DE2528147A1 - Aromatische ketone, verfahren zu ihrer herstellung und diese ketone enthaltende arzneimittel - Google Patents

Aromatische ketone, verfahren zu ihrer herstellung und diese ketone enthaltende arzneimittel

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DE2528147A1
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Description

Aromatische Ketone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ketone enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue aromatische Ketone mit !cardiovascular er Wirksamkeit, genauer bezeichnet Derivate des 3-Amino-2-hydroxy~l-phenoxypropans, dessen Phenylkern als Substituenten eine Acylgruppe und ein Halogenatom aufweist; ferner das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln· Zur Erfindung gehören schließlich auch die neuen Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Produkte der Formel I auftreten.
Unter die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen:
509883/0397
2528H7
a) Die Racemate und optischen Isomeren der substituierten 3-Amino-2-hydroxy-l-phenoxy-propane der allgemeinen Formel I
0-CH0-CHOH-CH0-NHR.
_ 2 Ck X.
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere C.-C.-Alkylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom oder eine niedere C .-C.-Alkylgruppe, R. ein Halogenatom, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R_ kein Wasserstoffatom ist, wenn gleichzeitig R. CH(CH.)o, R0CO C0H-CO und CH_CO in ortho-Stellung bezüglich der Ätherfunktion und RtCl in para-Stellung bezüglich der Ätherfunktion ist, und
b) ihre SäureadditionsSalze.
Die beiden durch die Maßgabe ausgeschlossenen Produkte, d.h. das 5-Chlor-2(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-propiophenon und das 5-Chlor-2(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetophenon, sind als Zwischenprodukte für eine besondere Anmeldung zur Synthes von Iminen ins Auge gefaßt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I sowie in allgemeiner Weise die Verbindungen der Formel Ia
S09883/0997
0-CH2-CHOH-CH2NHR1
R2C0 y R3
worin R. eine C -Ct-Alkylgruppe, R_ eine C.-C.-Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine C -Ci-Alkylgruppe und R^ ein Halogenatom ist, kardiovasculäre Mittel des Typs (2 -blockierender Substanzen sind, die eine in Propranolol (3-Isopropylamino-1-(^-naphtyloxy)-2-propanol), einem wohlbekannten Bezugsmaterial, und dem Phenoxyhomologen des Propranolols, beschrieben in dem speziellen Arzneimittelpatent 4o6l M und dem entsprechenden französischen Verfahrenspatent 1 394 771, überlegene oder zumindest gleichwertige Wirksamkeit zeigen.
Die niederen Alkylgruppen R1, Rg und R_ sind Kohlenwasserstoffreste mit gerader oder verzweigter Kette. Unter einem Halogenatom wird hier vor allem ein Fluoratom, Chlor- oder Bromatom verstanden. Die Gruppen R , R2, R und R^ sind be()
vorzugt R1 = CH(CH3)2 und CiCH^, Rg = CH3, C3H5 und 3^ R_ = H und CH und R. = P, Cl, Br.
Die Verbindungen der Formel I können A) nach einer an sich bekannten Methode unter Anwendung klassischer Reaktionsmechanismen oder B) nach einer eigentümlichen Methode hergestellt werden, die über ein Zwischenprodukt 8-Aza-4,9-dioxa-2,3-benzo-bicyclo(4.2.l)octan der Formel k abläuft. Die erfindungsgemäß empfohlenen Methoden A und B sind nachfolgend b e schrieb en·
Methode A
Die Verbindungen der Formel X werden, ausgehend von einem aromatischen Hydroxyketon der Formel II, in zwei Stufen hergestellt:
509883/0997
2528H7
a) durch die Einwirkung eines l-Halogen-2,3-epoxy-propans in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie z.B. von Soda oder Pottasche, in eine» Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Äthanol oder in einem Polyalkohol, wie z.B. Diäthylenglykol oder auch in einem Polyoläther, wie z.B. Äthylenglykol-monomethyläther, erhält man die Äther III;
b) durch umsetzung eines primären Amins R NH„ mit den Äthern III in einem Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Äthanol, erhält man die Verbindungen I, die gegebenenfalls mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in Salzform überführt werden können·
Das in der Stufe a) eingesetzte halogenierte Epoxyd kann insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromderivat sein· Das in den nachfolgenden Beispielen eingesetzte Epoxyd ist das l-Chlor-2,3-epoxy-propan·
Die Reaktion der Stufe a) wird insbesondere bei einer Temperatur zwischen 78 C (Rückflußtemperatur des Äthanols) und etwa 130 0C in 15 ein bis 5 h durchgeführte
Die Reaktion b) wird in Gegenwart eines Überschusses an Amin RJHH2 (Überschuß von 2o %, bezogen auf stöchiometrische Bedingungen) in etwa 2 h bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt.
Dieses Herstellungsverfahren der Verbindungen der Formel I ist nachfolgend im Reaktionsschema A wiedergegeben.
509883/0997
2528H7
Reaktionsschema A
R3 + HaI-CH2-CH-CH2 R
II
III
-CH0-CH-CH0-ImR. OH
S τ
worin R1, R0f R1- und R· wie oben definiert sind·
Die Hydroxyketone II sind bekannt und werden nach der Fries-Reaktion aus den entsprechenden halogenierten Phenolestern erhalten. In der Praxis sind übrigens die Äther III häufig von einer unterschiedlichen Menge an Chlorhydrin HIa begleitet
0-CH2-CH-CH2CI OH
IHa
509883/0997
Es 1st dennoch nicht nötig, die Bestandteile des Gemische voneinander zu trennen, da jeder von ihnen bei Behandlung mit einem Amin R NH„ zu den gewünschten Verbindungen I führt.
Es versteht sich, daß die Methode A auf die Synthese der Verbindungen Xa Anwendung findet·
Methode B
Hierbei handelt es sich um ein eigentümliches Verfahren zur Herstellung einer 3-(2-Acyl-phenoxy)-l-alkylamino-2-propanol-Verbindung der allgemeinen Formel
-CH2-CHOH-CH2-NHR1
worin R., RQ und Rj, wie oben definiert sind, ein Verfahren, das 5 Stufen umfaßt, nämlich
a) die Reaktion eines substituierten Salicylaldehyds der Formel 1 mit einem l-Alkylaraino^-hydroxy^-chlor-propan der Fortsei 2 in einem wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, in Gegenwart eines Dehydratisierungskatalysators, insbesondere von p-Toluolsulfonsäure;
b) das so erhaltene 3-Alkyl-5-chlormethyl-2(2-hydroxy-phenyl)-
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oxazolidin der Formel 3 "wird einer Zyklisierungsreaktion in einem aprotischen, dipolaren Lösungsmittel (DMP oder ΊΉΡ z.B.) mittels eines basischen Mittels, insbesondere HNa, unterworfen;
c) die so erhaltene 8-Aza-4,9-dioxa-2,3-benzo-bicyclo(4.2#l) octan-Verbindung der Formel k wird einer sauren Hydrolyse unterworfen, insbesondere mit Hilfe von In HCl über etwa 8 Stunden;
d) die so erhaltene 2(3-Alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzaldehyd-Verbindung der Formel 5 wird einer Reduktionsreaktion mittels einer Organoraagnesiumverbindung RgMgBr unterworfen und
e) der so erhaltene substituierte Benzylalkohol der Formel 6 wird einer (hcydationsreaktion mittels Chromsäure in stöchiometrischer Menge bei einer Temperatur von 5 bis Io C in Gegenwart von 12 η H-SO^ unterworfen·
Dieses Verfahren ist im nachfolgenden Reaktionsschema B wieder· gegeben·
Reaktionsschema B
OH
CHO
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528U7
O-CH--CHOH-CH -NHR.
CHO
0-CH0-CHOH-CH0-NHR.
Δ Δ χ.
HOHR,
P-CH0-CHOH-CH0-NHR
I bis
Es versteht sich, daß die Methode B zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bis anwendbar ist, wo Bi eine ci~c4"" Alkylgruppe, atom ist.
eine C1-C^-Alkoxygruppe oder ein Wasserstoff-
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I und Xa werden durch Umsetzen der freien Base mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure nach einer an sich bekannten Methode erhalten· Unter den hierfür brauchbaren Säuren können genannt werden Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisen-, Essig-, Propion-, Benzoe-, Zimt-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Askorbin-, Salicyl-, Acetylsalicyl-, Asparagin-, Glutamin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon- und Malonsäure·
Die Abtrennung der in den Produkten I und Ia vorhandenen Antipoden kann, wenn notig, nach einer bekannten Methode erfolgen,
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durch Behandeln der racenischen Base mit einer optisch aktiven Säure, wie ζ·Β. D- oder L-Weinsäure, D- oder L-Dibenzoylweinsäure oder D- oder L-di-p-toluy !weinsäure.
Erfindungsgemäß werden Arzneimittel vorgeschlagen, die insbesondere wertvoll sind zur Behandlung von Hypertonie, Herzrythmusstörungen und Störungen des kardiovasculären Systems, und die auch zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Excipiens wenigstens ein Racemat oder optisches Isomeres der Formel Ia oder eines seiner nicht toxischen Säureadditionssalze einschließen·
In der nachfolgenden Tabelle I ist eine Anzahl nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltener Verbindungen aufgeführt, wobei die Stellung der verschiedenen Substituenten des Phenylkerns in dieser Tabelle auf die definitionsgemäß in 1-Pesition befindliche Ätherfunktion bezogen ist (in den Herstellungsbeispielen wurde wohlgemerkt die klassische Nomenklatur verwendet, wonach die Priorität genießende Acylgruppe R2 C0 die 1-Steilung einnimmt)·
Nachfolgend sind einige keineswegs beschränkende, sondern die Erfindung lediglich veranschaulichende Herstellungsbeispiele Segeben· Die Herstellungen A 1 bis A 3 beziehen sich auf die Methode A, die Herstellung B veranschaulicht die Herstellung eines Produkts nach der Methode B und die Herstellung C bezieht sich auf die Trennung der optischen Isomeren·
Herstellung A 1
5-Pluor-2(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-propiophenon (Kurzbezeichnung CM 6719) - Beispiel 2 der Tabelle I·
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a) 2-(2t5-Bpo3cy-propoxy)-5-fluor-propiophenon
Man löst 15 g 5-Fluor-2-hydroxy-propiophenon in dem Gemisch von 125 ml Äthylenglykol und 125 ml l-Chlor-2,3-epoxypropan. Man erwärmt auf 80 0C und setzt auf einmal 4,5 g Natronpastillen zu. Man steigert die Temperatur des Gemische auf 130 °c und hält diese Temperatur 15 min. Nach dem Abkühlen gibt man das Gemisch in Wasser und extrahiert die organische Phase mit Äther· Man wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein· Das verbleibende Öl kristallisiert bein Kühlen. Gewicht: l4 g. Das Produkt wird als solches in der nachfolgenden Stufe eingesetzt·
b) CM 6719
Man löst das oben erhaltene Produkt (l4 g) in 50 ml Äthanol, setzt dann 3t7 g Isopropylamin (2o % Überschuß) zu und bringt 2 h auf Rückfluß· Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (15 mm) nimmt man den Rückstand in verdünnter Essigsäure auf· Man extrahiert die wässrige Phase mit Äther und macht dann mit Natriumcarbonat alkalisch. Das sich abscheidende organische Produkt wird mit Äther extrahiert, und die mit Wasser gewaschene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Man engt zur Trockne ein, und der Rückstand kristallisiert durch Abkühlen. Man kristallisiert aus Isopropyläther um. Ausbeute: 12,8 g; Schmp.: 11% - 115 °Ce
Herstellung A 2
5-Chlor-2(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-propiophenon (Kurzbezeichnung CM 6785) - Beispiel 4 der Tabelle I
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a) 5-Chlor-2(2t5-epoxy-propoxy)-propiophenon
Man löst 15 g 5-Chlor-2-hydroxy-propiophenon in dem Gemisch von 75 ml Wasser und 2o ml wasserfreiem Äthanol, setzt dann 3»5 g Natronpastillen und 9,2 g l-Chlor-2,3-epoxy-propan zu· Man erhitzt 5 h auf siedendem Wasserbad, kühlt dann ab und extrahiert sodann mit Äther· Man wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne· Man destilliert das verbliebene Öl unter höherem Vakuum· Ausbeute: 7,6 gi Sdp.: 134 - 138 °C/0,3 mm Hg.
b) CM 6785
Man löst 3,8 g des oben erhaltenen Öls in 2o ml absolutem Äthanol und fügt 1,4 g tert.-Butylamin zu· Man bringt 2 h auf Rückfluß* Man zieht das Lösungsmittel unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit verdünnter Essigsäure auf. Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen, dann macht man mit Kaliumcarbonat alkalisch· Man extrahiert das sich abscheidende Öl mit Äther, wäscht dann die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel· Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen und wird aus einem kleinen Volumen Methanol umkristallisiert· Ausbeute: 3,6 g; Schmp·: 98 - 99 0C.
Herstellung A 3
Saures 5-Brom-2(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-propiophenon-fumarat (Kurzbezeichnung CM 672l) - Beispiel 3 der Tabelle I
Man arbeitet wie bei der Herstellung A 1, wobei das 5-Fluor-2-hydroxy-propiophenon durch das 5-Brom-2-hydroxy-propiophenon ersetzt wird· Ausgehend von 5,5 g dieser Substanz er-
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hält man so 3»4 g der freien Base. Man löst diese Base und 1,2 g Fumarsäure in 15 ml siedendem Äthanol und läßt durch Abkühlen auskristallisieren· Man trocknet die Kristalle und kristallisiert das Fumarat aus wasserfreiem Äthanol um·
Ausbeut: 3,5 g; Schmp.t 165-166 0C. Herstellung B
5-Fluor-2(2-hydroxy-3-tert Autylamino-propoxy)-butyrophenon (Kurzbezeichnung CM 6805) - Beispiel 7 der Tabelle I
Andere Nomenklatur dieses Produkt: l(2-Butyryl-4-fluorphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan·
a) 5-Chlormethyl-3-tert.-butyl-2(2-hydroxy-5-fluor-phenyl)-oxazolidin
In einer Dean-Stark-Apparatur löst man 1,4 g (0,01 Mol) 5-Fluor-salicylaldehyd in wasserfreiem Benzol (2o ml) in Gegenwart eines Kristalls der p-Toluolsulfonsäure, und man fügt in Io h bei der Rückflußtemperatur des Benzols in 250 mg Anteilen das l-Chlor-2-hydroxy-3-tert#-butylaminopropan (Reinheit 75 %, 2,08 g, etwa 1 Äquivalent) hinzu und läßt eine Nacht stehen. Man fällt mit Äther einen unlöslichen Anteil aus, filtriert, konzentriert und destilliert direkt· Man sammelt die Fraktion mit einen Sdp. von 118 - 123 °C/1O"3 mm Hgo Man erhält 1,03 g (Ausbeute 43 %) des isomeren Oxazolidin-Gemischs, das sich verfestigt· Man kristallisiert einmal aus Hexan um· Schmp«: 75 - 78 C.
Analyse:
Berechnet für C1^H FClNO2 (MG: 287,76):
C 58,44 H 6965 N 4^6 Cl 12,32 %
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Gefunden: C 58,64 H 6,78 N 4,72
cf = 1,1 ppm (9H)
Kernresonanz (CHCl-)1 Peacs bei cf = 5 t58 und 5,67 ppm(lH)
b) 8-Aza-4,9-dioxa-ll-fluor-8-tert.-butyl-2,3-benzo-bicyclo-(4.2.l)octan
Man löst das vorherige Produkt (62o mg) in wasserfreiem DMF (10 ml) und fügt in 2 h zweimal 300 mg 50 %iges Natriumhydrid zu und beläßt 24 h bei 25 0C unter mechanischem Rühren und bringt 2 min auf ein Wasserbad (80 - 90 0C). Man gibt in Wasser, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, engt die organische Phase ein und filtriert über eine kleine Aluminiumoxydsäule. Ein 75 : 25 Petroläther/ Äther-Volumengemisch eluiert 186 mg reines Produkt. Schmp.: 85-86 C (nach Umkristallisieren aus Isopropyläther).
c) l(2-Pormyl-4-fluor-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert .-butylaminopropan
Man löst die vorherige Verbindung (50 mg) in (0,5 ml) In Salzsäure. Dann bringt man mehrere Stunden auf ein Wasserbad (80 - 90 °C). Nach vollständiger Hydrolyse, in etwa 8 h, gibt man in einen Überschuß basischen Wassers, extrahiert die feste, mit Äther regenerierte Base, trocknet und kristallisiert aus Isopropyläther. Schmp.! 103 - IO5 C.
Analyse: IR-Spektram (CH0Cl >: 1681 cm'1.
d) (1- [2(1-Hydroxy-butylX4-f luor-phenox^-2-hydroxy-3-tert .-butylamino-propan
Einer Lösung von Propylmagnesiumbromid (hergestellt in
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absolutem Äther (10 ml) unter N aus 195 mg Mg (8 Mol), 1,0 g Brompropan (8,IxIO""5 Mol) und einem Jodkristall) setzt man eine Lösung des obigen Aldehyds (197 mg; O,73xlO"5 Mol) in 4 ml 1 : 3 Äther/THF-Volumengemisch zu und bringt 70 min auf Rückfluß. Man trägt in Wasser ein, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und isoliert ein CCM-homogenes Öl (208 mg). Das neutrale Fumarat bildet sich in Aceton, ausgehend von einem Äquivalent (77 mg) Fumarsäure, und wird aus einem Methanol/Aceton-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 52 mg des neutralen Fumarats. Schmp.: 222-224 °C.
e) CM 6805
Man löst die obige Base (200 mg; 0,66 χ 10 ■* Mol) in gereinigtem Aceton (8 ml), setzt einen Tropfen Schwefelsäurelösung zu (hergestellt aus 35 ml konzentrierter Schwefelsäure und 65 ml Wasser) und bringt 1 min auf das Wasserbad. Der auf 5 - 10 0C abgekühlten Lösung setzt man rasch eine Chromsäurelösung zu (66 mg, 1 Äquivalent), löst in 2 ml des obigen Säuregemischs und rührt 1 min in der Kälte. Dann trägt man in eine gesättigte Natriumcarbonatlösung ein, zieht das Aceton im Vakuum auf dem Wasserbad ab, extrahiert die organische Phase mit Äther. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 172 mg eines Öls, das vollständig fest wird. Man kristallisiert aus Isopropyläther um. Man erhält 122 mg (Ausbeute 6l %) an CM 6805. Schmp.ι 88 - 89 °C.
Herstellung C
Trennung der Enantionorphen des CM 6805
1) Man löst 15,6 g des racemischen (dl) CM 6805 (5 χ 10~2
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Mol) und 25 g (+)-Di-0,0'-toluylweinsäure in 2oo ml siedendem, wasserfreiem Äthanol. Man läßt durch sehr langsames Abkühlen {2k h) kristallisieren. Man trocknet das erhaltene Salz, kristallisiert zweimal aus 60 ml wasserfreiem Äthanol um und sammelt die Mutterlaugen dieser Kristallisationen, Man erhält 7»3 g des Salzes, nämlich das (+)-Di-0,0'-toluyl-tartrat des (+)-l(2-Butyryl-4-fluor-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propans. Schmp.t 138 - lAO 0C (gemessen auf der Köflerbank).
Man löst dieses Salz in 50 ml Wasser, bringt auf einen alkalisehen pH mit 10 %igem Natron und extrahiert die gebildete Base mit Methylenchlorid. Man dekantiert, trocknet und bringt die erhaltene organische Phase bis zur Trockne. Der kristallisierte Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert: man erhält das d-Isomere der Verbindung CM 68O5 (2,8 g). Schmp.: 60 0C (Köflerbank).
0C5 = + 9,5 ° (1,4 %ige Lösung in CHCl35A-= 589,592 no
Natrium).
Dieses Isomere erhielt die Kurzbezeichnung CM 7009.
2) Durch Einengen der bei der Bildung des Salzes der ( + )-Di-0,Of-1iolu3*feinsäure oben erhaltenen Mutterlaugen erhält man ein Salz der Verbindung CM 6805 (das an linksdrehendem Isomerem angereichert ist).
Man nimmt dieses Salz in Wasser auf, macht mit 10 tigern Natron alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid· Die erhaltene Base wird in 120 ml absolutem Äthanol gelöst, welches 15 g (-)-Di-0,Ol-toluylweinsäure in Lösung enthält. Man läßt langsam (24 h) kristallisieren und trocknet
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das erhaltene Salz. Dieses Salz wird zweimal umkristallisiert aus 60 ml absolutem Äthanol·
Die Ausbeute an Salz ist 7»8 g· Es handelt sich um das (-)-Di-O9O'-tolu yltartrat des (-)-i(2-Butyryl-4-fluorphenoxy)-2-hydroxy-3-tertrbutylamino-propan. Schmp.r I38 - l40 0C (Köfler).
Dieses Salz wird in 50 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 10 tigern Natron alkalisch gemacht. Man extrahiert die gebildete Base mit Methylenchlorid, trocknet und bringt die erhaltene organische Lösung bis zur Trockne.
Die linkedrehende Base kristallisiert und wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält, 3»2 g linkedrehendes Isomeres (1) der Verbindung CM 6805. Schmp.: 60 0C (Köfler).
c/D = -9,64°(1,4 #ige Lösung in CHCl3; Λ = 589t592 nm Natrium)
Dieses Isomere erhielt die Kurzbezeichnung CM 7010.
Die vorgenommenen pharmak alogischen Untersuchungen haben gezeigt, daß unter den Verbindungen der Tabelle I unter dem Gesichtspunkt der kardiovasculären Wirksamkeit 7 Produkte besonders interessant sind, nämlich die Produkte der Beispiele 2 (CM 6719), 4 (CM 6785), 6 (CM 6804), 7 (CM 6805), 8 (CM 6826), 10 (CM 6831) und 12 (CM 6833) dieser Tabelle, wobei das beste die Verbindung CM 68Ο5 ist.
Nachfolgend sind die Protokolle der pharmakodynamischen Untersuchungen zusammengestellt, denen die 7 interessantesten Produkte unterworfen wurden.
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I Ermittlung de« adrenolytischen Vermögens beim Hund
Das Tier wird mit Hilfe von Natrium-pentobarbital anästhesiert, verabreicht auf intravenösem Wege in einer Dosis von 25 mg bis 3o mg/kg. Das Tier wird intubiert und in spontaner Respiration belassen. Eine Kanüle wird in die Wadenvene (Vena saphena) eingeführt, um die Substanzinjektionen zu ermöglichen·
Ein Oberflächenelektrokardiogramm wird in zwei Ableitungen (D und D2) aufgenommen.
Ein Katheter wird in eine periphere Arterie (im allgemeinen eine Humeralarterie) eingeführt und mit einer Druckzelle STATHAM P 23 Db verbunden.
Der eventuelle Antagonismus der Produkte gegenüber den ^-stimulierenden Wirkungen des Isoprenalins wurde nach dem folgenden Protokoll untersucht.
An erster Stelle wird bestimmt, welches die Isoprenalindosis ist, die eine Erhöhung der Frequenz von mindestens 60 % (im allgemeinen 0,5-1 jag/kg) hervorruft. Ebenso mißt man die hypotonischen Schwankungen, die durch diese gleiche Dosis an Isoprenalin ausgelöst werden.
Das zu untersuchende Produkt wird dann intravenös in steigenden Dosen injiziert. Nach jeder Dosis dieses Produkts wiederholt man die oben bestimmte Injektion der Isoprenalindosis· Man zeichnet auf, für welche Dosis des au untersuchenden Produkts man eine Senkung von wenigstens 60 % der Tachykardie-Wirkungen und der hypotonischen Wirkungen des Isoprenalins erhält. Die aktiven Dosen nach den obigen Kriterien erscheinen in Spalte A der Tabelle II, die Antagonismus-Prozentsätze
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in der Spalte B (FC für die Tachykardie, PA für die Hypotonie).
Der Test wird alle 30 min wiederholt. Man zeichnet die Zeiten auf, für die der Antagonismus kleiner als 60 % wird. Diese Dauer erscheint in der Spalte C.
II Hämodynamischβ Untersuchungen
Für die 7 interessanten Produkte wurden die hämodynamischen Rückwirkungen untersucht, die die intravenöse Injektion der β-blockierenden Dosis nach sich zieht. Die folgenden Parameter wurden untersucht!
Herzfrequenz (s. Spalte D der Tabelle II) Peripher-arterieller Druck (s. Spalte E) Druck der linken Herzkammer (s. Spalte F) Druck der rechten Herzkammer (s. Spalte G Kontraktilitätsindex dP o-i: Ableitung der isovolumetri-
dt"
sehen Phase des linkenVentrieulums (s. Spalte H)
Herzdurchsatz in ml/min (s. Spalte I) Systolvolumen: Quotient des Herzdurchsatzes der Herzfrequenz
(s. Spalte J)
Peripherer Totalwiderstand (s. Spalte K) Max· Ventriculärfrequenz (s. Spalte L).
Es wurde aufgezeichnet:
= Jedesmal, wenn der Parameter sich nicht veränderte, t wenn eine Steigerung vorliegt, j, wenn eine Abnahme vorliegt.
S09883/0997
III Wirkung auf die Herzerregungsleitung
Die Herzerregungsleitung wurde abgeschätzt:
1) aus der max· Ventriculär-Folgefrequenz (Spalte L);
2) aus der Aufnahme des His'sehen Elektrokardiogramms SCHERLAG, DAMATO CIRCULATION, Band 39, S. 13-18 (1969).
Die Ergebnisse erscheinen in der Spalte M (AH) für die
supra-His'sehe Leitung in der Spalte M (HV) für die infra-His1sehe Leitung
IV Elektrophyaiologische Untersuchung in vivo
Diese Untersuchung wurde unter Verwendung von Mikroelektroden durchgeführt.
Die Auswirkungen auf die schnelle Natrium-Leitungefähigkeit gNa sind in der Spalte N der Tabelle II angegeben·
Die Änderungen der Dauer der Wirkungspotentiale des Purkinje*sehen Gewebes und des ventriculären Myokardgewebes sind in den Spalten 0 und P der Tabelle II wiedergegeben.
V Lokalanästhetisches Vermögen
Dieses wurde nach der Methode von Regnier, Comptes-Rendus Acad. Sciences (1923) J2Z» s· 558 - 560 bestimmt.
Dieser Test ermittelt im wesentlichen die Oberflächenanästhesie·
509883/0997
- 2ο -
2528U7
Gibt man dem Procain die Note 1 und dem Propanolol die Note 2ot sind die beschriebenen Produkte wie folgt einzuordnen:
CM 6719 =0 CM 6833 = 0,15
CM 6804 =0 CM 6805 =0,2
CM 6831 =0 CM 6785 = 1 CM 6826 = 0,15
Aus den in Tabelle II zusammengestellten Ergebnissen ergibt sich, daß diese 7 Produkte einerseits den anderen Produkten der Familie der 3-Amino-2-hydroxy-l-phenoxy-propan-Derivate überlegen sind und andererseits unter dem Gesichtspunkt der pharmakologischen Wirksamkeit eine gvwisse Einheitlichkeit bieten«
Die erfindungegemäß hergestellten Produkte sind in allgemeinen wenig toxisch. Sie können für die folgenden therapeutischen Indikationen eingesetzt werden:
Behandlung pathologischer Störungen im Zusammenhang mit einer Überproduktion von Catecholaminen: Tachykardien, Palpitationen, Extrasystölen, Hypertonie;
Tiefenbehandlung der anginösen Krankheit, der Infarktfolgeerscheinungen, der Störungen des Auricular- und Ventriculär-RKythmus;
Tiefenbehandlung der hypertonischen Erkrankungen·
Sie können in verschiedenen Verabreichungsformen dargeboten werden, oral, wie z.B. Pastillen oder Tabletten mit einer Dosierung von 5 bis 100 mg des wirksamen Prinzips, für rektale Verabreichung als Suppositorien mit einer Dosierung von 5 bis 100 mg des wirksamen Prinzips und als injizierbares Präparat mit einem Gehalt von 5 bis 25 mg des wirksamen Prinzips·
509883/0997
Verabreicht werden im Prinzip 1 bis 2 Tabletten zu 25 mg pro Tagf aber ausnahmsweise und unter ärztlicher Überwachung kann diese Zahl auch deutlich überschritten werden,
Nachfolgend sind einige Beispiele für galenische Präparationen angegeben:
a) Tabletten
CM 6804 25 mg
Mikrokristalline Zellulose 6o mg
Lactose 267 mg
Magnesiumstearat 8 mg
360 mg
Suppositorien
CM 68O5
Suppocdre C (injizierbares Gemisch^ natürlicher Fettsäureester)
Labrafil 213o C (hydriertes, teils verestertes Palmöl)
25 mg
ad 2 g
509883/Ü997
Tabelle I
2528H7
O-CH CHOHCH0NHR & 2
J Beispiel
j(Kurzbe-
Rl R2 R4 R3 Lösungsmittel
zum Umkristal
lisieren
Schmp. C
I ι (CM6718 CH(CH 1
J Cd
2-C2H5 4-Cl 5-CH3 Hexan 75(a)
2 (CM6719 Ks£\ \ Vs Xl j r i 2-C2H5 4-F H Isopropyl-
äther
114-5(a)
3 (CM6721} CH(CH * O ^* TT
j 2 5
4-Br H Äthanol 165 (b)
4 (CM6785 2-C2H 4-CI H Methanol 98-9(a)
5 (CM6786 CH(CH3) J2-C2H5 4-CI 6-CH Isopropyl-
äther
62-4(a) j
6 (CM68O4) C(CH3)3 2"C2H5 4-F H Äthanol 101-2(a) ;
7 (CM6805) C(CH ) η /^ Tj 4-F H Äthanol 87-8(a)
8 (CM6826) Alt £ /*TJ \
νΠ \ i/tL /—
2-C3H7 4-F H Äthanol 95-6(a)!
9 (CM6827) C(CH3) 2-C2H5 4-CI 6-CH3 Aceton 158-9(b)
10 (CM6831) 2-Cl H Isopropyl-
äther
98(a)
11 (CM6832) C(CH3^3 2-C2H 5-Cl H Äthanol 124-5(a)
12 (CM6833) CH(CHJ. 2-C2H5 5-Cl H Äthanol 132-3(a)
13 (CM6834] CH(CIL)2 2"C2H5 4-Br H Isopropyl-
äther
84-5 (d)
l4 (OM6836] C(CHJ _ 2-C2H5 4-Br H Isopropyl-
äther
89-9o(a)
15 (CM6825) 2-CH3 4-CI H Äther (d) 192-3(c)
a:freie Base 1; bisaures Fumarat; c> EHydrochlorid; d:Äthyläther
609883/0997
Tabelle II
CD tjD CD OO UJ -«, C CO to
Pro
dukte
A B P.A. C D E F G rechts H I
CM 6719
CM 6785
CM 68o4
CM 68Ο5
CM 6826
CM 6831
CM 6833
β-blockierende
Dosis, mg/kg
i.v.
Antagonis
mus gegen
über Isoprex
,alin (%)
80
80
90-loc
90-loc
85-I00
0-2o
0-loc
Dauer
in h
Herz
fre
quenz
peripher-
arterieller
Druck
Vehtrictxlardruck Il Il Il Il Il Il Il Herz
durchsatz
1
1
1
0,5 - 1
2
2-3
o,2
F.C. 1-4
2-4
>3
>3
>3
2-3
2
I
4-
^ oder = links ■oder
i-
4/
=od«r £-
80
80
)o-loo
)o-loo
io-85
jo-80
65
S=
3
co
Tabelle II (Fortsetzung)
O CD CO
Produkte
CM 6719 CM 6785 CM 6804 CM 68O5 CM 6826 CM 6831 CM 6833
eystol· peripherer
Geeamtwiderstand
Volumen
«poder β
Vent r i cul Srfrequenz
Elektro-
ο : P
Dauer des Wirkungspotentials;
AH ms
HV ms
schneller
«^oder =
oder
nicht nicht nicht untersucht untersuctt unters,
οι
€0

Claims (13)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    (1)J3-Amino-2-hydroxy-l-phenoxy-propan-Derivate mit einer am Phenoxyrest substituierten Acylgruppe der allgemeinen Formel I
    0-CH0-CHOH-CH0-NHR.,
    C, 1
    (I)
    worin R. und R0 gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere C -C.-Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere C.-C^-Alkylgruppe, R. ein Halogenatom, insbesondere P, Cl oder Br, bedeuten, mit der Maßgabe,
    daß R, von H verschieden ist, wenn zugleich R. CH(CH )of 3 l „ 3 &
    R0CO C0H CO und CH CO in o-Stellung bezüglich der Ätherfunktion und R. Cl in p-Stellung bezüglich der gleichen Ätherfunktion ist, in Form der Racemate und optischen Isomeren und deren Säureadditionssalze·
  2. 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 CH(CH3)2, C(CH3)3; Rg CH3, C3H5, C3H7; R3 H, CH3 und R. F, Cl, Br ist.
  3. 3) 5-Fluor-2(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-butyrophenon, seine Säureadditionssalze und seine optischen Isomeren und deren Säureadditionssalze.
    509883/0997
  4. 4) 5-Fluor-2(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-propiophenon, seine Säureadditionsealze und seine optischen Isomeren und deren Säureadditionssalze·
  5. 5) 5-Chlor-2(2~hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-propiophenon, seine Säureadditionssalze und seine optischen Isomeren und deren Säureadditionssalze·
  6. 6) 5-Chlor-2(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-propiophenon, seine Säureadditionssalze und seine optischen Isomeren und deren Säureadditionssalze·
  7. 7) 5-Fluor-2(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-butyrophenon, seine Säureadditionssalze und seine optischen Isomeren und deren Säureadditionssalze.
  8. 8) 3-Chlor-4(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-propiophenon, seine Säureadditionssalze und seine optischen Isomeren und deren Säureadditionssalze.
  9. 9) 4-Chlor-2(2-hydroxy-3-ieopropylamino-propoxy)~propiophenon, seine Säureadditionssalze und seine optischen Isomeren und deren Säureadditionssalze·
  10. 10) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgehend von einem aromatischen Hydroxyketon der Formel II
    (II)
    509883/0997
    worin R0, R_ und Rr die obigen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) das Hydroxyketon der Formel II mit einem l-Halogen-2,3-epoxy-propan in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt und
    b) den Äther der Formel III
    (III)
    mit einem Amin R.NH umsetzt, wobei R., R0, R_ und Rj. die obigen Bedeutungen haben·
  11. 11) Verfahren zur Herstellung einer 5-(2Acyl-phenoxy)-l-alkyl« amino-2-propanol-Verbindung der Formel I bis
    0-CH0CHOH-CH0-NHR.
    Ct dt Λ.
    (I bis)
    worin R eine C -C^-Alkylgruppe, R2 eine C.-Ct-Alkylgruppe, R. ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) einen substituierten Salicylaldehyd der Formel (l)
    509883/0997
    2528H7
    mit einem 1- Alkylamino-2-hydroxy-3-chlor-propan der Formel (2)
    CICh2CHOHCH2NHR2 (2)
    in einem aprotisohen, wasserfreien Lösungsmittel, insbesondere·. Benzol, in Gegenwart eines Dehydratisierungskatalysators, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, umsetzt,
    b) die so erhaltene 3-Alkyl-5-chlormethyl-2(hydroxyphenyl)-oxazolin-Verbindung der Formel (3)
    OH
    (3)
    einer Zyklisierungsreaktion in einem aprotischen, dipolaren Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, in Gegenwart eines basischen Mittels, insbesondere HNa, unterwirft ,
    o) die so erhaltene 8-Aza-%,9-diox|i-2t3-benzo-bicyclo[4.2ell« octan-Verbindung der Formel (4)
    (4)
    einer sauren Hydrolyse unterwirft,
    509883/0997
    d) die so erhaltene 2(3-Alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzaldehyd-Verbindung der Formel (5)
    OCh0CHOHCH0NHR.
    dt dt X.
    CHO
    (5)
    einer Reduktionsreaktion mittels einer Organomagnesiumverbindung der Formel R0MgBr unterwirft und
    e) den so erhaltenen Benzylalkohol der Formel (6)
    OCH CHOHCH0NHR
    d* dt X
    CHOHR0
    dk
    (6)
    metrischer Menge bei einer Temperatur von 5 - 10 0C in
    einer Oxydationsreaktion mittels Chromsäure in stöchiometrischer Menge bei einer Temperat Gegenwart von 12 η H0SO^ unterwirft
  12. 12) Verbindungen der allgemeinen Formel(4)
    worin R eine C -C.-Alkylgruppe und R. ein Halogenatom ist«
    509883/0997
    2528H7
  13. 13) Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Excipiens wenigstens ein Derivat aus der Gruppe der Racemate und optischen Isomeren der 3-Amino-2-hydroxy-l-phenoxy-propane mit einer Acylgruppe als Substituent an der Phenoxy-Gruppe der allgemeinen Formel (Ia)
    0-CH0-CHOH-CH0-NHR.
    (Ia)
    worin R. und R0 gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere C -C^-Alkylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom oder eine niedere C^-C^-Alkylgruppe, R^ ein Halogenatom, insbesondere P, Cl oder Br bedeuten, und ihrer nicht toxischen Säureadditionsalze enthält.
    509883/Ü997
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1501632A (en) * 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
JPH0516363Y2 (de) * 1986-08-01 1993-04-28
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
CA2753318A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
TW200811101A (en) * 2006-07-14 2008-03-01 Ranbaxy Lab Ltd Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのcetp阻害剤としてのn−((3−ベンジル)−2,2−(ビス−フェニル)−プロパン−1−アミン誘導体
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのn−ピペリジン−3−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (de) * 1962-12-11
DE1493454C3 (de) * 1963-08-26 1980-04-30 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 1 -Aryloxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropane und deren Salze sowie deren Herstellung und darauf basierende Arzneimittel
US3637852A (en) * 1963-08-26 1972-01-25 Boehringer Sohn Ingelheim 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof
GB1231783A (en) * 1967-05-16 1971-05-12 May & Baker Ltd Benzene derivatives
JPS512115B2 (de) * 1971-09-28 1976-01-23
JPS4911847A (de) * 1972-05-20 1974-02-01
GB1501632A (en) * 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity

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FR2276032B1 (de) 1979-08-10
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