SE417087B - Forfarande for framstellning av en 3-(2-acyl-fenoxi)-1-alkylamino-propan-2-ol - Google Patents

Description

. 15 78126|+6~3 i ett vattenfritt aprotiskt lösningsmedel, speciellt bensen, i närvaro av en dehydratíseringskatalysator, speciellt p-to1uen- sulfonsyra, b) att man underkastar på så sätt erhållen 3-alkyl-5-klormetyl- Z-(hydroxífenyl)-oxazolín med formeln: Cl-CH 2 oH 0% N - cs) \R 1 R4 en ríngslutníngsreaktion i ett dipolärt aprotiskt lösningsmedel, speciellt dímetylformamid, i närvaro av ett basiskt medel, spe- ciellt HNa, c) att man underkastar erhållen 8-aza-4,9-dioxa-2,3-benso- bicyklo[Ã.2.17oktan med formeln: o/\O_>__I en sur hydrolys, d) att man underkastaí på så sätt erhållen %;(3-alky1amino-2- hydroxí-propoxi)-bensaldehyd med formeln: OCHZCHOHCHZNHR1 ï5l\fi- CHO (5) ..%/,» “Li en reduktion med en organomagnesíumförening med formeln R MgBr _ 2 och 7812646-3 e) underkastar erhållen bensylalkohol med formeln: OCHZCHOHCHZNHR1 CHOHR2 (6) R4 en oxidation med kromsyra i stökíometrisk mängd vid en temperatur av s-1o°c i närvaro av 12 N n2so4.

Det har överraskande visat sig att.föreliggande föreningar är kardiovaskulära medel av B-bloekerande typ med en aktivitet, som är överlägsen eller åtminstone lika god som den hos "Propranolol" /j-isopropylamino-l- (a-naftyloxiTæi-opan-B-ofl, som är en välkänd referensprodukt, och hos fenoxihomologer av Propranolol, som be- skrives i FRPS U061 M och i FRPS 1 39U 771.

Lågalkylgrupperna R1 och R2 utgöres av kolväterester med rak eller grenad kedja; Med halogen avses här framför allt en fluor-, klor- eller bromatom. Lämpliga grupper R1, R2 och Ru enligt uppfinningen är R = CH(CH3) och C(CH3)3, R2= CH3, CQHS och CBH7 _oehIR"= F, Cl, 1 2 .l Br.

Föreliggande förfarande är en särskild metod för framställning av en förening 3-(2-acylfenoxi)-1-alkylamino-propan-2-oi med en all- männa formeln: O-CH,-CXOH-CU,~¶HRl , :_ :_ f -conq \.- I “ I bis l nu vari 31, H2 och H3 har angiven betydelse; metoden innebär fem steg, nämligen: - 10 15 20 a) b) c) d.) e) 7812646-3 B reaktion av en substituerad salicylaldehyd med førmeln 1 med en 1-alkylamino-2-hydroxi~3-klorpropan med formeln 2 i ett vat- tenfritt aprotiskt lösningsmedel, t.ex. bensen, i närvaro av en dehydratiseringskatalysator, speciellt p-toluensulfonsyra, på så sätt erhållen 3-alkyl-5-klormetyl-2-(2-hydroxifenyl)-oxazo- lídín med formeln 3 underkastas en ringslutníngsreaktion i ett di- polärt, aprotiskt lösningsmedel, t.ex. DMF eller THF, med hjälp av ett basiskt medel, speciellt HNa; man underkastar den på så sätt erhållna föreningen 8~aza-H,9-di- OXa-2,3-benS0'-'bícykl0¿lï.Llïøktan med formeln ll en sur hydrolys, speciellt i l N Hcl under cirka 8 timmar, man underkastar den på så sätt erhållna föreningen 2-(3~alkylami- no-2-hydroxipropoxi)-bensaldehyd med formeln 5 en reduktions- reaktion med hjälp av en organomagnesiumförening R2MgBr och man underkastar den på så sätt erhållna substituerade bensylaí- koholen med formeln 6 en oxidationsreaktion med hjälp av kromsy- ra i stökiometrisk mängd vid en temperatur av 5~l0°C i närvaro av 12 N I-IZSO”.

