CN111372925B

CN111372925B - 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物

Info

Publication number: CN111372925B
Application number: CN201880075156.2A
Authority: CN
Inventors: 李金平; 徐雄彬; 李刚; 胡利红; 丁照中; 周亚玲; 胡国平; 黎健; 陈曙辉
Original assignee: Medshine Discovery Inc
Current assignee: Medshine Discovery Inc
Priority date: 2017-11-24
Filing date: 2018-11-23
Publication date: 2022-09-02
Anticipated expiration: 2038-11-23
Also published as: JP7377798B2; CN111372925A; US20210371395A1; JP2021504367A; US11623923B2; EP3719012B1; WO2019101178A1; EP3719012A1; EP3719012A4

Abstract

式(IV)所示的尿嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其药物组合物。其作为c‑MET/AXL抑制剂在制备c‑MET/AXL抑制药物或者治疗肿瘤的药物中的用途。

Description

作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物

本申请主张如下优先权：

CN201711190571.6，申请日2017年11月24日；

CN201811159913.2，申请日2018年9月30日。

技术领域

本发明涉及一类作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物，具体公开了式(IV)和所示化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

原癌基因Met编码的c-Met是一种具有高度结合性的受体酪氨酸激酶，属于RON亚族，是散射因子或肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的受体。 c-Met蛋白是由50kD的α亚基和145kD的β亚基通过二硫键相连的异二聚体，分为胞外域和胞内域。胞外域包含有3个功能不同的结构域:覆盖整个α链和部分β链的N-端配体结合域(SEMA区域)、有4个保守二硫键的胱氨酸富集区域、以及免疫球蛋白样结构域。胞内域同样由3个调控区域组成:有Tyr1003磷酸化位点的近膜结构域、有Tyr1234和Tyr1235磷酸化位点的酪氨酸激酶催化结构域、以及有Tyr1349和Tyr1356结合酪氨酸的 C-端多功能结合区域

HGF与c-Met胞外域结合后，诱导c-Met发生磷酸化，在C-端多功能区域募集多种细胞间质因子，如GAB1(生长因子受体结合蛋白-1)、 GAB2(生长因子受体结合蛋白-2)等，进一步吸引SHP2、PI3K等分子结合在此，由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等，从而调控着细胞的生长、迁移、增殖和存活。c-Met通路异常会诱发肿瘤的发生和转移，在多种人类恶性肿瘤如膀胱癌、胃癌、肺癌、乳腺癌中发现异常高水平表达的c-Met。此外，c-Met还与肿瘤对多种激酶抑制剂的耐药性相关。

c-Met和多种膜受体之间存在相互作用(crosstalk)，构成了复杂的网络体系。c-Met和黏附受体CD44之间的相互作用，放大了信号肽的应答作用；与脑蛋白受体从蛋白的相互作用激活了非依赖配体HGF的c-Met，增强了侵袭作用；与促凋亡受体FAS之间的相互作用加快了细胞凋亡；与多种受体酪氨酸激酶如EGFR、VEGFR等的作用使得彼此间激活受到调控，血管生成过程受到影响。c-Met与这些膜受体之间的相互作用促进了肿瘤的发生和转移，诱导产生耐药性。

AXL是一种跨膜蛋白，胞外区包括两个免疫球蛋白样区以及两个纤维连接蛋白样区，配体结合区域为免疫球蛋白样区，AXL与Tyro3以及Mer 同属于TAM受体酪氨酸激酶家族，均以生长停滞特异性基因6(Gas6)所编码的蛋白分子以及人血浆抗凝蛋白S为配体。当AXL与Gas6结合时， AXL的构象发生变化，形成二聚体。膜内段酪氨酸残基被磷酸化，激活AXL 本身的酪氨酸蛋白激酶活性，进一步磷酸化下游蛋白，起到信号传导作用。 AXL激活后可引起GRB2激活，进而通过RAS-RAF-MEK-ERK信号通路影响肿瘤细胞增殖，也可以磷酸化PI3K进而激活AKT，增强肿瘤细胞存活能力。此外AXL可直接激活SRC或是通过与与EGFR、VEGFR以及MET产生交互影响促进肿瘤细胞的迁移与侵入，进而导致肿瘤转移恶化。AXL蛋白高表达与乳腺癌、肺癌、急性骨髓性白血病病情恶化相关。有研究表明， AXL信号激活是肿瘤细胞发生上皮-间充质转化(EMT)的主要机制之一，也是癌细胞对靶向药物和化疗药物产生耐药性的主要机制之一。

目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多由于毒性较大，病人不耐受。随着肿瘤分子生物学研究的深入，对肿瘤的发生发展的分子机制越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物具有选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。

目前在研的c-Met抑制剂可分为选择性抑制剂以及多靶点抑制剂，其中，选择性抑制剂Tepotinib(EMD1214063)(WO2009006959,公开日2009.1.15) 抗肿瘤活性最优，对多种c-MET高表达的肿瘤细胞有很强的抑制作用 (c-MET酶活性IC50＝3.67nM,MHCC97H细胞IC₅₀＝6.2nM)，目前已经进入临床Ⅱ期研究阶段。多靶点c-Met抑制剂以BMS777607(US2008114033)、 MGCD265(WO2006010264)、LY2801653(US2010022529)、 NPS-1034(US2011183983)为代表。专利US2009094427公开了如下结构通式(A)的化合物系列。

发明内容

本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自H、卤素和C_1-6烷基；

R₂选自H、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烷基和3-6 元杂环烷基，其中，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

R₃选自H、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；

或者R₂和R₃连接形成一个5-6元饱和杂环，其中，所述5-6元饱和杂环任选被1、2或3个R取代；

R₄选自H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4杂烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基和5-6元杂芳基；

R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH₂、C_1-4烷基、C_1-4杂烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基，其中，所述C_1-4烷基、C_1-4杂烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R’取代；

R’选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH₂、CH₃、CF₃、CHF₂、CH₃O、CH₃CH₂、 CH₃CH₂O、COOH、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、

所述C_1-6杂烷基、3-6元杂环烷基、5-6元饱和杂环、C_1-4杂烷基和5-6 元杂芳基分别独立地包含1、2或者3个选自-NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、 -C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-C(＝NH)-、-S(＝O)₂NH-、 -S(＝O)NH-、和-NHC(＝O)NH-的杂原子或杂原子团。

在本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH₂、 CH₃、CF₃、CHF₂、CH₃O、CH₃CH₂、CH₃CH₂O、COOH、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、

在本发明的一些方案中，上述R₁选自H。

在本发明的一些方案中，上述R₂选自H、NH₂、C_1-4烷基、C_1-4杂烷基和C_2-4烯基，所述C_1-4烷基、C_1-4杂烷基和C_2-4烯基任选被1、2或3个R取代。

在本发明的一些方案中，上述R₂选自H、CH₃、

在本发明的一些方案中，上述R₃选自H、C_1-3烷基和C_3-4环烷基。

在本发明的一些方案中，上述R₃选自H、CH₃、CH₃CH₂和

在本发明的一些方案中，上述R₄选自Cl。

在本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

其他变量如上述所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₁选自H，其他变量如上述所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₂选自H、NH₂、C_1-4烷基、C_1-4杂烷基和C_2-4烯基，所述C_1-4烷基、C_1-4杂烷基和C_2-4烯基任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₂选自H、CH₃、

其他变量如上述所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₃选自H、C_1-3烷基和C_3-4环烷基，其他变量如上述所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₃选自H、CH₃、CH₃CH₂和

其他变量如上述所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₄选自Cl，其他变量如上述所定义。

在本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

其他变量如上述所定义。

本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。

在本发明的一些方案中，上述化合物选自

其中，R₃选自C_1-4烷基和C_3-6环烷基，R、R₁和R₄如上述所定义。

在本发明的一些方案中，上述化合物选自

其中，R₂选自NH₂、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基和C_2-6烯基，所述C_1-6烷基、 C_1-6杂烷基、C_2-6烯基任选被1、2或3个R取代，R、R₁和R₄如上述所定义。

本发明提供式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自H、卤素和C_1-6烷基；

R₃选自H、C_1-4烷基和C_3-6环烷基，所述C_1-4烷基和C_3-6环烷基任选被 1、2或3个R’取代；

R₄选自H、CN、卤素、C_1-4烷基、C_1-4杂烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基和5-6元杂芳基；

R₅和R₆分别独立地选自H、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

L₁和L₂分别独立地选自单键和-C(＝O)-；

所述C_1-6杂烷基、3-6元杂环烷基、5-6元饱和杂环、C_1-4杂烷基和5-6 元杂芳基分别独立地包含1、2或者3个选自N、-NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、 -C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-C(＝NH)-、 -S(＝O)₂NH-、-S(＝O)NH-、和-NHC(＝O)NH-的杂原子或杂原子团。

在本发明的一些方案中，上述R₁选自H。

在本发明的一些方案中，上述R₂选自H、NH₂、CH₃、CH₃CH₂、

所述CH₃、CH₃CH₂、

任选被1、2或3个R取代。

在本发明的一些方案中，上述R₂选自H、CH₃、

在本发明的一些方案中，上述R₃选自H、C_1-3烷基和C_3-4环烷基，所述 C1-3烷基和C3-4环烷基任选被1、2或3个R’取代。

在本发明的一些方案中，上述R₃选自H、CH₃、CH₃CH₂和

在本发明的一些方案中，上述R₄选自H、Cl和CN。

在本发明的一些方案中，上述R₅和R₆分别独立地选自H、NH₂、CH₃、 CH₃CH₂、

所述CH₃、CH₃CH₂、

任选被1、2或3 个R取代。

在本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

在本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

其他变量如本发明所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₁选自H，其他变量如本发明所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₂选自H、NH₂、C_1-4烷基、C_1-4杂烷基和C_2-4烯基，所述C_1-4烷基、C_1-4杂烷基和C_2-4烯基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。

所述CH₃、CH₃CH₂、

任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₂选自H、CH₃、

其他变量如本发明所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₃选自H、C_1-3烷基和C_3-4环烷基，所述 C1-3烷基和C3-4环烷基任选被1、2或3个R’取代，其他变量如本发明所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₃选自H、CH₃、CH₃CH₂和

其他变量如本发明所定义。

在本发明的一些方案中，上述R₄选自H、Cl和CN，其他变量如本发明所定义。

所述CH₃、CH₃CH₂、

任选被1、2或3 个R取代，其他变量如本发明所定义。

其他变量如本发明所定义。

在本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

其他变量如本发明所定义。

在本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

其他变量如本发明所定义。

在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，化合物选自

其中，R₃选自C_1-4烷基和C_3-6环烷基，L₁、L₂、R₁、R₄、R₅和R₆如本发明所定义。

其中，

R₂选自NH₂、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基和C_2-6烯基，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基任选被1、2或3个R取代；

L₁、L₂、R₁、R₄、R₅、R₆和R如本发明所定义。

其中，L₁、L₂、R₁、R₄、R₅和R₆如本发明所定义。

其中，R₁、R₄和R₅如本发明所定义。

本发明还提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自

本发明还提供一种药物组合物，包含治疗有效量的根据上述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或者上述组合物在制备c-MET/AXL抑制药物中的应用。

在本发明的一些方案中，上述c-MET/AXL抑制药物是治疗肿瘤药物。

本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。

技术效果

本发明化合物半衰期增大，针对靶点的作用时间延长，代谢稳定性增强，具有更优异的抑制活性。半衰期的延长将会使血药浓度维持更长时间，由此可以预测，该化合物运用于肿瘤治疗，与同类药物相比，将减少病人的服药量或服药次数，病人依从性将得到显著提高。

由于c-MET与HGF结合后,激活MAPK、PI3K/AKT、Cdc42/Rac1等细胞信号通路,导致癌细胞存活与增殖,从而加速肿瘤生长。因此，作为 c-MET抑制剂的尿嘧啶类化合物在肝癌、非小细胞肺癌、胃癌等靶向治疗药物中具有较大的应用前景。所以，本发明化合物作为尿嘧啶类的c-MET抑制剂，而AXL过度激活后也涉及到肿瘤的转移、肿瘤干细胞的表型、肿瘤细胞耐药性的产生以及抑制免疫等，作为AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物在急性淋巴性骨髓瘤、非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌等治疗领域有较大的应用前景。鉴于其在体内外的显著的抑制活性及良好的药代动力学性质，有望成为比同类产品治疗效果更好的新药。

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。

本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)- 对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

除非另有说明，用楔形实线键

和楔形虚线键

表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键

和直形虚线键

表示立体中心的相对构型，用波浪线

表示楔形实线键

或楔形虚线键

或用波浪线

表示直形实线键

和直形虚线键

本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮- 烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。

除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于 80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。

除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为 90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值) 为80％。

可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)- 和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I) 或C-14(¹⁴C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。

术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/ 或介质。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R 都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)₀-，表示该连接基团为单键。

当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如 A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。

当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元

表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，

中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成

也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成

所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、 -O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)₂-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)₂N(H)-或 -S(＝O)N(H)-。

除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～ 7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3 个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。

除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即 N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过 1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3 或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。

杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5- 恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、 1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。

除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C₁-C₁₂表示1至12个碳，C_1-12选自C₁、C₂、C₃、C₄、 C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁和C₁₂；C_3-12选自C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、 C₉、C₁₀、C₁₁和C₁₂。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1- 和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。

除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成的，稳定的直链、支链或环状的烃原子团或其组合。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、 -CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、 -CH＝CH-O-CH₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃和–CH＝CH-N(CH₃)-CH₃。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH₂-NH-OCH₃。

除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等) 本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃 -2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2- 哌嗪基。

除非另有规定，术语“杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烷基”，此外，就该“杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烷基为4～6元杂环烷基；在另一些实施方案中，所述杂环烷基为5～6元杂环烷。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二恶烷基、二噻烷基、异恶唑烷基、异噻唑烷基、1,2-恶嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或氧杂环庚烷基。

除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH₂F)或多取代的(如-CF₃)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基 (如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基 (如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。

除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。

除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。

除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0] 二环癸烷等。

除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。

除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。

除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、 2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。

“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C_1-6烷氧基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。

除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1 至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、 5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5- 噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5- 吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和 6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。

除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、 2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。

术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。

术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水； HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐； EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表 3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N- 二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH₃代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc₂O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl₂代表氯化亚砜；CS₂代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N- (苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu₄NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂； FA代表甲酸；ACN代表乙腈。

化合物经手工或者

软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。

实施例1

步骤1

室温下将2.3g 1a(16.77mmol,1.89mL,1.05eq)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，之后加入3g氨甲烯基丙二酸二乙酯(16.03mmol,1.00eq)以及2.49g 二异丙基乙胺(19.23mmol,3.35mL,1.2eq)，反应液在100℃条件下搅拌 12小时，反应完成后过滤，所得滤饼即反应产物1b，产物无需纯化可直接用于下一步，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.26(dt,J＝12.05,7.09 Hz,6H)4.16(q,J＝7.15Hz,2H)4.25(q,J＝7.03Hz,2H)7.15-7.24(m,2H) 7.47-7.56(m,2H)8.47(d,J＝12.55Hz,1H)10.42(s,1H)10.58(d,J＝12.55 Hz,1H)。

步骤2

室温下将3.4g 1b(10.26mmol,1eq)溶于15mL乙醇，搅拌条件下加入0.8g乙醇钠，反应液室温下搅拌0.5小时，反应完成后过滤，所得滤饼即产物1c。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.21(t,J＝7.09Hz,4H)4.08(q, J＝7.05Hz,2H)7.05-7.10(m,2H)7.16-7.22(m,2H)8.46(s,1H)。

步骤3

室温下将0.5g 1c(1.80mmol,1eq),0.5g碳酸钾(3.62mmol,2.01eq)和 0.45g 2-溴丙烷(3.66mmol,343.51μL,2.04eq)加入到5mL DMF中，氮气保护后，反应液在70℃条件下搅拌12小时，反应完成后加入30mL水稀释反应液，之后用30mL乙酸乙酯萃取反应液，所得有机相经10mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得1d.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.25(t,J ＝7.09Hz,3H)1.37(d,J＝6.72Hz,6H)4.22(q,J＝7.09Hz,2H)4.64-4.75(m, 1H)7.26-7.37(m,4H)8.45(s,1H)。

步骤4

将0.46g 1d(1.44mmol,1eq)溶于9mL MeOH后加入到0.075g一水合氢氧化锂(1.79mmol,1.24eq)的3mL水溶液中，反应液在25℃条件下搅拌0.5小时，反应完成后浓缩反应液除去大部分甲醇，之后加入20mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)后弃去有机相，水相调pH＝3后用乙酸乙酯萃取(30mL×2),合并的有机相经10mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得1e。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.39(d, J＝6.78Hz,6H)4.73(quin,J＝6.74Hz,1H)7.03-7.51(m,5H)8.39-8.77(m, 1H)12.64(br s,1H)。

步骤5

将80mg 1e(259.93μmol,1eq)溶于5mL四氢呋喃，搅拌下先后滴加 2μL DMF以及23μL草酰氯，20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得油状粗产物1f，产品未经纯化，直接用于下一步。

步骤6

将50mg 1f1溶于(177.51μmol,1eq)5mL四氢呋喃后滴加60μL二异丙基乙胺(2.0eq)，将90mg 1f产物溶于5mL四氢呋喃后滴加至上述溶液，反应液在20℃条件下搅拌0.5h，反应结束后浓缩除去溶剂，之后加入20mL 水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)，有机相经饱和氯化铵溶液(40mL ×1)、饱和碳酸钠溶液(40mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得1g。产物未经纯化直接用于下一步。LCMS M+1：566.0

步骤7

将150mg 1g(269.82μmol,1eq)溶于4mL乙腈以及4mL乙酸乙酯组成的混合溶剂后加入2mL水，搅拌条件下加入104.29mg醋酸碘苯 (323.79μmol,1.2eq)，反应液在20℃条件下搅拌1小时，反应完成后经制备色谱分离(柱型:Luna C18 150*25mm×5μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B： ACN]；B％:33％-57％,10min)得产物实施例1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) δppm 1.43(d,J＝6.78Hz,6H)4.73-4.81(m,1H)5.94(d,J＝5.40Hz,1H) 6.43(s,2H)7.29-7.39(m,3H)7.39-7.39(m,1H)7.40-7.46(m,2H)7.48 (br d,J＝8.28Hz,1H)7.76(d,J＝5.65Hz,1H)7.96(dd,J＝12.92,2.38Hz,1H) 8.67(s,1H)11.01(s,1H)。

实施例2

步骤1

室温下将0.3g 1c(1.08mmol,1eq)、0.3g碳酸钾(2.17mmol,2.01eq)和 0.26g 3-溴代丙烯(2.15mmol,1.99eq)加入到5mL DMF中，氮气保护后，反应液在70℃条件下搅拌2小时，反应完成后加入50mL水稀释反应液，之后用60mL乙酸乙酯萃取反应液，所得有机相经50mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后得2d.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.25(t,J＝7.09Hz,3H)4.21(q,J＝7.15Hz,2H)4.52(br d,J＝5.40Hz,2H) 5.21-5.36(m,2H)5.88-6.01(m,1H)7.29-7.34(m,4H)8.59(s,1H)。

步骤2

将0.27g 2d(848.26μmol,1eq)溶于6mL乙醇后加入到0.096g氢氧化钾(1.79mmol,1.24eq)的2mL水溶液中，反应液在20℃条件下搅拌1小时，反应完成后浓缩反应液除去大部分乙醇，之后加入20mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)后弃去有机相，水相调pH＝3后用乙酸乙酯萃取(30mL×2),合并有机相后经40mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得2e。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 4.57(d,J＝5.77Hz,1H)4.91(d,J ＝13.05Hz,1H)5.10-5.43(m,2H)5.82-6.06(m,1H)6.96-7.12(m,1H) 7.25-7.41(m,2H)7.53-7.62(m,1H)8.63(s,1H)。

步骤3

将110mg 2e(378.99μmol,1eq)溶于5mL四氢呋喃，搅拌下先后滴加 3μL DMF以及40μL(COCl)₂。20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得油状粗产物2f，产品未经纯化，直接用于下一步。

步骤4

将100mg 1f1(355.03μmol,0.9eq)溶于5mL四氢呋喃后滴加135 μL二异丙基乙胺(2.0eq)，将120mg 2f(388.74μmol,1eq)溶于10mL四氢呋喃后滴加至上述溶液，反应液20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，之后加入20mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)，有机相经饱和氯化铵溶液(40mL×1)、饱和碳酸钠溶液(40mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用制备TLC纯化得2g。

步骤5

将30mg 2g(44.44μmol,1eq)溶于3mL乙腈以及3mL乙酸乙酯组成的混合溶剂后加入1mL水，搅拌条件下加入30mg醋酸碘苯(93.14μmol, 2.10eq)，反应液20℃条件下搅拌1小时，反应完成后经制备色谱分离(柱型: Luna C18 150*25mm*5μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；B％: 35％-56％,10min)即得实施例2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 4.62(brs,2H)5.25-5.43(m,2H)5.90-6.04(m,2H)6.42(br d,J＝1.51Hz,2H)7.28 -7.50(m,6H)7.73-7.79(m,1H)7.90-7.98(m,1H)8.37(br s,1H)8.80(d, J＝4.27Hz,1H)10.99(br d,J＝3.01Hz,1H)。

实施例3

步骤1：如中间体1d方法得3d。LCMS(ESI)m/z:367.1(M+1)。

步骤2：如中间体1e方法得3e。

步骤3：如中间体1f方法得3f。

步骤4：如中间体1g方法得3g。LCMS(ESI)m/z:604.0(M+1)。

步骤5：如实施例1方法得实施例3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 1.502-1.816(m,2H)2.079(s,1H)2.241(br dd,J＝11.42,5.90Hz,1H) 4.141(br d,J＝7.03Hz,2H)5.941(d,J＝5.65Hz,1H)6.411(s,2H)7.266- 7.534(m,5H)7.284-7.518(m,1H)7.760(d,J＝5.65Hz,1H)7.956(dd,J ＝12.86,2.20Hz,1H)8.861(s,1H)10.969(s,1H)。

实施例4

步骤1

将0.2g 1c(848.26μmol,1eq)溶于6mL乙醇后加入到80mg氢氧化钾(1.79mmol,1.24eq)的2mL水溶液中，反应液25℃条件下搅拌12小时，反应完成后浓缩反应液除去大部分乙醇，之后加入20mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)后弃去有机相，水相调pH＝3后用乙酸乙酯萃取 (40mL×1)，合并的有机相后经40mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得4e。粗产物直接用于下一步。

步骤2

将130mg 4e(516.33μmol,1eq)溶于5mL四氢呋喃，搅拌下先后滴加 3μL DMF以及50μL草酰氯.20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得粗产物4f，产品未经纯化，直接用于下一步。

步骤3

将140mg 1f1(497.04μmol,1.03eq)溶于5mL四氢呋喃后滴加170 μL二异丙基乙胺(2.0eq)，将130mg 4f(388.74μmol,1eq)溶于10mL四氢呋喃后滴加至上述溶液，反应液在20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，之后加入20mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)，有机相后经饱和氯化铵溶液(40mL×1)、饱和碳酸钠溶液(40mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用制备TLC纯化得4g。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δppm6.80-7.09(m,1H)7.19-7.49(m,9H)7.79-8.07(m,1 H)8.32(d,J＝5.52Hz,1H)8.42(s,1H)8.49-8.80(m,1H)。

步骤4

将50mg 4g(97.31μmol,1eq)溶于3mL乙腈以及3mL乙酸乙酯组成的混合溶剂后加入1mL水，搅拌条件下加入63mg醋酸碘苯(195.59μmol, 2.01eq)，反应液20℃条件下搅拌1小时，反应完成后经制备色谱分离(柱型: PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B： ACN]；B％:17％-47％,10min)即产物实施例4。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) δppm 5.93(d,J＝5.65Hz,1H)6.41(s,2H)7.26-7.46(m,7H)7.75(d,J＝5.77 Hz,1H)7.95(dd,J＝12.99,2.45Hz,1H)8.47(s,1H)11.07(s,1H)。

实施例5

步骤1

室温下将0.5g 1c(1.8mmol,1eq)、0.5g碳酸钾(3.62mmol,2.01eq)和 0.49g环丙基甲基溴(3.59mmol,1.99eq)加入到10mL DMF中，氮气保护后，反应液在70℃条件下搅拌12小时，反应完成后加入40mL水稀释反应液，之后用60mL乙酸乙酯萃取反应液，所得有机相经50mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后得5d。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δppm 0.23-0.31(m,2H)0.37-0.46(m,2H)1.03-1.10(m,1H) 1.13(t,J＝7.09Hz,3H)2.77(s,9H)3.64(d,J＝7.09Hz,2H)4.09(q,J＝7.13 Hz,2H)7.15-7.21(m,4H)8.56(s,1H)。

步骤2

将0.85g 5d(2.56mmol,1eq)溶于6mL乙醇后加入到0.22g氢氧化锂 (1.79mmol,1.24eq)的2mL水溶液中，反应液20℃条件下搅拌1小时，反应完成后浓缩反应液除去大部分乙醇，之后加入30mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)后弃去有机相，水相调pH＝3后用乙酸乙酯萃取 (30mL×2),合并有机相后经40mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得5e。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.37-0.45(m,2H)0.51 -0.56(m,2H)1.15-1.29(m,1H)3.80(d,J＝7.15Hz,2H)7.30-7.42(m,4H) 8.72-8.96(m,1H)12.63(br d,J＝1.51Hz,1H)。

步骤3

将300mg 5e(884.9μmol,1eq)溶于10mL四氢呋喃，搅拌下先后滴加 3μL DMF以及100μL草酰氯，20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得粗产物5f，产品未经纯化，直接用于下一步。

步骤4

将280mg 1f1(994.07μmol,1.13eq)溶于10mL四氢呋喃后滴加310 μL二异丙基乙胺(2.0eq)，将285mg 5f(883.1μmol,1eq)溶于10mL THF后滴加至上述溶液，反应液20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，之后加入50mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(80mL×1)，有机相后经饱和氯化铵溶液(40mL×1)、饱和碳酸钠溶液(40mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，所得即5g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.20 (q,J＝4.65Hz,2H)0.30-0.35(m,2H)1.01(br s,1H)3.62(d,J＝7.21Hz,2H) 6.61(d,J＝5.62Hz,1H)7.10-7.23(m,5H)7.30(dd,J＝8.93,1.22Hz,1H) 7.52(s,1H)7.75-7.84(m,2H)8.10(d,J＝5.62Hz,1H)8.67(s,1H)10.80(s, 1H)。

步骤5

将500mg 5g(880.4μmol,1eq)溶于9mL DMF后加入3mL水，搅拌条件下加入340mg醋酸碘苯(1.06mmol,1.2eq)，反应液20℃条件下搅拌3小时，反应完成后经制备色谱分离(柱型:Phenomenex luna C18 250*50mm*10 μm；流动相:[A：水(0.05％HCl)，B：ACN]；B％:30％-60％,32min)即产物实施例5。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.40-0.48(m,2H)0.52-0.61(m, 2H)1.20-1.31(m,1H)3.86(d,J＝7.15Hz,2H)5.94(d,J＝5.40Hz,1H)6.42 (s,2H)7.27-7.51(m,6H)7.76(d,J＝5.65Hz,1H)7.96(dd,J＝12.92,2.38 Hz,1H)8.91(s,1H)11.00(s,1H)。

实施例6

步骤1

室温下将0.496g 1c(1.54mmol,1eq),0.43g碳酸钾(3.09mmol,2.0 eq)以及0.68g碘甲烷(4.82mmol,3.12eq)加入到10mL DMF中，氮气保护后，反应液在70℃条件下搅拌12小时，反应完成后加入30mL水稀释反应液，之后用50mL乙酸乙酯萃取反应液，所得有机相经30mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后所得残留物经柱层析得6d。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.25(t,J＝7.09Hz,3H)3.44(s,3H)4.21(q, J＝7.15Hz,2H)7.23-7.39(m,4H)8.66(s,1H)。

步骤2

将0.42g 6d(1.44mmol,1eq)溶于6mL甲醇以及6mL四氢呋喃后加入到0.22g氢氧化锂(1.79mmol,1.24eq)的3mL水溶液中，反应液20℃条件下搅拌1小时，反应完成后浓缩反应液除去大部分乙醇，之后加入20mL 水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)后弃去有机相，水相调pH＝3后用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后经40mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得6e。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 3.48 (s,3H)7.31-7.37(m,4H)8.82(s,1H)。

步骤3

将152mg 6e(569.9μmol,1eq)溶于8mL四氢呋喃，搅拌下先后滴加3 μL DMF以及60μL草酰氯.10℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得粗产物6f，产品未经纯化，直接用于下一步。

步骤4

将160mg 1f1(569.92μmol,1.0eq)溶于8mL四氢呋喃后滴加198 μL二异丙基乙胺(2.0eq)，将6f溶于10mL四氢呋喃后滴加至上述溶液，反应液20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，之后加入50mL 水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(80mL×1)有机相后经1N盐酸(50mL×1)、饱和碳酸钠溶液(30mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩所得即6g。

步骤5

将250mg 6g(473.61μmol,1eq)溶于9mL DMF后加入3mL水，搅拌条件下加入183mg醋酸碘苯(568.3μmol,1.2eq)，反应液15℃条件下搅拌1 小时，反应完成后经制备色谱分离(柱型:Boston Green ODS 150*30mm*5μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；B％:27％-54％,10min)即产物实施例 6.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 3.54(s,3H)5.93(d,J＝5.65Hz,1H) 6.42(s,2H)7.27-7.44(m,5H)7.48(dd,J＝8.85,1.07Hz,1H)7.76(d,J ＝5.65Hz,1H)7.95(dd,J＝12.92,2.38Hz,1H)8.88(s,1H)11.00(s,1H)。

实施例7

步骤1

如中间体1d方法得7d。LCMS(ESI)m/z:349.1(M+1)。

步骤2

如中间体1e方法得7e。LCMS(ESI)m/z:605(M+1)。

步骤3

如中间体1f方法得7f。

步骤4

如中间体1g方法得7g。LCMS(ESI)m/z:584.1(M+1)。

步骤5

如实施例1方法得实施例7¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.529 (d,J＝1.88Hz,1H)4.292-4.310(d,J＝6.90Hz,2H)4.405-4.437(t,J＝6.27Hz, 2H)4.616-4.651(dd,J＝7.91,6.15Hz,2H)5.928-5.941(d,J＝5.52Hz,1H) 6.420(s,2H)7.310-7.400(m,5H)7.407-7.417(br d,J＝10.16Hz,1H)7.749 (d,J＝5.65Hz,1H)7.763-7.931(m,1H)8.897(s,1H)10.985(s,1H)。

实施例8

步骤1：如中间体1d方法得8d。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.90(d,J＝6.72Hz,6H)1.24(t,J＝7.09Hz,3H)1.96-2.07(m,1H)3.71(d,J ＝7.21Hz,2H)4.15-4.24(m,2H)7.25-7.33(m,4H)8.59(s,1H)

步骤2：如中间体1e方法得8e。LCMS(ESI)m/z:329.1(M+23)。

步骤3：如中间体1f方法得8f。

步骤4：如中间体1g方法得8g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.93(d,J＝6.65Hz,6H)2.05(dquin,J＝13.64,6.85,6.85,6.85,6.85Hz,1H) 3.82(d,J＝7.15Hz,2H)6.84(d,J＝5.65Hz,1H)7.32-7.47(m,5H)7.54(dd, J＝9.03,1.25Hz,1H)7.74(s,1H)7.97-8.06(m,2H)8.34(d,J＝5.65Hz,1H) 8.81(s,1H)11.05(s,1H)。

步骤5：如实施例1方法得实施例8。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 0.92(br d,J＝6.53Hz,6H)2.03(br d,J＝6.40Hz,1H)3.81(br d,J＝7.03 Hz,2H)5.93(br d,J＝5.52Hz,1H)6.41(br s,2H)7.25-7.51(m,6H)7.75(d, J＝5.52Hz,1H)7.95(br d,J＝12.67Hz,1H)8.32(br s,1H)8.79(s,1H)11.00 (s,1H)。

实施例9

步骤1

室温下将0.2g 1c(0.78mmol,1eq),0.2g碳酸钾(1.45mmol,2.01eq)以及0.42g 1,1-二氟-2-碘乙烷(2.16mmol,3.0eq)加入到5mL DMF中，氮气保护后，反应液在70℃条件下搅拌12小时，反应完成后加入30mL水稀释反应液，之后用40mL乙酸乙酯萃取反应液，所得有机相经50mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后得9d。

步骤2

将0.2g 9d(0.58mmol,1eq)溶于6mL乙醇后加入到0.03g氢氧化锂 (0.71mmol,1.2eq)的2mL水溶液中，反应液25℃条件下搅拌1小时，反应完成后浓缩反应液除去大部分乙醇，之后加入20mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)后弃去有机相，水相调pH＝3后用乙酸乙酯萃取(30 mL ×2)，合并有机相后经40mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得9e。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 4.36-4.52(m,1H)4.44 (td,J＝14.73,3.18Hz,2H)6.14-6.47(m,1H)7.31-7.40(m,4H)8.75(s,1 H)。

步骤3

将100mg 9e(31.3μmol,1eq)溶于10mL四氢呋喃，搅拌下先后滴加1 μL DMF以及30μL草酰氯，20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得粗产物9f，产品未经纯化，直接用于下一步。

步骤4

将85mg 1f1(994.07μmol,1.13eq)溶于20mL四氢呋喃后滴加600 μL二异丙基乙胺(2.0eq)，将100mg 9f(300μmol,1eq)溶于10mL THF后滴加至上述溶液，反应液20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，之后加入40mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(80mL×1)，有机相后经饱和氯化铵溶液(40mL×1)、饱和碳酸钠溶液(40mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，所得固体即9g。

步骤5

将170mg 9g(294μmol,1eq)溶于3mL DMF后加入1mL水，搅拌条件下加入190mg醋酸碘苯(590μmol,2.0eq)，反应液25℃条件下搅拌1小时，反应完成后经制备色谱分离(柱型:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；B％:30％-60％,10min) 即产物实施例9.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 4.53(td,J＝14.81,3.26 Hz,2H)5.94(d,J＝5.77Hz,1H)6.42(s,2H)7.28-7.52(m,7H)7.76(d,J ＝5.65Hz,1H)7.95(dd,J＝12.92,2.38Hz,1H)8.86(s,1H)10.92(s,1H)。

实施例10

步骤1

将0.095g 10c(298μmol,1eq)溶于3mL乙醇后加入到0.050g氢氧化钾(895μmol,3eq)的1mL水溶液中，反应液70℃条件下搅拌24小时，反应完成后浓缩反应液除去大部分乙醇，之后加入15mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(20mL×1)后弃去有机相，水相调pH＝3后用乙酸乙酯萃取 (20mL×2)，合并有机相后经30mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得10e。

步骤2

将85mg 10e(268μmol,1eq)溶于5mL四氢呋喃，搅拌下先后滴加1 μL DMF以及29μL草酰氯，20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得粗产物10f，产品未经纯化，直接用于下一步。

步骤3

将85mg 10f溶于(300μmol,1eq)5mL四氢呋喃后滴加100μL二异丙基乙胺(2.0eq)，将90mg1f产物溶于5mL四氢呋喃后滴加至上述溶液，反应液20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，之后加入20mL 水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)，有机相后经饱和氯化铵溶液 (30mL×1)、饱和碳酸钠溶液(30mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后用制备板分离得10g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 1.06-1.16(m,4H)1.97(t,J＝3.51Hz,1H)7.42-7.54(m,4H)7.56- 7.64(m,1H)7.64-7.73(m,1H)7.97-8.05(m,2H)8.11(s,2H)8.38(d,J ＝5.52Hz,2H)11.05(br s,1H)。

步骤4

将75mg 10g(124μmol,1eq)溶于3mL乙腈以及3mL乙酸乙酯组成的混合溶剂后加入1mL水，搅拌条件下加入80mg醋酸碘苯(248μmol,2.0 eq)，反应液20℃条件下搅拌2小时，反应完成后经制备色谱分离(柱型: PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B： ACN]；B％:18％-38％,10min)即产物实施例10。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.72-0.85(m,2H)1.04(br s,2H)5.91(d,J＝5.65Hz,1H)6.40(s,2H) 7.09-7.28(m,6H)7.74(d,J＝5.65Hz,1H)7.90-7.99(m,1H)8.34(s,2H) 12.27(s,1H)。

实施例11

步骤1

将0.14g 11c(479μmol,1eq)溶于6mL乙醇后加入到0.081g氢氧化钾 (1.44mmol,1eq)的2mL水溶液中，反应液80℃条件下搅拌16小时，反应完成后浓缩反应液除去大部分乙醇，之后加入20mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(30mL×1)后弃去有机相，水相调pH＝3后用乙酸乙酯萃取(30mL ×2)，合并有机相后经30mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得11e。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.56(s,3H)7.29-7.45(m, 4H)12.30(br s,1H)13.34-13.53(m,1H)。

步骤2

将120mg 11e(446μmol,1eq)溶于5mL四氢呋喃，搅拌下先后滴加1 μL DMF以及47μL草酰氯.20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得油状粗产物11f，产品未经纯化，直接用于下一步。

步骤3

将150mg 1f1溶于(532μmol,1eq)20mL四氢呋喃后滴加880μL二异丙基乙胺(2.0eq)，将125mg10f产物溶于5mL四氢呋喃后滴加至上述溶液，反应液20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，之后加入 30mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(50mL×1)后弃去水相，有机相后经饱和氯化铵溶液(30mL×1)、饱和碳酸钠溶液(30mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得后用得11g。

步骤4

将180mg 11g(341μmol,1eq)溶于6mLDMF后加入2mL水，搅拌条件下加入220mg醋酸碘苯(683μmol,2.0eq).反应液20℃条件下搅拌0.5 小时.反应完成后经制备色谱分离(柱型:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；B％:16％-46％, 10min)得产物实施例11.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.47(s,3H) 2.65-2.70(m,1H)5.92(d,J＝5.62Hz,1H)6.41(s,2H)7.24-7.43(m,6H) 7.75(d,J＝5.62Hz,1H)7.90(dd,J＝13.14,2.38Hz,1H)8.17(s,1H)11.03(s, 1H)。

实施例12

步骤1

将5g 12a(58.8mmol,1eq)溶于200mL THF后加入14.3g劳森试剂(35.3mmol,0.6eq)，反应液80℃条件下搅拌12小时.反应结束后浓缩除去溶剂，残余物经柱层析(PE:EA＝3:1).后,得产物12b。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ＝8.47(br s,1H),3.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.93(t,J＝8.0Hz,2H),2.24 (quin,J＝7.6Hz,2H).

步骤2

将3g 12b(29.65mmol,1eq)溶于10mL四氢呋喃与10mL水的混合溶剂再加入5g碳酸氢钠(2.0eq)以及7.8g溴代丙二酸二乙酯(32.62mmol, 1.1eq).反应液60℃条件下搅拌3小时.反应结束后加入30mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(50mL×2)有机相后经饱和氯化铵溶液(30mL×1)、饱和碳酸钠溶液(30mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂后残余物经柱层析(PE:EA＝3:1).后,得产物12c。¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ＝4.16(q,J＝7.0Hz,4H),3.63(t,J＝7.3Hz,2H),3.09(t,J＝7.8Hz, 2H),2.05(quin,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,6H)。

步骤3

将1g 12c(4.40mmol,1eq)溶于10mL四氢呋喃后再加入1.44g三光气 (4.84mmol,1.1eq)。反应液25℃条件下搅拌12小时后加入1.47g对氟苯胺并搅拌0.5小时，水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(50mL×2)有机相后经饱和氯化铵溶液(30mL×1)、饱和碳酸钠溶液(30mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂后残余物经柱层析(PE:EA＝3:1).后, 得产物12d。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝7.33-7.18(m,4H),4.60(s,1H), 4.37-4.25(m,2H),4.08(t,J＝7.5Hz,2H),3.50(t,J＝7.8Hz,2H),2.25(quin,J ＝7.7Hz,2H),1.40-1.31(m,3H)。

步骤4

将0.17g 12d(282μmol,1eq)溶于2mL乙醇后加入到0.03g氢氧化钠 (0.75mmol,2.6eq)的2mL水溶液中.反应液80℃条件下搅拌16小时。反应完成后浓缩反应液除去大部分乙醇，之后加入2mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(2mL×1)后弃去有机相。水相调pH＝3后用乙酸乙酯萃取(10 mL×2),合并有机相后经2mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂得12e。¹H NMR(400MHz,CD₃ODδ＝7.42-7.20(m,4H),4.20-4.07 (m,2H),3.68(t,J＝7.9Hz,2H),2.37-2.22(m,2H)。

步骤5

将80mg 12e(265μmol,1eq)溶于5mL四氢呋喃，搅拌下先后滴加1 μL DMF以及46μL草酰氯.20℃条件下搅拌0.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得粗产物11f，产品未经纯化，溶于5mL四氢呋喃。之后向溶液中加入75mg 1f1(265μmol,1eq)以及150μL三乙胺(1.06mmol,4eq). 反应液25℃条件下搅拌1小时.反应结束后浓缩除去溶剂，之后加入10mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(20mL×1)后弃去水相，有机相后经饱和氯化铵溶液(30mL×1)、饱和碳酸钠溶液(30mL×1)及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂后残留物用2mL甲醇打浆得12f。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ＝11.40(s,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),8.14-7.96(m, 2H),7.76(s,1H),7.49(br d,J＝7.4Hz,1H),7.42-7.35(m,5H),6.92-6.73(m, 1H),4.00(t,J＝7.4Hz,2H),3.64(t,J＝8.0Hz,2H),2.27-2.09(m,2H)。

步骤6

将50mg 12f(87μmol,1eq)溶于0.5mL DMF后加入0.5mL水，搅拌条件下加入56mg醋酸碘苯(173.68μmol,2eq).反应液25℃条件下搅拌1小时.之后加入10mL水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(20mL×1)后弃去有机相，有机相后经饱和氯化铵溶液(30mL×1)、饱和碳酸钠溶液(30mL ×1) 及饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂后，残留物经制备色谱 (柱型:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)， B：ACN]；B％:10％-40％,33min)纯化得实施例12。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ＝11.35(s,1H),7.93(dd,J＝2.4,13.2Hz,1H),7.75(d,J＝5.8Hz, 1H),7.47-7.35(m,5H),7.31-7.26(m,1H),6.42(s,2H),5.92(d,J＝5.8Hz, 1H),3.99(t,J＝7.4Hz,2H),3.64(t,J＝7.7Hz,2H),2.17(quin,J＝7.7Hz,2H)。

实施例13

步骤1

将1g 13a(3.55mmol,1eq)和0.01g Pd/C(10％纯度)加入10mL甲醇中，反应液在氢气(1大气压)氛围中于25℃下搅拌12小时，反应完成后将反应液过滤，滤液浓缩后得化合物13b粗品直接用于下一步。

步骤2

将712.21mg 5e(2.34mmol,1eq)溶于5mL DMF，之后向反应体系依次加入1.33gHATU(3.51mmol,1.5eq),710.56mg三乙胺(7.02mmol, 977.39μL,3eq)和640mg 13b(2.34mmol,1eq)，反应液在35℃下搅拌3小时，反应结束后反应液加入10mL水后过滤，收集滤饼干燥后得化合物13c 粗品直接用于下一步。

步骤3

将200mg 13c(374.90μmol,1eq)溶于5mL DMF，向反应体系依次加入144.90mg醋酸碘苯(449.87μmol,1.2eq)和97.98mg吗菲啉(1.12mmol, 98.97μL,3eq).反应液在35℃下搅拌24小时。反应完成后将反应液过滤，滤液减压浓缩，残渣经制备色谱分离(柱型:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；B％:25％-55％,30min) 得实施例13。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.44(br d,J＝4.89Hz,2H),0.57(br d,J＝8.19Hz,2H),1.24(br s,1H),3.54(br d,J＝5.26Hz,4H),3.60(br s,2H),3.86(br d,J＝7.09Hz,4H),6.63(br d,J＝3.42Hz,1H),7.28-7.33(m,1 H),7.43(br d,J＝5.01Hz,2H),7.50(br d,J＝8.56Hz,1H),7.98(br d,J＝12.84 Hz,1H),8.13(d,J＝5.99Hz,1H),8.12-8.14(m,1H),8.44(br s,2H),8.92(s, 1H),9.30(s,1H),11.02(s,1H)。

实施例14

步骤1

将200mg 14a(200mg,530.05μmol,1eq)和44.20mg NH₂OH.HCl (636.06μmol,1.2eq)溶于4mL乙醇和2mL水，向反应液中加入52.18mg 醋酸钠(636.06μmol,1.2eq)。反应液在15℃下搅拌0.5小时后加热至70℃搅拌0.5小时。反应完成后减压浓缩除去乙醇后加入10mL水稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3，合并有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得14b粗品直接用于下一步反应。

步骤2

将200mg 14b(509.76μmol,1eq)溶于5mL二氯甲烷，0℃搅拌下向反应体系中加入128.96mg三乙胺(1.27mmol,2.5eq)和267.66mg三氟乙酸酐(1.27mmol,2.5eq)，反应液在0℃条件下搅拌1.5小时。反应完成后向反应液中加入6mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，减压浓缩除去溶剂。向残渣加入 10mL水稀释用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相经饱和食盐水(10 mL)洗涤后加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后残留物即14c粗品直接用于下一步反应。步骤3

将160mg 14c(316.30μmol,1eq)溶于5mL甲醇，向反应体系中加入 67.32mg Pd/C(10％纯度，63.26μmol,0.2eq)，反应液在氢气氛围(1大气压) 于15℃条件下搅拌1小时，反应完成后过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化后得化合物14d。

步骤4

15℃时将40mg 14d(102.22μmol,1eq)30mg 5e(102.22μmol,1eq)溶于 5mL DMF中，向反应体系中依次加入31.03mg三乙胺(306.67μmol,3eq) 和58.30mg HATU(153.34μmol,1.5eq)，反应液15C下搅拌0.5小时后加热至40C搅拌1小时，反应结束后向反应液中加入10mL水，过滤，所得固体用水洗涤、干燥后经制备薄层色谱纯化后得14e。

步骤5

将40mg 14e(52.65μmol,1eq)溶于2mL二氯甲烷，0℃条件下向反应液中加入0.67mL三氟乙酸，反应体系在15℃条件下搅拌2小时，反应完成后向反应液中加入2mL氨水淬灭，之后加入5mL水稀释，反应液经二氯甲烷萃取(8mL×3)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用制备色谱分离(柱型:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相:[A：水(0.225％FA)-ACN]；B％:40％-70％,10min)得实施例14¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.44(br d,J＝4.77Hz,2H)0.56 (br d,J＝7.58Hz,2H)1.24(brd,J＝6.24Hz,1H)3.86(br d,J＝7.09Hz,2H) 5.89(d,J＝6.11Hz,1H)7.06(s,2H)7.33-7.51(m,6H)7.96-8.05(m,2H) 8.91(s,1H)11.02(s,1H)。

实施例15

步骤1

将10g 15a(63.65mmol,1eq)溶于100mL甲醇，向反应体系中加入1g Pd/C(10％纯度)，反应液在氢气氛围(50psi)中于25℃下搅拌12小时，反应结束后反应液过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂后得15b粗品直接用于下一步。

步骤2

将4.94g 15c(25.86mmol,1eq)溶于50mL DMF向反应体系中依次加入 4.35g叔丁醇钾(38.79mmol,1.5eq)和4.1g 15b(29.74mmol,1.15eq)，反应液在55℃条件下搅拌3小时。反应结束后，向反应体系中加入150mL水后用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相依次用无水硫酸钠干燥后过滤滤液减压蒸馏除去溶剂后得15d粗品直接用于下一步。

步骤3

将7g 15d(23.71mmol,1eq)溶于100mL甲醇，向反应体系中加入0.2g Pd/C(10％purity)，反应液在氢气氛围(15psi)中于35℃下搅拌12小时，反应结束后反应液过滤，滤液减压蒸馏后除去溶剂后得15e粗品直接用于下一步。

步骤4

将3.4g 15e(13.75mmol,1eq)和5.05g 5e(16.50mmol,1.2eq)溶于50 mL DMF中，向反应体系依次加入7.84g HATU(20.63mmol,1.5eq)和4.17g 三乙胺(41.26mmol,3eq)，反应液25℃下搅拌3小时，反应结束后向反应液加入40mL水，过滤，滤饼干燥后经甲醇(10mL)打浆后所得固体经干燥即15f。

步骤5

将6.1g 15f(11.43mmol,1eq)溶于60mL DMF中，向反应体系依次加入后加入3.68g醋酸碘苯(11.43mmol,1eq)和10mL水。反应液30℃条件下搅拌3小时.反应结束向反应液加入50mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣经乙醇(20mL)打浆，所得固体干燥后即15g。

步骤6

将1g 15g(1.98mmol,1eq)溶于10mL二氯甲烷，向反应体系中依次加入600.57mg三乙胺(5.94mmol,3eq)和371.69mg 15i(2.37mmol,1.2eq)。反应液在20℃条件下搅拌1小时。反应液减压除去溶剂得15h粗品直接用于下一步。

步骤7

将1.3g 15h(2.08mmol,1eq)溶于15mL二氯甲烷，向反应体系中加入 1.05g 15j10.39mmol,5eq)，反应液在20℃条件下搅拌下1小时，反应结束后反应液减压浓缩，残渣经制备色谱分离(柱型:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；B％:27％-57％,10min) 后得实施例15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.44(q,J＝4.77Hz,2H), 0.52-0.63(m,2H),1.18-1.37(m,3H),1.62-1.77(m,2H),2.97-3.08(m,2H),3.64(br s,1H),3.74-3.82(m,2H),3.86(d,J＝7.09Hz,2H),4.72(br s,1 H),6.59(dd,J＝5.75,2.32Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),7.34-7.39(m,3H), 7.40-7.46(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.96(dd,J＝12.84,2.32Hz,1H),8.09 -8.16(m,1H),8.90(s,1H),9.16(s,1H),11.00(s,1H)。

实施例16

步骤1

将100mg 15g(197.83μmol,1eq)溶于1mL二氯甲烷，之后向反应体系中依次加入30.03mg三乙胺(296.75μmol,1.5eq)以及30.97mg 15i (197.83μmol,1eq)，反应液在20℃条件下搅拌1小时,得到产物15h的二氯甲烷溶液直接用于下一步。

步骤2

向步骤1所得反应液中加入60μL氨水，反应液在20℃下搅拌下反应 24小时，反应结束后向反应液中分别加入10mL水和10mL二氯甲烷并搅拌 5分钟，分液，有机相经饱和食盐水(10mL*2)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，残渣经制备色谱分离(柱型:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；B％:25％-55％,10min) 后得实施例16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.44(br s,2H)0.56(brd,J＝6.60Hz,1H)1.25(br s,1H)3.86(br d,J＝5.99Hz,2H)6.54(br s,1H) 6.98(br s,1H)7.36(br t,J＝8.62Hz,3H)7.41-7.53(m,3H)7.97(br d, J＝11.74Hz,1H)8.07(br d,J＝4.77Hz,1H)8.91(s,1H)9.09(br s,1H)11.01 (br s,1H)。

实施例17

步骤1

将200mg 15g(395.67μmol,1eq)溶于2mL二氯甲烷，之后向反应体系中依次加入120mg三乙胺(1.19mmol,3eq)以及74.34mg 15i(474.80μmol, 1.2eq)，反应液在10℃条件下搅拌2小时。之后减压除去溶剂即得15h，粗品未经纯化直接用于下一步。

步骤2

将240mg 15h(383.65μmol,1eq)溶于3mL二氯甲烷后向反应体系中加入959μL二甲胺(2M四氢呋喃溶液，5eq)，反应液在20℃下搅拌下1小时，反应结束后减压除去溶剂，残渣经制备色谱分离(柱型:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；B％: 35％-65％,20min)后得实施例17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.39-0.50(m,2H),0.52-0.61(m,2H),1.22-1.30(m,1H),2.89(s,6H),3.87(d, J＝7.21Hz,2H),6.60(dd,J＝5.69,2.38Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.34-7.39 (m,2H),7.40(d,J＝2.20Hz,1H),7.42-7.47(m,2H),7.49(dd,J＝8.93,1.34 Hz,1H),7.97(dd,J＝12.90,2.38Hz,1H),8.12(d,J＝5.62Hz,1H),8.87(s,1H), 8.91(s,1H),11.00(s,1H)。

实施例18

步骤1

将0.2g 15g(395.67μmol,1eq)溶于2mL二氯甲烷，之后向反应体系中依次加入80.08mg三乙胺(791.34μmol,2eq)以及92.92mg 15i(474.80μmol, 1.5eq)，反应液在20℃条件下搅拌2小时。之后减压除去溶剂即得15h，粗品未经纯化直接用于下一步。

步骤2

将250mg 15h(399.63μmol,1eq)溶于3mL二氯甲烷后向反应体系中加入112.16mg氮杂环丁烷盐酸盐(1.20mmol，3eq)，反应液在20℃下搅拌下16小时，反应结束后减压除去溶剂，残渣经制备色谱分离(柱型: Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相:[A：水(0.05％HCl)，B： ACN]；B％:25ACN％-55ACN％,27min)后得实施例18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(s,1H),9.68(br d,J＝2.3Hz,1H),8.91(s,1H),8.19(d, J＝6.4Hz,1H),8.01(dd,J＝2.3,12.8Hz,1H),7.54(dd,J＝1.4,8.9Hz,1H),7.47- 7.33(m,3H),7.24-7.16(m,1H),6.86(br d,J＝5.5Hz,1H),3.99(br s,2H),3.86 (d,J＝7.1Hz,2H),2.28-2.13(m,2H),1.30-1.21(m,1H),0.64-0.52(m,2H), 0.48-0.38(m,2H)。

实施例19

步骤1

将200mg实施例5(395.67μmol,1eq)溶于2mL四氢呋喃后向反应体系中依次加入153.14mg N,N-二异丙基乙胺(1.19mmol，3eq)和37.27mg乙酰氯(474.80μmol,1.2eq)，反应液在20℃下搅拌下2小时，反应结束后减压除去溶剂，残渣经制备色谱分离(柱型:Phenomenex luna C18 150*25 10μm；流动相:[A：(0.225％FA)，B：ACN]；B％:36％-66％,7.8min)后得实施例19。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.44(br d,J＝3.67Hz,2H)0.52-0.60 (m,2H)1.24(br d,J＝7.09Hz,1H)2.03(s,3H)3.86(d,J＝7.09Hz,2H)6.68 (dd,J＝5.62,2.32Hz,1H)7.31-7.39(m,3H)7.44(dd,J＝8.80,5.14Hz,2H) 7.50(br d,J＝11.25Hz,1H)7.65(s,1H)7.97(dd,J＝12.78,2.38Hz,1H)8.18 (d,J＝5.62Hz,1H)8.91(s,1H)10.56(s,1H)11.01(s,1H)。

实施例20

步骤1

将555mg 15g(960.24μmol,1eq)溶于6mL二氯甲烷，之后向反应体系中依次加入291.50mg三乙胺(2.88mmol,3eq)以及225.51mg 15i(1.44 mmol,1.5eq)，反应液在25℃条件下搅拌2小时。得到产物15h的二氯甲烷溶液直接用于下一步。

步骤2

向步骤1所得反应液中加入341.07mg吡咯烷(4.80mmol，5eq)，反应液在25℃下搅拌下12小时，反应结束后减压除去溶剂，残渣经制备色谱分离(柱型:Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相:[A：水 (0.225％FA)，B：ACN]；B％:26％-56％,7.8min)后得实施例20。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 0.48-0.38(m,2H)0.39-0.48(m,2H)0.53-0.61(m, 2H)1.20-1.31(m,1H)1.80(br s,4H)3.36-3.38(m,4H)3.86(d,J＝7.09Hz, 2H)6.60(dd,J＝5.75,2.45Hz,1H)7.29-7.39(m,3H)7.41-7.51(m,4H) 7.96(dd,J＝12.90,2.38Hz,1H)8.11(d,J＝5.75Hz,1H)8.67(s,1H)8.90(s,1 H)11.00(s,1H)。

实施例21

步骤1

室温下将20g 21a(181.63mmol,1eq)溶于200mL乙腈中，之后依次加入25.10g碳酸钾(181.63mmol,1eq)和32g 21b(201.14mmol,22.22mL, 1.11eq)，反应液在50℃下搅拌16小时，反应完成后将反应液倾倒入600mL 水中，搅拌2小时后过滤，收集滤饼干燥后得产物21c。¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆)δppm 6.00(d,J＝2.32Hz,1H)6.10(s,2H)6.26(dd,J＝5.75,2.32 Hz,1H)7.45-7.59(m,1H)7.90(d,J＝5.75Hz,1H)8.11-8.24(m,1H)8.39 (dd,J＝10.45,2.75Hz,1H)。

步骤2

2g 21c(7.84mmol,1eq)和3.04g二异丙基乙胺(23.52mmol,4.10mL, 3eq)溶于20mL四氢呋喃中，0℃下加入1.88g氯甲酸苯酯(12.01mmol, 1.50mL,1.53eq)，反应液在0℃条件下搅拌3.5小时，反应完成后得21d 的反应液直接用于下一步。

步骤3

向步骤2的反应液中加入1.64g 21e(16.03mmol,2.08mL,2eq)，反应液室温下搅拌16小时，反应完成后向反应液加入80mL乙酸乙酯稀释，经饱和食盐水(80mL*3)洗涤后收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣经制备色谱分离(柱型:PhenomenexSynergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相:[water(0.225％FA)-ACN]；B％:0％-30％,30MIN)后得产物21f。

步骤4

室温下将1g 21f(2.65mmol,1eq)溶于20mL乙醇和4mL水中，氮气保护后，加入739.92mg铁粉(13.52mmol,5eq)和708.74mg氯化铵(13.25 mmol,5eq)，反应液在30℃下搅拌16小时，反应完成后过滤，收集滤液减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸钠溶液调节pH至11，加入30mL饱和食盐水稀释后经乙酸乙酯(30mL*3)萃取，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得产物21g，粗品未经纯化直接用于下一步。

步骤5

室温下将875.89mg 5e(2.88mmol,1eq)，1.31g HATU(3.45mmol,1.2eq) 和1.12g二异丙基乙胺(8.64mmol,1.50mL,3eq)溶于10mL DMF中，搅拌0.5小时后加入1g 21g(2.88mmol,1eq)，反应液室温下搅拌15.5小时，反应完成后反应液加入50mL饱和食盐水稀释，经乙酸乙酯(50mL*3)萃取，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残渣经制备色谱分离 (柱型:Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；B％:10％-40％,35min)得产物实施例21。¹HNMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 11.01(s,1H),10.57-9.58(m,1H),8.91(s,1H),8.10(s, 1H),7.97(br d,J＝13.0Hz,1H),7.51-7.30(m,7H),6.65-6.51(m,1H),3.87 (br d,J＝7.0Hz,3H),2.89(s,4H),2.57(br s,2H),2.33(s,6H),1.34-1.14(m, 1H),0.64-0.51(m,2H),0.49-0.33(m,2H)。

实施例22

步骤1

如中间体1d方法得22b。

步骤2

如中间体1e方法得22c。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 12.70- 12.29(m,1H),8.67(s,1H),7.43-7.27(m,4H),4.15-4.07(m,2H),3.66-3.58 (m,2H),3.53-3.47(m,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。

步骤3

室温下将500mg 22c(1.55mmol,1eq)，707.87mg HATU(1.86mmol,1.2 eq)和601.53mg二异丙基乙胺(4.65mmol,0.81mL,3eq)溶于10mL DMF 中，搅拌0.5小时后加入400mg 1f1(1.42mmol,0.92eq)，反应液室温下搅拌2小时，反应完成后反应液加入100mL乙酸乙酯稀释，经饱和氯化铵 (60mL*3)和饱和食盐水(100mL*3)洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得产物22d，粗品未经纯化直接用于下一步。

步骤4

如实施例1方法得实施例22。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.97(s,1H),8.75(s,1H),8.02-7.88(m,1H),7.81-7.69(m,1H),7.49-7.28 (m,6H),6.41(s,2H),5.98-5.90(m,1H),4.23-4.08(m,2H),3.65(t,J＝5.0Hz, 2H),3.52(d,J＝7.0Hz,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例23

步骤1

如中间体1d方法得23b。

步骤2

如中间体1e方法得23c。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 12.78- 12.37(m,1H),8.68(s,1H),7.41-7.30(m,4H),4.10-4.02(m,2H),3.67-3.57 (m,3H),1.11-1.07(m,6H)。

步骤3

如中间体22d方法得23d。

步骤4

如实施例1方法得实施例23。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.07-10.87(m,1H),8.77(s,1H),8.04-7.86(m,1H),7.82-7.70(m,1H),7.36 (s,6H),6.41(s,2H),5.98-5.89(m,1H),4.21-4.06(m,2H),3.69-3.61(m, 3H),1.11(d,J＝6.1Hz,6H))。

实施例24

步骤1

如中间体1d方法得24b。

步骤2

如中间体1e方法得24c。

步骤3

如中间体22d方法得24d。

步骤4

如实施例1方法得实施例24。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.94 (t,J＝7.03Hz,6H)2.64(s,2H)4.03(br t,J＝5.50Hz,2H)5.93(d,J＝5.75Hz,1 H)6.41(s,2H)7.24-7.34(m,1H)7.38(d,J＝6.72Hz,4H)7.48(br d,J＝8.68 Hz,1H)7.76(d,J＝5.62Hz,1H)7.95(dd,J＝12.90,2.02Hz,1H)8.28(s,1H) 8.76(s,1H)10.97(s,1H)。

实验例1:c-MET酶结合活性实验

试剂和耗材:

反应缓冲液：20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl₂，1mM EGTA,0.02％ Brij35,0.02mg/ml BSA,0.1mM Na₃VO₄,2mM DTT,1％DMSO以及相应辅助因子

化合物配制：

将受试化合物用100％DMSO溶解至0.33μM，使用全自动微孔板预处理系统ECHO进行3倍稀释，10个浓度梯度.

反应操作：

1)将底物溶于新制缓冲液

2)在上述缓冲液中加入所需辅助因子

3)将酶加入上述溶液中，混合均匀

4)加入受试样品溶液，室温下孵育20min

5)将³³P-ATP加入反应液液中，之后室温孵育2小时

6)检测放射信号

7)用GraphPad Prism软件分析结果

实验结果:见表1。

结论：本发明化合物对c-MET/AXL酶有较强的抑制活性。

表1

实验例2:细胞增殖的抑制效应测试

试剂和耗材:

1.细胞培养：DMEM培养基、胎牛血清、DPBS

2.细胞系：MKN45胃癌细胞系

3.检测试剂：活细胞检测试剂盒CellTiter-Glo

4.其他主要耗材及试剂：化合物稀释板，中间板，检测板，DMSO

实验原理:

ATP的含量直接反应了细胞的数量及细胞状态，通过对ATP进行定量测定可以检测活细胞的数目。活细胞检测试剂盒含有萤光素酶及其底物，通过ATP的参与，荧光素酶可以催化底物，发出稳定的光学信号，通过检测信号的强度来测定细胞中ATP的数量。其中光信号和细胞中ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关，从而可以检测出细胞的增殖情况。检测板使用 PE公司的Envision进行分析。

实验方法:

1.制备细胞板

将MKN45细胞分别种于384孔板中，每孔包含200个细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。

2.准备化合物

用Echo进行5倍稀释，9个化合物浓度，设置双复孔实验。

3.化合物处理细胞

将化合物转移到细胞板中，化合物起始浓度为10μM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。

4.检测

向细胞板中加入Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。

实验结果:见表2。

结论：本发明化合物对MKN45细胞显示出较好的抑制活性。

表2

待测化合物	MKN45细胞IC<sub>50</sub>
		BMS777607	(43M6)
实施例1	54
		实施例2	78
实施例3	27
		实施例5	11
实施例8	374
		实施例9	365
实施例11	240
		实施例12	315
实施例13	38
		实施例14	30
实施例15	12.6
		实施例16	50.7
实施例17	7.64
		实施例18	12.1
实施例19	41
		实施例20	29.1

实验例3:MKN45胃癌细胞皮下异种移植肿瘤模型的药效实验

细胞培养：

MKN45细胞体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％热灭活胎牛血清、1％青霉素-链霉素双抗，37℃，5％CO₂培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，接种。

动物：

BALB/c裸小鼠，雄性。6－8周龄，体重18-22克。

肿瘤接种：

将0.2ml含5×10^{^6}个MKN45细胞悬液皮下接种于每只小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到约160mm³时开始分组给药。

实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b²，a和b 分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效(TGI)用T-C(天)和T/C(％) 评价。

实验结果:见表3。

结论：本发明化合物在MKN45胃癌细胞皮下异种移植肿瘤模型的药效实验中显示比BMS777607更好的肿瘤抑制作用。

表3受试药物对人胃癌细胞异种移植瘤模型的抑瘤药效评价

(基于给药后第14天肿瘤体积计算得出)

注：

a.平均值±SEM。

b.p值根据肿瘤体积计算。

实验例4:Hs746t胃癌细胞皮下异种移植肿瘤模型的药效实验

细胞培养：

人胃癌Hs746t细胞体外单层培养，培养条件为DMEM培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mLL链霉素，37℃，5％CO₂孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。

动物：

BALB/c裸小鼠，雄性。6－8周龄，体重18-22克。

肿瘤接种：

将0.2mL(2×2⁶个，细胞：Matrigel＝1:1)HS 746T细胞皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约100-150mm³时开始分组给药。

实验结果:见表4。

结论：在Hs746t胃癌细胞皮下异种移植肿瘤模型的药效实验中，本发明实施例17在1.5mpk剂量下起效；在同等4.5mpk剂量下，实施例5和实施例17显示比BMS777607和LY2801653更好的肿瘤抑制作用；在9mpk剂量下，本发明化合物实施例5和实施例17消除肿瘤。本发明化合物具有良好的肿瘤抑制活性。

表4受试药物对人Hs746t胃癌细胞异种移植瘤模型的抑瘤药效评价

(基于给药后第21天肿瘤体积计算得出)

注：

a.平均值±SEM。

Claims

1.式(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自H、卤素和C_1-6烷基；

R₂选自C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基和C_3-6环烷基，其中，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基和C_2-6烯基任选被1、2或3个R取代；

R₄选自H、CN、卤素和C_1-4烷基；

R₅和R₆分别独立地选自H、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基和3-6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

L₁和L₂分别独立地选自单键和-C(＝O)-；

R’选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH₂、CH₃、CF₃、CHF₂、CH₃O、CH₃CH₂、CH₃CH₂O、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、

所述C_1-6杂烷基、3-6元杂环烷基和C_1-4杂烷基分别独立地包含1、2或者3个选自N、-NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-C(＝NH)-、-S(＝O)₂NH-、-S(＝O)NH-、和-NHC(＝O)NH-的杂原子或杂原子团。