DE1643237C3 - Kernsubstituierte 1-Nitrilophenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanole, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate auf deren Basis - Google Patents
Kernsubstituierte 1-Nitrilophenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanole, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate auf deren BasisInfo
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Description
Für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 auf dem mit B bezeichneten Wege eignet sich
insbesondere folgende Methode:
Umsetzung eines primären Amins der Formel
OCH2-CHOH-CBs-NH2
in der R die genannte Bedeutung hat, mit einem »reaktionsfähigen Ester« des tert.-Butanols, vor allem
einem tert-Butylhalogenid. Auch hierbei verwendet
man vorzugsweise ein basisches Kondensationsmittel oder einen Überschuß an Amin der Formel III.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem mit C bezeichneten Wege sind z. B.
folgende Verfahrensweisen geeignet:
a) Abspaltung einer üblichen Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2-NH-C(CH3)3
OG
(IV)
in der R die genannte Bedeutung hat und G eine reduktiv oder hydrolytisch leicht abspaltbare
Gruppe (beispielsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe) bedeutet, oder
b) Abspaltung einer üblichen Schutzgruppe aus einem Amin der Formel
R Sch
<^~S—OCH2-CHOH-CH2-N-R
CN
(V)
in der R die genannte Bedeutung hat und Sch eine leicht abspaltbare Gruppe wie ein a-Aralkylgruppe
(beispielsweise den Benzylrest) oder eine Acylgruppe (wie den Acetylrest) bedeutet;
c) Hydrolyse eines Oxazolidinons der Formel
OCH7-CH CH2
(Vl)
N—C(CH3)3
45
55
in der R die genannte Bedeutung hat, vorzugsweise mit starken Basen wie wäßriger Kalilauge.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem mit D bezeichneten Wege eignet sich
z. B. folgende Methode:
Einführung eines Halogenatoms, vorzugsweise von Chlor oder Brom, mit Hilfe üblicher Kernhalogenierunesmittel
(beispielsweise einem Gemisch aus HaIo-
60
genwasserstoffsäure und konz. Wasserstoffperoxid) in
Verbindungen der allgemeinen Formel
— CHOH—CH2—NH — C(CH3)3
(VIl)
wobei R Wasserstoff ist
Die Ausgangsverbindungen der Verfahren A bis D sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach
üblichen Methoden gewonnen werden, wobei man dann meistens von Epoxiden der Formel 1 oder von
Verbindungen der allgemeinen Formel
(VIII)
in der R die genannte Bedeutung hat und Kt Wasserstoff oder ein Katton (beispielsweise ein Alkalimetallion)
bedeutet, ausgeht.
Die Verbindungen der Formel VIII lassen sich auch
aus den entsprechenden Aminoverbindungen mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion gewinnen; sie können aber
auch aus den entsprechenden Aldehyd-Phenolen bzw. -Phenolaten durch Umsetzung mit Hydroxylaminsalzen
und anschließende Wasserabspaltung aus der —CH = NOH-Gruppe unter Bildung der —CN-Gruppe
gewonnen werden. Die Epoxide der Formel I! lassen sich aus den Verbindungen der Formel VIII dadurch
herstellen, daß man letztere mit Epichlorhydrin umsetzt.
Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird außerdem auf folgende Literaturstellen verwiesen:
Journal of Pharm. med. ehem. Bd. 5, S. 69-76 (1962)
Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 5, S. 359-369 (1953) Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 9, S. 10-19 (1957)
GB-Patentschrift8 94 198
BE-Patentschrift6 41 133
Chemical Abstracts Bd. 58, S. 3337e (1962), sowie
Houben — Weyl, 1. und 2. Auflage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen an der — CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches
C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die
optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen
ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mit Dibenzoylweinsäure
oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden
spaltet.
Die nach den Verfahren A bis D erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können
gewünschtenf alls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-,
Malein-, Essig-, Oxal-, Milch- oder Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
A. Verfahrensbeispiele
1 -(2-Nitrilo-3-methyl-phenoxy)-3-tert.-butyl- S
amino-2-propanol · HCl
Das aus 17 g (0,128MoI) 2-Narilo-3-methylphenol
und 12,2 g (0,132MoI) Epichlorhydrin in 1.25 ml 1 N-NaOH hergestellte l-(2-Nitrilo-3-methyl-phenoxy)-2,3-propanepoxid
wird als dunkles, viskoses öl in rohem Zustand in 200 ml Methanol gelöst und 29 ml tert-Butylamin
zugegeben.
Nach zweistündigem Sieden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der braune
Rückstand mit verdünnter HCl extrahiert. Die über Kohle filtrierte klare Lösung wird mit NaOH alkalisch
gestellt, die ausfallende Base in Äther aufgenommen und die organische Phase abgetrennt.
Sie wird wiederholt mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet Nach Einengen bis zur Gewichtskonstanz verbleiben 4,5 g basische Anteile.
Diese werden in etwas Äthanol gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HCl wird das Hydrochlorid ausgefällt
und als Festsubstanz isoliert Es wird aus Acetonitril unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Erneute Umkristallisation aus Äthanol unter Ätherzusatz liefert analysenreine Substanz vom Fp. 178 — 180° C.
30 Beispiel 2
l-^-NitrikM-chlorphenoxyJ-S-tert-butyl-
amino-2-propanol · HCl
5,7 g (0,02 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
(hergestellt analog dem Endprodukt des Beispiels 1) werden in 32 ml cone. HCl gelöst. Unter
Rühren werden bei 45°C 2,27 g 35%iges H2O2 so
zugetropft, daß die Temperatur nicht über 65° C steigt. Anschließend wird 30 Minuten auf 6O0C gehalten. Nach
Einengen im Vakuum verbleibt ein festen Rückstand. Das rohe Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zusatz
von Äther umkristallisiert Ausbeute: 3 g; Fp. 180— 1820C.
l-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
· HCl
24 g l-(2-Methyl-4-nitrilophsnoxy)-propan-2,3-epoxid
werden mit 25 ml tert-Butylamin in 150 ml Äthanol umgesetzt Nach zweistündigem Kochen wird das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in verdünnter HCl gelöst. Nach Extrahieren
mit Äther wird die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen.
Die Ätherlösung wird mit H2O gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und schließlich der Äther abdestilliert.
Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl versetzt Das ausfallende kristalline
Hydrochlorid wird isoliert und aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Man erhält 17 g
Reinsubstanz vom Fp. 230—2310C.
B. Formulierungsbeispiele
1) Tabletten
l-(2-Nitrilo-3-methyl-phenoxy)-2-tertbutylamino-2-propanoi-hydrochlond
Maisstärke
Calciumphosphat
Magnesiumstearat
40,0 g
164,0 g
240,0 g
1,0 g
445,0 g
2,5 Teile
Herstellung:
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und wie üblich granuliert Das Granulat
wird sodann zu 1000 Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält:
2) Gelatine-Kapseln
Der Inhalt der Kapsel setzt sich wie folgt zusammen:
l-(2-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3-tertbutylamino-2-propanoI-mateinat
25,0 mg
Maisstärke 175,0 mg
200,0 mg
Herstellung:
Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200-mg-Portionen in Gelatine-Kapseln
abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
3) Injektionslösung
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
l-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-tertbutylamino-2-prqpanol-hydrochlorid
Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure
0,2 Teile
Dest. Wasser ad 100,0 Teile
Herstellung:
Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das
gewünschte Volumen aufgefüllt Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1-ccm-Ampullen
unter aseptischen Bedingungen abgefüllt Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede
Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.
4) Depotdragaes
Kern:
l-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-3-tertbutylamino-2-propanol-hydrochlorid
25,0 g
Carboxymethylcellulose (»CMC«) 295,0 g
Stearinsäure 20,0 g
Celluloseacetatphthalat (»CAP«) 40,0 g
380,0 g
Herstellung der Dragees:
Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise
granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet.
Das Granulat wird dann zu 380-mg-Kernen verpreßt die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen
Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden, jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäoen Verbindungen
geht aus folgenden pharmakologischen Testdaten hervor.
Substanz (als HCI-SaIz) Isoproterenol-
antagonist. Wirkung")
A. Gemäß der Erfindung:
l-(2-Nitnlo-3-methylphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
60fach DCl
l-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
33fach DCl
1 -(2-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
1 l,3fach DCI
B. Gemäß Stand der Technik (BE-PS 6 52 336):
1 -(4-Cyanophenoxy-3-isopropylamino-2-propanol 3,4fach DCl
1 -(4-Cyanophenoxy-3-isopropylamino-2-propanol 3,4fach DCl
*) Die Teste wurden an lebenden Meerschweinchen durchgeführt.
Als Standardsubstanz diente das 3,4-Dichlorisoproterenol
= DCl, dessen Wirkung = 1 gesetzt wurde.
Claims (4)
1. Kernsubstituierte l-Nitrilophenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanole
der allgemeinen Formel
CN
in der R ein Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze.