Denna metod visas schematiskt i reaktionsschema _B_E_B_§_É_I-Q_fl_§_§-Q_E_5_¥-ê___ Cl-CH2i I 03 on o/\ Y\ | ' fcno + ci-cx-r -cx-:on-z-IHR ----> f \¿ - 2 l w Rl R I* ' m1 2 Ru 3 9-CH2 -CHOII- CH2 -Élíšlïl 7\,-- cuo *___-_ c/ °»-N . Wïl s Ru 1» Ru l o-crzz-czzolx-csia-anal ?“Cï1g'CH0H'°Hg*ï““ïfl1 -Û-cnofina i f |~C0R2 e ~4 f 6 D I bis Ru .en 10 15 20 25 30 '7812646-3 Metoden är följaktligen väl tillämplig vid framställningen av före- ningarna med formeln I bis, vari Ru är en alkylgrupp med 1-4 kol- atomer, en alkoxigrupp med l-U kolatomer eller en väteatom.

Syraaddflonssalterna av föreningarna med formeln I och Ia erhålles genom reaktion av den fria basen med en oorganisk eller organisk syra enligt en i och för sig känd metod. Bland syror, som är användbara för detta ändamål, må nämnas saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, myrsyr ra, ättiksyra, propionsyra, bensoesyra, kanelsyra, oxalsyra, fumar- syra, maleinsyra, äppelsyra, mjölksyra, citronsyra, vinsyra, askorbin- syra, salicylsyra, acetylsalicylsyra, asparaginsyra, glutaminsyra, metansulfonsyra, n-toluensulfonsyra och malonsyra. s Uppdelningen av anfiipoderna, som finnes i produkterna I och Ia, kan - om så erfordras - utföras enligt någon i och för sig känd metod ge- nom behandling av den racemiska basen med en optiskt aktiv syra, såsom en av syrorna D- och L-vinsyra, D- och L-dibensoylvinsyra eller D- och L-di-p-toluoylvinsyra.

Föreliggande föreningar är terapeutiskt användbara, speciellt vid be- handling av hypertension, hjärtrytmbesvär och kardiovaskulära besvär, och innefattar åtminstone en racemisk eller optisk isomer förening med formeln Ia eller en av dess ogiftiga syraadditionssalter tillsam- mans med en fysiologiskt godtagbar bärare.

I tabell I visas ett antal av föreliggande föreningar,_varvid ställ- ningen för olika substituenter i fenylkärnan har definierats i förhål- lande till eterfunktionen, som godtyckligt angivits i 1-ställning (i framställningsexemplen har naturligtvis den klassiska nomenklaturen använts, enligt vilken den prioriterande acylgruppen RQCO intar l- ställning.) Uppfinningen beskrives närmare i följande exempel. §§§m9§l_1¿ 5-fluor-2-(2-hydroxi-3-t-butylaminopropoxi)-buty- rofenon (kodnr CM 6805 - exempel 7 i tabell I.

Annan nomenklatur för denna Pf°dUkt= 1'(2"bUfiyryl'"“f1U°ffe“°xi)'2' hydroxi-3-t-butylamino-propan 10 15 20 sås 50 35 7812646-3 6 gl §-klormetyl-}-t-butyl-2-(2-hydroxi-§-fluorfenyll-oxazolidín __ ___-___... _- _____- ____ .___ ___-_.- .-__._..____ _ .._--_.____-~ I en anordning enligt Dean-Stark löses 5-fluor-salicylaldehyd (l,ü gg 0,01 mel) i vattenfri bensen (20 ml) i närvaro av en kristall p-toluen- sulfonsyra och man tillsätter på 10 h vid bensenens återflödestempe- ratur portionsvis 250 mg l~klor-2-hydroxi-3-t-butylaminopropan (renhet 75 %; 2,08 gg cirka l ekvivalent) och låter stå över natten.

