CN105143203A - 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的取代的酰胺化合物、包含这类化合物的药物组合物和这类化合物在降低血脂水平例如LDL-胆固醇和甘油三酯且由此治疗哺乳动物(包括人)的疾病中的用途，所述疾病因高水平的胆固醇和甘油三酯而恶化，例如动脉粥样硬化和心血管疾病。

Description

用于治疗心血管疾病的N-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
发明背景
本发明涉及取代的酰胺化合物、包含这类化合物的药物组合物和这类化合物在治疗哺乳动物(包括人类)的心血管疾病(包括动脉粥样硬化、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症)中的用途。
动脉粥样硬化是一种动脉疾病，被认为是美国和西欧中死亡的主要原因。引起动脉粥样硬化和阻塞性心脏病的病理顺序是熟知的。这种顺序的早期阶段是颈动脉、冠状动脉与脑动脉和主动脉中“脂肪纹”的形成。这些损伤由于脂质沉积物的存在呈黄色，主要见于动脉和主动脉内膜层的平滑肌细胞内和巨噬细胞中。进而，假定大多数见于脂肪纹内的胆固醇继而引起“纤维斑”的形成，它由所蓄积的内膜平滑肌细胞组成，载有脂质，并且被细胞外脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖所包围。这些细胞加基质形成纤维帽，覆盖更深的细胞碎屑沉积物和更多的细胞外脂质。脂质主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维斑缓慢形成，有可能及时变为钙化的和坏死的，进展为“并发损伤”，这是动脉阻塞和血管壁血栓形成与动脉肌肉痉挛趋势的原因，这些是晚期动脉粥样硬化所特有的。
流行病学已经确定，由于动脉粥样硬化，高血脂是导致心血管疾病(CVD)的主要危险因素。近年来，医药界的引领者重新强调降低血浆胆固醇水平、特别是低密度脂蛋白胆固醇是预防CVD的必要步骤。“正常”的上限现在已知显著低于以前所认可的水平。其结果是，大部分西方人现在被认为面临特别高的危险。另外的独立危险因素包括葡萄糖不耐性、左心室肥大、高血压和男性性别。心血管疾病在糖尿病受试者中尤其普遍，至少一部分原因是在这群人中存在多种独立危险因素。成功地治疗一般人、特别是糖尿病受试者中的高脂血症因此具有格外的医学重要性。
尽管存在各种抗动脉粥样硬化化合物，但是心血管疾病仍然是死亡的主要原因且由此在本领域中存在对用于可替代疗法的持续需求和持续的研究。
发明概述
本发明涉及式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中，
R1是吡啶-2-基、异喹啉-1-基或1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基；
R1任选地被氯或(C1-C4)烷基单取代或二取代；
X和Y独立地是N或C(H)，条件是X或Y中至少一个是C(H)；
R2是H、氟、羟基或甲基；
R3是
其中R6和R8各自独立地是H、甲基、卤素或(C1-C4)烷氧基，条件是R6和R8中仅一个是卤素；
其中R10和R11各自独立地是H、(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基；且
其中R7是羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷氧基,或(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷氧基。
本申请也涉及治疗哺乳动物血脂异常、高胆固醇血症(包括杂合性家族性高胆固醇血症和纯合性家族性高胆固醇血症)、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、中风、血管性痴呆(vasculardimensia)、慢性肾疾病、冠心病、冠状动脉疾病、视网膜病变、炎症、血栓形成、外周血管疾病或充血性心力衰竭的方法，所述方法通过对需要这类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐来进行。
本申请也涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
另外，本申请涉及药物联用组合物(pharmaceuticalcombinationcomposition)，所述药物联用组合物包含：治疗有效量的组合物，所述组合物包含：
第一化合物，所述第一化合物是式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物是脂质调节剂；和
药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
脂质调节剂的实例包括脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、混合型角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类(fibrate)、烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂和胆汁酸螯合剂。
本发明的另一个方面涉及治疗血脂异常的方法，其通过对有此需要的患者施用治疗有效量的化合物来进行，所述化合物选择性地抑制PCSK9mRNA翻译成PCSK9蛋白。优选地，通过口服施用来施用该化合物。
本发明还涉及式II的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
R1是吡啶-2-基、异喹啉-1-基或1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基；
R1任选地被氯或(C1-C4)烷基单取代或二取代；
X和Y独立地是N或C(H)，条件是X或Y中至少一个是C(H)；
R2是H、氟、羟基或甲基；
R3是
其中R6和R8各自独立地是H、甲基、卤素或(C1-C4)烷氧基，条件是R6和R8中仅一个是卤素；
其中R10和R11各自独立地是H、(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基；
其中R7是羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷氧基；
R13是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷基；
R14是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷基；
R15是羟基、四唑基、(C1-C2)烷基磺酰基或三氟甲基磺酰基，且
R16是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷基。
本申请也涉及治疗哺乳动物血脂异常、高胆固醇血症(包括杂合性家族性高胆固醇血症和纯合性家族性高胆固醇血症)、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、中风、血管性痴呆、慢性肾疾病、冠心病、冠状动脉疾病、视网膜病变、炎症、血栓形成、外周血管疾病或充血性心力衰竭的方法，所述方法通过对需要这类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式II化合物或所述化合物的药学上可接受的盐来进行。
本申请也涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式II化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
另外，本申请涉及药物联用组合物，所述药物联用组合物包含：治疗有效量的组合物，所述组合物包含：
第一化合物，所述第一化合物是式II化合物或所述化合物的药学上可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物是脂质调节剂；和
药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
应当理解，上述一般性描述和如下详细描述仅为示例性的且不限制如请求保护的本发明。
附图简述
图1是显示实施例2的晶型的特征X-射线粉末衍射图案(竖轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
图2是显示实施例6的晶型的特征X-射线粉末衍射图案(竖轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
图3是显示实施例13的晶型的特征X-射线粉末衍射图案(竖轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
图4是显示实施例15b的晶型的特征X-射线粉末衍射图案(竖轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
图5是实施例15b的X-射线晶体结构(ORTEP图)。
图6是显示实施例16的晶型的特征X-射线粉末衍射图案(竖轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
图7是实施例16的X-射线晶体结构(ORTEP图)。
图8是制备23a的X-射线晶体结构(ORTEP图)。
图9是显示实施例30的晶型的特征X-射线粉末衍射图案(竖轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
图10是显示实施例31的晶型的特征X-射线粉末衍射图案(竖轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
发明详述
通过参照如下本发明示例性实施方案的详细描述和其中包括的实施例可以更容易地理解本发明。
对式I化合物等的提及在本文中被定义为也包括对式II化合物的提及。
在公开和描述本发明化合物、组合物和方法之前，应当理解，本发明不限于制备所述化合物的具体合成方法，其当然可以改变。还应当理解，本文所用的术语的目的仅在于描述具体实施方案，而不预以起限定作用。
命名为A组的一组优选的化合物包含具有如上文所示的式I的那些化合物，其中：
R1是吡啶-2-基，且哌啶基C*是(R)。
A组化合物中命名为B组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
X和Y均为C(H)，R2是H，且R1任选地被氯或甲基单取代。
B组化合物中命名为C组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
R3是
R7是羟基、(C1-C2)烷氧基或
R10是甲基；且
R11是H。
B组化合物中命名为D组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
R3是
B组化合物中命名为E组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
R3是
R6是H或甲基，且
R8是H。
命名为F组的一组优选的化合物包含具有如上所示的式I的化合物，其中：
R1是异喹啉-1-基；且哌啶基C*是(R)。
F组化合物中命名为G组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
X和Y均为C(H)，R2是H、羟基或甲基，且R1任选地被氯或甲基单取代。
G组化合物中命名为H组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
R3是
R7是羟基、(C1-C2)烷氧基或
R10是甲基；且
R11是H。
G组化合物中命名为I组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
R3是
G组化合物中命名为J组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
R3是
R6是H或甲基，且
R8是H。
命名为K组的一组优选的化合物包含具有如上所示的式I的化合物，其中：
R1是1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基，且哌啶基C*是(R)。
K组化合物中命名为L组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
X和Y均为C(H)，R2是H、羟基或甲基，且R1任选地被氯或甲基单取代。
L组化合物中命名为M组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
R3是
R7是羟基、(C1-C2)烷氧基或
R10是甲基；且
R11是H。
L组化合物中命名为N组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
R3是
L组化合物中命名为O组的一组优选的化合物包含这样的化合物，其中：
R3是且
R6是H或甲基，且
R8是H。
命名为P组的一组优选的化合物包含如下化合物：
N-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-2-基)-4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；
4-(4-{异喹啉-1-基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸；
N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；或
N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；或
任意所述化合物的药学上可接受的盐。
命名为Q组的一组优选的化合物包含如下化合物：
N-(3-氯吡啶-2-基)-5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯；
4-(4-{异喹啉-1-基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；
1-甲基-4-(4-{(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯；或
1-甲基-4-(4-{(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；或
任意所述化合物的药学上可接受的盐。
命名为R组的一组优选的化合物包含具有如上所示的式II的化合物，其中：
R1是任选地被氯或甲基单取代的吡啶-2-基；
哌啶基C*是R构型；
X和Y均为C(H)；
R2是H；
R3是
R10是甲基；
R11是H；且
R13是(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基。
命名为S组的一组优选的化合物包含具有如上所示的式II的化合物，其中：
R1是任选地被氯或甲基单取代的吡啶-2-基；
哌啶基C*是R构型；
X和Y均为C(H)；
R2是H；且
R3是
命名为T组的一组优选的化合物包含如下化合物：
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-N-[(三氟甲基)磺酰基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-2-基)-4-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；
1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-N-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；或
乙基1-[{[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]羰基}(甲基磺酰基)氨基]乙基碳酸酯；
或任意所述化合物的药学上可接受的盐。
命名为U组的一组优选的化合物包含如下化合物：
乙基1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-四唑-1-基}乙基碳酸酯；
乙基(1S)-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基碳酸酯；或
乙基(1R)-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基碳酸酯。
命名为V组的一组优选的化合物包含如下化合物：
2-甲基丙酸(1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基酯(非对映异构体B；实施例51)
2-甲基丙酸2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体B；实施例55)
或任意所述化合物的药学上可接受的盐。
命名为W组的一组优选的化合物包含如下化合物：
2-甲基丙酸(1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基酯；或
2-甲基丙酸2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯；
或任意所述化合物的药学上可接受的盐。
另一组优选的化合物是P和Q组中各自取值的化合物的每一种。
另一组优选的化合物是T和U组中各自取值的化合物的每一种。
另一组优选的化合物是V和W组中各自取值的化合物的每一种。
还优选组中各自取值的那些化合物是药学上可接受的盐，且尤其优选组中各自取值的每一种是其酸加成的盐。
在本发明药物联用组合物、方法和药盒的一个优选的实施方案中，第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或CETP抑制剂，例如瑞舒伐他汀、立伐他汀(rivastatin)、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或西立伐他汀或所述化合物的前药或所述化合物或前药的药学上可接受的盐。尤其优选第二种化合物是阿托伐他汀半-钙。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成的盐和碱盐。适合的酸加成的盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑酸盐、柠檬酸盐、环氨酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔美酸盐(xinofoate)。
适合的碱盐由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、环匹罗司乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。对于有关适合的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse(Wiley-VCH，2002)。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语“溶剂合物”用于描述包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子配合物。这样的溶剂分子是常用于制药领域的那些，已知它们对于接受者无害，例如水、乙醇等。其它溶剂可以用作制备更期望的溶剂合物的中间体溶剂合物，例如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁二醇等。术语“水合物”在所述溶剂是水时使用。药学上可接受的溶剂合物包括水合物和其它溶剂合物，其中结晶溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的配合物。溶剂合物和/或水合物优选以晶型存在。
本发明的化合物还可以作为配合物例如笼形包合物、药物-主体包合配合物存在，其中与上述举出的溶剂合物相反，药物和主体以化学计算量或非化学计算量存在。还包括包含两种或多种有机和/或无机成分的药物配合物，所述成分可以是化学计算量或非化学计算量。得到的配合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。对于这样的配合物的综述，参见Haleblian的JPharmSci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
本发明的化合物包括如上述所定义的式I的化合物、其多晶型物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体，包括显示一种以上类型异构现象的化合物及其一种或多种的混合物)和同位素标记的式I的化合物。因此，本发明的化合物可以以不同立体异构体R和S异构体的形式存在，这取决于不对称碳原子的存在。此处可以将它们称作“R构型”或“S构型”等。本发明涵盖各异构体及其混合物，包括外消旋混合物和非对映异构体混合物。
包含不对称碳原子的式I的化合物可以作为两种或多种立体异构体存在。α和β表示取代基相对于环平面的取向。β位于环平面的上方，α位于环平面的下方。
如果式I的化合物包含烯基或亚烯基或环烷基，则几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。因此，本发明的化合物作为顺式或反式构型及其混合物存在。术语“顺式”表示两个取代基相对于彼此和环平面的取向(均“向上”或者均“向下”)。类似地，术语“反式”表示两个取代基相对于彼此和环平面的取向(取代基位于环的对侧)。
如果化合物包含例如酮基或肟基或芳族部分，则互变异构现象(“互变异构现象”)可能出现。请求保护的化合物范围内的互变异构现象的实例是在R3是如下的吡唑且R10是氢时。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I的化合物，其中一个或多个具有相同原子数、但原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所替代。
适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如36Cl；氟，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；磷的同位素，例如32P；和硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的式(I)的化合物(例如结合有放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)因其易于掺入和易于检测的方式而特别用于该目的。
被更重的同位素取代，例如氘(即2H)，由于代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的益处(例如延长体内半衰期或减少剂量需求)，因而在有些情况下可能是优选的。
被正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可以用于检验底物受体占有率的正电子发射断层摄影术(PET)研究。
本文涉及的术语“治疗”等包括治愈、缓解和预防性治疗。
本文所用的表述“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指溶剂或其混合物，其不与原料、试剂、中间体或产物以对期望的产物收率产生不良影响的方式发生相互作用。
所谓“药学上可接受的”是指必须与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的载体、媒介物或稀释剂和/或盐。
本文所用的“药学有效量”是指足以治疗、预防本文所述适应征的症状和生理表现发作或延迟或减轻它们的式I的化合物(或联用活性剂或式I的化合物与联用活性剂的组合)的用量。
术语“室温或环境温度”是指18-25℃的温度，“HPLC”是指高压液相色谱法，“MPLC”是指中压液相色谱法，“TLC”是指薄层色谱法，“MS”是指质谱或质谱学或质谱法，“NMR”是指核磁共振光谱法，“DCM”是指二氯甲烷，“DMSO”是指二甲亚砜，“DME”是指二甲氧基乙烷，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“MeOH”是指甲醇，“Ph”是指苯基，“Pr”是指丙基，“trityl”是指三苯基甲基，“ACN”是指乙腈，“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯，且“DIAD”是指偶氮二甲酸二异丙酯。
应当理解，如果碳环或杂环部分可以通过不同的环原子键合或者以其它方式连接于所指定的母体而没有指示具体的连接点，那么打算包括所有可能的点，无论通过碳原子还是通过例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”表示2-或3-噻吩基等。通常本发明化合物可以通过包括类似于化学领域中公知方法的方法，特别是按照本文中的描述制备。
本文所用的术语“冠状动脉疾病”选自但不限于动脉粥样硬化斑(例如防止、消退、稳定化)、易损斑(例如防止、消退、稳定化)、易损斑面积(减少)、动脉钙化(例如钙化性主动脉狭窄)、冠状动脉钙评分增加、功能异常性血管反应性、血管舒张障碍、冠状动脉痉挛、首次心肌梗塞、心肌再梗塞、缺血性心肌病、斯坦特氏印模再狭窄、PTCA再狭窄、动脉再狭窄、冠状旁路移植再狭窄、血管旁路再狭窄、锻炼踏车时间降低、心绞痛/胸痛、不稳定型心绞痛、劳动呼吸困难、锻炼能力降低、局部缺血(减少次数)、无症状的局部缺血(减少次数)、缺血症状的严重性与频率增加、急性心肌梗塞溶栓疗法后再灌注。
本文所用的术语“高血压”选自但不限于伴有高血压的脂质障碍、收缩期高血压和舒张期高血压。
本文所用的术语“外周血管疾病”选自但不限于外周血管疾病和跛行。
本文所用的术语“糖尿病”表示多种致糖尿病状态中的任意一种，包括I型糖尿病、II型糖尿病、X综合征、代谢综合征、与胰岛素抵抗有关的脂质障碍、葡萄糖耐量减低、非胰岛素依赖型糖尿病、微血管性糖尿病并发症、神经传导速率减小、视觉低下或丧失、糖尿病性视网膜病、截肢危险增加、肾功能降低、肾衰竭、胰岛素抵抗综合征、多代谢综合征、向心性肥胖(内脏)(上体)、糖尿病性血脂异常、胰岛素敏感化降低、糖尿病性视网膜病/神经病、糖尿病性肾病/微与大血管病和微/大蛋白尿、糖尿病性心肌病、糖尿病性胃轻瘫、肥胖、血红蛋白葡基化增加(包括HbA1C)、葡萄糖控制提高、肾功能减低(透析、晚期)和肝功能(轻微、中度、严重)。
“代谢综合征”也称为“X综合征”，表示一种常见的临床障碍，它被定义为胰岛素浓度的增加，这与其它障碍有关，包括内脏肥胖、高脂血、血脂异常、高血糖、高血压、潜在性高尿酸血和肾功能障碍。
包含不同烃的部分的碳原子含量表示为前缀，其表示该部分中碳原子的最小数量和最大数量，即前缀Ci-Cj表示包含整数“i”至整数“j”个碳原子的部分。因此，例如，C1-C3烷基是指包括1-3个碳原子的烷基，或甲基、乙基、丙基和异丙基，及其所有异构体形式和直链和支链形式。
所谓“卤代”或“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
所谓“烷基”是指直链饱和烃或支链饱和烃。这类烷基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。该术语也包括这样的饱和烃(直链或支链)，其中从每个末端碳除去一个氢原子。
本文提到的“烯基”可以是直链或支链的，它们也可以是环状(例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)或二环的，或者含有环状基团。它们含有1-3个碳-碳双键，这些键可以是顺式或反式。
所谓“烷氧基”是指通过氧键合的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这类烷氧基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
用于制备本发明化合物的一些方法作为本发明的另外的特征提供并且示例为如下示例性反应方案。本领域技术人员可以理解，其它合成途经可以用于合成本发明的化合物。对于各反应步骤的更详细描述，参见下文的实施例部分。尽管在方案中描述了具体的原料和试剂并且在下文中讨论，但是其它的原料和试剂易于取代它们以得到不同的衍生物和/或反应条件。此外，可以根据本公开文本的教导，使用本领域技术人员众所周知的常规化学方法制备这些化合物中的许多。特别地，注意根据这些方案制备的化合物还可以被修饰，以便得到本发明范围内的新实施例。此外，从实验部分中给出的详细描述中显而易见，所用的制备模式可以进一步扩展为本文所述的通用方法的方式。
原料通常购自商业来源，例如AldrichChemicals(Milwaukee，WI)或易于使用本领域技术人员公知的方法制备(例如通过一般描述在LouisF.Fieser和MaryFieser，ReagentsforOrganicSynthesis，v.1-19，Wiley，NewYork(1967-1999ed.)或BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊中的方法(也通过Beilstein在线数据库得到)。
正如开始部分注意到的，在本发明化合物的制备过程中，注意用于制备本文所述的化合物的制备方法的一些可能需要保护远离的官能团(例如中间体中的伯胺、仲胺、羧基)。对这种保护的需求可以根据远离的官能团的性质和制备方法的条件的不同而改变，且易于由本领域技术人员确定。这种保护/脱保护方法的应用也属于本领域技术人员的范围。对于保护基及其应用的一般性描述，参见T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，NewYork，1991。
例如，在如下反应方案中，一些化合物包含伯胺类或羧酸官能团，如果其不被保护，则可能干扰分子其它位置上的反应。因此，这类官能团可以被适合的保护基保护，它们在随后的步骤中被除去。用于胺和羧酸保护的适合的保护基包括常用于肽合成的那些保护基(例如用于胺类的N-叔丁氧基羰基、苄氧羰基和9-芴基亚甲基氧基羰基和用于羧酸的低级烷基或苄基酯类)，它们在所述反应条件下一般无化学反应且典型地可以在不以化学方式改变化合物上的其它官能团的情况下被除去。
如下方案可以通过用于以适合的手性原料为起始合成各对映异构体，同时描述了外消旋混合物。
如下反应方案I示例用于制备式I的化合物的方法，其中R2、X和Y如上述所定义，R1是异喹啉-1-基，且R3是取代的三唑并吡啶或吡唑并嘧啶。通常，这些化合物通过下列步骤制备：添加酰氯或活化的芳基羧酸，产生相应的式3化合物，然后引入异喹啉杂环。式I化合物通过下列步骤制备：通过金属催化的芳基偶合反应进一步修饰式6化合物，然后从其中裂解叔丁氧基羰基(BOC)基团，得到式9化合物。
方案I
反应方案I中的式IA原料3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯可以得自商业来源。在步骤A中，使式IA的胺和式2的羧酸与活化剂例如羰基二咪唑(CDI)反应(Lopez-Rodriguez，MariaL.等人，Bioorg.Med.Chem.2004，12，5181-5184)，得到式3的酰胺衍生物。在式3的化合物中，R2可以表示与期望的终产物中相同的取代基，或可以在添加后通过本领域公知的方法被修饰以得到期望的取代基。式2的羧酸可以得自商业来源或由本领域技术人员合成。活化剂以等摩尔量或稍过量用于溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，其中含有或不含添加剂，例如三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或二异丙基乙胺。该反应可以在0℃-50℃温度下进行，取决于条件的选择，进行约0.5小时至约18小时。可替代的活化剂包括可以将羧酸活化成酰氯的那些，例如三氯化磷、磷酰氯(POCl3)、亚硫酰氯或草酰氯。可替代的活化剂还可以包括脱水剂，例如N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
在步骤B中，将异喹啉取代基通过异喹啉N-氧化物式4化合物添加到式3的酰胺上，得到式5的化合物(Bilodeau，MarkT.等人，Org.Lett.，2002，3127-3129，Londregan，Allyn等人Org.Lett.，2011，1840-1843)。该反应优选使用活化剂在溶剂中在约0℃至约50℃温度下进行约0.5小时至约24小时，所述活化剂例如草酰氯、苯并三唑-1基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、溴-三-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)或适合的替代物，所述溶剂例如二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、乙腈和DMF。此外，步骤B在添加剂的存在下进行，所述添加剂例如二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-卢剔啶或类似的碱。
步骤C优选使用适合的硼酸酯来源例如硼酸频哪醇酯、在钯化合物(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(PdCl2(dppf)2)、四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)或其它适合的催化剂的存在下进行。该反应在约23℃至约180℃温度下进行约1小时至约24小时。用于步骤C的示例性溶剂是甲醇、乙醇、水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二噁烷和四氢呋喃(THF)。步骤C在碱的存在下进行，例如乙酸钾(KOAc)、碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸钾或碳酸钠和碳酸氢钠(K2CO3，Na2CO3，NaHCO3)。
步骤D采用与步骤C类似的反应条件通过式6的硼酸酯与式7的溴化物的交叉偶合反应引入R3。选择R3取代基，得到期望的式I的化合物，R3取代基如上述所定义或R3取代基可以在添加后通过化学领域中公知的方法被修饰，得到可选的R3取代基(如上述所定义)。
用酸例如盐酸(HCl)、三氟乙酸(TFA)、对-甲苯磺酸在水或非水(例如二氯甲烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯)条件下在约0℃至约50℃温度在步骤E中裂解叔丁氧基羰基(BOC)约0.5小时至约18小时。本领域技术人员认可可以使用不同的其它条件裂解叔丁氧基羰基(BOC)。在方案I中，R12是任选的单-或二-氯或(C1-C4)烷基。
方案II
式I的化合物如上述方案II中所述制备，其中R2、R3、X和Y如上述所定义。在步骤F中，式1A的胺和式10的N-氧化物(易于得自商业来源)优选在碱例如二异丙基乙胺、三乙胺(任选地与添加剂，例如氟化铯一起)、乙酸钾、碳酸铯或其它碳酸盐来源在溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、乙腈或异丙醇中在约20℃至约160℃温度下反应约1小时至约24小时，得到式11的N-氧化物。在步骤G中，式12的羧酸与式11的N-氧化物之间的反应按照与步骤B类似的方式进行。选择式12的酸的R2和R3取代基，得到期望的式I的取代基或R2和R3取代基可以在添加后通过化学领域公知的方法被修饰，得到可选的式I的R2和R3取代基。步骤G包括式11的N-氧化物的一锅还原，然后按照与步骤E类似的方式裂解(步骤H)叔丁氧基羰基(BOC)。
方案III
或者，根据上述方案III制备式I化合物，其中R2、R3、X和Y如上述所定义，且R12是任选单-或二-氯或(C1-C4)烷基。步骤I优选使用式1A的胺和式14的芳基溴在钯催化剂或前催化剂和配体(例如2-(二甲氨基甲基)二茂铁-1-基-钯(II)氯化物二降冰片基膦、乙酸钯(Pd(OAc)2)、Brettphos、PEPPSITM、Josiphos、BINAP)或其它适合的催化剂的存在下进行。该反应在约90℃至约150℃的温度下在溶剂例如甲醇、乙醇、水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二噁烷和THF中进行约1小时至约24小时。用于该反应的示例性碱是叔丁醇钾(KOt-Bu)和碳酸铯(Cs2CO3)。在步骤J中，通过用强碱例如氯化甲基镁(MeMgCl)、正-丁基锂(n-BuLi)、N,N-二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂(LiHMDS)或其它类似碱在溶剂例如THF、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷(DME)中在约-78℃至约23℃温度下使式15的被保护的胺脱保护约1小时至约4小时来合成式17的化合物。在约-10℃至约23℃的温度下添加式16的酰氯约1小时至约18小时，得到式17的化合物。式16的酰氯是商购的或使用化学领域技术人员公知的方法合成。选择式16的化合物的R2和R3的取代基，得到期望的式I的取代基或R2和R3的取代基可以在添加后通过化学领域公知的方法被修饰，得到可选的式I的R2和R3的取代基。步骤K包括按照与步骤E和H类似的方式裂解叔丁氧基羰基(BOC)。
方案IV
方案IV详细描述了式I化合物的合成，其中R3包含酰基吡唑尾基团(描述在式24的化合物中)。此外，X、Y、R2、R7、R10和R11如上所述，且R12是任选的单-或二-氯或(C1-C4)烷基。通过在与用于步骤J类似的条件下处理式15的化合物合成式20的化合物。在步骤M中，优选使用与上述步骤C或步骤D中所述类似的钯-催化的交叉偶合反应分离式21的硼酸酯。在步骤N中，通过式21的化合物与式22的酰基吡唑在与用于步骤C、D或M类似的条件下的交叉偶合反应制备式23的酰基吡唑。选择式22的酰基吡唑的R2、R7、R10和R11的取代基，得到期望的式I的取代基或R2、R7、R10和R11的取代基可以在添加后通过化学领域公知的方法被修饰，得到可选的期望的式I的R2、R7、R10和R11的取代基。通过与上述步骤E、H和K类似的方式裂解步骤O中的叔丁氧基羰基制备式24的化合物。
类似地，按照如下的方案V，在步骤P中，可以通过使用与上述C、D或M中所述类似的方法使式6化合物和式22化合物进行交叉偶合、然后按照与步骤E、H和K类似的方式裂解叔丁氧基羰基(BOC)制备式26的化合物。
方案V
由方案VI中式29的被保护的化合物制备式I化合物，其中R2、R3、R12、X和Y如上所述，R1是氮杂吲哚-7-基(anaindol-7-yl)。式27的化合物可以购自商业来源或由化学领域技术人员公知的方法制备。在步骤R中，通过用碱例如氢化钠(NaH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)或碳酸钾、任选地与添加剂例如溴化四丁基铵一起在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)中处理式27的化合物，然后在约0℃至约50℃的温度添加碘甲烷约1小时至约18小时制备式28的化合物。在步骤S中，通过按照与步骤I类似的方式使式28的化合物和式1的化合物的交叉偶合反应得到式29的化合物。还可以按照与方案3中修饰式15的化合物类似的方式修饰式29的化合物，得到式I的化合物，其中R1是氮杂吲哚-7-基，且R12是任选的单-或二-氯或(C1-C4)烷基。
方案VI
如下的反应方案VII示例用于制备式II的化合物的方法，其中R2、R10、R11、R12、R15、R16、X和Y如上述所定义。通常，以方案IV中所述化合物(例如化合物23、24)开始制备这些化合物。可以通过方案VII中经使用碱例如乙醇钠、甲醇钠和氢氧化钾的碱催化的酰胺化反应修饰化合物30制备式31的化合物，其中R7是甲氧基(OMe)或乙氧基(OEt)。反应典型地在步骤T的约0℃至约23℃的温度下进行(Lauder等人，J.Am.Chem.Soc.39，659-68；St.Maurice等人，Biochem.43，2524-2532)。
或者，可以在胺存在下用活化剂处理化合物30(方案VII，其中R7是羟基)；或用活化剂处理，然后添加胺，得到式31的化合物。与方案I步骤A类似，活化剂例如羰基二咪唑(CDI)(Lopez-Rodriguez，MariaL.等人，Bioorg.Med.Chem.2004，12，5181-5184)可以以等摩尔量或稍过量用于溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)中，其中含有或不含添加剂，例如三乙胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或二异丙基乙胺。该反应可以在约0℃至约50℃的温度下进行，取决于条件的选择，进行约0.5小时至约18小时内。可替代的活化剂包括三氯化磷、磷酰氯(POCl3)、亚硫酰氯或草酰氯。此外，脱水剂例如N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)可以用于活化化合物30。
方案VII
在步骤U中，用酸例如盐酸(HCl)、三氟乙酸(TFA)、对-甲苯磺酸在水或非水(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯)条件下在约0℃至约50℃的温度裂解叔丁氧基羰基(BOC)约0.5小时至约18小时，得到式II的化合物(32)衍生物，其带有如上所述的R15和R16。在R15或R16是步骤V中的氢时，可以通过化学领域技术人员公知的方法进一步衍生式31的化合物。典型条件包括应用烷基氯与碱，例如三乙胺或二异丙基乙胺，任选地与添加剂，例如溴化四丁基铵一起，在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯或二氯甲烷(DCM)中，在约0℃至约50℃温度下，进行约1小时至约18小时。正如在步骤U中，除去叔丁氧基羰基，得到式II的化合物(32)衍生物，其带有如上所述的R15和R16。
方案VIII
还可以根据方案VIII制备式II化合物。在步骤W中，通过在与用于步骤C、D(方案I)或M(方案IV)类似的条件下的交叉偶合反应结合式21的硼酸酯(方案IV)和式34的吡唑。选择式35的氰基-吡唑的R2、R10、R11和R12的取代基，得到期望的式II的取代基或R2、R10、R11和R12的取代基可以在添加后通过化学领域公知的方法被修饰，得到可选的期望的式II的R2、R10、R11和R12的取代基。
在步骤X中，通过化学领域公知的方法将式35的氰基-吡唑转化成四唑衍生物。用于这种转化的条件包括、但不限于氰基衍生物与无机、有机金属或有机硅叠氮化物源的反应，其中使用或不使用路易斯酸或酸(Roh等人，Eur.J.Org.Chem.2012，6101-6118和其中的相关参考文献)。在步骤Y中，如方案VII步骤U中所述使式36的化合物接触酸性条件，以除去叔丁氧基羰基(BOC)，得到式II的化合物，其中R13是H。或者，可以与方案VII步骤V中所用类似地，在步骤Z中进一步衍生式36的化合物，然后裂解叔丁氧基羰基，得到带有如上所述的R13的式II化合物。在步骤Z中，式36的化合物与烷化剂反应，得到方案VIII中所示的式39和40的两种区域异构体。这些区域异构体可以用作单一药物成分或用作两种单独的和不同的药物成分。在步骤AA中，然后用如方案VII步骤U除去叔丁氧基羰基，得到如上所述的式II的化合物。还可以通过使用与步骤W中类似的条件使式21的化合物与式38的化合物在步骤BB中反应、然后是步骤AA制备式39和40的化合物，得到式39和40的两种区域异构体。
在请求保护的另一个实施方案中，可以通过方案IX中所述的顺序制备式II的化合物。可以通过下列步骤制备式40的化合物：首先使步骤CC中的式35的化合物与羟基胺或适合的羟基胺盐在溶剂例如水、乙醇或甲醇中反应，得到羟基脒衍生物。反应典型地在约23℃至约100℃的温度下进行。或者，反应可以使用羟基胺或适合的羟基胺盐在碱性碱例如甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钾的存在下在溶剂例如甲醇、乙醇或水中在约0℃至约100℃温度下进行。
在步骤DD中，用羰基二咪唑(CDI)(Charton，J.等人，TetrahedronLett.，2007，1479-1483)或另一种羰基源例如光气、氯甲酸乙酯在溶剂例如甲苯、四氢呋喃(THF)或1,4-二噁烷中处理来自步骤CC的羟基脒衍生物。例如这些反应典型地在碱例如三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或二异丙基乙胺的存在下，在约0℃至约120℃的温度下进行，取决于条件的选择，进行约0.5小时至约18小时。
方案IX
在步骤EE中，可以使式41化合物接触如上所述的酸性条件，以除去叔丁氧基羰基(BOC)，得到式II化合物，其中R14是H。或者，可以如方案VII步骤V和方案VIII步骤Z，在步骤FF中进一步衍生式41的化合物，然后通过步骤GG裂解叔丁氧基羰基基团，得到带有如上所述的R14的式II化合物。
在反应完成后，可以如本领域公知的回收和分离期望的式I的化合物，其在上述方案中示例为式9、13、18和24的化合物。可以通过如本领域公知的蒸发和/或萃取进行回收。可以任选地通过色谱法、重结晶、蒸馏或其它本领域公知的技术进行纯化。
如上所述且对于本领域技术人员显而易见，由R2、R3、R7、R10和R11表示的许多取代基和R1上任选的取代基可以在式I的核心产生后被操纵。例如，磺酰基部分可以通过氧化硫醚生成。这样的变化形式是本领域技术人员众所周知的且应当作为本发明的组成部分被考量。
本发明的式I化合物还可以与其它药剂(例如LDL-胆固醇降低剂、甘油三酯降低剂)联用，用于治疗本文所述的疾病/病症。例如，它们可以用于与脂质调节剂、抗糖尿病药和心血管药物联用。
脂质调节剂可以用作与式I化合物组合的联用活性剂。任意的HMG-CoA还原酶抑制剂可以用于本发明的组合方面。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸是胆固醇生物合成途经中的早期和限速步骤。该步骤被酶HMG-CoA还原酶催化。他汀类抑制HMG-CoA还原酶催化该转化。下列段落描述了示例性的他汀类。
术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指抑制酶HMG-CoA还原酶催化的羟基甲基戊二酰辅酶A生物转化成甲羟戊酸的化合物。这种抑制易于由本领域技术人员根据标准测定法测定(例如Meth.Enzymol.1981；71:455-509其中引述的参考文献)。下文描述并且引述了各种这些化合物，然而，其它HMG-CoA还原酶抑制剂是本领域技术人员公知的。美国专利US4,231,938(其公开内容引用在此作为参考)公开了培养属于曲霉菌属(Aspergillus)的微生物后分离的一些化合物，例如洛伐他汀。此外，美国专利US4,444,784(其公开内容引用在此作为参考)公开了上述举出的化合物的合成衍生物，例如辛伐他汀。此外，美国专利US4,739,073(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些取代的吲哚类，例如氟伐他汀。此外，美国专利US4,346,227(其公开内容引用在此作为参考)公开了ML-236B衍生物，例如普伐他汀。此外，EP-491226A(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些吡啶基二羟基庚烯酸，例如西立伐他汀。此外，美国专利US5,273,995(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些6-[2-(取代的-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮类，例如阿托伐他汀及其任意药学上可接受的形式(即另外的HMG-CoA还原酶抑制剂包括瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
美国专利US5,273,995中公开的阿托伐他汀钙(即阿托伐他汀半钙)目前作为销售，将该文献引入本文参考。
他汀类还包括这样的化合物，如U.S.RE37,314E中公开的瑞舒伐他汀、EP304063B1和US5,011,930中公开的匹伐他汀(pitivastatin)、U.S.4,444,784中公开的辛伐他汀，将该文献引入本文参考；U.S.4,346,227中公开的普伐他汀，将该文献引入本文参考；U.S.5,502,199中公开的西立伐他汀，将该文献引入本文参考；U.S.3,983,140中公开的美伐他汀，将该文献引入本文参考；U.S.4,448,784和U.S.4,450,171中公开的velostatin，将这些文献引入本文参考；U.S.4,739,073中公开的氟伐他汀，将该文献引入本文参考；U.S.4,804,770中公开的康帕丁，将该文献引入本文参；U.S.4,231,938中公开的洛伐他汀，将该文献引入本文参考；欧洲专利申请公开号EP738510A2中公开的达伐他汀；欧洲专利申请公开号EP363934A1中公开的fluindostatin；和U.S.4,450,171中公开的二氢康帕丁(dihydrocompactin)，将该文献引入本文参考。
