CN115315422A - 酰胺类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的酰胺类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途，其中各符号的定义如说明书中所述。

Description

酰胺类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及新的酰胺类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。
背景技术
III型酪氨酸激酶受体家族成员包括CSF-1R、PDGFRα、PDGFRβ、FLT3和c-KIT。该家族成员均由胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域、近膜结构域及蛋白激酶结构域构成，其中激酶结构域高度保守(Nat Rev Cancer.2012,12(11):753-66)。其介导的磷酸化信号参与众多的细胞生物学功能，且在疾病发生中发挥重要作用。其中，有报道显示PDGFRα及c-KIT激酶结构域突变会导致胃肠道肿瘤(J Pathol.2011,223(2):251-261)。另外，在大约20％的急性淋巴细胞白血病病人中发现FLT-3的串联重复(FLT3-ITD)是关键致病因素(Biomark Insights.2015,10(Suppl 3):1-14)。
CSF-1R，即CSF-1受体(Colony stimulating factor 1receptor)，由癌基因c-fms编码。人类的c-fms基因定位于第5号染色体的5q33.3，位于β型血小板源性生长因子受体(PDGF_Rβ)基因的下游，两者首尾相连。人CSF-1R是一种单链、跨膜受体酪氨酸激酶，由972个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，分子量为150Kd。它由512个氨基酸的膜外区、25个氨基酸的跨膜区和435个氨基酸的细胞内的胞浆区组成。其胞外区有5个二硫键和11个可能的糖基化位点，胞内区有Gly-X-Gly-X-X-Gly基序(motif)，位于616位的赖氨酸是ATP的结合位点，此位点的侧翼有一个72个氨基酸的激酶插入区，推测它具有识别专一性底物的功能(ColdSpring Harb Perspect Biol.2014,6(6))。
CSF-1又称M-CSF(macrophage colony stimulating factor)，由CSF-1基因编码。CSF-1发挥生物学效应是通过与它唯一的细胞表面受体CSF-1R结合。CSF-1R与CSF-1结合后，其构象发生变化，形成二聚体或更高聚体。二聚化后受体的酪氨酸激酶活性被激活，第544、559、699、708、723、809和923等位的酪氨酸发生磷酸化，随后与胞内多条信号通路如Ras、MAPK、PI3K、JAK等相互作用，使细胞产生各种生物学效应(J Cell Biochem.1988,38(3):179-87)。
肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，为肿瘤的发生、生长及转移提供支持。在迁移到肿瘤部位的免疫细胞中巨噬细胞占比特别丰富，并存在于肿瘤发展的各个阶段。研究表明肿瘤相关的巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages,TAMs)在肿瘤的发生、生长及转移发挥着重要作用。对于原发肿瘤，巨噬细胞可以刺激新生血管形成，协助肿瘤细胞的外渗、生存和持续增长，以促进肿瘤细胞的转移。TAM还发挥着免疫抑制作用，阻止自然杀伤细胞和T细胞攻击肿瘤细胞(Immunity.2014,41(1):49-61)。CSF-1R在巨噬细胞中表达，而且巨噬细胞的生存和分化依赖于CSF-1/CSF-1R信号通路。CSF-1/CSF-1R信号通路通过调节TAMs干预肿瘤进程，减少肿瘤侵袭性和增殖，所以CSF1/CSF1R信号通路是一个潜在的癌症治疗靶点。过量表达的CSF-1或CSF-1R与肿瘤恶性侵袭性和不良预后相关。有研究显示，应用CSF-1R抑制剂可影响TAMs与胶质瘤细胞之间存在炎症因子交流，显著减小胶质母细胞瘤的体积，减少肿瘤侵袭性和增殖(Nat Med.2013,19(10):1264-72)。另外，CSF-1的异常高表达是腱鞘巨细胞瘤(一类腱鞘中出现巨细胞肿瘤和色素绒毛结节性滑膜炎的罕见非转移性肿瘤)的主要发病机制。腱鞘巨细胞瘤患者在使用CSF-1R抑制剂后临床获益明显(N Engl JMed.2015,373(5):428-37)。
除了肿瘤外，CSF-1R信号通路在自身免疫疾病和炎症性疾病，包括系统性红斑狼疮、关节炎、动脉粥样硬化和肥胖中起到重要的作用(Arthritis Res Ther.2016,18:75；Nat Rev Immunol.2008,8(7):533-44；J Immunother Cancer.2017,5(1):53)。因此，研制CSF-1R抑制剂也可能用于治疗这类疾病。
目前已经有CSF-1R和c-KIT抑制剂Pexidartinib获得FDA批准上市用于治疗腱鞘巨细胞瘤成人患者。仍然需要研发新的III型酪氨酸激酶受体抑制剂、特别是CSF-1R抑制剂用以疾病治疗，例如癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病的治疗。本发明解决了这些需求。
发明简述
本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003858517390000031
或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中:
X为N或CR5；
Z1、Z2分别独立地为N或CR6；
Y1为N或CR7；Y2为N或CR8；Y3为N或CR9；
L为NH、O、S或CH2；
W不存在或为NH、O、S或CH2；
R1为苯基、5-12元杂芳基、4-6元杂环基或C3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)n-OH、-(C1-6亚烷基)n-O-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)n-O-(C1-6卤烷基)；
R2为氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-O-(C1-6卤烷基)、-(C1-6亚烷基)-OH、C3-8环烷基或4-6元杂环基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自：氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)或-OH；
R9为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)、-OH、-(C1-6亚烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或C3-8环烷基；
n为0或1；
或者当Y3为CR9时，R2、R9与它们相连的N原子和C原子一起形成一个5-6元的杂芳环或5-6元的杂环；
或者当Y2为CR8、Y3为CR9时，R8、R9与它们相连的C原子一起形成一个苯环；
或者
Figure BDA0003858517390000041
为
Figure BDA0003858517390000042
其中R10为氢或C1-6烷基；
条件是，当X为CH时，Z1不为N。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐，并且任选地包含至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。
本发明还提供了一种体内或体外抑制CSF-1R活性的方法，其包括使有效量的至少一种本发明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或至少一种其药学上可接受的盐与CSF-1R接触。
本发明还提供了本发明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐用于在体内或体外抑制CSF-1R活性的用途。
本发明还提供了本发明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐在制备用于在体内或体外抑制CSF-1R活性的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗个体中癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的至少一种本发明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或至少一种其药学上可接受的盐。
本发明还提供了本发明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐在治疗个体中癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病中的用途。
本发明还提供了用于治疗个体中癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病的本发明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了本发明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体中癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病。
发明详述
定义
本申请中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，-O(C1-6烷基)是指通过氧原子与分子的其余部分连接C1-6烷基。当取代基的连接位点为本领域技术人员所熟知时，可以省略“-”，例如卤素取代基。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-18个碳原子、优选1-10个碳原子、特别优选1-6个碳原子、进一步优选1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基("Me")、乙基("Et")、正丙基("n-Pr")、异丙基("i-Pr")、正丁基("n-Bu")、异丁基("i-Bu")、仲丁基("s-Bu")和叔丁基("t-Bu")。
本文所用的术语“亚烷基”是指含有1-18个碳原子、优选1-10个碳原子、特别优选1-6个碳原子、进一步优选1-4个碳原子的直链或支链的饱和二价烃基。例如，“C1-6亚烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如直链亚烷基-(CH2)n-，其中n是1至6的整数，或支链亚烷基，例如-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-等。优选直链的C1-6亚烷基，更优选-CH2-和-CH2-CH2-。
本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键(C＝C)的、含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链的不饱和烃基。例如，“C2-6烯基”表示具有2-6个碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。烯基的连接点可以在双键上，也可以不在双键上。
本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键(C≡C)的、含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链的不饱和烃基。例如，“C2-6炔基”表示具有2-6个碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的连接点可以在三键上，也可以不在三键上。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
本文所用的术语“卤代烷基”或“卤烷基”是指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”或“卤烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”或“卤烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此不同。卤代烷基的例子包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)2等。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3-12个环碳原子(例如含有3-8个环碳原子、5-7个环碳原子、4-7个环碳原子、5-6个环碳原子或3-6个环碳原子)的饱和的或部分不饱和的环状烃基；其可以具有一个或多个环，例如1、2或3个，优选具有1个或2个环。例如，“C3-8环烷基”表示具有3-8个环碳原子的环烷基。环烷基可包括稠合的或桥连的环以及螺环。环烷基的环可以是饱和的，其环上也可以含有一个或多个，例如一个或两个双键(即部分不饱和的)，但是其不是完全共轭的，也不是本发明中所定义的“芳基”。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.2]戊烷基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和双环[3.1.1]庚-2-烯。在本发明的一个实施方案中，环烷基的环是饱和的。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指：具有3-12个环原子(例如具有3-8个环原子、4-7个环原子、5-7个环原子、4-6个环原子、3-6个环原子或5-6个环原子)的饱和的或部分不饱和的单环、双环或三环，环中包含一个或多个(例如1、2或3个、优选1或2个)独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子。其中，N和S可任选地被氧化成各种氧化状态，杂环基的连接点可以在N杂原子上或碳原子上。例如“3-12元杂环基”或“3-12元杂环”表示具有3-12个环原子的杂环基，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子；“4-6元杂环基”或“4-6元杂环”表示具有4-6个环原子的杂环基，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子；“5-6元杂环基”或“5-6元杂环”表示具有5或6个环原子的杂环基，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子。杂环或杂环基可包括稠合的或桥连的环以及螺环，其中至少一个环包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子并且与分子其余部分的连接点位于包含环杂原子的环上，并且其余的环不是本发明中所定义的“芳基”或“杂芳基”。杂环或杂环基的环可以是饱和的，其环上也可以含有一个或多个，例如一个或两个双键(即部分不饱和的)，但是其不是完全共轭的，也不是本发明中所定义的“杂芳基”。在本发明的一个实施方案中，杂环或杂环基的环是饱和的。杂环基的例子包括但不限于：4-6元杂环基或5-6元的杂环基例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、二氢
Figure BDA0003858517390000071
二唑基，以及氧杂螺[3.3]庚烷基。
本文所用的术语“芳基”或“芳香环”是指由一个环或多个稠环组成的含有6-14个碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环。芳基的例子包括但不限于：苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基、茚满基、薁基，优选苯基和萘基。
本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳环”是指：具有5-12个环原子(例如具有5-10个环原子、5-6个环原子或6个环原子)的芳族烃基(即5-12元杂芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂芳基或6元杂芳基)，环中包含一个或多个(例如1、2、3或4个、优选1、2或3个、更优选1或2个)独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子；其可以具有一个或多个环，例如1、2或3个，优选具有1个或2个环，例如，所述杂芳基包括：
具有5、6或7个环原子(优选具有5或6个环原子，即5-6元杂芳基)的单环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2、3或4个、优选1、2或3个、更优选1或2个独立地选自N、O和S(优选N和O)的环杂原子，其余环原子是碳原子；和
具有8-12个环原子(优选具有9或10个环原子)的双环芳族烃基，其在至少一个环中包含一个或多个、例如1、2、3或4个、优选1、2或3个独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环并且与分子其余部分的连接点位于芳族环上。例如，双环杂芳基包括与5-6元环烷基环稠合的5-6元杂芳基环。
当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻。
杂芳基也包括其中的N环原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，例如N-氧化吡啶。
杂芳基的例子包括但不限于：5-6元杂芳基，例如吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基(例如1,3,5-三嗪基)、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0003858517390000081
唑基、异
Figure BDA0003858517390000082
唑基、
Figure BDA0003858517390000086
二唑基(例如1,2,4-
Figure BDA0003858517390000085
二唑基、1,2,5-
Figure BDA0003858517390000084
二唑基和1,3,4-
Figure BDA0003858517390000083
二唑基)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基)、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、哒嗪基，以及双环杂芳基例如苯并间二氧杂环戊烯基、苯并
Figure BDA0003858517390000087
唑基、苯并异
Figure BDA0003858517390000088
唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吡咯并嘧啶基(例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并吡啶基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基)、三唑并哒嗪基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基)、四唑并吡啶基(例如四唑并[1,5-a]吡啶基)、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。本文所述的术语“羟基”是指–OH基团。
本文所用的术语“氧代”是指＝O基团。
本文所用的术语“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”包括本文定义的“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
本文所用的术语“被取代的”或“被……取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被替换。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来，并且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。
除非另有说明，取代基被命名入核心结构中。例如，应当理解的是，当(环烷基)烷基被列为一种可能的取代基时，其表示该取代基与核心结构的连接点在烷基部分。
本文所用的术语“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。在一些实施方案中，“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团被1、2、3或4个独立地选自给定基团的取代基取代。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，本发明包括式(I)的化合物的所有单个立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在适当的情况下，包括其单个互变异构体。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构体。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics inStereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度>95％的异构体。或者，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体，可通过色谱法或分级结晶法将其分离，之后化学除去手性辅助物，得到纯的对映异构体。
术语“互变异构体”指的是因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。互变异构体之间可以互相转换，例如烯醇式和酮式是典型的互变异构体。再例如，本发明的一些化合物，当R2为氢时，也可能以如下图中所示的式(II)的结构形式存在，即式(II)化合物可能成为本发明的式(I)化合物的互变异构体；这种互变异构体属于本发明的化合物。
Figure BDA0003858517390000101
“药学上可接受的盐”，指的是无毒的、生物学上可耐受的或其他生物学上适合于给予治疗个体的式(I)的化合物的游离酸或碱的盐。例如，药学上可接受的盐是酸加成盐，包括例如衍生自无机酸和有机酸的加成盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和硝酸，所述有机酸包括例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。有关药学上可接受的盐的一般描述参见例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19,以及Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth编，Wiley-VCHand VHCA,Zurich,2002。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的合成方法。
术语“溶剂合物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固体状态中网罗固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂合物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个分子的水与一分子所述物质形成的，其中水保留其H2O的分子状态，这样的组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本文所用的术语“基团”和“基”是同义词，用于表示可与其它分子片段连接的官能团或分子片段。
术语“活性成分”用来表示具有生物活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性成分”是具有制药用途的化学物质。在美国，实际的药物活性可通过适当的无论是体外的或体内的临床前试验来确定。但是能够足以被监管机构(例如美国的FDA)接受的药物活性，要有比临床前试验更高的标准。这样一种更高标准的药物活性，其是否能成功获得一般不能从临床前的试验结果合理地预期到，但可以通过在人体中进行的适当并有效的随机、双盲、可控的临床试验来确立。
术语“处置”或“治疗”疾病或障碍是指给患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状、或者具有易患所述疾病或障碍的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用以治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或障碍、所述疾病或障碍的症状或者易患所述疾病或障碍的体质。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是自身免疫性疾病或炎症性疾病。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”是指通常足以对需要治疗具有由CSF-1R活性介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病或障碍的患者产生有益治疗效果的本发明化合物的量或剂量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药或施药的方式或途径、药物成分的药代动力学、疾病或障碍的严重程度和病程、个体先前的或正在进行的治疗、个体的健康状况和对药物的反应、以及主治医生的判断)来确定本发明中活性成分的有效量或剂量。在美国，有效剂量的确定一般难以从临床前试验中预知。事实上，剂量是完全不可预知的，剂量在原始用于随机的、双盲的、可控的临床试验后会发展出新的不可预知的剂量方案。
典型的剂量范围是从约0.0001至约200毫克活性成分每公斤个体体重每天，例如从约为0.001至100毫克/公斤/天，或者约为0.01至35毫克/公斤/天，或者约为0.1至10毫克/公斤，每日一次或分剂量单位服用(例如，每日两次、每日三次、每日四次)。对于一个70公斤的人而言，合适剂量例证范围是从约0.05至约7克/天，或者约为0.2至约5克/天。一旦患者的疾病或障碍出现改善，可以调整剂量以维持治疗。例如，根据症状的变化可以将给药剂量或给药次数，或者将给药剂量和给药次数减少至维持所期望的治疗效果的水平。当然，如果症状减轻到了适当的水平，可以停止治疗。然而，对于症状的复发，患者可能需要间歇性长期治疗。
术语“抑制”是指生物活动或过程的基线活性的降低。术语“抑制CSF-1R活性”是用于本发明目的的实际药物活性，是指相对于不存在式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐时的CSF-1R活性，对存在本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的直接或间接响应导致的CSF-1R活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐与CSF-1R直接相互作用引起的，或者是由本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种其它因子相互作用进而影响CSF-1R活性引起的。例如，本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的存在可通过直接与CSF-1R结合而降低CSF-1R的活性、可通过直接或间接地影响另一种因子来降低CSF-1R的活性，或者通过直接或间接地减少存在于细胞或机体中的CSF-1R的量来降低CSF-1R的活性。
本文所用的术语“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳类的任何成员，其包括但不限于：人；非人灵长类动物，如黑猩猩及其它猿类和猴类物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟等。术语“个体”并不限定特定的年龄或性别。在一些实施方案中，个体是人。
一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003858517390000131
或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中:
X为N或CR5；
Z1、Z2分别独立地为N或CR6；
Y1为N或CR7；Y2为N或CR8；Y3为N或CR9；
L为NH、O、S或CH2；
W不存在或为NH、O、S或CH2；
R1为苯基、5-12元杂芳基、4-6元杂环基或C3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)n-OH、-(C1-6亚烷基)n-O-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)n-O-(C1-6卤烷基)；
R2为氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-O-(C1-6卤烷基)、-(C1-6亚烷基)-OH、C3-8环烷基或4-6元杂环基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自：氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)或-OH；
R9为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)、-OH、-(C1-6亚烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或C3-8环烷基；
n为0或1；
或者当Y3为CR9时，R2、R9与它们相连的N原子和C原子一起形成一个5-6元的杂芳环或5-6元的杂环；
或者当Y2为CR8、Y3为CR9时，R8、R9与它们相连的C原子一起形成一个苯环；
或者
Figure BDA0003858517390000141
为
Figure BDA0003858517390000142
其中R10为氢或C1-6烷基；
条件是，当X为CH时，Z1不为N。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为N。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为CR5。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为CH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Z1、Z2分别独立地为CR6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Z1为N；Z2为CR6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Z1为CR6；Z2为N。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R6为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Z1和Z2均为CH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为CR9。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为N，Y3为CR9。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为N，Y2为CR8，Y3为CR9。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为N。
在式(I)化合物的一些实施方案中，L为O或CH2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，L为O。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R7选自：氢、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R7是氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R8选自氢、卤素或C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R8选自氢、氟或甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R9为氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或C3-6环烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R9为氢或甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为CR9；R7和R8分别独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R9为氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为CR9；R7为氢或-O(C1-6烷基)；R8为氢、卤素或C1-6烷基；R9为氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为CR9；R7为氢；R8为氢或卤素；R9为氢或C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为CR9；R7为氢；R8为氢或氟；R9为氢或甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为CR9；R7、R8和R9均为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为N，Y3为CR9；R7为氢、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R9为氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基或C3-6环烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为N，Y3为CR9；R7为氢或C1-6烷基；R9为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为N，Y3为CR9；R7为氢；R9为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为N，Y3为CR9；R7为氢；R9为C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为N，Y3为CR9；R7为氢；R9为甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为N，Y3为CR9；R7和R9均为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为N，Y2为CR8，Y3为CR9；R8和R9均为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为N；R7和R8均为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W不存在或为NH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W不存在。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W为NH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为苯基、5-12元杂芳基、4-6元杂环基或C3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)n-OH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为苯基、5-10元杂芳基、4-6元杂环基或C3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)n-OH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为苯基、5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基、4-6元杂环基或C3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)n-OH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为苯基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或环己烯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)n-OH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为苯基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或环己烯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)-OH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)-OH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：甲基、乙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-(CH2CH2)-NH2、-(CH2CH2)-NH(C1-6烷基)、-(CH2CH2)-N(C1-6烷基)2或-(CH2CH2)-OH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个甲基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003858517390000171
其各自被一个或多个甲基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003858517390000172
其被一个或多个甲基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为苯基，其任选地被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为苯基，其任选地被一个或多个F取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或环己烯基，其各自任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基，其各自任选地被一个或多个甲基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为哌嗪基，其任选地被一个或多个乙基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W为NH；R1为吡唑基、吡啶基或噻唑基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)-OH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W为NH；R1为吡唑基、吡啶基或噻唑基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：C1-6烷基或C1-6卤烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W为NH；R1为吡唑基，其任选地被一个或多个甲基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W为NH；R1为
Figure BDA0003858517390000181
其各自被一个或多个甲基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W不存在；R1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个甲基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W不存在；R1为
Figure BDA0003858517390000182
Figure BDA0003858517390000183
其各自被一个或多个甲基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W不存在；R1为
Figure BDA0003858517390000184
其被一个或多个甲基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-OH、C3-6环烷基或4-6元杂环基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、-(CH2CH2)-N(C1-6烷基)2、-(CH2CH2)-O-(C1-6烷基)、-(CH2CH2)-OH、C3-6环烷基或4-6元杂环基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、-(CH2CH2)-N(C1-6烷基)2、-(CH2CH2)-O-(C1-6烷基)、-(CH2CH2)-OH、C3-6环烷基或氧杂环丁烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2CH2)-O-(C1-6烷基)、-(CH2CH2)-OH、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为甲基、乙基或异丙基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为异丙基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3和R4分别独立地选自：氢、卤素、-CN、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3和R4分别独立地选自：氢、卤素、-CN、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；且当X为CH时，R3和R4中至少有一个为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3为氢、卤素、-CN、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R4为氢或C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3和R4均为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为CH；R3和R4分别独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，且R3和R4中至少有一个为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为CH；R3为氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R4为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，n为1。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y3为CR9；R2、R9与它们相连的N原子和C原子一起形成吡啶或吡咯烷。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y3为CR9；R2、R9与它们相连的N原子和C原子一起形成吡啶。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y3为CR9；R2、R9与它们相连的N原子和C原子一起形成吡咯烷。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003858517390000201
为
Figure BDA0003858517390000202
其中R10为C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003858517390000203
为
Figure BDA0003858517390000204
其中R10为甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为CR5；Z1、Z2分别独立地为CR6；Y1为CR7；Y2为N或CR8；Y3为CR9；W不存在；R1为5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6烷基取代；R2为C1-6烷基；R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，且R3和R4中至少有一个为氢；R9为氢或C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为CH；Z1和Z2均为CH；Y1为CH；Y2为N或CH；Y3为CR9；W不存在；R1为吡唑基，其任选地被一个或多个C1-6烷基取代；R2为C1-6烷基；R3为氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R4为氢；R9为氢或C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为N；Z1和Z2均为CH；Y1为CH；Y2为N或CR8；Y3为CR9；W不存在；R1为吡唑基或吡咯基，其任选地被一个或多个C1-6烷基取代；R2为C1-6烷基；R3为氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R4为氢；R8为氢或卤素；R9为氢或C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为N；Z1和Z2均为CH；Y1为CH；Y2为N或CR8；Y3为CR9；W不存在；R1为吡唑基或吡咯基，其被一个或多个甲基取代；R2为甲基或异丙基；R3为氢；R4为氢；R8为氢或F；R9为氢或甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为N；Z1和Z2均为CH；Y1为CH；Y2为N或CR8；Y3为CR9；W为NH；R1为吡唑基，其任选地被一个或多个C1-6烷基取代；R2为C1-6烷基；R3为氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R4为氢；R8为氢或卤素；R9为氢或C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为N；Z1和Z2均为CH；Y1为CH；Y2为N或CR8；Y3为CR9；W为NH；R1为吡唑基，其被一个或多个甲基取代；R2为甲基或异丙基；R3为氢；R4为氢；R8为氢或F；R9为氢或甲基。
本发明还提供了选自在实验部分编号为化合物1-135的实施例化合物，和/或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003858517390000211
Figure BDA0003858517390000221
Figure BDA0003858517390000231
Figure BDA0003858517390000241
Figure BDA0003858517390000251
Figure BDA0003858517390000261
Figure BDA0003858517390000271
Figure BDA0003858517390000281
Figure BDA0003858517390000291
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，并且任选地包含至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。
另一方面，本发明还提供了一种体内或体外抑制CSF-1R活性的方法，其包括使有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐与CSF-1R接触。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中由CSF-1R介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中由CSF-1R介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的一种药物组合物，所述药物组合物包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的一种药物组合物，所述药物组合物包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的一种药物组合物，所述药物组合物包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。
另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在治疗个体中由CSF-1R介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病中的用途。
另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在治疗个体中癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病中的用途。
另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在治疗个体中癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病中的用途。
另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体中由CSF-1R介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病。
另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体中癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病。
另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体中癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病。
另一方面，本发明还提供了一种组合，其包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及至少一种额外治疗剂。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中由CSF-1R介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及额外治疗剂。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及额外治疗剂。
另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐与额外治疗剂在制备联合用药物中的用途，所述联合用药物用于治疗个体中由CSF-1R介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病。
另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或一种其药学上可接受的盐与额外治疗剂在制备联合用药物中的用途，所述联合用药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病。
在一些实施方案中，所述的额外治疗剂是抗肿瘤药剂。
在一些实施方案中，所述的抗肿瘤药剂选自化疗剂、免疫检查点抑制剂或激动剂、以及靶向治疗剂。
在一些实施方案中，所述的由CSF-1R介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病是癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病。
在一些实施方案中，所述的由CSF-1R介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病是癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病。
在一些实施方案中，所述的癌症是实体瘤或血液系统恶性肿瘤(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)。
在一些实施方案中，所述的癌症选自卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、脑瘤(包括成胶质细胞瘤(GBM))、腱鞘巨细胞瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、胃癌、食道癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、间皮瘤、间皮内膜癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、头颈癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、肾上腺癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症选自卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、成胶质细胞瘤(GBM)、腱鞘巨细胞瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、胃癌、食道癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、间皮瘤、间皮内膜癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、头颈癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、肾上腺癌、肉瘤、急性髓细胞性白血病(AML)(包括复发性或难治性AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或多发性骨髓瘤(MM)。
在一些实施方案中，所述的自身免疫性疾病或炎症性疾病选自关节炎(包括类风湿性关节炎、胶原诱导性关节炎)、骨关节炎、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、系统性红斑狼疮、多发性硬化、自身免疫性肾炎、克罗恩病、哮喘或慢性阻塞性肺病。
在一些实施方案中，所述的代谢性疾病选自骨质疏松症、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风、蛋白质-能量营养不良症、维生素A缺乏病、坏血病、维生素D缺乏病等。
在一些实施方案中，所述的神经变性疾病选自帕金森病(PD)、多系统萎缩、阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈病(HD)、皮质基底节变性、脊髓小脑共济失调、运动神经元病(包括肌萎缩侧索硬化(ALS))、遗传性运动感觉神经病(CMT)等。
在一些实施方案中，所述的肥胖相关性疾病选自糖尿病、高血压、胰岛素耐受综合征、血脂异常、心脏病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、心律异常、心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛)、脑梗塞、脑出血、骨关节炎、代谢综合征、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
公开的实施方案的通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以用商业上可获得的原料、通过本领域已知的方法或本专利申请所公开的方法合成。路线1-3中所示的合成路线举例说明了本发明的化合物的通用合成方法。
方法1：
Figure BDA0003858517390000331
路线1
如路线1所示，在碱性条件下(例如但不限于碳酸钾)，分子式(1-1)表示的化合物与分子式(1-2)表示的化合物发生取代反应，或者分子式(1-1’)表示的化合物与分子式(1-2’)表示的化合物发生取代反应，得到分子式(1-3)表示的化合物。分子式(1-3)表示的化合物在钯试剂(例如但不限于Pd(dppf)Cl2)催化下与分子式(1-4)表示的化合物进行偶联反应，或者在钯试剂(例如但不限于Pd2(dba)3)和配体(例如但不限于BINAP)催化下与分子式(1-4’)表示的化合物进行取代反应，得到分子式(1-5)表示的化合物；继续经还原反应得到分子式(1-6)表示的化合物。分子式(1-6)表示的化合物在缩合剂(例如但不限于HATU等)存在下，与分子式(1-7)表示的化合物经过缩合反应，得到式(I)的化合物。其中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2如本文中所定义；M为硼酸酯、硼酸或烷基锡；X1为卤素，选自Cl和Br；X2为卤素，选自F和Cl。
方法2：
Figure BDA0003858517390000341
路线2
如路线2所示，分子式(1-3)表示的化合物经过还原反应得到分子式(1-8)表示的化合物后，继续在缩合剂(例如但不限于HATU等)存在下，与分子式(1-7)表示的化合物经过缩合反应，得到分子式(1-9)表示的化合物。分子式(1-9)表示的化合物在钯试剂(例如但不限于Pd(dppf)Cl2)催化下与分子式(1-4)表示的化合物进行偶联反应，或者在钯试剂(例如但不限于Pd2(dba)3)和配体(例如但不限于BINAP)催化下与分子式(1-4’)表示的化合物进行取代反应，得到式(I)的化合物。其中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2如本文中所定义；M为硼酸酯、硼酸或烷基锡；X1为卤素，选自Cl和Br。
方法3：
Figure BDA0003858517390000351
路线3
如路线3所示，分子式(1-1’)表示的化合物在碱性条件下(例如但不限于碳酸铯)与分子式(1-10)表示的化合物发生取代反应，得到分子式(1-8)表示的化合物。分子式(1-8)表示的化合物在钯试剂(例如但不限于Pd(dppf)Cl2)催化下与分子式(1-4)表示的化合物进行偶联反应，或者在钯试剂(例如但不限于Pd2(dba)3)和配体(例如但不限于BINAP)催化下与分子式(1-4’)表示的化合物进行取代反应，得到分子式(1-6)表示的化合物。分子式(1-6)表示的化合物在缩合剂(例如但不限于HATU等)存在下，与分子式(1-7)表示的化合物经过缩合反应，得到式(I)的化合物。其中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2如本文中所定义；M为硼酸酯、硼酸或烷基锡；X1为卤素，选自Cl和Br；X2为卤素，选自F和Cl。
可以进一步修饰通过上述方法获得的化合物的取代基，从而得到其它的所需化合物。合成化学转化方法可参考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
在使用前，本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其它适当的方法进行纯化。
药物组合物和实际用途
本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐可单独或者与一种或多种另外的活性成分联合配制成药物组合物。药物组合物包括：(a)有效量的本文所述的一种式(I)的化合物和/或一种其药学上可接受的盐以及任选的另外的活性成分；和(b)一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。
药学上可接受的载体是指能与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能稳定活性成分)并且对所治疗的个体无害的载体。例如，增溶剂如环糊精(其能与本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更强的复合物)可用作药物赋形剂来递送活性成分。其它载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠以及色素如D&C黄色10号(D&CYellow#10)。合适的药学上可接受的载体在本领域一本标准的参考书(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中公开。
包含本文所述的式(I)化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐的药物组合物可以以各种已知的方式、例如口服、局部、直肠、肠胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内以及颅内注射或输注。
本文所述的药物组合物被制备成的形式可以是片剂、胶囊、袋装冲剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂、含片、粉针剂、液体制剂或栓剂。在一些实施方案中，包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物可被配制成用于静脉滴注、局部给药或口服给药的形式。
口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于：片剂、胶囊、乳剂以及水性的混悬剂、分散剂和溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也常加入到片剂中。以胶囊形式口服施用时，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当以水性混悬剂或乳剂形式口服施用时，可用乳化剂或助悬剂使活性成分混悬或溶解于油相中。若有需要，还可添加某些甜味剂、矫味剂或色素。
在一些实施方案中，式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在片剂中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些实施方案中，式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在胶囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
无菌可注射组合物(如水性或油性混悬剂)可按照本领域已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂(例如，吐温80)以及助悬剂来配制。无菌可注射中间介质也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。药学上可接受的载体和溶剂尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理盐水。此外，无菌的不易挥发的油例如合成的单或二甘油酯通常用作溶剂或混悬介质。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射中间介质。这些油溶液或混悬液也可含有长链的醇类稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似的分散剂。
使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、使用提高生物利用度的吸收促进剂、使用碳氟化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂，可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备吸入组合物，也可将其制成在盐水中的溶液。
局部组合物可配制为油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于组合物的适合载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子数大于12的醇)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是活性成分能溶解于其中的载体。如有需要，组合物还可以包含乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，以及赋予其颜色或香味的物质。此外，局部制剂中还可加入透皮渗透促进剂。这类促进剂的例子可见于美国专利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏剂可以由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，将溶解于少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏剂的一个例子包含以重量计约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油以及约1份杏仁油。软膏剂可通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并将混合物冷却来配制。软膏剂的一个例子包含以重量计约30％杏仁油和约70％白软石蜡。
合适的体外实验可用于评价本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在抑制CSF-1R活性中的实际用途。可进一步通过体内试验检测本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病等中的另外的实际用途。例如，可将本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐施用给患有癌症的动物(如小鼠模型)，然后评估其治疗效果。如果临床前试验的结果是成功的，还可以预测其对动物例如人的剂量范围和施用途径。
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可显示有足够的临床前的实际用途以值得进行临床试验，并期望显示有益的治疗或预防效果，例如，在患有癌症的个体中显示有益的治疗或预防效果。
本文所用的术语“癌症”是指以失控或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不恰当的侵入周围组织的能力和/或在其它部位建立新生长灶的能力为特征的细胞障碍。术语“癌症”包括但不限于：实体瘤和血液系统恶性肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的癌症。术语“癌症”既包括原发性癌症，也包括转移性癌症。
实体瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；结肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依赖性和非雄性激素依赖性前列腺癌；睾丸癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；尿路上皮癌；肝癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；宫颈癌；子宫内膜癌；胃肠道间质肿瘤(GIST)；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌；皮肤癌，包括例如黑色素瘤和基底癌；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌瘤；脑瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变型星形细胞瘤；骨癌；肉瘤，包括例如卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)；肾上腺癌；间皮瘤；间皮内膜癌；绒毛膜癌；肌肉癌；结缔组织癌；腱鞘巨细胞瘤；和甲状腺癌。
血液系统恶性肿瘤的非限制性例子包括急性髓细胞性白血病(AML)；慢性髓细胞性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；滤泡型淋巴瘤；套细胞淋巴瘤(MCL)；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；多发性骨髓瘤(MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括顽固性贫血(RA)、环状铁粒幼细胞顽固性贫血(RARS)、过量芽细胞顽固性贫血(RAEB)和过量芽细胞顽固性贫血合并急性转化(RAEB-T)；以及骨髓增生综合征(myeloproliferative syndrome)。
在一些实施方案中，实体瘤包括卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、成胶质细胞瘤(GBM)、腱鞘巨细胞瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、胃癌、食道癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、间皮瘤、间皮内膜癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、头颈癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、肾上腺癌和肉瘤。
在一些实施方案中，典型的血液系统恶性肿瘤包括白血病，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓细胞性白血病(CML)；多发性骨髓瘤(MM)；以及淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有癌症的个体中达到有益的治疗或预防效果。
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有自身免疫性疾病或炎症性疾病的个体中达到有益的治疗或预防效果。
术语“自身免疫性疾病”是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限于：慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、红斑狼疮、重症肌无力、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎性肠病(包括克罗恩病)、哮喘、自身免疫性肾炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)以及骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)，例如骨髓纤维化(myelofibrosis)、真性红细胞增多症/原发性血小板增多症性骨髓纤维化(post-PV/ETmyelofibrosis)。
术语“炎症性疾病”或“炎症性病症”指的是导致炎症的病理状态，尤其是由于嗜中性粒细胞趋化引起的。炎症性疾病的非限制性例子包括全身性炎症和局部炎症、与免疫抑制相关的炎症、器官移植排斥、变态反应、炎性皮肤疾病(包括银屑病和特应性皮炎)；系统性硬皮病和硬化症；与炎性肠病(IBD，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)有关的反应；缺血再灌注损伤，包括手术引起组织再灌注损伤、心肌缺血如心肌梗死、心脏骤停、心脏术后再灌注和经皮冠状动脉成形术后冠脉血管的异常收缩反应、中风和腹主动脉瘤手术组织再灌注损伤；中风继发脑水肿；颅外伤、失血性休克；窒息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；白塞氏病；皮肌炎；多发性肌炎；多发性硬化症(MS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节炎；狼疮性肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)、舍格林氏综合征(Sjorgen'ssyndrome)、脉管炎；涉及白细胞渗出的疾病；败血症或创伤继发中枢神经系统(CNS)炎性疾病、多器官损伤综合征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病，包括肾小球肾炎；脓血症；结节病；组织/器官移植引起的免疫病理反应；肺部炎症，包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、过敏性肺炎、特发性肺纤维化(IPF)，以及囊性纤维化等。优选的适应症包括，但不限于，慢性炎症、自身免疫性糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它的关节病症、多发性硬化症(MS)、哮喘、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、白塞氏病、银屑病、慢性肺部炎性疾病、移植物抗宿主反应、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、阿尔茨海默氏病和麻痹症(pyresis)，以及任一种与炎症和相关病症有关的疾病。
术语“代谢性疾病”是指因代谢问题引起的疾病或病症，包括代谢障碍和代谢旺盛等原因。代谢性疾病的例子包括但不限于：骨质疏松症、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风、蛋白质-能量营养不良症、维生素A缺乏病、坏血病、维生素D缺乏病等。
术语“神经变性疾病(Neurodegenerative Diseases)”是指由于神经元变性、凋亡所导致的神经系统退行性疾病或病症。神经变性疾病的例子包括但不限于：帕金森病(PD)、多系统萎缩、阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈病(HD)、皮质基底节变性、脊髓小脑共济失调、运动神经元病(包括肌萎缩侧索硬化(ALS))、遗传性运动感觉神经病(CMT)等。
术语“肥胖相关性疾病”是指与肥胖相关、由肥胖引发或由肥胖导致的疾病或病症。肥胖相关性疾病的例子包括但不限于：糖尿病、高血压、胰岛素耐受综合征、血脂异常、心脏病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、心律异常、心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛)、脑梗塞、脑出血、骨关节炎、代谢综合征、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
此外，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐可与额外的治疗剂联合用药，用于治疗癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病。额外的治疗剂可以与本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐分开给药，或者可以根据本公开将其包含在药物组合物中，例如固定剂量的复方药品。在一些实施方案中，额外的治疗剂是那些已知的或已被发现对治疗由CSF-1R介导或至少部分由CSF-1R介导的疾病有效的成分，例如另一种CSF-1R抑制剂或一种能有效拮抗与该特定的疾病相关的另一个靶点的化合物。联合用药可用于提高疗效(例如，通过将一种能增强本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的效力或有效性的化合物包含入联合用药中)，降低一种或多种副作用，或者减少所需的本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量。
在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐可与抗肿瘤药剂联合用药。本文使用的术语“抗肿瘤药剂”指给予患有癌症的对象的、用于治疗癌症目的的任何药剂，包括但不限于放疗剂、化疗剂、免疫检查点抑制剂或激动剂、靶向治疗剂等。
在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何实施例化合物)和/或其药学上可接受的盐可与免疫检查点抑制剂或激动剂、靶向治疗剂或化疗剂联合用药。
免疫检查点抑制剂或激动剂的非限定性例子包括PD-1抑制剂，如抗PD-1抗体，例如潘利珠单抗(pembrolizumab)、尼伏单抗(nivolumab)和PDR001(spartalizumab)；PD-L1抑制剂，如抗PD-L1抗体，例如阿替珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)和阿维单抗(avelumab)；CTLA-4抑制剂，如抗CTLA-4抗体，例如易普利姆玛(ipilimumab)；以及BTLA抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM3抑制剂、TIGIT抑制剂、VISTA抑制剂、OX-40激动剂等。
化疗剂的非限定性例子包括拓扑异构酶I抑制剂(例如依立替康、托泊替康、喜树碱及其类似物或代谢物以及阿霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔红霉素和道诺霉素)；烷化剂(例如美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、异环磷酰胺、亚硝基脲氮芥、环己亚硝脲、甲基环己亚硝脲、链脲霉素、氨烯咪胺、甲氨喋呤、丝裂霉素C和环磷酰胺)；DNA嵌入剂(例如顺铂、奥沙利铂和卡波铂)；DNA嵌入剂和自由基产生剂如博来霉素；核苷类似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、阿扎胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和羟基脲)；紫杉醇、紫杉萜及有关的类似物；长春新碱、长春碱及有关的类似物；镇静剂及有关的类似物(例如CC-5013和CC-4047)。
靶向治疗剂的非限定性例子包括：蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶抑制剂；IDO抑制剂；A2AR抑制剂；BRAF抑制剂(例如达拉菲尼)；MEK抑制剂(例如曲美替尼)；mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)；抗CD40抗体(例如APX005M、RO7009789)；与癌症中过度表达的蛋白结合从而下调细胞复制的抗体，例如抗CD20抗体(如利妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗)，抗Her2单抗(如曲妥单抗)，抗EGFR抗体(如西妥昔单抗)和抗VEGF抗体(如贝伐单抗)；抗血管生成药物，例如来那度胺等；以及其他的蛋白或酶抑制剂，已知这些蛋白或酶在癌症中会被上调、过度表达或激活，并且对它们的抑制能够下调细胞复制。
实施例
下述实施例是对本发明的举例说明，不以任何方式限制本发明。所给出的数据(如，量、温度等)力争保证其准确性，但是本领域技术人员应当理解其会有一些实验误差和偏移。除非另外说明，否则所有份数均是重量份数，温度为摄氏温度，压力为大气压或接近大气压。所有质谱数据均由安捷伦(Agilent)6120和1100测得。所有核磁共振数据均由瓦里安(Varian)400MHz NMR测得。除了合成的中间体外，本发明所用的所有试剂均为商业渠道获得。除试剂外所有化合物的名称均由Chemdraw 18.0生成。
在本申请的任何结构式中，如果任何原子上存在空余化合价，该空余化合价实际上是为了简便没有具体描绘的氢原子。
在本申请中，如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，在二者不一致的情况下，以化合物的结构为准，除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
以下实施例中使用的缩写列表：
Figure BDA0003858517390000431
Figure BDA0003858517390000441
实施例1
中间体的制备
中间体1
5-氯-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003858517390000442
(A)5-氯-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸异丙酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(200毫克，1.15毫摩尔)、2-碘丙烷(784毫克，4.61毫摩尔)、碳酸钾(637毫克，4.61毫摩尔)和DMF(5毫升)，80℃反应5小时。反应液浓缩，残余物加水(10毫升)溶解，用1N HCl溶液调pH至2，然后二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机层，浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物110毫克。MS(m/z):258.1[M+H]+。
(B)5-氯-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在反应瓶中，加入5-氯-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸异丙酯(110毫克，0.43毫摩尔)、一水氢氧化锂(36毫克，0.86毫摩尔)、甲醇(3毫升)和水(1毫升)，室温下反应2小时。反应液浓缩，残余物加水(2毫升)溶解，用1N HCl溶液调pH至4，析出的固体过滤洗涤，干燥得到白色固体状标题产物74毫克。MS(m/z):216.0[M+H]+。
中间体2
4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003858517390000451
(A)4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(250毫克，1.6毫摩尔)、碘甲烷(461毫克，2.4毫摩尔)、碳酸钾(448毫克，3.2毫摩尔)和DMF(5毫升)，50℃反应4小时。反应液浓缩，残余物加水(10毫升)溶解，用1N HCl溶液调pH至4，然后二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机层，浓缩，所得粗产品可直接用于下一步反应。
(B)4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸
在反应瓶中，加入4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(155毫克，0.92毫摩尔)、一水氢氧化锂(77毫克，1.84毫摩尔)、甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下反应2小时。用1N HCl溶液调pH至4，浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物83毫克。MS(m/z):155.1[M+H]+。
中间体3
4-异丙基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003858517390000461
(A)4-异丙基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(500毫克，3.25毫摩尔)、2-碘丙烷(827毫克，4.87毫摩尔)、碳酸钾(1.4克，9.75毫摩尔)和DMF(10毫升)，50℃反应4小时。反应液浓缩，残余物加水(50毫升)溶解，用1N HCl溶液调pH至3，然后二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机层，浓缩，残余物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：0–10：1梯度洗脱)纯化，得到无色液体状标题产物263毫克。MS(m/z):197.1[M+H]+。
(B)4-异丙基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸
在反应瓶中，加入4-异丙基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(263毫克，1.34毫摩尔)、一水氢氧化锂(113毫克，2.68毫摩尔)、甲醇(3毫升)和水(1毫升)，室温下反应2小时。反应液浓缩，残余物加水(5毫升)溶解，用1N HCl溶液调pH至4，析出的固体过滤洗涤，干燥得到白色固体状标题产物200毫克。MS(m/z):183.1[M+H]+。
中间体4
2-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
Figure BDA0003858517390000462
(A)2-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸异丙酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸(500毫克，3.57毫摩尔)、2-碘丙烷(1.5克，8.92毫摩尔)、碳酸钾(1.5克，10.71毫摩尔)和DMF(10毫升)，40℃反应2小时。反应液浓缩，残余物加水(50毫升)溶解，用1N HCl溶液调pH至3，然后二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机层，浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0–0：100梯度洗脱)纯化，得到黄色油状标题产物90毫克。MS(m/z):225.1[M+H]+。
(B)2-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸
在反应瓶中，加入2-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸异丙酯(90毫克，0.4毫摩尔)、一水氢氧化锂(34毫克，0.8毫摩尔)、甲醇(3毫升)和水(1毫升)，室温下反应1小时。反应液用1N HCl溶液调pH至4，浓缩，所得粗产品可直接用于下一步反应。
中间体5
1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003858517390000471
(A)1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(153毫克，1毫摩尔)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(267毫克，1.5毫摩尔)、碳酸氢钠(168毫克，2毫摩尔)和乙腈(10毫升)，回流反应6小时。反应液过滤，母液浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0–0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物146毫克。MS(m/z):204.1[M+H]+。
(B)1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在反应瓶中，加入1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(146毫克，0.72毫摩尔)、一水氢氧化锂(60毫克，1.44毫摩尔)、甲醇(2毫升)和水(0.5毫升)，室温下反应30分钟。反应液用1N HCl溶液调pH至4，浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0–0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物84毫克。MS(m/z):190.1[M+H]+。
中间体6
4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸
Figure BDA0003858517390000472
(A)4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
在反应瓶中,加入2-氨基吡啶(500毫克，5.31毫摩尔)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(1.206克，5.58毫摩尔)，加热至130℃反应40分钟，然后加入醋酸(25毫升)，再加热回流反应4小时，反应液浓缩得到油状物，不用纯化直接用于下一步反应。MS(m/z):219.0[M+H]+。
(B)4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸
在反应瓶中，加入4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.16克，5.32毫摩尔)、一水合氢氧化锂(894毫克，21.28毫摩尔)、THF(20毫升)、MeOH(8毫升)和水(8毫升)，室温搅拌过夜，用1N盐酸调pH至3.0，白色固体析出，过滤，固体干燥得到标题产物828毫克。MS(m/z):191.0[M+H]+。
中间体7
5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-6-甲酸
Figure BDA0003858517390000481
(A)(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在反应瓶中，依次加入3-溴丙烷-1-醇(4.0g，28.78毫摩尔)、1H-咪唑(3.92克，57.56毫摩尔)、DCM(150毫升)和TBSCl(4.55克，30.22毫摩尔)，室温搅拌过夜。反应液用水洗涤，有机相干燥浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-90：10梯度洗脱)纯化，得到无色液体状标题产物6.5克。(B)2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-6-甲氧基吡啶
在反应瓶中，加入2-溴-6-甲氧基吡啶(4.83g，25.67毫摩尔)和干燥的THF(100毫升),反应液冷却至-78℃，氮气保护下，滴加2.4N n-BuLi(11.77毫升，28.24毫摩尔)，反应30分钟后，慢慢滴加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.5克，25.67毫摩尔)，继续在-78℃下反应1小时，然后升至室温，反应过夜，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到黄色油状物。MS(m/z):282.2[M+H]+。
(C)3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-1-醇
把上述步骤(B)得到的油状物溶于THF(80毫升)中，加入TBAF三水合物(16.1克，51.34毫摩尔)，室温搅拌过夜，反应液加入乙酸乙酯，用水洗涤，有机相干燥浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到无色液体状标题产物1.2克。
(D)甲基磺酸3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙酯
在反应瓶中，加入3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-1-醇(1.0克，5.98毫摩尔)、TEA(1.66毫升，11.96毫摩尔)和DCM(50毫升),反应液在冰浴下冷却，然后滴加MsCl(822毫克，7.18毫摩尔)，反应半个小时，用水洗涤，有机相干燥浓缩，得到无色液体。MS(m/z):246.1[M+H]+。
(E)2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
在反应瓶中，加入上述步骤(D)得到的甲基磺酸3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙酯粗产品和乙腈(25毫升),反应物在微波下125℃反应15分钟，然后浓缩，残余物用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色油状标题产物400毫克。MS(m/z):136.1[M+H]+。
(F)6-溴-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮
在反应瓶中，加入2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(300毫克，2.22毫摩尔)、DMF(5.0毫升)和NBS(435毫克，2.44毫摩尔),室温下搅拌过夜，反应液用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色标题产物120毫克。MS(m/z):214.0,216.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝7.4Hz,1H),6.12(dt,J＝7.4,1.2Hz,1H),4.06–3.93(m,3H),3.09–2.97(m,3H),2.18–2.01(m,3H)。
(G)5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-6-甲腈
在反应瓶中，加入6-溴-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮(120毫克，0.56毫摩尔)、氰化锌(43毫克，0.365毫摩尔)、Pd(PPh3)4(65毫克，0.0561毫摩尔)和DMF(5.0毫升)，氮气保护下加热至100℃搅拌过夜，反应液用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色标题产物60毫克。MS(m/z):161.1[M+H]+。
(H)5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-6-甲酸
在反应瓶中，加入5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-6-甲腈(60毫克，0.375毫摩尔)和2N浓度的氢氧化钠水溶液(1.0毫升，2.0毫摩尔),加热至100℃搅拌过夜，然后冷却至室温，用1N浓度的盐酸调pH至3，过滤，得到白色标题产物60毫克。MS(m/z):180.1[M+H]+。
中间体8
1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003858517390000501
(A)1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯
在反应瓶中，尿嘧啶-5-甲酸(1克，6.4毫摩尔)溶解于DMF(15毫升)中，依次加入Cs2CO3(12.5克，38.4毫摩尔)和CH3I(4.6克，32毫摩尔)，60℃反应16小时。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到土黄色固体0.8克。MS(m/z):199[M+H]+。
(B)1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸
在反应瓶中，1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(500毫克，2.5毫摩尔)溶解于甲醇(6毫升)和水(1.5毫升)中，加入NaOH(200毫克，5毫摩尔)，室温反应3小时。反应液旋除甲醇，用1N盐酸中和到pH＝3，固体析出，过滤，干燥，得到白色固体300毫克。MS(m/z):185[M+H]+。
中间体9
1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸
Figure BDA0003858517390000511
(A)2-(2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-硝基苯甲醛(2.0克，13.2毫摩尔)、丙二酸二乙酯(2.0毫升，13.2毫摩尔)、碳酸钾(2.74克，19.8毫摩尔)和醋酸酐(5毫升)，加热至80℃搅拌4小时。冷却至室温后倒入冰水中(100毫升)，乙酸乙酯萃取(100毫升)。有机相用饱和碳酸氢钠(100毫升)和饱和食盐水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物3.2克。MS(m/z):294.1[M+H]+。
(B)2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
在反应瓶中，依次加入2-(2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯(3.2克，10.9毫摩尔)、乙醇(50毫升)和雷氏镍(Raney-Ni，1.0克)，用氢气球置换氢气后常压室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(30毫升)和甲醇(30毫升)后过滤，浓缩滤液得到棕色固体状标题产物2.87克。MS(m/z):218.1[M+H]+。
(C)1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸
在反应瓶中，依次加入2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(500毫克，2.3毫摩尔)、碘甲烷(430微升，6.9毫摩尔)、碳酸钾(636毫克，4.6毫摩尔)和DMF(5毫升)，室温搅拌过夜。滴加氢氧化钠水溶液(2N，4毫升)，室温搅拌4小时。加水(100毫升)，用浓盐酸调节pH至4。过滤，固体水洗并干燥，得白色固体状标题产物350毫克。MS(m/z):204.1[M+H]+。
中间体10
5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003858517390000521
(A)5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入5-氟-2-羟基烟酸(720毫克，4.6毫摩尔)、碘甲烷(860微升，13.8毫摩尔)、碳酸钾(2.74克，19.8毫摩尔)和DMF(10毫升)，加热至50℃搅拌过夜。冷却至室温，反应液用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物750毫克。MS(m/z):186.1[M+H]+。
(B)5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在反应瓶中，依次加入5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(750毫克，4.05毫摩尔)、氢氧化锂一水合物(340毫克，9.1毫摩尔)和甲醇/水(15毫升/5毫升)，室温搅拌2小时。浓缩后加水(40毫升)，用盐酸水溶液(2N)调节pH至4后过滤。固体干燥得到白色状标题产物600毫克。MS(m/z):172.0[M+H]+。
中间体11
2-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003858517390000522
(A)2-异丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入盐酸异丙脒(1.23克，10毫摩尔)、无水甲醇(20毫升)和甲醇钠(504毫克，10毫摩尔)，搅拌半小时后冰浴下依次加入2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(1.74克，10毫摩尔)和甲醇钠(504毫克，10毫摩尔)，再缓慢升至室温后搅拌过夜。浓缩后硅胶拌样，用快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100：0-90：10梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物700毫克。MS(m/z):197.1[M+H]+。
(B)2-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-异丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(700毫克，3.6毫摩尔)、碘甲烷(436微升，7毫摩尔)、碳酸铯(2.28克，7毫摩尔)和DMF(10毫升)，加热至80℃搅拌过夜。冷却至室温，反应液用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物250毫克。MS(m/z):211.1[M+H]+。
(C)2-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
在反应瓶中，依次加入2-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(250毫克，1.2毫摩尔)、氢氧化钠(96毫克，2毫摩尔)和甲醇/水(10毫升/2毫升)，室温搅拌2小时。用2N盐酸水溶液调节pH至4，浓缩。残余物用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色状标题产物180毫克。MS(m/z):197.1[M+H]+。
中间体12
2-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003858517390000531
(A)2-环丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
参照中间体11(A)的制备过程，采用盐酸环丙脒和相应的试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):195.1[M+H]+。
(B)2-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
参照中间体11(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):209.1[M+H]+。
(C)2-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
在反应瓶中，依次加入2-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(750毫克，3.6毫摩尔)、氢氧化钠(288毫克，7.2毫摩尔)和甲醇/水(20毫升/4毫升)，室温搅拌2小时。浓缩后加水(40毫升)，用盐酸水溶液(2N)调节pH至4后过滤。固体干燥得到黄色标题产物450毫克。MS(m/z):195.1[M+H]+。
中间体13
5-氟-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003858517390000541
(A)5-氟-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
在反应瓶中，依次加入1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(500毫克，3.38毫摩尔)、氟试剂Selectfluor(1.19克，3.38毫摩尔)和乙腈(10毫升)，氮气保护下室温反应15小时。浓缩反应液用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物133毫克。MS(m/z):166.7[M+H]+。
(B)5-氟-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在反应瓶中，依次加入5-氟-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(133克，0.80毫摩尔)和浓盐酸(2毫升)，回流反应3小时。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物60毫克。MS(m/z):186.0[M+H]+。
中间体14
1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003858517390000542
(A)6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
在反应瓶中，依次加入2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(0.87克，5.0毫摩尔)、甲脒(0.22克，5.0毫摩尔)、甲醇钠(0.27克，5.0毫摩尔)和无水甲醇(10毫升)，氮气保护下回流反应7小时。浓缩反应液用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物0.51克。MS(m/z):155.1[M+H]+。
(B)1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
在反应瓶中，依次加入6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.51克，3.31毫摩尔)、碘甲烷(0.94克，6.62毫摩尔)、碳酸钾(0.69克，4.97毫摩尔)和DMSO(10毫升)，50℃反应1小时。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物0.44克。MS(m/z):169.1[M+H]+。(C)1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
在反应瓶中，依次加入1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.44克，2.61毫摩尔)，一水氢氧化锂(0.22克，5.22毫摩尔)、甲醇(10毫升)和水(2毫升)，50℃反应1小时。调节反应液pH至3-4，乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产品，用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物0.37克。MS(m/z):155.1[M+H]+。
以下中间体是参照中间体14的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000551
中间体17
(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸
Figure BDA0003858517390000552
(A)4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑
在反应瓶中，加入1H-1,2,3-三唑(10.0克，145毫摩尔)和水(150毫升)，冰浴冷却，然后慢慢滴加液溴(10毫升)，滴加完后，升温至室温搅拌过夜，反应混合物过滤，得到的固体用水洗涤，干燥，得到标题产物18.9克。
(B)4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑
在反应瓶中，加入4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑(18.9克，83.3毫摩尔)、K2CO3(23.04克，166.7毫摩尔)和DMF(150毫升)，冷却至零下10℃，然后慢慢滴加碘甲烷(23.67克，166.7毫摩尔)，滴加完后，慢慢升至室温搅拌过夜，加入500毫升水，用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体产物4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑9.2克。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(s,3H)。和异构体4,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑4.66克。MS(m/z):239.9，241.9，243.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.06(s,3H)。(C)4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑
在反应瓶中，加入4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(9.2克，38.19毫摩尔)和THF(150毫升)，冷却至零下78℃，然后慢慢滴加2.5N正丁基锂(19.0毫升，45.83毫摩尔)，滴加完后继续搅拌一小时，加入50毫升水淬灭，用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到液体状标题产物2.5克。MS(m/z):162.0,164.0[M+H]+。
(D)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸
在反应瓶中，加入4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(2.5克，15.43毫摩尔)和THF(50毫升)，氮气保护下，滴加1.3N异丙基氯化镁氯化锂(14.2毫升，18.52毫摩尔)，滴加完后继续搅拌2小时，然后反应液冷却至零下20℃，加入硼酸三甲酯，继续搅拌1.5小时，升至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到白色固体状标题产物1.02克。MS(m/z):128.1[M+H]+。
中间体18
5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000571
(A)2-氯-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶
将2-氯-4-羟基吡啶(12.9克，0.1摩尔)、5-氟-2-硝基吡啶(14.2克，0.1摩尔)和碳酸钾(27.6克，0.2摩尔)溶于DMSO(130毫升)中，混合物在80℃下加热2天。反应冷却至室温，用水(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)稀释混合物。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，浓缩得到粗产物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1洗脱)纯化，得到标题产物10.8克。MS(m/z):251.9[M+H]+。(B)2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶
将2-氯-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶(10.8克，42.9毫摩尔)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(10.7克，52.0毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(3.14克，4.3毫摩尔)和K2CO3(11.9克，86.0毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(110毫升)和水(11毫升)的混合溶液，氮气保护下混合物加热至80℃并搅拌5小时。反应冷却至室温，用水淬灭，浓缩得到粗产物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100和二氯甲烷/甲醇＝100：0-90：10梯度洗脱)纯化，得到标题产物8.2克。MS(m/z):298.0[M+H]+。
(C)5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶(4.8克，16.1毫摩尔)和钯碳(1.0克)溶于甲醇(50毫升)中，氢气下室温搅拌15小时。反应物过滤除去钯碳，液体浓缩后得到粗产物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物3.6克。MS(m/z):268.0[M+H]+。
以下中间体是参照中间体18的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000581
中间体24
5-((2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000582
(A)2-甲基-5-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(200毫克，0.79毫摩尔)、2-甲基-5-(三丁基锡烷基)噻唑(339毫克，0.87毫摩尔)、Pd(PPh3)4(46毫克，0.04毫摩尔)和DMF(5毫升)，100℃反应过夜。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到固体状标题产物120毫克。MS(m/z):315.1[M+H]+。
(B)5-((2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-甲基-5-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑(120毫克，0.38毫摩尔)、氯化铵(102毫克，1.91毫摩尔)、铁粉(85毫克，1.52毫摩尔)、乙醇(20毫升)和水(5毫升)，90℃反应3小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到固体状标题产物88毫克。MS(m/z):285.1[M+H]+。
以下中间体是参照中间体24的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000591
中间体26
4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000592
(A)N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(150毫克，0.6毫摩尔)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(96毫克，0.72毫摩尔)、一水对甲苯磺酸(103毫克，0.6毫摩尔)和异丙醇(5毫升)，150℃反应16小时。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到棕色固体状标题产物90毫克。MS(m/z):313.1[M+H]+。
(B)4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):283.1[M+H]+。
中间体27
4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000601
(A)4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.2毫摩尔)、2-氨基吡啶(123毫克，1.3毫摩尔)、BINAP(150毫克，0.24毫摩尔)、Pd2(dba)3(69毫克，0.12毫摩尔)、碳酸铯(782毫克，2.4毫摩尔)和DMA(5毫升)，145℃微波反应10分钟。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到棕色固体状标题产物210毫克。MS(m/z):310.1[M+H]+。
(B)4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):280.1[M+H]+。
中间体28
5-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000602
(A)4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-[2,4'-联吡啶]-2'-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.2毫摩尔)、(2-氨基吡啶-4-基)硼酸(197毫克，1.4毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(98毫克，0.12毫摩尔)、2M碳酸钾溶液(1.5毫升)和1,4-二氧六环(6毫升)，90℃反应过夜。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体状标题产物187毫克。MS(m/z):310.1[M+H]+。
(B)7-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-[2,4'-联吡啶]-2'-胺(187毫克，0.61毫摩尔)、40％氯乙醛水溶液(1毫升)、碳酸钾(84毫克，0.61毫摩尔)和乙醇(5毫升)，回流反应过夜。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体状标题产物130毫克。MS(m/z):334.0[M+H]+。
(C)5-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):304.1[M+H]+。
中间体29
4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000611
(A)1-(二氟甲基)-3-硝基-1H-吡唑
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入3-硝基-1H-吡唑(5克，44.2毫摩尔)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(8.1克，53.0毫摩尔)、碳酸钾(9.2克，66.3毫摩尔)、18-冠-6(2.3克，8.8毫摩尔)和乙腈(20毫升)，回流反应过夜。反应液过滤，滤液浓缩，残余物加水(200毫升)溶解，乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，合并有机层，浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0–0：100梯度洗脱)纯化，得到黄色油状标题产物5克。MS(m/z):164.1[M+H]+。
(B)1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺
在反应瓶中，依次加入1-(二氟甲基)-3-硝基-1H-吡唑(5克，30.7毫摩尔)、Pd/C(500毫克)和甲醇(15毫升)，氢气下室温反应过夜。反应液过滤，滤液浓缩得到黄色油状粗产物4克。MS(m/z):134.0[M+H]+。
(C)N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(500毫克，2.59毫摩尔)、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(345毫克，1.3毫摩尔)、XantPhos(231毫克，0.40毫摩尔)、Pd2(dba)3(183毫克，0.20毫摩尔)、碳酸铯(1.3克，3.88毫摩尔)和1,4-二氧六环(10毫升)，100℃反应过夜。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到固体状标题产物600毫克。MS(m/z):349.0[M+H]+。
(D)4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):319.0[M+H]+。
中间体30
5-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000621
(A)2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
在反应瓶中，加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.19毫摩尔)、1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(663毫克，1.79毫摩尔)、Pd(PPh3)4(137毫克，0.119毫摩尔)和DMF(5.0毫升)，氮气保护下，加热至100℃搅拌3小时，冷却后反应液用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物220毫克。MS(m/z):298.1[M+H]+。
(B)5-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，加入2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(220毫克，0.74毫摩尔)、Pd/C(30毫克)和甲醇(15.0毫升)，氢气压力下，搅拌过夜，过滤，滤液浓缩得到黄色油状标题产物152毫克。MS(m/z):268.1
[M+H]+。
以下中间体是参照中间体30的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000631
中间体32
5-((2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000632
(A)4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶
在封管中，加入2-氯吡啶-4-醇(500毫克，3.86毫摩尔)、1H-1,2,4-三唑(400毫克，5.79毫摩尔)、Cs2CO3(4.71毫克，14.48毫摩尔)、CuI(73毫克，0.386毫摩尔)和DMF(20.0毫升)，氮气保护下加热至130℃搅拌2天，冷却后，加入5-氟-2-硝基吡啶(1.1克，7.72毫摩尔)，加热至100℃搅拌过夜，反应液过滤，滤液用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物396毫克。MS(m/z):285.1[M+H]+。
(B)5-((2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):255.1[M+H]+。
中间体33
5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000641
(A)2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
在封管中，加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(500毫克，2.0毫摩尔)、4-甲基-1H-咪唑(490毫克，5.97毫摩尔)、Pd2(dba)3(36.5毫克，0.04毫摩尔)、Me4tBuXPhos(38毫克，0.08毫摩尔)、K3PO4(845毫克，3.98毫摩尔)、二氧六环(4.0毫升)和甲苯(20.0毫升)，氮气保护下加热至120℃搅拌过夜，反应液浓缩，残余物用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物280毫克。MS(m/z):298.1[M+H]+。
(B)5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):268.1[M+H]+。
中间体34
5-([2,3'-联吡啶]-4-基氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000642
(A)4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2,3'-联吡啶
在反应瓶中，加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(500毫克，0.2毫摩尔)、吡啶-3-基硼酸(367毫克，0.3毫摩尔)、Na2CO3(640毫克，6.0毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(163毫克，0.02毫摩尔)、二氧六环(25.0毫升)和水(3.0毫升)，加热至100℃搅拌过夜，冷却后反应液浓缩，残余物用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体状标题产物441毫克。MS(m/z):295.0[M+H]+。
(B)5-([2,3'-联吡啶]-4-基氧基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):265.1[M+H]+。
以下中间体是参照中间体34的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000651
中间体35
4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000652
(A)6-甲基-N-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
在封管中，加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(500毫克，2.0毫摩尔)、6-甲基吡啶-2-胺(432毫克，4.0毫摩尔)、Pd2(dba)3(183毫克，0.2毫摩尔)、Xantphos(231毫克，0.4毫摩尔)、Cs2CO3(1.63克，5.0毫摩尔)和二氧六环(50.0毫升)，氮气保护下加热至100℃搅拌4小时，反应液浓缩，残余物用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体产物550毫克。MS(m/z):324.1[M+H]+。
(B)4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):294.1[M+H]+。
中间体36
5-((2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000661
(A)2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-醇
在封管中，依次加入2-氯-4-羟基吡啶(500毫克，3.9毫摩尔)、吡唑(527毫克，7.8毫摩尔)、Cs2CO3(2.5克，7.8毫摩尔)、CuI(76毫克，0.4毫摩尔)和DMF(10毫升)，130℃反应12小时。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-50：50梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物300毫克。MS(m/z):162[M+H]+。
(B)4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶
在反应瓶中，依次加入2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-醇(250毫克，1.6毫摩尔)、5-氟-2-硝基吡啶(220毫克，1.6毫摩尔)、K2CO3(321毫克，2.4毫摩尔)和DMF(10毫升)，100℃反应12小时。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到浅黄色固体250毫克。MS(m/z):284[M+H]+。(C)5-((2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):254[M+H]+。
中间体37
5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000662
