DE1793799C2

DE1793799C2 - 1 -Phenoxy^-hydroxyO-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1793799C2
Application number: DE19671793799
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr.; Kummer Werner Dr.; Zeile Karl Prof. Dr.; 6507 Ingelheim; Engelhardt Albrecht Dr 6500 Mainz Koppe
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-12-13
Filing date: 1967-12-13
Publication date: 1977-11-17
Also published as: DE1793799B1

Description

OCH, —Z

(11)

25

R¹

in der R¹ eine Allyl- oder Allyloxygruppe und Z die Gruppe

CH₂ — CH₂

CHOH-CH₁-HaI

(Hai = Halogenatom) bedeutet, mit einem Amin der Formel

R-NH₂ (III)

umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gcwünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

Methansuifon-, Malein-, Essig-, Oxal-, Milch- oder

n"e Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bzw. deren physiologisch verträgliche Säureaddilionssalze h-iben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere /f-adrenolyt.sche Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Merzkranzgeräße und zur Behandlung von Herzarrythmien, insbesondere von Tachycardien in der Humanmedizin eingesetzt werden Auch d,·.· blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der Formel I herausgestellt, bei denen R eine 1 1-Diniethylpropyl- oder eine 1,1-Dimethylbutvliiruppe bedeutet. Als therapeutisch besonders wertvoll sei insbesondere hervorgehoben das 1-(2-Allyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-propyl)-aminopropan bzw. die physiologisch vertraglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.

Die Einzeldosis der erfindungsgemaßen Substanzen ließt bei 1 bis 300 mg; vorzugsweise sind 5 bis 100 mg für die orale bzw. 1 bis 20 mg für die parenteral Anwendung vorgesehen.

Die ealenische Verarbeitung der erfindungsgemaßen Verbindungen erfolgt in den üblichen Anwendungsformen. ,.. ,er,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethylpropyl)-aminopropan · HCl

12 3 g (0,06MoI) l-(2-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxyprop'an werden in 80 ml Äthanol gelöst und 14 g 83%iges 1,1-Dimethylpropylamin zugegeben. Die Lö-

sung wird 3 Stunden im Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter HCl gelöst, die Lösung mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase mit NaOH versetzt und die ausfallende Base in Äther

aufgenommen. Nach Trocknung wird der Äther abdestilliert, der verbleibende Rückstand (14,8 g) in Acetonitril gelöst, ätherische HCl-Lösung zugegeben und durch weitere Zugabe von Äther das Hydrochlorid ausgefällt. Es wird nochmals aus Aceton/Äther umkristallisiert.

Fp. 65 bis 70⁰C, Ausbeute: 11,5 g.

35

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Das für die Durchführung des Verfahrens benötigte Ausgangsmaterial ist bekannt.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden

Die erfindungsgemaßen l-Phenoxy-3-aminopropanole der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-,

Beispiel 2

55 Aus dem l-(2-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan

und 1-Methyl-l-äthylbutylamin wurde ferner analog Beispiel 1 das l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methyl-l-äthylbutyl)-aminopropan · HCl vom Fp. 89 bis 92"C hergestellt.

Beispiel 3

Ferner wurde aus i-(2-Al!yipheiioxy)-2,3-cpoxypro-

pan und 1,1-Dimethylbutylamin das l-(2-Allylphen-

oxy)-2-hydroxy-3-(l,l -dimethylbutylaminopropan ■

HCl vom Fp. 105 bis 106⁰C hergestellt, wobei analog Beispiel I gearbeitet wurde.

Vcrgleiehsvcrsuche

Der Test wurde auf Isoprcualin-aiUagonistische Wirkung an lebenden Meerschweinchen ausuefl ' Als Standardsubslan/ diente l-(3,4-Oichlorphei l-hydroxy-2-isopropylanuno-äthan(IXM),dessen \\ ukung = 1 gesetzt wurde.

Verbindung (als HfI-SaI/)

A. Stand der Technik (belgische Patentschriften 6 41113 und 6 52 33M l-m-Tolyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan

B. Erfindung

1-(2-AUylphenoxy)-2-hydroxy-3-U.l-dimeth\i-n-butyD-ainino- propan

1 -(2-AUy loxyphenoxyV-2-hydroxy-3-{l,l-dimethyl- n-propyl)-aminopropan

Isoprcnalin-

.iniagun.

Wiikuni:

5faeh DCl

I7fach DCl

15,5fach DCl

B. Formulierungsbdspiel

Depotdragees

Kern

l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-( l,l-dimethyl-propyl)-amino-

propan · HCI 25,0 g

Carboxymethylcellulose 295.0 g

Stearinsäure 20,0 g

Celluloseacetatphthalat 40,0 g

380,Og

Herstellung

Der Wirkstoff, die Carboxymethylcellulose und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des Celluloseacetatphthalats in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380-mg-K.ernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5° oigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.

Claims

Palentansprüche: l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane

der Formel

/"V-OCh₂-CHOH-CH₂-NH-R

(D

in der R einen C₅- bis C₈-Alkylrest, der maximal zwei quartäre Kohlenstoffatome aufweist, wovon eines direkt oder über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom gebunden ist, und R¹ eine Allyl- oder Allyloxygruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel