DE2403809C2 - 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate - Google Patents

1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate

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DE2403809C2 DE19742403809 DE2403809A DE2403809C2 DE 2403809 C2 DE2403809 C2 DE 2403809C2 DE 19742403809 DE19742403809 DE 19742403809 DE 2403809 A DE2403809 A DE 2403809A DE 2403809 C2 DE2403809 C2 DE 2403809C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

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Description

Im Patent 23 09 887 werden substituierte racemische oder optisch aktive l-Aryloxy^-hydroxyO-alkinylaminopropane und deren Säureadditionssalze, und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel
R1 R4
OCH2-CHOH-CH2-NH-C-C =
R, ein Wasserstoff- oder ein Haiogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel -(CHj)x-CN, -(CH2)^-NH2 oder -(CH2)_V-OH, wobei χ Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, Carboxy, -COOR6, wobei R6 einen Alkylrest von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen Alkenyloxy- oder Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 C-A tomen, einen aliphatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Nitro, Cyano oder Carboxy ein- oder mehrfach substituierten 4-benzoylamiiiorest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Nitro- oder -to Carboamidogruppe, die Gruppe -NH-CO-NR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten.
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R, die 3,4-Methylendioxygruppe,
R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2),,- (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander,
R4 ein Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und
R5 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CHi),,-, wobei ρ für eine der so ganzen Zahlen 4 bis 6 steht,
bedeuten, entsprechen.
Es wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen, bei denen die Reste R2, R1 und R5 gegenüber dem Hauptpatent unverändert sind, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R, die Gruppe Q-CONR7R8, worin Q ein Sauerstoffatom, eine -CH:- oder eine -CH2NH-Gruppe bedeutet und R7 sowie R8 die gleichen Bedeutungen wie im Patent 23 09 887 haben, die gleichen wertvollen therapeutischen Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß neue Verbindungen der allgemeinen Formel
R4
OCH2-CHOH-CH2-NH-C-C = H (I)
R5 ">
R, die Gruppe Q-CONR7R8, worin Q ein Sauerstoffatom, eine -CH2- oder eine -CH2-NH-Gruppe bedeutet und R7 sowie R8 die gleichen Bedeutungen wie im Patent 23 09 887 haben.
R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl-
gruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eire Cyano-, Amino- oder Niirogruppe.
5 R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und
R5 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CH2),-, wobei ρ für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht,
10 bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, die Verwendung in Arzneimitteln sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden:
a) Umsetzung.emer Verbindung der allgemeinen Formel II
<^~S^OCH2—Z QT)
20 ^2 R3
in der R, bis R3 wie in Formel 1 definiert sind und Z die Gruppe
-CH-CH2 oder —CHOH —CH:—Hai
25 O
(Hai = Halogen) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH2-CR4R5-C = CH (EI)
in der R4 und R5 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
b) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
R4
-OCH2-CH-CH2-NH-C-C = CH QV)
OG R5
40 in der R, bis R5 wie in Formel I definiert sind und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe, beispielsweise eine Acyl- oder eine Acetalgruppe, bedeutet.
c) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V
OH Sch R5
50 in der R, bis R5 wie in Formel 1 definiert sind und Sch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise
einen Acylrest oder den Carbobenzoxyrest, bedeutet.
d) Hydrolyse eines Oxazolidin-Derivate der allgemeinen Formel VI
in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und Y eine -CO-, -CH2- oder -CH-niederalkyl-Gruppe bedeuten, beispielsweise mit Natron- oder Kalilauge in Wasser oder in einer Alkohol-Wasser-Mischung.
65 Das fiir die Durchführung der Verfahren a) bis d) benötigte Ausgangsmaterial ist z. T. bereits bekannt, z. T. kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich die Epoxide der Formel II leicht durch Umsetzung mit einem entsprechenden Phenol bzw. Phenolat der Formel
OKt (X)
in der R1 bis R3 die obengenannte Bedeutung haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallkation) bedeutet, herstellen. Die Epoxide können ihrerseits zur Herstellung weiterer Ausgangsmaterialien herangezogen werden, z. B. lassen sich die Halogenhydrine der Formel II durch Umsetzung der Epoxide mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure darstellen.
Amine der Formel III sind bekannt und stellen in der Mehrzahl Handelsprodukte dar. Verbindungen der Formel IV lassen sich so gewinnen, daß man ein Halogenhydrin der Formel II mit einer die Schutzgruppe G ausbildenden Verbindung (wie etwa einen Vinyläther oder Dihydropyran) umsetzt, und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel
OCH2-CH-CH2-HaI (XD
OG
Die tertiären Amine der Formel V werden so erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Sch R4 I I
Z-CH2-N-C-C = CH (ΧΠ)
R5
in der R4, R5 und Sch die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt. Die Oxazolidinone der Formel VII (d. h. Verbindungen, bei denen X = CO darstellt) sind beispielsweise ausgehend von den Epoxiden der Formel II herstellbar, indem man letztere mit einem (aus Chlorameisensäureäthylester und einem Amin der Formel II darstellbaren) Urethan der Formel
35 Ra
HC=^-C-HN-C-OC2H5 (ΧΙΠ)
R5 O