任何HMG-CoA合酶抑制剂可以用于本发明的组合方面。术语HMG-CoA合酶抑制剂是指抑制酶HMG-CoA合酶催化的由乙酰辅酶A和乙酰乙酰辅酶A生物合成羟基甲基戊二酰辅酶A的化合物。这种抑制易于由本领域技术人员根据标准测定法测定(MethEnzymol.1975；35:155-160：Meth.Enzymol.1985；110:19-26和其中的参考文献)。下文描述并且引述了各种这些化合物，然而，其它HMG-CoA合酶抑制剂是本领域技术人员公知的。美国专利US5,120,729(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些β-内酰胺衍生物。美国专利US5,064,856(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些通过培养微生物(MF5253)制备的螺-内酯衍生物。美国专利US4,847,271(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些氧杂环丁烷化合物，例如11-(3-羟基甲基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基)-3,5,7-三甲基-2,4-十一-二烯酸衍生物。
任何降低HMG-CoA还原酶基因表达的化合物都可以用在本发明的组合方面。这些活性剂可以是HMG-CoA还原酶转录抑制剂，其阻滞DNA的转录，或者是翻译抑制剂，其防止或降低编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译为蛋白质。这类化合物可以直接影响转录或翻译，或者可以被胆固醇生物合成级联中的一种或多种酶生物转化为具有上述活性的化合物，或者可以引起具有上述活性的异戊二烯代谢产物的蓄积。这类化合物可以通过降低SREBP(固醇受体结合蛋白)、抑制位点-1蛋白酶(S1P)活性或者激动氧化固醇受体或拮抗SCAP导致这种效应。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类调节作用(Meth.Enzymol.1985；110：9-19)。下文描述和参照若干化合物，不过其它HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利US5,041,432(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些15-取代的羊毛固醇衍生物。
E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.1993；32：357-416)讨论了其它抑制HMG-CoA还原酶合成的氧合类固醇。
任何具有CETP抑制剂活性的化合物都可以充当本发明联合疗法方面的第二化合物。术语CETP抑制剂表示抑制胆固醇基酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇基酯和甘油三酯(从HDL到LDL和VLDL)转运的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类CETP抑制活性(例如美国专利US6,140,343)。多种CETP抑制剂都将是本领域技术人员已知的，例如公开在共同转让的美国专利US6,140,343和共同转让的美国专利US6,197,786中的那些。CETP抑制剂还描述在美国专利号US6,723,752中，包括多种CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇。此外，本文包括的CETP抑制剂还描述在2004年3月23日提交的美国专利申请号US10/807838中。美国专利号US5,512,548公开了一些具有作为CETP抑制剂活性的多肽衍生物，而一些CETP-抑制性玫瑰酮内酯衍生物和胆固醇酯的包含磷酸酯的类似物分别公开在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6:1951-1954(1996)中。
任何PPAR调控剂都可以用在本发明的组合方面。术语PPAR调控剂表示调控哺乳动物、特别是人类过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)活性的化合物。按照文献已知的标准测定法，本领域技术人员容易测定这类调控作用。相信这类化合物通过调控PPAR受体，调节参与脂质和葡萄糖代谢的关键基因的转录，例如在脂肪酸氧化中的那些和参与高密度脂蛋白(HDL)组装的那些(例如载脂蛋白AI基因转录)，因此减少全部体脂和增加HDL胆固醇。鉴于它们的活性，这些化合物也减少哺乳动物、特别是人类甘油三酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇和它们有关成分的血浆水平，例如载脂蛋白B，以及增加HDL胆固醇和载脂蛋白A1。因此，这些化合物可用于治疗和纠正各种被观察到与动脉粥样硬化和心血管疾病的形成和发生有关的血脂异常，包括低α脂蛋白血症和高甘油三酯血症。下文描述和参照多种这些化合物，不过其它化合物也将是本领域技术人员已知的。国际公布WO02/064549与02/064130和2003年11月24日提交的美国专利申请US10/720942与2004年3月10日提交的美国专利申请US60/552114(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些PPARα活化剂。
任何其它PPAR调控剂都可以用在本发明的组合方面。确切而言，PPARβ和/或PPARγ调控剂可以用于与本发明化合物组合。PPAR抑制剂的实例描述在US2003/0225158中，为{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸。
任何MTP/ApoB(微粒体甘油三酯转移蛋白和/或载脂蛋白B)分泌抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语MTP/ApoB分泌抑制剂表示抑制甘油三酯、胆固醇基酯和磷脂分泌的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(例如Wetterau，J.R.1992；Science258:999)。各种MTP/ApoB分泌抑制剂将是本领域技术人员已知的，包括imputapride(Bayer)和另外的化合物，例如在WO96/40640和WO98/23593中公开的那些(两份示范性出版物)。
任何角鲨烯合成酶抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语角鲨烯合成酶抑制剂表示抑制受角鲨烯合成酶催化的、2个法呢基焦磷酸酯分子缩合生成角鲨烯的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(Meth.Enzymol.1969；15：393-454和Meth.Enzymol.1985；110：359-373和其中含有的参考文献)。下文描述和参照多种这些化合物，不过其它角鲨烯合成酶抑制剂将是本领域技术人员已知的。美国专利US5,026,554(其公开内容引用在此作为参考)公开了微生物MF5465(ATCC74011)的发酵产物，包括zaragozicacid。其它专利角鲨烯合成酶抑制剂的总结已经汇编成册(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
任何角鲨烯环氧酶抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语角鲨烯环氧酶抑制剂表示抑制受角鲨烯环氧酶催化的、角鲨烯和分子氧生物转化为角鲨烯-2,3-环氧化物的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(Biochim.Biophys.Acta1984；794：466-471)。下文描述和参照多种这些化合物，不过其它角鲨烯环氧酶抑制剂将是本领域技术人员已知的。美国专利US5,011,859和US5,064,864(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些角鲨烯的氟代类似物。EP公报395,768A(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些取代的烯丙基胺衍生物。PCT公报WO9312069A(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些氨基醇衍生物。美国专利US5,051,534(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些环丙氧基-角鲨烯衍生物。
任何角鲨烯环化酶抑制剂都可以用作本发明组合方面中的第二成分。术语角鲨烯环化酶抑制剂表示抑制受角鲨烯环化酶催化的、角鲨烯-2,3-环氧化物生物转化为羊毛固醇的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用(FEBSLett.1989；244：347-350)。另外，下文描述和参照的化合物是角鲨烯环化酶抑制剂，不过其它角鲨烯环化酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。PCT公报WO9410150(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8(β)-三甲基-6-异喹啉胺衍生物，例如N-三氟乙酰基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢-2-烯丙基-5,5,8(β)-三甲基-6(β)-异喹啉胺。法国专利公报2697250(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些β,β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物，例如1-(1,5,9-三甲基癸基)-β,β-二甲基-4-哌啶乙醇。
任何混合型角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂都可以用作本发明组合方面中的第二成分。术语混合型角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂表示抑制角鲨烯经由角鲨烯-2,3-环氧化物中间体生物转化为羊毛固醇的化合物。在一些测定法中，不可能区分角鲨烯环氧酶抑制剂和角鲨烯环化酶抑制剂，不过这些测定法得到本领域技术人员的认可。因而，按照角鲨烯环化酶或角鲨烯环氧酶抑制剂的上述标准测定法，本领域技术人员容易测定混合型角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂的抑制作用。下文描述和参照多种这些化合物，不过其它角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。美国专利US5,084,461和US5,278,171(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些氮杂萘烷衍生物。EP公报468,434(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些哌啶基醚和硫醚衍生物，例如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜和2-(1-哌啶基)乙基乙基硫。PCT公报WO9401404(其公开内容引用在此作为参考)公开了一些酰基-哌啶，例如1-(1-氧代戊基-5-戊硫基)-4-(2-羟基-1-甲基-乙基)哌啶。美国专利US5,102,915(其公开内容引用在此作为参考)公开了某些环丙氧基-角鲨烯衍生物。
本发明化合物也可以与天然存在的降低血浆胆固醇水平的化合物联合施用。这些天然存在的化合物普遍被称为营养制品，且包括，例如大蒜提取物和烟酸。烟酸的缓释形式是可获得的，被称为Niaspan。烟酸也可以与其它治疗剂组合，例如洛伐他汀，或者另一种HMG-CoA还原酶抑制剂。这种洛伐他汀联合疗法被称为ADVICORTM(KosPharmaceuticalsInc.)。
任何胆固醇吸收抑制剂都可以用在本发明的组合方面中另外的化合物。术语胆固醇吸收抑制作用表示化合物防止肠腔内胆固醇进入肠细胞和/或从肠细胞内进入淋巴系统和/或血流的能力。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类胆固醇吸收抑制作用(J.LipidRes.(1993)34：377-395)。胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员已知的，例如描述在PCTWO94/00480中。胆固醇吸收抑制剂的实例有ZETIATM(依泽替米贝)(Schering-Plough/Merck)。
任何ACAT抑制剂都可以用在本发明的组合方面。术语ACAT抑制剂表示抑制饮食胆固醇被酰基CoA酶：胆固醇酰基转移酶细胞内酯化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抑制作用，例如Heider等在JournalofLipidResearch.，24：1127(1983)中描述的方法。多种这些化合物是本领域技术人员已知的，例如美国专利US5,510,379公开了一些羧基磺酸酯，而WO96/26948和WO96/10559都公开了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。ACAT抑制剂的实例包括例如阿伐麦布(Pfizer)、CS-505(Sankyo)和依鲁麦布(EliLillyandPierreFabre)这样的化合物。
脂肪酶抑制剂可以用在本发明的联合疗法方面。脂肪酶抑制剂是抑制饮食甘油三酯或血浆磷脂代谢裂解为游离脂肪酸和相应甘油酯(例如EL、HL等)的化合物。在正常的生理条件下，脂解作用经由两步过程发生，牵涉脂酶的活化丝氨酸片段的酰化作用。这引起脂肪酸-脂酶半缩醛中间体的生成，它然后裂解释放甘油二酯。在进一步的脱酰作用后，脂酶-脂肪酸中间体裂解，生成游离脂酶、甘油酯和脂肪酸。在肠道中，所得游离脂肪酸和甘油单酯结合成胆汁酸-磷脂胶团，随后在小肠的刷缘水平上被吸收。胶团最终作为乳糜微粒进入外周循环。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类脂酶抑制活性(例如MethodsEnzymol.286：190-231)。
胰脂酶介导从甘油三酯1-和3-碳位代谢裂解脂肪酸。所摄入的脂肪被胰脂酶代谢的主要部位在十二指肠和近侧空肠，胰脂酶的分泌量通常大大过量于在上部小肠中分解脂肪所必需的量。因为胰脂酶是饮食甘油三酯吸收所需的主要酶，抑制剂具有治疗肥胖和其它相关病症的应用。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类胰脂酶抑制活性(例如MethodsEnzymol.286：190-231)。
胃脂酶是一种在免疫学上有所不同的脂酶，它负责大约10-40％的饮食脂肪消化。胃脂酶响应于机械刺激、食物的摄入、含脂肪膳食的存在或者交感剂而被分泌。所摄入的脂肪的胃脂解作用的生理重要性在于提供引发肠中胰脂酶活性所需的脂肪酸，在多种与胰机能不全有关的生理与病理条件中对于脂肪吸收也有重要意义。例如参见C.K.Abrams,等人，Gastroenterology，92,125(1987)。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类胃脂酶抑制活性(例如MethodsEnzymol.286：190-231)。
多种胃和/或胰脂肪酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。优选的脂肪酶抑制剂是选自下组的那些抑制剂：制胰脂菌素、四氢制胰脂菌素(奥利司他)、valilactone、抑酯酶素、抑脂酶免疫酮A和抑脂酶免疫酮B。化合物四氢制胰脂菌素是尤其优选的。脂肪酶抑制剂N-3-三氟甲基苯基-N'-3-氯-4'-三氟甲基苯基脲和其相关的各种脲衍生物公开在美国专利US4,405,644公开中。脂肪酶抑制剂esteracin公开在美国专利US4,189,438和US4,242,453中。脂肪酶抑制剂环-O,O'-[(1,6-己二基)-双-(亚氨基羰基)]二肟和其相关的各种双(亚氨基羰基)二肟可以如Petersen等人，Liebig'sAnnalen，562，205-229(1949)所述制备。
下文描述多种胰脂肪酶抑制剂。胰脂肪酶抑制剂制胰脂菌素、即(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7,10-十六烷酸内酯和四氢制胰脂菌素(奥利司他)、即(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六烷1,3酸内酯、和其各种取代的N-甲酰基亮氨酸衍生物与立体异构体公开在美国专利US4,598,089中。例如，四氢制胰脂菌素例如是如美国专利US5,274,143、US5,420,305、US5,540,917和US5,643,874所述制备的。胰脂肪酶抑制剂FL-386、即1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯磺酰基)氧基]-乙酮和其相关的各种取代的磺酸酯衍生物公开在美国专利US4,452,813中。胰脂肪酶抑制剂WAY-121898、即4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-甲酸酯和其相关的各种氨基甲酸酯与药学上可接受的盐公开在美国专利US5,512,565、US5,391,571和US5,602,151中。胰脂肪酶抑制剂valilactone和其借助放线菌株MG147-CF2微生物培养的制备过程公开在Kitahara，等，J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)中。胰脂肪酶抑制剂抑脂酶免疫酮A和抑脂酶免疫酮B和其借助放线菌株MG7-G1微生物培养的制备过程公开在Umezawa，等，J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中。抑脂酶免疫酮A和B在甘油单酯生成的抑制中的用途公开在1996年6月4日公布的日本Kokai08-143457中。
其它市售用于高脂血、包括高胆固醇血的化合物旨在帮助预防或治疗动脉粥样硬化，包括胆汁酸螯合剂，例如 和和贝特酸衍生物，例如和
由于给出了糖尿病与动脉粥样硬化之间的相关性(例如代谢综合征)，所以可以将式I的化合物与抗糖尿病化合物一起施用。对患有糖尿病(尤其II型)、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减低、代谢综合征等或者任意糖尿病并发症、例如神经病、肾病、视网膜病或白内障的患者施用治疗有效量的本发明化合物与其它能够用于治疗糖尿病的活性剂(例如胰岛素)的组合，能够治疗糖尿病。这包括本文所述种类的抗糖尿病药(和具体活性剂)。
任何糖原磷酸化酶抑制剂都可以用作本发明化合物组合中的第二成分。术语糖原磷酸化酶抑制剂表示抑制受糖原磷酸化酶催化的、糖原向葡萄糖-1-磷酸生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类糖原磷酸化酶抑制活性(J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)。多种糖原磷酸化酶抑制剂都是本领域技术人员已知的，包括在WO96/39384和WO96/39385中描述的那些。
任何醛糖还原酶抑制剂都可以用在与本发明化合物的组合中。术语醛糖还原酶抑制剂表示抑制受醛糖还原酶催化的、葡萄糖向山梨糖醇生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定醛糖还原酶抑制作用(例如J.Malone，Diabetes，29:861-864(1980)。“RedCellSorbitol，anIndicatorofDiabeticControl”)。多种醛糖还原酶抑制剂都是本领域技术人员已知的，例如在美国专利US6,579,879中描述的那些，包括6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
任何山梨糖醇脱氢酶抑制剂都可以用在与本发明化合物的组合中。术语山梨糖醇脱氢酶抑制剂表示抑制受山梨糖醇脱氢酶催化的、山梨糖醇向果糖生物转化的化合物。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类山梨糖醇脱氢酶抑制剂活性(例如Analyt.Biochem(2000)280：329-331)。多种山梨糖醇脱氢酶抑制剂都是已知的，例如，美国专利US5,728,704和US5,866,578公开了通过抑制山梨糖醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的化合物和方法。
任何糖苷酶抑制剂都可以用在与本发明化合物的组合物中。糖苷酶抑制剂抑制复杂碳水化合物被糖苷水解酶、例如淀粉酶或麦芽糖酶水解为生物可利用的简单糖类，例如葡萄糖。糖苷酶的迅速代谢作用、特别是在高水平碳水化合物的摄入之后，导致饮食性血糖过多状态，在肥胖或糖尿病患者中引起胰岛素分泌增强、脂肪合成增加和脂肪降解减少。在这类血糖过多之后，由于胰岛素水平增长，频繁出现血糖过少。另外，已知胃中剩余的食糜促进胃液的产生，这引发或有利于胃炎或十二指肠溃疡的形成。因此，已知糖苷酶抑制剂可用于加速碳水化合物通过胃，抑制葡萄糖从肠中吸收。此外，相应地减少或延迟了碳水化合物向脂肪组织脂质转化和随后饮食脂肪结合在脂肪组织沉积物中，伴有减少或防止由此所致有害异常的益处。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类糖苷酶抑制活性(例如Biochemistry(1969)8：4214)。
一般优选的糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是抑制淀粉或糖原被酶降解为麦芽糖的糖苷酶抑制剂。按照标准测定法，本领域技术人员容易测定这类淀粉酶抑制活性(MethodsEnzymol.(1955)1：149)。抑制这类酶降解作用有益于减少生物可利用的糖量，包括葡萄糖和麦芽糖，和由此所致有害的病症。
多种糖苷酶抑制剂都是本领域普通技术人员已知的，下面提供实例。优选的糖苷酶抑制剂是选自如下的那些抑制剂：阿卡波糖、肥胖菌素、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、淀粉酶抑肽、trestatin、普拉米星-Q和salbostatin。糖苷酶抑制剂阿卡波糖和各种与之相关的氨基糖衍生物分别公开在美国专利US4,062,950和US4,174,439中。糖苷酶抑制剂肥胖菌素公开在美国专利US4,254,256中。糖苷酶抑制剂伏格列波糖、即3,4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇和各种与之相关的N-取代伪氨基糖公开在美国专利US4,701,559中。糖苷酶抑制剂米格列醇、即(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇和各种与之相关的3,4,5-三羟基哌啶公开在美国专利US4,639,436中。糖苷酶抑制剂乙格列酯、即乙基对-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸酯、各种与之相关的衍生物和其药学上可接受的酸加成盐公开在美国专利US5,192,772中。糖苷酶抑制剂MDL-25637、即2,6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡糖基-2,6-亚氨基-D-甘油-L-葡庚糖醇、各种与之相关的均二糖和其药学上可接受的酸加成盐公开在美国专利US4,634,765中。糖苷酶抑制剂卡格列波糖、即甲基6-脱氧-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]-α-D-吡喃葡糖苷倍半水合物、与之相关的脱氧野尻霉素衍生物、各种其药学上可接受的盐和其制备合成方法公开在美国专利US5,157,116和US5,504,078中。糖苷酶抑制剂salbostatin和各种与之相关的伪糖公开在美国专利US5,091,524中。
多种淀粉酶抑制剂都是本领域普通技术人员已知的。淀粉酶抑制剂淀粉酶抑肽和各种与之相关的环状肽公开在美国专利US4,451,455中。淀粉酶抑制剂AI-3688和各种与之相关的环状多肽公开在美国专利US4,623,714中。淀粉酶抑制剂trestatin由trestatinA、trestatinB和trestatinC的混合物组成，它和各种与之相关的含海藻糖氨基糖公开在美国专利US4,273,765中。
另外可以用作本发明化合物组合中的第二种活性剂的抗糖尿病化合物例如包括如下：双胍类(例如二甲双胍)、胰岛素促分泌物(例如磺酰脲类和格列奈类)、格列酮类、非格列酮PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、DPP-IV抑制剂、PDE5抑制剂、GSK-3抑制剂、高血糖素拮抗剂、f-1，6-BP酶抑制剂(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC2993，也称exendin-4)、胰岛素与胰岛素模拟物(Merck天然产物)。其它实例将包括PKC-β抑制剂和AGE分解剂。
本发明的化合物还可以与心血管药物联用，例如抗高血压药。任何抗高血压药可以用作这类组合中的第二种活性剂，且实例如本文提供。根据标准测定法，本领域技术人员容易测定这类抗高血压活性(例如测血压测量)。
在美国专利US4,572,909中公开了氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物，引用在此作为参考，它们是有力的抗缺血和抗高血压药。美国专利US4,879,303公开了氨氯地平苯磺酸盐(也称苯磺酸氨氯地平)，引用在此作为参考。氨氯地平和苯磺酸氨氯地平是有力的长效钙通道阻滞剂。因此，氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平和氨氯地平的其它药学上可接受的酸加成盐可用作抗高血压药和抗缺血药。苯磺酸氨氯地平目前市售有
在本发明范围内的钙通道阻滞剂包括但不限于：苄普地尔，其可以如美国专利US3,962,238或美国再颁布号US30,577中所公开的制备；克仑硫卓，其可以如美国专利US4,567,175中所公开的制备；地尔硫卓，其可以如美国专利US3,562中所公开的制备；芬地林，其可以如美国专利US3,262,977中所公开的制备；戈洛帕米，其可以如美国专利US3,261,859中所公开的制备；米贝拉地尔，其可以如美国专利US4,808,605中所公开的制备；普尼拉明，其可以如美国专利US3,152,173中所公开的制备；司莫地尔，其可以如美国专利US4,786,635中所公开的制备；特罗地林，其可以如美国专利US3,371,014中所公开的制备；维拉帕米，其可以如美国专利US3,261,859中所公开的制备；aranipine，其可以如美国专利US4,572,909中所公开的制备；巴尼地平，其可以如美国专利US4,220,649中所公开的制备；贝尼地平，其可以如欧洲专利申请公开号EP106,275中所公开的制备；西尼地平，其可以如美国专利US4,672,068中所公开的制备；依福地平，其可以如美国专利US4,885,284中所公开的制备；依高地平，其可以如美国专利US4,952,592中所公开的制备；非洛地平，其可以如美国专利US4,264,611中所公开的制备；伊拉地平，其可以如美国专利US4,466,972中所公开的制备；拉西地平，其可以如美国专利US4,801,599中所公开的制备；乐卡地平，其可以如美国专利US4,705,797中所公开的制备；马尼地平，其可以如美国专利US4,892,875中所公开的制备；尼卡地平，其可以如美国专利US3,985,758中所公开的制备；硝苯地平，其可以如美国专利US3,485,847中所公开的制备；尼伐地平，其可以如美国专利US4,338,322中所公开的制备；尼莫地平，其可以如美国专利US3,799,934中所公开的制备；尼索地平，其可以如美国专利US4,154,839中所公开的制备；尼群地平，其可以如美国专利US3,799,934中所公开的制备；桂利嗪，其可以如美国专利US2,882,271中所公开的制备；氟桂利嗪，其可以如美国专利US3,773,939中所公开的制备；利多氟嗪，其可以如美国专利US3,267,104中所公开的制备；洛美利嗪，其可以如美国专利US4,663,325中所公开的制备；苄环烷，其可以如匈牙利专利HU151,865中所公开的制备；依他苯酮，其可以如德国专利DE1,265,758中所公开的制备；和哌克昔林，其可以如英国专利GB1,025,578中所公开的制备。将所有这类美国专利的公开内容引入本文参考。目前销售的包含抗高血压药的产品的实例包括钙通道阻滞剂，例如 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如 和
本发明范围内的血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)包括、但不限于：阿拉普利，其可以如美国专利US4,248,883中所公开的制备；贝那普利，其可以如美国专利US中所公开的制备4,410,520；卡托普利，其可以如美国专利US4,046,889和US4,105,776中所公开的制备；西罗普利，其可以如美国专利US4,452,790中所公开的制备；地拉普利，其可以如美国专利US4,385,051中所公开的制备；依那普利，其可以如美国专利US4,374,829中所公开的制备；福辛普利，其可以如美国专利US4,337,201中所公开的制备；imadapril，其可以如美国专利US4,508,727中所公开的制备；赖诺普利，其可以如美国专利US4,555,502中所公开的制备；moveltopril，其可以如比利时专利BE893,553中所公开的制备；培哚普利，其可以如美国专利US4,508,729中所公开的制备；喹那普利，其可以如美国专利US4,344,949中所公开的制备；雷米普利，其可以如美国专利US4,587,258中所公开的制备；螺普利，其可以如美国专利US4,470,972中所公开的制备；替莫普利，其可以如美国专利US4,699,905中所公开的制备；和群多普利，其可以如美国专利US4,933,361中所公开的制备。将所有这类美国专利的公开内容引入本文参考。
在本发明范围内的血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)包括但不限于：坎地沙坦，其可以如美国专利US5,196,444中所公开的制备；依普罗沙坦，其可以如美国专利US5,185,351中所公开的制备；厄贝沙坦，其可以如美国专利US5,270,317中所公开的制备；洛沙坦，其可以如美国专利US5,138,069中所公开的制备；和缬沙坦，其可以如美国专利US5,399,578中所公开的制备。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的β-肾上腺素能受体阻滞剂(β-阻滞剂)包括但不限于：醋丁洛尔，其可以如美国专利US3,857,952中所公开的制备；醋丁洛尔，其可以如荷兰专利申请号NL6,605,692中所公开的制备；氨磺洛尔，其可以如美国专利US4,217,305中所公开的制备；阿罗洛尔，其可以如美国专利US3,932,400中所公开的制备；阿替洛尔，其可以如美国专利US3,663,607或US3,836,671中所公开的制备；苯呋洛尔，其可以如美国专利US3,853,923中所公开的制备；倍他洛尔，其可以如美国专利US4,252,984中所公开的制备；贝凡洛尔，其可以如美国专利US3,857,981中所公开的制备；比索洛尔，其可以如美国专利US4,171,370中所公开的制备；波吲洛尔，其可以如美国专利US4,340,541中所公开的制备；布库洛尔，其可以如美国专利US3,663,570中所公开的制备；布非洛尔，其可以如美国专利US3,723,476中所公开的制备；丁呋洛尔，其可以如美国专利US3,929,836中所公开的制备；布尼洛尔，其可以如美国专利US3,940,489和US3,961,071中所公开的制备；布拉洛尔，其可以如美国专利US3,309,406中所公开的制备；butiridine盐酸盐，其可以如法国专利FR1,390,056中所公开的制备；丁非洛尔，其可以如美国专利US4,252,825中所公开的制备；卡拉洛尔，其可以如德国专利DE2,240,599中所公开的制备；卡替洛尔，其可以如美国专利US3,910,924中所公开的制备；卡维地洛，其可以如美国专利US4,503,067中所公开的制备；塞利洛尔，其可以如美国专利US4,034,009中所公开的制备；塞他洛尔，其可以如美国专利US4,059,622中所公开的制备；氯拉洛尔，其可以如德国专利DE2,213,044中所公开的制备；地来洛尔，其可以如Clifton等人，JournalofMedicinalChemistry，1982，25，670中所公开的制备；依泮洛尔，其可以如欧洲专利申请号EP41,491中所公开的制备；茚诺洛尔，其可以如美国专利US4,045,482中所公开的制备；拉贝洛尔，其可以如美国专利US4,012,444中所公开的制备；左布诺洛尔，其可以如美国专利US4,463,176中所公开的制备；甲吲洛尔，其可以如Seeman等人，Helv.Chim.Acta，1971，54，241中所公开的制备；美替洛尔，其可以如捷克专利申请号CZ128,471中所公开的制备；美托洛尔，其可以如美国专利US3,873,600中所公开的制备；莫普洛尔，其可以如美国专利US3,501,769l中所公开的制备；纳多洛尔，其可以如美国专利US3,935，267中所公开的制备；萘肟洛尔，其可以如美国专利US3,819,702中所公开的制备；nebivalol，其可以如美国专利US4,654,362中所公开的制备；尼普地洛，其可以如美国专利US4,394,382中所公开的制备；氧烯洛尔，其可以如英国专利GB1,077,603中所公开的制备；perbutolol，其可以如美国专利US3,551,493中所公开的制备；吲哚洛尔，其可以如瑞士专利SE469,002和SE472,404中所公开的制备；普拉洛尔，其可以如美国专利US3,408,387中所公开的制备；丙萘洛尔，其可以如英国专利GB909,357中所公开的制备；普萘洛尔，其可以如美国专利US3,337,628和US3,520,919中所公开的制备；索他洛尔，其可以如Uloth等人，JournalofMedicinalChemistry，1966，9，88中所公开的制备；sufinalol，其可以如德国专利DE2,728,641中所公开的制备；talindol，其可以如美国专利US3,935,259和US4,038,313中所公开的制备；特他洛尔，其可以如美国专利US中所公开的制备3,960,891；替利洛尔，其可以如美国专利US4,129,565中所公开的制备；噻吗洛尔，其可以如美国专利US3,655,663中所公开的制备；托利洛尔，其可以如美国专利US3,432,545中所公开的制备；和希苯洛尔，其可以如美国专利US4,018,824中所公开的制备。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的α-肾上腺素能受体阻滞剂(α-阻滞剂)包括但不限于：氨磺洛尔，其可以如美国专利US4,217,307中所公开的制备；阿罗洛尔，其可以如美国专利US3,932,400中所公开的制备；达哌唑，其可以如美国专利US4,252,721中所公开的制备；多沙唑嗪，其可以如美国专利US4,188,390中所公开的制备；芬司匹利，其可以如美国专利US3,399,192中所公开的制备；吲哚拉明，其可以如美国专利US3,527,761中所公开的制备；拉贝洛尔，其可以如上述所公开的制备；萘哌地尔，其可以如美国专利US3,997,666中所公开的制备；尼麦角林，其可以如美国专利US3,228,943中所公开的制备；哌唑嗪，其可以如美国专利US3,511,836中所公开的制备；坦索罗辛，其可以如美国专利US4,703,063中所公开的制备；妥拉唑林，其可以如美国专利US2,161,938中所公开的制备；曲马唑嗪，其可以如美国专利US3,669,968中所公开的制备；和育亨宾，其可以按照本领域技术人员已知的方法从天然来源分离。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
本文所用的术语“血管舒张剂”包括脑血管舒张剂、冠状血管舒张剂和外周血管舒张剂。在本发明范围内的脑血管舒张剂包括但不限于：苄环烷，其制备可以如上述所公开的制备；桂利嗪，其制备可以如上述所该的制备；胞磷胆碱，其可以从天然来源分离，参见Kennedy等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety，1955，77，250或如Kennedy，JournalofBiologicalChemistry，1956，222，185所公开的合成；环扁桃酯，其可以如美国专利所公开的制备US3,663,597；环烟酯，其可以如德国专利DE1,910,481中所公开的制备；二异丙胺二氯乙酸盐，其可以如英国专利GB862,248中所公开的制备；象牙酮宁，其可以如Hermann等，JournaloftheAmericanChemicalSociety，1979，101，1540中所公开的制备；法舒地尔，其可以如美国专利US4,678,783中所公开的制备；非诺地尔，其可以如美国专利US3,818,021中所公开的制备；氟桂利嗪，其可以如美国专利US3,773,939中所公开的制备；异丁司特，其可以如美国专利US3,850,941中所公开的制备；艾芬地尔，其可以如美国专利US3,509,164中所公开的制备；洛美利嗪，其可以如美国专利US4,663,325中所公开的制备；萘呋胺，其可以如美国专利US3,334,096中所公开的制备；烟卡酯，其可以如Blicke等，JournaloftheAmericanChemicalSociety，1942，64，1722中所公开的制备；尼麦角林，其可以如上述所公开的制备；尼莫地平，其可以如美国专利US3,799,934中所公开的制备；罂粟碱，其可以如Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，1954，17，371中所公开的制备；替诺非君，其可以如德国专利DE860,217中所公开的制备；替诺非君，其可以如美国专利US3,563,997中所公开的制备；长春蔓胺，其可以如美国专利US3,770,724中所公开的制备；长春西汀，其可以如美国专利US4,035,750中所公开的制备；和维喹地尔，其可以如美国专利US2,500,444中所公开的制备。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的冠状血管舒张剂包括但不限于：胺氧三苯，其可以如美国专利US3,010,965中所公开的制备；地巴唑，其可以如J.Chem.Soc.1958，2426中所公开的制备；苯呋地尔琥珀酸酯，其可以如美国专利US3,355,463中所公开的制备；苯碘达隆，其可以如美国专利US3,012,042中所公开的制备；氯酚嗪，其可以如英国专利GB740,932中所公开的制备；卡波罗孟，其可以如美国专利US3,282,938中所公开的制备；氯苯呋醇，其可以如中所公开的制备英国专利GB1,160,925；氯硝甘油，其可以按照本领域技术人员熟知的方法从丙二醇制备，例如参见Annalen，1870，155，165；氨克罗孟，其可以如美国专利US4,452,811中所公开的制备；地拉卓，其可以如美国专利US3,532,685中所公开的制备；双嘧达莫，其可以如中所公开的制备英国专利GB807,826；氢普拉明，其可以如德国专利DE2,521,113中所公开的制备；乙氧黄酮，其可以如英国专利GB803,372和GB824,547中所公开的制备；赤藓醇四硝酸酯，其可以按照本领域技术人员熟知的方法借助赤藓醇的硝化作用制备；依他苯酮，其可以如德国专利DE1,265,758中所公开的制备；芬地林，其可以如美国专利US3,262,977中所公开的制备；夫洛地尔，其可以如德国专利DE2,020,464中所公开的制备；更利芬，其可以俄罗斯专利UR115,905如中所公开的制备；己烯雌芬，其可以如美国专利US2,357,985中所公开的制备；海索苯定，其可以如美国专利US3,267,103中所公开的制备；硝乙醇胺对甲苯磺酸盐，其可以如瑞典专利SE168,308中所公开的制备；凯林，其可以如Baxter等，JournaloftheChemicalSociety，1949，S30中所公开的制备；利多氟嗪，其可以如美国专利US3,267,104中所公开的制备；甘露糖醇六硝酸酯，其可以按照本领域技术人员熟知的方法借助甘露糖醇的硝化作用制备；美地巴嗪，其可以如美国专利US3,119,826中所公开的制备；硝酸甘油；季戊四醇四硝酸酯，其可以按照本领域技术人员熟知的方法借助季戊四醇的硝化作用制备；戊硝醇，其可以如德国专利DE638,422-3中所公开的制备；哌克昔林，其可以如中所公开的制备上述；匹美茶碱，其可以如美国专利US3,350,400中所公开的制备；普尼拉明，其可以如美国专利US3,152,173中所公开的制备；丙帕硝酯，其可以如法国专利FR1,103,113中所公开的制备；曲匹地尔，其可以如东德专利DE55,956中所公开的制备；3-甲色酮，其可以如美国专利US2,769,015中所公开的制备；曲美他嗪，其可以如美国专利US3,262,852中所公开的制备；磷酸三乙硝胺，其可以按照本领域技术人员熟知的方法借助三乙醇胺的硝化作用、继之以用磷酸沉淀加以制备；维司那定，其可以如US2,816,118和US2,980,699中所公开的制备美国专利。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的外周血管舒张剂包括但不限于：烟酸铝，其可以如美国专利US2,970,082中所公开的制备；巴美生，其可以如Corrigan等，JournaloftheAmericanChemicalSociety，1945，67，1894中所公开的制备；苄环烷，其可以如中所公开的制备上述；倍他司汀，其可以如Walter等；JournaloftheAmericanChemicalSociety，1941，63，2771中所公开的制备；缓激肽，其可以如Hamburg等，Arch.Biochem.Biophys.，1958，76，252中所公开的制备；溴长春胺，其可以如美国专利US4,146,643中所公开的制备；丁苯碘胺，其可以如美国专利US3,542,870中所公开的制备；丁洛地尔，其可以如美国专利US3,895,030中所公开的制备；布他拉胺，其可以如美国专利US3,338,899中所公开的制备；西替地尔，其可以如法国专利FR1,460,571中所公开的制备；环烟酯，其可以如德国专利DE1,910,481中所公开的制备；桂哌齐特，其可以如比利时专利BZ730,345中所公开的制备；桂利嗪，其可以如中所公开的制备上述；环扁桃酯，其可以如中所公开的制备上述；二异丙胺二氯乙酸盐，其可以如中所公开的制备上述；麝香蛸素，其可以如英国专利GB984,810中所公开的制备；非诺地尔，其可以如中所公开的制备上述；氟桂利嗪，其可以如中所公开的制备上述；癸烟酯，其可以如美国专利US3,384,642中所公开的制备；艾芬地尔，其可以如中所公开的制备上述；伊洛前列素，其可以如美国专利US4,692,464中所公开的制备；烟酸肌醇，其可以如Badgett等，JournaloftheAmericanChemicalSociety，1947，69，2907中所公开的制备；异克舒令，其可以如美国专利US3,056,836中所公开的制备；胰激肽，其可以如Biochem.Biophys.Res.Commun.，1961，6，210中所公开的制备；激肽释放酶，其可以如德国专利DE1,102,973中所公开的制备；莫西赛利，其可以如德国专利DE905,738中所公开的制备；萘呋胺酯，其可以如中所公开的制备上述；烟卡酯，其可以如中所公开的制备上述；尼麦角林，其可以如中所公开的制备上述；尼可呋糖，其可以如瑞士专利SE366,523中所公开的制备；布酚宁，其可以如美国专利US2,661,372和US2,661,373中所公开的制备；己可可碱，其可以如中所公开的制备上述；己酮可可碱，其可以如美国专利US3,422,107中所公开的制备；吡贝地尔，其可以如美国专利US3,299,067中所公开的制备；前列腺素E1，其可以参照MerckIndex，第12版，Budaveri，Ed.，NewJersey，1996，p.1353中的任何方法制备；舒洛地尔，其可以如德国专利DE2,334,404中所公开的制备；妥拉唑林，其可以如美国专利US2,161,938中所公开的制备；和烟酸羟丙茶碱，其可以如中所公开的制备德国专利DE1,102,750或Korbonits等，Acta.Pharm.Hung.，1968，38，98。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
本发明范围内的术语“利尿剂”包括利尿性苯并噻二嗪衍生物、利尿性有机汞制剂、利尿性嘌呤、利尿性类固醇、利尿性磺酰胺衍生物、利尿性尿嘧啶和其它利尿剂，例如阿马诺嗪，其可以如奥地利专利AO168,063中所公开的制备；阿米洛利，其可以如比利时专利BZ639,386中所公开的制备；熊果苷，其可以如Tschitschibabin，Annalen，1930，479，303中所公开的制备；氯拉扎尼，其可以如奥地利专利AO168,063中所公开的制备；依他尼酸，其可以如美国专利US3,255,241中所公开的制备；依托唑林，其可以如美国专利US3,072,653中所公开的制备；肼卡巴嗪，其可以如英国专利US856,409中所公开的制备；异山梨醇，其可以如美国专利US3,160,641中所公开的制备；甘露糖醇；美托查酮，其可以如中所公开的制备Freudenberg等，Ber.，1957，90，957；莫唑胺，其可以如美国专利US4,018,890中所公开的制备；哌克昔林，其可以如中所公开的制备上述；替尼酸，其可以如美国专利US3,758,506中所公开的制备；氨苯蝶啶，其可以如美国专利US3,081,230中所公开的制备；和尿素。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的利尿性苯并噻二嗪衍生物包括但不限于：阿尔噻嗪，其可以如英国专利GB902,658中所公开的制备；苄氟噻嗪，其可以如美国专利US3,265,573中所公开的制备；苄噻嗪，McManus等，136thAm.Soc.Meeting(AtlanticCity，1959年9月)，论文摘要(Abstractofpapers)，pp13-O；苄基氢氯噻嗪，其可以如中所公开的制备美国专利US3,108,097；布噻嗪，其可以如英国专利GB861,367和GB885,078中所公开的制备；氯噻嗪，其可以如美国专利US2,809,194和US2,937,169中所公开的制备；氯噻酮，其可以如中所公开的制备美国专利US3,055,904；环戊噻嗪，其可以如比利时专利BZ587,225中所公开的制备；环噻嗪，其可以如Whitehead等，JournalofOrganicChemistry，1961，26，2814中所公开的制备；依匹噻嗪，其可以如中所公开的制备美国专利US3,009,911；乙噻嗪，其可以如英国专利GB861,367中所公开的制备；芬喹唑，其可以如美国专利US3,870,720中所公开的制备；吲达帕胺，其可以如美国专利US3,565,911中所公开的制备；氢氯噻嗪，其可以如美国专利US3,164,588中所公开的制备；氢氟噻嗪，其可以如美国专利US3,254,076中所公开的制备；甲氯噻嗪，其可以如Close等，JournaloftheAmericanChemicalSociety，1960，82，1132中所公开的制备；美替克仑，其可以如法国专利FRM2790和FR1,365,504中所公开的制备；美扎拉宗，其可以如美国专利US3,360,518中所公开的制备；对氟噻嗪，其可以如比利时专利BZ620,829中所公开的制备；多噻嗪，其可以如美国专利US3,009,911中所公开的制备；喹乙宗，其可以如美国专利US2,976,289中所公开的制备；四氯噻嗪，其可以如Close等，JournaloftheAmericanChemicalSociety，1960，82，1132中所公开的制备；和三氯甲噻嗪，其可以如deStevens等，Experientia，1960，16，113中所公开的制备。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
在本发明范围内的利尿性磺酰胺衍生物包括但不限于：乙酰唑胺，其可以如美国专利US2,980,679中所公开的制备；安布赛特，其可以如美国专利US3,188,329中所公开的制备；阿佐塞米，其可以如美国专利US3,665,002中所公开的制备；布美他尼，其可以如美国专利US3,634,583中所公开的制备；布他唑胺，其可以如英国专利GB769,757中所公开的制备；氯米非那胺，其可以如美国专利US2,809,194、US2,965,655和US2,965,656中所公开的制备；氯非那胺，其可以如Olivier，Rec.Trav.Chim.，1918，37，307中所公开的制备；氯哌酰胺，其可以如美国专利US3,459,756中所公开的制备；氯索隆，其可以如美国专利US3,183,243中所公开的制备；二磺法胺，其可以如英国专利GB851,287中所公开的制备；ethoxolamide，其可以如英国专利GB795,174中所公开的制备；呋塞米，其可以如美国专利US3,058,882中所公开的制备；美夫西特，其可以如美国专利US3,356,692中所公开的制备；醋甲唑胺，其可以如美国专利US2,783,241中所公开的制备；吡咯他尼，其可以如美国专利US4,010,273中所公开的制备；妥拉塞米，其可以如美国专利US4,018,929中所公开的制备；曲帕胺，其可以如日本专利JP7305,585中所公开的制备；和希帕胺，其可以如美国专利US3,567,777中所公开的制备。所有这类美国专利的公开内容都引用在此作为参考。
用于上述本发明化合物和联用活性剂的原料和试剂也是易于得到的或易于由本领域技术人员使用常规的有机合成方法合成。例如，本文所用的许多化合物与这样的化合物相关或衍生自它们，其中存在巨大的科学关注和商业需求且由此许多这样的化合物是商购的或报道在文献中或易于由其它通常可得到的物质通过文献中报道的方法制备。
本发明的一些化合物或联用活性剂或其合成中间体具有不对称碳原子且由此是对映异构体或非对映异构体。非对映异构体混合物可以基于其物理化学差别通过自身已知的方法分离成其各非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分级结晶。例如，可以通过手性HPLC方法分离对映异构体或通过与适合的旋光化合物(例如醇)反应、分离非对映异构体并且将各非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体分离对映异构体。此外，可以通过下列步骤将合成中包含酸性或碱性部分的化合物或中间体的对映异构体混合物分离成其混合的纯对映异构体：使用光学纯的手性碱或酸(例如1-苯基-乙胺或酒石酸)形成非对映异构体盐并且通过分级结晶分离非对映异构体，然后中和以分解盐，由此得到相应的纯对映异构体。所有这样的异构体包括非对映异构体、对映异构体及其混合物均被视为本发明的组成部分。此外，本发明的一些化合物是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)且被视为本发明的组成部分。
更具体地，本发明的化合物或联用活性剂可以通过用光学纯的手性酸对碱性中间体进行分级结晶以形成非对映异构体盐来得到。中和技术用于除去盐并且得到对映异构体纯的化合物。或者，可以通过使用色谱法(优选使用不对称树脂(优选ChiralcelTMAD或OD(得自手性Technologies，Exton，Pennsylvania)的高压液相色谱法[HPLC]))拆分最终化合物的外消旋体或其合成中的中间体(优选最终的化合物)得到富含对映异构体的本发明的化合物，在所述合成中使用流动相，其由包含0-50％异丙醇(优选2-20％)和0-5％的烷基胺(优选0.1％的二乙胺)的烃(优选庚烷或己烷)组成。浓缩包含产物的级分，得到期望的物质。
本发明的一些化合物或联用活性剂是碱性的或两性离子并且与药学上可接受的阴离子形成盐。所有这类盐均属于本发明范围内且可以通过常规方法制备它们，例如通常按照化学计算比例在(如果适合)水、非水或部分水性介质中合并酸性和碱性实体。通过过滤、用非溶剂沉淀、然后过滤、蒸发溶剂或就水溶液而言通过冻干(如果适合)回收盐。根据本领域公知的方法，例如通过在适合的溶剂例如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中溶解得到结晶形式的化合物。
本发明的联用活性剂的一些是酸性的且它们与药学上可接受的阳离子形成盐。所有这类盐均属于本发明的范围且可以通过常规方法制备它们，例如通常按照化学计算比例在(如果适合)水、非水或部分水性介质中合并酸性和碱性实体。通过过滤、用非溶剂沉淀、然后过滤、蒸发溶剂或就水溶液而言通过冻干(如果适合)回收盐。根据本领域公知的方法，例如通过在适合的溶剂例如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中溶解得到结晶形式的化合物。
本发明的一些化合物或联用活性剂可以以一种以上晶型存在(一般称作“多晶型物”)。可以通过在不同条件下，例如使用不同的重结晶用溶剂或溶剂混合物在不同温度下结晶和/或在结晶过程中从极为快速到极为缓慢的冷却的不同冷却模式制备多晶型物。还可以通过加热或熔化本发明的化合物、然后逐步或快速冷却得到多晶型物。可以通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、示差扫描量热法、粉末X-射线衍射或这类其它的技术测定存在多晶型物。
通常可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与附带实施例和制备中所述类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代在先使用的未标记的试剂制备同位素标记的式I的化合物或联用活性剂。
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型、也称作PCSK9是人体中的酶，其由PCSK9基因编码。如本文所定义的且典型地为本领域技术人员公知的，PCSK9的定义还分别包括其大于50的功能突变的增加和缺失GOF和LOF(http://www.ucl.ac.uk/ldlr/LOVDv.1.1.0/search. php？select_db＝PCSK9&srch＝all)。
本发明的化合物抑制PCSK9mRNA翻译成PCSK9蛋白质。
认为编码PCSK9蛋白质的mRNA的前100各密码子的一些部分是化合物是否为PCSK9mRNA翻译成PCSK9的抑制剂的决定因素。因此，认为在部分前100各密码子(编码PCSK9)、抑制剂化合物和PCSK9翻译过程的其它成分之间存在相互作用，其导致翻译过程抑制。认为这些前面的密码子也是化合物抑制活性的决定因素，因为当对前100个密码子进行一些密码子改变时，所述前100个密码子编码同一PCSK9氨基酸序列(非同义改变)，所述改变导致“抑制剂化合物”抑制活性缺失。正如本领域公知的成熟分泌的PCSK9蛋白质不含信号序列(例如包括前30个氨基酸)。
然而，还认为当对前100个密码子进行一些密码子改变时，所述前100个密码子编码PCSK9氨基酸序列(同义改变)，翻译仍然被抑制(即化合物的抑制活性保留)。这启示新生肽(来自翻译的新形成的氨基酸序列)的性质是“抑制剂”化合物活性的至少一种决定子。
抑制PCSK9翻译提供了超过阻断PCSK9作用的其它方法(例如抑制PCSK9与LDL受体的直接相互作用)的优势。抑制PCSK9翻译的一个优点在于成熟PCSK9未形成且其在细胞内的作用未被中断。据报道(ArteriosclerThrombVascBiol2012；32：1585-1595)胞内PCSK9结合载脂蛋白B100(ApoB100)并且防止其降解。降低胞内PCSK9水平由此具有减少极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的潜在有益性。这种药理学作用在使用抗-PCSK9抗体时是不可能的，因为它们在细胞外起作用。
如本文所定义。通过本说明书中本文提供的“无细胞PCSK9测定法”测定对PCSK9mRNA翻译成PCSK9蛋白质的抑制作用。这种“无细胞PCSK9测定法”对由PCSK9mRNA生产PCSK9蛋白质具有特异性，且由此检测这种翻译过程而非其它机制的抑制剂，通过这种方法，可以减少PCSK9蛋白质。在“无细胞PCSK9测定法”中提供低于约50μM的IC50(μM)的任何化合物被视为抑制PCSK9翻译。优选化合物的IC50低于约30μM，且尤其是优选化合物的IC50低于约20μM。
优选化合物“选择性地”抑制PCSK9mRNA翻译成PCSK9蛋白质。术语“选择性”被定义为在典型总蛋白质组学测定法中低于1％的蛋白质的“抑制”翻译。优选水平低于约0.5％的蛋白质且尤其是优选水平低于约0.1％的蛋白质。典型地，在标准测定法中，1％水平等同于约4000种蛋白质中的约40种非-PCSK9蛋白质。
总蛋白质组学测定法(如下文提供的测定法)中特定蛋白质的“抑制”被定义为总蛋白质组学测定法蛋白质表达相对于媒介物减少至低于约50％的起始水平。这种与总蛋白质组学测定法相关的“抑制”定义与在先涉及无细胞PCSK9测定法的“抑制”的定义不会相互混淆。
用作PCSK9翻译的选择性抑制剂的示例性化合物在本文中提供，且其它化合物可以通过例如使用上述无细胞PCSK9测定法和如下提供的总蛋白质组学测定法的常规化合物库的筛选(本领域技术人员公知)确定。因此，现存的高流通量筛选(HTS)和使用上述测定法(或本领域技术人员易于确定的适合的修改)的新化合物库提供了本发明中有用的化合物。鉴定那些化合物也可以提供适合于鉴定本发明中另外有用的化合物的常规药物化学尝试的先导。这类化合物用于下文所述的方法和用途中，包括治疗血脂异常。优选这类化合物具有约300至约650的分子量。
本发明的化合物、其前药或这类化合物和前药的盐均适用于作为拮抗胞外前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9型(PCSK9)活性的活性剂在哺乳动物、特别是人类中的治疗用途，包括其与低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)的相互作用。因此，认为正如在具有PCSK9突变功能缺失(LOF)的人类个体中证实的(例如Hobbs等人NEJM，2006和Hobbs等人Am.J.Hum.Gen.，2006)，本发明的化合物提供降低PCSK9水平增加LDL受体的细胞表面表达且由此降低LDL胆固醇。因此，这些化合物易于治疗和纠正观察到的各种血脂异常，其与动脉粥样硬化和心血管疾病的发生和发病率相关，包括低α脂蛋白血症和高甘油三酯血症。
由于血液中LDL胆固醇和其相关载脂蛋白与心血管疾病、脑血管疾病和外周血管疾病发生之间的正相关性，所以本发明的化合物和这类化合物的盐通过其药理学作用用于预防、阻止动脉粥样硬化及其相关疾病状态和/或使其消退。这些疾病包括心血管疾患(例如冠状动脉疾病、脑血管疾病、冠状动脉疾病、心室功能障碍、心律失常、肺血管疾病、血管止血性疾病、心肌缺血和心肌梗塞)、因心血管疾病导致的并发症、脑缺血性发作)。
本发明化合物和这类化合物的盐作为在治疗上述哺乳动物(例如人类，男性或女性)疾病/病症中治疗剂的用途通过本发明化合物在常规测定法中的一种或多种和如下体内测定法中的活性得以证实。体内测定法(本领域技术人员进行了适当的修改)可以用于测定其它脂质或甘油三酯控制剂和本发明化合物的活性。因此，下述方案也可以用于证实本文所述的活性剂(即本发明的化合物)联用的用途。此外，这类测定法提供了一种方式，其中可以彼此对比本发明化合物和这类化合物(或本文所述的其它活性剂)的活性并且与其它已知化合物的活性对比。这些比较的结果用于确定在哺乳动物包括人类中用于治疗这样的疾病的剂量水平。下列方案当然可以由本领域技术人员改变。
PCSK9ALPHALISA测定
WT7细胞中的PCSK9降低
研发体外AlphaLISA测定法(PerkinElmer)以便在化合物处理后对分泌入细胞培养基的PCSK9水平进行定量。为了检测和测量PCSK9蛋白质，用外部vendor(PerkinElmer)使内部生成的抗-PCSK9抗体与AlphaLISA受体珠偶联，并且使带有不同于受体珠的表位的第二种内部出现的抗-PCSK9抗体在内部生物素化。在测定混合物中还包括链霉抗生物素包被的-供体珠(PerkinElmer)，然后使其结合生物素化抗-PCSK9抗体，并且在PCSK9的存在下，这种供体复合物和受体珠彼此亲近。在提取供体珠时，在680nm释放单线态氧分子，其触发受体珠内的能量转移级联，从而在615nm分辨为光发射的单峰。在稳定地超表达人PCSK9的人肝细胞癌细胞系Huh7中评价化合物调控AlphaLISA的条件培养基中PCSK9蛋白质水平的能力。通过用内部修饰的pcDNA3.1(+)Zeo表达载体(LifeTechnologies)转染Huh7细胞建立称作WT7的这种细胞系，所述内部修饰的pcDNA3.1(+)Zeo表达载体(LifeTechnologies)包含全长人PCSK9序列(NCBI参比标识符，NM_174936.3，其中编码序列从在363位上标注的开始)和c-末端V5和6x-His标记。在质粒转染后，鉴定稳定的WT7克隆并且维持在Zeocin选择中。化合物筛选在384-孔板中进行，其中将WT7细胞以7500细胞/孔的密度在20μL组织培养基中铺板，所述培养基包含11个点的0.5log稀释方式的在最终体积的0.5％DMSO中20μM的高处理浓度的化合物。除这些测试化合物条件外，每个筛选板还包括包含20μM作为定义为高百分比效应的阳性测定对照HPE的嘌呤霉素的孔和包含作为定义为零百分比相应ZPE的阴性处理对照的在0.5％DMSO中的培养基。化合物温育过夜后(16-24h)，收集组织培养基，将来自每份样品的等分部分转入384-孔白色Optiplate(PerkinElmer)的各孔。向测定板的缓冲液中加入偶联的抗体和供体珠，所述缓冲液由30mMTrispH7.4、0.02％Tween-20和0.02％酪蛋白组成。加入抗-PCSK9受体珠(终浓度为10μg/mL)和抗-PCSK9生物素化抗体(终浓度为3nM)且在室温温育30分钟，然后添加链霉抗生物素供体珠(终浓度为40μg/mL)再经过60分钟。另外，生成标准曲线，其中将AlphaLISA试剂在含有用组织培养基从5000ng/mL稀释至0.6ng/mL的重组人PCSK9的孔中温育。与AlphaLISA试剂温育后，用EnVision(PerkinElmer)平板读出器在615nM激发波长和610nM发射/检测波长读取板。为了测定化合物的IC50，首先分析HPE和ZPE对照孔的数据，对于每个板计算平均值、标准偏差和Z素数(prime)。使用ZPE和HPE对照分别作为0％和100％活性将测试化合物数据转化成百分比效应。用于将每个孔读出值转化成百分比效应的方程式为：
方程式1：
(测试孔的活性值-ZPE活性值)X100
(HPE活性值-ZPE活性值)
然后计算IC50并且报道为以摩尔单位计的百分比效应曲线中的中点，且将数值报道在表1生物学数据内的基于细胞的PCSK9IC50(μM)栏的顶端。另外，为了监测化合物对PCSK9的响应选择性，通过AlphaLISA测定来自用测试化合物处理的相同条件培养基的第二种分泌的蛋白质转铁蛋白的水平。由PerkinElmer缀合的抗-转铁蛋白AlphaLISA珠是针对人转铁蛋白的鼠单克隆IgG1(克隆M10021521；cat#10-T34C；Fitzgerald)。生物素化标记的抗体是亲和纯化的山阳抗-人多克隆抗体(Cat#A80-128A；BethylLaboratories)。为了检测和定量对转铁蛋白的作用，将0.01mL培养基转入384-孔白色Optiplate并且加入0.01mL培养基以使体积达到0.02ml。加入抗-转铁蛋白受体珠至终浓度10μg/mL、生物素化抗-转铁蛋白3nM和链霉抗生物素供体珠40μg/mL。按照与对PCSK9所述类似的方式计算转铁蛋白的百分比效应和IC50。
夹心式培养人肝细胞(SCHH)中的PCSK9降低和化合物浓度测定
在夹心式培养的初级冷藏保存的人肝细胞中测定测试化合物的体外药代动力学和药效血相关性。在这些研究中，在37℃融化SCHH细胞(BDBiosciencesIVT)，然后置于冰上，此后，将细胞加入到预温热的(37℃)InVitroGRO-HT培养基中并且以50xg离心3min。将细胞沉淀重新混悬至在体外GRO-CP铺板培养基中0.8X106细胞/mL，且通过锥虫蓝排除法测定细胞存活率。在第1天时，将肝细胞混悬液在BioCoat96-孔板中以80000细胞/孔的密度、0.1mL/孔的体积铺板。在37℃、5％CO2在18-24小时温育后，以0.1mL/孔在细胞上覆盖冰冷的在温育培养基中0.25mg/mL的无酚红的BD基质胶基质。将培养物维持在37℃、5％CO2的InVitroGRO-HI(无FBS培养基)中，每隔24小时替换，在第5天时启动时程处理。在化合物处理前，用0.1mL/孔InVitroGRO-HI将细胞板洗涤3次，并且将0.09mL培养基加入回制备中用于化合物添加。将1uLDMSO或化合物DMSO储备溶液30mM、10mM、3mM和1mM标记入96孔V型底聚丙烯板。将0.099mL培养基加入到化合物板中并且充分混合，然后从中间化合物板到细胞板添加0.010mL。这导致终浓度为0.1％DMSO，其中在30μM、10μM、3μM和1μM(在一些情况中，化合物浓度增加至300μM)评价化合物。将细胞与化合物一起在37℃、5％CO2温育5、15、30、60、180、360、480和1440分钟。在所示的时间，从细胞板中取出0.08mL培养基，冷冻，随后通过AlphaLISA分析分泌的PCSK9并且用于通过液相色谱法-串连质谱法(LC-MS/MS)测定培养基中的药物水平。然后抽吸剩余的培养基，用冰冷Hanks平衡盐溶液(HBSS)在振摇条件下洗涤细胞层3X，以除去基质胶覆盖层，然后将板储存在-20℃，以便随后通过LC-MS/MS测定细胞中的药物水平。通过AlphaLISA、使用与上述用于WT7细胞所述相同的试剂和方案测定条件培养基中的PCSK9蛋白质水平。然后对于每个时间点测定与媒介物处理的细胞对比的PCSK9降低百分比，并且将最大响应值(和测定时的相应浓度和时间)报道在表1的生物学数据内的夹心式培养肝细胞(SCHH)PCSK9降低栏中。
通过将20μL条件培养基加入到180μLMeOH-IS溶液或将包含已知浓度的分析物(0-5μM)的20μL培养基基质加入到180μLMeOH-IS中处理用于测试化合物水平测定的培养基样品。然后在氮气流中干燥样品，重新混悬于200μL50/50MeOH/H2O。使用API-4000三元四极质谱仪与大气压电喷雾电离源(MDSSCIEX，Concord，Ontario，Canada)进行LC-MS/MS分析，所述大气压电喷雾电离源(MDSSCIEX，Concord，Ontario，Canada)偶联两个带有CBM-20A控制器的ShimadzuLC-20AD泵。将10μL样品注射在KinetexC18柱(2.6μm，30×2.1mm，Phenomenex，Torrance，CA)上，并且用流动相以0.5mL/min的流速洗脱，其中起始条件为10％溶剂B0.2min，然后是10％溶剂B-90％溶剂B梯度，1min(溶剂A：100％H2O，其含有0.1％甲酸；溶剂B：100％乙腈，其含有0.1％甲酸)，90％溶剂B保持0.5min，然后返回至起始条件，维持0.75min。
为了测定SCHH细胞内测试化合物的水平，从冷藏箱中取出细胞板，在室温通过振摇20min在0.1mL包含内标(MeOH-IS)卡马西平的甲醇中裂解细胞层。然后将裂解物(90μL)转入新的96-孔板，在氮气流中干燥，重新混悬于90uL50/50MeOH/H2O。通过添加0.1mLMeOH-IS与已知浓度的分析物(0-500nM)至媒介物处理的细胞层(基质空白)中构建标准曲线。然后按照与未知样品相同的方式处理所有标准品。为了进行LC-MS/MS分析，对于每种分析物使用协调的转变构建多重反应监测(MRM)获取方法，并且使用4.5kV喷雾电压、10eV进入电位和550℃源温度对于每种分析物测定最佳解簇(declustering)电位、碰撞能和碰撞细胞脱离电位。使用Analyst1.5.2(MDSSCIEX，Ontario，Canada)对分析物和内标的峰面积定量。然后将得到的药物水平与孔中肝细胞蛋白质含量校准，正如用BCA蛋白质测定试剂盒(PierceBiotechnology)所测定的。
为了消除基于WT7和SCHH细胞的测定法固有的渗透性屏障，还建立了无细胞系统以片剂化合物的活性。将包含全长人PCSK9(NCBI参比标识符，NM_174936.3，其中编码序列从363位上标注的开始)与84个另外的3'核苷酸的序列(其包含V5标记和多接头、后面是框内修饰的荧火虫荧光素酶报道基因(相当于pGL3的283-1929位核苷酸，GenBank参比标识符JN542721.1))的序列克隆入pT7CFE1表达载体(ThermoScientific)。然后使用MEGAscriptT7试剂盒(LifeTechnologies)体外转录构建体，随后根据制造商的方案纯化RNA，并入MEGAclear试剂盒(LifeTechnologies)。按照具有如下修改的Mikami所述的方案(参照Cell-FreeProteinSynthesisSystemswithExtractsfromCulturedHumanCells，S.Mikami，T.Kobayashi和H.Imataka；fromMethodsinMolecularBiology，607卷，43-52页，Y.Endo等人(eds.)，HumanaPress，2010)制备HeLa细胞裂解物。使细胞生长在20L体积的CD293培养基(Gibco11765-054)中，该培养基包含增加至4mM的Glutamax、100U/mL青霉素和其它如上述Mikami所述的添加物。以25rpm的振荡速度和角度6.1与5％CO2、0.2LPM流速生长在50L波状袋(wavebag)中，并且以2-2.5e6/ml密度收集细胞。裂解物还包含1片RochecOmplete-EDTA蛋白酶抑制剂/50ml与取代二硫苏糖醇的三(2-羧基乙基)膦(Biovectra)，在4℃再通过最终在SorvallSS34旋转器中以10,000rpm离心净化10分钟。在384-孔板中以11个点的0.5log稀释形式的在最终体积的0.5％DMSO中100μM最高测试化合物浓度进行化合物筛选。除这些测试化合物条件外，每个筛选板还包括包含作为定义为胞百分比效应HPE的阳性测定对照的100μM的化合物实施例16(N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺)的孔和包含定义为零百分比效应ZPE的阴性处理对照的0.5％DMSO中的培养基的孔。将化合物在30℃在溶液中温育45分钟，所述溶液包含0.1μg的纯化的体外转录的RNA与无细胞反应混合物(由1.6mMMg和112mMK盐、4.6mM三(2-羧基乙基)膦(Biovectra)、5.0μLHeLa裂解物、0.2μLRNAsin(Promega)和1.0μL能量混合物(包含1.25mMATP(Sigma)、0.12mMGTP(Sigma)、20mM磷酸肌酸(SantaCruz)、60μg/mL肌酸磷酸激酶(Sigma)、90μg/mLtRNA(Sigma)和20种氨基酸(LifeTechnologies)，Mikami所述的终浓度)，在水中达到最终体积为水中10μL。在测定完成时，从每种反应溶液中取出1μL，并且转入第二个包含24μLSteadyGlo(Promega)的384-孔Optiplate(PerkinElmer)，且用Envision(PerkinElmer)、使用增强的发光方案测定信号强度。为了测定化合物的IC50，首先分析HPE和ZPE对照孔的数据，并且对于每个板计算平均值、标准偏差和Z素数。使用分别作为0％和100％活性的ZPE和HPE对照、应用上述等式1将测试化合物数据转化成百分比效应。然后计算IC50并且以摩尔单位报道为百分比效应曲线中的中点，且将数值报道在表1生物学数据内的无细胞PCSK9IC50(μM)栏顶部。
表1生物学数据*
*一些具有被动细胞渗透性差的化合物具有超过基于WT7细胞的测定法中的最高浓度的IC50(20μM)。使用无细胞测定法，这些化合物的作用未被细胞膜阻断，且它们仍然具有活性。此外，当在SCHH测定法中以较高浓度施用化合物时，这些化合物可以显示活性，不过，其细胞渗透性差。通过三种测定法的组合测定化合物活性。在基于细胞的测定法中具有活性的化合物并没有始终在其它活性测定法中测试。
总蛋白质组学测定法-细胞培养中氨基酸的稳定同位素标记(SILAC)测定法：
将使用氨基酸的稳定同位素标记(SILAC)的人肝细胞癌Huh7细胞生长在RPMI培养基(缺乏赖氨酸和精氨酸)中的10％透析的胎牛血清中，其中补充了未标记的赖氨酸和精氨酸(轻度标记)；L-精氨酸:HClU-13C699％和L-赖氨酸:2HCl4,4,5,5-D496-98％(中度标记)；或L-精氨酸:HClU13C699％；U-15N499％和L-赖氨酸:2HClU13C699％、U-15N299％(重度标记)。使细胞传代5-6代倍增，其中标记用掺入效率达到>95％。在实验开始前，将细胞培养至完全汇合以有利于G0/G1期中的同步化细胞群(使用碘化丙啶的细胞周期分析显示75％的细胞处于G0/G1期中)。然后将细胞在新鲜培养基中重新铺板，所述培养基中补充了0.5％透析的胎牛血清，其包含轻、中或重标记的赖氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，并且在所示时间点结束时将媒介物(轻度标记)或0.25uM(中度标记)或1.30uM(重度标记)的实施例16加入1、4或16小时，取出培养基，加入蛋白酶/磷酸酶抑制剂，然后冷冻在-80℃下。用PBS冲洗细胞层，然后添加细胞解离缓冲液以使细胞脱离，通过用PBS冲洗收集细胞，并且以1000rpm旋转5分钟。将细胞沉淀重新混悬于PBS用于洗涤，以1000rpm旋转5分钟，抽吸上清液。然后将细胞层冷冻在-80℃，将培养基和细胞沉淀进行蛋白质组学分析。
为了对分泌的蛋白质进行蛋白质组学分析，混合等体积的来自轻、中和重度标记的细胞的条件培养基，然后用抗-BSA琼脂糖珠耗尽胎牛血清。随后使用3KDaMWCO自旋柱浓缩得到的蛋白质，用二硫苏糖醇还原，并且用碘乙酰胺烷基化。
为了分析细胞蛋白质，将细胞沉淀在SDS-PAGE加样缓冲液中在蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物的存在下裂解。在4℃以12000×g将细胞裂解物离心10min。收集得到的上清液，通过BCA测定法测定蛋白质浓度。合并等量的轻、中和重标记的细胞裂解物，用二硫苏糖醇还原，并且用碘乙酰胺烷基化。
随后通过SDS-PAGE将来源于条件培养基和细胞沉淀的蛋白质分级分离。用考马斯蓝染色凝胶。脱色后，将凝胶切成12-15个带。用胰蛋白酶在凝胶内消化蛋白质过夜，此后，用CH3CN:1％甲酸(1:1，v/v)从凝胶中提取肽。用C18Stage-Tips使得到的肽混合物脱盐，用speedvac干燥，储存在-20℃，直到进一步分析为止。
用0.1％甲酸再溶解肽混合物。使每种样品的等分部分上偶联LTQOrbitrapVelos质谱仪的C18PicoFrit柱(75μm×10cm)。使用2-小时线性梯度分离肽。仪器由全MS扫描、随后是20个最强前体离子的数据依赖性CID扫描组成，并且激活动态排除以便将进行片段化的离子数量最大化。通过使用ProteomeDiscoverer1.3上的Mascot检索引擎对人IPI数据库检索质谱进行肽鉴定和相对蛋白质定量。还对牛IPI数据库检索了来源于条件培养基的肽的质谱，以分辨从胎牛血清中携带的蛋白质。检索参数考量了在Cys上S-羧酰氨甲基化的固定修饰和Met上的可变氧化修饰以及Lys和Arg上的稳定同位素标记。在1％假发现率下的肽光谱匹配(PSMs)用于蛋白质鉴定。根据同位素标记的和未标记的来源于该蛋白质的肽的相对强度计算化合物处理时的蛋白质表达改变。通过手动检查相应肽的MS和MS/MS光谱进一步验证由此用软件鉴定的带有改变的表达(<＝2-倍或50％的减少)的蛋白质候选物的精确性，且满足该标准的那些被确定为化合物处理时显著减少。
0.3μM和1.5μM(实施例16的化合物)处理16小时后，条件培养基中PCSK9蛋白质表达的水平分别减少了2-和5-倍。在约900种另外的在细胞培养基中鉴定的蛋白质中，仅2种蛋白质(0.22％)核纤层蛋白B1和原肌球蛋白α-4显示相对于媒介物的蛋白质表达的<＝50％显著性减少。同样，化合物显示对细胞蛋白质的蛋白质表达最为微小的作用，其中在大于3000种蛋白质的总群体中，仅2种另外的蛋白质(0.067％)载脂蛋白C3和钙黏着糖蛋白1被测定为在PCSK9抑制剂16化合物的存在下显著地减少。本SILAC研究共同启示化合物选择性地用于抑制PCSK9的蛋白质表达，其中仅额外的0.098％(4083种中有4种)的蛋白质显示显著的表达减少。
按照与上述类似的方案进行第二次使用实施例15b的SILAC研究，除外如下调整：使用单一10μM处理浓度与媒介物，分析时间点减至处理后4和16h，且分析仅集中于蛋白质分泌入条件培养基。应用这些实验条件和分析方法，检测总计约1500种蛋白质。与PCSK9一样，仅2种额外的蛋白质载脂蛋白A2和钙黏着糖蛋白1被测定为相对于媒介物显著地减少。这些发现证实化合物对PCSK9的选择性，其中仅1种额外的测定的约0.13％的蛋白质显示表达显著减少。
为了施用于人体患者，本文化合物的口服每日剂量可以在1mg至5000mg的范围，这当然取决于施用模式和频率、患者的疾病状态和年龄以及病情等。所谓患者是指人，既可以是男性，也可以是女性。该患者可以具有任意年龄组，包括婴儿(2岁以下)、儿童(12岁以下)、青少年(13-19岁)、成年人(20-65岁)、绝经前女性、绝经后女性和中老年人(超过65岁)。治疗有效量约为1mg至约4000mg/天。优选治疗有效量约为1mg至约2000mg/天。尤其是优选治疗有效量约为50mg至约500mg/天。可以使用3mg至2000mg的口服每日剂量。另外的口服每日剂量为5mg至1000mg。为便利起见，可以以单位剂型施用本发明的化合物。如果期望，则可以使用单位剂型的每日多次剂量，以增加总每日剂量。例如，单位剂型可以是片剂或胶囊，其包含约0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、500、1000或2000mg的本发明化合物。可以以单剂量或分次剂量施用总每日剂量，且可以根据临床医师的判断，其可以超出本文给出的典型范围以外。
为了施用于人体患者，本文化合物的输注每日剂量可以在1mg至2000mg的范围，这当然取决于施用模式和频率、患者的疾病状态和年龄以及病情等。另外的输注每日剂量为5mg至1000mg。可以以单剂量或分次剂量施用总每日剂量，且可以根据临床医师的判断，其可以超出本文给出的典型范围以外。
还可以将这些化合物施用于非人的动物，例如用于上述详细描述的适应征。每种活性成分的精确施用剂量将根据任意多种因素的不同而改变，包括、但不限于动物的类型和所治疗疾病状态的类型、动物的年龄和施用途经。
使用与式I化合物联用的组合药物活性剂的剂量，其有效地用于所治疗的适应征。这样的剂量可以通过标准测定法例如上述参照和本文提供的的那些测定。可以将联用活性剂同时或以任意顺序依次施用。
这些剂量基于具有约60kg至70kg体重的人体受试者的平均值。临床医师能够确定针对体重不在该范围内的受试者例如婴儿和中老年人的剂量。
可以调整剂量方案，以便得到最佳的期望响应。例如，可以施用单一丸剂，可以随时间施用于几个分次剂量，或可以根据治疗情况的紧急性按比例减少或增加剂量。尤其有利的是配制单位剂型形式的易于施用和剂量均匀的胃肠外组合物。本文所用的单位剂型是指适合作为单元剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理分散单元；每个单元包含结合所需的药用载体的经计算的预定量的活性化合物，以便产生期望的治疗作用。本发明单位剂型的规格被描述为并且间接依赖于：(a)化疗剂的独特特征和所达到的特定治疗或预防作用；和(b)本领域中混合这类用于治疗个体敏感性的活性化合物的固有限制。
因此，基于本文提供的公开内容，本领域技术人员可以理解，根据治疗领域中众所周知的方法调整剂量和施用方案。即易于建立最大耐受剂量且还可以测定对患者提供可检测到的治疗有益性的有效量，正如可以对于施用每种活性剂以便对患者提供可检测到的治疗有益性的短暂需求。因此，尽管本文示例了一些剂量和施用方案，但是这些实例绝不限制实施本发明中提供给患者的剂量和施用方案。
应当理解，剂量值随所缓解的病症的类型和严重性的不同而改变，且可以包括单剂量或多剂量。还应当理解，对于特定受试者，应根据个体需求和施用或监督组合物施用的人的转业判断调整特定的剂量方案，且本文举出的剂量范围仅是示例性的，且不预以限定请求保护的组合物的范围或实施。例如，可以基于药代动力学或药效学参数(可以包括临床效果，例如毒性作用和/或实验室值)调整剂量。因此，本发明包括如本领域技术人员所测定的患者间按比例上升。确定用于施用化疗剂的适合的剂量和方案是相关领域中众所周知的，且一旦提供本文公开的教导，应当理解被本领域技术人员所涵盖。
本发明还包含式I的化合物作为药剂(例如单位剂量的片剂或单位剂量的胶囊)的用途。在另一个实施方案中，本发明包含式I的化合物在制备用于治疗讨论治疗方法的上述部分中预先鉴定的病症的一种或多种的药剂(例如单位剂量的片剂或单位剂量的胶囊)中的用途。
可以制备作为单一单位剂量或多个单一单位剂量的本发明的药物组合物，包装或以散装销售。本文所用的“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的药物组合物的分散量。活性成分的量一般等于可以施用于受试者的活性成分的剂量或例如这类剂量的一半或三分之一这样的剂量的便利部分。
可以将本文所述的化合物作为制剂施用，该制剂包含药学有效量的式I的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(excipient)，包括载体、媒介物(vehicle)和稀释剂。本文的术语“赋形剂”是指非治疗剂自身的任意的物质，其用作稀释剂、佐剂或媒介物，用于将治疗剂递送至受试者或加入到药物组合物中以改善其操作或储存特性或允许或有利于形成固体剂型例如片剂、胶囊或适合于口服、胃肠外、真皮内、皮下或局部施用的溶液或混悬液。作为示例，赋形剂可以包括、但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘着剂、湿润剂、聚合物、润滑剂、助流剂、稳定剂和加入以掩盖或中和不良卫道或气味的物质、矫味剂、染料、香料和加入以改善组合物外观的物质。可接受的赋形剂包括(但不限于)硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸钠和钙盐、碳酸镁、滑石粉、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、果胶、糊精、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、淀粉、明胶、纤维素质材料例如烷酸的纤维素酯类和纤维素烷基酯类、低熔点蜡、可可脂或可可粉、聚合物例如聚乙烯-吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇和其它药学上可接受的材料。赋形剂及其用途的实例可以在Remington'sPharmaceuticalSciences，第20版(LippincottWilliams&Wilkins，2000)中找到。赋形剂的选择在很大程度上取决于多种因素，例如特定的施用方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。
可以为口服、口含、鼻内、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠施用配制本文的化合物或将其配制成适合于通过吸入施用的形式。还可以为持续递送配制本发明的化合物。
制备含有一定量活性成分的各种药物组合物的方法是已知的，或者鉴于本文的公开将为本领域技术人员所显而易见。关于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington'sPharmaceuticalSciences，第20版(LippincottWilliams&Wilkins，2000)。
根据本发明的药物组合物可以含有0.1％-95％的本发明化合物，优选1％-70％。无论如何，所施用的组合物都将含有有效治疗受试者疾病或病症的量的根据本发明的化合物。
由于本发明具有涉及用可以单独施用的活性成分组合治疗本文所述疾病/病症的方面，本发明也涉及合并单独的药物组合物为药盒形式。药盒包含两种单独的药物组合物：式I的化合物、其前药或者这类化合物或前药的盐和上述第二种化合物。药盒例如包含含有单独组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。典型地，药盒包含单独成分的施用指导。在下列情况下药盒形式是特别有利的：单独的成分优选地是在不同的剂型中施用的(例如口服和肠胃外)，是按照不同的剂量间隔施用的，或者需要主治医师递增该组合的个别成分。
这样一种药盒的实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装在包装工业中是熟知的，广泛用于药物单元剂型(例如片剂、胶囊剂等)的包装。泡眼包装一般由相对坚硬的材料薄片组成，其上覆盖有一层箔，优选为透明的塑料材料。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形状与所要包装的片剂或胶囊一致。下一步，将片剂或胶囊置于凹陷内，在与形成凹陷相反的方向将相对坚硬的材料薄片用塑料箔密封。结果，将片剂或胶囊密封在塑料箔与薄片之间的凹陷内。优选地，薄片的强度是使片剂或胶囊可以这样从泡眼包装中取出，手工向凹陷施加压力，位于凹陷处的薄片形成开口。然后可以经由所述开口取出片剂或胶囊。
可能需要在药盒上提供辅助提示，例如片剂或胶囊旁边的数字形式，由此这些数字对应于所指定片剂或胶囊按照给药方案应被摄入的日期。这样一种辅助提示的另一个实例是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二......”等......“第二周，星期一、星期二......”等。辅助提示的其它变化将是显而易见的。“每日剂量”可以是单一片剂或胶囊，或者是若干片剂或胶囊，在给定的一天内服用。此外，式I的化合物的每日剂量可以由一粒片剂或胶囊组成，而第二种化合物的每日剂量可以由若干粒片剂或胶囊组成，反之亦然。辅助提示应当反映出这一点。
在另一种具体的发明实施方案中，分配器被设计用来按照它们的预期使用顺序每次分配一份每日剂量。优选地，分配器带有辅助提示，以便进一步有利于顺应给药方案。这样一种辅助提示的一个实例是机械计数器，它指示已被分配的每日剂量数。这样一种辅助提示的另一个实例是电池驱动的微型芯片存储器，与液晶读数器连接，或者是声音提醒信号，例如读出已经服用的最后一次每日剂量的日期和/或在即将服用下一次剂量时提醒用户。
此外，正如本发明基于涉及使用可以通过个体施用的活性成分的组合治疗本文所述的疾病/病症的方面，所以本发明还涉及单一剂型形式的组合的单独的药物组合物，例如(但不限于)单一片剂或胶囊、双层或多层片或胶囊，或通过在片剂或胶囊内使用分隔的成分或室。
可以将活性成分作为在水或非水媒介物中的溶液的形式递送，其中使用或不使用额外的选自药学上可接受的稀释剂、赋形剂、媒介物或载体的溶剂、共溶剂、赋形剂或配位剂。
可以将活性成分配制成速释或缓释片剂或胶囊。或者，可以将活性成分作为在胶囊壳内的单独的活性成分递送，其中不再使用赋形剂。
通用实验方法
下列实施例为本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文所要求保护的化合物、组合物和方法的公开和说明，它们纯粹是发明的例证，不打算限制发明人所认为的发明范围。除非另有指示，百分比为所示成分重量相对于组合物总重量的百分比，温度为℃或者在环境温度下，压力为大气压或附近。商用试剂在使用时无需进一步纯化。室温或环境温度是指18-25℃。所有非水性反应都是在氮气氛下进行的，为了方便和使收率最大化。在真空中浓缩意味着利用旋转蒸发器。本发明化合物的名称由来自BeilsteinInformationssystemeGmbH的Autonom2.0PC-batch版(ISBN3-89536-976-4)生成。“DMSO”表示二甲亚砜。
使用400和500MHz光谱仪记录质子核磁光谱(1HNMR)。以来自四甲基硅烷的低场的百万分之份数表示化学位移。将峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰；brm，宽多重峰。通过大气压化学电离(APCI)或电子散射(ES)电离源进行质谱测定(MS)。主要使用中压系统、应用不同商业供应商的预填充的柱进行硅胶色谱。由QuantitativeTechnologiesInc.进行微量分析并且在0.4％的计算值范围内。术语“浓缩”和“蒸发”是指使用旋转蒸发器与低于60℃的浴温减压除去溶剂。缩写“min”和“h”分别表示“分钟”和“小时”。缩写“g”表示克。缩写“μl”或“μL”或“uL”表示微升。
使用BrukerAXS-D4衍射计、应用铜射线(波长：)进行粉末X-射线衍射。将管电压和电流强度分别设定在40kV和40mA。将发散和散射狭缝设定在1mm并且将接收狭缝设定在0.6mm。用PSD-LynxEye检测器检测衍射辐射。使用来自3.0-40°2θ的0.02°的步长和0.3秒的阶梯时间。收集数据并且使用BrukerDiffracPlus软件(2.6版)分析。通过将它们置于专用试样架内准备样品并且在收集过程中旋转。
为了使用Bragg-Brentano仪器如用于本文报道的测量的Bruker系统进行X-射线衍射测量，将样品典型地放入带有腔的试样架。用载玻片或等效物压在样品粉末上，以确保随机表面和适当的样品高度。然后将试样架放入仪器。最初使入射的X-射线束以相对于试样架平面的小角度定向于样品，然后通过连续增加入射束与试样架平面之间的角度电弧移动。与这样的X-射线粉末分析相关的测量差异因多种因素导致，包括：(a)样品制备中的误差(例如样品高度)；(b)仪器误差(例如平面样品的误差)；(c)校正误差；(d)操作者误差(包括测定峰位时存在的那些误差)；和(e)材料的性质(例如优选的方向和透明度误差)。校正误差和样品高度误差通常导致同一方向上的所有峰移动。当使用平面试样架时样品高度的小的差异导致XRPD峰位中的巨大移动。系统性研究表明，使用典型Bragg-Brentano构造的ShimadzuXRD-6000，1mm的样品高度差导致峰位移高至1°2θ(Chen等人；JPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis，2001；26,63)。这些位移可以根据X-射线衍射图鉴定并且可以通过补偿位移(对所有峰位值应用系统校正因子)或重新校准仪器消除。如上所述，能够根据不同机器，通过应用系统校正因子以使峰位满足要求来校正测量值。通常，这种校正因子使得来自Bruker的测量峰位符合预期的峰位且可以在0-0.2°2θ的范围。
分析型UPLC-MS方法1：
柱：WatersAcquityHSST3，C182.1×50mm，1.7μm；柱T＝60℃
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；在起始时保持0.0-0.1min；线性变速至A-5％:B-95％，0.1-1.0min；保持在A-5％:B-95％1.0-1.1min；恢复至起始条件1.1-1.5min
流动相A：0.1％甲酸的水溶液(v/v)
流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液(v/v)
流速：1.25mL/min
分析型UPLC-MS方法2：
柱：WatersAcquityHSST3，C182.1×50mm，1.7μm；柱T＝60℃
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；在起始时保持0.0-0.1min；线性变速至A-5％:B-95％，0.1-2.6min；保持在A-5％:B-95％2.6-2.95min；恢复至起始条件2.95-3.0min
流动相A：0.1％甲酸的水溶液(v/v)
流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液(v/v)
流速：1.25mL/min
分析型LC-MS方法3：
柱：WelchMaterialsXtimate2.1mm×30mm，3μm
梯度：0％-30％(溶剂B)，0.9min并保持在30％0.6min。
流动相A：0.0375％TFA的水溶液
流动相B：0.01875％TFA的乙腈溶液
流速：1.2mL/min
分析型LC-MS方法4：
柱：WelchMaterialsXtimate2.1mm×30mm，3μm
梯度：0-60％(溶剂B)，2.0min
流动相A：0.0375％TFA的水溶液
流动相B：0.01875％TFA的乙腈溶液
流速：1.2mL/min
分析型LC-MS方法5：
柱：WelchMaterialsXtimate2.1mm×30mm，3μm
梯度：10-80％(溶剂B)，2.0min
流动相A：0.0375％TFA的水溶液
流动相B：0.01875％TFA的乙腈溶液
流速：1.2mL/min
分析型HPLC方法1:
柱：WatersBEHC82.1×100mm，1.7μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-0％:B-100％，0.0-8.20min；保持在A-0％:B-100％8.2-8.7min；恢复至起始条件8.7-8.8min；保持在A-95％:B-5％8.8-10.3min。
流动相A：0.2％的70％高氯酸的水溶液(v/v)
流动相B：乙腈
流速：0.5mL/min
检测：UV-210nm
分析型HPLC方法2:
柱：WatersBEHRPC182.1×100mm，1.7μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-0％:B-100％，0.0-8.20min；保持在A-0％:B-100％8.2-8.7min；恢复至起始条件8.7-8.8min；保持在A-95％:B-5％8.8-10.3min。
流动相A：0.1％甲磺酸的水溶液(v/v)
流动相B：乙腈(v/v)
流速：0.5mL/min
检测：UV-210nm
分析型HPLC方法3:
柱：WatersHSST32.1×100mm，1.8μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-0％:B-100％，0.0-8.20min；保持在A-0％:B-100％8.2-8.7min；恢复至起始条件8.7-8.8min；保持在A-95％:B-5％8.8-10.3min。
流动相A：0.1％甲磺酸的水溶液(v/v)
流动相B：乙腈(v/v)
流速：0.5mL/min
检测：UV-210nm
分析型UPLC方法4:
柱：WatersHSST32.1×100mm，1.8μm；柱T＝45℃
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-0％:B-100％，0-8.2min；保持在A-0％:B-100％8.2-8.7min；恢复至起始条件8.7-8.8min
流动相A：10mM碳酸氢铵的水溶液
流动相B：乙腈
流速：0.5mL/min
分析型HPLC方法5:
柱：WatersAtlantisdC184.6×50，5μm
梯度：起始条件A-95％:B-5％；线性变速至A-5％:B-95％，0-4.0min；保持在A-5％:B-95％4.0-5.0min
流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)
流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)
流速：2mL/min
手性制备型色谱法1:
柱：Chiralcel-OD-H20×250mm，5μm；柱T＝40℃
流动相：75％超临界流体CO2/25％乙腈；等度条件
操作反压＝120巴
流速：65mL/min
手性制备型色谱法2:
柱：ChiralpakAD5cm×25cm，20μm；柱T＝环境
流动相：100％MeOH；等度条件
操作反压＝120巴
流速：118mL/min
注射体积：17.5mL
进料浓度：245g/L
手性制备型色谱法3:
柱：ChiralpakIC2.1cm×25cm，5μm
流动相：85/15CO2/甲醇
流速：65mL/min
柱温：环境
波长：280nm
注射体积：2.0mL
进料浓度：125g/L
手性制备型色谱法4
柱：ChiralTechIC500mm×21.2mm，5μm；柱T＝环境流动相：90％CO2/10％异丙醇；等度条件
流速：80.0mL/min
手性制备型色谱法5
柱：ChiralTechAD-H500mm×21.2mm，5μm；柱T＝环境
流动相：80％CO2/20％异丙醇；等度条件
流速：80.0mL/min
手性制备型色谱法6
柱：ChiralOD-H500mm×21.2mm，5μm；柱T＝环境
流动相：90％CO2/10％异丙醇；等度条件
流速：80.0mL/min
手性制备型色谱法7
柱：ChiralTechAD-H500mm×21.2mm，5μm；柱T＝环境
流动相：95％CO2/5％异丙醇；等度条件
流速：80.0mL/min
手性制备型色谱法8
柱：ChiralTechIC250mm×21.2mm，5μm；柱T＝环境
流动相：60％CO2/40％MeOH；等度条件
流速：80.0mL/min
手性制备型色谱法9
柱：LuxCellulose-3500mm×21.2mm，5μm；柱T＝环境
流动相：95％CO2/5％异丙醇；等度条件
流速：80.0mL/min
手性制备型色谱法10
柱：LuxAmylose-2500mm×21.2mm，5μm；柱T＝环境
流动相：95％CO2/5％1:1MeOH/MeCN；等度条件
流速：80.0mL/min
手性制备型色谱法11
柱：LuxAmylose-2250mm×50.0mm，5μm；柱T＝环境
流动相：65％CO2/35％MeOH；等度条件
流速：250mL/min
手性制备型色谱法12
柱：ChiralTechIC500mm×10.0mm，5μm；柱T＝环境
流动相：90％CO2/10％异丙醇；等度条件
流速：15mL/min
手性制备型色谱法13
柱：LuxAmyloseIC500mm×21.2mm，5μm；柱T＝环境
流动相：95％CO2/5％异丙醇；等度条件
流速：80.0mL/min
手性制备型色谱法14
柱：ChiralTechOJ-H500mm×21.2mm，5μm；柱T＝环境
流动相：95％CO2/5％异丙醇；等度条件
流速：80.0mL/min
手性分析型色谱法1
柱：ChiralTechIC250mm×4.6mm，5μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-40％:B-60％，1.0-9.0min；保持在A-40％:B-60％9.0-9.5min；线性变速至A-95％:B-5％，9.5-10.0min。
流动相A：CO2
流动相B：异丙醇
流速：3.0mL/min
检测：UV-210nm
手性分析型色谱法2
柱：ChiralTechAD-H250mm×4.6mm，5μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-40％:B-60％，1.0-9.0min；保持在A-40％:B-60％9.0-9.5min；线性变速至A-95％:B-5％，9.5-10.0min。
流动相A：CO2
流动相B：异丙醇
流速：3.0mL/min
检测：UV-210nm
手性分析型色谱法法3
柱：ChiralTechOD-H250mm×4.6mm，5μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-40％:B-60％，1.0-9.0min；保持在A-40％:B-60％9.0-9.5min；线性变速至A-95％:B-5％，9.5-10.0min。
流动相A：CO2
流动相B：异丙醇
流速：3.0mL/min
检测：UV-210nm
手性分析型色谱法4
柱：ChiralTechIC250mm×4.6mm，5μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-40％:B-60％，1.0-9.0min；保持在A-40％:B-60％9.0-9.5min；线性变速至A-95％:B-5％，9.5-10.0min。
流动相A：CO2
流动相B：MeOH
流速：3.0mL/min
检测：UV-210nm
手性分析型色谱法5
柱：LuxCellulose-3250mm×4.6mm，5μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-40％:B-60％，1.0-9.0min；保持在A-40％:B-60％9.0-9.5min；线性变速至A-95％:B-5％，9.5-10.0min。
流动相A：CO2
流动相B：异丙醇
流速：3.0mL/min
检测：UV-210nm
手性分析型色谱法6
柱：ChiralTechOJ-H250mm×4.6mm，5μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-40％:B-60％，1.0-9.0min；保持在A-40％:B-60％9.0-9.5min；线性变速至A-95％:B-5％，9.5-10.0min。
流动相A：CO2
流动相B：异丙醇
流速：3.0mL/min
检测：UV-210nm
手性分析型色谱法7
柱：LuxAmylose-2250mm×4.6mm，5μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-40％:B-60％，1.0-9.0min；保持在A-40％:B-60％9.0-9.5min；线性变速至A-95％:B-5％，9.5-10.0min。
流动相A：CO2
流动相B：1:1MeOH/MeCN
流速：3.0mL/min
检测：UV-210nm
手性分析型色谱法8
柱：LuxAmylose-2250mm×4.6mm，5μm
梯度：起始条件：A-95％:B-5％；线性变速至A-40％:B-60％，1.0-9.0min；保持在A-40％:B-60％9.0-9.5min；线性变速至A-95％:B-5％，9.5-10.0min。
流动相A：CO2
流动相B：异丙醇
流速：3.0mL/min
检测：UV-210nm
制备
制备1：(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将2-溴-3-氯吡啶(203.8g，1.06mol)、叔戊酸钠(147g，1.27mol)、(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(249.5g，1.25mol)在甲苯(2L)中的混合物加热至80℃。向该溶液中加入氯(二-2-降冰片基膦基)(2-二甲氨基二茂铁-1-基)钯(II)(6.1g，10.06mmol)，然后加热至105℃，保持3h。将该反应混合物冷却至室温，加入1L水，然后通过过滤双相混合物。层分离后，用1L水洗涤有机相，然后用60gG-60在50℃处理。通过过滤该混合物，浓缩至最终总体积为450mL，导致固体沉淀。向固体的淤浆中加入1L庚烷。通过过滤收集固体，然后干燥，得到标题化合物，为淡橙色固体(240.9g，73％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ8.03(m，1H)，7.45(m，1H)，6.54(m，1H)，5.08(brs，1H)，4.14(brs，1H)，3.85-3.30(m，4H)，2.00-1.90(m，1H)，1.80-1.55(m，4H)，1.43(brs，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.72min。
MS(ES+)312.0(M+H)+
制备2：(3R)-3-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在N2气氛中向2-溴-3-甲基吡啶(75.0g，436mmol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(87.3g，436mmol)在甲苯(1.2L)中的溶液中加入Cs2CO3(426g，1.31mol)、2-(二甲氨基甲基)二茂铁-1-基-钯(II)氯化物二降冰片基膦(MFCD05861622)(1.56g，4.36mmol)和Pd(OAc)2(0.490g，2.18mmol)。将该混合物在110℃搅拌48h。将该混合物冷却至室温，然后倾入水(500mL)，用EtOAc(3×300mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(65g，60％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.00(d，1H)，7.20(d，1H)，6.51(dd，1H)，4.36(brs，1H)，4.16(brs，1H)，3.63(d，1H)，3.52(brs，2H)，3.36-3.30(m，1H)，2.06(s，3H)，1.90(brs，1H)，1.73(brs2H)，1.59(brs，1H)，1.38(brs，9H)。
制备3：(3R)-3-(异喹啉-1-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向1-氯异喹啉(5.00g，30.6mmol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.34g，36.6mmol)在无水甲苯(150mL)中的溶液中加入t-BuOK(10.27g，91.7mmol)、BINAP(951mg，1.53mmol)和Pd(OAc)2(343mg，1.53mmol)。用氮气将该反应混合物净化3次，在110℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倾入水。然后用EtOAc(4×150mL)萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的深色固体，用(10-15％)EtOAc/石油醚梯度洗脱，得到标题化合物(4.89g，49％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.72(d，1H)，7.68(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.43(dd，1H)，6.92(d，1H)，5.34(brs，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.70-3.55(m，3H)，3.36-3.30(m，1H)，2.04-1.77(m，4H)，1.35(brs，9H)。
制备4：(3R)-3-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
步骤1：7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
向冷却至0℃的7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(3.00g，19.7mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入60％NaH的矿物油溶液(0.940g，23.6mmolNaH)。将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。加入碘甲烷(6.20g，43.7mmol)，将该反应混合物在0℃搅拌1h，在20℃搅拌2h。将该混合物倾入水(20mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用17-33％EtOAc/石油醚梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(2.8g，85％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.96(d，1H)，7.43(d，1H)，7.17(d，1H)，6.50(d，1H)，4.18(s，3H)。
步骤2：(R)-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在N2气氛中将Pd2(dba)3(1.53g，1.68mmol)、BrettPhos(1.86g，3.36mmol)在甲苯(40mL)中的溶液搅拌20min。加入NaOtBu(3.23g，33.6mmol)、来自步骤1的化合物7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.80g，16.8mmmol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.04g，20.2mmol)。将该反应体系在105℃搅拌3h。将该反应混合物倾入水(20mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用17-50％EtOAc/石油醚梯度洗脱，得到标题化合物，为棕色固体(5.2g，94％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.91(d，1H)，6.99(d，1H)，6.31(d，1H)，4.75(brs，1H)，4.33(brs，1H)，4.08(s，3H)，3.89-3.77(m，2H)，3.44(d，1H)，3.14(dd，1H)，1.90(brs，1H)，1.75-1.72(m，1H)，1.42(brs，2H)，1.22(brs，9H)。
制备5：4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸
步骤1：4-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸乙基酯
通用方法E.向2-氯-3-硝基吡啶(95.0g，0.600mol)和4-氨基苯甲酸乙基酯(99.0g，0.600mol)在甲苯(3L)中的溶液中加入K2CO3(166g，1.20mol)，BINAP(7.40g，11.8mmol)、Pd(OAc)2(2.80g，12.5mmol)和NaI(2.70g，18.0mmol)。将该混合物在110℃搅拌6h。将该反应混合物冷却至30℃，通过过滤，真空浓缩滤液。将残余物与水(300mL)一起转入分液漏斗，用EtOAc(3×300mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩滤液，得到深色固体残余物，用丙酮/水(5/1，100mL)洗涤，过滤，得到标题化合物，为黄色固体(142g，82％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.60-8.57(m，2H)，7.96-7.94(m，2H)，7.89-7.87(m，2H)，7.12(dd，1H)，4.31(q，2H)，1.33(t，3H)。
步骤2：4-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸乙基酯
通用方法F.向来自步骤1的化合物4-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸乙基酯(120g，0.417mol)在乙醇(2.00L)中的溶液中加入Raney-Ni(30g)。将该反应混合物在H2气氛(50psi)中在30℃氢化20h。通过过滤该混合物。用Na2SO4干燥滤液，真空浓缩滤液，得到黄色固体。用DCM洗涤黄色固体，得到标题化合物，为黄色固体(75g，70％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.05(br，1H)，7.94(d，2H)7.54(d，1H)，7.46(d，2H)，7.40(d，1H)，7.09(dd，1H)，4.30(q，2H)，1.31(t，3H)。
步骤3：4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙基酯
通用方法G.在0℃向来自步骤2的化合物4-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸乙基酯(70.0g，0.272mol)在AcOH(70mL)和水(70mL)的混合物中的溶液中加入NaNO2(23.8g，0.345mol)。将该混合物在30℃搅拌20min。用DCM(100mL)稀释该混合物，用水(3×50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩滤液，得到深色固体。用丙酮(30mL)洗涤固体，得到标题化合物，为白色固体(63g，86％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.91(d，1H)，8.91(dd，1H)，8.50(d，2H)，8.24(d，2H)，7.66(dd，1H)，4.37(q，2H)，1.36(t，3H)。
步骤4：4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸
通用方法H.向来自步骤3的化合物4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙基酯(60.0g，0.224mol)在MeOH(700mL)中的溶液中加入2NNaOH(260mL，0.520mmol)。将该混合物在60℃搅拌2h。用1NHCl酸化该混合物，使得该溶液的pH约为pH1。用EtOAc(3×100mL)萃取该反应混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(52g，97％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.23(br，1H)，8.91(d，1H)，8.76(d，1H)，8.48(d，2H)，8.24(d，2H)，7.67(dd，1H)。
制备6：4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸
步骤1：4-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸乙基酯
根据通用方法E以2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(10.0g，57.9mmol)为原料制备，得到标题化合物，为棕色固体(16.5g，95％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.48(d，1H)，8.44(d，1H)，7.93(d，2H)，7.85(d，2H)，4.30(q，2H)，2.33(s，3H)，1.33(t，3H)。
步骤2：4-((3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸乙基酯
根据通用方法F以来自步骤1的化合物4-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸乙基酯(16.5g，54.8mmol)为原料制备，得到标题化合物，为黑色固体(13.8g，93％)。
步骤3：4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙基酯
根据通用方法G以来自步骤2的化合物4-((3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)氨基)苯甲酸乙基酯(13.8g，50.8mmol)为原料制备，得到标题化合物，为黑色固体(13g，91％)。
步骤4：4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸
根据通用方法H以来自步骤3的化合物4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙基酯(13.0g，46.1mmol)为原料制备，得到标题化合物，为棕色固体(10.5g，90％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.54(s，1H)，8.48(d，2H)，8.24(d，2H)，2.56(s，3H)。
制备7：5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
步骤1：5-氨基吡啶甲酸乙基酯
在0℃在N2气氛中向5-氨基吡啶甲酸(13.5g，97.7mmol)在无水乙醇(200mL)中的溶液中滴加SOCl2(60.0mL，504mmol)。将得到的混合物回流加热，搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物。将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液，使得该溶液的pH约为pH9-10。用EtOAc(8×250mL)萃取该反应混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色固体(14.3g，88％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.14(d，1H)，7.94(d，1H)，6.97(dd，1H)，4.41(q，2H)，4.16(brs，2H)，1.39(t，3H)。
步骤2：
根据通用方法E以来自步骤1的化合物5-氨基吡啶甲酸乙基酯(13.3g，80.0mmol)和2-氯-3-硝基吡啶(15.2g，95.9mmol)为原料制备，得到标题化合物，为黄色固体(9.3g，40％)。
1HNMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.95(d，1H)，8.61-8.55(m，2H)，8.47(dd，1H)，8.16(d，1H)，7.02(dd，1H)，4.48(q，2H)，1.45(t，3H)。
步骤3：5-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)吡啶甲酸乙基酯
根据通用方法F以来自步骤2的化合物5-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)吡啶甲酸乙基酯(9.30g，32.3mmol)为原料制备，得到标题化合物，为黄色固体(定量收率)。
1HNMR(CDCl3)δ8.53(d，1H)，8.14(dd，1H)，8.06(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.87-6.84(m，2H)，4.43(q，2H)，3.54(brs，2H)，1.41(t，3H)。
步骤4：5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸乙基酯
根据通用方法G以来自步骤3的化合物5-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)吡啶甲酸乙基酯(8.70g，33.7mmol)为原料制备，得到标题化合物，为黄色固体(9.0g，99％)。
1HNMR(CDCl3)δ9.88(d，1H)，8.97(dd，1H)，8.82(dd，1H)，8.51(dd，1H)，8.39(d，1H)，7.50(dd，1H)，4.53(q，2H)，1.49(t，3H)。
步骤5：5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
根据通用方法H以来自步骤4的化合物5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸乙基酯(9.00g，33.4mmol)为原料制备，得到标题化合物，为红色固体(8.1g，99％)。
1HNMR(CDCl3)δ13.50(brs，1H)，9.62(d，1H)，8.93-8.87(m，2H)，8.77(d，1H)，8.36(d，1H)，7.68(dd，1H)。
制备8：5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
步骤1：5-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)吡啶甲酸乙基酯
根据通用方法E以5-氨基吡啶甲酸乙基酯(14.0g，84.2mmol)和2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(17.4g，101mmol)为原料制备，得到标题化合物，为黄色固体(13.6g，53％)。
1HNMR(CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.94(d，1H)，8.46-8.40(m，3H)，8.15(d，1H)，4.47(q，2H)，2.39(s，3H)，1.45(t，3H)。
步骤2：5-((3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡啶甲酸乙基酯
根据通用方法F以来自步骤1的化合物5-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)吡啶甲酸乙基酯(13.6g，45.0mmol)为原料制备，得到标题化合物，为红色固体(12.2g，99％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.43(d，1H)，8.01(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.68(d，1H)，6.90(d，1H)，6.83(s，1H)，4.41(q，2H)，3.47(brs，2H)，2.24(s，3H)，1.40(t，3H)。
步骤3：5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸乙基酯
根据通用方法G以来自步骤2的化合物5-((3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡啶甲酸乙基酯(12.2g，44.8mmol)为原料制备，得到标题化合物，为红色固体(12.6g，99％)。
1HNMR(CDCl3)δ9.87(d，1H)，8.95(dd，1H)，8.65(d，1H)，8.37(d，1H)，8.25(s，1H)，4.53(q，2H)，2.59(s，3H)，1.47(t，3H)。
步骤4：5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
根据通用方法H以来自步骤3的化合物5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸乙基酯(12.6g，44.5mmol)为原料制备，得到标题化合物，为红色固体(10.8g，95％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.50(brs，1H)，9.60(d，1H)，8.87(dd，1H)，8.78(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(d，1H)，2.55(s，3H)。
制备9：(3R)-3-[(4-溴苯甲酰基)(异喹啉-1-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃向4-溴苯甲酸(3.30g，16.4mmol)在无水DCM(120mL)中的混悬液中滴加草酰氯(6.26g，49.3mmol)，然后加入3滴DMF。将得到的混合物在室温搅拌2h。然后真空浓缩该混合物，得到4-溴苯甲酰氯，为黄色固体。将该固体溶于无水THF(40mL)，加入制备3的(3R)-3-(异喹啉-1-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.89g，14.9mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。通过在0℃滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(44.8mL，44.8mmol，1M)处理得到的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倾入水，用EtOAc(4×100mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用(0-25％)EtOAc/石油醚梯度洗脱，得到标题化合物(4.80g，63％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体(rotomers)混合物)δ8.42(s，1H)，7.98-7.83(m，1H)，7.73(d，1H)，7.65-7.47(m，3H)，7.10-7.06(m，4H)，4.94-4.45(m，2H)，4.26-3.91(m，1.5H)，3.50-3.45(m，0.5H)，2.65-2.15(m，2H)，1.86-1.56(m，3H)，1.52&1.43(s，9H)。
制备10：(3R)-3-[(4-溴苯甲酰基)(3-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将制备1的(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(214.4g，687.7mmol)溶于260mLTHF，将得到的混悬液冷却至-10℃。在25min内加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1mol/L的THF溶液，687.7mL，687.1mmol)，然后温热至20℃，搅拌1h，然后冷却回-10℃。在1.5h内加入作为在230mLTHF中的溶液的4-溴苯甲酰氯(140.0g，625.2mmol)，维持内部温度在低于-7℃。添加完成后，将该反应混合物温热至0℃，此时HPLC显示反应完成。加入MeOH(101mL)，然后将该反应体系温热至室温，真空浓缩至小体积。然后将溶剂交换成2-MeTHF。用700mL半饱和NaHCO3水溶液、然后用200mL半饱和盐水洗涤粗产物溶液(700mL在2-MeTHF中)。将2-MeTHF溶液浓缩至小体积，然后添加400mL庚烷，导致固体沉淀，通过过滤收集。干燥收集的固体，得到标题化合物，为黄褐色粉末(244g，79％收率)。
1HNMR(乙腈-d3)δ8.57-8.41(m，1H)，7.85-7.62(m，1H)，7.37(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.23(d，2H)，4.63-4.17(m，2H)，4.06-3.89(m，1H)，3.35-3.08(brs，0.5H)，2.67-2.46(m，1H)，2.26-2.10(brs，0.5H)，1.92-1.51(m，3H)，1.46(s，9H)，1.37-1.21(m，1H)。
UPLC(UPLC方法4)：tR＝7.03min。
制备10的备选方法:
在0℃向制备1的(R)-3-((3-氯吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100g，321mmol)和4-溴苯甲酰氯(73.7g，336mmol)在干THF(500mL)中的溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(362mL，362mmol)。温热该反应混合物，在室温搅拌过夜。用水使反应停止，用EtOAc(3×1000mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(100g，63％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.43(brs，1H)，7.56(brs，1H)，7.28-7.14(m，5H)，4.48(brs，2H)，4.24(brs，1H)，4.09(brs，1H)，3.28(brs，1H)，2.54(brs，1H)，2.27(brs，1H)，1.63-1.54(brm，1H)，1.46(brs，10H)。
制备11：(3R)-3-[(4-溴苯甲酰基)(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃向制备4的(R)-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(45.0g，136mmol)和4-溴苯甲酰氯(31.3g，143mmol)在干THF(250mL)中的溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(163mL，163mmol)。将该反应混合物温热至室温，搅拌15h。用NH4Cl水溶液使反应停止，用EtOAc(3×500mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过重结晶纯化残余物(石油醚:EtOAc＝2:1)，得到标题化合物，为黄白色固体(50g，72％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.13(d，1H)，7.43(brs，1H)，7.14(brs，4H)，6.99(brs，1H)，6.38(brs，1H)，4.75-4.65(brm，2H)，4.11(brs，1H)，3.96-3.82(brm，4H)，3.45(br2，1H)，2.61(brs，1H)，2.25(brs，1H)1.78(brs，1H)，1.41(brs，10H)。
制备12：(3R)-3-[(4-溴苯甲酰基)(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃向制备2的(R)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(33.3g，114mmol)和4-溴苯甲酰氯(26.3g，120mmol)在干THF(300mL)中的溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(137mL，137mmol)。温热该反应混合物，在室温搅拌16h。用水使反应停止，用EtOAc(3×1000mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(27g，50％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.41(brs，1H)，7.34(brs，1H)，7.25(d，2H)，7.16-7.14(m，3H)，4.65(brs，1H)，4.48(brd，1H)，4.15-4.04(brm，2H)，3.39(brs，1H)，2.55(brs，1H)，2.37(brs，1H)，2.01-1.98(brd，3H)，1.74(brs，1H)，1.47-1.43(brd，10H)。
制备13：4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯
将4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(301.68g，1.2mol)在1.2LDCM和DMF(2.3g，31mmol)中搅拌成淤浆，然后在37分钟内添加草酰氯(115mL，1.3mol)，然后在室温搅拌3h。在5min内向得到的溶液中加入EtOH(750mL，12.9mol)，然后在室温搅拌2h。将粗产物溶液真空浓缩至干，然后用1.2L温热庚烷再溶解，然后过滤。通过除去500mL庚烷浓缩滤液，导致固体沉淀，通过过滤收集固体，得到4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯，为白色固体(297.6g，89％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ7.57(s，1H)，4.43(q，2H)，4.21(s，3H)，1.47(t，3H)。
UPLC(UPLC方法4)：tR＝5.10min。
MS(ES+)280.9(M+H)+
制备14：(3R)-3-[(3-甲基-1-氧吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
步骤1：2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物
在0℃向2-氯-3-甲基吡啶(15g，118mmol)和过氧化脲(ureahydrogenperoxide)(44.07g，468.5mmol)在DCM(300mL)中的混合物中滴加三氟乙酐(98.55g，469.2mmol)。将该混合物在室温搅拌20h。然后将该混合物倾入水(150mL)，分离各层。用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(DCM:MeOH，100:0-10:1)，得到标题化合物(14.5g，86％)，为无色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，1H)，7.39(d，1H)，7.27(m，1H)，2.50(s，3H)。
步骤2：(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基)-3-甲基吡啶1-氧化物
在0℃向来自步骤1的化合物2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物(14.5g，101mmol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(24.27g，121.2mmol)在n-BuOH(120mL)中的溶液中缓慢地加入二异丙基乙胺(14.35g，111mmol)和DMAP(1.22g，9.99mmol)。将得到的混合物在100℃加热36h。冷却该反应体系，加入水。然后用EtOAc(3×50mL)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗化合物，使用石油醚:EtOAc(80:20-50:50)梯度洗脱，得到标题化合物(7.9g，25％)，为黄色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.13(brs，1H)，6.97(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.09-3.93(m，1H)，3.90-3.77(m，1H)，3.74-3.63(m，1H)，2.98-2.86(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.42(s，3H)，2.14-2.06(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)，1.57-1.48(m，2H)，1.45(s，9H)。
制备15：(3R)-3-[(2-氧异喹啉-1-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
步骤1：1-氯异喹啉2-氧化物
向1-氯异喹啉(3.0g，18mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入m-CPBA(9.5g，55mmol)。将该混合物在室温搅拌48h。用DCM稀释该混合物，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，用石油醚：EtOAc(5:1-0:1)梯度洗脱，得到标题化合物(1.2g，36％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，1H)，8.05(d，2H)，7.98(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.72(dd，1H)。
步骤2：(3R)-3-[(2-氧异喹啉-1-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向来自步骤2的化合物1-氯异喹啉2-氧化物(1.2g，6.68mmol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.0g，10.02mmol)在n-BuOH(20mL)中的溶液中加入DIPEA(0.95g，7.35mmol)和DMAP(81mg，0.668mmol)。将该混合物在120℃搅拌16h。然后将该混合物倾入水(20mL)，用EtOAc(3×10mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(1:1-0:1)梯度洗脱，得到标题化合物(0.8g，35％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，1H)，8.02(d，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.33(d，1H)，4.39(s，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.50-3.37(m，3H)，2.15-2.11(m，1H)，1.84(s，2H)，1.60(s，1H)，1.47-1.32(m，9H)。
LC(LC-MS方法3)，tR＝1.15min
MS(ES+)344.3(M+H)+
制备16：(3R)-3-{异喹啉-1-基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向制备9的(3R)-3-[(4-溴苯甲酰基)(异喹啉-1-基)氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.7g，7.2mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.68g，14.5mmol)和KOAc(2.14g，21.8mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混悬液中加入PdCl2(dppf)(0.53g，0.73mmol)。用N2净化得到的混合物，在80-90℃加热4h。冷却该反应体系，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗化合物，用石油醚：EtOAc(50:1-1.5:1)梯度洗脱，得到黄色树胶状物。将该黄色树胶状物与石油醚一起研磨，过滤，得到标题化合物(3.8g，94％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4，旋转异构体混合物)(brs，0.75H)，8.38(brs，0.25H)，8.08(brs，0.25H)，7.99(brs，0.75H)，7.83(brs，1H)，7.79-7.61(m，4H)，7.33(brs，2H)，7.21(brs，2H)，4.65-4.58(m，1H)，4.28-4.25(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.30-2.09(m，1H)，1.87-1.84(m，1H),1.51(s，5.4H)，1.42(s，3.6H)，1.26(s，7.2H)，1.22(s，4.8H)。
制备17：(3R)-3-{(3-氯吡啶-2-基)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向制备10的(R)-3-(4-溴-N-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(40.0g，80.8mmol)在1,4-二噁烷(250mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(41.1g，162mmol)、KOAc(23.8g，244mmol)和PdCl2(dppf)(5.9g，8.1mmol)。用N2净化得到的混合物，在80-90℃搅拌10h。冷却该反应体系，过滤。真空浓缩有机溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用2-25％EtOAc/石油醚梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色树胶状物。将该黄色树胶状物与石油醚一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(30g，69％)。
1HNMR(MeOH-d4)δ8.52(brs，1H)，7.74(brs，1H)，7.55(brs，2H)，7.31(brs，3H)，4.53(brs，1H)，4.30(brs，1H)，4.05-4.02(brm，1H)，2.80-2.29(brm，2H)，1.95-1.68(m，3H)，1.50(brs，10H)，1.32(brs，12H)。
制备18：3-[(3-氯吡啶-2-基){4-[5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将制备13的4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(108.5g，387.4mmol)溶于1LTHF，将得到的溶液冷却至-52℃。在27分钟内加入氯化异丙基镁(2mol/L的THF溶液，200mL，400mmol)，保持内部温度<-39℃，然后在15分钟内添加氯化锌(1.9mol/L的2-MeTHF溶液，120mL，230mmol)，保持内部温度<-39℃。然后将该反应体系温热至40℃，然后添加制备10的(3R)-3-[(4-溴苯甲酰基)(3-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(158.27g，319.9mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(4.60g，6.92mmol)。再将该反应体系温热至55℃，保持2h。冷却至室温后，通过过滤粗反应混合物，浓缩滤液，得到泡沫体。将该物质再溶于1L2-MeTHF，用400mL水洗涤，然后过滤双相混合物，进行相分离。真空除去2-MeTHF，用EtOH梯度，然后将该溶液浓缩至终体积为1.5L，导致固体沉淀，通过过滤收集。干燥后，分离标题化合物，为黄褐色固体(141.5g，78％收率)。
1HNMR(乙腈-d3)δ8.56-8.44(m，1H)，7.81-7.64(m，1H)，7.48(s，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.29-7.18(m，2H)，4.68-4.23(m，2H)，4.18(q，2H)，4.10(s，3H)，4.06-3.90(m，1H)，3.40-3.08(brs，0.5H)，2.69-2.45(m，1H)，2.3-2.08(brs，0.5H)，1.93-1.51(m，3H)，1.47(s，9H)，1.38-1.21(brs，1H)，1.08(t，3H)。
UPLC(UPLC方法4)：tR＝6.73min。
MS(ES+)468.1(M+H)+
制备19：4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸
步骤1：4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸乙基酯
在室温将水(160mL)滴加到4-乙氧基羰基苯基硼酸(50g，0.26mol)、3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(56.25g，0.28mol)、Pd(ddpf)Cl2·CH2Cl2(4.25g，5.21mmol)和Cs2CO3(169.42g，0.52mol)在1,4-二噁烷(1L)中的混合物中。然后将该反应混合物在85℃加热4h。冷却该反应混合物，倾入水，用EtOAc(2×300mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚:EtOAc(100:10-3:1)梯度洗脱，得到标题化合物(64g，93％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(d，1H)，8.63(d，1H)，8.52(s，1H)，8.20-8.09(m，4H)，6.92(dd，1H)，4.41(q，2H)，1.43(t，3H)。
步骤2：4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸
向来自步骤1的4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸乙基酯(64g，0.24mol)在MeOH(1L)中的混合物中加入氢氧化钠水溶液(600mL，1.2mol，2M)。将该混合物在50℃加热3h。然后浓缩该混合物以除去挥发性物质。用水稀释得到的混悬液，滴加HCl水溶液(1N)至pH4。过滤酸化的混悬液，收集固体，干燥，得到标题化合物(57g，99％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(br，1H)，9.21(d，1H)，8.88)(s，1H)，8.73(d，1H)，8.30(d，2H)，8.00(d，2H)，7.18-7.16(m，1H)。
LC(LC-MS方法3)tR＝0.78min
MS(ES+)238(M+H)+