(A)2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.2毫摩尔)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(398毫克，1.8毫摩尔)、Pd(PPh3)4(138毫克，0.12毫摩尔)、Cs2CO3(779毫克，2.4毫摩尔)、二氧六环(8毫升)和水(2毫升)，100℃反应3小时。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-50：50梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物300毫克。MS(m/z):312[M+H]+。
(B)5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):282[M+H]+。
以下中间体是参照中间体37的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000671
中间体39
5-([2,4'-联吡啶]-4-基氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000672
(A)4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2,4'-联吡啶
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.2毫摩尔)、4-吡啶硼酸(220毫克，1.8毫摩尔)、Pd(PPh3)4(138毫克，0.12毫摩尔)、Cs2CO3(779毫克，2.4毫摩尔)、二氧六环(8毫升)和水(2毫升)，100℃反应3小时。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物300毫克。MS(m/z):295[M+H]+。
(B)5-([2,4'-联吡啶]-4-基氧基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):265[M+H]+。
以下中间体是参照中间体39的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000681
中间体42
4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000682
(A)N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(400毫克，1.6毫摩尔)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(309毫克，3.2毫摩尔)、Pd2(dba)3(145毫克，0.16毫摩尔)、Xantphos(184毫克，0.32毫摩尔)、Cs2CO3(779毫克，2.4毫摩尔)和二氧六环(10毫升)，100℃反应16小时。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物200毫克。MS(m/z):313[M+H]+。
(B)4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):283[M+H]+。
以下中间体是参照中间体42的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000691
中间体45
5-((2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000692
(A)1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
在反应瓶中，依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1克，5.1毫摩尔)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(0.94克，6.2毫摩尔)、18-冠-6(0.27克，1.02毫摩尔)和乙腈(20毫升)，85℃反应20小时。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗品900毫克，直接用于下一步。MS(m/z):245[M+H]+。
(B)2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
参照中间体37(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):334[M+H]+。
(C)5-((2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):304[M+H]+。
中间体46
2-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)苯胺
Figure BDA0003858517390000701
(A)2-氯-4-(3-氯-4-硝基苯氧基)吡啶
在反应瓶中，依次加入2-氯-4-羟基吡啶(294毫克，2.28毫摩尔)、2-氯-4-氟-1-硝基苯(400毫克，2.28毫摩尔)、K2CO3(473毫克，3.42毫摩尔)和DMF(8毫升)，80℃反应4小时。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到浅黄色固体状标题产物500毫克。MS(m/z):285[M+H]+。
(B)4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
参照中间体37(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):331[M+H]+。
(C)2-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)苯胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):301[M+H]+。
中间体47
5-((2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000702
(A)4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶
将2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(1.0克，4.0毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.55克，8.0毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(0.29克，0.4毫摩尔)和K2CO3(0.83克，6.0毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(16毫升)和水(4毫升)的混合溶液，氮气保护下混合物加热至80℃反应过夜。浓缩反应液得到粗产物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：0-90：10梯度洗脱)纯化，得到标题产物0.57克。MS(m/z):284.1[M+H]+。
(B)N,N-二甲基-2-(4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺
将4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(100毫克，0.35毫摩尔)、2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺(72毫克，0.70毫摩尔)和碳酸铯(170毫克，0.52毫摩尔)溶于乙腈(10毫升)中，80℃搅拌5小时。浓缩后得到粗产物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物88毫克。MS(m/z):355.1[M+H]+。
(C)5-((2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
将N,N-二甲基-2-(4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(88毫克，0.25毫摩尔)和钯碳(10毫克)溶于甲醇(10毫升)中，氢气下室温搅拌5小时。反应液过滤除去钯碳，液体浓缩后得到标题化合物的粗产物67毫克。MS(m/z):325.2[M+H]+。
中间体48
5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000711
(A)4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-甲腈
将4-氯吡啶甲腈(1.38克，10.0毫摩尔)、6-氨基吡啶-3-醇(1.1克，10.0毫摩尔)、叔丁醇钾(1.12克，10.0毫摩尔)和碳酸钾(1.38克，10.0毫摩尔)溶于DMSO(20毫升)中，80℃搅拌15小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩后得到粗产物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物1.12克。MS(m/z):213.0[M+H]+。
(B)4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N’-甲基吡啶甲酸亚氨肼
将4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-甲腈(1.12克，5.28毫摩尔)和甲基肼(1.21克，26.4毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)，室温反应15小时。浓缩反应液得到粗产物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物430毫克。MS(m/z):259.1[M+H]+。
(C)5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
将4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N’-甲基吡啶甲酸亚氨肼(258毫克，1.0毫摩尔)溶于甲酸(5毫升)，回流反应4小时。浓缩反应液得到粗产物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物88毫克。MS(m/z):269.1[M+H]+。
中间体49
N-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺
Figure BDA0003858517390000721
(A)5-甲基-N-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
将2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.20毫摩尔)、5-甲基噻唑-2-胺(200毫克，1.80毫摩尔)、Pd2(dba)3(100毫克，0.12毫摩尔)、Xantphos(60毫克，0.12毫摩尔)和碳酸钾(331毫克，2.40毫摩尔)溶于二氧六环(15毫升)中，90℃搅拌反应6小时。浓缩后得到粗产物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：0-90：10梯度洗脱)纯化，得到标题产物370毫克。MS(m/z):330.1[M+H]+。
(B)N-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):300.0[M+H]+。
中间体50
3-氟-5-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000722
(A)5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-胺
将6-氨基-5-氟吡啶-3-醇(1.70克，13.3毫摩尔)、2-氯-4-氟吡啶(1.74克，13.3毫摩尔)和碳酸铯(6.50克，20.0毫摩尔)溶于DMSO(50毫升)中，90℃搅拌反应2小时。浓缩后得到粗产物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物1.41克。MS(m/z):240.1[M+H]+。
(B)3-氟-5-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
参照中间体30(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):286.0[M+H]+。
中间体51
3-氟-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000731
参照中间体18(B)的制备过程，采用5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-胺和相应的试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):286.0[M+H]+。
中间体52
2-氨基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)烟腈
Figure BDA0003858517390000732
(A)2-氨基-5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)烟腈
参照中间体50(A)的制备过程，采用6-氨基-5-氰基吡啶-3-醇和相应的试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):247.1[M+H]+。
(B)2-氨基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)烟腈
将2-氨基-5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)烟腈(150毫克，0.61毫摩尔)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(253毫克，1.22毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(43毫克，0.06毫摩尔)和碳酸钠(95毫克，0.92毫摩尔)溶于二氧六环(5毫升)和水(1毫升)中，氮气保护下80℃反应5小时。浓缩后得到粗产物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物93毫克。MS(m/z):293.0[M+H]+。
中间体53
5-((2-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003858517390000741
(A)2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
氮气保护下，将2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(252毫克，1.0毫摩尔)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(722毫克，2.0毫摩尔)和Pd(PPh3)4(58毫克，0.05毫摩尔)溶于10毫升DMF中，反应液在100℃加热15小时。反应液冷却至室温，加入20毫升水和50毫升乙酸乙酯。萃取、浓缩，粗产物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物(162毫克)。MS(m/z):288.0[M+H]+。
(B)2-溴-1-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮
反应瓶中，将2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(162毫克，0.564毫摩尔)和NBS(100毫克，0.564毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌1小时。反应液浓缩后粗产物用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物(136毫克)。MS(m/z):338.0[M+H]+。
(C)2-甲基-4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑
反应瓶中，将2-溴-1-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮(136毫克，0.402毫摩尔)和乙硫酰胺(151毫克，2.01毫摩尔)溶于5毫升乙醇中，反应液加热回流1小时。反应液浓缩后粗产物用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物(98毫克)。MS(m/z):315.0[M+H]+。(D)5-((2-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
参照中间体24(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):285.0[M+H]+。
实施例2
化合物1-135的制备
化合物1
6-(二甲氨基)-1-异丙基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390000751
(A)6-氯-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(500毫克，1.87毫摩尔)、6-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(487毫克，2.81毫摩尔)、HATU(1.07克，2.81毫摩尔)和DMF(5毫升)，然后加入TEA(0.76毫升，5.61毫摩尔)，室温下反应过夜。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到棕色固体状标题产物320毫克。MS(m/z):423.1[M+H]+。
(B)6-(二甲氨基)-1-异丙基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，加入6-氯-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(70毫克，0.17毫摩尔)、2-溴丙烷(41毫克，0.33毫摩尔)、碳酸钾(69毫克，0.50毫摩尔)和DMF(3毫升)，80℃反应过夜。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)和p-TLC板(二氯甲烷/甲醇＝15：1)纯化，得到浅黄色固体状标题产物12毫克。MS(m/z):474.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.36(d,J＝3.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.53-5.41(m,1H),3.82(s,3H),3.09(s,6H),1.44(d,J＝6.2Hz,6H)。
以下化合物是参照化合物1的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000761
化合物2
6-(二甲氨基)-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390000762
在反应瓶中，氮气保护下，加入6-氯-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(100毫克，0.24毫摩尔)、碘甲烷(30微升，0.47毫摩尔)、碳酸钾(100毫克，0.72毫摩尔)和DMF(4毫升)，80℃反应过夜。然后加入二甲胺的盐酸盐(38毫克，0.47毫摩尔)，室温下反应过夜，反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)和p-TLC板(二氯甲烷/甲醇＝15：1)纯化，得到浅黄色固体标题产物16毫克。MS(m/z):446.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.36(dd,J＝7.4,4.3Hz,2H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(m,2H),7.95(d,J＝0.6Hz,1H),7.71(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.16(d,J＝8.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.49(s,3H),2.87(s,6H)。
化合物3
6-甲氧基-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390000771
(A)6-氯-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，加入6-氯-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(320毫克，0.76毫摩尔)、碘甲烷(71微升，1.14毫摩尔)、碳酸钾(540毫克，1.42毫摩尔)和DMF(5毫升)，80℃反应过夜。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到棕色固体状标题产物130毫克。MS(m/z):437.1[M+H]+。
(B)6-甲氧基-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，加入6-氯-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(30毫克，0.07毫摩尔)和7M氨甲醇溶液(3毫升)，封管80℃反应2h。然后反应液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)和p-TLC板(二氯甲烷/甲醇＝15：1)纯化，得到浅黄色固体状标题产物3毫克。MS(m/z):433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.46(d,J＝8.6Hz,1H),8.38-8.33(m,2H),8.29-8.20(m,2H),7.95(d,J＝0.5Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),6.70(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.25(d,J＝8.7Hz,1H),4.04(s,3H),3.82(s,3H),3.45(s,3H)。
化合物4
N-(3-氟-5-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390000781
(A)5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入6-氨基-5-氟吡啶-3-醇(1.28克，10毫摩尔)、2-溴-4-氟吡啶(1.76克，10毫摩尔)、碳酸铯(4.9克，15毫摩尔)和DMSO(10毫升)，80℃反应2小时。反应液冷却至室温，搅拌下加入到水(100毫升)中，乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，合并有机层，浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0–0：100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体状标题产物2.7克。MS(m/z):285.9[M+H]+。
(B)N-(5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，依次加入5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-胺(200毫克，0.70毫摩尔)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(118毫克，0.77毫摩尔)、HATU(322毫克，0.85毫摩尔)、TEA(148微升，1.05毫摩尔)和DMF(6毫升)，45℃反应过夜。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0–0：100梯度洗脱)纯化，得到棕色固体状标题产物133毫克。MS(m/z):419.0[M+H]+。
(C)N-(3-氟-5-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(133毫克，0.32毫摩尔)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(37毫克，0.38毫摩尔)、XantPhos(37毫克，0.064毫摩尔)、Pd2(dba)3(29毫克，0.032毫摩尔)、碳酸铯(261毫克，0.8毫摩尔)和1,4-二氧六环(10毫升)，100℃反应过夜。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)和p-TLC板(二氯甲烷/甲醇/甲酸＝10：1：0.1)纯化，得到黄色固体状标题产物15毫克。MS(m/z):436.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.83(s,1H),8.46(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H),8.16(s,2H),8.05(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.35(s,1H),6.66-6.58(m,1H),6.39(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),6.12(d,J＝2.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.65(s,3H)。
化合物5
1,2-二甲基-N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390000791
(A)5-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入4,6-二氯嘧啶(530毫克，3.56毫摩尔)、6-氨基吡啶-3-醇(390毫克，3.56毫摩尔)、叔丁醇钾(800毫克，7.12毫摩尔)和DMSO(18毫升)，100℃反应过夜。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0–0：100梯度洗脱)纯化，得到固体状标题产物494毫克。MS(m/z):233.0[M+H]+。(B)5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入5-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(300毫克，1.35毫摩尔)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(336毫克，1.62毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(110毫克，0.135毫摩尔)、碳酸铯(660毫克，2.03毫摩尔)、水(2毫升)和1,4-二氧六环(8毫升)，50℃反应过夜。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到固体状标题产物160毫克。MS(m/z):269.1[M+H]+。
(C)1,2-二甲基-N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
参照化合物1(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):419.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.76(s,1H),8.65(d,J＝0.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.38-8.27(m,2H),8.18(s,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.46(d,J＝0.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.60(s,3H),2.65(s,3H)。
化合物6
1-异丙基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390000801
(A)5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，加入2,4-二氯嘧啶(1.49克，10.0毫摩尔)、6-氨基吡啶-3-醇(1.1克，10.0毫摩尔)、K2CO3(3.45克，25.0毫摩尔)和DMF(15.0毫升)，加热至100℃搅拌4小时，冷却后过滤，滤液用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物1.3克。MS(m/z):223.0，225.0[M+H]+。
(B)N-(5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
参照化合物1(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):386.0,388.0[M+H]+。
(C)1-异丙基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，加入N-(5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(100毫克，0.26毫摩尔)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(65毫克，0.311毫摩尔)、Na2CO3(83毫克，0.78毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(22毫克，0.026毫摩尔)、二氧六环(25.0毫升)和水(3.0毫升)，加热至100℃搅拌过夜，冷却后反应液用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物40毫克。MS(m/z):432.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.70-8.56(m,1H),8.55-8.44(m,1H),8.44–8.31(m,2H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.93-7.72(m,2H),7.00-6.82(m,1H),6.79-6.56(m,1H),5.35-5.11(m,1H),3.83(s,3H),1.37(d,J＝5.3Hz,6H)。
化合物7
1,2-二甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390000811
(A)5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，加入5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.9克，8.56毫摩尔)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(1.18克，9.41毫摩尔)、Na2CO3(2.72克，25.68毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.05克，1.284毫摩尔)、二氧六环(25.0毫升)和水(3.0毫升)，加热至100℃搅拌4小时，冷却后反应液浓缩，用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体状标题产物1.72克。MS(m/z):269.1[M+H]+。
(B)1,2-二甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
参照化合物1(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):419.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.75(s,1H),8.62(d,J＝6.2Hz,1H),8.40-8.31(m,2H),8.11(s,1H),7.89-7.76(m,1H),7.81(s,1H),6.90(d,J＝5.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.58(s,3H),2.64(s,3H)。
化合物8
1,2-二甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390000821
在反应瓶中，依次加入5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(158毫克，0.59毫摩尔)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(100毫克，0.59毫摩尔)、HATU(224毫克，0.59毫摩尔)、三乙胺(178毫克，1.77毫摩尔)和DMF(5毫升)，加热到40℃反应15小时。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体产物22毫克。MS(m/z):418.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.76(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),6.71(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.57(s,3H),2.62(s,3H)。
以下化合物是参照化合物8的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000831
化合物9
N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390000832
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(100毫克，0.37毫摩尔)、2-羟基烟酸(78毫克，0.56毫摩尔)、HATU(213毫克，0.56毫摩尔)、二氯甲烷(20毫升)和TEA(155微升，1.1毫摩尔)，室温搅拌过夜，加水(5毫升)后浓缩。残余物用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)及p-TLC板纯化，得到白色固体状标题产物45毫克。MS(m/z):389.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),12.69(s,1H),8.52(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),8.40(d,J＝2.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.98(s,1H),7.86(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝7.1,6.3Hz,1H),3.85(s,3H)。
以下化合物是参照化合物9的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390000841
Figure BDA0003858517390000851
Figure BDA0003858517390000861
Figure BDA0003858517390000871
Figure BDA0003858517390000881
Figure BDA0003858517390000891
Figure BDA0003858517390000901
Figure BDA0003858517390000911
Figure BDA0003858517390000921
Figure BDA0003858517390000931
Figure BDA0003858517390000941
Figure BDA0003858517390000951
Figure BDA0003858517390000961
Figure BDA0003858517390000971
Figure BDA0003858517390000981
Figure BDA0003858517390000991
Figure BDA0003858517390001001
Figure BDA0003858517390001011
Figure BDA0003858517390001021
Figure BDA0003858517390001031
Figure BDA0003858517390001041
化合物79
4-甲氧基-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001042
(A)4-甲氧基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(100毫克，0.37毫摩尔)、2-羟基-4-甲氧基烟酸(76毫克，0.45毫摩尔)、HATU(213毫克，0.56毫摩尔)、DMF(5毫升)和TEA(155微升，1.1毫摩尔)，加热至40℃搅拌过夜。反应液用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物80毫克。MS(m/z):419.2[M+H]+。
(B)4-甲氧基-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入4-甲氧基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(80毫克，0.2毫摩尔)、碘甲烷(74毫克，0.52毫摩尔)、碳酸钾(72毫克，0.52毫摩尔)和DMF(5毫升)，室温搅拌1小时反应完全。反应液用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)及p-TLC板纯化，得到白色固体状标题产物60毫克。MS(m/z):433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.38(d,J＝5.7Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.42(d,J＝7.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.45(s,3H)。
以下化合物是参照化合物79的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390001051
化合物81
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001052
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(80毫克，0.21毫摩尔)、2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(144毫克，0.63毫摩尔)、碳酸铯(267毫克，0.82毫摩尔)和DMF(5毫升)，加热至80℃搅拌过夜。冷却至室温后反应液用快速柱层析(水(0.5％氨水)：甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物50毫克。MS(m/z):460.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.50(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.38(d,J＝3.7Hz,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.13(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H),7.98(d,J＝0.5Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.66–6.59(m,1H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),3.85(s,3H),2.59(t,J＝6.1Hz,2H),2.20(s,6H)。
以下化合物是参照化合物81的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390001061
Figure BDA0003858517390001071
Figure BDA0003858517390001081
Figure BDA0003858517390001091
化合物92
1-异丙基-N-(3-甲氧基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001092
(A)N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
参照化合物79(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):366.0[M+H]+。
(B)(6-(1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)-5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(360毫克，1.0毫摩尔)、频哪醇硼酸酯(508毫克，2毫摩尔)、醋酸钾(294毫克，3毫摩尔)、二氧六环(10毫升)和Pd(dppf)Cl2(73毫克，0.1毫摩尔)，回流搅拌过夜。冷却至室温后浓缩，残余物用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物330毫克。MS(m/z):332.1[M+H]+。
(C)N-(5-羟基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入(6-(1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)-5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(330毫克，1.0毫摩尔)和四氢呋喃(20毫升)，依次滴加1N氢氧化钠水溶液(2毫升)和30％双氧水(567毫克，5毫摩尔)，室温搅拌半小时。用1N盐酸水溶液调节pH至4后，再滴加饱和硫代硫酸钠水溶液(1毫升)，浓缩。残余物用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物240毫克。MS(m/z):304.1[M+H]+。
(D)N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-羟基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(240毫克，0.8毫摩尔)、2-氯-4-氟吡啶(126毫克，0.96毫摩尔)、叔丁醇钾(135毫克，1.2毫摩尔)和DMSO(6毫升)，加热至90℃搅拌6小时。冷却至室温后加入水(40毫升)，搅拌半小时后过滤。固体水洗后干燥得到棕色固体状标题产物180毫克。MS(m/z):415.1[M+H]+。
(E)1-异丙基-N-(3-甲氧基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(90毫克，0.22毫摩尔)、1-甲基-4-吡唑频哪醇硼酸酯(69毫克，0.33毫摩尔)、碳酸钾(59毫克，0.43毫摩尔)、二氧六环/水(10毫升/2毫升)和Pd(dppf)Cl2(15毫克，0.02毫摩尔)，回流搅拌过夜。冷却至室温后浓缩，残余物用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物70毫克。MS(m/z):461.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.43(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),8.40(d,J＝5.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.22(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.70–6.59(m,1H),5.35–5.18(m,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物93
1-异丙基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001111
(A)3-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-2-甲基-6-硝基吡啶
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-甲基-6-硝基吡啶-3-醇(616毫克，4毫摩尔)、2-溴-4-氟吡啶(739毫克，4.2毫摩尔)、碳酸铯(1.95克，6毫摩尔)和DMF(15毫升)，加热至90℃搅拌6小时。冷却至室温后加水(80毫升)，搅拌半小时后过滤。固体水洗并干燥得到棕色固体状标题产物460毫克。MS(m/z):310.0[M+H]+。
(B)2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-硝基吡啶
参照化合物92(E)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):312.1[M+H]+。
(C)6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，依次加入2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-硝基吡啶(250毫克，0.8毫摩尔)、甲醇(20毫升)和钯碳(100毫克)，用氢气球置换氢气后常压室温搅拌过夜。过滤后浓缩滤液，残余物用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到棕色固体状标题产物180毫克。MS(m/z):282.1[M+H]+。
(D)1-异丙基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
参照化合物79(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):445.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.49(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H),8.32–8.17(m,3H),7.98(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.3Hz,1H),6.74–6.58(m,2H),5.30–5.14(m,1H),3.85(s,3H),2.30(s,3H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物94
N-(5-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001121
(A)N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(850毫克，3.84毫摩尔)、2-羟基烟酸(640毫克，4.6毫摩尔)、HATU(2.2克，5.8毫摩尔)、DMF(12毫升)和TEA(1.3毫升，9.6毫摩尔)，加热至40℃搅拌过夜。冷却至室温后加水(80毫升)，搅拌两小时后过滤。固体水洗并干燥得到淡黄色固体状标题产物900毫克。MS(m/z):343.0[M+H]+。
(B)N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(900毫克，2.6毫摩尔)、碘甲烷(479微升，7.7毫摩尔)、碳酸钾(1.06克，7.7毫摩尔)和DMF(10毫升)，室温搅拌1小时反应完全。加水(80毫升)，搅拌1小时后过滤。固体水洗并干燥得到淡黄色固体状标题产物800毫克。MS(m/z):357.0[M+H]+。
(C)N-(5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(100毫克，0.28毫摩尔)、4-吡唑频哪醇硼酸酯(82毫克，0.42毫摩尔)、碳酸钾(77毫克，0.56毫摩尔)、二氧六环/水(10毫升/2毫升)和Pd(dppf)Cl2(21毫克，0.03毫摩尔)，回流搅拌2小时。冷却至室温后浓缩，残余物用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物80毫克。MS(m/z):389.1[M+H]+。(D)N-(5-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(80毫克，0.21毫摩尔)、2-溴乙基乙酸酯(167毫克，1毫摩尔)、碳酸铯(326毫克，1毫摩尔)和DMF(5毫升)，加热至80℃搅拌过夜。冷却至室温后滴加2N氢氧化钠水溶液(2毫升)，室温搅拌2小时。反应液用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物40毫克。MS(m/z):433.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.50(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),8.43–8.35(m,2H),8.35–8.25(m,2H),8.20(dd,J＝6.4,1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.77(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),6.74(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),6.67–6.57(m,1H),4.94(t,J＝5.2Hz,1H),4.15(t,J＝5.5Hz,2H),3.80–3.69(m,2H),3.64(s,3H)。
以下化合物是参照化合物94(步骤A-C)的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390001141
化合物95
N-(5-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001142
(A)N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
参照化合物94(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):385.1[M+H]+。
(B)N-(5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
参照化合物94(C)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):417.1[M+H]+。
(C)N-(5-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
参照化合物94(D)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):461.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.50(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.39(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.26(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.77(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),6.74(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.72–6.66(m,1H),5.30–5.18(m,1H),4.93(t,J＝5.3Hz,1H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.79–3.70(m,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物96
1-异丙基-N-(5-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001151
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(50毫克，0.13毫摩尔)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(38毫克，0.39毫摩尔)、BINAP(8毫克，0.013毫摩尔)、叔丁醇钠(25毫克，0.26毫摩尔)、二氧六环(10毫升)和Pd2(dba)3(12毫克，0.013毫摩尔)，回流搅拌2小时。冷却至室温后浓缩，残余物用快速柱层析(水(0.5％甲酸)：甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)及p-TLC板纯化，得到淡黄色固体状标题产物25毫克。MS(m/z):446.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.78(s,1H),8.49(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),8.38(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),8.02(d,J＝5.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.32(s,1H),6.73–6.64(m,1H),6.34(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),6.04(d,J＝2.2Hz,1H),5.29–5.18(m,1H),3.77(s,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)。
以下化合物是参照化合物96的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390001161
化合物98
N-(5-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001162
在微波管中，加入N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(50毫克，0.13毫摩尔)、1-乙基哌嗪(74毫克，0.65毫摩尔)和NMP(4.0毫升)，在160℃下微波反应1.5小时，反应液用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体状标题产物25毫克。MS(m/z):463.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.44(s,1H),8.39-8.26(m,1H),8.26-8.11(m,2H),7.97(s,1H),7.78-7.56(m,1H),6.75-6.54(m,1H),6.31(s,1H),6.17(s,1H),5.19(s,1H),3.36–3.30(m,4H),2.41-2.20(m,6H),1.35(s,6H),0.97(s,3H)。
化合物99
1-甲基-N-(5-((2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001171
在反应瓶中，加入N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(120毫克，0.336毫摩尔)、(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(85毫克，0.673毫摩尔)、Na2CO3(106毫克，1.008毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27毫克，0.0336毫摩尔)、二氧六环(23.0毫升)和水(3.0毫升)，加热至110℃搅拌过夜，冷却后反应液用快速柱层析(H2O/MeOH＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物65毫克。MS(m/z):404.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.51(d,J＝5.7Hz,1H),8.48(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.9Hz,1H),8.20-8.15(m,2H),7.81(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),6.64-6.55(m,1H),4.15(s,3H),3.61(s,3H)。
以下化合物是参照化合物99的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390001172
Figure BDA0003858517390001181
Figure BDA0003858517390001191
化合物104
1-环丙基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001192
在反应瓶中，依次加入N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(100毫克，0.26毫摩尔)、环丙基硼酸(66毫克，0.78毫摩尔)、2,2'-联吡啶(8毫克，0.05毫摩尔)、醋酸铜(55毫克，0.30毫摩尔)、三乙胺(53毫克，0.52毫摩尔)、分子筛(200毫克)和1,2-二氯乙烷(10毫升)，氧气保护下70℃反应24小时。过滤，滤液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物10.1毫克。MS(m/z):429.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD和CDCl3混合溶液)δ8.54(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),8.32(d,J＝5.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.93–7.85(m,2H),7.60(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),6.55(t,J＝7.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.49–3.38(m,1H),1.22–1.13(m,2H),0.99-0.95(m,2H)。
化合物105
6-氨基-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001201
在反应瓶中，依次加入6-氯-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(80毫克，0.18毫摩尔)、氯化铵(46毫克，0.90毫摩尔)、碳酸钾(50毫克，0.36毫摩尔)和DMSO(5毫升)，室温反应15小时。过滤，滤液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物6.3毫克。MS(m/z):418.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.36-8.33(m,2H),8.24(s,1H),8.20(d,J＝2.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.76–7.61(m,3H),7.21(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),5.81(d,J＝8.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.39(s,3H)。
化合物106
1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001202
在反应瓶中，依次加入6-氯-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(80毫克，0.18毫摩尔)和甲胺醇溶液(5毫升)，80℃反应2小时。过滤，滤液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物23.0毫克。MS(m/z):432.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.40–8.30(m,2H),8.24(s,1H),8.21(d,J＝2.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.68-7.65(m,2H),7.21(d,J＝2.3Hz,1H),6.68(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),5.80(d,J＝9.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.41(s,3H),2.85(s,3H)。
化合物107
1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001211
(A)N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
参照化合物79(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):343.0[M+H]+。
(B)N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(387毫克，1.13毫摩尔)、碘甲烷(241毫克，1.70毫摩尔)、碳酸钾(312毫克，2.26毫摩尔)和DMSO(5毫升)，60℃反应1小时。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物203毫克。MS(m/z):356.7[M+H]+。
(C)1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(130毫克，0.37毫摩尔)、1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(208毫克，0.56毫摩尔)、Pd(PPh3)4(13毫克，0.01毫摩尔)和DMF(5毫升)，100℃反应2小时。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物64.5毫克。MS(m/z):403.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.47(d,J＝6.9Hz,1H),8.39-8.35(m,2H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.25(s,1H),6.81(s,1H),6.61-6.57(m,1H),3.66(s,3H),3.61(s,3H)。
以下化合物是参照化合物107的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390001221
化合物109
N-(5-((2-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001231
(A)(2-(4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在反应瓶中，依次加入4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(350毫克，1.24毫摩尔)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(415毫克，1.85毫摩尔)、碳酸铯(601毫克，1.85毫摩尔)和乙腈(20毫升)，80℃反应5小时。浓缩反应液用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物362毫克。MS(m/z):427.2[M+H]+。
(B)(2-(4-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110毫克，0.26毫摩尔)和钯碳(11毫克)溶于甲醇(10毫升)中，氢气下室温搅拌5小时。反应液过滤除去钯碳，浓缩滤液，用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物93毫克。MS(m/z):397.2[M+H]+。
(C)(2-(4-(4-((6-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰氨基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在反应瓶中，依次加入(2-(4-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(93毫克，0.23毫摩尔)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(35毫克，0.23毫摩尔)、HATU(86毫克，0.23毫摩尔)、三乙胺(70毫克，0.69毫摩尔)和DMF(4毫升)，45℃下反应15小时。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物37毫克。MS(m/z):547.2[M+H]+。
(D)N-(5-((2-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
在反应瓶中，将(2-(4-(4-((6-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰氨基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(37毫克，0.07毫摩尔)溶于浓盐酸(1毫升)和甲醇(5毫升)中，室温反应半小时，50℃下浓缩反应液，用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物7毫克。MS(m/z):447.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.71(s,1H),8.58(d,J＝6.5Hz,1H),8.49-8.45(m,2H),8.35(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.62-4.57(m,2H),3.77(s,3H),3.53-3.48(m,2H),2.90-2.67(m,3H)。
以下化合物是参照化合物109的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390001241
化合物111
1,2-二甲基-N-(5-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001251
(A)N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(500毫克，2.0毫摩尔)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(540毫克，3.0毫摩尔)、Pd2(dba)3(186毫克，0.2毫摩尔)、Xantphos(116毫克，0.2毫摩尔)、碳酸钾(420毫克，3.0毫摩尔)和二氧六环(20毫升)，氮气保护下100℃反应15小时。浓缩反应液用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物320毫克。MS(m/z):397.0[M+H]+。
(B)4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
将N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺(320毫克，0.81毫摩尔)、铁粉(168毫克，3.24毫摩尔)和氯化铵(214毫克，4.05毫摩尔)溶于乙醇(8毫升)和水(2毫升)中，回流反应1小时。反应液过滤除去铁粉，浓缩滤液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物227毫克。MS(m/z):367.1[M+H]+。
(C)1,2-二甲基-N-(5-((2-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
参照化合物1(A)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):517.2[M+H]+。
(D)1,2-二甲基-N-(5-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
参照化合物109(D)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):433.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.09(s,1H),8.73(s,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.35–6.28(m,1H),5.93(s,1H),3.57(s,3H),2.63(s,3H),2.13(s,3H)。
以下化合物是参照化合物111的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390001261
化合物113
N-(5-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001262
(A)2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
将4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(100毫克，0.35毫摩尔)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(101毫克，0.42毫摩尔)和碳酸铯(172毫克，0.53毫摩尔)溶于乙腈(10毫升)中，80℃搅拌5小时。浓缩后得到粗产物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：0-90：10梯度洗脱)纯化，得到标题产物139毫克。MS(m/z):442.2[M+H]+。
(B)5-((2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
参照化合物111(B)的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备得到标题化合物。MS(m/z):412.2[M+H]+。
(C)N-(5-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
在反应瓶中，依次加入5-((2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(83毫克，0.20毫摩尔)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(34毫克，0.20毫摩尔)、HATU(76毫克，0.20毫摩尔)、三乙胺(60毫克，0.60毫摩尔)和DMF(3毫升)，40℃反应15小时。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到浅黄色固体状标题产物23.3毫克。MS(m/z):448.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.74(s,1H),8.43–8.22(m,4H),8.00(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.75-6.72(m,1H),4.93(s,1H),4.17-4.14(m,2H),3.77-3.72(m,2H),3.59(s,3H),2.64(s,3H)。
化合物117
1,2-二甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001271
(A)2-溴-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶
将2-溴-4-羟基吡啶(5.22克，30毫摩尔)、5-氟-2-硝基吡啶(4.263克，30毫摩尔)和碳酸钾(4.975克，36毫摩尔)溶于DMF(40毫升)中，混合物在90℃下加热4小时。反应冷却至室温，用水(200毫升)猝灭。过滤，收集固体，得到标题产物8.1克。MS(m/z):296.0,298.0[M+H]+。
(B)5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，依次加入2-溴-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶(5克，16.89毫摩尔)、铁粉(3.773克，67.56毫摩尔)、氯化铵(4.517克，84.45毫摩尔)、乙醇(60毫升)和水(15毫升)，加热至回流反应1小时。反应液浓缩，残余物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到标题产物4.3克。MS(m/z):266.0,268.0[M+H]+。
(C)5-((2-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
反应瓶中，依次加入5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(532毫克，2.0毫摩尔)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯(414毫克，2.0毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(73毫克，0.1毫摩尔)、K2CO3(552毫克，4.0毫摩尔)、二氧六环(20毫升)和水(4毫升)，在氮气保护下加热到100℃反应15小时。浓缩后用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到标题产物410毫克。MS(m/z):267.1[M+H]+。
(D)1,2-二甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
反应瓶中，依次加入5-((2-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(410毫克，1.54毫摩尔)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(388毫克，2.31毫摩尔)、HATU(878毫克，2.31毫摩尔)、DMAP(282毫克，2.31毫摩尔)和DMF(3毫升)，加热到40℃反应15小时。反应液用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到的粗产物再用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0-70:30梯度洗脱)纯化，得到标题产物(180毫克)。MS(m/z):417.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.73(s,1H),8.35–8.25(m,3H),7.74(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.34(s,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.72-6.67(m,1H),6.61(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.53-6.48(m,1H),3.60(s,3H),3.56(s,3H),2.62(s,3H)。
以下化合物是参照化合物117(D)的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。
Figure BDA0003858517390001291
Figure BDA0003858517390001301
化合物123
1,2-二甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001302
(A)2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异烟醛
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入2-氯异烟醛(1克，7.1毫摩尔)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.8克，8.5毫摩尔)、碳酸铯(1.95克，14.2毫摩尔)、二氧六环/水(20毫升/2毫升)和Pd(dppf)Cl2(512毫克，0.7毫摩尔)，加热至90℃搅拌过夜。冷却至室温后浓缩，残余物用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到棕色固体状标题产物1克。MS(m/z):220.1[M+MeOH+H]+。
(B)(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇
在反应瓶中，氮气保护下，加入2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异烟醛(1克，5.3毫摩尔)和甲醇(20毫升)后，再分批缓慢加入硼氢化钠(1克，26.5毫摩尔)，室温搅拌1小时反应完全。缓慢滴加水(2毫升)，淬灭反应后浓缩，残余物用快速柱层析(水:甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物800毫克。MS(m/z):190.1[M+H]+。
(C)4-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇(800毫克，4.2毫摩尔)、四溴化碳(2.1克，6.3毫摩尔)和二氯甲烷(30毫升)后，再分批加入三苯基膦(1.7克，6.3毫摩尔)，室温搅拌1小时反应完全。浓缩后残余物用快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100：0-90：10梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物1.06克。MS(m/z):252.0[M+H]+。
(D)5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入4-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(200毫克，0.79毫摩尔)、2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(262毫克，1.2毫摩尔)、磷酸三钾(503毫克，2.4毫摩尔)、二氧六环/水(10毫升/2毫升)和Pd(dppf)Cl2(58毫克，0.08毫摩尔)，加热至90℃搅拌过夜。冷却至室温后浓缩，残余物用快速柱层析(水:甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)及快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100：0-90：10梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物50毫克。MS(m/z):266.1[M+H]+。
(E)1,2-二甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺(50毫克，0.19毫摩尔)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(64毫克，0.38毫摩尔)、HATU(144毫克，0.38毫摩尔)、DMF(5毫升)和DMAP(116毫克，0.95毫摩尔)，加热至40℃搅拌两天，加水(2毫升)后用快速柱层析(水(0.5％甲酸):甲醇＝100：0-0：100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物30毫克。MS(m/z):416.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.72(s,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.04(d,J＝4.9Hz,1H),3.96(s,2H),3.87(s,3H),3.57(s,3H),2.63(s,3H)。
化合物128
2-甲基-1-(三氘代甲基)-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001321
(A)2-甲基-1-(三氘代甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲腈
在反应瓶中将2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲腈(2702毫克,20.0毫摩尔)、氘代碘甲烷(3189毫克,22.0毫摩尔)和碳酸钾(4146毫克,30.0毫摩尔)溶于二甲亚砜(10毫升)中。反应液在室温搅拌15小时后，用快速柱层析(水:甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(2.05克，收率67.3％)。MS(m/z):153.0[M+H]+
(B)2-甲基-1-(三氘代甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
在反应瓶中将2-甲基-1-(三氘代甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲腈(2.05克,13.47毫摩尔)溶于浓盐酸(10毫升)中，反应液加热回流2小时。反应液浓缩干，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(1.6克，收率69.4％)。MS(m/z):172.0[M+H]+
(C)2-甲基-1-(三氘代甲基)-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
反应瓶中依次加入5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.92克，7.18毫摩尔)、2-甲基-1-(三氘代甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(1.60克，9.34毫摩尔)、HATU(3.55克，9.34毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(1.14克，9.34毫摩尔)及N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)，反应在室温下搅拌15小时。反应结束后，加水(2毫升)后浓缩，残余物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体，白色固体经过二氯甲烷和甲醇重结晶得到白色固体状标题产物(2.4g，收率79.5％)。MS(m/z):421.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.73(d,J＝0.7Hz,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.76(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.76–6.67(m,1H),3.83(s,3H),2.62(s,3H)。
化合物129
1,2-二甲基-N-(5-((2-(1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001331
(A)1-(三氘代甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
在反应瓶中将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(582毫克，3.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)，室温下向反应液中分批加入氢化钠(132毫克，3.3毫摩尔)，完毕后反应液室温下搅拌10分钟后加入氘代碘甲烷(522毫克，3.6毫摩尔)，反应液继续在室温搅拌4小时。反应结束后，反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相浓缩后用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(420毫克，收率66％)。MS(m/z):212.1[M+H]+
(B)5-((2-(1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
将1-(三氘代甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(441毫克，1.99毫摩尔)、5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(447毫克，1.66毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(124毫克，0.17毫摩尔)和碳酸钾(458毫克，3.32毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(20毫升)和水(5毫升)的混合溶液中，混合物加热至回流并搅拌15小时。反应液冷却至室温，浓缩得到粗产物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(370毫克，收率82.5％)。MS(m/z):271.1[M+H]+
(C)1,2-二甲基-N-(5-((2-(1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
反应瓶中依次加入5-((2-(1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(135毫克，0.5毫摩尔)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(126毫克，0.75毫摩尔)、HATU(285毫克，0.75毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(92毫克，0.75毫摩尔)以及N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)，反应液在室温搅拌15小时。反应结束后，反应液用2毫升水淬灭，浓缩得到粗产物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(85毫克，收率40.47％)。MS(m/z):421.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.72(s,1H),8.42–8.27(m,3H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.76(d,J＝6.7Hz,1H),7.23(s,1H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),3.56(s,3H),2.61(s,3H)。
化合物130
N-(5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001341
(A)5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中将5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(222毫克，1.0毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(388毫克，2.0毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(73毫克，0.1毫摩尔)和碳酸钾(276毫克,2.0毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(20毫升)和水(5毫升)的混合溶液，混合物加热至回流并搅拌15小时。反应冷却至室温，浓缩得到粗产物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(120毫克，收率47.4％)。MS(m/z):254.0[M+H]+
(B)N-(5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
在反应瓶中依次加入5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(120毫克，0.47毫摩尔)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(128毫克，0.76毫摩尔)、HATU(289毫克,0.76毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(93毫克，0.76毫摩尔)以及N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)，反应液在45℃加热15小时。反应结束后，反应液用2毫升水淬灭，浓缩得到粗产物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(18毫克，收率9.5％)。MS(m/z):404.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),11.85(s,1H),8.73(s,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.76(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.57(s,3H),2.63(s,3H)。
化合物131
2-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001351
(A)2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
在反应瓶中将2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲腈(1.35克，10.0毫摩尔)溶于浓盐酸(10毫升)中。反应液加热回流2小时。反应液浓缩干，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(1.1克，收率71.4％)。MS(m/z):155.0[M+H]+
(B)2-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
反应瓶中依次加入5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(134毫克，0.5毫摩尔)、2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(123毫克，0.8毫摩尔)、HATU(304毫克，0.8毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(98毫克，0.8毫摩尔)以及N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)。反应液在45℃加热15小时。反应结束后，反应液用2毫升水淬灭，浓缩得到粗产物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(130毫克，收率64％)。MS(m/z):404.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.71(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),6.71(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.83(s,3H),2.40(s,3H)。
化合物132
2-(2-羟乙基)-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001361
在微波管中依次加入2-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(100毫克，0.248毫摩尔)、甲醛水溶液(1毫升)及乙醇(3毫升)，密封微波管，反应液在微波反应器140℃下反应1小时。反应结束后，反应液浓缩至干，残余物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，再用制备薄层色谱纯化得到白色固体状标题产物(9毫克，收率8.4％)。MS(m/z):434.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.74(s,1H),8.36(dd,J＝9.9,7.4Hz,2H),8.28(d,J＝2.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(t,J＝6.2Hz,2H),2.80(t,J＝6.2Hz,2H)。
化合物133
2-(羟甲基)-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001371
(A)2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
在反应瓶中将2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲腈(6.0g，44.4毫摩尔)溶于浓盐酸(15毫升)中。反应液加热回流2小时。反应液浓缩干，粗产物不纯化直接进行下一步反应(6.84克，收率100％)。MS(m/z):155.2[M+H]+
(B)2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
反应瓶中将上步制备的酸中间体2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(6.84克,44.4毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)中。混合物在冰浴下滴加氯化亚砜(5毫升),滴加完毕后，反应液加热回流15小时。反应结束后浓缩反应液，残余物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化得到白色固体状标题产物(4.5克，两步反应收率55.6％)。MS(m/z):183.2[M+H]+
(C)2-(氯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
反应瓶中依次加入2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(4500毫克,24.7毫摩尔)、N-氯代琥珀酰亚胺(3298毫克，24.7毫摩尔)和二氯甲烷(100毫升)，混合物加热回流2.5小时。反应结束后反应液冷却至室温并用水淬灭，浓缩反应液至干，残余物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化得到白色固体状标题产物(1.7克，收率37.7％)。MS(m/z):217.0[M+H]+
(D)2-(氯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
在反应瓶中将2-(氯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.7克，7.85毫摩尔)溶于浓盐酸(15毫升)中，反应液加热回流2小时。反应液浓缩干，残余物用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(1.2克，收率81％)。MS(m/z):189.0[M+H]+
(E)2-(氯甲基)-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
反应瓶中依次加入5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1742毫克，6.52毫摩尔)、2-(氯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(1.23克,6.52毫摩尔)、HATU(2.73克,7.17毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(876毫克，7.17毫摩尔)以及N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)，反应液在室温搅拌15小时。反应结束后，反应液用2毫升水淬灭，浓缩反应液，粗产物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(1.8克，收率63％)。MS(m/z):438.1[M+H]+
(F)(5-((5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)乙酸甲酯
反应瓶中依次加入2-(氯甲基)-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(500毫克，1.14毫摩尔)、乙酸钾(500毫克，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)。反应液在80℃加热15小时。反应结束后反应液冷却至室温，用水(1毫升)淬灭。浓缩反应液，粗产物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(290毫克，收率55.1％)。MS(m/z):462.2[M+H]+
(G)2-(羟甲基)-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
反应瓶中依次加入(5-((5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)乙酸甲酯(30毫克，0.065毫摩尔)、甲醇(3毫升)和甲醇钠(14毫克,0.26毫摩尔)，反应液在室温搅拌1小时。反应结束后，反应液用稀盐酸(2M)调节PH值大约为5。浓缩反应液，粗产物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(15毫克，收率55.5％)。MS(m/z):420.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.65(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.74(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),6.71(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),5.86(s,1H),4.44(s,2H),3.82(s,3H)。
化合物134
2-羟基-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001391
(A)(1-甲基-5-((5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)乙酸甲酯
向反应瓶中依次加入(5-((5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)乙酸甲酯(200毫克，0.433毫摩尔)、碳酸钾(72毫克,0.519毫摩尔)、N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)和碘甲烷(62毫克，0.433毫摩尔)。反应液继续在室温搅拌4小时。反应结束后，反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相浓缩后用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(140毫克，收率67.96％)。MS(m/z):476.1[M+H]+
(B)2-羟基-1-甲基-N-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
向反应瓶中依次加入(1-甲基-5-((5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)乙酸甲酯(48毫克，0.1毫摩尔)、甲醇(3毫升)和甲醇钠(216毫克，0.4毫摩尔)，反应液在室温搅拌1小时。反应结束后，反应液用稀盐酸(2M)调节PH值大约为5。浓缩反应液，粗产物用快速柱层析(水(0.05％甲酸)/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物(10毫克，收率23.8％)。MS(m/z):420.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.24(s,2H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.21(s,3H)。
化合物135
N-(5-((2-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003858517390001401
(A)3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入1-甲基-1H-吡唑-3-醇(4克，41毫摩尔)、碳酸钾(6.8克，49毫摩尔)和DMF(50毫升)，冰浴下滴加苄溴(8.4克，49毫摩尔)，升至室温搅拌1.5小时后加热至50℃继续搅拌4小时。冷却至室温后加水(100毫升)和乙酸乙酯(150毫升)，分层后有机相用饱和食盐水(100毫升)洗两次，无水硫酸钠干燥并过滤，浓缩。残余物用快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到无色油状标题产物4.7克。MS(m/z):189.1[M+H]+
(B)3-(苄氧基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑(4.7克，25毫摩尔)、乙腈(60毫升)、硝酸铈铵(8.22克，15毫摩尔)和单质碘(3.8克，15毫摩尔)，室温搅拌2小时。冰浴冷却后滴加5％亚硫酸氢钠(100毫升)，乙酸乙酯(100毫升)萃取。有机相用饱和食盐水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥并过滤，浓缩。残余物用快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到棕色油状标题产物5.1克。MS(m/z):315.0[M+H]+
(C)3-(苄氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入3-(苄氧基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑(5.1克，16毫摩尔)和无水四氢呋喃(80毫升)，冰盐浴冷却至-10℃后滴加异丙基氯化镁(12毫升，24毫摩尔)，升至0℃搅拌1.5小时后再次冰盐浴冷却至-10℃，滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(5.95克，32毫摩尔)后缓慢升至室温搅拌4小时。加入饱和氯化铵(100毫升)，乙酸乙酯(100毫升)萃取，有机相用饱和食盐水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥并过滤，浓缩。残余物用快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到无色油状标题产物4.6克。MS(m/z):315.2[M+H]+
(D)5-((2-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入3-(苄氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.57克，5毫摩尔)、5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(742毫克，3.33毫摩尔)、碳酸铯(2.7克，8.3毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(380毫克，0.33毫摩尔)和DMF/H2O(18毫升/6毫升)，加热至90℃后搅拌过夜。冷却至室温后浓缩，残余物用快速柱层析(水(0.1％甲酸):乙腈＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体状标题产物1.2克。MS(m/z):374.2[M+H]+
(E)4-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇
在反应瓶中，依次加入5-((2-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.2克，3.33毫摩尔)、甲醇(60毫升)、二氯甲烷(6毫升)和氢氧化钯(600毫克)，置换氢气后室温搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液后浓缩，残余物用快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题产物590毫克。MS(m/z):284.1[M+H]+
(F)N-(5-((2-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入4-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇(283毫克，1毫摩尔)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(202毫克，1.2毫摩尔)、HATU(570毫克，1.5毫摩尔)、DMF(10毫升)和DMAP(183毫克，1.5毫摩尔)，加热至40℃后搅拌过夜。加水(2毫升)，用快速柱层析(水(0.1％甲酸):乙腈＝100:0-0:100梯度洗脱)及制备薄层色谱纯化，得到白色固体状标题产物75毫克。MS(m/z):434.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.96(s,1H),8.76(s,1H),8.45–8.28(m,3H),8.07(s,1H),7.81(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),3.65(s,3H),3.59(s,3H),2.65(s,3H)。
实施例3
分子水平测定CSF1R激酶活性
1.试剂与材料:
Z-LYTETM Tyr 1底物肽：Invitrogen，PV3190；
5X激酶缓冲液：Invitrogen，PV3189；
10mM ATP：Invitrogen，PV3227；
Development试剂B：Invitrogen，PV3295；
Development缓冲液：Invitrogen，P3127；
终止液：Invitrogen，P3094；
重组人CSF1R激酶：Invitrogen，PR4598A；
384孔黑板：Corning，3575；
Envision：Perkin Elmer。
2.配制反应液
1)1.33X激酶缓冲液：用ddH2O将5X激酶缓冲液稀释至1.33X。
2)4X待检测化合物稀释：将待测化合物梯度稀释到4倍反应浓度并保持DMSO的浓度为8％。化合物反应终浓度为：1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.00046μM，并且DMSO的终浓度为2％。
3)激酶/底物肽混合物：在1.33X激酶缓冲液中，将激酶和Z-LYTETM Tyr 1底物肽分别稀释到0.12μg/mL和4μM，制得激酶/底物肽混合物。用移液器轻柔混合。
4)磷酸化底物肽溶液(PP溶液)：将0.4μL的Z-LYTETM Tyr1磷酸化底物肽加入到99.6μL的1.33X激酶缓冲液中。
5)ATP溶液：将10mM ATP用1.33X激酶缓冲液稀释至760μM制得ATP溶液。
6)Development溶液：将Development试剂B用Development缓冲液按1：200的比例稀释。
3.方法
1)激酶反应(10μL体系)
在384板的每个反应孔中分别加入2.5μL的4X待检测化合物，在对照孔中加入相应体积的8％DMSO。将板置于冰上。每孔分别依次加入5μL激酶/底物肽混合物、2.5μL激酶缓冲液和ATP溶液。设置三组对照：C1组仅为激酶缓冲液，C2组含有激酶/底物肽混合物、激酶缓冲液以及ATP，C3组含有5μL PP溶液。加入反应各组分后，384孔板避光密封并于25-30℃下孵育1h。
2)Development反应
在所有孔中，每孔中加入5μL的Development溶液，避光密封并于25-30℃下继续孵育1h。
3)终止反应和读板
在所有孔中，每孔加入5μL的终止液。分别测量Coumarin值(激发光波长为400nm，发射光波长为445nm)和Fluorescein值(激发光波长为400nm，发射光波长为520nm)。
4.数据分析
％磷酸化率＝100％-100％×[ER×C3 520nm–C3 445nm]/[(C1445nm–C3 445nm)+ER×(C3 520nm–C1 520nm)]
其中：
ER(发射光比值)：Coumarin发射光读值(445nm)/Fluorescein发射光读值(520nm)；
C3 445nm：100％磷酸化Coumarin发射光读值；
C3 520nm：100％磷酸化Fluorescein发射光读值；
C1 445nm：0％磷酸化Coumarin发射光读值；
C1 520nm：0％磷酸化Fluorescein发射光读值。
抑制率％(IR)＝[1-％磷酸化率待测样品/100％磷酸化率对照]×100％
其中：
％磷酸化率待测样品：待测化合物磷酸化率；
100％磷酸化率对照：C3对照组磷酸化率。
5.IC50值：用ID Business Solutions(Guildford,UK)为微软Excel附加的软件XL-FitTM(5.3版本)计算。
6.测试结果
Figure BDA0003858517390001441
Figure BDA0003858517390001451
实施例4
细胞水平检测CSF1R磷酸化活性
1.细胞系
THP-1(ATCC)，人急性单核细胞白血病细胞。该细胞培养于含有10％FBS的RPMI1640培养基中。
2.试剂与仪器
·人磷酸化-CSF1R ELISA kit：R&D，#DYC3268-2；
·RPMI 1640培养液：GIBCO，#10491；
·人M-CSF重组细胞因子：R&D，#216-MC-500；
·细胞裂解液：Cell Signal，#9803S；
·1XPBS缓冲液(1L)：NaCl 8.0g、KCl 0.2g、Na2HPO4-12H2O 3.58g、KH2PO4 0.24g溶于1L dd H2O中，调整pH至7.4；
·封闭液：含有1％BSA的PBS缓冲液；
·PBST洗涤液：含有0.05％Tween-20的PBS缓冲液；
·显色底物：R&D，#DY999；
·2N H2SO4；
·微孔读板仪：Labsystems Multiskan K3：Thermo；Envision：Perkin Elmer；
·ELISA板：Corning，#9018；
·细胞培养板：Facol，#353027。
3.细胞处理和裂解液制备
将THP-1细胞重悬在含2％FBS的RPMI-1640培养液中，以5×104/孔的密度加到96孔板中，50μL/孔，于5％CO2、37℃的细胞培养箱中过夜培养；将待测化合物以无血清RPMI-1640培养基稀释至3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.014、0.005和0.002μM，DMSO浓度为5％。将5μL稀释后的化合物加入到50μL细胞培养体系中，于5％CO2、37℃的细胞培养箱中培养60min后，在细胞中加入300ng/mL的M-CSF，于37℃的细胞培养箱中刺激1min，加入50μL细胞裂解液，置于-80℃冰箱中保存。
4.ELISA检测步骤
在ELISA板中加入100μL/孔用PBS稀释至0.8μg/mL的p-CSF1R捕获抗体，室温摇床包被过夜。PBST洗涤后，加入封闭液，室温孵育2h。PBST洗涤，加入90μL细胞裂解液，25℃摇床孵育2h。PBST洗涤三次，加入100μL 0.1％PBS-BSA稀释液稀释的anti-p-tyrosine-HRP检测抗体，25℃摇床孵育2h。PBST洗涤液洗涤后加入100μL显色底物，室温孵育10-20min。加入50μL 2N H2SO4终止反应。在Labsystems Multiskan K3或者Envision检测每孔的光密度信号(450/570nm)。
5.数据分析
Figure BDA0003858517390001471
其中：
·药物处理孔读值：表示受待测化合物作用的细胞孔的光密度信号。
·背景读值：表示无细胞但加入了细胞裂解液的孔的光密度信号。
·细胞孔读值：表示未受化合物处理的细胞孔的光密度信号。
6.IC50计算：用XL-Fit 5.3软件获得。
7.测试结果
Figure BDA0003858517390001472
Figure BDA0003858517390001481
实施例5
细胞增殖实验
1.细胞系
Ba/F3BCR-FMS-11，稳定表达BCR-FMS融合基因的小鼠原B淋巴细胞。该细胞培养于含有10％FBS的RPMI 1640培养基中。
2.试剂与仪器
·cckit-8试剂盒：Dojindo，#CK04；
·Envision：Perkin Elmer；
·细胞培养板：Facol，#353027。
3.实验步骤
将BCR-FMS融合基因转染Ba/F3细胞，筛选出稳定表达BCR-FMS并依赖于CSF-1R生长的细胞株Ba/F3BCR-FMS-11。Ba/F3BCR-FMS-11细胞增殖实验用细胞计数试剂盒cckit-8于96孔板中完成。在96孔板中，以100μL/孔接种Ba/F3BCR-FMS-11细胞5000个/孔。24小时后，将待测化合物稀释至10、3.33、1.11、0.37、0.12、0.037、0.012和0.004μM，保持DMSO浓度为5％。将10μL上述8个浓度的化合物稀释液分别加入培养细胞孔中。于37℃和5％CO2细胞培养箱中培养72小时。每孔加入10μL细胞计数试剂盒cckit-8检测试剂，于37℃和5％CO2细胞培养箱中继续孵育1小时。用Perkin Elmer Envision仪器检测每个孔在450nm下的光密度吸收值。
4.数据分析
Figure BDA0003858517390001491
其中：
·药物处理孔读值：表示受待测化合物作用的细胞孔的光密度信号。
·细胞孔读值：表示未受待测化合物处理的细胞孔的光密度信号(只有0.5％DMSO)。
·背景读值：表示细胞培养基的孔的光密度信号。
5.IC50计算：用XL-Fit 5.3软件获得。
6.测试结果
Figure BDA0003858517390001492
Figure BDA0003858517390001501

Claims (24)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0003858517380000011
或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中:
X为N或CR5；
Z1、Z2分别独立地为N或CR6；
Y1为N或CR7；Y2为N或CR8；Y3为N或CR9；
L为NH、O、S或CH2；
W不存在或为NH、O、S或CH2；
R1为苯基、5-12元杂芳基、4-6元杂环基或C3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)n-OH、-(C1-6亚烷基)n-O-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)n-O-(C1-6卤烷基)；
R2为氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-O-(C1-6卤烷基)、-(C1-6亚烷基)-OH、C3-8环烷基或4-6元杂环基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自：氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)或-OH；
R9为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)、-OH、-(C1-6亚烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或C3-8环烷基；
n为0或1；
或者当Y3为CR9时，R2、R9与它们相连的N原子和C原子一起形成一个5-6元的杂芳环或5-6元的杂环；
或者当Y2为CR8、Y3为CR9时，R8、R9与它们相连的C原子一起形成一个苯环；
或者
Figure FDA0003858517380000021
为
Figure FDA0003858517380000022
其中R10为氢或C1-6烷基；
条件是，当X为CH时，Z1不为N。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，X为N。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，X为CR5；R5为氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，Z1、Z2分别独立地为CR6。
5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，Z1和Z2均为CH。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为CR9；R7和R8分别独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，R9为氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；优选地，R7为氢或-O(C1-6烷基)，R8为氢、卤素或C1-6烷基，R9为氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；更优选地，R7是氢，R8选自氢或氟，R9为氢或甲基。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，Y1为CR7，Y2为N，Y3为CR9；R7为氢、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R9为氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基或C3-6环烷基；优选地，R7为氢；R9为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；更优选地，R7为氢；R9为氢或甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，L为O或CH2，优选L为O。
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，W不存在或为NH，优选W不存在。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R1为苯基、5-12元杂芳基、4-6元杂环基或C3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)n-OH；优选R1为苯基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或环己烯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)n-OH；更优选R1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)-OH；仍更优选R1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个C1-6烷基、优选甲基取代。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R1为苯基，其任选地被一个或多个卤素取代。
12.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R1为呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或环己烯基，其各自任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，W为NH；R1为吡唑基、吡啶基或噻唑基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)-OH；优选R1为吡唑基、吡啶基或噻唑基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：C1-6烷基或C1-6卤烷基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-OH、C3-6环烷基或4-6元杂环基，优选R2为C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2CH2)-O-(C1-6烷基)、-(CH2CH2)-OH、C3-6环烷基或氧杂环丁烷基，更优选R2为C1-6烷基、优选为甲基、乙基或异丙基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R3和R4分别独立地选自：氢、卤素、-CN、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；且当X为CH时，R3和R4中至少有一个为氢；优选其中R3为氢、卤素、-CN、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R4为氢或C1-6烷基。
16.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，当Y3为CR9时，R2、R9与它们相连的N原子和C原子一起形成吡啶或吡咯烷。
17.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，
Figure FDA0003858517380000051
为
Figure FDA0003858517380000052
R10为C1-6烷基。
18.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，X为CR5；Z1、Z2分别独立地为CR6；Y1为CR7；Y2为N或CR8；Y3为CR9；W不存在；R1为5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6烷基取代；R2为C1-6烷基；R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，且R3和R4中至少有一个为氢；R9为氢或C1-6烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，X为CH；Z1和Z2均为CH；Y1为CH；Y2为N或CH；Y3为CR9；W不存在；R1为吡唑基，其任选地被一个或多个C1-6烷基取代；R2为C1-6烷基；R3为氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R4为氢；R9为氢或C1-6烷基。
20.如权利要求1所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003858517380000061
Figure FDA0003858517380000071
Figure FDA0003858517380000081
Figure FDA0003858517380000091
Figure FDA0003858517380000101
Figure FDA0003858517380000111
Figure FDA0003858517380000121
Figure FDA0003858517380000131
Figure FDA0003858517380000141
21.药物组合物，其包含权利要求1-20中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并且任选地包含药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求1-20中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体中疾病的药物中的用途。
23.如权利要求22所述的用途，其中：所述的疾病是癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、肥胖或肥胖相关性疾病；优选其中所述的癌症选自实体瘤或血液系统恶性肿瘤；所述的自身免疫性疾病或炎症性疾病选自关节炎(包括类风湿性关节炎、胶原诱导性关节炎)、骨关节炎、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、系统性红斑狼疮、多发性硬化、自身免疫性肾炎、克罗恩病、哮喘或慢性阻塞性肺病；更优选其中所述的癌症选自卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、脑瘤(包括成胶质细胞瘤(GBM))、腱鞘巨细胞瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、胃癌、食道癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、间皮瘤、间皮内膜癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、头颈癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、肾上腺癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
24.一种组合，其包含权利要求1-20中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种额外治疗剂，例如抗肿瘤药剂，包括化疗剂、免疫检查点抑制剂或激动剂、以及靶向治疗剂。
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