in der R4 und R5 die obenbezeichneten Bedeutungen haben, umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der CHOH-Gruppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können außer durch Recematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl- (bzw. Di-p-Toluyl-) D-Weinsäure oder D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkinyl aminopropane der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureaddditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere jS-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Die Verbindungen haben gegenüber bekannten jS-Rezeptorenblockern, z. B. dem Handelsprodukt Hl-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (Propranolol) den Vorteil beträchtlich verminderter Toxizität und überlegener Wirkung.
Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen R4 und R5 jeweils eine Methylgruppe darstellen (substituierte l-Phenoxy-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanole). Die Verbindungen besitzen eine gute Cardioselektivität derjS-adrenolytischen Wirkung.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1 -300 mg, vorzugsweise 5-100 mg (oral) bzw. 1 -20 mg (parenteral).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depolefiekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
l-(4-Diäthylaminocarbonyloxyphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol · HCl
12,7 g (0,048 Mol) l-(4-Diäthylaminocarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 cm3 Alkohol gelöst. Nach Zugabe von 8,3 g (0,1 Mol) 2-Methylbutin-3-amin-2 wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit H2O versetzt und mit HCl 1:1 angesäuert. Nun wird zweimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die H2O-Phase wird mit 20%iger NaOH alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base in Chloroform aufgenommen. Das Chloroform wird abgetrennt. Nach Trocknen und Verdampfen der Chloroform-Phase werden 10,3 g Base erhalten. Diese wird einmal aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Nach Lösen der Base in Acetonitril, unter Zugabe von aikoholischer HCl und anschließendem Versetzen mit Äther, wird das Hydrochlorid rein erhalten.
Beispiel 2
l-(4-Aminocarbonylmethylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol
7,5 g (0,0365 Mol) l-(4-Aminocarbonylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropane werden in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 8,3 g (0,1 Mol) 2-Methylbutin-3-amin-2 wird zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der feste Rückstand wird mit verdünnter HCl behandelt. Von den wenigen unlöslichen Verunreinigungen wird abfiltriert. Durch fraktioniertes Ausfällen und anschließendes Umkristallisieren aus Essigester werden 4 g Reinsubstanz vom Fp.: 108-1100C erhalten,
Formulierungsbeispiele
1. Gelatine-Kapseln
Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen:
60
l-(4-DiäthyIaminocarbonyloxyphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2- 25,0 mg
propano! · HCl
Maisstärke 175,0 mg
200,0 mg
:' ·.' Herstellung
g Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200-mg-Portionen der Mischung werden in
I; Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
'if* S
■ύ 2. Injektionslösung
ii Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
i ίο
§: l-(4-Aminocarbonylmethylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2- 2,5 Teile
j$ propanol · HCl
ff Natriumsalz der EDTA (Äthylendiamintetraessigsäure) 0,2 Teile
U dest. Wasser ad 100,0 Teile
Ii Herstellung:
Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte
Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Artikeln abfiltriert und in 1-ccm-Ampullen unter 20 aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle
enthält 25 mg Wirkstoff.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. l-Aryloxy^-hydroxy-S-alkinylaminopropane gemäß Patent 23 09 887 mit der allgemeinen Formel
5 Ri R4
2—CHOH—CH2-NH-C-C = CH (I)
Ri die Gruppe Q-CONR7R8, worin Q ein Sauerstoffatom, eine -CH2- oder eine -CH2-NH-Gruppe bedeutet und R7 sowie R8 Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Pyrrolidi-15 no- oder Morpholinorest bedeuten,
R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe,
R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und
20 R5 einen Alky]rest mit 1 bisJC-AtomenoderzusamrnenmitRfdieGruppe-iCH^^wobei^fiireineder ganzen Zahlen 4 bis 6 steht und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
25
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
2—Z
1V2 R3
35 in der R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und Z die Gruppe
-CH-CH2 oder -CHOH-CH2-HaI \ κ
O
40 (Hal = Halogen) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH2-CR4R5-C = CH (III)
in der R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man
45 b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4
OCH2-CH-CH2-NH-C-C = CH QV)
OG R5
in der R| bis R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, die Gruppe G durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man
5:5 c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
-C=CH (V)
in der R, bis R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und Sch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Gruppe Sch durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man
6:i d) ein Oxazolidin-Derivat der allgemeinen Formel
/ R2 Ri
I -OCH2- O
Y \^n2
I 809 I I
N —
/ I R3 24 03 0 R4 c —=czi ft I
/-> R5
in der R, bis R5 wie in Anspruch I definiert sind und X eine -CO-, -CH2- oder -CH-niederalkyi-Gruppe bedeuten, hydrolysiert.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht.
5. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Verbindungen gemäß Anspruch 1 durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt und letztere durch fraktionierte Kristallisation auftrennt.
DE19742403809 1973-02-28 1974-01-26 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate Expired DE2403809C2 (de)

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