制备20：4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向圆底烧瓶中加入4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(297g，1.18mol)、DCM(2.97L),和1,1'-羰基二咪唑(CDI)(207g，97％按质量计，1.24mol)，将该反应混合物在室温搅拌45min。加入氯化铵(189g，3.53mol)和三乙胺(498mL，3.53mol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，将残余物混悬于H2O(约3L)，在室温形成沉淀1h。通过过滤收集固体，用H2O洗涤，真空烘箱干燥，得到4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，为无色固体(222g，75％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.53(s，1H)，6.56(brs，1H)，6.01(brs，1H)，4.21(s，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.15min。
MS(ES+)：251.1(M+H)+。
制备21：4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-腈
向圆底烧瓶中加入制备20的4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(222g，886mmol)和DCM(2.22L)，将该反应混合物冷却至0℃。加入2,6-卢剔啶(310mL，2.66mol)和三氟乙酐(253mL，1.77mol)。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(800mL)，分离各层。用DCM(800mL)洗涤水层。合并有机层，用饱和氯化铵水溶液(800mL)、1NHCl(800mL)和盐水(800mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。将残余物混悬于庚烷(约2L)，在0-5℃形成沉淀30min。通过过滤收集固体，真空烘箱干燥，得到4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-腈，为无色固体(196g，95％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.60(s，1H)，4.09(s，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.70min。
MS(ES+)：233.8(M+H)+。
制备22：5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑
谨慎：该反应生成叠氮酸，要求适当的安全措施。
向反应容器中加入DMF(1.225L)、制备21的4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-腈(175g，751mmol)、叠氮化钠(147g，2.25mol)和氯化铵(121g，2.25mol)。缓慢地加入水H2O(525mL)以便将放热减少到最低限度。将该反应混合物在100℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倾入H2O(2L)和冰(1kg)的混合物。加入NaNO2水溶液(600mL，120gNaNO2，20％重量)，然后缓慢地添加H2SO4水溶液至该反应混合物的pH为1。通过过滤收集沉淀，用H2O洗涤，真空干燥，得到5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑，为无色固体(187g，90％)。
制备22的备选方法:
向制备21的4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-腈(500mg，2.15mmol)在2-甲基四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入P2S5(24mg，0.11mmol)，然后加入一水合肼(523μL，10.7mmol)。将该反应混合物在密封小瓶中在70℃加热17h。将该反应混合物在剧烈搅拌的同时缓慢地加入到庚烷中，直到形成油状沉淀为止。滗析出母液，将残余物与庚烷一起研磨，真空干燥，得到淡黄色固体(520mg)。将残余物溶于EtOH(5mL)。加入HCl(2.0mL，3.0M水溶液)，然后滴入溶于H2O(1.5mL)的NaNO2(405mg，5.88mmol)，以控制放热和气体放出。真空浓缩该反应混合物至约3mL体积。加入H2O(20mL)和DCM(15mL)，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，以使该溶液的pH>7。分配该反应混合物，弃去有机层。用6MHCl将水层酸化至pH1。用EtOAc(2×40mL)萃取该反应混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑，为黄白色固体(390mg，66％)。
1HNMR(MeOH-d4)δ：7.69(s，1H)，4.08(s，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.52min。
MS(ES+)：276.9(M+H)+。
制备23：乙基1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯
向圆底烧瓶中加入制备22的5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑(191g，692mmol)、4-二甲氨基吡啶(4.27g，34.6mmol)、THF(1.72L)、乙醛(43mL，760mmol)和三乙胺(107mL，762mmol)。搅拌该反应混合物，然后加入氯甲酸乙酯(86.2mL，97％按质量计，692mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用EtOAc(965mL)和H2O(965mL)稀释该反应混合物。分离各层。用EtOAc(965mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，真空浓缩，得到乙基1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯，为无色油状物(261g，96％收率)。
制备23a和23b
23a：乙基(S)-1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯
23b：乙基(R)-1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯
根据手性制备型色谱法3处理407.5g制备23的乙基1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯，然后将每种对映异构体真空浓缩至干，得到异构体23a(177.4g，99.22％，99.79％e.e.；tR＝2.12min)和异构体23b(177.74g，98.83％，98.46％e.e；tR＝2.59min)。
1HNMR(MeOH-d4)δ：7.63(s，1H)，7.28(q，1H)，4.32-4.24(m，2H)，4.23(s，3H)，2.10(d，3)，1.33(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.87min。
MS(ES+)：393.0(M+H)+。
图8是乙基(S)-1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯(23a)的ORTEP图示。
乙基(S)-1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯(23a)的单晶X-射线分析：在室温使用BrukerAPEX衍射计进行数据收集。数据收集由ω和φ扫描组成。通过直接法，使用SHELX软件包在空间群P21中对结构进行解析。随后通过全矩阵最小二成法对结构进行精修。发现了全部非氢原子并使用各向异性置换参数进行精修。
所有氢原子均位于计算的位置上且允许搭载在其载体原子上。最终的精修包括全部氢原子的各向同性置换参数。通过检验Flack参数测定绝对构型。在这种情况中，参数＝0.0396，esd为0.003。这些值在用于绝对构型测定的范围内。
最终R-指数为3.5％。最终差值Fourier揭示出无缺失或异位的电子密度。
将相关晶体、数据收集和精修概括在表2中。
表2.乙基(S)-1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯的晶体数据和结构精修。
制备24：(3R)-3-{(3-甲基吡啶-2-基)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向圆底烧瓶中加入制备12的(3R)-3-[(4-溴苯甲酰基)(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(150g，317mmol)、双(频哪醇合)二硼(97.8g，381mmol)、乙酸钾(100g，1.01mol)和2-甲基四氢呋喃(750mL)。将该反应混合物温热至75℃。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(5.12g，6.21mmol)，将该反应混合物回流加热19h。将该反应混合物冷却至室温，加入H2O。使该反应混合物通过C盐垫，分离各层。真空浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化棕色残余物，用30-50％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。真空浓缩包含产物的级分。使用温热的庚烷和DCM使残余物通过C盐垫以溶解产物。固体沉淀在室温形成16h，通过过滤收集，真空烘箱干燥，得到(3R)-3-{(3-甲基吡啶-2-基)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为淡粉红色固体(142g，86％)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.40(m，1H)，7.53-7.27(m，5H)，7.14-6.92(m，1H)，4.75-4.45(m，2H)，4.20-3.90(m，1H)，3.63-3.21(m，1H)，2.84-2.10(m，3H)，2.06-1.88(m，3H)，1.81-1.56(m，2H)，1.53-1.37(m，9H)，1.31(s，12H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.08min。
MS(ES+)：522.4(M+H)+。
制备25：(3R)-3-(4-(1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向带有搅拌子的圆底烧瓶中加入制备24的(3R)-3-{(3-甲基吡啶-2-基)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.53g，2.93mmol)和制备22的5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑(674mg，2.44mmol)。向其中加入二噁烷(12.2mL)和NaOH水溶液(4.07mL，3M溶液，12.2mmol)。将该反应混合物在氮气气氛中加热至70℃30min。向微波小瓶中加入Pd(OAc)2(34.3mg，0.153mmol)和CatacxiumA(123mg，0.342mmol)。将大气交换成氮气，加入甲苯。将催化剂在室温搅拌15min，直到亮黄色淤浆形成。此时，向该反应混合物中加入催化剂，将温度调整至100℃。将该反应混合物在100℃搅拌3h。原料完全耗尽后，减压浓缩该反应体系。加入H2O(10mL)。用MTBE(3×25mL)萃取该反应混合物。将水相冷却至0℃，滴加1MHCl，形成沉淀，通过抽滤收集，真空干燥，得到(3R)-3-(4-(1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.2g，90％)。
1HNMR(MeOH-d4)δ：8.42(d，1H)，7.80(s，1H)，7.72-7.51(m，1H)，7.30-7.05(m，5H)，4.62-4.44(m，2H)，4.18-3.98(m，2H)，3.95(s，3H)，2.75-2.62(m，1H)，2.18-2.04(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.53-1.42(m，4H)，1.31(s，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.82min。
MS(ES+)：544.4(M+H)+。
制备26：(3R)-3-{[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基](3-甲基吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将制备24的(3R)-3-{(3-甲基吡啶-2-基)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.67g，5.12mmol)、制备21的4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-腈(1.19g，5.12mmol)，Pd2(dba)3(234mg，0.256mmol),和XPhos(257mg，0.512mmol)在氮气气氛中溶于二噁烷(27mL)。加入Na2CO3(1.63g，15.4mmol)的H2O(3mL)溶液。将该反应体系在80℃加热6h，然后在室温搅拌过夜。用EtOAc(150mL)稀释该反应混合物，用50％盐水溶液(100mL)洗涤。用MgSO4干燥分离的有机相，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用15-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到(3R)-3-{[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基](3-甲基吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色固体(1.87g，73％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.43(m，1H)，7.72(s，1H)，7.40-7.35(m，5H)，7.21-7.02(m，1H)，4.87-4.32(m，2H)，4.07(s，3H)，3.49(d，1H)，2.82-2.21(m，2H)，2.05(s，3H)，1.80-1.48(m，4H)，1.47(d，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.01min。
MS(ES+)：501.4(M+H)+。
制备27：(3R)-3-[{4-[5-(2-{(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基}-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向带有回流冷凝器的3-颈圆底烧瓶中加入二噁烷(8.5mL)和CsF水溶液(7.65mL，1M溶液，7.65mmol)。将该体系在氮气气氛中加热至80℃0.5h。30min后，加入制备24的(3R)-3-{(3-甲基吡啶-2-基)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.66g，3.19mmol)，然后加入制备23a的乙基(S)-1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯(1.00g，2.55mmol)和Pd(amphos)Cl2催化剂(90.6mg，0.128mmol)。将该反应该体系在80℃搅拌5.5h。加入氯化铵水溶液(10mL)，然后加入EtOAc(10mL)。分离各层，再用EtOAc(3×15mL)萃取水相，用MgSO4干燥，通过硅胶垫，浓缩。通过MPLC、使用20-70％EtOAc/庚烷纯化该粗物质，得到(3R)-3-[{4-[5-(2-{(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基}-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色固体(1.05g，77％)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.41(d，1H)，7.61(s，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.24-7.10(m，6H)，4.76-4.46(m，2H)，4.32(q，2H)，4.07(s，3H)，3.47-3.36(m，1H)，2.67-2.14(m，3H)，2.06-1.99(m，6H)，1.81-1.59(m，3H)，1.47(s，9H)，1.36(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.95min。
MS(ES+)：660.4(M+H)+。
制备28：(3R)-3-[{4-[5-(2-{(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基}-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照与制备27类似的方式、使用制备23b制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：8.42(d，1H)，7.63(s，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.28-7.03(m，6H)，4.79-4.20(m，2H)，4.30(q，2H)，4.09(s，3H)，3.55-3.33(m，1H)，2.73-2.17(m，3H)，2.06-2.01(m，6H)，1.84-1.71(m，3H)，1.47(brs，9H)，1.36(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.98min。
MS(ES+)：660.4(M+H)+。
制备29：4-(4-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
将实施例13步骤1的产物(3R)-3-[{4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.85g，0.59mmol)在MeOH(2mL)和氢氧化钾的MeOH溶液(1.67mL，1M溶液，1.67mmol)中的混悬液在密封压力试管内加热至70℃2h。然后浓缩该反应混合物，向该混合物中加入甲苯(10mL)。真空蒸发溶剂，真空干燥2h。然后将固体在甲基叔丁基醚(15mL)和庚烷(15mL)中搅拌成淤浆1h，通过过滤收集，真空干燥16h，得到4-(4-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(800mg，90％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：8.43(m，1H)，7.76-7.40(m，3H)，7.34-7.21(m，2H)，7.20-6.96(m，2H)，4.76-4.37(m，1H)，4.27(brs，1H)，3.86(brs，1H)，3.73(s，3H)，2.23-1.85(m，4H)，1.80-1.52(m，2H)，1.54-1.30(m，12H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.92min。
MS(ES+)：520.3(M+H)+。
制备30：乙基1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]丙基碳酸酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、丙醛和氯甲酸乙酯制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.63(s，1H)，7.07(t，1H)，4.33-4.20(m，2H)，4.23(s，3H)，2.55-2.40(m，2H)，1.33(t，3H)，1.04(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.71min。
MS(ES+)：407.1(M+H)+。
制备30a和30b
根据手性制备型色谱法4处理630mg的制备30，然后将每种对映异构体真空浓缩至干，得到制备30a(190mg，99％e.e.，tR＝4.22min(手性分析型色谱法1))和制备30b(200mg，99％e.e.，tR＝5.01min(手性分析型色谱法1))。未测定对映异构体30a和30b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种对映异构体是制备30a，而第二种是制备30b。
制备31：
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备30a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备31是单一非对映异构体，其具有如制备制备31的制备30a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.56-8.34(m，1H)，7.61(s，1H)，7.41-7.31(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.18-7.09(m，3H)，6.98(t，1H)，4.80-4.42(m，2H)，4.35-4.19(m，2H)，4.07(s，3H)，3.54-3.26(m，1H)，2.73-2.13(m，4H)，2.44-2.28(m，3H)，1.83-1.55(m，4H)，1.51-1.40(m，9H)，1.34(t，3H)，0.97(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.09min。
MS(ES+)：674.4(M+H)+。
制备32:
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备30b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备32是单一非对映异构体，其具有如制备制备32的制备30b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.40(d，1H)，7.61(s，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.26-7.07(m，5H)，6.98(t，1H)，4.75-4.62(m，1H)，4.54-4.45(m，1H)，4.31-4.22(m，2H)，4.06(s，3H)，3.46-3.37(m，1H)，2.68-2.13(m，4H)，2.06-1.95(m，3H)，1.79-1.56(m，4H)，1.41-1.52(m，6H)，1.33(t，3H)，0.97(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.05min。
MS(ES+)：674.4(M+H)+。
制备33a和33b
制备33A(非对映异构体A)和制备33B(非对映异构体B)
向制备25(500mg，0.920mmol)和DABCO(5.6mg，0.050mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入哌啶(10uL，0.10mmol)、三乙胺(0.303mL，2.17mmol)、异丁醛(0.204mL，2.17mmol)和氯甲酸乙酯(0.209mL，2.12mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。用H2O(30mL)稀释该反应混合物，用EtOAc(2×50mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用10-60％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色固体(364mg，58％)。
根据手性制备型色谱法5处理364mg的固体，然后将每种非对映异构体真空浓缩至得到制备33a(139mg，99％e.e.，tR＝6.19min(手性分析型色谱法2))和制备33b(143mg，94％e.e.，tR＝6.48min(手性分析型色谱法2))。星号表示手性碳，而未测定制备33a和33b的绝对构型(例如R/S)，它们各自是单一非对映异构体，其具有如制备33a和制备33b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。从柱上洗脱下的第一种非对映异构体是制备33a，而第二种非对映异构体是制备33b。
非对映异构体33a:
1HNMR(CDCl3)δ：8.41(brs，1H)，7.62(s，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.04-7.18(m，3H)，6.74(d，1H)，4.83-4.43(m，2H)，4.35-4.18(m，2H)，4.06(s，3H)，3.56-3.26(m，1H)，2.74-2.11(m，3H)，2.04-1.92(m，3H)，1.79-1.55(m，4H)，1.52-1.40(m，9H)，1.33(t，3H)，1.15(d，3H)，0.83(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.17min。
MS(ES+)：688.4(M+H)+。
非对映异构体33b:
1HNMR(CDCl3)δ：8.41(brs，1H)，7.62(s，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.04-7.18(m，3H)，6.74(d，1H)，4.83-4.43(m，2H)，4.35-4.18(m，2H)，4.06(s，3H)，3.56-3.26(m，1H)，2.74-2.11(m，3H)，2.04-1.92(m，3H)，1.79-1.55(m，4H)，1.52-1.40(m，9H)，1.33(t，3H)，1.15(d，3H)，0.83(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.16min。
MS(ES+)：688.4(M+H)+。
制备34：乙基1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]-2,2-二甲基丙基碳酸酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、三甲基乙醛和氯甲酸乙酯制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.66(s，1H)，6.87(s，1H)，4.16-4.36(m，5H)，1.34(t，3H)，1.18(9H)。UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.93min。
MS(ES+)：435.1(M+H)+。
制备34a和34b
根据手性制备型色谱法6处理821mg制备34，然后将每种非对映异构体真空浓缩至得到34a(240mg，97％e.e.，tR＝3.37min(手性分析型色谱法3))和制备34b(268mg，96％e.e.，tR＝3.77min(手性分析型色谱法3))。未测定对映异构体34a和34b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种非对映异构体是制备34a，而第二种非对映异构体是制备34b。
制备35:
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备34a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备35是单一非对映异构体，其具有如制备制备35的制备34a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.45(d，1H)，7.63(s，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.20-7.08(m，3H)，6.76(s，1H)，4.58-4.43(m，1H)，4.30-4.18(m，2H)，4.05(s，3H)，3.50-3.35(m，1H)，2.71-2.14(m，4H)，2.02(s，3H)，1.86-1.65(m，3H)，1.49(brs，9H)，1.33(m，3H)，1.08(s，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.23min。
MS(ES+)：702.5(M+H)+。
制备36：
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备34b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备36是单一非对映异构体，其具有如制备制备36的制备34b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.40(brs，1H)，7.60(brs，1H)，7.38-7.29(m，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.15-7.08(m，3H)，6.73(s，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.22(q，2H)，4.04(s，3H)，3.41(brs，1H)，2.67-2.32(m，2H)，2.27-2.11(m，1H)，2.02-1.86(m，3H)，1.56(s，9H)，1.53-1.39(m，4H)，1.31(t，3H)，1.05(s，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.23min。
MS(ES+)：702.5(M+H)+。
制备37：异丙基1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基碳酸酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、乙醛和氯甲酸异丙酯制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.64(s，1H)，7.27(q，1H)，4.94(七重峰，1H)，4.23(s，3H)，2.10(d，3H)，1.34(d，3H)，1.30(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.70min。
MS(ES+)：407.1(M+H)+。
制备37a和37b
根据手性制备型色谱法7处理731mg制备37，然后将每种非对映异构体真空浓缩至干，得到制备37a(68mg，94％e.e.，tR＝3.83min(手性分析型色谱法2))和制备37b(91mg，91％e.e.，tR＝4.21min(手性分析型色谱法2))。未测定对映异构体37a和37b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种非对映异构体是制备37a，而第二种非对映异构体是制备37b。
制备38:
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备37a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备38是单一非对映异构体，其具有如制备制备38的制备37a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.48-8.25(m，1H)，7.69-7.57(m，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.21-7.05(m，3H)，5.07-4.85(m，1H)，4.60-4.39(m，1H)，4.08(s，3H)，3.56-3.31(m，1H)，2.73-2.08(m，3H)，2.00-1.98(m，6H)，1.75-1.55(m，4H)，1.47(brs，9H)，1.35(d，3H)，1.30(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.08min。
MS(ES+)：674.4(M+H)+。
制备39:
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备37b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备39是单一非对映异构体，其具有如制备制备39的制备37b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(MeOH-d4)δ：8.44-8.34(m，1H)，7.71(s，1H)，7.58-7.47(m，1H)，7.30-7.12(m，6H)，4.89(七重峰，1H)，4.64-4.45(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，4.07-3.96(m，4H)，2.72-2.47(m，1H)，2.35-2.00(m，4H)，1.94(brd，3H)，1.85-1.40(m，13H)，1.31(d，3H)，1.26(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.08min。
MS(ES+)：674.4(M+H)+。
制备40：异丙基1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]丙基碳酸酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、丙醛和氯甲酸异丙酯制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.64(s，1H)，7.07(t，1H)，4.94(七重峰，1H)，4.24(s，3H)，2.54-2.41(m，2H)，1.35(d，3H)，1.31(d，3H)，1.04(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.97min。
MS(ES+)：421.0(M+H)+。
制备40a和40b
根据手性制备型色谱法7处理631mg制备40，然后将每种对映异构体真空浓缩至干，得到制备40a(174mg，92％e.e.，tR＝4.10min(手性分析型色谱法2))和制备40b(192mg，88％e.e.，tR＝4.33min(手性分析型色谱法2))。未测定对映异构体40a和40b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种对映异构体是制备40a，而第二种对映异构体是制备40b。
制备41:
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备40a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备41是单一非对映异构体，其具有如制备制备41的制备40a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.42-8.40(m，1H)，7.61(s，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.26-7.22(m，3H)，7.18-7.09(m，2H)，7.01(dd，1H)，4.96-4.98(m，1H)，4.75-4.45(m，2H)，4.22-4.10(m，1H)，4.07(s，3H)，3.54-3.35(m，2H)，2.58-2.47(m，3H)，2.39-2.32(m，3H)，2.06-1.96(s，3H)，1.46(s，9H)，1.36(d，3H)，1.30(d，3H)，1.27-1.25(m，2H)，0.98(m，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.11min。
MS(ES+)：688.5(M+H)+。
制备42:
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备40b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备42是单一非对映异构体，其具有如制备制备42的制备40b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.08min。
MS(ES+)：688.4(M+H)+。
制备43a和43b
制备43a(非对映异构体A)和制备43b(非对映异构体B)
向制备25(393mg，0.723mmol)和DMAP(4.9mg，0.039mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.171mL，1.23mmol)、异丁醛(0.113mL，1.23mmol)和氯甲酸异丙酯(1.21mL，1.21mmol，1.0M的PhMe溶液)。将该反应混合物在室温搅拌16h。用H2O(30mL)稀释该反应混合物，用EtOAc(2×50mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用10-60％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到非对映异构体混合物，为无色固体(192mg，38％)。
根据手性制备型色谱法8处理192mg固体，然后将每种非对映异构体真空浓缩至干，得到制备43a(55mg，97％e.e.，tR＝8.70min(手性分析型色谱法4))和制备43b(45mg，97％e.e.，tR＝9.48min(手性分析型色谱法4))。星号表示手性碳，而未测定制备43a和43b的绝对构型(例如R/S)，它们各自是单一非对映异构体，其具有如制备43a和制备的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。从柱上洗脱下的第一种非对映异构体是制备43a，而第二种非对映异构体异构体是制备43b。
非对映异构体43a:
1HNMR(CDCl3)δ：8.41(brs，1H)，7.61(s，1H)，7.42-7.29(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.17-7.09(m，3H)，6.74(d，1H)，4.90(t，1H)，4.75-4.08(m，2H)，4.05(s，3H)，3.55-3.28(m，1H)，2.77-2.27(m，3H)，2.02(brs，3H)，1.83-1.54(m，4H)，1.52-1.40(m，9H)，1.34(d，3H)，1.28(d，3H)，1.15(d，3H)，0.83(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.24min。
MS(ES+)：702.4(M+H)+。
非对映异构体43b:
1HNMR(CDCl3)δ：8.41(br.s.，1H)，7.61(s，1H)，7.42-7.29(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.17-7.09(m，3H)，6.74(d，1H)，4.90(t，1H)，4.75-4.08(m，2H)，4.05(s，3H)，3.55-3.28(m，1H)，2.77-2.27(m，3H)，2.02(br.s.，3H)，1.83-1.54(m，4H)，1.52-1.40(m，9H)，1.34(d，3H)，1.28(d，3H)，1.15(d，3H)，0.83(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.24min。
MS(ES+)：702.4(M+H)+。
制备44：丙酸1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、乙醛和丙酰氯制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.64(s，1H)，7.43(q，1H)，4.24(s，3H)，2.50-2.39(m，2H)，2.07(d，3H)，1.18(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.88min。
MS(AP+)：377.0(M+H)+。
制备44a和44b
根据手性制备型色谱法9处理916mg制备44，然后将每种对映异构体真空浓缩至干，得到制备44a(228mg，96％e.e.，tR＝2.97min(手性分析型色谱法5))和制备44b(244mg，94％e.e.，tR＝3.23min(手性分析型色谱法5))。未测定对映异构体44a和44b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种对映异构体是制备44a，而第二种对映异构体是制备44b。
制备45:
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备44a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备45是单一非对映异构体，其具有如制备制备45的制备44a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.42(d，1H)，7.62(s，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，7.21-7.07(m，3H)，4.56-4.44(m，1H)，4.08(s，3H)，2.52-2.34(m，2H)，2.11-1.99(m，4H)，2.03(s，3H)，1.96(d，3H)，1.74-1.64(m，4H)，1.48(d，9H)，1.18(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.02min。
MS(ES+)：644.4(M+H)+。
制备46:
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备44b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备46是单一非对映异构体，其具有如制备制备46的制备44b手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.03min。
MS(ES+)：644.4(M+H)+。
制备47：丙酸1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]丙基酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、丙醛和丙酸酐制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.64(s，1H)，7.23(t，1H)，4.24(s，3H)，2.51-2.36(m，4H)，1.18(t，3H)，1.02(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.93min。
MS(AP+)：391.0(M+H)+。
制备47a和47b
根据手性制备型色谱法14处理535mg制备47，然后将每种对映异构体真空浓缩至干，得到制备47a(101mg，96％e.e.，tR＝3.28min(手性分析型色谱法6))和制备47b(170mg，93％e.e.，tR＝3.57min(手性分析型色谱法6))。未测定对映异构体47a和47b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种对映异构体是制备47a，而第二种对映异构体是制备47b。
制备48:
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备47a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备48是单一非对映异构体，其具有如制备制备48的制备47a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.48-8.31(m，1H)，7.61(s，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.27-7.20(m，2H)，7.16-7.07(m，3H)，4.57-4.30(m，1H)，4.06(s，3H)，3.64-3.29(m，2H)，2.72-2.52(m，1H)，2.47-2.25(m，5H)，2.08-1.92(m，3H)，1.47(brs，9H)，1.75-1.44(m，4H)，1.16(t，3H)，0.94(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.10min。
MS(ES+)：658.4(M+H)+。
制备49：
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备47b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备49是单一非对映异构体，其具有如制备制备49的制备47b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.06min。
MS(ES+)：658.4(M+H)+。
制备50：丙酸1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]-2-甲基丙基酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、异丁醛和丙酸酐制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.63(s，1H)，7.00(d，1H)，4.22(s，3H)，2.79-2.73(m，1H)，2.52-2.41(m，2H)，1.18(t，3H)，1.14(d，3H)，0.92(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.85min。
MS(ES+)：405.1(M+H)+。
制备50a和50b
根据手性制备型色谱法9处理475mg制备50，然后将每种对映异构体真空浓缩至干，得到制备50a(148mg，97％e.e.，tR＝2.77min(手性分析型色谱法5))和制备50b(133mg，94％e.e.，tR＝3.21min(手性分析型色谱法5))。未测定对映异构体50a和50b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种对映异构体是制备50a，而第二种对映异构体是制备50b。
制备51:
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备50a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备51是单一非对映异构体，其具有如制备制备51的制备50a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.10min。
MS(ES+)：672.5(M+H)+。
制备52:
