KR20210049862A - 일종의 신형 퀴놀린 유도체 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일종의 신형 퀴놀린 유도체의 억제제를 제공하며, 이는 다음의 화학식(I)이 나타내는 구조를 가지며, 본 발명의 화합물은 타이로신 키나아제 TAM 패밀리 및/또는 CSF1R 키나아제를 선택적으로 억제하며, TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제 수용체 및/또는 이의 리간드 이상 발현으로 인해 야기된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있고, 나아가 본 발명의 화합물은 NTRK로 인해 야기된 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로, NTRK 돌연변이로 인해 발생한 약제내성 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
Figure pct00342

각 원자단의 정의는 명세서에 따른다.

Description

일종의 신형 퀴놀린 유도체 억제제
본 발명은 의약학적 영역에 속하는 것으로서, 자세하게는 화학식(I)이 나타내는 TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제 억제제 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체 및 이를 포함하는 약학적 조성물, 약물 제제 및 그 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 선택적으로 티로신 키나아제 TAM 패밀리 및/또는 CSF1R 키나아제를 억제할 수 있고, TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제 수용체 및/또는 그 리간드 이상 발현으로 인한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 NTRK로 인해 야기된 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있고, 보다 구체적으로, NTRK 돌연변이로 인해 발생한 약제내성 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
TAM 패밀리는 Axl, Mer, Tyro-3 이 3개 구성원을 포함하고, 이 패밀리는 세포 외 도메인, 막관통 도메인 및 보존된 세포 내 키나아제 도메인을 포함한다. 여기서, 세포 외 도메인은 두 개의 면역글로불린 유사 도메인으로 연결된 두 개의 III형 피브로넥틴 반복 단위로 구성된다. 세포 내 키나아제 도메인의 보존된 아미노산 서열 KW(I/L)A(I/L)ES는 TAM 패밀리의 특유한 구조 특징이다. 상기 패밀리는 1개의 동종 리간드-생장 억제 특이적 단백질 6(Gas6)을 가지며, 해당 리간드는 모든 TAM 수용체와 결합할 수 있으나, 결합의 세기에는 다소 차이가 있다. 이 외에, TAM 패밀리는 또한 비타민 K 의존성 단백질 S(vitamin K dependent protein S, ProS), Tubby-like 단백질, 재조합 Tubby-like 단백질 1(Tulp1), 갈렉틴-3(galectin-3) 등 관련 수용체를 포함한다(오연군, 중국신약잡지, 2016; 노평, 중화 실용진단 및 치료 잡지, 2016).
여기서, Axl(또는 UFO, Ark, Tyro-7, JTK1이라고 부름), Mer(또는 c-Mer, Mertk, Eyk, Nyk, Tyro-12라고 부름), Tyro-3(또는 Sky, Byk, Rse, Dtk 등으로 부름), galectin-3, Gas6, ProS는 폐암, 위암, 간암 등 여러 가지 고형 종양 및 AML, ALL, CML 등 여러 가지 혈액 종양에서 모두 이상 발현이 존재하며, 질병의 예후 불량, 질병의 진행, 종양 전이 및 종양의 약제내성 등과 비교적 강한 연관성을 보인다(Douglas K, Nature reviews, 2014). 특히, Axl은 일종의 티로신 키나아제로서, NSCLC에서 EGFR 억제제의 약제내성을 유발하는 이유 중 하나이며, 여러 가지 고형 종양의 전이와 밀접한 연관이 있음이 이미 증명되었다. 또한, 이를 타겟으로 개발한 약물에서도 Axl의 억제는 EGFR 억제제의 약제내성 및 종양 전이를 늦추는 효과를 가지고 있음이 증명되었다(T. Jimbo, Annals of Oncology, 2017; Sacha J. Holland, American Association for Cancer Research, 2010). 이와 동시에, Axl, Mer, Tryo-3 및 TAM 리간드는 종양 면역에서도 중요한 역할을 하고 있다. TAM 패밀리 및 그 리간드의 억제는 대식세포의 M1형 대식세포 분극을 촉진하고 효과 T 세포의 활성화 및 기능을 향상시키며, NK 세포의 항종양 활성을 강화시키는 등의 수단을 통해, 종양의 면역 억제 환경을 역전시키고 면역계통의 종양세포 사멸 능력을 강화한다(Yemsratch T. Akalu, Immunological Reviews, 2017; Greg Lemke, Nature Reviews Immunology, 2008). 따라서 이러한 종류의 억제제의 개발은 상기 패밀리로 인해 발생하는 폐암, 간암, 유방암, 뇌 신경교종, 흑색종, AML, ALL, CML 등 여러 가지 고형 및 혈액 종양에 대해 비교적 강한 억제 및 치료 작용을 갖도록 한다.
상기 종양 질병의 영역 외에, TAM 패밀리 수용체 및 리간드는 혈관 평활근의 정상 상태, 혈소판 응집, 혈전 안정화, 적혈구 형성, 희소돌기아교세포의 생존, 파골세포의 기능, 사멸화된 세포의 침습, 염증, 선천적 면역 등 여러 가지 생리적 기능을 조절할 수 있다. 따라서 TAM 패밀리 억제제는 또한 TAM 패밀리 신호전달 경로의 혼란으로 인해 야기된 자궁내막증, 혈관 질병/손상, 마른 버짐, 시야 결손/병변(황반병성, 당뇨병 및 조산 등 이유로 인한), 신장 질병, 류마티스 관절염, 골다공증 등 관련 질병에 사용될 수도 있다.
집락자극인자 1 수용체(CSF1R, Colony Stimulating Factor 1 Receptor), 또는 c-FMS, FMS, FIM2, MCSF 및 CD115라고 불리우기도 하는데, 이는 972개의 아미노산 잔기로 구성된 단일 사슬 P-당단백질로 구성되었고, 이와 FLT-3, PDGFR 및 KIT는 모두 III형 수용체 티로신 키나아제(RTK) 패밀리에 속한다. CSF1R은 오직 대식세포와 같은 단핵세포 계열의 표면에서만 발현된다. 현재 이미 보고된 바에 의하면, CSF1R 리간드는 집락자극인자 1(CSF1, macrophage colony-stimulating factor, 또는 M-CSF)과 인터루킨-34(IL-34, Interleukin-34)를 포함한다. CSF1은 CSF1R과의 결합을 통해 단핵세포 계열의 각 세포 기능에 영향을 미치고, IL-34는 CSF1R을 단단히 묶어 단핵세포 계열의 생존, 증식과 분화를 촉진한다. 이들은 CSF1/IL-34/CSF1R 경로를 구성하였다.
CSF1/CSF1R 경로에서, CSF1 및 CSF1R이 형성한 신호축은 유기체에서 대식세포의 생장을 촉진하는 동시에 장기의 정상적인 발육과 내부의 정상 상태를 조절할 수 있다. 유기체의 정상 상태가 균형을 잃으면 염증, 면역계통 질병, 종양 등 여러 가지 질병을 유발할 수 있다. 대식세포는 종양 세포를 사멸할 수 있는 잠재력을 가지고 있지만, 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophages, TAMs)는 면역억제 작용이 더 일반적이다. 특히 골수 유래 억제 세포(MDSCs, myeloid-derived suppressor cells)는 CSF1R의 높은 발현을 통해 대식세포가 종양세포의 존재를 선택적으로 무시하게 함으로써 종양의 진행과 전이를 촉진한다. 현재 이미 유방암, 난소암, 결직장암, 전립선암, 폐암 및 호지킨 림프종 등 여러 가지 종양에서 CSF1/CSF1R 발현이 증가되는 것을 발견했다(O'Brien J, Am J Pathol, 2010). CSF1/CSF1R의 과발현은 종양의 악성 침습성과 예후 불량과 관련된다. CSF1 유도 섬유모세포와 상피세포에서 CSF1R의 높은 발현을 검측할 수 있고, 최종적으로 누드 쥐 체내에서 종양 형성으로 이어졌으며, 이는 CSF1/CSF1R 축이 종양세포의 증식과 생존을 촉진하였고 종양의 발생과 진행에서 중요한 역할을 하고 있음을 시사한다. 이 외에, 골전이에서 CSF1R은 골 용해성 골파괴에도 작용한다(Ohno, Mol .Cancer Ther, 2006). 따라서 CSF1/IL-34/CSF1R 신호 경로를 억제하면 종양의 면역 억제 작용을 완화하고 면역계통의 활성을 높여 종양의 진행과 전이를 억제하며; CSF1R 억제제가 종양 크기를 현저하게 줄인다는, 예를 들어 교모세포종 등 종양의 체적을 줄이고 종양의 침습성과 증식을 감소시킨다는 보고가 있었다(Pyonteck Stephanie M, Nature Medicine, 2013). 상기 내용을 종합하면, CFS1R 경로의 억제는 이미 암 병증의 주요한 치료 목표 중 하나이다.
TAM과 CSF1R 억제제 모두 종양의 면역 억제 환경을 개선하고 면역계통의 종양세포 사멸 능력을 강화한다. 하지만 종양의 발병기전의 복잡성을 고려할 때, 이 두 표적을 동시에 타겟팅할 수 있다면 종양 면역 치료에서 이중 효과를 얻을 수 있다. 현재 임상에서 CSF1R 억제제는 PD-1과 병용하는 것이 일반적이며, TAM 및/또는 CSF1R를 동시 타겟팅한 억제제는 출시된 바 없다.
NTRK 유전자는 NTRK1, NTRK2와 NTRK3을 포함하며, 각각 트로포미오신 수용체 키나아제(Tropomyosin-related kinase, TRK) 패밀리 단백질 TRKA, TRKB 및 TRKC의 합성을 담당한다. 유전자 발현 연구에 따르면, NTRK 유전자는 주로 신경계통에서 발현되며 태아의 발육과정과 성체에서 모두 발현된다. TRK는 신호 자극을 받아 활성화될 때 자가인산화를 진행할 수 있고 하위의 신호 경로를 활성화하여 여러 가지 생리적 기능을 구현할 수 있다. TRK의 하위 신호 분자는 SHC, FRS2, PLCγ, MAPK, PI3K와 PKC 등을 포함하며, 이러한 신호 분자는 대부분 세포 에너지의 교환, 생존 및 증식 등 기능과 밀접히 연관된다. 만약 TRK 기능이 균형을 잃을 경우, 세포의 생리적 기능은 제어가 불가능하게 되고 심지어 암세포로 변할 수 있다. 따라서 염색체 변이로 인한 NTRK 유전자 융합이 발생할 경우, TRK 융합 단백질은 지속적인 활성 상태에 있게 되며, 이는 하위 신호 경로의 영구적인 캐스케이드 반응을 일으켜 TRK 융합 종양의 확산과 진행으로 이어진다(Yekaterina B. Khotskaya, Pharmacology & Therapeutics, 2017).
NTRK 유전자 융합은 신체의 임의의 부위에서 발생할 수 있고, 유선 유사 분비성 암종(MASC), 결장암, 폐암, 췌장암, 갑상선암 및 각종 육종 등의 여러 가지 성인과 아동의 고형 종양에서 모두 발견되었다. NTRK 융합은 흔히 볼 수 있는 암 유형, 예를 들어 결장암과 폐암에서 출현하는 빈도는 5% 미만으로 매우 낮다. 하지만 일부 희귀 암 유형, 예를 들어 선천성 신장 종양, 소아 육종, 침샘암 및 분비성 유방암 등 암에서 매우 높은 돌연변이율을 가지며, 일부 암에서는 90% 이상의 출현 빈도를 보인다(임상약물 잡지, 2017년 제15권 제12기). 때문에 NTRK 억제제의 개발은 매우 큰 임상적 가치를 가진다.
현재 이미 NTRK 유전자 융합에 초점을 맞춘 라로트렉티닙, 엔트렉티닙 등 1세대 NTRK 억제제가 있으나, NTRK를 타겟팅한 TKI(tyrosine kinase inhibitor, 티로신 키나아제 억제제) 요법 또한 획득내성(Acquired resistance)의 문제를 안고 있다. TRK 억제제 치료를 받은 일부 환자에게서 일부 TRK(NTRK1-LMNA-G667C, NTRK1-LMNA- V573M 등)의 키나아제 부위에 돌연변이가 발생해 결장암, MASC를 포함하는 암세포에서 2차적 약제내성이 출현했음은 이미 보고된 바 있다(Mariangela Russo, American Association for Cancer Research, 2015; A. Drilon, Annals of Oncology, 2016). 이러한 새롭게 출현한 돌연변이는 1세대 NTRK 억제제인 엔트렉티닙과 라로트렉티닙이 키나아제와 결합할 수 없게 하여 약물이 효과를 잃게 된다. 따라서 1세대 NTRK 억제제 치료에서 획득내성은 지속적인 도전이며, 약제내성 문제를 해결하기 위한 2세대 NTRK 억제제의 개발이 시급하다.
본 발명은 일종의 신형 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체를 제공한다(이하, 일부 상황에서 본 발명의 화합물이라고도 지칭한다). 본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 키나아제를 억제하는 작용을 한다. 이 외에, 본 발명의 화합물은 CSF1R 키나아제를 타겟팅할 수 있고, CSF1R 키나아제를 억제하는 작용을 한다. 본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 키나아제 수용체 및/또는 그 리간드의 이상 발현으로 인해 야기된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이 외에, 본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제 수용체 및/또는 그 리간드의 이상 발현으로 인해 야기된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제에 대한 억제 작용을 통해 종양 미세 환경에서 면역억제를 역전시키고 종양의 생장, 전이 및/또는 약제내성 발현을 억제함으로써 종양 면역 효과와 항종양 치료 효과를 발휘한다. 이 외에, 본 발명의 화합물은 NTRK로 인해 발생한 관련 질병, 특히 NTRK 돌연변이에 의해 발생한 약제내성 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 채택한 기술적 해결 방안은 다음과 같다:
화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체:
Figure pct00001
여기서, W는 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되고;
R은 아래 화학식(a), (b) 또는 (c)이 나타내는 원자단을 의미하고;
Figure pct00002
화학식(a)에서 고리 A는 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고;
Q는 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
화학식(a), (b)에서,
Figure pct00003
부분은 연결기를 통해 M1 및 M2 원자단과 연결되고;
화학식(c)에서,
Figure pct00004
부분은 연결기를 통해 M1 및 M2 원자단과 연결되고;
X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb, O로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
X4, X5는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R'으로부터 선택되며, 또는 M1 및 M2은 연결된 원자와 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00005
부분은 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 한 개 이상의 R3으로 치환된 6 내지 14원 방향족 원자단일 수도 있고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 또는, 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-, -(CRaRa)m-로부터 선택되고 m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NReRf, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -SO2-NReRg, -SO2Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NReC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -SO2-NReRf, -SO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, -NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -NReSO2Rf, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -NReC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Re, Rf은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rg은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R'은 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기이고;
n은 0 내지 4의 정수이고,
화학식(b)와 화학식(c)이 나타내는 원자단에서
Figure pct00006
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, 화학식(a)와 화학식(c)이 나타내는 원자단에서
Figure pct00007
부분이 수소 원자를 형성하지 않는 경우에 한하며;
단, 화학식(b)이 나타내는 원자단에서 X1와 X3가 C=O로부터 선택되고 X4가 N으로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 나타내지 않는 경우에 한한다.
또 다른 실시예에서, 상기 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
Figure pct00008
여기서, W는 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되고;
R은 아래 화학식(a), (b), (b-1), (b-2) 또는 (c)이 나타내는 원자단을 의미하고;
Figure pct00009
화학식(a)에서 고리 A는 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고;
Q는 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
화학식(a), (b), (b-1), (b-2)에서,
Figure pct00010
부분은 연결기를 통해 M1 및 M2 원자단과 연결되고;
화학식(c)에서,
Figure pct00011
부분은 연결기를 통해 M1 및 M2 원자단과 연결되고;
X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb, O로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R'으로부터 선택되거나; M1 및 M2은 연결된 원자와 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나;
Figure pct00012
부분은 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 한 개 이상의 R3으로 치환된 6 내지 14원 방향족 원자단일 수도 있고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 또는, 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-, -(CRaRa)m-로부터 선택되고 m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
Ra은 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NReRf, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -SO2-NReRg, -SO2Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NReC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -SO2-NReRf, -SO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rd은 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, -NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -NReC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Re, Rf은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rg은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R'은 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기이고;
n은 0 내지 4의 정수이고,
화학식(b), 화학식(b-1), 화학식(b-2)이 나타내는 원자단에서
Figure pct00013
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, 화학식(a)와 화학식(c)이 나타내는 원자단에서
Figure pct00014
부분이 수소 원자를 형성하지 않으며,
화학식(b)이 나타내는 원자단에서 X1와 X3가 C=O로부터 선택되고, X4가 N으로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2은 할로겐족 원자를 의미하지 않으며,
화학식(b-1)이 나타내는 원자단에서 X1와 X3가 C=O로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2은 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, W는 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되고;
R은 아래 화학식(a), (b-1) 또는 (b-2)이 나타내는 원자단을 의미하고;
Figure pct00015
화학식(a)에서 고리 A는 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고;
Q는 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
화학식(a), (b-1), (b-2)에서,
Figure pct00016
부분은 연결기를 통해 M1 및 M2 원자단과 연결되고; X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb, O로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R'으로부터 선택되며, 또는 M1 및 M2은 연결된 원자와 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00017
부분은 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 10원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 한 개 이상의 R3으로 치환된 6 내지 14원 방향족 원자단일 수도 있고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 또는, 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NReRf, -C(O)Re, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)Rf, -SO2-NReRg, -SO2Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NReC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 10원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -SO2-NReRf, -SO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6 알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6 알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 10원 사이클로알킬기, 3 내지 10원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, -NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -NReC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Re, Rf은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rg은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R'은 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 10원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기이고;
n은 0 내지 4의 정수이고,
화학식(b-1), 화학식(b-2)이 나타내는 원자단에서
Figure pct00018
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, 화학식(b-1)이 나타내는 원자단에서 X1와 X3는 C=O로부터 선택되고, Cy2의 치환기인 R2은 할로겐족 원자를 의미하지 않으며,
화학식(a)이 나타내는 원자단에서
Figure pct00019
부분이 수소 원자를 형성하지 않는 경우에 한한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 화학식(II)이 나타내는 구조를 가지고 있고,
Figure pct00020
여기서, W는 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되고;
X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
X4, X5는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고, 또는 M1 및 M2은 연결된 원자와 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00021
부분은 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 또는 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 한 개 이상의 R3으로 치환된 6 내지 14원 방향족 원자단일 수도 있고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된 9 내지 10원 헤테로사이클릴기부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 또는, 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NReRf, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -SO2-NReRf, -SO2Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NReC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -SO2-NReRf, -SO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6 알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6 알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, -NReRf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -NReC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Re, Rf은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rg은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R'은 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 C=O이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 C=O이며, X3는 CRa이고,
Figure pct00022
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, X1와 X3가 C=O로부터 선택되고 X4가 N으로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화학식(I) 또는 화학식 (II)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 화학식(II)이 나타내는 구조를 가지고 있고,
Figure pct00023
여기서, W는 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되고;
X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고, 또는 M1 및 M2은 연결된 원자와 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00024
부분은 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 또는 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 한 개 이상의 R3으로 치환된 6 내지 14원 방향족 원자단일 수도 있고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된 9 내지 10원 헤테로사이클릴기부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 또는, 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
Ra은 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NReRf, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -SO2-NReRf, -SO2Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NReC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -SO2-NReRf, -SO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시 C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6 알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6 알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rd은 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, -NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -NReC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Re, Rf은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rg은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 C=O이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 C=O이며, X3는 CRa이고,
Figure pct00025
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, X1와 X3가 C=O로부터 선택되고 X4가 N으로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화학식(I) 또는 화학식(II)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
X4는 C 또는 N으로부터 선택되고, X5는 C로부터 선택되고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00026
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기, 3 내지 6원 사이클로알킬기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 C=O이며, X3는 CRa이고;
바람직하게, Cy3는
Figure pct00027
이고, Y2, Y3, Y6, Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 적어도 하나는 N이어야 한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화학식(I) 또는 화학식(II)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
X4는 C 또는 N으로부터 선택되고, X5는 C로부터 선택되고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
Figure pct00028
을 의미하고;
Y2, Y3, Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00029
으로부터 선택되고, Y4와 Y5는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 적어도 하나는 N이고, 고리 B는 벤젠기거나 5 내지 6원 헤테로아릴기이며;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00030
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 C=O이며, X3는 CRa이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화학식(I) 또는 화학식 (II)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 화학식(III)이 나타내는 구조를 가지고 있고,
Figure pct00031
여기서, X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
Cy2는 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Y2와 Y3는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
Cy4는
Figure pct00032
으로부터 선택되고, Y4와 Y5는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이며, 고리 B는 벤젠기거나 5 내지 6원 헤테로아릴기이고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00033
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택되고;
Figure pct00034
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, X1와 X3가 C=O로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한하며,
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 C=O이며, X3는 CRa이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화학식(I) 또는 화학식 (II)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 화학식(IV)이 나타내는 구조를 가지고 있고,
Figure pct00035
여기서, X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
Cy2는 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
Cy4는
Figure pct00036
으로부터 선택되고, Y4와 Y5는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이며, 고리 B는 벤젠기거나 5 내지 6원 헤테로아릴기이고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00037
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택되고;
Figure pct00038
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, X1와 X3가 C=O로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한하며,
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 C=O이며, X3는 CRa이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, R은 다음의 원자단을 의미하며,
Figure pct00039
X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
Figure pct00040
을 의미하고;
Y2, Y3, Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00041
으로부터 선택되고, Y4와 Y5는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 적어도 하나는 N이고, 고리 B는 벤젠기거나 5 내지 6원 헤테로아릴기이며;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00042
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택되고;
Figure pct00043
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, X1와 X3가 C=O로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한하며,
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 C=O이며, X3는 CRa이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II) 또는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, X1, X2는 각각 독립적으로 CRa 또는 NRb으로부터 선택되며, X3는 C=O이고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
Figure pct00044
을 의미하고;
Y2와 Y3는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이며, Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00045
Figure pct00046
으로부터 선택되고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00047
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
n은 0 내지 1의 정수이고;
t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수로부터 선택되고;
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 CRa이며, X3는 C=O이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II) 또는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00048
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기, 피리딜기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 6원자의 질소 함유 헤테로아릴기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00049
으로부터 선택되고, Y4와 Y5는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 적어도 하나는 N이고, 고리 B는 벤젠기거나 5 내지 6원 헤테로아릴기이며;
R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -O-로부터 선택되고;
Rb은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 C=O이며, X3는 CRa이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II) 또는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, W는 수소로부터 선택되고;
X1, X2는 각각 독립적으로 CRa 또는 NRb으로부터 선택되며, X3는 C=O이고;
X4는 C 또는 N으로부터 선택되고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, C1-4알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00050
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된
Figure pct00051
Figure pct00052
으로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
Figure pct00053
Figure pct00054
으로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택되고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00055
Figure pct00056
으로부터 선택되고;
R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -O-이고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rb은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
n은 0 내지 1의 정수이고;
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 CRa이며, X3는 C=O이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II) 또는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, W는 수소로부터 선택되고;
X1, X2는 CRa 또는 NRb으로부터 선택되며, X3는 C=O이고;
X4는 C로부터 선택되고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, C1-4알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
Figure pct00057
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된
Figure pct00058
으로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, C1-4알킬기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
Figure pct00059
Figure pct00060
으로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, C1-4알킬기로부터 선택되고;
Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00061
으로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -O-이고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
Rb은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기로부터 선택되고;
n은 0 내지 1의 정수이고;
바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 CRa이며, X3는 C=O이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II) 또는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
X1, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 양자는 동시에 C=O가 아니며; X2는 CRa 또는 NRb이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II) 또는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 다음 실시예를 제공한다.
실시예1. 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체:
Figure pct00062
여기서, W는 수소 또는 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고;
R은 아래 화학식(a'), (b') 또는 (c')이 나타내는 원자단을 의미하고;
Figure pct00063
화학식(a')에서 고리 A 부분은 6 내지 10원 방향족 고리를 의미하고, NRb, O와 S 중의 1 내지 3개 헤테로원자로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로방향족 고리를 가지거나 NRb, O와 S 중의 1 내지 4개 헤테로원자로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로 고리를 가지며; 바람직하게는 고리 A 부분은 벤젠 고리, 나프틸 고리, 푸란 고리, 싸이오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 싸이아졸 고리, 이소티아졸 고리, 피라졸 고리, 티아졸 고리, 이미다졸 고리, 피리딘 고리, 다이아진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피란 고리, 싸이오피란 고리, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로싸이오펜 고리, 피페리딘 고리 또는 테트라히드로피란 고리를 의미하고;
Q는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
화학식(a')에서,
Figure pct00064
부분은 연결기를 통해
Figure pct00065
부분과 연결되고;
화학식(a')에서 X6, X7는 각각 독립적으로 CRaRa, C=O 및 NRb으로부터 선택되고, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
화학식(b')에서,
Figure pct00066
부분은 연결기를 통해
Figure pct00067
부분과 연결되고;
화학식(c')에서,
Figure pct00068
부분은 연결기를 통해
Figure pct00069
부분과 연결되고;
X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRaRa, C=O 및 NRb으로부터 선택되고, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
X4, X5는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택되고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R'으로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 함께 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며, 또는
Figure pct00070
부분은 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기와 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클로 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 원자단으로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 6 내지 14원 방향족 원자단일 수도 있고;
Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴기 및 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 14원 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S- 및 -(CRaRa)m-으로부터 선택되고 m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 각각 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 히드록실기, 할로겐족 원자, 아미노기, -아미노기(임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기)1-2, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R'은 각각 독립적으로 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이다.
상기 "임의의 치환기에 의해 치환된"에서 치환기는 각각 독립적으로, 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, (C1-6알킬)2아미노기, C1-6알킬아미노카르보닐기, (C1-6알킬)2아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알킬카르보닐옥시기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬티오기, 3 내지 12원 사이클로알킬기, 6 내지 14원 아릴기, 3 내지 12원 헤테로아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기와 옥소기로부터 선택되고;
화학식(a'), 화학식(b'), 화학식(c')이 나타내는 원자단에서
Figure pct00071
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, 화학식(a')와 화학식(c')이 나타내는 원자단에서,
Figure pct00072
부분은 수소 원자를 형성하지 않는 경우에 한하며;
단, 화학식(b')이 나타내는 원자단에서, X1와 X3는 C=O로부터 선택되고, X4는 N으로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한한다.
실시예2. 실시예1이 나타내는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
M1, M2은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기와 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 함께 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며, 또는
Figure pct00073
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고; 바람직하게, M1, M2은 각각 독립적으로 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되거나 또는, M1과 M2은 연결된 원자와 함께 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며, 또는
Figure pct00074
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고; 바람직하게 M1, M2은 각각 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 함께 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기를 형성할 수 있으며,
화학식(a')에서 고리 A 부분은 6 내지 10원 방향족 고리를 의미하고; 바람직하게, 고리 A 부분은 벤젠 고리, 나프틸 고리를 의미하고;
Q는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기와 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
Cy2는 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기와 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 바람직하게 Cy2는 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠 고리 또는 나프틸 고리로부터 선택되고;
R2은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택되고, 바람직하게 R2은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시 C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고, 바람직하게 R2은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬 원자단과 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 원자단으로부터 선택되고, X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 6 내지 10원 방향족 원자단이 될 수도 있으며; 바람직하게 Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 원자단으로부터 선택되고, X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 벤젠기 또는 나프틸기일 수도 있으며; 바람직하게 Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 피롤 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 피리딘 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 피리미딘 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 다이아진 원자단 또는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 피라진 원자단으로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택되고, 바람직하게 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택되고;
Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴기, 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기와 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 6 내지 10원 아릴기로부터 선택되고, 바람직하게 Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴기 또는 여러 개의 R4에 의해 치환된 벤젠 고리 또는 나프틸 고리로부터 선택되고;
R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택되거나 또는 두 개의 R4에 연결된 원자가 5 내지 6원 사이클로 원자단을 형성하고; 바람직하게 R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알킬C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알콕시기로부터 선택되거나 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고; 바람직하게 R4은 수소 원자, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알킬기, C1-4알킬C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알콕시기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있으며;
L은 -NRb-, -O-와 -S-로부터 선택되고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐족 원자, 히드록실기, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고; 바람직하게 Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로부터 선택되며;
Rb, Rc은 각각 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; 바람직하게 Rb, Rc은 각각 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고; 바람직하게 Rb, Rc은 각각 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기로부터 선택되며;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 히드록실기, 할로겐족 원자, 아미노기, -아미노기(임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기)1-2, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 히드록실기, 아미노기, -아미노기(C1-6알킬기)1-2, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 히드록실기, 아미노기, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알콕시기로부터 선택되며;
R'은 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 10원 아릴기와 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 바람직하게 R'은 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 10원 아릴기와 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되며; 바람직하게 R'은 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 벤젠기, 나프틸기, 옥사사이클로프로필기, 옥사사이클로부틸기, 옥사사이클로펜틸기, 옥사사이클로헥실기, 옥사사이클로헵틸기, 피롤기, 푸란기, 싸이오펜기, 옥사졸기, 이소옥사졸기, 피라졸기, 티아졸기, 피리딘기, 피리미딘기, 다이아진기로부터 선택되며;
"임의의 치환기에 의해 치환된"에서 치환기는 각각 독립적으로, 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, (C1-6알킬)2아미노기, C1-6알킬아미노카르보닐기, (C1-6알킬)2아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알킬카르보닐옥시기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6아미노술포닐기, C1-6아미노티오기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 6 내지 10원 아릴기, 3 내지 8원 헤테로사이클릴기, 5 내지 6원 헤테로아릴기와 옥소기로부터 선택되고; 바람직하게 "임의의 치환기에 의해 치환된"에서 치환기는 각각 독립적으로 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알콕시기, C1-4알킬아미노기, (C1-4알킬)2아미노기, C1-4알킬아미노카르보닐기, (C1-4알킬)2아미노카르보닐기, C1-4알킬카르보닐기, C1-4알킬카르보닐옥시기, C1-4알킬카르보닐아미노기, C1-4알킬술포닐아미노기, 할로겐화 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알콕시기, C1-4알킬술포닐기, C1-4알킬티오기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 벤젠기, 나프틸기, 옥사사이클로프로필기, 옥사사이클로부틸기, 옥사사이클로펜틸기, 옥사사이클로헥실기, 옥사사이클로헵틸기, 피롤기, 푸란기, 싸이오펜기, 옥사졸기, 이소옥사졸기, 피라졸기, 티아졸기, 피리딘기, 피리미딘기, 다이아진기와 옥소기로부터 선택되며,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
실시예3. 실시예1 또는 2가 나타내는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
X1는 NRb이고, X2는 CRaRa이며, X3는 C=O이고; 또는
X1는 CRaRa이고, X2는 NRb이며, X3는 C=O이고; 또는
X1는 C=O이고, X2는 CRaRa이며, X3는 C=O이고; 또는
X1는 CRaRa이고, X2는 C=O이며, X3는 C=O이고; 또는
X1는 CRaRa이고, X2는 CRaRa이며, X3는 C=O이고; 또는
X1는 C=O이고, X2는 CRaRa이며, X3는 CRaRa이고; 또는
X1는 CRaRa이고, X2는 C=O이며, X3는 CRaRa이다.
실시예4. 실시예 1 내지 3 중 임의의 한 항이 나타내는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, X4는 N으로부터 선택되고, X5는 CRa으로부터 선택되며; 또는
X4는 CRa으로부터 선택되고, X5는 CRa으로부터 선택되며; 또는
X4는 N으로부터 선택되고 X5는 N으로부터 선택되며; 또는
X4는 CRa로부터 선택되고 X5는 N으로부터 선택된다.
실시예5. 실시예1 내지 4의 임의의 한 항이 나타내는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
X6는 C=O이고 X7는 CRaRa이며; 또는
X6는 CRaRa이고 X7는 C=O이며; 또는
X6는 C=O이고 X7는 NRb이며; 또는
X6는 NRb이고 X7는 C=O이다.
실시예6. 실시예1 내지 5의 임의의 한 항이 나타내는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
화학식(a'), 화학식(b') 및 화학식(c')의 고리에서 오직 하나의 C=O만 존재한다.
실시예7. 실시예1 내지 6의 임의의 한 항이 나타내는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된
Figure pct00075
이 나타내는 원자단을 의미하고, 화학식에서
Figure pct00076
은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하며, Y2, Y3, Y6 및 Y7는 각각 독립적으로 CRaRa 또는 NRb으로부터 선택되고, 그 중 적어도 하나는 NRb이고, 바람직하게 Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된
Figure pct00077
이 나타내는 원자단을 의미하고 Y2, Y3, Y6, Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이며;
R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택되고, 바람직하게 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택되고;
Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00078
이 나타내는 원자단을 의미하고, 화학식에서
Figure pct00079
은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하며, Y4와 Y5는 각각 독립적으로 CRaRa 또는 NRb으로부터 선택되고, 그 중 적어도 하나는 NRb이고, 고리 B는 벤젠 고리, 나프틸 고리 또는 5 내지 6원 헤테로방향족 고리이며, 바람직하게 Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00080
이 나타내는 원자단을 의미하고 Y4와 Y5는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이며, 바람직하게 고리 B는 벤젠 고리 또는 NRb, O, S중의 1 내지 3개 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택되거나 또는 두 개의 R4에 연결된 원자가 5 내지 6원 사이클로 원자단을 형성하고; 바람직하게 R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알킬C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알콕시기로부터 선택되거나 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고; 바람직하게 R4은 수소 원자, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알킬기, C1-4알킬C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알콕시기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있으며;
L은 -NRb- 또는 -O-로부터 선택된다.
실시예8. 실시예1 내지 7의 임의의 한 항이 나타내는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, R는 화학식(b')이 나타내는 원자단을 의미하고, 화학식(b')이 나타내는 원자단의 6가 고리는 아래의 어느 한 항에 따르며, 화학식 중
Figure pct00081
은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하고,
Figure pct00082
X1와 X2의 정의는 실시예 1 내지 7에 따른다.
실시예9. 실시예1 내지 8의 임의의 한 항이 나타내는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서,
여기서, Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 다음의 원자단:
Figure pct00083
로부터 선택되고, 바람직하게 Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 다음의 원자단:
Figure pct00084
로부터 선택되며, *끝은 N과 연결되고, ·끝은 L과 연결되며, R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택되며;
Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 다음의 원자단:
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
로부터 선택되고, 바람직하게 Cy4는 여러 개의 R4에 의해 치환된 다음의 원자단
Figure pct00091
로부터 선택되며,
R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알킬C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알콕시기로부터 선택되거나 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고; 바람직하게 R4은 수소 원자, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알킬기, C1-4알킬C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알콕시기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있다.
실시예10. 실시예1 내지 9의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 화학식(II)이 나타내는 구조를 가지고 있고,
Figure pct00092
여기서, 각 원자단의 정의는 실시예1 내지 9를 따른다.
실시예11. 실시예1 내지 9의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 화학식(III)이 나타내는 구조를 가지고 있고,
Figure pct00093
(III)
여기서, M1, M2은 각각 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있고; 바람직하게 M1과 M2은 연결된 원자와 사이클로프로필기를 형성할 수 있으며;
X1, X2, X3 각각 독립적으로 CRaRa, C=O 및 NRb으로부터 선택되고, 적어도 하나는 C=O이고; 바람직하게 X1, X2는 각각 독립적으로 CRaRa과 NRb으로부터 선택되고 X3는 C=O을 의미하며,
Y2와 Y3는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
L은 -NRb- 또는 -O-로부터 선택되고;
t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택되고,
기타 원자단은 실시예 1 내지 9의 정의에 따른다.
실시예12. 실시예1 내지 9항의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 화학식(IV)이 나타내는 구조를 가지고 있고,
Figure pct00094
여기서, M1, M2은 각각 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있고; 바람직하게 M1과 M2은 연결된 원자와 사이클로프로필기를 형성할 수 있으며;
X1, X2, X3 각각 독립적으로 CRaRa, C=O 및 NRb으로부터 선택되고, 적어도 하나는 C=O이고; 바람직하게 X1, X2는 각각 독립적으로 CRaRa과 NRb으로부터 선택되고 X3는 C=O을 의미하며,
Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고,
L은 -NRb- 또는 -O-로부터 선택되고;
t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택되고,
기타 원자단은 실시예 1 내지 9의 정의에 따른다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서, 상기 화합물은:
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
본 발명은 또한 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서 중의 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 이는 임의의 한 가지 또는 여러 가지 약학적 담체를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 제형을 제공하며, 이는 임의의 한 가지 또는 여러 가지 약학적 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 약학적 조성물 또는 제형은 나아가 한 가지 또는 여러 가지 제2 치료활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 이는 임의의 한 가지 또는 여러 가지 제2 치료활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 제2 치료활성제는, 대사 길항 물질, 성장 인자 억제제, 유사 분열 억제제, 항암 호르몬류, 알킬화제류, 금속백금류, 국소이성질화효소 억제제, 호르몬제, 면역조절제, 종양 억제 유전자, 암 백신, 면역관문 또는 종양 면역 치료에 관련되는 항체, 소분자 약물과 세포요법 제제 중 적어도 한 가지를 선택한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 약학적 조성물 또는 제형은 본 분야에서 익히 알고 있는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피부, 척수관 및 경막외를 포함), 경피, 직장, 비강, 폐, 국소적(구강 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내 등 투여를 포함한 임의의 적절한 약물 투여 방식으로 예방 및/또는 치료가 필요한 환자 또는 피험자에게 적용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 약학적 조성물 또는 제형은 정제, 캡슐, 펠렛, 과립제 등을 포함하는 일반적인 고체 제제로 제조될 수 있고; 또는 경구용 수용액, 경구용 현탁액, 엘릭시르제 등을 포함하는 경구 액체 제제로 제조될 수 있다. 경구용 제제를 제조할 때, 적당한 양의 충전제, 증점제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가할 수 있다. 비경구 투여에 사용될 때, 상기 약학적 조성물은 주사제, 주사용 무균 분말 및 주사용 농축액으로 제조될 수 있다. 주사제를 제조할 때, 현존하는 제약 분야의 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있고, 주사제를 배합할 때 첨가제를 첨가하지 않을 수도 있고, 약물의 성질에 따라 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다. 직장 내 투여 시, 상기 약학적 조성물은 좌약 등으로 제조될 수 있다. 폐 내 투여 시, 상기 약학적 조성물은 흡입제 또는 스프레이 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 상기 약학적 조성물, 상기 제형을 제공하며, 이는 TAM 패밀리 키나아제 수용체 및/또는 리간드 이상 발현으로 인해 야기된 질병을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하는 용도로 사용되고, 상기 TAM 패밀리 키나아제 수용체 및/또는 그 리간드 이상 발현으로 인해 야기된 질병은 종양, 종양 면역, 자궁내막증, 혈관 질병/손상, 마른 버짐, 시야 결손/병변 (황반 변성, 당뇨병 및 조산 등 이유로 인한), 신장 질병, 류마티스 관절염, 골다공증 등 관련 질병 중 최소 하나를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 상기 약학적 조성물, 상기 제형을 제공하며, 이는 TAM 패밀리 키나아제 수용체 및/또는 리간드 이상 발현으로 인해 야기된 질병을 치료 및/또는 예방하는 것에 사용되고, 상기 TAM 패밀리 키나아제 수용체 및/또는 그 리간드 이상 발현으로 인해 야기된 질병은 종양, 종양 면역, 자궁내막증, 혈관 질병/손상, 마른 버짐, 시야 결손/병변 (황반 변성, 당뇨병 및 조산 등 이유로 인한), 신장 질병, 류마티스 관절염, 골다공증 등 관련 질병 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 상기 약학적 조성물, 상기 제형을 제공하며, 이는 TAM 패밀리 키나아제/및 CSF1R 키나아제 수용체 및/또는 리간드 이상 발현으로 인해 야기된 질병을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하는 용도로 사용되고, 상기 TAM 패밀리 키나아제/및 CSF1R 수용체 및/또는 그 리간드 이상 발현으로 인해 야기된 질병은 종양, 종양 면역, 자궁내막증, 혈관 질병/손상, 마른 버짐, 시야 결손/병변 (황반 변성, 당뇨병 및 조산 등 이유로 인한), 신장 질병, 류마티스 관절염, 골다공증 등 관련 질병 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 상기 약학적 조성물, 상기 제형을 제공하며, 이는 TAM 패밀리 키나아제/및 CSF1R 키나아제 수용체 및/또는 리간드 이상 발현으로 야기한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되고, 상기 TAM 패밀리 키나아제/및 CSF1R 수용체 및/또는 그 리간드 이상 발현으로 야기한 질병은 종양, 종양 면역, 자궁내막증, 혈관 질병/손상, 마른 버짐, 시야 결손/병변 (황반 변성, 당뇨병 및 조산 등 이유로 인한), 신장 질병, 류마티스 관절염, 골다공증 등 관련 질병 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 상기 약학적 조성물, 상기 제형을 NTRK에 의해 야기된 관련 질병, 특히는 NTRK 돌연변이로 인해 발생한 내성 관련 질병의 약물을 제조하는 용도로 사용되고, NTRK에 의해 유발된 관련 질병은 비소세포폐암, 결직장암, 유선 유사 분비성 암종, 육종, 성상세포종, 아교모세포종, Spitz형 흑색종, 담관암종, 유두상갑상선암, 유선 분비성 암종, 유방암-병리 유형 불명 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 상기 약학적 조성물, 상기 제형을 NTRK로 인해 야기된 관련 질병, 특히 NTRK 돌연변이로 인해 발생한 내성 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되고, NTRK로 인해 야기된 관련 질병은 비소세포폐암, 결직장암, 유선 유사 분비성 암종, 육종, 성상세포종, 아교모세포종, Spitz형 흑색종, 담관암종, 유두상갑상선암, 유선 분비성 암종, 유방암-병리 유형 불명 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)의 어느 한 항이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 상기 약학적 조성물, 상기 제형을 NTRK로 인해 발생한 관련 질병, 특히 NTRK 돌연변이로 인해 발생한 내성 관련 질병의 치료 및/또는 예방을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 종양은 육종, 림프종 및 암종을 포함하고, 구체적으로는 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방유관암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁암, 직장암, 간암, 신장암, 신우암, 식도암, 식도선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계통암종, 원위치발생암, 림프종, 신경섬유종성, 골육종, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장관 기질종양, 구강암, 인두암, 다발성 골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장융모선암, 흑색종, 세포암 및 육종을 포함한다.
발명의 효과
본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 키나아제를 억제하는 작용을 한다. 이 외에, 본 발명의 화합물은 CSF1R 키나아제를 타겟팅할 수 있고, CSF1R 키나아제를 억제하는 작용을 한다. 본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 키나아제 수용체 및/또는 그 리간드의 이상 발현으로 인해 야기된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이 외에, 본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제 수용체 및/또는 그 리간드의 이상 발현으로 인해 야기된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명 화합물은 동시에 TAM 패밀리 키나아제 및 CSF1R 키나아제에 대한 억제 작용을 통해 종양 미세 환경에서 면역억제를 역전시키고 종양의 생장, 전이 및/또는 약제내성 발현을 억제함으로써 종양 면역 효과와 항종양 치료 효과를 발휘한다.
이 외에, 본 발명의 화합물은 매우 양호한 NTRK 돌연변이형 표적점 활성을 가지고, 1세대 NTRK 억제제 치료에서 획득내성을 가지는 환자에게 매우 뛰어난 응용 전망을 가지는바, NTRK로 인해 발생한 관련 질병, 특히 NTRK 돌연변이에 의해 발생한 약제내성 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명의 화합물은 체내에서의 반감기가 길어, 뛰어난 체내 대사 안정성을 가지고 있으므로 신약으로 개발될 가능성이 높다. 따라서 본 발명의 화합물은 약물 효과를 향상시켜 환자의 약물 복용 부담을 줄이고 환자의 순응성을 향상시킬 수 있다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
다음은 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명의 실시예에 대해 보다 구체적인 설명을 제공한다. 하지만 당업자는 하기 설명의 구체적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이지, 본 발명의 보호 범위를 제한하기 위한 것이 아니라는 점을 이해해야 한다. 반면, 본 발명은 권리청구서가 제한한 본 발명의 범위 내에 포함된 모든 대체, 수정 및 이와 동등한 방식을 포함한다. 특별한 설명이 없을 경우, 본 발명의 각 실시예는 임의의 방식으로 조합할 수 있고, 이로부터 기술적 해결 방안의 전환, 변형, 수정 또한 본 발명의 범위 내에 속하며 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다.
본 발명의 상기, 하기 문장에서 따로 명확하게 정의하지 않을 경우, 또는 그 함의가 당업자의 이해 범위를 벗어나지 않을 경우, 3개 탄소 원자 이상의 알킬 또는 알킬 유도체 원자단(예를 들어 프로필기, 프로폭시기, 부틸기, 뷰테인, 부틸렌, 부테닐기, 헥세인 등)은 접두사 "N-"을 붙히지 않을 경우 모두 접두사 "N-"이 있을 때와 같은 함의를 가지는 것으로 간주한다. 예를 들어 따로 명확하게 규정하지 않은 경우, 프로필기는 일반적으로 N-프로필기로 이해하고, 부틸기는 N-부틸기로 이해한다.
본 발명의 설명서에서 제기한 모든 출판물, 특허출원서, 특허 및 기타 참고 문헌의 인용은 단지 참고 목적일 뿐이다. 따로 정의하지 않은 경우, 본 설명서에서 사용하는 모든 기술 및 과학적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 함의를 가진다. 이해에 있어 충돌이 있을 경우, 본 설명서의 정의를 기준으로 한다.
본 설명서의 상기, 하기 문장에서 명확히 설명한 내용 외에, 제기되지 않은 모든 사항은 전부 본 분야에서 익히 알고 있는 지식을 적용하며 어떠한 수정도 진행할 필요가 없다. 또한, 당업자가 불합리하다고 여기는 경우를 제외하고, 본 명세서에서 설명한 모든 실시예는 전부 본 명세서에서 설명한 한 가지 또는 여러 가지 기타 실시예와 자유롭게 조합될 수 있고, 이로써 형성된 기술적 해결 방안 또는 기술적 사상은 모두 본 발명에서 최초로 공개하였거나 최초로 기재한 일부분으로 간주하며, 본 명세서에서 공개한 적이 없거나 예상한 새로운 내용으로 간주하여서는 안된다.
본 발명에서, "Ca-b 원자단"(a와 b는 1 이상의 정수를 의미하고, a＜b)의 서술은 "원자단"에 a 내지 b개 탄소 원자가 존재함을 의미한다. 예를 들어, C1-4알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 4인 알킬기를 의미하고, C1-4알콕시기는 탄소 원자수가 1 내지 4인 알콕시기를 의미하며, C3-10사이클로알킬기는 탄소 원자수가 3 내지 10인 사이클로알킬기를 의미하고 C1-4알콕시C1-4알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 4인 알콕시기와 탄소 원자수가 1 내지 4인 알킬기가 결합하여 형성된 원자단임을 의미한다.
본 발명에서, "기"와 "원자단"은 1가 원자단 또는 필요에 따라 원자가에 적합한 2가 이상의 원자단을 의미한다. 예를 들어, "사이클로알킬기(사이클로알킬 원자단으로 서술하기도 함)"은 그 중 한 개의 수소 원자를 없애 획득한 1가 원자단을 포함하고, 그 중 동일한 탄소 원자 또는 서로 다른 두 개 이상의 탄소 원자에서 두 개 이상의 수소 원자를 없애 획득한 2가 이상의 원자단을 포함하기도 한다. "사이클로알킬기"가 말단 원자단일 때, 자연적으로 1가 원자단이 되고 사이클로알킬기가 구조에서 연결 원자단이 될 때 2가 이상의 원자단이 된다. 본 발명에서, 1가 또는 2가 이상의 원자단을 일반적으로 1가 원자단 또는 2가 원자단을 지칭한다. 하지만 필요에 따라 해당 원자단은 더 높은 원자가(예를 들어 3가, 4가, 5가, 6가 등)가 될 수도 있다. 당업자는 의심할 여지가 없이 "기"와 "원자단"은 원자가 수를 의미한다고 확정할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "한 개 이상의 수소 원자를 제거하고 유도하여 얻은" 원자단은 한 개 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 원자단, 두 개 수소 원자를 제거하여 얻은 2가 원자단, 세 개 수소 원자를 제거하여 얻은 3가 원자단, 네 개 수소 원자를 제거하여 얻은 4가 원자단 등을 가리키며, 원자단의 원자가(예를 들어 1가, 2가, 3가, 4가 등)에 따라 제거할 수소 원자의 수를 확정할 수 있다.
본 발명의 상기 "할로겐족 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 지칭한다. 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
본 발명의 상기 "할로겐화"는 치환기 중의 임의의 탄소 원자 상의 수소 원자가 한 개 또는 여러 개의 같거나 다른 할로겐족 원자에 의해 치환되는 것을 지칭한다. "할로겐족 원자"은 상기 정의에 따른다.
본 발명 중 상기 "C1-6 알킬기"는 1-6개 탄소 원자를 함유한 파라핀 부분에서 한 개 이상의 수소 원자를 없애고 유도하여 얻은 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 지칭하며, 이는 직쇄 C1-6알킬기와 측쇄 C1-6알킬기를 포함한다. 사실상, 당업자는 C1-6알킬기는 측쇄(측쇄 C1-6알킬기)를 가지는 경우에 최소 3개 탄소 원자를 가지고 있어야 한다는 점을 익히 알고 있다. "C1-6알킬기"의 실례로, 메틸기, 에틸기, N-프로필기, 이소프로필기, N-부틸기, 이소부틸기, S-부틸기, T-부틸기, N-펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, N-헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기와 1-메틸-2-메틸프로필기 등이 있을 수 있다. 상기 "C1-4알킬기"는 1-4개 탄소 원자를 함유한 상기 실례를 지칭한다.
본 발명 중 상기 "히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기"는 한 개 이상의 히드록실기, 시아노기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 할로겐족 원소, C1-6알콕시기가 각각 독립적으로 C1-6알킬기 상의 수소 원자를 치환하여 형성한 원자단을 지칭한다.
"C1-6알킬아미노기", "(C1-6알킬)2아미노기", "C1-6알킬아미노카르보닐기", "C1-6알킬카르보닐기", "C1-6알킬카르보닐옥시기", "C1-6알킬술포닐아미노기", "C1-6알킬술포닐기", "C1-6알킬티오기" 등 "C1-6알킬기"를 포함한 원자단이란 C1-6알킬기가 각각 -NH-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-, -SO2NH-, -SO2-, -S- 등 상응한 원자단과 연결되어 형성한 원자단을 지칭한다. 예를 들어, 상기 "C1-6알킬기"의 원자단이 각각 -NH-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-, -SO2NH-, -SO2-, -S-등과 상응한 원자단과 연결하여 형성한 원자단을 예로 들 수 있다.
본 발명의 상기 "C2-8알케닐기"는 최소 한 개 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 2~8개 탄소 원자의 올레핀 부분에서 한 개 이상의 수소 원자를 제거하고 유도하여 얻은 직쇄 또는 측쇄의 올레핀기를 지칭한다. 예를 들어, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 1,3-부타디엔-1-기, 1-펜텐-3-기, 2-펜텐-1-기, 3-펜텐-1-기, 3-펜텐-2-기, 1,3-아밀디엔-1-기, 1,4-펜타디엔-3-기, 1-헥센-3-기, 1,4-헥사다이엔-1-기가 있다. 바람직하게, "C2-8알케닐기"는 한 개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다.
본 발명의 상기 "C2-8알카이닐기"는 최소 한 개 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 2~8개 탄소 원자의 알킨 부분에서 한 개 이상의 수소 원자를 제거하고 유도하여 얻은 직쇄 또는 측쇄의 알킨기를 지칭한다. 예를 들어, 에틸기, 프로피닐기, 2-부틴-1기, 2-펜틴-1-기, 3-펜틴-1-기, 4-메틸-2-펜틴-1-기, 2-헥신-1기, 2-헥신-2-기, 3-헥신-1-기, 3-헥신-2-기 등이 있다. 바람직하게, "C2-8알카이닐기"는 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다.
본 발명의 상기 "C1-6알콕시기"는 상기 내용에서 정의한 "C1-6알킬기"가 산소 원자를 통해 모체 부분과 연결된 원자단을 지칭하며 즉 "C1-6알킬기-O-"원자단을 가리킨다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, N-프로폭시기, 이소프로폭시기, N-부톡시기, T-부톡시기, N-펜톡시기, 네오펜틸옥시기와 N-헥실옥시기 등이 있다. 상기 "C1-4알콕시기"는 1-4개 탄소 원자를 함유한 상기 실례, 즉 "C1-4알킬기-O-" 원자단을 지칭한다.
본 발명의 상기 "할로겐화 C1-6알콕시기", "C1-6알콕시C1-6알콕시기", "C1-6알킬C1-6알콕시기" 등 "C1-6알콕시기"를 포함한 원자단은 한 개 이상의 할로겐족 원자, C1-6알콕시기, C1-6알킬기 등 상응한 원자단이 각각 독립적으로 C1-6알콕시기 상의 한 개 이상의 수소 원자를 치환하여 형성한 원자단을 지칭한다.
본 발명의 상기 "다환"이란 두 개 또는 두 개 이상의 고리 구조가 병렬, 나선, 브릿지의 연결 방식을 통해 형성한 여러 개의 고리 구조를 지칭한다. 상기 병렬 고리는 두 개 또는 두 개 이상의 고리 구조의 서로 공유하는 두 개의 인접한 고리 원자(즉 한 개의 결합을 공유한다)로 형성된 다환 구조를 지칭한다. 상기 브릿지 고리는 두 개 또는 두 개 이상의 고리 구조의 서로 공유하는 두 개의 인접하지 않은 고리 원자로 형성된 다환 구조를 지칭한다. 상기 나선 고리는 두 개 또는 두 개 이상의 고리 구조의 서로 공유하는 한 개의 고리 원자로 형성된 다환 구조를 지칭한다.
본 발명의 상기 "사이클로알킬기" 또는 "사이클로알킬 원자단"(이하 "사이클로알킬기"로 통칭한다)은 사이클로파라핀 유도체로부터 얻은 1가 원자단 또는 (필요에 따라)2가 이상의 원자단을 지칭하며 상기 사이클로파라핀은 단일 사이클로파라핀 또는 다환 사이클로파라핀을 포함한다. 즉, 예를 들어 "3 내지 12원 사이클로알킬기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 고리를 형성하는 탄소 원자를 가질 수 있다. 특별히 밝히지 않은 경우에, 어떠한 원소수의 고리를 갖는 사이클로알킬기는 형성할 수 있는 모든 단일 고리, 다환(병렬, 나선, 브릿지 형식의 조합을 포함)의 경우를 포함한다. 사이클로알킬기는 3 내지 12원 1가 원자단 또는 (필요에 따라)2가 이상의 원자단일 수도 있고, 3 내지 10원 1가 원자단 또는 (필요에 따라)2가 이상의 원자단일 수도 있고, 3 내지 8원 1가 원자단 또는 (필요에 따라)2가 이상의 원자단일 수도 있고, 3 내지 6원 1가 원자단 또는 (필요에 따라)2가 이상의 원자단일 수도 있으며, 4 내지 6원 1가 원자단 또는 (필요에 따라)2가 이상의 원자단일 수도 있고, 5 내지 7원 1가 원자단 또는 (필요에 따라)2가 이상의 원자단일 수도 있다.
구체적으로, (1가 또는 2가 이상의)단일 고리 사이클로알킬기는 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 10원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기, 4 내지 6원 사이클로알킬기, 5 내지 6원 사이클로알킬기, 5 내지 7원 사이클로알킬기일 수 있다. 이의 실례는 사이클로프로페인기, 사이클로뷰테인기, 사이클로펜테인기, 사이클로헥세인기, 사이클로헵테인기, 사이클로옥테인기, 사이클로펜테인-1,3-디일기, 사이클로헥세인-1,4-디일기, 사이클로헵테인-1,4-디일기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
(1가 또는 2가 이상의)다환 사이클로알킬기는 병렬 고리 사이클로알킬기, 브릿지 사이클로알킬기, 나선 사이클로알킬기를 포함한다.
(1가 또는 2가 이상의)병렬 사이클로알킬기는 6 내지 11원 병렬 고리 사이클로알킬기, 7 내지 10원 병렬 고리 사이클로알킬기일 수도 있고, 이의 발현성 실례는 이중 고리 [3.1.1] 헵테인, 이중 고리 [2.2.1] 헵테인, 이중 고리 [2.2.2] 옥테인, 이중 고리 [3.2.2] 노난, 이중 고리 [3.3.1] 노네인 및 이중 고리 [4.2.1] 노네인의 유도체로부터 얻은 1가 원자단 또는 2가 이상의 원자단을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
(1가 또는 2가 이상의) 브릿지 고리 사이클로알킬기는 또한 6 내지 12원 브릿지 고리, 7 내지 11원 브릿지 고리에서 한 개의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 원자단일 수 있고 또는 필요에 따라 동일한 탄소 원자 또는 서로 다른 탄소 원자에서 두 개 이상의 수소 원자를 제거하여 얻은 2가 이상의 원자단이 될 수도 있다.
상기 브릿지 고리의 실례는
Figure pct00099
을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
(1가 또는 2가 이상의) 나선 고리 사이클로알킬기는 또한 7 내지 12원 나선 고리, 7 내지 11원 나선 고리에서 한 개의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 원자단일 수 있고 또는 필요에 따라 동일한 탄소 원자 또는 서로 다른 탄소 원자에서 두 개 이상의 수소 원자를 제거하여 얻은 2가 이상의 원자단이 될 수도 있다. 나선 고리의 실례는
Figure pct00100
을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명 중 상기 "사이클로알케닐기"는 상기 사이클로알킬기의 원자단에서 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 원자단을 지칭한다. 즉, 예를 들어 "3 내지 12원 사이클로알케닐기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 고리를 형성하는 탄소 원자를 가질 수 있다. 특별히 밝히지 않은 경우에, 어떠한 원소수의 고리를 갖는 사이클로알케닐기는 형성할 수 있는 모든 단일 고리, 다환(병렬, 나선, 브릿지 형식의 조합을 포함)의 경우를 포함한다. 사이클로알케닐기는 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 4 내지 6원 사이클로알케닐기, 7 내지 11원 나선 사이클로알케닐기, 7 내지 11원 병렬 사이클로알케닐기, 6 내지 11원 브릿지 사이클로알케닐기 등일 수도 있다. 사이클로알케닐기의 실례는 사이클로부텐기, 사이클로펜텐기, 사이클로펜타디엔기, 사이클로헥센기, 1,4-사이클로헥사디엔-1-기, 사이클로헵텐기, 1,4-사이클로헵타디엔-1-기, 사이클로옥텐기, 1,5-사이클로옥타디엔-1-기 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명 중 상기 "헤테로 고리"는 고리 내 O, S, N 중의 적어도 한 개(1-5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개일 수 있음)로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하여 고리를 형성하는 원자로 한 비방향성의 고리 탄화수소를 포함한다. 이는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개의 고리를 형성하는 원자를 가지는 헤테로 고리일 수 있다. 고리에서 임의의 적어도 한 개의 이중결합을 가질 수 있다. 본 발명의 헤테로 고리는 단일 고리 시스템일 수 있고, 다환 시스템(병렬, 나선, 브릿지의 형식으로 조합된)일 수 있다. 헤테로 고리의 실례로 피롤린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로피란, 디히드로피리딘, 디히드로피리다진, 디옥세인, 옥사티올란, 황화사이클로펜테인, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티아졸, 테트라히드로이소티아졸 등 단일 헤테로고리가 있고; 디히드로인돌, 이소디히드로인돌, 벤조피란, 벤조디옥세인, 테트라히드로퀴놀린, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 테트라히드로벤조싸이오펜 등 다환 헤테로 고리일 수도 있다. 나아가, 상기 7 내지 12원 나선 고리, 7 내지 11원 나선 고리, 6 내지 12원 브릿지 고리, 7 내지 11원 브릿지 고리 중의 적어도 한 개의 고리 탄소 원자를 O, S, N 중의 헤테로 원자로 치환하여 얻은 헤테로 고리를 예를 들 수 있는데, 바람직하게는 1 내지 4개 헤테로 원자에 의해 치환된다. 나아가, 본 발명의 하기 6 내지 12원 병렬 고리 원자단, 7 내지 10원 병렬 고리 원자단, 6 내지 10원 병렬 고리 원자단, 6 내지 12원자 포화 병렬 고리 원자단, 6 내지 12원 나선 헤테로 고리, 7 내지 11원 나선 헤테로 고리, 6 내지 12원 포화 나선 헤테로 고리, 7 내지 11원 포화 나선 헤테로 고리, 6 내지 12원 브릿지 헤테로 고리, 7 내지 11원 브릿지 헤테로 고리, 6 내지 12원 포화 브릿지 헤테로 고리, 7 내지 8원 포화 브릿지 헤테로 고리를 예로 들 수 있다.
본 발명의 상기 "헤테로사이클릴기" 또는 "헤테로사이클로 원자단"(이하 "헤테로사이클릴기"로 통칭한다)은 상기 "헤테로 고리"로부터 유도하여 얻은 1가 또는 2가 이상의 원자단을 지칭한다. 이 외에, 본 발명의 상기 "헤테로사이클릴기"는 또한 상기 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기의 적어도 한 개의 고리 탄소 원자가 O, S, N 중로부터 선택된 적어도 한 개의 헤테로 원자에 의해 치환된 비방향성 1가 또는 2가 이상의 고리형 원자단일 수 있고, 바람직하게 1 내지 4개 헤테로 원자에 의해 치환된다.이 외에, 헤테로사이클릴기는 동시에 탄소 원자, 황 원자가 산소에 의해 치환, 질소에 의해 치환되는 경우를 포함하는데, 예를 들어 탄소 원자, 황 원자는 C(=O), S(=O), S(=O)2, S(=O)(=N)에 의해 치환될 수 있다.
구체적으로, "헤테로사이클릴기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개의 고리를 형성하는 원자를 가지는 헤테로사이클로 원자단일 수 있다. 이는 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 3 내지 10원 헤테로사이클릴기, 4 내지 10원 헤테로사이클릴기, 3 내지 8원 헤테로사이클릴기, 4 내지 8원 헤테로사이클릴기, 4 내지 6원 헤테로사이클릴기, 3 내지 12원 헤테로사이클릴기, 4 내지 12원 헤테로사이클릴기일 수 있으며 단일 헤테로사이클릴기 또는 다환 헤테로사이클릴기를 포함한다.
이 외에, "헤테로사이클릴기"는 1가 또는 (필요에 따라)2가 이상의 단일 헤테로사이클릴기, 1가 또는 (필요에 따라)2가 이상의 이중 고리 헤테로사이클릴기 시스템 혹은 1가 또는 (필요에 따라)2가 이상의 다환 헤테로사이클릴기 시스템(다환 시스템이라고 부르기도 한다)을 지칭하고 포화, 부분적 포화된 헤테로사이클릴기를 포함하나 방향족 고리를 포함하지 않는다. 특별히 밝히지 않은 경우에, 형성가능한 모든 단일 고리, 다환(병렬, 나선, 브릿지 형식의 조합을 포함), 포화, 부분적 포화의 경우를 포함한다. 이는 "3 내지 14원 헤테로사이클릴기"가 될 수도 있다.
1가 또는 (필요에 따라)2가 이상의 단일 헤테로사이클릴기는 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 3 내지 12원 헤테로사이클릴기, 3 내지 10원 헤테로사이클릴기, 4 내지 10원 헤테로사이클릴기, 3 내지 8원 헤테로사이클릴기, 3 내지 8원 포화 헤테로사이클릴기, 4 내지 8원 헤테로사이클릴기, 3 내지 6원 헤테로사이클릴기, 4 내지 -6원 헤테로사이클릴기, 4 내지 7원 헤테로사이클릴기, 5 내지 7원 헤테로사이클릴기, 5 내지 6원 헤테로사이클릴기, 5 내지 6원 산소 함유 헤테로사이클릴기, 3 내지 8원 질소 함유 헤테로사이클릴기, 5 내지 6원 질소 함유 헤테로사이클릴기, 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴기 등일 수 있다. 나아가, 3 내지 14원 산소함유 헤테로사이클릴기, 3 내지 14원 질소 함유 헤테로사이클릴기, 3 내지 12원 산소 함유 헤테로사이클릴기, 3 내지 12원 황 함유 헤테로사이클릴기, 3 내지 12원 술포닐기(S(O)2)함유 헤테로사이클릴기, 3 내지 12원자 술폭시드기(S(O))함유 헤테로사이클릴기 등일 수도 있다. "헤테로사이클릴기"의 실례는 아지리딘기, 옥시레인기, 티이란기, 아제티딘기, 옥세탄기, 티에탄기, 테트라히드로푸란기, 테트라히드로피롤기, 테트라히드로싸이오펜기, 다이아졸알킬기, 피라졸알킬기, 1,2-옥사졸알킬기, 1,3-옥사졸알킬기, 1,2-티아졸알킬기, 1,3-싸이아졸알킬기, 테트라히드로-2H-피란기, 테트라히드로-2H-싸이오피란기, 피페리딘기, 피페라진기, 모르폴린기, 1,4-디옥시헤테로사이클로헥세인기, 1,4-산소황헤테로사이클로헥세인기를 포함하나 이에 제한되지 않고; 4,5-디히드로이소옥사졸기, 4,5-디히드로옥사졸기, 2,5-디히드로옥사졸기, 2,3-디히드로옥사졸기, 3,4-디히드로-2H-피롤기, 2,3-디히드로-1H-피롤기, 2,5-디히드로-1H-이미다졸기, 4,5-디히드로-1H-이미다졸기, 4,5-디히드로-1H-피라졸기, 4,5-디히드로-3H-피라졸기, 4,5-디히드로싸이아졸기, 2,5-디히드로싸이아졸기, 2H-피란기, 4H-피란기, 2H-싸이오피란기, 4H-싸이오피란기, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘기, 1,2-이소옥사진기, 1,4-이소옥사진기 또는 6H-1,3-옥사진기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
1가 또는 (필요에 따라)2가 이상의 다환 헤테로 고리는 병렬 헤테로사이클릴기, 나선 헤테로사이클릴기, 브릿지 헤테로사이클릴기를 포함하고, 이는 포화, 부분적 포화 또는 불포화된 것일 수 있으나 방향성을 가지지 않는다. 다환 헤테로사이클릴기는 상기 헤테로사이클릴기를 6 내지 14원 아릴기(예를 들면 벤젠 고리), 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기 또는 3 내지 14원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 단일 고리 사이클로알킬기, 5 내지 6원 단일 고리 사이클로알케닐기, 5 내지 6원 단일 고리 헤테로사이클릴기 또는 5 내지 6원 단일 고리 헤테로아릴기와 조합하여 얻은 헤테로사이클릴기일 수 있다.
상기 병렬 헤테로사이클릴기는 6 내지 12원 병렬 사이클로기, 7 내지 10원 병렬 사이클로기, 6 내지 10원 병렬 사이클로기, 6 내지 12원 포화 병렬 사이클로기일 수 있으며, 발현성 실례는 3-아자비사이클로[3.1.0]헥세인기, 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵테인기, 3,8-디아자비사이클로[4.2.0]옥탄기, 3,7-디아자비사이클로[4.2.0]옥탄기, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤기, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤기, 옥타히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진기, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘기, 2,3-디히드로벤조푸란-2-기, 2,3-디히드로벤조푸란-3-기,디히드로인돌-1-기, 디히드로인돌-2-기, 디히드로인돌3-기, 2,3-디히드로벤조싸이오펜-2기, 옥타히드로-1H-인돌기, 옥타히드로벤조푸란기, 옥타히드로사이클로펜타[c]피롤, 헥사히드로사이클로펜타[c]푸란, 2,2-디옥소헥사히드로사이클로펜타[c]싸이오펜, 2-이미노-2옥소-옥타히드로사이클로펜타[c]싸이오펜일 수 있다.
상기 나선 헤테로사이클릴기는 6 내지 12원 나선 헤테로사이클로, 7 내지 11원 나선 헤테로사이클로, 6 내지 12원 포화 나선 헤테로사이클로, 7원 포화 나선 헤테로사이클로에서 한 개의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 원자단일 수 있고 또는 필요에 따라 같은 탄소 원자 또는 서로 다른 탄소 원자에서 각각 한 개의 수소 원자를 제거하여 얻은 2가 이상의 원자단일 수 있으며 나선 헤테로사이클로의 실례는
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 브릿지 헤테로사이클릴기는 6 내지 12원 브릿지 헤테로사이클로, 7 내지 11원 브릿지 헤테로사이클로, 6 내지 12원 포화 브릿지 헤테로사이클로, 7원 포화 브릿지 헤테로사이클로에서 한 개의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 원자단일 수 있고 또는 필요에 따라 같은 탄소 원자 또는 서로 다른 탄소 원자에서 각각 한 개의 수소 원자를 제거하여 얻은 2가 이상의 원자단일 수 있으며 브릿지 헤테로사이클로의 실례는
Figure pct00104
Figure pct00105
을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 "방향족 고리"는 방향성이 있는 고리형 탄화수소를 지칭한다. 방향성의 고리형 탄화수소로부터 유도하여 얻은 1가 원자단 또는 필요에 따라 얻은 2가 이상의 원자단에서, 상기 방향성의 고리형 탄화수소는 6 내지 14원 방향족 고리, 6 내지 10원 방향족 고리, 6 내지 8원 단일 고리 방향족 탄화수소 및 8 내지 14원 다환 방향족 탄화수소를 포함한다. 6 내지 8원 단일 고리 방향족 원자단은 예를 들어 벤젠기 등이다. 8 내지 14원 다환 방향족 원자단은 예를 들어 나프틸기, 페난트릴기, 안트릴기 등이다. 2가 원자단일 경우, 페닐렌기, 나프텔린 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 상기 "아릴기" 또는 "방향족 원자단"(이하 "아릴기"로 통칭한다)은 방향성의 탄화수소 고리 유도체로부터 얻은 1가 원자단 또는 필요에 따라 2가 이상의 원자단을 지칭한다. 이는 6 내지 14원 아릴기, 6 내지 10원 아릴기를 포함한다. 6 내지 14원 아릴기는 예를 들어 벤젠기, 나프틸기, 페난트릴기, 안트릴기이다. 6 내지 10원 아릴기는 예를 들어 벤젠기, 나프틸기이다. 2가 원자단일 경우, 페닐렌기, 나프텔린 등을 예로 들 수 있다.
본 발명 중 상기 "헤테로 방향족 고리"는 고리 내 적어도 한 개(1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개일 수 있음)의 O, S, N로부터 선택된 헤테로 원자를 함유한 고리를 형성하는 원자를 가지고 방향성을 가지는 탄화수소 고리를 지칭한다. 이는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14원 방향성을 가지는 사이클로원자단일 수 있고 바람직하게는 1 내지 3개 헤테로 원자를 가진다. 이 외에, 본 발명의 헤테로 고리는 단일 고리 시스템일 수 있고, 다환 시스템(병렬, 나선, 브릿지의 형식으로 조합된)일 수 있다. 구체적으로, 피롤, 피라진, 피라졸, 인돌, 테트라졸, 푸란, 싸이오펜, 피리딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진, 다이아진, 피리미딘, 피라진, 이소옥사졸, 싸이아졸, 이소싸이아졸, 싸이아디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸 등의 단일 고리 헤테로아릴기를 예를 들 수 있고; 또한 이소인돌, 인다졸, 인돌리진, 이소디히드로인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 2,3-프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 푸린, 프테리딘, 벤조이미다졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사졸, 벤조옥사디아졸, 벤조이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아디아졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조싸이오펜, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 트리아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라조다이아진, 벤조이미다졸린 등의 조합된 헤테로방향족 고리를 예로 들 수 있다.
본 발명의 상기 "헤테로아릴기" 또는 "헤테로아릴 원자단"(이하 "헤테로아릴기"로 통칭한다)은 상기 "헤테로 방향족 고리"로부터 유도하여 얻은 1가 또는 2가 이상의 원자단을 지칭한다. 본 발명 중 상기 "헤테로 고리"는 고리 내 O, S, N 중의 적어도 한 개의 헤테로 원자로부터 선택된 고리를 형성하는 원자수 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 방향성의 탄화수소 고리를 함유한다. 즉, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 헤테로아릴기일 수 있다. 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자를 고리를 형성하는 원자로 가질 수 있다. 이 외에, 헤테로아릴기는 또한 탄소 원자, 황 원자가 산소에 의해 치환, 질소에 의해 치환되는 경우를 포함하는데, 예를 들어 탄소 원자, 황 원자는 C(=O), S(=O), S(=O)2, S(=O)(=N)에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 단일 헤테로아릴기와 조합 헤테로아릴기를 포함하고, 특별히 밝히지 않은 경우에, 어떠한 원소수 고리를 갖는 헤테로아릴기는 형성할 수 있는 모든 단일 고리, 다환, 완전 방향성, 부분 방향성을 가지는 경우를 포함한다. 단일 헤테로아릴기는 5 내지 7원 헤테로아릴기, 5-6원 헤테로아릴기일 수 있고, 그 실례는 푸란기, 이미다졸기, 이소옥사졸기, 싸이아졸기, 이소싸이아졸기, 옥사디아졸기, 옥사졸기, 피리딘기, 다이아진기, 피리미딘기, 피라진기, 피라졸기, 피롤기, 테트라졸기, 싸이아디아졸기, 싸이오펜기, 트리아졸기와 트리아진기일 수 있다. 일부 실례에서, 다환 아릴기는 단일 고리 헤테로 방향족 고리가 벤젠기, 사이클로알케닐기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릴기와 조합되어 형성한 원자단을 지칭하며, 다환 헤테로아릴기는 8 내지 12원 병렬 헤테로아릴기, 9 내지 10원 병렬 헤테로아릴기일 수 있으며, 실례는 벤조이미다졸기, 벤조푸란기, 벤조싸이오펜기, 벤조옥사디아졸기, 벤조싸이아디아졸기, 벤조싸이아졸기, 신놀린기, 5,6-디히드로퀴놀린-2-기, 5,6-디히드로이소퀴놀린-1-기, 푸라노피리딜기, 인다졸기, 인돌기, 이소인돌기, 이소퀴놀릴기, 나프티리딜기, 푸릴기, 퀴놀릴기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴기-2-기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-기, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-기, 싸이오페노피리딜기, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸기와 6,7-디히드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H)온기을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 헤테로아릴기는 또한 상기 원자단에서 유도된 2가 원자단일 수 있다.
본 발명의 상기 "5 내지 14원 고리형 원자단"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개의 고리를 형성하는 원자를 가지는 원자단을 지칭하며, 이는 본 발명 중 상기 사이클로알킬 원자단, 사이클로알케닐 원자단, 헤테로사이클로 원자단, 방향족 고리 원자단, 헤테로 방향족 고리 원자단이 5 내지 14개의 고리를 형성하는 원자를 가지는 경우일 수도 있다. 이는 구체적으로 5 내지 10원 사이클로 원자단, 5 내지 6원 사이클로 원자단일 수 있다. 이 외에, 본 발명 중 상기 "5 내지 6원 사이클로 원자단"은 화학 구조에서 허용 가능한 5-6개 고리 원자의 고리형 구조를 지칭하며, 고리형 원자는 임의로 C, N, O, S, C(=O), S(=O), S(=O)2, S(=O)(=N)로부터 선택될 수 있고, 형성한 고리형 구조는 단일 고리일 수도 있고 조합된 다환일 수도 있으며, 포화된 것일 수도 있고, 부분적으로 포화된 것일 수도 있으며 또한 방향성을 가질 수도 있다. 그 실례는 피롤린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로피란, 디히드로피리딘, 디히드로피리다진, 디옥세인, 옥사티올란, 황화사이클로펜테인, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로싸이아졸, 테트라히드로이소싸이아졸, 피롤, 피라진, 인돌, 테트라졸, 푸란, 싸이오펜, 피리딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진, 다이아진, 피리미딘, 피라진, 이소옥사졸, 싸이아졸, 이소싸이아졸, 싸이아디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 벤젠 등으로 유도되어 얻은 원자단을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 이는 5 내지 6원 산소함유 사이클로 원자단이고, 즉 적어도 한 개의 O를 갖고 고리 형성 원자수가 5 또는 6인 사이클로 원자단이다.
본 발명 중 상기 "한 개 이상"이란 치환기의 수가 치환하는 원자단의 모든 화학적으로 치환 가능한 위치인 것을 지칭하며, 바람직하게는 1-6개, 더 바람직하게는 1-5개, 더 바람직하게는 1-3개, 더 바람직하게는 1-2개, 더 바람직하게는 1개이다.
본 발명 상기 "임의의 치환기에 의해 치환된"에서, 치환기의 수량은 0개(즉, 치환되지 않음)일 수 있고, 또는 1부터 치환기의 모든 화학적으로 치환 가능한 위치의 수량일 수 있으며, 바람직하게는 1-6개, 더 바람직하게는 1-5개, 더 바람직하게는 1-4개, 더 바람직하게는 1-3개, 더 바람직하게는 1-2개 또는 1개이다.
구체적으로, 본 발명은 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체를 제공한다.
Figure pct00106
여기서, W는 수소 또는 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고;
R은 아래 화학식(a'), (b') 또는 (c')이 나타내는 원자단을 의미하고;
Figure pct00107
화학식 (a')에서, 고리 A 부분은 6 내지 10원 방향족 고리, NRb, O와 S로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로 원자를 함유한 5 내지 6원 헤테로방향족 고리 또는 NRb, O와 S로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유한 5 내지 6원 헤테로 고리를 의미하고;
Q는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
화학식(a')에서,
Figure pct00108
부분은 연결기를 통해
Figure pct00109
부분과 연결되고;
화학식(a')에서 X6, X7는 각각 독립적으로 CRaRa, C=O 및 NRb로부터 선택되고 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
화학식(b')에서,
Figure pct00110
부분은 연결기를 통해
Figure pct00111
부분과 연결되고;
화학식(c') 에서,
Figure pct00112
부분은 연결기를 통해
Figure pct00113
부분과 연결되고; X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRaRa, C=O 및 NRb으로부터 선택되며 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
X4, X5는 각각 독립적으로 CRa 또는 N으로부터 선택되고;
M1, M2은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R'으로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 함께 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며, 또는
Figure pct00114
부분은 수소 원자를 형성할 수 있고;
Cy2는 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기와 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클로 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 원자단으로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 6 내지 14원 방향족 원자단일 수도 있고;
Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴기 및 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 14원 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
L은 -NRb-, -O-, -S- 및 -(CRaRa)m-으로부터 선택되고 m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알카이닐기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rb, Rc은 각각 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 히드록실기, 할로겐족 원자, 아미노기, -아미노기(임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기)1-2, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기, -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기-R', -임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기-R', -O-R', 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R'은 각각 독립적으로 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
상기 "임의의 치환기에 의해 치환된"에서 치환기는 각각 독립적으로, 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, (C1-6알킬)2아미노기, C1-6알킬아미노카르보닐기, (C1-6알킬)2아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알킬카르보닐옥시기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬티오기, 3 내지 12원 사이클로알킬기, 6 내지 14원 아릴기, 3 내지 12원 헤테로아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기와 옥소기로부터 선택되고;
화학식(a'), 화학식(b'), 화학식(c')이 나타내는 원자단에서
Figure pct00115
은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
단, 화학식(a')와 화학식(c')이 나타내는 원자단에서,
Figure pct00116
부분은 수소 원자를 형성하지 않는 경우에 한하며;
단, 화학식(b')이 나타내는 원자단에서, X1와 X3는 C=O로부터 선택되고, X4는 N으로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 아래의 화학식(II)로 나타낸다.
Figure pct00117
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 아래의 화학식(III)로 나타낸다.
Figure pct00118
Y2와 Y3는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체는 아래 화학식(IV)로 나타낸다.
Figure pct00119
Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, M1, M2은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기와 임의의 치환기에 의해 치환된 C2-8알케닐기로부터 선택되거나, M1과 M2은 연결된 원자와 함께 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성하거나,
Figure pct00120
부분이 수소 원자를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, M1, M2은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되거나, M1과 M2는 연결된 원자와 함께 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성하거나,
Figure pct00121
부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
본 발명의 일 실시예에서, M1, M2은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되거나, M1과 M2는 연결된 원자와 함께 임의의 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, X1는 NRb이고 X2는 CRaRa이며 X3은 C=O이다.
본 발명의 일 실시예에서, X1는 CRaRa이고 X2는 NRb이며 X3는 C=O이다.
본 발명의 일 실시예에서, X1는 C=O이고 X2는 CRaRa이며 X3는 C=O이다.
본 발명의 일 실시예에서, X1는 CRaRa이고 X2는 C=O이며 X3는 C=O이다.
본 발명의 일 실시예에서, X1는 CRaRa이고 X2는 CRaRa이며 X3는 C=O이다.
본 발명의 일 실시예에서, X1는 C=O이고, X2는 CRaRa이며, X3는 CRaRa이다.
본 발명의 일 실시예에서, X1는 CRaRa이고 X2는 C=O이며 X3는 CRaRa이다.
본 발명의 일 실시예에서, X4는 N으로부터 선택되고, X5는 CRa으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, X4는 CRa으로부터 선택되고, X5는 CRa으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, X4는 N으로부터 선택되고, X5는 N으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, X4는 CRa으로부터 선택되고, X5는 N으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, X6는 C=O이고 X7는 CRaRa이다.
본 발명의 일 실시예에서, X6는 CRaRa이고 X7는 C=O이다.
본 발명의 일 실시예에서, X6는 C=O이고 X7는 NRb이다.
본 발명의 일 실시예에서, X6는 NRb이고 X7는 C=O이다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식(a') 중 고리 A 부분은 6 내지 10원 방향족 고리를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식(a') 중 고리 A 부분은 벤젠 고리, 나프틸 고리를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식(a') 중 고리 A 부분은 벤젠 고리, 나프틸 고리, 푸란 고리, 싸이오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 싸이아졸 고리, 이소싸이아졸 고리, 피라졸 고리, 싸이아졸 고리, 이미다졸 고리, 피리딘 고리, 다이아진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피란 고리, 싸이오피란 고리, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로싸이오펜 고리, 피페리딘 고리 또는 테트라히드로피란 고리를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식(a')에서 Q는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기와 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy2는 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기와 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy2는 임의의 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기 또는 나프틸기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬 원자단과 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 원자단으로부터 선택되고, X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 임의의 한 개 이상의 R3에 의해 치환된 6 내지 10원 방향족 원자단일 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 원자단, 임의 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 원자단으로부터 선택되고, X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 임의의 한 개 이상의 R3에 의해 치환된 벤젠기 또는 나프틸기일 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 피롤 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 피리딘 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 피리미딘 원자단, 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 다이아진 원자단 또는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 피라진 원자단으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된
Figure pct00122
이 나타내는 원자단을 의미하고, 화학식에서
Figure pct00123
은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하며, Y2, Y3, Y6 및 Y7는 각각 독립적으로 CRaRa 또는 NRb으로부터 선택되고 그 중 적어도 하나는 NRb여야 한다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된
Figure pct00124
이 나타내는 원자단을 의미하고, Y2, Y3, Y6, Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고 그 중 적어도 하나는 N이어야 한다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 다음의 원자단으로부터 선택된다.
Figure pct00125
본 발명의 일 실시예에서, Cy3는 임의의 여러 개의 R3에 의해 치환된 다음의 원자단
Figure pct00126
로부터 선택되고 *끝은 N과 연결되고 ·끝은 L과 연결된다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 5 내지 10원헤테로사이클릴기, 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기와 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 6 내지 10원 아릴기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴기 또는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 벤젠기 또는 나프틸기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00127
이 나타내는 원자단을 의미하고, 화학식에서
Figure pct00128
은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하며, Y4, Y5는 각각 독립적으로 CRaRa 또는 NRb으로부터 선택되고 그 중 적어도 하나는 NRb이며 고리 B는 벤젠 고리, 나프틸 고리 또는 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된
Figure pct00129
이 나타내는 원자단을 의미하고, Y4와 Y5는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고 그 중 적어도 하나는 N이어야 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 고리 B는 벤젠 고리이거나 또는 NRb, O, S 중로부터 선택된 1-3개 원자를 함유한 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이다.
본 발명의 일 실시예에서, Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 다음의 원자단으로부터 선택된다.
Figure pct00130
본 발명의 일 실시예에서, Cy4는 임의의 여러 개의 R4에 의해 치환된 다음의 원자단
Figure pct00131
으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, R2은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, R2은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 R2은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택되거나, 또는 두 개의 R4와 연결된 원자와 함께 5 내지 6원의 사이클로 원자단을 형성한다.
본 발명의 일 실시예에서, 바람직하게 R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알킬C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알콕시기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원의 산소를 함유하는 사이클로 원자단을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 바람직하게 R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 메르캅토기, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알킬기, C1-4알킬C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알콕시기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐족 원자, 히드록실기, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Rb, Rc은 각각 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Rb, Rc은 각각 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Rb, Rc은 각각 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 히드록실기, 할로겐족 원자, 아미노기, -아미노기(임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기)1-2, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 히드록실기, 아미노기, -아미노기(C1-6알킬기)1-2, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 히드록실기, 아미노기, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, R'은 각각 독립적으로 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 10원 아릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, R'은 각각 독립적으로 임의의 치환기에 의해 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬기, 임의의 치환기에 의해 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릴기, 임의의 치환기에 의해 치환된 6 내지 10원 아릴기와 임의의 치환기에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, R'은 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥세인기, 벤젠기, 나프틸기, 옥사사이클로프로필기, 옥사사이클로부틸기, 옥사이클로펜틸기, 옥사사이클로헥실기, 옥사사이클로헵틸기, 피롤기, 푸란기, 싸이오펜기, 옥사졸기, 이소 옥사졸기, 피라졸기, 싸이아졸기, 피리딘기, 피리미딘기, 다이아진기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, "임의의 치환기에 의해 치환된"에서 치환기는 각각 독립적으로, 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, (C1-6알킬)2아미노기, C1-6알킬아미노카르보닐기, (C1-6알킬)2아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알킬카르보닐옥시기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬티오기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 6 내지 10원 아릴기, 3 내지 8원 헤테로사이클릴기, 5 내지 6원 헤테로아릴기와 옥소기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, "임의의 치환기에 의해 치환된"에서 치환기는 각각 독립적으로, 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬C1-4알콕시기, C1-4알콕시C1-4알콕시기, C1-4알킬아미노기, (C1-4알킬)2아미노기, C1-4알킬아미노카르보닐기, (C1-4알킬)2아미노카르보닐기, C1-4알킬카르보닐기, C1-4알킬카르보닐옥시기, C1-4알킬카르보닐아미노기, C1-4알킬술포닐아미노기, 할로겐화 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알콕시기, C1-4알킬술포닐기, C1-4알킬티오기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 벤젠기, 나프틸기, 옥사사이클로프로필기, 옥사사이클로부틸기, 옥사사이클로펜틸기, 옥사사이클로헥실기, 옥사사이클로헵틸기, 피롤기, 푸란기, 싸이오펜기, 옥사졸기, 이소옥사졸기, 피라졸기, 싸이아졸기, 피리딘기, 피리미딘기, 다이아진기와 옥소기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일 실시예에서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일 실시예에서, L은 -NRb-, -O-와 -S-로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, R은 화학식(b')이 나타내는 원자단을 의미하고, 화학식(b')이 나타내는 원자단의 6원 고리는 다음 임의의 항에 따르며, 화학식 중
Figure pct00132
은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하고,
Figure pct00133
본 발명에서, 화학식(a'), 화학식(b'), 화학식(c')이 나타내는 원자단에서
Figure pct00134
은 사이클로 구조 중 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고, 조건은 각 원자의 원자가를 위반하지 않는 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 화학식(I)이 나타내는 화합물 중 세개 이상의 고리를 형성하는 원자인 N원자가 직접 연결하는 경우는 없다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 화학식(I)이 나타내는 화합물 중 두 개 이상의 카르보닐기(C=O)가 직접 연결되는 경우는 없다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식(a')의 고리에는 한 개의 C=O만 존재한다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식(b')의 고리에는 한 개의 C=O만 존재한다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식(c')의 고리에는 한 개의 C=O만 존재한다.
본 발명의 일 실시예에서, X1, X2는 각각 독립적으로 CRaRa과 NRb으로부터 선택되고, X3는 C=O을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서, X1 또는 X2가 C=O일 때, X4는 NRb이 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, X4는 NRb이 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, X1와 X2는 적어도 하나가 NRb이고, X3는 C=O을 의미한다.
본 발명의 상기 "에스테르"는 본 발명의 화학물이 형성한 약학적으로 허용 가능한 에스테르를 지칭하고, 보다 구체적으로 본 발명 화합물의 포름산 에스테르, 초산 에스테르, 프로피온산 에스테르, 뷰티르산 에스테르, 아크릴산 에스테르와 에틸숙신산 에스테르 등의 에스테르를 지칭하며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 사용할 수 있는 산과 염기의 부가염 또는 이의 용매 화합물을 지칭한다. 이러한 약학적으로 사용 가능한 염은 다음의 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 아황산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메테인술폰산, 질산, 벤조산, 구연산, 주석산, 말레산, 요오드화수소산, 알칸산(예를 들어 초산, HOOC-(CH2)n-COOH(그 중 n은 0 내지 4))등의 염을 포함한다. 염기의 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염 등의 염을 포함한다. 당업자는 여러 가지 독성이 없고 약학적으로 사용 가능한 부가염을 익히 알고 있다.
본 발명의 수소 원자, 불소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등은 또한 이의 각각의 방사성 동위원소 또는 안정 동위원소를 포함한다.
본 발명 중, 상기 "종양"은 육종, 림프종 및 암종을 포함하고, 구체적으로는 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방유관암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁암, 직장암, 간암, 신장암, 신우암, 식도암, 식도선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계통암종, 원위치발생암, 림프종, 신경섬유종성, 골육종, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장관 기질종양, 구강암, 인두암, 다발성 골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장융모선암, 흑색종, 세포암 및 육종을 포함한다.
본 발명 중 상기 "NTRK로 인해 발생한 관련 질병"은 비소세포폐암, 결직장암, 유선 유사 분비성 암종, 육종, 성상세포종, 아교모세포종, Spitz형 흑색종, 담관암종, 유두상갑상선암, 유선 분비성 암종, 유방암-병리 유형 불명 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "A 및/또는 B"는 단독적으로 A를 가리키거나 A와 B 양자를 가리킨다. 예를 들어 "TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제"는 단독적으로 "TAM 패밀리 키나아제"일 수도 있고 또는 "TAM 패밀리 키나아제"와 "CSF1R 키나아제" 양자일 수도 있다.
본 발명의 화학식(I), (II), (III) 및 (IV) 화합물의 "입체 이성질체"는 화학식(I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물에 비대칭 원자가 존재할 때 거울상 이성질체를 형성하는 것을 가리키고; 화합물에 탄소-탄소 이중 결합 또는 고리형 구조가 존재할 때, 시스-트랜스 이성질체를 형성하며, 모든 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 화합물의 거울상 이성질체, 비거울상 이성질체, 라세미 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 기하 이성질체, 에피머 및 그 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명 중 화합물의 정의는 가능한 모든 입체 이성질체와 그들의 혼합물을 포함한다. 특히 라세미 형태와 지정한 활성을 가지는 분리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 분별 결정, 비거울상 유도체의 분리 또는 결정 또는 카이랄 HPLC 칼럼을 통한 분리 등 물리적 방법을 통해 분리할 수 있다. 라세미 형태로 일반적인 방법(예를 들어 광학 활성산으로 염을 형성하여 결정을 얻음)을 통해 단일 광학 이성질체를 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식(I), (II), (III) 및 (IV) 화합물의 "호변 이성질체"는 화학식(I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물 중 임의의 한 개의 원자가 두 개의 위치에서 신속하게 이동하여 형성한 기능원자단 이성질체를 호변 이성질체라고 부르고; 카르보닐기를 함유한 기능원자단 α위치 상의 수소는 α 탄소에 존재할 때, 케토 호변 이성질체를 형성하고; 카르보닐기를 함유한 기능원자단 α 위치 상의 수소가 카르보닐기의 산소에 존재할 때, 에놀 호변 이성질체를 형성한다.
본 발명의 약학적 조성물은 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)이 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체에서 중의 적어도 한 가지를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)이 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체 및 임의의 한 가지 또는 여러 가지의 약물 담체를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 분야에서 익히 알고 있는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척수관 및 경막외를 포함), 경피, 직장, 비강, 폐, 국소적(구강 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내 등 투여를 포함한 임의의 적절한 약물 투여 방식으로 예방 및/또는 치료가 필요한 환자 또는 피험자에게 적용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 펠렛, 과립제 등을 포함하는 일반적인 고체 제제로 제조될 수 있고; 또는 경구용 수용액, 경구용 현탁액, 엘릭시르제 등을 포함하는 경구 액체 제제로 제조될 수 있다. 경구용 제제를 제조할 때, 적절한 양의 부형제, 희석제, 인공 감미제, 가용화제, 윤활제, 증점제, 정제 붕해제, 안정제, 방부제 또는 밀봉 재료의 한 가지 또는 여러 가지 물질을 첨가할 수 있다. 비경구 투여에 사용될 때, 상기 약학적 조성물은 주사제, 주사용 무균 분말 및 주사용 농축액으로 제조될 수 있다. 주사제를 제조할 때, 현존하는 제약 분야의 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있고, 주사제를 배합할 때 첨가제를 첨가하지 않을 수도 있고, 약물의 성질에 따라 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다. 직장 내 투여 시, 상기 약학적 조성물은 좌약 등으로 제조될 수 있다. 폐 내 투여 시, 상기 약학적 조성물은 흡입제 또는 스프레이 등으로 제조될 수 있다. 본 발명에서, 적절한 고체 담체는 셀룰로오스, 포도당, 유당, 마니톨, 스테아린산마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 용성 사카린, 자당, 덱스트린, 활석, 전분, 펙틴, 젤라틴, 트라가간트 고무, 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 파라벤, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 저융점 왁스, 카카오버터 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 액체 담체는 물, 에탄올, 다가알콜(예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 기름, 글리세리드 및 그 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하는 방법은 일반적으로 익히 알고 있는 방법이다. 익히 알고 있는 본 발명의 약학적 조성물을 제조하는 방법은 일반적인 혼합, 과립 제조, 프레싱, 코팅, 용해 또는 동결 건조의 방법을 포함한다.
약물 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서 제제는 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 정제, 캡슐 또는 바이알 또는 앰플 내 파우더와 같은 분산된 양의 제제를 함유하도록 포장할 수 있다.
약물의 사용 용량은 환자의 연령, 체중과 상태 및 약물 투여 방식 등 여러 가지 요소에 따라 결정된다. 사용하는 정확한 용량은 치료 의사의 판단에 따라 확정한다. 활성 화합물을 사용한 일반적인 용량은 예를 들어 매일 약 0.01 내지 약 100mg일 수 있고, 약 0.05 내지 약 75mg/일일 수 있으며, 약 0.1 내지 약 50mg/일일 수 있거나 또는 약 5 내지 10mg/일일 수 있다. 예컨대 용량은 또한 사용한 구체적 화합물, 질병의 중증도, 투여 방식, 환자의 체중과 건강 상태 및 치료 의사의 판단에 따라 결정되기도 한다.
본 발명의 화학식(I) 화합물의 제조 방법
표준 화학방법을 포함한 여러 가지 방법을 통해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 따로 규정한 경우를 제외하고, 상기 정의한 모든 변량은 계속하여 상기 정의한 함의를 가진다. 모범적인 일반 합성 방법은 하기 방안에 설명하였는바, 본 발명의 기타 화합물을 제조하는 방법을 매우 쉽게 개선할 수 있다. 당업자는 본 분야에서 지도하는 일반적인 방법(예를 들어, Organic Synthesis 2nd, Michael B. Smith etc.)에 따라 아래의 반응을 실행할 수 있다. 실시예 부분에서 본 발명의 구체적인 화합물을 자세하게 제조하였다.
화학식(I)이 나타내는 화합물의 제조 방법은,
Figure pct00135
화학식(I-a)을 용매에 첨가하고, 펩타이드 연결 시약, 염기와 화학식(I-b)을 첨가하고 교반하여 완전히 반응시킨 후 분리하여 화학식(I)의 물질을 얻고; 또는
화학식(I-a)과 화학식(I-b)을 염기에 첨가하고 연결 시약을 적가하고 교반하여 완전히 반응시킨 후 분리하여 화학식(I)의 물질을 얻고,
여기서, M1, M2, R, n, W, Cy3, L 및 Cy4는 상기 정의를 따른다.
상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 메틸벤젠, 벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠, 사이클로헥세인, 헥세인, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-에틸렌디클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 디옥세인, 1,2-디메톡시에테인, 초산메틸, 초산에틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, T-부틸알코올, 물 중의 한 가지 또는 그 혼합물로부터 선택되고;
상기 염기는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, N,N-에틸디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 디에탄올아민, 피리딘, 메틸피리딘, 퀴놀린 중의 한 가지 및 그 혼합물로부터 선택되며;
상기 펩타이드 연결 시약은 2-(7-아자벤조트리아졸)-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트(HBTU), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리사조-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 중의 한 가지 및 그 혼합물로부터 선택되며;
상기 연결 시약은 염화포스포릴, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-카르보닐디이미다졸, 이소부틸 클로로포름, 1-프로필 인산 무수물 등의 한 가지 및 그 혼합물로부터 선택된다.
화학식(I) 화합물의 제조 중간체는 다음 화학식(I-a) 또는 화학식(I-c)이 나타내는 구조를 가진다.
Figure pct00136
Figure pct00137
여기서, R1은 C1-6알킬기이고,
X1, X2, X3, X4, X5, M1, M2, R, Cy2, n은
Figure pct00138
상기 정의에 따른다.
반응식
Figure pct00139
화학식(I)의 화합물은 화학식(I-a)의 화합물과 화학식(I-b)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00140
여기서, M1, M2, R, n, W, Cy3, L 및 Cy4는 상기 정의를 따른다.
당업자는 본 영역 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-a)의 화합물과 화학식(I-b)의 화합물을 통해 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-a)의 화합물과 화학식(I-b)의 화합물의 반응을 통해 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-a)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드)에 넣고, 적절한 펩타이드 연결 시약(바람직하게는 2-(7-산화벤조트리아졸)-N, N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)를 첨가한 다음, 적절한 염기(예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N-에틸디이소프로필아민 등, 바람직하게는 N,N-에틸디이소프로필아민)를 넣고 적절한 온도(예를 들면 0℃)까지 낮춘 다음 적절한 시간(예를 들면 10~30분)동안 교반하고 화학식(I-b)의 화합물을 넣고 적절한 온도(예를 들면 0℃ 내지 실온)에서 적절한 시간(예를 들면 1~16시간)동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고 적절한 양의 물을 넣고 적절한 추출제(예를 들면 초산에틸)를 사용하여 추출하고, 추출액을 농축한 다음 조제품을 일반적인 정제 방법(예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 분리하여 화학식(I)의 화합물을 얻는다.
또 다른 실시예에서, 화학식(I-a)의 화합물과 화학식(I-b)의 화합물을 적절한 염기(예를 들면 피리딘)에 넣은 후 적절한 온도(예를 들면 0℃)까지 낮추고 연결 시약(예를 들면 염화포스포릴)을 적가한 후 적절한 시간(예를 들면 0.5~3시간)동안 교반하여 완전히 반응시키고, 반응 용액을 감압하에서 농축하고 적절한 양의 물을 넣고 적절한 추출제(예를 들면 초산에틸)를 사용하여 추출하고, 추출액을 농축한 다음 조제품을 일반적인 정제 방법(예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 분리하여 화학식(I)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-a)의 화합물은 화학식(I-c)의 화합물을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00141
(I-c)
여기서, R1은 C1-6알킬기이고, M1, M2, R과 n은 상기 정의에 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-c)의 화합물을 통해 화학식(I-a)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-c)의 화합물을 통해 화학식(I-a)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-c)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 메틸알코올, 에틸알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등, 바람직하게는 메틸알코올)에 용해시키고 적절한 염기(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 바람직하게는 수산화리튬)를 넣고 적절한 온도(예를 들면 실온)에서 적절한 시간(예를 들면 0.5~3시간) 동안 교반하고 반응이 끝난 후 감압하에서 농축하고 적절한 산(예를 들면 염산, 구연산)의 수용액을 사용하여 pH를 적절한 범위(예를 들면 2~5)까지 조절하고 여과하여 화학식(I-a)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-c)의 화합물은 화학식(I-d)의 화합물과 화학식(I-e)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00142
여기서, R과 R1은 상기 정의를 따르고, LG는 염소, 브롬, 요오드, 메테인 술폰산 에스테르 또는 벤젠 술폰산 에스테르 등 이탈기 또는 붕산, 붕산 에스테르이며, M1, M2과 n은 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-d)의 화합물과 화학식(I-e)의 화합물을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-d)의 화합물과 화학식(I-e)의 화합물의 반응을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식 (I-d)의 화합물과 화학식(I-e)의 화합물(LG는 이탈기)을 적절한 용매(예를 들면 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드)에 용해시키고 적절한 염기(예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등, 바람직하게는 탄산칼륨)를 넣고 적절한 온도(예를 들면 50℃)에서 적절한 시간(예를 들면 10~16시간)동안 교반하여 반응시키고, 반응이 끝난 후 물과 적절한 추출제를 넣은 다음 조제품을 일반적인 정제 방법에 따라 분리(예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)하여 화학식(I-c)의 화합물을 얻는다.
또 다른 실시예에서, 화학식(I-d)의 화합물과 화학식(I-e)의 화합물(LG는 붕산 또는 붕산에스테르)을 적절한 용매(예를 들면 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드)에 용해시키고 적절한 염기(예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등)와 적절한 촉매제(예를 들면 아세트산구리, 염화구리 등)를 넣고 공기 또는 산소 조건 하에서 적절한 온도(예를 들면 실온 내지 50℃)에서 적절한 시간(예를 들면 14시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 추출, 농축)을 통해 조제품을 얻고 일반적인 정제 방법(예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 제품을 얻는다.
화학식(I-b)의 화합물은 화학식(I-b')의 화합물과 W-LG 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00143
여기서, Cy3, L, Cy4, W 및 LG는 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-b')의 화합물을 통해 화학식(I-b)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-b')의 화합물을 통해 화학식(I-b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식 (I-b')의 화합물과 화학식 W-LG의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드)에 용해시키고 적절한 염기(예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등, 바람직하게는 탄산칼륨)를 넣고 적절한 온도(예를 들면 50℃)에서 적절한 시간(예를 들면 10~16시간) 동안 교반하여 반응시키고, 반응이 끝난 후 물과 적절한 추출제를 넣은 다음 조제품을 일반적인 정제 방법에 따라 분리(예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)하여 화학식(I-b)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-b)의 화합물은 화학식(I-f)의 화합물과의 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00144
여기서, Cy3, L, Cy4는 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-f)의 화합물을 통해 화학식(I-b)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-f)의 화합물을 통해 화학식(I-b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-f)의 화합물과 적절한 환원제(예를 들면 철가루, 아연가루, 염화제1주석, 차아황산나트륨 등, 바람직하게는 철가루)를 적절한 용매(예를 들면 에틸알코올, 염화암모늄 수용액, 초산, 에틸알코올과 염화암모늄 수용액의 혼합물 등)를 넣어 적절한 온도(예를 들면 80℃)에서 적절한 시간(예를 들면 4시간) 동안 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 여과하고 감압하에서 농축한 다음, 적절한 추출제(예를 들면 염화메틸렌)를 통해 추출하고 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다.
화학식(I-f)의 화합물은 화학식(I-g)의 화합물과 화학식(I-h)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00145
(I-g)
Figure pct00146
(I-h)
여기서, L, Cy4, Cy3 및 LG는 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-g)의 화합물과 화학식(I-h)의 화합물을 통해 화학식(I-f)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-g)의 화합물과 화학식(I-h)의 화합물의 반응을 통해 화학식(I-f)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-g)의 화합물과 화학식(I-h)의 화합물에 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드)를 넣고 적절한 염기(예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, N,N-에틸디이소프로필아민, 바람직하게는 탄산칼륨)를 넣은 후 적절한 온도(예를 들면 실온 내지 80℃)에서 적절한 시간(예를 들면 14시간) 동안 교반한다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출 등)을 통해 조제품을 얻고 일반적인 정제 방법을 통해 분리(예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)하여 제품을 얻는다.
일부 실시예에서, 화학식(I-b)의 화합물은 다음 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00147
여기서, LG, Cy3, L, Cy4 및 W는 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 영역 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-l)의 화합물을 통해 화학식(I-b)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-l)의 화합물을 통해 화학식(I-b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-l)의 화합물과 화학식(I-k)의 화합물에 적절한 용매(예를 들면 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 바람직하게는 디메틸벤젠)를 넣고 적절한 온도(예를 들면 140℃)까지 가열한 후 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 교반한다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출 등)을 통해 화학식(I-i)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-i)의 화합물과 화학식(I-j)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 에틸알코올, 물 등)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 90℃)까지 가열한 다음, 반응이 끝난 후 일반적인 후처리 방법(예를 들면 농축, 추출, 여과 등)을 통해 화학식(I-b)의 화합물을 얻는다.
구체적으로, R은 화학식(b)이 나타내는 원자단을 의미할 때, 화학식(I-c)의 화합물은 다음 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00148
일부 실시예에서, 화학식(I-c)의 화합물은 다음 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00149
여기서, X1, X2, X5, X4는 각각 독립적으로 C, CH 또는 CH2로부터 선택되고, X3는 C=O이며, R2은 알콕시기 또는 이치환된 아미노기이며, Cy2, R1, M1, M2 및 n은 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-m)의 화합물을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-m)의 화합물을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-m)의 화합물에 적절한 용매(예를 들면 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 바람직하게는 메틸벤젠)를 넣고 적절한 시제(예를 들면 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, 트리메틸오르토포름염, 트리에틸오르토포름염 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈)을 넣고 적절한 온도(예를 들면 100℃)까지 가열한 후 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 교반한다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등)을 통해 화학식(I-n)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-n)의 화합물과 화학식(I-o)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 에틸알코올, 이소프로필알코올, 메틸벤젠 등)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 100℃)까지 가열한 후 적절한 시간(예를 들면 3시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 정제 방법(예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 얻는다.
기타 일부 실시예에서, 화학식(I-c)의 화합물은 다음 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00150
여기서, X1, X5, X4는 각각 독립적으로 C, CH 또는 CH2로부터 선택되고, X3는 C=O이며, Cy2, R1, M1, M2 및 n은 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-p)의 화합물을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-p)의 화합물을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-p)의 화합물과 화학식(I-q)의 화합물에 적절한 용매(예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-에틸렌디클로라이드 등, 바람직하게는 염화메틸렌)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 0℃)까지 낮춘 다음 적절한 염기(예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등, 바람직하게는 탄산칼륨)를 넣고 온도를 실온까지 천천히 높인 다음 적절한 시간(예를 들면 3~15시간) 동안 반응시키고, 반응이 끝난 후 일반적인 정제 방법(예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 화학식(I-r)의 화합물을 얻는다.
일 실시예에서, 화학식(I-r)의 화합물에 적절한 용매(예를 들면, 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 바람직하게는 메틸벤젠)를 넣고 적절한 시제(예를 들면 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, 트리메틸오르토포름염, 트리에틸오르토포름염 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈)을 넣고 적절한 온도(예를 들면 110℃)까지 가열한 후 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 교반한다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 얻는다.
기타 일부 실시예에서, 화학식(I-c)의 화합물은 다음 반응식을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00151
여기서, X2, X5, X4는 각각 독립적으로 C, CH 또는 CH2로부터 선택되고, X3는 C=O이며, Cy2, R1, M1, M2 및 n은 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-s)의 화합물을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-s)의 화합물을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-s)의 화합물과 화학식(I-t)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필알코올 등, 바람직하게는 에틸알코올)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 80℃)까지 가열한 후 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 정제 방법(예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 화학식(I-u)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-u)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸알코올 등, 바람직하게는 2-메틸테트라히드로푸란)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 0℃)까지 낮춘 다음, 적절한 염기(예를 들면 수소화나트륨, 나트륨T-부톡시드, 칼륨T-부톡시드, 나트륨에톡시드 등, 바람직하게는 칼륨T-부톡시드)를 넣고 적절한 온도(예를 들면 실온)까지 높인 후 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 교반한다. 반응이 끝난 후, 반응 용액을 적절한 pH값(예를 들면 5~6)까지 조절한 후 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-v)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 아세토니트릴)에 넣고 적절한 산화제(예를 들면 염화구리)를 넣은 다음 적절한 온도(예를 들면 80℃)까지 높인 후 적절한 시간(예를 들면 2~4시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 화학식(I-c)의 화합물을 얻는다.
여기서, 화학식(I-t)의 화합물은 다음 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00152
여기서, X2, X5는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2로부터 선택되고, PG는 보호기(예를 들어 T-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 아세틸기, p-메톡시벤질기 등)이고, R1, M1, M2 및 n은 상기 정의를 따르고, n ≥1이다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-w)의 화합물을 통해 화학식(I-t)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-w)의 화합물을 통해 화학식(I-t)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-w)의 화합물과 화학식(I-x)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 염화메틸렌, 메틸알코올, 에틸알코올 등, 바람직하게는 염화메틸렌)에 넣고 적절한 산(예를 들면 초산)과 탈수제(예를 들면 황산마그네슘)를 넣은 다음 적절한 환원제(예를 들면 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등)를 넣은 후 적절한 온도(예를 들면 실온)에서 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등)을 통해 화학식(I-y)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-y)의 화합물과 화학식(I-z)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 에틸알코올)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 80℃)에서 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(실리카겔 칼럼 크로마토그래피)을 통해 화학식(I-a1)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-a1)의 화합물을 적절한 탈보호 방법(예를 들면 산, 염기, 수소화, 산화 등)을 통해 처리하고 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(예를 들면 재결정, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등)을 통해 화학식(I-t)의 화합물을 얻는다.
기타 일부 실시예에서, 화학식(I-a1)의 화합물은 다음 반응식을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00153
여기서, X2, X5는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2로부터 선택되고, PG는 보호기(예를 들어 T-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 아세틸기, p-메톡시벤질기 등)이고, LG는 이탈기(예를 들면, 벤젠 술폰산 에스테르, 메테인 술폰산 에스테르 등)이며, R1, M1, M2 및 n은 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-o)의 화합물을 통해 화학식(I-a1)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-o)의 화합물을 통해 화학식(I-a1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-o)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 에틸알코올)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 0℃ 내지 실온)에서 화학식(I-z)의 화합물을 넣고 적절한 시간(2~15시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(예를 들면 재결정, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등)을 통해 화학식(I-a2)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-a2)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 등)에 넣고 적절한 염기(예를 들면 트리에틸아민, N,N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 등)를 넣고, 적절한 온도(예를 들면 -5℃)까지 낮춘 후 화학식(I-a3)의 화합물을 넣고 실온까지 온도를 높인 후 적절한 시간(예를 들면 14시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(예를 들면 재결정, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등)을 통해 화학식(I-a1)의 화합물을 얻는다.
R은 화학식(b)이 나타내는 원자단을 의미할 때,
Figure pct00154
여기서, X1, X4, X5는 각각 독립적으로 C, CH 또는 CH2로부터 선택되고, X2는 N이며, X3는 C=O이며, Cy2는 상기 정의를 따른다. 화학식(I-d)의 화합물은 다음 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure pct00155
여기서, LG는 이탈기(예를 들면 염소)이고, PG는 보호기(바람직하게는 T-부톡시카르보닐기)이며, R1은 상기 정의를 따른다. 당업자는 본 분야 기술의 일반적인 방법에 따라 화학식(I-d3)의 화합물을 통해 화학식(I-d)의 화합물을 제조할 수 있고, 아래 도식적으로 화학식(I-d3)의 화합물을 통해 화학식(I-d)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하였다.
일 실시예에서, 화학식(I-d3)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 초산에틸)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 0℃)까지 낮춘 후 화학식(I-d4)의 화합물을 넣고 실온까지 온도를 높인 후 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 적절한 염기(예를 들면 탄산칼륨)를 넣어 급냉한 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(예를 들면 재결정, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등)을 통해 화학식(I-d5)의 화합물을 얻는다.
일 실시예에서, 화학식(I-d5)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 메틸T-부틸에테르)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 0℃)까지 낮춘 후 적절한 환원제(예를 들면 트리페닐포스핀, 트리N-부틸포스핀, 바람직하게는 트리N-부틸포스핀)를 넣고 실온까지 온도를 높인 후 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(예를 들면 재결정, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등)을 통해 화학식(I-d6)의 화합물을 얻는다.
화학식(I-d6)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등)에 넣고 적절한 온도(예를 들면 0℃)까지 낮춘 후 적절한 염기(예를 들면 트리에틸아민, N,N--에틸디이소프로필아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 바람직하게는 트리에틸아민)와 적절한 보호기 시제(예를 들면 디-T-부틸디카보네이트)를 넣고, 실온까지 온도를 높인 후 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(예를 들면 재결정, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등)을 통해 화학식(I-d7)의 화합물을 얻는다.
일 실시예에서, 화학식(I-d7)의 화합물에 적절한 용매(예를 들면, 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 바람직하게는 메틸벤젠)를 넣고 적절한 시제(예를 들면 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, 트리메틸오르토포름염, 트리에틸오르토포름염 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈)를 넣고 적절한 온도(예를 들면 60℃)까지 가열한 후 적절한 시간(예를 들면 15시간) 동안 교반한다. 반응이 끝난 후, 일반적인 후처리 방법(예를 들면 여과, 추출, 농축 등) 및 정제 방법(예를 들면 재결정, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등)을 통해 화학식(I-d)의 화합물을 얻는다.
본 발명의 화합물의 합성에서 반응 용매는 본 분야에서 흔히 사용하는 용매를 사용할 수 있는데, 에테르류, 파라핀류, 할로겐화 파라핀류, 방향족 탄화수소류, 알코올류 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 구체적으로 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 방향족 탄화수소류(예를 들면 메틸벤젠, 벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠 등), 포화탄화수소류(예를 들면 사이클로헥세인, 헥세인 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-에틸렌디클로라이드 등), 에테르류(예를 들면 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 디옥세인, 1,2-디메톡시에테인 등), 에스테르류(예를 들면 초산메틸, 초산에틸 등), 케톤류(예를 들면 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴류(예를 들면 아세토니트릴 등), 알코올류(예를 들면 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, T-부틸알콜), 물과 그들의 혼합물 용매 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에서 사용하는 염기는 본 분야에서 흔히 사용하는 염기류이며, 유기 염기와 무기 염기를 포함한다. 유기 염기는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, N,N-에틸디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 디에탄올아민, 피리딘, 메틸피리딘, 퀴놀린 등을 예로 들 수 있고; 무기 염기는 알칼리 금속(예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘)의 수산화물, 탄산염, 탄산수소화염; 알칼리 토류 금속(마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨)의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염; 나트륨T-부톡시드, 칼륨T-부톡시드, 나트륨에톡시드 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에서 사용하는 산은 본 분야에서 흔히 사용하는 산류이며, 유기산과 무기산을 포함한다. 유기산은 포름산, 초산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 유산, 주석산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루탈산, 사과산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젤술폰산, p-톨루엔술폰산, 메틸황산, 에틸황산을 예로 들 수 있고; 무기산은 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에서 사용하는 환원제는 본 분야에서 흔히 사용하는 환원제이며, 트리페닐포스핀, 트리N-부틸포스핀, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 철가루, 아연가루, 염화제1주석, 차아황산나트륨, 수소 기체 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 합성에서 사용하는 산화제는 본 영역에서 흔히 사용하는 산화제이며, 염화구리, 이산화망간, 과망간산염, 중크롬산염, 과산화초산, 과산화벤조산 등일 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에서 사용하는 촉매제는 본 영역에서 흔히 사용하는 촉매제이며, 아세트산구리, 염화구리, 탄소부착파라듐, 염화철, 아세트산파라듐, [1,1'-디클로로비스(디페닐포스피노)페로센]파라듐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
실시예
하기 실시예와 실험예에 따라 본 발명을 보다 구체적으로 이해할 수 있다. 또한 당업자는 실시예에서 설명한 내용은 단지 본 발명을 설명하기 위함이며, 권리청구서에서 구체적으로 설명한 본 발명을 제한하기 위함이 아니고 또 제한하지도 않는다는 점을 이해할 수 있을 것이다.
실시예에서 구체적 반응 조건을 명시하지 않은 경우, 일반적인 조건 또는 제조업체가 권장하는 조건에 따라 진행한다. 사용하는 시제 또는 기기에서 제조업체를 밝히지 않은 것은 모두 시판하여 얻을 수 있는 일반적인 제품이다.
본 발명에서 따로 설명하지 않은 경우, 그 중 (i) 온도는 섭씨도(℃)로 표시하고 따로 설명하지 않은 경우, 조작은 실온 환경에서 진행되며; (ii) 반응 과정은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 LC-MS로 추적하고; (iii) 최종 산물은 뚜렷한 양성자의 핵자기공명분광학(1H-NMR) 수치와 질량 스펙트럼(MS) 수치를 가진다. 본 발명에서 사용하는 약자와 영문 표기는 아래의 함의를 가진다.
DAST: 디에틸아미노3불화유황
DCM: 염화메틸렌
-Boc: t-부톡시카르보닐기
TEA: 트리에틸아민
TBSCl: t-부틸디메틸염화실란
TBS-: t-부틸디메틸실릴기
DMSO: 디메틸술폭시드
NaHMDS: 헥사메틸디실란디아조나트륨
TBAF: 테트라부틸플루오린화암모늄
MsCl: 메테인술포닐클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
DMF: N,N-디메틸포름아미드
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
conc.HCl: 농염산
NBS: N-브로모숙신이미드
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
THF: 테트라히드로푸란
TMSCN: 트리메틸실릴 시아나이드
CPBA: 클로로페록시벤조산
TMSI: 트리메틸실실이미다졸
BHT: 부틸하이드록시톨루엔
Pd(PPh3)2Cl2: 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐
EA: 초산에틸
EtOH: 에틸알코올
MTBE: 메틸T-부틸에테르
PE: 석유 에테르
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸)-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
reflux: 환류
pyridine: 피리딘
toluene: 톨루엔
PBu3: 트리부틸포스핀
1,4-dioxane: 1,4-디옥산
DMF-DMA: N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈
DIPEA/DIEA: N,N-에틸디이소프로필아민
DEC: 염화에틸렌
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2: [1,1'-비스(디메틸포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
rt: 실온
실시예 1: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드(화합물14)의 합성
Figure pct00156
절차:
Figure pct00157
절차1: 2-(4-플루오로페닐)아세틸클로라이드의 합성
Figure pct00158
2-(4-플루오로페닐)아세트산(50.0g, 324.380mMol, 1.0eq)과 염화티오닐(77.18g, 648.761mMol, 2.0eq)을 염화메틸렌(250.0mL)에 용해시킨 다음, N2의 보호하에 60℃까지 가열하고 3시간 가량 환류한 후 TLC에 반응이 완료되었다고 나타날 경우, 반응 용액을 감압하에서 농축시키고 적절한 양의 염화메틸렌을 넣고 농축, 두 번 반복하여 황색의 유상 산물을 얻는다.
절차2: 5-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥세인-4,6-디케톤의 합성
Figure pct00159
2,2-디메틸-1,3-디옥세인-4,6-디케톤(56.10g, 389.3mMol, 1.2 eq)과 트리에틸아민(78.78g, 7798.5mMol, 2.4 eq)을 염화메틸렌(250.0mL)에 용해시키고, N2의 보호하에 0℃까지 온도를 낮춘 다음, 상기 절차에서 얻은 2-(4-플로오로페닐)아세틸클로라이드의 조제품을 염화메틸렌(100.0mL)으로 희석하고 천천히 반응 용액에 적가한 후 실온까지 온도를 높이고 3시간 후 TLC로 반응이 완료되었음을 검측한다. 반응 용액을 1mol/L의 염산으로 세 번 세척하고 수상 pH 수치를 3~4으로 되게 한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 두 번 세척하고 건조한 후 감압하에서 농축하여 황색의 유상 산물을 얻는다.
절차3: 에틸 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트의 합성
Figure pct00160
5-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥세인-4,6-디케톤을 에틸알코올(250.0mL)에 용해시킨 후 100℃까지 가열하고 3시간 동안 환류한 다음 TLC에 반응이 완료되지 않은 것이 검측되면 농염산(10.0mL)을 넣고, 2시간 후 TLC에 반응이 완료되음이 나타난다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EA=75: 1~10: 1)을 통해 정제하여 황색의 유상 산물을 얻는다(35.0g, 세 개 절차의 수율: 48.1%).
절차4: 에틸 5-(디메틸아미노)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소펜틸-4-에노에이트의 합성
Figure pct00161
에틸 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트(2.0g, 8.92mMol, 1.0 eq)를 메틸벤젠(20.0mL)에 용해시킨 후, DMF-DMA(3.188g, 26.76mMol, 3.0 eq)을 넣고 100℃까지 가열하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었음이 나타난다. 반응 용액을 감압하에서 농축하여 산물(2.5g의 조제품)을 얻는다.
절차5: 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00162
에틸 5-(디메틸아미노)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소펜틸-4-에노에이트(3.5g의 조제품)을 에틸알코올(20.0mL)에 용해시키고 이소프로필아민(791.0mg, 13.38mMol, 1.5 eq)을 넣고 100℃까지 가열한 후 3시간 동안 가열하면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EA=50: 1~2: 1)을 통해 정제하여 산물을 얻는다(1.0g, 두 개 절차의 수율: 50%).
절차6: 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산의 합성
Figure pct00163
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트(1.0g, 3.297mMol, 1.0 eq)을 테트라히드로푸란(10.0mL)에 용해시킨 후 1mol/L의 수산화리튬 수용액(5.0mL)을 넣고 실온에서 0.5시간 동안 교반하면 TLC에 반응이 완료되었음이 나타난다. 감압하에서 농축하고 pH 수치를 4~5까지 조절하면 다량의 고체가 석출되는데, 추출여과 후 필터 케이크를 건조하여 흰색의 고체상 산물을 얻는다(700.0mg, 수율: 70%).
절차 7: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00164
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(250.0mg, 0.91mMol, 1.0 eq)과 N,N-에틸디이소프로필아민(352.0mg, 2.72mMol, 3.0 eq)을 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL)에 용해시킨 후 0℃까지 온도를 낮춘 다음 N2의 보호하에 HATU(518.0mg, 1.362mMol, 1.5 eq)를 넣고 0.5시간 교반한 후 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민(270.0mg, 0.908mMol, 1.0 eq)를 넣고 천천히 실온까지 온도를 높이면 1시간 후 TLC에 반응이 완료되었음이 나타난다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고 초산에틸을 넣은 후 포화 탄산소수화나트륨 수용액으로 두 번 세척하고 물로 네 번 세척한 후 건조하고 감압하에서 농축한 후 조제품은 우선 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=150:1~30:1)를 통해 분리한 후 다시 고체를 테트라히드로푸란에 용해시키고 1mol/L의 염산을 넣어 pH 수치를 7~8까지 조절한 다음 0.5시간 교반하고 추출여과한 후 필터 케이크를 물로 세척하고 건조하여 산물을 얻는다(313.0mg, 수율: 62.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 13.47(s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.01 (s, 6H), 1.54-1.52 (d, 6H).
분자식: C31H27FN4O5 분자량: 554.58 LC-MS(Pos，m/z)=555.35 [M+H]+.
실시예2: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-5-p-메틸페닐-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물 1)
Figure pct00165
절차1: 에틸 1-이소프로필-4-옥소-5-p-메틸페닐-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산의 합성
Figure pct00166
에틸 4-옥소-5-p-메틸페닐-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(2.00g, 7.77mMol, 1.0 eq), 이소프로필브롬(1.15g, 9.33mMol, 1.2 eq)과 K2CO3(3.22g, 23.32mMol, 3.0 eq)을 DMF(20mL)에 넣고 50℃에서 교반하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 여과한 후, 필터 케이크를 초산에틸로 세척하고 여과액을 감압하에서 농축한 다음 조제품에 초산에틸(20mL)을 넣어 용해시키고 차례로 증류수(10mLХ4)와 포화 식염수(10mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1~1:4)로 정제하여 제품을 얻는다(1.60g, 수율: 68.8%).
절차2: 1-이소프로필-4-옥소-5-p-메틸페닐-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산의 합성
Figure pct00167
에틸 1-이소프로필-4-옥소-5-p-메틸페닐-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산염(1.60g, 5.34mMol, 1.0 eq)을 메틸알코올(20mL)에 용해시킨 후 수산화리튬1수화물(1.01g, 24.05mMol, 4.5 eq) 수용액(10mL)을 넣고 실온에서 교반하여 1시간 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하면 고체가 석출되는데, 물을 넣어 고체가 용해될 때까지 교반하고 얼음 욕조에서 농염산으로 pH 수치를 3~4까지 조절한 후 30분간 교반한 다음 여과하고 필터 케이크를 염화메틸렌으로 용해한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(1.00g, 수율: 69.0%).
절차3: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-이소프로필-4-옥소-5-p-메틸페닐-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00168
1-이소프로필-4-옥소-5-p-메틸페닐-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(200.0mg, 0.74mMol, 1.2 eq.)을 DMF(2mL)에 용해시킨 후 HATU(350.4mg, 0.62mMol, 1.5 eq)와 DIPEA(238.2mg, 1.84mMol, 3.0 eq)를 넣고 10분간 교반한 후 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민(182.6mg, 0.62mMol, 1.0 eq)을 넣고 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 농축한 후 조제품에 초산에틸(10mL)을 넣어 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(5mL), 포화 염화암모늄 수용액(5mL), 물(5mLХ4)과 포화 식염수(5mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(전개제: 초산에틸)로 정제하여 제품을 얻는다(216mg, 수율: 53.2%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 13.47 (s, 1H), 8.78-8.77 (d, 1H), 8.51-8.50 (d, 1H), 8.45-8.43 (d, 1H), 8.38-8.37 (d, 1H), 8.22-8.21 (d, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.61-7.59 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, 2H), 6.58-6.56 (d, 1H), 4.68-4.62(m, 1H), 3.96-3.95 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.53-1.52 (d, 6H).
분자식: C32H30N4O5 분자량: 550.61 LC-MS(Pos, m/z)= 551.38[M+H]+.
실시예3: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물15)
Figure pct00169
절차1: 6,7-디메톡시-4-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴놀린의 합성
Figure pct00170
6,7-디메톡시퀴놀린-4-올(15.00g, 73.10mMol, 1.0 eq), 5-클로로-2-니트로피리딘(11.60g, 73.10mMol, 1.0 eq)과 K2CO3(20.20g, 146.11mMol, 2.0 eq)을 DMF(120mL)에 넣고 질소 기체의 보호 하에 80℃에서 교반하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 여과한 후, 필터 케이크를 염화메틸렌으로 세척하고 여과액을 감압하에서 농축한 다음 염화메틸렌(50mL)을 넣어 용해시키고 차례로 증류수(20Х4mL)와 포화 식염수(20mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=1:9~EA)로 정제하여 제품을 얻는다(4.70g, 수율: 19.6%).
절차2: 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00171
6,7-디메톡시-4-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴놀린(4.70g, 14.36mMol, 1.0 eq), 환원 철가루(4.81g, 86.16mMol, 6.0 eq)와 NH4Cl(9.22g, 172.32mMol, 12.0 eq)을 에틸알코올(100mL)와 물(40mL)의 혼합 용액에 넣고 80℃에서 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 뜨거울 때 여과한 후, 필터 케이크를 염화메틸렌으로 세척하고 여과액을 감압하에서 농축한 다음 수상은 염화메틸렌(20mLХ3)으로 추출하고 유기상과 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(4.07g, 수율: 95.3%).
절차3: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00172
1-이소프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(149.0mg, 0.54mMol, 1.0 eq)과 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민(192.4mg, 0.65mMol, 1.2 eq)을 무수피리딘(2mL)에 용해시키고 10분간 교반한 다음 천천히 POCl3를 적가하여 고체를 용해시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 농축한 후 초산에틸(10mL)을 넣어 용해시키고 차례로 1mol/L 염산(5mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL), 물(5mLХ2)과 포화 식염수(5mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 제품을 얻는다(151mg, 수율: 50.4%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 13.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, 1H), 8.44-8.42 (t, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.91-7.88 (q, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.33 (t, 2H), 6.60-6.58 (d, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 3.96-3.95 (d, 6H), 1.54-1.53 (d, 6H).
분자식: C30H26FN5O5 분자량: 555.57 LC-MS(Pos, m/z)= 556.33[M+H]+.
실시예4: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물16)
Figure pct00173
절차1: 2-(4-플루오로페닐)아세틸클로라이드의 합성
Figure pct00174
2-(4-플루오로페닐)초산(100.0g, 0.649mol, 1.0 eq)을 염화메틸렌(200mL)에 용해시킨 후 클로로술폭시드(193.0g, 1.62mol, 2.5 eq)를 넣고 50℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨 다음 TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(116.0g의 조제품).
절차2: 에틸 2-디아조-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부틸레이트의 합성
Figure pct00175
2-(4-플루오로페닐)아세틸클로라이드(116.0g의 조제품)를 초산에틸(50mL)에 용해시키고 얼음 욕조에서 2-디아조초산에틸(153.3g, 1344mMol, 2.0 eq)을 넣고 교반한 후 하룻밤 동안 놓아두고 TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 얼음 욕조에서 포화 탄산칼륨 수용액(100mL)을 적가하고 20 min 교반한 후 액체를 분리한다. 유기상 무수황산나트륨을 건조하고 여과하며 농축한 후 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제(석유 에테르:초산에틸=100:1~60:1)하여 제품을 얻는다(60.3g, 2개 절차 수율: 37.1%).
절차3: 에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-히드라조-3-옥소부틸레이트의 합성
Figure pct00176
에틸 2-디아조-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부틸레이트(57.1g, 228mMol, 1.0 eq)를 MTBE(270.0mL)에 용해시키고 얼음 욕조에서 트리부틸포스핀(55.4g, 273mMol, 1.2 eq)을 넣고 점차 실온까지 온도를 높여 교반한 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 초산에틸(150mL)과 물(200mL)을 넣고 액체를 분리한 다음 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 추출여과하고 여과액은 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(125.3g의 조제품).
절차4: t-부틸 2-(1-에톡시-4-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥소뷰테인-2-이리덴)히드라진-1-카르복실산의 합성
Figure pct00177
에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-히드라조-3-옥소부틸레이트(93.0g의 조제품)을 테트라히드로푸란(150mL)에 용해시킨 후, 얼음 욕조에서 0℃까지 냉각시키고 트리에틸아민(37.2g, 368mMol)과 디-t-부틸 디카보네이트(96.5g, 442.0mMol)를 넣은 후 단계를 나누어 DMAP(13.4g, 110.0mMol)를 넣은 후 점차 실온까지 온도를 높이고 교반한 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하고 초산에틸(300mL)과 물(500mL)을 넣고 액체를 분리한 다음 유기상을 무수황산나트륨으로 건조한 후 추출여과하고 여과액은 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(52.0g의 조제품).
절차5: 에틸 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00178
t-부틸 2-(1-에톡시-4-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥소뷰테인-2-이리덴)히드라진-1-카르복실산(52.0g의 조제품)을 메틸벤젠(100mL)에 용해시키고 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(35.1g, 338mMol, 2.0 eq)을 넣고 60℃에서 교반한 후 하룻밤 동안 놓아둔다. LC-MS로 반응이 완료되었음을 검측하고 전체적으로 실온까지 냉각한 후 추출여과하고 필터 케이크를 건조하여 제품을 얻는다(22.1g, 3개 절차의 수율: 49.8%).
절차6: 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00179
에틸 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(8.80g, 33.5mMol, 1.0 eq)을 DMF(30mL)에 용해시키고 탄산칼륨(9.26g, 67.0mMol, 2.0 eq)과 이소프로필브로마이드(6.18g, 50.3mMol, 1.5 eq)를 넣고 질소 기체의 보호하에 50℃에서 교반하고 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하고 초산에틸(150mL)과 물(200mL)을 넣고 액체를 분리한 다음 유기상을 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 농축한 다음 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:초산에틸=10:1~3:1)로 정제하여 제품을 얻는다(8.49g, 수율: 84.0%).
절차7: 5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산의 합성
Figure pct00180
에틸 5-(4-이소프로필)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산염(7.47g, 24.0mMol, 1.0 eq)을 메틸알코올(30.0mL)에 용해시킨 후 수산화리튬1수화물(3.08g, 73.0mMol, 3.0 eq) 수용액(15.0mL)을 넣고 실온에서 교반하여 0.5시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 농축하고 염산(1mol/L, 4.0mL)으로 pH 수치를 약 4로 조절한 후 20분간 교반하고 추출여과한 다음 필터 케이크를 건조하여 산물을 얻는다(6.29g, 수율: 94.8%).
절차8: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00181
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(2.0g, 7.23mMol, 1.0 eq)과 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-아민(2.15g, 7.23mMol, 1.0 eq)를 피리딘(8mL)에 넣고 염화포스포릴(0.5mL)을 적가한 후 30분간 교반한다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하고 물(50mL)과 초산에틸(100mLХ2)을 넣어 추출한다. 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=80:1~60:1)로 정제하여 제품을 얻는다(2.1g, 수율: 51.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.89 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80 (s,2H), 8.50-8.51 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 6.68-6.69 (d, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 3.95-3.96 (m, 6H), 1.50-1.52 (m, 6H).
분자식: C29H25FN6O5 분자량: 556.55 LC-MS(Pos, m/z)=557.38[M+H]+.
실시예5: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물20)
Figure pct00182
절차1: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00183
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(450.0mg, 1.63mMol, 1.0 eq)과 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-아민(487.31mg, 1.63mMol, 1.0 eq)을 피리딘(18mL)에 넣고 얼음 욕조에서 천천히 염화포스포릴(0.2mL)을 적가한 후 천천히 실온으로 온도를 높여 3시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 초산에틸(10mL)과 물(20mL)을 넣어 액체를 분리한 후, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 후 여과액은 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=100:1~10:1)로 정제하여 제품을 얻는다(200.0mg, 수율: 22.1%).
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 13.67 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.77-8.76 (d, 1H), 8.52-8.51 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.71-6.70 (d, 1H), 4.68-4.65 (t, 1H), 3.97-3.96 (d, 6H), 1.53-1.52 (d, 6H).
분자식: C30H26FN5O5 분자량: 555.57 LC-MS(Pos, m/z)=556.3[M+H]+.
실시예6: N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물29)
Figure pct00184
절차1: 6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)퀴놀린의 합성
Figure pct00185
6,7-디메톡시퀴놀린-4-올(5.00g, 24.36mMol, 1.0 eq), 2-클로로-5-니트로피리딘(3.86g, 24.36mMol, 1.0 eq)과 K2CO3(6.73g, 48.73mMol, 2.0 eq)를 DMF(50mL)에 넣고 질소 기체의 보호 하에 40℃에서 교반하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 여과한 후, 필터 케이크를 염화메틸렌으로 세척하고 여과액을 감압하에서 농축한 다음 조제품에 염화메틸렌(20mL)과 메틸알코올(20mL)을 넣어 용해시키고 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 잔여물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1~30:1)로 정제하여 제품을 얻는다(0.60g, 수율: 7.52%).
절차2: 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00186
6,7-디메톡시-4-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴놀린(366.0mg, 1.12mMol, 1.0 eq), 환원 철가루(374.7mg, 6.71mMol, 6.0 eq)와 NH4Cl(717.8mg, 13.42mMol, 12.0 eq)를 에틸알코올(10mL)과 물(5mL)의 혼합 용액에 넣고 80℃에서 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 규조토를 넣어 뜨거울 때 여과한 후, 필터 케이크를 에틸알코올로 세척하고 여과액을 감압하에서 농축한 다음 염화메틸렌(5mLХ3)을 넣어 추출하고 유기상과 합한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(188.0mg, 수율: 56.6%).
절차3: N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00187
1-이소프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(184.6mg, 0.66mMol, 1.1 eq.)을 DMF(2mL)에 용해시킨 후 HATU(346.4mg, 0.91mMol, 1.5 eq)와 DIPEA(235.4mg, 1.82mMol, 3.0 eq)를 넣고 10분간 교반한 후 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민(180.6mg, 0.61mMol, 1.0 eq)을 넣고 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 농축한 후 조제품에 초산에틸(10mL)을 넣어 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(5mL), 포화 염화암모늄 수용액(5mL), 물(5mLХ4)과 포화 식염수(5mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(230mg, 수율: 67.9%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.38 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.63-8.62 (d, 1H), 8.59-8.58 (d, 1H), 8.40-8.37 (t, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 6.91-6.90 (d, 1H), 4.78-4.71(m, 1H), 3.96 (s, 3H),3.89 (s, 3H), 1.53-1.51 (d, 6H).
분자식: C30H26FN5O5 분자량: 555.57 LC-MS(Pos, m/z)= 556.28[M+H]+.
실시예7: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-사이클로프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물30)
Figure pct00188
절차1: 에틸 5-(디메틸아미노)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소펜탄-4-에노에이트의 합성
Figure pct00189
4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부틸레이트에틸(5.00g, 22.30mMol, 1.0 eq)과 DMF-DMA(15.94g, 133.79mMol, 6 eq)를 메틸벤젠(50mL)에 넣고 100℃에서 교반하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하여 조제품을 얻고 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응에 사용한다.
절차2: 에틸 1-사이클로프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00190
상기 절차에서 얻은 에틸 5-(디메틸아미노)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소펜탄-4-에노에이트의 조제품과 사이클로프로필아민(1.91g, 33.45mMol, 1.5 eq)을 EtOH(30mL)에 넣고 80℃에서 교반하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 농축한 후 조제품에 초산에틸(20mL)을 넣어 용해시키고 포화 식염수(10mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 제품을 얻는다(2.67g, 두 개 절차의 수율: 39.7%).
절차3: 1-사이클로프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산의 합성
Figure pct00191
에틸 1-사이클로프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트(2.67g, 8.86mMol, 1.0 eq)를 메틸알코올(40mL)에 용해시킨 후 수산화리튬1수화물(1.67g, 39.87mMol, 4.5 eq) 수용액(20mL)을 넣고 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하고 물을 넣어 고체가 전부 용해될 때까지 교반하고 얼음 욕조에서 농염산으로 pH 수치를 3~4까지 조절한 후 30분간 교반한 다음 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 용해한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(1.25g, 수율: 51.6%).
절차4: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-사이클로프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00192
1-사이클로프로필-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(150.0mg, 0.55mMol, 1.1 eq.)을 DMF(1.5mL)에 용해시킨 후 HATU(285.0mg, 0.75mMol, 1.5 eq)와 DIPEA(193.0mg, 1.50mMol, 3.0 eq)를 넣고 10분간 교반한 후 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민(148.0mg, 0.50mMol, 1.0 eq)을 넣고 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 농축한 후 조제품은 초산에틸(10mL)로 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨용액(5mL), 포화 염화암모늄 용액(5mL), 물(5mLХ4)과 포화 식염수(5mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(140.0mg, 수율: 50.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 13.29 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50-8.49 (d, 1H), 8.43-8.37 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.75 (s 2H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, 2H), 6.57-6.56 (d, 1H), 3.95 (d, 7H), 1.26 (s, 2H), 1.11 (s, 2H).
분자식: C31H25FN4O5 분자량: 552.56 LC-MS (Pos, m/z)=553.25[M+H]+.
실시예8: 1-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물32)
Figure pct00193
절차1: 1-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00194
1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(227.0mg, 0.83mMol, 1.0 eq)과 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-아민(247.8mg, 0.83mMol, 1.0 eq)을 피리딘(4mL)에 넣고 염화포스포릴(0.3mL)을 적가한 후 30분간 교반한다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하고 초산에틸(20mL)과 물(15mL)을 넣어 액체를 분리하고 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(110.0mg, 수율: 23.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 13.53 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.63 (m, 1H), 8.51-8.52 (m, 1H), 8.13-8.14 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.69-6.71 (m, 1H), 3.95-3.96 (s, 6H), 3.88-3.91 (m, 1H). 1.23-1.25 (m, 2H), 1.08-1.09 (m, 2H).
분자식: C30H24FN5O5 분자량: 553.55 LC-MS(Pos,m/z) =554.26[M+H]+.
실시예9: 1-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메틸퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물31)
Figure pct00195
절차1: 에틸 1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00196
에틸 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트(2.0g, 7.627mMol, 1.0 eq), 사이클로프로필보로닉산(1.965g, 22.880mMol, 3.0 eq), 트리에틸아민(3.858g, 38.133mMol, 5.0 eq), 피리딘(4.826g, 61.013mMol, 8.0 eq)과 초산구리(1.385g, 7.627mMol, 1.0 eq)를 DMF(20.0mL)에 용해시킨 후 산소 기체 조건 하에서 50℃에서 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었음이 나타난다. 감압하에서 농축하고 물과 초산에틸을 넣어 추출하고 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한 후 조제품은 박층 크로마토그래피를 통해 정제(DCM:MeOH=40:1)하여 제품을 얻는다(38.0mg, 수율: 1.65%).
절차2: 1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산의 합성
Figure pct00197
에틸 1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트(38.0mg, 0.126mMol, 1.0 eq)를 테트라히드로푸란(1.0mL)에 용해시킨 후 수산화리튬 수용액(1mol/L)을 넣고 실온에서 1시간 동안 반응시키면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고 물(15.0mL), 초산에틸(6.0mLХ2)을 넣고 추출한 후 유기상과 합한 다음 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 여과액은 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(59.0mg의 조제품).
절차3: 1-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00198
1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(59.0mg의 조제품)과 N,N-에틸디이소프로필아민(48.7mg, 0.377mMol, 3.0 eq)을 DMF(1.0mL)에 용해시키고 0℃까지 온도를 낮춘 후 질소 기체의 보호 하에 HATU(71.7mg, 0.188mMol, 1.5 eq)을 넣어 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-아민(37.0mg, 0.126mMol, 1.0 eq)을 넣고 실온에서 3시간 동안 반응시키면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 반응 용액을 물(20.0mL)에 부어넣고 초산에틸(10.0mLХ2)을 넣어 추출한 다음 유기상은 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(3.0mL), 포화 염화암모늄 수용액(3.0mL)과 포화 염화나트륨 수용액(3.0mL)으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 제품을 얻는다(40.0mg, 두 개 절차의 수율:57.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.98 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.97-3.95 (d, 6H), 1.35-1.23 (m, 2H), 1.15-1.14 (m, 2H).
분자식: C30H24FN5O5 분자량: 553.55 LC-MS(Pos, m/z)=554.32 [M+H]+.
실시예10: 1-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메틸퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물33)
Figure pct00199
절차1: 1-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메틸퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00200
1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(200.0mg, 0.729mMol, 1.0 eq)과 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리미딘-2-아민(217.5mg, 0.729mMol, 1.0 eq)을 피리딘(4.0mL)에 용해시키고 온도를 0℃까지 낮춘 후 질소 기체의 보호 하에 염화포스포릴(0.2mL)을 적가하고 실온에서 0.5시간 동안 반응시키면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 반응 용액을 물(20.0mL)에 부어넣고 pH 수치를 6~7로 조절한 후 초산에틸(10.0mLХ2)을 넣어 추출한 다음 유기상은 2mol/L 염산 용액(2.0mLХ2)으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(DCM:MeOH=100:1~20:1)하여 제품을 얻는다(200.0mg, 수율: 49.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.82 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86-8.80 (m, 2H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.70-6.69 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.97-3.95 (d, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 2H).
분자식: C29H23FN6O5 분자량: 554.54 LC-MS(Pos, m/z)=554.66 [M+H]+.
실시예11: N-(2-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물34)
Figure pct00201
절차1: 6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리미딘-2-일)옥시)퀴놀린의 합성
Figure pct00202
6,7-디메톡시퀴놀린-4-올(3.86g, 18.81mMol, 1.0 eq), 2-클로로-5-니트로피리미딘(3.00g, 18.81mMol, 1.0 eq)과 트리에틸아민(2.28g, 22.57mMol, 1.2 eq)을 DMF(60mL)에 넣고 질소 기체의 보호 하에 실온에서 교반하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 포화 NH4Cl 수용액(30mL)을 넣은 후 감압하에서 농축하고 포화 식염수(30mL), 염화메틸렌(20mLХ3)을 넣어 추출하고 유기상과 합한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 200~300메쉬의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=150:1~120:1)로 정제하여 제품을 얻는다(1.70g, 수율: 27.5%).
절차2: 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-아민의 합성
Figure pct00203
6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리미딘-2-일)옥시)퀴놀린(1.70g, 5.18mMol, 1.0 eq), 환원 철가루(1.74g, 31.07mMol, 6.0 eq)와 NH4Cl(3.32g, 62.14mMol, 12.0 eq)을 에틸알코올(30mL)과 물(15mL)의 혼합 용액에 넣고 80℃에서 교반하여 2시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 뜨거울 때 여과한 후, 필터 케이크를 염화메틸렌으로 세척하고 감압하에서 농축한 다음 염화메틸렌(10mLХ3)으로 추출하고 유기상과 합한 후 포화 식염수(10mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(0.93g, 수율: 60.2%).
절차3: N-(2-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00204
5-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(947.4mg, 3.43mMol, 1.1 eq.)을 DMF(12mL)에 용해시킨 후 얼음 욕조에서 차례로 DIPEA(1208.8mg, 9.35mMol, 3.0 eq)와 HATU(1778.2mg, 4.68mMol, 1.5 eq)을 넣고 10분간 교반한 후 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-아민(930.0mg, 3.12mMol, 1.0 eq)을 넣고 실온까지 온도를 높인 후 교반하여 반응시키고 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 용매를 증발시킨 후 초산에틸(20mL)을 넣어 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(10mL), 포화 염화암모늄 수용액(10mL), 증류수(10mLХ4)와 포화 식염수(10mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(전개 시제는 DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(1410.0mg, 수율: 81.3%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.50 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H) 7.46 (s, 1H), 7.36-7.32 (t, 2H), 7.23-7.20 (t, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.52-1.51 (d, 6H).
분자식: C29H25FN6O5 분자량: 556.55 LC-MS(Pos, m/z)= 557.31[M+H]+.
실시예12: 중간체 에틸 1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00205
절차1: 1-사이클로프로필우레아의 합성
Figure pct00206
사이클로프로필아민(10.0g, 0.175mol)과 시안산칼륨(16.8g, 0.21mol)을 물(60mL)에 넣고 100℃에서 30분간 환류시킨다. 감압하에서 농축하고 이소프로필알코올을 넣고 85℃까지 가열한 후 30분간 교반하고 여과한 후 필터 케이크를 이소프로필알코올로 세척한 후 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(6.0g, 수득률: 34.3%).
절차2: 1-사이클로프로필-1-니트로소우레아의 합성
Figure pct00207
1-사이클로프로필우레아(6.0g, 60mMol)와 아질산나트륨(8.7g, 126mMol)을 물(42mL)에 넣고, 얼음 욕조에서 0℃까지 냉각한 다음 농염산(13.44mL)을 천천히 적가하고 0℃에서 1시간 동안 반응시키면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 여과하여 얻은 산물(3.5g, 수득률: 45.2%).
절차3: 에틸 2-(2-사이클로프로필히드라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부틸레이트의 합성
Figure pct00208
1-사이클로프로필-1-니트로소우레아(3.33g, 25.8mMol)와 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부틸레이트(4.82g, 21.5mMol)을 염화메틸렌(33.3mL)에 넣은 후 얼음 욕조에서 0℃까지 냉각하고 탄산칼륨(8.92g, 77.3mMol)을 넣고 실온까지 천천히 온도를 높인 후 3시간 동안 반응시키면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 여과한 후 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제(PE:EA=15:1~10:1)하여 제품을 얻는다(1.5g, 수득률: 19.92%).
절차4: 에틸 2-(2-사이클로프로필히드라조)-5-(디메틸아미노)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소펜틸-4-에노에이트의 합성
Figure pct00209
에틸 2-(2-사이클로프로필히드라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부틸레이트(1.5g, 5.13mMol)와 DMF-DMA(917.8mg, 7.7mMol)를 메틸벤젠(10mL)에 넣고 110℃까지 가열하여 환류한 후 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 감압하에서 농축하여 제품(1.8g의 조제품)을 얻는다.
절차5: 에틸 1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00210
에틸 2-(2-사이클로프로필히드라조)-5-(디메틸아미노)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소펜틸-4-에노에이트(1.8g의 조제품)을 에틸알코올(15mL)에 넣고, 80℃까지 가열하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타나며 감압하에서 농축하여 제품(1.56g의 조제품)을 얻는다.
실시예13: 1-사이클로프로필-N-(6-((6,7-디메틸퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물36)
Figure pct00211
절차1: 1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산의 합성
Figure pct00212
에틸 1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트(1.17g, 3.87mMol, 1.0 eq.)를 메틸알코올(10mL)에 넣고 교반하여 용해시킨 후 수산화리튬1수화물(487.0mg, 11.6mMol, 3.0 eq) 수용액(4mL)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하고 TLC로 반응이 완료되었다는 것을 검측한 후 감압하에서 농축하고 2mol/L의 염산(5mL)으로 pH 수치를 3~4까지 조절하고 DCM(100mL)으로 추출한 후 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(903.5mg, 수득률: 85%).
절차2: 1-사이클로프로필-N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00213
1-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(230.0mg, 0.84mMol, 1.0 eq)과 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민(274.2mg, 0.92mMol, 1.1 eq)을 피리딘(4mL)에 넣고 염화포스포릴(0.1mL)을 적가한 후 5분간 교반한다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하고 초산에틸(50mL)과 물(70mL)을 넣어 액체를 분리하고 유기상은 포화 염화나트륨수용액(50mL)로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한 후 조제품은 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=20:1)로 정제하여 제품을 얻는다(122.0mg, 두 개 절차의 수율: 26.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H), 8.36-8.39 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 4H), 6.89-6.90 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89-3.91 (s, 3H), 1.30-1.31 (m, 2H). 1.10-1.12 (m, 2H).
분자식: C30H24FN5O5 분자량: 553.55 LC-MS(Pos, m/z)=553.80[M+H]+.
실시예14: 1-사이클로프로필-N-(2-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성(화합물37)
Figure pct00214
절차1: 1-사이클로프로필-N-(2-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00215
1-사이클로프로필-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(190.0mg, 0.69mMol, 1.0 eq.)을 DMF(3mL)에 용해시킨 후 얼음 욕조에서 차례로 DIPEA(211.5mg, 2.08mMol, 3.0 eq.)와 HATU(395.1mg, 1.04mMol, 1.5 eq.)을 넣고 10 min 교반한 후 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-아민(207.0mg, 0.69mMol, 1.0 eq.)을 넣고 실온까지 온도를 높인 후 교반하여 반응시키고 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 용매를 증발시킨 후 초산에틸(10mL)을 넣어 고체를 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(5mL), 포화 염화암모늄 수용액(5mL), 증류수(5mLХ4)와 포화 식염수(5mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(전개 시제는 DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 산물을 얻는다(90.0mg, 수율: 23.4%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.41 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 7.94 (s, 2H) 7.46 (s, 1H), 7.36-7.32 (t, 2H), 7.23-7.21 (t, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.31-1.24 (d, 2H), 1.12-1.10 (d, 2H).
분자식: C29H23FN6O5 분자량: 554.54 LC-MS(Pos, m/z)= 554.79[M+H]+.
실시예15 N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성(화합물38)
Figure pct00216
절차1: N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00217
6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산(150.0mg, 0.54mMol, 1.0 eq)을 DMF(3mL)에 용해시킨 후 얼음 욕조에서 차례로 DIPEA(164.8mg, 1.63mMol, 3.0 eq)와 HATU(309.7mg, 0.81mMol, 1.5 eq)을 넣고 10분간 교반한 후 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민(177.6mg, 0.59mMol, 1.1 eq)을 넣고 실온까지 온도를 높인 후 교반하여 반응시키고 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 용매를 증발시킨 후 초산에틸(10mL)을 넣어 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(5mL), 포화 염화암모늄 수용액(5mL), 증류수(5mLХ4)와 포화 식염수(5mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(205.0mg, 수율: 68.0%).
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, 1H), 8.60-8.59 (d, 1H), 8.42-8.40 (dd, 1H), 8.21-8.18 (q, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 6.92-6.91 (d, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.51-1.50 (d, 6H).
분자식: C30H26FN5O5 분자량: 555.57 LC-MS(Pos, m/z) = 556.26[M+H]+.
실시예16 N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성(화합물39)
Figure pct00218
절차1: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00219
6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산(100.0mg, 0.36mMol, 1.0 eq)을 피리딘(3mL)에 넣고 교반하여 용해시킨 후 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-아민(118.7mg, 0.39mMol, 1.1 eq)과 염화포스포릴(0.2mL)을 넣은 후 실온에서 10분간 교반한다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 전체적으로 물(40mL)과 초산에틸(60mL)을 넣어 액체를 분리하고 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 후 농축하고 여과액은 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(123.0mg, 수율: 61.1%).
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.95 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 1.50-1.52 (m, 6H).
분자식: C29H25FN6O5 분자량: 556.55 LC-MS(Pos,m/z) =557.24[M+H]+.
실시예17 N-(2-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-6- (4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성(화합물40)
Figure pct00220
절차1: N-(2-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00221
6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산(101.9mg, 0.37mMol, 1.1 eq)을 DMF(3mL)에 용해시킨 후 얼음 욕조에서 차례로 DIPEA(101.8mg, 1.01mMol, 3.0 eq)와 HATU(191.3mg, 0.50mMol, 1.5 eq)을 넣고 10분간 교반한 후 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-아민(100.0mg, 0.34mMol, 1.0 eq)을 넣고 실온까지 온도를 높인 후 교반하여 반응시키고 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 용매를 증발시킨 후 초산에틸(10mL)을 넣어 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(5mL), 포화 염화암모늄 수용액(5mL), 증류수(5mLХ4)와 포화 식염수(5mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(90.0mg, 수율: 48.2%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.29 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.22-8.18 (q, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39-7.34 (t, 2H), 7.22-7.20 (d, 2H), 4.90-4.84(m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.51-1.50 (d, 6H).
분자식: C29H25FN6O5 분자량: 556.55 LC-MS(Pos, m/z) = 557.23[M+H]+.
실시예18 중간체 6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산의 합성
Figure pct00222
절차1: T-부틸 2-이소프로필히드라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00223
T-부틸 카바제이트(20.0g, 0.151mol), 아세톤(9.26g, 0.16mol), 초산(2mL), 황산마그네슘(10.0g)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(96.64g, 0.456mol)을 염화메틸렌(100mL)에 넣는다. 실온에서 반응시키고 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었음이 검측되고, 다음 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(25g, 수득률: 95.6%).
절차2: t-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2-이소프로필히드라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00224
t-부틸 2-이소프로필히드라진-1-카르복실레이트(19.0g, 0.109mMol)와 아크릴산에틸(12.01g, 0.12mol)을 에틸알코올(60mL)에 넣고 80℃로 가열하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었음이 검측된다. 감압하에서 농축하고 물과 초산에틸을 넣어 추출하고 유기상과 합한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제(DCM:MeOH=200:1~80:1)하여 제품을 얻는다(24.2g, 수득률: 81.0%).
절차3: 에틸 3-(1-이스프로필히드라조)프로피오네이트의 합성
Figure pct00225
T-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2-이소프로필히드라진-1-카르복실레이트(24.1g, 0.088mol)를 염화메틸렌(75mL)에 넣고 얼음 욕조에서 0℃까지 냉각하고 트리플루오로아세트산(35mL)을 넣고 온도를 실온으로 천천히 높이고 TLC에 반응이 완료되었다고 나타나면, 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(18.9g의 조제품).
절차4: 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트의 합성
Figure pct00226
4-플루오로요오드벤젠(10.0g, 0.0451mol)을 2-메틸테트라히드로푸란(10mL)에 넣고 얼음 욕조에서 0℃까지 냉각한 다음 이소프로필마그네슘클로라이드(2mol/L, 24.78mL, 0.049mol)를 넣은 후 0℃에서 교반하여 30분간 반응시킨 다음 상기 반응 용액을 디에틸옥살레이트(7.25g, 0.0496mol)의 2-메틸테트라히드로푸란(50mL) 용액에 넣고 온도를 천천히 실온까지 높인 후 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 반응 용액을 구연산 수용액에 넣은 후 pH 수치를 5~6으로 유지하고 수상은 초산에틸로 추출하고 유기상은 물로 세척한 다음 합한 후 식염수로 세척한다. 그 후 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액은 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제(PE:EA=120:1~40:1)하여 제품을 얻는다(8g, 수득률: 90.5%).
절차5: 에틸 3-(2-(2-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸리덴)-1-이소프로필히드라조)프로피오네이트의 합성
Figure pct00227
에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트(4.43g, 22.6mMol), 에틸 3-(1-이소프로필히드라조)프로피오네이트(11.81g의 조제품)를 에틸알코올(10mL)에 넣고 80℃까지 가열한 후 반응시켜 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 추출여과한 후 여과액에 물을 넣고 초산에틸로 추출한 다음 유기상과 합하고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 여과액은 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제(PE:EA=60:1~10:1)하여 제품을 얻는다(2.3g, 수득률: 28.9%).
절차6: 에틸 6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로다이아진-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00228
에틸 3-(2-(2-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸리덴)-1-이소프로필히드라조)프로피오네이트(2.27g, 6.45mMol)를 2-메틸테트라히드로푸란(10mL)에 넣고 얼음 욕조에서 0℃까지 냉각하고 칼륨 t-부톡시드(1.81g, 16.11mMol)를 넣고 온도를 실온으로 천천히 높인 후 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 반응 용액을 구연산 수용액에 넣고 pH 수치를 5~6으로 유지한 후 초산에틸로 추출하고 유기상과 합한 다음 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 여과액은 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(1.27g, 수득률: 64.5%).
절차7: 에틸 6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00229
에틸 6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로다이아진-4-카르복실레이트(1.2g, 3.92mMol), 염화구리이수화물(2.67g, 15.68mMol)을 아세토니트릴(10mL)에 넣고 80℃에서 4시간 동안 반응시키면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 반응 용액에 물을 넣고 초산에틸로 추출한 다음 유기상과 합하고 물로 세척한 후 포화 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제(PE:EA=100:1~40:1)하여 제품을 얻는다(730.0mg, 수득률: 61.2%).
절차8: 6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산의 합성
Figure pct00230
에틸 6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실레이트(700.0mg, 2.3mMol)를 메틸알코올(6mL)과 물(5mL)의 혼합 용매에 넣고 수산화리튬1수화물(284.4mg, 6.91mMol)을 넣고 실온에서 1시간 동안 교반하면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 구염산으로 pH 수치를 2~3까지 조절하면 고체가 석출되고 추출여과한 후 필터 케이크를 염화메틸렌으로 용해한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(600.0mg, 수득률: 94.5%).
실시예19 N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성(화합물41)
Figure pct00231
절차1: N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00232
6-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산(50.0mg, 0.181mMol, 1.0 eq)과 DIPEA(70.0mg, 0.543mMol, 3.0 eq)을 DMF(1.0mL)에 용해시킨 후 0℃에서 질소 기체의 보호 하에 HATU(103.0mg, 0.272mMol, 1.5 eq)를 넣고 0.5시간 동안 교반한 후 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민(54.0mg, 0.181mMol, 1.0 eq)을 넣고 천천히 실온까지 온도를 높이고 하룻밤 동안 놓아두면 TLC에 반응이 완료되었다고 나타난다. 반응 용액에 초산에틸(30.0mL)을 넣고 차례로 포화 탄산나트륨 수용액(2.0mL), 포화 염화암모늄 수용액(2.0mL)과 포화 염화나트륨 수용액(2.0mL)으로 세척한 후 유기상을 건조하고 감압하에서 농축한 후 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=100:1~30:1)로 정제하여 제품을 얻는다(75.0mg, 수율: 74.6%).
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 12.75 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, 1H), 8.45-8.42 (m, 2H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 6.59-6.57 (d, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 3.96-3.95 (d, 6H), 1.53-1.50 (d, 6H).
분자식: C30H26FN5O5 분자량: 555.57 LC-MS(Pos，m/z)=556.28 [M+H]+.
실시예20 2-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드(화합물42)의 합성
Figure pct00233
절차1: t-부틸 (p-톨루엔술포니록시)카바메이트의 합성
Figure pct00234
T-부틸 히드록시카바메이트(230.0g, 1.72mol, 1.0 eq.)를 메틸t-부틸에테르(1.15 L)에 용해시킨 후, 4-톨루엔설포닐클로라이드(329.3g, 1.72mol, 1.0 eq.)를 넣고 얼음 욕조에서 교반하면서 트리에틸아민(182.7g, 1.80mol, 1.05 eq)을 적가하고 점차 온도를 실온까지 높인 후 14시간 동안 교반한다. TLC에 반응이 완료되었다고 나타나면 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 N-헥세인(200mL)으로 교반한 후 여과하고 필터 케이크를 건조하여 제품을 얻는다(411.0g, 수율: 83.1%).
절차2: t-부틸 2-사이클로프로필-2-(3-에톡시-3-옥소프로필)히드라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00235
에틸 3-(사이클로프로필아미노)프로피오네이트(156.5g, 0.99mol, 1.2 eq.)를 DCM(700mL)에 용해시키고 얼음/소금 욕조카에서 -5℃까지 냉각한 후 N-메틸모르폴린(100.7g, 0.99mol, 1.2 eq.)을 넣고 단계를 나누어 t-부틸 (p-톨루엔술포니록시)카바메이트(240g, 0.83mol, 1.0 eq.)를 넣고 실온까지 점차 온도를 높인 후 14시간 동안 교반한다. TLC에 반응이 완료되었다고 나타나면 물(500mL)을 넣어 액체를 분리하고 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=20:1~15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(71.3.0g, 수율: 31.5%).
절차3: 에틸 3-(1-사이클로프로필히드라진)프로피오네이트의 합성
Figure pct00236
T-부틸 2-사이클로프로필-2-(3-에톡시-3-옥소프로필)히드라진-1-카르복실레이트(71.3.0g, 0.26mol, 1.0 eq.)를 DCM(136.0mL)에 용해시키고 얼음 욕조에서 냉각하며 트리플루오로아세트산(91.0mL)을 적가한 다음 온도를 실온으로 천천히 높인 후 14시간 동안 교반하고 TLC에 반응이 완료되었다고 나타나면, 전체적으로 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(88.1g의 조제품).
절차4: 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트의 합성
Figure pct00237
4-플루오로요오드벤젠(400.0g,1.8mol，1.0 eq)을 2-메틸테트라히드로푸란(2 L)에 넣고 얼음/소금 욕조에서 이소프로필마그네슘클로라이드(2mol/L, 990.0mL)를 적가하고 30분간 교반한 다음 상기 반응 용액을 디에틸옥살레이트(289.7g, 1.98mol, 1.1 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액(2.0 L)에 적가하고 점차 실온까지 높인 후 15시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 반응 용액을 포화구연산 수용액에 넣고 pH 수치를 5~6으로 조절한 후 초산에틸(2.0 L)을 넣어 액체를 분리하고 유기상은 다시 포화 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 여과액을 감압하에서 농축한 후 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:초산에틸=120:1~40:1)로 정제하여 산물을 얻는다(282.4g, 수율: 80%).
절차5: 3-(1-사이클로프로필-2-(2-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸리덴)히드라조)프로피오네이트의 합성
Figure pct00238
에틸 3-(1-사이클로프로필히드라진)프로피오네이트(88.1g, 0.26mol, 1.0 eq)와 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트(61.4g, 0.31mol，1.19eq)를 에틸알코올(105.0mL)에 넣고 80℃에서 15시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 온도를 실온까지 낮추고 감압하에서 농축한 다음 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:초산에틸=40:1~15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(5.76g, 두 개 절차의 수율: 6.3%).
절차6: 에틸 2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로다이아진-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00239
에틸 3-(1-사이클로프로필-2-(2-에톡시-1-(4-플로오로페닐)-2-옥소에틸리덴)히드라지닐)프로피오네이트(5.76g, 0.01mol, 1.0 eq)를 2-메틸테트라히드로푸란(33.0mL)에 넣고 얼음 욕조에서 단계를 나누어 칼륨 t-부톡시드(4.6g, 0.04mol, 2.5 eq)를 넣고 온도를 점차 실온까지 높인 후 15시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 반응 용액을 10%의 구연산 수용액에 넣고 pH 수치를 5~6으로 조절한 후 초산에틸(70mL)을 넣어 액체를 분리하고 유기상은 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 여과액을 감압하에서 농축한 후 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:초산에틸=40:1~10:1)로 정제하여 산물을 얻는다(2.81g, 수율: 56.2%).
절차7: 에틸 2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00240
에틸 2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-디히드로피리다진-4-카르복실레이트(2.81g, 9.23mMol, 1.0 eq)와 구리1수화물(6.28g, 36.9mMol, 4.0 eq)을 아세토니트릴(18mL)에 넣고 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 TLC에 반응이 완료되었다고 검측되면 실온까지 냉각한 후 감압하에서 농축하고 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(DCM:MeOH=60:1~30:1)하여 제품을 얻는다(1.5g, 수율: 53.7%).
절차8: 2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산의 합성
Figure pct00241
에틸 2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실레이트(1.5g, 4.96mMol, 1.0 eq.)를 메틸알코올(22mL)과 물(12mL)에 넣고 수산화리튬1수화물(624.3mg, 14.8mMol, 3.0 eq)을 넣은 후 실온에서 2시간 동안 반응시키고 TLC로 반응이 완료되었다는 것을 검측한 후 감압하에서 농축하고 수상은 2mol/L의 염산으로 pH 수치를 4까지 조절하고 백색의 고체가 석출되면 0.5시간 동안 교반하고 추출여과 후 필터 케이크를 건조하여 제품을 얻는다(1.3g, 수득률: 95.5%).
절차9: 2-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00242
2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산(250.0mg, 0.91mMol, 1.0 eq.)을 DMF(5mL)에 용해시킨 후 0℃에서 DIPEA(353.2mg, 2.73mMol, 3.0 eq)와 HATU(519.5mg, 1.36mMol, 1.5 eq)을 넣고 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민(298.1mg, 1.0mMol, 1.1 eq.)을 넣고 실온에서 교반하여 13시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제(DCM:MeOH=60:1~30:1)하여 제품을 얻는다(220.0mg, 수율: 43.6%).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 12.68 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.20 (s, 2H), 6.49-6.50 (m, 1H), 4.08 (m, 6H), 3.84-3.88(m, 1H), 1.37-1.39 (m, 2H),1.27(m, 2H).
분자식: C30H24FN5O5 분자량: 553.55 LC-MS(Pos, m/z)=554.45[M+H]+.
실시예21 2-사이클로프로필-N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드(화합물43)의 합성
Figure pct00243
절차1: 6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)퀴놀린의 합성
Figure pct00244
6,7-디메톡시퀴놀린-4-올(5.00g, 24.36mMol, 1.0 eq.), 2-클로로-5-니트로피리딘(3.86g, 24.36mMol, 1.0 eq)과 K2CO3(6.73g, 48.73mMol, 2.0 eq.)을 DMF(50mL)에 넣고 질소 기체의 보호 하에 40℃에서 교반하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 여과한 후 염화메틸렌 및 메틸알코올로 필터 케이크를 세척하고 여과액을 감압하에서 농축한 다음 염화메틸렌(20mL)과 메틸알코올(20mL)을 넣어 용해시키고 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1~30:1)로 정제하여 제품을 얻는다(0.60g, 수율: 7.52%).
절차2: 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00245
6,7-디메톡시-4-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴놀린(366.0mg, 1.12mMol, 1.0 eq.), 환원 철가루(374.7mg, 6.71mMol, 6.0 eq.)와 NH4Cl(717.8mg, 13.42mMol, 12.0 eq.)을 에틸알코올(10mL)과 물(5mL)의 혼합 용액에 넣고 80℃에서 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 규조토를 넣어 뜨거울 때 여과한 후, 에틸알코올로 필터 케이크를 세척하고 여과액을 감압하에서 농축한 다음 남은 수상은 염화메틸렌(5mLХ3)을 넣어 추출하고 유기상과 합한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(188.0mg, 수율: 56.6%).
절차3: 2-사이클로프로필-N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00246
2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산(250mg, 0.91mMol, 1.0 eq.)을 DMF(2mL)에 용해시킨 후 DIPEA(353.4mg, 2.73mMol, 3.0 eq.)와 HATU(519.9mg, 1.37mMol, 1.5 eq.)을 넣고 10분간 교반한 후 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민(271.0mg, 0.91mMol, 1.0 eq.)을 넣고 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 용매를 증발시킨 후 염화메틸렌(10mL)을 넣어 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(5mL), 포화 염화암모늄 수용액(5mL)과 포화 식염수(5mLХ3)로 세척한 후, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액에 메틸알코올(5mL)을 넣고 고체가 석출될 때까지 감압하에서 농축하고 실온에서 1시간 놓아두어 고체를 여과해낸 다음 메틸t-부틸에테르로 세척하고 건조하여 제품을 얻는다(292.7mg, 수율: 58.0%).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 12.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66-8.63 (m, 2H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.48-7.46 (d, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.85-6.83 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H).
분자식: C30H24FN5O5 분자량: 553.55 LC-MS(Pos, m/z)= 553.84[M+H]+.
실시예22 2-사이클로프로필-N-(2-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드(화합물44)의 합성
Figure pct00247
절차1: 6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리미딘-2-일)옥시)퀴놀린의 합성
Figure pct00248
6,7-디메톡시퀴놀린-4-올(3.86g, 18.81mMol, 1.0 eq), 2-클로로-5-니트로피리미딘(3.00g, 18.81mMol, 1.0 eq)과 트리에틸아민(2.28g, 22.57mMol, 1.2 eq)을 DMF(60mL)에 넣고 질소 기체의 보호 하에 실온에서 교반하여 반응시킨 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 포화 NH4Cl 수용액(30mL)을 넣은 후 감압하에서 농축하고 포화 식염수(30mL), 염화메틸렌(20mLХ3)을 넣어 추출하고 유기상과 합한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=150:1~120:1)로 정제하여 제품을 얻는다(1.70g, 수율: 27.5%).
절차2: 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-아민의 합성
Figure pct00249
6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리미딘-2-일)옥시)퀴놀린(1.70g, 5.18mMol, 1.0 eq), 환원 철가루(1.74g, 31.07mMol, 6.0 eq)와 NH4Cl(3.32g, 62.14mMol, 12.0 eq)을 에틸알코올(30mL)과 물(15mL)의 혼합 용액에 넣고 80℃에서 교반하여 2시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 뜨거울 때 여과한 후, 염화메틸렌으로 필터 케이크를 세척하고 여과액을 감압하에서 농축한 다음 남은 수상은 염화메틸렌(10mLХ3)으로 추출하고 유기상과 합한 후 포화 식염수(10mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(0.93g, 수율: 60.2%).
절차3: 2-사이클로프로필-N-(2-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00250
2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산(250mg, 0.91mMol, 1.0 eq.)을 DMF(2mL)에 용해시킨 후 DIPEA(353.4mg, 2.73mMol, 3.0 eq.)와 HATU(519.9mg, 1.37mMol, 1.5 eq.)을 넣고 10분간 교반한 후 2-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-5-아민(271.9mg, 0.91mMol, 1.0 eq.)을 넣고 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 용매를 증발시킨 후 잔여물에 염화메틸렌(10mL)을 넣어 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(5mL), 포화 염화암모늄 수용액(5mL)와 포화 식염수(5mLХ3)로 세척한 후, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액에 메틸알코올(5mL)을 넣고 고체가 석출되기 시작할 때까지 감압하에서 농축하고 실온에서 1시간 놓아두면 고체가 여과되어 나오는데 메틸t-부틸에테르로 세척하고 건조하여 제품을 얻는다(372.9mg, 수율: 73.8%).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 12.36 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.75-8.74 (d, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.15-7.13 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 1H), 1.41-1.37(m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H).
분자식: C29H23FN6O5 분자량: 554.54 LC-MS(Pos, m/z)= 554.65[M+H]+.
실시예23 2-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드(화합물45)의 합성
Figure pct00251
절차1: 4-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)-6,7-디메톡시퀴놀린의 합성
Figure pct00252
2-클로로피리미딘-5-알코올(50.0g, 0.38mol, 1.0 eq)을 크실렌(300mL)에 넣고 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(85.6g, 0.38mol, 1.0 eq)을 넣은 후 140℃에서 환류시키고 15시간 동안 교반한 후 TLC에 반응이 완료되었음이 검측되면 실온까지 냉각하고 여과한 후 필터 케이크를 건조시켜 제품을 얻는다(24.6g의 조제품).
절차2: 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00253
4-((2-염화피리미딘-5-일)옥소)-6,7-디메톡시퀴놀린(24.6g의 조제품)에 암모니아수(200mL)를 넣고 90℃에서 밀봉 후 15시간 동안 반응시킨 후 TLC에 반응이 완료되었음이 검측되면 실온까지 냉각한 후 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(18.3g, 두 개 절차의 수율: 16.1%).
절차3: 2-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00254
2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,5-디히드로피리다진-4-카르복실산(250.0mg, 0.91mMol, 1.0 eq.)을 피리딘(7mL)에 용해시킨 후 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리미딘-2-아민(272.0mg, 0.91mMol, 1.0 eq.)을 넣고 염화포스포릴(0.5mL)을 적가한 후 실온에서 30분간 교반한다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 용매를 증발시키고 DCM(50mL)과 물(100mL)을 넣어 액체를 분리하고 포화 식염수로 세척한다. 유기상은 무수황산나트륨으로 건조 후 여과하고 여과액은 감압하에서 농축하고 조제품은 실라카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(DCM: MeOH=60:1~30:1)하여 제품을 얻는다(155.0mg, 수율: 30.6%).
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 13.00 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.56-8.58 (d, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.16-7.20 (t, 2H), 6.49-6.51 (d, 1H), 4.08-4.09 (m, 6H), 3.88 (m, 1H), 1.39-1.41(m, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H).
분자식: C29H23FN6O5 분자량: 554.54 LC-MS(Pos, m/z)=554.79[M+H]+.
실시예24 1-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메틸퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드(화합물46)의 합성
Figure pct00255
절차1: P-메틸페닐아세틸클로라이드의 합성
Figure pct00256
파라메틸페닐아세트산(50.0g, 0.33mol)과 염화티오닐(78.52g, 0.66mol)을 염화메틸렌(100mL)에 넣고 45℃에서 가열하여 환류시킨 후 6시간 동안 반응시킨 다음 TLC에 반응이 완료되었음이 검측되면 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(55.6g의 조제품).
절차2: 2,2-디메틸-5-(2-(p-메틸페닐)아세틸)-1,3-디옥세인-4,6-디온의 합성
Figure pct00257
P-메틸페닐아세틸클로라이드(55.4g의 조제품)의 염화메틸렌(100mL) 용액을 2,2-디메틸-1,3-디옥세인-4,6-디온(47.6g, 0.33mol)과 트리에틸아민(66.8g, 0.66mol)의 염화메틸렌(100mL) 용액에 적가한다. 적가하는 과정에서 얼음 욕조로 반응계가 0~5℃를 유지하도록 하고 천천히 실온까지 높인 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 반응계에 차례로 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고 물로 세척하고 포화 식염수로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(101.0g의 조제품).
절차3: 에틸 3-옥소-4-(p-메틸페닐)부틸레이트의 합성
Figure pct00258
2,2-디메틸-5-(2-(p-메틸페닐)아세틸)-1,3-디옥세인-4,6-디온(101.0g의 조제품)을 에틸알코올(200mL)에 넣고 가열하고 환류시켜 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=40:1~20:1)로 정제하여 제품을 얻는다(11.5g, 세 개 절차의 산율: 15.8%).
절차4: 에틸 2-(2-사이클로프로필히드라조)-3-옥소-4-(p-메틸페닐)부틸레이트의 합성
Figure pct00259
에틸 1-사이클로프로필-1-니트로소우레아(3.36g, 26.0mMol), 에틸 3-옥소-4-(p-메틸페닐)부틸레이트(4.8g, 22.0mMol)을 염화메틸렌(30mL)에 넣은 후 얼음 욕조에서 0℃까지 냉각하고 탄산칼륨(9.12g, 66.0mMol)을 넣고 0℃하에서 실온까지 천천히 온도를 높인 후 반응시키고 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC에 반응이 완료되었다고 나타나면 여과한 후 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제(PE:EA=40~10:1)하여 제품을 얻는다(460.0mg, 산율: 7.3%).
절차5: 에틸 2-(2-사이클로프로필히드라조)-5-(디메틸아미노)-3-옥소-4-(p-메틸페닐)펜타-4-에노에이트의 합성
Figure pct00260
에틸 2-(2-사이클로프로필히드라조)-3-옥소-4-(p-메틸페닐)부틸레이트(460.0mg, 1.6mMol)와 DMF-DMA(285.9mg, 2.4mMol)를 메틸벤젠(3mL)에 넣고 110℃까지 가열하여 환류한 후 하룻밤 동안 놓아두고 TLC에 반응이 완료되었다고 나타나면, 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(549.5mg의 조제품).
절차6: 에틸 1-사이클로프로필-4-옥소-5-(p-메틸페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00261
에틸 2-(2-사이클로프로필히드라조)-5-(디메틸아미노)-3-옥소-4-(p-메틸페닐)펜타-4-에노에이트(549.1mg, 1.6mMol)를 에틸알코올(6mL)에 넣고 가열하여 환류한 후 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측한 후 감압하에서 농축하고 물과 초산에틸을 넣고 액체를 분리한 다음 유기상을 물로 세척하고 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(450.0mg, 두 개 절차의 수득률: 94.3%)
절차7: 1-사이클로프로필-4-옥소-5-(p-메틸페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산의 합성
Figure pct00262
에틸 1-사이클로프로필-4-옥소-5-(p-메틸페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트(450.0mg, 1.51mMol, 1.0 eq.)을 메틸알코올(6mL)에 용해시킨 후 수산화리튬1수화물(284.8mg, 6.79mMol, 4.5 eq.)과 물(3mL)로 제조한 용액에 넣고 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 초산에틸(3mL)을 넣어 추출한 후 수상을 교반하고 농염산으로 pH 수치를 3~4까지 조절하여 백색 고체를 석출한다. 고체 및 액체 혼합물에 염화메틸렌(3mLХ2)을 넣어 추출하고 유기상과 합한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하여 제품을 얻는다(300.0mg, 수율: 73.6%).
절차8: 1-사이클로프로필-N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-5-(p-메틸페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00263
1-사이클로프로필-4-옥소-5-(p-메틸페닐)-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산(300mg, 1.11mMol, 1.0 eq.)을 DMF(4mL)에 용해시킨 후 얼음 욕조에서 0℃까지 냉각하고 차례로 DIPEA(430.3mg, 3.33mMol, 3.0 eq.)와 HATU(633.1mg, 1.66mMol, 1.5 eq.)을 넣고 10분간 교반한 후 5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-아민(363.0mg, 1.22mMol, 1.1 eq.)을 넣고 실온까지 온도를 높인 후 교반하여 반응시키고 하룻밤 동안 놓아둔다. TLC로 반응이 완료되었음을 검측하고 감압하에서 용매를 증발시킨 후 초산에틸(10mL)을 넣어 용해시키고 차례로 포화 탄산수소화나트륨 수용액(5mL), 포화 염화암모늄 수용액(5mL), 증류수(5mLХ4)와 포화 식염수(5mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 추출여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축하고 조제품은 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 제품을 얻는다(334.9mg, 수율: 54.9%).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 13.22 (s, 1H), 8.58-8.54 (t, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 2H), 7.61-7.58 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.28 (t, 2H), 6.52-6.51 (d, 1H), 4.08 (s, 6H), 3.92 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.28-1.26 (d, 2H).
분자식: C31H27N5O5 분자량: 549.59 LC-MS(Pos, m/z)= 549.90[M+H]+.
실험예1 본 발명의 화합물의 작은 쥐와 개의 간 소포체에서의 안정성 평가
실험 물질: 본 발명 중의 화합물, 그 구조 및 제조는 상기 내용을 따른다.
Figure pct00264
시험재료의 제조:
적절한 양의 화합물을 정확하게 측정하고 취한 다음 DMSO로 용해하여 5.0mM의 저장 용액을 제조한다. 5.0mM의 저장 용액을 DMSO를 사용하여 1.0mM로 회석하고 마지막으로 물을 사용하여 10 μM의 시험재료 작업 용액을 제조하여 준비해둔다(반응계 중 DMSO의 함량은 0.1%이다).
시험 절차:
(1). -80℃의 냉장고에서 간 소포체(20mg 단백질/mL)를 꺼내고 37℃의 항온수조진탕기에 놓아두어 3분간 사전보온 배양하여 녹여 준비해둔다.
(2). 상기 "실험 보온 배양 시스템의 구성" 비례에 따라 보온 배양 시스템의 혼합 용액(화합물과 β-NADPH을 함유하지 않음)을 제조하고 37℃ 항온수조진탕기에서 2분간 사전 보온 배양시킨다.
(3). 대조군(β-NADPH을 함유하지 않음): 각각 30μL의 물과 30μL의 화합물 작업 용액(10 μM)을 취하여 240μL의 절차(2)에 따르는 보온 배양 시스템 혼합 용액에 넣고 30초 동안 회전시켜 골고루 섞어준다. 반응의 총 체적은 300μL이고 비치 샘플이다. 37℃ 항온수조진탕기에 넣어 보온 배양시키고 시간을 재기 시작하며 샘플 채취 시간은 0분과 60분이다.
(4). 샘플군: 각각 70μL의 β-NADPH 용액(10mM)과 70μL의 화합물 작업 용액(10 μM)을 취하여 560μL의 절차(2)에 따르는 혼합 용액에 넣고, 반응의 총 체적은 700μL이고 30초 동안 회전시켜 골고루 섞으며 다공 설정한다. 37℃ 항온수조진탕기에 넣어 보온 배양시키고 시간을 재기 시작하며 샘플 채취 시간은 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 60분이다
(5). 3분간 회전한 후 4000 rpm으로 10분 원심분리한다.
(6). 상청액 50μL을 취해 150μL의 물에 넣고 회전시켜 골고루 섞은 다음 LC/MS/MS 샘플 분석을 진행한다.
수치 분석:
다음 일차 동역학 공식으로 반감기(t1/2)와 제거율(Cl)을 계산한다:
Ct = C0 * e-kt
t1/2 = ln2/k = 0.693/k
Clint = Vd * k
Vd = 1/ 간소포체 중 단백질 함량
주의: k는 화합물 잔여량의 대수와 시간 작도의 경사도이고, Vd는 발현 분포 용적이다.
실험 결과는 다음 표1과 같다:
Figure pct00265
실험 결론: 표1의 실험 결과로부터 본 발명의 화합물은 비교적 낮은 제거율과 비교적 높은 반감기를 가지며 양호한 간 소포체의 안정성을 가지고 있다는 점을 알 수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 우수한 대사 안정성을 가지고 있음을 의미한다.
실험예2 본 발명 화합물의 큰 쥐 PK 평가
동물의 약물 투여 및 샘플 채취:
실험용 화합물14, 15, 16, 20, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 47, 48을 5% DMSO+20%（30%solutol）+75%saline로 용해시켜 용액 시제를 제조한 다음 화합물의 용액 시제를 5.0mg/kg의 투여량으로 SD 큰 쥐에게 위 투여하고 채혈 시간은 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 30시간, 48시간이다.
실험용 화합물38, 39, 40, 41을 5% NMP+5%Tween-80+90%saline로 용해시켜 용액 시제를 제조한 다음 화합물의 용액 시제를 5.0mg/kg의 투여량으로 SD 큰 쥐에게 위 투여하고 채혈 시간은 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 30시간, 48시간이다.
실험용 화합물14, 15, 16, 20, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 47, 48을 5% DMSO+20%（30%solutol）+75% saline로 용해시켜 용액 시제를 제조한 다음 화합물의 용액 시제를 1mg/kg의 투여량으로 SD 큰 쥐에게 정맥 투여하고 채혈 시간은 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 48시간이다.
실험용 화합물38, 39, 40, 41을 5% NMP+5%Tween-80+90%saline로 용해시켜 용액 시제를 제조한 다음 화합물의 용액 시제를 1mg/kg의 투여량으로 SD 큰 쥐에게 정맥 투여하고 채혈 시간은 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 48시간이다.
동물을 고정하고 매 측정 시간 10분 전에 수조로 꼬리 부분을 가열한 후 꼬리 정맥에서 100μL 가량의 혈액을 채취한다. 채위한 혈액은 EDTA-K2을 함유한 응고방지 시험관에 넣어둔다. 혈액 샘플을 4℃ 조건 하에서 8000 rpm으로 6분간 원심분리하여 혈장 샘플을 얻는다. 혈장은 혈액 채취 후 30분 내에 제조한다. 혈장 측정 전에는 -80℃로 설정된 냉장고에 보관한다.
샘플 분석방법:
-80℃로 설정된 냉장고에 보관 중인 측정할 샘플을 꺼내 실온에서 융해시킨 후 5분간 볼텍싱한 다음 20μL의 혈장 샘플을 정확하게 취하여 1.5mL 원심관에 넣어둔다; 100ng/mL 농도의 내부 표준 작업 용액(톨부타미드의 메틸알코올 용액) 200μL를 넣고 골고루 섞는다; 5분간 볼텍싱 처리 후 12000 rpm에서 5분간 원심분리한다; 상청액 50μL를 정확하게 취하여 사전에 150μL/웰의 물이 추가된 96-플레이트에 넣는다; 5분간 볼텍싱을 통해 골고루 섞은 후 LC-MS/MS 측정을 진행한다.
데이터 처리방법:
시험 샘플의 농도는 AB사의 Analyst 1.6.3으로 얻은 결과를 사용한다. Microsoft Excel로 평균치, 표준차, 변동 계수와 같은 매개 변수를 계산하고(Analyst 1.6.3로 직접 출력되는 경우에는 계산할 필요 없음), PK 매개 변수는 Pharsight Phoenix 6.1 소프트웨어의 NCA로 계산한다(Tmax는 중앙값).
결과는 다음 표2과 같다:
Figure pct00266
주의: tz1/2: 말단 제거 반감기, Cl_obs: 제거율, Vz _obs: 겉보기 분포 용적, Tmax: 혈중 약물 농도가 최고치에 도달하는 시간, AUClast: 0~48h에서 약물 농도-시간 곡선하 면적, F%: 절대적 생체이용율.
표2의 실험 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 양호한 약동학적(pharmacokinetics) 특성을 가지며 신약으로 개발될 가능성이 높다.
실험예3 본 발명 화합물의 효소 활성 측정
실험 대상: 본 발명의 화합물 및 그 구조와 제조 방법은 상기 내용을 따른다.
실험 방법:
(1) 화합물 저장 용액의 제조
화합물을 100% DMSO에 용해시켜 최고 농도가 500μM인 저장 용액을 제조한다.
(2) 화합물 작업 용액의 제조
화합물 저장 용액을 화합물의 최종 농도가 500, 150, 50, 15, 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05μM가 되도록 희석해 화합물 작업 용액을 얻는다(50Х).
(3) 서로 다른 효소 반응 용액의 제조
a) Axl(h)
Axl(h) 효소를 8mM MOPS(pH 7.0), 0.2mM EDTA, 250μM KKSRGDYMTMQIG의 혼합물에 용해시켜 최종 농도가 1.7nM인 효소 용액을 제조한다. 10mM 아세트산마그네슘과 10μM [γ-33P]-ATP로 구성된 Mg/ATP 혼합 용액을 사용해 효소 반응을 활성화한다.
b) Mer(h)
Mer(h) 효소를 8mM MOPS(pH 7.0), 0.2mM EDTA, 30mM NaCl, 250μM GGMEDIYFEFMGGKKK의 혼합물에 용해시켜 최종 농도가 3.1nM인 효소 용액을 제조한다. 10mM 아세트산마그네슘과 10μM [γ-33P]-ATP로 구성된 Mg/ATP 혼합 용액을 사용해 효소 반응을 활성화한다.
c) Tyro-3(h)
Tyro3(h) 효소를 8mM MOPS(pH 7.0), 0.2mM EDTA, 1mM MnCl2, 250μM KVEKIGEGTYGVVYK의 혼합물에 용해시켜 최종 농도가 38nM인 효소 용액을 제조한다. 10mM 아세트산마그네슘과 10μM [γ-33P]-ATP로 구성된 Mg/ATP 혼합 용액을 사용해 효소 반응을 활성화한다.
d) CSF1R(h)
CSF1R 효소를 8mM MOPS(pH 7.0), 0.2mM EDTA, 250μM KKSRGDYMTMQIG의 혼합물에 용해시켜 최종 농도가 64nM인 효소 용액을 제조한다. 10mM 아세트산마그네슘과 10μM [γ-33P]-ATP로 구성된 Mg/ATP 혼합 용액을 사용해 효소 반응을 활성화한다.
(4) 효소 반응
384 플레이트에 화합물 작업 용액을 넣어 최종 농도가 각각 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1nM이 되게 하고 상기 조건에 따라 제조한 서로 다른 효소 반응 용액을 넣은 후 실온에서 40분간 배양한 다음 0.5%의 인산 용액을 넣어 실험을 중단한다. 반응 용액 10μL를 취하여 P30 여과지에 떨어뜨리고 0.425%의 인산 용액으로 4회 세척한 후 메틸알코올로 1회 세척한 다음, 섬광계수기(Scintillation counter)로 측정한다. Image J 소프트웨어를 사용하여 결과에 대해 그레이스케일 분석을 진행하고 GraphPad 5.0 소프트웨어로 IC50 값을 계산한다.
측정 결과는 다음 표 3과 같다:
Figure pct00267
표 3의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 Axl(h), Mer(h), Tyro3(h) 및 CSF1R(h)에 대해 양호한 억제 활성을 가지며, 따라서 본 발명의 화합물은 Axl(h), Mer(h), Tyro-3(h) 및 CSF1R(h)으로 인해 야기된 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
실험예4 본 발명 화합물의 효소 활성 측정
실험 대상: 본 발명의 화합물 및 그 구조와 제조 방법은 상기 내용을 따른다.
실험 방법:
화합물 저장 용액의 제조
화합물을 100% DMSO에 용해시켜 최고 농도가 500μM인 저장 용액을 제조한다.
화합물 작업 용액의 제조
화합물 저장 용액을 화합물의 최종 농도가 500, 150, 50, 15, 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05μM가 되도록 희석해 화합물 작업 용액을 얻는다(50Х).
서로 다른 효소 반응 용액의 제조
TrkA(h)
TrkA(h) 효소를 8mM MOPS(pH 7.0), 0.2mM EDTA, 250μM KKKSPGEYVNIEFG의 혼합물에 용해시켜 최종 농도가 1.7nM인 효소 용액을 제조한다. 10mM 아세트산마그네슘과 10μM [γ-33P]-ATP로 구성된 Mg/ATP 혼합 용액을 사용해 효소 반응을 활성화한다.
TrkB(h)
TrkB(h) 효소를 8mM MOPS(pH 7.0), 0.2mM EDTA, 0.1mg/mL poly(Glu, Tyr) 4:1의 혼합물에 용해시켜 최종 농도가 3.1nM인 효소 용액을 제조한다. 10mM 아세트산마그네슘과 10μM [γ-33P]-ATP로 구성된 Mg/ATP 혼합 용액을 사용해 효소 반응을 활성화한다.
TrkC(h)
TrkC(h) 효소를 8mM MOPS(pH 7.0), 0.2mM EDTA, 500μM GEEPLYWSFPAKKK의 혼합물에 용해시켜 최종 농도가 38nM인 효소 용액을 제조한다. 10mM 아세트산마그네슘과 10μM [γ-33P]-ATP로 구성된 Mg/ATP 혼합 용액을 사용해 효소 반응을 활성화한다.
효소 반응
384 플레이트에 화합물 작업 용액을 넣어 최종 농도가 각각 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1nM이 되게 하고 상기 조건에 따라 제조한 서로 다른 효소 반응 용액을 넣은 후 실온에서 40분간 배양한 다음 0.5%의 인산 용액을 넣어 실험을 중단한다. 반응 용액 10μL를 취하여 P30 여과지에 떨어뜨리고 0.425%의 인산 용액으로 4회 세척한 후 메틸알코올로 1회 세척한 다음, 섬광계수기(Scintillation counter)로 측정한다. Image J 소프트웨어를 사용하여 결과에 대해 그레이스케일 분석을 진행하고 GraphPad 5.0 소프트웨어로 IC50 값을 계산한다.
측정 결과는 다음 표 4과 같다:
Figure pct00268
표 4의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 TrkA(h), TrkB(h) 및 TrkC(h)에 대해 양호한 억제 활성을 가지며, 따라서 본 발명의 화합물은 TrkA(h), TrkB(h) 및 TrkC(h)로 인해 야기된 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
실험예5 본 발명 화합물의 세포 Axl 억제 활성 측정
H1299는 비소세포폐암 세포이다.
실험 대상: 본 발명의 화합물 및 그 구조는 상기 내용을 따른다.
측정 기기: 단백질 전기영동 장치(Bio Rad 제품), 막전이 장치(Bio Rad 제품), 노광 장치(Tanon 제품), CO2 세포배양기(Thermo 제품).
실험 방법:
H1299 세포를 6 플레이트(10%FBS 포함 1640 배지, 5Х105 세포/웰)에 접종하고 37°C, 5% CO2에서 18시간 동안 부착 배양한 후 세포를 기아 상태로 하룻밤 동안 놓아두고 서로 다른 농도의 화합물을 넣어 화합물의 최종 농도가 1.1, 3.3, 10, 30nM이 되게 한다. 그 중 DMSO의 최종 농도는 모두 1
Figure pct00269
이다. 음성 대조 웰은 1
Figure pct00270
의 DMSO를 함유한 배지이다. 37°C, 5% CO2에서 60분간 배양한 후 각 웰에 hGAS6(R&D, 최종 농도 200ng/mL)을 넣고 계속하여 60분간 배양한 후 세포 총 단백질을 추출하여 단백질의 웨스턴 블롯(Western Blot) 실험을 진행한다. GraphPad 5.0 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하고 화합물이 세포 pAxl에 대한 억제 활성을 측정한다.
측정 결과는 다음 표 5와 같다:
Figure pct00271
표 5의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 H1299 세포의 pAxl에 대해 뚜렷한 억제 효과를 가지며, 이는 본 발명 화합물이 세포 수준에서 Axl 활성을 효과적으로 억제할 수 있으며 양호한 Axl 억제제임을 설명한다.
실험예6 본 발명 화합물의 세포 pMer 억제 활성 측정
H1299는 비소세포폐암 세포이다.
실험 대상: 본 발명의 화합물 및 그 구조는 상기 내용을 따른다.
측정 기기: 단백질 전기영동 장치(Bio Rad 제품), 막전이 장치(Bio Rad 제품), 노광 장치(Tanon 제품), CO2 세포배양기(Thermo 제품).
실험 방법:
H1299 세포를 6 플레이트(10%FBS 포함 1640 배지, 5Х105 세포/웰)에 접종하고 37°C, 5% CO2에서 18시간 동안 부착 배양한 후 세포를 기아 상태로 하룻밤 동안 놓아두고 서로 다른 농도의 화합물을 넣어 화합물의 최종 농도가 0.35, 1.1, 3.3, 10nM이 되게 한다. 그 중 DMSO의 최종 농도는 모두 1
Figure pct00272
이다. 음성 대조 웰은 1
Figure pct00273
의 DMSO를 함유한 배지이다. 37°C, 5% CO2에서 60분간 배양한 후, 각 웰에 Human MerMab(R&D, 최종 농도 200ng/mL)을 넣고 계속하여 60분간 배양한 후 세포 총 단백질을 추출하여 단백질의 웨스턴 블롯(Western Blot) 실험을 진행한다.Imag e J 소프트웨어를 사용하여 결과에 대해 그레이스케일 분석을 진행하고 GraphPad 5.0 소프트웨어로 IC50 값을 계산한 후, 화합물이 세포 pMer에 대한 억제 활성을 측정한다.
측정 결과는 다음 표 6과 같다:
Figure pct00274
Figure pct00275
표 6의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 H1299 세포의 pMer에 뚜렷한 억제 효과를 가지며, 이는 본 발명 화합물이 세포 수준에서 Mer 활성을 효과적으로 억제할 수 있으며 양호한 Mer 억제제임을 설명한다.
실험예7: 본 발명 화합물의 세포 pCSF1R 억제 활성 측정
HEK293T은 인간의 신장상피세포이다.
CSF1R 플라스미드.
실험 대상: 본 발명의 화합물 및 그 구조는 상기 내용을 따른다.
측정 기기: 단백질 전기영동 장치(Bio Rad 제품), 막전이 장치(Bio Rad 제품), 노광 장치(Tanon 제품), CO2 세포배양기(Thermo 제품).
실험 방법:
HEK293T 세포를 6 플레이트(10%FBS 포함 DMEM 배지, 4Х105 세포/웰)에 접종하고 37°C, 5% CO2에서 6시간 동안 부착 배양한 후, 각 웰에 2μg CSF1R 플라스미드를 감염시키고 37°C, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양한다. 감염 24시간 후, 약물투여군에 서로 다른 농도의 화합물을 넣어 화합물의 최종 농도가 30, 100, 300, 1000nM이 되도록 한다. 그 중 DMSO 최종 농도는 모두 1
Figure pct00276
이다. 음성 대조 웰은 1
Figure pct00277
의 DMSO를 함유한 배지이다. 37°C, 5% CO2에서 120분간 배양한 후 세포 총 단백질을 추출하여 단백질의 웨스턴 블롯(Western Blot) 실험을 진행한다. Image J 소프트웨어를 사용하여 결과에 대해 그레이스케일 분석을 진행하고 GraphPad 5.0 소프트웨어로 IC50 값을 계산하여 화합물이 세포 pCSF1R에 대한 억제 활성을 측정한다.
측정 결과: 본 발명의 화합물이 세포 pCSF1R에 대한 억제 활성 측정에서 IC50 값은 0nM 이상, 300nM 이하(300nM 포함)이다.
Figure pct00278
상기 결과는 본 발명 화합물이 CSF1R에 감염된 HEK293T 세포의 pCSF1R에 대해 뚜렷한 억제 작용을 가지며, 억제 효과는 약물 용량에 비례해 증가된다는 것을 나타낸다. 이는 본 발명의 화합물이 세포 수준에서 CSF1R의 활성을 효과적으로 억제하며 양호한 CSF1R의 억제제임을 설명한다.
실험예8: 본 발명 화합물의 세포 활성 측정
Ba/F3 LMNA-NTRK1은 NTRK1의 야생형 세포이다;
Ba/F3 ETV6-NTRK2은 NTRK2의 야생형 세포이다;
Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C, Ba/F3 LMNA-NTRK1-V573M은 NTRK1의 유전자돌연변이형 세포이다.
실험 대상: 본 발명의 화합물 및 그 구조는 상기 내용을 따른다.
측정 기기: SpectraMax 다기능플레이트 측정기
실험 방법:
각 세포주를 96 플레이트에 접종하여 하룻밤 동안 부착 배양한 후 서로 다른 농도의 화합물(9개의 용량군, 3.16배 DMSO 계열 희석)을 넣어 최종 농도가 0.1-1000nM이 되도록 한다. 그 중 DMSO 함량은 모두 1
Figure pct00279
이다. 음성 대조 웰은 1
Figure pct00280
의 DMSO를 함유한 배지이다. 37°C, 5% CO2, 95%의 습도에서 72시간 배양한 후 측정 준비를 마친다. 각 웰에 같은 체적의 CTG 시약을 넣고 회전 진탕기에서 5분간 진동하여 세포를 분해한다. 실온에서 20분간 배양하여 냉광신호를 안정시킨 후 마이크로플레이트 리더로 냉광신호를 측정한다. GraphPad Prism 5.0 소프트웨어로 데이터를 분석한다. 비선형 S곡선 회귀분석으로 데이터를 피팅하여 용량-효과 곡선을 얻고, 이로부터 IC50 값을 계산한다.
결과는 다음 표 8과 같다:
Figure pct00281
표 8의 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 Ba/F3 LMNA-NTRK1, Ba/F3 ETV6-NTRK2와 같은 NTRK의 야생형 세포에 대해 양호한 억제 활성을 가지며, Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C, Ba/F3 LMNA-NTRK1-V573M과 같은 NTRK의 유전자돌연변이형 세포에 대한 억제 활성은 더 높으며, 이는 본 발명의 화합물이 NTRK의 융합 종양 및 NTRK의 돌연변이로 인해 야기된 종양의 약제내성을 치료하는 데 사용될 수 있으며 매우 뛰어난 임상적 사용 가치를 가지고 있음을 나타낸다.
산업상 이용가능성
본 발명은 일종의 신형 TAM 패밀리 키나아제 억제제 화합물을 제공하는데, 이 화합물은 양호한 키나아제 억제 활성을 가지며, TAM 패밀리 키나아제 수용체 및/또는 그 리간드의 이상 발현으로 인해 야기된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 CSF1R 키나아제를 타겟팅할 수 있으며 TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제 수용체 및/또는 그 리간드의 이상 발현으로 인해 야기된 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제로 인해 야기된 종양의 생장, 전이 및/또는 약제내성 발현을 억제할 수 있다. 이 외에, 본 발명의 화합물은 NTRK로 인해 발생한 관련 질병, 특히 NTRK 돌연변이에 의해 발생한 약제내성 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 체내에서의 반감기가 길어, 체내 대사 안정성이 뛰어나다. 따라서 본 발명의 화합물은 약물 효과를 향상시켜 환자의 약물 복용 부담을 줄이고 환자의 치료 순응성을 개선한다.

Claims (19)

  1. 화학식(I)이 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체:
    Figure pct00282

    여기서, W는 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    R은 아래 화학식(a), (b) 또는 (c)이 나타내는 원자단을 의미하고;
    Figure pct00283

    화학식(a)에서 고리 A는 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고;
    Q는 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    화학식(a), (b)에서,
    Figure pct00284
    부분은 연결기를 통해 M1 및 M2 원자단과 연결되고;
    화학식(c)에서,
    Figure pct00285
    부분은 연결기를 통해 M1 및 M2 원자단과 연결되고;
    X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb, O로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
    X4, X5는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R'으로부터 선택되며, 또는 M1 및 M2은 연결된 원자와 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
    Figure pct00286
    부분은 수소 원자를 형성할 수 있고;
    Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 한 개 이상의 R3으로 치환된 6 내지 14원 방향족 원자단일 수도 있고;
    Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 또는, 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -NRb-, -O-, -S-, -(CRaRa)m-로부터 선택되고 m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NReRf, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -SO2-NReRg, -SO2Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NReC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -SO2-NReRf, -SO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, -NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -NReSO2Rf, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -NReC(O)-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Re, Rf은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Rg은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    R'은 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기이고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    화학식(b)와 화학식(c)이 나타내는 원자단에서
    Figure pct00287
    은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
    단, 화학식(a)와 화학식(c)이 나타내는 원자단에서
    Figure pct00288
    부분이 수소 원자를 형성하지 않는 경우에 한하며;
    단, 화학식(b)이 나타내는 원자단에서 X1와 X3가 C=O로부터 선택되고 X4가 N으로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 나타내지 않는 경우에 한한다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식(II)이 나타내는 구조를 가진, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체:
    Figure pct00289

    여기서, W는 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
    X4, X5는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고, 또는 M1 및 M2은 연결된 원자와 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
    Figure pct00290
    부분은 수소 원자를 형성할 수 있고;
    Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Cy3는 임의의 한 개 또는 여러 개의 R3에 의해 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; X1 또는 X2가 NRb을 의미할 때, Cy3는 또한 임의의 한 개 이상의 R3으로 치환된 6 내지 14원 방향족 원자단일 수도 있고;
    Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된 9 내지 10원 헤테로사이클릴기부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRbC(O)ORd, -NRbC(O)Rd, -SO2-NRbRc, -SO2Rd, -NRbSO2Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NRbC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 또는, 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NReRf, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -SO2-NReRf, -SO2Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알카이닐기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -C(O)-R', -SO2-R', -NReC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, -C(O)Rg, -C(O)NReRf, -SO2-NReRf, -SO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6 알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6 알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, -NReRf, -NReC(O)ORg, -NReC(O)Rg, -NReSO2Rg, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C1-6알콕시기-R', -O-R', -NReC(O)-R', 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Re, Rf은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐족 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Rg은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 시아노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, -C1-6알킬기-R', -C(O)-R', -SO2-R', 3 내지 12원 사이클로알킬기, 3 내지 12원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    R'은 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알케닐기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기, 6 내지 14원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기이고;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 C=O이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 C=O이며, X3는 CRa이고;
    Figure pct00291
    은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
    단, X1와 X3가 C=O로부터 선택되고 X4가 N으로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한한다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체;
    여기서, X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
    X4는 C 또는 N으로부터 선택되고, X5는 C로부터 선택되고;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 8원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
    Figure pct00292
    부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
    Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기, 3 내지 6원 사이클로알킬기로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 C=O이며, X3는 CRa이고;
    바람직하게, Cy3는
    Figure pct00293
    이고, Y2, Y3, Y6, Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 적어도 하나는 N이어야 한다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체;
    X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
    X4는 C 또는 N으로부터 선택되고, X5는 C로부터 선택되고;
    Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
    Figure pct00294
    을 의미하고;
    Y2, Y3, Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
    Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
    Figure pct00295
    으로부터 선택되고, Y4와 Y5는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 적어도 하나는 N이고, 고리 B는 벤젠기거나 5 내지 6원 헤테로아릴기이며;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
    Figure pct00296
    부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
    R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 C=O이며, X3는 CRa이다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식(III)이 나타내는 구조를 가진, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체;
    Figure pct00297

    여기서, X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
    Cy2는 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Y2와 Y3는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
    Cy4는
    Figure pct00298
    으로부터 선택되고, Y4와 Y5는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이며, 고리 B는 벤젠기거나 5 내지 6원 헤테로아릴기이고;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
    Figure pct00299
    부분이 수소 원자를 형성할 수 있고; 바람직하게, M1과 M2은 연결된 원자와 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
    R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 할로겐족 원자는 불소 원자이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택되고;
    Figure pct00300
    은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
    바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 CRa이며, X3는 C=O이다.
  6. 제4항에 있어서, 화학식(IV)이 나타내는 구조를 가진, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체;
    Figure pct00301

    여기서, X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
    Cy2는 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
    Cy4는
    Figure pct00302
    으로부터 선택되고, Y4와 Y5는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이며, 고리 B는 벤젠기거나 5 내지 6원 헤테로아릴기이고;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
    Figure pct00303
    부분이 수소 원자를 형성할 수 있고; 바람직하게, M1과 M2은 연결된 원자와 사이클로프로필기를 형성할 수 있고;
    R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게 할로겐족 원자는 불소 원자이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수로부터 선택되고;
    Figure pct00304
    은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
    바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 CRa이며, X3는 C=O이다.
  7. 제4항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체;
    여기서, R은 다음의 원자단을 의미하며,
    Figure pct00305

    X1, X2, X3는 각각 독립적으로 CRa, C=O, NRb으로부터 선택되며, 그 중 적어도 하나는 C=O이고;
    Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기, 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
    Figure pct00306
    을 의미하고;
    Y2, Y3, Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이고;
    Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
    Figure pct00307
    으로부터 선택되고, Y4와 Y5는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 적어도 하나는 N이고, 고리 B는 벤젠기거나 5 내지 6원 헤테로아릴기이며;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며, 또는
    Figure pct00308
    부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
    R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Figure pct00309
    은 사이클로 구조에 존재하는 임의의 이중 결합 부분을 의미하고;
    단, X1와 X3가 C=O로부터 선택될 때, Cy2의 치환기인 R2이 할로겐족 원자를 의미하지 않는 경우에 한하며,
    바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 C=O이고, X2는 CRa이며, X3는 CRa이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 C=O이며, X3는 CRa이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체;
    여기서, X1, X2는 각각 독립적으로 CRa 또는 NRb으로부터 선택되며, X3는 C=O이고;
    Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된 벤젠기로부터 선택되고;
    Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
    Figure pct00310
    을 의미하고;
    Y2와 Y3는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 적어도 하나는 N이며, Y6와 Y7는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    으로부터 선택되고;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
    Figure pct00317
    부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
    R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 카르복실기, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, -NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -NRb-, -O-, -S-로부터 선택되고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rb, Rc은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rd은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 1의 정수이고;
    바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 CRa이며, X3는 C=O이다.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체;
    여기서, W는 수소로부터 선택되고;
    X1, X2는 각각 독립적으로 CRa 또는 NRb으로부터 선택되며, X3는 C=O이고;
    X4는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, 니트로기, C1-4알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
    Figure pct00318
    부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
    Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    으로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택되고;
    Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
    Figure pct00321
    Figure pct00322
    으로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬기로부터 선택되고;
    Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    으로부터 선택되고,
    R4은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알콕시기, 3 내지 14원 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -O-이고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rb은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 1의 정수이고;
    바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 CRa이며, X3는 C=O이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체;
    여기서, W는 수소로부터 선택되고;
    X1, X2는 CRa 또는 NRb으로부터 선택되며, X3는 C=O이고;
    X4는 C로부터 선택되고;
    M1, M2은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, C1-4알킬기로부터 선택되고, 또는 M1과 M2은 연결된 원자와 3 내지 6원 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며; 또는
    Figure pct00329
    부분이 수소 원자를 형성할 수 있고;
    Cy2는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R2에 의해 치환된
    Figure pct00330
    으로부터 선택되고, R2은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, C1-4알킬기로부터 선택되고;
    Cy3는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R3에 의해 치환된
    Figure pct00331
    Figure pct00332
    으로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, C1-4알킬기로부터 선택되고;
    Cy4는 임의의 한 개 내지 여러 개의 R4에 의해 치환된
    Figure pct00333
    으로부터 선택되고, R4은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기로부터 선택되고, 또는 두 개의 R4은 연결된 원자와 5 내지 6원 산소 함유 사이클로 원자단을 형성할 수 있고;
    L은 -O-이고;
    Ra은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    Rb은 존재하지 않거나, 매번 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 1의 정수이고;
    바람직하게, X1는 N이고, X2는 CRa이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고, X2는 N이며, X3는 C=O이고;
    바람직하게, X1는 CRa이고 X2는 CRa이며, X3는 C=O이다.
  11. 제1항에 있어서, 다음의 구조를 가진 화합물로부터 선택된, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체;
    Figure pct00334

    Figure pct00335

    Figure pct00336

    Figure pct00337

    Figure pct00338
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체의 약학적 조성물.
  13. 제12항에 따른 약학적 조성물은 또한 한 가지 또는 여러 가지의 제2 활성치료제를 포함할 수 있으며, 상기 제2 활성치료제는 대사 길항 물질, 성장 인자 억제제, 유사 분열 억제제, 항암 호르몬류, 알킬화제류, 금속류, 국소이성질화효소 억제제, 호르몬제, 면역조절제, 종양 억제 유전자, 암 백신, 면역관문 또는 종양 면역 치료와 관련되는 항체 또는 소분자 약물이다.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체와 제12항에 따르는 상기 약학적 조성물은 TAM 패밀리 수용체 및/또는 이의 리간드 이상 발현으로 인한 신호 경로 이상으로 인해 야기된 질병을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하는 용도로 사용되고, 상기 TAM 패밀리 수용체 및/또는 그 리간드 이상 발현으로 인한 신호 경로 이상으로 인해 야기된 관련 질병은 종양, 자궁내막증, 혈관 질병/손상, 마른 버짐, 시야 결손/병변, 신장 질병, 류마티스 관절염, 골다공증을 포함한다.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체와 제12항에 따르는 상기 약학적 조성물은 TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제 수용체 및/또는 이의 리간드 이상 발현으로 인한 신호 경로 이상으로 인해 야기된 질병을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하는 용도로 사용되고, 상기 TAM 패밀리 키나아제 및/또는 CSF1R 키나아제 수용체 및/또는 이의 리간드 이상 발현으로 인한 신호 경로 이상으로 인해 야기된 질병은 종양, 자궁내막증, 혈관 질병/손상, 마른 버짐, 시야 결손/병변, 신장 질병, 류마티스 관절염, 골다공증을 포함한다.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변 이성질체와 제12항에 따르는 상기 약학적 조성물은 NTRK로 인해 야기된 관련 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 제조하는 용도, 바람직하게는 NTRK 돌연변이로 인해 발생한 약제내성 관련 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 제조하는 용도로 사용된다.
  17. 화학식(I)이 나타내는 화합물의 제조방법; 여기서
    Figure pct00339

    화학식(I-a)를 용매에 첨가하고, 펩타이드 연결 시약, 염기를 첨가하여 화학식(I-b)와 반응시켜 화학식(I)이 나타내는 화합물을 얻고; 또는,
    화학식(I-a)와 화학식(I-b)를 염기에 첨가하고 연결 시약을 적가하여 반응시킨 후 화학식(I)이 나타내는 화합물을 얻고,
    여기서, M1, M2, R, n, W, Cy3, L 및 Cy4는 제1항 내지 제10항의 정의를 따른다.
  18. 제17항에 따르는 상기 방법;
    상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 메틸벤젠, 벤젠, 디메틸벤젠, 트리메틸벤젠, 사이클로헥세인, 헥세인, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-에틸렌디클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 디옥세인, 1,2-디메톡시에테인, 초산메틸, 초산에틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, T-부틸알코올, 물 중의 한 가지 또는 그 혼합물로부터 선택되고;
    상기 염기는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, N,N-에틸디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 디에탄올아민, 피리딘, 메틸피리딘, 퀴놀린 중의 한 가지 또는 그 혼합물로부터 선택되며;
    상기 펩타이드 연결 시약은 2-(7-아자벤조트리아졸)-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트(HBTU), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리사조-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 중의 한 가지 및 그 혼합물로부터 선택되며;
    상기 연결 시약은 염화포스포릴, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-카르보닐디이미다졸, 이소부틸 클로로포름, 1-프로필 인산 무수물 등의 한 가지 및 그 혼합물로부터 선택된다.
  19. 다음의 화학식(I-a) 또는 화학식(I-c)이 나타내는 구조를 가진, 화학식(I) 화합물의 제조 중간체;
    Figure pct00340

    여기서, R1은 C1-6알킬기이고,
    X1, X2, X3, X4, X5, M1, M2, R, Cy2, n 및
    Figure pct00341
    은 제1항 내지 제10항의 정의에 따른다.
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