TWI726397B - 一種新型的喹啉衍生物抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種新型的喹啉衍生物抑制劑，其具有下述通式(I)所示的結構，本發明的化合物可選擇性抑制酪胺酸激酶TAM家族/和CSF1R激酶，可用於TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病治療和/或預防，進而，本發明的化合物可以用於治療和/或預防由NTRK引發的相關疾病，更具體而言，可以用於治療和/或預防由NTRK突變產生的耐藥型的相關疾病。

Description

一種新型的喹啉衍生物抑制劑
本發明屬於醫藥領域，具體涉及通式（I）所表示的TAM家族激酶/和CSF1R激酶抑制劑化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物及包含它們的藥物組合物、藥物製劑及用途。本發明化合物可選擇性抑制酪胺酸激酶TAM家族/和CSF1R激酶，可用於TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病治療和/或預防。進而，本發明的化合物可以用於治療和/或預防由NTRK引發的相關疾病，更具體而言，可以用於治療和/或預防由NTRK突變產生的耐藥型的相關疾病。
TAM家族包括Axl、Mer、Tyro-3這3個成員，該家族包含胞外域、跨膜域和保守的胞內激酶域。其中胞外域由兩個免疫球蛋白樣的結構域連接兩個III型纖維連接蛋白重複單元組成。其胞內激酶域的保守胺基酸序列KW（I/L）A(I/L)ES是TAM家族所獨有的結構特徵。該家族有1個共同的配體-生長抑制特異性蛋白6（Gas6），該配體能夠與所有TAM受體結合，但結合強弱有所差異。除此外TAM家族還有維生素K依賴蛋白S（vitamin K dependent protein S，ProS）、短粗樣蛋白Tubby、重組人短粗樣蛋白1（Tulp1）、半乳糖凝集素-3（galectin-3）等相關受體（吳彥君，中國新藥雜誌，2016；盧萍，中華實用診斷與治療雜誌，2016）。
其中Axl（別稱UFO、Ark、Tyro-7、JTK1）、Mer（別稱c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12）、Tyro-3（別稱Sky、Byk、Rse、Dtk等）、galectin-3、Gas6、ProS在肺癌、胃癌、肝癌等多種實體瘤及AML、ALL、CML等多種血液瘤中均存在異常表達，並與疾病的不良預後、疾病進展、腫瘤轉移及腫瘤耐藥等有著較強的相關性（Douglas K，Nature reviews，2014）。尤其是Axl作為一種酪胺酸激酶，已被證實是造成NSCLC中EGFR抑制劑耐藥的原因之一，並與多種實體瘤的轉移關係密切。而以此為靶點開發的藥物也證實了抑制Axl可延緩EGFR抑制劑的耐藥及腫瘤轉移的效果（T. Jimbo，Annals of Oncology，2017；Sacha J. Holland，American Association for Cancer Research，2010）。與此同時，Axl、Mer、Tryo-3及TAM配體在免疫腫瘤方向也有著重大的作用。抑制TAM家族及其配體可通過促進巨噬細胞向M1型巨噬細胞的極化、增加效應T細胞的啟動及功能、增強NK細胞抗腫瘤活性等手段逆轉腫瘤的免疫抑制環境、增強免疫系統殺傷腫瘤細胞能力（Yemsratch T. Akalu，Immunological Reviews，2017；Greg Lemke, Nature Reviews Immunology, 2008）。因此開發此類抑制劑可對該家族所誘導的多種實體及血液腫瘤有著較強的抑制及治療作用，如肺癌、肝癌、乳腺癌、腦膠質瘤、黑色素瘤、AML、ALL、CML等。
除了上述腫瘤疾病領域外，TAM家族受體及配體可調節血管平滑肌穩態、血小板聚集、血栓穩定化、紅細胞生成、少突膠質細胞存活、破骨細胞功能、凋亡細胞的吞噬、炎症、先天免疫等多項生理功能。因此TAM家族抑制劑也可用於因TAM家族信號通路紊亂所引發的子宮內膜異位、血管疾病/損傷、牛皮癬、視覺缺陷/病變（黃斑病變、糖尿病及早產等原因所致）、腎臟疾病、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症等相關疾病。
集落刺激因數1受體（CSF1R，Colony Stimulating Factor 1 Receptor），別稱c-FMS、FMS、FIM2、MCSF和CD115，是由972個胺基酸殘基組成的單鏈跨膜糖蛋白，其與FLT-3、PDGFR以及KIT同屬於III型受體酪胺酸激酶（RTK）家族。CSF1R僅在單核細胞系，如巨噬細胞表面表達。目前已報導的CSF1R配體包括集落刺激因數1 (CSF1，macrophage colony-stimulating factor，別稱M-CSF)和白介素-34 (IL-34，Interleukin-34)。CSF1通過與CSF1R結合影響單核細胞系的各種細胞功能，IL-34能夠牢固綁定 CSF1R進而促進單核細胞系的存活、增殖與分化。它們構成了CSF1/IL-34 /CSF1R通路。
在CSF1/ CSF1R通路中，CSF1與CSF1R形成信號軸可促進機體中巨噬細胞的生長，同時調節組織器官的正常發育和內穩態，而機體穩態失衡則會引發多種疾病如炎症、免疫系統疾病、腫瘤等。雖然巨噬細胞具備殺傷腫瘤細胞的潛能，但是腫瘤組織浸潤區的巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAMs)，更多是發揮免疫抑制作用。尤其是骨髓來源的抑制性細胞(MDSCs，myeloid-derived suppressor cells)，可以通過高表達CSF1R來促使巨噬細胞選擇性忽視腫瘤細胞的存在，進一步促進了腫瘤的發展和轉移。目前已在乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、前列腺癌、肺癌以及霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤中發現CSF1/CSF1R表達升高（O’Brien J，Am J Pathol，2010）。過量表達的 CSF1/CSF1R與腫瘤噁性侵襲性和不良預後相關。在CSF1 誘導的成纖維細胞和上皮細胞中可檢測到CSF1R高表達，並最終在裸鼠體內形成腫瘤，這說明CSF1/CSF1R軸促進了腫瘤細胞的增殖和存活，在腫瘤的發生和發展中扮演著重要角色。此外，在骨轉移中，CSF1R在溶骨性骨質破壞中起作用（Ohno，Mol .Cancer Ther，2006）。因此抑制CSF1/IL-34 /CSF1R信號通路，可緩解腫瘤的免疫抑制作用，提高免疫系統活性，從而抑制腫瘤的發展與轉移；同時已有報導CSF1R抑制劑可顯著減小腫瘤，如膠質母細胞瘤等腫瘤體積，減少腫瘤的侵襲性和增殖（Pyonteck Stephanie M，Nature Medicine，2013）。綜上所述，抑制CFS1R途徑已成為癌症的主要治療目標之一。
TAM和CSF1R抑制劑都可改善腫瘤的免疫抑制環境、增強免疫系統殺傷腫瘤細胞能力，但基於腫瘤發病機制的複雜性，如果能同時靶向這兩個靶點，可以發揮它們對腫瘤免疫治療的雙重作用。目前臨床上CSF1R抑制劑更多的是與PD-1聯合用藥，尚未有同時靶向TAM/和CSF1R的抑制劑上市。
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負責原肌球蛋白受體激酶 (Tropomyosin-related kinase, TRK) 家族蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。基因表達研究表明，NTRK基因主要在神經系統中表達，它在胚胎發育過程和成體中都有表達。當受到信號誘導而活化時，TRK能自身磷酸化，並啟動下游的信號途徑實現各種生理功能。TRK的下游信號分子包括SHC、FRS2，PLCγ、MAPK，PI3K和PKC等，這些信號分子大多與細胞能量交換、生存和增殖等功能密切相關，如果TRK功能失調，細胞的生理功能可能會失控，甚至變成癌細胞。因此當染色體變異發生NTRK基因融合，TRK融合蛋白將處於持續活躍狀態，引發下游信號通路永久性級聯反應，從而驅動TRK融合腫瘤的擴散和生長（Yekaterina B. Khotskaya，Pharmacology & Therapeutics，2017）。
NTRK基因融合可發生在身體任何部位，在多種成人和兒童的實體瘤中均有發現，包括乳腺類似物分泌癌（MASC）、結腸癌、肺癌，胰腺癌、甲狀腺癌、以及各種肉瘤。NTRK融合在常見癌症類型如結腸癌和肺癌中出現的頻率很低，均不足5%；但在部分罕見癌症類型如先天性腎瘤、嬰兒肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌種中有極高的突變率，個別癌種出現頻率大於90% （臨床藥物雜誌，2017年第15卷第12期）。因此開發NTRK抑制劑具有極大的臨床價值。
儘管目前已有針對NTRK基因融合的第一代NTRK抑制劑如Larotrectinib、Entrectinib等，但是靶向NTRK的TKI(tyrosine kinase inhibitor，酪胺酸激酶抑制劑)療法也面臨獲得耐藥性的問題。目前已在一些接受TRK抑制劑治療的患者中發現有的TRK在激酶部位產生了突變，如NTRK1-LMNA-G667C、NTRK1-LMNA-V573M等，導致癌細胞出現次級耐藥性，包括結腸癌、MASC等（Mariangela Russo，American Association for Cancer Research，2015；A. Drilon，Annals of Oncology，2016 ）。這些新出現的突變能讓第一代NTRK抑制劑Entrectinib和Larotrectinib無法與激酶結合，從而讓藥物失效。因此針對第一代NTRK抑制劑治療的獲得耐藥性是個持續的挑戰，亟需第二代NTRK抑制劑解決一些耐藥性問題。
本發明提供一種新型抑制劑化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物(以下，有時也稱為本發明化合物)。本發明的化合物對於TAM家族激酶具有抑制作用。另外，本發明的化合物還可以靶向CSF1R激酶，對於CSF1R激酶具有抑制作用。通過本發明的化合物，可用於治療和/或預防由TAM家族激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病。另外，通過本發明的化合物，可用於治療和/或預防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病。本發明化合物通過抑制TAM家族激酶/和CSF1R激酶，逆轉腫瘤微環境中的免疫抑制，抑制腫瘤的生長、遷移、和/或耐藥表現，發揮腫瘤免疫效應和抗腫瘤療效。另外，本發明化合物可以治療和/或預防由NTRK引發的相關疾病，尤其是由NTRK突變產生的耐藥型的相關疾病。
具體而言，本發明採用的技術方案如下：
通式（I）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物：
Figure 02_image001
（I）
其中，W選自氫或C1-6 烷基；
R表示如下通式(a)、(b)或(c)所示的基團：
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
，
式(a)中，環A選自苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環基；
Q各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
q為0-4的整數；
式(a)、(b)中，
Figure 02_image009
部分通過連接基團與M1 和M2 基團連接；
式(c)中，
Figure 02_image011
部分通過連接基團與M1 和M2 基團連接；
X1 、X2 、X3 分別獨立選自CRa 、C=O、NRb 、O，且其中至少一個為C=O；
X4 、X5 分別獨立選自C或N；
M1 、M2 分別獨立選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-8元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基，R2 各自獨立的選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的3-12元環烷基、3-14元雜環基、5-10元雜芳基，R3 各自獨立的選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的6-14元芳族基團；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的3-14元雜環基、5-14元雜芳基，R4 各自獨立的選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-、-(CRa Ra )m -，m選自1-3的整數；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRe Rf 、-C(O) Rg 、-C(O)NRe Rf 、-OC(O)NRe Rf 、-NRe C(O)ORg 、-NRe C(O)Rg 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、-NRe SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRe C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rb 、Rc 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、羥基、-C(O)Rg 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、-NRe Rf 、-NRe C(O)ORg 、-NRe C(O)Rg 、-NRe SO2 Rf 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、–NRe C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Re 、Rf 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、羥基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rg 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
R’為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
n為0-4的整數，
式（b）和式（c）所示的基團中的
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，在式(a)和式(c)所示的基團中，
Figure 02_image013
部分不會形成為氫原子；
條件是，在式（b）所示的基團中，X1 和X3 選自C=O，X4 選自N時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子。
在另種實施方式中，在上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
Figure 02_image018
（I）
其中，W選自氫或C1-6 烷基；
R表示如下式(a)、(b)、(b-1)、(b-2)或(c)所示的基團：
Figure 02_image020
或
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
或
Figure 02_image026
或
Figure 02_image028
，
式(a)中，環A選自苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環基；
Q各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
q為0-4的整數；
式(a)、(b)、(b-1)、(b-2)中，
Figure 02_image009
部分通過連接基團與M1 和M2 基團連接；
式(c)中，
Figure 02_image011
部分通過連接基團與M1 和M2 基團連接；
X1 、X2 、X3 分別獨立選自CRa 、C=O、NRb 、O，且其中至少一個為C=O；
M1 、M2 分別獨立選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’；或者M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-8元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基，R2 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的3-12元環烷基、3-14元雜環基、5-10元雜芳基，R3 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的6-14元芳族基團；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的3-14元雜環基、5-14元雜芳基，R4 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-、-(CRa Ra )m -，m選自1-3的整數；
Ra 在每次出現時，各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRe Rf 、-C(O)Rg 、-C(O)NRe Rf 、-OC(O)NRe Rf 、-NRe C(O)ORg 、-NRe C(O)Rg 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、-NRe SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRe C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rb 、Rc 在每次出現時，各自獨立地選自氫、羥基、-C(O)Rg 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rd 在每次出現時，各自獨立地選自氫、-NRe Rf 、-NRe C(O)ORg 、-NRe C(O)Rg 、-NRe SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-NRe C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Re 、Rf 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、羥基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rg 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
R’為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
n為0-4的整數，
式（b）、式(b-1)、式(b-2)所示的基團中的
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，在式(a)和式(c)所示的基團中，
Figure 02_image013
部分不會形成為氫原子，
在式（b）所示的基團中，X1 和X3 選自C=O，X4 選自N時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子，
在式(b-1)所示的基團中，X1 和X3 選自C=O時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子。
在另一優選例中，在上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
其中，W選自氫或C1-6 烷基；
R表示如下式(a)、(b-1)或(b-2)所示的基團：
Figure 02_image033
或
Figure 02_image035
或
Figure 02_image037
，
式(a)中，環A選自苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環基；
Q各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
q為0-4的整數；
式(a)、(b-1)、(b-2)中，
Figure 02_image009
部分通過連接基團與M1 和M2 基團連接；X1 、X2 、X3 分別獨立選自CRa 、C=O、NRb 、O，且其中至少一個為C=O；
M1 、M2 分別獨立選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-8元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-10元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基，R2 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的3-8元環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基，R3 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的6-14元芳族基團；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的3-10元雜環基、5-10元雜芳基，R4 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRe Rf 、-C(O)Re 、-C(O)NRe Rf 、-OC(O)NRe Rf 、-NRe C(O)ORf 、-NRe C(O)Rf 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、-NRe SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRe C(O)-R’、3-8元環烷基、3-10元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rb 、Rc 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、羥基、-C(O)Rg 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、-NRe Rf 、-NRe C(O)ORg 、-NRe C(O)Rg 、-NRe SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-NRe C(O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Re 、Rf 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、羥基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rg 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
R’為3-8元環烷基、3-10元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
n為0-4的整數，
式(b-1)、式(b-2)所示的基團中的
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，在式(b-1)所示的基團中，X1 和X3 選自C=O時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子，
在式(a)所示的基團中，
Figure 02_image013
部分不會形成為氫原子。
在另一優選例中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，具有通式（II）所示結構，
Figure 02_image041
（II）
其中，W選自氫或C1-6 烷基；
X1 、X2 、X3 分別獨立地選自CRa 、C=O、NRb ，且其中至少一個為C=O；
X4 、X5 分別獨立選自C或N；
M1 、M2 分別獨立選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-8元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的6-14元芳基、5-10元雜芳基，R2 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的3-8元環烷基、5-10元雜芳基，R3 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的6-14元芳族基團；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的9-10元雜芳基，R4 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRe Rf 、-C(O)Rg 、-C(O)NRe Rf 、-OC(O)NRe Rf 、-NRe C(O)ORg 、-NRe C(O)Rg 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、-NRe SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRe C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rb 、Rc 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、羥基、-C(O)Rg 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、-NRe Rf 、-NRe C(O)ORf 、-NRe C(O)Rg 、-NRe SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-NRe C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Re 、Rf 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、羥基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rg 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
R’為3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
n為0-3的整數；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為CRa ；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為CRa ，
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，X1 和X3 選自C=O，X4 選自N時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子。
在另一優選例中，上述式（I）或通式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，具有通式（II）所示結構，
Figure 02_image043
（II）
其中，W選自氫或C1-6 烷基；
X1 、X2 、X3 分別獨立地選自CRa 、C=O、NRb ，且其中至少一個為C=O；
M1 、M2 分別獨立選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-8元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的6-14元芳基、5-10元雜芳基，R2 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的3-8元環烷基、5-10元雜芳基，R3 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的6-14元芳族基團；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的9-10元雜芳基，R4 各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-；
Ra 在每次出現時，各自獨立地選自氫、氰基、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRe Rf 、-C(O)Rg 、-C(O)NRe Rf 、-OC(O)NRe Rf 、-NRe C(O)ORg 、-NRe C(O)Rg 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、-NRe SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRe C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rb 、Rc 在每次出現時，各自獨立地選自氫、羥基、-C(O)Rg 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 -NRe Rf 、-SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rd 在每次出現時，各自獨立地選自氫、-NRe Rf 、-NRe C(O)ORg 、-NRe C(O)Rg 、-NRe SO2 Rg 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-R’、-C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-NRe C(O)-R’、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Re 、Rf 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、羥基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
Rg 不存在，或者在每次出現時，獨立的選自氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基；
n為0-3的整數；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為CRa ；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為CRa ，
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，X1 和X3 選自C=O，X4 選自N時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子。
在另一優選例中，在上述式（I）或式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
其中，X1 、X2 、X3 分別獨立地選自CRa 、C=O、NRb ，且其中至少一個為C=O；
X4 選自C或N，X5 選自C；
M1 、M2 分別獨立選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-8元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的苯基、5-6元雜芳基，R2 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的5-6元雜芳基、3-6元環烷基，R3 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的9-10元雜芳基，R4 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、3-14元雜環基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基；
Rb 、Rc 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
n為0-2的整數；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為CRa ；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為CRa ；
優選地，Cy3 為
Figure 02_image047
，Y2 、Y3 、Y6 、Y7 分別獨立的選自CH或N，並且至少有一個為N。
在另一優選例中，上述式（I）或式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
X1 、X2 、X3 分別獨立地選自CRa 、C=O、NRb ，且其中至少一個為C=O；
X4 選自C或N，X5 選自C；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的苯基、5-6元雜芳基；
Cy3 表示任選被一至多個R3 取代的
Figure 02_image049
；
Y2 、Y3 、Y6 和Y7 各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的
Figure 02_image051
，Y4 和Y5 獨立地選自CH或N，且至少一個為N，環B為苯基或5-6元雜芳基；
M1 、M2 分別獨立選自：氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
R2 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R3 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R4 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、3-14元雜環基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基；
Rb 、Rc 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
n為0-2的整數；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為CRa ；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為CRa 。
在另一優選例中，上述式（I）或式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，具有通式（III）所示結構，
Figure 02_image053
（III）
其中，X1 、X2 、X3 分別獨立地選自CRa 、C=O、NRb ，且其中至少一個為C=O；
Cy2 選自苯基、5-6元雜芳基；
Y2 和Y3 獨立地選自CH或N，且至少一個為N；
Cy4 選自
Figure 02_image055
，Y4 和Y5 獨立地選自CH或N，且至少一個為N，環B為苯基或5-6元雜芳基；
M1 、M2 分別獨立選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
R2 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R3 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R4 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、3-14元雜環基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基；
Rb 、Rc 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
n為0-2的整數；
t2 、t3 、t4 分別獨立地選自1-5的整數；
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，X1 和X3 選自C=O時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為CRa ；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為CRa 。
在另一優選例中，上述式（I）或式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，具有通式（Ⅳ）所示結構，
Figure 02_image057
(Ⅳ)
其中，X1 、X2 、X3 分別獨立地選自CRa 、C=O、NRb ，且其中至少一個為C=O；
Cy2 選自苯基、5-6元雜芳基；
Y6 和Y7 各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N；
Cy4 選自
Figure 02_image059
，Y4 和Y5 獨立地選自CH或N，且至少一個為N，環B為苯基或5-6元雜芳基；
M1 、M2 分別獨立選自：氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
R2 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R3 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R4 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、3-14元雜環基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基；
Rb 、Rc 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
n為0-2的整數；
t2 、t3 、t4 分別獨立地選自1-5的整數；
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，X1 和X3 選自C=O時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為CRa ；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為CRa 。
在另一優選例中，在式（I）或式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
其中，R表示如下基團，
Figure 02_image061
X1 、X2 、X3 分別獨立地選自CRa 、C=O、NRb ，且其中至少一個為C=O；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的苯基、5-6元雜芳基；
Cy3 表示任選被一至多個R3 取代的
Figure 02_image049
；
Y2 、Y3 、Y6 和Y7 各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的
Figure 02_image063
，Y4 和Y5 獨立地選自CH或N，且至少一個為N，環B為苯基或5-6元雜芳基；
M1 、M2 分別獨立選自：氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
R2 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R3 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R4 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、3-14元雜環基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基；
Rb 、Rc 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
n為0-2的整數；
t2 、t3 、t4 分別獨立地選自1-5的整數；
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，X1 和X3 選自C=O時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為CRa ；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為CRa 。
在另一優選例中，在式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
其中，X1 、X2 分別獨立地選自CRa 或NRb ，X3 為C=O；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的苯基；
Cy3 表示任選被一至多個R3 取代的
Figure 02_image049
；
Y2 和Y3 獨立地選自CH或N，且至少一個為N，Y6 和Y7 各自獨立地選自CH或N；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
；
M1 、M2 分別獨立選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
R2 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R3 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
R4 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、3-14元雜環基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基；
Rb 、Rc 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
n為0-1的整數；
t2 、t3 、t4 分別獨立地選自1-3的整數；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O。
在另一優選例中，式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
其中，M1 、M2 分別獨立選自氫、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的苯基、吡啶基，R2 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的5-6元含氮雜芳基，R3 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的
Figure 02_image078
，Y4 和Y5 獨立地選自CH或N，且至少一個為N，環B為苯基或5-6元雜芳基；
R4 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、3-14元雜環基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L選自-O-；
Rb 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
n為0-2的整數；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為C=O，X2 為CRa ，X3 為CRa ；
優選地，X1 為CRa ，X2 為C=O，X3 為CRa 。
在另一優選例中，式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
其中，W選自氫；
X1 、X2 分別獨立地選自CRa 或NRb ，X3 為C=O；
X4 選自C或N；
M1 、M2 分別獨立選自氫、羥基、鹵素原子、硝基、C1-4 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
，R2 各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、溴、C1-4 烷基；
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
，R3 各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、溴、C1-4 烷基；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
；
R4 各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、3-14元雜環基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L為-O-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基；
Rb 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6 烷基；
n為0-1的整數；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O。
在另一優選例中，式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
其中，W選自氫；
X1 、X2 選自CRa 或NRb ，X3 為C=O；
X4 選自C；
M1 、M2 分別獨立選自氫、羥基、C1-4 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一至多個R2 取代的
Figure 02_image080
，R2 各自獨立地選自氫、氟、氯、C1-4 烷基；
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
，R3 各自獨立地選自氫、氟、氯、C1-4 烷基；
Cy4 選自任選被一至多個R4 取代的
Figure 02_image107
，R4 各自獨立地選自氫、鹵素原子、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L為-O-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-4 烷基、鹵代C1-6 烷基；
Rb 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-4 烷基；
n為0-1的整數；
優選地，X1 為N，X2 為CRa ，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為N，X3 為C=O；
優選地，X1 為CRa ，X2 為CRa ，X3 為C=O。
在另一優選例中，式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中，
X1 、X3 分別獨立地選自CRa 、C=O、NRb ，且二者不同時為C=O；X2 為CRa 或NRb 。
在另一優選例中，式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，
Cy3 選自任選被一至多個R3 取代的5-6元雜芳基。
更進一步具體地，本發提供以下技術方案。
方案1．通式（I）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物：
Figure 02_image109
（I）
其中，W選自氫或任選被取代基取代的C1-6 烷基；
R表示如下通式(a')、(b')或(c')所示的基團：
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
或
Figure 02_image115
，
式(a')中，環A部分表示6-10元芳環、具有選自NRb 、O和S中的1-3個雜原子的5-6元雜芳環或具有選自NRb 、O和S中的1-4個雜原子的5-6元雜環；優選的是，環A部分表示苯環、萘環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、異噻唑環、吡唑環、噻唑環、咪唑環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環、吡喃環、噻喃環、吡咯烷環、吡咯啉環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、呱啶環或四氫吡喃環；
Q各自獨立地選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
式(a')中，
Figure 02_image009
部分通過連接基團與
Figure 02_image118
部分連接；
式(a')中，X6 、X7 各自獨立地選自CRa Ra 、C=O和NRb ，且其中至少一個為C=O；
式 (b')中，
Figure 02_image009
部分通過連接基團與
Figure 02_image118
部分連接；
式(c')中，
Figure 02_image011
部分通過連接基團與
Figure 02_image122
部分連接；
X1 、X2 、X3 各自獨立選自CRa Ra 、C=O和NRb ，且其中至少一個為C=O；
X4 、X5 各自獨立選自CRa 或N；
M1 、M2 各自獨立選自氫原子、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子一起形成任選被取代基取代的3-8元環烷基，或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一個以上R2 取代的3-12元環烷基、任選被一個以上R2 取代的3-12元環烯基、任選被一個以上R2 取代的3-14元雜環基、任選被一個以上R2 取代的6-14元芳基和任選被一個以上R2 取代的5-10元雜芳基，R2 各自獨立的選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的3-12元環烷基團、任選被一個以上R3 取代的3-14元雜環基團、任選被一個以上R3 取代的5-10元雜芳基團，R3 各自獨立的選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的6-14元芳族基團；
Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的3-12元環烷基、任選被一個以上R4 取代的3-14元雜環基、任選被一個以上R4 取代的5-14元雜芳基和任選被一個以上R4 取代的6-14元芳基，R4 各自獨立的選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-14元環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-和-(CRa Ra )m -，m選自1-3的整數；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
Rb 、Rc 各自不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、羥基、任選被取代基取代的C1-6 烷基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自羥基、鹵素原子、胺基、-胺基(任選被取代基取代的C1-6 烷基)1-2 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
R’各自獨立地選自任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基和任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
q為0-4的整數；
n為0-4的整數
所述“任選被取代基取代”中的取代基各自獨立地選自：羥基、巰基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基羰基氧基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-12元環烷基、6-14元芳基、3-12元雜環基、5-10元雜芳基和氧代基；
式（a'）、式（b'）和式（c'）所示的基團中的
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，在式(a')和式(c')所示的基團中，
Figure 02_image013
部分不會形成為氫原子；
條件是，在式（b'）所示的基團中，X1 和X3 選自C=O，X4 選自N時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子。
方案2．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，其中，
M1 、M2 各自獨立選自氫原子、任選被取代基取代的C1-6 烷基和任選被取代基取代的C2-8 烯基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子一起形成任選被取代基取代的3-8元環烷基，或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；優選的是，M1 、M2 各自獨立選自任選被取代基取代的C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子一起形成任選被取代基取代的3-8元環烷基，或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；優選的是，M1 、M2 各自獨立選自C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基，
式(a')中，環A部分表示6-10元芳環；優選的是，環A部分表示苯環、萘環；
Q各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、任選被取代基取代的C1-6 烷基和任選被取代基取代的C1-6 烷氧基；
Cy2 選自任選被一個以上R2 取代的6-14元芳基和任選被一個以上R2 取代的5-10元雜芳基，優選的是，Cy2 選自任選被一個以上R2 取代的苯基或萘基；
R2 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基；優選的是，R2 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；優選的是，R2 各自獨立地選自氫原子、羥基、氟、氯、溴、C1-4 烷基；
Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的3-8元環烷基團和任選被一個以上R3 取代的5-10元雜芳基團，當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的6-10元芳族基團；優選的是，Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的3-6元環烷基團、任選被一個以上R3 取代的5-6元雜芳基團，當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的苯基或萘基；優選的是，Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的吡咯基團、任選被一個以上R3 取代的吡啶基團、任選被一個以上R3 取代的嘧啶基團、任選被一個以上R3 取代的噠嗪基團或任選被一個以上R3 取代的吡嗪基團；
R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基；優選的是，R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；優選的是，R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、氟、氯、溴、C1-4 烷基；
Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的5-10元雜環基、任選被一個以上R4 取代的5-10元雜芳基和任選被一個以上R4 取代的6-10元芳基；優選的是，Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的9-10元雜芳基或任選被一個以上R4 取代的苯基或萘基；
R4 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基，或者，兩個R4 與所連接的原子形成5-6元環狀基團；優選的是，R4 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；優選的是，R4 選自氫原子、羥基、巰基、鹵素原子、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷基C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L選自-NRb -、-O-和-S-；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基；優選的是，Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基，優選的是，Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
Rb 、Rc 各自不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、任選被取代基取代的C1-6 烷基；優選的是，Rb 、Rc 各自不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基；優選的是，Rb 、Rc 各自不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自羥基、鹵素原子、胺基、-胺基(任選被取代基取代的C1-6 烷基)1-2 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基；優選的是，Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自羥基、胺基、-胺基(C1-6 烷基)1-2 、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；優選的是，Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自羥基、胺基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基；
R’選自任選被取代基取代的3-8元環烷基、任選被取代基取代的3-8元環烯基、任選被取代基取代的3-10元雜環基、任選被取代基取代的6-10元芳基和任選被取代基取代的5-6元雜芳基；優選的是，R’選自任選被取代基取代的3-6元環烷基、任選被取代基取代的4-7元雜環基、任選被取代基取代的6-10元芳基和任選被取代基取代的5-6元雜芳基；優選的是，R’選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氧雜環庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基；
“任選被取代基取代”中的取代基各自獨立地選自：羥基、巰基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基羰基氧基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-8元環烷基、6-10元芳基、3-8元雜環基、5-6元雜芳基和氧代基；優選的是，“任選被取代基取代”中的取代基各自獨立地選自：羥基、巰基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基、(C1-4 烷基)2 胺基、C1-4 烷基胺基羰基、(C1-4 烷基)2 胺基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷基羰基氧基、C1-4 烷基羰基胺基、C1-4 烷基磺醯胺基、鹵代C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷氧基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基硫基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、萘基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氧雜環庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和氧代基，
n為0、1、2、3或4，
q為0、1、2、3或4。
方案3. 根據方案1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，其中，
X1 為NRb ，X2 為CRa Ra ，X3 為C=O；或者
X1 為CRa Ra ，X2 為NRb ，X3 為C=O；或者
X1 為C=O，X2 為CRa Ra ，X3 為C=O；或者
X1 為CRa Ra ，X2 為C=O，X3 為C=O；或者
X1 為CRa Ra ，X2 為CRa Ra ，X3 為C=O；或者
X1 為C=O，X2 為CRa Ra ，X3 為CRa Ra ；或者
X1 為CRa Ra ，X2 為C=O，X3 為CRa Ra 。
方案4．如方案1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，
其中，X4 選自N，X5 選自CRa ；或者
X4 選自CRa ，X5 選自CRa ；或者
X4 選自N，X5 選自N；或者
X4 選自CRa ，X5 選自N。
方案5. 如方案1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，其中，
X6 為C=O，X7 為CRa Ra ；或者
X6 為CRa Ra ，X7 為C=O；或者
X6 為C=O，X7 為NRb ；或者
X6 為NRb ，X7 為C=O。
方案6. 如方案1-5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，其中，
式(a')、式(b')和式(c')的環上，只存在一個C=O。
方案7. 如方案1-6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，其中，
Cy3 表示任選被一個以上R3 取代的
Figure 02_image125
所示的基團，式中，
Figure 02_image127
表示單鍵或雙鍵，Y2 、Y3 、Y6 和Y7 各自獨立地選自CRa Ra 或NRb ，且其中至少一個為NRb ，優選的是，Cy3 表示任選被一個以上R3 取代的
Figure 02_image129
所示的基團，Y2 、Y3 、Y6 、Y7 各自獨立的選自CH或N，並且至少有一個為N；
R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基；優選的是，R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；優選的是，R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、氟、氯、溴、C1-4 烷基；
Cy4 表示任選被一個以上R4 取代的
Figure 02_image131
所示的基團，式中，
Figure 02_image127
表示單鍵或雙鍵，Y4 和Y5 各自獨立地選自CRa Ra 或NRb ，且至少一個為NRb ，環B為苯環、萘環或5-6元雜芳環，優選的是，Cy4 表示任選被一個以上R4 取代的
Figure 02_image133
所示的基團，Y4 和Y5 各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N，優選的是，環B為苯環或含有選自NRb 、O、S中的1-3個原子的5-6元雜芳環；
R4 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基，或者，兩個R4 與所連接的原子形成5-6元環狀基團；優選的是，R4 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；優選的是，R4 選自氫原子、羥基、巰基、鹵素原子、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷基C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；
L選自-NRb -或-O-。
方案8. 如方案1-7任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，
其中，R表示式(b')所示的基團，式(b')所示的基團中的六元環以下述任一者表示，式中
Figure 02_image127
表示單鍵或雙鍵，
Figure 02_image135
X1 和X2 的定義如方案1-7所述。
方案9．如方案1-8任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，
其中，Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的的以下基團：
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
，優選的是，Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的以下基團：
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
，*端與N相連，·端與L相連，R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；優選的是，R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、氟、氯、溴、C1-4 烷基；
Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的以下基團：
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
，優選的是，Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的以下基團：
Figure 02_image107
，
R4 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；優選的是，R4 選自氫原子、羥基、巰基、鹵素原子、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷基C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團。
方案10. 如方案1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，具有通式（II）所示結構，
Figure 02_image157
（II）
其中，各基團的定義方案1-9所述。
方案11．如方案1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，具有通式（III）所示結構，
Figure 02_image159
（III）
其中，M1 、M2 各自獨立選自C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；優選的是，M1 和M2 可以與所連接的原子形成環丙基；
X1 、X2 、X3 各自獨立地選自CRa Ra 、C=O、NRb ，且其中至少一個為C=O；優選的是，X1 、X2 各自獨立地選自CRa Ra 和NRb ，X3 表示C=O，
Y2 和Y3 各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N；
L選自-NRb -或-O-；
t2 、t3 、t4 各自獨立地選自1-5的整數，
其餘基團如方案1-9中所定義。
方案12. 如方案1-9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，具有通式(Ⅳ)所示結構，
Figure 02_image161
(Ⅳ)
其中，M1 、M2 各自獨立選自C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子形成3-6元環烷基；優選地，M1 和M2 可以與所連接的原子形成環丙基；
X1 、X2 、X3 各自獨立地選自CRa Ra 、C=O、NRb ，且其中至少一個為C=O；優選的是，X1 、X2 各自獨立地選自CRa Ra 和NRb ，X3 表示C=O，
Y6 和Y7 各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N，
L選自-NRb -或-O-；
t2 、t3 、t4 各自獨立地選自1-5的整數，
其餘基團如方案1-9中所定義。
在本發明的一個實施方式中，提供式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物，所述化合物為：
Figure 108130427-A0304-0001
本發明還提供一種藥物組合物，其包含上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中的至少一種。
本發明還提供包含上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物的藥物組合物，其可以任選含有一種或多種藥用載體。
本發明還提供包含上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物的藥學上可接受的劑型，其任選含有一種或多種藥用載體。
在本發明的一個實施方式中，前述的藥物組合物或劑型可以進一步包含一種或多種第二治療活性劑。
在本發明的一個實施方式中，提供包含上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物的藥物組合物，其可以任選地含有至少一種第二治療活性劑。
在本發明的一個實施方式中，所述的第二治療活性劑為選自一下的至少一種：抗代謝物、生長因數抑制劑、有絲分類抑制劑、抗腫瘤激素類、烷化劑類、金屬鉑類、拓撲異構酶抑制劑、激素藥、免疫調節劑、腫瘤抑制基因、癌疫苗、免疫檢查點或腫瘤免疫治療相關的抗體、小分子藥物和細胞療法藥劑。
在本發明的一個實施方式中，所述的藥物組合物或劑型可以以本領域公知的任何合適的給藥方式，例如可以通過口服，腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內和硬膜外)，透皮，直腸，鼻，經肺，局部(包括口腔和舌下)，陰道，腹膜內，肺內和鼻內等給藥等方式，施用於需要預防和/或治療的患者或受試者。
