JP2023520211A - アミド化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規アミド化合物、それを含む医薬組成物、その製造方法およびその使用に関し、各記号の定義は明細書に記載されている通りである【化１】TIFF2023520211000166.tif53170。

Description

本発明は、新規アミド化合物、それを含む医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。
ＩＩＩ型チロシンキナーゼ受容体ファミリーのメンバーには、ＣＳＦ－１Ｒ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ３およびｃ－ＫＩＴが含まれる。このファミリーのメンバーはすべて、細胞外免疫グロブリン様ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍ドメインおよびプロテインキナーゼドメインで構成されており、キナーゼドメインは高度に保存されている（Nat Rev Cancer. 2012, 12(11):753-66）。それによって媒介されるリン酸化シグナルは、多くの細胞の生物学的機能に関与し、疾患の発生に重要な役割を果たす。具体的には、ＰＤＧＦＲαやｃ－ＫＩＴのキナーゼドメインにおける変異が胃腸腫瘍を引き起こすことを示唆する報告がある（J Pathol. 2011, 223(2): 251-261）。さらに、ＦＬＴ－３縦列重複（ＦＬＴ３－ＩＴＤ）が、急性リンパ芽球性白血病患者の約２０％で重要な病原因子であることがわかっている（Biomark Insights. 2015, 10(Suppl 3):1-14）。
ＣＳＦ－１Ｒ、すなわちＣＳＦ－１受容体（コロニー刺激因子１受容体）は、癌遺伝子ｃ－ｆｍｓによってコードされる。ヒトＣ－ｆｍｓ遺伝子は、第５染色体の５ｑ３３．３に位置し、β型血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ＿Ｒβ）遺伝子の下流に位置し、２つの遺伝子は端から端までつながっている。ヒトＣＳＦ－１Ｒは、１５０Ｋｄの分子量を有し９７２個のアミノ酸から構成される膜貫通糖タンパク質である、単鎖の膜貫通受容体チロシンキナーゼである。ヒトＣＳＦ－１Ｒは、５１２個のアミノ酸の膜外領域、２５個のアミノ酸の膜貫通領域、および４３５個のアミノ酸の細胞内細胞質領域で構成されている。細胞外領域には５個のジスルフィド結合および１１個の可能なグリコシル化部位があり、細胞内領域にはＧｌｙ－Ｘ－Ｇｌｙ－Ｘ－Ｘ－Ｇｌｙモチーフがある。６１６位のリジンはＡＴＰの結合部位であり、７２個のアミノ酸のキナーゼ挿入領域が隣接している。これは特定の基質を認識する機能を有していると推測されている（Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014, 6(6)）。
Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）とも呼ばれるＣＳＦ－１は、ＣＳＦ－１遺伝子によってコードされる。ＣＳＦ－１は、その唯一の細胞表面受容体ＣＳＦ－１Ｒに結合することによってその生物学的効果を発揮する。ＣＳＦ－１に結合した後、ＣＳＦ－１Ｒは立体構造が変化し、二量体またはポリマーを形成する。二量体化した後、受容体のチロシンキナーゼ活性が活性化され、５４４位、５５９位、６９９位、７０８位、７２３位、８０９位、９２３位等の位置のチロシンがリン酸化され、続いてＲａｓ、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ等の複数の細胞内シグナル伝達経路と相互作用して、細胞内で様々な生物学的効果を生み出す（J Cell Biochem. 1988, 38(3):179-87）。
腫瘍の微小環境は複雑な生態系であり、腫瘍の発生、成長、転移をサポートする。マクロファージは、腫瘍部位に移動する免疫細胞に特に豊富に存在し、腫瘍の伸展のすべての段階において存在する。研究により、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）が腫瘍の発生、成長および転移において重要な役割を果たすことが示されている。原発腫瘍の場合、マクロファージは血管新生を刺激し、血管外遊出、腫瘍細胞の生存および継続的な成長を助け、それによって腫瘍細胞の転移を促進する。ＴＡＭは免疫抑制効果も発揮し、ナチュラルキラー細胞およびＴ細胞が腫瘍細胞を攻撃するのを防ぐ（Immunity. 2014, 41(1):49-61）。ＣＳＦ－１Ｒはマクロファージにおいて発現し、マクロファージの生存および分化はＣＳＦ－１／ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達経路に依存する。ＣＳＦ－１／ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達経路は、ＴＡＭを調節して腫瘍の侵襲性および増殖を抑制することで腫瘍の進行を妨げ、その結果、ＣＳＦ－１／ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達経路は癌治療の標的となる可能性がある。ＣＳＦ－１またはＣＳＦ－１Ｒの過剰発現は、腫瘍の悪性侵襲性および予後不良に関連している。研究により、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を適用することによりＴＡＭと神経膠腫細胞との間の炎症性因子の交換に影響を与え、神経膠芽腫の体積を大幅に減少させ、腫瘍の侵襲性および増殖を減少させることが示されている（Nat Med. 2013, 19(10):1264-72）。さらに、ＣＳＦ－１の異常な高発現は、腱滑膜巨細胞腫瘍（腱鞘の巨細胞腫瘍および色素性絨毛結節性滑膜炎を伴う稀な非転移性腫瘍の一種）の主な病因である。腱滑膜巨細胞腫瘍の患者は、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を用いた後に明らかな臨床的利益を得る（N Engl J Med. 2015, 373(5):428-37）。
腫瘍に加えて、ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達経路は、全身性エリテマトーデス、関節炎、アテローム性動脈硬化症および肥満を含む自己免疫疾患および炎症性疾患において重要な役割を果たす（Arthritis Res Ther. 2016, 18:75；Nat Rev Immunol. 2008, 8(7):533-44；J Immunother Cancer. 2017, 5(1):53）．したがって、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の開発は、そのような疾患の治療にも用いることができる可能性がある。
現在、ＣＳＦ－１Ｒおよびｃ－ＫＩＴの阻害剤であるペキシダルチニブは、成人患者の腱滑膜巨細胞腫瘍の治療薬としてＦＤＡによって販売が承認されている。癌、自己免疫疾患または炎症性疾患等の疾患の治療のために、新規のＩＩＩ型チロシンキナーゼ受容体阻害剤、特にＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を開発する必要性が依然として存在している。本発明は、これらの必要性に対応するものである。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体が提供される：
Figure 2023520211000002
 ［式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ１はＮまたはＣＲ７であり；Ｙ２はＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３はＮまたはＣＲ９であり；
ＬはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｗは存在しないか、またはＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨ２であり；
Ｒ１はフェニル、５～１２員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、これらのそれぞれはハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＯＨ、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）または－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択される１つ以上の基で任意に置換されており；
Ｒ２は水素、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクリルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）または－ＯＨから選択され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＯＨ、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２またはＣ３－８シクロアルキルであり；
Ｎは０または１であり；
またはＹ３がＣＲ９である場合、Ｒ２およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子およびＣ原子と共に５～６員の複素芳香環または５～６員の複素環を形成し；
またはＹ２がＣＲ８であり、Ｙ３がＣＲ９である場合、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＣ原子と共にベンゼン環を形成し；
または
Figure 2023520211000003
 は
Figure 2023520211000004
 であり、式中、Ｒ１０は水素またはＣ１－６アルキルであり；
ただし、ＸがＣＨである場合、Ｚ１はＮではない。］。
また、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を任意に含む。
また、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＣＳＦ－１Ｒの活性を阻害する方法であって、ＣＳＦ－１Ｒと本発明の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種とを接触させることを含む方法が提供される。
また、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＣＳＦ－１Ｒの活性を阻害するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
また、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＣＳＦ－１Ｒの活性を阻害するための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
また、対象における癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）の少なくとも１種および／またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種の有効量を投与することを含む方法が提供される。
また、対象における癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患の治療における、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
また、対象における癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患の治療のための、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
また、対象における癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
発明の詳細な説明
定義
本出願で用いられるように、以下の単語、語句および記号は、それらが用いられる文脈がそうでないことを示す範囲を除いて、一般に、以下に示される意味を有することを意図する。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）は、酸素原子を介した分子の残りの部分へのＣ１－６アルキルの結合を意味する。置換基の結合点が当業者（「ＰＯＳＩＴＡ」）によく知られている場合、「－」は省略することができる（例えば、ハロゲン置換基）。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１～１８個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、特に好ましくは１～６個の炭素原子、さらに好ましくは１～４個の炭素原子を含む直鎖状また分岐鎖状の飽和炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。アルキルの例としては、限定されないが、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、ｉ－プロピル（「ｉ－Ｐｒ」）、ｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、ｉ－ブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、ｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）およびｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）が挙げられる。
本明細書で用いられる「アルキレン」という用語は、１～１８個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、特に好ましくは１～６個の炭素原子、さらに好ましくは１～４個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の飽和二価炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ１－６アルキレン」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキレン、例えばｎが１～６の整数である直鎖状アルキレン－（ＣＨ２）ｎ－、または分岐鎖状アルキレンを指し、例えば－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－および－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、好ましくは直鎖Ｃ１－６アルキレン、より好ましくは－ＣＨ２－および－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、１つ以上、例えば１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）および２～１０個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、より好ましくは２～４個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子を含むアルケニルを指す。アルケニルの例としては、限定されないが、ビニル、２－プロペニルおよび２－ブテニルが挙げられる。アルケニルの結合点は、二重結合上にあってもよく、なくてもよい。
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、１つ以上、例えば１個、２個または３個の炭素－炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）および２～１０個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、より好ましくは２～４個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を含むアルキニルを指す。アルキニルの例としては、限定されないが、エチニル、２－プロピニルおよび２－ブチニルが挙げられる。アルキニルの結合点は、三重結合上にあってもよく、なくてもよい。
本明細書で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモ、より好ましくはフルオロおよびクロロを指す。
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキルラジカルであって、１つ以上、例えば１個、２個、３個、４個または５個の水素原子がハロゲン原子で置換されているものを指し、水素原子がハロゲン原子に置換される場合、ハロゲン原子は互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。一つの実施形態において、本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキルラジカルであって、２個以上、例えば２個、３個、４個または５個の水素原子がハロゲン原子で置換されているものを指し、ハロゲン原子は互いに同一である。別の実施形態において、本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキルラジカルであって、２個以上の水素原子、例えば２個、３個、４個または５個の水素原子がハロゲン原子で置換されているものを指し、ハロゲン原子は互いに異なっている。ハロアルキルの例としては、限定されないが、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）２等が挙げられる。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の環炭素原子（３～８個の環炭素原子、５～７個の環炭素原子、４～７個の環炭素原子、５～６個の環炭素原子または３～６個の環炭素原子等）を有する飽和または部分不飽和の環状炭化水素ラジカルを指し；１個、２個または３個の環、好ましくは１個または２個の環等の１つ以上の環を有していてもよい。例えば、「Ｃ３－８シクロアルキル」は、３～８個の環炭素原子を含むシクロアルキルを指す。シクロアルキルは、縮合環または架橋環、またはスピロ環を含むことができる。シクロアルキルの環は、飽和であるか、または１つ以上、例えば１個または２個の二重結合（すなわち、部分不飽和）を有するが、完全には共役ではなく、本明細書で定義されるアリールではない。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エンが挙げられる。本発明の一つの実施形態において、シクロアルキルの環は飽和している。
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、３～１２個の環原子（３～８個の環原子、４～７個の環原子、５～７個の環原子、４～６個の環原子、３～６個の環原子または５～６個の環原子等）を含み、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つ以上（１個、２個または３個、好ましくは１個または２個等）の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式ラジカルを指す。複素環には、ＮまたはＳヘテロ原子が任意に酸化されて様々な酸化状態になっているものも含まれる。ヘテロシクリルの結合点は、Ｎヘテロ原子または炭素上にあってもよい。例えば、「３～１２員のヘテロシクリル」または「３～１２員の複素環」とは、３～１２個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルを指し；「４～６員のヘテロシクリル」または「４～６員の複素環」と、４～６個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルを指し；「５～６員のヘテロシクリル」または「５～６員の複素環」とは、５個または６個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルを指す。複素環またはヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、またはスピロ環を含んでもよく、少なくとも１個の環が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、分子の残りへのその結合点が、環ヘテロ原子を含む環上に位置し、残りの環が、本発明で定義される「アリール」または「ヘテロアリール」ではない。複素環またはヘテロシクリルの環は、飽和であるか、または１つ以上、例えば１個または２個の二重結合（すなわち、部分不飽和）を有するが、完全には共役ではなく、本明細書で定義されるヘテロアリールではない。本発明の一つの実施形態において、複素環またはヘテロシクリルの環は飽和している。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、４～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロシクリル、例えばオキセタニル、アゼチジニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリルおよびオキサスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書で用いられる「アリール」または「芳香環」という用語は、少なくとも１個の環またはそれ以上の縮合環からなる６～１４個の炭素原子の炭素環式炭化水素ラジカルを指し、少なくとも１個の環が芳香環である。アリールの例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニルが挙げられ、好ましくはフェニルおよびナフチルである。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」または「複素芳香族環」という用語は、５～１２個の環原子（５～１０個の環原子、５～６個の環原子または６個の環原子等）を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つ以上（１個、２個、３個または４個、好ましくは１個、２個または３個、より好ましくは１個または２個等）の環ヘテロ原子を環中に含み、残りの環原子が炭素原子である芳香族ヒドロカルビル（すなわち、５～１２員のヘテロアリール、５～１０員のヘテロアリール、５～６員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール）を指し、１個、２個または３個の環等の１つ以上の環、好ましくは１個または２個の環を有していてもよい。例えば、ヘテロアリールとしては：
５個、６個または７個の環原子（好ましくは、５個または６個の環原子、すなわち５～６員のヘテロアリール）を有し、Ｎ、ＯおよびＳ（好ましくはＮおよびＯ）から独立して選択される１つ以上、例えば１個、２個、３個または４個、好ましくは１個、２個または３個、より好ましくは１個または２個の環ヘテロ原子を環中に含み、残りの環原子が炭素原子である単環式芳香族ヒドロカルビル；および
８～１２個の環原子（好ましくは９個または１０個の環原子）を有し、少なくとも１個の環が、Ｎ、ＯおよびＳ（好ましくはＮ）から独立して選択される１個、２個、３個または４個等の１つ以上、好ましくは１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子であり、少なくとも１個の環が芳香環であり、分子の残りへのその結合点が芳香環上に位置する二環式芳香族ヒドロカルビル
が挙げられる。例えば、二環式ヘテロアリールとしては、５～６員のシクロアルキル環と縮合した５～６員のヘテロアリール環が挙げられる。
ヘテロアリール基においてＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、それらのＳヘテロ原子およびＯヘテロ原子は互いに隣接していない。
ヘテロアリールには、Ｎ環原子がＮ－オキシドの形態であるもの、例えばＮ－オキシドピリジンも含まれる。
ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピリジル、Ｎ－オキシドピリジル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル（１，３，５－トリアジニル等）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル等）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリルおよび１，２，４－トリアゾリル等）、チエニル、フラニル、ピラニル、ピロリルおよびピリダジニル等の５～６員のヘテロアリール；ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル等）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル等）、ピロロピリジル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル等）、ピロロピリミジル（ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジル等）、ピラゾロピリジル（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル等）、ピラゾロピリミジル（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジル等）、トリアゾロピリジル（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジルおよび［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジル等）、トリアゾロピリダジニル（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル等）、テトラゾロピリジル（テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジル等）、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニル等の二環式ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書で用いられる「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
本明細書で用いられる「任意の」または「任意の」という用語は、その後に記述される事象または状況が発生する場合と発生しない場合とがあることを意味し、この説明には、その事象または状況が発生する場合とそれらが発生しない場合とが含まれる。例えば、「任意に置換されているアルキル」には、本明細書で定義される「非置換アルキル」および「置換アルキル」が含まれる。ＰＯＳＩＴＡは、１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的、化学的に不正確、合成的に実行不可能および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図していないことを理解する。
本明細書で用いられる「置換されている」または「・・・で置換されている」という用語は、指定された原子または基における１つ以上の水素原子が、指定された原子の正常な価数を超えないという条件で、指定された置換基の群から選択される１つ以上の置換基で置換されることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、１個の原子上の２個の水素がオキソで置換される。置換基および／または変数の組み合わせは、化学的に正確で安定した化合物が得られる場合にのみ認められる。化学的に正確で安定した化合物は、反応混合物からの十分な分離に耐えるのに十分堅牢であり、少なくとも実用的な製剤に製剤化できる化合物を示唆することを意味する。
特に明記しない限り、置換基はコア構造に名前が付けられている。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙される場合、コア構造へのこの置換基の結合点はアルキル部分にあることが理解されるべきである。
本明細書で用いられる「１つ以上の置換基で置換されている」という用語は、指定された原子または基上の１つ以上の水素が、指定された基から選択される１つ以上の置換基で独立して置換されていることを意味する。いくつかの実施形態において、「１つ以上の置換基で置換されている」とは、指定された原子または基が、指定された基から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていることを意味する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは１つ以上のキラル中心を含み、したがって、２種以上の立体異性形態で存在し得ることがＰＯＳＩＴＡによって理解される。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体、および１種のエナンチオマーが濃縮された混合物、ならびに２個のキラル中心が存在する場合のジアステレオマー、および特定のジアステレオマーが部分的に濃縮された混合物は、本発明の範囲内である。本発明が式（Ｉ）の化合物のすべての個々の立体異性体（例えばエナンチオマー）、ラセミ混合物または部分的に分割された混合物、および適切な場合にはそれらの個々の互変異性体を含むことは、ＰＯＳＩＴＡによってさらに理解されるであろう。
ラセミ体は、そのまま用いてもよく、個々の異性体に分割してもよい。分割により、立体化学的に純粋な化合物、または１種以上の異性体が豊富な混合物を得ることができる。異性体の分離方法はよく知られており（Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）、キラル吸着剤を用いたクロマトグラフィー等の物理的方法が挙げられる。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形態で調製することができる。あるいは、個々の異性体は、１０－カンファースルホン酸、カンファー酸、α－ブロモカンファー酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン－５－カルボン酸等の個々のエナンチオマー等のキラル酸とのジアステレオマー塩を形成し、塩を分別結晶化し、次いで分割された塩基の一方または両方を遊離させ、任意にこのプロセスを繰り返すことにより、混合物から化学的に分離することができ、他方を実質的に含まない、すなわち＞９５％の光学純度を有する形態である一方または両方が得られる。あるいは、ラセミ化合物をキラル化合物（助剤）に共有結合させてジアステレオマーを生成し、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離して、その後にキラル助剤を化学的に除去して純粋なエナンチオマーを得ることができる。
本明細書で用いられる「互変異性体」という用語は、分子内の２つの位置で原子が急速に移動することによって生成される化合物の構造異性体を指す。互変異性体は互いに容易に相互変換し、例えば、エノール型とケトン型とは典型的な互変異性体である。別の例として、本発明のいくつかの化合物は、Ｒ２が水素である場合、以下の図に示すように式（ＩＩ）の構造としても存在し得、すなわち式（ＩＩ）の化合物は、本発明の式（Ｉ）の化合物の互換異性体となり得；そのような互変異性体は、本発明の化合物である。
Figure 2023520211000005
「薬学的に許容可能な塩」とは、非毒性であり、生物学的に許容可能であり、または対象への投与に生物学的に適した式（Ｉ）の化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味することを意図する。例えば、薬学的に許容可能な塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩等を含む酸付加塩である。そのような無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸等が挙げられ；そのような有機酸としては、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等が挙げられる。例えば、S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19およびHandbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を広く参照されたい。
さらに、本明細書において、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩基化合物からの酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより生成され得る。ＰＯＳＩＴＡは、非毒性の薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩を調製するために、用いることができる様々な合成方法論を過度の実験なしで認識するであろう。
「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の溶媒分子を固体状態で捕捉して、そのため溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と、水がＨ２Ｏとして分子状態を保持する１分子の物質との組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、１つ以上の水和物、例えば半水和物、一水和物および二水和物を形成することができる。
本明細書で用いられる「基」および「ラジカル」という用語は同義であり、分子の他のフラグメントに結合可能な官能基または分子のフラグメントを示すことが意図される。
「有効成分」という用語は、生物活性を有する化学物質を示すために用いられる。いくつかの実施形態において、「有効成分」は、薬学的有用性を有する化学物質である。米国では、ｉｎ ｖｉｖｏであってもｉｎ ｖｉｔｒｏであっても、適切な前臨床試験によって実際の薬効を確認することができる。しかしながら、規制機関（米国ＦＤＡ等）によって十分に許容され得る薬剤活性には、前臨床試験よりも高い基準が必要である。そのようなより高い基準の薬剤活性が首尾よく得られるかどうかは、一般に、前臨床試験の結果からは合理的に予期されないが、ヒトにおける適切かつ効果的な無作為二重盲検比較臨床試験を通じて確立することができる。
疾患または障害について「治療する」または「治療」という用語は、治療上の利益を達成するという文脈において、疾患もしくは障害を有する、または疾患もしくは障害の兆候を有する、または疾患もしくは障害に対する傾向（predisposition）を有する対象に、上記疾患もしくは障害、または上記疾患もしくは障害の兆候、または上記疾患もしくは障害に対する傾向を治癒する（cure）、治癒する（heal）、緩和する(alleviate)、軽減する(relieve)、変更する(alter)、是正する(remedy)、改善する(ameliorate)、改善する(improve)または作用する(affect)ことを目的として、１種以上の医薬物質、特に本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを指す。いくつかの実施形態において、疾患または障害は癌である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は自己免疫疾患または炎症性疾患である。
「処理する」、「接触させる」および「反応させる」という用語は、化学反応の文脈において、適切な条件下で２種以上の試薬を添加または混合して、指示されたおよび／または所望の生成物を生成することを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、指示されたおよび／または所望の生成物の形成に最終的につながる混合物において生成される１種以上の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、ＣＳＦ－１Ｒ活性によって媒介される疾患もしくは障害、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患もしくは障害の治療を必要とする患者において概ね治療上の利益をもたらすのに十分な本発明の化合物の量または用量を指す。本開示の有効成分の有効量または有効用量は、モデリング、用量漸増試験または臨床試験等の方法によって、および要因、例えば投与または薬物送達の様式または経路、剤の薬物動態、疾患または障害の重症度および経過、対象の以前または現在進行中の治療、対象の健康状態および薬物に対する反応、ならびに主治医の判断を考慮することによって確認することができる。米国においては、有効用量の決定を前臨床試験から予測することは一般に困難である。実際、用量は完全に予測不可能である。無作為二重盲検比較臨床試験である容量が最初に用いられた後、新しい予測不可能な投与スケジュールが発生する。
例示的な用量は、単回または分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、毎日約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１～３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日等の１日に対象の体重１ｋｇあたり約０．０００１～約２００ｍｇの活性薬剤の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、適切な用量の例示的な範囲は、約０．０５～約７ｇ／日、または約０．２～約５ｇ／日である。患者の疾患または障害の改善が見られたら、維持治療のために用量を調整することができる。例えば、用量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状に応じて、所望の治療効果が維持されるレベルまで低減することができる。もちろん、症状が適切なレベルに緩和された場合は、治療を中止することができる。しかしながら、症状が再発した場合、患者は長期的に断続的な治療を必要とする場合がある。
「阻害」または「阻害する」という用語は、生物学的な活性またはプロセスのベースライン活性の低下を指す。「ＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害」という用語は、本開示の目的のための実際の薬剤活性であり、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の非存在下におけるＣＳＦ－１Ｒの活性と比較した場合の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の存在に対する直接的または間接的な応答としてのＣＳＦ－１Ｒの活性の減少を指す。活性の低下は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩とＣＳＦ－１Ｒとの直接的な相互作用によるものであってもよく、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩と、ＣＳＦ－１Ｒ活性に影響を与える１種以上の他の因子との相互作用によるものであってもよい。例えば、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の存在は、ＣＳＦ－１Ｒに直接結合することによって、他の因子に直接的または間接的に影響を及ぼすことによって、または細胞または生物に存在するＣＳＦ－１Ｒの量を直接的または間接的に減少させることによって、ＣＳＦ－１Ｒ活性を低減させ得る。
本明細書で用いられる「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳類とは、含む哺乳類クラスのメンバーを意味し、限定されないが、ヒト；チンパンジーおよびその他の類人猿、サル種等の非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ等の家畜（farm animal）；ウサギ、イヌおよびネコ等の家畜（domestic animal）；ラット、マウスおよびモルモット等のげっ歯類を含む実験動物等が挙げられる。非哺乳類の例としては、限定されないが、鳥等が挙げられる。「対象」という用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
一般に、「約」という用語は、本明細書において、記載された値より上または下の数値を２０％の分散で修正するために用いられる。
本明細書で用いられ、具体的に定義されていない技術用語および科学用語は、本開示が属するＰＯＳＩＴＡによって一般に理解される意味を有する。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体：
Figure 2023520211000006
 ［式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ１はＮまたはＣＲ７であり；Ｙ２はＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３はＮまたはＣＲ９であり；
ＬはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｗは存在しないか、またはＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨ２であり；
Ｒ１はフェニル、５～１２員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、これらのそれぞれはハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＯＨ、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）または－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択される１つ以上の基で任意に置換されており；
Ｒ２は水素、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクリルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）または－ＯＨから選択され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＯＨ、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２またはＣ３－８シクロアルキルであり；
Ｎは０または１であり；
またはＹ３がＣＲ９である場合、Ｒ２およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子およびＣ原子と共に５～６員の複素芳香環または５～６員の複素環を形成し；
またはＹ２がＣＲ８であり、Ｙ３がＣＲ９である場合、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＣ原子と共にベンゼン環を形成し；
または
Figure 2023520211000007
 は
Figure 2023520211000008
 であり、式中、Ｒ１０は水素またはＣ１－６アルキルであり；
ただし、ＸがＣＨである場合、Ｚ１はＮではない。］。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＮである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＣＲ５である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＣＨである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＣＲ６である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｚ１はＮであり；Ｚ２はＣＲ６である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｚ１はＣＲ６であり；Ｚ２はＮである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２の両方がＣＨである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＣＲ９である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ９である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＣＲ９である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＮである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＬはＯまたはＣＨ２である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＬはＯである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素、フルオロまたはメチルから選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２またはＣ３－６シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は水素またはメチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択され；Ｒ９は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７は水素または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ８は水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；Ｒ９は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７は水素であり；Ｒ８は水素またはハロゲンであり；Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＣＲ９であり：Ｒ７は水素であり；Ｒ８は水素またはフルオロであり；Ｒ９は水素またはメチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７は水素、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ９は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７は水素またはＣ１－６アルキルであり；Ｒ９は水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７は水素であり；Ｒ９は水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７は水素であり；Ｒ９はＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７は水素であり；Ｒ９はメチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ７およびＲ９の両方が水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ８およびＲ９の両方が水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＣＲ７であり、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｙ３はＮであり；Ｒ７およびＲ８の両方が水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは存在しないかまたはＮＨである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは存在しない。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＮＨである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニル、５～１２員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、これらのそれぞれはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニル、５～１０員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、これらのそれぞれはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニル、５～６員の単環式ヘテロアリール、９～１０員の二環式ヘテロアリール、４～６員のヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、これらのそれぞれはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ピペラジニルまたはシクロヘキセニルであり、これらのそれぞれはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ピペラジニルまたはシクロヘキセニルであり、これらのそれぞれはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はピラゾリルまたはピロリルであり、これらのそれぞれはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はピラゾリルまたはピロリルであり、これらのそれぞれはメチル、エチル、ｉ－プロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－（ＣＨ２ＣＨ２）－ＮＨ２、－（ＣＨ２ＣＨ２）－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（ＣＨ２ＣＨ２）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（ＣＨ２ＣＨ２）－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はピラゾリルまたはピロリルであり、これらのそれぞれは１つ以上のＣ１－６アルキルで任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はピラゾリルまたはピロリルであり、これらのそれぞれは１つ以上のメチルで任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2023520211000009
 であり、これらのそれぞれは１つ以上のメチルで置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のメチルで置換されている
Figure 2023520211000010
 である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は１つ以上のハロゲンで任意に置換されているフェニルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は１つ以上Ｆで任意に置換されているフェニルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフラニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ピペラジニルまたはシクロヘキセニルであり、これらのそれぞれは１つ以上のＣ１－６アルキルで任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフラニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリルまたはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジルであり、これらのそれぞれは１つ以上のメチルで任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は１つ以上のエチルで任意に置換されているピペラジニルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＮＨであり；Ｒ１はピラゾリル、ピリジルまたはチアゾリルであり、これらのそれぞれはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＮＨであり；Ｒ１はピラゾリル、ピリジルまたはチアゾリルであり、これらのそれぞれはＣ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＮＨであり；Ｒ１は１つ以上のメチルで任意に置換されているピラゾリルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＮＨであり；Ｒ１は
Figure 2023520211000011
 であり、これらのそれぞれは１つ以上のメチルで置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは存在せず；Ｒ１はピラゾリルまたはピロリルであり、これらのそれぞれは１つ以上のメチルで任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは存在せず；Ｒ１は
Figure 2023520211000012
 であり、これらのそれぞれは１つ以上のメチルで置換されている。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは存在せず；Ｒ１は１つ以上のメチルで置換されている
Figure 2023520211000013
 である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（ＣＨ２ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－（ＣＨ２ＣＨ２）－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（ＣＨ２ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－（ＣＨ２ＣＨ２）－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキルまたはオキセタニルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－（ＣＨ２ＣＨ２）－ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はメチル、エチルまたはｉ－プロピルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はｉ－プロピルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択され；ＸがＣＨである場合、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ４は水素またはＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方が水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＣＨであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択され、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＣＨであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ４は水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ２およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子およびＣ原子と共にピリジンまたはピロリジンを形成する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ２およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子およびＣ原子と共にピリジンを形成する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ３はＣＲ９であり；Ｒ２およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子およびＣ原子と共にピロリジンを形成する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Figure 2023520211000014
 は
Figure 2023520211000015
 であり、Ｒ１０はＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Figure 2023520211000016
 は
Figure 2023520211000017
 であり、Ｒ１０はメチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＣＲ５であり；Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＣＲ６であり；Ｙ１はＣＲ７であり；Ｙ２はＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３はＣＲ９であり；Ｗは存在せず；Ｒ１は１つ以上のＣ１－６アルキルで任意に置換されている５～６員のヘテロアリールであり；Ｒ２はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択され、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは水素であり；Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＣＨであり；Ｚ１およびＺ２の両方がＣＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ２はＮまたはＣＨであり；Ｙ３はＣＲ９であり；Ｗは存在せず；Ｒ１は１つ以上のＣ１－６アルキルで任意に置換されているピラゾリルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＮであり；Ｚ１およびＺ２の両方がＣＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ２はＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３はＣＲ９であり；Ｗは存在せず；Ｒ１は１つ以上のＣ１－６アルキルで任意に置換されているピラゾリルまたはピロリルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ８は水素またはハロゲンであり；Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＮであり；Ｚ１およびＺ２の両方がＣＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ２はＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３はＣＲ９であり；Ｗは存在せず；Ｒ１は１つ以上のメチルで置換されているピラゾリルまたはピロリルであり；Ｒ２はメチルまたはｉ－プロピルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ８は水素またはＦであり；Ｒ９は水素またはメチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＮであり；Ｚ１およびＺ２の両方がＣＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ２はＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３はＣＲ９であり；ＷはＮＨであり；Ｒ１は１つ以上のＣ１－６アルキルで任意に置換されているピラゾリルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ８は水素またはハロゲンであり；Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＮであり；Ｚ１およびＺ２の両方がＣＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ２はＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３はＣＲ９であり；ＷはＮＨであり；Ｒ１は１つ以上のメチルで置換されているピラゾリルであり；Ｒ２はメチルまたはｉ－プロピルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ８は水素またはＦであり；Ｒ９は水素またはメチルである。
また、実験セクションで番号付けされた化合物１～１３５から選択される実施例の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。
Figure 2023520211000018
Figure 2023520211000019
Figure 2023520211000020
Figure 2023520211000021
Figure 2023520211000022
Figure 2023520211000023
Figure 2023520211000024
Figure 2023520211000025
また、別の態様において、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩を含み、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を任意に含む医薬組成物が提供される。
また、別の態様において、ＣＳＦ－１Ｒと有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩とを接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＳＦ－１Ｒの活性を阻害する方法が提供される。
また、別の態様において、対象において、ＣＳＦ－１Ｒによって、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする上記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
また、別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする上記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
また、別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする上記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
また、別の態様において、対象において、ＣＳＦ－１Ｒによって、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする上記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を投与することを含む方法が提供される。
また、別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする上記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
また、別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする上記対象に式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
また、別の態様において、対象において、ＣＳＦ－１Ｒによって、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患の治療における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
また、別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患の治療における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
また、別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
また、別の態様において、対象において、ＣＳＦ－１Ｒによって、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
また、別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
また、別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
また、別の態様において、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の追加の治療剤とを含む組合せ物が提供される。
また、別の態様において、対象において、ＣＳＦ－１Ｒによって、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする上記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩と、追加の治療薬とを投与することを含む方法が提供される。
また、別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする上記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩と、追加の治療薬とを投与することを含む方法が提供される。
また、別の態様において、対象において、ＣＳＦ－１Ｒによって、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患を治療するための組合せ薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の、追加の治療薬と一緒の使用も提供される。
別の態様において、対象における癌、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための組合せ薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩の、追加の治療薬と一緒の使用も提供される。
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は抗腫瘍剤である。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍薬は、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤またはアゴニスト、および標的治療薬から選択される。
いくつかの実施形態において、ＣＳＦ－１Ｒによって、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患である。
いくつかの実施形態において、ＣＳＦ－１Ｒによって、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患は、癌、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫または骨髄腫等）である。
いくつかの実施形態において、癌は、卵巣癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、脳腫瘍（神経膠芽腫（ＧＢＭ）を含む）、腱滑膜巨細胞腫、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、黒色腫、中皮腫、中皮癌、腎臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮内膜癌、絨毛癌、副腎癌、肉腫、白血病、リンパ腫または骨髄腫から選択される。
いくつかの実施形態において、癌は、卵巣癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、脳腫瘍（神経膠芽腫（ＧＢＭ）を含む）、腱滑膜巨細胞腫、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、黒色腫、中皮腫、中皮癌、腎臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮内膜癌、絨毛癌、副腎癌、肉腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（再発性ＡＭＬまたは難治性ＡＭＬを含む）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または多発性骨髄腫（ＭＭ）から選択される。
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患または炎症性疾患は、関節炎（関節リウマチおよびコラーゲン誘発性関節炎を含む）、変形性関節症、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、クローン病、喘息または慢性閉塞性肺疾患から選択される。
いくつかの実施形態において、代謝性疾患は、骨粗鬆症、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖症および高浸透圧症候群、低血糖症、痛風、タンパク質－エネルギー栄養失調、ビタミンＡ欠乏症、壊血病、ビタミンＤ欠乏症等から選択される。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、皮質基底核変性症、脊髄小脳失調症、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む）、遺伝性運動感覚神経障害（ＣＭＴ）等から選択される。
いくつかの実施形態において、肥満関連疾患は、糖尿病、高血圧、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、心疾患、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、異常な心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患および狭心症を含む）、脳梗塞、脳出血、変形性関節症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎等から選択される。
開示された実施形態の一般的な合成方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、市販の材料を用いて、当技術分野で知られている方法または特許出願に開示されている方法によって合成することができる。経路１～３に示される合成経路は、本発明の化合物の一般的な合成方法を例示する。
方法１：
Figure 2023520211000026
経路１に示すように、アルカリ性条件下（限定されないが、炭酸カリウム等）で、分子式（１－１）で表される化合物と分子式（１－２）で表される化合物とを置換反応させるか、または分子式（１－１’）で表される化合物と分子式（１－２’）で表される化合物とを置換反応させて、分子式（１－３）で表される化合物を得る。分子式（１－３）で表される化合物を、パラジウム試薬（限定されないが、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等）の存在下で分子式（１－４）で表される化合物とカップリング反応させるか、またはパラジウム試薬（限定されないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等）および配位子（限定されないが、ＢＩＮＡＰ等）の存在下で分子式（１－４’）で表される化合物と置換反応させて、分子式（１－５）で表される化合物を得；これを連続的に還元反応に供して、分子式（１－６）で表される化合物を得る。分子式（１－６）で表される化合物と分子式（１－７）で表される化合物とを、縮合剤（限定されないが、ＨＡＴＵ等）の存在下で縮合反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１およびＺ２が本明細書で定義した通りであり；Ｍがホウ酸塩、ボロン酸またはアルキルスズであり；Ｘ１が、ＣｌおよびＢｒから選択され；Ｘ２がＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである式（Ｉ）の化合物を得る。
方法２：
Figure 2023520211000027
経路２に示すように、分子式（１－３）で表される化合物を還元反応に付して分子式（１－８）で表される化合物を得、次いでこれを縮合剤（限定されないが、ＨＡＴＵ等）の存在下で分子式（１－７）で表される化合物との連続的な縮合反応に供して、分子式（１－９）で表される化合物を得る。分子式（１－９）で表される化合物を、パラジウム試薬（限定されないが、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等）の存在下で分子式（１－４）で表される化合物とカップリング反応させるか、またはパラジウム試薬（限定されないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等）および配位子（限定されないが、ＢＩＮＡＰ等）の存在下で分子式（１－４’）で表される化合物と置換反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１およびＺ２が本明細書で定義した通りであり；Ｍがホウ酸塩、ボロン酸またはアルキルスズであり；Ｘ１がＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲンである式（Ｉ）の化合物を得る
方法３：
Figure 2023520211000028
経路３に示すように、アルカリ性条件下（限定されないが、炭酸セシウム等）で、分子式（１－１’）で表される化合物と分子式（１－１０）で表される化合物とを置換反応させて、分子式（１－８）で表される化合物を得る。分子式（１－８）で表される化合物を、パラジウム試薬（限定されないが、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で分子式（１－４）で表される化合物とカップリング反応させるか、またはパラジウム試薬（限定されないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等）および配位子（限定されないが、ＢＩＮＡＰ等）の存在下で分子式（１－４’）で表される化合物と置換反応させて、分子式（１－６）で表される化合物を得る。分子式（１－６）で表される化合物と分子式（１－７）で表される化合物とを、縮合剤（限定されないが、ＨＡＴＵ等）の存在下で縮合反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１およびＺ２が本明細書で定義した通りであり；Ｍがホウ酸塩、ボロン酸またはアルキルスズであり；Ｘ１がＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲンであり；Ｘ２がＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである式（Ｉ）の化合物を得る。
このようにして得られる化合物の置換基をさらに修飾して、他の所望の化合物を得ることができる。合成化学変換は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびそれらの続版に記載されている。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、その使用前に、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化または他の適切な方法によって精製することができる。
医薬組成物および実用性
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩は、単独で、または１種以上の追加の活性成分と組み合わせて、医薬組成物を処方するために用いられる。医薬組成物は：（ａ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の有効量、ならびに任意に追加の活性成分；ならびに（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を含有する。
薬学的に許容可能な担体とは、組成物の活性成分との適合性を有し（かつ、いくつかの実施形態においては活性成分を安定化することができる）、治療対象に有害でない担体を指す。例えば、シクロデキストリン（本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩と特異的でより可溶性の複合体を形成する）等の可溶化剤は、活性成分の送達のための薬学的賦形剤として利用することができる。他の担体の例としては、コロイド状の二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆ＣＹｅｌｌｏＷ ＃１０等の顔料が挙げられる。適切な薬学的に許容可能な担体は、当技術分野の標準的な参考文献であるRemington's Pharmaceutical Sciences, A. Osolに開示されている。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、経口、局所、直腸、非経口、吸入噴霧、または埋め込みリザーバーを介して等の既知の様々な方法で投与することができる。本明細書で用いられる「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液体製剤または坐剤の形態で調製することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、静脈内注入、局所投与または経口投与用として処方される。
経口組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液を含む任意の経口的に許容可能な剤形であり得る。錠剤に一般的に用いられる担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も、通常、錠剤に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液またはエマルジョンを経口投与する場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油相に懸濁または溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料または着色料を添加することができる。
いくつかの実施形態において、錠剤には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩が存在し得る。いくつかの実施形態において、カプセルには、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩が存在し得る。
無菌注射用組成物（例えば、水性懸濁液または油性懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁剤を用いて、当技術分野で既知の技術に従って処方することができる。無菌注射用中間媒体はまた、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用の溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る薬学的に許容可能な担体および溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油（例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド）が従来から用いられている。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸、およびオリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容可能な油は、特にポリオキシエチル化形態で、注射可能な中間媒体として用いられ得る。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤も含有し得る。
吸入組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
局所用組成物は、油、クリーム、ローション、軟膏等の形態で処方することができる。組成物に適した担体としては、植物油または鉱物油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖状の油脂、動物性の脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、有効成分が溶解する担体である。必要に応じて、乳化剤、安定剤、湿潤剤および酸化防止剤、ならびに色または芳香を付与する薬剤も含有させることができる。さらに、経皮浸透促進剤をこれらの局所製剤に用いることができる。このような促進剤（enhancer）の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号に見出すことができる。
クリームは、鉱物油、自己乳化性蜜蝋および水の混合物から調合することができ、この混合物には、アーモンド油等の少量の油に溶解した活性成分が混合される。そのようなクリームの例は、重量で、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱物油および約１部のアーモンド油を含むものである。軟膏は、アーモンド油等の植物油中の活性成分の溶液を温かい軟質パラフィンと混合し、混合物を冷ますことによって処方することができる。そのような軟膏の例は、約３０重量％のアーモンド油および約７０重量％の白色軟質パラフィンを含むものである。
適切なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、ＣＳＦ－１Ｒの活性の阻害における本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の実用性を評価することができる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイによって、癌、自己免疫疾患または炎症性疾患等の治療における追加の実用性についてさらに調べることができる。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、癌を有する動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、その治療効果を評価することができる。前臨床結果が成功した場合、ヒト等の動物に対する用量範囲および投与経路を予測することができる。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、癌を有する対象において有益な治療効果または予防効果を実証することが期待される臨床試験に値する十分な前臨床実用性を有することが示され得る。
本明細書で用いられる場合、「癌」という用語は、制御されていない（uncontrolled）または制限されていない（disregulated）細胞増殖、細胞分化の減少、周囲の組織に侵入する不適切な能力、および／または異所性部位における新しい成長を確立する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。「癌」という用語には、限定されないが、固形腫瘍および血液悪性腫瘍が含まれる。「癌」という用語には、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液および血管の疾患が包含される。「癌」という用語には、原発性癌およびさらに転移性癌が包含される。
固形腫瘍の非限定的な例としては、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；結腸癌；転移性乳癌を含む乳癌；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌；精巣癌；例えば、転移性腎細胞癌を含む腎臓癌；尿路上皮癌；肝臓癌；肝細胞癌；例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）および肺の腺癌を含む肺癌；例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胃癌；食道癌；例えば、頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；例えば、黒色腫および基底癌を含む皮膚癌；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌；例えば、神経膠腫、未分化乏突起膠腫、多形性成人膠芽腫および成人未分化星状細胞腫を含む脳腫瘍；骨癌；例えば、カポジ肉腫を含む肉腫；副腎癌；中皮腫；中皮癌；絨毛癌；筋癌；結合組織癌；腱滑膜巨細胞腫；および甲状腺癌が挙げられる。
血液悪性腫瘍の非限定的な例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期ＣＭＬおよびＣＭＬ芽球期（ＣＭＬ－ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；濾胞性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；多発性骨髄腫（ＭＭ）；Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症；難治性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う難治性貧血（ＲＡＲＳ）、過剰芽球を伴う難治性貧血（ＲＡＥＢ）、および形質転換中の過剰芽球を伴う難治性貧血（ＲＡＥＢ－Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；および骨髄増殖性症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍としては、卵巣癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、腱滑膜巨細胞腫、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、黒色腫、中皮腫、中皮癌、腎臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮内膜癌、絨毛癌、副腎癌および肉腫が挙げられる。
いくつかの実施形態において、典型的な血液悪性腫瘍としては、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；多発性骨髄腫（ＭＭ）；およびリンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が挙げられる。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば癌を有する対象において有益な治療効果または予防効果を達成するために用いられ得る。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、自己免疫疾患または炎症性疾患を有する対象において有益な治療効果または予防効果を達成するために用いられ得る。
「自己免疫疾患」という用語は、個体自身の組織もしくは臓器から生じる疾患または障害、および／またはそれらに対して生じる疾患または障害、またはそれらの共分離（co-segretgate）もしくは発現、またはそれらからもたらされる状態を指す。自己免疫疾患の例としては、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、エリテマトーデス、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、コラーゲン誘発性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病を含む）、喘息、自己免疫性腎炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ならびに骨髄線維症および真性赤血球増加症／本態性血小板増加症（ＰＶ／ＥＴ後の骨髄線維症）等の骨髄増殖性疾患が挙げられる。
「炎症性疾患」または「炎症性障害」という用語は、特に好中球走化性に起因する、炎症を引き起こす病理学的状態を指す。炎症性疾患の非限定的な例としては、全身性炎症および局所性炎症、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植片の反射、アレルギー性疾患、炎症性皮膚疾患（乾癬およびアトピー性皮膚炎を含む）；全身性の強皮症および硬化症；炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等のＩＢＤ）に関連する反応；手術による組織の再灌流損傷を含む虚血再灌流傷害、心筋梗塞等の心筋虚血、心停止、心臓手術後の再灌流および経皮経管冠動脈形成術後の冠状血管の異常な収縮反応、脳卒中および腹部大動脈の外科的組織再灌流損傷動脈瘤；脳卒中に続発する脳浮腫；頭蓋外傷、および出血性ショック；窒息；成人呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；ベーチェット病；皮膚筋炎；多発性筋炎；多発性硬化症（ＭＳ）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；変形性関節症；ループス腎炎；関節リウマチ（ＲＡ）、シェールゲン症候群および血管炎等の自己免疫疾患；白血球除去症を伴う疾患；敗血症または外傷に続発する中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性疾患および多臓器損傷症候群；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；糸球体腎炎を含む抗原抗体複合体媒介性疾患；貧血症；サルコイドーシス；組織／臓器移植に対する免疫病理学的反応；胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、過敏性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症等を含む肺の炎症が挙げられる。限定されないが、症状としては、好ましくは慢性炎症、自己免疫性糖尿病、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アルツハイマー病および発熱、ならびに炎症に関連するあらゆる状態および関連する状態が挙げられる。
「代謝性疾患」という用語は、代謝障害および代謝亢進を含む、代謝の問題によって引き起こされる疾患または障害を指す。代謝性疾患の例としては、限定されないが、骨粗鬆症、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖および高浸透圧症候群、低血糖、痛風、タンパク質－エネルギー栄養失調、ビタミンＡ欠乏症、壊血病、ビタミンＤ欠乏症等が挙げられる。
「神経変性疾患」という用語は、神経変性およびアポトーシスによって引き起こされる神経系の変性疾患または障害を指す。神経変性疾患の例としては、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、皮質基底核変性症、脊髄小脳失調症、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、遺伝性運動感覚神経障害（ＣＭＴ）等が挙げられる。
「肥満関連疾患」という用語は、肥満に関連する、肥満に起因する、または肥満によって引き起こされる疾患または障害を指す。肥満関連疾患の例としては、糖尿病、高血圧、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、心疾患、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、異常な心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患および狭心症を含む）、脳梗塞、脳出血、変形性関節症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎等が挙げられる。
さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩は、癌、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。追加の治療薬は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩と別々に投与することができ、または固定用量の組合せ薬等の本開示の医薬組成物中にそのような成分とともに含有させることができる。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、別のＣＳＦ－１Ｒ阻害剤または特定の疾患に関連する他の標的に対して活性な化合物等、ＣＳＦ－１Ｒによって、または少なくとも一部がＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患の治療において有効であることが知られているか、または見出されているものである。この組み合わせは、有効性を高め（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の効力または有効性を増強する化合物を組み合わせに含めることによって）、１種以上の副作用を低減し、または本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の必要用量を減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩は、抗腫瘍薬と組み合わせて投与することができる。本明細書で用いられる「抗腫瘍薬」という用語は、癌を治療する目的で癌に罹患している対象に投与される任意の薬剤を指し、限定されないが、放射線治療剤、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤またはアゴニスト、標的治療薬等が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）および／またはその薬学的に許容可能な塩は、免疫チェックポイント阻害剤またはアゴニスト、標的治療薬または化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
免疫チェックポイント阻害剤またはアゴニストの非限定的な例としては、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブおよびＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）等の抗ＰＤ－１抗体；ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブ等の抗ＰＤ－Ｌ１抗体；ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば、イピリムマブ等の抗ＣＴＬＡ－４抗体；およびＢＴＬＡ阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＯＸ－４０アゴニスト等が挙げられる。
化学療法剤の非限定的な例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびそれらの類似体または代謝産物、ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ 阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシンおよびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣおよびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン等）；ブレオマイシン等のＤＮＡインターカレーターおよびフリーラジカルジェネレーター；ヌクレオシド模倣物（例えば、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、アザシチジン、メルカプトプリン、チオグアニン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシ尿素）；パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連類似体；サリドマイドおよび関連類似体（例えば、ＣＣ－５０１３およびＣＣ－４０４７等）が挙げられる。
標的治療薬の非限定的な例としては、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ等）；プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ等）；ＩκＢキナーゼ阻害剤を含むＮＦ－κＢ阻害剤；ＩＤＯ阻害剤；Ａ２ＡＲ阻害剤；ＢＲＡＦ阻害剤（ダブラフェニブ等）；ＭＥＫ阻害剤（トラメチニブ等）；ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシン等）；抗ＣＤ４０抗体（ＡＰＸ００５Ｍ、ＲＯ７００９７８９等）；抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、トシツモマブ等）、抗ＨｅＲ２モノクローナル抗体（トラスツズマブ等）、抗ＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ等）および抗ＶＥＧＦ抗体（ベバシズマブ等）等の癌において過剰発現するタンパク質に結合して細胞複製を下方調節する抗体；レナリドマイド等の抗血管新生薬；ならびに癌において上方調節、過剰発現または活性化されることが知られているタンパク質または酵素であって、その阻害が細胞複製を下方調節する他のタンパク質または酵素が挙げられる。
以下の実施例は、純粋に例示を目的としたものであり、決して限定するものと見なすべきではない。用いられる数値（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力が払われているが、ＰＯＳＩＴＡは、いくつかの実験誤差や偏差を考慮する必要があることを理解する必要がある。別段の指示がない限り、部は重量部、温度は摂氏度、圧力は大気圧または大気圧付近である。すべてのＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００によって決定された。すべてのＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨＺ ＮＭＲ機器を用いて生成された。中間体を除き本発明で用いられるすべての試薬は市販されている。試薬を除くすべての化合物名は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ１８．０によって生成された。
本明細書に開示される構造のいずれかに空の原子価を有する原子が存在する場合、空の残りは、便宜上省略された水素原子である。
本願において、化合物の名称と構造に矛盾があり、それら２つがいずれも化合物に対して与えられている場合、化合物の構造が正しくなく名称が正しいことが文脈に示されていない限り、それは化合物の構造に従う。
以下の実施例においては、略語が用いられる。
Figure 2023520211000029
実施例１
中間体の調製
中間体１
５－クロロ－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 2023520211000030
（Ａ）５－クロロ－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸イソプロピル
窒素下、５－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（７８４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８０℃で５時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に水（１０ｍｌ）を添加して溶解し、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ２に調整し、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１１０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 258.1 [M+H]+
（Ｂ）５－クロロ－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
５－クロロ－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸イソプロピル（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を室温で２時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に水（２ｍｌ）を添加して溶解し（１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調整）、沈殿した固体を濾過、洗浄および乾燥して、標題生成物７４ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 216.0 [M+H]+
中間体２
４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520211000031
（Ａ）４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸メチル
窒素下、３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加して、５０℃で４時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に水（１０ｍｌ）を添加して溶解し（１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調整）、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物をそのまま次の工程で用いた。
（Ｂ）４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸
４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸メチル（１５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を室温で２時間反応させた。反応液（１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調整）を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物８３ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 155.1[M+H]+
中間体３
４－イソプロピル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023520211000032
 （Ａ）４－イソプロピル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸メチル
窒素下、３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（８２７ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ））を反応フラスコに順次添加して、混合物を５０℃で４時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に水（５０ｍｌ）を添加して溶解し（１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ３に調整）、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１０：１、グラジエント溶出）で精製し、標題生成物２６３ｍｇを無色液体として得た。MS (m/z): 197.1 [M+H]+
（Ｂ）４－イソプロピル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸
４－イソプロピル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸メチル（２６３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１１３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を室温で２時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に水（５ｍｌ）を添加して溶解し（１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調整）、沈殿した固体を濾過、洗浄および乾燥して標題化合物２００ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 183.1[M+H]+
中間体４
２－イソプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸
Figure 2023520211000033
 （Ａ）２－イソプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸イソプロピル
窒素下、３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（１．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ））を反応フラスコに順次添加し、４０℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に水（５０ｍｌ）を添加して溶解し（１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ３に調整）、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製し、標題生成物９０ｍｇを黄色油状物として得た。MS (m/z): 225.1 [M+H]+
（Ｂ）２－イソプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸
２－イソプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸イソプロピル（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を室温で１時間反応させた。反応液（１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨを４に調整）を濃縮し、得られた粗生成物をそのまま次の工程で用いた。
中間体５
１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 2023520211000034
 （Ａ）１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル
窒素下、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（２６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、６時間還流して反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１４６ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 204.1 [M+H]+
（Ｂ）１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を室温で３０分間反応させた。反応液（１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調整）を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物８４ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 190.1 [M+H]+
中間体６
４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
Figure 2023520211000035
（Ａ）４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
２－アミノピリジン（５００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびマロン酸２－（エトキシメチレン）ジエチル（１．２０６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を１３０℃に加熱して４０分間反応させ、次いで酢酸（２５ｍｌ）を添加し、反応液をさらに加熱還流して４時間反応させ、反応液を濃縮して油状物を得、精製せずにそのまま次の工程で用いた。MS (m/z): 219.0 [M+H]+
（Ｂ）４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．１６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（８９４ｍｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）および水（８ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を室温で一晩攪拌し（１Ｎの塩酸でｐＨ３．０に調整）、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を乾燥させて標題生成物８２８ｍｇを得た。MS (m/z): 191.0 [M+H]+
中間体７
５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリジン－６－カルボン酸
Figure 2023520211000036
 （Ａ）（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
３－ブロモプロパン－１－オール（４．０ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（３．９２ｇ、５７．５６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）およびＴＢＳＣｌ（４．５５ｇ、３０．２２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水で洗浄し、有機相を乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物６．５ｇを無色の液体として得た。
（Ｂ）２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メトキシピリジン
２－ブロモ－６－メトキシピリジン（４．８３ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）を反応フラスコに添加し、反応液を－７８℃に冷却し、窒素下、２．４Ｎのｎ－ＢｕＬｉ（１１．７７ｍｌ、２８．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間反応させ、次いで（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（６．５ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間反応を続け、次いで室温まで昇温し、一晩反応させ、水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥および濃縮して、黄色油状物を得た。MS (m/z): 282.2 [M+H]+
（Ｃ）３－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
上記工程（Ｂ）で得られた油状物をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ三水和物（１６．１ｇ、５１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌し、反応液に酢酸エチルを添加し、水で洗浄し、有機相を乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１．２ｇを無色の液体として得た。
（Ｄ）メタンスルホン酸３－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロピル
３－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６６ｍｌ、１１．９６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、反応液を氷浴で冷却し、次いでＭｓＣｌ（８２２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間反応させ、水で洗浄し、有機相を乾燥および濃縮して、無色の液体を得た。MS (m/z): 246.1 [M+H]+
（Ｅ）２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン
上述した工程（Ｄ）で得られた３－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロピルメタンスルホン酸塩の粗生成物およびアセトニトリル（２５ｍｌ）を反応フラスコに添加し、反応物をマイクロ波下で１２５℃で１５分間反応させ、次いで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製し、標題生成物４００ｍｇを淡黄色油状物として得た。MS (m/z): 136.1 [M+H]+
（Ｆ）６－ブロモ－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン
２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）およびＮＢＳ（４３５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、淡黄色の標題生成物１２０ｍｇを得た。MS (m/z): 214.0, 216.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 3H)
（Ｇ）５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリジン－６－カルボニトリル
６－ブロモ－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４３ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（６５ｍｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を窒素下で一晩攪拌しながら１００℃に加熱し、反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、白色の標題生成物６０ｍｇを得た。MS (m/z): 161.1 [M+H]+
（Ｈ）５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリジン－６－カルボン酸
５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリジン－６－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および２Ｎの濃度の水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を１００℃まで加熱し、一晩攪拌し、次いで室温まで冷却し（１Ｎの濃度の塩酸でｐＨ３に調整）、濾過して、白色の標題生成物６０ｍｇを得た。MS (m/z): 180.1 [M+H]+
中間体８
１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2023520211000037
（Ａ）１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
反応フラスコ内で、ウラシル－５－カルボン酸（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（４．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応液を６０℃で１６時間反応させた。反応液に水を添加し、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濃縮して、０．８ｇのカーキ色固体を得た。MS (m/z): 199 [M+H]+
（Ｂ）１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸
反応フラスコ内で、１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で３時間反応させた。反応液を回転させてメタノールを除去し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝３に中和し、固体を沈殿、濾過、乾燥して、白色固体３００ｍｇを得た。MS (m/z): 185 [M+H]+
中間体９
１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023520211000038
（Ａ）２－（２－ニトロベンジリデン）マロン酸ジエチル
窒素下、２－ニトロベンゼンホルムアルデヒド（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製し、標題生成物３．２ｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 294.1 [M+H]+
（Ｂ）２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル
２－（２－ニトロベンジリデン）マロン酸ジエチル（３．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１．０ｇ）を反応フラスコに順次添加し、水素を水素バルーンで置換した後、反応液を常圧下、室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）を添加し、次いで反応液を濾過し、濾液を濃縮して標題生成物２．８７ｇを褐色固体として得た。MS (m/z): 218.1 [M+H]+
（Ｃ）１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４３０μｌ、６．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、４ｍｌ）を滴下し、反応液を室温で４時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、濃塩酸でｐＨ４に調整した。反応液を濾過し、固体を水洗し、乾燥して、標題生成物３５０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 204.1 [M+H]+
中間体１０
５－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 2023520211000039
（Ａ）５－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル
窒素下で、５－フルオロ－２－ヒドロキシニコチン酸（７２０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（８６０μｌ、１３．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を５０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物７５０ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 186.1 [M+H]+
（Ｂ）５－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
５－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３４０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびメタノール／水（１５ｍｌ／５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いで水（４０ｍｌ）（塩酸水溶液（２Ｎ）でｐＨ４に調整）を添加し、濾過した。固体を乾燥して、白色の標題生成物６００ｍｇを得た。MS (m/z): 172.0 [M+H]+
中間体１１
２－イソプロピル－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2023520211000040
（Ａ）２－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
窒素下で、イソプロパミジン塩酸塩（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水メタノール（２０ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（５０４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を３０分間攪拌し、次いでマロン酸２－（メトキシメチレン）ジメチル（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（５０４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を氷浴下で順次添加し、反応液をゆっくりと室温まで昇温し、次いで一晩攪拌した。反応液を濃縮し、試料をシリカゲルで攪拌した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物７００ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 197.1 [M+H]+
（Ｂ）２－イソプロピル－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
窒素下、２－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４３６μｌ、７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２５０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 211.1 [M+H]+
（Ｃ）２－イソプロピル－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
２－イソプロピル－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびメタノール／水（１０ｍｌ／２ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、室温で２時間攪拌した。２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ４に調整し、反応溶を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、白色の標題生成物１８０ｍｇを得た。MS (m/z): 197.1 [M+H]+
中間体１２
２－シクロプロピル－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2023520211000041
（Ａ）２－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
標題化合物を、中間体１１（Ａ）の調製プロセスを参照して、シクロプロパミジン塩酸塩および対応する試薬を用いて調製した。MS (m/z): 195.1 [M+H]+
（Ｂ）２－シクロプロピル－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
標題化合物を、中間体１１（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 209.1 [M+H]+
（Ｃ）２－シクロプロピル－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
２－シクロプロピル－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２８８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびメタノール／水（２０ｍｌ／４ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、水（４０ｍｌ）（塩酸水溶液（２Ｎ）でｐＨ４に調整）を添加し、濾過した。固体を乾燥させて、黄色の標題生成物４５０ｍｇを得た。MS (m/z): 195.1 [M+H]+
中間体１３
５－フルオロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 2023520211000042
（Ａ）５－フルオロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル
１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、フッ素試薬セレクトフルオル（Selectfluor）（１．１９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を窒素下、室温で１５時間反応させた。反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１３３ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 166.7[M+H]+
（Ｂ）５－フルオロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
５－フルオロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル（１３３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を還流し、３時間反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物６０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 186.0[M+H]+
中間体１４
１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2023520211000043
（Ａ）６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
２－（メトキシメチレン）マロン酸ジメチル（０．８７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン（０．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（０．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および無水メタノール（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を還流し、窒素下で７時間反応させた。反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物０．５１ｇを白色固体として得た。MS (m/z): 155.1[M+H]+
（Ｂ）１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（０．５１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．９４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、５０℃で１時間反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物０．４４ｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 169.1[M+H]+
（Ｃ）１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（０．４４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を５０℃で１時間反応させた。反応液（ｐＨ３～４に調整）を酢酸エチルで抽出し、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物０．３７ｇを白色固体として得た。MS (m/z): 155.1 [M+H]+
以下の中間体を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、中間体１４の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いた調製した。
Figure 2023520211000044
中間体１７
（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸
Figure 2023520211000045
（Ａ）４，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）および水（１５０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、反応液を氷浴で冷却し、次いで液体臭素（１０ｍｌ）を滴下、滴下終了後、反応液を室温まで昇温して一晩攪拌し、反応混合物を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥して、標題生成物１８．９ｇを得た。
（Ｂ）４，５－ジブロモ－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール
４，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１８．９ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．０４ｇ、１６６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を－１０℃に冷却し、次いでヨードメタン（２３．６７ｇ、１６６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を室温までゆっくりと昇温させ、一晩攪拌し、水５００ｍｌを添加し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、生成物４，５－ジブロモ－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを９．２ｇの白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (s, 3H). And isomer 4,5-dibromo-1-methyl-1H-1,2,3-triazole 4.66 g. MS (m/z): 239.9, 241.9, 243.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H)
（Ｃ）４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール
４，５－ジブロモ－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（９．２ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、反応液を－７８℃に冷却し、次いで２．５ＮのＮ－ブチルリチウム（１９．０ｍｌ、４５．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を１時間連続して攪拌し、水５０ｍｌを添加してクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製し、液体の標題生成物２．５ｇを得た。MS (m/z): 162.0 ,164.0 [M+H]+
（Ｄ）（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸
４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２．５ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、窒素下で、１．３Ｎのイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム（１４．２ｍｌ、１８．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応液を２時間連続して攪拌し、次いで反応液を－２０℃まで冷却し、ホウ酸トリメチルを添加し、１．５時間連続して攪拌し、室温まで昇温し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮して、標題生成物１．０２ｇを白色固体として得た。MS (m/z): 128.1 [M+H]+
中間体１８
５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000046
（Ａ）２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
２－クロロ－４－ヒドロキシピリジン（１２．９ｇ、０．１ｍｏｌ）、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１４．２ｇ、０．１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１３０ｍｌ）に溶解し、混合物を８０℃で２日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、混合物を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、溶出）で精製して、標題生成物１０．８ｇを得た。MS (m/z):251.9 [M+H]+
（Ｂ）２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（１０．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．１４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．９ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１１０ｍｌ）および水（１１ｍｌ）の混合液に溶解し、窒素下で混合物を８０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００およびジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物８．２ｇを得た。MS (m/z):298.0 [M+H]+
（Ｃ）５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（４．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１．０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水素下、反応液を室温で１５時間攪拌した。反応物を濾過してパラジウム炭素を除去し、液体を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３．６ｇを得た。MS (m/z):268.0 [M+H]+
以下の中間体を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、中間体１８の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000047
中間体２４
５－（（２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000048
（Ａ）２－メチル－５－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）チアゾール
窒素下、２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（トリブチルスタニル）チアゾール（３３９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１００℃で一晩反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、固体の標題生成物１２０ｍｇを得た。MS (m/z): 315.1 [M+H]+
（Ｂ）５－（（２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
窒素下、２－メチル－５－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）チアゾール（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、鉄粉末（８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を９０℃で３時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、固体の標題生成物８８ｍｇを得た。MS (m/z): 285.1 [M+H]+
以下の中間体を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、中間体２４の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000049
中間体２６
４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000050
（Ａ）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
窒素下、２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１５０℃で１６時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物９０ｍｇを褐色固体として得た。MS (m/z): 313.1 [M+H]+
（Ｂ）４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 283.1 [M+H]+
中間体２７
４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000051
（Ａ）４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
窒素下、２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２－アミノピリジン（１２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１４５℃のマイクロ波で１０分間反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２１０ｍｇを褐色固体として得た。MS (m/z): 310.1 [M+H]+
（Ｂ）４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 280.1 [M+H]+
中間体２８
５－（（２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000052
（Ａ）４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－アミン
窒素下、２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（２－アミノピリジン－４－イル）ボロン酸（１９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（１．５ｍｌ）および１，４－ジオキサン（６ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を９０℃で一晩反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１８７ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 310.1 [M+H]+
（Ｂ）７－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
窒素下、４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－アミン（１８７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（１ｍｌ）、カリウム炭酸塩（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を一晩還流し、反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１３０ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 334.0 [M+H]+
（Ｃ）５－（（２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 304.1 [M+H]+
中間体２９
４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000053
（Ａ）１－（ジフルオロメチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
窒素下、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（８．１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．２ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（２．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を還流し、一晩反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣に水（２００ｍｌ）を添加して溶解し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０－０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物５ｇを黄色油状物として得た。MS (m/z): 164.1 [M+H]+
（Ｂ）１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
１－（ジフルオロメチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびメタノール（１５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を水素下で室温で一晩反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物４ｇを黄色油状物として得た。MS (m/z): 134.0 [M+H]+
（Ｃ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
窒素下、２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１００℃で一晩反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、固体の標題生成物６００ｍｇを得た。MS (m/z): 349.0 [M+H]+
（Ｄ）４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 319.0 [M+H]+
中間体３０
５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000054
（Ａ）２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾール（６６３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（１３７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、窒素下、混合物を１００℃に加熱し、３時間攪拌し、冷却後、反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２２０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 298.1 [M+H]+
（Ｂ）５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）およびメタノール（１５．０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を水素圧下で一晩攪拌し、濾過し、濾液を濃縮して、標題生成物１５２ｍｇを黄色油状物として得た。MS (m/z): 268.1 [M+H]+
以下の中間体を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、中間体３０の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000055
中間体３２
５－（（２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000056
（Ａ）４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン
２－クロロピリジン－４－オール（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７１ｍｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０．０ｍｌ）を密閉されたチューブに添加し、窒素下、混合物を１３０℃に加熱して２日間攪拌し、冷却後、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１．１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に加熱して一晩攪拌し、濾過し、濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３９６ｍｇを淡黄色の固体として得た。MS (m/z): 285.1 [M+H]+
（Ｂ）５－（（２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 255.1 [M+H]+
中間体３３
５－（（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000057
（Ａ）２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４９０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８４５ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４．０ｍｌ）およびトルエン（２０．０ｍｌ）を密閉されたチューブに添加し、窒素下、混合物を１２０℃に加熱して一晩撹拌し、反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２８０ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 298.1 [M+H]+
（Ｂ）５－（（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 268.1[M+H]+
中間体３４
５－（［２，３’－ビピリジン］－４－イルオキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000058
（Ａ）４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２，３’－ビピリジン
２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（５００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（３６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５．０ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を加熱１００℃まで加熱して一晩攪拌し、冷却後、反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物４４１ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 295.0 [M+H]+
（Ｂ）５－（［２，３’－ビピリジン］－４－イルオキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 265.1 [M+H]+
以下の中間体を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、中間体３４の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000059
中間体３５
４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000060
（Ａ）６－メチル－Ｎ－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、６－メチルピリジン－２－アミン（４３２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０．０ｍｌ）を密閉されたチューブに添加し、窒素下、混合物を１００℃に加熱して４時間攪拌し、反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、生成物５５０ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 324.1 [M+H]+
（Ｂ）４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 294.1 [M+H]+
中間体３６
５－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000061
（Ａ）２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－オール
２－クロロ－４－ヒドロキシルピリジン（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ピラゾール（５２７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を密閉されたチューブに順次添加し、１３０℃で１２時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３００ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 162 [M+H]+
（Ｂ）４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン
２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－オール（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１００℃で１２時間反応させた。反応液に水を添加し、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濃縮して、淡黄色固体２５０ｍｇを得た。MS (m/z): 284 [M+H]+
（Ｃ）５－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 254 [M+H]+
中間体３７
５－（（２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000062
（Ａ）２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
窒素下、２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３９８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（１３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１００℃で３時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０、グラジエント溶出）で精製し、標題生成物３００ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 312 [M+H]+
（Ｂ）５－（（２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 282 [M+H]+
以下の中間体を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、中間体３７の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000063
中間体３９
５－（［２，４’－ビピリジン］－４－イルオキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000064
（Ａ）４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２，４’－ビピリジン
窒素下、２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４－ピリジンボロン酸（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（１３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１００℃で３時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３００ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 295 [M+H]+
（Ｂ）５－（［２，４’－ビピリジン］－４－イルオキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 265 [M+H]+
以下の中間体を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、中間体３９の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000065
中間体４２
４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000066
（Ａ）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
窒素下、２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１００℃で１６時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２００ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 313 [M+H]+
（Ｂ）４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 283 [M+H]+
以下の中間体を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、中間体４２の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000067
中間体４５
５－（（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000068
（Ａ）１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（０．９４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（０．２７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８５℃で２０時間反応させた。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濃縮して９００ｍｇの粗生成物を得、そのまま次の工程で用いた。MS (m/z): 245 [M+H]+
（Ｂ）２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
標題化合物を、中間体３７（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 334 [M+H]+
（Ｃ）５－（（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 304 [M+H]+
中間体４６
２－クロロ－４－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン
Figure 2023520211000069
（Ａ）２－クロロ－４－（３－クロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン
２－クロロ－４－ヒドロキシルピリジン（２９４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８０℃で４時間反応させた。反応液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濃縮して、標題生成物５００ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 285 [M+H]+
（Ｂ）４－（３－クロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
標題化合物を、中間体３７（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 331 [M+H]+
（Ｃ）２－クロロ－４－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 301 [M+H]+
中間体４７
５－（（２－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000070
（Ａ）４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ｙｌ）－１Ｈ－ピラゾール（１．５５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１６ｍｌ）および水（４ｍｌ）の混合液に溶解し、窒素下で混合物を８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物０．５７ｇを得た。MS (m/z):284.1[M+H]+
（Ｂ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン
４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル－１－アミン（７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物８８ｍｇを得た。MS (m/z):355.1 [M+H]+
（Ｃ）５－（（２－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素下で混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を濾過してパラジウム炭素を除き、液体を濃縮して標題化合物の粗生成物６７ｍｇを得た。MS (m/z):325.2[M+H]+
中間体４８
５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000071
（Ａ）４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）ピコリノニトリル
４－クロロピリジンカルボニトリル（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、６－アミノピリジン－３－オール（１．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を８０℃で１５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１．１２ｇを得た。MS (m/z):213.0[M+H]+
（Ｂ）４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ’－メチルピコリンイミドヒドラジド
４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）ピコリノニトリル（１．１２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（１．２１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で１５時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物４３０ｍｇを得た。MS (m/z):259.1[M+H]+
（Ｃ）５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ’－メチルピコリンイミドヒドラジド（２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍｌ）に溶解し、還流して４時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物８８ｍｇを得た。MS (m/z):269.1[M+H]+
中間体４９
Ｎ－（４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－メチルチアゾール－２－アミン
Figure 2023520211000072
（Ａ）５－メチル－Ｎ－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－アミン
２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、５－メチルチアゾール－２－アミン（２００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、混合物を９０℃で攪拌して６時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３７０ｍｇを得た。MS (m/z):330.1[M+H]+
（Ｂ）Ｎ－（４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－メチルチアゾール－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z):300.0[M+H]+
中間体５０
３－フルオロ－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000073
（Ａ）５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピリジン－２－アミン
６－アミノ－５－フルオロピリジン－３－オール（１．７０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロピリジン（１．７４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に溶解し、混合物を９０℃で攪拌して２時間反応させた。反応物を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１．４１ｇを得た。MS (m/z):240.1[M+H]+
（Ｂ）３－フルオロ－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体３０（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z):286.0[M+H]+
中間体５１
３－フルオロ－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000074
標題化合物を、中間体１８（Ｂ）の調製プロセスを参照して、５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピリジン－２－アミンおよび対応する試薬を用いて調製した。MS (m/z):286.0[M+H]+
中間体５２
２－アミノ－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ニコチノニトリル
Figure 2023520211000075
（Ａ）２－アミノ－５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ニコチノニトリル
標題化合物を、中間体５０（Ａ）の調製プロセスを参照して、６－アミノ－５－シアノピリジン－３－オールおよび対応する試薬を用いて調製した。MS (m/z):247.1[M+H]+
（Ｂ）２－アミノ－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ニコチノニトリル
２－アミノ－５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解し、混合物を窒素下で８０℃で５時間反応させた。反応物を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物９３ｍｇを得た。MS (m/z):293.0[M+H]+
中間体５３
５－（（２－（２－メチルチアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023520211000076
（Ａ）２－（１－エトキシビニル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
窒素下、２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタナン（７２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰＨ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、反応液を１００℃で１５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水２０ｍｌ、酢酸エチル５０ｍｌを添加した。反応液を抽出および濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１６２ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (m/z): 288.0[M+H]+
（Ｂ）２－ブロモ－１－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン
反応フラスコ中でで、２－（１－エトキシビニル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（１６２ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１３６ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (m/z): 338.0[M+H]+
（Ｃ）２－メチル－４－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）チアゾール
反応フラスコ中で、２－ブロモ－１－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１３６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド（１５１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、反応液を１時間加熱および還流した。反応液を濃縮し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（９８ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (m/z): 315.0[M+H]+
（Ｄ）５－（（２－（２－メチルチアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、中間体２４（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 285.0[M+H]+
実施例２
化合物１－１３５の調製
化合物１
６－（ジメチルアミノ）－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000077
（Ａ）６－クロロ－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４８７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、次いでＴＥＡ（０．７６ｍｌ、５．６１ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製し、標題生成物３２０ｍｇを褐色固体として得た。MS (m/z): 423.1 [M+H]+
（Ｂ）６－（ジメチルアミノ）－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、６－クロロ－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロパン（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を８０℃で一晩反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）およびｐ－ＴＬＣプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）で精製して、標題生成物１２ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 474.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53-5.41 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物１の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000078
化合物２
６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000079
窒素下、６－クロロ－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３０μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を８０℃で一晩反応させた。次いで、ジメチルアミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩反応させ、反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）およびｐ－ＴＬＣプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）で精製して、標題生成物１６ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 446.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.87 (s, 6H)
化合物３
６－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000080
（Ａ）６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、６－クロロ－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７１μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を８０℃で一晩反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１３０ｍｇを褐色固体として得た。MS (m/z): 437.1 [M+H]+
（Ｂ）６－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および７Ｍのアンモニアメタノール溶液（３ｍｌ）を反応フラスコに添加し、管を密閉し、混合物を８０℃で２時間反応させた。次いで、反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）およびｐ－ＴＬＣプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）で精製して、標題生成物３ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 433.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.95 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
化合物４
Ｎ－（３－フルオロ－５－（（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000081
（Ａ）５－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピリジン－２－アミン
窒素下、６－アミノ－５－フルオロピリジン－３－オール（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－フルオロピリジン（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８０℃で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら水（１００ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２．７ｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 285.9 [M+H]+
（Ｂ）Ｎ－（５－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
５－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４８μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を４５℃で一晩反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１３３ｍｇを褐色固体として得た。MS (m/z): 419.0 [M+H]+
（Ｃ）Ｎ－（３－フルオロ－５－（（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、Ｎ－（５－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１００℃で一晩反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）およびｐ－ＴＬＣプレート（ジクロロメタン／メタノール／ギ酸＝１０：１：０．１）で精製して、標題生成物１５ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 436.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.66-6.58 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
化合物５
１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000082
（Ａ）５－（（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
窒素下で、４，６－ジクロロピリミジン（５３０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、６－アミノピリジン－３－オール（３９０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（８００ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１８ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１００℃で一晩反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、固体の標題生成物４９４ｍｇを得た。MS (m/z): 233.0 [M+H]+
（Ｂ）５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
窒素下、５－（（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３３６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）および１，４－ジオキサン（８ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を５０℃で一晩反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、固体の標題生成物１６０ｍｇを得た。MS (m/z): 269.1 [M+H]+
（Ｃ）１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
標題化合物を、化合物１（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 419.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38-8.27 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
化合物６
１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000083
 （Ａ）５－（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
２，４－ジクロロピリミジン（１．４９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、６－アミノピリジン－３－オール（１．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５．０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を１００℃に加熱して４時間攪拌し、冷却後、反応液を濾過し、濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０－０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１．３ｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 223.0, 225.0 [M+H]+
（Ｂ）Ｎ－（５－（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
標題化合物を、化合物１（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 386.0, 388.0 [M+H]+
（Ｃ）１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（５－（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５．０ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を１００℃に加熱して一晩攪拌し、冷却後、反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０－０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物４０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 432.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.70-8.56 (m, 1H), 8.55-8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93-7.72 (m, 2H), 7.00-6.82 (m, 1H), 6.79-6.56 (m, 1H), 5.35-5.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.37 (d, J = 5.3 Hz, 6H).
化合物７
１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000084
（Ａ）５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
５－（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１．９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１．１８ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．７２ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５．０ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を１００℃に加熱して４時間攪拌し、冷却後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１．７２ｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 269.1 [M+H]+
（Ｂ）１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
標題化合物を、化合物１（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 419.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.40-8.31 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
化合物８
１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000085
５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を４０℃に昇温して１５時間反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、生成物２２ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 418.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物８の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000086
化合物９
Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000087
窒素下、５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシニコチン酸（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびＴＥＡ（１５５μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）およびｐ－ＴＬＣプレートで精製して、標題生成物４５ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 389.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.69 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.1, 6.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物９の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000088
Figure 2023520211000089
Figure 2023520211000090
Figure 2023520211000091
Figure 2023520211000092
Figure 2023520211000093
Figure 2023520211000094
Figure 2023520211000095
Figure 2023520211000096
Figure 2023520211000097
Figure 2023520211000098
Figure 2023520211000099
Figure 2023520211000100
Figure 2023520211000101
Figure 2023520211000102
Figure 2023520211000103
Figure 2023520211000104
Figure 2023520211000105
化合物７９
４－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000106
（Ａ）４－メトキシ－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシル－４－メトキシニコチン酸（７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＴＥＡ（１５５μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を４０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物８０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 419.2 [M+H]+
（Ｂ）４－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、４－メトキシ－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を室温で１時間攪拌し、完全に反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）およびｐ－ＴＬＣプレートで精製して、標題生成物６０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 433.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物７９の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000107
化合物８１
１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000108
窒素下、Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル－１－アミン塩酸塩（１４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％アンモニア）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物５０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 460.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物８１の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000109
Figure 2023520211000110
Figure 2023520211000111
化合物９２
１－イソプロピル－Ｎ－（３－メトキシ－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000112
（Ａ）Ｎ－（５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
標題化合物を、化合物７９（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 366.0 [M+H]+
（Ｂ）（６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－５－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸
窒素下、Ｎ－（５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ホウ酸ピナコール（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を還流して一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３３０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 332.1 [M+H]+
（Ｃ）Ｎ－（５－ヒドロキシ－３－メトキシピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、（６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－５－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）および３０％過酸化水素（５６７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を順次滴下し、混合物を室温で３０分攪拌した。１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ４に調整した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を滴下し、反応液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２４０ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 304.1 [M+H]+
（Ｄ）Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、Ｎ－（５－ヒドロキシ－３－メトキシピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロピリジン（１２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を９０℃に昇温して６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで水（４０ｍｌ）を添加し、３０分間攪拌し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、標題生成物１８０ｍｇを褐色固体として得た。MS (m/z): 415.1 [M+H]+
（Ｅ）１－イソプロピル－Ｎ－（３－メトキシ－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－ピラゾールピナコールボレート（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジオキサン／水（１０ｍｌ／２ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を還流して一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物７０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 461.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 5.35 - 5.18 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
化合物９３
１－イソプロピル－Ｎ－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000113
（Ａ）３－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチル－６－ニトロピリジン
窒素下、２－メチル－６－ニトロピリジン－３－オール（６１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－フルオロピリジン（７３９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を９０℃に加熱して６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで水（８０ｍｌ）を添加し、３０分間攪拌し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、標題生成物４６０ｍｇを茶色固体として得た。MS (m/z): 310.0 [M+H]+
（Ｂ）２－メチル－３－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－ニトロピリジン
標題化合物を、化合物９２（Ｅ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 312.1 [M+H]+
（Ｃ）６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
２－メチル－３－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－ニトロピリジン（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍｌ）およびパラジウム炭素（１００ｍｇ）を反応フラスコに順次添加し、水素を水素バルーンで置換した後、反応液を常圧、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１８０ｍｇを茶色固体として得た。MS (m/z): 282.1 [M+H]+
（Ｄ）１－イソプロピル－Ｎ－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
標題化合物を、化合物７９（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 445.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.58 (m, 2H), 5.30 - 5.14 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
化合物９４
Ｎ－（５－（（２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000114
（Ａ）Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（８５０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシニコチン酸（６４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２ｍｌ）およびＴＥＡ（１．３ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を４０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで水（８０ｍｌ）を添加して２時間攪拌し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、標題生成物９００ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 343.0 [M+H]+
（Ｂ）Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４７９μｌ、７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を順次反応フラスコに添加し、混合物を室温で１時間攪拌して完全に反応させた。水（８０ｍｌ）を添加し、反応液を１時間攪拌し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、標題生成物８００ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 357.0 [M+H]+
（Ｃ）Ｎ－（５－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４－ピラゾールピナコールボレート（８２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン／水（１０ｍｌ／２ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を２時間還流して攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物８０ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 389.1 [M+H]+
（Ｄ）Ｎ－（５－（（２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、Ｎ－（５－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジンβ－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸２－ブロモエチル（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８０℃まで加熱して一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物４０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 433.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 3H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物９４の調製プロセス（工程Ａ～Ｃ）を参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000115
化合物９５
Ｎ－（５－（（２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000116
（Ａ）Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
標題化合物を、化合物９４（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 385.1 [M+H]+
（Ｂ）Ｎ－（５－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
標題化合物を、化合物９４（Ｃ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 417.1 [M+H]+
（Ｃ）Ｎ－（５－（（２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
標題化合物を、化合物９４（Ｄ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 461.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 4.93 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
化合物９６
１－イソプロピル－Ｎ－（５－（（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000117
窒素下、Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を２時間還流して攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）およびｐ－ＴＬＣプレートで精製して、標題生成物２５ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 446.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物９６の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000118
化合物９８
Ｎ－（５－（（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000119
Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１－エチルピペラジン（７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（４．０ｍｌ）をマイクロ波チューブに添加し、１６０℃のマイクロ波下で１．５時間反応させ、反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２５ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 463.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39-8.26 (m, 1H), 8.26-8.11 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.78-7.56 (m, 1H), 6.75-6.54 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 4H), 2.41-2.20 (m, 6H), 1.35 (s, 6H), 0.97 (s, 3H).
化合物９９
１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000120
Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（８５ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２３．０ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物を１１０℃に加熱して一晩攪拌し、冷却後、反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物６５ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 404.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.64-6.55 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物９９の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000121
Figure 2023520211000122
化合物１０４
１－シクロプロピル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000123
Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ボロン酸シクロプロピル（６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２，２’－ビピリジン（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、分子篩（２００ｍｇ）および１，２－ジクロロエタン（１０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を酸素下で７０℃で２４時間反応させた。反応液を濾過し、濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１０．１ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 429.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, a mixed solution of CD3OD and CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 0.99 - 0.95 (m, 2H).
化合物１０５
６－アミノ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000124
６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を室温で１５時間反応させた。反応液を濾過し、濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物６．３ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 418.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 3H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
化合物１０６
１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000125
６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびメチルアミンアルコール溶液（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８０℃で２時間反応させた。反応液を濾過し、濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２３．０ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 432.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
化合物１０７
１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023520211000126
（Ａ）Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
標題化合物を、化合物７９（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 343.0 [M+H]+
（Ｂ）Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３８７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２４１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、６０℃で１時間反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２０３ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 356.7[M+H]+
（Ｃ）１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
窒素下、Ｎ－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾール（２０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を１００℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物６４．５ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 403.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物１０７の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000127
化合物１０９
Ｎ－（５－（（２－（１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000128
（Ａ）（２－（４－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を８０℃で５時間反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３６２ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 427.2[M+H]+
（Ｂ）（２－（４－（４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（４－（４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１１ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を水素下室温で５時間攪拌した。反応液を濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物９３ｍｇを得た。MS (m/z):397.2[M+H]+
（Ｃ）（２－（４－（４－（（６－（１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（４－（４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を４５℃で１５時間反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３７ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 547.2[M+H]+
（Ｄ）Ｎ－（５－（（２－（１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
反応フラスコ中、（２－（４－（４－（（６－（１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で３０分間反応させ、反応液を５０℃で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物７ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 447.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 2.90 - 2.67 (m, 3H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物１０９の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000129
化合物１１１
１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000130
（Ａ）Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（５４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を窒素下で１００℃で１５時間反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３２０ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 397.0[M+H]+
（Ｂ）４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（３２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１６８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１４ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解し、混合物を１時間還流して反応させた。反応液を濾過して鉄粉末を除き、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２２７ｍｇを得た。MS (m/z):367.1[M+H]+
（Ｃ）１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
標題化合物を、化合物１（Ａ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 517.2[M+H]+
（Ｄ）１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
標題化合物を、化合物１０９（Ｄ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z): 433.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物１１１の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000131
化合物１１３
Ｎ－（５－（（２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000132
（Ａ）２－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１３９ｍｇを得た。MS (m/z):442.2[M+H]+
（Ｂ）５－（（２－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
標題化合物を、化合物１１１（Ｂ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。MS (m/z):412.2[M+H]+
（Ｃ）Ｎ－（５－（（２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－（（２－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を４０℃で１５時間反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物２３．３ｍｇを黄色固体として得た。MS (m/z): 448.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43 - 8.22 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
化合物１１７１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000133
（Ａ）２－ブロモ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
２－ブロモ－４－ヒドロキシルピリジン（５．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（４．２６３ｇ、３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．９７５ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、混合物を９０℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（２００ｍｌ）でクエンチした。反応液を濾過し、固体を回収して、標題生成物８．１ｇを得た。MS (m/z):296.0, 298.0 [M+H]+
（Ｂ）５－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
２－ブロモ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（５ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３．７７３ｇ、６７．５６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．５１７ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）、エタノール（６０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を加熱還流して１時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物４．３ｇを得た。MS (m/z): 266.0, 268.0 [M+H]+
（Ｃ）５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
５－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（５３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール（４１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）および水（４ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、窒素下で１００℃に加熱して１５時間反応させた。反応液を濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物４１０ｍｇを得た。MS (m/z): 267.1[M+H]+
（Ｄ）１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（４１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（３８８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を４０℃に昇温し、１５時間反応させた。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～７０：３０、グラジエント溶出）でさらに精製して、標題生成物（１８０ｍｇ）を得た。MS (m/z): 417.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
以下の化合物を、ＰＯＳＩＴＡによって認識される適切な条件下で、化合物１１７（Ｄ）の調製プロセスを参照して、対応する中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2023520211000134
化合物１２３
１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000135
（Ａ）２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソニコチンアルデヒド
窒素下、２－クロロイソニコチンアルデヒド（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン／水（２０ｍｌ／２ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を９０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１ｇを茶色固体として得た。MS (m/z): 220.1 [M+MeOH+H]+
（Ｂ）（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）メタノール
窒素下で、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソニコチンアルデヒド（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をバッチ式でゆっくりと添加し、混合物を室温で１時間攪拌して完全に反応させた。水（２ｍｌ）をゆっくり滴下し、反応をクエンチし、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物８００ｍｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 190.1 [M+H]+
（Ｃ）４－（ブロモメチル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
窒素下、（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）メタノール（８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、次いでトリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をバッチ式で添加し、混合物を室温で１時間攪拌して完全に反応させた。反応液を濃縮し、次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１．０６ｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 252.0 [M+H]+
（Ｄ）５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）メチル）ピリジン－２－アミン
窒素下、４－（ブロモメチル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２－アミノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５０３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン／水（１０ｍｌ／２ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を９０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物５０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 266.1 [M+H]+
（Ｅ）１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
窒素下、５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＤＭＡＰ（１１６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を４０℃に加熱して２日間攪拌し、水（２ｍｌ）を添加し、次いで反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．５％ギ酸）：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物３０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 416.1 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
化合物１２８
２－メチル－１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000136
（Ａ）２－メチル－１－（メチル－ｄ３）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボニトリル
反応フラスコ中で、２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボニトリル（２７０２ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、重水素化ヨードメタン（３１８９ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４６ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解した。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（２．０５ｇ、収率６７．３％）を白色固体として得た。MS (m/z):153.0 [M+H]+
（Ｂ）２－メチル－１－（メチル－ｄ３）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
反応フラスコ中で、２－メチル－１－（メチル－ｄ３）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボニトリル（２．０５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、反応液を２時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１．６ｇ、収率６９．４％）を白色固体として得た。MS (m/z):172.0 [M+H]+
（Ｃ）２－メチル－１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１．９２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、２－メチル－１－（メチル－ｄ３）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（１．６０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．５５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．１４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を室温で反応させて１５時間攪拌した。反応終了後、水（２ｍｌ）を添加し、次いで反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント）で精製して白色固体を得、白色固体をジクロロメタンおよびメタノールで再結晶して、標題生成物（２．４ｇ、収率７９．５％）を白色固体として得た。MS (m/z): 421.0[M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
化合物１２９
１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000137
（Ａ）１－（メチル－ｄ３）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
反応フラスコ中で、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５８２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をバッチ式で反応溶液に添加し、その後、反応液を室温で１０分間攪拌し、次いで重水素化ヨードメタン（５２２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温でさらに４時間攪拌した。反応終了後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（４２０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。MS (m/z):212.1 [M+H]+
（Ｂ）５－（（２－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
１－（メチル－ｄ３）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４４１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、５－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（４４７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合溶液に添加し、混合物を加熱還流して１５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（３７０ｍｇ、収率８２．５％）を白色固体として得た。MS (m/z): 271.1[M+H]+
（Ｃ）１，２－ジメチル－Ｎ－（５－（（２－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－（（２－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（１２６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、反応液を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を水２ｍｌでクエンチし、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（８５ｍｇ、収率４０．４７％）を白色固体として得た。MS (m/z): 421.0[M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 - 8.27 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
化合物１３０
Ｎ－（５－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000138
（Ａ）５－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
反応フラスコ中で、５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合溶液に溶解しし、混合物を加熱還流して１５時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１２０ｍｇ、収率４７．４％）を白色固体として得た。MS (m/z): 254.0[M+H]+
（Ｂ）Ｎ－（５－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（１２８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、反応液を４５℃で１５時間加熱した。反応終了後、反応液を水２ｍｌでクエンチし、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１８ｍｇ、収率９．５％）を白色固体として得た。MS (m/z): 404.0[M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
化合物１３１
２－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000139
（Ａ）２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
反応フラスコ中で、２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボニトリル（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解した。反応液を２時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１．１ｇ、収率７１．４％）を白色固体として得た。MS (m/z):155.0 [M+H]+
（Ｂ）２－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（１２３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、反応液を４５℃で１５時間加熱した。反応終了後、反応液を水２ｍｌでクエンチし、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１３０ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。MS (m/z):404.0 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
化合物１３２
２－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000140
２－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）をマイクロ波チューブに順次添加し、マイクロ波チューブを密閉し、反応液をマイクロ波反応器で１４０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製し、分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製して、標題生成物（９ｍｇ、収率８．４％）を白色固体として得た。MS (m/z):434.0 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
化合物１３３
２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000141
（Ａ）２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
反応フラスコ中で、２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボニトリル（６．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１５ｍｌ）に溶解した。反応液を２時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、粗生成物を精製せずにそのまま次の工程で用いた（６．８４ｇ、収率１００％）。MS (m/z):155.2 [M+H]+
（Ｂ）２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
反応フラスコ中で、前の工程で調製した酸中間体２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（６．８４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。氷浴下で混合物に塩化チオニル（５ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、反応液を１５時間加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（４．５ｇ、二段階反応収率５５．６％）を白色固体として得た。MS (m/z):183.2 [M+H]+
（Ｃ）２－（クロロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（４５００ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（３２９８ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を２．５時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水でクエンチし、反応液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１．７ｇ、収率３７．７％）を白色固体として得た。MS (m/z): 217.0[M+H]+
（Ｄ）２－（クロロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
反応フラスコ中で、２－（クロロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（１．７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、反応液を２時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１．２ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。MS (m/z): 189.0[M+H]+
（Ｅ）２－（クロロメチル）－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１７４２ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（１．２３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（８７６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、反応液を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を２ｍｌの水でクエンチし、濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１．８ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。MS (m/z): 438.1[M+H]+
（Ｆ）（５－（（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリミジン－２－イル）酢酸メチル
２－（クロロメチル）－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を反応フラスコに順次添加した。反応液を８０℃で１５時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（１ｍｌ）でクエンチした。反応液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（２９０ｍｇ、収率５５．１％）を白色固体として得た。MS (m/z):462.2 [M+H]+
（Ｇ）２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
（５－（（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、反応液を室温で１時間攪拌した。反応終了後、希塩酸（２Ｍ）で反応液のｐＨを５程度に調整した。反応液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１５ｍｇ、収率５５．５ｇ）を得た。％）白色固体として得た。MS (m/z): 420.1[M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
化合物１３４
２－ヒドロキシ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000142
（Ａ）（１－メチル－５－（（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）酢酸メチル
（５－（（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）酢酸メチル（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびヨードメタン（６２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加した。反応液を室温で連続的に４時間攪拌した。反応終了後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で溶出して、標題生成物（１４０ｍｇ、収率６７．９６％）を白色固体として得た。MS (m/z):476.1 [M+H]+
（Ｂ）２－ヒドロキシ－１－メチル－Ｎ－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
（１－メチル－５－（（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）酢酸メチル（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（２１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、反応液を室温で１時間攪拌した。反応終了後、希塩酸（２Ｍ）で反応液のｐＨを５程度に調整した。反応液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ギ酸）／メタノール＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物（１０ｍｇ、収率２３．８％）を白色固体として得た。MS (m/z):420.1 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
化合物１３５
Ｎ－（５－（（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023520211000143
（Ａ）３－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
窒素下、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オール（４ｇ、４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、氷浴中で臭化ベンジル（８．４ｇ、４９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に加温して１．５時間攪拌し、次いで５０℃に加熱してさらに４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、分液した後、有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物４．７ｇを無色油状物として得た。MS (m/z): 189.1 [M+H]+
（Ｂ）３－（ベンジルオキシ）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
窒素下、３－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６０ｍｌ）、硝酸セリウムアンモニウム（８．２２ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびヨウ素元素（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、次いで５％の亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を滴下し、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物５．１ｇを褐色油状物として得た。MS (m/z): 315.0 [M+H]+
（Ｃ）３－（ベンジルオキシ）－１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
窒素下、３－（ベンジルオキシ）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（５．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、氷塩浴中で混合物を－１０℃まで冷却し、次いでイソプロピル塩化マグネシウム塩化物（１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃に昇温して１．５時間攪拌し、次いで氷塩浴中で－１０℃に再度冷却し、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．９５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応液をゆっくりと室温まで昇温して４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を添加し、反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物４．６ｇを無色油状物として得た。MS (m/z): 315.2 [M+H]+
（Ｄ）５－（（２－（３－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
窒素下、３－（ベンジルオキシ）－１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５７ｇ、５ｍｍｏｌ）、５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（７４２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ／６ｍｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を９０℃に昇温し、次いで一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．１％ギ酸）：アセトニトリル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物１．２ｇを淡黄色固体として得た。MS (m/z): 374.2 [M+H]+
（Ｅ）４－（４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オール
５－（（２－（３－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍｌ）、ジクロロメタン（６ｍｌ）および水酸化パラジウム（６００ｍｇ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を水素下で室温で一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を合わせて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０、グラジエント溶出）で精製して、標題生成物５９０ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 284.1 [M+H]+
（Ｆ）Ｎ－（５－（（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
窒素下、４－（４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オール（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（２０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加し、混合物を４０℃に加熱し、次いで一晩攪拌した。水（２ｍｌ）を添加し、反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．１％ギ酸）：アセトニトリル＝１００：０～０：１００、グラジエント溶出）および分取薄層クロマトグラフィーで精製して、標題生成物７５ｍｇを白色固体として得た。MS (m/z): 434.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
実施例３
分子レベルでのＣＳＦ１Ｒキナーゼ活性の測定
１．試薬および材料：
Ｚ－ＬＹＴＥ（商標）ＴｙＲ１ペプチド基質：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３１９０；
５×キナーゼバッファー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３１８９；
１０ｍＭ ＡＴＰ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３２２７；
展開試薬Ｂ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３２９５；
展開バッファー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐ３１２７；
停止液：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐ３０９４；
組換えヒトＣＳＦ１Ｒキナーゼ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＲ４５９８Ａ；
３８４ウェルプレート、黒：Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５７５；
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ。
２．反応溶液の調製
１）１．３３×キナーゼバッファー：５×キナーゼバッファーをｄｄＨ２Ｏで１．３３×キナーゼバッファーに希釈した。
２）試験化合物の４倍希釈：試験化合物を反応濃度の４倍に勾配希釈し、ＤＭＳＯ濃度を８％に保った。反応中の化合物の最終濃度を：１μＭ、０．３３μＭ、０．１１μＭ、０．０３７μＭ、０．０１２μＭ、０．００４μＭ、０．００１４μＭ、０．０００４６μＭとし、ＤＭＳＯの最終濃度を２％とした。
３）キナーゼ／ペプチド基質の混合物：１．３３×キナーゼバッファー中で、キナーゼおよびＺ－ＬＹＴＥ（商標）ＴｙＲ１ペプチド基質をそれぞれ０．１２μｇ／ｍＬおよび４μＭに希釈して、キナーゼ／ペプチド基質の混合物を調製した。混合物をピペットで穏やかに混合した。
４）リン酸化ペプチド基質溶液（ＰＰ溶液）：０．４μＬのＺ－ＬＹＴＥ（商標）ＴｙＲ１リン酸化ペプチド基質を９９．６μＬの１．３３×キナーゼバッファーに添加した。
５）ＡＴＰ溶液：１０ｍＭのＡＴＰを１．３３×キナーゼバッファーで７６０μＭに希釈し、ＡＴＰ溶液を調製した。
６）展開液：展開試薬Ｂを展開バッファーで１：２００の比率で希釈した。
３．方法
１）キナーゼ反応（１０μＬシステム）
２．５μＬの４×試験化合物を３８４プレートの各反応ウェルに添加し、対応する量の８％ＤＭＳＯを対照ウェルに添加した。プレートを氷上に静置した。キナーゼ／ペプチド基質の混合物５μＬ、キナーゼバッファー２．５μＬおよびＡＴＰ溶液を各ウェルに順次添加した。３つの対照グループを設定した：グループＣ１にはキナーゼバッファーのみが含まれ、グループＣ２にはキナーゼ／ペプチド基質、キナーゼバッファーおよびＡＴＰの混合物が含まれ、グループＣ３には５μＬのＰＰ溶液が含まれていた。反応成分を添加した後、３８４ウェルプレートを密閉し、暗所で２５～３０℃で１時間インキュベートした。
２）展開反応
５μＬの展開液を各ウェルに添加し、密閉し、暗所で２５～３０℃でさらに１時間インキュベートした。
３）反応停止とプレート読み取り
５μＬの停止液を各ウェルに添加した。クマリン値（４００ｎｍで励起、４４５ｎｍで発光）およびフルオレセイン値（４００ｎｍで励起、５２０ｎｍで発光）をそれぞれ測定した。
４．データ分析
％リン酸化率＝１００％－１００％×［ＥＲ×Ｃ３ ５２０ｎｍ－Ｃ３ ４４５ｎｍ］／［（Ｃ１ ４４５ｎｍ－Ｃ３ ４４５ｎｍ）＋ＥＲ×（Ｃ３ ５２０ｎｍ－Ｃ１ ５２０ｎＮｍ）］
［式中、
ＥＲ（発光比）：クマリン発光読み取り（４４５ｎｍ）／フルオレセイン発光読み取り（５２０ｎｍ）；
Ｃ３ ４４５ｎｍ：１００％リン酸化クマリン発光の読み取り；
Ｃ３ ５２０ｎｍ：１００％リン酸化フルオレセイン発光の読み取り；
Ｃ１ ４４５ｎｍ：０％リン酸化クマリン発光の読み取り；
Ｃ１ ５２０ｎｍ：０％リン酸化フルオレセイン発光の読み取り
である。］。
阻害率％（ＩＲ）＝［１－％リン酸化率試験試料／１００％リン酸化率対照］×１００％
［式中、
％リン酸化率試験試料：試験化合物のリン酸化率；
１００％リン酸化率対照：Ｃ３対照グループのリン酸化率
である。］。
５．ＩＣ ５０ 値：Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌの追加ソフトウェアである、ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）により提供されるソフトウェアＸＬ－Ｆｉｔ（商標）（バージョン５．３）を用いて計算された。
６．試験結果
Figure 2023520211000144
Figure 2023520211000145
実施例４
細胞レベルでのＣＳＦ１Ｒリン酸化活性の検出
１．細胞株
ＴＨＰ－１（ＡＴＣＣ）、ヒト急性単球性白血病細胞。細胞は、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
２．試薬および器具
・ヒトリン酸化－ＣＳＦ１Ｒ ＥＬＩＳＡキット：Ｒ＆Ｄ、＃ＤＹＣ３２６８－２；
・ＲＰＭＩ１６４０培養液：ＧＩＢＣＯ、＃１０４９１；
・ヒトＭ－ＣＳＦ組換えサイトカイン：Ｒ＆Ｄ、＃２１６－ＭＣ－５００；
・細胞溶解バッファー：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、＃９８０３Ｓ；
・１×ＰＢＳバッファー（１Ｌ）：８．０ｇのＮａＣｌ、０．２ｇのＫＣｌ、３．５８ｇのＮａ２ＨＰＯ４－１２Ｈ２Ｏ、０．２４ｇのＫＨ２ＰＯ４を１ＬのｄｄＨ２Ｏに溶解して、ｐＨを７．４に調整した；
・ブロッキング溶液：１％のＢＳＡを含有するＰＢＳバッファー；
・ＰＢＳＴ洗浄液：０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳバッファー；
・発色基質：Ｒ＆Ｄ、＃ＤＹ９９９；
・２ＮのＨ２ＳＯ４；
・マイクロウェルプレートリーダー：Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ｋ３：Ｔｈｅｒｍｏ；Ｅｎｖｉｓｉｏｎ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；
・ＥＬＩＳＡプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃９０１８；
・細胞培養プレート：Ｆａｃｏｌ、＃３５３０２７。
３．細胞の処理および溶解バッファーの調製
ＴＨＰ－１細胞を２％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ－１６４０培養液に再懸濁し、培養物を５×１０４／ウェル、５０μＬ／ウェルの密度で９６ウェルプレートに添加し、５％ＣＯ２および３７℃の細胞インキュベーターで一晩培養した。試験化合物は無血清ＲＰＭＩ－１６４０培地で３μＭ、１．１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４μＭ、０．０１４μＭ、０．００５μＭおよび０．００２μＭに希釈し、ＤＭＳＯ濃度は５％とした。５０μＬの細胞培養系に希釈化合物５μＬを添加し、５％ＣＯ２、３７℃の細胞インキュベーターで６０分間培養し、３００Ｎｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦを細胞に添加し、混合物を３７℃の細胞インキュベーターで１分間刺激し、５０μＬの細胞溶解バッファーを添加し、－８０℃の冷蔵庫に保存した。
４．ＥＬＩＳＡ検出手順
ＰＢＳで０．８μｇ／ｍＬに希釈したｐ－ＣＳＦ１Ｒ捕捉抗体１００μＬ／ウェルをＥＬＩＳＡプレートに添加し、プレートをシェーカー上で室温で一晩コーティングした。培養物をＰＢＳＴで洗浄し、次いでブロッキング溶液を添加し、室温で２時間インキュベートした。培養物をＰＢＳＴで洗浄し、９０μＬの細胞溶解バッファーを添加し、シェーカー上で２５℃で２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、０．１％のＰＢＳ－ＢＳＡ希釈液で希釈した抗ｐ－チロシン－ＨＲＰ検出抗体を１００μＬ添加し、シェーカー上で２５℃で２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴ洗浄液で洗浄し、１００μＬの発色基質を添加し、室温で１０～２０分間インキュベートした。２ＮのＨ２ＳＯ４を５０μＬ添加することにより、反応を停止させた。各ウェルの光学密度シグナル（４５０／５７０Ｎｍ）を、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ｋ３またはＥｎｖｉｓｉｏｎで検出した。
５．データ分析
Figure 2023520211000146
 ［式中、
・薬物処理されたウェルの読み取り：試験化合物で処理された細胞ウェルの光学密度シグナルを示す。
・バックグラウンドの読み取り：細胞を含有せず、細胞溶解バッファーを含有するウェルの光学密度シグナルを示す。
・細胞ウェルの読み取り：化合物で処理されていない細胞ウェルの光学密度シグナルを示す。］
６．ＩＣ ５０ の計算：ＸＬ－Ｆｉｔ５．３ソフトウェアを用いて取得。
７．試験結果
Figure 2023520211000147
Figure 2023520211000148
実施例５
細胞増殖実験
１．細胞株
Ｂａ／Ｆ３ＢＣＲ－ＦＭＳ－１１、ＢＣＲ－ＦＭＳ融合遺伝子を安定的に発現するマウス初代Ｂリンパ球。細胞は１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
２．試薬および器具
・ｃｃｋｉｔ－８キット：Ｄｏｊｉｎｄｏ、＃ＣＫ０４；
・Ｅｎｖｉｓｉｏｎ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；
・細胞培養プレート：Ｆａｃｏｌ、＃３５３０２７。
３．実験手順
ＢＣＲ－ＦＭＳ融合遺伝子をＢａ／Ｆ３細胞に導入し、ＢＣＲ－ＦＭＳを安定的に発現し、ＣＳＦ－１Ｒ依存的に増殖する細胞株Ｂａ／Ｆ３ＢＣＲ－ＦＭＳ－１１をスクリーニングした。Ｂａ／Ｆ３ＢＣＲ－ＦＭＳ－１１細胞の増殖実験は、９６ウェルプレートで細胞計測キットｃｃｋｉｔ－８を用いて完了させた。９６ウェルプレートに５０００／ウェルのＢａ／Ｆ３ＢＣＲ－ＦＭＳ－１１細胞を１００μＬ／ウェルで接種した。２４時間後、試験化合物を１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０３７μＭ、０．０１２μＭおよび０．００４μＭに希釈し、ＤＭＳＯの濃度を５％に保った。上記８種の濃度の化合物希釈物１０μＬを培養細胞ウェルに添加した。培養物を３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベーターで７２時間インキュベートした。細胞計測キットｃｃｋｉｔ－８検出試薬を１０μＬ各ウェルに添加し、細胞インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２でさらに１時間インキュベートした。Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎ機器を用いて、各ウェルの４５０ｎｍでの光学密度吸収値を検出した。
４．データ分析
Figure 2023520211000149
 ［式中、
・薬物処理されたウェルの読み取り：試験化合物で処理された細胞ウェルの光学密度シグナルを示す。
・細胞ウェルの読み取り：化合物で処理されていない（０．５％のＤＭＳＯのみ）細胞ウェルの光学密度シグナルを示す。
・バックグラウンドの読み取り：細胞培地の光学密度シグナル
を示す。］
５．ＩＣ ５０ の計算：ＸＬ－Ｆｉｔ５．３ソフトウェアを用いて取得。
６．試験結果
Figure 2023520211000150
Figure 2023520211000151

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体：
    Figure 2023520211000152
     ［式中、
    ＸはＮまたはＣＲ５であり；
    Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ６であり；
    Ｙ１はＮまたはＣＲ７であり；Ｙ２はＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３はＮまたはＣＲ９であり；
    ＬはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
    Ｗは存在しないか、またはＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨ２であり；
    Ｒ１はフェニル、５～１２員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、これらのそれぞれはハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＯＨ、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）または－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択される１つ以上の基で任意に置換されており；
    Ｒ２は水素、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクリルであり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）または－ＯＨから選択され；
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＯＨ、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２またはＣ３－８シクロアルキルであり；
    Ｎは０または１であり；
    またはＹ３がＣＲ９である場合、Ｒ２およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子およびＣ原子と共に５～６員の複素芳香環または５～６員の複素環を形成し；
    またはＹ２がＣＲ８であり、Ｙ３がＣＲ９である場合、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＣ原子と共にベンゼン環を形成し；
    または
    Figure 2023520211000153
     は
    Figure 2023520211000154
     であり、式中、Ｒ１０は水素またはＣ１－６アルキルであり；
    ただし、ＸがＣＨである場合、Ｚ１はＮではない。］。
  2. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  3. ＸがＣＲ５であり；Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  4. Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立してＣＲ６である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  5. Ｚ１およびＺ２の両方がＣＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  6. Ｙ１がＣＲ７であり、Ｙ２がＣＲ８であり、Ｙ３がＣＲ９であり；Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して：水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択され、Ｒ９が水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり；好ましくは、Ｒ７が水素または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、Ｒ８が水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９が水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり；より好ましくはＲ７が水素であり、Ｒ８が水素またはフッ素から選択され、Ｒ９が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  7. Ｙ１がＣＲ７であり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ９であり；Ｒ７が水素、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ９が水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；好ましくはＲ７が水素であり；Ｒ９が水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；より好ましくはＲ７が水素であり；Ｒ９が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  8. ＬがＯまたはＣＨ２であり、好ましくはＬがＯである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  9. Ｗが存在しないかまたはＮＨであり、好ましくはＷが存在しない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  10. Ｒ１がフェニル、５～１２員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、これらのそれぞれがハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されており；好ましくはＲ１は、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ピペラジニルまたはシクロヘキセニルであり、これらのそれぞれがハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されており；より好ましくはＲ１はピラゾリルまたはピロリルであり、これらのそれぞれがＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されており；より一層好ましくはＲ１はピラゾリルまたはピロリルであり、これらのそれぞれが１つ以上のＣ１－６アルキル、好ましくはメチルで任意に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  11. Ｒ１が、１つ以上のハロゲンで任意に置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素酸塩、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  12. Ｒ１がフラニル 、チエニル、ピリジル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ピペラジニルまたはシクロヘキセニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のＣ１－６アルキルで任意に置換されている、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素酸塩、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  13. ＷがＮＨであり；Ｒ１がピラゾリル、ピリジルまたはチアゾリルであり、これらのそれぞれがハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２または－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨから選択される１つ以上の基で任意に置換されており；好ましくはＲ１がピラゾリル、ピリジルまたはチアゾリルであり、これらのそれぞれがＣ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  14. Ｒ２が水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクリルであり、好ましくはＲ２がＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－（ＣＨ２ＣＨ２）－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキルまたはオキセタニルであり、より好ましくはＲ２がＣ１－６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはｉ－プロピルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  15. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択され；ＸがＣＨである場合、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが水素であり；好ましくはＲ３が水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ４が水素またはＣ１－６アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  16. Ｙ３がＣＲ９である場合、Ｒ２およびＲ９がそれらが結合しているＮ原子およびＣ原子と共にピリジンまたはピロリジンを形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  17. Figure 2023520211000155
     が
    Figure 2023520211000156
     であり；Ｒ１０がＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  18. ＸがＣＲ５であり；Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立してＣＲ６であり；Ｙ１がＣＲ７であり；Ｙ２がＮまたはＣＲ８であり；Ｙ３がＣＲ９であり；Ｗが存在せず；Ｒ１が１つ以上のＣ１－６アルキルで任意に置換されている５～６員のヘテロアリールであり；Ｒ２がＣ１－６アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択され、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが水素であり；Ｒ９が水素またはＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  19. ＸがＣＨであり；Ｚ１およびＺ２の両方がＣＨであり；Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＮまたはＣＨであり；Ｙ３がＣＲ９であり；Ｗが存在せず；Ｒ１が１つ以上のＣ１－６アルキルで任意に置換されているピラゾリルであり；Ｒ２がＣ１－６アルキルであり；Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ９が水素またはＣ１－６アルキルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその重水素化物、溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体。
  20. 下記から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2023520211000157
    Figure 2023520211000158
    Figure 2023520211000159
    Figure 2023520211000160
    Figure 2023520211000161
    Figure 2023520211000162
    Figure 2023520211000163
    Figure 2023520211000164
    Figure 2023520211000165
  21. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、薬学的に許容可能な賦形剤を任意に含む、医薬組成物。
  22. 対象における疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  23. 前記疾患が癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満または肥満関連疾患であり；好ましくは前記癌が、固形腫瘍または血液悪性腫瘍から選択され；前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、関節炎（関節リウマチおよびコラーゲン誘発性関節炎を含む）、変形性関節症、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、クローン病、喘息または慢性閉塞性肺疾患から選択され；より好ましくは前記癌が、卵巣癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、脳腫瘍（神経膠芽腫（ＧＢＭ）を含む）、腱滑膜巨細胞腫、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、黒色腫、中皮腫、中皮癌、腎臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮内膜癌、絨毛癌、副腎癌、肉腫、白血病、リンパ腫または骨髄腫から選択される、請求項２２記載の使用。
  24. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の追加の治療剤、例えば化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤またはアゴニストを含む抗腫瘍薬、および標的治療薬とを含む、組合せ物。
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