CN110546149B - 作为pcsk9抑制剂的哌啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的一类具有哌啶环结构的PCSK9抑制剂的化合物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

作为PCSK9抑制剂的哌啶类化合物
技术领域
本发明涉及一类具有哌啶环结构的PCSK9抑制剂的化合物，具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与心血管疾病的发生风险密切相关，肝脏细胞表面表达的低密度脂蛋白受体(LDL-R)是决定LDL-C水平的首要因素。血液中的PCSK9可以与细胞表面的LDL-R发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，从而导致LDL-R加速降解，使LDL-C水平升高。大量的基础研究和临床试验结果表明，外源性干预措施抑制PCSK9活性后，可加速血浆中低密度脂蛋白(LDL)清除，从而产生良好的降脂效果。因此，PCSK9抑制剂很可能将是治疗血脂紊乱及相关心血管疾病的新一代药物。
WO2014170786报道了下式化合物PF-06446846及其相近似化合物。
Figure GPA0000273846040000021
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000273846040000022
其中，
T1选自N或CH；
T2选自CH或N；
T3选自CH或N；
D选自
Figure GPA0000273846040000023
n选自0、1、2或3；
R1分别独立地选自卤素、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
或者，两个相邻的R1连接在一起，形成一个任选被1、2或3个R取代的5～6元环；
R3选自H、卤素、OH、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基；
R4分别独立地选自H、OH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、Me或
Figure GPA0000273846040000024
所述C1-3杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环基之“杂”分别独立地选自：-NH-、N、-O-、-S-；
以上任何一种情况下，所述“杂”的原子或原子团数目分别独立地选自1、2或3。本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基。
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA0000273846040000031
苯基、吡啶基。
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、
Figure GPA0000273846040000032
Figure GPA0000273846040000033
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000034
选自：
Figure GPA0000273846040000035
Figure GPA0000273846040000036
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000037
选自：
Figure GPA0000273846040000038
Figure GPA0000273846040000039
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA00002738460400000310
选自：
Figure GPA00002738460400000311
Figure GPA00002738460400000312
本发明的一些方案中，上述两个相邻的R1连接在一起，形成一个任选被1、2或3个R取代的：含氮5元环、含氧5元环或苯环。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA00002738460400000313
选自
Figure GPA00002738460400000314
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA00002738460400000315
选自：
Figure GPA00002738460400000316
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000041
选自：
Figure GPA0000273846040000042
Figure GPA0000273846040000043
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000044
选自：
Figure GPA0000273846040000045
Figure GPA0000273846040000046
本发明的一些方案中，上述R4分别独立地选自H、OH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA0000273846040000047
本发明的一些方案中，上述R4分别独立地选自：H、OH、Me、
Figure GPA0000273846040000048
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000049
选自
Figure GPA00002738460400000410
Figure GPA00002738460400000411
本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、Br、I、OH、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、Br、I、OH、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA00002738460400000412
苯基、吡啶基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、
Figure GPA00002738460400000413
Figure GPA00002738460400000414
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA00002738460400000415
选自：
Figure GPA00002738460400000416
Figure GPA00002738460400000417
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000051
选自：
Figure GPA0000273846040000052
Figure GPA0000273846040000053
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000054
选自：
Figure GPA0000273846040000055
Figure GPA0000273846040000056
Figure GPA0000273846040000057
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述两个相邻的R1连接在一起，形成一个任选被1、2或3个R取代的：含氮5元环、含氧5元环或苯环，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000058
选自
Figure GPA0000273846040000059
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA00002738460400000510
选自：
Figure GPA00002738460400000511
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA00002738460400000512
选自：
Figure GPA00002738460400000513
Figure GPA00002738460400000514
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000061
选自：
Figure GPA0000273846040000062
Figure GPA0000273846040000063
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4分别独立地选自H、OH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA0000273846040000064
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4分别独立地选自：H、OH、Me、
Figure GPA0000273846040000065
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000273846040000066
选自
Figure GPA0000273846040000067
Figure GPA0000273846040000068
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GPA0000273846040000069
其中，R1、R3和n上述所定义。
进一步地，式(I)所示化合物选自下式(IA)和(IB)
Figure GPA0000273846040000071
取代基如上定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GPA0000273846040000072
Figure GPA0000273846040000081
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GPA0000273846040000082
Figure GPA0000273846040000091
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PCSK9受体相关药物中的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure GPA0000273846040000101
和楔形虚线键
Figure GPA0000273846040000102
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure GPA0000273846040000103
表示楔形实线键
Figure GPA0000273846040000104
或楔形虚线键
Figure GPA0000273846040000105
用直形实线键
Figure GPA0000273846040000106
和直形虚线键
Figure GPA0000273846040000107
表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure GPA0000273846040000111
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000273846040000112
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000273846040000113
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000273846040000114
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子，优选为“5～6元环”。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～6元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～6元杂环烷基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；THF代表四氢呋喃；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EtOAc或EA代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；Boc代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；LDA代表二异丙基胺基锂；tBuXPhos Pd G3代表甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xantphos代表4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；Pd(dppf)Cl2CH2Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；MTBE代表甲基叔丁基醚；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；XPHOS-PD-G2代表氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)；TEA代表三乙胺；sPHOS-PD-G2代表氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)。
化合物经手工或者
Figure GPA0000273846040000132
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
片段WXBB-1
Figure GPA0000273846040000131
合成路线：
Figure GPA0000273846040000141
步骤1：化合物WXBB-1-2的合成
将WXBB-1-1(10.00g，49.75mmol，1.00eq.)加入到无水二氯甲烷(100.00mL)中，然后依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.85g，49.75mmol，1.00eq.)三乙胺(10.07g，99.50mmol，13.79mL，2.00eq.)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(10.49g，54.73mmol，1.10eq.)和1-羟基苯并三唑(7.39g，54.73mmol，1.10eq.)，混合液在20℃下搅拌3小时。反应完全后反应液用二氯甲烷(100mL)稀释，依次用盐酸(50mL，0.5N)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗。有机相用无水硫酸钠干烘，过滤旋干得到化合物WXBB-1-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.61-7.48(m，4H)，3.52(s，3H)，3.34(s，3H)。
步骤2：化合物WXBB-1-3的合成
氮气氛围下，将化合物WXBB-1-2(2.00g，8.19mmol，1.00eq.)加入到无水四氢呋喃(20.00mL)中，所得溶液冷却到-10℃，然后加入(2-甲基丙烯-1-基)溴化镁(0.5M，19.66mL，1.20eq.)。混合物升温至30℃并搅拌4小时。反应完全后，反应液冷却到0℃后缓慢加入饱和氯化铵溶液(10mL)，然后加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL)。混合液分层，取有机相用无水硫酸钠干烘，过滤旋干得到粗品。粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1～5％，v/v)得化合物WXBB-1-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(s，1H)，2.21(s，3H)，2.02(s，3H).
步骤3：化合物WXBB-1-4的合成
氮气氛围下，将化合物WXBB-1-3(4.20g，17.57mmol，1.00eq.)加入到无水二氯甲烷(100mL)中，冷却到0℃，加入间氯过氧苯甲酸(18.00g，83.46mmol，80％纯度，4.75eq.)，混合物在20℃下搅拌20h。反应完全后，将反应液缓慢倒入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)中，分层取有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物WXBB-1-4。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，4.03-3.93(m，1H)，1.61-1.55(m，3H)，1.26-1.20(m，3H).
步骤4：化合物WXBB-1的合成
将化合物WXBB-1-4(3.20g，12.54mmol，1.00eq.)和盐酸羟胺(3.49g，50.16mmol，4.00eq.)加入到甲醇(50.00mL)和吡啶(30.00mL)的混合溶液中，80℃下搅拌20h。反应完全后，浓缩反应液得到的的粗品溶于水(100mL)中，用乙酸调节pH＝3～4，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相依次用水(100mL)，饱和氯化钠溶液(100mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品经过柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1～5％，v/v)得化合物WXBB-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，4.77(br.s.，1H)，2.63(br.s.，1H)，1.54-1.46(m，3H)，1.35-1.28(m，3H).
片段WXBB-2
Figure GPA0000273846040000142
合成路线：
Figure GPA0000273846040000151
步骤1：化合物WXBB-2-1的合成
将化合物WXBB-1(2.30g，8.51mmol，1.00eq.)加入到乙酸(50.00mL)中，后加入三氧化铬(859.90mg，8.60mmol，1.01eq.)，硫酸(1.98g，19.74mmol，1.07mL，98％纯度，2.32eq.)，混合液在100℃下搅拌5min。反应完全后，反应液冷却到室温后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物WXBB-2-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，1.47(s，6H)
步骤2：化合物WXBB-2-2合成
将化合物WXBB-2-1(1.00g，3.73mmol，1.00eq.)加入到N，N-二甲基甲酰胺(20.00mL)和甲醇(60.00mL)的混合溶液中，后加入三乙胺(1.13g，11.19mmol，1.55mL，3.00eq.)，四(三苯基膦)钯(431.00mg，373.00μmol，0.10eq.)，反应液在CO(50psi)氛围下，80℃下搅拌20h。反应完全后，反应液浓缩得到绿色粗品。粗品经过柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1～5％，v/v)得化合物WXBB-2-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.24-8.17(m，2H)，8.16-8.09(m，2H)，3.95(s，3H)，1.49(s，6H).
步骤3：化合物WXBB-2-3的合成
将化合物WXBB-2-2(900.00mg，3.64mmol，1.00eq.)加入到无水四氢呋喃(10.00mL)中，加入硼氢化钠(413.11mg，10.92mmol，3.00eq.)，在20℃下搅拌1.5h。反应完全后，反应液加入丙酮(5mL)，浓缩得到粗品溶解在乙酸乙酯(50mL)中，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物WXBB-2-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，4.85(s，1H)，3.94(s，3H)，1.53(s，3H)，1.34(s，3H).
步骤4：化合物WXBB-2-4的合成
将化合物WXBB-2-3(900.00mg，3.61mmol，1.00eq.)加入到无水四氢呋喃(20.00mL)和水(10.00mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(757.52mg，18.05mmol，5.00eq.)，在20℃下搅拌2h。反应完全后，反应液浓缩至约5mL，不再进一步处理直接用于下一步反应。得到5mL反应液(理论量849mg)直接用于下一步反应。
步骤5：化合物WXBB-2-5的合成
将化合物WXBB-2-4(840.00mg，3.57mmol，1.00eq.)溶解在乙酸(30.00mL)中，依次加入三氧化铬(357.05mg，3.57mmol，1.00eq.)，水(5.00mL)，硫酸(821.96mg，8.21mmol，446.72μL，98％纯度，2.30eq.)。在100℃下搅拌5min。反应完全后，反应液冷却到室温后加入水(150mL)(有固体析出)，过滤，滤饼用水(20mL)洗。滤饼溶解在二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(30mL)中，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物WXBB-2-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.28-8.17(m，4H)，1.51(s，6H).
步骤6：化合物WXBB-2的合成
氮气氛围下，将化合物WXBB-2-5(200.00mg，857.56μmol，1.00eq.)加入到无水二氯甲烷(10.00mL)中，加入草酰氯(163.28mg，1.29mmol，112.61μL，1.50eq.)，N，N-二甲基甲酰胺(6.27mg，85.76μmol，6.60μL，0.10eq.)，在20℃下搅拌1.5h。反应完全后，浓缩反应液得到粗品，将粗品溶解在甲苯(5mL)，减压完全旋去溶剂，如此反复三次。得到化合物WXBB-2。
片段WXBB-3
Figure GPA0000273846040000152
合成路线：
Figure GPA0000273846040000161
步骤1 化合物WXBB-3的合成
向WXBB-3-2(10.00g，51.96mmol，1.00eq)的无水甲苯(150.00mL)混合液中加入WXBB-3-1(10.41g，51.96mmol，1.00eq)，叔丁醇钠(9.99g，103.92mmol，2.00eq)，(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(4.85g，7.79mmol，0.15eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(4.76g，5.20mmol，0.10eq)。混合液在氮气保护下，于90摄氏度搅拌12小时。反应完毕后，混合液减压浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用水(200mL*3)洗涤，用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0-5∶1，v/v)纯化得到化合物WXBB-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.41(s，9H)，1.61(br，s，1H)，1.76-1.73(m，2H)，1.97-1.92(m，1H)，3.67-3.40(br，m，4H)，4.12(br，1H)，5.06(br，1H)，6.55-6.52(m，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝4.8Hz，1H).MS m/z：312.1[M+H]+。
实施例001：WX001
Figure GPA0000273846040000162
合成路线：
Figure GPA0000273846040000163
步骤1 化合物WX001-1的合成
在0度下，向WXBB-3(213.10mg，683.43μmol，0.80eq.)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入六甲基二硅基胺基锂(1M，768.86μL，0.90eq.)，反应液在0度下搅拌1小时，随后加入WXBB-2(215.00mg，854.29μmol，1.00eq.)。反应液在氮气保护下于20度反应18小时。反应完毕，反应液用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经层析柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1-2∶1，v/v)得到黄色油状化合物WX001-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.53(br，1H)，7.98(d，J＝8.03Hz，2H)，7.61(br，1H)，7.50(d，J＝8.03Hz，2H)，7.15-7.28(m，1H)，4.29-4.79(br m，2H)，4.23-3.95(br m，0.5H)，3.94-4.15(br m，1H)，3.40(br m，0.5H)，2.63(br m，1H)，1.91-2.46(m，1H)，1.91-2.09(m，1H)，1.67-1.88(m，2H)，1.45-1.60(m，15H)。MS m/z 471.1[M-56+H]+。
步骤2 化合物WX001的合成
向WX001-1(60.00mg，113.85μmol，1.00eq.)的甲醇(5.00mL)溶液中加入氯化氢/甲醇溶液(4M，1.00mL，35.13eq.)，混合液在20度下搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩得到产品WX001。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.61-8.50(m，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86-7.76(m，1H)，7.48-7.36(m，3H)，5.15-5.01(m，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.60(t，J＝12.0Hz，1H)，3.39(br.，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.03(m，2H)，1.91(m，1H)，1.48(m，1H)，1.42(s，6H).MS m/z＝427.1[M+H]+。
实施例002：WX002
Figure GPA0000273846040000171
合成路线：
Figure GPA0000273846040000172
步骤1 合成化合物WX002-2
将WXBB-3-1(10.00g，49.93mmol，1.00eq)，WX002-1(8.59g，49.93mmol，5.58mL，1.00eq)，叔丁醇钠(9.60g，99.86mmol，2.00eq)，(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(4.66g，7.49mmol，0.15eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(4.57g，4.99mmol，0.10eq)置于甲苯(20.00mL)中，用氮气置换三次，混合液在氮气保护下，于90度下搅拌16小时。反应完毕，反应液减压浓缩除去甲苯，向残余物中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20/1-1∶1，v/v)纯化，得到化合物WX002-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.38(s，9H)，1.58(br，s，1H)，1.90-1.70(m，4H)，2.05(s，3H)，3.35-3.29(m，1H)，3.51(br，2H)，3.64-3.61(m，1H)，4.14-4.08(m，1H)，6.50(t，J＝6Hz，1H)，7.20(d，J＝6.8Hz，1H)，7.99(d，J＝4.8Hz，1H).MS m/z：292.0[M+H]+。
步骤2 化合物WX002-3的合成
在0度下，向WX002-2(231.57mg，794.69μmol，1.00eq)的四氢呋喃(10.00mL)溶液中滴加入六甲基二硅基胺基锂(1M，2.38mL，3.00eq)，混合液在0度下搅拌1.5小时。随后在0度下加入WXBB-2(200.00mg，794.69μmol，1.00eq)和三乙胺(146.35mg，1.45mmol，200.48μL，1.82eq)的四氢呋喃(5.00mL)溶液。混合液在20度下搅拌14小时。反应完毕，反应液减压浓缩，向残余物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备级层析板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)纯化，得到化合物WX002-3.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.35(br s，1H)，7.80(br d，J＝7.8Hz，2H)，7.34-7.21(m，3H)，7.08-6.98(m，1H)，4.44(br d，J＝11.7Hz，1H)，4.00(br d，J＝10.8Hz，1H)，3.44-3.25(m，1H)，2.65-2.21(m，2H)，1.95(br d，J＝15.3Hz，3H)，1.69(br s，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.43-1.34(m，15H).MS m/z：507.2[M+H]+。
步骤3 化合物WX002的合成
在0-10℃下，向WX002-3(30.00mg，56.85μmol，1.00eq)的乙酸乙酯(1.00mL)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，1.00mL)。混合液在20度下搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残余物用制备级高效液相色谱纯化得到产品WX002。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.33(br s，0.5H)，8.97(br s，0.5H)，8.38(br s，1H)，7.83-7.71(m，2H)，7.31(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.19(s，2H)，7.14(br s，1H)，5.05(br s，4H)，4.02-3.06(m，2.5H)，2.82(br s，0.5H)，1.98(br s，1H)，1.87(br s，3H)，1.72(br s，1H)，1.35(s，6H).MS m/z：407.1[M+H]+。
实施例003：WX003，WX004，WX005
Figure GPA0000273846040000181
合成路线：
Figure GPA0000273846040000182
步骤1 化合物WX003-1的合成
在0℃下，将钠氢(500.00mg，12.50mmol，60％纯度，1.21eq)多次性加入化合物WXBB-1(2.80g，10.37mmol，1.00eq)的四氢呋喃(60.00mL)溶液中。在此温度下搅拌半个小时。然后将碘甲烷(2.06g，14.52mmol，903.81μL，1.40eq)加入到反应液中，在20℃下继续搅拌两个小时。将混合物用饱和氯化铵(60mL)淬灭。用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机相，旋干得到的混合物过柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-40∶1，v/v)得到化合物WX003-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.51-7.58(m，2H)，7.44-7.50(m，2H)，4.45(s，1H)，3.28-3.42(m，3H)，1.46(s，3H)，1.21-1.36(m，3H).MS m/z：286.0[M+H+2]+。
步骤2 化合物WX003-2的合成
将化合物WX003-1(2.30g，8.00mmol，1.00eq，98.82％)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50.00mL)和甲醇(150.00mL)的混合溶液中，并向其中加入三乙胺(2.43g，24.00mmol，3.33mL，3.00eq)和四(三苯基膦)钯(1.00g，865.38μmol，0.11eq)。反应在一氧化碳氛围下，80℃，50psi下的氢化瓶中搅拌反应40个小时。反应液浓缩得到粗品，粗品用层析柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-5∶1，v/v)得到化合物WX003-2。MS m/z：263.9[M+H]+.
步骤3 化合物WX003-3的合成
向化合物WX003-2(2.00g，7.09mmol，1.00eq，93.33％)的四氢呋喃(50.00mL)和水(25.00mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(1.49g，35.45mmol，5.00eq)。反应在20℃下搅拌16个小时。将反应液中的大部分四氢呋喃旋蒸除去。用1摩尔的盐酸水溶液中和反应液至pH值为4-6，此时有大量的白色固体析出。过滤，旋干得到化合物WX003-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.07(d，J＝8.53Hz，2H)，7.89(d，J＝8.53Hz，2H)，4.88(s，1H)，3.50(s，4H)，1.50(s，3H)，1.34(s，3H).MS：m/z：250.0[M+H]+.
步骤4 化合物WX003-4的合成
向WX003-3(300.00mg，1.20mmol，1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)的混合液中加入草酰氯(188.50mg，1.49mmol，130.00μL，1.24eq)和N，N-二甲基甲酰胺(9.50mg，129.98μmol，10.00μL，0.11eq)，反应液在20℃下搅拌2小时。反应完全后，反应液减压旋干。向残余物中加入甲苯(10mL)，油泵50度下减压旋干，此操作重复3次。得到WX003-4。
步骤5 化合物WX003-5的合成
在0℃下，向WXBB-3(415.00mg，1.20mmol，1.00eq)和四氢呋喃(5.00mL)的混合液中加入六甲基二硅基胺基锂(1M，1.80mL，1.50eq)，反应液在0℃下搅拌1小时。向此反应液中加入WX003-4(320.00mg，1.20mmol，1.00eq)。反应液在25℃下搅拌18小时。反应完毕，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在50℃下水泵减压旋干得到粗品。粗产品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1，v/v)得到产品WX003-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.38(br s，1H)，7.44(br d，J＝7.78Hz，3H)，7.31(br d，J＝7.78Hz，2H)，6.99-7.15(m，1H)，3.90-4.68(m，4H)，3.32(br s，4H)，2.48(br s，1H)，1.98(s，2H)，1.56-1.75(m，2H)，1.33-1.47(m，12H)，1.24(s，3H).MS m/z：487.1[M-56+H]+。
步骤6 化合物WX003的合成
向WX003-5(300.00mg，552.44μmol，1.00eq)的乙酸乙酯(5.00mL)溶液中加入氯化氢/甲醇溶液(4M，5.00mL，36.20eq)。反应液在25℃下反应2小时。反应完成后，反应液减压旋干，得到WX003。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.38-8.69(m，1H)，7.77(br d，J＝7.78Hz，1H)，7.54(br d，J＝7.78Hz，2H)，7.19-7.44(m，3H)，5.04(br s，1H)，4.61(s，1H)，3.65-3.84(m，1H)，3.56(br t，J＝11.80Hz，1H)，3.42(br d，J＝6.02Hz，3H)，3.35(br s，1H)，2.87(br t，J＝11.92Hz，1H)，1.72-2.39(m，3H)，1.44(s，4H)，1.27(s，3H).MS m/z：443.2[M+H]+。
步骤6 化合物WX004，WX005的合成
取WX003 250mg送SFC分离(柱：AD(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3水-ETOH]；B％：35％-35％，min)经手性分离得到两个化合物WX004和WX005：
WX004：前峰，Rt＝4.300，1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：8.44-8.68(m，1H)，7.78(br d，J＝8.03Hz，1H)，7.54(br d，J＝8.03Hz，2H)，7.23-7.43(m，3H)，4.99-5.16(m，1H)，4.61(s，1H)，3.64-3.85(m，1H)，3.48-3.62(m，1H)，3.43(s，3H)，3.34(br d，J＝13.80Hz，1H)，2.80-2.99(m，1H)，2.80-2.99(m，1H)，1.75-2.45(m，4H)，1.44(s，3H)，1.27(s，3H).MSm/z：443.2[M+H]+。
WX005：后峰，Rt＝4.432，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.61-8.50(m，1H)，7.93(m，1H)，7.86-7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48-7.36(m，3H)，5.15-5.01(m，1H)，4.62(s，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.60(t，J＝12.0Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.39(br.s.，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.03(d，J＝12.0Hz，2H)，1.91(d，J＝13.6Hz，1H)，1.45(s，4H)，1.27(s，3H).MS m/z：443.2[M+H]+。
实施例004：WX006
Figure GPA0000273846040000191
合成路线：
Figure GPA0000273846040000192
步骤1 化合物WX006-1的合成
将WXBB-3-1(1.27g，6.33mmol，1.00eq)和2-溴吡啶(1.00g，6.33mmol，602.41μL，1.00eq)溶于甲苯(20.00mL)置于50mL单口圆底烧瓶中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(579.65mg，633.00μmol，0.10eq)，(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(591.23mg，949.50μmol，0.15eq)和叔丁醇钾(1.48g，13.17mmol，2.08eq)。混合液在氮气保护下，于90度搅拌16小时。反应完毕后，混合液浓缩，然后加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经过层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1-1∶1，v/v)纯化，所得粗产品进一步用制备高效液相色谱纯化，得到WX006-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.07(d，J＝4Hz，1H)，7.44-7.40(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，6.43(d，J＝8.4Hz，1H)，4.52(br，1H)，4.00-2.8(br m，4H)，2.01-1.97(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)，1.60-1.56(m，2H)，1.43(s，9H).MS m/z：278.1[M+H]+。
步骤2 化合物WX006-2的合成
将WX006-1(200.00mg，721.08μmol，1.00eq)溶于2mL四氢呋喃，然后加入六甲基二硅基胺基锂(1M，1.10mL，1.53eq)，搅拌0.5小时。再加入WXBB-2(199.62mg，793.19μmol，1.10eq)的四氢呋喃(8mL)溶液，混合溶液在25℃搅拌20小时。反应完毕，反应液浓缩。粗品用制备薄层色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)纯化，得到WX006-2。MS m/z：493.2[M+H]+。
步骤3 化合物WX006的合成
WX006-2(91.00mg，102.50μmol，1.00eq)溶于乙酸乙酯(3.00mL)，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，5.00mL，195.12eq)。混合液在25℃下搅拌2小时。反应完全，反应液浓缩得到粗品，粗品通过制备高效液相色谱纯化，得到WX006。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19-7.16(m，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)5.05(br，1H)，3.78-3.76(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.43-3.40(m，1H)，2.96(br，1H)，2.05(br，1H)，1.98-1.90(m，3H)，1.46(s，6H).MS m/z：393.1[M+H]+。
实施例005：WX007
Figure GPA0000273846040000201
合成路线：
Figure GPA0000273846040000202
步骤1：化合物WX007-1的合成
在氮气氛围下，将WXBB-3-1(1.16g，5.81mmol，1.00eq)和2-溴甲苯(994.00mg，5.81mmol，700.00μL，1.00eq)溶于甲苯(20.00mL)置于50mL单口圆底烧瓶中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(532.00mg，581.00μmol，0.10eq)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯基膦(542.66mg，871.50μmol，0.15eq)和叔丁醇钾(1.36g，12.08mmol，2.08eq)，在90℃下搅拌18小时。反应完全后，浓缩反应液。然后加入水(30mL)稀释，用二氯甲烷(3*30mL)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1～20％，v/v)得化合物WX007-1。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.14-7.05(m，2H)，6.71-6.64(m，2H)，3.89-3.65(m，1H)，3.64-3.45(m，3H)，3.32-3.17(m，1H)，3.30-2.99(m，1H)，2.12(s，3H)，1.98(br，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.59-1.56(m，1H)，1.45(s，10H).MS m/z：291.1[M+H]+
步骤2：化合物WX007-2的合成
氮气氛围下，将化合物WX007-1(200.00mg，688.71μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(2mL)，加入二(三甲基硅基)氨基锂(1M，1.00mL，1.45eq)在20℃下搅拌0.5小时。再加入WXBB-2(190.00mg，754.96μmol，1.10eq)的四氢呋喃溶液(5mL)。在20℃搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经Prep-TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到WX007-2。MS m/z：506.2[M+H]+
步骤3：化合物WX007的合成
将化合物WX007-2(30.00mg，59.33μmol，1.00eq)溶于乙酸乙酯(3.00mL)中，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，3.00mL，202.26eq)。室温(28℃)下搅拌2小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品，粗品经制备级高效液相色谱纯化得到WX007。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.33(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.17-7.15(m，1H)，4.6-4.7(m，1H)，3.89-3.65(m，1H)，3.39-3.36(m，1H)，3.05-3.2(m，0.5H)，2.94-2.88(m，1H)，2.3-2.45(m，0.5H)，2.19-1.15(m，3H)，2.05-1.85(m，3H)，1.59-1.56(m，1H)，1.41(s，6H).MS m/z：406.1[M+H]+。
实施例006：WX008
Figure GPA0000273846040000211
合成路线：
Figure GPA0000273846040000212
步骤1：化合物WX008-1的合成
氮气氛围下，将2-溴-5-氟-3-甲基吡啶(1.00g，5.26mmol，1.00eq)，WXBB-3-1(1.05g，5.26mmol，1.00eq)，叔丁醇钠(1.01g，10.53mmol，2.00eq)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯基膦(492.00mg，790.15μmol，0.15eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(482.00mg，526.36μmol，0.10eq)加入到甲苯(20.00mL)中，在90℃下搅拌16h。反应完全后，反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取；有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5～20％，v/v)纯化得到WX008-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.40(br s，9H)，1.60(br s，1H)，1.66-1.81(m，2H)，1.91(br s，1H)，2.08(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，3.41-3.54(m，2H)，3.65(br d，J＝12.80Hz，1H)，4.07(brs，1H)，7.06(br d，J＝8.28Hz，1H)，7.86(d，J＝2.76Hz，1H)。
步骤2：化合物WX008-2的合成
氮气氛围下，将WX008-1(211.00mg，682.01μmol，0.80eq)加入到无水四氢呋喃(5.00mL)中，0℃下加二(三甲基硅基)氨基锂(1M，682.00μL，0.80eq)，搅拌1h后加WXBB-2(215.00mg，854.29μmol，1.00eq)，升温至25℃，搅拌18h。反应完全后，反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3*12mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5～30％，v/v)纯化得到WX008-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.87(br d，J＝11.04Hz，2H)，1.26-1.27(m，2H)，1.45(s，9H)，1.49(br s，6H)，2.03-2.08(m，3H)，2.28-2.68(m，1H)，3.34(br s，1H)，4.00-4.18(m，2H)，4.46-4.67(m，1H)，7.05(br s，1H)，7.36(br d，J＝6.53Hz，2H)，7.91(br d，J＝8.03Hz，2H)，8.26(br s，1H).
步骤3：化合物WX008的合成
将化合物WX008-2(65.00mg，123.91μmol，1.00eq)加入到氯化氢/乙酸乙酯(4M，1.55mL，50.00eq)中，25℃下搅拌16h。反应完全后，旋去溶剂。粗品经prep-TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到WX008。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.18-1.33(m，1H)，1.40(s，6H)，1.59-1.87(m，3H)，2.01-2.14(m，3H)，2.24-2.58(m，2H)，2.98(br d，J＝10.04Hz，1H)，3.15(brt，J＝11.42Hz，1H)，3.47(br d，J＝11.80Hz，1H)，4.47-4.80(m，1H)，7.34(br d，J＝7.53Hz，3H)，7.91(br d，J＝8.03Hz，2H)，8.21-8.44(m，1H).
实施例007：WX009
Figure GPA0000273846040000213
合成路线：
Figure GPA0000273846040000221
步骤1：化合物WX009-1的合成
氮气氛围下，把叔丁醇钠(1.02g，10.64mmol，2.00eq)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯基膦(497.00mg，798.00μmol，0.15eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(487.00mg，532.00μmol，0.10eq)加入到甲苯(25.00mL)中，然后加入2-溴-3-甲氧基吡啶(1.00g，5.32mmol，1.00eq)，WXBB-3-1(1.07g，5.32mmol，1.00eq)，在90℃下搅拌16h。反应完全后，反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(40mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产品经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5～20％，v/v)纯化得到WX009-1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.31(br s，9H)，1.42-1.92(m，5H)，3.24-3.62(m，3H)，3.73(s，3H)，3.98-4.07(m，1H)，4.89(br d，J＝7.78Hz，1H)，6.44(dd，J＝7.65，5.14Hz，1H)，6.70-6.77(m，1H)，7.62(dd，J＝5.14，1.38Hz，1H).
步骤2：化合物WX009-2的合成
氮气氛围下，将化合物WX009-1(269.00mg，682.59μmol，0.80eq)加入到四氢呋喃(5.00mL)中，0℃下，加入二(三甲基硅基)氨基锂(1M，853.00μL，1.00eq)，搅拌1h后，加入WXBB-2(215.00mg，854.29μmol，1.00eq)，升温至25℃搅拌16h。反应完全后，反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3*12mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1～5％，v/v)纯化得到WX009-2。m/z＝523.2[M+1].
步骤3：化合物WX009的合成
将化合物WX009-2(235.00mg，449.68μmol，1.00eq)加入到氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，4.50mL，40.00eq)中，25℃下搅拌16h。反应完全后，旋去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈7，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离得到WX009。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.20-1.34(m，2H)，1.39(s，6H)，1.54-1.92(m，3H)，2.15-2.49(m，2H)，288-3.04(m，2H)，3.59-3.73(m，3H)，4.51-4.73(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.35(br d，J＝8.03Hz，2H)，7.87(d，J＝8.28Hz，1H)，7.85-7.91(m，1H)，8.02-8.11(m，1H).
实施例008：WX010
Figure GPA0000273846040000222
合成路线：
Figure GPA0000273846040000223
步骤1：化合物WX010-2的合成
氮气氛围下，将2，3-二氯吡啶(100.00mg，675.72μmol，1.00eq)，WX010-1(148.87mg，743.29μmol，1.10eq)，叔丁醇钠(129.87mg，1.35mmol，2.00eq)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯基膦(84.15mg，135.14μmol，0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(61.88mg，67.57μmol，0.10eq)溶于甲苯(5.00mL)中，在90℃下搅拌12小时。反应完全后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液旋干得到粗品。粗品通过prep-TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化得到WX010-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.05(d，J＝4.90Hz，1H)，7.47(d，J＝4.90Hz，1H)，6.55(dd，J＝7.48Hz，1H)，5.07(br s，1H)，4.18-4.07(m，1H)，3.75-3.35(m，3H)，2.03-1.93(m，1H)，1.83-1.71(m，2H)，1.69-1.66(m，2H)，1.43(s，9H).
步骤2：化合物WX010-3的合成
氮气氛围下，将WX010-2(139.76mg，448.21μmol，0.80eq)溶于无水四氢呋喃(5.00mL)，在0℃时二(三甲基硅基)氨基锂(1M，504.23μL，0.90eq)加入到反应液中。反应液在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下WXBB-2(141.00mg，560.26μmol，1.00eq)加入到反应液中。反应液在25℃搅拌12小时。反应完全后，将反应液加入到10mL冰水中，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品过制备级薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到WX010-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.52-8.43(m，1H)，7.97-7.88(m，2H)，7.61-7.51(m，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.21-7.12(m，1H)，4.73-4.45(m，2H)，4.40-3.95(m，2H)，3.41-3.25(m.，1H)，2.75-2.45(m，1H)，2.35-1.90(m，1H)，1.53-1.4(m，11H)，1.46(s，6H).
步骤3：化合物WX010的合成
将WX010-3(80.00mg，151.80μmol，1.00eq)溶于甲醇(4.00mL)，然后加入氯化氢/甲醇溶液(4M，2.00mL)。氮气保护下反应液在25℃搅拌1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到目标产物WX010。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.62-8.50(m，1H)，7.93(d，J＝8.16Hz，2H)，7.86-7.75(m，1H)，7.51-7.36(m，3H)，5.14-5.01(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.65-3.55(m，1H)，3.41-3.35(m.，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.19-1.98(m，2H)，1.96-1.83(m，1H)，1.53-1.44(m，1H)，1.42(s，6H).
实施例009：WX011
Figure GPA0000273846040000231
合成路线：
Figure GPA0000273846040000232
步骤1：化合物WX011-1的合成
氮气氛围下，将2-溴-3-甲基-5-氯吡啶(400.00mg，1.94mmol，1.00eq)，WXBB-3-1(465.61mg，2.32mmol，1.20eq)，叔丁醇钠(372.35mg，3.87mmol，2.00eq)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯基膦(241.26mg，387.47μmol，0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(177.40mg，193.73μmol，0.10eq)溶于无水甲苯(10.00mL)中。90℃下搅拌12小时。反应完全后，反应液过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1～20％，v/v)纯化得到WX011-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.96(d，J＝2.00Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.17-4.06(m，1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.58-3.46(m，2H)，3.41-3.31(m，1H)，2.07(s，3H)，1.99-1.86(m，1H)，1.84-1.67(m，2H)，1.65-1.60(m，1H)，1.59(s，9H).
步骤2：化合物WX011-2的合成
氮气氛围下，将WX011-1(207.15mg，635.75μmol，0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)中，在0℃时二(三甲基硅基)氨基锂(1M，715.22μL，0.90eq)加入到反应液中。反应液在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下WXBB-2(200.00mg，794.69μmol，1.00eq)加入到反应液中。反应液在25℃搅拌12小时。反应完全后，反应液加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，用饱和氯化钠溶液(10mL*1)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过制备级薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到纯品WX011-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.40-8.36(m，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.43-7.32(m，3H)，4.73-4.45(m，1H)，4.20-3.95(m，2H)，3.41-3.25(m，1H)，2.75-2.45(m，1H)，2.10-1.90(m，3H)，1.85-1.65(m，2H)，1.52-1.44(m，16H)，1.35-1.23(m，1H).
步骤3：化合物WX011的合成
WX011-2(110.00mg，203.31μmol，1.00eq)溶于甲醇(4.00mL)，加入氯化氢/甲醇溶液(4M，2.00mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到WX011。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：8.49-8.39(m，1H)，7.93(d，J＝8.16Hz，2H)，7.68-7.60(m，1H)，7.36(d，J＝8.16Hz，2H)，5.12-5.01(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，3.65-3.51(m，1H)，3.41-3.32(m.，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，2.02(s，3H)，1.98-1.84(m，2H)，1.41(s，6H)，1.38-1.28(m，1H).
实施例010：WX012
Figure GPA0000273846040000241
合成路线：
Figure GPA0000273846040000242
步骤1：化合物WX012-1的合成
氮气氛围下，将2-溴-3，5-二甲基吡啶(500.00mg，2.69mmol，1.00eq)，WXBB-3-1(592.07mg，2.96mmol，1.10eq)溶于甲苯(25ml)，加三(二亚苄基丙酮)二钯(246.10mg，269.00μmol，0.10eq)，叔丁醇钠(387.40mg，4.04mmol，1.50eq)和1，1’-联萘-2，2’-双二苯基膦(335.00mg，538.00μmol，0.20eq)，90℃下搅拌18小时。反应完全后，反应液通过硅藻土过滤除去钯催化剂，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗，减压旋干溶剂，加乙酸乙酯(30ml)，水洗(10ml)，乙酸乙酯相减压旋干，粗品经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1～20％，v/v)纯化得到WX012-1(Rf＝0.5)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.74(s，1H)，6.99(s，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.98(br，s，1H)，3.60-3.57(m，1H)，3.30-3.38(m，2H)，3.29-3.24(m，1H)，2.07(s，3H)，1.97(s，3H)，1.84-1.82(m，1H)，1.71-1.60(m，2H)，1.49-1.43(m，1H)，1.33(s，9H).
步骤2：化合物WX012-2的合成
氮气氛围下，将WX012-1(150.48mg，492.71μmol，0.80eq)溶于四氢呋喃(6.00mL)，冰浴下滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1M，554.30μL，0.90eq)，0℃下反应1小时，然后加WXBB-2(155.00mg，615.89μmol，1.00eq)，反应液在25℃搅拌2小时，反应完全后，往反应液中加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，乙酸乙酯(20mL)萃取水相，合并的有机相减压浓缩得到粗品，粗品通过prep-TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到WX012-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.22(s，1H)，7.88(d，J＝8.00Hz，2H)，7.38(d，J＝8.00Hz，2H)，7.12(s，1H)，4.64-4.02(m，4H)，3.49-3.38(m，1H)，2.55-2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，1.92-1.188(m，3H)，1.78-1.63(m，3H)，1.48-1.44(m，15H)。
步骤3：化合物WX012的合成
WX012-2(80.00mg，153.66μmol，1.00eq)溶于甲醇(2.00mL)，然后加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，5.00mL)。25℃反应1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到目标产物WX012。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：8.29(s，1H)，7.82(s，2H)，7.53(s，1H)，7.33(s，2H)，3.75-3.72(m，1H)，3.56-3.54(m，1H)，3.29-3.22(m，2H)，2.82(br，s，1H)，2.25(s，4H)，2.17(s，3H)，2.02(br，s，2H)，1.40-1.36(m，1H)，1.18(s，6H).
实施例011：WX013
Figure GPA0000273846040000243
合成路线：
Figure GPA0000273846040000251
步骤1：化合物WX013-1的合成
氮气氛围下，将2-溴-3-氟吡啶(1.00g，5.68mmol，1.00eq)，WXBB-3-1(1.25g，6.25mmol，1.10eq)溶于无水甲苯(50mL)，加三(二亚苄基丙酮)二钯(520.33mg，568.00μmol，0.10eq)，叔丁醇钠(819.08mg，8.52mmol，1.50eq)和1，1’-联萘-2，2’-双二苯基膦(707.35mg，1.14mmol，0.20eq)，90℃下搅拌18小时。反应完全后，反应液用硅藻土过滤，滤液旋干溶剂得到粗品。粗品加乙酸乙酯(100mL)溶解，水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压旋干。粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝(1～20％，v/v)纯化得到WX013-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.80(d，J＝5.20Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.00Hz，10.40Hz，1H)，6.46-6.42(m，1H)，4.59-4.58(m，1H)，4.04-4.02(m，1H)，3.72-3.52(m，1H)，3.49-3.21(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.65(br，s，2H)，1.54-1.50(m，1H)，1.33(s，9H).
步骤2：化合物WX013-2的合成
氮气氛围下，将WX013-1(200.00mg，677.16μmol，0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)，在0℃时二(三甲基硅基)氨基锂(1M，761.81μL，0.90eq)滴加入到反应液中。反应液在0℃下搅拌1小时，然后在0°下WXBB-2(213.03mg，846.45μmol，1.00eq)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌11小时。反应完全后，反应液加入水(10mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤旋干得到粗品。粗品通过pre-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到WX013-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.37-8.33(m，1H)，7.94(d，J＝8.28Hz，2H)，7.42(d，J＝8.28Hz，2H)，7.27-7.17(m，1H)，4.74-4.59(m，1H)，4.48-4.35(m，1H)，4.20-4.01(m，1H)，2.64-2.45(m，1H)，1.78-1.63(m，2H)，1.85-1.65(m，2H)，1.49(s，9H)，1.46(s，6H)，1.44-1.41(m，1H)，1.31-1.26(m，1H).
步骤3：化合物WX013的合成
WX013-2(110.00mg，215.45μmol，1.00eq)溶于甲醇(4.00mL)，加入氯化氢/甲醇溶液(4M，4.00mL)。反应液在25℃搅拌1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到WX013。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：8.42(d，J＝4.30Hz，1H)，7.95(d，J＝8.28Hz，2H)，7.57-7.50(m，1H)，7.47-7.38(m，3H)，5.15-4.95(m，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.31-3.27(m.，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.11-2.01(m，2H)，1.98-1.85(m，1H)，1.42(s，6H)，1.40-1.35(m，1H).
实施例012：WX014
Figure GPA0000273846040000252
合成路线：
Figure GPA0000273846040000253
步骤1：化合物WX014-2的合成。
将WX014-1(500.00mg，2.42mmol，1.00eq)，化合物WXBB-3-1(533.51mg，2.66mmol，1.10eq)溶于甲苯(25ml)，加三(二亚苄基丙酮)二钯(221.76mg，242.00μmol，0.10eq)，叔丁醇钠(349.08mg，3.63mmol，1.50eq)和联萘二苯基膦(301.37mg，484.00μmol，0.20eq)，90℃下反应18小时。反应完全后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗，减压旋干滤液，向残余物中加乙酸乙酯(50ml)，水洗(10ml)，有机相减压旋干，粗品通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1-10∶1，v/v)，得到化合物WX014-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.76(s，1H)，7.22(s，1H)，4.79(d，J＝4.00Hz，1H)，3.98(br，s，1H)，3.30(br，s，3H)，2.09(s，3H)，1.87-1.82(m，2H)，1.65-1.58(m，3H)，1.33(s，9H).
步骤2：化合物WX014-3的合成。
将WX014-2(150.18mg，460.92μmol，0.80eq)溶于四氢呋喃(6.00mL)，冰浴下滴加六甲基二硅基氨基锂(11M，518.54μL，0.90eq)，0℃下反应1小时，然后加WXBB-2(145.00mg，576.15μmol，1.00eq)，反应液在25℃搅拌2小时时，反应完全后，向反应液中加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，乙酸乙酯(20mL)萃取水相，合并的有机相减压浓缩得到粗品，粗品通过prep-TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到WX014-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.19(s，1H)，7.83(d，J＝8.00Hz，2H)，7.35(d，J＝7.60Hz，2H)，7.27(br，s，1H)，4.43-4.20(m，2H)，4.06-4.02(m，1H)，3.41-3.30(m，1H)，2.50(br，s，1H)，2.22(s，3H)，1.62-1.52(m，4H)，1.41(s，6H)，1.36(s，9H).MS：m/z＝485.1[M-55].
步骤3：化合物WX014的合成。
将WX014-3(100.00mg，184.83μmol，1.00eq)溶于甲醇(2.00mL)，然后加入氯化氢-甲醇溶液(4M，5.00mL)，25℃反应1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到WX014。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：8.42(s，1H)，7.92(d，J＝8.40Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.44(d，J＝8.40Hz，2H)，5.12-5.01(m，1H)，3.79-3.77(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.38-3.35(m.，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.34(s，3H)，2.08-2.00(m，2H)，1.91-1.88(m，1H)，1.48-1.45(m，1H)，1.42(s，6H).MS：m/z＝441.2，[M+1].
实施例013：WX015
Figure GPA0000273846040000261
合成路线：
Figure GPA0000273846040000262
步骤1：化合物WX015-2的合成。
化合物WXBB-3-1(300.00mg，1.50mmol，1.00eq)，化合物WX015-1(243.03mg，1.50mmol，1.00eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(137.36mg，150.00μmol，0.10eq)，联萘二苯基膦(186.80mg，300.00μmol，0.20eq)和叔丁醇钠(216.23mg，2.25mmol，1.50eq)溶于无水甲苯(20.00mL)，氮气保护下反应液在90℃搅拌1小时。反应完全后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液旋干得到粗品。乙酸乙酯(30mL)溶解粗品，加入水(30mL)，加入盐酸水溶液(2M)调节pH为1-2，分液，水相加入固体碳酸氢钠调节pH为7-8，加入乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.90(d，J＝5.02Hz，1H)，6.48(dd，J＝5.02Hz，1H)，5.18-5.05(m，1H)，4.17-4.05(m，1H)，3.75-3.30(m，3H)，2.32(s，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.83-1.68(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)，1.42(s，9H).MS：m/z＝326.1[M+1]
步骤2：化合物WX015-3的合成。
化合物WX015-2(200.00mg，613.82μmol，0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)，然后0℃滴加六甲基二硅基氨基锂(1M，690.54μL，0.90eq).在0℃搅拌半小时后，加入化合物WXBB-2(193.10mg，767.27μmol，1.00eq)，反应液在25℃搅拌1.5小时。反应完全后，反应液加入水(10mL)淬灭，加入乙酸乙酯(10mL*2)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干有机相得到粗品。粗品通过prep-TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到WX015-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.30-8.22(m，1H)，7.87(d，J＝7.72Hz，2H)，7.42(d，J＝7.50Hz，2H)，7.04(s，1H)，4.61-4.37(m，2H)，4.30-4.19(m，1H)，3.41-3.22(m，1H)，2.65-2.45(m，1H)，2.21(s，3H)，1.69-1.59(m，1H)，1.57-1.52(m，1H)，1.50-1.48(m，17H).MS：m/z＝485.2[M-56].
步骤3：化合物WX015的合成。
化合物WX015-3(192.00mg，354.87μmol，1.00eq)溶于甲醇(5.00mL)，加入氯化氢-甲醇溶液(4M，4.00mL)，反应液25℃搅拌1小时。反应完成后，反应液直接旋干得到化合物WX015。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：8.46-8.35(m，1H)，7.92(d，J＝8.16Hz，2H)，7.43(d，J＝8.16Hz，2H)，7.35(d，J＝4.64Hz，1H)，5.11-5.00(m，1H)，3.83-3.71(m，1H)，3.64-3.54(m，1H)，3.41-3.35(m.，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.26(s，3H)，2.15-1.85(m，3H)，1.51-1.45(m，1H)，1.42(s，6H).MS：m/z＝441.1[M+1].
实施例014：WX016
Figure GPA0000273846040000271
合成路线：
Figure GPA0000273846040000272
步步骤1：化合物WX016-2的合成。
15℃下，将高锰酸钾(9.46g，59.87mmol，1.03eq)加入到WX016-1(10.00g，58.13mmol，6.49mL，1.00eq)的水(200.00mL)溶液中，100℃下搅拌1小时，加入高锰酸钾(9.46g，59.87mmol，1.03eq)搅拌15h。加入高锰酸钾(9.46g，59.87mmol，1.03eq)，继续搅拌24h。反应完成后，过滤滤去不溶物，反应液中加入水(100mL)，用盐酸(4M)调节pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到WX016-2。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：7.50(dd，J＝7.53，5.02Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.53，2.01Hz，1H)，8.45(dd，J＝5.02，2.01Hz，1H).
步骤2：化合物WX016-3的合成。
N2氛围下，将硼烷四氢呋喃(1M，80.00mL，1.47eq)加入到WX016-2(11.00g，54.45mmol，1.00eq)的无水四氢呋喃(20.00mL)溶液(0℃)中，升温至15℃搅拌16h。加入硼烷四氢呋喃溶液(1M，40.00mL，0.73eq)，继续搅拌24h。反应完成后，向反应液中缓慢加入水(100mL)淬灭反应，旋去溶剂四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到WX016-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：4.76(s，2H)，7.32(dd，J＝7.53，4.77Hz，1H)，7.83-7.88(m，1H)，8.30(dd，J＝4.77，2.01Hz，1H).
步骤3：化合物WX016-4的合成。
N2氛围下，将氯化亚砜(9.84g，82.71mmol，6.00mL，15.55eq)加入到WX016-3(1.00g，5.32mmol，1.00eq)的无水二氯甲烷(20.00mL)溶液中，加入吡啶(50.00μL)，15℃下搅拌5小时。反应完成后，向反应液中缓慢加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到WX016-4。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：4.69(s，2H)，7.33(dd，J＝7.53，5.02Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.53，2.01Hz，1H)，8.35(dd，J＝4.77，1.76Hz，1H).
步骤4：化合物WX016-5的合成。
将WX016-4(940.00mg，4.55mmol，1.00eq)，二甲胺(1.87g，13.66mmol，2.10mL，3.00eq)(33％的水溶液)，NaOH(275.00mg，6.88mmol，1.51eq)加入到水(10.00mL)和无水四氢呋喃(10.00mL)的混合溶剂中，15℃下搅拌16h。加入二甲胺(890.00mg，6.52mmol，1.00mL，1.43eq)(33％的水溶液)，NaOH(100.00mg，2.50mmol，0.55eq)继续搅拌5h。反应完成后，旋去溶剂。反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(每次30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到WX016-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.32(s，6H)，3.52(s，2H)，7.27(s，1H)，7.78(dd，J＝7.53，2.01Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.77，1.76Hz，1H).
步骤5：化合物WX016-6的合成。
N2氛围下，将WX016-5(770.00mg，3.58mmol，1.00eq)，WXBB-3-1(717.00mg，3.58mmol，1.00eq)加入到无水甲苯(20.00mL)中，加入NaOBu-t(691.00mg，7.19mmol，2.01eq)，BINAP(334.00mg，536.40μmol，0.15eq)，Pd2(dba)3(327.00mg，357.10μmol，0.10eq)，90℃下搅拌16h。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品溶于水/乙酸乙酯(1∶1)(20mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3。取水相用Na2CO3调节pH＝9-10，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-TLC纯化得到WX016-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.14-1.53(m，9H)，1.54-1.80(m，3H)，1.87-2.02(m，1H)，2.14-2.31(m，6H)，3.14-3.84(m，6H)，3.94-4.23(m，1H)，6.42-6.48(m，1H)，7.13(m，2H)，8.00-8.07(m，1H).
步骤6：化合物WX016-7的合成。
N2氛围下，将LiHMDS(1M，780.00μL，0.80eq)加入到WX016-6(260.00mg，357.59μmol，0.37eq)(纯度为46％)的无水四氢呋喃(4.00mL)溶液中(0℃)，搅拌1h后加入WXBB-2(245.00mg，973.50μmol，1.00eq)，升温至15℃搅拌16h。反应完成后，向反应液中加入饱和NH4Cl溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品溶于水/乙酸乙酯(1∶1)(20mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3。取有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分离得WX016-7。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：1.29(s，1H)1.40(s，6H)1.44-1.47(m，9H)1.65-1.91(m，3H)2.06-2.17(m，6H)2.33(br s，1H)2.65(br s，1H)3.38-3.53(m，1H)3.95-4.23(m，1H)4.45-4.72(m，3H)7.36(br d，J＝7.53Hz，2H)7.52-7.59(m，1H)7.74-7.94(m，2H)8.14-8.21(m，1H)8.42-8.58(m，1H).
步骤7：化合物WX016的合成。
将WX016-7(110.00mg，154.10μmol，1.00eq)(纯度为77％)加入到HCl/甲醇(4M，2.00mL，51.91eq)中，15℃下搅拌16h。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，取水相用碳酸氢钠调节pH至8-9，用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-HPLC(柱：Kromasil 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：35％-65％，8min)纯化得到WX016。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.22-1.34(m，1H)1.44(s，6H)1.56-1.72(m，2H)1.85(brs，2H)2.06(br s，6H)2.15-2.68(m，2H)2.81-3.05(m，1H)3.07-3.37(m，2H)4.45-4.79(m，1H)7.21(br s，1H)7.37(br s，2H)7.70-7.95(m，3H)8.49(br s，1H).
实施例015：WX017
Figure GPA0000273846040000281
合成路线：
Figure GPA0000273846040000282
步骤1：化合物WX017-2的合成。
在预先干燥过反应瓶中加入化合物WX017-1(300.00mg，1.85mmol，1.00eq)，化合物WXBB-3-1(389.39mg，1.94mmol，1.05eq)，叔丁醇钠(355.88mg，3.70mmol，2.00eq)，BINAP(230.59mg，370.00μmol，0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(169.56mg，185.00μmol，0.10eq)，然后将无水甲苯(10.00mL)加入反应瓶中，氮气鼓泡1分钟，将反应瓶置于90℃油浴中搅拌12小时。反应完全后，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，收集滤液并减压浓缩得到黄色油状粗品。在粗品中加入10mL乙酸乙酯和10mL水稀释，用2M的盐酸水溶液调节水相pH为1-2，分液，集水相。用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物WX017-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.329-7.310(d，1H)，6.405-6.385(d，1H)，4.8-4.95(br，1H)，4.154-4.136(m，1H)，3.792-3.765(d，1H)，3.474-3.382(m，3H)，2.382(s，3H)，1.747(m，1H)，1.731(m，2H)，1.699(s，10H).
步骤2：化合物WX017-3的合成。
在预先干燥过反应瓶中加入WX017-2(110.00mg，337.60μmol，0.80eq)和无水四氢呋喃(10.00mL)，氮气抽换气三次。在0℃下向反应体系中缓慢滴加六甲基二硅基氨基锂(1M，379.80μL，0.90eq)，混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后缓慢加入WXBB-2(106.20mg，422.00μmol，1.00eq)，加料完毕，体系自然升温到25℃搅拌12小时。反应完毕后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10毫升水淬灭该反应。反应液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状的粗品。粗产品通过制备级薄层板(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1.v/v)纯化得到化合物WX017-3。MS：m/z＝485.2[M-56].
步骤3：化合物WX017的合成。
向反应瓶中加入化合物WX017-3(110.00mg，203.31μmol，1.00eq)，无水甲醇(4.00mL)和氯化氢-甲醇溶液(4M，4.00mL)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完毕后，反应液使直接旋干得到粗品。将粗品中溶于5mL水，用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，用乙酸乙酯(5mL*6)萃取，收集有机相，并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品通过prep-HPLC分离得到化合物WX017。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.93(d，J＝8.04Hz，2H)，7.62(d，J＝8.54Hz，1H)，7.43(d，J＝8.16Hz，2H)，7.26(d，J＝8.28Hz，1H)，5.11-4.98(m，1H)，3.84-3.71(m，1H)，3.64-3.52(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，2.98-2.86(m，1H)，2.62(s，3H)，2.14-1.98(m，2H)，1.96-1.83(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.43(s，6H).MS：m/z＝441.2[M+1].
实施例016：WX018
Figure GPA0000273846040000291
合成路线：
Figure GPA0000273846040000292
步骤1：化合物WX018-2的合成。
化合物WX018-1(40.00g，239.35mmol，1.00eq)溶于无水甲醇(1.00L)，然后在85℃加入浓硫酸(11.98g，119.67mmol，6.51mL，98％纯度，0.50eq)，氮气保护，搅拌40小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，然后将浓缩液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(1500mL)，搅拌至无气泡产生为止；用乙酸乙酯进行萃取(1000mL×3)，并用饱和氯化钠溶液(800mL×3)洗涤有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到棕色油状物化合物WX018-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.06(s，1H)，8.82(d，J＝4.90Hz，1H)，7.49(d，J＝5.02Hz，1H)，3.94(m，6H)。
步骤2：化合物WX018-3的合成。
将化合物WX018-2(26.00g，133.22mmol，1.00eq)溶于无水二氯甲烷(400.00mL)，然后在0℃下将3-氯过氧苯甲酸(40.57g，199.83mmol，85％纯度，1.50eq)加入反应液，氮气保护下在0℃搅拌14小时。反应完毕后，在反应液中加入水(500mL)及硫代硫酸钠(约20g)淬灭，搅拌1小时后，加入碳酸氢钠粉末(约20g)中和。然后用二氯甲烷(400mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(400mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗产物。粗品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1-1∶1，v/v)纯化得到化合物WX018-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.35(d，J＝1.64Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.78，1.76Hz，1H)，7.70(d，J＝6.78Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)。
步骤3：化合物WX018-4的合成。
将化合物WX018-3(4.00g，18.85mmol，1.00eq)溶于氯仿(80.00mL)，然后将三氯氧磷(26.42g，172.29mmol，16.01mL，9.14eq)加入反应液，氮气氛围下在80℃搅拌60h。反应完毕后，浓缩反应液，将浓缩液倒入饱和碳酸氢钠溶液(150mL)，然后用二氯甲烷(100mL×3)进行萃取，分液后合并有机相，然后用250mL饱和氯化钠溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到棕色油状粗品。粗品通柱层析醚/乙酸乙酯＝100/1-30/1，v/v)得到淡黄色固体化合物WX018-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.62-8.56(m，1H)，7.79(dd，J＝5.08，0.70Hz，1H)，4.03-3.99(m，3H)，3.97-3.93(m，3H)。
步骤4：化合物WX018-5的合成。
化合物WX018-4(500.00mg，2.18mmol，1.00eq)溶于无水乙醇(50.00mL)，将硼氢化钠(500.59mg，13.23mmol，6.07eq)加入反应液中，氮气保护下反应液在25℃搅拌2小时。反应完毕后，在反应液中滴入甲酸，调节pH＝5；过滤，将滤液旋蒸得到粗产品。粗产品溶于100mL盐酸(2M)，过滤，收集水相，水相用碳酸氢钠粉末调节溶液pH＝8，然后用乙酸乙酯(100mL×5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到物化合物WX018-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.36(d，J＝5.02Hz，1H)，7.35(d，J＝5.02Hz，1H)，4.94(br d，J＝3.50Hz，2H)，4.85(br d，J＝3.50Hz，2H)。
步骤5：化合物WX018-6的合成。
化合物WX018-5(1.90g，10.94mmol，1.00eq)溶于无水二氯甲烷(127.00mL)，将二氯亚砜(207.74g，1.75mol，126.67mL，159.54eq)加入反应液中，氮气保护下反应液在25℃搅拌14小时。反应完毕后，将反应液直接旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH＝8，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到化合物WX018-6.MS：m/z＝210.1[M+1].
步骤6：化合物WX018-7的合成。
化合物WX018-6(150.00mg，712.62μmol，1.00eq)，2，4-二甲氧基卞胺(375.35mg，2.24mmol，338.15μL，3.15eq)和二异丙基乙胺(374.84mg，2.90mmol，506.54μL，4.07eq)溶于无水二氯甲烷(24.00mL)，氮气保护下反应液在25℃搅拌40小时。反应完毕后，将反应液直接旋干得到粗产品。粗产品通过Pre-TLC进行纯化得到化合物WX018-7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.13(d，J＝4.90Hz，1H)，7.15-7.21(m，1H)，6.99(d，J＝4.90Hz，1H)，6.45-6.39(m，2H)，3.94(br d，J＝3.01Hz，4H)，3.81(s，2H)，3.75(d，J＝5.66Hz，6H)。
步骤7：化合物WX018-8的合成。
化合物WX018-7(500.00mg，1.64mmol，1.00eq)溶于三氟乙酸(5.00mL)，然后将三乙基硅(95.35mg，820.00μmol，130.62μL，0.50eq)加入反应液，氮气保护下反应液在63℃搅拌4小时.反应完成后，加入10mL乙酸乙酯，并冷却至室温；然后加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(10mL)，室温搅拌约1h，过滤，并用20mL乙酸乙酯洗涤固体，得到化合物WX018-8。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.42(d，J＝5.02Hz，1H)，7.50(d，J＝5.02Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.71(s，2H)。
步骤8：化合物WX018-9的合成。
化合物WX018-8(230.00mg，1.49mmol，1.00eq)溶于无水甲醇(20.00mL)，然后将多聚甲醛(201.33mg，2.24mmol，1.50eq)、醋酸硼氢化钠(473.69mg，2.24mmol，1.50eq)及甲酸(7.16mg，149.00μmol，0.10eq)加入反应液，氮气保护，在60℃下搅拌16小时。反应完毕后，将反应液旋干，加入100mL水，并用碳酸氢钠粉末调pH＝8，然后用二氯甲烷(70mL×3)萃取，有机相用150mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗产品。粗产品通过Pre-TLC进行纯化。得到化合物WX018-9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.25(d，J＝4.90Hz，1H)，7.11(d，J＝4.90Hz，1H)，3.99(br d，J＝3.14Hz，4H)，2.61(s，3H)。
步骤9：化合物WX018-10的合成。
将化合物WX018-9(50.00mg，296.52μmol，1.00eq)，化合物WXBB-3-1(65.33mg，326.17μmol，1.10eq)，叔丁醇钠(56.99mg，593.04μmol，2.00eq)，BINAP(36.93mg，59.30μmol，0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(27.15mg，29.65μmol，0.10eq)溶于无水甲苯(3.00mL)，氮气保护下在90℃搅拌12小时。反应完全后，反应液加入10mL甲醇稀释过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤，滤液旋干得到粗品。粗产物中加入10mL水，用2M的盐酸水溶液调节水相pH为1-2，分液，收集水相。用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX018-10。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.99(d，J＝5.26Hz，1H)，6.52(d，J＝5.26Hz，1H)，4.12(br，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.77-3.64(m，3H)，3.48-3.31(m，3H)，2.59(s，3H)，1.93(br s，1H)，1.69(br s，2H)，1.43(br s，10H)。
步骤10：化合物WX018-11的合成。
将化合物WX018-10(90.00mg，270.73μmol，0.80eq)溶于无水四氢呋喃(7.00mL)，在0℃时六甲基二硅基氨基锂(1M，304.57μL，0.90eq)加入到反应液中.反应液在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下加入WXBB-2(85.17mg，338.41μmol，1.00eq)，反应液在25℃搅拌12小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品.粗品通过粗产品通过HPLC分离，纯化得到化合物WX018-11.MS：m/z＝548.3[M+1].
步骤11：化合物WX018的合成。
化合物WX018-11(25.00mg，45.65μmol，1.00eq)溶于无水甲醇(5.00mL)，将氯化氢-甲醇溶液(4M，5.00mL)加入反应液中.反应液在25℃搅拌1小时.反应完毕后.将反应液直接旋干得到化合物WX018。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.61(br，1H)，8.01(d，J＝7.16Hz，2H)，7.49(m，3H)，4.75-4.5(br，1H)，3.55-3.8(m，1H)，3.25-3.45(br，1H)，2.90(br，5H)，2.03(br，2H)，1.89(br，2H)，1.41(s，6H)。m/z＝448.2.[M+1].
实施例017：WX019
Figure GPA0000273846040000311
合成路线：
Figure GPA0000273846040000312
步骤1：化合物WX019-2的合成。
在预先干燥过的40毫升投料瓶中加入化合物WX019-1(300.00mg，2.12mmol，1.00eq)，化合物WXBB-3-1(445.54mg，2.22mmol，1.05eq)，叔丁醇钠(407.20mg，4.24mmol，2.00eq)，联萘二苯基膦(263.84mg，423.73μmol，0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(194.01mg，211.86μmol，0.10eq)，然后将无水甲苯(10.00mL)加入反应瓶中，氮气鼓泡1分钟，将反应瓶置于90℃油浴中搅拌12小时.反应完全后，将反应液自然冷却到室温，然后通过铺有硅藻土的五孔漏斗过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤.合并滤液，在40℃下使用水泵减压浓缩得到粗品.在粗品中加入20mL乙酸乙酯和20mL水稀释，将2M的盐酸水溶液滴加到上述体系中调节水相pH为1-2，分液，分液后收集水相。将固体碳酸氢钠加入水相调节pH为8，加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，分液后合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物WX019-2。MS：m/z＝306.3[M+1].
步骤2：化合物WX019-3的合成。
在预先干燥过的100mL三口烧瓶中加入WX019-2(150.00mg，491.14μmol，0.80eq)和无水四氢呋喃(10.00mL)，在0℃氮气保护下缓慢滴加六甲基二硅基氨基锂(1M，552.54μL，0.90eq)，混合物继续搅拌1小时。随后加入WXBB-2(154.51mg，613.93μmol，1.00eq)，自然升温到25℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10毫升水淬灭该反应，在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，v/v)纯化得到黄色固体化合物WX019-3。MS：m/z＝521.3[M+1].
步骤3：化合物WX019的合成。
在预先干燥过的50毫升反应瓶中加入化合物WX019-3(150.00mg，288.12μmol，1.00eq)和氯化氢-甲醇溶液(4M，4.00mL)，将无水甲醇(4.00mL)加入反应瓶中，氮气鼓泡1分钟，在25℃搅拌2小时。反应完毕后，反应液使用水泵直接旋干得到粗品，向粗品中加入30mL乙酸乙酯和20mL水，用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，加入乙酸乙酯(30mL*6)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物WX019。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.89(d，J＝8.28Hz，2H)，7.38(d，J＝7.78Hz，2H)，7.23-7.16(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，4.86-4.53(m，1H)，3.62-3.509m，1H)，3.38-3.20(m，1H)，3.13-3.03(m，1H)，2.67-2.51(m，4H)，2.45-2.25(m，1H)，2.00-1.89(m，3H)，1.86-1.79(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，1.45(s，6H)，1.38-1.26(m，1H).
实施例018：WX020
Figure GPA0000273846040000321
合成路线：
Figure GPA0000273846040000322
步骤1：化合物WX020-2的合成。
将化合物WX020-1(500.00mg，2.66mmol，326.80μL，1.00eq)加入到盛有无水N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)的圆底烧瓶中，并加入N-氯丁二酰亚胺(800.00mg，6.00mmol，2.26eq)，反应完毕后。加入25mL水后用30mL乙酸乙酯萃取，有机相依次用20mL水，25mL饱和碳酸氢钠，25mL饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到化合物WX020-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：3.93(s，3H)，6.68(d，J＝8.78Hz，1H)，7.57(d，J＝8.53Hz，1H).
步骤2：化合物WX020-3的合成
将化合物WX020-2(400.00mg，1.71mmol，1.00eq)和化合物WXBB-3-1(360.00mg，1.80mmol，1.05eq)加入到装有无水甲苯(15.00mL)的圆底烧瓶中加入叔丁醇钠(340.00mg，3.54mmol，2.07eq)，联萘二苯基膦(160.00mg，256.96μmol，0.15eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(160.00mg，174.73μmol，0.10eq)，在氮气保护下90℃搅拌反应19小时。反应完全后，将反应液减压旋干，加入20mL二氯甲烷溶解，用20mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到棕色粗品。进行柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝19∶1-7∶3，v/v)纯化，得到化合物WX020-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.40(br s，9H)，1.53-1.60(m，1H)，1.62(s，4H)，1.68-1.81(m，2H)，1.91-2.00(m，1H)，3.45(br s，3H)，3.69(br s，1H)，3.87(s，3H)，4.05(tt，J＝6.96，3.33Hz，1H)，5.99(d，J＝8.28Hz，1H)，7.33(d，J＝8.28Hz，1H).
步骤3：化合物WX020-4的合成。
将化合物WX020-3(500.00mg，1.36mmol，0.82eq)溶解在无水四氢呋喃(20.00mL)中，在0℃，氮气保护下加入六甲基二硅基氨基锂(1M，2.00mL，1.20eq)搅拌1小时后，加入化合物WXBB-2(420.00mg，1.67mmol，1.00eq)在20℃下反应18小时。反应完全后，加入30mL水淬灭，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到棕色固体。经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1，v/v)分离纯化，得到化合物WX020-4。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(s，9H)，1.49(s，6H)，1.70-1.83(m，2H)，1.92-2.03(m，1H)，2.19-2.82(br，2H)，3.09-3.62(m，2H)，3.81(s，1H)，3.90-3.99(m，3H)，4.50(br，1H)，6.60(d，J＝8.53Hz，1H)，7.35(d，J＝8.78Hz，1H)，7.45(，J＝8.28Hz，2H)，7.93(d，J＝8.03Hz，2H).
步骤4：化合物WX020的合成
将化合物WX020-4(200.00mg，262.73μmol，1.00eq)溶解在无水甲醇(20.00mL)中，加入氯化氢-甲醇溶液(4M，3.10mL，47.20eq)在20℃下搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液减压旋干，得到黄绿色固体。加入20mL水溶解，用饱和碳酸氢钠调pH＝7-8后，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到黄绿色固体。经prep-TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物WX020。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(br，1H)，1.45(s，6H)，1.72-1.85(m，1H)，1.95(br，1H)，2.29-2.67(m，2H)，3.03-3.01(m，1H)，3.12-3.34(m，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.94-3.98(m，3H)，4.55-4.73(br，1H)，6.60(d，J＝8.53Hz，1H)，7.33(d，J＝8.78Hz，1H)，7.44(d，J＝7.78Hz，2H)，7.93(d，J＝8.03Hz，2H).
实施例019：WX021
Figure GPA0000273846040000331
合成路线：
Figure GPA0000273846040000332
步骤1：化合物WX021-1的合成
WXBB-3(100.00mg，320.71μmol，0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)中，氮气抽换气三次，随后在1-5℃，氮气保护下用缓慢滴加LiHMDS LiHMDS(1M，360.80μL，0.90eq)，加料完毕，混合物在0℃下继续搅拌1hr，随后缓慢加入WX023-9(106.51mg，400.89μmol，1.00eq)，逐渐升温至25℃，搅拌1hr.反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10mL水淬灭该反应，在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX021-1.
步骤2：化合物WX021的合成
WX021-1(50.00mg，92.41μmol，1.00eq)溶于无水甲醇(4.00mL)中，然后将HCl/甲醇(4M，6.40mL)加入反应瓶中。氮气抽换气三次之后，将反应瓶置于25℃下，搅拌2小时.反应完成后，将反应液在50℃下使用水泵减压浓缩得到WX021。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.46-8.44(m，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.60-7.58(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，4.99-4.97(m，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.57-3.56(m，1H)，3.34-3.33(m，1H)，2.85-2.88(m，1H)，2.47(s，3H)，2.01-1.96(m，3H)，1.39-1.36(m，7H).
实施例020：WX022
Figure GPA0000273846040000333
合成路线：
Figure GPA0000273846040000341
步骤1：化合物WX022-1的合成
将WX024-9(200.00mg，808.90μmol，1.00eq)，(COCl)2(203.00mg，1.60mmol，140.00μL，1.98eq)加入到无水二氯甲烷(2.00mL)，DMF(50.00μL)的溶剂中，20℃下搅拌2h。反应完成后，旋去溶剂，在粗品中加入无水甲苯(3*10mL)然后旋去；用油泵浓缩反应液得到WX022-1。
步骤2：化合物WX022-2的合成。
N2氛围下，将WXBB-3(232.18mg，677.62μmol，0.80eq)(纯度为91％)加入到无水四氢呋喃(5.00mL)中，冷却到0℃，加入LiHMDS(1M，680.00μL，0.80eq)，搅拌1h后加入WX022-1(214.00mg，847.02μmol，1.00eq)，缓慢升温至20℃，搅拌16h。反应完成后，反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3*12mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-4∶1，v/v)纯化得到WX022-2。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.41(s，6H)，1.38-1.52(m，1H)，1.43-1.51(m，9H)，1.93-1.57(m，3H)，2.30(s，3H)，2.51-2.91(m，2H)，4.01(br，1H)，4.23-4.64(m，2H)，7.12-7.52(m，4H)，7.69-7.87(m，1H)，8.43-8.58(m，1H).
步骤2：化合物WX022的合成。
将WX022-2(65.00mg，108.13μmol，1.00eq)(纯度为90％)加入到HCl/EtOAc(4M，1.40mL，51.79eq)中，15℃下搅拌20h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠调节pH≈7，用二氯甲烷(3*10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)和prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化得到WX022。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.18-1.36(m，1H)，1.41(s，6H)，1.61-1.98(m，3H)，2.29(s，3H)，2.37-2.62(m，1H)，2.96(br d，J＝12.80Hz，1H)，3.07-3.28(m，1H)，3.44(br d，J＝11.80Hz，1H)，4.46-4.78(m，1H)，7.20(br s，1H)，7.26-7.37(m，2H)，7.43(br d，J＝6.78Hz，1H)，7.75(br d，J＝8.03Hz，1H)，8.53(br s，1H).
实施例021：WX023
Figure GPA0000273846040000342
合成路线：
Figure GPA0000273846040000351
步骤1：化合物WX023-2的合成。
将WX023-1(50.00g，232.51mmol，1.00eq)，无水二氯甲烷(500.00mL)和三乙胺乙酸乙酯(47.06g，465.02mmol，64.47mL，2.00eq)加入反应瓶中，再将HOBt(34.56g，255.76mmol，1.10eq)，EDCl(49.03g，255.76mmol，1.10eq)，和N-甲氧基甲胺(27.22g，279.01mmol，1.20eq，HCl)加入反应瓶中，氮气抽换气三次之后，将反应瓶置于25℃下，搅拌3h。反应完成后，在反应液中加入300ml二氯甲烷稀释反应液，用0.5NHCl(800ml)洗，有白色固体生成，过滤，对滤液进行分液，水相用二氯甲烷(300ml*3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到WX023-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.58-7.54(m，2H)，7.37(dd，J＝8.16，1.76Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.36(s，3H)，2.43(s，3H).
步骤2：化合物WX023-3的合成。
WX023-2(10.00g，38.74mmol，1.00eq)，随后加入无水四氢呋喃(100.00mL)，氮气抽换气三次，在-10℃下缓慢滴加2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M，116.22mL，1.50eq)，加料完毕，终止反应。将反应体系冷却到0℃，缓慢加入NH4Cl饱和溶液(100mL)，淬灭该反应。反应液用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品通过快速柱层析(硅胶目数：100-200目；石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至20∶1，v/v)纯化得到WX023-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.79(d，J＝0.66Hz，1H)，7.64-7.56(m，2H)，6.72-6.68(m，1H)，2.46(s，3H)，2.22(s，3H)，2.03(s，3H).
步骤3：化合物WX023-4的合成。
将WX023-3(9.00g，35.55mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(180.00mL)，氮气抽换气三次，在0℃下，将间氯过氧苯甲酸(34.29g，168.86mmol，85％纯度，4.75eq)分五批加入反应瓶中，逐渐升温至25℃下，搅拌20h。反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入Na2SO3饱和溶液(300mL)淬灭该反应，搅拌1h。再在体系中加入碳酸氢钠(30g)，搅拌30min，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX023-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.85(d，J＝1.32Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，4.00(s，1H)，2.48(s，3H)，1.58(s，3H)，1.24(s，3H).
步骤4：化合物WX023-5的合成。
WX023-4(8.70g，32.33mmol，1.00eq)溶于无水甲醇(130.00mL)和吡啶(80.00mL)中，然后加入盐酸羟胺(8.99g，129.32mmol，4.00eq)，氮气抽换气三次之后，将反应瓶置于80℃油浴下，搅拌16h.反应完成后，反应液减压浓缩，剩余物加水(500mL)溶解，将冰乙酸滴加到体系中，至pH＝3-4，在体系中加入乙酸乙酯(500mL*3)萃取，分液后合并有机相.用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)80毫升洗涤，得到WX023-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.69(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，4.81(s，1H)，2.43(s，3H)，1.52(s，3H)，1.33(s，3H).
步骤5：化合物WX023-6的合成。
WX023-5(2.00g，7.04mmol，1.00eq)溶于无水甲醇(150.00mL)和DMF(50.00mL)中，然后加入三乙胺(2.14g，21.12mmol，2.93mL，3.00eq)，最后加入Pd(PPh3)4(813.35mg，703.85μmol，0.10eq)。用一氧化碳抽换气三次并加压到50psi.反应容器置于80℃的油浴，搅拌140小时。反应完成后，反应液过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至1∶1，v/v)纯化得到WX023-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.95(d，J＝8.16Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，4.85(d，J＝9.70Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.63(s，3H)，1.53(s，3H)，1.34(s，3H).
步骤6：化合物WX023-7的合成。
WX023-6(1.80g，6.84mmol，1.00eq)溶于无水四氢呋喃(20.00mL)和水(5.00mL)中，然后将LiOH.H2O(1.44g，34.20mmol，5.00eq)加入反应反应瓶中，再氮气抽换气三次之后，将反应瓶置于25℃下，搅拌2h.反应完成后，将2NHCl反应液滴加到反应体系中，至pH＝2-3.在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相减压浓缩得WX023-7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.03(d，J＝8.16Hz，1H)，7.71-7.66(m，2H)，4.84(s，1H)，2.67(s，3H)，1.56(s，3H)，1.34(s，3H)步骤7：化合物WX023-8的合成。
WX023-7(1.10g，4.41mmol，1.00eq)溶于AcOH(20.00mL)中，然后加入浓H2SO4(600.00μL)，水(2.00mL)，最后将CrO3(529.51mg，5.29mmol，196.11μL，1.20eq)加入反应瓶中，将反应瓶置于100℃油浴下，搅拌2h。反应完成后，在反应体系中加入50mL水，有沉淀生成，过滤，将滤液加入分液漏斗中，用二氯甲烷(100mL*3)萃取。滤渣用二氯甲烷：甲醇＝10∶1(150mL)溶解，水洗(100mL)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX023-8。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.99-7.97(m，3H)，2.63(s，3H)，1.45(s，6H).
步骤8：化合物WX023-9的合成。
底物8(300.00mg，1.21mmol，1.00eq)，然后加入无水二氯甲烷(20.00mL)使其溶解，然后在0℃加入(COCl)2(230.38mg，1.81mmol，158.88μL，1.50eq)和DMF(8.84mg，121.00μmol，9.31μL，0.10eq)，搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，向残余物中加入(10mL*3)无水甲苯，减压浓缩得到WX023-9。
步骤9：化合物WX023-10的合成。
WX002-2(100.00mg，343.18μmol，0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)中，氮气抽换气三次，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加LiHMDS(1M，386.08μL，0.90eq)，反应液在0℃下继续搅拌1hr，随后加入WX023-9(113.98mg，428.98μmol，1.00eq)，逐渐升温至25℃，搅拌1h。反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10mL水淬灭该反应。混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX023-10。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.32-8.29(m，1H)，7.80(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，4.61-4.56(m，1H)，4.15-4.14(m，3H)，3.6-3.5(m，1H)，2.57-2.52(m，3H)，2.43(s，3H)，2.18-2.16(m，3H)，1.79-1.6(m，3H)，1.56(s，9H)，1.42(s，6H).
步骤10：化合物WX023的合成。
WX023-10(130.00mg，249.70μmol，1.00eq)，溶于无水甲醇(4.00mL)中，加入HCl/甲醇(4.75mL，4M)，反应液于25℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。向残余物中加入水(5.00mL)使底物溶解，用碳酸氢钠调节至pH＝8。混合液用乙酸乙酯(10mL*5)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX023。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.36-8.27(m，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，4.80-4.74(m，1H)，3.68-3.66(m，1H)，3.38-.336(m，1H)，3.12-3.10(m，1H)，2.68-2.81(m，1H)，2.43(s，3H)，2.06-2.07(m，3H)，1.79-1.77(m，2H)，1.70-1.65(m，2H)，1.43-1.41(m，1H)，1.34(s，6H).
实施例022：WX024
Figure GPA0000273846040000361
合成路线：
Figure GPA0000273846040000362
步骤1：化合物WX024-2的合成。
将WX024-1(5.00g，23.25mmol，1.00eq)，(COCl)2(4.35g，34.27mmol，3.00mL，1.47eq)加入到无水二氯甲烷(50.00mL)中，搅拌，滴加无水DMF(50.00μL)，25℃下搅拌1h。反应完成后，旋去溶剂。在粗品中加入无水二氯甲烷(3*20mL)然后旋去。得到WX024-2。
步骤2：化合物WX024-3的合成。
将WX024-2(5.40g，23.13mmol，1.00eq)，N-甲氧基甲胺盐酸盐(2.26g，23.13mmol，1.00eq)加入到无水二氯甲烷(50.00mL)中，搅拌，缓慢滴加三乙胺(4.67g，46.17mmol，6.40mL，2.00eq)，25℃搅拌16h。反应完成后，反应液依次用盐酸(0.5M，50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-4∶1，v/v)纯化得到WX024-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.32(s，3H)3.21-3.67(m，6H)7.15(d，J＝8.28Hz，1H)7.34-7.37(m，1H)7.39(s，1H).
步骤3：化合物WX024-4的合成。
N2氛围下，将WX024-3(1.00g，3.87mmol，1.00eq)加入到无水四氢呋喃(10.00mL)中，-10℃下加入2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M，25.00mL，3.23eq)，缓慢升温至35℃搅拌3h。反应完成后，冷却至25℃，缓慢加入饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭，旋去溶剂，用二氯甲烷(3*30mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到WX024-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.99(s，3H)2.18(s，3H)2.45(s，3H)6.39(s，1H)7.35-7.43(m，3H).
步骤4：化合物WX024-5的合成。
N2氛围下，将WX024-4(19.00g，75.06mmol，1.00eq)溶于无水二氯甲烷(300.00mL)中，搅拌冷却到0℃，加入m-CPBA(50.00g，231.79mmol，80％纯度，3.09eq)，升温至25℃，搅拌20h。反应完成后，向反应液中缓慢加入饱和的Na2SO3溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，用二氯甲烷(3*200mL)萃取，有机相依次用饱和Na2CO3溶液(3*200mL)，饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-5∶1，v/v)纯化得到WX024-5。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.23(s，3H)，1.55(s，3H)，2.52(s，3H)，4.02-4.08(m，1H)，7.51-7.58(m，2H)7.66-7.72(m，1H).
步骤5：化合物WX024-6的合成。
将WX024-5(18.00g，50.83mmol，1.00eq)(纯度为76％)，羟胺盐酸盐(17.66g，254.15mmol，5.00eq)加入到无水甲醇(300.00mL)，吡啶(200.00mL)的混合溶剂中，80℃下搅拌20h。反应完成后，旋去溶剂，加入水(200mL)，用盐酸(4M)调节pH＝5-6，用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-4∶1，v/v)纯化得到WX024-6。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.28-1.34(m，3H)，1.43(s，4H)，2.45-2.53(m，3H)，4.61(br s，1H)，7.39-7.56(m，4H).
步骤6：化合物WX024-7的合成。
将Pd(PPh3)4(1.12g，971.32μmol，0.10eq)加入到WX024-6(3.00g，9.71mmol，1.00eq)(纯度为92％)的三乙胺(2.92g，28.86mmol，4.00mL，2.97eq)、无水DMF(10.00mL)、甲醇(30.00mL)混合溶液中，在CO(50psi)氛围下，80℃搅拌48h。反应完成后，旋去溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-4∶1，v/v)纯化得到WX024-7。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.37(s，3H)1.54(s，3H)，1.97(d，J＝9.03Hz，1H)，2.61(s，3H)3.94(s，3H)，4.88(d，J＝9.29Hz，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.92(d，J＝8.28Hz，1H)，7.96(s，1H).
步骤7：化合物WX024-8的合成。
将LiOH.H2O(1.31g，31.15mmol，5.00eq)加入到WX024-7(1.64g，6.23mmol，1.00eq)的无水四氢呋喃(20.00mL)和水(10.00mL)的混合溶液中，15℃搅拌15h。反应完成后，旋去溶剂，加入水(50mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX024-8。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.33(s，3H)，1.44(s，3H)，2.56(s，3H)，4.92(s，1H)，7.72(d，J＝8.28Hz，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.94(s，1H).
步骤8：化合物WX024-9的合成。
向WX024-8(1.13g，4.53mmol，1.00eq)的AcOH(20.00mL)溶液中，依次加入CrO3(450.00mg，4.50mmol，166.67μL，0.99eq)，浓H2SO4(1.05g，10.48mmol，570.00μL，98％纯度，2.31eq)，水(2.00mL)，100℃下搅拌10min。反应完成后，反应液冷却至20℃，倒入水(50mL)中，溶液显蓝青色，有白色固体析出，过滤，用水(3*50mL)洗滤饼。将滤饼溶于二氯甲烷/甲醇(10∶1)(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX024-9。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.48(s，6H)，2.48(s，3H)，7.66-7.76(m，1H)，7.94(dd，J＝8.16，1.10Hz，1H)，8.00(s，1H).
步骤9：化合物WX024-10的合成。
N2氛围下，将(COCl)2(210.25mg，1.66mmol，145.00μL，2.05eq)加入到WX024-9(200.00mg，808.90μmol，1.00eq)的无水二氯甲烷(3.00mL)溶液中，后加入无水DMF(50.00μL)，20℃搅拌2h。反应完成后，旋去溶剂，在粗品中加入无水甲苯(3*10mL)，用油泵浓缩得到WX024-10。
步骤10：化合物WX024-11的合成。
将WX002-2(216.00mg，644.36μmol，0.80eq)(纯度为87％)加入到四氢呋喃(3.00mL)中，冷却至0℃，加入LiHMDS(1M，645.00μL，0.80eq)，搅拌1h，后加入WX024-10(214.00mg，805.45μmol，1.00eq)，升温至15℃，搅拌16h。升温至30℃继续搅拌5h，反应完成后，反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3*12mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-4∶1，v/v)纯化得到WX024-11。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.41(s，6H)，1.43-1.53(m，9H)，1.54-1.84(m，3H)，2.03-2.16(m，3H)，2.28(s，3H)，2.43-2.75(m，2H)，3.73(br t，J＝6.65Hz，1H)，3.95-4.08(m，1H)，4.45-4.67(m，2H)，7.16(br d，J＝7.78Hz，1H)，7.25(br s，2H)，7.43(br d，J＝8.03Hz，1H)，7.52(br d，J＝7.53Hz，1H)，8.36-8.48(m，1H).
步骤11：化合物WX024的合成。
将WX024-11(105.00mg，179.50μmol，1.00eq)(纯度为89％)加入到HCl/EtOAe(4M，2.40mL，53.48eq)中，15℃下搅拌5h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠调节pH≈7，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干烘，过滤，滤液减压浓缩。粗品经prep-TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到WX024。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.19-1.33(m，1H)，1.41(s，6H)，1.60-1.89(m，3H)，1.99-2.15(m，4H)，2.27(s，3H)，2.45-2.65(m，1H)，2.93-3.07(m，1H)，3.11-3.27(m，1H)，3.51(br d，J＝11.80Hz，1H)，4.47-4.82(m，1H)，7.15(br d，J＝8.03Hz，1H)，7.20-7.31(m，2H)，7.42(br d，J＝8.03Hz，1H)，7.48-7.59(m，1H)，8.34-8.49(m，1H).
实施例023：WX025
Figure GPA0000273846040000381
合成路线：
Figure GPA0000273846040000382
步骤1：化合物WX025-1的合成。
在预先干燥过的50毫升三口瓶中加入WX002-3(30.00mg，59.22μmol，1.00eq)和甲醇(5.00mL)，加入NaBH4(3.36mg，88.83μmol，1.50eq)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应体系加入5毫升水，然后旋干甲醇。在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX025-1。
步骤2：化合物WX025的合成。
将WX025-1(20.00mg，39.32μmol，1.00eq)溶于甲醇(5.00mL)，加入HCl/甲醇(4M，1.00mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX025。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.53-8.41(m，1H)，7.70-7.55(m，3H)，7.38-7.29(m，3H)，5.16-5.02(m，1H)，4.85-4.82(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.70-3.56(m，1H)，3.42-3.35(m.，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.37-2.16(m，1H)，2.05(s，3H)，2.02-1.85(m，2H)，1.48-1.36(m，4H)，1.29-1.21(s，3H).
实施例024：WX026
Figure GPA0000273846040000383
合成路线：
Figure GPA0000273846040000391
步骤1：化合物WX026-2的合成。
将WX026-1(100.00g，884.10mmol，94.34mL，1.00eq)和丙酮(102.70g，1.77mol，130.00mL，2.00eq)溶于冰醋酸AcOH(100.00mL)，加入哌啶(8.28g，97.25mmol，9.63mL，0.11eq)。反应液在100℃搅拌18小时。反应完成后，反应液减压旋干，粗品经层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1-20∶1，v/v).纯化得到WX026-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H).
步骤2：化合物WX026-3的合成。
向WX026-2(86.00g，561.43mmol，1.00eq)和醋酸酐(1.15g，11.23mmol，1.05mL，0.02eq)的无水甲苯(100.00mL)混合液中加入DMFDMA(80.28g，673.72mmol，89.20mL，1.20eq)。混合液在50℃搅拌18h。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX026-3。
步骤3：化合物WX026-4的合成。
将WX026-3(120.00g，576.20mmol，1.00eq)溶于AcOH(1.00L)，加入HBr/AcOH(1.83kg，5.76mol，1.00L，35％纯度，10.00eq)。反应液在55℃搅拌18h。反应完成后，反应液旋干，粗品经层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1-1∶1，v/v)纯化得到WX026-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.25(1H，d，J＝5.27Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.02，0.75Hz)，4.45(2H，q，J＝7.03Hz)，2.35(3H，s)，1.42(3H，t，J＝7.15Hz)
步骤4：化合物WX026-5的合成。
向WX026-4(66.00g，255.53mmol，1.00eq)的CCl4(660.00mL)溶液中加入NBS(50.03g，281.08mmol，1.10eq)和过氧化苯甲酰(12.50g，51.60mmol，0.20eq)。反应液在90℃搅拌20h。反应完成后，反应液旋干。残余物溶于二氯甲烷(1L)并用水(1L*2)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-10∶1，v/v)纯化得到WX026-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.37(1H，d，J＝4.8Hz)，7.11(1H，d，J＝4.8Hz)，4.48-4.37(4H，m)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤5：化合物WX026-6的合成。
将WX026-5(5.00g，6.76mmol，1.00eq)(43.65％纯度)溶于二氯甲烷(100.00mL)置于500mL三口圆底烧瓶中，氮气保护下-70度滴加DIBAL-H(1M，45.00mL，6.66eq)。混合物-70度搅拌1.5小时，滴加水(815.00mg，45.23mmol，6.69eq)。加入MeCN(50.00mL)和K2CO3(2.80g，20.27mmol，3.00eq)。混合物自然升温至20度，搅拌48小时。反应完成后，向反应液中加入水(100mL)，收集有机相，用无水硫酸钠干烘，过滤，滤液浓缩得到WX026-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.29(1H，d，J＝4.8Hz)，7.18(1H，d，J＝4.8Hz)，5.20(2H，d，J＝2Hz)，5.08(2H，d，J＝1.6Hz).
步骤6：化合物WX026-7的合成。
将WX026-6(540.00mg，2.70mmol，1.00eq)和WXBB-3-1(551.57mg，2.75mmol，1.02eq)溶于甲苯(10.00mL)。加入t-BuOK(700.00mg，6.24mmol，2.31eq)，Pd2(dba)3(247.24mg，270.00μmol，0.10eq)和BINAP(252.18mg，405.00μmol，0.15eq)。氮气保护下90度搅拌4小时反应完成后，反应液浓缩，残余物中加入水50mL，二氯甲烷萃取(50mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。粗品经层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-3∶1，v/v)纯化得到WX026-7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.04(1H，d，J＝5.15Hz)，6.55(1H，d，J＝5.14Hz)，5.05(2H，t，J＝2.38Hz)，4.94(2H，br s)，4.03-4.22(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝13.11，3.07Hz)，3.27-3.47(3H，m)，1.94(1H，br s)，1.68-1.76(2H，m)，1.54-1.62(1H，m)，1.43(9H，br s).
步骤7：化合物WX026-8的合成。
将WX026-7(100.00mg，313.09μmol，0.80eq))溶于无水四氢呋喃(5.00mL)，在0℃时LiHMDS(1M，352.22μL，0.90eq)加入到反应液中.反应液在0℃下搅拌0.5小时，然后在0℃下WXBB-2(98.49mg，391.36μmol，1.00eq)加入到反应液中.反应液在25℃搅拌2.5小时.反应完成后，反应液加入水(10mL)淬灭，混合液加入乙酸乙酯(10mL×2)萃取，分液后合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)纯化得到WX026-8。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.47(d，J＝4.85Hz，1H)，7.95(br d，J＝8.38Hz，2H)，7.43(d，J＝8.38Hz，2H)，7.30(d，J＝5.07Hz，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.78-4.56(m，2H)，4.50-4.32(m，2H)，4.01(br d，J＝13.23Hz，1H)，3.35(s，1H)，2.60(br s，1H)，2.09-1.84(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.65-1.52(m，2H)，1.47(s，9H)，1.41(s，6H).
步骤8：化合物WX026的合成。
WX026-8(20.00mg，37.41μmol，1.00eq)溶于无水甲醇(5.00mL)，将HCl/甲醇(4M，5.00mL)加入反应液中。反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX026。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm：8.54(d，J＝5.15Hz，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.36(d，J＝4.77Hz，1H)，4.96(br s，5H)，3.81-3.70(m，1H)，3.65-3.56(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.50(br s，1H)，2.90(br s，1H)，2.01(br s，2H)，1.93-1.80(m，1H)，1.43(s，7H).
实施例025：WX027
Figure GPA0000273846040000401
合成路线：
Figure GPA0000273846040000402
步骤1：化合物WX027-2的合成。
在0℃下，向WX027-1(5.00g，22.83mmol，1.00eq)和DMF(166.86mg，2.28mmol，175.64μL，0.10eq)的二氯甲烷(50.00mL)溶液中，缓慢滴加(COCl)2(7.24g，57.08mmol，5.00mL，2.50eq)。加料完毕后，反应液于25℃搅拌1h。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，得到WX027-2。
步骤2：化合物WX027-3的合成。
在0℃下，向WX027-2(5.40g，22.74mmol，1.00eq)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(3.33g，34.11mmol，1.50eq)的二氯甲烷(54.00mL)溶液中，缓慢滴加Et3N(6.90g，68.22mmol，9.45mL，3.00eq)。加料完毕后，反应液于25℃搅拌1h。反应完成后，反应液冷却至室温，加入水(50mL)萃灭反应，再用二氯甲烷(100mL*3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产品。粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，v/v)纯化，得到WX027-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.60(dd，J＝6.8，8.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.9，9.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.36(s，3H).
步骤3：化合物WX027-4的合成。
在0℃下，向WX027-3(5.65g，21.56mmol，1.00eq)的四氢呋喃(56.00mL)溶液中，缓慢滴加2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M，129.36mL，3.00eq)。加料完毕后，反应液于25℃搅拌3h。反应完成后，反应液冷却至室温，加入水(8mL)萃灭反应，再用无水硫酸镁干燥，过滤得母液，浓缩，得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)纯化，得到WX027-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.83-7.56(m，3H)，6.67(s，1H)，2.23(s，3H)，2.04(s，3H)
步骤4：化合物WX027-5的合成。
向WX027-4(1.00g，3.89mmol，1.00eq)的二氯甲烷(16.00mL)溶液，加入m-CPBA(1.97g，9.72mmol，85％纯度，2.50eq)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，35℃搅拌12h。反应完成后，反应液冷却至室温，加入饱和Na2SO3水溶液(10mL)萃灭反应，再用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1，v/v)纯化，得到WX027-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.03(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.42(m，1H)，3.94(s，1H)，1.56(s，3H)，1.22(s，3H).
步骤5：化合物WX027-6的合成。
向反应瓶中加入WX027-5(2.10g，7.69mmol，1.00eq)和NH2OH.HCl(2.14g，30.76mmol，4.00eq)。将无水甲醇(34.00mL)和吡啶(20.00mL)加入反应瓶中，N2保护下于80℃下搅拌12小时。反应完成后，反应液减压旋干。将粗品溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-10∶1，v/v)纯化得到WX027-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.65-7.56(m，2H)，7.52-7.43(m，1H)，4.80(s，1H)，1.53(s，3H)，1.35(s，3H).
步骤6：化合物WX027-7的合成。
将WX027-6(600.00mg，2.08mmol，1.00eq)，溶于DMF(10.00mL)和甲醇(30.00mL)，加入三乙胺(632.20mg，6.25mmol，866.02μL，3.00eq)和Pd(PPh3)4(240.65mg，208.25μmol，0.10eq)。在CO氛围下，50Psi，于80℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液自然冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-10∶1，v/v)纯化得到WX027-7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.99-7.91(m，1H)，7.67-7.56(m，2H)，4.81(s，1H)，3.93(s，3H)，1.52(s，3H)，1.33(s，3H).
步骤7：化合物WX027-8的合成。
向WX027-7(500.00mg，1.87mmol，1.00eq)，LiOH.H2O(235.51mg，5.61mmol，3.00eq)中加入无水四氢呋喃(10.00mL)和水(2.00mL)，反应液在25℃时反应液搅拌12小时。反应完成后，反应体系缓慢加入6M盐酸水溶液调节pH为2-3。在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX027-8。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.99-7.93(m，1H)，7.68(d，J＝8.16Hz，1H)，7.63-7.58(m，1H)，4.90(s，1H)，1.42(s，3H)，1.28(s，3H).
步骤8：化合物WX027-9的合成。
向WX027-8(250.00mg，987.24μmol，1.00eq)和CrO3(118.46mg，1.18mmol，43.87μL，1.20eq)的混合物中加入浓H2SO4(240.00μL)，水(800.00μL)和AcOH(8.00mL)，反应液在氮气保护下于100℃搅拌0.5小时。反应完成后，将反应体系冷却到室温，缓慢加入10毫升水。在体系中加入二氯甲烷∶甲醇(8∶1)(18mL*3)萃取，分液后合并有机相。用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX027-9。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.05-7.95(m，2H)，7.93-7.88(m，1H)，1.47(s，6H).
步骤9：化合物WX027-10的合成。
在0℃下，向WX027-9(60.00mg，238.84μmol，1.00eq)的无水二氯甲烷(10.00mL)混合液中缓慢滴加(COCl)2(45.47mg，358.27μmol，31.36μL，1.50eq)和DMF(1.75mg，23.88μmol，1.84μL，0.10eq)，反应液在0℃搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品。粗品中加入甲苯(10mL*3)，减压旋干得到WX027-10。
步骤10：化合物WX027-11的合成。
在0℃氮气保护下，向WX002-2(55.00mg，188.75μmol，0.80eq)的无水四氢呋喃(10.00mL)溶液中慢滴加LiHMDS(1M，212.34μL，0.90eq)，混合物在0℃下继续搅拌1小时。随后加入WX027-10(63.62mg，235.94μmol，1.00eq)，自然升温到25℃搅拌1小时。反应完成后，向反应体系缓慢加入10毫升水。混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，v/v)纯化得到WX027-11。m/z＝525.3[M+1]。
步骤10：化合物WX027的合成。
将WX027-11(35.00mg，66.72μmol，1.00eq)溶于甲醇(5.00mL)，向溶液中加入HCl/甲醇(4M，3.00mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX027。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm：8.47-8.34(m，2H)，7.77-7.58(m，3H)，7.35-7.18(m，2H)，5.04-4.93(m，1H)，3.85-3.71(m，1H)，3.63-3.54(m，1H)，3.38-3.31(m，1H)，2.99-2.82(m，1H)，2.41-2.25(m，1H)，2.19(s，3H)，2.10-1.85(m，2H)，1.52-1.42(m，1H)，1.38(s，6H).
实施例026：WX028，WX029，WX030
Figure GPA0000273846040000411
合成路线：
Figure GPA0000273846040000421
步骤1：化合物WX028-1的合成。
将WX025-1(30.00mg，58.98μmol，1.00eq)溶于无水DMF(5.00mL)，在0℃氮气保护下加入NaH(4.72mg，117.97μmol，60％纯度，2.00eq)，混合物在25℃下继续搅拌1小时。滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(16.40mg，117.96μmol，11.08μL，2.00eq)，加料完毕，升温到80℃搅拌12小时。反应完成后，在0℃向反应体缓慢加入3毫升水，混合液用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1，v/v)纯化得WX028-1。
步骤2：化合物WX028的合成。
将WX028-1(20.00mg，35.29μmol，1.00eq)溶于无水甲醇(2.00mL)，加入HCl/甲醇(4M，1.00mL)，反应液在25℃下反应搅拌2小时。反应完成后，反应液减压旋干得到WX028。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d4)δppm：8.48-8.37(m，1H)，7.65-7.49(m，3H)，7.34-7.23(m，3H)，5.21-4.96(m，1H)，4.74(s，1H)，3.81-3.37(m，6H)，3.27-3.25(m，3H)，3.22-3.07(m.，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.33-2.07(m，1H)，2.00(s，3H)，1.96-1.77(m，2H)，1.44(s，3H)，1.39-1.28(m，1H)，1.25(s，3H).
步骤3：化合物WX029，WX030的合成。
WX028通过手性分离(柱：AD(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3水 ETOH]；B％：35％-35％，min)纯化得到WX029和WX030。
WX029：前峰，SFC，Rt＝3.493，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.48-8.37(m，1H)，7.65-7.49(m，3H)，7.34-7.23(m，3H)，4.76(s，1H)，3.81-3.37(m，7H)，3.27-3.25(m，3H)，3.22-3.07(m.，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.33-2.07(m，1H)，2.00(s，3H)，1.96-1.77(m，2H)，1.44(s，3H)，1.39-1.25(m，4H).
WX030：后峰，SFC，Rt＝3.950，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.48-8.37(m，1H)，7.65-7.49(m，3H)，7.34-7.23(m，3H)，5.21-4.96(m，1H)，4.74(s，1H)，3.81-3.75(m，4H)，3.70-3.44(m，3H)，3.43-3.31(m，3H)，2.88-2.86(m，1H)，2.33-2.07(m，1H)，2.00(s，3H)，1.96-1.77(m，2H)，1.39-1.28(m，1H)，1.31-1.27(m，6H).