在本發明的一個實施方式中，所述藥物組合物或劑型可製成傳統的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。用於腸胃外給藥時，所述藥物組合物可製成注射劑、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的傳統方法生產，配置注射劑時，可以不加入附加劑，也可以根據藥物的性質加入適宜的附加劑。用於直腸給藥時，所述藥物組合物可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物組合物可製成吸入劑或噴霧劑等。
本發明的一個實施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物、上述藥物組合物、上述劑型用於製備治療和/或預防由TAM家族激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病的藥物中的用途，所述的TAM家族激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病包括以下疾病中的至少一種：腫瘤、腫瘤免疫、子宮內膜異位、血管疾病/損傷、牛皮癬、視覺缺陷/病變（黃斑病變、糖尿病及早產等原因所致）、腎臟疾病、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症等相關疾病。
本發明的一個實施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物、上述藥物組合物、上述劑型用於治療和/或預防由TAM家族激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病，所述的TAM家族激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病包括以下疾病中的至少一種：腫瘤、腫瘤免疫、子宮內膜異位、血管疾病/損傷、牛皮癬、視覺缺陷/病變（黃斑病變、糖尿病及早產等原因所致）、腎臟疾病、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症等相關疾病。
本發明的一個實施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物、上述藥物組合物、上述劑型用於製備治療和/或預防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病的藥物中的用途，所述的TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病包括以下疾病中的至少一種：腫瘤、腫瘤免疫、子宮內膜異位、血管疾病/損傷、牛皮癬、視覺缺陷/病變（黃斑病變、糖尿病及早產等原因所致）、腎臟疾病、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症等相關疾病。
本發明的一個實施方式中，上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物、上述藥物組合物、上述劑型用於治療和/或預防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病，所述的TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病包括以下疾病中的至少一種：腫瘤、腫瘤免疫、子宮內膜異位、血管疾病/損傷、牛皮癬、視覺缺陷/病變（黃斑病變、糖尿病及早產等原因所致）、腎臟疾病、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症等相關疾病。
本發明的一個實施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物、上述藥物組合物、上述劑型用於製備治療和/或預防由NTRK引發的相關疾病、尤其是由NTRK突變產生的耐藥型的相關疾病的藥物中的用途，由NTRK引發的相關疾病的包括但不限於，非小細胞肺癌、結直腸癌、類似乳腺分泌性癌、肉瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、Spitz樣黑色素瘤、膽管癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳腺分泌型癌、乳腺癌-病理類型不明等。
本發明的一個實施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物、上述藥物組合物、上述劑型用於治療和/或預防由NTRK引發的相關疾病、尤其是由NTRK突變產生的耐藥型的相關疾病，由NTRK引發的相關疾病的包括但不限於，非小細胞肺癌、結直腸癌、類似乳腺分泌性癌、肉瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、Spitz樣黑色素瘤、膽管癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳腺分泌型癌、乳腺癌-病理類型不明等。
本發明的一個實施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物、上述藥物組合物、上述劑型用於治療和/或預防由NTRK引發的相關疾病，尤其是由NTRK突變產生的耐藥型的相關疾病。
本發明的一個實施方式中，所述的腫瘤包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具體可以為肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺導管癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮體癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神經膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、女性生殖系統癌症、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、口腔癌、咽癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大腸絨毛腺瘤、黑色素瘤、細胞瘤和肉瘤。
發明效果
本發明的化合物對於TAM家族激酶具有抑制作用。另外，本發明的化合物還可以靶向CSF1R激酶，對於CSF1R激酶具有抑制作用。通過本發明的化合物，可用於治療和/或預防由TAM家族激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病。另外，通過本發明的化合物，可用於治療和/或預防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病。本發明化合物通過同時靶向抑制TAM家族激酶和CSF1R激酶，逆轉腫瘤微環境中的免疫抑制，抑制腫瘤的生長、遷移、和/或耐藥表現，發揮腫瘤免疫效應和抗腫瘤療效。
另外，本發明的化合物有非常好的NTRK突變型靶點活性，在第一代NTRK抑制劑治療的獲得耐藥性的患者中具有很好的應用前景，可以治療和/或預防由NTRK引發的相關疾病、尤其是由NTRK突變產生的耐藥型的相關疾病。
進而，本發明的化合物在體內的半衰期長，具有優異的體內代謝穩定性，成藥性優異，因此本發明化合物可以提高藥物療效，減輕患者的服藥負擔，提高患者的順從性。
下面將結合具體實施方式對本發明的實施方案進行更為詳細的說明，但是本領域的技術人員將會理解，下列描述的具體實施方式僅用於說明本發明，而不應視為對本發明的保護範圍的限定。相反，本發明意圖涵蓋可被包括在由申請專利範圍所限定的本發明範圍之內的所有替代、修改和等同的方式。在沒有特別說明的情況下，本發明的各實施方案可以以任意地方式進行組合，由此而得的技術方案的轉換、變形、改變也包括在本發明的範圍之中，並且並未超出本發明的範圍。
在本發明的上下文中，除非另有明確定義，或者該含義超出了本領域技術人員的理解範圍，3個碳原子以上的烴或烴衍生物基團（比如丙基、丙氧基、丁基、丁烷、丁烯、丁烯基、己烷等）在未冠以詞頭“正”時均具有與冠以詞頭“正”時相同的含義。比如，丙基一般理解為正丙基，而丁基一般理解為正丁基，除非另有明確。
本說明書提到的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻全都引於此供參考。除非另有定義，本說明書所用的所有技術和科學術語都具有本領域技術人員傳統理解的含義。在有衝突的情況下，以本說明書的定義為準。
在本說明書的上下文中，除了明確說明的內容之外，未提到的任何事宜或事項均直接適用本領域已知的那些而無需進行任何改變。而且，本文描述的任何實施方式均可以與本文描述的一種或多種其他實施方式自由結合，由此而形成的技術方案或技術思想均視為本發明原始公開或原始記載的一部分，而不應被視為是本文未曾披露或預期過的新內容，除非本領域技術人員認為該結合是明顯不合理的。
本發明中，“Ca-b 基團”(a和b表示1以上的整數，a＜b)的表述表示“基團”存在a-b個碳原子，例如，C1-4 烷基，即表示碳原子數為1-4的烷基，C1-4 烷氧基，即表示碳原子數為1-4的烷氧基，C3-10 環烷基，即表示碳原子數為3-10的環烷基，C1-4 烷氧基C1-4 烷基，即表示碳原子數為1-4的烷氧基與碳原子數為1-4的烷基鍵合而成的基團。
本發明中，“基”和“基團”表示一價基團或者根據需要的符合化合價的二價以上的基團，例如“環烷基(也表述為環烷基團)”包括從其中去除一個氫原子而得到的一價基團，也包括從其中的相同的碳原子或不同的兩個以上碳原子上去除兩個以上氫原子而得到的二價以上的基團。當“環烷基”作為末端基團時，其自然為一價基團，當環烷基在結構中作為連接基團時，其為二價以上的基團。本發明中，一價或二價以上的基團通常是指一價基團或二價基團，但是根據需要，該基團可以為更高的化合價(例如三價、四價、五價、六價等)。本領域技術人員可以毫無疑義地的確定“基”和“基團”所表示價態數。在本文所述的“去除一個以上氫原子而衍生得到”基團是指，去除一個氫原子而得到的一價基團、去除兩個氫原子而得到的二價基團、去除三個氫原子而得到的三價基團、去除四個氫原子而得到的四價基團等，可以根據基團的化合價(例如1價、2價、3價、4價等)確定所要去除的氫原子數目。
本發明所述的“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。優選為氟原子、氯原子、溴原子。
本發明所述的“鹵代”是指取代基中的任意碳原子上的氫被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代。“鹵素原子”如前文所定義。
本發明所述的“C1-6 烷基”是指從含有1-6個碳原子的烷烴部分去除一個以上氫原子而衍生得到的直鏈或支鏈的烷基，其包括直鏈C1-6 烷基和支鏈C1-6 烷基。事實上，本領域技術人員公知的是，C1-6 烷基具有支鏈(支鏈C1-6 烷基)的情況下，其至少具有3個碳原子。作為“C1-6 烷基”的例子，例如，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4 烷基”是指含有1-4個碳原子的上述實例。
本發明所述的“羥基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基”是指一個以上羥基、氰基、胺基、C1-6 烷基胺基、鹵素、C1-6 烷氧基各自獨立地取代C1-6 烷基上的氫原子所形成的基團。
“C1-6 烷基胺基”、“(C1-6 烷基)2 胺基”、“C1-6 烷基胺基羰基”、“C1-6 烷基羰基”、“C1-6 烷基羰基氧基”、“C1-6 烷基磺醯胺基”、“C1-6 烷基磺醯基”、“C1-6 烷基硫基”等包含“C1-6 烷基”的基團是指C1-6 烷基各自與-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2 NH-、-SO2 -、-S-等相應的基團連接形成的基團。例如，可以列舉上述“C1-6 烷基”中所列舉的基團各自與-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2 NH-、-SO2 -、-S-等相應的基團連接形成的基團。
本發明所述的“C2-8 烯基”是指從含有至少一個碳碳雙鍵的2~8個碳原子的烯烴部分去除一個以上氫原子而衍生得到的直鏈或支鏈的烯烴基，例如，可以列舉乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯-1-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基。優選的是，“C2-8 烯基”中含有一個碳碳雙鍵。
本發明所述的“C2-8 炔基”是指從含有至少一個碳碳三鍵的2~8個碳原子的炔烴部分去除一個以上氫原子而衍生得到的直鏈或支鏈的炔烴基，例如，可以列舉乙炔基、丙炔基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、2-己炔-2-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基等。優選的是，“C2-8 炔基”中含有一個碳碳三鍵。
本發明所述的“C1-6 烷氧基”是指前文所定義的“C1-6 烷基”通過氧原子與母體部分連接的基團，即“C1-6 烷基-O-”基團，例如，可以列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4 烷氧基”指含有1-4個碳原子的上述實例，即“C1-4 烷基-O-”基團。
本發明所述的“鹵代C1-6 烷氧基”、“C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基”、“C1-6 烷基C1-6 烷氧基”等包含“C1-6 烷氧基”的基團是指一個以上鹵素原子、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基等相應的基團各自分別獨立地取代C1-6 烷氧基上的一個以上氫原子所形成的基團。
本發明所述的“稠環”是指由兩個或兩個以上環狀結構以並、螺、橋的連接方式所形成的多環系結構。所述的駢環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此公用兩個相鄰的環原子（即共用一個鍵）所形成的稠環結構。所述的橋環是指有兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的稠環結構。所述的螺環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的稠環結構。
本發明所述的“環烷基”或“環烷基團”(以下通稱為“環烷基”)是指從環烷烴衍生物得到的一價基團或(根據需要的)二價以上的基團，所述環烷烴包括單環環烷烴或者稠環環烷烴。其例如為“3-12元環烷基”，即可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個成環碳原子。在不特別指明的情況下，某元環烷基，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以並、螺、橋的形式稠合）的情形。環烷基可以是3-12元的一價基團或(根據需要的)二價以上的基團，可以是3-10元的一價基團或(根據需要的)二價以上的基團、可以是3-8元的一價基團或(根據需要的)二價以上的基團、3-6元的一價基團或(根據需要的)二價以上的基團、4-6元的一價基團或(根據需要的)二價以上的基團、5-7元的一價基團或(根據需要的)二價以上的基團。
具體而言，(一價或二價以上的)單環環烷基可以為3-12元環烷基、3-10元環烷基、3-8元環烷基、3-6元環烷基、4-6元環烷基、5-6元環烷基、5-7元環烷基。其實例包括但不限於：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基、環戊烷-1,3-二基、環己烷-1,4-二基、環庚烷-1,4-二基等。
(一價或二價以上的)稠環環烷基包括駢環環烷基、橋環烷基、螺環烷基。
(一價或二價以上的)駢環環烷基可以為6-11元駢環環烷基、7-10元駢環環烷基，其的表示性例子包括但不限於由雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷和雙環[4.2.1]壬烷衍生得到的一價基團或二價以上的基團。
(一價或二價以上的)橋環環烷基還可以是從6-12元橋環、7-11元橋環去掉一個氫原子而得的一價基團，或者根據需要從相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉兩個以上氫原子而得的二價以上的基團。
所述的橋環的實例包括但不限於：
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
。
(一價或二價以上的)螺環環烷基可以是從7-12元螺環、7-11元螺環去掉一個氫原子而得的一價基團，或者根據需要從相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉兩個以上氫原子而得的二價以上的基團。螺環實例包括但不限於：
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
。
本發明所述的“環烯基”是指在上述環烷基的基團中具有至少一個雙鍵而得的基團。其例如可以是“3-12元環烯基”，即可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個成環碳原子。在不特別指明的情況下，某元環烯基，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以並、螺、橋的形式稠合）的情形。環烯基可以是3-12元環烯基、3-8元環烯基、4-6元環烯基、7-11元螺環烯基、7-11元駢環烯基、6-11元橋環烯基等。環烯基的實例可以列舉環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、1,4-環己二烯-1-基、環庚烯基、1,4-環庚二烯-1-基、環辛烯基、1,5-環辛二烯-1-基等，但不限於此。
本發明所述的“雜環”包括在環內含有選自O、S、N中的至少一個(可以為1-5個、1-4個、1-3個、1-2個或者1個)雜原子作為成環原子的非芳香性的環狀烴。其可以是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個成環原子的雜環。在環中可以任選地具有至少一個雙鍵。本發明的雜環可以是單環系統，也可以是稠環系統(以並、螺、橋的形式稠合)。作為雜環的實例，可以列舉吡咯啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡喃、二氫吡啶、二氫噠嗪、二噁烷、噁噻戊環、硫化環戊烷、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻唑、四氫異噻唑等的單環雜環；二氫吲哚、異二氫吲哚、苯駢吡喃、苯駢二噁烷、四氫喹啉、苯駢[d]噁唑-2(3H)-酮、四氫苯駢噻吩等的稠合雜環。進而，可以列舉將上述7-12元螺環、7-11元螺環、6-12元橋環、7-11元橋環中的至少一個環碳原子替換為選自O、S、N中的雜原子而得到的雜環，優選被1-4個雜原子替換。進而，還可以列舉本發明下述的6-12元駢環基、7-10元駢環基、6-10元駢環基、6-12元飽和駢環基、6-12元螺雜環、7-11元螺雜環、6-12元飽和螺雜環、7-11元飽和螺雜環、6-12元橋雜環、7-11元橋雜環、6-12元飽和橋雜環，7-8元飽和橋雜環。
本發明所述的“雜環基”或“雜環基團”(以下通稱為“雜環基”)是指從上述“雜環”衍生得到的一價或二價以上的基團。另外，本發明所述的“雜環基”還可以是上述環烷基或環烯基的至少一個環碳原子被選自O、S、N中的至少一個雜原子替代的非芳香性的一價或二價以上的環狀基團，優選被1-4個雜原子替代。另外，雜環基同時還包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情況，例如碳原子、硫原子被C(=O)、S(=O)、S(=O)2 、S(=O)(=N)替代。
具體而言，“雜環基”，可以為具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個成環原子的雜環基團。其可以是3-14元雜環基、3-10元雜環基、4-10元雜環基、3-8元雜環基、4-8元雜環基、4-6元雜環基、3-12元雜環基、4-12元雜環基，包括單雜環基或者稠雜環基。
另外，“雜環基”是指一價或(根據需要的)二價以上單環雜環基、一價或(根據需要的)二價以上雙環雜環基系統或一價或(根據需要的)二價以上的多環雜環基系統(也稱為稠環系統)，包括飽和、部分飽和的雜環基，但不包括芳環。在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以並、螺、橋的形式稠合）、飽和、部分飽和的情形。其可以是例如“3-14元雜環基”。
一價或(根據需要的)二價以上的單雜環基可以為3-14元雜環基、3-12元雜環基、3-10元雜環基、4-10元雜環基、3-8元雜環基、3-8元飽和雜環基、4-8元雜環基、3-6元雜環基、4-6元雜環基、4-7元雜環基、5-7元雜環基、5-6元雜環基、5-6元含氧雜環基、3-8元含氮雜環基、5-6元含氮雜環基、5-6元飽和雜環基等。進而，還可以是3-14元含氧雜環基、3-14元含氮雜環基、3-12元含氧雜環基、3-12元含硫雜環基、3-12元含碸基(S(O)2 )雜環基、3-12元含亞碸基(S(O))雜環基等。“雜環基”的實例包括但不限於氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基；4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基、3,4-二氫-2H-吡咯基、2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-3H-吡唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,2-異噁嗪基、1,4-異噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
一價或(根據需要的)二價以上的稠雜環包括駢雜環基、螺雜環基、橋雜環基，其可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，但不是芳香性的。稠雜環基可以是上述雜環基稠合到6-14元芳基(例如苯環)、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-14元雜環基或3-14元雜芳基、5-6元的單環環烷基、5-6元單環環烯基、5-6元單環雜環基或5-6元單環雜芳基而得的雜環基。
所述的駢雜環基可以為6-12元駢環基、7-10元駢環基、6-10元駢環基、6-12元飽和駢環基，表示性實例包括但不限於：3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、八氫吡咯並[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯並[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基、2,3-二氫苯駢呋喃-2-基、2,3-二氫苯駢呋喃-3-基、二氫吲哚-1-基、二氫吲哚-2-基、二氫吲哚3-基、2,3-二氫苯駢噻吩-2基、八氫-1H-吲哚基、八氫苯駢呋喃基、八氫環戊二烯並[c]吡咯、六氫環戊二烯並[c]呋喃、2,2-二氧代六氫環戊二烯並[c]噻吩、2-亞胺基-2氧代-八氫環戊烯並[c]噻吩。
所述的螺雜環基可以為從6-12元螺雜環、7-11元螺雜環、6-12元飽和螺雜環、7元飽和螺雜環去掉一個氫原子而得的一價基團，或者根據需要從相同碳原子上或不同的碳原子上分別去掉一個氫原子而得的二價以上的基團，螺雜環的實例包括但不限於：
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
。
所述的橋雜環基可以為從6-12元橋雜環、7-11元橋雜環、6-12元飽和橋雜環，7-8元飽和橋雜環去掉一個氫原子而得的一價基團，或者根據需要從相同的碳原子上或不同的碳原子上分別去掉一個氫原子而得的二價以上的基團，橋雜環的實例包括但不限於：
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
。
本發明所述“芳環”是指具有芳香性的碳環烴。從芳香性的碳環烴衍生得到的一價基團或根據需要得到的二價以上的基團，所述芳香性的碳環烴包括6-14元芳環、6-10元芳環、6-8元單環芳烴和8-14元稠環芳烴。6-8元單環芳基例如為苯基。8-14元稠環芳基例如為萘基、菲基、蒽基等。當為二價基團時，可以列舉亞苯基、亞萘基等。
本發明所述的“芳基”或“芳族基團”(以下通稱為“芳基”)是指含有從芳香性的碳環烴衍生得到的一價基團或根據需要的二價以上的基團。其包括6-14元芳基、6-10元芳基。6-14元芳基例如為苯基、萘基、菲基、蒽基。6-10元芳基例如苯基、萘基。當為二價基團時，可以列舉亞苯基、亞萘基等。
本發明所述“雜芳環”是指具有至少一個(可以為1-5個、1-4個、1-3個、1-2個或1個)選自O、S、N的雜原子的成環原子的具有芳香性的環狀烴。其可以為5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元的芳香性的環狀基團，優選具有1-3個雜原子。另外，本發明的雜芳環可以是單環系統，也可以是稠環系統(以並、螺、橋的形式稠合)。具體而言，可以列舉吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、四唑、三嗪、噠嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑等的單環雜芳環；還可以列舉異吲哚、吲唑、中氮茚、異二氫吲哚、喹啉、異喹啉、噌啉、2,3-二氮雜萘、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯駢咪唑、苯駢異噁唑、苯駢噁唑、苯駢噁二唑、苯駢異噻唑、苯駢噻唑、苯駢噻二唑、苯駢呋喃、異苯駢呋喃、苯駢噻吩、苯駢三唑、咪唑駢吡啶、三唑駢吡啶、咪唑並噻唑、吡嗪並噠嗪、苯駢咪唑啉等的稠合雜芳環。
本發明所述的“雜芳基”或“雜芳基團”(以下通稱為“雜芳基”)是指從上述“雜芳環”衍生的一價以上的基團。另外，本發明所述的“雜芳基”還可以是，含有選自O、S、N中的至少一個雜原子的成環原子數為5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的芳香性的環狀烴基。即，可以是5-14元雜芳基、5-10元雜芳基、5-6元雜芳基。雜芳基中可以具有1、2、3、4或5個雜原子作為成環原子。另外，雜芳基還包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情況，例如碳原子、硫原子被C(=O)、S(=O)、S(=O)2 、S(=O)(=N)替代。雜芳基包括單雜芳基和稠雜芳基，在不特別指明的情況下，某元雜芳基，包括可能形成的所有單環、稠環、全部芳香、部分芳香的情形。單雜芳基可以為5-7元雜芳基、5-6元雜芳基，其實例包括但不僅限於呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些實例中，稠雜芳基是指單環雜芳環稠合到苯基、環烯基、雜芳基、環烷基、雜環基所形成的基團，稠雜芳基可以為8-12元駢雜芳基、9-10元駢雜芳基，例子包括但不限於苯駢咪唑基、苯駢呋喃基、苯駢噻吩基、苯駢噁二唑基、苯駢噻二唑基、苯駢噻唑基、噌啉基、5,6-二氫喹啉-2-基、5,6-二氫異喹啉-1-基、呋喃駢吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-2-基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、噻吩駢吡啶基、4,5,6,7-四氫苯駢[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氫苯駢[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。所述雜芳基也可以是從上述基團衍生的二價基團。
本發明所述的“5-14元環狀基團”是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個成環原子的基團，其可以是本發明上述的環烷基團、環烯基團、雜環基團、芳環基團、雜芳基團具有5-14個成環原子的情況。其具體可以是5-10元環狀基團、5-6元環狀基團。另外，本發明所述的“5-6元環狀基團”是指化學結構上可行的5-6個環原子的環狀結構，環原子可以任選地選自C、N、O、S、C(=O)、S(=O)、S(=O)2 、S(=O)(=N)，所形成的環狀結構可以是單環，也可以是稠合的多環，可以是飽和的，也可以是部分飽和的，還可以是芳香的。其實例包括但不限於由吡咯啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡喃、二氫吡啶、二氫噠嗪、二噁烷、噁噻戊環、硫化環戊烷、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻唑、四氫異噻唑、吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、四唑、三嗪、噠嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、苯等衍生得到的基團。優選的是，其是5-6元含氧環狀基團，即是具有至少一個O的成環原子數為5或6的環狀基團。
本發明所述的“一個以上”是指取代基的數量可以為所取代基團所有化學上可以被取代的位置，優選1-6個，更有選1-5個，更優選1-3個，更優選1-2個，更優選為1個。
本發明所述的“任選被取代基取代”中，取代基的數量可以為0個(即，未被取代)，或者為1至待取代基團的所有化學上可以被取代的位置的數量，優選1-6個，更優選1-5個，更優選1-4個，更優選1-3個，更優選1-2個或1個。
具體而言，本發明提供通式（I）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物：
Figure 02_image001
（I）
其中，W選自氫或任選被取代基取代的C1-6 烷基；
R表示如下通式(a')、(b')或(c')所示的基團：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
或
Figure 02_image334
，
式(a')中，環A部分表示6-10元芳環、具有選自NRb 、O和S中的1-3個雜原子的5-6元雜芳環或具有選自NRb 、O和S中的1-4個雜原子的5-6元雜環；
Q各自獨立地選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
式(a')中，
Figure 02_image009
部分通過連接基團與
Figure 02_image118
部分連接；
式(a')中，X6 、X7 各自獨立地選自CRa Ra 、C=O和NRb ，且其中至少一個為C=O，；
式 (b')中，
Figure 02_image009
部分通過連接基團與
Figure 02_image118
部分連接；
式(c')中，
Figure 02_image011
部分通過連接基團與
Figure 02_image118
部分連接；X1 、X2 、X3 各自獨立選自CRa Ra 、C=O和NRb ，且其中至少一個為C=O；
X4 、X5 各自獨立選自CRa 或N；
M1 、M2 各自獨立選自氫原子、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子一起形成任選被取代基取代的3-8元環烷基，或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子；
Cy2 選自任選被一個以上R2 取代的3-12元環烷基、任選被一個以上R2 取代的3-12元環烯基、任選被一個以上R2 取代的3-14元雜環基、任選被一個以上R2 取代的6-14元芳基和任選被一個以上R2 取代的5-10元雜芳基，R2 各自獨立的選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的3-12元環烷基團、任選被一個以上R3 取代的3-14元雜環基團、任選被一個以上R3 取代的5-10元雜芳基團，R3 各自獨立的選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的6-14元芳族基團；
Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的3-12元環烷基、任選被一個以上R4 取代的3-14元雜環基、任選被一個以上R4 取代的5-14元雜芳基和任選被一個以上R4 取代的6-14元芳基，R4 各自獨立的選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-14元環狀基團；
L選自-NRb -、-O-、-S-和-(CRa Ra )m -，m選自1-3的整數；
Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、氰基、羥基、巰基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-OC(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、-SO2 -NRb Rc 、-SO2 Rd 、-NRb SO2 Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、任選被取代基取代的C2-8 烯基、任選被取代基取代的C2-8 炔基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、-NRb C(O)-R’、任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
Rb 、Rc 各自不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、羥基、任選被取代基取代的C1-6 烷基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2 -R’、 任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自羥基、鹵素原子、胺基、-胺基(任選被取代基取代的C1-6 烷基)1-2 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基、-任選被取代基取代的C1-6 烷基-R’、-任選被取代基取代的C1-6 烷氧基-R’、-O-R’、  任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基、任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
R’各自獨立地選自任選被取代基取代的3-12元環烷基、任選被取代基取代的3-12元環烯基、任選被取代基取代的3-14元雜環基、任選被取代基取代的6-14元芳基和任選被取代基取代的5-10元雜芳基；
q為0-4的整數；
n為0-4的整數；
所述“任選被取代基取代”中的取代基各自獨立地選自：羥基、巰基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基羰基氧基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-12元環烷基、6-14元芳基、3-12元雜環基、5-10元雜芳基和氧代基；
式（a'）、式（b'）和式（c'）所示的基團中的
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
條件是，在式(a')和式(c')所示的基團中，
Figure 02_image013
部分不會形成為氫原子；
條件是，在式（b'）所示的基團中，X1 和X3 選自C=O，X4 選自N時，作為Cy2 的取代基的R2 不表示鹵素原子。
在本發明的另一實施方式中，本發明的式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物以下式(II)表示。 i.
Figure 02_image157
（II）
在本發明的另一實施方式中，本發明的式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物以下式(III)表示。
Figure 02_image159
（III）
Y2 和Y3 各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N；
t2 、t3 、t4 各自獨立地選自1-5的整數。
在本發明的另一實施方式中，本發明的式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物以下式(IV)表示。
Figure 02_image161
(Ⅳ)
Y6 和Y7 各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N；
t2 、t3 、t4 各自獨立地選自1-5的整數。
在本發明的一個實施方式中，M1 、M2 各自獨立選自氫原子、任選被取代基取代的C1-6 烷基和任選被取代基取代的C2-8 烯基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子一起形成任選被取代基取代的3-8元環烷基，或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子。
在本發明的一個實施方式中，M1 、M2 各自獨立選自任選被取代基取代的C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子一起形成任選被取代基取代的3-8元環烷基，或者
Figure 02_image013
部分可以形成為氫原子。
在本發明的一個實施方式中，M1 、M2 各自獨立選自C1-6 烷基，或者，M1 和M2 可以與所連接的原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在本發明的一個實施方式中，X1 為NRb ，X2 為CRa Ra ，X3 為C=O。
在本發明的一個實施方式中，X1 為CRa Ra ，X2 為NRb ，X3 為C=O。
在本發明的一個實施方式中，X1 為C=O，X2 為CRa Ra ，X3 為C=O。
在本發明的一個實施方式中，X1 為CRa Ra ，X2 為C=O，X3 為C=O。
在本發明的一個實施方式中，X1 為CRa Ra ，X2 為CRa Ra ，X3 為C=O。
在本發明的一個實施方式中，X1 為C=O，X2 為CRa Ra ，X3 為CRa Ra 。
在本發明的一個實施方式中，X1 為CRa Ra ，X2 為C=O，X3 為CRa Ra 。
在本發明的一個實施方式中，X4 選自N，X5 選自CRa 。
在本發明的一個實施方式中，X4 選自CRa ，X5 選自CRa 。
在本發明的一個實施方式中，X4 選自N，X5 選自N。
在本發明的一個實施方式中，X4 選自CRa ，X5 選自N。
在本發明的一個實施方式中，X6 為C=O，X7 為CRa Ra 。
在本發明的一個實施方式中，X6 為CRa Ra ，X7 為C=O。
在本發明的一個實施方式中，X6 為C=O，X7 為NRb 。
在本發明的一個實施方式中，X6 為NRb ，X7 為C=O。
在本發明的一個實施方式中，在式(a')中，環A部分表示6-10元芳環。
在本發明的一個實施方式中，在式(a')中，環A部分表示苯環、萘環。
在本發明的一個實施方式中，在式(a')中，環A部分表示苯環、萘環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、異噻唑環、吡唑環、噻唑環、咪唑環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環、吡喃環、噻喃環、吡咯烷環、吡咯啉環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、呱啶環或四氫吡喃環。
在本發明的一個實施方式中，式(a')中，Q各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、任選被取代基取代的C1-6 烷基和任選被取代基取代的C1-6 烷氧基。
在本發明的一個實施方式中，Cy2 選自任選被一個以上R2 取代的6-14元芳基和任選被一個以上R2 取代的5-10元雜芳基。
在本發明的一個實施方式中，Cy2 選自任選被一個以上R2 取代的苯基或萘基。
在本發明的一個實施方式中，Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的3-8元環烷基團和任選被一個以上R3 取代的5-10元雜芳基團，當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的6-10元芳族基團。
在本發明的一個實施方式中，Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的3-6元環烷基團、任選被一個以上R3 取代的5-6元雜芳基團，當X1 或X2 表示NRb 時，Cy3 還可以為任選被一個以上R3 取代的苯基或萘基。
在本發明的一個實施方式中，Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的吡咯基團、任選被一個以上R3 取代的吡啶基團、任選被一個以上R3 取代的嘧啶基團、任選被一個以上R3 取代的噠嗪基團或任選被一個以上R3 取代的吡嗪基團。
在本發明的一個實施方式中，Cy3 表示任選被一個以上R3 取代的
Figure 02_image125
所示的基團，式中，
Figure 02_image127
表示單鍵或雙鍵，Y2 、Y3 、Y6 和Y7 各自獨立地選自CRa Ra 或NRb ，且其中至少一個為NRb 。
在本發明的一個實施方式中，Cy3 表示任選被一個以上R3 取代的
Figure 02_image129
所示的基團，Y2 、Y3 、Y6 、Y7 各自獨立的選自CH或N，並且至少有一個為N。
在本發明的一個實施方式中，Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的的以下基團：
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
。
在本發明的一個實施方式中，Cy3 選自任選被一個以上R3 取代的以下基團：
Figure 02_image142
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
，*端與N相連，·端與L相連。
在本發明的一個實施方式中，Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的5-10元雜環基、任選被一個以上R4 取代的5-10元雜芳基和任選被一個以上R4 取代的6-10元芳基。
在本發明的一個實施方式中，Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的9-10元雜芳基或任選被一個以上R4 取代的苯基或萘基。
在本發明的一個實施方式中，Cy4 表示任選被一個以上R4 取代的
Figure 02_image131
所示的基團，式中，
Figure 02_image127
表示單鍵或雙鍵，Y4 和Y5 各自獨立地選自CRa Ra 或NRb ，且至少一個為NRb ，環B為苯環、萘環或5-6元雜芳環。
在本發明的一個實施方式中，Cy4 表示任選被一個以上R4 取代的
Figure 02_image133
所示的基團，Y4 和Y5 各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N。
在本發明的一個實施方式中，環B為苯環或含有選自NRb 、O、S中的1-3個原子的5-6元雜芳環。
在本發明的一個實施方式中，Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的以下基團：
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
。
在本發明的一個實施方式中，Cy4 選自任選被一個以上R4 取代的以下基團：
Figure 02_image107
。
在本發明的一個實施方式中，R2 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)ORd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基。
在本發明的一個實施方式中，R2 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；優選的是，R2 各自獨立地選自氫原子、羥基、氟、氯、溴、C1-4 烷基。
在本發明的一個實施方式中，R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基。
在本發明的一個實施方式中，R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基；優選的是，R3 各自獨立地選自氫原子、羥基、氟、氯、溴、C1-4 烷基。
在本發明的一個實施方式中，R4 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基，或者，兩個R4 與所連接的原子形成5-6元環狀基團。
在本發明的一個實施方式中，優選的是，R4 各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團。
在本發明的一個實施方式中，R4 選自氫原子、羥基、巰基、鹵素原子、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷基C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基，或者，兩個R4 可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團。
在本發明的一個實施方式中，Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、硝基、-NRb Rc 、-C(O)Rd 、-C(O)NRb Rc 、-NRb C(O)Rd 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基。
在本發明的一個實施方式中，Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素原子、羧基、硝基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基。
在本發明的一個實施方式中，Ra 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基。
在本發明的一個實施方式中，Rb 、Rc 各自不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、任選被取代基取代的C1-6 烷基。
在本發明的一個實施方式中，Rb 、Rc 各自不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基。
在本發明的一個實施方式中，Rb 、Rc 各自不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基。
在本發明的一個實施方式中，Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自羥基、鹵素原子、胺基、-胺基(任選被取代基取代的C1-6 烷基)1-2 、任選被取代基取代的C1-6 烷基、任選被取代基取代的C1-6 烷氧基。
在本發明的一個實施方式中，Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自羥基、胺基、-胺基(C1-6 烷基)1-2 、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基。
在本發明的一個實施方式中，Rd 不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自羥基、胺基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基。
在本發明的一個實施方式中，R’選自任選被取代基取代的3-8元環烷基、任選被取代基取代的3-8元環烯基、任選被取代基取代的3-10元雜環基、任選被取代基取代的6-10元芳基和任選被取代基取代的5-6元雜芳基。
在本發明的一個實施方式中，R’選自任選被取代基取代的3-6元環烷基、任選被取代基取代的4-7元雜環基、任選被取代基取代的6-10元芳基和任選被取代基取代的5-6元雜芳基。
在本發明的一個實施方式中，R’選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氧雜環庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基。
在本發明的一個實施方式中，“任選被取代基取代”中的取代基各自獨立地選自：羥基、巰基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基羰基氧基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-8元環烷基、6-10元芳基、3-8元雜環基、5-6元雜芳基和氧代基。
在本發明的一個實施方式中，“任選被取代基取代”中的取代基各自獨立地選自：羥基、巰基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基、(C1-4 烷基)2 胺基、C1-4 烷基胺基羰基、(C1-4 烷基)2 胺基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷基羰基氧基、C1-4 烷基羰基胺基、C1-4 烷基磺醯胺基、鹵代C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷氧基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基硫基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、萘基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氧雜環庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和氧代基。
在本發明的一個實施方式中，n為0、1、2、3或4。
在本發明的一個實施方式中，q為0、1、2、3或4。
在本發明的一個實施方式中，L選自-NRb -、-O-和-S-。
在本發明的一個實施方式中，R表示式(b')所示的基團，式(b')所示的基團中的六元環以下述任一者表示，式中
Figure 02_image127
表示單鍵或雙鍵，
Figure 02_image135
。
在本發明中，式（a'）、式（b'）和式（c'）所示的基團中的
Figure 02_image015
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分，條件是，不違反各原子的化合價。
在本發明的一個實施方式中，本發明的式(I)所示的化合物中，不存在三個以上作為成環原子的N原子直接連接的情況。
在本發明的一個實施方式中，本發明的式(I)所示的化合物中，在環上不存在兩個以上羰基(C=O)直接連接的情況。
在本發明的一個實施方式中，式(a')的環上，只存在一個C=O。
在本發明的一個實施方式中，式(b')的環上，只存在一個C=O。
在本發明的一個實施方式中，式(c')的環上，只存在一個C=O。
在本發明的一個實施方式中，X1 、X2 各自獨立地選自CRa Ra 和NRb ，X3 表示C=O。
在本發明的一個實施方式中，X1 或X2 為C=O時，X4 不為NRb 。
在本發明的一個實施方式中，X4 不為NRb 。
在本發明的一個實施方式中，X1 和X2 至少一個為NRb ，X3 表示C=O。
本發明所述的“酯”是指，本發明的化合物形成的藥學上可接受的酯，更具體而言是本發明化合物的甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯等的酯，但不限於此。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”是指可藥用的酸和鹼的加成鹽或其溶劑化物。這樣的可藥用鹽包括諸如以下的酸的鹽：鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸(諸如乙酸、HOOC-(CH2 )n -COOH(其中n是0～4))等。鹼的鹽：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽等。本領域技術人員知曉多種無毒的可藥用加成鹽。
本發明中的氫原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子等還包括其各自的放射性同位素或穩定同位素。
本發明所述“腫瘤”，包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具體可以包括肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺導管癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮體癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神經膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、女性生殖系統癌症、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、口腔癌、咽癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大腸絨毛腺瘤、黑色素瘤、細胞瘤和肉瘤。
本發明所述的“由NTRK引發的相關疾病”，包括非小細胞肺癌、結直腸癌、類似乳腺分泌性癌、肉瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、Spitz樣黑色素瘤、膽管癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳腺分泌型癌、乳腺癌-病理類型不明等。
本發明中，“A/和B”的表述是指A單獨，或者A和B兩者。例如“TAM家族激酶/和CSF1R激酶”是指“TAM家族激酶”單獨或者“TAM家族激酶”和“CSF1R激酶”兩者。
本發明式(I)、（II）、（III）和（IV）化合物的“立體異構物”是指當式(I)、（II）、（III）和（IV）化合物存在不對稱原子時，會產生對映異構物；當化合物存在碳碳雙鍵或環狀結構時，會產生順反異構物，所有式(I)、（II）、（III）和（IV）化合物的對映異構物、非對映異構物、消旋異構物、順反異構物、幾何異構物、差向異構物及其混合物，均包括在本發明範圍中。本發明的化合物的定義包括所有可能的立體異構物和它們的混合物。特別是包括外消旋形式和具有指定活性的分離的旋光異構物。外消旋形式可通過物理方法拆分，例如分級結晶、非對映體衍生物的分離或結晶或通過手性柱層析法分離。可以由外消旋物通過傳統方法（例如與光學活性酸成鹽、接著結晶）獲得單個的旋光異構物。
本發明式(I)、（II）、（III）和（IV）化合物的“互變異構物”是指當式(I)、（II）、（III）和（IV）化合物中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構物稱為互變異構物；當含有羰基的官能團α位上的氫在α碳上時，產生酮式互變異構物；當含有羰基的官能團α位上的氫在羰基的氧上時，產生醇式互變異構物。
本發明的藥物組合物包含式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物中的至少一種。
本發明的藥物組合物包含式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物和任選的一種或多種藥用載體。
本發明的藥物組合物可以以本領域公知的任何合適的給藥方式，例如可以通過口服，腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內和硬膜外)，透皮，直腸，鼻，經肺，局部(包括口腔和舌下)，陰道，腹膜內，肺內和鼻內等給藥等方式，施用於需要預防和/或治療的患者或受試者。
本發明的藥物組合物可製成傳統的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。製成口服製劑時，可以加入適宜的賦形劑、稀釋劑、甜味劑、增溶劑、潤滑劑、粘合劑、片劑崩解劑、穩定劑、防腐劑或包封材料的一種或多種物質。用於腸胃外給藥時，所述藥物組合物可製成注射劑、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的傳統方法生產，配置注射劑時，可以不加入附加劑，也可以根據藥物的性質加入適宜的附加劑。用於直腸給藥時，所述藥物組合物可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物組合物可製成吸入劑或噴霧劑等。本發明中，合適的固體載體包括但不限於例如纖維素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸鎂、碳酸鎂、碳酸鈉、糖精鈉、蔗糖、糊精、滑石、澱粉、果膠、明膠、黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、對羥基苯甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可哥脂等。合適的液體載體包括但不限於水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等）、植物油、甘油酯及其混合物。
製備本發明的藥物組合物的方法一般是已知的。以已知的方法製備本發明的藥物組合物包括傳統的混合、制粒、壓片、包衣、溶解或凍乾方法。
藥物製劑優選為單位劑量形式。在該形式中，製劑被細分成含有適當量的活性組份的單位劑量。可以將單位劑量形式包裝成含有離散量的製劑的包裝，諸如包裝的片劑、膠囊劑或在小瓶或安瓿中的粉劑。
藥物的施用劑量取決於各種因素，包括患者的年齡、體重和狀態以及給藥途徑。施用的精確劑量基於治療醫生的判斷確定。用於施用活性化合物的通常劑量可以是例如每天約0.01至大約100 mg，大約0.05至大約75 mg/天，大約0.1至大約50 mg/天，或者大約5至大約10 mg/天。期望的劑量還取決於採用的具體化合物、疾病的嚴重程度、施用途徑、患者的體重和健康狀況以及治療醫生的判斷。
本發明通式(I)化合物的製備方法
通過標準化學方法在內的多種方法，可以製備本發明的化合物。除非另外指出，否則任何前面定義的變數將繼續具有前面定義的含義。示例性的一般合成方法闡述在下述方案中，並且可以很容易的改進以製備本發明的其他化合物。本領域技術人員可以根據本領域教導的傳統方法(例如Organic Synthesis 2nd, Michael B. Smith etc.)實施以下的反應。在實施例部分中具體地製備本發明的具體化合物。
通式（I）所示化合物的製備方法，
Figure 02_image360
將式（I-a）加入到溶劑中，加入肽偶合試劑，鹼，和式（I-b），攪拌反應完全，分離得式（I）；或者，
將式（I-a）和式（I-b），加入到鹼中，滴加偶合試劑，攪拌反應完全，分離得到式（I），
其中，M1 、M2 、R、n、W、Cy3 、L和Cy4 如上文所定義。
所述的溶劑選自：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、環己烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、水中的一種和其混合物；
所述的鹼選自：甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二異丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉中的一種和其混合物；
所述的肽偶合試劑選自：2-(7-偶氮苯駢三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、苯駢三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）、2-(1H-苯駢[d][1,2,3]三偶氮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）的一種和其混合物；
所述的偶合試劑選自：三氯氧磷、二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-羰基二咪唑、氯甲酸異丁酯、1-正丙基磷酸酐等的一種和其混合物。
通式（I）化合物的製備中間體，具有如下式(I-a)或式(I-c)所示結構：
Figure 02_image362
，或
Figure 02_image364
其中，R1 為C1-6 烷基，
X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、M1 、M2 、R、Cy2 、n和
Figure 02_image015
如前文所定義。
反應式
Figure 02_image367
式（I）的化合物可以通過式（I-a）的化合物與式（I-b）的化合物反應製備。
Figure 02_image369
（I-a）
Figure 02_image371
（I-b）
其中，M1 、M2 、R、n、W、Cy3 、L和Cy4 如上文所定義。
本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-a）的化合物和式（I-b）的化合物來製備式（I）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-a）的化合物和式（I-b）的化合物反應來製備式（I）的化合物的方法：
例如，將式（I-a）的化合物加入合適的溶劑中（如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等，優選N,N-二甲基甲醯胺），加入合適肽偶合試劑（優選2-(7-氧化苯駢三氮唑)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸酯），再加入合適的鹼（如三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺等，優選N,N-二異丙基乙胺），降至適當的溫度（如0℃），攪拌適當的時間（如10~30分鐘），加入式（I-b）的化合物，在適當的溫度（如0℃至環境溫度）攪拌合適的時間（如1~16小時）。將反應液減壓濃縮，加入適量的水，用合適的萃取劑（如乙酸乙酯）萃取，萃取液濃縮，粗品經傳統的純化方法（如矽膠柱層析）分離得到式（I）的化合物。
又例如，將式（I-a）的化合物和式（I-b）的化合物加入合適的鹼中（如吡啶），降至適當的溫度（如0℃），滴加偶合試劑（如三氯氧磷），加完攪拌合適的時間（如0.5~3小時）至反應完全，將反應液減壓濃縮，加入適量的水，用合適的萃取劑（如乙酸乙酯）萃取，萃取液濃縮，粗品經傳統的純化方法（如矽膠柱層析）分離得到式（I）的化合物。
式（I-a）的化合物可通過式（I-c）的化合物製備。
Figure 02_image373
（I-c）
其中，R1 為C1-6 烷基，M1 、M2 、R和n如上文中所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-c）的化合物製備式（I-a）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-c）的化合物製備式（I-a）的化合物的方法：
例如，將式（I-c）的化合物溶解於合適的溶劑（如甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氧六環等，優選甲醇），加入合適的鹼（如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，優選氫氧化鋰），在適當的溫度（如室溫），攪拌適當的時間（如0.5~3小時），反應結束後，減壓濃縮，用適當的酸（如鹽酸、檸檬酸）的水溶液調節pH值至合適範圍（如2~5），過濾得到式（I-a）的化合物。
式（I-c）的化合物可以通過式（I-d）的化合物與式（I-e）的化合物反應製備。
Figure 02_image375
（I-d）
Figure 02_image377
（I-e）
其中，R和R1 如上文中所定義，LG為氯、溴、碘、甲磺酸酯或苯磺酸酯等離去基團或硼酸、硼酸酯，M1 、M2 和n如上文中所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-d）的化合物和式（I-e）的化合物製備式（I-c）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-d）的化合物和式（I-e）的化合物反應製備式（I-c）的化合物的方法：
例如，將式（I-d）的化合物和式（I-e）的化合物（LG為離去基團）溶解於合適的溶劑（如乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等，優選N,N-二甲基甲醯胺）中，加入適當的鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，優選碳酸鉀），在適當的溫度（如50℃）攪拌反應適當的時間（如10~16小時），反應結束後加入水和適當的萃取劑，粗產品通過傳統的純化手段分離（如矽膠柱層析）得到式（I-c）的化合物。
又例如，將式（I-d）的化合物和式（I-e）的化合物（LG為硼酸或硼酸酯）溶解於合適的溶劑（如乙腈，二氯甲烷，氯仿，吡啶，N,N-二甲基甲醯胺等，優選N,N-二甲基甲醯胺），加入適當的鹼（如三乙胺，吡啶等）和適當的催化劑（如醋酸銅，氯化銅等），在空氣或氧氣條件下，在適當的溫度（如室溫至50℃），反應適當的時間（如14小時）。反應結束後，通過傳統後處理（如萃取，濃縮）得到粗品，在通過傳統的純化手段（如矽膠柱層析）得到產品。
式（I-b）的化合物可通過式（I-b’）的化合物與W-LG反應製備。
Figure 02_image379
(I-b’）
其中，Cy3 、L、Cy4 、W和LG如上文所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-b’）的化合物製備式（I-b）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-b’）的化合物製備式（I-b）的化合物的方法：
例如，將式（I-b’）的化合物和式W-LG的化合物溶解於合適的溶劑（如乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等，優選N,N-二甲基甲醯胺）中，加入適當的鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，優選碳酸鉀），在適當的溫度（如50℃）攪拌反應適當的時間（如10~16小時），反應結束後加入水和適當的萃取劑，粗產品通過傳統的純化手段分離（如矽膠柱層析）得到式（I-b）的化合物。
式（I-b）的化合物可通過式（I-f）的化合物反應製備。
Figure 02_image381
（I-f）
其中，Cy3 、L和Cy4 如上文所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-f）的化合物製備式（I-b）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-f）的化合物製備式（I-b）的化合物的方法：
例如，將式（I-f）的化合物和合適的還原劑（如鐵粉、鋅粉、氯化亞錫、連亞二硫酸鈉等，優選鐵粉）加入適當的溶劑（如乙醇，氯化銨水溶液，醋酸，乙醇和氯化銨水溶液混合等），在適當的溫度（如80℃）反應適當的時間（如4小時）。反應完全後，過濾，減壓濃縮，用合適的萃取劑（如二氯甲烷）萃取，減壓濃縮得到產品。
式（I-f）的化合物可通過式（I-g）的化合物與式（I-h）的化合物反應製備。
Figure 02_image383
（I-g）
Figure 02_image385
（I-h）
其中，L、Cy4 、Cy3 和LG如上文所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-g）的化合物和式（I-h）的化合物製備式（I-f）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-g）的化合物和式（I-h）的化合物製備式（I-f）的化合物的方法：
例如，將式（I-g）的化合物和式（I-h）的化合物加入適當的溶劑（如四氫呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等，優選N,N-二甲基甲醯胺），加入適當的鹼（如碳酸鉀，碳酸鈉，三乙胺，N,N-二異丙基乙胺等，優選碳酸鉀），在適當的溫度（如室溫至80℃）攪拌適當的時間（如14小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取等）得到粗品，再通過傳統的純化手段分離（如矽膠柱層析）得到產品。
在某些實施方式中，式（I-b）的化合物可通過如下反應製備得到。
Figure 02_image387
其中，LG，Cy3 ，L，Cy4 和W如上文中所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-l）的化合物製備式（I-b）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-l）的化合物製備式（I-b）的化合物的方法：
例如，將式（I-l）的化合物和式（I-k）的化合物加入適當的溶劑（如甲苯、二甲苯、三甲苯，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等，優選二甲苯），加熱至適當的溫度（如140℃）攪拌適當的時間（如15小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取等）得到式（I-i）的化合物。
將式（I-i）的化合物和式（I-j）的化合物加入合適的溶劑（如乙醇，水等），加熱到合適的溫度（如90℃），反應結束後，通過傳統的後處理方法（如濃縮，萃取，過濾等）得到式（I-b）的化合物。
具體地，R表示通式(b)所示的基團時，式（I-c）的化合物可由如下反應製備。
Figure 02_image389
在某些實施方式中，式（I-c）的化合物可由如下反應製備
Figure 02_image391
其中，X1 ，X2 ，X5 ，X4 分別獨立選自C、CH或CH2 ，X3 為C=O，R2 為烷氧基或雙取代胺基，Cy2 ，R1 ，M1 、M2 和n如上文中所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-m）的化合物製備式（I-c）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-m）的化合物製備式（I-c）的化合物的方法：
例如，將式（I-m）的化合物加入適當的溶劑（如甲苯，二甲苯，三甲苯，N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等，優選甲苯），加入合適的試劑（如N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等，優選N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛），加熱至適當的溫度（如100℃）攪拌適當的時間（如15小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）得到式（I-n）的化合物。
將式（I-n）的化合物和式（I-o）的化合物加入合適的溶劑（如乙醇，異丙醇，甲苯等）中，加熱到合適的溫度（如100℃），反應適當的時間（如3h）。反應結束後，通過傳統的純化方法（如矽膠柱層析）得到式（I-c）的化合物。
在另外一些實施方式中，式（I-c）的化合物可由如下反應製備
Figure 02_image393
其中，X1 ，X5 ，X4 分別獨立選自C、CH或CH2 ，X3 為C=O，Cy2 ，R1 ，M1 、M2 和n如上文中所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-p）的化合物製備式（I-c）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-p）的化合物製備式（I-c）的化合物的方法：
例如，將式（I-p）的化合物和式（I-q）的化合物加入適當的溶劑（如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷等，優選二氯甲烷），降溫至適當的溫度（如0℃），加入適當的鹼（如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉等，優選碳酸鉀），緩慢升至室溫反應適當的時間（如3~15小時），反應結束後，通過傳統的純化方法（如矽膠柱層析）得到式（I-r）的化合物。
將式（I-r）的化合物加入適當的溶劑（如甲苯，二甲苯，三甲苯，N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等，優選甲苯），加入合適的試劑（如N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等，優選N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛），加熱至適當的溫度（如110℃）攪拌適當的時間（如15小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如矽膠柱層析）得到式（I-c）的化合物。
在另外一些實施方式中，式（I-c）的化合物可由如下反應式製備
Figure 02_image395
其中，X2 ，X5 ，X4 分別獨立選自C、CH或CH2 ，X3 為C=O，Cy2 ，R1 ，M1 、M2 和n如上文中所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-s）的化合物製備式（I-c）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-s）的化合物製備式（I-c）的化合物的方法：
例如，將式（I-s）的化合物和式（I-t）的化合物加入適當的溶劑（如甲醇，乙醇，異丙醇等，優選乙醇），在適當的溫度（如80℃）反應適當的時間（如15小時）。反應結束後，通過傳統的純化方法（如矽膠柱層析）得到式（I-u）的化合物。
將式（I-u）的化合物加入適當的溶劑（如四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺，乙醇等，優選2-甲基四氫呋喃），降至適當的溫度（如0℃），加入適當的鹼（如氫化鈉，第三丁醇鈉，第三丁醇鉀，乙醇鈉等，優選第三丁醇鉀），加完升至適當的溫度（如室溫）攪拌適當的時間（如15小時）。反應結束後，將反應液調至適當的pH值（如5~6），通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如矽膠柱層析）得到式（I-v）的化合物。
將式（I-v）的化合物加入適當的溶劑（如乙腈）中，加入適當的氧化劑（如氯化銅），升至適當的溫度（如80℃）反應適當的時間（如2~4小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如矽膠柱層析）得到式（I-c）的化合物。
其中式（I-t）的化合物可由如下反應式製備：
Figure 02_image397
其中，X2 ，X5 分別獨立選自CH或CH2 ，PG為保護基團（如第三丁氧基羰基，苄基氧基羰基，乙醯基，對甲氧基苄基等），R1 ，M1 、M2 和n如上文中所定義，n≥1。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-w）的化合物製備式（I-t）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-w）的化合物製備式（I-t）的化合物的方法：
例如，將式（I-w）的化合物和式（I-x）的化合物加入合適的溶劑（如二氯甲烷，甲醇，乙醇等，優選二氯甲烷）中，加入適當的酸（如乙酸）和脫水劑（如硫酸鎂），再加入適當的還原劑（如三乙醯氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉等），在適當的溫度（如室溫）反應適當的時間（如15小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）得到式（I-y）的化合物。
將式（I-y）的化合物和式（I-z）的化合物加入適當的溶劑（如乙醇）中，在適當的溫度（如80℃）反應適當的時間（如15小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如矽膠柱層析）得到式（I-a1）的化合物。
將式（I-a1）的化合物採用適當的脫保護的方法（如酸，鹼，氫化，氧化等）進行處理，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如重結晶，矽膠柱層析等）得到式（I-t）的化合物。
在另外一些實施方式中，式（I-a1）的化合物可由如下反應式製備：
Figure 02_image399
其中，X2 ，X5 分別獨立選自CH或CH2 ，PG為保護基團（如第三丁氧基羰基，苄基氧基羰基，乙醯基，對甲氧基苄基等），LG為離去基團（如苯磺酸酯，甲磺酸酯等），R1 ，M1 、M2 和n如上文中所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-o）的化合物製備式（I-a1）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-o）的化合物製備式（I-a1）的化合物的方法：
例如，將式（I-o）的化合物溶解於適當的溶劑（如乙醇）中，在適當的溫度（如0℃至室溫）加入式（I-z）的化合物，反應適當的時間（2~15小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如重結晶，矽膠柱層析等）得到式（I-a2）的化合物。
將式（I-a2）的化合物加入適當的溶劑（如二氯甲烷，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃等），加入適當的鹼（如三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉等），降至適當的溫度（如-5℃），加入式（I-a3）的化合物，升至室溫反應適當的時間（如14小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如重結晶，矽膠柱層析等）得到式（I-a1）的化合物。
R表示通式(b)所示的基團時，
Figure 02_image389
其中，X1 ，X4 ，X5 分別獨立選自C、CH或CH2 ，X2 為N，X3 為C=O，Cy2 如上文中所定義。式（I-d）的化合物可由如下反應式製備：
Figure 02_image401
其中，LG為離去基團（如氯），PG為保護基團（優選第三丁氧羰基），R1 如上文所定義。本領域技術人員可以根據本領域技術傳統方法由式（I-d3）的化合物製備式（I-d）的化合物，下述示意性地提供了由式（I-d3）的化合物製備式（I-d）的化合物的方法：
例如，將式（I-d3）的化合物溶解於適當的溶劑（如乙酸乙酯）中，降溫至適當的溫度（如0℃），加入式（I-d4）的化合物，升至室溫反應適當的時間（如15小時）。反應結束後，加入適當的鹼（如碳酸鉀）淬滅，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如重結晶，矽膠柱層析等）得到式（I-d5）的化合物。
將式（I-d5）的化合物溶解於適當的溶劑（如甲基第三丁基醚），降溫至適當的溫度（如0℃），加入適當的還原劑（如三苯基膦，三正丁基膦等，優選三正丁基膦），升至室溫反應適當的時間（如15小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如重結晶，矽膠柱層析等）得到式（I-d6）的化合物。
將式（I-d6）的化合物溶解於適當的溶劑中（如二氯甲烷，四氫呋喃等），降溫至適當的溫度（如0℃），加入適當的鹼（如三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，碳酸鉀，碳酸鈉等，優選三乙胺）和適當的保護基試劑（如二碳酸二第三丁酯），升至室溫反應適當的時間（如15小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如重結晶，矽膠柱層析等）得到式（I-d7）的化合物。
將式（I-d7）的化合物加入適當的溶劑（如甲苯，二甲苯，三甲苯，N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等，優選甲苯），加入合適的試劑（如N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等，優選N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛），加熱至適當的溫度（如60℃）攪拌適當的時間（如15小時）。反應結束後，通過傳統的後處理方法（如過濾，萃取，濃縮等）及純化方法（如重結晶，矽膠柱層析等）得到式（I-d）的化合物。
本發明化合物的合成中，反應溶劑可以使用本領域中常用的溶劑，包括但不限於醚類，烷烴類，鹵代烷烴類，芳烴類，醇類等。具體而言，可以列舉N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、芳族烴類(例如甲苯、苯、二甲苯、三甲苯等)、飽和烴類(例如環己烷、己烷等)、鹵代烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮類(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(例如乙腈等)、醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等)、水和它們的混合溶劑等。
本發明化合物的合成中，使用的鹼可以是本領域常用的鹼類，包括有機鹼和無機鹼。作為有機鹼，可以列舉甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二異丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等；作為無機鹼，可以列舉鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀、銫)的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽；鹼土金屬(鎂、鈣、鍶、鋇)的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽；第三丁醇鈉，第三丁醇鉀，乙醇鈉等。
本發明化合物的合成中，使用的酸可以是本領域常用的酸類，包括有機酸和無機酸。作為有機酸，可以列舉甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、扁桃酸、戊二酸、蘋果酸、安息香酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；作為無機酸，可以列舉鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等。
本發明化合物的合成中，使用的還原劑，可以是本領域常用的還原劑，包括但不限於，三苯基膦、三正丁基膦、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、鐵粉、鋅粉、氯化亞錫、連亞二硫酸鈉、氫氣等。
本發明化合物的合成中，使用的氧化劑，可以是本領域常用的氧化劑，包括但不限於，氯化銅、二氧化錳、高錳酸鹽、重鉻酸鹽、過氧乙酸、過氧苯甲酸等。
本發明化合物的合成中，所用的催化劑，可以是本領域常用的催化劑，包括但不限於如醋酸銅，氯化銅、鈀炭、氯化鐵、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等。
實施例
根據下述實施例和實驗例，可以更好地理解本發明。並且本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的內容僅用於說明本發明，不應當也不會限制申請專利範圍中所詳細描述的本發明。
實施例中未注明具體反應條件者，按照傳統條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售獲得的傳統產品。
在本發明中，除非另外說明，其中：（i）溫度以攝氏度（℃）表示，除非另外說明，操作在室溫環境下進行；（ii）反應進程用薄層層析（TLC）或LC-MS跟蹤；（iii）終產物具有清晰的質子核磁共振光譜（1 H-NMR）資料和質譜（MS）數據。在本發明中所使用的縮寫和英文表述具有以下含義。
DAST：二乙胺基三氟化硫
DCM：二氯甲烷
-Boc：第三丁氧羰基
TEA：三乙胺
TBSCl：第三丁基二甲基氯矽烷
TBS-：第三丁基二甲基矽基
DMSO：二甲基亞碸
NaHMDS：六甲基二矽烷重氮鈉
TBAF：四丁基氟化銨
MsCl：甲磺醯氯
TFA：三氟乙酸
DMF：N ,N -二甲基甲醯胺
Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄基丙酮)二鈀
conc.HCl：濃鹽酸
NBS：N -溴代丁二醯亞胺
AIBN：偶氮二異丁腈
THF：四氫呋喃
TMSCN：三甲基腈矽烷
CPBA：間氯過氧苯甲酸
TMSI：三甲基矽烷咪唑
BHT：二丁基羥基甲苯
Pd(PPh3 )2 Cl2 ：雙(三苯基膦)二氯合鈀
EA：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
MTBE：甲基第三丁醚
PE：石油醚
HATU：2-(7-偶氮苯駢三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
reflux：迴流
pyridine: 吡啶
toluene:甲苯
PBu3：三丁基膦
1,4-dioxane：1,4-二氧六環
DMF-DMA：N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛
DIPEA/DIEA：N,N-二異丙基乙胺
DEC：二氯乙烷
Pd(dppf)Cl2• CH2 Cl2 ：[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物
DMAP：4-二甲胺基吡啶
rt：室溫
實施例1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺（化合物14）的合成
Figure 02_image403
步驟：
Figure 02_image405
步驟1：2-(4-氟苯基)乙醯氯的合成
Figure 02_image407
將2-(4-氟苯基)乙酸(50.0 g, 324.380 mmol, 1.0eq)和二氯亞碸(77.18 g, 648.761 mmol, 2.0eq)溶於二氯甲烷(250.0 mL)中，N2 保護下升溫至60℃，迴流3 h，TLC顯示反應完全，將反應液減壓濃縮，加入適量二氯甲烷，濃縮，重複兩次得黃色油狀產物。
步驟2：5-(2-(4-氟苯基)乙醯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成
Figure 02_image409
將2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(56.10 g, 389.3 mmol, 1.2 eq)和三乙胺(78.78 g, 7798.5 mmol, 2.4 eq)溶於二氯甲烷(250.0 mL)中，N2 保護下降溫至0℃，將上步所得2-(4-氟苯基)乙醯氯粗品用二氯甲烷(100.0 mL)稀釋，緩慢滴入反應液中，滴完後升至室溫，3 h後TLC檢測反應完全。將反應液用1 mol/L鹽酸洗三次，水相pH值3~4，再用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，乾燥，減壓濃縮得黃色油狀產物。
步驟3：4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure 02_image411
將5-(2-(4-氟苯基)乙醯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮溶於乙醇(250.0 mL)中，升溫至100℃，迴流3 h，TLC顯示未反應完，加入濃鹽酸(10.0 mL)，2 h後，TLC顯示反應完全。將反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE: EA=75: 1~10: 1)純化得黃色油狀產物(35.0 g, 三步收率: 48.1%)。
步驟4：5-(二甲基胺基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯的合成
Figure 02_image413
將4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(2.0 g, 8.92 mmol, 1.0 eq)溶於甲苯(20.0 mL)中，加入DMF-DMA(3.188 g, 26.76 mmol, 3.0 eq)，升溫至100℃反應過夜，TLC顯示反應完全。將反應液減壓濃縮得產物(2.5 g粗品)。
步驟5：5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image415
將5-(二甲基胺基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯(3.5g粗品)溶於乙醇(20.0 mL)，加入異丙胺(791.0 mg, 13.38 mmol, 1.5 eq)，升溫至100℃反應3 h，TLC顯示反應完全。將反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE: EA=50: 1~2: 1)純化得產物(1.0 g, 兩步收率: 50%)。
步驟6：5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸的合成
Figure 02_image417
將5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(1.0 g, 3.297 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(10.0 mL)，加入1 mol/L氫氧化鋰水溶液(5.0 mL)，室溫攪拌0.5 h，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，調pH值至4~5，有大量固體析出，抽濾，濾餅乾燥得白色固體狀產物(700.0 mg, 收率: 70%)。
步驟7：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image419
將5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(250.0 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq)和N,N-二異丙基乙胺(352.0 mg, 2.72 mmol, 3.0 eq)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，降溫至0℃，N2 保護下加入HATU(518.0 mg, 1.362 mmol, 1.5 eq)，攪拌0.5 h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(270.0 mg, 0.908 mmol, 1.0 eq)，緩慢升至室溫，1 h後TLC顯示反應完全。將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯，飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩次，水洗四次，乾燥，減壓濃縮，粗品先經矽膠柱層析(DCM:MeOH=150:1~30:1)，再固體溶解與四氫呋喃中，加入1 mol/L的鹽酸，調pH值至7~8，攪拌0.5 h，抽濾，濾餅水洗，乾燥得產物(313.0 mg, 收率: 62.0%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 13.47(s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.01 (s, 6H), 1.54-1.52 (d, 6H).
分子式:  C31 H27 FN4 O5 分子量: 554.58   LC-MS(Pos，m/z)=555.35 [M+H]+ .
實施例2:N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成(化合物1)
Figure 02_image421
步驟1: 1-異丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image423
將4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(2.00 g, 7.77 mmol, 1.0 eq)、異丙基溴(1.15 g, 9.33 mmol, 1.2 eq)和K2 CO3 (3.22 g, 23.32 mmol, 3.0 eq)加入DMF(20 mL)中，50℃下攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液減壓濃縮，粗品加入乙酸乙酯(20 mL)溶解，依次用蒸餾水(10 mL×4)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=4:1~1:4)純化得產品(1.60 g, 收率: 68.8 %)。
步驟2: 1-異丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸的合成
Figure 02_image425
將1-異丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(1.60 g, 5.34 mmol, 1.0 eq)溶於甲醇(20 mL)中，加入用一水合氫氧化鋰(1.01 g, 24.05 mmol, 4.5 eq)水溶液(10 mL)，室溫攪拌反應1 h。TLC監測反應完全，減壓濃縮，有固體析出，加水攪拌至固體溶解，冰浴下用濃鹽酸調pH值至3~4，攪拌30 min，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(1.00 g, 收率: 69.0 %)。
步驟3:N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image427
將1-異丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(200.0 mg, 0.74 mmol, 1.2 eq.)溶於DMF(2 mL)中，加入HATU(350.4 mg, 0.62 mmol, 1.5 eq) 和DIPEA(238.2 mg, 1.84 mmol, 3.0 eq)，攪拌10 min後加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(182.6 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq)，室溫攪拌反應1 h。TLC監測反應完全，減壓濃縮，粗品加入乙酸乙酯(10 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、飽和氯化銨水溶液(5 mL)、水(5 mL×4)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析純化(展開劑:乙酸乙酯)得產品(216 mg, 收率: 53.2 %)。
1 HNMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 13.47 (s, 1H), 8.78-8.77 (d, 1H), 8.51-8.50 (d, 1H), 8.45-8.43 (d, 1H), 8.38-8.37 (d, 1H), 8.22-8.21 (d, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.61-7.59 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, 2H), 6.58-6.56 (d, 1H), 4.68-4.62(m, 1H), 3.96-3.95 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.53-1.52 (d, 6H).
分子式:C32 H30 N4 O5 分子量: 550.61          LC-MS(Pos,m/z )= 551.38[M+H]+ .
實施例3:N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成(化合物15)
Figure 02_image429
步驟1: 6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉的合成
Figure 02_image431
將6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(15.00 g, 73.10 mmol, 1.0 eq)、5-氯-2-硝基吡啶(11.60 g, 73.10 mmol, 1.0 eq)和K2 CO3 (20.20 g, 146.11 mmol, 2.0 eq)加入DMF(120 mL)中，氮氣保護下80℃攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮，加入二氯甲烷(50mL)溶解，依次用蒸餾水(20×4 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=1:9~EA)純化得產品(4.70 g, 收率: 19.6 %)。
步驟2: 5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺的合成
Figure 02_image433
將6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉(4.70 g, 14.36 mmol, 1.0 eq)、還原鐵粉(4.81 g, 86.16 mmol, 6.0 eq)和NH4 Cl(9.22 g, 172.32 mmol, 12.0 eq)加入乙醇(100 mL)和水(40 mL)的混合溶劑中，80℃下攪拌反應4 h。TLC監測反應完全，趁熱過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮，水相用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(4.07 g, 收率: 95.3 %)。
步驟3:N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image435
將1-異丙基-4-氧代-5-(4-氟苯基)-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸(149.0 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(192.4 mg, 0.65 mmol, 1.2 eq)溶於無水吡啶(2 mL)中，攪拌10 min，慢慢滴加POCl3 至固體溶解。TLC監測反應完全，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(10 mL)溶解，依次用1 mol/L鹽酸(5 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、水(5 mL×2)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=1:1)純化得產品(151 mg, 收率: 50.4 %)。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 13.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, 1H), 8.44-8.42 (t, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.91-7.88 (q, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.33 (t, 2H), 6.60-6.58 (d, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 3.96-3.95 (d, 6H), 1.54-1.53 (d, 6H).
分子式:C30 H26 FN5 O5 分子量: 555.57          LC-MS(Pos,m/z )= 556.33[M+H]+ .
實施例4:N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成(化合物16)
Figure 02_image437
步驟1： 2-(4-氟苯基)乙醯氯的合成
Figure 02_image439
將2-(4-氟苯基)乙酸(100.0 g, 0.649 mol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷(200 mL)，加入氯化亞碸(193.0 g, 1.62 mol, 2.5 eq)，50℃下攪拌反應2 h，TLC監測反應完全，減壓濃縮得產品(116.0 g粗品)。
步驟2： 2-重氮基-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure 02_image441
將2-(4-氟苯基)乙醯氯(116.0 g粗品)溶於乙酸乙酯(50 mL)中，冰浴下加入2-重氮基乙酸乙酯(153.3 g, 1344 mmol, 2.0 eq)，逐漸升至室溫，攪拌過夜，TLC監測反應完全，冰浴下滴加飽和碳酸鉀水溶液(100 mL)，攪拌20 min，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層純化(石油醚:乙酸乙酯=100:1~60:1)得產品(60.3 g, 2步收率: 37.1%)。
步驟3： 4-(4-氟苯基)-2-亞肼基-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure 02_image443
將2-重氮基-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(57.1 g, 228 mmol, 1.0 eq)溶於甲第三醚(270.0 mL)中，冰浴下加入三丁基膦(55.4 g, 273 mmol, 1.2 eq)，逐漸升至室溫攪拌過夜。TLC監測反應完全，加入乙酸乙酯(150 mL)和水(200 mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(125.3 g粗品)。
步驟4： 2-(1-乙氧基-4-(4-氟苯基)-1,3-二氧代丁烷-2-亞基)肼-1-羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image445
將4-(4-氟苯基)-2-亞肼基-3-氧代丁酸乙酯(93.0 g粗品)溶於四氫呋喃(150 mL)中，冰浴冷卻至0℃，加入三乙胺(37.2 g, 368 mmol)和二碳酸二第三丁酯(96.5 g, 442.0 mmol)，分批加入DMAP(13.4 g, 110.0 mmol)，逐漸升至室溫攪拌過夜。TLC監測反應完全，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(300 mL)和水(500 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(52.0 g 粗品)。
步驟5： 5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image447
將2-(1-乙氧基-4-(4-氟苯基)-1,3-二氧代丁烷-2-亞基)肼-1-羧酸第三丁酯(52.0 g 粗品)溶於甲苯(100 mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(35.1 g, 338 mmol, 2.0 eq)，60℃攪拌過夜。LC-MS監測反應完全，系統冷卻至室溫，抽濾，濾餅乾燥得產品(22.1 g, 3步收率: 49.8%)。
步驟6： 5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image449
將5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯(8.80 g, 33.5 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(30 mL)中，加入碳酸鉀(9.26 g, 67.0 mmol, 2.0 eq)和溴代異丙烷(6.18 g, 50.3 mmol, 1.5 eq)，氮氣保護下50℃攪拌過夜。TLC監測反應完全，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(150 mL)和水(200 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1~3:1)純化得產品(8.49 g, 收率: 84.0%)。
步驟7： 5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸的合成
Figure 02_image451
將5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯(7.47 g, 24.0 mmol, 1.0 eq)溶於甲醇(30.0 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(3.08 g, 73.0 mmol, 3.0 eq)的水溶液(15.0 mL)，室溫攪拌反應0.5 h。TLC監測反應完全，減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L, 4.0 mL)調節pH值至4左右，攪拌20 min，抽濾，濾餅乾燥得到產物(6.29 g, 收率: 94.8%)。
步驟8： N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image453
將5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸(2.0 g, 7.23 mmol, 1.0 eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(2.15 g, 7.23 mmol, 1.0 eq)加入吡啶(8 mL)，滴加三氯氧磷(0.5 mL)，攪拌30 min，TLC監測反應完全，減壓濃縮，加入水(50 mL)，乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=80:1~60:1)純化得產物(2.1 g, 收率: 51.2%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.89 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80 (s,2H), 8.50-8.51 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 6.68-6.69 (d, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 3.95-3.96 (m, 6H), 1.50-1.52 (m, 6H).
分子式:C29 H25 FN6 O5 分子量: 556.55      LC-MS(Pos,m/z )=557.38[M+H]+ .
實施例5:N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成(化合物20)
Figure 02_image455
步驟1:N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image457
將5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(450.0 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(487.31 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq)加入吡啶(18 mL)中，冰浴下緩慢滴加三氯氧磷(0.2 mL)，緩慢升至室溫反應3h，TLC監測反應完全，加入乙酸乙酯(10 mL)和水(20 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=100:1~10:1)純化得產品(200.0 mg, 收率: 22.1%)。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 13.67 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.77-8.76 (d, 1H), 8.52-8.51 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.71-6.70 (d, 1H), 4.68-4.65 (t, 1H), 3.97-3.96 (d, 6H), 1.53-1.52 (d, 6H).
分子式:C30 H26 FN5 O5 分子量:555.57    LC-MS(Pos, m/z)=556.3[M+H]+ .
實施例6:N -(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-4-氧代-5-對氟苯基-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成(化合物29)
Figure 02_image459
步驟1: 6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure 02_image461
將6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(5.00 g, 24.36 mmol, 1.0 eq)、2-氯-5-硝基吡啶(3.86 g, 24.36 mmol, 1.0 eq)和K2 CO3 (6.73 g, 48.73 mmol, 2.0 eq)加入DMF(50 mL)中，氮氣保護下40℃攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮，粗品加入二氯甲烷(20 mL)和甲醇(20 mL)溶解，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=80:1~30:1)得產品(0.60 g, 收率: 7.52%)。
步驟2: 6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺的合成
Figure 02_image463
將6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉(366.0 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq)、還原鐵粉(374.7 mg, 6.71 mmol, 6.0 eq)和NH4 Cl(717.8 mg, 13.42 mmol, 12.0 eq)加入乙醇(10 mL)和水(5 mL)的混合溶劑中，80℃下攪拌反應4h。TLC監測反應完全，添加矽藻土趁熱過濾，濾餅用乙醇淋洗，濾液減壓濃縮，加入二氯甲烷(5 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(188.0 mg, 收率: 56.6%)。
步驟3:N -(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-4-氧代-5-對氟苯基-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image465
將1-異丙基-4-氧代-5-對氟苯基-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸(184.6 mg, 0.66 mmol, 1.1 eq)溶於DMF(2 mL)中，加入HATU(346.4 mg, 0.91 mmol, 1.5 eq)和DIPEA(235.4 mg, 1.82 mmol, 3.0 eq)，攪拌10 min，加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺(180.6 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)，室溫攪拌反應1h。TLC監測反應完全，減壓濃縮，粗品加入乙酸乙酯(10 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、飽和氯化銨水溶液(5 mL)、水(5 mL×4)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析純化(DCM:MeOH=15:1)得產品(230 mg, 收率: 67.9 %)。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.38 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.63-8.62 (d, 1H), 8.59-8.58 (d, 1H), 8.40-8.37 (t, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 6.91-6.90 (d, 1H), 4.78-4.71(m, 1H), 3.96 (s, 3H),3.89 (s, 3H), 1.53-1.51 (d, 6H).
分子式:C30 H26 FN5 O5 分子量: 555.57        LC-MS(Pos,m/z )= 556.28[M+H]+ .
實施例7:N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-環丙基-4-氧代-5-對氟苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成(化合物30)
Figure 02_image467
步驟1: 5-(二甲基胺基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-對氟苯基-3-氧代戊烷-4-烯酸乙酯的合成
Figure 02_image469
將4-對氟苯基-3-氧代丁酸乙酯(5.00 g, 22.30 mmol, 1.0 eq)和DMF-DMA(15.94 g, 133.79 mmol, 6 eq)加入甲苯(50 mL)中，100℃下攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，減壓濃縮得粗品，不經純化直接用於下步反應。
步驟2: 1-環丙基-4-氧代-5-對氟苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image471
將上步所得5-(二甲基胺基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-對氟苯基-3-氧代戊烷-4-烯酸乙酯粗品和環丙基胺(1.91 g, 33.45 mmol, 1.5 eq)加入EtOH(30 mL)中，80℃下攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，減壓濃縮，粗品加入乙酸乙酯(20 mL)溶解，用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM:MeOH=20:1)純化得產品(2.67 g, 兩步收率: 39.7 %)。
步驟3：1-環丙基-4-氧代-5-對氟苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸的合成
Figure 02_image473
將1-環丙基-4-氧代-5-對氟苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(2.67 g, 8.86 mmol, 1.0 eq)溶於甲醇(40 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(1.67 g, 39.87 mmol, 4.5 eq)水溶液(20 mL)，室溫攪拌反應1 h。TLC監測反應完全，減壓濃縮，加水攪拌至固體全溶，冰浴下用濃鹽酸調pH值至3~4，攪拌30 min，濾出固體，用二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(1.25 g, 收率: 51.6%)。
步驟4：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-環丙基-4-氧代-5-對氟苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image475
將1-環丙基-4-氧代-5-對氟苯基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(150.0 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq)溶於DMF(1.5 mL)中，加入HATU(285.0 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq)和DIPEA(193.0 mg, 1.50 mmol, 3.0 eq)，攪拌10min，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(148.0 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq)，室溫攪拌反應1h。TLC監測反應完全，減壓濃縮，粗品用乙酸乙酯(10 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)、飽和氯化銨溶液(5 mL)、水(5 mL×4)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析純化(DCM:MeOH=15:1)得產品(140.0 mg, 收率: 50.7%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 13.29 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50-8.49 (d, 1H), 8.43-8.37 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.75 (s 2H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, 2H), 6.57-6.56 (d, 1H), 3.95 (d, 7H), 1.26 (s, 2H), 1.11 (s, 2H).
分子式:C31 H25 FN4 O5 分子量:552.56          LC-MS (Pos,m/z )=553.25[M+H]+ .
實施例8: 1-環丙基-N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成(化合物32)
Figure 02_image477
步驟1：1-環丙基-N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image479
將1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(227.0 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(247.8 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq)加入吡啶(4 mL)中，滴加三氯氧磷(0.3 mL)，攪拌30 min，TLC監測反應完全，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(20 mL)和水(15 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析(二氯甲烷:甲醇=15:1)得產品(110.0 mg, 收率: 23.9%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 13.53 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.63 (m, 1H), 8.51-8.52 (m, 1H), 8.13-8.14 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.69-6.71 (m, 1H), 3.95-3.96 (s, 6H), 3.88-3.91 (m, 1H). 1.23-1.25 (m, 2H), 1.08-1.09 (m, 2H).
分子式:C30 H24 FN5 O5 分子量:553.55      LC-MS(Pos,m/z )=554.26[M+H]+ .
實施例9: 1-環丙基-N -(5-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成（化合物31）
Figure 02_image481
步驟1：1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image483
將5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯(2.0 g, 7.627 mmol, 1.0 eq)、環丙基硼酸(1.965 g, 22.880 mmol, 3.0 eq)、三乙胺(3.858 g, 38.133 mmol, 5.0 eq)、吡啶(4.826 g, 61.013 mmol, 8.0 eq)和醋酸銅(1.385 g, 7.627 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(20.0 mL)中，氧氣條件下，50℃反應過夜，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(DCM:MeOH=40:1)得產品(38.0 mg, 收率: 1.65%)。
步驟2：1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸的合成
Figure 02_image485
將1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯(38.0 mg, 0.126 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(1.0 mL)中，加入氫氧化鋰水溶液(1 mol/L)，室溫反應1h，TLC顯示反應完全。將反應液減壓濃縮，加入水(15.0 mL)，乙酸乙酯(6.0 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得產品(59.0 mg粗品)。
步驟3：1-環丙基-N -(5-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image487
將1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸(59.0 mg粗品)和N,N-二異丙基乙胺(48.7 mg, 0.377 mmol, 3.0 eq)溶於DMF(1.0 mL)中，降溫至0℃，氮氣保護下加入HATU(71.7 mg, 0.188 mmol, 1.5 eq)，0℃攪拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-胺(37.0 mg, 0.126 mmol, 1.0 eq)，室溫反應3h，TLC顯示反應完全。將反應液倒入水中(20.0 mL)，加入乙酸乙酯(10.0 mL×2)萃取，有機相依次用飽和碳酸鈉水溶液(3.0 mL)、飽和氯化銨水溶液(3.0 mL)和飽和氯化鈉水溶液(3.0 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備板薄層層析純化(DCM:MeOH=20:1)得產品(40.0 mg, 兩步收率:57.5%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.98 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.97-3.95 (d, 6H), 1.35-1.23 (m, 2H), 1.15-1.14 (m, 2H).
分子式:  C30 H24 FN5 O5 分子量: 553.55    LC-MS(Pos,m/z )=554.32 [M+H]+ .
實施例10：1-環丙基-N -(5-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成（化合物33）
Figure 02_image489
步驟1：1-環丙基-N -(5-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image491
將1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸(200.0 mg, 0.729 mmol, 1.0 eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-胺(217.5 mg, 0.729 mmol, 1.0 eq)溶於吡啶(4.0 mL)中，降溫至0℃，氮氣保護下滴入三氯氧磷(0.2 mL)，室溫反應0.5h，TLC顯示反應完全。將反應液倒入水中(20.0 mL)，調pH值至6~7，加入乙酸乙酯(10.0 mL×2)萃取，有機相用2 mol/L鹽酸溶液(2.0 mL×2)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=100:1~20:1)得產品(200.0 mg, 收率: 49.5%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.82 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86-8.80 (m, 2H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.70-6.69 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.97-3.95 (d, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 2H).
分子式: C29 H23 FN6 O5 分子量: 554.54     LC-MS(Pos,m/z )=554.66 [M+H]+ .
實施例11：N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-對氟苯基-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成（化合物34）
Figure 02_image493
步驟1：6,7-二甲氧基-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure 02_image495
將6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(3.86 g, 18.81 mmol, 1.0 eq.)、2-氯-5-硝基嘧啶(3.00 g, 18.81 mmol, 1.0 eq)和三乙胺(2.28 g, 22.57 mmol, 1.2 eq.)加入DMF(60 mL)中，氮氣保護下室溫攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，加入飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)，減壓濃縮，加入飽和食鹽水(30 mL)，二氯甲烷(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經200~300目矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=150:1~120:1)得產品(1.70 g, 收率: 27.5 %)。
步驟2：6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺的合成
Figure 02_image497
將6,7-二甲氧基-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)喹啉(1.70 g, 5.18 mmol, 1.0 eq.)、還原鐵粉(1.74 g, 31.07 mmol, 6.0 eq.)和NH4 Cl(3.32 g, 62.14 mmol, 12.0 eq.)加入乙醇(30 mL)和水(15 mL)的混合溶劑中，80℃下攪拌反應2 h。TLC監測反應完全，趁熱過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，減壓濃縮，用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(0.93 g, 收率: 60.2 %)。
步驟3：N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-對氟苯基-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image499
將5-對氟苯基-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸(947.4 mg, 3.43 mmol, 1.1 eq.)溶於DMF(12 mL)中，冰浴冷卻下依次加入DIPEA(1208.8 mg, 9.35 mmol, 3.0 eq.)和HATU(1778.2 mg, 4.68 mmol, 1.5 eq.)，攪拌10 min後加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(930.0 mg, 3.12 mmol, 1.0 eq.)，升至室溫攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(20 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、飽和氯化銨水溶液(10 mL)、蒸餾水(10 mL×4)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析純化(展開劑為DCM:MeOH=15:1)得產品(1410.0 mg, 收率: 81.3 %)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.50 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H) 7.46 (s, 1H), 7.36-7.32 (t, 2H), 7.23-7.20 (t, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.52-1.51 (d, 6H).
分子式:C29 H25 FN6 O5 分子量: 556.55          LC-MS(Pos,m/z )= 557.31[M+H]+ .
實施例12：中間體1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image501
步驟1: 1-環丙基脲的合成
Figure 02_image503
將環丙胺(10.0 g, 0.175 mol)和氰酸鉀(16.8 g, 0.21 mol)加入水(60 mL)中，100℃迴流30分鐘。減壓濃縮，加入異丙醇，加熱至85℃攪拌30分鐘，過濾，濾餅用異丙醇洗，濾液減壓濃縮得產品(6.0 g, 產率: 34.3%)。
步驟2: 1-環丙基-1-亞硝基脲的合成
Figure 02_image505
將1-環丙基脲(6.0 g, 60 mmol)和亞硝酸鈉(8.7 g, 126 mmol)加入水(42 mL)中，冰浴冷卻至0℃，緩慢滴加濃鹽酸(13.44 mL)，0℃下反應1小時，TLC監測反應完全。過濾得產物(3.5 g, 產率: 45.2%)。
步驟3: 2-(2-環丙基肼基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure 02_image507
將1-環丙基-1-亞硝基脲(3.33 g, 25.8 mmol)和4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(4.82 g, 21.5 mmol)加入二氯甲烷(33.3 mL)中，冰浴冷卻至0℃，加入碳酸鉀(8.92 g, 77.3 mmol)，緩慢升至室溫反應3 h，TLC顯示反應完全。過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=15:1~10:1)得產品(1.5 g, 產率: 19.92%)。
步驟4: 2-(2-環丙基亞肼基)-5-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯的合成
Figure 02_image509
將2-(2-環丙基肼基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(1.5 g, 5.13 mmol)和DMF-DMA(917.8 mg, 7.7 mmol)加入甲苯(10 mL)中，加熱至110℃迴流過夜，TLC顯示反應完全。減壓濃縮得產品(1.8 g 粗品)。
步驟5: 1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image511
將2-(2-環丙基亞肼基)-5-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯(1.8 g粗品)加入乙醇(15 mL)中，80℃加熱反應過夜，TLC顯示反應完全，減壓濃縮得產品(1.56 g 粗品)。
實施例13： 1-環丙基-N -(6-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成（化合物36）
Figure 02_image513
步驟1：1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸的合成
Figure 02_image515
將1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯(1.17 g, 3.87 mmol, 1.0 eq.)加入甲醇(10 mL)，攪拌溶解後加入一水合氫氧化鋰(487.0 mg, 11.6 mmol, 3.0 eq)水溶液(4 mL)，室溫攪拌2 h，TLC監測反應完全後，減壓濃縮，用2 mol/L鹽酸(5 mL)調節pH值至3~4，用DCM(100 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到產品(903.5 mg, 產率: 85%)。
步驟2：1-環丙基-N -(6-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image517
將1-環丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸(230.0 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq.)和6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺(274.2 mg, 0.92 mmol, 1.1 eq.)加入吡啶(4 mL)中，滴加三氯氧磷(0.1 mL)，攪拌5 min，TLC監測反應完全，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(50 mL)和水(70 mL)，分液，有機相飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得到產品(122.0 mg, 兩步收率: 26.5%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H), 8.36-8.39 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 4H), 6.89-6.90 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89-3.91 (s, 3H), 1.30-1.31 (m, 2H). 1.10-1.12 (m, 2H).
分子式:C30 H24 FN5 O5 分子量: 553.55      LC-MS(Pos,m/z )=553.80[M+H]+ .
實施例14：1-環丙基-N -(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-對氟苯基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成（化合物37）
Figure 02_image519
步驟1：1-環丙基-N -(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-對氟苯基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image521
將1-環丙基-5-對氟苯基-4-氧代-1,4-二氫噠嗪-3-羧酸(190.0 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq.)溶於DMF(3 mL)中，冰浴冷卻下依次加入DIPEA(211.5 mg, 2.08 mmol, 3.0 eq.)和HATU(395.1 mg, 1.04 mmol, 1.5 eq.)，攪拌10 min後加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(207.0 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq.)，升至室溫攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(10 mL)溶解固體，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、飽和氯化銨水溶液(5 mL)、蒸餾水(5 mL×4)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析純化(展開劑為DCM:MeOH=15:1)得產物(90.0 mg, 收率: 23.4 %)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.41 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 7.94 (s, 2H) 7.46 (s, 1H), 7.36-7.32 (t, 2H), 7.23-7.21 (t, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.31-1.24 (d, 2H), 1.12-1.10 (d, 2H).
分子式:C29 H23 FN6 O5 分子量: 554.54          LC-MS(Pos,m/z )= 554.79[M+H]+ .
實施例15N -(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-對氟苯基-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成(化合物38)
Figure 02_image523
步驟1：N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-對氟苯基-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image525
將6-對氟苯基-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸(150.0 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(3 mL)中，冰浴冷卻下依次加入DIPEA(164.8 mg, 1.63 mmol, 3.0 eq)和HATU(309.7 mg, 0.81 mmol, 1.5 eq)，攪拌10 min後加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺(177.6 mg, 0.59 mmol, 1.1 eq)，升至室溫攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(10 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、飽和氯化銨水溶液(5 mL)、蒸餾水(5 mL×4)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(DCM:MeOH=15:1)純化得產品(205.0 mg, 收率: 68.0%)。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, 1H), 8.60-8.59 (d, 1H), 8.42-8.40 (dd, 1H), 8.21-8.18 (q, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 6.92-6.91 (d, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.51-1.50 (d, 6H).
分子式:C30 H26 FN5 O5 分子量: 555.57          LC-MS(Pos,m/z )= 556.26[M+H]+ .
實施例16N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成（化合物39）
Figure 02_image527
步驟1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image529
將6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸(100.0 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq)加入吡啶(3 mL)，攪拌溶解後加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(118.7 mg, 0.39 mmol, 1.1 eq)和三氯氧磷(0.2 mL)，室溫攪拌10分鐘，TLC監測反應完全後，系統加入水(40 mL)和乙酸乙酯(60 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(DCM:MeOH=15:1)純化得到產品(123.0 mg, 收率: 61.1%)。
1 HNMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.95 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 1.50-1.52 (m, 6H).
分子式:C29 H25 FN6 O5 分子量: 556.55      LC-MS(Pos,m/z )=557.24[M+H]+ .
實施例17N -(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成（化合物40）
Figure 02_image531
步驟1：N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image533
將6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸(101.9 mg, 0.37 mmol, 1.1 eq)溶於DMF(3 mL)中，冰浴冷卻下依次加入DIPEA(101.8 mg, 1.01 mmol, 3.0 eq)和HATU(191.3 mg, 0.50 mmol, 1.5 eq)，攪拌10 min後加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(100.0 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq)，升至室溫攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(10 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、飽和氯化銨水溶液(5 mL)、蒸餾水(5 mL×4)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(DCM:MeOH=15:1)純化得產品(90.0 mg, 收率: 48.2 %)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.29 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.22-8.18 (q, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39-7.34 (t, 2H), 7.22-7.20 (d, 2H), 4.90-4.84(m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.51-1.50 (d, 6H).
分子式:C29 H25 FN6 O5 分子量: 556.55         LC-MS(Pos,m/z )= 557.23[M+H]+ .
實施例18  中間體   6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸的合成
Figure 02_image535
步驟1: 2-異丙基肼-1-羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image537
將肼基甲酸第三丁酯(20.0 g, 0.151 mol)、丙酮(9.26 g, 0.16 mol)、乙酸(2 mL)、硫酸鎂(10.0 g)和三乙醯氧基硼氫化鈉(96.64 g, 0.456 mol)加入二氯甲烷(100 mL)中。室溫反應過夜，TLC監測反應完全，過濾，濾液減壓濃縮得產品(25 g, 產率: 95.6%)。
步驟2: 2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-異丙基肼-1-羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image539
將2-異丙基肼-1-羧酸第三丁酯(19.0 g, 0.109 mmol)和丙烯酸乙酯(12.01 g, 0.12 mol)加入乙醇中(60 mL)，80℃加熱反應過夜，TLC監測反應完全。減壓濃縮，加入水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=200:1~80:1)得產品(24.2 g, 產率: 81.0%)。
步驟3: 3-(1-異丙基肼基)丙酸乙酯的合成
Figure 02_image541
將2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-異丙基肼-1-羧酸第三丁酯(24.1 g, 0.088 mol)加入二氯甲烷(75 mL)中，冰浴冷卻至0℃，加入三氟乙酸(35 mL)，緩慢升至室溫過夜，TLC顯示反應完全，減壓濃縮得產品(18.9 g 粗品)。
步驟4: 2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯的合成
Figure 02_image543
將對氟碘苯(10.0 g, 0.0451 mol)加入2-甲基四氫呋喃(10 mL)中，冰浴冷卻至0℃，加入異丙基氯化鎂(2 mol/L, 24.78 mL, 0.049 mol)，0℃下攪拌反應30分鐘，將上述反應液滴加到草酸二乙酯(7.25 g, 0.0496 mol)的2-甲基四氫呋喃(50 mL)溶液中，緩慢升至室溫過夜，TLC顯示反應完全。將反應液加入到檸檬酸水溶液中，保持pH值至5~6，水相乙酸乙酯萃取，有機相，水洗合併，食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=120:1~40:1)得產品(8 g, 產率: 90.5%)。
步驟5: 3-(2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亞乙基)-1-異丙基肼基)丙酸乙酯的合成
Figure 02_image545
將2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(4.43 g, 22.6 mmol)、3-(1-異丙基肼基)丙酸乙酯(11.81 g粗品)加入乙醇(10 mL)中，80℃加熱反應過夜，TLC顯示反應完全。抽濾，濾液加入水，乙酸乙酯萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=60:1~10:1)得產品(2.3 g, 產率: 28.9%)。
步驟6: 6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫噠嗪-4-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image547
將3-(2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亞乙基)-1-異丙基肼基)丙酸乙酯(2.27 g, 6.45 mmol)加入2-甲基四氫呋喃(10 mL)中，冰浴冷卻至0℃，加入第三丁醇鉀(1.81 g, 16.11 mmol)，緩慢升至室溫過夜，TLC顯示反應完全。將反應液加入到檸檬酸水溶液中，保持pH值至5~6，乙酸乙酯萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得產品(1.27 g, 產率: 64.5%)。
步驟7: 6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image549
將6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫噠嗪-4-羧酸乙酯(1.2 g, 3.92 mmol)、氯化銅二水合物(2.67 g, 15.68 mmol)加入乙腈(10 mL)中，80℃反應4小時，TLC顯示反應完全。反應液中加入水，乙酸乙酯萃取，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=100:1~40:1)得產品(730.0 mg, 產率: 61.2%)。
步驟8: 6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸的合成
Figure 02_image551
將6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸乙酯(700.0 mg, 2.3 mmol)加入甲醇(6 mL)和水(5 mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(284.4 mg, 6.91 mmol)，室溫攪拌1小時，TLC顯示反應完全。用檸檬酸調節pH值至2~3，有固體析出，抽濾，濾餅加入二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得產品(600.0 mg, 產率: 94.5 %)。
實施例19N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成（化合物41）
Figure 02_image553
步驟1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image555
將6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸(50.0 mg, 0.181 mmol, 1.0 eq)和DIPEA(70.0 mg, 0.543 mmol, 3.0 eq)溶於DMF(1.0 mL)中，0℃氮氣保護下，加入HATU(103.0 mg, 0.272 mmol, 1.5 eq)，攪拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(54.0 mg, 0.181 mmol, 1.0 eq)，緩慢升至室溫過夜，TLC顯示反應完全。向反應液中加入乙酸乙酯(30.0 mL)，依次用飽和碳酸鈉水溶液(2.0 mL)、飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)和飽和氯化鈉水溶液(2.0 mL)洗，有機相乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=100:1~30:1)得產品(75.0 mg, 收率: 74.6%)。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 12.75 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, 1H), 8.45-8.42 (m, 2H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 6.59-6.57 (d, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 3.96-3.95 (d, 6H), 1.53-1.50 (d, 6H).
分子式: C30 H26 FN5 O5 分子量: 555.57        LC-MS(Pos，m/z )=556.28 [M+H]+ .
實施例20  2-環丙基-N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺（化合物42）的合成
Figure 02_image557
步驟1：(對甲苯磺醯氧基)胺基甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image559
將羥基胺基甲酸第三丁酯(230.0 g, 1.72 mol, 1.0 eq.)溶於甲第三醚(1.15 L)中，加入4-甲基苯磺醯氯(329.3 g, 1.72 mol, 1.0 eq.)，冰浴攪拌下滴加三乙胺(182.7 g, 1.80 mol, 1.05 eq)，逐漸升至室溫攪拌14小時。TLC監測反應完全，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用正己烷(200 mL)打漿，過濾，濾餅乾燥得產品(411.0 g, 收率: 83.1%)。
步驟2：2-環丙基-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)肼-1-羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image561
將3-(環丙基胺基)丙酸乙酯(156.5 g, 0.99 mol, 1.2 eq.)溶於DCM(700 mL)中，冰鹽浴冷至-5℃，加入N-甲基嗎啉(100.7 g, 0.99 mol, 1.2 eq.)，分批加入(對甲苯磺醯氧基)胺基甲酸第三丁酯(240 g, 0.83 mol, 1.0 eq.)，逐漸升至室溫攪拌14小時，TLC監測反應完全，加入水(500 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1~15:1)純化得產品(71.3.0 g, 收率: 31.5%)。
步驟3：3-(1-環丙基肼)丙酸乙酯的合成
Figure 02_image563
將2-環丙基-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)肼-1-羧酸第三丁酯(71.3.0 g, 0.26 mol, 1.0 eq.)溶於DCM(136.0 mL)中，冰浴冷卻下滴加三氟乙酸(91.0 mL)，加畢，逐漸升至室溫攪拌14小時， TLC監測反應完全，系統減壓濃縮得產品(88.1 g 粗品)。
步驟4：2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯的合成
Figure 02_image565
將對氟碘苯(400.0 g,1.8 mol，1.0 eq)加入2-甲基四氫呋喃(2 L)，冰鹽浴下滴加異丙基氯化鎂(2 mol/L, 990.0 mL)，攪拌30 min，將上述反應液滴加到草酸二乙酯(289.7 g, 1.98 mol, 1.1 eq)的2-甲基四氫呋喃溶液(2.0 L)中，逐漸升至室溫攪拌15小時，TLC監測反應完全，將反應液加入到飽和檸檬酸水溶液中，pH值為5~6，加入乙酸乙酯(2.0 L)，分液，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=120:1~40:1)純化得到產物(282.4 g, 收率: 80%)。
步驟5：3-(1-環丙基-2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亞乙基)肼基)丙酸乙酯的合成
Figure 02_image567
將3-(1-環丙基肼)丙酸乙酯(88.1 g, 0.26 mol, 1.0 eq)和2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(61.4 g, 0.31 mol，1.19eq)加入乙醇(105.0 mL)中，80℃反應15小時。TLC監測反應完全，降至室溫，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=40:1~15:1)得產品(5.76 g, 兩步收率: 6.3%)。
步驟6：2-環丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氫噠嗪-4-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image569
將3-(1-環丙基-2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亞乙基)肼基)丙酸乙酯(5.76 g, 0.01 mol，1.0 eq)加入2-甲基四氫呋喃(33.0 mL)中，冰浴下分批加入第三丁醇鉀(4.6 g, 0.04 mol, 2.5 eq)，逐漸升至室溫攪拌15小時，TLC監測反應完全，反應液加入到10%檸檬酸水溶液，pH值為5~6，加入乙酸乙酯(70 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=40:1~10:1)得產品(2.81 g, 收率: 56.2%)。
步驟7：2-環丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image571
將2-環丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氫噠嗪-4-羧酸乙酯(2.81 g, 9.23 mmol, 1.0 eq)和一水氯化銅(6.28 g, 36.9 mmol, 4.0 eq)加入乙腈(18 mL)中，80℃反應2小時，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=60:1~30:1)得產品(1.5 g, 收率: 53.7%)。
步驟8：2-環丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸的合成
Figure 02_image573
將2-環丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸乙酯(1.5 g, 4.96 mmol, 1.0 eq)加入甲醇中(22 mL)和水(12 mL)，加入一水合氫氧化鋰(624.3 mg, 14.8 mmol, 3.0 eq)，室溫反應2小時，TLC監測反應完全，減壓濃縮，水相用2 mol/L鹽酸調節pH值至4，有白色固體析出，攪拌0.5小時，抽濾，濾餅乾燥得產品(1.3 g, 收率: 95.5%)。
步驟9：2-環丙基-N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image575
將2-環丙基-6-對氟苯基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸(250.0 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq.)溶於DMF(5 mL)中，0℃下加入DIPEA(353.2 mg, 2.73 mmol, 3.0 eq.)和HATU(519.5 mg, 1.36 mmol, 1.5 eq.)，0℃下攪拌2小時，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(298.1 mg, 1.0 mmol, 1.1 eq.)，室溫攪拌反應13h。TLC監測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=60:1~30:1)得產品(220.0 mg, 收率: 43.6%)。
1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 12.68 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.20 (s, 2H), 6.49-6.50 (m, 1H), 4.08 (m, 6H), 3.84-3.88(m, 1H), 1.37-1.39 (m, 2H),1.27(m, 2H).
分子式:C30 H24 FN5 O5 分子量: 553.55         LC-MS(Pos,m/z )=554.45[M+H]+ .
實施例21  2-環丙基-N -(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-對氟苯基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺（化合物43）的合成
Figure 02_image577
步驟1：6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure 02_image579
將6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(5.00 g, 24.36 mmol, 1.0 eq.)、2-氯-5-硝基吡啶(3.86 g, 24.36 mmol, 1.0 eq)和K2 CO3 (6.73 g, 48.73 mmol, 2.0 eq.)加入DMF(50 mL)中，氮氣保護下40℃攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，過濾，用二氯甲烷及甲醇淋洗濾餅，濾液減壓濃縮，加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)溶解，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=80:1~30:1)得產品(0.60 g, 收率: 7.52%)。
步驟2：6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺的合成
Figure 02_image581
將6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉(366.0 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq.)、還原鐵粉(374.7 mg, 6.71 mmol, 6.0 eq.)和NH4 Cl(717.8 mg, 13.42 mmol, 12.0 eq.)加入乙醇(10 mL)和水(5 mL)的混合溶劑中，80℃下攪拌反應4h。TLC監測反應完全，添加矽藻土趁熱過濾，乙醇淋洗濾餅，濾液減壓濃縮，剩餘水相用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(188.0 mg, 收率: 56.6 %)。
步驟3：2-環丙基-N -(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-對氟苯基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image583
將2-環丙基-6-對氟苯基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸(250 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq.)溶於DMF(2 mL)中，加入DIPEA(353.4 mg, 2.73 mmol, 3.0 eq.)和HATU(519.9 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq.)，攪拌10 min，加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺(271.0 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq.)，室溫攪拌反應1h。TLC監測反應完全後，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷(10 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、飽和氯化銨水溶液(5 mL)和飽和食鹽水(5 mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液加入甲醇(5 mL)，減壓濃縮至固體剛開始析出，室溫下靜置1h，濾出固體，用甲基第三丁基醚洗滌，烘乾得產品(292.7 mg, 收率: 58.0%)。
1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 12.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66-8.63 (m, 2H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.48-7.46 (d, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.85-6.83 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H).
分子式:C30 H24 FN5 O5 分子量: 553.55        LC-MS(Pos,m/z )= 553.84[M+H]+ .
實施例22  2-環丙基-N -(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-對氟苯基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺（化合物44）的合成
Figure 02_image585
步驟1：6,7-二甲氧基-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure 02_image587
將6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(3.86 g, 18.81 mmol, 1.0 eq.)、2-氯-5-硝基嘧啶(3.00 g, 18.81 mmol, 1.0 eq)和三乙胺(2.28 g, 22.57 mmol, 1.2 eq.)加入DMF(60 mL)中，氮氣保護下室溫攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，加入飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)，減壓蒸除溶劑，加入飽和食鹽水(30 mL)，二氯甲烷(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=150:1~120:1)得產品(1.70 g, 收率: 27.5 %)。
步驟2：6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺的合成
Figure 02_image589
將6,7-二甲氧基-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)喹啉(1.70 g, 5.18 mmol, 1.0 eq.)、還原鐵粉(1.74 g, 31.07 mmol, 6.0 eq.)和NH4 Cl(3.32 g, 62.14 mmol, 12.0 eq.)加入乙醇(30 mL)和水(15 mL)的混合溶劑中，80℃下攪拌反應2 h。TLC監測反應完全，趁熱過濾，二氯甲烷淋洗濾餅，濾液減壓濃縮，剩餘水相用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(0.93 g, 收率: 60.2 %)。
步驟3：2-環丙基-N -(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-對氟苯基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image591
將2-環丙基-6-對氟苯基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸(250 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq.)溶於DMF(2 mL)中，加入DIPEA(353.4 mg, 2.73 mmol, 3.0 eq.)和HATU(519.9 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq.)，攪拌10 min，加入2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(271.9 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq.)，室溫攪拌反應1 h。TLC監測反應完全，減壓蒸除溶劑，殘餘物加入二氯甲烷(10 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、飽和氯化銨水溶液(5 mL)和飽和食鹽水(5 mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液加入甲醇(5 mL)，減壓濃縮至固體開始析出，室溫下靜置1h，濾出固體，用甲基第三丁基醚洗滌，烘乾得產品(372.9 mg, 收率: 73.8 %)。
1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 12.36 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.75-8.74 (d, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.15-7.13 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 1H), 1.41-1.37(m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H).
分子式:C29 H23 FN6 O5 分子量: 554.54          LC-MS(Pos,m/z )= 554.65[M+H]+ .
實施例23   2-環丙基-N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺（化合物45）的合成
Figure 02_image593
步驟1：4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉的合成
Figure 02_image595
將2-氯嘧啶-5-醇(50.0 g, 0.38 mol, 1.0 eq)加入二甲苯(300 mL)，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(85.6 g, 0.38 mol, 1.0 eq)，140℃迴流攪拌15小時，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，過濾，濾餅乾燥得產品(24.6 g 粗品)。
步驟2：5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺的合成
Figure 02_image597
將4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(24.6 g粗品)加入氨水(200 mL)，90℃封管反應15小時，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，減壓濃縮得產品(18.3 g, 兩步收率: 16.1%)。
步驟3：2-環丙基-N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image599
將2-環丙基-6-對氟苯基-5-氧代-2,5-二氫噠嗪-4-羧酸(250.0 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq.)溶於吡啶(7 mL)中，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(272.0 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq.)，滴加三氯氧磷(0.5 mL)，室溫攪拌30分鐘，TLC監測反應完全，減壓蒸除溶劑，加入DCM(50 mL)和水(100 mL)，分液，飽和食鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM: MeOH=60:1~30:1)得產品(155.0 mg, 收率: 30.6%)。
1 HNMR (400MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 13.00 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.56-8.58 (d, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.16-7.20 (t, 2H), 6.49-6.51 (d, 1H), 4.08-4.09 (m, 6H), 3.88 (m, 1H), 1.39-1.41(m, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H).
分子式:C29 H23 FN6 O5 分子量: 554.54         LC-MS(Pos,m/z )=554.79[M+H]+ .
實施例24  1-環丙基-N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺（化合物46）的合成
Figure 02_image601
步驟1：對甲基苯乙醯氯的合成
Figure 02_image603
將對甲基苯乙酸(50.0 g, 0.33 mol)和二氯亞碸(78.52 g, 0.66 mol)加入二氯甲烷(100 mL)中，45℃加熱迴流反應6小時，TLC監測反應完全，減壓濃縮得產品(55.6 g粗品)。
步驟2：2,2-二甲基-5-(2-(對甲苯基)乙醯基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成
Figure 02_image605
將對甲基苯乙醯氯(55.4 g粗品)的二氯甲烷(100 mL)溶液滴加到2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(47.6 g, 0.33 mol)和三乙胺(66.8 g, 0.66 mol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中。滴加過程中冰浴保持反應系統溫度0~5℃，緩慢升至室溫過夜。TLC監測反應完全，反應系統依次用飽和氯化銨水溶液洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得產品(101.0 g 粗品)。
步驟3：3-氧代-4-(對-甲苯基)丁酸乙酯的合成
Figure 02_image607
將2,2-二甲基-5-(2-(對甲苯基)乙醯基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(101.0 g 粗品)加入到乙醇(200 mL)中，加熱迴流過夜。TLC監測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=40:1~20:1)純化得產品(11.5 g, 三步產率: 15.8%)。
步驟4：2-(2-環丙基亞肼基)-3-氧代-4-(對甲苯基)丁酸乙酯的合成
Figure 02_image609
將1-環丙基-1-亞硝基脲(3.36 g, 26.0 mmol)、3-氧代-4-(對-甲苯基)丁酸乙酯(4.8 g, 22.0 mmol)加入二氯甲烷(30 mL)，冰浴冷卻至0℃，加入碳酸鉀(9.12 g, 66.0 mmol)，0℃下緩慢升至室溫反應過夜。TLC顯示反應結束。過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=40~10:1)得產品(460.0 mg, 產率: 7.3%)。
步驟5：2-(2-環丙基亞肼基)-5-(二甲基胺基)-3-氧代-4-(對甲苯基)戊-4-烯酸乙酯的合成
Figure 02_image611
將2-(2-環丙基亞肼基)-3-氧代-4-(對甲苯基)丁酸乙酯(460.0 mg, 1.6 mmol)和DMF-DMA(285.9 mg, 2.4 mmol)加入到甲苯(3 mL)中，110℃加熱迴流過夜，TLC顯示反應結束，減壓濃縮得產品(549.5 mg粗品)。
步驟6：1-環丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image613
將2-(2-環丙基亞肼基)-5-(二甲基胺基)-3-氧代-4-(對甲苯基)戊-4-烯酸乙酯(549.1 mg, 1.6 mmol)加入到乙醇中(6 mL)，加熱迴流過夜。TLC監測反應完全，減壓濃縮，加入水和乙酸乙酯，分液，有機相水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得產品(450.0 mg, 兩步產率: 94.3%)
步驟7：1-環丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫噠嗪-3-甲酸的合成
Figure 02_image615
將1-環丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯(450.0 mg, 1.51 mmol, 1.0 eq.)溶於甲醇(6 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(284.8 mg, 6.79 mmol, 4.5 eq.)與水(3 mL)配成的溶液，室溫攪拌反應1 h。TLC監測反應完全，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(3 mL)萃取，將水相攪拌並用濃鹽酸調節pH值至3~4，析出白色固體。向固液混合物中加入二氯甲烷(3 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮得產品(300.0 mg, 收率: 73.6 %)。
步驟8：1-環丙基-N -(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫噠嗪-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image617
將1-環丙基-4-氧代-5-對甲苯基-1,4-二氫噠嗪-3-甲酸(300 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq.)溶於DMF(4 mL)中，冰浴冷卻至0℃，依次加入DIPEA(430.3 mg, 3.33 mmol, 3.0 eq.)和HATU(633.1 mg, 1.66 mmol, 1.5 eq.)，攪拌10 min，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(363.0 mg, 1.22 mmol, 1.1 eq.)，升至室溫攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(10 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、飽和氯化銨水溶液(5 mL)、蒸餾水(5 mL×4)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(DCM:MeOH=15:1)純化得產品(334.9 mg, 收率: 54.9 %)。
1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 13.22 (s, 1H), 8.58-8.54 (t, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 2H), 7.61-7.58 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.28 (t, 2H), 6.52-6.51 (d, 1H), 4.08 (s, 6H), 3.92 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.28-1.26 (d, 2H).
分子式:C31 H27 N5 O5 分子量: 549.59          LC-MS(Pos,m/z )= 549.90[M+H]+ .
實驗例1  本發明化合物的小鼠和犬的肝微粒體穩定性評價
測試物：本發明中的化合物，其結構及製備見前文所示。
溫孵系統的構成：
Figure 108130427-A0304-0002
受試物配製：
精確稱取適量化合物，用DMSO溶解配成5.0 mM儲備液。將5.0 mM的儲備液，用DMSO稀釋成1.0 mM，最後用水稀釋成10 μM的受試物工作溶液，待用（反應系統中DMSO含量為0.1%）。
試驗步驟：
(1). 從-80℃冰箱中取出肝微粒體（20 mg蛋白/mL），置於37℃水浴恒溫振盪器上預溫孵3 min，融化待用。
(2). 按照上面“實驗溫孵系統的構成”比例，製備溫孵系統混合溶液（不含化合物和β-NADPH），置於37℃水浴恒溫振盪器上預孵育2 min。
(3). 對照組（不含β-NADPH）：分別取30 μL水和30 μL化合物工作溶液（10 μM）加入到240 μL 步驟（2）所述溫孵系統混合液中，渦旋30s，混勻，反應總體積300 μL，複樣。放入到37℃水浴恒溫振盪器中進行孵育，並開始計時，取樣時間點為0 min和60 min。
(4). 樣品組：分別取70 μL β-NADPH溶液（10 mM）和70 μL化合物工作溶液（10 μM）加入560 μL 步驟（2）所述混合溶液中，反應總體積700 μL，渦旋30s，混勻，複孔。放入到37℃水浴恒溫振盪器中進行孵育，並開始計時，取樣時間點為計時後0 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 60 min。
(5). 渦旋3 min後，4000 rpm離心10 min。
(6). 取上清液50 μL加入150 μL水，渦旋混勻，LC/MS/MS進樣分析。
資料分析：
用下列 一級動力學公式計算半衰期（t1/2 ）和清除率（Cl）：
Ct = C0 * e–kt
t1/2 = ln2/k = 0.693/k
Clint = Vd * k
Vd = 1/ 肝微粒體中蛋白含量
註：k為化合物剩餘量的對數與時間作圖的斜率，Vd 為表觀分佈容積。
試驗結果如下表1所示：
表1 本發明化合物的小鼠和犬肝微粒體穩定性實驗
Figure 108130427-A0304-0003
試驗結論：由表1實驗結果可知，本發明化合物具有較低的清除率和較高的半衰期，並具有良好的肝微粒體穩定性。這表明本發明化合物具有優異的代謝穩定性。
實驗例2  本發明化合物的大鼠PK評價
動物給藥及樣品採集：
實驗用化合物14、15、16、20、29、30、31、32、33、34、36、37、47、48用5% DMSO+20%（30% solutol）+75% saline溶解製備溶液劑，化合物的溶液劑以5.0 mg/kg的劑量給予SD大鼠灌胃給藥，采血時間點為：15 min，30 min，1 h，2 h，4 h，6 h，8 h，24 h，30 h，48 h。
實驗用化合物38、39、40、41用5% NMP+5% Tween-80+90% saline溶解製備溶液劑，化合物的溶液劑以5.0 mg/kg的劑量給予SD大鼠灌胃給藥，采血時間點為：15 min，30 min，1 h，2 h，4 h，6 h，8 h，24 h，30 h，48 h。
實驗用化合物14、15、16、20、29、30、31、32、33、34、36、37、47、48用5% DMSO+20%（30% solutol）+75% saline溶解製備溶液劑，化合物的溶液劑以1 mg/kg的劑量給予SD大鼠靜脈推注給藥，采血時間點為：5 min，15 min，30 min，1 h，2 h，4 h，6 h，8 h，24 h，48 h。
實驗用化合物38、39、40、41用5% NMP+5% Tween-80+90% saline 溶解製備溶液劑，化合物的溶液劑以1 mg/kg的劑量給予SD大鼠靜脈推注給藥，采血時間點為：5 min，15 min，30 min，1 h，2 h，4 h，6 h，8 h, 24 h， 48 h。
固定動物，每個時間點前10 min用水浴鍋加熱尾部，通過尾靜脈採集100 μL左右的血液，血液採集後放置到含有EDTA-K2 抗凝管中。血液樣品在4℃條件下8000 rpm離心6 min得到血漿樣品，血漿在血液採集後的30 min內製備。血漿測試前存放在-80℃冰箱內。
樣品分析方法：
從-80℃冰箱中取出待測樣品，室溫自然融化後渦旋5 min，精密吸取20 μL血漿樣品至1.5 mL離心管中；加入200 μL濃度為100 ng/mL的內標工作溶液（甲苯磺丁脲的甲醇溶液），混勻；渦旋5 min後，12000 rpm離心5 min；精密吸取50 μL上清液至預先加有150 μL/每孔水的96-孔板中；渦旋混勻5 min，進行LC-MS/MS測定分析。
資料處理方法：
受試物濃度使用AB公司的Analyst 1.6.3輸出結果。Microsoft Excel計算均值、標準差、變異係數等參數（Analyst 1.6.3直接輸出的不用計算），PK參數採用Pharsight Phoenix 6.1軟體NCA計算（Tmax 為中位數）。
結果如下表2所示：
表2 化合物在SD大鼠體內的PK參數（IV：1 mg/kg，PO：5 mg/kg，n=3）
Figure 108130427-A0304-0004
 註：tz1/2 ：末端消除半衰期，Cl_obs ：清除率，Vz _obs ：表觀分佈容積，Tmax ：血藥濃度達峰時間，AUClast ：藥-時曲線下面積0～48h，F%：絕對生物利用度。
由表2實驗結果可知，本發明化合物具有良好的藥代動力學特性，成藥性好。
實驗例3  本發明化合物的酶學活性測試
測試物：本發明中的化合物其結構及製備見前文所示。
試驗方法： （1）製備化合物儲備液 將化合物溶解於100% DMSO製備成最高濃度為500μM的儲備液。 （2）製備化合物工作液 稀釋化合物儲備液至化合物終濃度為500，150，50，15，5，1.5，0.5，0.15，0.05μM，成為化合物工作液（50×）。 （3）製備不同酶反應液 a) Axl（h） Axl（h）酶溶解於8mM MOPS（pH 7.0），0.2mM EDTA，250μM KKSRGDYMTMQIG中，製備成為終濃度為1.7nM的酶液。使用10mM 醋酸鎂，10μM [γ-33 P]-ATP組成Mg/ATP混合液，啟動酶動力學反應。 b) Mer（h） Mer（h）酶溶解於8mM MOPS（pH 7.0），0.2mM EDTA，30mM NaCl，250μM GGMEDIYFEFMGGKKK中，製備成為終濃度為3.1nM的酶液。使用10mM 醋酸鎂，10μM [γ-33 P]-ATP組成Mg/ATP混合液，啟動酶動力學反應。 c) Tyro-3（h） Tyro3（h）酶溶解於8mM MOPS（pH 7.0），0.2mM EDTA，1 mM MnCl2 ，250μM KVEKIGEGTYGVVYK中，製備成為終濃度為38nM的酶液。使用10mM 醋酸鎂，10μM [γ-33 P]-ATP組成Mg/ATP混合液，啟動酶動力學反應。 d) CSF1R（h） CSF1R酶溶解於8mM MOPS（pH 7.0），0.2mM EDTA，250μM KKSRGDYMTMQIG中，製備成為終濃度為64 nM的酶液。使用10mM 醋酸鎂，10μM [γ-33 P]-ATP組成Mg/ATP混合液，啟動酶動力學反應。 （4）酶催化反應 在384孔板中，加入化合物工作液，使終濃度分別為10000，3000，1000，300，100，30，10，3，1nM，再加入按照上述條件製備的不同酶反應液，室溫孵育40min後，加入0.5%磷酸溶液終止試驗。取10μL反應液滴至P30濾紙，以0.425%磷酸溶液清潔4次後，甲醇清潔一次，置於閃爍計數儀檢測。使用Image J軟體對結果進行灰度分析，並使用GraphPad 5.0軟體計算IC50 值。
測試結果如下表3所示：
表3 本發明的化合物對不同激酶的抑制活性-IC50 (nM)
Figure 108130427-A0304-0005
 -表示未測定
由表3實驗結果可見，本發明的化合物對Axl(h)，Mer(h)，Tyro3(h)及CSF1R(h)具有良好的抑制活性，因此本發明化合物在可用於預防和/或治療由Axl(h)，Mer(h)，Tyro-3(h)及CSF1R(h)介導的疾病。
實驗例4  本發明化合物的酶學活性測試
測試物：本發明中的化合物其結構及製備見前文所示。
試驗方法：
製備化合物儲備液
將化合物溶解於100% DMSO製備成最高濃度為500μM的儲備液。
製備化合物工作液
稀釋化合物儲備液至化合物終濃度為500，150，50，15，5，1.5，0.5，0.15，0.05μM，成為化合物工作液（50×）。
製備不同酶反應液
TrkA（h）
TrkA（h）酶溶解於8mM MOPS（pH 7.0），0.2mM EDTA，250μM KKKSPGEYVNIEFG中，製備成為終濃度為1.7nM的酶液。使用10mM 醋酸鎂，10μM [γ-33P]-ATP組成Mg/ATP混合液，啟動酶動力學反應。
TrkB（h）
TrkB（h）酶溶解於8mM MOPS（pH 7.0），0.2mM EDTA，0.1 mg/mL poly(Glu, Tyr) 4:1中，製備成為終濃度為3.1nM的酶液。使用10mM 醋酸鎂，10μM [γ-33P]-ATP組成Mg/ATP混合液，啟動酶動力學反應。
TrkC（h）
TrkC（h）酶溶解於8mM MOPS（pH 7.0），0.2mM EDTA， 500μM GEEPLYWSFPAKKK中，製備成為終濃度為38nM的酶液。使用10mM 醋酸鎂，10μM [γ-33P]-ATP組成Mg/ATP混合液，啟動酶動力學反應。
酶催化反應
在384孔板中，加入化合物工作液，使終濃度分別為10000，3000，1000，300，100，30，10，3，1nM，再加入按照上述條件製備的不同酶反應液，室溫孵育40min後，加入0.5%磷酸溶液終止試驗。取10μL反應液滴至P30濾紙，以0.425%磷酸溶液清潔4次後，甲醇清潔一次，置於閃爍計數儀檢測。使用Image J軟體對結果進行灰度分析，並使用GraphPad 5.0軟體計算IC50值。
測試結果如下表4所示：
表4 本發明的化合物對不同激酶的抑制活性-IC50(nM)
Figure 108130427-A0304-0006
 -表示未測定
由表4實驗結果可見，本發明的化合物對TrkA (h)，TrkB (h)及TrkC (h)具有良好的抑制活性，因此本發明化合物在可用於預防和/或治療由TrkA (h)，TrkB (h)及TrkC (h)介導的疾病。
實驗例5  本發明化合物的細胞Axl抑制活性測試
H1299為非小細胞肺癌細胞。
測試物：本發明中的化合物，其結構見前文所示。
測試儀器：蛋白電泳儀（Bio Rad制），轉膜儀（Bio Rad制），曝光儀（Tanon制），CO2 細胞培養箱（Thermo制）。
試驗方法：
將H1299細胞接種於6孔板中（含10%FBS 1640培養基，每孔5×105 細胞），37°C，5% CO2 貼壁培養18h後，饑餓細胞過夜，加入不同濃度的化合物，化合物終濃度為1.1，3.3，10，30nM，其中DMSO終含量均為1‰。陰性對照孔為含有1‰ DMSO的培養基。37°C，5% CO2 孵育60min後，每孔加入hGAS6（R&D，終濃度200ng/mL），繼續孵育60min後，提取細胞總蛋白進行蛋白免疫印跡（Western Blot）實驗，使用GraphPad 5.0軟體計算IC50 值，檢測化合物對細胞pAxl的抑制活性。
測試結果如下表5所示：
表5 本發明化合物對細胞pAxl的抑制活性
Figure 108130427-A0304-0007
由表5實驗結果可見，本發明的化合物對H1299細胞pAxl具有顯著的抑制作用，說明本發明化合物可以在細胞水準有效抑制Axl活性，是良好的Axl抑制劑。
實驗例6  本發明化合物的細胞pMer抑制活性測試
H1299為非小細胞肺癌細胞。
測試物：本發明中的化合物，其結構見前文所示。
測試儀器：蛋白電泳儀（Bio Rad制），轉膜儀（Bio Rad制），曝光儀（Tanon制），CO2 細胞培養箱（Thermo制）。
試驗方法：
將H1299細胞接種於6孔板中（含10%FBS 1640培養基，每孔5×105 細胞），37°C，5% CO2 貼壁培養18h後，饑餓細胞過夜，加入不同濃度的化合物，化合物終濃度為0.35，1.1，3.3，10 nM，其中DMSO終含量均為1‰。陰性對照孔為含有1‰ DMSO的培養基。37°C，5% CO2 孵育60min後，每孔加入Human MerMab（R&D，終濃度200ng/mL），繼續孵育60min後，提取細胞總蛋白進行蛋白免疫印跡（Western Blot）實驗，使用Image J軟體對結果進行灰度分析，並使用GraphPad 5.0軟體計算IC50 值，檢測化合物對細胞pMer的抑制活性。
測試結果如下表6所示：
表6 本發明化合物對細胞pMer的抑制活性
Figure 108130427-A0304-0008
由表6實驗結果可見，本發明的化合物對H1299細胞pMer具有顯著的抑制作用，說明本發明化合物可以在細胞水準有效抑制Mer活性，是良好的Mer抑制劑。
實驗例7：本發明化合物的細胞pCSF1R抑制活性測試
HEK293T為人腎上皮細胞。
CSF1R質粒。
測試物：本發明中的化合物，其結構見前文所示。
測試儀器：蛋白電泳儀（Bio Rad制），轉膜儀（Bio Rad制），曝光儀（Tanon制），CO2 細胞培養箱（Thermo制）。
試驗方法：
將HEK293T細胞接種於6孔板中（含10%FBS DMEM培養基，每孔4×105 細胞），37°C，5% CO2 貼壁培養6h後，每孔轉染2μg CSF1R質粒，37°C，5% CO2 孵育過夜。轉染24h後，給藥組加入不同濃度的化合物，化合物終濃度為30，100，300，1000 nM，其中DMSO終含量均為1‰。陰性對照孔為含有1‰ DMSO的培養基。37°C，5% CO2 孵育120min後，提取細胞總蛋白進行蛋白免疫印跡（Western Blot）實驗，使用Image J軟體對結果進行灰度分析，並使用GraphPad 5.0軟體計算IC50 值，檢測化合物對細胞pCSF1R的抑制活性。
測試結果：本發明化合物對細胞pCSF1R的抑制活性測定，其IC50 值是0＜且≤300 nM。
表7 本發明化合物對細胞pCSF1R的抑制活性
Figure 108130427-A0304-0009
結果表明，本發明的化合物對HEK293T轉染CSF1R細胞的pCSF1R具有顯著的抑制作用，抑制效果隨劑量升高而增加。說明本發明化合物可以在細胞水準有效抑制CSF1R活性，是良好的CSF1R抑制劑。
實驗例8：本發明化合物的細胞活性測試
Ba/F3 LMNA-NTRK1為NTRK1野生型細胞；
Ba/F3 ETV6-NTRK2為NTRK2野生型細胞；
Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C，Ba/F3 LMNA-NTRK1-V573M為NTRK1基因突變型細胞
測試物：本發明中的化合物，其結構見前文所示。
測試儀器：SpectraMax多標記微孔板檢測儀。
試驗方法：
各株細胞接種於96孔板中貼壁培養過夜後，加入不同濃度的化合物(9個劑量組，3.16倍DMSO系列稀釋)使終濃度為0.1-1000nM，其中DMSO終含量均為1‰。陰性對照孔為含有1‰ DMSO的培養基。37°C，5% CO2，95%濕度孵育72 h後待測。每孔加入等體積的CTG試劑，定軌搖床上振動5分鐘使細胞裂解，室溫孵育20分鐘穩定螢光信號，酶標儀讀取螢光信號。使用GraphPad Prism 5.0軟體分析資料，利用非線性S曲線回歸來擬合數據得出劑量-效應曲線，並由此計算IC50值。
測試結果如表8所示：
表8 本發明化合物對細胞的抑制活性（IC50）（nM）
Figure 108130427-A0304-0010
 -表示未測定
由表8實驗結果可見，本發明的化合物對Ba/F3 LMNA-NTRK1、Ba/F3 ETV6-NTRK2等NTRK野生型細胞具有良好的抑制活性，對Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C、Ba/F3 LMNA-NTRK1-V573M等NTRK基因突變型細胞抑制活性更高，說明本發明化合物可以用來治療NTRK融合腫瘤及NTRK突變導致的腫瘤耐藥，具有非常好的臨床使用價值。
產業實用性
本發明提供一種新型的TAM家族激酶抑制劑化合物，該化合物具有良好的激酶抑制活性，可用於預防和/或治療由TAM家族激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病。並且，本發明的化合物還可以靶向CSF1R激酶，可用於預防和/或治療由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所介導的疾病。進而，本發明的化合物可抑制由TAM家族激酶/和CSF1R激酶引起的腫瘤的生長、遷移、和/或耐藥表現。另外，本發明的化合物可以治療和/或預防由NTRK引發的相關疾病、尤其是由NTRK突變產生的耐藥型的相關疾病。進而，本發明的化合物在體內的半衰期長，具有優異的體內代謝穩定性，因此本發明化合物可以提高藥物療效，減輕患者的服藥負擔，提高患者的順從性。
無
無
Figure 108130427-A0101-11-0001-2

Claims (19)

  1. 一種通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，
    Figure 108130427-A0305-02-0191-13
     其中，W選自氫或C1-6烷基； R表示
    Figure 108130427-A0305-02-0191-15
    ； X1、X2分別獨立選自CRaRa、NRb，且X3為C=O；M1、M2分別獨立選自氫、羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基，或者， M1和M2可以與所連接的原子形成3-8元環烷基；或者
    Figure 108130427-A0305-02-0191-17
    部分可以形成 為氫原子；Cy2選自任選被一至多個R2取代的苯基或萘基，R2各自獨立的選自氫、羥基、鹵素原子、-NRbRc、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基； Cy3選自任選被一至多個R3取代的
    Figure 108130427-A0305-02-0192-19
    所示的基團，Y2、Y3、Y6、 Y7各自獨立的選自CH或N，並且至少一個為N，，R3各自獨立的選自氫、羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基； Cy4選自任選被一至多個R4取代的
    Figure 108130427-A0305-02-0192-21
    所示的基團，Y4和Y5各自獨立地 選自CH或N，且至少一個為N，環B為苯環或含有選自NRb、O、S中的1-3個原子的5-6元雜芳環，R4各自獨立的選自氫、羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基，或者，兩個R4可以與所連接的原子形成5-6元環狀基團；L選自-O-；Ra不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基；Rb、Rc不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基；n為0-4的整數；
    Figure 108130427-A0305-02-0192-22
    表示在環結構中任選存在的雙鍵部分。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，其中，X1為N，X2為CRaRa，X3為C=O；或者X1為CRaRa，X2為N，X3為C=O；或者X1為CRaRa，X2為CRaRa，X3為C=O。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，其中M1、M2分別獨立選自氫、C1-6烷基，或者，M1和M2可以與所連接的原子形 成3-8元環烷基；或者
    Figure 108130427-A0305-02-0193-24
    部分可以形成為氫原子； Cy2選自任選被一至多個R2取代的苯基，R2各自獨立地選自氫、鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基；R3各自獨立地選自氫、鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基；R4各自獨立地選自氫、鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基，或者，兩個R4可以與所連接的原子形成5-6元含氧環狀基團；Ra不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基；Rb、Rc不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6烷基；n為0-2的整數。
  4. 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，其中M1、M2分別獨立選自：氫、C1-6烷基，或者，M1和M2可以與所連接的原子 形成3-6元環烷基；或者
    Figure 108130427-A0305-02-0193-27
    部分可以形成為氫原子； R2各自獨立地選自氫、鹵素原子、C1-6烷基； R3各自獨立地選自氫、鹵素原子、C1-6烷基；R4各自獨立地選自氫、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Ra不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6烷基；Rb、Rc不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6烷基。
  5. 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，具有通式(III)所示結構，
    Figure 108130427-A0305-02-0194-1
     其中，Y2和Y3各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N；t2、t3、t4分別獨立地選自1-5的整數。
  6. 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，具有通式(IV)所示結構，
    Figure 108130427-A0305-02-0194-2
     其中，Y6和Y7各自獨立地選自CH或N，且至少一個為N； t2、t3、t4分別獨立地選自1-5的整數。
  7. 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，其中，M1、M2分別獨立選自：氫、C1-6烷基；或者M1和M2可以與所連接的原子形成環丙基；R2中的鹵素原子為氟原子。
  8. 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，其中， Cy4選自任選被一至多個R4取代的
    Figure 108130427-A0305-02-0195-31
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0195-32
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0195-33
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0195-34
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0195-28
  9. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，其中，W選自氫；M1、M2分別獨立選自：氫、C1-4烷基，或者，M1和M2可以與所連接的原子 形成3-6元環烷基；或者
    Figure 108130427-A0305-02-0195-29
    部分可以形成為氫原子； Cy2選自任選被一至多個R2取代的
    Figure 108130427-A0305-02-0195-30
    ，R2各自獨立地選自氫、氟、氯、 溴、C1-4烷基； Cy3選自任選被一至多個R3取代的
    Figure 108130427-A0305-02-0196-35
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0196-36
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0196-37
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0196-39
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0196-48
    ，R3各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、C1-4烷基； Cy4選自任選被一至多個R4取代的
    Figure 108130427-A0305-02-0196-45
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0196-43
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0196-42
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0196-40
    、
    Figure 108130427-A0305-02-0196-47
     R4各自獨立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基；Ra不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6烷基；Rb不存在，或者在每次出現時，各自獨立地選自氫、C1-6烷基；n為0-1的整數。
  10. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物，其為選自如下結構的化合物：
    Figure 108130427-A0305-02-0196-3
    Figure 108130427-A0305-02-0197-5
    Figure 108130427-A0305-02-0198-6
    Figure 108130427-A0305-02-0199-8
  11. 一種包括如請求項1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物的藥物組合物。
  12. 如請求項11所述的藥物組合物，還可以包括一種或多種第二活性治療劑，所述的第二治療活性劑為抗代謝物、生長因數抑制劑、有絲分類抑制劑、抗腫瘤激素類、烷化劑類、金屬鉑類、拓撲異構酶抑制劑、激素藥、免疫調節劑、腫瘤抑制基因、癌疫苗、免疫檢查點或腫瘤免疫治療相關的抗體或小分子藥物。
  13. 一種如請求項1-10任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或如請求項11所述的藥物組合物在製備治療和/或預防由TAM家族受體及/或其配體異常表達所導致的信號通路異常而引發的相關疾病的藥物中的用途，所述TAM家族受體及/或其配體異常表達所導致的信號通路異常而引發的相關疾病，包括腫瘤、子宮內膜異位、血管疾病/損傷、牛皮癬、視覺缺陷/病變、腎臟疾病、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症。
  14. 一種如請求項1-10任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或如請求項11所述的藥物組合物在製備治療和/或預防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所導致的信號通路異常而引發的相關疾病的藥物中的用途，所述TAM家族激酶/和CSF1R激酶受體和/或其配體異常表達所導致的信號通路異常而引發的相關疾病，包括腫瘤、子宮內膜異位、血管疾病/損傷、牛皮癬、視覺缺陷/病變、腎臟疾病、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症。
  15. 一種如請求項1-10任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或如請求項11所述的藥物組合物在製備治療和/或預防由NTRK引發的相關疾病的藥物中的用途。
  16. 一種如請求項1-10任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或如請求項11所述的藥物組合物在製備治療和/或預防由NTRK突變產生的耐藥型的相關疾病的藥物中的用途
  17. 一種通式(I)所示化合物的製備方法，其中
    Figure 108130427-A0305-02-0201-9
     將式(I-a)加入到溶劑中，加入肽偶合試劑，鹼，和式(I-b)進行反應，得到式(I)所示的化合物；或者，將式(I-a)和式(I-b)，加入到鹼中，滴加偶合試劑，進行反應，得到式(I)所示的化合物，其中，M1、M2、R、n、W、Cy3、L和Cy4如請求項1-10所定義。
  18. 如請求項17所述的方法，所述的溶劑選自：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、環己烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、水中的一種和其混合物；所述的鹼選自：甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二異丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉中的一種或和其混合物； 所述的肽偶合試劑選自：2-(7-偶氮苯駢三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯駢三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(1H-苯駢[d][1,2,3]三偶氮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)的一種和其混合物；所述的偶合試劑選自：三氯氧磷、二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-羰基二咪唑、氯甲酸異丁酯、1-正丙基磷酸酐等的一種和其混合物。
  19. 一種通式(I)化合物的製備中間體，具有如下式(I-a)或式(I-c)所示結構：
    Figure 108130427-A0305-02-0202-10
    ，或
    Figure 108130427-A0305-02-0202-11
     其中，R1為C1-6烷基， X1、X2、X3、X4、X5、M1、M2、R、Cy2、n和
    Figure 108130427-A0305-02-0202-12
    如請求項1-9所定義； X4、X5表示CRa，Ra如請求項1-9所定義。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112625027B (zh) * 2019-09-24 2022-09-09 药捷安康(南京)科技股份有限公司 杂环衍生物及其用途
JP2023520211A (ja) * 2020-03-30 2023-05-16 ハチソン メディファーマ リミテッド アミド化合物およびその使用
WO2021225316A1 (ko) 2020-05-07 2021-11-11 주식회사 엘지에너지솔루션 수분과의 반응성이 완화된 고-니켈 전극 시트 및 이의 제조방법
IT202100022682A1 (it) * 2021-09-01 2023-03-01 Luigi Frati Derivati pirimidinici e loro uso nel trattamento di tumori
CN117624128A (zh) * 2022-08-30 2024-03-01 药捷安康(南京)科技股份有限公司 喹啉衍生物抑制剂的晶型及其制备方法及用途
CN115894198B (zh) * 2022-11-04 2024-05-17 浙江永太科技股份有限公司 Qulipta的关键中间体1-(2,3,6-三氟苯基)丙烷-2-酮的制备方法
CN117534655A (zh) * 2023-11-13 2024-02-09 复旦大学 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
PT2294065E (pt) * 2008-01-22 2014-05-15 Vernalis R&D Ltd Derivados de indolil-piridona com actividade inibidora de quinase 1 de ponto de controlo
TWI365185B (en) * 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
WO2011017142A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Merck Patent Gmbh Novel bicyclic urea compounds
AU2011248441A1 (en) * 2010-04-29 2012-12-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
EP2739143B1 (en) * 2011-08-05 2018-07-11 Gary A. Flynn Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
CN103958497B (zh) * 2011-11-14 2017-09-01 亚尼塔公司 作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
MY165215A (en) * 2012-01-31 2018-03-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyridone derivatives
EP3184121A3 (en) * 2012-07-25 2017-09-27 Salk Institute For Biological Studies Lipid membranes with exposed phosphatidylserine as tam ligands, use for treating autoimmune diseases
WO2014145015A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
EA201890061A3 (ru) * 2013-12-26 2018-09-28 Игнита, Инк. Производные пиразоло[1,5-a]пиридина и способы их применения
US10208034B2 (en) * 2014-12-25 2019-02-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivative
AU2016249860B2 (en) * 2015-04-14 2019-10-10 Lead Discovery Center Gmbh Quinoline derivatives as TAM RTK inhibitors
CN106467541B (zh) * 2015-08-18 2019-04-05 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
CN110573500B (zh) * 2017-05-24 2020-12-08 上海和誉生物医药科技有限公司 N-(氮杂芳基)环内酰胺-1-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2019101178A1 (zh) * 2017-11-24 2019-05-31 南京明德新药研发股份有限公司 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物
UY38349A (es) * 2018-08-30 2020-03-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de cinasas tam y met
WO2020141470A1 (en) * 2019-01-03 2020-07-09 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds as inhibitors of tam and met kinases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ténin Traoré Et al., New aminopyrimidine derivatives as inhibitors of the TAM family,European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 70, December 2013, Pages 789-801 *

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