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备50b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备52是单一非对映异构体，其具有如制备制备52的制备50b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.40(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.34(brs，1H)，7.21(brs，2H)，7.16-7.04(m，3H)，6.89(d，1H)，4.57-4.40(m，1H)，4.18-4.09(m，2H)，4.04(s，3H)，3.41(brs，1H)，2.64-2.57(m，2H)，2.51-2.32(m，2H)，2.06-1.91(m，3H)，1.57(s，9H)，1.50-1.38(m，4H)，1.33-1.21(m，3H)，1.15(t，3H)，1.08(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.18min。
MS(ES+)：672.4(M+H)+。
制备53：2-甲基丙酸1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]乙基酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、乙醛和异丁酰氯制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.64(s，1H)，7.40(q，1H)，4.24(s，3H)，2.70-2.59(m，4H)，2.05(d，3H)，1.22(2，3H)，1.19(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.94min。
MS(AP+)：391.0(M+H)+。
制备53a和53b
根据手性制备型色谱法10处理593mg制备53，然后将每种对映异构体真空浓缩至干，得到制备53a(165mg，98％e.e.，tR＝3.66min(手性分析型色谱法7))和制备53b(172mg，92％e.e.，tR＝3.86min(手性分析型色谱法7))。未测定对映异构体53a和53b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种对映异构体是制备53a，而第二种对映异构体是制备53b。
制备53b的备选方法:
向制备22(1.00g，3.62mmol)和{(2S)-2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]羟基甲基}-1-吡咯烷基}[4-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]甲酮(25.2mg，0.036mmol)在甲基叔丁基醚(36mL)中的溶液中加入三乙胺(0.608mL，4.35mmol)、乙醛(0.244mL，4.35mmol)和异丁酸酐(0.782mL，4.71mmol)。将该反应混合物在室温搅拌64h。将该反应混合物倾入水(40mL)，用EtOAc(2×50mL)萃取。干燥合并的有机相，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-30％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(904mg，64％，90％e.e.)。
制备54:
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备53a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备54是单一非对映异构体，其具有如制备制备54的制备53a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.40(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.35(brs，1H)，7.30(q，1H)，7.23(brs，2H)，7.17-7.08(brm，3H)，4.48(brd，1H)，4.16-3.95(brm，4H)，3.42(brs，1H)，2.63-2.50(m，2H)，2.39(brs，1H)，2.05-1.98(brm，3H)，1.94(d，3H)，1.67-1.57(brm，4H)，1.49-1.43(brd，9H)，1.19(d，3H)，1.14(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.07min。
MS(ES+)：658.4(M+H)+。
制备55：
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备53b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备55是单一非对映异构体，其具有如制备制备55的制备53b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.40(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.34(brs，1H)，7.30(q，1H)，7.23(brs，2H)，7.17-7.07(brm，3H)，4.48(brd，1H)，4.15-3.95(brm，4H)，3.42(brs，1H)，2.63-2.50(m，2H)，2.39(brs，1H)，2.05-1.93(brm，6H)，1.76-1.62(brm，4H)，1.50-1.42(brm，9H)，1.19(d，3H)，1.14(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.06min。
MS(ES+)：658.3(M+H)+。
制备55的备选方法:
向制备25(7.50g，13.8mmol)和{(2S)-2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]羟基甲基}-1-吡咯烷基}[4-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]甲酮(965mg，1.38mmol)在PhMe(69mL)中的溶液中加入三乙胺(3.85mL，27.6mmol)、乙醛(1.54mL，27.6mmol)和异丁酸酐(4.58mL，27.6mmol)。该反应混合物在室温搅拌16h。真空浓缩该反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用20-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(6.3g，69％，70％e.e.)。根据手性制备型色谱法11处理该固体，然后真空浓缩至干，得到制备55(4.65g，99％e.e.)。
制备56：2-甲基丙酸1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]丙基酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、丙醛和异丁酰氯制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.64(s，1H)，7.21(t，1H)，4.23(s，3H)，2.72-2.61(m，1H)，2.51-2.35(m，2H)，1.23(d，3H)，1.19(d，3H)，1.03(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.99min。
MS(AP+)：405.0(M+H)+。
制备56a和56b
根据手性制备型色谱法12处理617mg制备56，然后将每种对映异构体真空浓缩至干，得到制备56a(126mg，92％e.e.，tR＝4.57min(手性分析型色谱法1))和制备56b(116mg，95％e.e.，tR＝5.01min(手性分析型色谱法1))。未测定对映异构体56a和56b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种对映异构体是制备56a，而第二种对映异构体是制备56b。
制备57:
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备56a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备57是单一非对映异构体，其具有如制备制备57的制备56a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.41(s，1H)，7.62(s，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.24-7.21(m，3H)，7.13-7.11(m，3H)，4.62-4.45(m，2H)，4.08-4.00(s，3H)，3.51-3.36(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.58-2.48(m，2H)，2.33-2.29(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.03(s，3H)，1.80-1.59(m，1H)，1.48(s，9H)，1.32-1.26(m，3H)，1.22(d，3H)，1.16(d，3H)，0.97(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.19min。
MS(ES+)：672.4(M+H)+。
制备58:
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备56b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备58是单一非对映异构体，其具有如制备制备58的制备56b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.09min。
MS(ES+)：672.4(M+H)+。
制备59：2-甲基丙酸1-[5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四唑-2-基]-2-甲基丙基酯
按照与制备23类似的方式、使用制备22、异丁醛和异丁酸酐制备标题化合物。
1HNMR(MeOH-d4)δ：7.63(s，1H)，6.98(d，1H)，4.22(s，3H)，2.79-2.73(m，1H)，2.71-2.64(m，1H)，1.24(d，3H)，1.19(d，3H)，1.14(d，3H)，0.92(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.98min。
MS(ES+)：419.1(M+H)+。
制备59a和59b
根据手性制备型色谱法13处理482mg制备59，然后将每种对映异构体真空浓缩至干，得到制备59a(172mg，>99％e.e.，tR＝3.95min(手性分析型色谱法8))和制备59b(168mg，98％e.e.，tR＝4.07min(手性分析型色谱法8))。未测定对映异构体59a和59b的绝对构型。从柱上洗脱下的第一种对映异构体是制备59a，而第二种对映异构体是制备59b。
制备59b的备选方法:
向制备22(5.00g，18.1mmol)和{(2S)-2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]羟基甲基}-1-吡咯烷基}[4-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]甲酮(507mg，0.725mmol)在PhMe(181mL)中的溶液中加入三乙胺(3.04mL，21.7mmol)、异丁醛(1.98mL，21.7mmol)和异丁酸酐(3.91mL，23.5mmol)。该反应混合物在室温搅拌65h。将该反应混合物倾入水，用EtOAc萃取2次。干燥合并的有机相，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-30％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(7.11g，90％，86％e.e.)。根据手性制备型色谱法13处理7.11g，然后真空浓缩至干，得到制备59b(5.8g，98％e.e.)。
制备60:
非对映异构体A
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备59a制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体A的绝对构型(例如R/S)，这种制备60是单一非对映异构体，其具有如制备制备60的制备59a的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.13min。
MS(ES+)：686.5(M+H)+。
制备61:
非对映异构体B
按照与制备27类似的方式、使用制备24和制备59b制备标题化合物。星号表示手性碳，而未测定非对映异构体B的绝对构型(例如R/S)，这种制备61是单一非对映异构体，其具有如制备制备61的制备59b的手性色谱保留时间的唯一性所示的唯一特征。
1HNMR(CDCl3)δ：8.39(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.33(brs，1H)，7.21(brs，2H)，7.16-7.03(m，3H)，6.88(d，1H)，4.66(brs，1H)，4.55-4.39(m，1H)，4.03(s，3H)，3.41(brs，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.05-1.91(m，3H)，1.58(s，9H)，1.49-1.39(m，4H)，1.35-1.22(m，4H)，1.21(d，3H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H)，0.83(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝2.26min。
MS(ES+)：686.5(M+H)+。
通用方法A：酰氯形成；
通用方法B：MeMgCl介导的酰胺形成；
通用方法C：LiHMDS介导的酰胺形成；
通用方法D：Boc的HCl脱保护；
通用方法E：使用2-氯-3-硝基吡啶的Buchwald；
通用方法F：硝基的还原；
通用方法G：重氮化/闭环；
通用方法H：酯水解得到酸；
通用方法I：酯水解得到钾盐；
通用方法J：烷基化形成碳酸酯。
实施例1：N-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺
步骤1：(R)-2-(N-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰氨基)-3-甲基吡啶1-氧化物
在30℃向制备14的(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基)-3-甲基吡啶1-氧化物(540mg，1.76mmol)和制备19的4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸(420mg，1.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(803mg，2.11mmol)。将该反应体系在室温搅拌30min。然后在0℃滴加二异丙基乙胺(682mg，5.28mmol)。将该反应体系在30℃搅拌2h。将得到的混合物倾入水，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(760mg，82％)，为棕色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H)，8.57(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.14(m，1H)，7.93(d，2H)，7.66-7.56(m，2H)，7.07-6.99(m，1H)，6.94-6.85(m，2H)，2.80-2.63(m，1H)，2.23(s，1H)，2.14(s，2H)，2.02-1.57(m，5H)，1.47(s，9H)。
步骤2：(R)-3-(N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温向来自步骤1的化合物(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-3-基氨基)-3-甲基吡啶1-氧化物(760mg，1.44mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入四羟基二硼(387mg，4.32mmol)。将该反应体系在60℃搅拌过夜。用水处理得到的混合物，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(760mg)，为白色树胶状物。将该物质不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：N-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
在0℃向来自步骤2的化合物(R)-3-(N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(737mg，1.44mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中滴加HCl/1,4-二噁烷(7.2mL，4M，28.8mmol)。将该反应体系在室温搅拌3h。减压浓缩得到的混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物的盐酸盐(325mg，52％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(brs，1H)，9.19(brs，1H)，9.09(d，1H)，8.73-8.60(m，2H)，8.45(brs，1H)，7.98(d，2H)，7.60(d，1H)，7.35-7.22(m，3H)，7.10(dd，1H)，3.60-3.48(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.08(s，3H)，2.02-1.79(m，4H)。
LC(LC-MS方法3)：tR＝0.838min
MS(ES+)：413.1(M+H)+
实施例2：N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺
步骤1：(3R)-3-{(3-氯吡啶-2-基)[4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
通用方法A.将草酰氯(3.86mL，44mmol)加入到制备19的4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸(10g，39.4mmol)在DCM(200mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后蒸发。用甲苯稀释残余物，蒸发至干。将该步骤重复5次，将残余物用于下一步。
步骤2：
通用方法B.在0℃用氯化甲基镁(3M的THF溶液)(13.1mL，39mmol)处理制备1的(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(12.2g，39mmol)在脱气的甲苯(90mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌1h，此后添加来自步骤1的固体酰氯在THF(150mL)中的混悬液。将得到的混合物在65℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用水(80mL)和EtOAc(200mL)稀释。用EtOAc(2×300mL)萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用25-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(17g，81％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.70(dd,1H)，8.58(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.42(s，1H)，7.91(d，2H)，7.63-7.53(m，1H)，7.45(d，2H)，7.15(dd，1H)，6.88(dd，1H)，4.89-4.24(m，3H)，4.12(m，1H)，3.52-3.22(m，1H)，2.77-2.48(m，1H)，2.44-2.26(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.82-1.65(m，1H)，1.49(s，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.72min。
MS(ES+)：533.3(M+H)+。
步骤3：N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺
通用方法D.用HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(4.59mL，18.3mmol)处理来自步骤2的化合物(3R)-3-{(3-氯吡啶-2-基)[4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.929g，1.74mmol)在DCM(20mL)和MeOH(15mL)中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物。将得到的残余物在乙醚中研磨，得到标题化合物的盐酸盐，为淡黄色固体(0.702g，86％)。
1HNMR(MeOH-d4，400MHz)：δ8.93(dd，1H)，8.63(dd，1H)，8.60(s，1H)，8.56(s，1H)，8.01(d，2H)，7.87-7.74(m，1H)，7.39(dd，3H)，7.07(dd，1H)，5.26-5.01(m，1H)，3.92-3.72(m，1H)，3.68-3.53(m，1H)，3.39(m，1H)，2.92(m,1H)，2.04(m，2H)，1.99-1.78(m，1H)，1.63-1.37(m，1H)。
HPLC纯度(HPLC方法2)：99.6％，tR＝2.533min。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.37min。
MS(ES+)：433.3(M+H)+。
N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺的粉末X-射线衍射如图1中所示。
实施例3：N-(3-氯吡啶-2-基)-4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺
步骤1：(3R)-3-{(3-氯吡啶-2-基)[4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将草酰氯(0.97mL，10.8mmol)加入到制备6的4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸(2.5g，9.83mmol)在DCM(63mL)和DMF(1.5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。用甲苯稀释残余物，蒸发至干。将该步骤重复5次。
步骤2:
通用方法C.将来自步骤1的化合物和制备1的(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.22g，10.3mmol)在THF(100mL)中的溶液冷却至0℃，然后滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(10.3mL，10.3mmol，1M的THF溶液)。将得到的混合物温热至室温，搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，用EtOAc(2×80mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-60％EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(3.56g，66％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ8.61(d，2H)，8.26(d，2H)，8.21(dd，1H)，7.60(m，3H)，7.23-7.12(m，1H)，4.78-4.42(m，2H)，4.39-4.16(m，1H)，3.49-3.26(m，1H)，2.59(s，4H)，2.06-1.95(m，1H)，1.88-1.63(m，2H)，1.50(s，9H)，1.30(m，1H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.04min。
MS(ES+)：548.2(M+H)+。
步骤3：根据通用方法D、以来自步骤2的化合物(3R)-3-{(3-氯吡啶-2-基)[4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.56g，6.5mmol)为原料制备，得到2.82g(90％)标题化合物的盐酸盐，为固体。
1HNMR(CDCl3)δ10.19-9.98(m，1H)，9.93-9.70(m，1H)，8.57(s，1H)，8.53-8.39(m，1H)，8.23(d，2H)，8.17(s，1H)，7.65-7.50(m，3H)，7.20(dd，1H)，5.18-4.70(m，1H)，4.03-3.73(m，2H)，3.66-3.38(m，1H)，3.07-2.70(m，1H)，2.57(s，3H)，2.49-2.32(m，1H)，2.30-1.70(m，3H)。
HPLC纯度(HPLC方法1)：99.5％，tR＝3.378min。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.6min。
MS(ES+)：449.6(M+H)+。
实施例4：4-(4-{异喹啉-1-基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
步骤1：
将制备16(50mg，0.0897mmol)、4-碘-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(MFCD00461121)(23mg，0.0897mmol)、Cs2CO3(58mg，0.179mmol)和PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(4mg，0.00448mmoL)在1,4-二噁烷(0.8mL)和H2O(0.2mL)中的混悬液在80℃搅拌16h。LCMS显示反应完成。用Na2SO4干燥该反应体系，过滤。将滤液浓缩至干，通过制备型-HPLC纯化(石油醚:EtOAc，1:1)，得到N-BOC中间体(10mg，20％)，为白色固体。重复该反应，又得到物质。
步骤2：
在0℃向来自步骤1的合并批量的物质(20mg，0.036mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加TFA(0.5mL)。将得到的混合物在室温搅拌30min。LCMS显示反应完成。通过真空除去溶剂，得到粗产物(20mg)，通过制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(5.8mg，35.4％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ8.45(d，1H)，8.02(d，1H)，7.92(d，1H)，7.82(d，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.41(s，1H)，7.18(d，2H)，7.12(d，2H)，4.99-4.90(m，1H)，3.98(s，3H)，3.68(m，1H)，2.78-2.71(m，2H)，2.53(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.81-1.72(m，2H)，1.38-1.26(m，1H)。
MS(ES+)：456.2040(M+H)+
实施例5：N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基){[5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]羰基}氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使用通用方法A和C、以制备1的(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.22g，10.3mmol)和制备7的5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸(2.37g，9.83mmol)为原料制备，得到2.72g(52％)分离的产物，为固体。
1HNMR(CDCl3)δ：9.24-9.12(m，1H)，8.92-8.84(m，1H)，8.80(dd，1H)，8.49(dd，2H)，8.32-8.13(m，1H)，7.77-7.58(m，1H)，7.49(dd,1H)，7.25-7.16(m，1H)，4.77-4.49(m，2H)，4.45-4.26(m，1H)，3.63-3.32(m，1H)，2.74-2.53(m，1H)，2.48-2.14(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.89-1.60(m，2H)，1.54-1.38(m，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.98min。
MS(ES+)：535.5(M+H)+。
步骤2：N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺
根据通用方法D、以步骤1中的化合物(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基){[5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]羰基}氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.72g，5.08mmol)为原料制备，得到2.35g(98％)分离的产物的盐酸盐，为固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.23(brs，1H)，9.02(brs，1H)，8.89(d，1H)，8.84-8.63(m，2H)，8.57(d，1H)，8.51-8.41(m，1H)，8.19(d，1H)，7.96(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.47(dd，1H)，5.14-4.51(m，1H)，3.61(m，1H)，3.53-3.34(m，1H)，3.23(m，1H)，2.91-2.64(m，1H)，2.23-2.07(m，1H)，1.98-1.70(m，2H)，1.49-1.34(m，1H)。
HPLC纯度(HPLC方法1)：100％，tR＝2.880min。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.53min。
MS(ES+)：436.9(M+H)+。
实施例6：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯
将来自制备18的化合物(R)-3-(N-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(145.87g，256.8mmol)溶于1.4LDCM，然后用盐酸(3mol/L的环戊基甲基醚的溶液，428mL，1284mmol)处理。将该反应体系在室温搅拌19h，然后加入500mLDCM，然后温热至40℃，然后通过过滤。真空浓缩滤液至500mL总体积，然后加入到1.4LEtOAc中，导致固体沉淀，通过过滤分离。干燥后，分离标题化合物的盐酸盐，为黄白色固体(125.2g，97％)。
1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.57(brs，1H)，7.80(d，1H)，7.48(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.29-7.21(m，2H)，5.49(s，1H)，5.07(brs，1H)，4.18(q，2H)，4.12(s，3H)，3.77(d，1H)，3.58(t，1H)，3.37(brs，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.45-1.17(m，4H)，1.08(t，3H)。
UPLC(UPLC方法4)：tR＝3.46min。
MS(ES+)468.0(M+H)+
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的粉末X-射线衍射如图2中所示。
实施例7：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
将实施例6的4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯盐酸盐(7.65g，15.2mmol)在50mLTHF中搅拌成淤浆，然后添加NaOH水溶液(1mol/L，50mL，50mmol)。再加入23mL水，将该反应体系在室温搅拌1.5h。真空除去THF溶剂，然后用1MHCl水溶液将残留水相的pH调整至pH7，导致固体沉淀。通过过滤收集固体，干燥后得到标题化合物的盐酸盐，为黄白色固体(6.49g，97％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(brs，1H)，9.12(d，1H)，8.73-8.45(m,1H)，8.06-7.79(m，1H)，7.59(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.38-7.11(m，4H)，5.11-4.58(m，1H)，4.03(s，3H)，3.56(d，1H)，3.29(d，1H)，3.18(d，1H)，2.69(brs，1H)，2.25-1.18(m，4H)。
UPLC(UPLC方法4)：tR＝2.11min。
MS(ES+)439.9(M+H)+
实施例8：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯
步骤1：4-(4-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](3-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾盐
通用方法I.在450mL密封压力试管中将来自制备18的化合物(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基){4-[5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(34.03g，59.9mmol)在氢氧化钾的MeOH溶液(1N，60mL，60mmol)中的混悬液加热至85℃1.5h。然后浓缩该反应混合物，将甲苯(100mL)加入到该混合物中。真空蒸发溶剂，高真空干燥2h。然后将该固体在甲基-叔丁基醚(150mL)和庚烷(60mL)中搅拌成淤浆1h。通过过滤得到标题化合物(34.8g，100％)，高真空干燥16h。
备选制备:
将来自制备18的化合物(R)-3-(N-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(62.9g，111mmol)与氢氧化钾(1mol/L的MeOH溶液，116mL，116mmol)合并，将该混合物回流加热，保持1h。真空除去溶剂，用甲苯替代，然后浓缩至小体积。加入甲苯(315mL)，然后缓慢地添加庚烷(315mL)，导致固体沉淀。通过过滤分离固体，干燥，得到标题化合物，为黄褐色固体(66.0g)。将该物质用于随后的反应中。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(brs，1H)，7.90(brs，1H)，7.55(d，2H)，7.51(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.11(d，2H)，4.37(m，1H)，3.15-3.87(m，4H)，3.34(brs，3H)，2.55-2.10(br，m，2H)1.67(brs，2H)，1.41(brs，9H)。
UPLC-MS(UPLC-MS方法1)：tR＝0.87min
MS(ES+)：540.3(M+H)+
步骤2：(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基){4-[5-({1-[(乙氧基羰基)氧基]乙氧基}羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
通用方法J.在室温在450mL压力试管中向来自步骤1的4-(4-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](3-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾盐(51.72g，89.46mmol)在乙腈(100mL)中的混悬液中滴加氯乙基乙基碳酸酯(13.3mL，98.5mmol)。将该反应体系加热至70℃2h或直到LC-MS显示原料耗尽。过滤出氯化钾，用乙腈(30mL)冲洗。浓缩滤液，通过Combiflash色谱法、(0-60％梯度)EtOAc/庚烷纯化粗产物，得到标题化合物(56.1g，96％)。
备选制备:
将来自步骤1的化合物(R)-4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)(3-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾(62.0g，115mmol)溶于248mL乙腈，然后添加1-氯乙基乙基碳酸酯(21.0g，138mmol)，将该化合物回流加热。将该反应体系维持回流6h，然后冷却至室温。用G60处理后，将该混合物通过过滤，然后浓缩至干，得到标题化合物，为黄褐色泡沫体(66.7g，88％)。可以使该物质按如下结晶：将粗产物(6g)溶于24mLiPrOAc，然后缓慢地加入120mL庚烷，导致固体沉淀。通过过滤分离固体，干燥，得到结晶的标题化合物，为黄褐色固体(4.5g，75％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(brs，1H)，7.90(brs，1H)，7.66(s，1H)，7.41(m，1H)，7.24(brs，4H)，6.77(q，1H)，4.48-4.31(m，3H)，4.18(q，2H)，4.06(s，3H)，3.88(brs，2H)，2.14-2.55(m，2H)，1.70(m，2H)，1.42(brs，9H)，1.26(m，6H)。
UPLC(UPLC方法4)：tR＝7.00min
UPLC-MS(UPLC-MS方法2)：tR＝2.07min
MS(ES+)：656.3(M+H)
步骤3：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯
(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基){4-[5-({1-[(乙氧基羰基)氧基]乙氧基}羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将来自步骤2的化合物(45.05g，68.66mmol)溶于DCM(300mL)，向该溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，172mL，687mmol)，在室温搅拌1h或直到LC-MS显示原料耗尽。真空除去溶剂，向残余物中加入甲苯(300mL×2)。蒸发溶剂，将残余物重新混悬于庚烷(400mL×2)，蒸发。然后将残余物与庚烷(500mL)一起研磨，在庚烷中搅拌24h。通过过滤得到标题化合物的盐酸盐(40.8g，100％)，为白色粉末。
备选制备:
(3R)-3-(N-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基)羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将来自步骤2的化合物(6.0g，9.1mmol)溶于40mLDCM，然后用盐酸(12.1mol/L的水溶液，11mL，140mmol)处理。将该反应体系在室温搅拌1h，然后添加30mL水，进行相分离。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩滤液至小体积。用庚烷置换残留的DCM，得到固体，通过过滤收集，干燥，得到标题化合物的盐酸盐，为黄褐色固体(4.95g，91％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，7.91(d，1H)，7.66(s，1H)，7.44(m，1H)，7.25(brs，4H)，6.77(q，1H)，5.02-4.70(brm，1H)，4.18(q，2H)，4.07(s，3H)，3.57-3.26(m，4H)，2.72(brs，1H)，1.67-2.23(m，3H)，1.20-1.34(m，6H)。
UPLC-MS(UPLC-MS方法2)：tR＝0.88min
MS(ES+)：556.3(M+H)+
HPLC(HPLC方法3)：tR＝3.66min，99.65％
元素分析：C27H30ClN5O6HCl0.75H2O.Calc'dC53.52，H5.41，N11.56；测定值C53.67，H5.40，N11.34
实施例9：N-(3-氯吡啶-2-基)-5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基){[5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]羰基}氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据通用方法A和C、以制备1的(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.22g，10.3mmol)和制备8的5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸(2.51g，9.83mmol)为原料制备，得到2.33g(43％)产物，为固体。
1HNMR(CDCl3)δ9.27-9.07(m，1H)，8.96-8.78(m，1H)，8.63(d，1H)，8.56-8.37(m，1H)，8.30-8.16(m，2H)，7.79-7.55(m，1H)，7.26-7.12(m，1H)，4.86-4.47(m，2H)，4.45-4.01(m，2H)，3.70-3.29(m，1H)，2.60(s，3H)，2.47-1.95(m，2H)，1.90-1.55(m，2H),1.54-1.33(s，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.02min。
MS(ES+)：549.4(M+H)+。
步骤2：N-(3-氯吡啶-2-基)-5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺
根据通用方法D、以步骤1中的化合物(2.33g，4.25mmol)为原料制备，得到2.03g(98％)产物的盐酸盐，为固体。
1HNMR(MeOH-d4)δ9.27-9.09(m，1H)，8.95-8.84(m，1H)，8.72(s，1H)，8.61-8.50(m，1H)，8.49-8.41(m，1H)，8.37(s，1H)，8.22-8.11(m，1H)，8.02-7.80(m，1H)，7.54-7.30(m，1H)，5.17-4.41(m，1H)，3.97-3.60(m，2H)，3.56-3.36(m，1H)，3.10-2.84(m，1H)，2.60(s，3H)，2.43-1.80(m，3H)，1.74-1.47(m，1H)。
HPLC纯度(HPLC方法1)：99.85％，tR＝3.215min。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.61min。
MS(ES+)：449.4(M+H)+。
实施例10：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯
步骤1：3-[(3-氯吡啶-2-基){4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将NaOMe(10.19mL，5.09mmol，0.5M的MeOH溶液)加入到制备18(2.63g，4.6mmol)在MeOH(20mL)中的混悬液中。将得到的混合物回流加热2h，此后真空浓缩，得到甲酯作为主要成分与相应的酸作为次要成分的混合物。用在乙腈(20mL)中的K2CO3(320mg，2.32mmol)和MeI(144uL，2.32mmol)回流处理该粗混合物4h。将该反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用EtOAc(3×70mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-70％EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(2.23g，87％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ8.48(m，1H)，7.59(m，1H)，7.44(s，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.17(m，3H)，4.77-4.27(m，2H)，4.26-3.92(m，4H)，3.70(s，3H)，3.35(m，1H)，2.58(m，1H)，2.04-1.64(m，2H)，1.56-1.07(m，11H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)，tR＝1.86min。
MS(ES+)：554.3(M+H)+。
步骤2：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯
根据通用方法D、以步骤2中的化合物3-[(3-氯吡啶-2-基){4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.22g，4.0mmol)为原料制备，得到1.82g(93％)产物的盐酸盐，为固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.43-9.12(m，1H)，9.10-8.86(m，1H)，8.68-8.38(m，1H)，7.95(d，1H)，7.65(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.24(m，4H)，5.10-4.60(m，1H)，4.05(s，3H)，3.78-3.60(m，4H)，3.20-2.90(m，2H)，2.73(m，1H)，2.11-1.84(m，3H)，1.26(m，1H)。
HPLC纯度(HPLC方法3)：99.44％，tR＝2.993min。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.54min。
MS(ES+)：454.3(M+H)+。
实施例11：4-(4-{异喹啉-1-基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯
向来自实施例4步骤1的化合物4-(4-{异喹啉-1-基[叔丁基(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(96mg，0.17mmol)在乙腈(2mL)中的混悬液中加入K2CO3(36mg，0.26mmol)和氯乙基乙基碳酸酯(46uL，0.35mmol)。将该混合物在65℃在密封试管中搅拌16h。然后通过过滤该反应混合物，浓缩。将残余物溶于DCM(1mL)，加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M，1mL，4mmol)。将该混合物在室温搅拌30min，然后浓缩。高真空干燥残余物2h，然后在MTBE(1mL)中搅拌成淤浆16h。通过过滤得到标题化合物盐酸盐(107mg，99％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(t，1H)，8.05-7.53(m，6H)，7.19(d，2H)，7.08(d，2H)，6.68(m，1H)，5.15(m，1H)，4.17(q，2H)，4.01(s，3H)，3.74-3.18(m，4H)，2.68(brs，1H)，2.34-1.78(m，3H)，1.26-1.12(m，6H)。
UPLC-MS(UPLC-MS方法1)：tR＝0.66min
MS(ES+)：572.5(M+H)+
实施例12：1-甲基-4-(4-{(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸
步骤1：(R)-3-(N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
向制备11的(R)-3-(4-溴-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)苯甲酰氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.35g，0.68mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)-二硼(0.35g，1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g，0.068mmol)和KOAc(0.200g，2.04mmol)。将该反应体系在85℃加热2h。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(0.5g)，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：(R)-3-(4-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向来自步骤1的化合物(R)-3-(N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，0.89mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.21g，0.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.065g，0.089mmol)和Cs2CO3(0.58g，1.78mmol)。将该反应体系在85℃加热16h。减压浓缩该反应混合物。通过硅胶色谱法纯化得到的粗产物，用石油醚:EtOAc梯度洗脱(5:1-0:1)，得到标题化合物(0.45g，86％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ8.09(d，0.6H)，8.07(d，0.4H)，7.54-7.38(m，3H)，7.30(m，2H)，7.19(m，2H)，6.46(d，0.4H)，6.44(d，0.6H)，4.13-4.07(m，2H)，4.03(s，3H)，3.94-3.90(m，1H)，3.89(s，3H)，2.60-2.50(m，2H)，1.82-1.48(m，3H)，1.45(s，6H)，1.38(s，3H)，1.03-0.93(m，3H)。
LC(LC-MS方法3)：tR＝1.12min
MS(ES+)：359.1(M+H)+
步骤3：(R)-4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
向来自步骤2的化合物(R)-3-(4-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.34mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2N，1.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂，用1NHCl将pH调整至pH4。用EtOAc(3×10mL)萃取酸化的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.18g)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：(R)-1-甲基-4-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)(哌啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸盐酸盐
向来自步骤3的化合物(R)-4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.18g，0.17mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL，4N)。将该混合物在室温搅拌1h。真空浓缩该混合物。将得到的残余物与EtOAc一起研磨，得到标题化合物的盐酸盐(0.12g，70％，2步内)，为棕色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ9.38(brs，1H)，9.11(brs，1H)，8.11(d，0.75H)，8.08(d，0.25H)，7.57(d，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.28-7.17(m，4H)，6.61(d，0.25H)，6.49(d，0.75H)，4.02(s，3H)，3.98-3.94(m，1H)，3.90(s，3H)，3.76-3.67(m，1H)，3.61-3.50(m，1H)，3.28-3.15(m，1H)，2.86-2.64(m，2H)，1.90-1.69(m，3H)。
LC(LC-MS方法3)：tR＝0.937min
MS(ES+)：459.0(M+H)+
实施例13：1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯
步骤1：(3R)-3-[{4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在-45℃向4-碘-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(8.1g，30.45mmol)在THF(无水，60mL)中的溶液中加入氯化异丙基镁(16.5mL，16.5mmol)。该溶液从澄清变成淡绿-淡黄色。在该温度下搅拌30min，GC-MS(CD3OD中的样品)显示全部卤素-金属交换完成。向该混合物中滴加1.9NZnCl2的2-MeTHF溶液(9.62mL，18.3mmol)，将该反应体系温热至室温。将该混合物搅拌2h，在此期间它从澄清淡黄色变成不透明淡黄色混合物。向该反应体系中一次加入作为固体的制备2的3-[(4-溴苯甲酰基)(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(12.04g，25.37mmol)。然后使反应温度升至50℃，加入1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(166mg，0.254mmol)。然后将该反应体系在60℃搅拌2h，然后冷却至室温。用水使反应停止，用3×EtOAc萃取。干燥有机层，浓缩。通过CombiflashISCO柱(220g)0-75％EtOAc/庚烷进行纯化，分离期望的标题化合物(12.8g，78％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.45(brs，1H)，7.54-7.67(m，3H)，7.11-7.33(m，5H)，4.27-4.54(m，1H)，4.05(s，4H)，3.80-3.96(m，1H)，3.65(s，4H)，1.92-2.14(m，4H)，1.34-1.56(m，13H)
UPLC-MS(UPLC-MS方法1)：tR＝0.96min
MS(ES+)：534.5(M+H)+
步骤2：1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯
向步骤1中制备的在MeOH(100mL)中的化合物(31.45mg，58.94mmol)中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(147mL，589mmol)，在室温搅拌30min。真空除去溶剂，得到固体，高真空干燥2h。加入EtOAc(700mL)和MeOH(20mL)，将该混合物在室温搅拌16h。通过过滤得到标题化合物，为二盐酸盐(29.8g，99.8％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.07-9.40(brm，1H)，8.35-8.53(m，1H)，7.55-7.72(m，2H)，7.28-7.37(m，1H)，7.20(d，4H)，4.96(brm，1H)，4.05(s，3H)，3.65(s，3H)，3.59(d，1H)，3.39(d，1H)，3.20(d，1H)，2.68(brs，1H)，2.00(s，3H)，1.80(brs，4H)。
UPLC-MS(UPLC-MS方法1)：tR＝0.52min
MS(ES+)：434.4(M+H)+
HPLC(HPLC方法2)：tR＝2.17min，99.88％
1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯的粉末X-射线衍射如图3中所示。
实施例14：1-甲基-4-(4-{(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯
使用通用方法I、J和D制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.07-8.17(m，1H)，7.58(brs，2H)，7.52(brs，1H)，7.21(brs，2H)，7.09-7.17(m，2H)，6.71(d，1H)，6.47(brs，1H)，4.18(q，2H)，4.03(s，3H)，3.81-3.96(m，3H)，3.63-3.76(m，1H)，3.57(s，3H)，3.49(m，1H)，3.21(d，1H)，2.68-2.75(m，1H)，1.67-1.84(m，2H)，1.22-1.31(m，3H)，1.06-1.17(m，3H)。
UPLC-MS(UPLC-MS方法1)：tR＝0.63min
MS(ES+)：575.3(M+H)+
实施例15a和15b
15a-4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯
15b-4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯
步骤1:
根据手性制备型色谱法1处理50g来自实施例8步骤2的化合物(3R)-3-(N-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((1(乙氧基羰基-氧基)乙氧基)羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，然后将每种非对映异构体真空浓缩至干，得到异构体1(20.3g，81％收率，100％e.e.；tR＝6.6min)和异构体2(22.0g，88％收率，98.5％e.e；tR＝6.9min)。
使每种异构体独立地如下所述进行脱保护。
步骤2a：
向异构体1(566mg，0.863mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入4MHCl的1,4-二噁烷溶液(3mL，12mmol)，在室温搅拌30min。蒸发溶剂，将残余物在MTBE(10mL)和庚烷(10mL)中搅拌成淤浆16h。通过过滤得到实施例15a盐酸盐(511mg，99％)，得到白色无定形粉末。
实施例15a
1HNMR(DMSO-d6)δ8.45-8.71(m，1H)，7.92(d，1H)，7.67(brs，1H)，7.45(m，1H)，7.25(brs，4H)，6.77(d，1H)，5.02(brs，1H)，4.18(q，2H)，4.07(s，3H)，3.59(brs，2H)，3.21(d，2H)，2.73(brs，1H)，1.75-2.38(m，3H)，1.25(m，6H)
UPLC-MS(UPLC-MS方法1)：tR＝0.63min
MS(ES+)：556.4(M+H)+
旋光度：[α]20＝-107.3°(c＝0.87g/dL，乙腈)
步骤2b:
向异构体2(2.8g，4.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入4MHCl的1,4-二噁烷溶液(10mL，40mmol)，在室温搅拌30min。然后蒸发溶剂，将残余物在MTBE(10mL)和庚烷(10mL)中搅拌成淤浆16h。通过过滤得到实施例15b盐酸盐(2.5g，99％)，为白色无定形粉末。将该无定形粉末混悬于乙腈(20mL)、DCM(10mL)和MTBE(300mL)的混合物，将该混合物回流加热48h。通过过滤得到结晶化合物，为盐酸盐(2.2g，87％)。
实施例15b
1HNMR(DMSO-d6)δ8.50-8.66(m，1H)，7.92(d，1H)，7.66(s，1H)，7.40-7.51(m，1H)，7.25(brs，4H)，6.77(d，1H)，5.00(brs，1H)，4.18(q，2H)，4.07(s，3H)，3.60(brs，2H)，3.21(d，2H)，2.74(brs，1H)，1.67-2.23(m，3H)，1.20-1.34(m，6H)
UPLC-MS(UPLC-MS方法1)：tR＝0.64min
MS(ES+)：556.4(M+H)+
旋光度：[α]20＝-25.0°(c＝0.81g/dL，乙腈)
元素分析：计算值C27H31Cl2N5O6C54.74，H5.27，N11.82，Cl11.97；测定值C54.53，H5.11，N11.72，Cl11.72
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯的粉末X-射线衍射如图4中所示。
图5是4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯的ORTEP图示。
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯的单晶X-射线分析：在室温用BrukerAPEX衍射计进行数据收集。数据收集由ω和φ扫描组成。通过直接法、使用SHELX软件包在空间群P212121中对结构进行解析。随后用全-矩阵最小二乘法对结构进行精修。发现了全部非氢原子并使用各向异性置换参数精修。根据Fourier差值图发现位于氮上的氢原子，并用受限距离精修。剩余的氢原子位于计算的位置上且允许承载在其载体原子上。最终的精修包括全部氢原子的各向同性置换参数。在这种情况中，通过检验Flack参数测定绝对构型。此处的参数＝0.0308，esd0.0138；它们在绝对构型测定的范围内。最终R-指数为3.8％。最终差值Fourier揭示出无缺失或异位电子密度。
将相关晶体、数据收集和精修概括在表3中。
表3.4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯的晶体数据和结构精修
实施例16：N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
步骤1：(3R)-3-(4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根据通用方法A和C、以制备1的(3R)-3-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26.7g，85.5mmol)和制备5的4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸(20.1g，83.5mmol)为原料制备，得到35.2g(79％)产物，为固体。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝0.75min。
MS(ES+)：534.3(M+H)+。
步骤2：N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据通用方法D、以步骤1中的化合物(33.0g，61.8mmol)为原料制备，得到28.5g(98％)产物的盐酸盐，为固体。
1HNMR(CDCl3)δ10.06(brs，1H)，9.78(brd，1H)，8.73(d，1H)，8.35-8.57(m，2H)，8.23(d,2H)，7.49-7.68(m，3H)，7.42(m，1H)，7.20(m，1H)，5.14(brs，1H)，3.71-4.07(m，2H)，3.58(d，1H)，2.86(d，1H)，1.67-2.48(m，4H)。
HPLC纯度(分析型HPLC方法1)：99.52％，tR＝3.048min。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝0.84min。
MS(ES+)：434.2(M+H)+。
N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺的粉末X-射线衍射如图6中所示。
图7是N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺的ORTEP图示。
N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺的单晶X-射线分析：在室温用BrukerAPEX衍射计进行数据收集。数据收集由3次ω扫描和低角度和3次高角度组成；每次0.5步长。此外，收集2次φ扫描以改善吸收校正的质量。
通过直接法、使用SHELX软件包在空间群P1中对结构进行解析。随后用全-矩阵最小二乘法精修结构。发现了全部非氢原子并使用各向异性置换参数精修。
不对称单元的两个分子，均具有相同的立体化学。赝对称性(P-1)。
全部氢原子位于计算的位置上并允许承载在其载体原子上。最终的精修包括全部氢原子的各向同性置换参数。
使用可能的方法(Hooft2008)分析绝对结构使用PLATON(Spek2010)进行。结果表明已经正确地指定了绝对结构。该方法计算出结构是正确的概率为100.0。将Hooft参数报道为0.06，esd为0.019。
最终R-指数为3.8％。最终差值Fourier揭示出无缺失或异位电子密度。
将相关晶体、数据收集和精修概括在表4中。
表4.N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺的晶体数据和结构精修
实施例17：N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺
将制备25的(3R)-3-(4-(1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.185mmol)溶于甲醇(0.925mL)。在室温向其中加入HCl的二噁烷溶液(0.694mL，4M溶液，2.78mmol)。将该反应体系在室温搅拌。2h后，减压浓缩反应体系，然后与甲苯(3×10mL)一起浓缩。将粗物质与EtOAc/MeOH(20:1)一起研磨，过滤，得到N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺(89.3mg，94％)。
1HNMR(MeOH-d4)δ：8.44(d，1H)，7.78(s，1H)，7.65-7.52(m，1H)，7.347.30(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，5.12-5.00(m，1H)，4.61-4.48(m，1H)，3.75-3.71(m，1H)，3.67(s，3H)，3.63-3.51(m，1H)，2.99-2.82(m，1H)，2.36-2.23(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，2.00(s，3H)，1.97-1.91(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.42-1.31(m，1H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.48min。
MS(ES+)：444.4(M+H)+。
实施例18：4-[1-甲基-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺
步骤1：在室温向制备26的(3R)-3-{[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基](3-甲基吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(130mg，0.26mmol)在EtOH(1.2mL)中的溶液中加入NH2OH(70mg，1.04mmol，50％(w/w))。将该混合物在室温搅拌24h。然后用水(30mL)稀释该混合物，用DCM(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(138mg)，不经进一步纯化使用。
步骤2：在室温向白色固体(138mg)在THF(5mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(64mg，0.39mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h，然后减压浓缩，得到残余物。将得到的残余物溶于EtOAc(20mL)，用1MNaOH(3×40mL)洗涤。用DCM(40mL)稀释水层，在0℃用1MHCl谨慎地酸化至pH3。然后用DCM(2×40mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状物(138mg)，不经进一步纯化使用。
步骤3：在室温向黄色油状物(138mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入HCl的EtOAc溶液(5mL)。将该反应体系搅拌1h，然后真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物，得到4-[1-甲基-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺的HCl盐，为白色固体(55mg，43％)。(制备型-HPLC条件：柱：AgelaDurashellC18(250×21.2mm×5μm)；流动相：梯度为8％乙腈的H2O溶液(0.1％HCl)-28％乙腈的H2O溶液(0.1％HCl)。)
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.48(brs，1H)，9.14(brs，1H)，8.45(brs，0.8H)，8.40(brs，0.2H)，7.93(s，1H)，7.67-7.53(m，1H)，7.36-7.13(m，5H)，5.00-4.86(m，0.8H)，4.67-4.53(m，0.2H)，3.92(s，3H)，3.59-3.49(m，1H)，3.43-3.29(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)，2.78-2.63(m，1H)，2.07(s，0.7H)，1.99(s，2.3H)，1.85-1.71(m，3H)，1.33-1.16(m，1H)。
LC(LC-MS方法4):tR＝1.02min
MS(ES+)：460.1(M+H)+
实施例19：N-(3-氯吡啶-2-基)-4-[1-甲基-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺
按照与实施例18类似的方式制备标题化合物。(制备型-HPLC条件：柱：AgelaDurashellC18(250×21.2mm×5μm)；流动相：梯度为13％乙腈的H2O溶液(0.1％HCl)-33％乙腈的H2O溶液(0.1％HCl))
1HNMR(MeOH-d4)δ：8.57(brs，0.7H)，8.53(brs，0.3H)，7.83-7.77(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，7.29-7.23(m，2H)，5.12-5.03(m，1H)，4.00(s，3H)，3.82-3.71(m，1H)，3.63-3.54(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.39-2.30(m，0.3H)，2.15-1.83(m，3H)，1.54-1.42(m，0.7H)。
LC(LC-MS方法4)：tR＝1.01min。
MS(ES+)：480.1(M+H)+。
实施例20：乙基1-{3-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基}乙基碳酸酯
步骤1：(3R)-3-[{4-[5-(4-{1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基}-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例18步骤2的产物(133mg，0.23mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1-叔丁基-2,2,4,4,4-五(二甲基氨基)-2λ5,4λ5-索烃二(磷腈)(phosphazene)(240μL，2M的THF溶液，0.48mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后添加1-氯乙基乙基碳酸酯(105μL，0.78mmol)。将该反应体系加热至60℃过夜。将该反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到(3R)-3-[{4-[5-(4-{1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基}-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体(56mg，35％)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.41(brs，1H)，7.68(s，1H)，7.46-7.28(m，3H)，7.19-6.96(m，3H)，5.24(brs，1H)，4.77-4.32(m，2H)，4.11(q，2H)，3.97(s，3H)，3.40(d，1H)，2.72-2.25(m，2H)，2.16(d，1H)，2.07(s，3H)，1.90-1.54(m，3H)，1.47-1.43(m，9H)，1.28-1.18(m，3H)，0.99-0.73(m，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝1.00min。
MS(ES+)：676.4(M+H)+。
步骤2：将(3R)-3-[{4-[5-(4-{1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基}-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(52mg，0.08mmol)溶于DCM(5mL)，向该溶液中加入HCl的二噁烷溶液(0.5mL，4M溶液，2mmol)，在室温搅拌2h。真空浓缩该反应混合物。将得到的残余物与乙醚一起研磨，得到乙基1-{3-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基}乙基碳酸酯，为淡黄色固体(40mg，80％)。
1HNMR(CD3CN)δ：9.87-9.59(m，1H)，9.52-9.33(m，1H)，9.33-9.02(m，1H)，8.40(d，1H)，7.99-7.75(m，2H)，7.41(brs，3H)，7.19(brs，2H)，5.52-5.09(m，1H)，5.12-4.46(m，1H)，4.01(q，2H)，3.90(s，3H)，3.71-3.55(m，1H)，3.31(d，1H)，2.82(brs，1H)，2.37-2.10(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.92(s，3H)，1.85-1.71(m，1H)，1.60-1.37(m，1H)，1.15(t，3H)，0.91-0.78(m，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.65min。
MS(ES+)：576.3(M+H)+。
实施例21：乙基1-{3-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基}乙基碳酸酯
向在DMF(1mL)中的制备25的(3R)-3-(4-(1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(310mg，0.57mmol)中加入DIPEA(1mL，5.7mmol)，然后加入1-氯乙基乙基碳酸酯(0.46mL，3.4mmol)。将该反应混合物在60℃加热16h。用饱和水NH4Cl溶液(10mL)使该反应混合物猝灭，用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到粗产物，其包含两种包含Boc-保护的标题化合物作为次要成分的区域异构体。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-80％EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到Boc-保护的标题化合物(24mg，6.4％)。将Boc-保护的标题化合物(45mg，0.068mmol)溶于DCM(1mL)。向该溶液中加入HCl的二噁烷溶液(0.5mL，4M溶液)，将该混合物在室温搅拌30min，真空浓缩，得到乙基1-{3-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5H)-基}乙基碳酸酯的HCl盐(40mg，95％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.35-9.11(m，1H)，9.08-8.83(m，1H)，8.42(s，1H)，7.99(d，1H)，7.68-7.53(m，1H)，7.30(d，1H)，7.17(d，2H)，6.83(d，2H)，6.08-5.95(m，1H)，5.00-4.80(m，1H)，4.43-4.10(m，2H)，4.03-3.87(m，2H)，3.76(s，3H)，3.43-3.26(m，1H)，3.26-3.13(m，1H)，2.80-2.61(m，1H)，2.40-2.10(m，2H)，1.97(d，3H)，1.92-1.88(m，1H)，1.76(d，3H)，1.09(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.61min。
MS(ES+)：560.4(M+H)+。
实施例22：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-N-[(三氟甲基)磺酰基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
向实施例8步骤1的产物(0.15g，0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入化合物三氟甲磺酰胺(42mg，0.28mmol)、DMAP(34mg，0.28mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDAP(57mg，0.30mmol)。将该反应体系在室温搅拌16h。减压除去溶剂，得到油状物，将其不经进一步纯化使用。在0℃向该油状物在DCM中的溶液(2mL)中加入三氟乙酸(2mL)。将该混合物在室温搅拌1h。真空浓缩该混合物。通过制备型-HPLC纯化得到的残余物，得到4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-N-[(三氟甲基)磺酰基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的三氟乙酸盐，为白色固体(80mg，42％)。(制备型-HPLC条件：柱：BostonSymmetrixODS-H(150×30mm×5μm)；流动相：梯度为15％乙腈的H2O溶液(0.1％TFA)-35％乙腈的H2O溶液(0.1％TFA)。
1HNMR(MeOH-d4)δ：8.53(brs，1H)，7.90-7.71(m，1H)，7.53(s，1H)，7.45-7.25(m，5H)，5.11-4.97(m，1H)，3.98(s，3H)，3.77-3.63(m，1H)，3.61-3.46(m，1H)，3.39-3.34(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.35-2.26(m，0.3H)，2.10-1.93(m，2H)，1.93-1.76(m，1H)，1.58-1.38(m，0.7H)。
LC(LC-MS方法4)：tR＝0.89min
MS(ES+)：571.0(M+H)+。
实施例23：1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-N-[(三氟甲基)磺酰基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
按照与实施例22类似的方式、由制备29制备标题化合物。
HPLC(HPLC方法5)：tR＝1.96min。
MS(ES+)：551.2(M+H)+。
实施例24：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-N-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向实施例8步骤1的产物(200mg，0.370mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(78mg，0.482mmol)和DIPEA(72mg，0.556mmol)。将该混合物在80℃搅拌30min。将1H-四唑-5-胺(94mg，1.11mmol)加入到该反应混合物中，将得到的混合物在80℃搅拌16h。将该混合物倾入水，用1NHCl酸化至pH3，用EtOAc(10mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，得到油状物，将其不经进一步纯化使用。在0℃向该油状物的DCM溶液(5mL)中滴加三氟乙酸(1mL)。将得到的混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩该混合物。通过制备型-HPLC纯化得到的残余物，得到4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-N-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的三氟乙酸盐，为白色固体(45.1mg，20％)。(制备型-HPLC条件：柱：DIKMADiamonsil(2)C18(200×20mm×5μm)；流动相：梯度为5％乙腈的H2O溶液(0.1％TFA)-25％乙腈的H2O溶液(0.1％TFA)。)
1HNMR(MeOH-d4)δ：8.47(brs，0.7H)，8.43(brs，0.3H)，7.85-7.67(m，2H)，7.40-7.18(m，5H)，5.11-4.98(m，2H)，4.03(s，3H)，3.81-3.66(m，1H)，3.64-3.49(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.16-1.95(m，2H)，1.94-1.81(m，1H)，1.52-1.39(m，1H)。
LC(LC-MS方法4)：tR＝0.91min。
MS(ES+)：507.1(M+H)+。
实施例25：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-N-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将金属钠(0.55g，24.0mmol)加入到MeOH(10mL)中，然后加入羟基胺盐酸盐(800mg，11.0mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。然后过滤出NaCl沉淀。向由此制备的2mL游离羟基胺溶液中加入制备18的(R)-3-(N-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.352mmol)，将该反应混合物回流加热15min。真空除去溶剂，得到油状物，将其不经进一步纯化使用。在0℃向该在油状物的DCM溶液(5mL)中滴加TFA(1mL)。将得到的混合物在30℃搅拌5min，然后真空浓缩该混合物。通过制备型-HPLC纯化得到的残余物，得到4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-N-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的三氟乙酸盐，为黄白色固体(45mg，23％)。(制备型-HPLC条件：柱：YMC-ActusTriartC18(150×30mm)；流动相：梯度为8％乙腈的H2O溶液(0.1％TFA)-28％乙腈的H2O溶液(0.1％TFA)。)
1HNMR(DMSO-d6)δ：11.29(brs，1H)，8.91(brs，1H)，8.70(brs，1H)，8.61(brs，0.7H)，8.58(brs，0.3H)，8.01-7.81(m，2H)，7.48-7.41(m，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.29-7.17(m，2H)，4.98(brs，1H)，3.79(s，3H)，3.66-3.55(m，1H)，3.27-3.14(m，1H)，2.87-2.65(m，1H)，1.96-1.68(m，2H)，1.33-1.22(m，1H)。
LC(LC-MS方法4)：tR＝0.87min。
MS(ES+)：455.1(M+H)+。
实施例26：N-(3-氯吡啶-2-基)-4-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺
向(R)-3-(N-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(按照与制备26类似的方式、以制备21和制备17为原料制备)(300mg，0.58mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(142mg，2.19mmol)和CuBr2(208mg，0.92mmol)。然后将该反应体系在120℃加热16h。用H2O稀释该反应体系，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，浓缩，得到残余物，将其不经进一步纯化使用。在0℃向在DCM中的残余物(3mL)中加入三氟乙酸(3mL)。将该混合物在室温搅拌1h。真空浓缩该混合物，通过制备型-HPLC纯化得到的残余物，得到N-(3-氯吡啶-2-基)-4-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺的三氟乙酸盐，为白色固体(162mg，49％)。(制备型-HPLC条件：柱：BostonSymmetrixODS-H(150×30mm×5μm)；流动相：梯度为15％乙腈的H2O溶液(0.1％TFA)-35％乙腈的H2O溶液(0.1％TFA))
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.06(brs，1H)，8.78(brs，1H)，8.58(brs，0.7H)，8.54(brs，0.3H)，8.01-7.88(m，2H)，7.48-7.40(m，1H)，7.27-7.04(m，4H)，5.07-4.88(m，2H)，4.62(brs，1H)，3.68-2.95(m，4H)，2.84-2.67(m，1H)，2.19-2.09(m，0.3H)，1.99-1.65(m，3H)，1.34-1.19(m，0.7H)。
LC(LC-MS方法5)：tR＝0.73min。
MS(ES+)：464.1(M+H)+。
实施例27：4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1：向实施例8步骤1的产物(150mg，0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入甲磺酰胺(26mg，0.28mmol)，DMAP(34mg，0.28mmol)和EDAP(57mg，0.30mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物倾入EtOAc，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用5-10％MeOH/DCM梯度洗脱，得到Boc-保护的标题化合物，为无色油状物(60mg，35％)。
步骤2：在0℃向在DCM(2mL)中的Boc-保护的标题化合物(60mg，0.098mmol)中加入TFA(2mL)。将该混合物在室温搅拌1h。真空浓缩该混合物，通过制备型-HPLC纯化粗产物，得到4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的甲酸盐，为棕色树胶状物(22mg，39％)。(制备型-HPLC条件：柱：YMC-ActusTriartC18(150×30mm)；流动相：梯度为15％乙腈的H2O溶液(0.1％甲酸)-35％乙腈的H2O溶液(0.1％甲酸)。)
1HNMR(DMSO-d6)δ：8.56(d，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.68(s，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.36-7.24(m，4H)，4.99-4.77(m，1H)，3.87(s，3H)，3.66-3.54(m，2H)，2.84-2.73(m，1H)，2.07-1.73(m，3H)。
LC(LC-MS方法4)：tR＝0.98min。
MS(ES+)：517.1(M+H)+。
实施例28：1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-N-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
按照与实施例27类似的方式、以制备29为原料制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.41-9.19(m，1H)，9.11-8.85(m，1H)，8.46(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68-7.53(m，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.24-7.20(m，4H)，5.05-4.88(m，2H)，3.88(s，3H)，3.25-3.14(m，1H)，2.72(s，3H)，2.74-2.68(m，2H)，2.22-2.01(m，2H)，1.98(s，3H)，1.83-1.75(m，2H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.5min。
MS(ES+)：497.2(M+H)+。
实施例29：乙基1-[{[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]羰基}(甲基磺酰基)氨基]乙基碳酸酯
用KOH(0.14mL，1M的MeOH溶液，0.14mmol)的MeOH(1mL)溶液处理实施例28步骤1的产物(81mg，0.14mmol)，搅拌1h，然后浓缩。通过与甲苯一起蒸发完全除去MeOH，得到钾盐。将钾盐溶于乙腈(2mL)，添加1-氯乙基乙基碳酸酯(63mg，0.42mmol)，将该混合物在50℃加热2天。不经浓缩，通过硅胶柱色谱法直接纯化该反应混合物，得到Boc-保护的标题化合物(34mg，36％)。将Boc-保护的标题化合物(30mg，0.042mmol)溶于DCM(1mL)，用HCl的二噁烷溶液(0.5mL，4M溶液)处理，在室温搅拌30min。真空浓缩该反应混合物，得到乙基1-[{[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]羰基}(甲基磺酰基)氨基]乙基碳酸酯的HCl盐(27mg，94％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.06(brs，1H)，8.86(brs，1H)，8.50-8.30(m，1H)，7.76(s，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.31-7.18(m，3H)，7.21-7.09(m，2H)，5.91-5.58(m，1H)，4.94(brs，1H)，4.60-4.20(m，1H)，4.11(q，2H)，3.91(s，3H)，3.59-3.55(m，1H)，3.28(s，3H)，3.18-3.16(m，1H)，2.95-2.60(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.97(d，3H),1.77(s，3H)，1.45-1.30(m，1H)，1.24(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.64min。
MS(ES+)：613.2(M+H)+。
实施例30：乙基(1S)-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基碳酸酯
将制备27的(3R)-3-[{4-[5-(2-{(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基}-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(438mg，0.664mmol)溶于乙腈(3.3mL)。在室温向其中滴加HCl的二噁烷溶液(2.49mL，4M溶液，15eq.)。1h后，真空浓缩该反应体系，与甲苯(3×15mL)一起浓缩。将粗物质混悬于EtOAc，加热至80℃16h。过滤该物质，得到乙基(1S)-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基碳酸酯的盐酸盐(242mg，65％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.46(brs，1H)，9.10(brs，1H)，8.44(d，1H)，7.86(s，1H)，7.59(d，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.17-7.10(m，4H)，4.96-4.89(m，1H)，4.61-4.58(m，1H)，4.20(q，2H)，3.95(s，3H)，3.55-3.52(m，1H)，3.19-3.16(m，1H)，2.79-2.63(m，1H)，2.19-1.97(m，1H),1.97(s，3H),1.89(d，3H)，1.84-1.72(m，3H)，1.24(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.02min。
MS(ES+)：560.4(M+H)+。
元素分析：计算值C28H34ClN9O4C56.42，H5.75，N21.15，Cl5.95；测定值C56.17，H5.81，N21.14，Cl6.11.
实施例30的粉末X-射线衍射如图9中所示。
实施例31：乙基(1R)-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基碳酸酯
按照与实施例30类似的方式、以制备28的(3R)-3-[{4-[5-(2-{(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基}-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}(3-甲基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯为原料制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.46(brs，1H)，9.10(brs，1H)，8.44(d，1H)，7.86(s，1H)，7.59(d，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.23-7.05(m，4H)，5.03-4.83(m，1H)，4.61-4.58(m，1H)，4.20(q，2H)，3.95(s，3H)，3.61-3.47(m，1H)，3.24-3.12(m，1H)，2.75-2.62(m，1H)，2.20-2.03(m，1H),1.97(s，3H)，1.90(d，3H)，1.85-1.69(m，3H)，1.24(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.05min。
MS(ES+)：560.3(M+H)+。
元素分析：计算值C28H34ClN9O4C56.42，H5.75，N21.15，Cl5.95；测定值C56.03，H5.70，N21.06，Cl6.17
实施例31的粉末X-射线衍射如图10中所示。
实施例32-55中的星号表示在其中放置了星号的手性中心上未知的绝对构型(R/S)。然而，每个实施例是单一非对映异构体，其由如制备实施例的具体制备的手性色谱法保留时间和各实施例的1HNMR光谱所示的分析特征唯一地鉴定。
实施例32：乙基1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基碳酸酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
向制备31(123mg，0.183mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入HCl(0.22mL，0.88mmol，4.0M的二噁烷溶液)。2h后，浓缩该反应混合物，真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐，为无色固体，定量收率。
1HNMR(CD3CN)δ：9.18(brs，1H)，8.94(brs，1H)，8.38-8.17(m，1H)，7.58(s，1H)，7.47-7.32(m，1H)，7.16-7.03(m，5H)，6.91(t，1H)，5.17-4.55(m，1H)，4.18-4.09(m，2H)，3.91(s，3H)，3.60-2.98(m，2H)，2.85-2.64(m，1H)，2.95-2.76(m，1H)，2.28-2,14(m，2H)，2.20-1.98(m，1H)，1.94(brs，3H)，1.82-1.74(m，1H)，1.59-1.63(m，1H)，1.34-1.24(m，1H)，1.19(t，3H)，0.83(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.22min。
MS(ES+)：574.3(M+H)+。
实施例33：乙基1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基碳酸酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备32为原料制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：9.99-9.73(m，2H)，8.42(brs，1H)，7.61(s，1H)，7.42(brs，1H)，7.25-7.12(m，4H)，6.98(t，1H)，5.05(brs，1H)，4.33-4.22(m，2H)，4.07(s，3H)，3.91-3.67(m，2H)，3.48(brs，1H)，2.91(brs，1H)，2.41-2.32(m，2H)，2.17-1.95(m，4H)，1.84-1.73(m，3H)，1.34(t，3H)，0.97(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.17min。
MS(ES+)：574.4(M+H)+。
实施例34：乙基2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基碳酸酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
按照与实施例32类似的方式、以制备33a为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.42(brs，1H)，8.96(brs，1H)，8.40(d，1H)，7.80-7.69(m，1H)，7.65(s，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.75(d，1H)，5.09-4.90(m，1H)，4.25-4.16(m，2H)，3.97(s，3H)，3.73-3.55(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.86-2.75(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.18-2.08(m，3H)，1.85-1.72(m，3H)，1.50-1.38(m，1H)，1.25(t，3H)，1.10(d，3H)，0.78(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.26min。
MS(ES+)：588.4(M+H)+。
实施例35：乙基2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基碳酸酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备33b为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.46(brs，1H)，9.17(brs，1H)，8.39(d，1H)，7.64(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.32-7.22(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.75(d，1H)，5.14-5.06(m，1H)，4.25-4.16(m，2H)，3.97(s，3H)，3.73-3.51(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.50-2.28(m，3H)，1.95-1.72(m，3H)，1.45-1.33(m，1H)，1.26(t，3H)，1.10(d，3H)，0.78(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.26min。
MS(ES+)：588.4(M+H)+。
实施例36：2,2-二甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基乙基碳酸酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
按照与实施例32类似的方式、以制备35为原料制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.31(brs，1H)，8.99(brs，1H)，8.49-8.34(m，1H)，7.87(s，1H)，7.58(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.11(m，4H)，6.90(s，1H)，5.02-4.81(m，1H)，4.23-4.11(m，2H)，3.91(s，3H)，3.61-3.48(m，1H)，3.44-3.28(m，1H)，3.25-3.11(m，1H)，2.76-2.59(m，1H)，2.18-1.90(m，3H)，1.85-1.69(m，4H)，1.21(t，3H)，1.00(s，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.71min。
MS(ES+)：602.4(M+H)+。
实施例37：2,2-二甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基乙基碳酸酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备36为原料制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.15(brs，1H)，8.91(brs，1H)，8.48-8.35(m，1H)，7.87(s，1H)，7.66-7.52(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.18-7.07(m，4H)，6.91(s，1H)，5.02-4.84(m，1H)，4.29-4.09(m，2H)，3.91(s，3H)，3.58-3.51(m，1H)，3.45-3.26(m，1H)，3.25-3.12(m，1H)，2.79-2.59(m，1H)，2.18-1.95(m，3H)，1.83-1.68(m，4H)，1.21(m，3H)，1.00(s，9H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.22min。
MS(ES+)：602.4(M+H)+。
实施例38：丙酸1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
按照与实施例32类似的方式、以制备38为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.71(brs，1H)，9.23(brs，1H)，8.41(d，1H)，8.03-7.73(m，1H)，7.64(s，1H)，7.56-7.39(m，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.22-7.05(m，3H)，5.18-4.94(m，1H)，4.88-4.83(m，1H)，3.98(s，3H)，3.89-3.54(m，2H)，3.30-3.26(m，1H)，2.88-2.73(m，1H)，2.15(br.s.，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.90(d，3H)，1.86-1.74(m，1H)，1.59-1.42(m，1H)，1.29(d，3H)，1.23(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.15min。
MS(ES+)：574.3(M+H)+。
实施例39：1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基丙-2-基碳酸酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备39为原料制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：8.83-8.53(m，2H)，8.45-8.35(m，1H)，7.84(s，1H)，7.63-7.52(m，1H)，7.33-7.20(m，2H)，7.20-7.03(m，4H)，4.99-4.87(m，1H)，4.80(七重峰，1H)，3.92(s，3H)，3.56(d，1H)，3.37-3.30(m，1H)，3.19(d，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.15-1.64(m，10H)，1.25(d，3H)，1.19(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.21min。
MS(ES+)：574.3(M+H)+。
实施例40：1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基丙-2-基碳酸酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
按照与实施例32类似的方式、以制备41为原料制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.20-9.17(m，1H)，8.96-8.86(m，1H)，8.44-8.39(m，1H)，7.86(s，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.14-7.09(m，3H)，4.95-4.91(m，1H)，4.82-4.78(m，2H)，4.60-4.53(m，1H)，3.92(s，3H)，3.54-3.50(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，3.19-3.17(m，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.28-2.20(m，2H)，2.14-2.03(m，1H)，1.95(s，3H，1.78-1.71(m，2H)，1.27(d，3H)，1.20(d，3H)，0.86(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.70min。
MS(ES+)：588.4(M+H)+。
实施例41：1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基丙-2-基碳酸酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备42为原料制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：9.93(brs，1H)，9.58(brs，1H)，8.45(brs，1H)，7.59(s，1H)，7.26-7.15(m，5H)，6.97(t，1H)，5.14-4.87(m，2H)，4.06(s，3H)，3.88(brs，1H)，3.51(brs，1H)，3.13-2.79(m，3H)，2.39-1.81(m，8H)，1.34(d，3H)，1.28(d，3H)，0.96(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.67min。
MS(ES+)：588.4(M+H)+。
实施例42：2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基丙-2-基碳酸酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
按照与实施例32类似的方式、以制备43a为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.40(brs，1H)，9.03(brs，1H)，8.39(d，1H)，7.70-7.57(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.75(d，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.87-4.81(m，1H)，3.97(s，3H)，3.78-3.52(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.61-2.48(m，1H)，2.33-2.00(m，3H)，1.82-1.72(m，3H)，1.52-1.34(m，1H)，1.28(d，3H)，1.22(d，3H)，1.10(d，3H)，0.79(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.33min。
MS(ES+)：602.4(M+H)+。
实施例43：2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基丙-2-基碳酸酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备43b为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.33(brs，1H)，8.95(brs，1H)，8.39(d，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.75(d，1H)，5.09-4.99(m，1H)，4.87-4.81(m，1H)，3.97(s，3H)，3.73-3.55(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.15-2.05(m，3H)，1.82-1.72(m，3H)，1.52-1.38(m，1H)，1.28(d，3H)，1.22(d，3H)，1.10(d，3H)，0.78(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.33min。
MS(ES+)：602.4(M+H)+。
实施例44：丙酸1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基酯(非对映异构体A)
(非对映异构体A)
按照与实施例32类似的方式、以制备45为原料制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.41-9.21(m，1H)，9.13-8.92(m，1H)，8.49-8.35(m，1H)，7.87(s，1H)，7.70-7.52(m，1H)，7.45-7.34(m，1H)，7.34-7.22(m，1H)，7.22-7.09(m，4H)，5.04-4.84(m，1H)，3.94(s，3H)，3.61-3.48(m，1H)，3.44-3.31(m，1H)，3.27-3.11(m，1H)，2.79-2.60(m，1H)，2.48-2.32(q，2H)，2.20-2.02(m，1H)，2.02-1.94(m，3H)，1.87(d，3H)，1.83-1.72(m，3H)，1.04(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.64min。
MS(ES+)：544.3(M+H)+。
实施例45：丙酸1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备46为原料制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：9.87(brs，1H)，9.59(brs，1H)，8.41(brs，1H)，7.59(s，1H)，7.47-7.28(m，2H)，7.25-7.11(m，4H)，5.16-5.03(m，1H)，4.07(s，3H)，3.90-3.71(m，1H)，3.56-3.44(m，1H)，2.94-2.79(m，1H)，2.47-2.29(m，3H)，2.19-1.75(m，9H)，1.66-1.48(m，1H)，1.15(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.63min。
MS(ES+)：544.3(M+H)+。
实施例46：碳酸1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基丙-2-基酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
按照与实施例32类似的方式、以制备48为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.38(brs，1H)，8.94(brs，1H)，8.39(d，1H)，7.83-7.68(m，1H)，7.65(s，1H)，7.48-7.34(m，1H)，7.25(brs，2H)，7.20-7.05(m，3H)，5.18-4.47(m，1H)，3.97(s，3H)，3.79-3.51(m，2H)，3.36-3.15(m，1H)，2.95-2.76(m，1H)，2.46-2.31(m，4H)，2.27-2,21(m，2H)，1.94(br.s.，3H)，1.89-1.72(m，1H)，1.58-1.36(m，1H)，1.07(t，3H)，0.90(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.06min。
MS(ES+)：558.9(M+H)+。
实施例47：丙酸1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备49为原料制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：9.91(brs，1H)，9.67(brs，1H)，8.41(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.41(brs，1H)，7.25-1.09(m，4H)，5.13-5.10(m，1H)，4.06(s，3H)，3.88-3.75(m，1H)，3.54-3.45(m，1H)，2.95-2.81(m，1H)，2.49-1.56(m，13H)，1.15(t，3H)，0.96(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.65min。
MS(ES+)：559.0(M+H)+。
实施例48：丙酸2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体A)
(非对映异构体A)
按照与实施例32类似的方式、以制备51为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.63(brs，1H)，9.24(brs，1H)，8.43(d，1H)，7.75(brs，1H)，7.67(s，1H)，7.43(brs，1H)，7.28(brs，2H)，7.22-7.16(brm，2H)，6.94(d，1H)，5.06(brs，1H)，3.99(s，3H)，3.79(brs，1H)，3.64(brs，1H)，3.37-3.28(brm，1H)，2.89-2.80(brm，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.43-2.46(m，1H)，2.30-2.12(brm，4H)，2.04-1.99(m，1H)，1.85(brs，1H)，1.51(brs，1H)，1.12-1.09(m，6H)，0.82(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.25min。
MS(ES+)：572.4(M+H)+。
实施例49：丙酸2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备52为原料制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：9.09(brs，1H)，8.85(brs，1H)，8.46-8.42(m，1H)，7.84(s，1H)，7.56(d，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.10-7.08(m，3H)，6.99(d，1H)，4.97-4.81(m，1H)，4.01(q，2H)，3.90(s，3H)，3.54(d，1H)，3.28-3.42(m，1H)，3.17(d，2H)，2.32-2.44(m，2H)，1.94(brs，2H)，1.83-1.65(m，3H)，1.05-1.00(m，6H)，0.74(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.21min。
MS(ES+)：572.3(M+H)+。
实施例50：2-甲基丙酸1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
按照与实施例32类似的方式、以制备54为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.58(brs，1H)，9.17(brs，1H)，8.44(d，1H)，7.78(brs，1H)，7.68(s，1H)，7.46(brs，1H)，7.36-7.29(m，3H)，7.22-7.18(brm，2H)，5.05(brs，1H)，3.99(s，3H)，3.80(brs，1H)，3.65(brs，1H)，3.32(brd，1H)，2.92-2.77(brm，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.18(brs，4H)，2.05-2.00(brm，1H)，1.92(d，3H)，1.87(brs，1H)，1.54(brs，1H)，1.17(d，3H)，1.11(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.19min。
MS(ES+)：558.4(M+H)+。
实施例51：2-甲基丙酸1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备55为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.75(brs，1H)，9.31(brs，1H)，8.47(s，1H)，7.98(brs，1H)，7.68(s，1H)，7.60(brs，1H)，7.38-7.32(m，3H)，7.24-7.20(brm，2H)，5.05(brs，1H)，3.99(s，3H)，3.87(brs，1H)，3.68(brs，1H)，3.33(brs，1H)，2.88(brs，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.26(brs，4H)，2.07-2.01(m，1H)，1.94-1.86(m，4H)，1.60(brs，1H)，1.17(d，3H)，1.10(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.19min。
MS(ES+)：558.4(M+H)+。
实施例52：2-甲基丙酸1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
按照与实施例32类似的方式、以制备57为原料制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.08-9.03(m，1H)，8.90-8.75(m，1H)，8.49-8.39(m，1H)，7.88(s，1H)，7.66-7.57(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.15-7.10(m，3H)，5.0-4.98(m，1H)，3.92(s，3H)，3.60-3.52(m，1H)，3.44-3.32(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，2.78-2.59(m，1H)，2.34-2.20(m，2H)，2.17-2.04(m，1H)，1.96(s，3H)，1.83-1.68(m，2H)，1.28-1.24(m，1H)，1.20-1.16(m，1H)，1.13(d，3H)，1.05(d，3H)，0.90(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝0.69min。
MS(ES+)：572.4(M+H)+。
实施例53：2-甲基丙酸1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备58为原料制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：9.84(brs，1H)，9.53(brs，1H)，8.43(brs，1H)，7.59(s，1H)，7.43(brs，1H)，7.23-7.07(m，5H)，5.14-4.98(m，1H)，4.04(s，3H)，3.92-3.74(m，2H)，3.57-3.25(m，1H)，2.94-2.78(m，1H)，2.68-2.54(m，1H)，2.35-2.25(m，2H)，2.21-1.78(m，5H)，1.67-1.49(m，1H)，1.19(t，3H)，1.13(t，3H)，0.95(t，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法1)：tR＝0.66min。
MS(ES+)：572.4(M+H)+。
实施例54：2-甲基丙酸2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体A)
非对映异构体A
按照与实施例32类似的方式、以制备60为原料制备标题化合物。
1HNMR(CD3CN)δ：9.61(brs，1H)，9.20(brs，1H)，8.43(d，1H)，7.75(brs，1H)，7.67(s，1H)，7.43(brs，1H)，7.28(brs，2H)，7.17(brs，2H)，6.93(d，1H)，5.05(brs，1H)，3.98(s，3H)，3.79(brs，1H)，3.64(brs，1H)，3.31(brd，1H)，2.83(brs，1H)，2.69-2.57(m，2H)，2.15(brs，4H)，2.02(brs，1H)，1.84(brs，1H)，1.50(brs，1H)，1.19(d，3H)，1.12-1.11(m，6H)，0.84(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.34min。
MS(ES+)：586.4(M+H)+。
实施例55：2-甲基丙酸2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体B)
非对映异构体B
按照与实施例32类似的方式、以制备61为原料制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：9.94(brs，1H)，9.61(brs，1H)，8.78-8.44(m，1H)，7.94(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.30(brs，1H)，7.18(brs，2H)，6.87(d，1H)，5.03-4.64(m，1H)，4.25(brs，1H)，4.04(s，3H)，3.90-3.72(m，2H)，3.54-3.45(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.70-2.61(m，2H)，2.50-2.06(m，4H)，1.31-1.23(m，2H)，1.21(d，3H)，1.15(d，3H)，1.10(d，3H)，0.85(d，3H)。
UPLC(UPLC-MS方法2)：tR＝1.29min。
MS(ES+)：586.4(M+H)+。
在本申请的上下文中，参考了不同的出版物。为所有目的将这些出版物的公开内容完整地引入本申请参考。
本领域技术人员显而易见，可以在不脱离本发明的范围或精神的情况下对本发明进行各种变型和修改。本发明的其它实施方案在考量本说明书和本文公开的本发明实施的情况下对于本领域技术人员显而易见。预期本说明书和实施例仅被视为示例性的。

Claims (44)

1.具有式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
R1是吡啶-2-基、异喹啉-1-基或1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基；
R1任选地被氯或(C1-C4)烷基单取代或二取代；
X和Y独立地是N或C(H)，条件是X或Y中至少一个是C(H)；
R2是H、氟、羟基或甲基；
R3是
其中R6和R8各自独立地是H、甲基、卤素或(C1-C4)烷氧基，条件是R6和R8中仅一个是卤素；
其中R10和R11各自独立地是H、(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基；且
其中R7是羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是吡啶-2-基，且哌啶基C*是R构型。
3.权利要求2的化合物，其中X和Y均为C(H)，R2是H，且R1任选地被氯或甲基单取代。
4.权利要求3的化合物，其中
R3是
R7是羟基、(C1-C2)烷氧基或
R10是甲基；且
R11是H。
5.权利要求3的化合物，其中R3是
6.权利要求3的化合物，其中
R3是
R6是H或甲基，且
R8是H。
7.权利要求1的化合物，其中R1是异喹啉-1-基，且哌啶基C*是R构型。
8.权利要求7的化合物，其中X和Y均为C(H)，R2是H、羟基或甲基，且R1任选地被氯或甲基单取代。
9.权利要求8的化合物，其中
R3是
R7是羟基、(C1-C2)烷氧基或
R10是甲基；且
R11是H。
10.权利要求8的化合物，其中R3是
11.权利要求8的化合物，其中
R3是
R6是H或甲基，且
R8是H。
12.权利要求1的化合物，其中R1是1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基，且哌啶基C*是R构型。
13.权利要求12的化合物，其中X和Y均为C(H)，R2是H、羟基或甲基，且R1任选地被氯或甲基单取代。
14.权利要求13的化合物，其中
R3是
R7是羟基、(C1-C2)烷氧基或
R10是甲基；且
R11是H。
15.权利要求13的化合物，其中R3是
16.权利要求13的化合物，其中
R3是且
R6是H或甲基，且
R8是H。
17.化合物：
N-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-2-基)-4-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；
4-(4-{异喹啉-1-基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸；
N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；或
N-(3-氯吡啶-2-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
或任意所述化合物的药学上可接受的盐。
18.化合物：
N-(3-氯吡啶-2-基)-5-(6-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯；
4-(4-{异喹啉-1-基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；
1-甲基-4-(4-{(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯；或
1-甲基-4-(4-{(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯；或
任意所述化合物的药学上可接受的盐。
19.治疗哺乳动物血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、中风、血管性痴呆、慢性肾疾病、冠心病、冠状动脉疾病、视网膜病变、炎症、血栓形成、外周血管疾病或充血性心力衰竭的方法，通过对需要这类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐来进行。
20.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
21.药物联用组合物，包含：治疗有效量的组合物，所述组合物包含：
第一化合物，所述第一化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物是脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、混合型角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂或所述化合物的药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
22.治疗血脂异常的方法，通过对有此需要的患者施用治疗有效量的化合物来进行，所述化合物选择性地抑制PCSK9mRNA翻译成PCSK9蛋白。
23.权利要求22的方法，其中通过口服施用来施用所述化合物。
24.权利要求23的方法，其中所述化合物具有约300至约650的MW。
25.权利要求23的方法，其中所述血脂异常是LDL升高。
26.权利要求24的方法，其中所述治疗有效量是约1mg至约4000mg/天。
27.权利要求24的方法，其中所述治疗有效量是约1mg至约2000mg/天。
28.权利要求24的方法，其中所述治疗有效量是约50mg至约500mg/天。
29.权利要求25的方法，其中所述化合物在无细胞PCSK9试验中具有低于约50μM的IC50。
30.权利要求25的方法，其中所述化合物在无细胞PCSK9试验中具有低于约30μM的IC50。
31.权利要求25的方法，其中所述化合物在无细胞PCSK9试验中具有低于约20μM的IC50。
32.权利要求24的方法，其中PCSK9的选择性抑制使得在总蛋白质组学测定法中低于1％的非-PCSK9蛋白被抑制。
33.权利要求24的方法，其中PCSK9的选择性抑制使得在总蛋白质组学测定法中低于0.5％的非-PCSK9蛋白被抑制。
34.权利要求24的方法，其中PCSK9的选择性抑制使得在总蛋白质组学测定法中低于0.1％的非-PCSK9蛋白被抑制。
35.具有式II的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
R1是吡啶-2-基、异喹啉-1-基或1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基；
R1任选地被氯或(C1-C4)烷基单取代或二取代；
X和Y独立地是N或C(H)，条件是X或Y中至少一个是C(H)；
R2是H、氟、羟基或甲基；
R3是
其中R6和R8各自独立地是H、甲基、卤素或(C1-C4)烷氧基，条件是R6和R8中仅一个是卤素；
其中R10和R11各自独立地是H、(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基；
其中R7是羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷氧基；
R13是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷基；
R14是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷基；
R15是羟基、四唑基、(C1-C2)烷基磺酰基或三氟甲基磺酰基，且
R16是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基氧基(C1-C4)烷基。
36.权利要求35的化合物，其中
R1是任选地被氯或甲基取代的吡啶-2-基；
哌啶基C*是R构型；
X和Y均为C(H)；
R2是H；
R3是
R10是甲基；
R11是H；且
R13是(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基。
37.权利要求35的化合物，其中
R1是任选地被氯或甲基单取代的吡啶-2-基；
哌啶基C*是R构型；
X和Y均为C(H)；
R2是H；且
R3是
38.化合物：
4-(4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1-甲基-N-[(三氟甲基)磺酰基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(3-氯吡啶-2-基)-4-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；
1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-N-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；或
乙基1-[{[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]羰基}(甲基磺酰基)氨基]乙基碳酸酯；
或任意所述化合物的药学上可接受的盐。
39.化合物：
乙基1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-四唑-1-基}乙基碳酸酯；
乙基(1S)-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基碳酸酯；或
乙基(1R)-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基碳酸酯；
或任意所述化合物的药学上可接受的盐。
40.化合物：
2-甲基丙酸(1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基酯(非对映异构体B；实施例51)
2-甲基丙酸2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯(非对映异构体B；实施例55)
或任意所述化合物的药学上可接受的盐。
41.化合物：
2-甲基丙酸(1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙基酯；或
2-甲基丙酸2-甲基-1-{5-[1-甲基-4-(4-{(3-甲基吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]-2H-四唑-2-基}丙基酯；
或任意所述化合物的药学上可接受的盐。
42.治疗哺乳动物血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、中风、血管性痴呆、慢性肾疾病、冠心病、冠状动脉疾病、视网膜病变、炎症、血栓形成、外周血管疾病或充血性心力衰竭的方法，通过对需要这类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求35的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐来进行。
43.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求35的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
44.药物联用组合物，包含：治疗有效量的组合物，所述组合物包含：
第一化合物，所述第一化合物是权利要求35的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物是脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、混合型角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸与洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂或所述化合物的药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
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