Man utfäller en olöslig substans med eter, filtrerar, koncentrerar och destillerar direkt. 118-123°c/1o'3 mm Hg. ning av isomera oxazolidiner, som stelnar.

Han utvinner en fraktion med kokpunkten Man erhåller 1,05 5 (utbyte H3 å) av en bland- Man kristalliserar en gång ur hexan; smältpunkt 75-7800.

Analys för CluHl9FClN02 (molvikt: 237,T6): b9r.â C 58,53 H 6,65 N U,86 Cl 12,32 % funnet: C 58,6U H 6,78 N 3,72 HMR (CHCl3): Toppar vid J= 5,58 och 5,67 Ppm (lH); [= 1,1 ppm (93). bl__§:a§a:ël2:§i9re:ll:fls9r:§:§:§2txl:2i3:sens9:ei§2äle¿§=ši;Zet§ea Man löser erhållen produkt (620 mg) i vattenfri DNF (10 ml) och till- sätter på 2 h två gånger 300 mg 50-procentig natriumhydrid och omrör mekaniskt 1 zu n vid 25°c och häller i 2 min på vattenbad (80-ao°c).

Man häller reaktionsblandníngen i vatten, extraherar med eter, torkar över natríumsulfat, koncentrerar den organiska fasen och filtrerar på en liten alumíniumoxidkolonn. En blandning av petroleumeter och idietyleter (75=25 i volym) eluerar 186 ng ren produkt; smältpunkt 85-86°C (efter omkristallisation ur isopropyleter). ..._-_ ___-__ ___-_.--.--_~---.- -_-..- .__-___ -....._.._ ___-_.. .__ __ Man löser erhållen förening (50 mg) i en 1 N saltsyralösninß (0,5 ml).

Man håller sedan på vattenbad (80-9000) under flera timmar. Efter fullständig hydrolys (cirka 8 h) fäller man reaktionsblandníngen i ett överskott av basiskt vatten,“extraherar den fasta, regenererade basen i eter, torkar och krístalliserar ur ísopropyleter; smältpunkt 103-1os9c.

Analys:YIR-spektrum&(CH2Cl2): 1681 cm_l. ___-_...- --_ ___-___.. .- -._----__----..--__-- ...__-__ __.---_ _-........_ -_ __ Till en lösning av propylmagnesiumbromid ¿framställd i vattenfri eter (10 ml) under kvävgas från Mg (195 mg; 8,1 x 10-3 mol), brompropan (1,0 gg 8,1 x 10-3 mol) och en kristall jog7 sättas en lösning av 10 15 20 25 50 35 7312646-3 erhållen aldehyd (197 mg; 0,73 x 10-3 mol) i U ml av en blandning av eter och THF (l:3 i volym) och man återflödeskokar i 70 min. Man häller reaktionsblandningen i vatten, extraherar med eter, torkar med natriumsulfat och isolerar en vid tunnskiktskromatografi homogen olja (208 mg). Neutralt fumarat bildas i aceton av 1 ekvivalent (77 mg) fumarsyra och man omkristalliserar ur en blandning av metyl- alkohol och aceton. Man erhåller 52 mg neutralt fumarat; smältpunkt 222-22n°c. el__§M_§§95 3 mol) i renad aceton Man löser erhållen bas (200 mg; 0,66 x 10- (8 ml), tillsätter en droppe av en svavelsyralösning Lšramställd av konc. svavelsyra (35 ml) och vatten (65 ml)7 och håller l min på vat- tenbad. Till den till 5-1000 kylda lösningen tillsättes snabbt en kromsyralösning (66 mg; 1 ekvivalent), löst i angiven syra (2 ml) och man omrör l min i kyla. Man häller därefter reaktíonsblandningen i en mättad lösning av natriumkarbonat, avdriver acetonen under vakuum nå vattenbad och extraherar den organiska fasen i eter. Efter tork- ning och-avdrivning av lösningsmedlet erhålles en olja (172 mg), som stelnar helt och hållet, Man omkristalliserar ur isopropyleter. Man erhåller 122 mg (utbyte 61%) cm 6805, smälnpunuc 88-89°c. §ggmQgl_§¿ - Uopdelning i enantiomorfer av CM 6805 2 mol) och 25 5 1) man iöser 15,6 g racemisk (ai) om 6805 (5 x 10' (+)-di-0,0'-toluoyl-vinsyra i 200 ml kokande vattenfri etanol. Man låter kristallisera genom mycket långsam kylning (25 h). Man avsuger det erhållna saltet, omkristallíserar det tvâ gånger ur 60 ml vatten- fri etanol och bevarar de två moderlutarna från dessa hristallisatio- ner. Man erhåller 7,3 g salt, nämligen (+)-l-(2-butyryl-U-fluorfen- oxi)-2-hydroxí-3-t-butylaminopropan-(+)-di-0,0'-toluoyltartrat; smält- punxu 138-1uo°c (mäns 1 xöfler-bank).