实施例027：WX031
Figure GPA0000273846040000422
合成路线：
Figure GPA0000273846040000423
步骤1：化合物WX031-2的合成。
将WX031-1(100.00mg，706.21μmol，1.00eq)，WXBB-3-1(141.44mg，706.21μmol，1.00eq)，t-BuONa(135.73mg，1.41mmol，2.00eq)，BINAP(87.95mg，141.24.μmol，0.20eq)和Pd2(dba)3(64.67mg，70.62μmol，0.10eq)溶于无水甲苯(4.00mL)中，氮气保护下在90℃搅拌3小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入10毫升乙酸乙酯稀释，过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯洗涤，收集有机相，减压浓缩。向粗品中加入10mL乙酸乙酯和10mL水稀释，用2M的盐酸水溶液调节水相pH至1-2，分液，收集水相。用碳酸氢钠固体调节水相pH至8，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX031-2。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.87(br d，J＝3.6Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.0，5.6Hz，1H)，4.03(br s，1H)，3.77(br s，1H)，3.59(br s，2H)，3.25(br s，1H)，2.48(q，J＝7.40Hz，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.54-1.84(m，2H)，1.48(br s，1H)，1.38(br s，9H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤2：化合物WX031-3的合成。
在0℃氮气保护下，向WX031-2(70.00mg，229.20μmol，0.80eq)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入LiHMDS(1M，257.85μL，0.90eq)。反应液在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下加入WXBB-2(72.10mg，286.50μmol，1.00eq)。反应液在25℃搅拌2.5小时。反应完成后，向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液压浓缩。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)，纯化得到WX031-3。m/z＝521.3[M+1]。
步骤3：化合物WX031的合成。
WX031-3(30.00mg，57.62μmol，1.00eq)溶于无水甲醇(5.00mL)，将盐酸/甲醇(4M，5.00mL)加入反应液中，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液在40℃水泵下减压浓缩得WX031。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.49-8.38(m，1H)，7.87(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.26(m，3H)，5.05(br s，1H)，3.77(br d，J＝11.0Hz，1H)，3.67-3.50(m，1H)，2.98-2.80(m，1H)，2.50(br d，J＝8.0Hz，1H)，2.40-2.24(m，1H)，2.17(br d，J＝8.0Hz，1H)，1.93(br s，1H)，1.85(br s，2H)，1.38(s，7H)，0.97(t，3H).
实施例028：WX032，WX033，WX034
Figure GPA0000273846040000431
合成路线：
Figure GPA0000273846040000432
步骤1：化合物WX032-1的合成。
在0℃氮气保护下，向WX002-3(60.00mg，118.44μmol，1.00eq)的无水四氢呋喃(15.00mL)溶液中缓慢滴加MeMgBr(3M，157.92μL，4.00eq)，加料完毕，反应液25℃搅拌3小时。反应完成后，在0℃下向反应液中缓慢加入3毫升水，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)纯化得到WX032-1。
步骤2：化合物WX032的合成。
向WX032-1(90.00mg，172.21μmol，1.00eq)的甲醇(3.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M，1.00mL)，反应液在氮气保护下，于25℃搅拌0.5小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX032。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：8.49-8.38(m，1H)，7.66-7.51(m，3H)，7.36-7.25(m，3H)，5.12-4.97(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.68-3.54(m，1H)，3.38-3.32(m.，1H)，2.95-2.77(m，1H)，2.36-2.09(m，1H)，2.01(s，3H)，1.97-1.81(m，2H)，1.44-1.33(m，1H)，1.28(s，6H)，1.19(s，3H).
步骤3：化合物WX033，WX034的合成。
WX032经过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3水 ETOH]；B％：30％-30％，min)分离得到一对对映体。
WX033：前峰，SFC Rt＝4.187，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.21(s，3H)1.32(br s，3H)，1.38(s，3H)，1.49-1.81(m，3H)，1.86(br s，1H)，1.97(br s，2H)，2.19-2.57(m，3H)，2.83-3.04(m，1H)，3.10-3.46(m，1H)，4.43-4.79(m，1H)，7.03-7.15(m，1H)，7.27(s，4H)，7.55(br d，J＝8.03Hz，2H)，8.41(br d，J＝3.26Hz，1H).
WX034：后峰，SFC Rt＝4.371，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.11(br d，J＝8.03Hz，4H)，1.20-1.35(m，4H)，1.41(br s，3H)，1.66-1.91(m，4H)，2.03(br s，1H)，2.24(br d，J＝17.07Hz，1H)，2.82(br t，J＝11.80Hz，1H)，3.49(br d，J＝11.54Hz，1H)，3.62-3.94(m，2H)，4.15(br d，J＝11.04Hz，1H)，4.85-5.58(m，1H)，6.98(br d，J＝8.03Hz，1H)，7.03-7.20(m，3H)，7.27(s，2H)，8.38(br d，J＝3.01Hz，1H).
实施例029：WX035
Figure GPA0000273846040000441
合成路线：
Figure GPA0000273846040000442
步骤1：化合物WX035-2的合成。
将WX035-1(45.00g，222.76mmol，1.00eq)，溶于无水二氯甲烷(500.00mL)重，在20℃下向溶液中分别依次加入三乙胺(45.08g，445.52mmol，61.76mL，2.00eq)，EDCl(46.97g，245.04mmol，1.10eq)，HOBt(33.11g，245.04mmol，1.10eq)，N-甲氧基甲胺(26.07g，267.31mmol，1.20eq)。反应混合物在20℃搅拌3小时。反应完成后，反应体系中加入100mL二氯甲烷稀释，然后加入aq.HCl(200mL，0.5N)，过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL*2)洗，将滤液中的有机相分出，有机相分别用饱和碳酸氢钠(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到WX035-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.75-8.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，3.55(s，3H)3.38(s，3H).
步骤2：化合物WX035-3的合成。
将WX035-2(10.00g，39.50mmol，16.32mL，1.00eq)溶于四氢呋喃(100.00mL)，在-10℃氮气保护下向溶液中缓慢滴加2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M，237.00mL，3.00eq))。反应液在20℃下继续搅拌1小时。反应完成后，在0℃下，向反应液中滴加200mL的sat.NH4Cl，随后加入用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX035-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.87-8.86(d，J＝2Hz，1H)，8.07-8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，2.26(s，3H)，2.06(s，3H).
步骤3：化合物WX035-4的合成。
将WX035-3(9.50g，39.57mmol，1.00eq)溶于干燥的二氯甲烷(30.00mL)，在20℃下向溶液中加入间氯过氧苯甲酸(38.16g，187.94mmol，4.75eq，85％纯度)，反应混合物在20℃下搅拌12小时。反应完成后，在0℃下向反应体系中滴加饱和Na2SO3(200mL)，滴加完成后室温下搅拌30min，用二氯甲烷200mL萃取混合液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1，v/v)得到WX035-4。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.97(s，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.67-7.65(d，J＝8Hz，1H)，3.95(s，1H)，1.58(s，3H)，1.25(s，3H).
步骤4：化合物WX035-5的合成。
将WX035-4(3.60g，13.79mmol，1.00eq)溶于甲醇(20.00mL)和吡啶-(12.00mL)，在20℃下向溶液中加入NH2OH.HCl(3.83g，55.18mmol，4.00eq)，反应混合物在80℃氮气保护下搅拌12小时。反应完成后，反应液减压浓缩，向残余物中加入50毫升二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1，v/v)得到WX035-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.74(s，1H)，8.04-8.02(m，1H)7.56-7.54(d，J＝8.4Hz，1H)4.89-4.87(d，J＝8.8Hz，1H)，2.42-2.39(d，J＝8.8Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.36(s，3H).
步骤5：化合物WX035-6的合成。
将WX035-5(860.00mg，2.31mmol，1.00eq)加入反应瓶中，随后加入三乙胺(467.65mg，4.62mmol，640.62μL，2.00eq)和甲醇(10.00mL)，在氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(169.08mg，231.00μmol，0.10eq)。在一氧化碳(50psi)氛围下，反应液于80℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1，v/v)纯化得到WX035-6。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：9.11(s，1H)，8.31-8.29(m，1H)，8.13-8.11(d，J＝8Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.02(s，3H)，1.56(s，3H)，1.36(s，3H).
步骤6：化合物WX035-7的合成。
将WX035-6(400.00mg，1.60mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(6.00mL)，水(3.00mL)，在20℃下向反应体系中加入LiOH.H2O(335.68mg，8.00mmol，5.00eq)，反应混合物在20℃搅拌2小时。反应完成后，向反应体系中加入5mL的水，用的乙酸乙酯(10mL*2)洗涤，水相用2NHCl调酸直到pH＝6，用乙酸乙酯(20mL*4)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX035-7。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：13.28(s，1H)，9.03(s，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.12-8.10(d，J＝8Hz，1H)，6.11-6.08(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02-5.01(d，J＝7.2Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.24(s，3H).
步骤7：化合物WX035-8的合成。
向WX035-7(100.00mg，423.33μmol，1.00eq)的AcOH(6.00mL)，H2SO4(52.35μL)，水(2.00mL)混合液中加入CrO3(50.80mg，508.00μmol，18.81μL，1.20eq)，混合液在25℃下搅拌1h，升温至100℃搅拌10min。反应完成后，向反应体系中加入50mL水，有沉淀生成，过滤。滤液用二氯甲烷(100mL*3)萃取。滤渣用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(150mL)溶解，水洗(100mL)，合并二氯甲烷相，并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX035-8。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：9.31(br s，1H)，8.63(br s，1H)，8.26(br d，J＝7.90Hz，1H)，1.49(s，6H).
步骤8：化合物WX035-9的合成。
在0℃下，向WX035-8(50.00mg，213.48μmol，1.00eq)的无水二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入(COCl)2(40.65mg，320.23μmol，28.03μL，1.50eq)和DMF(1.56mg，21.35μmol，1.64μL，0.10eq)，混合物搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品。粗品中加入(10mL*3)无水甲苯，减压浓缩得到WX035-9。
步骤9：化合物WX035-10的合成。
在0℃氮气保护下，向WX002-2(46.13mg，158.32μmol，0.80eq)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中缓慢滴加LiHMDS(1M，178.11μL，0.90eq)，混合物在0℃下继续搅拌1hr，随后缓慢加入WX035-9(50.00mg，197.90μmol，1.00eq)，搅拌1小时。反应完成后，在0℃下向反应液中缓慢加入10mL水，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)纯化得到WX035-10。m/z＝508.3[M+1]。
步骤10：化合物WX035的合成。
向WX035-10(12.00mg，23.64μmol，1.00eq)的无水甲醇(2.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M，4.00mL)反应液在氮气保护25℃下，搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX035。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.82-8.73(m，1H)，8.50-8.39(m，2H)，8.11-7.83(m，2H)，7.63-7.45(m，1H)，3.87-3.75(m，1H)，3.72-3.58(m，1H)，3.57-3.35(m，2H)，3.07-2.88(m，1H)，2.39(s，1H)，2.25(s，3H)，2.07-1.91(m，2H)，1.68-1.49(m，1H)，1.42(s，6H).
实施例030：WX036
Figure GPA0000273846040000451
合成路线：
Figure GPA0000273846040000461
步骤1：化合物WX036-1的合成。
将WXBB-3(50.00mg，160.35μmol，1.00eq)，环丙基硼酸(27.55mg，320.70μmol，2.00eq)，K2CO3(66.49mg，481.05μmol，3.00eq)，Pd(OAc)2(3.60mg，16.04μmol，0.10eq)和二(1-金刚烷基)-丁基膦(11.50mg，32.07μmol，0.20eq)加入反应瓶中，随后加入无水甲苯(20.00mL)和水(100.00μL)，反应液在氮气保护下于90℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，收集滤液，减压浓缩得到粗品，粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)纯化得到得到WX036-1。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.85(br d，J＝4.6Hz，1H)，7.27(br d，J＝7.0Hz，1H)，6.58-6.50(m，1H)，4.10-3.98(m，1H)，3.60(br s，2H)，3.41(br s，2H)，1.99(br d，J＝4.2Hz，1H)，1.76(br s，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.45-1.22(m，9H)，0.94(br d，J＝8.2Hz，2H)，0.53(br s，2H)。
步骤2：化合物WX036-2的合成。
在氮气保护下于0℃向WX036-1(20.00mg，63.01μmol，0.80eq)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入LiHMDS(1M，70.89μL，0.90eq)，反应液在0℃下搅拌0.5小时，在0℃下将WXBB-2(19.82mg，78.76μmol，1.00eq)加入到反应液中，反应液在25℃搅拌2.5小时。反应完成后，向反应液加入水(10mL)，混合液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)纯化得到WX036-2。m/z＝533.3[M+1]。
步骤3：化合物WX036的合成。
向WX036-2(20.00mg，37.55μmol，1.00eq)的无水甲醇(5.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M，5.00mL)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX036。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.37(d，J＝3.8Hz，1H)，7.89(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.07(br d，J＝7.6Hz，1H)，5.18-5.04(m，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.69(s，1H)，3.58(br t，J＝12.0Hz，1H)，2.99-2.83(m，1H)，2.39-2.11(m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)，1.40(s，6H)，0.89-1.18(m，2H)，0.70(br d，J＝4.2Hz，1H)，0.13-0.27(m，1H).
实施例031：WX037
Figure GPA0000273846040000462
合成路线：
Figure GPA0000273846040000463
步骤1：化合物WX037-1的合成。
向反应瓶中加入WXBB-3(300.00mg，962.12μmol，1.00eq)，4-吡啶硼酸(473.06mg，3.85mmol，4.00eq)，K2CO3(398.93mg，2.89mmol，3.00eq)，Pd(OAc)2(21.60mg，96.21μmol，0.10eq)，二(1-金刚烷基)-丁基膦(68.99mg，192.42μmol，0.20eq)，随后加入1，4-二氧六环(6.00mL)和水(1.20mL)，混合液在氮气保护下于90℃搅拌20小时。反应完成后，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，收集滤液，用水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v/v)纯化得到WX037-1。m/z＝355.3[M+1]。
步骤2：化合物WX037-2的合成。
在氮气保护0℃下向WX037-1(55.00mg，155.17μmol，0.80eq)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中缓慢滴加LiHMDS(1M，174.57μL，0.90eq)，混合物在0℃下继续搅拌1hr，随后缓慢加入WXBB-2(48.81mg，193.96μmol，1.00eq)，继续搅拌1h。反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10mL水，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v/v)纯化得到WX037-2.m/z＝570.4[M+1]。
步骤3：化合物WX037的合成。
向WX037-2(20.00mg，35.11μmol，1.00eq)的无水甲醇(4.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M，4.00mL)，反应液于25℃下搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX037。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm：8.90-8.79(m，3H)，7.92-7.977(m，3H)，7.69-7.60(m，3H)，6.76(brs，2H)，5.26-5.23(m，1H)，3.97-3.93(m，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.47-3.43(m，1H)，3.08-3.03(m 1H)，2.13-2.10(m，2H)，2.02-1.86(m，1H)，1.45-1.42(m，8H).
实施例032：WX038
Figure GPA0000273846040000471
合成路线：
Figure GPA0000273846040000472
步骤1：化合物WX038-1的合成。
向反应瓶中加入苯基硼酸(78.21mg，641.42μmol，2.00eq)，WXBB-3(100.00mg，320.71μmol，1.00eq)，Pd(OAc)2(7.20mg，32.07μmol，0.10eq)，K2CO3(132.98mg，962.12μmol，3.00eq)和二(1-金刚烷基)-丁基膦(23.00mg，64.14μmol，0.20eq)，随后加入水(100.00μL)和1，4-二氧六环(5.00mL)加入反应瓶中，氮气鼓泡1分钟，将反应瓶置于100℃油浴中搅拌12小时.反应完成后，将反应液自然冷却到室温，然后通过铺有硅藻土的五孔漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩得到粗品。向粗品中加入15mL乙酸乙酯和10mL水稀释，用2M的盐酸水溶液调节水相pH为1-2，分液，收集水相，用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，随后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得WX038-1。
步骤2：化合物WX038-2的合成。
在氮气保护0℃下向WX038-1(45.00mg，127.31μmol，0.80eq)的无水四氢呋喃(10.00mL)中缓慢滴加LiHMDS(1M，127.31μL，0.80eq)，混合物在0℃下搅拌1小时。随后加入WXBB-2(40.05mg，159.14μmol，1.00eq)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入5毫升水。混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，v/v)纯化得到WX038-2。
步骤3：化合物WX038的合成
向WX038-2(65.00mg，114.30μmol，1.00eq)的甲醇(10.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M，1.00mL)，反应液在氮气保护下，于25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品。向粗品中加入20mL乙酸乙酯和10mL水稀释，用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX038。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.56-8.42(m，1H)，7.70-7.54(m，2H)，7.46-7.35(m，1H)，7.33-7.21(m，3H)，6.92-6.55(m，4H)，4.82-4.40(m，1H)，3.56-3.42(m，1H)，3.23-3.06(m，2H)，3.38-3.32(m.，1H)，2.72-2.56(m，1H)，2.45-2.15(m，1H)，1.86-1.66(m，2H)，1.38(s，6H)，1.22-1.14(m，1H)，0.86-0.70(m，1H).
实施例033：WX039
Figure GPA0000273846040000481
合成路线：
Figure GPA0000273846040000482
步骤1：化合物WX039-1的合成。
将WX002-2(40.00mg，66.22μmol，1.00eq)(纯度：83.871％)溶解在吡啶(5.00mL)中，加入盐酸羟胺(5.30mg，76.27μmol，1.15eq)后加热到65℃搅拌反应2h。升温到80℃继续反应3小时，随后升温到110℃继续反应2小时，反应完成后，将反应液减压旋干，得到粗品。粗品经prep-TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)分离纯化得到WX039-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.47(br d，J＝16.56Hz，9H)1.66(br s，2H)1.68-1.76(m，6H)1.79(br s，1H)1.93-2.05(m，3H)2.27-2.75(m，2H)3.31-4.74(m，4H)7.13(br s，1H)7.35(br d，J＝8.28Hz，3H)7.74-7.91(m，2H)8.61-8.70(m，1H).
步骤2：化合物WX039的合成。
将WX039-1(38.00mg，65.59μmol，1.00eq)(纯度：90.032％)溶于HCl/乙酸乙酯(4M，500.00μL，30.49eq)，在10℃下搅拌反应1h。反应完成后，保留底层固体，倾倒出上层液体，固体用乙酸乙酯(3mL*2)洗涤，将瓶底固体减压浓缩得到WX039。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.20(br s，1H)，1.60(br s，6H)，1.79(br s，2H)，1.93-2.09(m，3H)，2.10-2.36(m，1H)，2.63-3.40(m，4H)，4.49-5.12(m，1H)，7.26(br d，J＝7.28Hz，3H)，7.58(br d，J＝6.78Hz，1H)，7.75(br d，J＝7.28Hz，2H)，8.35-8.50(m，1H)，9.04(br s，1H)，9.35(br s，1H).
实施例034：WX040
Figure GPA0000273846040000483
合成路线：
Figure GPA0000273846040000491
步骤1：化合物WX040-1的合成。
将WX039-1(200.00mg，373.83μmol，1.00eq)(纯度：97.498％)溶解在无水DMF(20.00mL)中，加入K2CO3(80.00mg，578.83μmol，1.55eq)和碘甲烷(114.00mg，803.73μmol，50.00μL，2.15eq)，混合液在10℃下搅拌反应14h。反应完成后，反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相。有机相用水(20mL*3)洗涤，将有机相减压浓缩得到WX040-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.30-1.37(m，1H)，1.47(br d，J＝15.81Hz，9H)，1.65(s，6H)，1.70-1.85(m，1H)，2.02(br d，J＝13.30Hz，2H)，2.12-2.73(m，2H)，2.86-3.00(m，3H)，3.25-3.63(m，1H)，3.98(s，3H)，4.22-4.87(m，2H)，7.10(br s，1H)，7.32(br s，3H)，7.83(br d，J＝7.28Hz，2H)，8.42(br s，1H).
步骤2：化合物WX040的合成。
将WX040-1(200.00mg，365.79μmol，1.00eq)(纯度：97.966％)溶解在HCl/EtOAc(4M，3.00mL，32.81eq)中在10℃下搅拌反应2小时。反应完成后，往反应液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节pH≈8，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX040。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.07(br d，J＝10.04Hz，1H)，1.43-1.68(m，8H)，1.90-2.05(m，3H)，2.08-2.37(m，3H)，2.73-3.09(m，2H)，3.94(s，3H)，4.31-4.65(m，1H)，7.25(br d，J＝7.03Hz，3H)，7.54(br s，1H)，7.74(br d，J＝8.03Hz，2H)，8.35-8.47(m，1H).
实施例035：WX041
Figure GPA0000273846040000492
合成路线：
Figure GPA0000273846040000493
步骤1：化合物WX041-2的合成。
20℃下，将高锰酸钾(9.46g，59.87mmol，1.03eq)加入到WX041-1(10.00g，58.13mmol，6.49mL，1.00eq)的水(200.00mL)溶液中，100℃下搅拌1h，加入高锰酸钾(9.46g，59.87mmol，1.03eq)搅拌16h。加入高锰酸钾(9.46g，59.87mmol，1.03eq)，继续搅拌6h。反应完成后，过滤滤去不溶物，反应液中加入水(100mL)，用盐酸(4M)调节pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX041-2。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.50(dd，J＝7.78，4.77Hz，1H)8.15-8.20(m，1H)8.42-8.48(m，1H).
步骤2：化合物WX041-3的合成。
N2氛围下，在0℃将硼烷四氢呋喃溶液(1M，60.00mL，1.52eq)加入到WX041-2(8.00g，39.60mmol，1.00eq)的无水四氢呋喃(20.00mL)中，缓慢升温至15℃，搅拌20h。反应完成后，缓慢加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。将粗品溶于乙酸乙酯/水(1/1，100mL)中，用Na2CO3调节pH＝10-11，取有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX041-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：4.76(s，2H)，7.33(dd，J＝6.78，5.27Hz，1H)，7.81-7.90(m，1H)，8.26-8.34(m，1H).
步骤3：化合物WX041-4的合成。
N2氛围下，在0℃将NaH(849.00mg，21.23mmol，60％纯度，3.99eq)加入WX041-3(1.00g，5.32mmol，1.00eq)，的无水四氢呋喃(40.00mL)溶液中并搅拌0.5h，随后加入碘甲烷(3.02g，21.28mmol，1.32mL，4.00eq)，升温至15℃，搅拌15.5h。反应完成后，缓慢加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-5∶1，v/v)纯化得到WX041-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：3.51(s，3H)，4.50(s，2H)，7.30(dd，J＝7.53，4.77Hz，1H)，7.79(dt，J＝7.53，1.00Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.64，1.88Hz，1H).
步骤4：化合物WX041-5的合成。
N2氛围下，将WX041-4(550.00mg，2.72mmol，1.00eq)，WXBB-3-1(550.00mg，2.75mmol，1.01eq)加入到无水甲苯(10.00mL)中，随后加入t-BuONa(525.00mg，5.47mmol，2.01eq)，BINAP(254.00mg，408.00μmol，0.15eq)，Pd2(dba)3(249.00mg，272.00μmol，0.10eq)，混合液在90℃下搅拌6h。反应完成后，反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩(旋转蒸发仪，水泵减压，40℃水浴)。粗品溶于水/乙酸乙酯(1∶1)(30mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3。分层(有机相丢弃)；取水相用Na2CO3调节pH＝9-10，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX041-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.40(br s，9H)，1.54-1.80(m，4H)，1.86-2.04(m，1H)，3.30(s，3H)，3.43(br s，2H)，3.72(br s，1H)，4.13(br d，J＝7.03Hz，1H)，4.32-4.44(m，2H)，5.42(br d，J＝7.03Hz，1H)，6.52(dd，J＝7.03，5.27Hz，1H)，7.24(br d，J＝6.53Hz，1H)，8.09(dd，J＝5.02，1.76Hz，1H).
步骤5：化合物WX041-6的合成。
N2氛围下，在0℃将LiHMDS(1M，690.00μL，0.81eq)加入到WX041-5(220.00mg，684.48μmol，0.80eq)的无水四氢呋喃(2.00mL)溶液中，搅拌1h，加入WXBB-2(215.00mg，854.29μmol，1.00eq)，升温至15℃，搅拌16h。反应完成后，反应液中加入饱和NH4Cl溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3*12mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品溶于水/乙酸乙酯(1∶1)(20mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3。取有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经prep-TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，v/v)得到WX041-6。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.39-1.48(m，17H)，1.68-1.80(m，2H)，2.21-2.28(m，1H)，2.63(br s，1H)，3.36(br d，J＝11.80Hz，3H)，3.96-4.58(m，5H)，7.36(br，3H)，7.74(br d，J＝10.29Hz，1H)，7.88(br d，J＝7.28Hz，2H)，8.44-8.56(m，1H).
步骤6：化合物WX041的合成。
将WX041-6(120.00mg，223.62μmol，1.00eq)加入到HCl/EtOAc(4M，2.00mL，35.77eq)中，15℃下搅拌16h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠调节pH≈7，用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：38％-68％，10min)得到WX041。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(s，7H)，1.72(br d，J＝16.56Hz，2H)，2.27-2.73(m，4H)，2.96-3.24(m，1H)，3.31(br s，3H)，3.55(br s，1H)，3.91(br s，1H)，4.27(br d，J＝13.05Hz，1H)，4.45-4.89(m，1H)，7.23(br s，1H)，7.35(brs，2H)，7.64(br s，1H)，7.89(br s，2H)，8.52(br s，1H).
实施例036：WX042
Figure GPA0000273846040000501
合成路线：
Figure GPA0000273846040000511
步骤1：化合物WX042-2的合成。
向反应瓶中加入WX042-1(50.00mg，240.33μmol，1.00eq)，WXBB-3-1(52.95mg，264.36μmol，1.10eq)，Pd2(dba)3(22.01mg，24.03μmol，0.10eq)，BINAP(29.93mg，48.07μmol，0.20eq)和t-BuONa(46.19mg，480.65μmol，2.00eq)，随后将无水甲苯(10.00mL)加入反应瓶中，反应液在氮气保护下于100℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液自然冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，合并滤液，将滤液减压浓缩得到粗品。向粗品中加入20mL乙酸乙酯和20mL水稀释，用2M的盐酸水溶液调节水相pH为1-2，分液，分液后收集水相。用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX042-2。
步骤2：化合物WX042-3的合成。
在氮气保护下于0℃向WX042-2(60.00mg，183.25μmol，0.80eq)的无水四氢呋喃(10.00mL)溶液中缓慢滴加LiHMDS(1M，207.41μL，0.90eq)，混合物在0℃下搅拌1小时。随后加WXBB-2(58.00mg，230.46μmol，1.00eq)，加料完毕后，自然升温到25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10毫升水，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)纯化得到WX042-3。MS：m/z＝543.3[M+1].
步骤3：化合物WX042的合成。
向反应瓶中加入WX042-3(90.00mg，165.86μmol，1.00eq)和无水甲醇(5.00mL)，HCl/甲醇(4M，1.00mL)，氮气保护下，在25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品，粗产品通过prep-HPLC(柱：Luna C8 100*30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：20％-40％，10min)纯化得到WX042。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：8.55-8.41(m，1H)，8.13-7.97(m，1H)，7.95-7.60(m，6H)，7.43-7.28(m，2H)，5.37-5.23(m，1H)，3.99-3.88(m，1H)，3.83-3.68(m，1H)，3.40-3.35(m，1H)，2.98-2.82(m.，1H)，2.52-2.04(m，1H)，2.01-1.87(m，2H)，1.54-1.40(m，1H)，1.35(s，6H).
生物活性测试：
实验例1：体外筛选实验
1、准备试剂：
1)配制1×AlphaLISA检测缓冲液：
在225ml Milli-Q水中加入2.5ml的10×AlphaLISA检测缓冲液配成1×AlphaLISA检测缓冲液。
2)配制2.5×AlphaLISA Acceptor beads和Biotinylated Antibody Anti-PCSK9的混合液(25μg/mL/2.5nM)：
在9900μl的1×AlphaLISA检测缓冲液中加入50μl的5mg/mL AlphaLISA Anti-PCSK9 Acceptor beads和50μL的500nM Biotinylated Antibody Anti-PCSK9。
3)配制2×Streptavidin(SA)Donor beads(80μg/mL)：
在12300μl的1×AlphaLISA检测缓冲液中加入200μl的5mg/mL SA-Donor beads。
2、操作步骤：
1)将待测化合物用DMSO配制成50μM的储备液，3倍递减稀释10个浓度，并将之置于384孔板中；
2)在加好化合物的384孔板中加入PCSK9-Huh7细胞细胞，将铺好的细胞板放入培养箱培养20h；
3)加入20μl/孔的2.5×AlphaLISA Acceptor beads和Biotinylated AntibodyAnti-PCSK9的混合液，在23℃中孵育60min。
4)加入25μl/孔的2×Streptavidin(SA)Donorbeads；在23℃中孵育30min(避光)。
3.3 EnVision-Alpha Reader读数：
检测条件：Total Measurement Time：550ms，Laser 680nm Excitation Time：180ms，Mirror：D640as，Emission Filter：M570w，Center Wavelength 570nm，Bandwidth100nm，Transmittance 75％。
3.数据分析：
使用Prism软件分析(nonlinear regression(Sigmoidal dose-response-variable slope)
计算公式：
抑制率％＝100*(样品读数-LC读数)/(HC读数-LC读数)
表1.本发明化合物体外筛选试验结果
序号 化合物 IC<sub>50</sub> 序号 化合物 IC<sub>50</sub>
1 WX001 A 18 WX026 A
2 WX002 A 19 WX027 A
3 WX003 A 20 WX028 A
4 WX004 A 21 WX029 A
5 WX005 A 22 WX030 A
6 WX006 A 23 WX031 A
7 WX008 A 24 WX032 A
8 WX009 A 25 WX033 A
9 WX011 A 26 WX034 A
10 WX012 A 27 WX035 A
11 WX013 A 28 WX036 A
12 WX015 A 29 WX037 A
13 WX021 A 30 WX038 A
14 WX022 A 31 WX039 A
15 WX023 A 32 WX040 A
16 WX024 A 33 WX041 A
17 WX025 A 34 WX042 A
注：A≤10μM
结论：本发明化合物对PCSK9的抑制作用显著。
实验例2：药代动力学性质研究
实验方法：
SD大鼠药代动力学性质研究
该研究的目的是为了评价受试化合物的PK性质，并计算其在雄性SD大鼠中的生物利用度。该项目每个受试化合物使用六只雄性SD大鼠，随机分成两组。三只大鼠分别静脉注射给药1mg/kg，给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h分别采集全血并制备血浆样品，另外三只大鼠灌胃给药5mg/kg，给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h分别采集全血并制备血浆样品。采用LC/MS/MS法测定受试化合物在血浆中的浓度，并用Phoenix WinNonlin 6.2.1软件计算相关药代动力学参数。
实验结果显示，本发明化合物在雄性SD大鼠中具有良好的药代动力学性质。生物利用度数据如表2。
表2 生物利用度数据
PF-06446846 WX001 WX002 WX021 WX027 WX040
大鼠中F(％) 20％ 83.9％ 68.0％ 37.7％ 58.8％ 56.3％
结论：本发明化合物具有良好的药代动力学性质。

Claims (14)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003856060120000011
其中，
T1选自N或CH；
T2选自CH或N；
T3选自CH；
D选自
Figure FDA0003856060120000012
n选自0、1或2；
R1分别独立地选自卤素、OH、Me、Et、
Figure FDA0003856060120000013
或者，结构单元
Figure FDA0003856060120000014
选自
Figure FDA0003856060120000015
R3选自H、卤素、OH或Me；
R4分别独立地选自H、OH、Me、甲氧基、甲氧乙氧基。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述卤素独立地选自F、Cl、Br、I。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003856060120000016
选自：
Figure FDA0003856060120000017
Figure FDA0003856060120000018
4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003856060120000019
选自：
Figure FDA00038560601200000110
Figure FDA00038560601200000111
5.根据权利要求1或4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA00038560601200000112
选自：
Figure FDA00038560601200000113
Figure FDA0003856060120000021
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003856060120000022
选自：
Figure FDA0003856060120000023
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003856060120000024
选自：
Figure FDA0003856060120000025
Figure FDA0003856060120000026
8.根据权利要求1或7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003856060120000027
选自：
Figure FDA0003856060120000028
Figure FDA0003856060120000029
9.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA00038560601200000210
选自
Figure FDA00038560601200000211
Figure FDA00038560601200000212
10.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003856060120000031
其中，R1、R3和n如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，式(I)选自下式(IA)和(IB)：
Figure FDA0003856060120000032
T1、T2、T3、D、n、R1和R3如权利要求1所定义。
12.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003856060120000033
Figure FDA0003856060120000041
13.根据权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003856060120000051
Figure FDA0003856060120000061
14.根据权利要求1～13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PCSK9受体相关药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105214087B (zh) * 2015-10-29 2017-12-26 陈敏 Pcsk9单克隆抗体在制备治疗炎症免疫性疾病药物中的应用
WO2020078170A1 (zh) * 2018-10-18 2020-04-23 深圳信立泰药业股份有限公司 化合物A的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物
AU2020291468A1 (en) * 2019-06-14 2022-01-06 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)
EP4029853A4 (en) * 2019-09-11 2023-03-01 Chiral Quest (suzhou) Co., Ltd. SYNTHETIC METHOD APPLIED TO A HETEROCYCLIC INTERMEDIATE OF KRAS INHIBITOR DRUGS
CN113387945A (zh) * 2020-03-11 2021-09-14 陈敏 化合物ptm-3、ptm-4及其制备方法和制备药物的用途
CN112094268B (zh) * 2020-11-09 2021-02-09 南京韦尔优众医药有限公司 化合物wez系列及其制备方法和制备药物的用途
CN114788864A (zh) * 2021-01-19 2022-07-26 南方医科大学 Ldlr在肿瘤免疫治疗、增强免疫细胞免疫效应中的应用
CN113248501B (zh) * 2021-06-17 2021-10-08 南京韦尔优众医药有限公司 Cly系列化合物及其制备方法和制备药物的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105143203A (zh) * 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105143203A (zh) * 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物

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