2. 1 -^-Nitrilo-S-methylphenoxyJ-S-tert.-butylamino-2-propanol
und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Pharmazeutische Präparate mit jj-adrenoylti-
10 am Menschen. Auch die hypotensiven E.genschaf ten der
Verbindungen der Formel I sind fur die Anwendung am
Menschen therapeutisch interessant
Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen herausgestellt, bei denen eine Methyliuppe
oder ein CWoratom in m-Stellung steht oder d,e
Nitrilgruppe oder ein Bromatom die o-SteUung besetzt.
As wertvolle Substanz sei z.B. das l-(2-N3tnio-3-me-,hyl)-3-tert-butylamino-2-propanol
hervorgehoben.
Die Einzeldosis der erfindungsgemaßen Verbindungen
liegt bei 1 -300 mg (0.016-5 mg/kg), vorzugsweise
15-100 mg (0,25-1,66 mg/kg) fur die orale und 0,1 -25 mg (0.002-0.4 mg/kg) für die parenterale
Anwendung am Menschen. .,,... ,
Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I bzw. ihrer Säureadditionssalze zu den üblichen
Anwendungsformen wie Lösungen. Emulsionen Tabletten Dragees oder Depotformen kann in bekannter
Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen
3. Pharmazeutische Präparate mit 0-adrenoylti- vy^c"hl"1 Hilfsst"offe"erfoTgen.
scher Wirkung, enthaltend als Wirkstoff Verbmdun- 20 gateniseher hub ^ erfindun
d lli Fmel I oder deren physiolo- uie ne » i
gen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination
mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
R
<^\-OCH2-CHOH-CH2-NH-C(CH3)3 (I)
<^\-OCH2-CHOH-CH2-NH-C(CH3)3 (I)
CN
35 Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise auf vier verschiedenen
Wegen erfolgen, nämlich durch
A) Verknüpfung der 3-tert.-Butylaminogruppe mit der
(am Phenylkern wie gewünscht substituierten) l-Phenoxy-2-propanol-Kette. .
B) Einführung des tert-Butylrestes in ein entsprechend
phenylsubstituiertes primäres 3-Phenoxy-2-hydroxypropylamin.
C) Abspaltung eines an das Sauerstoffatom der 2-Hydroxylgruppe und/oder das Stickstoffatom der
3-tert.-Butylaminogruppe einer Verbindung der Formel I gebundenen Restes (Schutzgruppe).
D) Einführung oder Umwandlung von Substituenten am Phenylkern bei entsprechenden Vorstufen mit
bereits vorgebildeter l-Phenoxy-3-tert-butylamino-2-propanol-Struktur.
Für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 auf dem mit A bezeichneten Wege kommen beispiels-
in der R die angegebenen Bedeutungen hat, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) die tert-Butylaminogruppe mit einer im Phenylkern entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-
propanol-Kette verknüpft, oder daß man am utm .·■" . * ~
b) den tert-Butylrest in ein im Phenylkern 40 weise folgende Methoden in Betracht:
entsprechend substituiertes primäres 3-Phen- a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
oxy-2-hydroxypropylamin einführt, oder daß
man
c) einen an das Sauerstoffatom der 2-Hydroxylgruppe und/oder das Stickstoffatom der
3-tert.-Butylaminogruppe einer Verbindung der Formel I gebundenen Rest abspaltet, oder daß
man
d) bei einer Vorstufe mit bereits vorgebildeter
l-Phenoxy-S-tert-butylamino^-propanol-Struktur
einen Phenylsubstituenten einführt bzw. einen bereits vorhandenen Phenylsubstituenten
in einen anderen umwandelt.
OCH2-Z
(H)
50 in der R die genannte Bedeutung hat und Z Gruppe
-CH CH2
55 oder
-CHOH-CH2-HaI
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.
Bei der Untersuchung der erfindungsgemäßen Substanzen bzw. ihrer Säureadditionssalze an üblichen
Versuchstieren wie z. B. Meerschweinchen haben sich wertvolle pharmakclogische, insbesondere fl-adrenolytische
und hypotensive Eigenschaften gezeigt Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher 6s
vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung
von Herzarrhythmien (insbesondere Tachycardien) (Hai = Halogenatom) bedeutet, mit tert-Butylamin
in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels oder mit
einem Überschuß an Amin.
b) Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Di-tert.-butylharnstoff in der Schmelze oder in
Anwesenheit eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels wie Tetralin oder Dekalin, bei
Temperaturen zwischen 150 und 2200C, vorzugsweise
180 bis 200° C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2764567 | 1967-06-15 | ||
| DEB0093645 | 1967-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643237C3 true DE1643237C3 (de) | 1977-11-24 |
Family
ID=
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