Man löser detta salt i 50 ml vatten, gör pH alkaliskt med l0-procen- tig natriumhydroxid och ektraherar den bildade basen med'metylenklo- rid. Man dekanterar, torkar och bringar den erhållna, organiska fa- sen till torrhet. Den kristalliserade återstoden omkristalliseras ur hexan; den utgöres av d~isomeren av CM 6805, som man erhåller i en mängd av 2,8 g; smalcpunkc 6o°c (xöfier-bank). 10 15 20 25 30 _J- 7812646-3 ab = +9,5° (1,4-procentig lösning i CHCl3): Ä.= 589,592 nm av natrium; denna isomer har kodnr CM 7009. 2) Genom indunstning av de erhållna moderlutarna från bildningen av saltet av (+)-di-0,0'-toluoyl-vinsyra erhåller man ett salt CH 6805 (anrikat på den vänstervridande isomeren).

Man upptar detta salt i vatten, gör alkaliskt med 10-procentíg nat- Den erhållna basen löses i 120 ml vattenfri etanol, som i lösning innehåller 15 5 Man kristalliserar långsamt (2H h) och Han omkristalliserar detta salt två riumhydroxidlösning och extraherar med metylenklorid. (-)-di-0,0'-toluoyl-vinsyra. avsuger det erhållna saltet. gånger i 60 ml abs. etanol.

Man erhåller 7,8 5 salt. Det gäller (-)-1-(2~butyryl-U-fluorfenoxi) -2-hydroxi-5-t-butylaminopropan-(-)-di-0,0'-toluoyltartrat, smält- punkt 138-1no°c (xöfler).

Detta salt löses i 50 ml vatten och den erhållna lösningen göres alkalisk med l0+procentig natriumhydroxid. Man extraherar den bil- _dade basen med metylenklorid, torkar den och bringar den erhållna or- ganiska lösningen till torrhet.

Den vänstervridande basen kristalliserar och omkristalliseras ur hexan. Man erhåller 3,2 g av den vänstervridande isomeren (1) av on 6805; smäiupunxt 6o°c (xörler). en = -9,6ß° (1,u-procencig lösning 1 cuc13; 589,59: nm av nazrium).

Denna isomer har erhållit kodnummer CM 7010.

De farmakologiska försök, som har utförts, har visat, att bland föreningarna i tabell I sju produkter år speciellt lämpliga med hänsyn till kardiovaskulär aktivitet, nämligen produkterna från exemplen 2 (CM 6719), U (CN 6?85), 6 (CM 630ü), 7 (CM 6805), S (CH 6626) 1o_(cM 6831) och 12 (cm 6833), varvid den basta är CM 6805.

I_det följande visas farmakodynamiska försök, som de länmligaste sju produkterna har underkastats. l_:-!§!är9erins-ey_een_a§ren9lx§i§5e_íëraësen_ae§_buaQ Djuret anestisenas med hjälp av natriumpentobarbital, som tillföras 10 15 20 25 30 35 78126146-3 intravenöst i en dos om 25-30 mg/kg. Djuret förses med slang ocn får andas spontant. En kanyl anbringas i safenvenen för att tillåta injektioner av substanser.

Ett ytelektrokardiogram upptages i två avledningar (Dl och D2).

En kateter anbringas i en perifer artär (i allmänhet en överarmsar- tär) och förbindes med en tryckcell (ST THAH P 23 Db.) Den eventuella antagonismen hos produkterna gentemot isoprenalinets p-stimulerande verkan undersökes enligt följande: I första hand bestämmas vilken isoprenalindos, som framkallar en ökning av frekvensen av minst 605 (i allmänhet 0,§ eller l pg per kg). Man mäter likaledes nypertensiva variationer, som frigöras av samma dos isoprenalin.

Produkten, som skall provas, injiceras intravenöst i ökande doser.

Efter varje dos av produkten upprepas injektionen med den bestämda isoprenalindosen. Man observerar för vilken dos av produkten, som man skall studera, man erhåller en minskning av minst 60% av takykar-- diverkningarna och hypotensionsverkningarna hos isoprenalin.

De aktiva doserna enligt angivna kriterier visas i spalt A i tabell II och den procentuella antagonismen i spalt B (FC för takykardi, PA för hypotension).

Provningen upprepas var 30:de min. Man registrerar tiden för vilken antagonismen blir lägre än 601. Denna tid visas i spalt C.

II - tssesiserislanreynins Man har provat de sju lämpliga produkterna på hemodynamisk áterver- kan som åstadkommas genom intravenös injektion av p-blockerande dos.

Följande parametrar har studerats: - hjärtfrekvens (se spalt D i tabell II) - perifert arteriellt tryck (se spalt E) - tryck i vänster kammare (se spalt F) - tryek i höger kammare (se spalt G) - kontraktilitetsindex -gå P_l: härlett från isovolumetriska fasen i vänster kammare (se spalt H) - volym i hjärtat i ml/min (se spalt I) - systolisk volym: dygnsmängden genom hjärtfrekvensen (se spalt J) - totalt perifert motstånd (se spalt K) - maximal kammarfrekvens (se spalt L) 10 15 20 25 7812646-3 10 Man har registrerat: = varje gång som parametern icke varierade: Å det sker en ökning L det sker en minskning lll-:_Eiër§e§§_uee§rë§ên§e_be:_9e2§ëeëëefis= 1) genom maximala kammarfrekvensen i följd (spalt L) 2) genom tagande av hisienelektrokardiogram enligt SCHERLAG, DAMATO CIRCULATION, V01 39, Sid 13-13 (1969) Resultaten visad: - i spalt M (AH) för suprahisiennuppträdandet - i spalt M (HV) för infra-hisiennuppträdandet lY_:_§leë§r9§1§i9l9si§kt-§§yêia@_in_yiy9 Detta studium har genomförts under användning av mikroelektroder. Återverkningarna på snabbt natriumuppträdande gfla visas i spalt N i tabell II.

Förändringarna i varaktighet 1 verkningspotential hos vävnad enligt Purkinje och myokardisk kammarvüvnad visas i spalterna O och P i tabell II.

V - Lokalanestetisk verkan Man har enligt en metod av REGNIER, Comptes-Rendus Acad. Sciences (1923) 177, p 558-560.uppsxattat denna verkan.

Denna provning undersöker väsentligen ytanestesi.

Om man ger prokain värdet 1 och Propanolol värdet 20 har de beskrivna produkterna följande värden: CH 6719 = O CH ÖSOÄ = 0 CH 5331 = 0 CM 6826 = 0,15 CM' 6833 = 0,15 CM 6805 = 0,2 cm 5785 = 1 Av resultaten i tabell I framgår, att de sju produkterna är ä ena sidan överlägsna andra produkter i 3-amino-2~hydroxi-l-fenoxípropan- gruppen och uppvisar å andra sidan från farmakologisk aktivitetssyn- punkt en viss homogenitet. ' 10 15 20 7812646-3 » 11 Föreliggande produkter är 1 allmänhet föga toxiska.

De kan användas för följande terapeutiska indikationer: - behandling av patologiska besvär med avseende på en hyperproduk- tion av katekolamin: takykardi, palpitationer, extrasystoler, hypertension; - behandling pâ grund av anginasjukdom, följder av infarkter, auri- kulära och ventrikulära rytmbesvär; - behandling på grund av hypertensiv sjukdom.

De kan användas i olika orala administrationsformer, såsom dostablet~ ter om 5-lOO mg aktiv princip, för rektal administrering, såsom suppositorier med doser om 5-100 mg aktiv princip, och för injicer- bara preparat, innelillande 5-25 mg aktiv princip.

Doseringen är i princip l-2 tabletter om 25 mg per dygn, men den kan i undantagsfall under medicinsk övervakning väsentligt överskrida detta värde.

I det följande gives exempel på galeniska preparat: a) tabletter CH ÖÖOÜ 25 mg mikrokristallin cellulosa 60 mg laktos 267 H3 magnesiumstearat 8 mg 360 mg b äezeeëiëeršer cz-z fâos I 25 ms Suppocire C (injicerbar blandning av naturliga fett- s raestrar) upp till 2 E 1Y J Labrafil 2150 C (hydrogenerad interförestrad palmolja) O-C3.CHOHCE-HHRl I å f. 7812646-3 12 *T A B E L L I 5xémDèí_ R R R _ Kyistallísa- _ Smält- {k°¿¿r) 1 2 4 - tlonslós- punkt,°C ' nínrsmgfigl 1 (en elle) cu(cn3)2 z-czus 4-1- iwprøpyl- 114-5 (e) ' ~ eter 2 (cm 6721) cu(c;a3)2 z-czns a-sr etanol 165 (b) 3 (CM 6785) c(c;1.3)3 z-czus 'a-cl metanol 98-9 (e) n) (en saoß) c(cu3)3 z-czus 4-1* etanol lol-z (e) 5 (cl: esos) c(cx3)3 z-c3x7 a-r etanol 87-8 (e) 6 (CM 6826) ca(cxx3)2 2-c3u7 a-F etanol 95-6 (e) (7 (CM 6831) CH(CH3)2 4-CZHS 2-Cl íscpropyl- 98 (a) SÜEI' '3 (cm assz) c(cu3)3 z-czus s-cl ecenel 124-5 (e) 9 (cm esas) cn(cu3)2 z-czns s-cl etanol laz-s (e) 10 (en saab) ca(cu3)2 z-cz 5 4-3: ísoprepyl- 84-5 (d) 1 - 1 eter 11 (cu lasse) c(ca3)3 z-czns 4-3: isonropyl- 89-90 (e) eter 12 (en sszs) c(cu3)3 z-caa a-cl eßer' (d) 192-3 (e) ___--_____---__-_-_--__p_-___---_-___-___-_--_-~__--__~---__-__-_- 'az fri bas; b : vätefumarat; c : hydrokloríd; d : etyleter B---_______--_---__-___-_-----_-_-¶___~____---_-___----_-------_-_. 7812646-3 13 a. a. I u u à n ~ oomuo 3 ~.o nnmw zu u å u I u .v s n m N owao omuoo nvu »www 20 u å. ._ _. u à z i 02-2 3-3 w . å? :u anwa? u »MNF u ._ u e . ._ Q 873 S73 ..-m6 32 zu u A, n u m nwflw» e z .X 373 02-3 fl 2:3 :u Ü år I I H å. S »N .I N ON .m u I n u u ä z e .| ._ om ow .fi 2.3 zu | .M3 z Arm då .Nawaz lmcfiï va: .innnxwwwnuxn ||I~I|||||| | | I | Inl- F _ .... . um . »mmcmšmmøcw :mwmws mmnw :anka xoanunmuum mcmšxohw nßw mwvïwflh .now »sno . >< .T ...E unmflzxwnucwk/ uhømflnmm :unmwm |hm> Emwcowmufië wucmumaoofinnm :omm H .øïw ; ...w ¶¶ .ii _ m n o m .. d. .

I. . _ n. .

HH Aflflmdwn... ._«», :_ 14 78126-46-3 ~ 2983 HH .Hummdffi .n e . u . .. . L. å, + n 23 5 u e w . u . e __, u u . :så nu .vmššao _ um>onno øm>onno u . _.. ¶ u _ ¶ > . .v å, fiæwßu e a __. u _ e .w .E23 n n 33 :u a. à, å .n ë Ar , u . u como Eu a. a, u ,_.. a, n n soflflmfi mmï nu e u n .Huflwe ._ .v ._, ¶ u a . SS :u I|I.'.||]'I|I Iuiïlllnl-I-'Ill Inllll' | I I I I |I|.l-l ' I ' ! | ' I Illfllll I I l I l ' I I I I | I llliq|ll|lll|ll I ' I I II" | l I | I . I I | I I I | I I l I | I ln . zmnw> wwcwxnsmfmcmv. nnflcw wE >= mE .E wcmäñmhw .Hmfl ncmvm _ Ehao> u m _2213. .<.m ä.. mzm _ |||||||||||||||||| |!i.... usšnuwmš auøsflamw :m3 . »få n ufiåmflš ...afiuxæum mwmw: Emnmowunmxonuxwfim flmëfixuz ...Mumma ufiøuoa :owman |o=§ m Q _ z . z .H g h. M

Claims (2)

1. 5 78126k6°3 Patentkrav Förfarande för framställning av en 3-(2-acy1-fenoxi)-1- Walkylamíno-propan-2-ol med formeln: O-CH2-CHOH-CH2-NHR1 C°Rz mbis) Ra vari R1 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R2 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och R4 betecknar en halogenatom, k ä n n e t e c k n a t därav, a) att man bringar en substituerad salicylaldehyd med formeln: OH CHO . (1) R4 att reagera med en 1-alky1amino-2-hydroxí-3-klor-propan med for: meln; CICHZCHOHCHZNHRI (2) i ett vattenfritt aprotiskt lösningsmedel, speciellt bensen, i närvaro av en dehydratiseringskatalysator, speciellt p-to1uen- sulfonsyra, b) att man underkastar pà så sätt erhállen 3-a1ky1-S-k1ormety1- 2-(hydroxifenyl)-oxazolin med formeln: Cl-CH2 N (3) en ringslutningsreaktion i ett dipolärt aprotiskt lösningsmedel, .speciellt dimetylformamid, i närvaro av ett basiskt medel, spe- ciellt HNa, 7612546-3 16 c) att man underkastar erhàllen 8-aza-4,9-díoxa-2,3-benso- bícyk1o[Ã.

2.17oktan med formeln: 1 (4) en sur hydrolys, e d) att man underkastar på så sätt erhàllen 2-(3-a1ky1amino-2- hydroxi-propoxí)-bensaldehyd med formeln: OCHZCHOHCHZNHR1 (5) en reduktion med en organomagnesiumförening med formeln R2MgBr och e) underkastar erhållen bensylalkohol med formeln: OCHZCHOHCHZNHR1 (61 en oxidation med kromsyra i stökíometrisk mängd vid en temperatur av 5~10°C i närvaro av 12 N HZSO4. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: