CN110857293B - 一种新型的喹啉衍生物抑制剂 - Google Patents

一种新型的喹啉衍生物抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110857293B
CN110857293B CN201910785074.3A CN201910785074A CN110857293B CN 110857293 B CN110857293 B CN 110857293B CN 201910785074 A CN201910785074 A CN 201910785074A CN 110857293 B CN110857293 B CN 110857293B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
independently selected
membered
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910785074.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110857293A (zh
Inventor
吴永谦
万中晖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yaojie Ankang Nanjing Technology Co ltd
Original Assignee
Yaojie Ankang Nanjing Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yaojie Ankang Nanjing Technology Co ltd filed Critical Yaojie Ankang Nanjing Technology Co ltd
Publication of CN110857293A publication Critical patent/CN110857293A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110857293B publication Critical patent/CN110857293B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供一种新型的喹啉衍生物抑制剂，其具有下述通式(I)所示的结构，本发明的化合物可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族/和CSF1R激酶，可用于TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病治疗和/或预防，进而，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病，更具体而言，可以用于治疗和/或预防由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病。

Description

一种新型的喹啉衍生物抑制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及通式(I)所表示的TAM家族激酶/和CSF1R激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体及包含它们的药物组合物、药物制剂及用途。本发明化合物可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族/和CSF1R 激酶，可用于TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病治疗和/或预防。进而，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病，更具体而言，可以用于治疗和/或预防由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病。
背景技术
TAM家族包括Axl、Mer、Tyro-3这3个成员，该家族包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。其中胞外域由两个免疫球蛋白样的结构域连接两个III型纤维连接蛋白重复单元组成。其胞内激酶域的保守氨基酸序列KW(I/L)A(I/L)ES是TAM家族所独有的结构特征。该家族有1个共同的配体-生长抑制特异性蛋白6(Gas6)，该配体能够与所有TAM受体结合，但结合强弱有所差异。除此外TAM家族还有维生素K依赖蛋白S (vitamin K dependentprotein S，ProS)、短粗样蛋白Tubby、重组人短粗样蛋白1(Tulp1)、半乳糖凝集素-3(galectin-3)等相关受体(吴彦君，中国新药杂志，2016；卢萍，中华实用诊断与治疗杂志，2016)。
其中Axl(别称UFO、Ark、Tyro-7、JTK1)、Mer(别称c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、 Tyro-12)、Tyro-3(别称Sky、Byk、Rse、Dtk等)、galectin-3、Gas6、ProS在肺癌、胃癌、肝癌等多种实体瘤及AML、ALL、CML等多种血液瘤中均存在异常表达，并与疾病的不良预后、疾病进展、肿瘤转移及肿瘤耐药等有着较强的相关性(Douglas K，Nature reviews，2014)。尤其是Axl作为一种酪氨酸激酶，已被证实是造成NSCLC中EGFR抑制剂耐药的原因之一，并与多种实体瘤的转移关系密切。而以此为靶点开发的药物也证实了抑制Axl可延缓EGFR抑制剂的耐药及肿瘤转移的效果(T.Jimbo，Annals of Oncology， 2017；Sacha J.Holland，AmericanAssociation for Cancer Research，2010)。与此同时， Axl、Mer、Tryo-3及TAM配体在免疫肿瘤方向也有着重大的作用。抑制TAM家族及其配体可通过促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化、增加效应T细胞的激活及功能、增强NK细胞抗肿瘤活性等手段逆转肿瘤的免疫抑制环境、增强免疫系统杀伤肿瘤细胞能力(Yemsratch T.Akalu，Immunological Reviews，2017；Greg Lemke,Nature Reviews Immunology,2008)。因此开发此类抑制剂可对该家族所诱导的多种实体及血液肿瘤有着较强的抑制及治疗作用，如肺癌、肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、AML、ALL、 CML等。
除了上述肿瘤疾病领域外，TAM家族受体及配体可调节血管平滑肌稳态、血小板聚集、血栓稳定化、红细胞生成、少突胶质细胞存活、破骨细胞功能、凋亡细胞的吞噬、炎症、先天免疫等多项生理功能。因此TAM家族抑制剂也可用于因TAM家族信号通路紊乱所引发的子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
集落刺激因子1受体(CSF1R，Colony Stimulating Factor 1Receptor)，别称c-FMS、 FMS、FIM2、MCSF和CD115，是由972个氨基酸残基组成的单链跨膜糖蛋白，其与FLT-3、PDGFR以及KIT同属于III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。CSF1R仅在单核细胞系，如巨噬细胞表面表达。目前已报导的CSF1R配体包括集落刺激因子1(CSF1，macrophage colony-stimulating factor，别称M-CSF)和白介素-34(IL-34，Interleukin-34)。CSF1通过与CSF1R结合影响单核细胞系的各种细胞功能，IL-34能够牢固绑定CSF1R进而促进单核细胞系的存活、增殖与分化。它们构成了CSF1/IL-34/CSF1R通路。
在CSF1/CSF1R通路中，CSF1与CSF1R形成信号轴可促进机体中巨噬细胞的生长，同时调节组织器官的正常发育和内稳态，而机体稳态失衡则会引发多种疾病如炎症、免疫系统疾病、肿瘤等。虽然巨噬细胞具备杀伤肿瘤细胞的潜能，但是肿瘤组织浸润区的巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)，更多是发挥免疫抑制作用。尤其是骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs，myeloid-derived suppressor cells)，可以通过高表达CSF1R来促使巨噬细胞选择性忽视肿瘤细胞的存在，进一步促进了肿瘤的发展和转移。目前已在乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌以及霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中发现 CSF1/CSF1R表达升高(O’Brien J，Am J Pathol，2010)。过量表达的CSF1/CSF1R与肿瘤恶性侵袭性和不良预后相关。在CSF1诱导的成纤维细胞和上皮细胞中可检测到 CSF1R高表达，并最终在裸鼠体内形成肿瘤，这说明CSF1/CSF1R轴促进了肿瘤细胞的增殖和存活，在肿瘤的发生和发展中扮演着重要角色。此外，在骨转移中，CSF1R在溶骨性骨质破坏中起作用(Ohno，Mol.CancerTher，2006)。因此抑制CSF1/IL-34/CSF1R 信号通路，可缓解肿瘤的免疫抑制作用，提高免疫系统活性，从而抑制肿瘤的发展与转移；同时已有报导CSF1R抑制剂可显著减小肿瘤，如胶质母细胞瘤等肿瘤体积，减少肿瘤的侵袭性和增殖(Pyonteck Stephanie M，NatureMedicine，2013)。综上所述，抑制 CFS1R途径已成为癌症的主要治疗目标之一。
TAM和CSF1R抑制剂都可改善肿瘤的免疫抑制环境、增强免疫系统杀伤肿瘤细胞能力，但基于肿瘤发病机制的复杂性，如果能同时靶向这两个靶点，可以发挥它们对肿瘤免疫治疗的双重作用。目前临床上CSF1R抑制剂更多的是与PD-1联合用药，尚未有同时靶向TAM/和CSF1R的抑制剂上市。
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin-related kinase,TRK)家族蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。基因表达研究表明，NTRK基因主要在神经系统中表达，它在胚胎发育过程和成体中都有表达。当受到信号诱导而活化时，TRK能自身磷酸化，并激活下游的信号途径实现各种生理功能。TRK的下游信号分子包括SHC、FRS2，PLCγ、MAPK，PI3K和PKC等，这些信号分子大多与细胞能量交换、生存和增殖等功能密切相关，如果TRK功能失调，细胞的生理功能可能会失控，甚至变成癌细胞。因此当染色体变异发生NTRK基因融合，TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应，从而驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长(Yekaterina B.Khotskaya，Pharmacology&Therapeutics，2017)。
NTRK基因融合可发生在身体任何部位，在多种成人和儿童的实体瘤中均有发现，包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、结肠癌、肺癌，胰腺癌、甲状腺癌、以及各种肉瘤。 NTRK融合在常见癌症类型如结肠癌和肺癌中出现的频率很低，均不足5％；但在部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率，个别癌种出现频率大于90％(临床药物杂志，2017年第15卷第12期)。因此开发 NTRK抑制剂具有极大的临床价值。
尽管目前已有针对NTRK基因融合的第一代NTRK抑制剂如Larotrectinib、Entrectinib等，但是靶向NTRK的TKI(tyrosine kinase inhibitor，酪氨酸激酶抑制剂)疗法也面临获得性耐药的问题。目前已在一些接受TRK抑制剂治疗的患者中发现有的TRK 在激酶部位产生了突变，如NTRK1-LMNA-G667C、NTRK1-LMNA-V573M等，导致癌细胞出现次级耐药性，包括结肠癌、MASC等(Mariangela Russo，American Association for CancerResearch，2015；A.Drilon，Annals of Oncology，2016)。这些新出现的突变能让第一代NTRK抑制剂Entrectinib和Larotrectinib无法与激酶结合，从而让药物失效。因此针对第一代NTRK抑制剂治疗的获得性耐药是个持续的挑战，亟需第二代NTRK抑制剂解决一些耐药性问题。
发明内容
本发明提供一种新型抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体(以下，有时也称为本发明化合物)。本发明的化合物对于TAM家族激酶具有抑制作用。另外，本发明的化合物还可以靶向CSF1R激酶，对于CSF1R激酶具有抑制作用。通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和 CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。本发明化合物通过抑制TAM家族激酶/和CSF1R激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。另外，本发明化合物可以治疗和/或预防由 NTRK引发的相关疾病，尤其是由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病。
具体而言，本发明采用的技术方案如下：
通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002177777700000031
其中，W选自氢或C1-6烷基；
R表示如下通式(a)、(b)或(c)所示的基团：
Figure BDA0002177777700000032
式(a)中，环A选自苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
Q各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、 C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
q为0-4的整数；
式(a)、(b)中，
Figure BDA0002177777700000033
部分通过连接基团与M1和M2基团连接；
式(c)中，
Figure BDA0002177777700000034
部分通过连接基团与M1和M2基团连接；
X1、X2、X3分别独立选自CRa、C＝O、NRb、O，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5分别独立选自C或N；
M1、M2分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、 C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-8元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000041
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、 -SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、 C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、 -SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、 5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-12元环烷基、3-14元杂环基、5-10元杂芳基，R3各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；当X1或 X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的3-14元杂环基、5-14元杂芳基，R4各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、 -NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、 -C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-，m选自1-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、 -SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、 -O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、-NReRf、-NReC(O)ORg、 -NReC(O)Rg、-NReSO2Rf、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、 C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、–NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14 元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
n为0-4的整数，
式(b)和式(c)所示的基团中的
Figure BDA0002177777700000051
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，在式(a)和式(c)所示的基团中，
Figure BDA0002177777700000052
部分不会形成为氢原子；
条件是，在式(b)所示的基团中，X1和X3选自C＝O，X4选自N时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子。
在另种实施方式中，在上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
Figure BDA0002177777700000053
其中，W选自氢或C1-6烷基；
R表示如下式(a)、(b)、(b-1)、(b-2)或(c)所示的基团：
Figure BDA0002177777700000054
式(a)中，环A选自苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
Q各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、 C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
q为0-4的整数；
式(a)、(b)、(b-1)、(b-2)中，
Figure BDA0002177777700000055
部分通过连接基团与M1和M2基团连接；
式(c)中，
Figure BDA0002177777700000061
部分通过连接基团与M1和M2基团连接；
X1、X2、X3分别独立选自CRa、C＝O、NRb、O，且其中至少一个为C＝O；
M1、M2分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、 C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’；或者M1和M2可以与所连接的原子形成3-8元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000062
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、 -SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、 C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、 -SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、 5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-12元环烷基、3-14元杂环基、5-10元杂芳基，R3各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；当X1或 X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的3-14元杂环基、5-14元杂芳基，R4各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、 -NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、 -C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-，m选自1-3的整数；
Ra在每次出现时，各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、 -C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、 -NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基 C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 -NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rb、Rc在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd在每次出现时，各自独立地选自氢、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、 -NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基 C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12 元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14 元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
n为0-4的整数，
式(b)、式(b-1)、式(b-2)所示的基团中的
Figure BDA0002177777700000071
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，在式(a)和式(c)所示的基团中，
Figure BDA0002177777700000072
部分不会形成为氢原子，
在式(b)所示的基团中，X1和X3选自C＝O，X4选自N时，作为Cy2的取代基的 R2不表示卤素原子，
在式(b-1)所示的基团中，X1和X3选自C＝O时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子。
在另一优选例中，在上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，W选自氢或C1-6烷基；
R表示如下式(a)、(b-1)或(b-2)所示的基团：
Figure BDA0002177777700000073
式(a)中，环A选自苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
Q各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
q为0-4的整数；
式(a)、(b-1)、(b-2)中，
Figure BDA0002177777700000081
部分通过连接基团与M1和M2基团连接；X1、X2、 X3分别独立选自CRa、C＝O、NRb、O，且其中至少一个为C＝O；
M1、M2分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、 C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-8元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000082
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-10元杂环基、 6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、 -SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、 C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、 -SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、 5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-8元环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基， R3各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；当X1或 X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的3-10元杂环基、5-10元杂芳基，R4各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、 -NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、 -C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Re、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)Rf、-SO2-NReRf、 -SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、 -SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-10元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10 元杂芳基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、-NReRf、-NReC(O)ORg、 -NReC(O)Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、 C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-8元环烷基、3-10元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
n为0-4的整数，
式(b-1)、式(b-2)所示的基团中的
Figure BDA0002177777700000091
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，在式(b-1)所示的基团中，X1和X3选自C＝O时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子，
在式(a)所示的基团中，
Figure BDA0002177777700000092
部分不会形成为氢原子。
在另一优选例中，上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，具有通式(II)所示结构，
Figure BDA0002177777700000093
其中，W选自氢或C1-6烷基；
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5分别独立选自C或N；
M1、M2分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-8 元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000101
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、 -NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、 -C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、 3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-8元环烷基、5-10元杂芳基，R3各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、 -NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、 -C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、 3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；当X1或X2表示NRb时， Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的9-10元杂芳基，R4各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、 -NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、 -C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、 3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成 5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、 -SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、 C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、 -SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10 元杂芳基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、-NReRf、-NReC(O)ORf、 -NReC(O)Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、 C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
n为0-3的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为CRa；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为CRa，
Figure BDA0002177777700000111
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，X1和X3选自C＝O，X4选自N时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子。
在另一优选例中，上述式(I)或通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，具有通式(II)所示结构，
Figure BDA0002177777700000112
其中，W选自氢或C1-6烷基；
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
M1、M2分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-8 元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000113
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、 -NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、 3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-8元环烷基、5-10元杂芳基，R3各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、 -NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、 -C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、 3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；当X1或X2表示NRb时， Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的9-10元杂芳基，R4各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、 -NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、 -C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、 3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成 5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra在每次出现时，各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、 -C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、 -NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基 C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 -NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rb、Rc在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、 -SO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd在每次出现时，各自独立地选自氢、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、 -NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基 C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
n为0-3的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为CRa；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为CRa，
Figure BDA0002177777700000131
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，X1和X3选自C＝O，X4选自N时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子。
在另一优选例中，在上述式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4选自C或N，X5选自C；
M1、M2分别独立选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-8元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000132
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基，R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-6元杂芳基、3-6元环烷基，R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的9-10元杂芳基，R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、 C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-2的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为CRa；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为CRa；
优选地，Cy3为
Figure BDA0002177777700000133
Y2、Y3、Y6、Y7分别独立的选自CH或N，并且至少有一个为N。
在另一优选例中，上述式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4选自C或N，X5选自C；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002177777700000141
Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002177777700000142
Y4和Y5独立地选自CH或N，且至少一个为N，环B为苯基或5-6元杂芳基；
M1、M2分别独立选自：氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000143
部分可以形成为氢原子；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-2的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为CRa；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为CRa。
在另一优选例中，上述式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，具有通式(III)所示结构，
Figure BDA0002177777700000151
其中，X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
Cy2选自苯基、5-6元杂芳基；
Y2和Y3独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自
Figure BDA0002177777700000152
Y4和Y5独立地选自CH或N，且至少一个为N，环B为苯基或5-6元杂芳基；
M1、M2分别独立选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000153
部分可以形成为氢原子；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-2的整数；
t2、t3、t4分别独立地选自1-5的整数；
Figure BDA0002177777700000154
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，X1和X3选自C＝O时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为CRa；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为CRa。
在另一优选例中，上述式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，具有通式(Ⅳ)所示结构，
Figure BDA0002177777700000161
其中，X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
Cy2选自苯基、5-6元杂芳基；
Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自
Figure BDA0002177777700000162
Y4和Y5独立地选自CH或N，且至少一个为N，环B为苯基或5-6元杂芳基；
M1、M2分别独立选自：氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000163
部分可以形成为氢原子；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-2的整数；
t2、t3、t4分别独立地选自1-5的整数；
Figure BDA0002177777700000164
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，X1和X3选自C＝O时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为CRa；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为CRa。
在另一优选例中，在式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，R表示如下基团，
Figure BDA0002177777700000171
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002177777700000172
Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002177777700000173
Y4和Y5独立地选自CH或N，且至少一个为N，环B为苯基或5-6元杂芳基；
M1、M2分别独立选自：氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000174
部分可以形成为氢原子；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-2的整数；
t2、t3、t4分别独立地选自1-5的整数；
Figure BDA0002177777700000181
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，X1和X3选自C＝O时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为CRa；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为CRa。
在另一优选例中，在式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，X1、X2分别独立地选自CRa或NRb，X3为C＝O；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002177777700000182
Y2和Y3独立地选自CH或N，且至少一个为N，Y6和Y7各自独立地选自CH或N；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002177777700000183
Figure BDA0002177777700000184
M1、M2分别独立选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000185
部分可以形成为氢原子；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-1的整数；
t2、t3、t4分别独立地选自1-3的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
在另一优选例中，式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，M1、M2分别独立选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000191
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、吡啶基，R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代 C1-6烷氧基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-6元含氮杂芳基，R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代 C1-6烷氧基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002177777700000192
Y4和Y5独立地选自CH或N，且至少一个为N，环B为苯基或5-6元杂芳基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-O-；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-2的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为C＝O，X2为CRa，X3为CRa；
优选地，X1为CRa，X2为C＝O，X3为CRa。
在另一优选例中，式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，W选自氢；
X1、X2分别独立地选自CRa或NRb，X3为C＝O；
X4选自C或N；
M1、M2分别独立选自氢、羟基、卤素原子、硝基、C1-4烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000193
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure BDA0002177777700000201
R2各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002177777700000202
R3各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002177777700000203
Figure BDA0002177777700000204
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-1的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
在另一优选例中，式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，W选自氢；
X1、X2选自CRa或NRb，X3为C＝O；
X4选自C；
M1、M2分别独立选自氢、羟基、C1-4烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure BDA0002177777700000205
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure BDA0002177777700000206
R2各自独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002177777700000207
R3各自独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002177777700000208
R4各自独立地选自氢、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-6烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基；
n为0-1的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
在另一优选例中，式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
X1、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且二者不同时为C＝O；X2为CRa或NRb。
在另一优选例中，式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-6元杂芳基。
更进一步具体地，本发提供以下技术方案。
方案1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002177777700000211
其中，W选自氢或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R表示如下通式(a')、(b')或(c')所示的基团：
Figure BDA0002177777700000212
式(a')中，环A部分表示6-10元芳环、具有选自NRb、O和S中的1-3个杂原子的 5-6元杂芳环或具有选自NRb、O和S中的1-4个杂原子的5-6元杂环；优选的是，环A 部分表示苯环、萘环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡唑环、噻唑环、咪唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡喃环、噻喃环、吡咯烷环、吡咯啉环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、哌啶环或四氢吡喃环；
Q各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、 -C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的 C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14 元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
式(a')中，
Figure BDA0002177777700000213
部分通过连接基团与
Figure BDA0002177777700000214
部分连接；
式(a')中，X6、X7各自独立地选自CRaRa、C＝O和NRb，且其中至少一个为C＝O；
式(b')中，
Figure BDA0002177777700000221
部分通过连接基团与
Figure BDA0002177777700000222
部分连接；
式(c')中，
Figure BDA0002177777700000223
部分通过连接基团与
Figure BDA0002177777700000224
部分连接；
X1、X2、X3各自独立选自CRaRa、C＝O和NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5各自独立选自CRa或N；
M1、M2各自独立选自氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’，或者，M1和M2可以与所连接的原子一起形成任选被取代基取代的3-8元环烷基，或者
Figure BDA0002177777700000225
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R2取代的3-12元环烯基、任选被一个以上R2取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R2取代的6-14元芳基和任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基，R2各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、 -SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的 C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 -NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-12元环烷基团、任选被一个以上R3取代的3-14元杂环基团、任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团，R3各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、 -C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14 元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；当X1或X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R4取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-14元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-14元芳基，R4各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、 -C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的 C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14 元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-14元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-和-(CRaRa)m-，m选自1-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、 -SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的 C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、任选被取代基取代的C1-6烷基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的 3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、卤素原子、氨基、-氨基(任选被取代基取代的C1-6烷基)1-2、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
R’各自独立地选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
q为0-4的整数；
n为0-4的整数
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、 6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基；
式(a')、式(b')和式(c')所示的基团中的
Figure BDA0002177777700000231
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，在式(a')和式(c')所示的基团中，
Figure BDA0002177777700000232
部分不会形成为氢原子；
条件是，在式(b')所示的基团中，X1和X3选自C＝O，X4选自N时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子。
方案2.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
M1、M2各自独立选自氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基和任选被取代基取代的C2-8烯基，或者，M1和M2可以与所连接的原子一起形成任选被取代基取代的3-8元环烷基，或者
Figure BDA0002177777700000241
部分可以形成为氢原子；优选的是，M1、M2各自独立选自任选被取代基取代的C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子一起形成任选被取代基取代的3-8元环烷基，或者
Figure BDA0002177777700000242
部分可以形成为氢原子；优选的是，M1、M2各自独立选自C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基，
式(a')中，环A部分表示6-10元芳环；优选的是，环A部分表示苯环、萘环；
Q各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、任选被取代基取代的C1-6烷基和任选被取代基取代的C1-6烷氧基；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的6-14元芳基和任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基，优选的是，Cy2选自任选被一个以上R2取代的苯基或萘基；
R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R2各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-8元环烷基团和任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团，当X1或X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-10元芳族基团；优选的是，Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-6元环烷基团、任选被一个以上R3取代的5-6元杂芳基团，当X1或X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的苯基或萘基；优选的是，Cy3选自任选被一个以上R3取代的吡咯基团、任选被一个以上R3取代的吡啶基团、任选被一个以上R3取代的嘧啶基团、任选被一个以上R3取代的哒嗪基团或任选被一个以上R3取代的吡嗪基团；
R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的5-10元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-10元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-10元芳基；优选的是，Cy4选自任选被一个以上 R4取代的9-10元杂芳基或任选被一个以上R4取代的苯基或萘基；
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基，或者，两个R4与所连接的原子形成5-6元环状基团；优选的是，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基 C1-6烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；优选的是， R4选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-和-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基，优选的是，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基；优选的是，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；优选的是，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、卤素原子、氨基、-氨基(任选被取代基取代的C1-6烷基)1-2、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、氨基、-氨基 (C1-6烷基)1-2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、 C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
R’选自任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-10元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6元杂芳基；优选的是，R’选自任选被取代基取代的3-6元环烷基、任选被取代基取代的4-7元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6元杂芳基；优选的是，R’选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基；
“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、 C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、6-10 元芳基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基和氧代基；优选的是，“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、 C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基、 C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和氧代基，
n为0、1、2、3或4，
q为0、1、2、3或4。
方案3.根据方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
X1为NRb，X2为CRaRa，X3为C＝O；或者
X1为CRaRa，X2为NRb，X3为C＝O；或者
X1为C＝O，X2为CRaRa，X3为C＝O；或者
X1为CRaRa，X2为C＝O，X3为C＝O；或者
X1为CRaRa，X2为CRaRa，X3为C＝O；或者
X1为C＝O，X2为CRaRa，X3为CRaRa；或者
X1为CRaRa，X2为C＝O，X3为CRaRa。
方案4.如方案1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，X4选自N，X5选自CRa；或者
X4选自CRa，X5选自CRa；或者
X4选自N，X5选自N；或者
X4选自CRa，X5选自N。
方案5.如方案1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
X6为C＝O，X7为CRaRa；或者
X6为CRaRa，X7为C＝O；或者
X6为C＝O，X7为NRb；或者
X6为NRb，X7为C＝O。
方案6.如方案1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
式(a')、式(b')和式(c')的环上，只存在一个C＝O。
方案7.如方案1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
Cy3表示任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002177777700000261
所示的基团，式中，
Figure BDA0002177777700000262
表示单键或双键，Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CRaRa或NRb，且其中至少一个为NRb，优选的是，Cy3表示任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002177777700000263
所示的基团，Y2、Y3、Y6、 Y7各自独立的选自CH或N，并且至少有一个为N；
R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4表示任选被一个以上R4取代的
Figure BDA0002177777700000264
所示的基团，式中，
Figure BDA0002177777700000265
表示单键或双键，Y4和Y5各自独立地选自CRaRa或NRb，且至少一个为NRb，环B为苯环、萘环或 5-6元杂芳环，优选的是，Cy4表示任选被一个以上R4取代的
Figure BDA0002177777700000266
所示的基团，Y4和Y5各自独立地选自CH或N，且至少一个为N，优选的是，环B为苯环或含有选自 NRb、O、S中的1-3个原子的5-6元杂芳环；
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基，或者，两个R4与所连接的原子形成5-6元环状基团；优选的是，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基 C1-6烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；优选的是， R4选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-或-O-。
方案8.如方案1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，R表示式(b')所示的基团，式(b')所示的基团中的六元环以下述任一者表示，式中
Figure BDA0002177777700000271
表示单键或双键，
Figure BDA0002177777700000272
X1和X2的定义如方案1-7所述。
方案9.如方案1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的的以下基团：
Figure BDA0002177777700000273
优选的是，Cy3选自任选被一个以上R3取代的以下基团：
Figure BDA0002177777700000274
*端与N相连，·端与L相连，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是， R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的以下基团：
Figure BDA0002177777700000275
优选的是， Cy4选自任选被一个以上R4取代的以下基团：
Figure BDA0002177777700000276
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；优选的是，R4选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、 C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、卤代 C1-4烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团。
方案10.如方案1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，具有通式(II)所示结构，
Figure BDA0002177777700000281
其中，各基团的定义方案1-9所述。
方案11.如方案1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，具有通式(III)所示结构，
Figure BDA0002177777700000282
其中，M1、M2各自独立选自C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成 3-6元环烷基；优选的是，M1和M2可以与所连接的原子形成环丙基；
X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；优选的是，X1、X2各自独立地选自CRaRa和NRb，X3表示C＝O，
Y2和Y3各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
L选自-NRb-或-O-；
t2、t3、t4各自独立地选自1-5的整数，
其余基团如方案1-9中所定义。
方案12.如方案1-9所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，具有通式(Ⅳ)所示结构，
Figure BDA0002177777700000283
其中，M1、M2各自独立选自C1-6烷基基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成 3-6元环烷基；优选地，M1和M2可以与所连接的原子形成环丙基；
X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；优选的是，X1、X2各自独立地选自CRaRa和NRb，X3表示C＝O，
Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N，
L选自-NRb-或-O-；
t2、t3、t4各自独立地选自1-5的整数，
其余基团如方案1-9中所定义。
在本发明的一个实施方式中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物为：
Figure BDA0002177777700000291
Figure BDA0002177777700000301
Figure BDA0002177777700000311
Figure BDA0002177777700000321
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中的至少一种。
本发明还提供包含上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其可以任选含有一种或多种药用载体。
本发明还提供包含上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药学上可接受的剂型，其任选含有一种或多种药用载体。
在本发明的一个实施方式中，前述的药物组合物或剂型可以进一步包含一种或多种第二治疗活性剂。
在本发明的一个实施方式中，提供包含上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其可以任选地含有至少一种第二治疗活性剂。
在本发明的一个实施方式中，所述的第二治疗活性剂为选自一下的至少一种：抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分类抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体、小分子药物和细胞疗法药剂。
在本发明的一个实施方式中，所述的药物组合物或剂型可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，经肺，局部(包括口腔和舌下)，阴道，腹膜内，肺内和鼻内等给药等方式，施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物或剂型可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于制备治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物中的用途，所述的TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷 /病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病，所述的 TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于制备治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物中的用途，所述的TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病，所述的TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于制备治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病、尤其是由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病的药物中的用途，由NTRK引发的相关疾病的包括但不限于，非小细胞肺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌、肉瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、Spitz样黑色素瘤、胆管癌、乳头状甲状腺癌、乳腺分泌型癌、乳腺癌-病理类型不明等。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病、尤其是由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病，由NTRK引发的相关疾病的包括但不限于，非小细胞肺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌、肉瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、Spitz样黑色素瘤、胆管癌、乳头状甲状腺癌、乳腺分泌型癌、乳腺癌-病理类型不明等。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病，尤其是由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病。
本发明的一个实施方式中，所述的肿瘤包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具体可以为肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤。
发明效果
本发明的化合物对于TAM家族激酶具有抑制作用。另外，本发明的化合物还可以靶向CSF1R激酶，对于CSF1R激酶具有抑制作用。通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。本发明化合物通过同时靶向抑制TAM家族激酶和CSF1R激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。
另外，本发明的化合物有非常好的NTRK突变型靶点活性，在第一代NTRK抑制剂治疗的获得性耐药的患者中具有很好的应用前景，可以治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病、尤其是由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病。
进而，本发明的化合物在体内的半衰期长，具有优异的体内代谢稳定性，成药性优异，因此本发明化合物可以提高药物疗效，减轻患者的服药负担，提高患者的顺从性。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的实施方案进行更为详细的说明，但是本领域的技术人员将会理解，下列描述的具体实施方式仅用于说明本发明，而不应视为对本发明的保护范围的限定。相反，本发明意图涵盖可被包括在由权利要求所限定的本发明范围之内的所有替代、修改和等同的方式。在没有特别说明的情况下，本发明的各实施方案可以以任意地方式进行组合，由此而得的技术方案的转换、变形、改变也包括在本发明的范围之中，并且并未超出本发明的范围。
在本发明的上下文中，除非另有明确定义，或者该含义超出了本领域技术人员的理解范围，3个碳原子以上的烃或烃衍生物基团(比如丙基、丙氧基、丁基、丁烷、丁烯、丁烯基、己烷等)在未冠以词头“正”时均具有与冠以词头“正”时相同的含义。比如，丙基一般理解为正丙基，而丁基一般理解为正丁基，除非另有明确。
本说明书提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全都引于此供参考。除非另有定义，本说明书所用的所有技术和科学术语都具有本领域技术人员常规理解的含义。在有冲突的情况下，以本说明书的定义为准。
在本说明书的上下文中，除了明确说明的内容之外，未提到的任何事宜或事项均直接适用本领域已知的那些而无需进行任何改变。而且，本文描述的任何实施方式均可以与本文描述的一种或多种其他实施方式自由结合，由此而形成的技术方案或技术思想均视为本发明原始公开或原始记载的一部分，而不应被视为是本文未曾披露或预期过的新内容，除非本领域技术人员认为该结合是明显不合理的。
本发明中，“Ca-b基团”(a和b表示1以上的整数，a＜b)的表述表示“基团”存在a-b个碳原子，例如，C1-4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷基，C1-4烷氧基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基，C3-10环烷基，即表示碳原子数为3-10的环烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基与碳原子数为1-4的烷基键合而成的基团。
本发明中，“基”和“基团”表示一价基团或者根据需要的符合化合价的二价以上的基团，例如“环烷基(也表述为环烷基团)”包括从其中去除一个氢原子而得到的一价基团，也包括从其中的相同的碳原子或不同的两个以上碳原子上去除两个以上氢原子而得到的二价以上的基团。当“环烷基”作为末端基团时，其自然为一价基团，当环烷基在结构中作为连接基团时，其为二价以上的基团。本发明中，一价或二价以上的基团通常是指一价基团或二价基团，但是根据需要，该基团可以为更高的化合价(例如三价、四价、五价、六价等)。本领域技术人员可以毫无疑义地的确定“基”和“基团”所表示价态数。在本文所述的“去除一个以上氢原子而衍生得到”基团是指，去除一个氢原子而得到的一价基团、去除两个氢原子而得到的二价基团、去除三个氢原子而得到的三价基团、去除四个氢原子而得到的四价基团等，可以根据基团的化合价(例如1价、2价、3价、4价等)确定所要去除的氢原子数目。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选为氟原子、氯原子、溴原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任意碳原子上的氢被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素原子”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”是指从含有1-6个碳原子的烷烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的烷基，其包括直链C1-6烷基和支链C1-6烷基。事实上，本领域技术人员公知的是，C1-6烷基具有支链(支链C1-6烷基)的情况下，其至少具有3个碳原子。作为“C1-6烷基”的例子，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基”是指一个以上羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、卤素、C1-6烷氧基各自独立地取代C1-6烷基上的氢原子所形成的基团。
“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基羰基氧基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基”等包含“C1-6烷基”的基团是指C1-6烷基各自与-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S- 等相应的基团连接形成的基团。例如，可以列举上述“C1-6烷基”中所列举的基团各自与 -NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S-等相应的基团连接形成的基团。
本发明所述的“C2-8烯基”是指从含有至少一个碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的烯烃基，例如，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯-1-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3- 戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基。优选的是，“C2-8烯基”中含有一个碳碳双键。
本发明所述的“C2-8炔基”是指从含有至少一个碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的炔烃基，例如，可以列举乙炔基、丙炔基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、2-己炔-2-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基等。优选的是，“C2-8炔基”中含有一个碳碳叁键。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，例如，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”、“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”、“C1-6烷基C1-6烷氧基”等包含“C1-6烷氧基”的基团是指一个以上卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基等相应的基团各自分别独立地取代C1-6烷氧基上的一个以上氢原子所形成的基团。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“环烷基”或“环烷基团”(以下通称为“环烷基”)是指从环烷烃衍生物得到的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，所述环烷烃包括单环环烷烃或者稠环环烷烃。其例如为“3-12元环烷基”，即可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烷基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烷基可以是3-12元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，可以是3-10元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、可以是3-8 元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、4-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、5-7元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团。
具体而言，(一价或二价以上的)单环环烷基可以为3-12元环烷基、3-10元环烷基、3-8元环烷基、3-6元环烷基、4-6元环烷基、5-6元环烷基、5-7元环烷基。其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环戊烷 -1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基等。
(一价或二价以上的)稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。
(一价或二价以上的)并环环烷基可以为6-11元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的表示性例子包括但不限于由双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环 [3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷衍生得到的一价基团或二价以上的基团。
(一价或二价以上的)桥环环烷基还可以是从6-12元桥环、7-11元桥环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。
所述的桥环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002177777700000361
(一价或二价以上的)螺环环烷基可以是从7-12元螺环、7-11元螺环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。螺环实例包括但不限于：
Figure BDA0002177777700000362
Figure BDA0002177777700000363
本发明所述的“环烯基”是指在上述环烷基的基团中具有至少一个双键而得的基团。其例如可以是“3-12元环烯基”，即可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烯基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烯基可以是3-12元环烯基、3-8元环烯基、4-6元环烯基、7-11元螺环烯基、7-11元并环烯基、6-11元桥环烯基等。环烯基的实例可以列举环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯-1-基、环庚烯基、1,4-环庚二烯-1-基、环辛烯基、1,5-环辛二烯-1-基等，但不限于此。
本发明所述的“杂环”包括在环内含有选自O、S、N中的至少一个(可以为1-5个、 1-4个、1-3个、1-2个或者1个)杂原子作为成环原子的非芳香性的环状烃。其可以是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的杂环。在环中可以任选地具有至少一个双键。本发明的杂环可以是单环系统，也可以是稠环系统(以并、螺、桥的形式稠合)。作为杂环的实例，可以列举吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二噁烷、噁噻戊环、硫化环戊烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢异噻唑等的单环杂环；二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并吡喃、苯并二噁烷、四氢喹啉、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、四氢苯并噻吩等的稠合杂环。进而，可以列举将上述7-12元螺环、7-11元螺环、6-12元桥环、7-11元桥环中的至少一个环碳原子替换为选自O、S、N中的杂原子而得到的杂环，优选被1-4个杂原子替换。进而，还可以列举本发明下述的6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基、6-12 元螺杂环、7-11元螺杂环、6-12元饱和螺杂环、7-11元饱和螺杂环、6-12元桥杂环、7-11 元桥杂环、6-12元饱和桥杂环，7-8元饱和桥杂环。
本发明所述的“杂环基”或“杂环基团”(以下通称为“杂环基”)是指从上述“杂环”衍生得到的一价或二价以上的基团。另外，本发明所述的“杂环基”还可以是上述环烷基或环烯基的至少一个环碳原子被选自O、S、N中的至少一个杂原子替代的非芳香性的一价或二价以上的环状基团，优选被1-4个杂原子替代。另外，杂环基同时还包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子、硫原子被C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝N) 替代。
具体而言，“杂环基”，可以为具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的杂环基团。其可以是3-14元杂环基、3-10元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、4-8元杂环基、4-6元杂环基、3-12元杂环基、4-12元杂环基，包括单杂环基或者稠杂环基。
另外，“杂环基”是指一价或(根据需要的)二价以上单环杂环基、一价或(根据需要的) 二价以上双环杂环基系统或一价或(根据需要的)二价以上的多环杂环基系统(也称为稠环系统)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和、部分饱和的情形。其可以是例如“3-14元杂环基”。
一价或(根据需要的)二价以上的单杂环基可以为3-14元杂环基、3-12元杂环基、3-10 元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、3-8元饱和杂环基、4-8元杂环基、3-6元杂环基、4-6元杂环基、4-7元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、3-8 元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基等。进而，还可以是3-14元含氧杂环基、3-14元含氮杂环基、3-12元含氧杂环基、3-12元含硫杂环基、3-12元含砜基(S(O)2) 杂环基、3-12元含亚砜基(S(O))杂环基等。“杂环基”的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、 1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、 2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H- 咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
一价或(根据需要的)二价以上的稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基可以是上述杂环基稠合到6-14元芳基(例如苯环)、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基或3-14元杂芳基、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基而得的杂环基。
所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，表示性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c] 吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c] 吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2- 基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基、八氢环戊二烯并[c]吡咯、六氢环戊二烯并[c]呋喃、2,2-二氧代六氢环戊二烯并[c]噻吩、2-亚氨基-2氧代-八氢环戊烯并[c]噻吩。
所述的螺杂环基可以为从6-12元螺杂环、7-11元螺杂环、6-12元饱和螺杂环、7 元饱和螺杂环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同碳原子上或不同的碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价以上的基团，螺杂环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002177777700000371
Figure BDA0002177777700000381
所述的桥杂环基可以为从6-12元桥杂环、7-11元桥杂环、6-12元饱和桥杂环，7-8元饱和桥杂环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价以上的基团，桥杂环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002177777700000382
本发明所述“芳环”是指具有芳香性的碳环烃。从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要得到的二价以上的基团，所述芳香性的碳环烃包括6-14元芳环、6-10元芳环、6-8元单环芳烃和8-14元稠环芳烃。6-8元单环芳基例如为苯基。8-14元稠环芳基例如为萘基、菲基、蒽基等。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述的“芳基”或“芳族基团”(以下通称为“芳基”)是指含有从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要的二价以上的基团。其包括6-14元芳基、6-10元芳基。6-14元芳基例如为苯基、萘基、菲基、蒽基。6-10元芳基例如苯基、萘基。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述“杂芳环”是指具有至少一个(可以为1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个)选自O、S、N的杂原子的成环原子的具有芳香性的环状烃。其可以为5、6、7、8、9、 10、11、12、13或14元的芳香性的环状基团，优选具有1-3个杂原子。另外，本发明的杂芳环可以是单环系统，也可以是稠环系统(以并、螺、桥的形式稠合)。具体而言，可以列举吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑等的单环杂芳环；还可以列举异吲哚、吲唑、中氮茚、异二氢吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、2,3-二氮杂萘、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、苯并咪唑啉等的稠合杂芳环。
本发明所述的“杂芳基”或“杂芳基团”(以下通称为“杂芳基”)是指从上述“杂芳环”衍生的一价以上的基团。另外，本发明所述的“杂芳基”还可以是，含有选自O、S、N中的至少一个杂原子的成环原子数为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的芳香性的环状烃基。即，可以是5-14元杂芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂芳基。杂芳基中可以具有1、 2、3、4或5个杂原子作为成环原子。另外，杂芳基还包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子、硫原子被C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝N)替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。单杂芳基可以为5-7元杂芳基、5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些实例中，稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、环烯基、杂芳基、环烷基、杂环基所形成的基团，稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9-10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8- 四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7- 四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。所述杂芳基也可以是从上述基团衍生的二价基团。
本发明所述的“5-14元环状基团”是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的基团，其可以是本发明上述的环烷基团、环烯基团、杂环基团、芳环基团、杂芳基团具有5-14个成环原子的情况。其具体可以是5-10元环状基团、5-6元环状基团。另外，本发明所述的“5-6元环状基团”是指化学结构上可行的5-6个环原子的环状结构，环原子可以任选地选自C、N、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝N)，所形成的环状结构可以是单环，也可以是稠合的多环，可以是饱和的，也可以是部分饱和的，还可以是芳香的。其实例包括但不限于由吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二噁烷、噁噻戊环、硫化环戊烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢异噻唑、吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、苯等衍生得到的基团。优选的是，其是5-6元含氧环状基团，即是具有至少一个O的成环原子数为5或6的环状基团。
本发明所述的“一个以上”是指取代基的数量可以为所取代基团所有化学上可以被取代的位置，优选1-6个，更有选1-5个，更优选1-3个，更优选1-2个，更优选为1个。
本发明所述的“任选被取代基取代”中，取代基的数量可以为0个(即，未被取代)，或者为1至待取代基团的所有化学上可以被取代的位置的数量，优选1-6个，更优选1-5 个，更优选1-4个，更优选1-3个，更优选1-2个或1个。
具体而言，本发明提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002177777700000391
其中，W选自氢或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R表示如下通式(a')、(b')或(c')所示的基团：
Figure BDA0002177777700000392
式(a')中，环A部分表示6-10元芳环、具有选自NRb、O和S中的1-3个杂原子的 5-6元杂芳环或具有选自NRb、O和S中的1-4个杂原子的5-6元杂环；
Q各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、 -C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的 C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14 元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
式(a')中，
Figure BDA0002177777700000401
部分通过连接基团与
Figure BDA0002177777700000402
部分连接；
式(a')中，X6、X7各自独立地选自CRaRa、C＝O和NRb，且其中至少一个为C＝O；
式(b')中，
Figure BDA0002177777700000403
部分通过连接基团与
Figure BDA0002177777700000404
部分连接；
式(c')中，
Figure BDA0002177777700000405
部分通过连接基团与
Figure BDA0002177777700000406
部分连接；X1、X2、X3各自独立选自CRaRa、C＝O和NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5各自独立选自CRa或N；
M1、M2各自独立选自氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’，或者，M1和M2可以与所连接的原子一起形成任选被取代基取代的3-8元环烷基，或者
Figure BDA0002177777700000407
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R2取代的3-12元环烯基、任选被一个以上R2取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R2取代的6-14元芳基和任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基，R2各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、 -SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的 C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、 -NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-12元环烷基团、任选被一个以上R3取代的3-14元杂环基团、任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团，R3各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、 -NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、 -C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14 元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；当X1或X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R4取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-14元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-14元芳基，R4各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、 -C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14 元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-14元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-和-(CRaRa)m-，m选自1-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、 -SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的 C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、任选被取代基取代的C1-6烷基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的 3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、卤素原子、氨基、-氨基(任选被取代基取代的C1-6烷基)1-2、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
R’各自独立地选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
q为0-4的整数；
n为0-4的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、 6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基；
式(a')、式(b')和式(c')所示的基团中的
Figure BDA0002177777700000411
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，在式(a')和式(c')所示的基团中，
Figure BDA0002177777700000412
部分不会形成为氢原子；
条件是，在式(b')所示的基团中，X1和X3选自C＝O，X4选自N时，作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子。
在本发明的另一实施方式中，本发明的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体以下式(II)表示。
Figure BDA0002177777700000421
在本发明的另一实施方式中，本发明的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体以下式(III)表示。
Figure BDA0002177777700000422
Y2和Y3各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
t2、t3、t4各自独立地选自1-5的整数。
在本发明的另一实施方式中，本发明的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体以下式(IV)表示。
Figure BDA0002177777700000423
Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
t2、t3、t4各自独立地选自1-5的整数。
在本发明的一个实施方式中，M1、M2各自独立选自氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基和任选被取代基取代的C2-8烯基，或者，M1和M2可以与所连接的原子一起形成任选被取代基取代的3-8元环烷基，或者
Figure BDA0002177777700000424
部分可以形成为氢原子。
在本发明的一个实施方式中，M1、M2各自独立选自任选被取代基取代的C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子一起形成任选被取代基取代的3-8元环烷基，或者
Figure BDA0002177777700000431
部分可以形成为氢原子。
在本发明的一个实施方式中，M1、M2各自独立选自C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一个实施方式中，X1为NRb，X2为CRaRa，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1为CRaRa，X2为NRb，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1为C＝O，X2为CRaRa，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1为CRaRa，X2为C＝O，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1为CRaRa，X2为CRaRa，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1为C＝O，X2为CRaRa，X3为CRaRa。
在本发明的一个实施方式中，X1为CRaRa，X2为C＝O，X3为CRaRa。
在本发明的一个实施方式中，X4选自N，X5选自CRa。
在本发明的一个实施方式中，X4选自CRa，X5选自CRa。
在本发明的一个实施方式中，X4选自N，X5选自N。
在本发明的一个实施方式中，X4选自CRa，X5选自N。
在本发明的一个实施方式中，X6为C＝O，X7为CRaRa。
在本发明的一个实施方式中，X6为CRaRa，X7为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X6为C＝O，X7为NRb。
在本发明的一个实施方式中，X6为NRb，X7为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，在式(a')中，环A部分表示6-10元芳环。
在本发明的一个实施方式中，在式(a')中，环A部分表示苯环、萘环。
在本发明的一个实施方式中，在式(a')中，环A部分表示苯环、萘环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡唑环、噻唑环、咪唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡喃环、噻喃环、吡咯烷环、吡咯啉环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、哌啶环或四氢吡喃环。
在本发明的一个实施方式中，式(a')中，Q各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、任选被取代基取代的C1-6烷基和任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的6-14元芳基和任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的苯基或萘基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-8元环烷基团和任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团，当X1或X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-10元芳族基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-6元环烷基团、任选被一个以上R3取代的5-6元杂芳基团，当X1或X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的苯基或萘基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的吡咯基团、任选被一个以上R3取代的吡啶基团、任选被一个以上R3取代的嘧啶基团、任选被一个以上R3取代的哒嗪基团或任选被一个以上R3取代的吡嗪基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy3表示任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002177777700000432
所示的基团，式中，
Figure BDA0002177777700000433
表示单键或双键，Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CRaRa或NRb，且其中至少一个为NRb。
在本发明的一个实施方式中，Cy3表示任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002177777700000441
所示的基团，Y2、Y3、Y6、Y7各自独立的选自CH或N，并且至少有一个为N。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的的以下基团：
Figure BDA0002177777700000442
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的以下基团：
Figure BDA0002177777700000443
*端与N相连，·端与L相连。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的5-10元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-10元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-10元芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的9-10元杂芳基或任选被一个以上R4取代的苯基或萘基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4表示任选被一个以上R4取代的
Figure BDA0002177777700000444
所示的基团，式中，
Figure BDA0002177777700000445
表示单键或双键，Y4和Y5各自独立地选自CRaRa或NRb，且至少一个为NRb，环B为苯环、萘环或5-6元杂芳环。
在本发明的一个实施方式中，Cy4表示任选被一个以上R4取代的
Figure BDA0002177777700000446
所示的基团，Y4和Y5各自独立地选自CH或N，且至少一个为N。
在本发明的一个实施方式中，环B为苯环或含有选自NRb、O、S中的1-3个原子的5-6元杂芳环。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的以下基团：
Figure BDA0002177777700000447
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的以下基团：
Figure BDA0002177777700000448
在本发明的一个实施方式中，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R2各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基。
在本发明的一个实施方式中，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基。
在本发明的一个实施方式中，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基，或者，两个R4与所连接的原子形成5-6元环状基团。
在本发明的一个实施方式中，优选的是，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基，或者，两个 R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团。
在本发明的一个实施方式中，R4选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、卤素原子、氨基、-氨基(任选被取代基取代的C1-6烷基)1-2、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、氨基、-氨基(C1-6烷基)1-2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R’选自任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-10元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，R’选自任选被取代基取代的3-6元环烷基、任选被取代基取代的4-7元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6 元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，R’选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基。
在本发明的一个实施方式中，“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、 C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、6-10元芳基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基和氧代基。
在本发明的一个实施方式中，“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、 C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和氧代基。
在本发明的一个实施方式中，n为0、1、2、3或4。
在本发明的一个实施方式中，q为0、1、2、3或4。
在本发明的一个实施方式中，L选自-NRb-、-O-和-S-。
在本发明的一个实施方式中，R表示式(b')所示的基团，式(b')所示的基团中的六元环以下述任一者表示，式中
Figure BDA0002177777700000461
表示单键或双键，
Figure BDA0002177777700000462
在本发明中，式(a')、式(b')和式(c')所示的基团中的
Figure BDA0002177777700000463
表示在环结构中任选存在的双键部分，条件是，不违反各原子的化合价。
在本发明的一个实施方式中，本发明的式(I)所示的化合物中，不存在三个以上作为成环原子的N原子直接连接的情况。
在本发明的一个实施方式中，本发明的式(I)所示的化合物中，在环上不存在两个以上羰基(C＝O)直接连接的情况。
在本发明的一个实施方式中，式(a')的环上，只存在一个C＝O。
在本发明的一个实施方式中，式(b')的环上，只存在一个C＝O。
在本发明的一个实施方式中，式(c')的环上，只存在一个C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1、X2各自独立地选自CRaRa和NRb，X3表示C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1或X2为C＝O时，X4不为NRb。
在本发明的一个实施方式中，X4不为NRb。
在本发明的一个实施方式中，X1和X2至少一个为NRb，X3表示C＝O。
本发明所述的“酯”是指，本发明的化合物形成的药学上可接受的酯，更具体而言是本发明化合物的甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯等的酯，但不限于此。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、 HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明中的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子等还包括其各自的放射性同位素或稳定同位素。
本发明所述“肿瘤”，包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具体可以包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤。
本发明所述的“由NTRK引发的相关疾病”，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌、肉瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、Spitz样黑色素瘤、胆管癌、乳头状甲状腺癌、乳腺分泌型癌、乳腺癌-病理类型不明等。
本发明中，“A/和B”的表述是指A单独，或者A和B两者。例如“TAM家族激酶/ 和CSF1R激酶”是指“TAM家族激酶”单独或者“TAM家族激酶”和“CSF1R激酶”两者。
本发明式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的“立体异构体”是指当式(I)、(II)、(III) 和(IV)化合物存在不对称原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体，所有式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。特别是包括外消旋形式和具有指定活性的分离的旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如分级结晶、非对映体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。可以由外消旋物通过常规方法(例如与光学活性酸成盐、接着结晶)获得单个的旋光异构体。
本发明式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的“互变异构体”是指当式(I)、(II)、(III) 和(IV)化合物中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体称为互变异构体；当含有羰基的官能团α位上的氢在α碳上时，产生酮式互变异构体；当含有羰基的官能团α位上的氢在羰基的氧上时，产生醇式互变异构体。
本发明的药物组合物包含式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中的至少一种。
本发明的药物组合物包含式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体和任选的一种或多种药用载体。
本发明的药物组合物可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，经肺，局部(包括口腔和舌下)，阴道，腹膜内，肺内和鼻内等给药等方式，施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。
本发明的药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。本发明中，合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、甘油酯及其混合物。
制备本发明的药物组合物的方法一般是已知的。以已知的方法制备本发明的药物组合物包括常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冻干方法。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。可以将单位剂量形式包装成含有离散量的制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊剂或在小瓶或安瓿中的粉剂。
药物的施用剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状态以及给药途径。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。用于施用活性化合物的通常剂量可以是例如每天约0.01至大约100mg，大约0.05至大约75mg/天，大约0.1至大约50mg/天，或者大约5至大约10mg/天。期望的剂量还取决于采用的具体化合物、疾病的严重程度、施用途径、患者的体重和健康状况以及治疗医生的判断。
本发明通式(I)化合物的制备方法
通过标准化学方法在内的多种方法，可以制备本发明的化合物。除非另外指出，否则任何前面定义的变量将继续具有前面定义的含义。示例性的一般合成方法阐述在下述方案中，并且可以很容易的改进以制备本发明的其他化合物。本领域技术人员可以根据本领域教导的常规方法(例如Organic Synthesis 2nd,Michael B.Smith etc.)实施以下的反应。在实施例部分中具体地制备本发明的具体化合物。
通式(I)所示化合物的制备方法，
Figure BDA0002177777700000481
将式(I-a)加入到溶剂中，加入肽偶联试剂，碱，和式(I-b)，搅拌反应完全，分离得式(I)；或者，
将式(I-a)和式(I-b)，加入到碱中，滴加偶联试剂，搅拌反应完全，分离得到式(I)，
其中，M1、M2、R、n、W、Cy3、L和Cy4如上文所定义。
所述的溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、环己烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种和其混合物；
所述的碱选自：甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉中的一种和其混合物；
所述的肽偶联试剂选自：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三偶氮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)的一种和其混合物；
所述的偶联试剂选自：三氯氧磷、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、1-正丙基磷酸酐等的一种和其混合物。
通式(I)化合物的制备中间体，具有如下式(I-a)或式(I-c)所示结构：
Figure BDA0002177777700000491
其中，R1为C1-6烷基，
X1、X2、X3、X4、X5、M1、M2、R、Cy2、n和
Figure BDA0002177777700000492
如前文所定义。
反应式
Figure BDA0002177777700000493
式(I)的化合物可以通过式(I-a)的化合物与式(I-b)的化合物反应制备。
Figure BDA0002177777700000494
其中，M1、M2、R、n、W、Cy3、L和Cy4如上文所定义。
本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-a)的化合物和式(I-b)的化合物来制备式(I)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-a)的化合物和式(I-b)的化合物反应来制备式(I)的化合物的方法：
例如，将式(I-a)的化合物加入合适的溶剂中(如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入合适肽偶联试剂(优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)，再加入合适的碱(如三乙胺、吡啶、N,N- 二异丙基乙胺等，优选N,N-二异丙基乙胺)，降至适当的温度(如0℃)，搅拌适当的时间(如10～30分钟)，加入式(I-b)的化合物，在适当的温度(如0℃至环境温度)搅拌合适的时间(如1～16小时)。将反应液减压浓缩，加入适量的水，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯)萃取，萃取液浓缩，粗品经常规的纯化方法(如硅胶柱层析)分离得到式(I) 的化合物。
又例如，将式(I-a)的化合物和式(I-b)的化合物加入合适的碱中(如吡啶)，降至适当的温度(如0℃)，滴加偶联试剂(如三氯氧磷)，加完搅拌合适的时间(如0.5～3 小时)至反应完全，将反应液减压浓缩，加入适量的水，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯) 萃取，萃取液浓缩，粗品经常规的纯化方法(如硅胶柱层析)分离得到式(I)的化合物。
式(I-a)的化合物可通过式(I-c)的化合物制备。
Figure BDA0002177777700000501
其中，R1为C1-6烷基，M1、M2、R和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-c)的化合物制备式(I-a)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-c)的化合物制备式(I-a)的化合物的方法：
例如，将式(I-c)的化合物溶解于合适的溶剂(如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环等，优选甲醇)，加入合适的碱(如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选氢氧化锂)，在适当的温度(如室温)，搅拌适当的时间(如0.5～3小时)，反应结束后，减压浓缩，用适当的酸(如盐酸、柠檬酸)的水溶液调节pH值至合适范围(如2～5)，过滤得到式 (I-a)的化合物。
式(I-c)的化合物可以通过式(I-d)的化合物与式(I-e)的化合物反应制备。
Figure BDA0002177777700000502
其中，R和R1如上文中所定义，LG为氯、溴、碘、甲磺酸酯或苯磺酸酯等离去基团或硼酸、硼酸酯，M1、M2和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物制备式(I-c)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物反应制备式(I-c)的化合物的方法：
例如，将式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物(LG为离去基团)溶解于合适的溶剂(如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)中，加入适当的碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选碳酸钾)，在适当的温度(如50℃)搅拌反应适当的时间(如10～16小时)，反应结束后加入水和适当的萃取剂，粗产品通过常规的纯化手段分离(如硅胶柱层析)得到式(I-c)的化合物。
又例如，将式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物(LG为硼酸或硼酸酯)溶解于合适的溶剂(如乙腈，二氯甲烷，氯仿，吡啶，N,N-二甲基甲酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入适当的碱(如三乙胺，吡啶等)和适当的催化剂(如醋酸铜，氯化铜等)，在空气或氧气条件下，在适当的温度(如室温至50℃)，反应适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规后处理(如萃取，浓缩)得到粗品，在通过常规的纯化手段(如硅胶柱层析)得到产品。
式(I-b)的化合物可通过式(I-b’)的化合物与W-LG反应制备。
Figure BDA0002177777700000503
其中，Cy3、L、Cy4、W和LG如上文所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-b’)的化合物制备式(I-b)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-b’) 的化合物制备式(I-b)的化合物的方法：
例如，将式(I-b’)的化合物和式W-LG的化合物溶解于合适的溶剂(如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)中，加入适当的碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选碳酸钾)，在适当的温度(如50℃)搅拌反应适当的时间(如 10～16小时)，反应结束后加入水和适当的萃取剂，粗产品通过常规的纯化手段分离(如硅胶柱层析)得到式(I-b)的化合物。
式(I-b)的化合物可通过式(I-f)的化合物反应制备。
Figure BDA0002177777700000511
其中，Cy3、L和Cy4如上文所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-f)的化合物制备式(I-b)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-f)的化合物制备式(I-b)的化合物的方法：
例如，将式(I-f)的化合物和合适的还原剂(如铁粉、锌粉、氯化亚锡、连亚二硫酸钠等，优选铁粉)加入适当的溶剂(如乙醇，氯化铵水溶液，醋酸，乙醇和氯化铵水溶液混合等)，在适当的温度(如80℃)反应适当的时间(如4小时)。反应完全后，过滤，减压浓缩，用合适的萃取剂(如二氯甲烷)萃取，减压浓缩得到产品。
式(I-f)的化合物可通过式(I-g)的化合物与式(I-h)的化合物反应制备。
Figure BDA0002177777700000512
其中，L、Cy4、Cy3和LG如上文所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-g)的化合物和式(I-h)的化合物制备式(I-f)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-g)的化合物和式(I-h)的化合物制备式(I-f)的化合物的方法：
例如，将式(I-g)的化合物和式(I-h)的化合物加入适当的溶剂(如四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入适当的碱(如碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选碳酸钾)，在适当的温度(如室温至80℃)搅拌适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取等)得到粗品，再通过常规的纯化手段分离(如硅胶柱层析)得到产品。
在某些实施方式中，式(I-b)的化合物可通过如下反应制备得到。
Figure BDA0002177777700000513
其中，LG，Cy3，L，Cy4和W如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-l)的化合物制备式(I-b)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-l) 的化合物制备式(I-b)的化合物的方法：
例如，将式(I-l)的化合物和式(I-k)的化合物加入适当的溶剂(如甲苯、二甲苯、三甲苯，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选二甲苯)，加热至适当的温度(如140℃)搅拌适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取等)得到式(I-i)的化合物。
将式(I-i)的化合物和式(I-j)的化合物加入合适的溶剂(如乙醇，水等)，加热到合适的温度(如90℃)，反应结束后，通过常规的后处理方法(如浓缩，萃取，过滤等)得到式(I-b)的化合物。
具体地，R表示通式(b)所示的基团时，式(I-c)的化合物可由如下反应制备。
Figure BDA0002177777700000514
在某些实施方式中，式(I-c)的化合物可由如下反应制备
Figure BDA0002177777700000521
其中，X1，X2，X5，X4分别独立选自C、CH或CH2，X3为C＝O，R2为烷氧基或双取代氨基，Cy2，R1，M1、M2和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-m)的化合物制备式(I-c)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-m) 的化合物制备式(I-c)的化合物的方法：
例如，将式(I-m)的化合物加入适当的溶剂(如甲苯，二甲苯，三甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等，优选甲苯)，加入合适的试剂(如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等，优选N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)，加热至适当的温度(如100℃)搅拌适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)得到式(I-n)的化合物。
将式(I-n)的化合物和式(I-o)的化合物加入合适的溶剂(如乙醇，异丙醇，甲苯等)中，加热到合适的温度(如100℃)，反应适当的时间(如3h)。反应结束后，通过常规的纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-c)的化合物。
在另外一些实施方式中，式(I-c)的化合物可由如下反应制备
Figure BDA0002177777700000522
其中，X1，X5，X4分别独立选自C、CH或CH2，X3为C＝O，Cy2，R1，M1、M2和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-p)的化合物制备式(I-c)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-p)的化合物制备式(I-c)的化合物的方法：
例如，将式(I-p)的化合物和式(I-q)的化合物加入适当的溶剂(如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷)，降温至适当的温度(如0℃)，加入适当的碱(如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠等，优选碳酸钾)，缓慢升至室温反应适当的时间(如3～15 小时)，反应结束后，通过常规的纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-r)的化合物。
将式(I-r)的化合物加入适当的溶剂(如甲苯，二甲苯，三甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等，优选甲苯)，加入合适的试剂(如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等，优选N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)，加热至适当的温度(如110℃)搅拌适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法 (如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-c)的化合物。
在另外一些实施方式中，式(I-c)的化合物可由如下反应式制备
Figure BDA0002177777700000531
其中，X2，X5，X4分别独立选自C、CH或CH2，X3为C＝O，Cy2，R1，M1、M2和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-s)的化合物制备式(I-c)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-s)的化合物制备式(I-c)的化合物的方法：
例如，将式(I-s)的化合物和式(I-t)的化合物加入适当的溶剂(如甲醇，乙醇，异丙醇等，优选乙醇)，在适当的温度(如80℃)反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-u)的化合物。
将式(I-u)的化合物加入适当的溶剂(如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙醇等，优选2-甲基四氢呋喃)，降至适当的温度(如0℃)，加入适当的碱(如氢化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等，优选叔丁醇钾)，加完升至适当的温度(如室温)搅拌适当的时间(如15小时)。反应结束后，将反应液调至适当的pH值(如5～6)，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-v)的化合物。
将式(I-v)的化合物加入适当的溶剂(如乙腈)中，加入适当的氧化剂(如氯化铜)，升至适当的温度(如80℃)反应适当的时间(如2～4小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-c)的化合物。
其中式(I-t)的化合物可由如下反应式制备：
Figure BDA0002177777700000532
其中，X2，X5分别独立选自CH或CH2，PG为保护基团(如叔丁氧基羰基，苄基氧基羰基，乙酰基，对甲氧基苄基等)，R1，M1、M2和n如上文中所定义，n≥1。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-w)的化合物制备式(I-t)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-w)的化合物制备式(I-t)的化合物的方法：
例如，将式(I-w)的化合物和式(I-x)的化合物加入合适的溶剂(如二氯甲烷，甲醇，乙醇等，优选二氯甲烷)中，加入适当的酸(如乙酸)和脱水剂(如硫酸镁)，再加入适当的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠等)，在适当的温度(如室温) 反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)得到式(I-y)的化合物。
将式(I-y)的化合物和式(I-z)的化合物加入适当的溶剂(如乙醇)中，在适当的温度(如80℃)反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-a1)的化合物。
将式(I-a1)的化合物采用适当的脱保护的方法(如酸，碱，氢化，氧化等)进行处理，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-t)的化合物。
在另外一些实施方式中，式(I-a1)的化合物可由如下反应式制备：
Figure BDA0002177777700000541
其中，X2，X5分别独立选自CH或CH2，PG为保护基团(如叔丁氧基羰基，苄基氧基羰基，乙酰基，对甲氧基苄基等)，LG为离去基团(如苯磺酸酯，甲磺酸酯等)，R1， M1、M2和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-o) 的化合物制备式(I-a1)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-o)的化合物制备式(I-a1) 的化合物的方法：
例如，将式(I-o)的化合物溶解于适当的溶剂(如乙醇)中，在适当的温度(如0℃至室温)加入式(I-z)的化合物，反应适当的时间(2～15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-a2)的化合物。
将式(I-a2)的化合物加入适当的溶剂(如二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃等)，加入适当的碱(如三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉等)，降至适当的温度 (如-5℃)，加入式(I-a3)的化合物，升至室温反应适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-a1)的化合物。
R表示通式(b)所示的基团时，
Figure BDA0002177777700000542
其中，X1，X4，X5分别独立选自C、CH或CH2，X2为N，X3为C＝O，Cy2如上文中所定义。式(I-d)的化合物可由如下反应式制备：
Figure BDA0002177777700000543
其中，LG为离去基团(如氯)，PG为保护基团(优选叔丁氧羰基)，R1如上文所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-d3)的化合物制备式(I-d) 的化合物，下述示意性地提供了由式(I-d3)的化合物制备式(I-d)的化合物的方法：
例如，将式(I-d3)的化合物溶解于适当的溶剂(如乙酸乙酯)中，降温至适当的温度(如0℃)，加入式(I-d4)的化合物，升至室温反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，加入适当的碱(如碳酸钾)淬灭，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-d5)的化合物。
将式(I-d5)的化合物溶解于适当的溶剂(如甲基叔丁基醚)，降温至适当的温度(如 0℃)，加入适当的还原剂(如三苯基膦，三正丁基膦等，优选三正丁基膦)，升至室温反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-d6)的化合物。
将式(I-d6)的化合物溶解于适当的溶剂中(如二氯甲烷，四氢呋喃等)，降温至适当的温度(如0℃)，加入适当的碱(如三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸钠等，优选三乙胺)和适当的保护基试剂(如二碳酸二叔丁酯)，升至室温反应适当的时间(如 15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法 (如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-d7)的化合物。
将式(I-d7)的化合物加入适当的溶剂(如甲苯，二甲苯，三甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等，优选甲苯)，加入合适的试剂(如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等，优选N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)，加热至适当的温度(如60℃)搅拌适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-d)的化合物。
本发明化合物的合成中，反应溶剂可以使用本领域中常用的溶剂，包括但不限于醚类，烷烃类，卤代烷烃类，芳烃类，醇类等。具体而言，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯、三甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、水和它们的混合溶剂等。
本发明化合物的合成中，使用的碱可以是本领域常用的碱类，包括有机碱和无机碱。作为有机碱，可以列举甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等；作为无机碱，可以列举碱金属(例如锂、钠、钾、铯)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐；碱土金属(镁、钙、锶、钡)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐；叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等。
本发明化合物的合成中，使用的酸可以是本领域常用的酸类，包括有机酸和无机酸。作为有机酸，可以列举甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、安息香酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；作为无机酸，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等。
本发明化合物的合成中，使用的还原剂，可以是本领域常用的还原剂，包括但不限于，三苯基膦、三正丁基膦、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、铁粉、锌粉、氯化亚锡、连亚二硫酸钠、氢气等。
本发明化合物的合成中，使用的氧化剂，可以是本领域常用的氧化剂，包括但不限于，氯化铜、二氧化锰、高锰酸盐、重铬酸盐、过氧乙酸、过氧苯甲酸等。
本发明化合物的合成中，所用的催化剂，可以是本领域常用的催化剂，包括但不限于如醋酸铜，氯化铜、钯炭、氯化铁、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等。
实施例
根据下述实施例和实验例，可以更好地理解本发明。并且本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例中未注明具体反应条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，除非另外说明，操作在室温环境下进行；(ii)反应进程用薄层色谱(TLC)或LC-MS跟踪；(iii)终产物具有清晰的质子核磁共振光谱(1H-NMR)数据和质谱(MS)数据。在本发明中所使用的缩写和英文表述具有以下含义。
DAST：二乙胺基三氟化硫
DCM：二氯甲烷
-Boc：叔丁氧羰基
TEA：三乙胺
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TBS-：叔丁基二甲基硅基
DMSO：二甲基亚砜
NaHMDS：六甲基二硅烷重氮钠
TBAF：四丁基氟化铵
MsCl：甲磺酰氯
TFA：三氟乙酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
conc.HCl：浓盐酸
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
AIBN：偶氮二异丁腈
THF：四氢呋喃
TMSCN：三甲基腈硅烷
CPBA：间氯过氧苯甲酸
TMSI：三甲基硅烷咪唑
BHT：二丁基羟基甲苯
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)二氯合钯
EA：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
MTBE：甲基叔丁醚
PE：石油醚
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
reflux：回流
pyridine:吡啶
toluene:甲苯
PBu3：三丁基膦
1,4-dioxane：1,4-二氧六环
DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DIPEA/DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DEC：二氯乙烷
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
DMAP：4-二甲氨基吡啶
rt：室温
实施例1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4- 氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物14)的合成
Figure BDA0002177777700000571
步骤：
Figure BDA0002177777700000572
步骤1：2-(4-氟苯基)乙酰氯的合成
Figure BDA0002177777700000573
将2-(4-氟苯基)乙酸(50.0g,324.380mmol,1.0eq)和二氯亚砜(77.18g,648.761mmol, 2.0eq)溶于二氯甲烷(250.0mL)中，N2保护下升温至60℃，回流3h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩，加入适量二氯甲烷，浓缩，重复两次得黄色油状产物。
步骤2：5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮的合成
Figure BDA0002177777700000574
将2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(56.10g,389.3mmol,1.2eq)和三乙胺(78.78g, 7798.5mmol,2.4eq)溶于二氯甲烷(250.0mL)中，N2保护下降温至0℃，将上步所得2-(4- 氟苯基)乙酰氯粗品用二氯甲烷(100.0mL)稀释，缓慢滴入反应液中，滴完后升至室温，3 h后TLC检测反应完全。将反应液用1mol/L盐酸洗三次，水相pH值3～4，再用饱和氯化钠水溶液洗两次，干燥，减压浓缩得黄色油状产物。
步骤3：4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000575
将5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮溶于乙醇(250.0mL)中，升温至100℃，回流3h，TLC显示未反应完，加入浓盐酸(10.0mL)，2h后，TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝75:1～10:1)纯化得黄色油状产物(35.0g,三步收率:48.1％)。
步骤4：5-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000581
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(2.0g,8.92mmol,1.0eq)溶于甲苯(20.0mL)中，加入DMF-DMA(3.188g,26.76mmol,3.0eq)，升温至100℃反应过夜，TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩得产物(2.5g粗品)。
步骤5：5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000582
将5-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯(3.5g 粗品)溶于乙醇(20.0mL)，加入异丙胺(791.0mg,13.38mmol,1.5eq)，升温至100℃反应 3h，TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝50:1～2:1)纯化得产物(1.0g,两步收率:50％)。
步骤6：5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDA0002177777700000583
将5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.0g,3.297mmol,1.0eq) 溶于四氢呋喃(10.0mL)，加入1mol/L氢氧化锂水溶液(5.0mL)，室温搅拌0.5h，TLC 显示反应完全。减压浓缩，调pH值至4～5，有大量固体析出，抽滤，滤饼干燥得白色固体状产物(700.0mg,收率:70％)。
步骤7：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000584
将5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(250.0mg,0.91mmol,1.0eq) 和N,N-二异丙基乙胺(352.0mg,2.72mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，降温至0℃，N2保护下加入HATU(518.0mg,1.362mmol,1.5eq)，搅拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(270.0mg,0.908mmol,1.0eq)，缓慢升至室温，1h后TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，水洗四次，干燥，减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝150:1～30:1)，再固体溶解与四氢呋喃中，加入1mol/L的盐酸，调pH值至7～8，搅拌0.5h，抽滤，滤饼水洗，干燥得产物(313.0mg,收率:62.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.47(s,1H),8.80(s,1H),8.69-8.68(d,1H),8.48-8.44(m,2H),8.28(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.75(s,2H),7.67(s,1H),7.52(s,1H),7.31-7.27(m,2H),6.84(s,1H),4.66(m,1H),4.01(s,6H),1.54-1.52(d,6H).
分子式:C31H27FN4O5 分子量:554.58 LC-MS(Pos，m/z)＝555.35[M+H]+.
实施例2:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物1)
Figure BDA0002177777700000591
步骤1:1-异丙基-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000592
将4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(2.00g,7.77mmol,1.0eq)、异丙基溴(1.15g,9.33mmol,1.2eq)和K2CO3(3.22g,23.32mmol,3.0eq)加入DMF(20mL)中，50℃下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩，粗品加入乙酸乙酯(20mL)溶解，依次用蒸馏水(10mL×4)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝4:1～1:4)纯化得产品(1.60g, 收率:68.8％)。
步骤2:1-异丙基-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDA0002177777700000593
将1-异丙基-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.60g,5.34mmol,1.0eq) 溶于甲醇(20mL)中，加入用一水合氢氧化锂(1.01g,24.05mmol,4.5eq)水溶液(10mL)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，有固体析出，加水搅拌至固体溶解，冰浴下用浓盐酸调pH值至3～4，搅拌30min，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(1.00g,收率:69.0％)。
步骤3:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4-氧代-5-对甲苯基 -1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000594
将1-异丙基-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(200.0mg,0.74mmol,1.2eq.) 溶于DMF(2mL)中，加入HATU(350.4mg,0.62mmol,1.5eq)和DIPEA(238.2mg,1.84mmol,3.0eq)，搅拌10min后加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(182.6mg,0.62mmol,1.0eq)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(5mL×4) 和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(展开剂:乙酸乙酯)得产品(216mg,收率:53.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.47(s,1H),8.78-8.77(d,1H),8.51-8.50(d,1H),8.45-8.43(d,1H),8.38-8.37(d,1H),8.22-8.21(d,1H),7.87-7.84(m,1H),7.61-7.59(d, 2H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.25(d,2H),6.58-6.56(d,1H),4.68-4.62(m,1H), 3.96-3.95(d,6H),2.35(s,3H),1.53-1.52(d,6H).
分子式:C32H30N4O5 分子量:550.61 LC-MS(Pos,m/z)＝ 551.38[M+H]+.
实施例3:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4- 氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物15)
Figure BDA0002177777700000601
步骤1:6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉的合成
Figure BDA0002177777700000602
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(15.00g,73.10mmol,1.0eq)、5-氯-2-硝基吡啶(11.60g, 73.10mmol,1.0eq)和K2CO3(20.20g,146.11mmol,2.0eq)加入DMF(120mL)中，氮气保护下80℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL)溶解，依次用蒸馏水(20×4mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝1:9～EA)纯化得产品(4.70 g,收率:19.6％)。
步骤2:5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0002177777700000603
将6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉(4.70g,14.36mmol,1.0eq)、还原铁粉(4.81g,86.16mmol,6.0eq)和NH4Cl(9.22g,172.32mmol,12.0eq)加入乙醇(100mL)和水(40mL)的混合溶剂中，80℃下搅拌反应4h。TLC监测反应完全，趁热过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(4.07g,收率:95.3％)。
步骤3:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000604
将1-异丙基-4-氧代-5-(4-氟苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(149.0mg,0.54mmol,1.0eq) 和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(192.4mg,0.65mmol,1.2eq)溶于无水吡啶 (2mL)中，搅拌10min，慢慢滴加POCl3至固体溶解。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用1mol/L盐酸(5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL×2)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得产品(151mg,收率:50.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.08(s,1H),8.94(s,1H),8.52-8.50(d,1H),8.44-8.42(t,2H),7.98-7.95(m,2H),7.91-7.88(q,1H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.37-7.33(t, 2H),6.60-6.58(d,1H),4.80-4.74(m,1H),3.96-3.95(d,6H),1.54-1.53(d,6H).
分子式:C30H26FN5O5 分子量:555.57 LC-MS(Pos,m/z)＝ 556.33[M+H]+.
实施例4:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4- 氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物16)
Figure BDA0002177777700000611
步骤1：2-(4-氟苯基)乙酰氯的合成
Figure BDA0002177777700000612
将2-(4-氟苯基)乙酸(100.0g,0.649mol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(200mL)，加入氯化亚砜(193.0g,1.62mol,2.5eq)，50℃下搅拌反应2h，TLC监测反应完全，减压浓缩得产品(116.0g粗品)。
步骤2：2-重氮基-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000613
将2-(4-氟苯基)乙酰氯(116.0g粗品)溶于乙酸乙酯(50mL)中，冰浴下加入2-重氮基乙酸乙酯(153.3g,1344mmol,2.0eq)，逐渐升至室温，搅拌过夜，TLC监测反应完全，冰浴下滴加饱和碳酸钾水溶液(100mL)，搅拌20min，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～60:1)得产品(60.3g,2步收率:37.1％)。
步骤3：4-(4-氟苯基)-2-亚肼基-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000614
将2-重氮基-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(57.1g,228mmol,1.0eq)溶于甲叔醚(270.0mL)中，冰浴下加入三丁基膦(55.4g,273mmol,1.2eq)，逐渐升至室温搅拌过夜。 TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(150mL)和水(200mL)，分液，有机相用饱和食盐水(100 mL)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(125.3g粗品)。
步骤4：2-(1-乙氧基-4-(4-氟苯基)-1,3-二氧代丁烷-2-亚基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002177777700000615
将4-(4-氟苯基)-2-亚肼基-3-氧代丁酸乙酯(93.0g粗品)溶于四氢呋喃(150mL)中，冰浴冷却至0℃，加入三乙胺(37.2g,368mmol)和二碳酸二叔丁酯(96.5g,442.0mmol)，分批加入DMAP(13.4g,110.0mmol)，逐渐升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)和水(500mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(52.0g粗品)。
步骤5：5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000621
将2-(1-乙氧基-4-(4-氟苯基)-1,3-二氧代丁烷-2-亚基)肼-1-羧酸叔丁酯(52.0g粗品) 溶于甲苯(100mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(35.1g,338mmol,2.0eq)，60℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，体系冷却至室温，抽滤，滤饼干燥得产品(22.1g,3步收率:49.8％)。
步骤6：5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000622
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(8.80g,33.5mmol,1.0eq)溶于 DMF(30mL)中，加入碳酸钾(9.26g,67.0mmol,2.0eq)和溴代异丙烷(6.18g,50.3mmol,1.5eq)，氮气保护下50℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(150mL) 和水(200mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚: 乙酸乙酯＝10:1～3:1)纯化得产品(8.49g,收率:84.0％)。
步骤7：5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDA0002177777700000623
将5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(7.47g,24.0mmol,1.0eq) 溶于甲醇(30.0mL)中，加入一水合氢氧化锂(3.08g,73.0mmol,3.0eq)的水溶液(15.0mL)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，减压浓缩，用盐酸(1mol/L,4.0mL)调节pH值至4左右，搅拌20min，抽滤，滤饼干燥得到产物(6.29g,收率:94.8％)。
步骤8：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4- 氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000624
将5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(2.0g,7.23mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(2.15g,7.23mmol,1.0eq)加入吡啶(8mL)，滴加三氯氧磷(0.5mL)，搅拌30min，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝80:1～60:1)纯化得产物(2.1g,收率:51.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.89(s,1H),8.89(s,1H),8.80(s,2H), 8.50-8.51(m,1H),7.93-7.97(m,2H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.35(m,2H),6.68-6.69(d,1H),4.72-4.75(m,1H),3.95-3.96(m,6H),1.50-1.52(m,6H).
分子式:C29H25FN6O5 分子量:556.55 LC-MS(Pos,m/z)＝557.38[M+H]+.
实施例5:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4- 氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物20)
Figure BDA0002177777700000631
步骤1:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000632
将5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(450.0mg,1.63mmol,1.0eq) 和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(487.31mg,1.63mmol,1.0eq)加入吡啶(18 mL)中，冰浴下缓慢滴加三氯氧磷(0.2mL)，缓慢升至室温反应3h，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)纯化得产品(200.0mg,收率:22.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.67(s,1H),8.80(s,2H),8.77-8.76(d,1H),8.52-8.51(d,1H),8.28(s,1H),7.77-7.73(m,2H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.27(m,2H),6.71-6.70(d,1H),4.68-4.65(t,1H),3.97-3.96(d,6H),1.53-1.52(d,6H).
分子式:C30H26FN5O5 分子量:555.57 LC-MS(Pos,m/z)＝556.3[M+H]+.
实施例6:N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-5-对氟苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物29)
Figure BDA0002177777700000633
步骤1:6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure BDA0002177777700000634
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(5.00g,24.36mmol,1.0eq)、2-氯-5-硝基吡啶(3.86g,24.36 mmol,1.0eq)和K2CO3(6.73g,48.73mmol,2.0eq)加入DMF(50mL)中，氮气保护下40℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，粗品加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)溶解，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝80:1～30:1)得产品(0.60g,收率:7.52％)。
步骤2:6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0002177777700000641
将6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉(366.0mg,1.12mmol,1.0eq)、还原铁粉(374.7mg,6.71mmol,6.0eq)和NH4Cl(717.8mg,13.42mmol,12.0eq)加入乙醇(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，80℃下搅拌反应4h。TLC监测反应完全，添加硅藻土趁热过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(188.0mg,收率:56.6％)。
步骤3:N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-5-对氟苯基 -1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000642
将1-异丙基-4-氧代-5-对氟苯基-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(184.6mg,0.66mmol,1.1eq)溶于DMF(2mL)中，加入HATU(346.4mg,0.91mmol,1.5eq)和DIPEA(235.4mg,1.82mmol, 3.0eq)，搅拌10min，加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺(180.6mg,0.61mmol, 1.0eq)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品加入乙酸乙酯(10mL) 溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化 (DCM:MeOH＝15:1)得产品(230mg,收率:67.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.38(s,1H),8.92(s,1H),8.63-8.62(d,1H),8.59-8.58(d,1H),8.40-8.37(t,1H),7.97-7.94(m,2H),7.43(s,1H),7.39-7.32(m,4H),6.91-6.90(d,1H),4.78-4.71(m,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),1.53-1.51(d,6H).
分子式:C30H26FN5O5 分子量:555.57 LC-MS(Pos,m/z)＝ 556.28[M+H]+.
实施例7:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-环丙基-4-氧代-5-对氟苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物30)
Figure BDA0002177777700000643
步骤1:5-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-对氟苯基-3-氧代戊烷-4-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000644
将4-对氟苯基-3-氧代丁酸乙酯(5.00g,22.30mmol,1.0eq)和DMF-DMA(15.94g,133.79mmol,6eq)加入甲苯(50mL)中，100℃下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩得粗品，不经纯化直接用于下步反应。
步骤2:1-环丙基-4-氧代-5-对氟苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000651
将上步所得5-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-对氟苯基-3-氧代戊烷-4-烯酸乙酯粗品和环丙基胺(1.91g,33.45mmol,1.5eq)加入EtOH(30mL)中，80℃下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品加入乙酸乙酯(20mL)溶解，用饱和食盐水(10mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得产品(2.67g,两步收率:39.7％)。
步骤3：1-环丙基-4-氧代-5-对氟苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDA0002177777700000652
将1-环丙基-4-氧代-5-对氟苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(2.67g,8.86mmol,1.0eq) 溶于甲醇(40mL)中，加入一水合氢氧化锂(1.67g,39.87mmol,4.5eq)水溶液(20mL)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加水搅拌至固体全溶，冰浴下用浓盐酸调pH值至3～4，搅拌30min，滤出固体，用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(1.25g,收率:51.6％)。
步骤4：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-环丙基-4-氧代-5-对氟苯基 -1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000653
将1-环丙基-4-氧代-5-对氟苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(150.0mg,0.55mmol,1.1eq)溶于DMF(1.5mL)中，加入HATU(285.0mg,0.75mmol,1.5eq)和DIPEA(193.0mg,1.50mmol,3.0eq)，搅拌10min，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(148.0mg,0.50 mmol,1.0eq)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)、饱和氯化铵溶液(5mL)、水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝15:1)得产品(140.0mg,收率:50.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.29(s,1H),8.66(s,1H),8.50-8.49(d,1H),8.43-8.37(m,2H),8.14(s,1H),7.86-7.84(d,1H),7.75(s 2H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.30-7.28(d,2H),6.57-6.56(d,1H),3.95(d,7H),1.26(s,2H),1.11(s,2H).
分子式:C31H25FN4O5 分子量:552.56 LC-MS(Pos, m/z)＝553.25[M+H]+.
实施例8:1-环丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4- 氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物32)
Figure BDA0002177777700000661
步骤1：1-环丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000662
将1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(227.0mg,0.83mmol,1.0eq) 和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(247.8mg,0.83mmol,1.0eq)加入吡啶(4mL) 中，滴加三氯氧磷(0.3mL)，搅拌30min，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得产品(110.0mg,收率:23.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.53(s,1H),8.80(s,2H),8.63(m,1H), 8.51-8.52(m,1H),8.13-8.14(m,1H),7.73-7.76(m,2H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.26-7.30(m,2H),6.69-6.71(m,1H),3.95-3.96(s,6H),3.88-3.91(m,1H).1.23-1.25(m,2H), 1.08-1.09(m,2H).
分子式:C30H24FN5O5 分子量:553.55 LC-MS(Pos,m/z)＝554.26[M+H]+.
实施例9:1-环丙基-N-(5-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物31)
Figure BDA0002177777700000663
步骤1：1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000664
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(2.0g,7.627mmol,1.0eq)、环丙基硼酸(1.965g,22.880mmol,3.0eq)、三乙胺(3.858g,38.133mmol,5.0eq)、吡啶(4.826g, 61.013mmol,8.0eq)和醋酸铜(1.385g,7.627mmol,1.0eq)溶于DMF(20.0mL)中，氧气条件下，50℃反应过夜，TLC显示反应完全。减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝40:1)得产品(38.0mg,收率:1.65％)。
步骤2：1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDA0002177777700000671
将1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(38.0mg,0.126mmol,1.0 eq)溶于四氢呋喃(1.0mL)中，加入氢氧化锂水溶液(1mol/L)，室温反应1h，TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩，加入水(15.0mL)，乙酸乙酯(6.0mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(59.0mg粗品)。
步骤3：1-环丙基-N-(5-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000672
将1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(59.0mg粗品)和N,N-二异丙基乙胺(48.7mg,0.377mmol,3.0eq)溶于DMF(1.0mL)中，降温至0℃，氮气保护下加入HATU(71.7mg,0.188mmol,1.5eq)，0℃搅拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-胺(37.0mg,0.126mmol,1.0eq)，室温反应3h，TLC显示反应完全。将反应液倒入水中(20.0mL)，加入乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取，有机相依次用饱和碳酸钠水溶液(3.0 mL)、饱和氯化铵水溶液(3.0mL)和饱和氯化钠水溶液(3.0mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经制备板薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(40.0mg,两步收率:57.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.98(s,1H),8.94(s,1H),8.52-8.50(m,1H),8.43-8.40(m,2H),7.97-7.93(m,2H),7.91-7.87(m,1H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.37-7.32 (m,2H),6.60-6.57(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.97-3.95(d,6H),1.35-1.23(m,2H),1.15-1.14(m,2H).
分子式:C30H24FN5O5 分子量:553.55 LC-MS(Pos,m/z)＝554.32[M+H]+.
实施例10：1-环丙基-N-(5-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4- 氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物33)
Figure BDA0002177777700000673
步骤1：1-环丙基-N-(5-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代 -1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000674
将1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(200.0mg,0.729mmol,1.0eq) 和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-胺(217.5mg,0.729mmol,1.0eq)溶于吡啶(4.0 mL)中，降温至0℃，氮气保护下滴入三氯氧磷(0.2mL)，室温反应0.5h，TLC显示反应完全。将反应液倒入水中(20.0mL)，调pH值至6～7，加入乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取，有机相用2mol/L盐酸溶液(2.0mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～20:1)得产品(200.0mg,收率:49.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.82(s,1H),8.90(s,1H),8.86-8.80(m,2H),8.52-8.50(m,1H),7.95-7.93(m,2H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.36-7.31(m,2H),6.70-6.69 (m,1H),4.11-4.10(m,1H),3.97-3.95(d,6H),1.31-1.24(m,2H),1.13-1.11(m,2H).
分子式:C29H23FN6O5 分子量:554.54 LC-MS(Pos,m/z)＝554.66[M+H]+.
实施例11：N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-对氟苯基-1-异丙基-4- 氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物34)
Figure BDA0002177777700000681
步骤1：6,7-二甲氧基-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure BDA0002177777700000682
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(3.86g,18.81mmol,1.0eq.)、2-氯-5-硝基嘧啶(3.00g,18.81 mmol,1.0eq)和三乙胺(2.28g,22.57mmol,1.2eq.)加入DMF(60mL)中，氮气保护下室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)，减压浓缩，加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经200～300目硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝150:1～120:1)得产品(1.70g,收率:27.5％)。
步骤2：6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺的合成
Figure BDA0002177777700000683
将6,7-二甲氧基-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)喹啉(1.70g,5.18mmol,1.0eq.)、还原铁粉(1.74g,31.07mmol,6.0eq.)和NH4Cl(3.32g,62.14mmol,12.0eq.)加入乙醇(30mL)和水 (15mL)的混合溶剂中，80℃下搅拌反应2h。TLC监测反应完全，趁热过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，减压浓缩，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(0.93g,收率:60.2％)。
步骤3：N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-对氟苯基-1-异丙基-4-氧代 -1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000684
将5-对氟苯基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(947.4mg,3.43mmol,1.1eq.) 溶于DMF(12mL)中，冰浴冷却下依次加入DIPEA(1208.8mg,9.35mmol,3.0eq.)和HATU(1778.2mg,4.68mmol,1.5eq.)，搅拌10min后加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(930.0mg,3.12mmol,1.0eq.)，升至室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、饱和氯化铵水溶液(10mL)、蒸馏水(10mL×4)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(展开剂为DCM:MeOH＝15:1)得产品(1410.0 mg,收率:81.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.50(s,1H),9.08(s,2H),8.93(s,1H), 8.68-8.67(d,1H),7.97-7.93(m,2H)7.46(s,1H),7.36-7.32(t,2H),7.23-7.20(t,2H), 4.78-4.72(m,1H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),1.52-1.51(d,6H).
分子式:C29H25FN6O5 分子量:556.55 LC-MS(Pos,m/z)＝557.31[M+H]+.
实施例12：中间体1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000691
步骤1:1-环丙基脲的合成
Figure BDA0002177777700000692
将环丙胺(10.0g,0.175mol)和氰酸钾(16.8g,0.21mol)加入水(60mL)中，100℃回流 30分钟。减压浓缩，加入异丙醇，加热至85℃搅拌30分钟，过滤，滤饼用异丙醇洗，滤液减压浓缩得产品(6.0g,产率:34.3％)。
步骤2:1-环丙基-1-亚硝基脲的合成
Figure BDA0002177777700000693
将1-环丙基脲(6.0g,60mmol)和亚硝酸钠(8.7g,126mmol)加入水(42mL)中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加浓盐酸(13.44mL)，0℃下反应1小时，TLC监测反应完全。过滤得产物(3.5g,产率:45.2％)。
步骤3:2-(2-环丙基肼基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000694
将1-环丙基-1-亚硝基脲(3.33g,25.8mmol)和4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(4.82g, 21.5mmol)加入二氯甲烷(33.3mL)中，冰浴冷却至0℃，加入碳酸钾(8.92g,77.3mmol)，缓慢升至室温反应3h，TLC显示反应完全。过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝15:1～10:1)得产品(1.5g,产率:19.92％)。
步骤4:2-(2-环丙基亚肼基)-5-(二甲基氨基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000701
将2-(2-环丙基肼基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(1.5g,5.13mmol)和 DMF-DMA(917.8mg,7.7mmol)加入甲苯(10mL)中，加热至110℃回流过夜，TLC显示反应完全。减压浓缩得产品(1.8g粗品)。
步骤5:1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000702
将2-(2-环丙基亚肼基)-5-(二甲基氨基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯(1.8g粗品)加入乙醇(15mL)中，80℃加热反应过夜，TLC显示反应完全，减压浓缩得产品(1.56g 粗品)。
实施例13：1-环丙基-N-(6-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4- 氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物36)
Figure BDA0002177777700000703
步骤1：1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDA0002177777700000704
将1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(1.17g,3.87mmol,1.0 eq.)加入甲醇(10mL)，搅拌溶解后加入一水合氢氧化锂(487.0mg,11.6mmol,3.0eq)水溶液(4mL)，室温搅拌2h，TLC监测反应完全后，减压浓缩，用2mol/L盐酸(5mL)调节 pH值至3～4，用DCM(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产品(903.5mg, 产率:85％)。
步骤2：1-环丙基-N-(6-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代 -1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000705
将1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(230.0mg,0.84mmol,1.0eq.) 和6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺(274.2mg,0.92mmol,1.1eq.)加入吡啶(4 mL)中，滴加三氯氧磷(0.1mL)，搅拌5min，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(70mL)，分液，有机相饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到产品(122.0mg,两步收率:26.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.27(s,1H),8.92(s,1H),8.57-8.60(m,2H),8.36-8.39(m,1H),7.92-7.96(m,2H),7.42(s,1H),7.31-7.42(m,4H),6.89-6.90(m,1H),4.08-4.12(m,1H),3.95(s,3H),3.89-3.91(s,3H),1.30-1.31(m,2H).1.10-1.12(m,2H).
分子式:C30H24FN5O5 分子量:553.55 LC-MS(Pos,m/z)＝553.80[M+H]+.
实施例14：1-环丙基-N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-对氟苯基-4- 氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物37)
Figure BDA0002177777700000711
步骤1：1-环丙基-N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-对氟苯基-4-氧代 -1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000712
将1-环丙基-5-对氟苯基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(190.0mg,0.69mmol,1.0eq.) 溶于DMF(3mL)中，冰浴冷却下依次加入DIPEA(211.5mg,2.08mmol,3.0eq.)和HATU(395.1mg,1.04mmol,1.5eq.)，搅拌10min后加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基) 嘧啶-5-胺(207.0mg,0.69mmol,1.0eq.)，升至室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL)溶解固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、蒸馏水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(展开剂为DCM:MeOH＝15:1)得产物(90.0mg, 收率:23.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.41(s,1H),9.08(s,2H),8.93(s,1H), 8.68-8.67(d,1H),7.94(s,2H)7.46(s,1H),7.36-7.32(t,2H),7.23-7.21(t,2H),4.12(s,1H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),1.31-1.24(d,2H),1.12-1.10(d,2H).
分子式:C29H23FN6O5 分子量:554.54 LC-MS(Pos,m/z)＝554.79[M+H]+.
实施例15N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-对氟苯基-2-异丙基 -5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成(化合物38)
Figure BDA0002177777700000713
步骤1：N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-对氟苯基-2-异丙基-5-氧代 -2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000721
将6-对氟苯基-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸(150.0mg,0.54mmol,1.0eq)溶于DMF(3mL)中，冰浴冷却下依次加入DIPEA(164.8mg,1.63mmol,3.0eq)和 HATU(309.7mg,0.81mmol,1.5eq)，搅拌10min后加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基) 吡啶-3-胺(177.6mg,0.59mmol,1.1eq)，升至室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、蒸馏水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝15:1)纯化得产品(205.0mg,收率:68.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.34(s,1H),9.23(s,1H),8.64-8.63(d,1H),8.60-8.59(d,1H),8.42-8.40(dd,1H),8.21-8.18(q,2H),7.43(s,1H),7.40-7.35(m,4H),6.92-6.91(d,1H),4.91-4.85(m,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),1.51-1.50(d,6H).
分子式:C30H26FN5O5 分子量:555.5 LC-MS(Pos,m/z)＝556.26[M+H]+.
实施例16N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-异丙基 -5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成(化合物39)
Figure BDA0002177777700000722
步骤1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000723
将6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸(100.0mg,0.36mmol,1.0eq) 加入吡啶(3mL)，搅拌溶解后加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(118.7mg, 0.39mmol,1.1eq)和三氯氧磷(0.2mL)，室温搅拌10分钟，TLC监测反应完全后，体系加入水(40mL)和乙酸乙酯(60mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝15:1)纯化得到产品(123.0mg,收率:61.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.95(s,1H),9.21(s,1H),8.84(s,2H), 8.51-8.53(m,1H),8.18-8.22(m,2H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.34-7.38(m,2H),6.71-6.73(m,1H),4.89-4.92(m,1H),3.96(s,6H),1.50-1.52(m,6H).
分子式:C29H25FN6O5 分子量:556.55 LC-MS(Pos,m/z)＝557.24[M+H]+.
实施例17N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-2-异丙基 -5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成(化合物40)
Figure BDA0002177777700000731
步骤1：N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000732
将6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸(101.9mg,0.37mmol,1.1eq) 溶于DMF(3mL)中，冰浴冷却下依次加入DIPEA(101.8mg,1.01mmol,3.0eq)和 HATU(191.3mg,0.50mmol,1.5eq)，搅拌10min后加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基) 嘧啶-5-胺(100.0mg,0.34mmol,1.0eq)，升至室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、蒸馏水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝15:1)纯化得产品(90.0mg,收率:48.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.29(s,1H),9.23(s,1H),9.10(s,2H), 8.68-8.67(d,1H),8.22-8.18(q,2H),7.46(s,1H),7.39-7.34(t,2H),7.22-7.20(d,2H), 4.90-4.84(m,1H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),1.51-1.50(d,6H).
分子式:C29H25FN6O5 分子量:556.55 LC-MS(Pos,m/z)＝557.23[M+H]+.
实施例18中间体6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸的合成
Figure BDA0002177777700000733
步骤1:2-异丙基肼-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002177777700000734
将肼基甲酸叔丁酯(20.0g,0.151mol)、丙酮(9.26g,0.16mol)、乙酸(2mL)、硫酸镁(10.0g)和三乙酰氧基硼氢化钠(96.64g,0.456mol)加入二氯甲烷(100mL)中。室温反应过夜，TLC监测反应完全，过滤，滤液减压浓缩得产品(25g,产率:95.6％)。
步骤2:2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-异丙基肼-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002177777700000741
将2-异丙基肼-1-羧酸叔丁酯(19.0g,0.109mmol)和丙烯酸乙酯(12.01g,0.12mol)加入乙醇中(60mL)，80℃加热反应过夜，TLC监测反应完全。减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝200:1～80:1) 得产品(24.2g,产率:81.0％)。
步骤3:3-(1-异丙基肼基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000742
将2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-异丙基肼-1-羧酸叔丁酯(24.1g,0.088mol)加入二氯甲烷(75mL)中，冰浴冷却至0℃，加入三氟乙酸(35mL)，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全，减压浓缩得产品(18.9g粗品)。
步骤4:2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000743
将对氟碘苯(10.0g,0.0451mol)加入2-甲基四氢呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，加入异丙基氯化镁(2mol/L,24.78mL,0.049mol)，0℃下搅拌反应30分钟，将上述反应液滴加到草酸二乙酯(7.25g,0.0496mol)的2-甲基四氢呋喃(50mL)溶液中，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全。将反应液加入到柠檬酸水溶液中，保持pH值至5～6，水相乙酸乙酯萃取，有机相，水洗合并，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝120:1～40:1)得产品(8g,产率:90.5％)。
步骤5:3-(2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亚乙基)-1-异丙基肼基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000744
将2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(4.43g,22.6mmol)、3-(1-异丙基肼基)丙酸乙酯 (11.81g粗品)加入乙醇(10mL)中，80℃加热反应过夜，TLC显示反应完全。抽滤，滤液加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝60:1～10:1)得产品(2.3g,产率:28.9％)。
步骤6:6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000745
将3-(2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亚乙基)-1-异丙基肼基)丙酸乙酯(2.27g,6.45 mmol)加入2-甲基四氢呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，加入叔丁醇钾(1.81g,16.11mmol)，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全。将反应液加入到柠檬酸水溶液中，保持pH值至5～6，乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(1.27 g,产率:64.5％)。
步骤7:6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000751
将6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯(1.2g,3.92mmol)、氯化铜二水合物(2.67g,15.68mmol)加入乙腈(10mL)中，80℃反应4小时，TLC显示反应完全。反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝100:1～40:1)得产品(730.0mg, 产率:61.2％)。
步骤8:6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸的合成
Figure BDA0002177777700000752
将6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(700.0mg,2.3mmol)加入甲醇(6mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(284.4mg,6.91mmol)，室温搅拌1小时，TLC显示反应完全。用柠檬酸调节pH值至2～3，有固体析出，抽滤，滤饼加入二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(600.0mg,产率:94.5％)。
实施例19N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-异丙基 -5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成(化合物41)
Figure BDA0002177777700000753
步骤1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000754
将6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸(50.0mg,0.181mmol,1.0eq) 和DIPEA(70.0mg,0.543mmol,3.0eq)溶于DMF(1.0mL)中，0℃氮气保护下，加入HATU(103.0mg,0.272mmol,1.5eq)，搅拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基) 吡啶-2-胺(54.0mg,0.181mmol,1.0eq)，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(30.0mL)，依次用饱和碳酸钠水溶液(2.0mL)、饱和氯化铵水溶液(2.0 mL)和饱和氯化钠水溶液(2.0mL)洗，有机相干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化 (DCM:MeOH＝100:1～30:1)得产品(75.0mg,收率:74.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.75(s,1H),9.25(s,1H),8.51-8.49(d,1H),8.45-8.42(m,2H),8.23-8.19(m,2H),7.92-7.88(m,1H),7.55(s,1H),7.43-7.34(m,3H),6.59-6.57(d,1H),4.93-4.86(m,1H),3.96-3.95(d,6H),1.53-1.50(d,6H).
分子式:C30H26FN5O5 分子量:555.57 LC-MS(Pos，m/z)＝556.28[M+H]+.
实施例20 2-环丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物42)的合成
Figure BDA0002177777700000761
步骤1：(对甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002177777700000762
将羟基氨基甲酸叔丁酯(230.0g,1.72mol,1.0eq.)溶于甲叔醚(1.15L)中，加入4-甲基苯磺酰氯(329.3g,1.72mol,1.0eq.)，冰浴搅拌下滴加三乙胺(182.7g,1.80mol,1.05eq)，逐渐升至室温搅拌14小时。TLC监测反应完全，过滤，滤液减压浓缩，粗品用正己烷(200 mL)打浆，过滤，滤饼干燥得产品(411.0g,收率:83.1％)。
步骤2：2-环丙基-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002177777700000763
将3-(环丙基氨基)丙酸乙酯(156.5g,0.99mol,1.2eq.)溶于DCM(700mL)中，冰盐浴冷至-5℃，加入N-甲基吗啉(100.7g,0.99mol,1.2eq.)，分批加入(对甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯(240g,0.83mol,1.0eq.)，逐渐升至室温搅拌14小时，TLC监测反应完全，加入水(500mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～15:1)纯化得产品(71.3.0g,收率:31.5％)。
步骤3：3-(1-环丙基肼)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000764
将2-环丙基-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)肼-1-羧酸叔丁酯(71.3.0g,0.26mol,1.0eq.)溶于DCM(136.0mL)中，冰浴冷却下滴加三氟乙酸(91.0mL)，加毕，逐渐升至室温搅拌14 小时，TLC监测反应完全，体系减压浓缩得产品(88.1g粗品)。
步骤4：2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000771
将对氟碘苯(400.0g,1.8mol，1.0eq)加入2-甲基四氢呋喃(2L)，冰盐浴下滴加异丙基氯化镁(2mol/L,990.0mL)，搅拌30min，将上述反应液滴加到草酸二乙酯(289.7g,1.98mol,1.1eq)的2-甲基四氢呋喃溶液(2.0L)中，逐渐升至室温搅拌15小时，TLC监测反应完全，将反应液加入到饱和柠檬酸水溶液中，pH值为5～6，加入乙酸乙酯(2.0L)，分液，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝120:1～40:1)纯化得到产物(282.4g,收率:80％)。
步骤5：3-(1-环丙基-2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亚乙基)肼基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000772
将3-(1-环丙基肼)丙酸乙酯(88.1g,0.26mol,1.0eq)和2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯 (61.4g,0.31mol，1.19eq)加入乙醇(105.0mL)中，80℃反应15小时。TLC监测反应完全，降至室温，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝40:1～15:1)得产品(5.76g, 两步收率:6.3％)。
步骤6：2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000773
将3-(1-环丙基-2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亚乙基)肼基)丙酸乙酯(5.76g,0.01 mol，1.0eq)加入2-甲基四氢呋喃(33.0mL)中，冰浴下分批加入叔丁醇钾(4.6g,0.04mol, 2.5eq)，逐渐升至室温搅拌15小时，TLC监测反应完全，反应液加入到10％柠檬酸水溶液，pH值为5～6，加入乙酸乙酯(70mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝40:1～10:1)得产品(2.81g,收率: 56.2％)。
步骤7：2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000774
将2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯(2.81g,9.23mmol, 1.0eq)和一水氯化铜(6.28g,36.9mmol,4.0eq)加入乙腈(18mL)中，80℃反应2小时，TLC 监测反应完全，冷却至室温，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1～30:1) 得产品(1.5g,收率:53.7％)。
步骤8：2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸的合成
Figure BDA0002177777700000781
将2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(1.5g,4.96mmol,1.0eq) 加入甲醇中(22mL)和水(12mL)，加入一水合氢氧化锂(624.3mg,14.8mmol,3.0eq)，室温反应2小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，水相用2mol/L盐酸调节pH值至4，有白色固体析出，搅拌0.5小时，抽滤，滤饼干燥得产品(1.3g,收率:95.5％)。
步骤9：2-环丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000782
将2-环丙基-6-对氟苯基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸(250.0mg,0.91mmol,1.0eq.) 溶于DMF(5mL)中，0℃下加入DIPEA(353.2mg,2.73mmol,3.0eq.)和HATU(519.5mg,1.36mmol,1.5eq.)，0℃下搅拌2小时，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(298.1mg,1.0mmol,1.1eq.)，室温搅拌反应13h。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1～30:1)得产品(220.0mg,收率:43.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):12.68(s,1H),9.02(s,1H),8.53-8.55(m,1H),8.45-8.47(m,1H),8.35(m,1H),8.22-8.25(m,2H),7.57-7.61(m,2H),7.46(s,1H),7.15-7.20 (s,2H),6.49-6.50(m,1H),4.08(m,6H),3.84-3.88(m,1H),1.37-1.39(m,2H),1.27(m,2H).
分子式:C30H24FN5O5 分子量:553.55 LC-MS(Pos,m/z)＝554.45[M+H]+.
实施例21 2-环丙基-N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-对氟苯基-5- 氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物43)的合成
Figure BDA0002177777700000783
步骤1：6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure BDA0002177777700000784
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(5.00g,24.36mmol,1.0eq.)、2-氯-5-硝基吡啶(3.86g,24.36 mmol,1.0eq)和K2CO3(6.73g,48.73mmol,2.0eq.)加入DMF(50mL)中，氮气保护下40℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，过滤，用二氯甲烷及甲醇淋洗滤饼，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)溶解，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝80:1～30:1)得产品(0.60g,收率:7.52％)。
步骤2：6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0002177777700000791
将6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉(366.0mg,1.12mmol,1.0eq.)、还原铁粉(374.7mg,6.71mmol,6.0eq.)和NH4Cl(717.8mg,13.42mmol,12.0eq.)加入乙醇(10 mL)和水(5mL)的混合溶剂中，80℃下搅拌反应4h。TLC监测反应完全，添加硅藻土趁热过滤，乙醇淋洗滤饼，滤液减压浓缩，剩余水相用二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(188.0mg,收率:56.6％)。
步骤3：2-环丙基-N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-对氟苯基-5-氧代 -2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000792
将2-环丙基-6-对氟苯基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸(250mg,0.91mmol,1.0eq.)溶于DMF(2mL)中，加入DIPEA(353.4mg,2.73mmol,3.0eq.)和HATU(519.9mg,1.37mmol, 1.5eq.)，搅拌10min，加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺(271.0mg,0.91 mmol,1.0eq.)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷 (10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)和饱和食盐水(5mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入甲醇(5mL)，减压浓缩至固体刚开始析出，室温下静置1h，滤出固体，用甲基叔丁基醚洗涤，烘干得产品(292.7mg, 收率:58.0％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):12.29(s,1H),9.04(s,1H),8.66-8.63(m,2H),8.39-8.36(m,1H),8.16-8.12(m,2H),7.48-7.46(d,2H),7.23-7.16(m,3H),6.85-6.83(d,1H), 4.07(s,3H),4.03(s,3H),3.89-3.86(m,1H),1.40-1.37(m,2H),1.27-1.21(m,2H).
分子式:C30H24FN5O5 分子量:553.55 LC-MS(Pos,m/z)＝553.84[M+H]+.
实施例22 2-环丙基-N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-对氟苯基-5- 氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物44)的合成
Figure BDA0002177777700000801
步骤1：6,7-二甲氧基-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure BDA0002177777700000802
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(3.86g,18.81mmol,1.0eq.)、2-氯-5-硝基嘧啶(3.00g,18.81 mmol,1.0eq)和三乙胺(2.28g,22.57mmol,1.2eq.)加入DMF(60mL)中，氮气保护下室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)，减压蒸除溶剂，加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝150:1～120:1)得产品(1.70g,收率:27.5％)。
步骤2：6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺的合成
Figure BDA0002177777700000803
将6,7-二甲氧基-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)喹啉(1.70g,5.18mmol,1.0eq.)、还原铁粉(1.74g,31.07mmol,6.0eq.)和NH4Cl(3.32g,62.14mmol,12.0eq.)加入乙醇(30mL)和水 (15mL)的混合溶剂中，80℃下搅拌反应2h。TLC监测反应完全，趁热过滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液减压浓缩，剩余水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(0.93g,收率:60.2％)。
步骤3：2-环丙基-N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-对氟苯基-5-氧代 -2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000804
将2-环丙基-6-对氟苯基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸(250mg,0.91mmol,1.0eq.)溶于DMF(2mL)中，加入DIPEA(353.4mg,2.73mmol,3.0eq.)和HATU(519.9mg,1.37mmol, 1.5eq.)，搅拌10min，加入2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(271.9mg,0.91 mmol,1.0eq.)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残余物加入二氯甲烷(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)和饱和食盐水(5mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入甲醇(5mL)，减压浓缩至固体开始析出，室温下静置1h，滤出固体，用甲基叔丁基醚洗涤，烘干得产品(372.9mg,收率:73.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):12.36(s,1H),9.07(s,2H),9.03(s,1H),8.75-8.74(d,1H),8.15-8.12(m,2H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.23-7.18(m,2H),7.15-7.13(d,1H),4.07(s,3H),3.99(s,3H),3.89-3.85(m,1H),1.41-1.37(m,2H),1.28-1.21(m,2H).
分子式:C29H23FN6O5 分子量:554.54 LC-MS(Pos,m/z)＝554.65[M+H]+.
实施例23 2-环丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物45)的合成
Figure BDA0002177777700000811
步骤1：4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉的合成
Figure BDA0002177777700000812
将2-氯嘧啶-5-醇(50.0g,0.38mol,1.0eq)加入二甲苯(300mL)，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(85.6g,0.38mol,1.0eq)，140℃回流搅拌15小时，TLC监测反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼干燥得产品(24.6g粗品)。
步骤2：5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0002177777700000813
将4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(24.6g粗品)加入氨水(200mL)，90℃封管反应15小时，TLC监测反应完全，冷却至室温，减压浓缩得产品(18.3g,两步收率:16.1％)。
步骤3：2-环丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000821
将2-环丙基-6-对氟苯基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸(250.0mg,0.91mmol,1.0eq.) 溶于吡啶(7mL)中，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(272.0mg,0.91mmol, 1.0eq.)，滴加三氯氧磷(0.5mL)，室温搅拌30分钟，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加入DCM(50mL)和水(100mL)，分液，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1～30:1)得产品(155.0mg,收率:30.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):13.00(s,1H),9.06(s,1H),8.66(s,2H),8.56-8.58(d,1H),8.20-8.24(m,2H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.16-7.20(t,2H),6.49-6.51(d,1H),4.08-4.09(m,6H),3.88(m,1H),1.39-1.41(m,2H),1.24-1.27(m,2H).
分子式:C29H23FN6O5 分子量:554.54 LC-MS(Pos,m/z)＝554.79[M+H]+.
实施例24 1-环丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(化合物46)的合成
Figure BDA0002177777700000822
步骤1：对甲基苯乙酰氯的合成
Figure BDA0002177777700000823
将对甲基苯乙酸(50.0g,0.33mol)和二氯亚砜(78.52g,0.66mol)加入二氯甲烷(100 mL)中，45℃加热回流反应6小时，TLC监测反应完全，减压浓缩得产品(55.6g粗品)。
步骤2：2,2-二甲基-5-(2-(对甲苯基)乙酰基)-1,3-二恶烷-4,6-二酮的合成
Figure BDA0002177777700000824
将对甲基苯乙酰氯(55.4g粗品)的二氯甲烷(100mL)溶液滴加到2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(47.6g,0.33mol)和三乙胺(66.8g,0.66mol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。滴加过程中冰浴保持反应体系温度0～5℃，缓慢升至室温过夜。TLC监测反应完全，反应体系依次用饱和氯化铵水溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(101.0g粗品)。
步骤3：3-氧代-4-(对-甲苯基)丁酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000831
将2,2-二甲基-5-(2-(对甲苯基)乙酰基)-1,3-二恶烷-4,6-二酮(101.0g粗品)加入到乙醇(200mL)中，加热回流过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析 (PE:EA＝40:1～20:1)纯化得产品(11.5g,三步产率:15.8％)。
步骤4：2-(2-环丙基亚肼基)-3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000832
将1-环丙基-1-亚硝基脲(3.36g,26.0mmol)、3-氧代-4-(对-甲苯基)丁酸乙酯(4.8g, 22.0mmol)加入二氯甲烷(30mL)，冰浴冷却至0℃，加入碳酸钾(9.12g,66.0mmol)，0℃下缓慢升至室温反应过夜。TLC显示反应结束。过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝40～10:1)得产品(460.0mg,产率:7.3％)。
步骤5：2-(2-环丙基亚肼基)-5-(二甲基氨基)-3-氧代-4-(对甲苯基)戊-4-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000833
将2-(2-环丙基亚肼基)-3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯(460.0mg,1.6mmol)和DMF-DMA(285.9mg,2.4mmol)加入到甲苯(3mL)中，110℃加热回流过夜，TLC显示反应结束，减压浓缩得产品(549.5mg粗品)。
步骤6：1-环丙基-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002177777700000834
将2-(2-环丙基亚肼基)-5-(二甲基氨基)-3-氧代-4-(对甲苯基)戊-4-烯酸乙酯(549.1mg, 1.6mmol)加入到乙醇中(6mL)，加热回流过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(450.0 mg,两步产率:94.3％)
步骤7：1-环丙基-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸的合成
Figure BDA0002177777700000835
将1-环丙基-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯(450.0mg,1.51mmol,1.0 eq.)溶于甲醇(6mL)中，加入一水合氢氧化锂(284.8mg,6.79mmol,4.5eq.)与水(3mL)配成的溶液，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(3mL)萃取，将水相搅拌并用浓盐酸调节pH值至3～4，析出白色固体。向固液混合物中加入二氯甲烷 (3mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得产品(300.0mg,收率:73.6％)。
步骤8：1-环丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-5-对甲苯基 -1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002177777700000841
将1-环丙基-4-氧代-5-对甲苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(300mg,1.11mmol,1.0eq.)溶于DMF(4mL)中，冰浴冷却至0℃，依次加入DIPEA(430.3mg,3.33mmol,3.0eq.)和HATU(633.1mg,1.66mmol,1.5eq.)，搅拌10min，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(363.0mg,1.22mmol,1.1eq.)，升至室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、蒸馏水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝15:1)纯化得产品(334.9mg,收率:54.9％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):13.22(s,1H),8.58-8.54(t,2H),8.34(s,1H),8.25(s,1H),7.70-7.68(d,2H),7.61-7.58(d,2H),7.49(s,1H),7.32-7.28(t,2H),6.52-6.51(d,1H), 4.08(s,6H),3.92(s,1H),2.43(s,3H),1.45(s,2H),1.28-1.26(d,2H).
分子式:C31H27N5O5 分子量:549.59 LC-MS(Pos,m/z)＝549.90[M+H]+.
实验例1本发明化合物的小鼠和犬的肝微粒体稳定性评价
测试物：本发明中的化合物，其结构及制备见前文所示。
温孵体系的构成：
Figure BDA0002177777700000842
受试物配制：
精确称取适量化合物，用DMSO溶解配成5.0mM储备液。将5.0mM的储备液，用DMSO稀释成1.0mM，最后用水稀释成10μM的受试物工作溶液，待用(反应体系中DMSO含量为0.1％)。
试验步骤：
(1).从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用。
(2).按照上面“实验温孵体系的构成”比例，制备温孵体系混合溶液(不含化合物和β-NADPH)，置于37℃水浴恒温振荡器上预孵育2min。
(3).对照组(不含β-NADPH)：分别取30μL水和30μL化合物工作溶液(10μM) 加入到240μL步骤(2)所述温孵体系混合液中，涡旋30s，混匀，反应总体积300μL，复样。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为0min和60 min。
(4).样品组：分别取70μLβ-NADPH溶液(10mM)和70μL化合物工作溶液(10 μM)加入560μL步骤(2)所述混合溶液中，反应总体积700μL，涡旋30s，混匀，复孔。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为计时后0min,5 min,10min,20min,30min,60min。
(5).涡旋3min后，4000rpm离心10min。
(6).取上清液50μL加入150μL水，涡旋混匀，LC/MS/MS进样分析。
数据分析：
用下列一级动力学公式计算半衰期(t1/2)和清除率(Cl)：
Ct＝C0*e–kt
t1/2＝ln2/k＝0.693/k
Clint＝Vd*k
Vd＝1/肝微粒体中蛋白含量
注：k为化合物剩余量的对数与时间作图的斜率，Vd为表观分布容积。
试验结果如下表1所示：
表1本发明化合物的小鼠和犬肝微粒体稳定性实验
Figure BDA0002177777700000851
试验结论：由表1实验结果可知，本发明化合物具有较低的清除率和较高的半衰期，并具有良好的肝微粒体稳定性。这表明本发明化合物具有优异的代谢稳定性。
实验例2本发明化合物的大鼠PK评价
动物给药及样品采集：
实验用化合物14、15、16、20、29、30、31、32、33、34、36、37、47、48用5％ DMSO+20％(30％solutol)+75％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h， 24h，30h，48h。
实验用化合物38、39、40、41用5％NMP+5％Tween-80+90％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h，30h，48h。
实验用化合物14、15、16、20、29、30、31、32、33、34、36、37、47、48用5％ DMSO+20％(30％solutol)+75％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以1mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为：5min，15min，30min，1h，2h，4h， 6h，8h，24h，48h。
实验用化合物38、39、40、41用5％NMP+5％Tween-80+90％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以1mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为：5min， 15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,24h，48h。
固定动物，每个时间点前10min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集100μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
从-80℃冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min，精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；涡旋5min后，12000rpm离心5min；精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定分析。
数据处理方法：
受试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用PharsightPhoenix 6.1 软件NCA计算(Tmax为中位数)。
结果如下表2所示：
表2化合物在SD大鼠体内的PK参数(IV：1mg/kg，PO：5mg/kg，n＝3)
Figure BDA0002177777700000861
Figure BDA0002177777700000871
注：tz1/2：末端消除半衰期，Cl_obs：清除率，Vz_obs：表观分布容积，Tmax：血药浓度达峰时间，AUClast：药-时曲线下面积0～48h，F％：绝对生物利用度。
由表2实验结果可知，本发明化合物具有良好的药代动力学特性，成药性好。
实验例3本发明化合物的酶学活性测试
测试物：本发明中的化合物其结构及制备见前文所示。
试验方法：
(1)制备化合物储备液
将化合物溶解于100％DMSO制备成最高浓度为500μM的储备液。
(2)制备化合物工作液
稀释化合物储备液至化合物终浓度为500，150，50，15，5，1.5，0.5，0.15，0.05μM，成为化合物工作液(50×)。
(3)制备不同酶反应液
a)Axl(h)
Axl(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，250μM KKSRGDYMTMQIG 中，制备成为终浓度为1.7nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP 混合液，激活酶学反应。
b)Mer(h)
Mer(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，30mM NaCl，250μMGGMEDIYFEFMGGKKK中，制备成为终浓度为3.1nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM [γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
c)Tyro-3(h)
Tyro3(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，1mM MnCl2，250μMKVEKIGEGTYGVVYK中，制备成为终浓度为38nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM [γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
d)CSF1R(h)
CSF1R酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，250μM KKSRGDYMTMQIG 中，制备成为终浓度为64nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP 混合液，激活酶学反应。
(4)酶促反应
在384孔板中，加入化合物工作液，使终浓度分别为10000，3000，1000，300，100，30，10，3，1nM，再加入按照上述条件制备的不同酶反应液，室温孵育40min后，加入 0.5％磷酸溶液终止试验。取10μL反应液滴至P30滤纸，以0.425％磷酸溶液清洗4次后，甲醇清洗一次，置于闪烁计数仪检测。使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用 GraphPad 5.0软件计算IC50值。
测试结果如下表3所示：
表3本发明的化合物对不同激酶的抑制活性-IC50(nM)
Figure BDA0002177777700000872
Figure BDA0002177777700000881
-表示未测定
由表3实验结果可见，本发明的化合物对Axl(h)，Mer(h)，Tyro3(h)及CSF1R(h)具有良好的抑制活性，因此本发明化合物在可用于预防和/或治疗由Axl(h)，Mer(h)，Tyro-3(h) 及CSF1R(h)介导的疾病。
实验例4本发明化合物的酶学活性测试
测试物：本发明中的化合物其结构及制备见前文所示。
试验方法：
制备化合物储备液
将化合物溶解于100％DMSO制备成最高浓度为500μM的储备液。
制备化合物工作液
稀释化合物储备液至化合物终浓度为500，150，50，15，5，1.5，0.5，0.15，0.05μM，成为化合物工作液(50×)。
制备不同酶反应液
TrkA(h)
TrkA(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，250μM KKKSPGEYVNIEFG 中，制备成为终浓度为1.7nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP 混合液，激活酶学反应。
TrkB(h)
TrkB(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，0.1mg/mL poly(Glu,Tyr) 4:1中，制备成为终浓度为3.1nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成 Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
TrkC(h)
TrkC(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，500μM GEEPLYWSFPAKKK中，制备成为终浓度为38nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM [γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
酶促反应
在384孔板中，加入化合物工作液，使终浓度分别为10000，3000，1000，300，100，30，10，3，1nM，再加入按照上述条件制备的不同酶反应液，室温孵育40min后，加入 0.5％磷酸溶液终止试验。取10μL反应液滴至P30滤纸，以0.425％磷酸溶液清洗4次后，甲醇清洗一次，置于闪烁计数仪检测。使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用 GraphPad 5.0软件计算IC50值。
测试结果如下表4所示：
表4本发明的化合物对不同激酶的抑制活性-IC50(nM)
Figure BDA0002177777700000891
-表示未测定
由表4实验结果可见，本发明的化合物对TrkA(h)，TrkB(h)及TrkC(h)具有良好的抑制活性，因此本发明化合物在可用于预防和/或治疗由TrkA(h)，TrkB(h)及TrkC(h)介导的疾病。
实验例5本发明化合物的细胞Axl抑制活性测试
H1299为非小细胞肺癌细胞。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)， CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将H1299细胞接种于6孔板中(含10％FBS 1640培养基，每孔5×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为1.1， 3.3，10，30nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。 37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入hGAS6(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育 60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用GraphPad 5.0 软件计算IC50值，检测化合物对细胞pAxl的抑制活性。
测试结果如下表5所示：
表5本发明化合物对细胞pAxl的抑制活性
Figure BDA0002177777700000892
Figure BDA0002177777700000901
由表5实验结果可见，本发明的化合物对H1299细胞pAxl具有显著的抑制作用，说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制Axl活性，是良好的Axl抑制剂。
实验例6本发明化合物的细胞pMer抑制活性测试
H1299为非小细胞肺癌细胞。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)， CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将H1299细胞接种于6孔板中(含10％FBS 1640培养基，每孔5×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为0.35，1.1，3.3，10nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。 37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入Human MerMab(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用Image J 软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞pMer 的抑制活性。
测试结果如下表6所示：
表6本发明化合物对细胞pMer的抑制活性
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
1 1.1-3.3
14 0.35
15 <0.35
16 <1.1
20 1.1
29 <1.1
30 1.1-3.3
31 <0.35
32 <1.1
33 <1.1
34 <1.1
36 <0.35
37 1.1-3.3
38 10
39 1.1
40 10
41 ＜3.3
42 <1.1
43 <1.1
44 10
45 <1.1
46 <0.37
由表6实验结果可见，本发明的化合物对H1299细胞pMer具有显著的抑制作用，说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制Mer活性，是良好的Mer抑制剂。
实验例7：本发明化合物的细胞pCSF1R抑制活性测试
HEK293T为人肾上皮细胞。
CSF1R质粒。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)， CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将HEK293T细胞接种于6孔板中(含10％FBS DMEM培养基，每孔4×105细胞)， 37℃，5％CO2贴壁培养6h后，每孔转染2μg CSF1R质粒，37℃，5％CO2孵育过夜。转染24h后，给药组加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为30，100，300，1000nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育120min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用Image J 软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞 pCSF1R的抑制活性。
测试结果：本发明化合物对细胞pCSF1R的抑制活性测定，其IC50值是0＜且≤300nM。
表7本发明化合物对细胞pCSF1R的抑制活性
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
15 100-300
31 30-100
结果表明，本发明的化合物对HEK293T转染CSF1R细胞的pCSF1R具有显著的抑制作用，抑制效果随剂量升高而增加。说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制CSF1R 活性，是良好的CSF1R抑制剂。
实验例8：本发明化合物的细胞活性测试
Ba/F3 LMNA-NTRK1为NTRK1野生型细胞；
Ba/F3 ETV6-NTRK2为NTRK2野生型细胞；
Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C，Ba/F3 LMNA-NTRK1-V573M为NTRK1基因突变型细胞
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：SpectraMax多标记微孔板检测仪。
试验方法：
各株细胞接种于96孔板中贴壁培养过夜后，加入不同浓度的化合物(9个剂量组，3.16倍DMSO系列稀释)使终浓度为0.1-1000nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2，95％湿度孵育72h后待测。每孔加入等体积的CTG试剂，定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解，室温孵育20分钟稳定冷光信号，酶标仪读取冷光信号。使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
测试结果如表8所示：
表8本发明化合物对细胞的抑制活性(IC50)(nM)
Figure BDA0002177777700000911
Figure BDA0002177777700000921
-表示未测定
由表8实验结果可见，本发明的化合物对Ba/F3 LMNA-NTRK1、Ba/F3 ETV6-NTRK2等NTRK野生型细胞具有良好的抑制活性，对Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C、Ba/F3 LMNA-NTRK1-V573M等NTRK基因突变型细胞抑制活性更高，说明本发明化合物可以用来治疗NTRK融合肿瘤及NTRK突变导致的肿瘤耐药，具有非常好的临床使用价值。
产业实用性
本发明提供一种新型的TAM家族激酶抑制剂化合物，该化合物具有良好的激酶抑制活性，可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。并且，本发明的化合物还可以靶向CSF1R激酶，可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶 /和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。进而，本发明的化合物可抑制由TAM家族激酶/和CSF1R激酶引起的肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现。另外，本发明的化合物可以治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病、尤其是由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病。进而，本发明的化合物在体内的半衰期长，具有优异的体内代谢稳定性，因此本发明化合物可以提高药物疗效，减轻患者的服药负担，提高患者的顺从性。

Claims (17)

1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003924320850000011
其中，W选自氢；
R表示如下通式(b)所示的基团：
Figure FDA0003924320850000012
X1、X2分别独立选自CRa、NRb；
X3选自C＝O；
X4、X5分别独立选自C；
M1、M2分别独立选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure FDA0003924320850000013
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基，R2各自独立的选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0003924320850000014
Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N，R3各自独立的选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure FDA0003924320850000015
Y4和Y5独立地选自CH或N，且至少一个为N，环B为苯基，R4各自独立的选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、C1-6烷基；
n为0-1的整数；
式(b)所示的基团中的
Figure FDA0003924320850000021
表示在环结构中任选存在的双键部分。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下通式(III)所示结构，
Figure FDA0003924320850000022
其中，X1、X2分别独立地选自CRa、NRb；
X3选自C＝O；
Cy2选自苯基；
Y2和Y3各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自
Figure FDA0003924320850000023
Y4和Y5独立地选自CH或N，且至少一个为N，环B为苯基；
M1、M2分别独立选自：氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure FDA0003924320850000024
部分可以形成为氢原子；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-1的整数；
t2、t3、t4分别独立地选自1-5的整数；
Figure FDA0003924320850000031
表示在环结构中任选存在的双键部分。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下通式(Ⅳ)所示结构，
Figure FDA0003924320850000032
其中，X1、X2分别独立地选自CRa、NRb；
X3选自C＝O；
Cy2选自苯基；
Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自
Figure FDA0003924320850000033
Y4和Y5独立地选自CH或N，且至少一个为N，环B为苯基；
M1、M2分别独立选自：氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure FDA0003924320850000034
部分可以形成为氢原子；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-1的整数；
t2、t3、t4分别独立地选自1-5的整数；
Figure FDA0003924320850000041
表示在环结构中任选存在的双键部分。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，M1和M2可以与所连接的原子形成环丙基。
5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R2各自独立地选自的卤素原子为氟原子。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，W选自氢；
X1、X2分别独立地选自CRa或NRb，X3为C＝O；
X4选自C；
M1、M2分别独立选自：氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3-6元环烷基；或者
Figure FDA0003924320850000042
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure FDA0003924320850000043
R2各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0003924320850000044
R3各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure FDA0003924320850000045
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
n为0-1的整数。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，W选自氢；
X1、X2选自CRa或NRb，X3为C＝O；
X4选自C；
M1、M2分别独立选自氢、C1-4烷基，或者，M1和M2可以与所连接的原子形成3元环烷基；或者
Figure FDA0003924320850000051
部分可以形成为氢原子；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure FDA0003924320850000052
R2各自独立地选自氟、氯、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0003924320850000053
R3各自独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure FDA0003924320850000054
R4各自独立地选自C1-4烷氧基；
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基；
n为0-1的整数。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自如下结构的化合物：
Figure FDA0003924320850000055
Figure FDA0003924320850000061
Figure FDA0003924320850000071
Figure FDA0003924320850000081
9.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，还可以包括一种或多种第二活性治疗剂，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体或小分子药物。
11.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由TAM家族受体及/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病的药物中的用途，所述TAM家族受体及/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病，包括肿瘤、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症。
12.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病的药物中的用途，所述TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病，包括肿瘤、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症。
13.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病的药物中的用途。
14.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病的药物中的用途。
15.通式(I)所示化合物的制备方法，其中
Figure FDA0003924320850000091
将式(I-a)加入到溶剂中，加入肽偶联试剂，碱，和式(I-b)进行反应，得到式(I)所示的化合物；或者，
将式(I-a)和式(I-b)，加入到碱中，滴加偶联试剂，进行反应，得到式(I)所示的化合物，
其中，M1、M2、R、n、W、Cy3、L和Cy4如权利要求1所定义。
16.如权利要求15所述的方法，
所述的溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、环己烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种和其混合物；
所述的碱选自：甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉中的一种或和其混合物；
所述的肽偶联试剂选自：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三偶氮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)的一种和其混合物；
所述的偶联试剂选自：三氯氧磷、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、1-正丙基磷酸酐的一种和其混合物。
17.通式(I)化合物的制备中间体，具有如下式(I-c)所示结构：
Figure FDA0003924320850000101
其中，R1为C1-6烷基，
X1、X2、X3、X4、X5、M1、M2、R、Cy2、n和
Figure FDA0003924320850000102
如权利要求1所定义。
CN201910785074.3A 2018-08-24 2019-08-23 一种新型的喹啉衍生物抑制剂 Active CN110857293B (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018109714062 2018-08-24
CN201810971406 2018-08-24
CN2018114038888 2018-11-23
CN201811403888 2018-11-23
CN201910126817 2019-02-20
CN2019101268176 2019-02-20
CN201910490783 2019-06-06
CN2019104907839 2019-06-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110857293A CN110857293A (zh) 2020-03-03
CN110857293B true CN110857293B (zh) 2023-01-10

Family

ID=69591988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910785074.3A Active CN110857293B (zh) 2018-08-24 2019-08-23 一种新型的喹啉衍生物抑制剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220073496A1 (zh)
EP (1) EP3842425B1 (zh)
JP (2) JP2021536436A (zh)
KR (1) KR20210049862A (zh)
CN (1) CN110857293B (zh)
BR (1) BR112021003447A2 (zh)
CA (1) CA3109891A1 (zh)
PL (1) PL3842425T3 (zh)
PT (1) PT3842425T (zh)
SG (1) SG11202101622VA (zh)
TW (1) TWI726397B (zh)
WO (1) WO2020038460A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4036086A1 (en) * 2019-09-24 2022-08-03 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Heterocyclic derivative and use thereof
MX2022012239A (es) * 2020-03-30 2022-10-27 Hutchison Medipharma Ltd Compuestos de amida y usos de los mismos.
JP7313536B2 (ja) 2020-05-07 2023-07-24 エルジー エナジー ソリューション リミテッド 水分との反応性が緩和された高ニッケル電極シートおよびその製造方法
IT202100022682A1 (it) * 2021-09-01 2023-03-01 Luigi Frati Derivati pirimidinici e loro uso nel trattamento di tumori
CN117624128A (zh) * 2022-08-30 2024-03-01 药捷安康(南京)科技股份有限公司 喹啉衍生物抑制剂的晶型及其制备方法及用途
CN115894198B (zh) * 2022-11-04 2024-05-17 浙江永太科技股份有限公司 Qulipta的关键中间体1-(2,3,6-三氟苯基)丙烷-2-酮的制备方法
CN117534655B (zh) * 2023-11-13 2024-08-30 复旦大学 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022766A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Flynn Gary A Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
WO2014018535A1 (en) * 2012-07-25 2014-01-30 Salk Institute For Biological Studies Regulating the interaction between tam ligands and lipid membranes with exposed phosphatidylserine
CN103958497A (zh) * 2011-11-14 2014-07-30 赛福伦公司 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
WO2014145015A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN107667101A (zh) * 2015-04-14 2018-02-06 奎利恩特有限公司 作为tam rtk抑制剂的喹啉衍生物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CA2712959C (en) * 2008-01-22 2015-06-23 Vernalis (R & D) Ltd Indolyl-pyridone derivatives having checkpoint kinase 1 inhibitory activity
TWI365185B (en) * 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
CN102573994B (zh) * 2009-08-06 2015-06-24 默克专利有限公司 双环脲化合物
EP2563773A1 (en) * 2010-04-29 2013-03-06 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
JP6006241B2 (ja) * 2012-01-31 2016-10-12 第一三共株式会社 ピリドン誘導体
SG11201605207PA (en) * 2013-12-26 2016-07-28 Ignyta Inc Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
ES2749726T3 (es) * 2014-12-25 2020-03-23 Ono Pharmaceutical Co Derivado de quinolina
CN106467541B (zh) * 2015-08-18 2019-04-05 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
BR112019024528A2 (pt) * 2017-05-24 2020-06-30 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. derivado da n-(azaarila)ciclolactam-1-carboxamida, método de preparação do mesmo e sua utilização
WO2019101178A1 (zh) * 2017-11-24 2019-05-31 南京明德新药研发股份有限公司 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物
UY38349A (es) * 2018-08-30 2020-03-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de cinasas tam y met
MX2021008136A (es) * 2019-01-03 2021-08-11 Array Biopharma Inc Compuestos de quinolina como inhibidores de quinasas tam y met.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022766A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Flynn Gary A Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
CN103958497A (zh) * 2011-11-14 2014-07-30 赛福伦公司 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
WO2014018535A1 (en) * 2012-07-25 2014-01-30 Salk Institute For Biological Studies Regulating the interaction between tam ligands and lipid membranes with exposed phosphatidylserine
WO2014145015A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN107667101A (zh) * 2015-04-14 2018-02-06 奎利恩特有限公司 作为tam rtk抑制剂的喹啉衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation;Rosa M. Suárez等，;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20120612;第61卷;第2-25页，尤其是第4-9、11页 *
New aminopyrimidine derivatives as inhibitors of the TAM family;Ténin Traoré等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20131022;第70卷;第789-801页，尤其是第791-794页 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024056742A (ja) 2024-04-23
AU2019323455A1 (en) 2021-04-01
EP3842425B1 (en) 2024-05-22
EP3842425A4 (en) 2022-05-18
EP3842425A1 (en) 2021-06-30
BR112021003447A2 (pt) 2021-05-18
PT3842425T (pt) 2024-07-02
AU2019323455B2 (en) 2024-07-11
JP2021536436A (ja) 2021-12-27
KR20210049862A (ko) 2021-05-06
CA3109891A1 (en) 2020-02-27
PL3842425T3 (pl) 2024-08-19
SG11202101622VA (en) 2021-03-30
CN110857293A (zh) 2020-03-03
TWI726397B (zh) 2021-05-01
US20220073496A1 (en) 2022-03-10
WO2020038460A1 (zh) 2020-02-27
TW202021589A (zh) 2020-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110857293B (zh) 一种新型的喹啉衍生物抑制剂
CN109810041B (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
CN110041316B (zh) Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途
KR102359993B1 (ko) 피리미도[5,4-b]인돌리진 또는 피리미도[5,4-b]피롤리진 화합물, 그의 제조방법 및 용도
JP2023510929A (ja) ヘテロアリール誘導体、その製造方法およびその使用
CN113061132B (zh) 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途
CN113166100A (zh) 免疫调节性化合物
JP2019518784A (ja) マルチキナーゼ阻害剤化合物、並びにその結晶形及びその使用
CN111406054A (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物
CN111566102B (zh) 作为激活素受体样激酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶
JP2022517085A (ja) ハロゲン化アリルアミン系化合物及びその適用
WO2011019060A1 (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤
CN112625026B (zh) Tam家族激酶抑制剂的喹啉衍生物
JP2024526096A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての新規な化合物
RU2802283C2 (ru) Новый ингибитор на основе производного хинолина
AU2019323455B9 (en) Novel quinoline derivative inhibitor
CN112625027B (zh) 杂环衍生物及其用途
CN113087696A (zh) 喹啉类化合物及其应用
KR102344185B1 (ko) 신규한 Pim 키나아제 억제제 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 3 / F, building 9, phase II of biomedical Valley accelerator, Jiangbei new district, Nanjing, Jiangsu Province, 210032

Applicant after: Yaojie Ankang (Nanjing) Technology Co.,Ltd.

Address before: 3 / F, building 9, phase II of biomedical Valley accelerator, Jiangbei new district, Nanjing, Jiangsu Province, 210032

Applicant before: NANJING TRANSTHERA BIOSCIENCES Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant