JP2024023699A - 環式化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】環式化合物およびその使用方法の提供。【解決手段】本出願は、MALT1阻害剤である、本明細書で定義されるような式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。本出願はまた、式(I)の化合物と、その薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物、ならびにがん、自己免疫障害、および炎症性障害などの疾患を治療するための化合物および組成物を使用する方法も記載する。また、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をと含む、医薬組成物も本明細書で提供される。TIFF2024023699001064.tif2744【選択図】なし
Description
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、配列リストのコンピュータ可読フォーマットコピー(ファイル名:17367-0076WO1.txt、データ記録日:2020年12月24日、ファイルサイズ
214キロバイト)である。
本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、配列リストのコンピュータ可読フォーマットコピー(ファイル名:17367-0076WO1.txt、データ記録日:2020年12月24日、ファイルサイズ
214キロバイト)である。
本出願は、がんなどの増殖性障害、ならびに自己免疫および炎症性障害を治療するために有用である、三環式および他の多環式化合物に関する。
MALT1(粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質1)は、リンパ球の活性化、生存、増殖、および分化を制御するためのNF-κBの上流シグナル伝達を介してリンパ球の増殖に関与する細胞内タンパク質である。CARMAまたはCARD足場タンパク質(例えば、CARD11(CARMA1としても知られる、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー11)、CARD14(CARMA2としても知られる、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー14)、CARD10(CARMA3としても知られる、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー10)、またはCARD9(カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー9))およびBCL10(B細胞CLL/リンパ腫10)とともに、MALT1は、細胞表面抗原受容体の活性化に応じて形成される、CBM複合体の3つのサブユニットのうちの1つである。Jaworski et al.,Cell Mol Life Science 2016,73,459-473、およびJuilland and Thome.Frontiers in Immunology 2018,9,1927を参照されたい。MALT1は、少なくとも2つの機構によってNF-κBシグナル伝達を仲介することが公知である。第一に、MALT1は、足場タンパク質として機能し、TRAF6、TAB(TAB1、TAB2、TAB3など)、TAK1、NEMO-IKKα/βなどのNF-κBシグナル伝達タンパク質を動員し、第二に、システインプロテアーゼとして、RelB、A20、またはCYLDなどのNF-κBシグナル伝達の負の調節因子を切断して非活性化する。Rosebeck et al.,Science,2011,331,468-472を参照されたい。
MALT1のプロテアーゼ活性は、特に、NF-κBおよび関連経路が重要な役割を果たすと考えられている場合に、潜在的な治療標的として浮上している。活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC-DLBCL)は、しばしばNF-κBの過剰活性化を特徴とする侵攻性リンパ腫であり、MALT1プロテアーゼ阻害が成長を劇的に阻害し、極めて侵攻性のABC型DLBCLのアポトーシスを促進し得ることが示されている。Ferch U,et al.,J Exp Med 2009,206,2313-2320を参照されたい。また、Hailfinger S,et al.,Proc
Natl Acad Sci USA 2009,106,19946-19951も参照されたい。MALT1または融合タンパク質API2-MALT1の既知のペプチド基質には、A20、CYLD、BCL10、RelB、レグナーゼ-1、ロキン-1、NIK、およびLIMA laが含まれる。Rebeaud et al.,Nat Immunol 2008,9,272-281を参照されたい。また、Coornaert et al.,Nat Immunol 20008,9,263-271、Staal et al.,EMBO J 2011,30,1742-1752、Hailfinger et al.,PNAS 2011,108,14596-14601、Jeltsch et al.,Nat Immunol 2014,15,1079-1089、Uehata et al.,Cell 2013,153,1036-1049、Nie et al.,Nat Commun 2015,6,5908、およびBaens et al.,PLoS ONE 2014,9,e103774も参照されたい。MALT1基質の1つの一般的なプロファイルが、Kasperkiewicz,et al.Scientific Reports 8.1(2018):1-10に記載されている。
Natl Acad Sci USA 2009,106,19946-19951も参照されたい。MALT1または融合タンパク質API2-MALT1の既知のペプチド基質には、A20、CYLD、BCL10、RelB、レグナーゼ-1、ロキン-1、NIK、およびLIMA laが含まれる。Rebeaud et al.,Nat Immunol 2008,9,272-281を参照されたい。また、Coornaert et al.,Nat Immunol 20008,9,263-271、Staal et al.,EMBO J 2011,30,1742-1752、Hailfinger et al.,PNAS 2011,108,14596-14601、Jeltsch et al.,Nat Immunol 2014,15,1079-1089、Uehata et al.,Cell 2013,153,1036-1049、Nie et al.,Nat Commun 2015,6,5908、およびBaens et al.,PLoS ONE 2014,9,e103774も参照されたい。MALT1基質の1つの一般的なプロファイルが、Kasperkiewicz,et al.Scientific Reports 8.1(2018):1-10に記載されている。
加えて、構成的に活性なMALT1の生成につながるいくつかの染色体転座が、ABC-DLBCLで識別されており、上流の刺激とは無関係にNF-κBの活性化につながるMALT1融合タンパク質API2-MALT1/IgH-MALT1の識別は、がんおよび様々な疾患におけるこのタンパク質の重要性をさらに強調する。Farinha et al.,J Clinical Oncology 2005,23,6370-6378を参照されたい。さらに、MALT1は、いくつかの異なる種類のがん、例えば、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)などの血液悪性腫瘍、肺腺がん、乳がん、膵臓がん、および膠芽細胞腫などの固形腫瘍に関与していることが示されている。Jiang et al.,Cancer Research 2011,71,2183-2192を参照されたい。また、Pan et al.,Mol Cancer Res 2016,14,93-102、Penas et al.,Blood 2010,115,2214-2219、およびJ Cell Mol Med.2020 Jul;24(13):7550-7562も参照されたい。免疫調節タンパク質としてのMALT1はまた、先天性および適応免疫にも関与しており、いくつかの炎症性疾患、例えば、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、および慢性炎症に起因する異なる種類のアレルギー性障害に効果があり得る。Afofina
et al.,FEBS Journal 2015,DOI:10.1 111/febs.13325を参照されたい。また、Lowes et al.,Ann Review Immunology 2014,32,227-255、Jabara et
al.,J Allergy Clin Immunology 2013,132,151-158、Streubel et al.,Clin Cancer Research 2004,10,476-480、およびLiu et al.,Oncotarget 2016,1-14も参照されたい。近年、調査結果はまた、制御性T細胞(Treg)機能および恒常性の制御におけるMALT1の重要性も示唆している。研究が、固形腫瘍がある患者を単独で、または免疫チェックポイント機構と組み合わせて治療するためのMALT1阻害剤の可能性を確認するために進行中である。しかしながら、MALT1阻害剤は、現在、治療的使用のために承認されていない。
et al.,FEBS Journal 2015,DOI:10.1 111/febs.13325を参照されたい。また、Lowes et al.,Ann Review Immunology 2014,32,227-255、Jabara et
al.,J Allergy Clin Immunology 2013,132,151-158、Streubel et al.,Clin Cancer Research 2004,10,476-480、およびLiu et al.,Oncotarget 2016,1-14も参照されたい。近年、調査結果はまた、制御性T細胞(Treg)機能および恒常性の制御におけるMALT1の重要性も示唆している。研究が、固形腫瘍がある患者を単独で、または免疫チェックポイント機構と組み合わせて治療するためのMALT1阻害剤の可能性を確認するために進行中である。しかしながら、MALT1阻害剤は、現在、治療的使用のために承認されていない。
Jaworski et al.,Cell Mol Life Science 2016,73,459-473
Juilland and Thome.Frontiers in Immunology 2018,9,1927
Rosebeck et al.,Science,2011,331,468-472
Ferch U,et al.,J Exp Med 2009,206,2313-2320
Hailfinger S,et al.,Proc Natl Acad Sci USA 2009,106,19946-19951
Rebeaud et al.,Nat Immunol 2008,9,272-281
Coornaert et al.,Nat Immunol 20008,9,263-271
Staal et al.,EMBO J 2011,30,1742-1752
Hailfinger et al.,PNAS 2011,108,14596-14601
Jeltsch et al.,Nat Immunol 2014,15,1079-1089
Uehata et al.,Cell 2013,153,1036-1049
Nie et al.,Nat Commun 2015,6,5908
Baens et al.,PLoS ONE 2014,9,e103774
Kasperkiewicz,et al.Scientific Reports 8.1(2018):1-10
したがって、本明細書で提供されるものは、式(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、X、Y、Z、n、R1、R2、R3、m、R4、R5、R6、RA、RB、RC、RD、RE、およびRFは、本明細書で定義されている通りである。
またはその薬学的に許容される塩であり、X、Y、Z、n、R1、R2、R3、m、R4、R5、R6、RA、RB、RC、RD、RE、およびRFは、本明細書で定義されている通りである。
また、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をと含む、医薬組成物も本明細書で提供される。
また、対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、CBM複合経路関連がんの治療を必要とする対象においてCBM複合経路関連がんを治療するための方法も本明細書で提供される。
また、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
(a)がんをCBM複合経路関連がんであると識別することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
(a)がんをCBM複合経路関連がんであると識別することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、CBM複合経路関連がんを有すると識別された対象に投与することを含む、方法も提供される。
有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、CBM複合経路関連がんを有すると識別された対象に投与することを含む、方法も提供される。
また、MALT1関連がんを有すると識別または診断された対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてMALT1関連がんを治療するための方法も提供される。
また、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
(a)がんがMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
(a)がんがMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、そのような治療を必要とするがんを有する対象において転移を阻害するための方法も提供される。
また、対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法も提供される。
また、対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、CBM複合経路関連疾患または障害の治療を必要とする対象においてCBM複合経路関連疾患または障害を治療するための方法も提供される。
また、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
(a)がんをCBM複合経路関連疾患または障害であると識別することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
(a)がんをCBM複合経路関連疾患または障害であると識別することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、CBM複合経路関連疾患または障害を有すると識別された対象に投与することを含む、方法も提供される。
対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、CBM複合経路関連疾患または障害を有すると識別された対象に投与することを含む、方法も提供される。
また、MALT1関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療するための方法も提供される。
また、MALT1関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療するための方法も提供される。
また、自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、
(a)自己免疫障害がMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
(a)自己免疫障害がMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、MALT1関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療するための方法も提供される。
また、対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、炎症性障害の治療を必要とする対象の炎症性障害を治療するための方法も提供される。
また、MALT1関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてMALT1関連炎症性障害を治療するための方法も提供される。
また、MALT1関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてMALT1関連炎症性障害を治療するための方法も提供される。
また、炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法であって、
(a)炎症性障害がMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
(a)炎症性障害がMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)対象に、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、MALT1関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、対象においてMALT1関連炎症性障害を治療するための方法も提供される。
また、哺乳動物細胞を式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるCBM複合体経路活性を阻害するための方法も提供される。
また、哺乳動物細胞を式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるMALT1プロテアーゼ活性を阻害するための方法も提供される。
また、CBM複合経路関連疾患または障害を治療するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
また、CBM複合経路関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
また、他の抗がん剤(例えば、第1のMALT1阻害剤または別のMALT1阻害剤)の投与の前、間、または後に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、MALT1関連がんがある個体を治療する方法も提供される。
また、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
また、本明細書で定義されるような化合物を調製するプロセスによって取得される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法および材料が、本開示で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で公知である他の好適な方法および材料もまた、使用されることができる。材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明白となるであろう。
定義
本明細書で使用される場合の「化合物」という用語は、描写される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体濃縮変異体を含むように意図されている。名称または構造によって1つの特定の互変異性型として識別される本明細書の化合物は、特に明記しない限り、他の互変異性型を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合の「化合物」という用語は、描写される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体濃縮変異体を含むように意図されている。名称または構造によって1つの特定の互変異性型として識別される本明細書の化合物は、特に明記しない限り、他の互変異性型を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合の「互変異性体」という用語は、その構造が原子の配列において著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡状態で存在する、化合物を指し、本明細書で提供される化合物は、異なる互変異性体として描写され得、化合物が互変異性型を有するとき、すべての互変異性型は本開示の範囲内にあることが意図されており、化合物の命名はいずれの互変異性体も除外しないことを理解されたい。以下は、含まれる互変異性型の例である。
本明細書で提供される特定の化合物は、1つ以上の非対称中心を含有し得、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることが認識されるであろう。
「ハロ」という用語は、周期表の17族である、ハロゲンのうちの1つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素または塩素を指す。
「C1-C6アルキル」という用語は、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を含有する、線状または分岐炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、およびn-ヘキシルを指す。同様に、C1-C3アルキル基は、1、2、または3個の炭素原子を含有する、線状または分岐炭化水素鎖である。
「C1-C6ハロアルキル」という用語は、各発生時に独立して選択される少なくとも1つのハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素で置換された炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在し得る。同様に、C1-C3ハロアルキル基は、少なくとも1つのハロゲン原子で置換された1、2、または3個の炭素原子を含有する、線状または分岐炭化水素鎖である。例えば、C1-C3ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、1-クロロエチルおよび2-クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、1,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、1-フルオロメチルおよび2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、1,2,2-トリフルオロエチルおよび2,2,2-トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。
「C1-C6アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に付着しているC1-C6アルキル基を指す。これは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、およびn-ヘキソキシなどの、アルキル部分が線状または分岐状であり得る部分を含む。
「C1-C6ハロアルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に付着し、アルキル基の少なくとも1つの水素原子がハロゲンで置き換えられている、C1-C6アルキル基を指す。これは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、またはトリフルオロプロポキシなど、アルキル部分が線状または分岐状であり得る部分を含む。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、-CNラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、-OHラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、系内の少なくとも1つの環が芳香族である、6~10個すべての炭素の単環式または二環式基を指す。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルが含まれる。1つの環のみが芳香族である二環式環系では、非芳香族環は、本明細書で定義されるように、シクロアルキル基であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、系内の少なくとも1つの環が芳香族である、5~10員単環式または二環式基を指し、系内の少なくとも1つの環の中の1つ以上の炭素原子は、N、O、およびSから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。ヘテロアリール基には、ピリドン部分などの1つ以上の基が酸化される環が含まれる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、およびインドールが含まれる。1つの環のみが芳香族である二環式環系では、非芳香族環は、本明細書で定義されるように、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基であり得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和または部分的に不飽和の3~10単環式または二環式炭化水素基を指し、二環式系には、縮合、スピロ(任意選択的に「スピロシクロアルキル」基と称される)、および架橋環系が含まれる。シクロプロピル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、スピロ[2.3]ヘキシル、およびビシクロ[1.1.1]ペンチルが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、芳香族ではなく、環内にN、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の3~12員炭化水素単環式または二環式環系を指す。二環式ヘテロシクリル基には、縮合、スピロ(任意選択的に「スピロヘテロシクリル」基と称される)、および架橋環系が含まれる。ヘテロシクリル環系は、1つ以上のC、N、またはS環員においてオキソ置換を含み得る。ヘテロシクリル基は、例えば、少なくとも1つがヘテロ原子である、5、6、7、8、9、または10個の原子を含有する環系である、「5~10員ヘテロシクリル基」として表され得る。例えば、1つ、2つ、または3つ、任意選択的に、1つまたは2つのヘテロ原子が存在し得る。ヘテロシクリル基は、任意の炭素原子を通して、または窒素などのヘテロ原子を通して、分子の残りの部分に結合され得る。例示的なヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ピロリジン-2-オン、スルホラン、イソチアゾリンS、S-ジオキシド、およびデカヒドロナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ジェミナル」という用語は、分子内の同じ原子に付着した置換基原子または基を指す。
本明細書で使用される場合、「ビシナル」という用語は、分子内の隣接する原子に付着した置換基原子または基を指す。置換基の原子または基の間の立体化学的関係は、シス、トランス、未定義、または未解決であり得る。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に付着した「=O」基を指す。
原子X、Y、およびZを含む、式(I)の化合物の環は、2つを超える隣接する窒素原子を含有しないことを理解されたい。
式(I)の化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。加えて、式(I)の化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式(I)の化合物を調製および/または精製するため、ならびに/もしくは式(I)の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る、そのような化合物の他の塩も含む。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸および塩酸塩が含まれる。
式(I)の化合物またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離され得、したがって、任意のそのような溶媒和物は、本開示の範囲内に含まれることがさらに認識されるであろう。例えば、式(I)の化合物およびその塩は、水、エタノール、および同等物などの薬学的に許容される溶媒を用いて、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在することができる。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、実施例1~211の化合物およびその立体異性体ならびに薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、実施例1~211の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、実施例1~211の化合物は、遊離塩基形態である。いくつかの実施形態では、実施例1~211の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物、またはその塩もしくは組成物が、製剤を含む他の成分および/またはそれで治療されている対象と化学的ならびに/もしくは毒物学的に適合性があることを示す。
保護基は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変換から保護する、一時的な置換基であり得る。採用される特定の保護基の選択は、十分に当業者の技能の範囲内である。保護されている官能基、分子に存在する他の官能性、合成配列の各ステップでの反応条件、分子に存在する他の保護基、保護基を除去するために要求される条件に対する官能基耐性、および本明細書で提供される化合物の熱分解のための反応条件を含むが、これらに限定されない、いくつかの考慮事項は、保護基の選択を決定することができる。保護基化学の分野は、(Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2.sup.ed.Wiley:New York,1991)で精査されている。
窒素保護基は、アミン部分を望ましくない化学変換から保護する、任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がアミンに結合されるときに形成される部分の例には、アリルアミン、ベンジルアミン(例えば、ベジルアミン、p-メトキシベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン、およびトリチルアミン)、アセチルアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ペント-4-エナミド、フタルイミド、カルバミン酸塩(例えば、カルバミン酸メチル、カルバミン酸t-ブチル、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル、およびカルバミン酸9-フルオレニルメチル)、イミン、およびスルホンアミド(例えば、ベンゼンスルホンアミド、p-トルエンスルホンアミド、およびp-ニトロベンゼンスルホンアミド)が含まれるが、これらに限定されない。
酸素保護基は、ヒドロキシル部分を望ましくない化学変換から保護する、任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がヒドロキシルに結合されるときに形成される部分の例には、エステル(例えば、アセチル、t-ブチルカルボニル、およびベンゾイル)、ベンジル(例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、および2,4-ジメトキシベンジル、およびトリチル)、炭酸塩(例えば、炭酸メチル、炭酸アリル、炭酸2,2,2-トリクロロエチル、および炭酸ベンジル)、ケタール、およびアセタール、ならびにエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上に不自然な割合の原子同位体を含有し得る。すなわち、原子は、特に、式(I)による化合物に関して言及されるとき、天然存在比または同位体濃縮形態のいずれかで、自然発生であるか、または合成的に産生されるかのいずれかである、その原子のすべての同位体および同位体混合物を含む。例えば、特に明記されていない限り、水素が言及されるとき、それは、1H、2H、3H、またはそれらの混合物を指すと理解され、炭素が言及されるとき、それは、11C、12C、13C、14C、またはそれらの混合物を指すと理解され、窒素が言及されるとき、それは、13N、14N、15N、またはそれらの混合物を指すと理解され、酸素が言及されるとき、それは、14O、15O、16O、17O、18O、またはそれらの混合物を指すと理解され、フルオロが言及されるとき、それは、18F、19F、またはそれらの混合物を指すと理解される。例えば、重水素アルキルおよび重水素アルコキシ基では、1つ以上の水素原子が、重水素(2H)で特異的に置き換えられる。前述の同位体のうちのいくつかが放射性であるため、したがって、本明細書で提供される化合物はまた、1つ以上の非放射性原子が放射性濃縮同位体のうちの1つによって置き換えられている、その放射性化合物を含む、1つ以上の原子の1つ以上の同位体を有する化合物およびそれらの混合物も含む。放射性標識化合物は、治療薬、例えば、がん治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書で提供される化合物のすべての同位体変異は、本開示の範囲内に包含されることが意図されている。
例証目的のために、化合物を調製するための一般的な方法、ならびに主要な中間体が本明細書で提供される。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の「実施例」の節を参照されたい。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用され得ることを認識するであろう。具体的な出発物質および試薬がスキームに描写され、下記に議論されるが、他の出発物質および試薬が、様々な誘導体および/または反応条件を提供するために容易に代用されることができる。加えて、下記に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾されることができる。
選択された化合物がMALT1阻害剤として作用する能力は、本明細書に記載の生物学的アッセイによって実証され得る。IC50値が、表Aに示されている。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、血液がんおよび固形腫瘍を含む、MALT1関連がん、MALT1関連自己免疫障害、およびMALT1関連炎症性障害などのMALT1阻害剤で治療され得る疾患および障害を治療するために有用である。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または苦痛緩和手段を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不可能であるかにかかわらず、疾患または障害もしくは状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した(すなわち、悪化しない)状態、疾患の進行の遅延または減速、病状(例えば、疾患の1つ以上の症状)の改善または緩和、および寛解(部分的または全体的であるかにかかわらず)が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合の予想生存と比較して、生存を延長することも意味し得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および/または予防されるべき疾患もしくは障害の少なくとも1つの症状を経験している、かつ/または示している。
本明細書で使用される場合の「小児対象」という用語は、診断または治療の時点で21歳未満の対象を指す。「小児」という用語は、新生児(出生~生後1ヶ月まで)、乳児(1ヶ月~2歳まで)、子供(2歳~12歳まで)、および青年(12歳~21歳まで(22歳の誕生日までであるが、それを含まない))を含む、様々な亜集団にさらに分けられることができる。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics,15th Ed.Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996、Rudolph AM,et al.Rudolph’s Pediatrics,21st Ed.New York:McGraw-Hill,2002、およびAvery MD,First LR.Pediatric Medicine,2nd Ed.Baltimore:Williams & Wilkins;1994.いくつかの実施形態では、小児対象は、出生~生後28日まで、生後29日~2歳未満、2歳~12歳未満、または12歳~21歳まで(22歳の誕生日までであるが、それを含ままない)である。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生~生後28日まで、生後29日~1歳未満、生後1ヶ月~生後4ヶ月未満、生後3ヶ月から生後7ヶ月未満、生後6ヶ月から1歳未満、1歳~2歳未満、2歳~3歳未満、2歳~7歳未満、3歳~5歳未満、5歳~10歳未満、6歳~13歳未満、10歳~15歳未満、または15歳~22歳未満である。
特定の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で定義されるような疾患および障害(例えば、自己免疫障害、炎症性障害、およびがん)を予防するために有用である。本明細書で使用される場合の「予防する」という用語は、本明細書に記載されるような疾患または状態、もしくはその症状の全体的または部分的な発症、再発、もしくは拡大の予防を意味する。
「規制当局」という用語は、その国での医薬品の医療使用を承認するための国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、アメリカ食品医薬品局(FDA)である。
NF-κB経路を通したシグナル伝達は、多くのがんに関係している。例えば、Staudt,Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2.6(2010):a000109,Xia,et al.Cancer Immunol.Res.2.9(2014):823-830,Xia,et al.OncoTargets and Therapy 11(2018):2063を参照されたい。NF-κBは、様々なホモおよびヘテロ二量体としてkBエンハンサー要素に結合し、いくつかの遺伝子の転写を誘導し得る、p50、p52、p65(RelA)、RelB、およびc-Relを含む、転写因子のファミリーである。特定の細胞表面受容体(例えば、CD28、BCR、HER1(EGFR(上皮成長因子受容体)およびERBB1としても公知である)、またはHER2(HER2/neuもしくはERBB2としても公知である))の活性化に続いて、CBM複合体が、おそらく、プロテインキナーゼC(例えば、プロテインキナーゼCベータまたはプロテインキナーゼCシータ)およびBCL10-MALT1複合体の動員による、CARDまたはCARMAタンパク質のリン酸化を介して形成される。例えば、Xia,et al.OncoTargets
and Therapy 11(2018):2063,Shi,and Sun.Mol.Immunol.68.2(2015):546-557,Xia,et al.Cancer Immunol.Res.2.9(2014):823-830、およびPan,Mol.Cancer Res.14.1(2016):93-102を参照されたい。
and Therapy 11(2018):2063,Shi,and Sun.Mol.Immunol.68.2(2015):546-557,Xia,et al.Cancer Immunol.Res.2.9(2014):823-830、およびPan,Mol.Cancer Res.14.1(2016):93-102を参照されたい。
本明細書の上記に記述されるように、CBM複合体は、NF-κB経路の活性化において足場タンパク質として機能することができる。形成されると、CBM複合体は、おそらく、MALT1のユビキチン化(例えば、K63結合ユビキチン化)により、IKK複合体(例えば、IKKγ(NEMOとも呼ばれる)、IKKα、およびIKKβ)を活性化することができ、これは、IKKγの動員、ユビキチン化(例えば、K63結合ユビキチン化)、および分解をもたらし、それによって、IKKαおよびIKKβを放出してIκBをリン酸化し、IκBのユビキチン化(例えば、K48結合ユビキチン化)および分解をもたらし、NF-κB転写因子(典型的には、NF-κB1サブタイプ:p50-RelAおよびp50-cRel)を核に放出する。このカスケードは、おそらく、ユビキチンリガーゼTRAF6(腫瘍壊死因子受容体(TNFR)関連因子6)によって媒介される。CBM複合体はまた、TAB1/2-TAKおよび線状ユビキチン鎖アセンブリ複合体(LUBAC)などの付加的なタンパク質複合体を通したNF-κBシグナル伝達にも影響を及ぼし得る。例えば、Israel,Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2.3(2010):a000158,Xia,et al.OncoTargets and Therapy 11(2018):2063,Juilland,Front.Immunol.9(2018):1927を参照されたい。MALT1はまた、JNK経路(JNK/AP-1経路とも呼ばれる)を活性化することもできるが、少この分野を研究するために少ない作業が行われてきた。例えば、Juilland,Front.Immunol.9(2018):1927、およびWang,et al.,Oncogenesis 6.7(2017):e365-e365を参照されたい。
加えて、MALT1は、システインプロテアーゼ活性を有する。野生型MALT1の基質の非限定的な例には、BCL10、A20、CYLD、RelB、レグナーゼ1、ロキン-1、およびHOIL1が含まれる。加えて、API2-MALT1(cIAP2とも呼ばれる、アポトーシス阻害剤2のアミノ末端)融合タンパク質は、NIKおよびLIMA1αを切断することも示されている。MALT1によるBCL10切断は、BCL10に依存しないNF-κBの活性化をもたらすと考えられている。A20(TNFアルファ誘導タンパク質3)を切断することにより、A20が、MALT1のユビキチン化、したがって、IKK複合体の動員および活性化を低減させることが示唆されている、脱ユビキチン化酵素であるため、MALT1は、NF-κB経路の負の調節を低減させ得る。CYLD(CYLDリシン63脱ユビキチン化酵素)は、脱ユビキチン化酵素であり、この酵素の切断により、MALT1は、NF-κB経路および/またはJNK経路を通したシグナル伝達を増加させると考えられている。RelBの切断は、典型的には、RelBがRelAおよびc-Relと転写的に不活性な複合体を形成するため、NF-κB経路の負の調節の緩和をもたらす。HOIL1(RBCK1としても公知である)を切断することにより、HOIL1が線形ユビキチン化を減少させると考えられているため、NF-κBの負の調節が緩和されると考えられている。MALT1はまた、自動処理することもでき、これは、完全には理解されていない機構を通して、NF-κB経路を通したシグナル伝達を促進する。NIK(NF-κB誘導キナーゼ)を切断することにより、API2-MALT1プロテアーゼは、プロテアソーム分解に耐性のあるNIKのC末端断片を生成し、それによって、非標準NF-κBシグナル伝達を増加させる。LIMA1α(LIMドメインおよびアクチン結合タンパク質1)を切断することにより、このタンパク質の腫瘍抑制特性が低下し、残りの断片は発がん性を有し、細胞増殖、コロニー形成、および細胞接着を促進すると考えられている。レグナーゼ1(MCPIP-1またはZc3h12aとしても公知である、調節性RNase 1)およびロキン-1(RC3H1としても公知である)の切断は、サイトカイン、ケモカイン、およびICOS、OX40、ならびにTNFなどの共刺激タンパク質のmRNAを含む、mRNAの安定化をもたらすと考えられている。この活性は、NF-κBおよびJNK経路内のMALT1活性とは無関係であり得る。例えば、Afonina,et al.FEBS J.282.17(2015):3286-3297 Klein et al.Nat.Comm.6.1(2015):1-17,Baens,et al.PloS one 9.8(2014):e103774、およびJuilland,Front.Immunol.9(2018):1927を参照されたい。MALT1はまた、MYD88、TLR9、およびBCR(以降ではMy-T-BCR超複合体と称される)によって形成される多タンパク質超複合体によって調整される、イブルチニブ応答性細胞株および生検サンプルにおける発がん性BCRシグナル伝達にも関与している。My-T-BCR超複合体は、エンドリソソーム上のmTORと共局在し、生存促進性NF-κBおよびmTORシグナル伝達を駆動する。Phelan et al.,Nature 2018 Aug;560(7718):387-391を参照されたい。
したがって、MALT1の阻害は、NF-κB経路またはJNK経路の異常なシグナル伝達と関連付けられる多くの種類の障害に有益な効果を提供することができる。例えば、MALT1の阻害は、以下のうちの1つ以上に起因するNF-κBまたはJNK経路を通したフラックスを減少させ得る。
(1)不活化腫瘍抑制遺伝子。不活化され得る腫瘍抑制遺伝子の非限定的な例には、BRCA1およびp53(例えば、p53 H61LまたはI123T)が含まれる。例えば、Sau,et al.Cell Stem Cell 19.1(2016):52-65,Xia,et al.Cancer Immunol.Res.2.9(2014):823-830,Johansson,et al.Oncotarget 7.38(2016):62627を参照されたい。
(2)調節不全の細胞表面受容体。細胞表面受容体の非限定的な例には、HER1およびHER2が含まれる。例えば、Xia,et al.Cancer Immunol.Res.2.9(2014):823-830 and Pan,Mol.Cancer
Res.14.1(2016):93-102を参照されたい。
(3)CBM複合体の1つ以上の成分の調節不全。CBM複合体の成分の非限定的な例には、MALT1、CARD11、CARD14、CARD10、CARD9、およびBCL10が含まれる。
(4)MALT1プロテアーゼ(例えば、野生型MALT1プロテアーゼまたは調節不全のMALT1プロテアーゼ)の1つ以上の基質の調節不全。MALT1プロテアーゼの基質の非限定的な例には、BCL10、A20、CYLD、RelB、レグナーゼ1、ロキン-1、HOIL1、NIK、およびLIMA1αが含まれる。
(5)CBM複合体の下流のNF-κB経路の1つ以上の成分の調節不全。CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分の非限定的な例には、TRAF6、IKKα、IKKβ、IKKγ(NEMOとも呼ばれる)、IkBα、p50、p52、p65(RelA)、RelB、およびc-Relが含まれる。
(6)CBM複合体の下流のJNK経路の1つ以上の成分の調節不全。CBM複合体の下流のJNK経路の成分の非限定的な例には、JNK1(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ8)、JNK2(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ9)、JNK3(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ10)、またはAP-1転写因子(例えば、c-Fos、c-Jun、ATF、またはJDPファミリーのいずれかのヘテロ二量体)が含まれる。
(7)MALT1遺伝子の染色体転座によって引き起こされる1つ以上の融合タンパク質の調節不全。非限定的な例には、cIAP-MALT1融合タンパク質が含まれる。
(8)My-T-BCR超複合体の1つ以上の成分の調節不全。My-T-BCR超複合体の成分の非限定的な例には、MYD88、TLR9、およびmTORが含まれる。
(1)不活化腫瘍抑制遺伝子。不活化され得る腫瘍抑制遺伝子の非限定的な例には、BRCA1およびp53(例えば、p53 H61LまたはI123T)が含まれる。例えば、Sau,et al.Cell Stem Cell 19.1(2016):52-65,Xia,et al.Cancer Immunol.Res.2.9(2014):823-830,Johansson,et al.Oncotarget 7.38(2016):62627を参照されたい。
(2)調節不全の細胞表面受容体。細胞表面受容体の非限定的な例には、HER1およびHER2が含まれる。例えば、Xia,et al.Cancer Immunol.Res.2.9(2014):823-830 and Pan,Mol.Cancer
Res.14.1(2016):93-102を参照されたい。
(3)CBM複合体の1つ以上の成分の調節不全。CBM複合体の成分の非限定的な例には、MALT1、CARD11、CARD14、CARD10、CARD9、およびBCL10が含まれる。
(4)MALT1プロテアーゼ(例えば、野生型MALT1プロテアーゼまたは調節不全のMALT1プロテアーゼ)の1つ以上の基質の調節不全。MALT1プロテアーゼの基質の非限定的な例には、BCL10、A20、CYLD、RelB、レグナーゼ1、ロキン-1、HOIL1、NIK、およびLIMA1αが含まれる。
(5)CBM複合体の下流のNF-κB経路の1つ以上の成分の調節不全。CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分の非限定的な例には、TRAF6、IKKα、IKKβ、IKKγ(NEMOとも呼ばれる)、IkBα、p50、p52、p65(RelA)、RelB、およびc-Relが含まれる。
(6)CBM複合体の下流のJNK経路の1つ以上の成分の調節不全。CBM複合体の下流のJNK経路の成分の非限定的な例には、JNK1(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ8)、JNK2(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ9)、JNK3(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ10)、またはAP-1転写因子(例えば、c-Fos、c-Jun、ATF、またはJDPファミリーのいずれかのヘテロ二量体)が含まれる。
(7)MALT1遺伝子の染色体転座によって引き起こされる1つ以上の融合タンパク質の調節不全。非限定的な例には、cIAP-MALT1融合タンパク質が含まれる。
(8)My-T-BCR超複合体の1つ以上の成分の調節不全。My-T-BCR超複合体の成分の非限定的な例には、MYD88、TLR9、およびmTORが含まれる。
本明細書で関連付けられるような「CBM複合経路」という用語は、CBMを含むシグナル伝達経路内の遺伝子、転写物、およびタンパク質を含む。例えば、NF-κB経路の多くの様態は、CBM複合経路の一部である。CBM複合体経路は、例えば、細胞表面受容体(例えば、CD28、BCR、HER1、およびHER2)、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質(例えば、プロテインキナーゼCベータまたはプロテインキナーゼCシータ)、CBM複合体の成分(例えば、MALT1、CARD11、CARD14、CARD10、CARD9、またはBCL10)、MALT1プロテアーゼの基質(例えば、BCL10、A20、CYLD、RelB、レグナーゼ1、ロキン-1、HOIL1、NIK、およびLIMA1α)、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分(例えば、TAK1、TRAF6、TAB1、TAB2、TAB3、MKK7、IKKα、IKKβ、IKKγ、IkBα、p50、p65(RelA)、またはc-Rel)、CBM複合体の下流のJNK経路の成分(例、JNK1、JNK2、JNK3、またはAP-1転写因子)、またはMy-T-BCR超複合体の成分(例、MYD88)、TLR9、またはmTOR)を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「CBM複合経路関連疾患または障害」という用語は、CBM複合経路内の遺伝子、CBM複合経路内のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載されるような、CBM複合経路内の遺伝子、CBM複合経路内のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する、疾患または障害を指す。CBM複合経路関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、CBM関連原発性免疫不全症、自己免疫障害、多発性硬化症、大腸炎、乾癬、およびがんが含まれる。例えば、McGuire,et al.J.Neuroinflamm.11.1(2014):1-12,Lu,et al.,Front.Immunol.9(2018):2078,Jaworski,et al.,EMBO J.33.23(2014):2765-2781を参照されたい。CBM複合経路関連疾患または障害の非限定的な例には、MALT1関連がん、MALT1関連自己免疫障害、およびMALT1関連炎症性障害などのMALT1関連疾患または障害が含まれる。
本明細書で使用される場合の「CBM複合経路関連自己免疫障害」という用語は、CBM複合経路遺伝子、CBM複合経路タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載される、CBM複合経路遺伝子、CBM複合経路タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する、自己免疫障害を指す。CBM複合経路関連自己免疫障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合の「CBM複合経路関連炎症性障害」という用語は、CBM複合経路遺伝子、CBM複合経路タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載される、CBM複合経路遺伝子、CBM複合経路タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する、炎症性障害を指す。CBM複合経路関連炎症性障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連疾患または障害は、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん(例えば、CD28関連がん、BCR関連がん、HER1関連がん、またはHER2関連がん)、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん(例えば、プロテインキナーゼCベータ(PKCβ)関連がんまたはプロテインキナーゼCシータ(PCKθ)関連がん)、CBM複合体関連がんの構成要素(例えば、MALT1関連がん、CARD11関連がん、CARD14関連がん、CARD10関連がん、CARD9関連がん、またはBCL10関連がん)、MALT1プロテアーゼ基質関連がん(例えば、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、RelB関連がん、レグナーゼ1関連がん、ロキン-1関連がん、HOIL1関連がん、NIK関連がん、またはLIMA1α関連がん)、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがん(例えば、TAK1関連がん、TRAF6関連がん、TAB1関連がん、TAB2関連がん、TAB3関連がん、MKK7関連がん、IKKα関連がん、IKKβ関連がん、IKKγ関連がん、IkBα関連がん、p50関連がん、p65(RelA)関連がん、またはc-Rel関連がん)、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがん(例えば、JNK1関連がん、JNK2関連がん、JNK3関連がん、またはAP-1転写因子関連がん)、MYD88関連がん、またはそれらの組み合わせなどのCBM複合経路関連がんである。
本明細書で使用される場合の「CBM複合経路関連がん」という用語は、(例えば、診断時に、または以前の療法に対する耐性を生じた後に)CBM複合経路内の遺伝子、CBM複合経路内のタンパク質、またはいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載されるような、CBM複合経路内の遺伝子、CBM複合経路内のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。CBM複合経路関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、CBM経路関連がんは、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん(例えば、CD28関連がん、BCR関連がん、HER1関連がん、またはHER2関連がん)細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん(例えば、プロテインキナーゼCベータ(PKCβ)関連がんまたはプロテインキナーゼCシータ(PCKθ)関連がん、CBM複合体関連がんの構成要素(例えば、MALT1関連がん、CARD11関連がん、CARD14関連がん、CARD10関連がん、CARD9関連がん、またはBCL10関連がん)、MALT1プロテアーゼ基質関連がん(例えば、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、RelB関連がん、レグナーゼ1関連がん、ロキン1関連がん、HOIL1関連がん、NIK関連がん、またはLIMA1α関連がん)、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがん(例、TAK1関連がん、TRAF6関連がん、TAB1関連がん、TAB2関連がん、TAB3関連がん、MKK7関連がん、IKKα関連がん、IKKβ関連がん、IKKγ関連がん、IkBα関連がん、p50関連がん、p65(RelA)関連がん、またはc-Rel関連がん)、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがん(例えば、JNK1関連がん、JNK2関連がん、JNK3関連がん、またはAP-1転写因子関連がん)、またはそれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、調節不全は、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの異常な活性化をもたらす、調節不全であり得る。活性化は、遺伝子増幅、活性化変異、活性化転座、転写活性化、エピジェネティックな変化、および/またはがん遺伝子のタンパク質産物の過剰発現を含むが、これらに限定されない、任意の適切な機構を通したものであり得る。いくつかの実施形態では、調節不全は、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの異常な不活性化をもたらす、調節不全であり得る。不活性化は、遺伝子欠失、不活性化変異、不活性化転座、転写サイレンシング、エピジェネティックな変化、および遺伝子のmRNAおよび/またはタンパク質産物の分解を含むが、これらに限定されない、任意の適切な機構を通したものであり得る。典型的には、本明細書で使用される場合、調節不全は、それが活性化であろうと不活性化であろうと、NF-κBまたはJNKシグナル伝達経路を通したシグナル伝達の増加をもたらす調節不全である。
「野生型」という用語は、核酸またはタンパク質(例えば、MALT1遺伝子、MALT1 mRNA、またはMALT1タンパク質)と関連付けられる疾患または障害を有していない(任意選択的に、核酸またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害を発症するリスクの増加も有していない、および/または核酸またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害を有する疑いがない)対象で見出される、もしくは遺伝子またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害(例えば、MALT1関連がん、自己免疫障害、または炎症性障害)を有していない(任意選択的に、核酸またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害を発症するリスクの増加も有していない、および/または核酸またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害を有する疑いがない)対象からの細胞または組織で見出される、核酸(例えば、MALT1遺伝子もしくはMALT1 mRNA)またはタンパク質(例えば、MALT1タンパク質)を表す。
いくつかの実施形態では、対象は、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん(CBM複合経路関連関連がん)(例えば、規制当局が承認した、例えば、FDAが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような)を有すると識別または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、1つ以上の以前の療法に耐性のあるがんを有する。いくつかの実施形態では、対象は、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍(例えば、規制当局が承認した、例えば、FDAが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような)を有する。対象は、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍がある(例えば、規制当局が承認した、例えば、FDAが承認したアッセイまたはキットを使用して、陽性と識別された)対象であり得る。対象は、腫瘍が、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、(例えば、腫瘍が、規制当局が承認した、例えば、FDAが承認したキットまたはアッセイを使用して、そのようなものと識別される)対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、1つ以上の以前の療法に耐性のある腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、CBM複合経路関連関連がんを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、1つ以上の以前の療法に耐性があると疑われる腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、対象がCBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する(任意選択的に、臨床記録は、対象が本明細書で提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであると示す)。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、対象が1つ以上の以前の療法に耐性のある腫瘍を有することを示す、臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定されるがん(CBM複合経路関連関連がん)を有すると識別または診断されている。
いくつかの実施形態では、対象は、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う自己免疫障害(例えば、CBM複合経路関連関連自己免疫障害)(例えば、規制当局が承認した、例えば、FDAが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような)を有すると識別または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍(例えば、規制当局が承認した、例えば、FDAが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような)を有する。いくつかの実施形態では、対象は、CBM複合経路関連関連自己免疫障害を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がCBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する(任意選択的に、臨床記録は、対象が本明細書で提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであると示す)。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定される自己免疫障害(CBM複合経路関連関連自己免疫障害)を有すると識別または診断されている。
いくつかの実施形態では、対象は、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う炎症性障害(例えば、CBM複合経路関連関連炎症性障害)(例えば、規制当局が承認した、例えば、FDAが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような)を有すると識別または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍(例えば、規制当局が承認した、例えば、FDAが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような)を有する。いくつかの実施形態では、対象は、CBM複合経路関連関連炎症性障害を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がCBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する(任意選択的に、臨床記録は、対象が本明細書で提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであると示す)。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、CBM複合経路関連遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、CBM複合経路関連タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定される自己炎症性障害(CBM複合経路関連関連炎症性障害)を有すると識別または診断されている。
本明細書で使用される場合の「CBM複合経路細胞表面受容体関連がん」という用語は、CBM複合経路細胞表面受容体と関連付けられる、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、CBM複合経路細胞表面受容体関連がんは、CD28関連がん、BCR関連がん、HER1関連がん、HER2関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本明細書で使用される場合の「*関連がん」という用語は、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載される、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指し、「*」は、本明細書に記載の特定のCBM複合経路遺伝子またはタンパク質を指す。いくつかの実施形態では、*関連がんは、CD28関連がん、BCR関連がん、HER1関連がん、HER2関連がん、PKCβ関連がん、PKCθ関連がん、MALT1関連がん、CARD11関連がん、CARD14関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、RelB関連がん、HOIL1関連がん、NIK関連がん、レグナーゼ1関連がん、LIMA1α関連がん、ロキン-1関連がん、TRAF6関連がん、TAK1関連がん、TAB1関連がん、TAB2関連がん、TAB3関連がん、MKK7関連がん、IKKα関連がん、IKKβ関連がん、IKKγ関連がん、IkBα関連がん、p50関連がん、p65関連がん、c-Rel関連がん、JNK1関連がん、JNK2関連がん、JNK3関連がん、MYD88転写因子関連がん、およびAP-1転写因子関連がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、*関連がんは、CD28関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、BCR関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、HER1関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、HER2関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、PKCβ関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、PKCθ関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、MALT1関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、CARD11関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、CARD14関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、A20関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、CYLD関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、RelB関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、HOIL1関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、NIK関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、レグナーゼ1関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、LIMA1α関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、ロキン-1関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、TRAF6関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、TAK1関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、TAB1関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、TAB2関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、TAB3関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、MKK7関連がん、およびIKKα関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、IKKβ関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、IKKγ関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、IkBα関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、p50関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、p65関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、c-Rel関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、JNK1関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、JNK2関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、JNK3関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、AP-1転写因子関連がんである。いくつかの実施形態では、*関連がんは、MYD88転写因子関連がんである。
「*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」(*は、本明細書に記載の特定のCBM複合経路遺伝子またはタンパク質である)という句は、遺伝子変異(例えば、*ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型*タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含む*タンパク質の発現をもたらす*遺伝子の変異、野生型*タンパク質と比較して1つ以上の点変異を伴う*タンパク質の発現をもたらす*遺伝子の変異、野生型*タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸が挿入された*タンパク質の発現をもたらす*遺伝子の変異、細胞内の*タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内の*タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)の変異)、野生型*タンパク質と比較して*タンパク質に少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有する*タンパク質をもたらす*mRNAの代替スプライスバージョン、もしくは(例えば、対照の非がん性細胞と比較して)異常な細胞シグナル伝達および/または調節不全のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型*タンパク質の発現の増加(例えば、レベルの増加)を指す。さらなる例として、*遺伝子のコピー数の増加は、*タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、*の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、*ではない)第2の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ある*遺伝子と別の非*遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、CD28、BCR、HER1、HER2、PKCβ、PKCθ、MALT1、CARD11、CARD14、A20、CYLD、RelB、HOIL1、NIK、レグナーゼ1、LIMA1α、ロキン-1、TRAF6、TAK1、TAB1、TAB2、TAB3、MKK7、IKKα、IKKβ、IKKγ、IkBα、p50、p65、c-Rel、JNK1、JNK2、JNK3、MYD88、およびAP-1転写因子からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、CD28である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、BCRである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、HER1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、HER2である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、PKCβである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、PKCθである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、MALT1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、CARD11である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、CARD14である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、A20である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、CYLDである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、RelBである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、HOIL1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、NIKである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、レグナーゼ1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、LIMA1αである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、ロキン-1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、TRAF6である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、TAK1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、TAB1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、TAB2である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、TAB3である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、MKK7である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、IKKαである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、IKKβである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、IKKγである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、IkBαである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、p50である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、p65である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、c-Relである。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、JNK1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、JNK2である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、JNK3である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、MYD88転写因子である。いくつかの実施形態では、*遺伝子または*タンパク質は、AP-1転写因子である。
いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まない*遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有する*タンパク質をコードする、*遺伝子の変異であり得る。いくつかの実施形態では、*遺伝子のコピー数の増加は、*タンパク質の過剰発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、CD28である。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、BCRである。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、HER1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、HER2である。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、PKCβである。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、PKCθである。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、CARD14である。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、CARD9である。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、CARD10である。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、CARD11である。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、MALT1である。
別の例として、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まない*遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に不活性であるか、または減少した活性を有する*タンパク質をコードする、*遺伝子の変異であり得る。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、A20である。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、ままたはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、CYLDである。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、RelBである。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、HOIL1である。いくつかの実施形態では、*遺伝子、*タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、NIKである。
本明細書に記載の特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」疾患もしくは障害は、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する、疾患もしくは障害を指す。そのような疾患または障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。同様に、本明細書に記載の特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書に記載のタンパク質の例示的な配列が、以下に示される。
ヒトCD28の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号1(UniParcアクセッション番号UPI0000043F4D)
MLRLLLALNLFPSIQVTGNKILVKQSPMLVAYDNAVNLSCKYSYNLFSREFRASLHKGLDSAVEVCVVYGNYSQQLQVYSKTGFNCDGKLGNESVTFYLQNLYVNQTDIYFCKIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
配列番号1(UniParcアクセッション番号UPI0000043F4D)
MLRLLLALNLFPSIQVTGNKILVKQSPMLVAYDNAVNLSCKYSYNLFSREFRASLHKGLDSAVEVCVVYGNYSQQLQVYSKTGFNCDGKLGNESVTFYLQNLYVNQTDIYFCKIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
CD28遺伝子またはCD28タンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Rohr,et al.,Leukemia 30.5(2016):1062-1070、Yoo,et al.,Haematologica 101.6(2016):757-763、およびLee,et al.,Haematologica 100.12(2015):e505で見出されることができる。
ヒトBCRの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号2(UniParcアクセッション番号UPI000016A088)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSCGVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGMMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDGEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALESTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKEFYDGLFPRVQQWSHQQRVGDLFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKNDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSNLYCTLEVDSFGYFVNKAKTRVYRDTAEPNWNEEFEIELEGSQTLRILCYEKCYNKTKIPKEDGESTDRLMGKGQVQLDPQALQDRDWQRTVIAMNGIEVKLSVKFNSREFSLKRMPSRKQTGVFGVKIAVVTKRERSKVPYIVRQCVEEIERRGMEEVGIYRVSGVATDIQALKAAFDVNNKDVSVMMSEMDVNAIAGTLKLYFRELPEPLFTDEFYPNFAEGIALSDPVAKESCMLNLLLSLPEANLLTFLFLLDHLKRVAEKEAVNKMSLHNLATVFGPTLLRPSEKESKLPANPSQPITMTDSWSLEVMSQVQVLLYFLQLEAIPAPDSKRQSILFSTEV
配列番号2(UniParcアクセッション番号UPI000016A088)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSCGVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGMMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDGEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALESTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKEFYDGLFPRVQQWSHQQRVGDLFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKNDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSNLYCTLEVDSFGYFVNKAKTRVYRDTAEPNWNEEFEIELEGSQTLRILCYEKCYNKTKIPKEDGESTDRLMGKGQVQLDPQALQDRDWQRTVIAMNGIEVKLSVKFNSREFSLKRMPSRKQTGVFGVKIAVVTKRERSKVPYIVRQCVEEIERRGMEEVGIYRVSGVATDIQALKAAFDVNNKDVSVMMSEMDVNAIAGTLKLYFRELPEPLFTDEFYPNFAEGIALSDPVAKESCMLNLLLSLPEANLLTFLFLLDHLKRVAEKEAVNKMSLHNLATVFGPTLLRPSEKESKLPANPSQPITMTDSWSLEVMSQVQVLLYFLQLEAIPAPDSKRQSILFSTEV
BCR遺伝子またはBCRタンパク質(例えば、BCR-ABL融合)の調節不全の非限定的な例は、例えば、Yang and Fu,Crit.Rev.Oncol./Hematol.93.3(2015):277-292,Weisberg,et al.Nat.Rev.Cancer 7.5(2007):345-356、およびJabbour,et al.Cancer 117.9(2011):1800-1811で見出されることができる。
ヒトHER1の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号3(UniParcアクセッション番号UPI000003E750)
MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYVQRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNLQEILHGAVRFSNNPALCNVESIQWRDIVSSDFLSNMSMDFQNHLGSCQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKLTKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFRDEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVNPEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA
配列番号3(UniParcアクセッション番号UPI000003E750)
MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYVQRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNLQEILHGAVRFSNNPALCNVESIQWRDIVSSDFLSNMSMDFQNHLGSCQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKLTKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFRDEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVNPEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA
HER1遺伝子またはHER1タンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Zhang,et al.,Oncotarget 7.48(2016):78985、Ellison,et al.,Journal of Clinical Pathology 66.2 (2013):79-89、Midha,et al.,American Journal of Cancer Research 5.9(2015):2892、およびYamamoto,et al.,Lung Cancer 63.3(2009):315-321で見出されることができる。
ヒトHER2の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号4(UniParcアクセッション番号UPI000003F55F)
MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV
配列番号4(UniParcアクセッション番号UPI000003F55F)
MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV
HER2遺伝子またはHER2タンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Petrelli,Fausto,et al.,Breast Cancer Research and Treatment 166.2(2017):339-349、Yan,et al.,Cancer and Metastasis Reviews 34.1(2015):157-164、Koshkin,et al.,Bladder
Cancer 5.1(2019):1-12、およびConnell,et al.,ESMO Open 2.5(2017)で見出されることができる。
Cancer 5.1(2019):1-12、およびConnell,et al.,ESMO Open 2.5(2017)で見出されることができる。
本明細書で使用される場合の「細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん」という用語は、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがんは、PKCβ関連がん、PCKθ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトPKCβの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号5(UniParcアクセッション番号UPI000012DF67)
MADPAAGPPPSEGEESTVRFARKGALRQKNVHEVKNHKFTARFFKQPTFCSHCTDFIWGFGKQGFQCQVCCFVVHKRCHEFVTFSCPGADKGPASDDPRSKHKFKIHTYSSPTFCDHCGSLLYGLIHQGMKCDTCMMNVHKRCVMNVPSLCGTDHTERRGRIYIQAHIDRDVLIVLVRDAKNLVPMDPNGLSDPYVKLKLIPDPKSESKQKTKTIKCSLNPEWNETFRFQLKESDKDRRLSVEIWDWDLTSRNDFMGSLSFGISELQKASVDGWFKLLSQEEGEYFNVPVPPEGSEANEELRQKFERAKISQGTKVPEEKTTNTVSKFDNNGNRDRMKLTDFNFLMVLGKGSFGKVMLSERKGTDELYAVKILKKDVVIQDDDVECTMVEKRVLALPGKPPFLTQLHSCFQTMDRLYFVMEYVNGGDLMYHIQQVGRFKEPHAVFYAAEIAIGLFFLQSKGIIYRDLKLDNVMLDSEGHIKIADFGMCKENIWDGVTTKTFCGTPDYIAPEIIAYQPYGKSVDWWAFGVLLYEMLAGQAPFEGEDEDELFQSIMEHNVAYPKSMSKEAVAICKGLMTKHPGKRLGCGPEGERDIKEHAFFRYIDWEKLERKEIQPPYKPKARDKRDTSNFDKEFTRQPVELTPTDKLFIMNLDQNEFAGFSYTNPEFVINV
配列番号5(UniParcアクセッション番号UPI000012DF67)
MADPAAGPPPSEGEESTVRFARKGALRQKNVHEVKNHKFTARFFKQPTFCSHCTDFIWGFGKQGFQCQVCCFVVHKRCHEFVTFSCPGADKGPASDDPRSKHKFKIHTYSSPTFCDHCGSLLYGLIHQGMKCDTCMMNVHKRCVMNVPSLCGTDHTERRGRIYIQAHIDRDVLIVLVRDAKNLVPMDPNGLSDPYVKLKLIPDPKSESKQKTKTIKCSLNPEWNETFRFQLKESDKDRRLSVEIWDWDLTSRNDFMGSLSFGISELQKASVDGWFKLLSQEEGEYFNVPVPPEGSEANEELRQKFERAKISQGTKVPEEKTTNTVSKFDNNGNRDRMKLTDFNFLMVLGKGSFGKVMLSERKGTDELYAVKILKKDVVIQDDDVECTMVEKRVLALPGKPPFLTQLHSCFQTMDRLYFVMEYVNGGDLMYHIQQVGRFKEPHAVFYAAEIAIGLFFLQSKGIIYRDLKLDNVMLDSEGHIKIADFGMCKENIWDGVTTKTFCGTPDYIAPEIIAYQPYGKSVDWWAFGVLLYEMLAGQAPFEGEDEDELFQSIMEHNVAYPKSMSKEAVAICKGLMTKHPGKRLGCGPEGERDIKEHAFFRYIDWEKLERKEIQPPYKPKARDKRDTSNFDKEFTRQPVELTPTDKLFIMNLDQNEFAGFSYTNPEFVINV
ヒトPKCθの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号6(UniParcアクセッション番号UPI000012DF74)
MSPFLRIGLSNFDCGSCQSCQGEAVNPYCAVLVKEYVESENGQMYIQKKPTMYPPWDSTFDAHINKGRVMQIIVKGKNVDLISETTVELYSLAERCRKNNGKTEIWLELKPQGRMLMNARYFLEMSDTKDMNEFETEGFFALHQRRGAIKQAKVHHVKCHEFTATFFPQPTFCSVCHEFVWGLNKQGYQCRQCNAAIHKKCIDKVIAKCTGSAINSRETMFHKERFKIDMPHRFKVYNYKSPTFCEHCGTLLWGLARQGLKCDACGMNVHHRCQTKVANLCGINQKLMAEALAMIESTQQARCLRDTEQIFREGPVEIGLPCSIKNEARPPCLPTPGKREPQGISWESPLDEVDKMCHLPEPELNKERPSLQIKLKIEDFILHKMLGKGSFGKVFLAEFKKTNQFFAIKALKKDVVLMDDDVECTMVEKRVLSLAWEHPFLTHMFCTFQTKENLFFVMEYLNGGDLMYHIQSCHKFDLSRATFYAAEIILGLQFLHSKGIVYRDLKLDNILLDKDGHIKIADFGMCKENMLGDAKTNTFCGTPDYIAPEILLGQKYNHSVDWWSFGVLLYEMLIGQSPFHGQDEEELFHSIRMDNPFYPRWLEKEAKDLLVKLFVREPEKRLGVRGDIRQHPLFREINWEELERKEIDPPFRPKVKSPFDCSNFDKEFLNEKPRLSFADRALINSMDQNMFRNFSFMNPGMERLIS
配列番号6(UniParcアクセッション番号UPI000012DF74)
MSPFLRIGLSNFDCGSCQSCQGEAVNPYCAVLVKEYVESENGQMYIQKKPTMYPPWDSTFDAHINKGRVMQIIVKGKNVDLISETTVELYSLAERCRKNNGKTEIWLELKPQGRMLMNARYFLEMSDTKDMNEFETEGFFALHQRRGAIKQAKVHHVKCHEFTATFFPQPTFCSVCHEFVWGLNKQGYQCRQCNAAIHKKCIDKVIAKCTGSAINSRETMFHKERFKIDMPHRFKVYNYKSPTFCEHCGTLLWGLARQGLKCDACGMNVHHRCQTKVANLCGINQKLMAEALAMIESTQQARCLRDTEQIFREGPVEIGLPCSIKNEARPPCLPTPGKREPQGISWESPLDEVDKMCHLPEPELNKERPSLQIKLKIEDFILHKMLGKGSFGKVFLAEFKKTNQFFAIKALKKDVVLMDDDVECTMVEKRVLSLAWEHPFLTHMFCTFQTKENLFFVMEYLNGGDLMYHIQSCHKFDLSRATFYAAEIILGLQFLHSKGIVYRDLKLDNILLDKDGHIKIADFGMCKENMLGDAKTNTFCGTPDYIAPEILLGQKYNHSVDWWSFGVLLYEMLIGQSPFHGQDEEELFHSIRMDNPFYPRWLEKEAKDLLVKLFVREPEKRLGVRGDIRQHPLFREINWEELERKEIDPPFRPKVKSPFDCSNFDKEFLNEKPRLSFADRALINSMDQNMFRNFSFMNPGMERLIS
本明細書で使用される場合の「CBM複合体関連がんの構成要素」という用語は、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、CBM複合体関連がんの構成要素は、MALT1関連がん、CARD11関連がん、CARD14関連がん、CARD10関連がん、CARD9関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、CBM複合体関連がんは、MALT1関連がん、CARD11関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合の「MALT1関連自己免疫障害」という用語は、MALT1遺伝子、MALT1タンパク質(本明細書ではMALT1プロテアーゼタンパク質またはMALT1プロテアーゼとも呼ばれる)、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、MALT1プロテアーゼドメイン、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。MALT1関連自己免疫障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合の「MALT1関連炎症性障害」という用語は、MALT1遺伝子、MALT1タンパク質(本明細書ではMALT1プロテアーゼタンパク質またはMALT1プロテアーゼとも呼ばれる)、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、MALT1プロテアーゼドメイン、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。MALT1関連炎症性障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合の「MALT1関連がん」という用語は、MALT1遺伝子、MALT1タンパク質(本明細書ではMALT1プロテアーゼタンパク質またはMALT1プロテアーゼとも呼ばれる)、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のMALT1遺伝子、MALT1タンパク質、MALT1プロテアーゼドメイン、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。MALT1関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「MALT1遺伝子、MALT1タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異(例えば、MALT1ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型MALT1タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むMALT1タンパク質の発現をもたらすMALT1遺伝子の変異、野生型MALT1タンパク質と比較して1つ以上の点変異を伴うMALT1タンパク質の発現をもたらすMALT1遺伝子の変異、野生型MALT1タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸が挿入されたMALT1タンパク質の発現をもたらすMALT1遺伝子の変異、細胞内のMALT1タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のMALT1タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)の変異)、野生型MALT1タンパク質と比較してMALT1タンパク質に少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するMALT1タンパク質をもたらすMALT1 mRNAの代替スプライスバージョン、もしくは(例えば、対照の非がん性細胞と比較して)異常な細胞シグナル伝達および/または調節不全のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型MALT1タンパク質の発現の増加(例えば、レベルの増加)を指す。別の例として、MALT1遺伝子、MALT1タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないMALT1遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有するMALT1タンパク質をコードする、MALT1遺伝子の変異であり得る。さらなる例として、MALT1遺伝子のコピー数の増加は、MALT1プロテアーゼの過剰発現をもたらし得る。例えば、MALT1遺伝子、MALT1タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的プロテアーゼドメインを含むMALT1の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、MALT1ではない)第2の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、MALT1遺伝子、MALT1タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるMALT1遺伝子と別の非MALT1遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトMALT1の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号7(UniParcアクセッション番号UPI000004D05E)
MSLLGDPLQALPPSAAPTGPLLAPPAGATLNRLREPLLRRLSELLDQAPEGRGWRRLAELAGSRGRLRLSCLDLEQCSLKVLEPEGSPSLCLLKLMGEKGCTVTELSDFLQAMEHTEVLQLLSPPGIKITVNPESKAVLAGQFVKLCCRATGHPFVQYQWFKMNKEIPNGNTSELIFNAVHVKDAGFYVCRVNNNFTFEFSQWSQLDVCDIPESFQRSVDGVSESKLQICVEPTSQKLMPGSTLVLQCVAVGSPIPHYQWFKNELPLTHETKKLYMVPYVDLEHQGTYWCHVYNDRDSQDSKKVEIIIGRTDEAVECTEDELNNLGHPDNKEQTTDQPLAKDKVALLIGNMNYREHPKLKAPLVDVYELTNLLRQLDFKVVSLLDLTEYEMRNAVDEFLLLLDKGVYGLLYYAGHGYENFGNSFMVPVDAPNPYRSENCLCVQNILKLMQEKETGLNVFLLDMCRKRNDYDDTIPILDALKVTANIVFGYATCQGAEAFEIQHSGLANGIFMKFLKDRLLEDKKITVLLDEVAEDMGKCHLTKGKQALEIRSSLSEKRALTDPIQGTEYSAESLVRNLQWAKAHELPESMCLKFDCGVQIQLGFAAEFSNVMIIYTSIVYKPPEIIMCDAYVTDFPLDLDIDPKDANKGTPEETGSYLVSKDLPKHCLYTRLSSLQKLKEHLVFTVCLSYQYSGLEDTVEDKQEVNVGKPLIAKLDMHRGLGRKTCFQTCLMSNGPYQSSAATSGGAGHYHSLQDPFHGVYHSHPGNPSNVTPADSCHCSRTPDAFISSFAHHASCHFSRSNVPVETTDEIPFSFSDRLRISEK
配列番号7(UniParcアクセッション番号UPI000004D05E)
MSLLGDPLQALPPSAAPTGPLLAPPAGATLNRLREPLLRRLSELLDQAPEGRGWRRLAELAGSRGRLRLSCLDLEQCSLKVLEPEGSPSLCLLKLMGEKGCTVTELSDFLQAMEHTEVLQLLSPPGIKITVNPESKAVLAGQFVKLCCRATGHPFVQYQWFKMNKEIPNGNTSELIFNAVHVKDAGFYVCRVNNNFTFEFSQWSQLDVCDIPESFQRSVDGVSESKLQICVEPTSQKLMPGSTLVLQCVAVGSPIPHYQWFKNELPLTHETKKLYMVPYVDLEHQGTYWCHVYNDRDSQDSKKVEIIIGRTDEAVECTEDELNNLGHPDNKEQTTDQPLAKDKVALLIGNMNYREHPKLKAPLVDVYELTNLLRQLDFKVVSLLDLTEYEMRNAVDEFLLLLDKGVYGLLYYAGHGYENFGNSFMVPVDAPNPYRSENCLCVQNILKLMQEKETGLNVFLLDMCRKRNDYDDTIPILDALKVTANIVFGYATCQGAEAFEIQHSGLANGIFMKFLKDRLLEDKKITVLLDEVAEDMGKCHLTKGKQALEIRSSLSEKRALTDPIQGTEYSAESLVRNLQWAKAHELPESMCLKFDCGVQIQLGFAAEFSNVMIIYTSIVYKPPEIIMCDAYVTDFPLDLDIDPKDANKGTPEETGSYLVSKDLPKHCLYTRLSSLQKLKEHLVFTVCLSYQYSGLEDTVEDKQEVNVGKPLIAKLDMHRGLGRKTCFQTCLMSNGPYQSSAATSGGAGHYHSLQDPFHGVYHSHPGNPSNVTPADSCHCSRTPDAFISSFAHHASCHFSRSNVPVETTDEIPFSFSDRLRISEK
本明細書で使用される場合の「CARD11関連自己免疫障害」という用語は、CARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「CARD11関連炎症性障害」という用語は、CARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「CARD11関連がん」という用語は、CARD11遺伝子、CARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。CARD11関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「CARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異(例えば、CARD11ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型CARD11タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むCARD11タンパク質の発現をもたらすCARD11遺伝子の変異、野生型CARD11タンパク質と比較して1つ以上の点変異を伴うCARD11タンパク質の発現をもたらすCARD11遺伝子の変異、野生型CARD11タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸が挿入されたCARD11タンパク質の発現をもたらすCARD11遺伝子の変異、細胞内のCARD11タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のCARD11タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)の変異)、野生型CARD11タンパク質と比較してCARD11タンパク質に少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するCARD11タンパク質をもたらすCARD11 mRNAの代替スプライスバージョン、もしくは(例えば、対照の非がん性細胞と比較して)異常な細胞シグナル伝達および/または調節不全のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型CARD11タンパク質の発現の増加(例えば、レベルの増加)を指す。別の例として、CARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないCARD11遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有するCARD11タンパク質をコードする、CARD11遺伝子の変異であり得る。さらなる例として、CARD11遺伝子のコピー数の増加は、CARD11タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、CARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、CARD11の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、CARD11ではない)第2の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、CARD11遺伝子、CARD11タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるCARD11遺伝子と別の非CARD11遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトCARD11の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号8(UniParcアクセッション番号UPI00003FED38)
MPGGGPEMDDYMETLKDEEDALWENVECNRHMLSRYINPAKLTPYLRQCKVIDEQDEDEVLNAPMLPSKINRAGRLLDILHTKGQRGYVVFLESLEFYYPELYKLVTGKEPTRRFSTIVVEEGHEGLTHFLMNEVIKLQQQMKAKDLQRCELLARLRQLEDEKKQMTLTRVELLTFQERYYKMKEERDSYNDELVKVKDDNYNLAMRYAQLSEEKNMAVMRSRDLQLEIDQLKHRLNKMEEECKLERNQSLKLKNDIENRPKKEQVLELERENEMLKTKNQELQSIIQAGKRSLPDSDKAILDILEHDRKEALEDRQELVNRIYNLQEEARQAEELRDKYLEEKEDLELKCSTLGKDCEMYKHRMNTVMLQLEEVERERDQAFHSRDEAQTQYSQCLIEKDKYRKQIRELEEKNDEMRIEMVRREACIVNLESKLRRLSKDSNNLDQSLPRNLPVTIISQDFGDASPRTNGQEADDSSTSEESPEDSKYFLPYHPPQRRMNLKGIQLQRAKSPISLKRTSDFQAKGHEEEGTDASPSSCGSLPITNSFTKMQPPRSRSSIMSITAEPPGNDSIVRRYKEDAPHRSTVEEDNDSGGFDALDLDDDSHERYSFGPSSIHSSSSSHQSEGLDAYDLEQVNLMFRKFSLERPFRPSVTSVGHVRGPGPSVQHTTLNGDSLTSQLTLLGGNARGSFVHSVKPGSLAEKAGLREGHQLLLLEGCIRGERQSVPLDTCTKEEAHWTIQRCSGPVTLHYKVNHEGYRKLVKDMEDGLITSGDSFYIRLNLNISSQLDACTMSLKCDDVVHVRDTMYQDRHEWLCARVDPFTDHDLDMGTIPSYSRAQQLLLVKLQRLMHRGSREEVDGTHHTLRALRNTLQPEEALSTSDPRVSPRLSRASFLFGQLLQFVSRSENKYKRMNSNERVRIISGSPLGSLARSSLDATKLLTEKQEELDPESELGKNLSLIPYSLVRAFYCERRRPVLFTPTVLAKTLVQRLLNSGGAMEFTICKSDIVTRDEFLRRQKTETIIYSREKNPNAFECIAPANIEAVAAKNKHCLLEAGIGCTRDLIKSNIYPIVLFIRVCEKNIKRFRKLLPRPETEEEFLRVCRLKEKELEALPCLYATVEPDMWGSVEELLRVVKDKIGEEQRKTIWVDEDQL
配列番号8(UniParcアクセッション番号UPI00003FED38)
MPGGGPEMDDYMETLKDEEDALWENVECNRHMLSRYINPAKLTPYLRQCKVIDEQDEDEVLNAPMLPSKINRAGRLLDILHTKGQRGYVVFLESLEFYYPELYKLVTGKEPTRRFSTIVVEEGHEGLTHFLMNEVIKLQQQMKAKDLQRCELLARLRQLEDEKKQMTLTRVELLTFQERYYKMKEERDSYNDELVKVKDDNYNLAMRYAQLSEEKNMAVMRSRDLQLEIDQLKHRLNKMEEECKLERNQSLKLKNDIENRPKKEQVLELERENEMLKTKNQELQSIIQAGKRSLPDSDKAILDILEHDRKEALEDRQELVNRIYNLQEEARQAEELRDKYLEEKEDLELKCSTLGKDCEMYKHRMNTVMLQLEEVERERDQAFHSRDEAQTQYSQCLIEKDKYRKQIRELEEKNDEMRIEMVRREACIVNLESKLRRLSKDSNNLDQSLPRNLPVTIISQDFGDASPRTNGQEADDSSTSEESPEDSKYFLPYHPPQRRMNLKGIQLQRAKSPISLKRTSDFQAKGHEEEGTDASPSSCGSLPITNSFTKMQPPRSRSSIMSITAEPPGNDSIVRRYKEDAPHRSTVEEDNDSGGFDALDLDDDSHERYSFGPSSIHSSSSSHQSEGLDAYDLEQVNLMFRKFSLERPFRPSVTSVGHVRGPGPSVQHTTLNGDSLTSQLTLLGGNARGSFVHSVKPGSLAEKAGLREGHQLLLLEGCIRGERQSVPLDTCTKEEAHWTIQRCSGPVTLHYKVNHEGYRKLVKDMEDGLITSGDSFYIRLNLNISSQLDACTMSLKCDDVVHVRDTMYQDRHEWLCARVDPFTDHDLDMGTIPSYSRAQQLLLVKLQRLMHRGSREEVDGTHHTLRALRNTLQPEEALSTSDPRVSPRLSRASFLFGQLLQFVSRSENKYKRMNSNERVRIISGSPLGSLARSSLDATKLLTEKQEELDPESELGKNLSLIPYSLVRAFYCERRRPVLFTPTVLAKTLVQRLLNSGGAMEFTICKSDIVTRDEFLRRQKTETIIYSREKNPNAFECIAPANIEAVAAKNKHCLLEAGIGCTRDLIKSNIYPIVLFIRVCEKNIKRFRKLLPRPETEEEFLRVCRLKEKELEALPCLYATVEPDMWGSVEELLRVVKDKIGEEQRKTIWVDEDQL
本明細書で使用される場合の「CARD14関連自己免疫障害」という用語は、CARD14遺伝子、CARD14タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD14遺伝子、CARD14タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「CARD14関連炎症性障害」という用語は、CARD14遺伝子、CARD14タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD14遺伝子、CARD14タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「CARD14関連がん」という用語は、CARD14遺伝子、CARD14タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD14遺伝子、CARD14タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。
ヒトCARD14の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号9(UniParcアクセッション番号UPI000013D81B)
MGELCRRDSALTALDEETLWEMMESHRHRIVRCICPSRLTPYLRQAKVLCQLDEEEVLHSPRLTNSAMRAGHLLDLLKTRGKNGAIAFLESLKFHNPDVYTLVTGLQPDVDFSNFSGLMETSKLTECLAGAIGSLQEELNQEKGQKEVLLRRCQQLQEHLGLAETRAEGLHQLEADHSRMKREVSAHFHEVLRLKDEMLSLSLHYSNALQEKELAASRCRSLQEELYLLKQELQRANMVSSCELELQEQSLRTASDQESGDEELNRLKEENEKLRSLTFSLAEKDILEQSLDEARGSRQELVERIHSLRERAVAAERQREQYWEEKEQTLLQFQKSKMACQLYREKVNALQAQVCELQKERDQAYSARDSAQREISQSLVEKDSLRRQVFELTDQVCELRTQLRQLQAEPPGVLKQEARTREPCPREKQRLVRMHAICPRDDSDCSLVSSTESQLLSDLSATSSRELVDSFRSSSPAPPSQQSLYKRVAEDFGEEPWSFSSCLEIPEGDPGALPGAKAGDPHLDYELLDTADLPQLESSLQPVSPGRLDVSESGVLMRRRPARRILSQVTMLAFQGDALLEQISVIGGNLTGIFIHRVTPGSAADQMALRPGTQIVMVDYEASEPLFKAVLEDTTLEEAVGLLRRVDGFCCLSVKVNTDGYKRLLQDLEAKVATSGDSFYIRVNLAMEGRAKGELQVHCNEVLHVTDTMFQGCGCWHAHRVNSYTMKDTAAHGTIPNYSRAQQQLIALIQDMTQQCTVTRKPSSGGPQKLVRIVSMDKAKASPLRLSFDRGQLDPSRMEGSSTCFWAESCLTLVPYTLVRPHRPARPRPVLLVPRAVGKILSEKLCLLQGFKKCLAEYLSQEEYEAWSQRGDIIQEGEVSGGRCWVTRHAVESLMEKNTHALLDVQLDSVCTLHRMDIFPIVIHVSVNEKMAKKLKKGLQRLGTSEEQLLEAARQEEGDLDRAPCLYSSLAPDGWSDLDGLLSCVRQAIADEQKKVVWTEQSPR
配列番号9(UniParcアクセッション番号UPI000013D81B)
MGELCRRDSALTALDEETLWEMMESHRHRIVRCICPSRLTPYLRQAKVLCQLDEEEVLHSPRLTNSAMRAGHLLDLLKTRGKNGAIAFLESLKFHNPDVYTLVTGLQPDVDFSNFSGLMETSKLTECLAGAIGSLQEELNQEKGQKEVLLRRCQQLQEHLGLAETRAEGLHQLEADHSRMKREVSAHFHEVLRLKDEMLSLSLHYSNALQEKELAASRCRSLQEELYLLKQELQRANMVSSCELELQEQSLRTASDQESGDEELNRLKEENEKLRSLTFSLAEKDILEQSLDEARGSRQELVERIHSLRERAVAAERQREQYWEEKEQTLLQFQKSKMACQLYREKVNALQAQVCELQKERDQAYSARDSAQREISQSLVEKDSLRRQVFELTDQVCELRTQLRQLQAEPPGVLKQEARTREPCPREKQRLVRMHAICPRDDSDCSLVSSTESQLLSDLSATSSRELVDSFRSSSPAPPSQQSLYKRVAEDFGEEPWSFSSCLEIPEGDPGALPGAKAGDPHLDYELLDTADLPQLESSLQPVSPGRLDVSESGVLMRRRPARRILSQVTMLAFQGDALLEQISVIGGNLTGIFIHRVTPGSAADQMALRPGTQIVMVDYEASEPLFKAVLEDTTLEEAVGLLRRVDGFCCLSVKVNTDGYKRLLQDLEAKVATSGDSFYIRVNLAMEGRAKGELQVHCNEVLHVTDTMFQGCGCWHAHRVNSYTMKDTAAHGTIPNYSRAQQQLIALIQDMTQQCTVTRKPSSGGPQKLVRIVSMDKAKASPLRLSFDRGQLDPSRMEGSSTCFWAESCLTLVPYTLVRPHRPARPRPVLLVPRAVGKILSEKLCLLQGFKKCLAEYLSQEEYEAWSQRGDIIQEGEVSGGRCWVTRHAVESLMEKNTHALLDVQLDSVCTLHRMDIFPIVIHVSVNEKMAKKLKKGLQRLGTSEEQLLEAARQEEGDLDRAPCLYSSLAPDGWSDLDGLLSCVRQAIADEQKKVVWTEQSPR
本明細書で使用される場合の「CARD10関連自己免疫障害」という用語は、CARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「CARD10関連炎症性障害」という用語は、CARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「CARD10関連がん」という用語は、CARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。
「CARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異(例えば、CARD10ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型CARD10タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むCARD10タンパク質の発現をもたらすCARD10遺伝子の変異、野生型CARD10タンパク質と比較して1つ以上の点変異を伴うCARD10タンパク質の発現をもたらすCARD10遺伝子の変異、野生型CARD10タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸が挿入されたCARD10タンパク質の発現をもたらすCARD10遺伝子の変異、細胞内のCARD10タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のCARD10タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)の変異)、野生型CARD10タンパク質と比較してCARD10タンパク質に少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するCARD10タンパク質をもたらすCARD10 mRNAの代替スプライスバージョン、もしくは(例えば、対照の非がん性細胞と比較して)異常な細胞シグナル伝達および/または調節不全のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型CARD10タンパク質の発現の増加(例えば、レベルの増加)を指す。別の例として、CARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないCARD10遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有するCARD10タンパク質をコードする、CARD10遺伝子の変異であり得る。さらなる例として、CARD10遺伝子のコピー数の増加は、CARD10タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、CARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、CARD10の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、CARD10ではない)第2の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、CARD10遺伝子、CARD10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるCARD10遺伝子と別の非CARD10遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトCARD10の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号:10(UniParcアクセッション番号UPI0000044645)
MPGRAEAGEAEEEAGAGSGSEAEEDALWERIEGVRHRLARALNPAKLTPYLRQCRVIDEQDEEEVLSTYRFPCRVNRTGRLMDILRCRGKRGYEAFLEALEFYYPEHFTLLTGQEPAQRCSMILDEEGPEGLTQFLMTEVRRLREARKSQLQREQQLQARGRVLEEERAGLEQRLRDQQQAQERCQRLREDWEAGSLELLRLKDENYMIAMRLAQLSEEKNSAVLRSRDLQLAVDQLKLKVSRLEEECALLRRARGPPPGAEEKEKEKEKEKEPDNVDLVSELRAENQRLTASLRELQEGLQQEASRPGAPGSERILLDILEHDWREAQDSRQELCQKLHAVQGELQWAEELRDQYLQEMEDLRLKHRTLQKDCDLYKHRMATVLAQLEEIEKERDQAIQSRDRIQLQYSQSLIEKDQYRKQVRGLEAERDELLTTLTSLEGTKALLEVQLQRAQGGTCLKACASSHSLCSNLSSTWSLSEFPSPLGGPEATGEAAVMGGPEPHNSEEATDSEKEINRLSILPFPPSAGSILRRQREEDPAPPKRSFSSMSDITGSVTLKPWSPGLSSSSSSDSVWPLGKPEGLLARGCGLDFLNRSLAIRVSGRSPPGGPEPQDKGPDGLSFYGDRWSGAVVRRVLSGPGSARMEPREQRVEAAGLEGACLEAEAQQRTLLWNQGSTLPSLMDSKACQSFHEALEAWAKGPGAEPFYIRANLTLPERADPHALCVKAQEILRLVDSAYKRRQEWFCTRVDPLTLRDLDRGTVPNYQRAQQLLEVQEKCLPSSRHRGPRSNLKKRALDQLRLVRPKPVGAPAGDSPDQLLLEPCAEPERSLRPYSLVRPLLVSALRPVVLLPECLAPRLIRNLLDLPSSRLDFQVCPAESLSGEELCPSSAPGAPKAQPATPGLGSRIRAIQESVGKKHCLLELGARGVRELVQNEIYPIVIHVEVTEKNVREVRGLLGRPGWRDSELLRQCRGSEQVLWGLPCSWVQVPAHEWGHAEELAKVVRGRILQEQARLVWVECGSSRGCPSSSEA
配列番号:10(UniParcアクセッション番号UPI0000044645)
MPGRAEAGEAEEEAGAGSGSEAEEDALWERIEGVRHRLARALNPAKLTPYLRQCRVIDEQDEEEVLSTYRFPCRVNRTGRLMDILRCRGKRGYEAFLEALEFYYPEHFTLLTGQEPAQRCSMILDEEGPEGLTQFLMTEVRRLREARKSQLQREQQLQARGRVLEEERAGLEQRLRDQQQAQERCQRLREDWEAGSLELLRLKDENYMIAMRLAQLSEEKNSAVLRSRDLQLAVDQLKLKVSRLEEECALLRRARGPPPGAEEKEKEKEKEKEPDNVDLVSELRAENQRLTASLRELQEGLQQEASRPGAPGSERILLDILEHDWREAQDSRQELCQKLHAVQGELQWAEELRDQYLQEMEDLRLKHRTLQKDCDLYKHRMATVLAQLEEIEKERDQAIQSRDRIQLQYSQSLIEKDQYRKQVRGLEAERDELLTTLTSLEGTKALLEVQLQRAQGGTCLKACASSHSLCSNLSSTWSLSEFPSPLGGPEATGEAAVMGGPEPHNSEEATDSEKEINRLSILPFPPSAGSILRRQREEDPAPPKRSFSSMSDITGSVTLKPWSPGLSSSSSSDSVWPLGKPEGLLARGCGLDFLNRSLAIRVSGRSPPGGPEPQDKGPDGLSFYGDRWSGAVVRRVLSGPGSARMEPREQRVEAAGLEGACLEAEAQQRTLLWNQGSTLPSLMDSKACQSFHEALEAWAKGPGAEPFYIRANLTLPERADPHALCVKAQEILRLVDSAYKRRQEWFCTRVDPLTLRDLDRGTVPNYQRAQQLLEVQEKCLPSSRHRGPRSNLKKRALDQLRLVRPKPVGAPAGDSPDQLLLEPCAEPERSLRPYSLVRPLLVSALRPVVLLPECLAPRLIRNLLDLPSSRLDFQVCPAESLSGEELCPSSAPGAPKAQPATPGLGSRIRAIQESVGKKHCLLELGARGVRELVQNEIYPIVIHVEVTEKNVREVRGLLGRPGWRDSELLRQCRGSEQVLWGLPCSWVQVPAHEWGHAEELAKVVRGRILQEQARLVWVECGSSRGCPSSSEA
本明細書で使用される場合の「CARD9関連自己免疫障害」という用語は、CARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「CARD9関連炎症性障害」という用語は、CARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「CARD9関連がん」という用語は、CARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のCARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。
「CARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異(例えば、CARD9ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型CARD9タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むCARD9タンパク質の発現をもたらすCARD9遺伝子の変異、野生型CARD9タンパク質と比較して1つ以上の点変異を伴うCARD9タンパク質の発現をもたらすCARD9遺伝子の変異、野生型CARD9タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸が挿入されたCARD9タンパク質の発現をもたらすCARD9遺伝子の変異、細胞内のCARD9タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のCARD9タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)の変異)、野生型CARD9タンパク質と比較してCARD9タンパク質に少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するCARD9タンパク質をもたらすCARD9 mRNAの代替スプライスバージョン、もしくは(例えば、対照の非がん性細胞と比較して)異常な細胞シグナル伝達および/または調節不全のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型CARD9タンパク質の発現の増加(例えば、レベルの増加)を指す。別の例として、CARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないCARD9遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有するCARD9タンパク質をコードする、CARD9遺伝子の変異であり得る。さらなる例として、CARD9遺伝子のコピー数の増加は、CARD9タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、CARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、CARD9の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、CARD9ではない)第2の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、CARD9遺伝子、CARD9タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるCARD9遺伝子と別の非CARD9遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトCARD9の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号11(UniParcアクセッション番号UPI000013E4EB)
MSDYENDDECWSVLEGFRVTLTSVIDPSRITPYLRQCKVLNPDDEEQVLSDPNLVIRKRKVGVLLDILQRTGHKGYVAFLESLELYYPQLYKKVTGKEPARVFSMIIDASGESGLTQLLMTEVMKLQKKVQDLTALLSSKDDFIKELRVKDSLLRKHQERVQRLKEECEAGSRELKRCKEENYDLAMRLAHQSEEKGAALMRNRDLQLEIDQLKHSLMKAEDDCKVERKHTLKLRHAMEQRPSQELLWELQQEKALLQARVQELEASVQEGKLDRSSPYIQVLEEDWRQALRDHQEQANTIFSLRKDLRQGEARRLRCMEEKEMFELQCLALRKDSKMYKDRIEAILLQMEEVAIERDQAIATREELHAQHARGLQEKDALRKQVRELGEKADELQLQVFQCEAQLLAVEGRLRRQQLETLVLSSDLEDGSPRRSQELSLPQDLEDTQLSDKGCLAGGGSPKQPFAALHQEQVLRNPHDAGLSSGEPPEKERRRLKESFENYRRKRALRKMQKGWRQGEEDRENTTGSDNTDTEGS
配列番号11(UniParcアクセッション番号UPI000013E4EB)
MSDYENDDECWSVLEGFRVTLTSVIDPSRITPYLRQCKVLNPDDEEQVLSDPNLVIRKRKVGVLLDILQRTGHKGYVAFLESLELYYPQLYKKVTGKEPARVFSMIIDASGESGLTQLLMTEVMKLQKKVQDLTALLSSKDDFIKELRVKDSLLRKHQERVQRLKEECEAGSRELKRCKEENYDLAMRLAHQSEEKGAALMRNRDLQLEIDQLKHSLMKAEDDCKVERKHTLKLRHAMEQRPSQELLWELQQEKALLQARVQELEASVQEGKLDRSSPYIQVLEEDWRQALRDHQEQANTIFSLRKDLRQGEARRLRCMEEKEMFELQCLALRKDSKMYKDRIEAILLQMEEVAIERDQAIATREELHAQHARGLQEKDALRKQVRELGEKADELQLQVFQCEAQLLAVEGRLRRQQLETLVLSSDLEDGSPRRSQELSLPQDLEDTQLSDKGCLAGGGSPKQPFAALHQEQVLRNPHDAGLSSGEPPEKERRRLKESFENYRRKRALRKMQKGWRQGEEDRENTTGSDNTDTEGS
本明細書で使用される場合の「BCL10関連自己免疫障害」という用語は、BCL10遺伝子、BCL10タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のBCL10遺伝子、BCL10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「BCL10関連炎症性障害」という用語は、BCL10遺伝子、BCL10タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のBCL10遺伝子、BCL10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「BCL10関連がん」という用語は、BCL10遺伝子、BCL10タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のBCL10遺伝子、BCL10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。
「BCL10遺伝子、BCL10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異(例えば、BCL10ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型BCL10タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むBCL10タンパク質の発現をもたらすBCL10遺伝子の変異、野生型BCL10タンパク質と比較して1つ以上の点変異を伴うBCL10タンパク質の発現をもたらすBCL10遺伝子の変異、野生型BCL10タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸が挿入されたBCL10タンパク質の発現をもたらすBCL10遺伝子の変異、細胞内のBCL10タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のBCL10タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)の変異)、野生型BCL10タンパク質と比較してBCL10タンパク質に少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するBCL10タンパク質をもたらすBCL10 mRNAの代替スプライスバージョン、もしくは(例えば、対照の非がん性細胞と比較して)異常な細胞シグナル伝達および/または調節不全のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型BCL10タンパク質の発現の増加(例えば、レベルの増加)を指す。例えば、BCL10遺伝子、BCL10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、BCL10の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、BCL10ではない)第2の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、BCL10遺伝子、BCL10タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるBCL10遺伝子と別の非BCL10遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトBCL10の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号12(UniParcアクセッション番号UPI000012682F)
MEPTAPSLTEEDLTEVKKDALENLRVYLCEKIIAERHFDHLRAKKILSREDTEEISCRTSSRKRAGKLLDYLQENPKGLDTLVESIRREKTQNFLIQKITDEVLKLRNIKLEHLKGLKCSSCEPFPDGATNNLSRSNSDESNFSEKLRASTVMYHPEGESSTTPFFSTNSSLNLPVLEVGRTENTIFSSTTLPRPGDPGAPPLPPDLQLEEEGTCANSSEMFLPLRSRTVSRQ
配列番号12(UniParcアクセッション番号UPI000012682F)
MEPTAPSLTEEDLTEVKKDALENLRVYLCEKIIAERHFDHLRAKKILSREDTEEISCRTSSRKRAGKLLDYLQENPKGLDTLVESIRREKTQNFLIQKITDEVLKLRNIKLEHLKGLKCSSCEPFPDGATNNLSRSNSDESNFSEKLRASTVMYHPEGESSTTPFFSTNSSLNLPVLEVGRTENTIFSSTTLPRPGDPGAPPLPPDLQLEEEGTCANSSEMFLPLRSRTVSRQ
本明細書で使用される場合の「MALT1プロテアーゼ基質関連がん」という用語は、MALT1プロテアーゼ基質と関連付けられる遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上の)発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、MALT1プロテアーゼ基質関連がんは、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、RelB関連がん、レグナーゼ1関連がん、ロキン-1関連がん、HOIL1関連がん、NIK関連がん、LIMA1α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、MALT1プロテアーゼ基質関連がんは、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトA20の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号13(UniParcアクセッション番号UPI000000D92D)
MAEQVLPQALYLSNMRKAVKIRERTPEDIFKPTNGIIHHFKTMHRYTLEMFRTCQFCPQFREIIHKALIDRNIQATLESQKKLNWCREVRKLVALKTNGDGNCLMHATSQYMWGVQDTDLVLRKALFSTLKETDTRNFKFRWQLESLKSQEFVETGLCYDTRNWNDEWDNLIKMASTDTPMARSGLQYNSLEEIHIFVLCNILRRPIIVISDKMLRSLESGSNFAPLKVGGIYLPLHWPAQECYRYPIVLGYDSHHFVPLVTLKDSGPEIRAVPLVNRDRGRFEDLKVHFLTDPENEMKEKLLKEYLMVIEIPVQGWDHGTTHLINAAKLDEANLPKEINLVDDYFELVQHEYKKWQENSEQGRREGHAQNPMEPSVPQLSLMDVKCETPNCPFFMSVNTQPLCHECSERRQKNQNKLPKLNSKPGPEGLPGMALGASRGEAYEPLAWNPEESTGGPHSAPPTAPSPFLFSETTAMKCRSPGCPFTLNVQHNGFCERCHNARQLHASHAPDHTRHLDPGKCQACLQDVTRTFNGICSTCFKRTTAEASSSLSTSLPPSCHQRSKSDPSRLVRSPSPHSCHRAGNDAPAGCLSQAARTPGDRTGTSKCRKAGCVYFGTPENKGFCTLCFIEYRENKHFAAASGKVSPTASRFQNTIPCLGRECGTLGSTMFEGYCQKCFIEAQNQRFHEAKRTEEQLRSSQRRDVPRTTQSTSRPKCARASCKNILACRSEELCMECQHPNQRMGPGAHRGEPAPEDPPKQRCRAPACDHFGNAKCNGYCNECFQFKQMYG
配列番号13(UniParcアクセッション番号UPI000000D92D)
MAEQVLPQALYLSNMRKAVKIRERTPEDIFKPTNGIIHHFKTMHRYTLEMFRTCQFCPQFREIIHKALIDRNIQATLESQKKLNWCREVRKLVALKTNGDGNCLMHATSQYMWGVQDTDLVLRKALFSTLKETDTRNFKFRWQLESLKSQEFVETGLCYDTRNWNDEWDNLIKMASTDTPMARSGLQYNSLEEIHIFVLCNILRRPIIVISDKMLRSLESGSNFAPLKVGGIYLPLHWPAQECYRYPIVLGYDSHHFVPLVTLKDSGPEIRAVPLVNRDRGRFEDLKVHFLTDPENEMKEKLLKEYLMVIEIPVQGWDHGTTHLINAAKLDEANLPKEINLVDDYFELVQHEYKKWQENSEQGRREGHAQNPMEPSVPQLSLMDVKCETPNCPFFMSVNTQPLCHECSERRQKNQNKLPKLNSKPGPEGLPGMALGASRGEAYEPLAWNPEESTGGPHSAPPTAPSPFLFSETTAMKCRSPGCPFTLNVQHNGFCERCHNARQLHASHAPDHTRHLDPGKCQACLQDVTRTFNGICSTCFKRTTAEASSSLSTSLPPSCHQRSKSDPSRLVRSPSPHSCHRAGNDAPAGCLSQAARTPGDRTGTSKCRKAGCVYFGTPENKGFCTLCFIEYRENKHFAAASGKVSPTASRFQNTIPCLGRECGTLGSTMFEGYCQKCFIEAQNQRFHEAKRTEEQLRSSQRRDVPRTTQSTSRPKCARASCKNILACRSEELCMECQHPNQRMGPGAHRGEPAPEDPPKQRCRAPACDHFGNAKCNGYCNECFQFKQMYG
ヒトCYLDの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号14(UniParcアクセッション番号UPI0000073A15)
MSSGLWSQEKVTSPYWEERIFYLLLQECSVTDKQTQKLLKVPKGSIGQYIQDRSVGHSRIPSAKGKKNQIGLKILEQPHAVLFVDEKDVVEINEKFTELLLAITNCEERFSLFKNRNRLSKGLQIDVGCPVKVQLRSGEEKFPGVVRFRGPLLAERTVSGIFFGVELLEEGRGQGFTDGVYQGKQLFQCDEDCGVFVALDKLELIEDDDTALESDYAGPGDTMQVELPPLEINSRVSLKVGETIESGTVIFCDVLPGKESLGYFVGVDMDNPIGNWDGRFDGVQLCSFACVESTILLHINDIIPALSESVTQERRPPKLAFMSRGVGDKGSSSHNKPKATGSTSDPGNRNRSELFYTLNGSSVDSQPQSKSKNTWYIDEVAEDPAKSLTEISTDFDRSSPPLQPPPVNSLTTENRFHSLPFSLTKMPNTNGSIGHSPLSLSAQSVMEELNTAPVQESPPLAMPPGNSHGLEVGSLAEVKENPPFYGVIRWIGQPPGLNEVLAGLELEDECAGCTDGTFRGTRYFTCALKKALFVKLKSCRPDSRFASLQPVSNQIERCNSLAFGGYLSEVVEENTPPKMEKEGLEIMIGKKKGIQGHYNSCYLDSTLFCLFAFSSVLDTVLLRPKEKNDVEYYSETQELLRTEIVNPLRIYGYVCATKIMKLRKILEKVEAASGFTSEEKDPEEFLNILFHHILRVEPLLKIRSAGQKVQDCYFYQIFMEKNEKVGVPTIQQLLEWSFINSNLKFAEAPSCLIIQMPRFGKDFKLFKKIFPSLELNITDLLEDTPRQCRICGGLAMYECRECYDDPDISAGKIKQFCKTCNTQVHLHPKRLNHKYNPVSLPKDLPDWDWRHGCIPCQNMELFAVLCIETSHYVAFVKYGKDDSAWLFFDSMADRDGGQNGFNIPQVTPCPEVGEYLKMSLEDLHSLDSRRIQGCARRLLCDAYMCMYQSPTMSLYK
配列番号14(UniParcアクセッション番号UPI0000073A15)
MSSGLWSQEKVTSPYWEERIFYLLLQECSVTDKQTQKLLKVPKGSIGQYIQDRSVGHSRIPSAKGKKNQIGLKILEQPHAVLFVDEKDVVEINEKFTELLLAITNCEERFSLFKNRNRLSKGLQIDVGCPVKVQLRSGEEKFPGVVRFRGPLLAERTVSGIFFGVELLEEGRGQGFTDGVYQGKQLFQCDEDCGVFVALDKLELIEDDDTALESDYAGPGDTMQVELPPLEINSRVSLKVGETIESGTVIFCDVLPGKESLGYFVGVDMDNPIGNWDGRFDGVQLCSFACVESTILLHINDIIPALSESVTQERRPPKLAFMSRGVGDKGSSSHNKPKATGSTSDPGNRNRSELFYTLNGSSVDSQPQSKSKNTWYIDEVAEDPAKSLTEISTDFDRSSPPLQPPPVNSLTTENRFHSLPFSLTKMPNTNGSIGHSPLSLSAQSVMEELNTAPVQESPPLAMPPGNSHGLEVGSLAEVKENPPFYGVIRWIGQPPGLNEVLAGLELEDECAGCTDGTFRGTRYFTCALKKALFVKLKSCRPDSRFASLQPVSNQIERCNSLAFGGYLSEVVEENTPPKMEKEGLEIMIGKKKGIQGHYNSCYLDSTLFCLFAFSSVLDTVLLRPKEKNDVEYYSETQELLRTEIVNPLRIYGYVCATKIMKLRKILEKVEAASGFTSEEKDPEEFLNILFHHILRVEPLLKIRSAGQKVQDCYFYQIFMEKNEKVGVPTIQQLLEWSFINSNLKFAEAPSCLIIQMPRFGKDFKLFKKIFPSLELNITDLLEDTPRQCRICGGLAMYECRECYDDPDISAGKIKQFCKTCNTQVHLHPKRLNHKYNPVSLPKDLPDWDWRHGCIPCQNMELFAVLCIETSHYVAFVKYGKDDSAWLFFDSMADRDGGQNGFNIPQVTPCPEVGEYLKMSLEDLHSLDSRRIQGCARRLLCDAYMCMYQSPTMSLYK
CYLD遺伝子またはCYLDタンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Massoumi,Future Oncology 7.2(2011):285-297、Alameda,J.P.,et al.,Oncogene 29.50(2010):6522-6532、Williams,et al.,Modern Pathology(2020):1-13、およびCourtois and Gilmore.Oncogene 25.51(2006):6831-6843で見出されることができる。
ヒトRelBの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号15(UniParcアクセッション番号UPI00000012B7)
MLRSGPASGPSVPTGRAMPSRRVARPPAAPELGALGSPDLSSLSLAVSRSTDELEIIDEYIKENGFGLDGGQPGPGEGLPRLVSRGAASLSTVTLGPVAPPATPPPWGCPLGRLVSPAPGPGPQPHLVITEQPKQRGMRFRYECEGRSAGSILGESSTEASKTLPAIELRDCGGLREVEVTACLVWKDWPHRVHPHSLVGKDCTDGICRVRLRPHVSPRHSFNNLGIQCVRKKEIEAAIERKIQLGIDPYNAGSLKNHQEVDMNVVRICFQASYRDQQGQMRRMDPVLSEPVYDKKSTNTSELRICRINKESGPCTGGEELYLLCDKVQKEDISVVFSRASWEGRADFSQADVHRQIAIVFKTPPYEDLEIVEPVTVNVFLQRLTDGVCSEPLPFTYLPRDHDSYGVDKKRKRGMPDVLGELNSSDPHGIESKRRKKKPAILDHFLPNHGSGPFLPPSALLPDPDFFSGTVSLPGLEPPGGPDLLDDGFAYDPTAPTLFTMLDLLPPAPPHASAVVCSGGAGAVVGETPGPEPLTLDSYQAPGPGDGGTASLVGSNMFPNHYREAAFGGGLLSPGPEAT
配列番号15(UniParcアクセッション番号UPI00000012B7)
MLRSGPASGPSVPTGRAMPSRRVARPPAAPELGALGSPDLSSLSLAVSRSTDELEIIDEYIKENGFGLDGGQPGPGEGLPRLVSRGAASLSTVTLGPVAPPATPPPWGCPLGRLVSPAPGPGPQPHLVITEQPKQRGMRFRYECEGRSAGSILGESSTEASKTLPAIELRDCGGLREVEVTACLVWKDWPHRVHPHSLVGKDCTDGICRVRLRPHVSPRHSFNNLGIQCVRKKEIEAAIERKIQLGIDPYNAGSLKNHQEVDMNVVRICFQASYRDQQGQMRRMDPVLSEPVYDKKSTNTSELRICRINKESGPCTGGEELYLLCDKVQKEDISVVFSRASWEGRADFSQADVHRQIAIVFKTPPYEDLEIVEPVTVNVFLQRLTDGVCSEPLPFTYLPRDHDSYGVDKKRKRGMPDVLGELNSSDPHGIESKRRKKKPAILDHFLPNHGSGPFLPPSALLPDPDFFSGTVSLPGLEPPGGPDLLDDGFAYDPTAPTLFTMLDLLPPAPPHASAVVCSGGAGAVVGETPGPEPLTLDSYQAPGPGDGGTASLVGSNMFPNHYREAAFGGGLLSPGPEAT
ヒトレグナーゼ1の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号16(UniParcアクセッション番号UPI000004D30E)
MSGPCGEKPVLEASPTMSLWEFEDSHSRQGTPRPGQELAAEEASALELQMKVDFFRKLGYSSTEIHSVLQKLGVQADTNTVLGELVKHGTATERERQTSPDPCPQLPLVPRGGGTPKAPNLEPPLPEEEKEGSDLRPVVIDGSNVAMSHGNKEVFSCRGILLAVNWFLERGHTDITVFVPSWRKEQPRPDVPITDQHILRELEKKKILVFTPSRRVGGKRVVCYDDRFIVKLAYESDGIVVSNDTYRDLQGERQEWKRFIEERLLMYSFVNDKFMPPDDPLGRHGPSLDNFLRKKPLTLEHRKQPCPYGRKCTYGIKCRFFHPERPSCPQRSVADELRANALLSPPRAPSKDKNGRRPSPSSQSSSLLTESEQCSLDGKKLGAQASPGSRQEGLTQTYAPSGRSLAPSGGSGSSFGPTDWLPQTLDSLPYVSQDCLDSGIGSLESQMSELWGVRGGGPGEPGPPRAPYTGYSPYGSELPATAAFSAFGRAMGAGHFSVPADYPPAPPAFPPREYWSEPYPLPPPTSVLQEPPVQSPGAGRSPWGRAGSLAKEQASVYTKLCGVFPPHLVEAVMGRFPQLLDPQQLAAEILSYKSQHPSE
配列番号16(UniParcアクセッション番号UPI000004D30E)
MSGPCGEKPVLEASPTMSLWEFEDSHSRQGTPRPGQELAAEEASALELQMKVDFFRKLGYSSTEIHSVLQKLGVQADTNTVLGELVKHGTATERERQTSPDPCPQLPLVPRGGGTPKAPNLEPPLPEEEKEGSDLRPVVIDGSNVAMSHGNKEVFSCRGILLAVNWFLERGHTDITVFVPSWRKEQPRPDVPITDQHILRELEKKKILVFTPSRRVGGKRVVCYDDRFIVKLAYESDGIVVSNDTYRDLQGERQEWKRFIEERLLMYSFVNDKFMPPDDPLGRHGPSLDNFLRKKPLTLEHRKQPCPYGRKCTYGIKCRFFHPERPSCPQRSVADELRANALLSPPRAPSKDKNGRRPSPSSQSSSLLTESEQCSLDGKKLGAQASPGSRQEGLTQTYAPSGRSLAPSGGSGSSFGPTDWLPQTLDSLPYVSQDCLDSGIGSLESQMSELWGVRGGGPGEPGPPRAPYTGYSPYGSELPATAAFSAFGRAMGAGHFSVPADYPPAPPAFPPREYWSEPYPLPPPTSVLQEPPVQSPGAGRSPWGRAGSLAKEQASVYTKLCGVFPPHLVEAVMGRFPQLLDPQQLAAEILSYKSQHPSE
ヒトロキン-1の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号17(UniParcアクセッション番号UPI00001D7DA8)
MPVQAPQWTDFLSCPICTQTFDETIRKPISLGCGHTVCKMCLNKLHRKACPFDQTTINTDIELLPVNSALLQLVGAQVPEQQPITLCSGVEDTKHYEEAKKCVEELALYLKPLSSARGVGLNSTTQSVLSRPMQRKLVTLVHCQLVEEEGRIRAMRAARSLGERTVTELILQHQNPQQLSSNLWAAVRARGCQFLGPAMQEEALKLVLLALEDGSALSRKVLVLFVVQRLEPRFPQASKTSIGHVVQLLYRASCFKVTKRDEDSSLMQLKEEFRTYEALRREHDSQIVQIAMEAGLRIAPDQWSSLLYGDQSHKSHMQSIIDKLQTPASFAQSVQELTIALQRTGDPANLNRLRPHLELLANIDPSPDAPPPTWEQLENGLVAVRTVVHGLVDYIQNHSKKGADQQQPPQHSKYKTYMCRDMKQRGGCPRGASCTFAHSQEELEKFRKMNKRLVPRRPLSASLGQLNEVGLPSAAILPDEGAVDLPSRKPPALPNGIVSTGNTVTQLIPRGTDPSYDSSLKPGKIDHLSSSAPGSPPDLLESVPKSISALPVNPHSIPPRGPADLPPMPVTKPLQMVPRGSQLYPAQQTDVYYQDPRGAAPPFEPAPYQQGMYYTPPPQCVSRFVRPPPSAPEPAPPYLDHYPPYLQERVVNSQYGTQPQQYPPIYPSHYDGRRVYPAPSYTREEIFRESPIPIEIPPAAVPSYVPESRERYQQIESYYPVAPHPTQIRPSYLREPPYSRLPPPPQPHPSLDELHRRRKEIMAQLEERKVISPPPFAPSPTLPPTFHPEEFLDEDLKVAGKYKGNDYSQYSPWSCDTIGSYIGTKDAKPKDVVAAGSVEMMNVESKGMRDQRLDLQRRAAETSDDDLIPFGDRPTVSRFGAISRTSKTIYQGAGPMQAMAPQGAPTKSINISDYSPYGTHGGWGASPYSPHQNIPSQGHFSERERISMSEVASHGKPLPSAEREQLRLELQQLNHQISQQTQLRGLEAVSNRLVLQREANTLAGQSQPPPPPPPKWPGMISSEQLSLELHQVEREIGKRTRELSMENQCSLDMKSKLNTSKQAENGQPEPQNKVPAEDLTLTFSDVPNGSALTQENISLLSNKTSSLNLSEDPEGGGDNNDSQRSGVTPSSAP
配列番号17(UniParcアクセッション番号UPI00001D7DA8)
MPVQAPQWTDFLSCPICTQTFDETIRKPISLGCGHTVCKMCLNKLHRKACPFDQTTINTDIELLPVNSALLQLVGAQVPEQQPITLCSGVEDTKHYEEAKKCVEELALYLKPLSSARGVGLNSTTQSVLSRPMQRKLVTLVHCQLVEEEGRIRAMRAARSLGERTVTELILQHQNPQQLSSNLWAAVRARGCQFLGPAMQEEALKLVLLALEDGSALSRKVLVLFVVQRLEPRFPQASKTSIGHVVQLLYRASCFKVTKRDEDSSLMQLKEEFRTYEALRREHDSQIVQIAMEAGLRIAPDQWSSLLYGDQSHKSHMQSIIDKLQTPASFAQSVQELTIALQRTGDPANLNRLRPHLELLANIDPSPDAPPPTWEQLENGLVAVRTVVHGLVDYIQNHSKKGADQQQPPQHSKYKTYMCRDMKQRGGCPRGASCTFAHSQEELEKFRKMNKRLVPRRPLSASLGQLNEVGLPSAAILPDEGAVDLPSRKPPALPNGIVSTGNTVTQLIPRGTDPSYDSSLKPGKIDHLSSSAPGSPPDLLESVPKSISALPVNPHSIPPRGPADLPPMPVTKPLQMVPRGSQLYPAQQTDVYYQDPRGAAPPFEPAPYQQGMYYTPPPQCVSRFVRPPPSAPEPAPPYLDHYPPYLQERVVNSQYGTQPQQYPPIYPSHYDGRRVYPAPSYTREEIFRESPIPIEIPPAAVPSYVPESRERYQQIESYYPVAPHPTQIRPSYLREPPYSRLPPPPQPHPSLDELHRRRKEIMAQLEERKVISPPPFAPSPTLPPTFHPEEFLDEDLKVAGKYKGNDYSQYSPWSCDTIGSYIGTKDAKPKDVVAAGSVEMMNVESKGMRDQRLDLQRRAAETSDDDLIPFGDRPTVSRFGAISRTSKTIYQGAGPMQAMAPQGAPTKSINISDYSPYGTHGGWGASPYSPHQNIPSQGHFSERERISMSEVASHGKPLPSAEREQLRLELQQLNHQISQQTQLRGLEAVSNRLVLQREANTLAGQSQPPPPPPPKWPGMISSEQLSLELHQVEREIGKRTRELSMENQCSLDMKSKLNTSKQAENGQPEPQNKVPAEDLTLTFSDVPNGSALTQENISLLSNKTSSLNLSEDPEGGGDNNDSQRSGVTPSSAP
ヒトHOIL1の例示的な配列が、以下に説明される。
配列番号17(UniParcアクセッション番号UPI000006F045)
MDEKTKKAEEMALSLTRAVAGGDEQVAMKCAIWLAEQRVPLSVQLKPEVSPTQDIRLWVSVEDAQMHTVTIWLTVRPDMTVASLKDMVFLDYGFPPVLQQWVIGQRLARDQETLHSHGVRQNGDSAYLYLLSARNTSLNPQELQRERQLRMLEDLGFKDLTLQPRGPLEPGPPKPGVPQEPGRGQPDAVPEPPPVGWQCPGCTFINKPTRPGCEMCCRARPEAYQVPASYQPDEEERARLAGEEEALRQYQQRKQQQQEGNYLQHVQLDQRSLVLNTEPAECPVCYSVLAPGEAVVLRECLHTFCRECLQGTIRNSQEAEVSCPFIDNTYSCSGKLLEREIKALLTPEDYQRFLDLGISIAENRSAFSYHCKTPDCKGWCFFEDDVNEFTCPVCFHVNCLLCKAIHEQMNCKEYQEDLALRAQNDVAARQTTEMLKVMLQQGEAMRCPQCQIVVQKKDGCDWIRCTVCHTEICWVTKGPRWGPGGPGDTSGGCRCRVNGIPCHPSCQNCH
配列番号17(UniParcアクセッション番号UPI000006F045)
MDEKTKKAEEMALSLTRAVAGGDEQVAMKCAIWLAEQRVPLSVQLKPEVSPTQDIRLWVSVEDAQMHTVTIWLTVRPDMTVASLKDMVFLDYGFPPVLQQWVIGQRLARDQETLHSHGVRQNGDSAYLYLLSARNTSLNPQELQRERQLRMLEDLGFKDLTLQPRGPLEPGPPKPGVPQEPGRGQPDAVPEPPPVGWQCPGCTFINKPTRPGCEMCCRARPEAYQVPASYQPDEEERARLAGEEEALRQYQQRKQQQQEGNYLQHVQLDQRSLVLNTEPAECPVCYSVLAPGEAVVLRECLHTFCRECLQGTIRNSQEAEVSCPFIDNTYSCSGKLLEREIKALLTPEDYQRFLDLGISIAENRSAFSYHCKTPDCKGWCFFEDDVNEFTCPVCFHVNCLLCKAIHEQMNCKEYQEDLALRAQNDVAARQTTEMLKVMLQQGEAMRCPQCQIVVQKKDGCDWIRCTVCHTEICWVTKGPRWGPGGPGDTSGGCRCRVNGIPCHPSCQNCH
ヒトNIKの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号18(UniParcアクセッション番号UPI0000074220)
MAVMEMACPGAPGSAVGQQKELPKAKEKTPPLGKKQSSVYKLEAVEKSPVFCGKWEILNDVITKGTAKEGSEAGPAAISIIAQAECENSQEFSPTFSERIFIAGSKQYSQSESLDQIPNNVAHATEGKMARVCWKGKRRSKARKKRKKKSSKSLAHAGVALAKPLPRTPEQESCTIPVQEDESPLGAPYVRNTPQFTKPLKEPGLGQLCFKQLGEGLRPALPRSELHKLISPLQCLNHVWKLHHPQDGGPLPLPTHPFPYSRLPHPFPFHPLQPWKPHPLESFLGKLACVDSQKPLPDPHLSKLACVDSPKPLPGPHLEPSCLSRGAHEKFSVEEYLVHALQGSVSSGQAHSLTSLAKTWAARGSRSREPSPKTEDNEGVLLTEKLKPVDYEYREEVHWATHQLRLGRGSFGEVHRMEDKQTGFQCAVKKVRLEVFRAEELMACAGLTSPRIVPLYGAVREGPWVNIFMELLEGGSLGQLVKEQGCLPEDRALYYLGQALEGLEYLHSRRILHGDVKADNVLLSSDGSHAALCDFGHAVCLQPDGLGKSLLTGDYIPGTETHMAPEVVLGRSCDAKVDVWSSCCMMLHMLNGCHPWTQFFRGPLCLKIASEPPPVREIPPSCAPLTAQAIQEGLRKEPIHRVSAAELGGKVNRALQQVGGLKSPWRGEYKEPRHPPPNQANYHQTLHAQPRELSPRAPGPRPAEETTGRAPKLQPPLPPEPPEPNKSPPLTLSKEESGMWEPLPLSSLEPAPARNPSSPERKATVPEQELQQLEIELFLNSLSQPFSLEEQEQILSCLSIDSLSLSDDSEKNPSKASQSSRDTLSSGVHSWSSQAEARSSSWNMVLARGRPTDTPSYFNGVKVQIQSLNGEHLHIREFHRVKVGDIATGISSQIPAAAFSLVTKDGQPVRYDMEVPDSGIDLQCTLAPDGSFAWSWRVKHGQLENRP
配列番号18(UniParcアクセッション番号UPI0000074220)
MAVMEMACPGAPGSAVGQQKELPKAKEKTPPLGKKQSSVYKLEAVEKSPVFCGKWEILNDVITKGTAKEGSEAGPAAISIIAQAECENSQEFSPTFSERIFIAGSKQYSQSESLDQIPNNVAHATEGKMARVCWKGKRRSKARKKRKKKSSKSLAHAGVALAKPLPRTPEQESCTIPVQEDESPLGAPYVRNTPQFTKPLKEPGLGQLCFKQLGEGLRPALPRSELHKLISPLQCLNHVWKLHHPQDGGPLPLPTHPFPYSRLPHPFPFHPLQPWKPHPLESFLGKLACVDSQKPLPDPHLSKLACVDSPKPLPGPHLEPSCLSRGAHEKFSVEEYLVHALQGSVSSGQAHSLTSLAKTWAARGSRSREPSPKTEDNEGVLLTEKLKPVDYEYREEVHWATHQLRLGRGSFGEVHRMEDKQTGFQCAVKKVRLEVFRAEELMACAGLTSPRIVPLYGAVREGPWVNIFMELLEGGSLGQLVKEQGCLPEDRALYYLGQALEGLEYLHSRRILHGDVKADNVLLSSDGSHAALCDFGHAVCLQPDGLGKSLLTGDYIPGTETHMAPEVVLGRSCDAKVDVWSSCCMMLHMLNGCHPWTQFFRGPLCLKIASEPPPVREIPPSCAPLTAQAIQEGLRKEPIHRVSAAELGGKVNRALQQVGGLKSPWRGEYKEPRHPPPNQANYHQTLHAQPRELSPRAPGPRPAEETTGRAPKLQPPLPPEPPEPNKSPPLTLSKEESGMWEPLPLSSLEPAPARNPSSPERKATVPEQELQQLEIELFLNSLSQPFSLEEQEQILSCLSIDSLSLSDDSEKNPSKASQSSRDTLSSGVHSWSSQAEARSSSWNMVLARGRPTDTPSYFNGVKVQIQSLNGEHLHIREFHRVKVGDIATGISSQIPAAAFSLVTKDGQPVRYDMEVPDSGIDLQCTLAPDGSFAWSWRVKHGQLENRP
ヒトLIMA1αの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号19(UniParcアクセッション番号UPI000002A906)
MENCLGESRHEVEKSEISENTDASGKIEKYNVPLNRLKMMFEKGEPTQTKILRAQSRSASGRKISENSYSLDDLEIGPGQLSSSTFDSEKNESRRNLELPRLSETSIKDRMAKYQAAVSKQSSSTNYTNELKASGGEIKIHKMEQKENVPPGPEVCITHQEGEKISANENSLAVRSTPAEDDSRDSQVKSEVQQPVHPKPLSPDSRASSLSESSPPKAMKKFQAPARETCVECQKTVYPMERLLANQQVFHISCFRCSYCNNKLSLGTYASLHGRIYCKPHFNQLFKSKGNYDEGFGHRPHKDLWASKNENEEILERPAQLANARETPHSPGVEDAPIAKVGVLAASMEAKASSQQEKEDKPAETKKLRIAWPPPTELGSSGSALEEGIKMSKPKWPPEDEISKPEVPEDVDLDLKKLRRSSSLKERSRPFTVAASFQSTSVKSPKTVSPPIRKGWSMSEQSEESVGGRVAERKQVENAKASKKNGNVGKTTWQNKESKGETGKRSKEGHSLEMENENLVENGADSDEDDNSFLKQQSPQEPKSLNWSSFVDNTFAEEFTTQNQKSQDVELWEGEVVKELSVEEQIKRNRYYDEDEDEE
配列番号19(UniParcアクセッション番号UPI000002A906)
MENCLGESRHEVEKSEISENTDASGKIEKYNVPLNRLKMMFEKGEPTQTKILRAQSRSASGRKISENSYSLDDLEIGPGQLSSSTFDSEKNESRRNLELPRLSETSIKDRMAKYQAAVSKQSSSTNYTNELKASGGEIKIHKMEQKENVPPGPEVCITHQEGEKISANENSLAVRSTPAEDDSRDSQVKSEVQQPVHPKPLSPDSRASSLSESSPPKAMKKFQAPARETCVECQKTVYPMERLLANQQVFHISCFRCSYCNNKLSLGTYASLHGRIYCKPHFNQLFKSKGNYDEGFGHRPHKDLWASKNENEEILERPAQLANARETPHSPGVEDAPIAKVGVLAASMEAKASSQQEKEDKPAETKKLRIAWPPPTELGSSGSALEEGIKMSKPKWPPEDEISKPEVPEDVDLDLKKLRRSSSLKERSRPFTVAASFQSTSVKSPKTVSPPIRKGWSMSEQSEESVGGRVAERKQVENAKASKKNGNVGKTTWQNKESKGETGKRSKEGHSLEMENENLVENGADSDEDDNSFLKQQSPQEPKSLNWSSFVDNTFAEEFTTQNQKSQDVELWEGEVVKELSVEEQIKRNRYYDEDEDEE
本明細書で使用される場合の「CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがん」という用語は、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられる遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがんは、TAK1関連がん、TRAF6関連がん、TAB1関連がん、TAB2関連がん、TAB3関連がん、MKK7関連がん、IKKα関連がん、IKKβ関連がん、IKKγ関連がん、IkBα関連がん、p50関連がん、p65(RelA)関連がん、c-Rel関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがんは、IKKγ関連がんである。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトTAK1の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号20(UniParcアクセッション番号UPI000012EAD6)
MSTASAASSSSSSSAGEMIEAPSQVLNFEEIDYKEIEVEEVVGRGAFGVVCKAKWRAKDVAIKQIESESERKAFIVELRQLSRVNHPNIVKLYGACLNPVCLVMEYAEGGSLYNVLHGAEPLPYYTAAHAMSWCLQCSQGVAYLHSMQPKALIHRDLKPPNLLLVAGGTVLKICDFGTACDIQTHMTNNKGSAAWMAPEVFEGSNYSEKCDVFSWGIILWEVITRRKPFDEIGGPAFRIMWAVHNGTRPPLIKNLPKPIESLMTRCWSKDPSQRPSMEEIVKIMTHLMRYFPGADEPLQYPCQYSDEGQSNSATSTGSFMDIASTNTSNKSDTNMEQVPATNDTIKRLESKLLKNQAKQQSESGRLSLGASRGSSVESLPPTSEGKRMSADMSEIEARIAATTAYSKPKRGHRKTASFGNILDVPEIVISGNGQPRRRSIQDLTVTGTEPGQVSSRSSSPSVRMITTSGPTSEKPTRSHPWTPDDSTDTNGSDNSIPMAYLTLDHQLQPLAPCPNSKESMAVFEQHCKMAQEYMKVQTEIALLLQRKQELVAELDQDEKDQQNTSRLVQEHKKLLDENKSLSTYYQQCKKQLEVIRSQQQKRQGTS
配列番号20(UniParcアクセッション番号UPI000012EAD6)
MSTASAASSSSSSSAGEMIEAPSQVLNFEEIDYKEIEVEEVVGRGAFGVVCKAKWRAKDVAIKQIESESERKAFIVELRQLSRVNHPNIVKLYGACLNPVCLVMEYAEGGSLYNVLHGAEPLPYYTAAHAMSWCLQCSQGVAYLHSMQPKALIHRDLKPPNLLLVAGGTVLKICDFGTACDIQTHMTNNKGSAAWMAPEVFEGSNYSEKCDVFSWGIILWEVITRRKPFDEIGGPAFRIMWAVHNGTRPPLIKNLPKPIESLMTRCWSKDPSQRPSMEEIVKIMTHLMRYFPGADEPLQYPCQYSDEGQSNSATSTGSFMDIASTNTSNKSDTNMEQVPATNDTIKRLESKLLKNQAKQQSESGRLSLGASRGSSVESLPPTSEGKRMSADMSEIEARIAATTAYSKPKRGHRKTASFGNILDVPEIVISGNGQPRRRSIQDLTVTGTEPGQVSSRSSSPSVRMITTSGPTSEKPTRSHPWTPDDSTDTNGSDNSIPMAYLTLDHQLQPLAPCPNSKESMAVFEQHCKMAQEYMKVQTEIALLLQRKQELVAELDQDEKDQQNTSRLVQEHKKLLDENKSLSTYYQQCKKQLEVIRSQQQKRQGTS
ヒトTRAF6の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号21(UniParcアクセッション番号UPI000000D924)
MSLLNCENSCGSSQSESDCCVAMASSCSAVTKDDSVGGTASTGNLSSSFMEEIQGYDVEFDPPLESKYECPICLMALREAVQTPCGHRFCKACIIKSIRDAGHKCPVDNEILLENQLFPDNFAKREILSLMVKCPNEGCLHKMELRHLEDHQAHCEFALMDCPQCQRPFQKFHINIHILKDCPRRQVSCDNCAASMAFEDKEIHDQNCPLANVICEYCNTILIREQMPNHYDLDCPTAPIPCTFSTFGCHEKMQRNHLARHLQENTQSHMRMLAQAVHSLSVIPDSGYISEVRNFQETIHQLEGRLVRQDHQIRELTAKMETQSMYVSELKRTIRTLEDKVAEIEAQQCNGIYIWKIGNFGMHLKCQEEEKPVVIHSPGFYTGKPGYKLCMRLHLQLPTAQRCANYISLFVHTMQGEYDSHLPWPFQGTIRLTILDQSEAPVRQNHEEIMDAKPELLAFQRPTIPRNPKGFGYVTFMHLEALRQRTFIKDDTLLVRCEVSTRFDMGSLRREGFQPRSTDAGV
配列番号21(UniParcアクセッション番号UPI000000D924)
MSLLNCENSCGSSQSESDCCVAMASSCSAVTKDDSVGGTASTGNLSSSFMEEIQGYDVEFDPPLESKYECPICLMALREAVQTPCGHRFCKACIIKSIRDAGHKCPVDNEILLENQLFPDNFAKREILSLMVKCPNEGCLHKMELRHLEDHQAHCEFALMDCPQCQRPFQKFHINIHILKDCPRRQVSCDNCAASMAFEDKEIHDQNCPLANVICEYCNTILIREQMPNHYDLDCPTAPIPCTFSTFGCHEKMQRNHLARHLQENTQSHMRMLAQAVHSLSVIPDSGYISEVRNFQETIHQLEGRLVRQDHQIRELTAKMETQSMYVSELKRTIRTLEDKVAEIEAQQCNGIYIWKIGNFGMHLKCQEEEKPVVIHSPGFYTGKPGYKLCMRLHLQLPTAQRCANYISLFVHTMQGEYDSHLPWPFQGTIRLTILDQSEAPVRQNHEEIMDAKPELLAFQRPTIPRNPKGFGYVTFMHLEALRQRTFIKDDTLLVRCEVSTRFDMGSLRREGFQPRSTDAGV
ヒトTAB1の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号22(UniParcアクセッション番号UPI0000136861)
MAAQRRSLLQSEQQPSWTDDLPLCHLSGVGSASNRSYSADGKGTESHPPEDSWLKFRSENNCFLYGVFNGYDGNRVTNFVAQRLSAELLLGQLNAEHAEADVRRVLLQAFDVVERSFLESIDDALAEKASLQSQLPEGVPQHQLPPQYQKILERLKTLEREISGGAMAVVAVLLNNKLYVANVGTNRALLCKSTVDGLQVTQLNVDHTTENEDELFRLSQLGLDAGKIKQVGIICGQESTRRIGDYKVKYGYTDIDLLSAAKSKPIIAEPEIHGAQPLDGVTGFLVLMSEGLYKALEAAHGPGQANQEIAAMIDTEFAKQTSLDAVAQAVVDRVKRIHSDTFASGGERARFCPRHEDMTLLVRNFGYPLGEMSQPTPSPAPAAGGRVYPVSVPYSSAQSTSKTSVTLSLVMPSQGQMVNGAHSASTLDEATPTLTNQSPTLTLQSTNTHTQSSSSSSDGGLFRSRPAHSLPPGEDGRVEPYVDFAEFYRLWSVDHGEQSVVTAP
配列番号22(UniParcアクセッション番号UPI0000136861)
MAAQRRSLLQSEQQPSWTDDLPLCHLSGVGSASNRSYSADGKGTESHPPEDSWLKFRSENNCFLYGVFNGYDGNRVTNFVAQRLSAELLLGQLNAEHAEADVRRVLLQAFDVVERSFLESIDDALAEKASLQSQLPEGVPQHQLPPQYQKILERLKTLEREISGGAMAVVAVLLNNKLYVANVGTNRALLCKSTVDGLQVTQLNVDHTTENEDELFRLSQLGLDAGKIKQVGIICGQESTRRIGDYKVKYGYTDIDLLSAAKSKPIIAEPEIHGAQPLDGVTGFLVLMSEGLYKALEAAHGPGQANQEIAAMIDTEFAKQTSLDAVAQAVVDRVKRIHSDTFASGGERARFCPRHEDMTLLVRNFGYPLGEMSQPTPSPAPAAGGRVYPVSVPYSSAQSTSKTSVTLSLVMPSQGQMVNGAHSASTLDEATPTLTNQSPTLTLQSTNTHTQSSSSSSDGGLFRSRPAHSLPPGEDGRVEPYVDFAEFYRLWSVDHGEQSVVTAP
ヒトTAB2の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号23(UniParcアクセッション番号UPI0000073C75)
MAQGSHQIDFQVLHDLRQKFPEVPEVVVSRCMLQNNNNLDACCAVLSQESTRYLYGEGDLNFSDDSGISGLRNHMTSLNLDLQSQNIYHHGREGSRMNGSRTLTHSISDGQLQGGQSNSELFQQEPQTAPAQVPQGFNVFGMSSSSGASNSAPHLGFHLGSKGTSSLSQQTPRFNPIMVTLAPNIQTGRNTPTSLHIHGVPPPVLNSPQGNSIYIRPYITTPGGTTRQTQQHSGWVSQFNPMNPQQVYQPSQPGPWTTCPASNPLSHTSSQQPNQQGHQTSHVYMPISSPTTSQPPTIHSSGSSQSSAHSQYNIQNISTGPRKNQIEIKLEPPQRNNSSKLRSSGPRTSSTSSSVNSQTLNRNQPTVYIAASPPNTDELMSRSQPKVYISANAATGDEQVMRNQPTLFISTNSGASAASRNMSGQVSMGPAFIHHHPPKSRAIGNNSATSPRVVVTQPNTKYTFKITVSPNKPPAVSPGVVSPTFELTNLLNHPDHYVETENIQHLTDPTLAHVDRISETRKLSMGSDDAAYTQALLVHQKARMERLQRELEIQKKKLDKLKSEVNEMENNLTRRRLKRSNSISQIPSLEEMQQLRSCNRQLQIDIDCLTKEIDLFQARGPHFNPSAIHNFYDNIGFVGPVPPKPKDQRSIIKTPKTQDTEDDEGAQWNCTACTFLNHPALIRCEQCEMPRHF
配列番号23(UniParcアクセッション番号UPI0000073C75)
MAQGSHQIDFQVLHDLRQKFPEVPEVVVSRCMLQNNNNLDACCAVLSQESTRYLYGEGDLNFSDDSGISGLRNHMTSLNLDLQSQNIYHHGREGSRMNGSRTLTHSISDGQLQGGQSNSELFQQEPQTAPAQVPQGFNVFGMSSSSGASNSAPHLGFHLGSKGTSSLSQQTPRFNPIMVTLAPNIQTGRNTPTSLHIHGVPPPVLNSPQGNSIYIRPYITTPGGTTRQTQQHSGWVSQFNPMNPQQVYQPSQPGPWTTCPASNPLSHTSSQQPNQQGHQTSHVYMPISSPTTSQPPTIHSSGSSQSSAHSQYNIQNISTGPRKNQIEIKLEPPQRNNSSKLRSSGPRTSSTSSSVNSQTLNRNQPTVYIAASPPNTDELMSRSQPKVYISANAATGDEQVMRNQPTLFISTNSGASAASRNMSGQVSMGPAFIHHHPPKSRAIGNNSATSPRVVVTQPNTKYTFKITVSPNKPPAVSPGVVSPTFELTNLLNHPDHYVETENIQHLTDPTLAHVDRISETRKLSMGSDDAAYTQALLVHQKARMERLQRELEIQKKKLDKLKSEVNEMENNLTRRRLKRSNSISQIPSLEEMQQLRSCNRQLQIDIDCLTKEIDLFQARGPHFNPSAIHNFYDNIGFVGPVPPKPKDQRSIIKTPKTQDTEDDEGAQWNCTACTFLNHPALIRCEQCEMPRHF
ヒトTAB3の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号24(UniParcアクセッション番号UPI0000071648)
MAQSSPQLDIQVLHDLRQRFPEIPEGVVSQCMLQNNNNLEACCRALSQESSKYLYMEYHSPDDNRMNRNRLLHINLGIHSPSSYHPGDGAQLNGGRTLVHSSSDGHIDPQHAAGKQLICLVQEPHSAPAVVAATPNYNPFFMNEQNRSAATPPSQPPQQPSSMQTGMNPSAMQGPSPPPPPPSYMHIPRYSTNPITVTVSQNLPSGQTVPRALQILPQIPSNLYGSPGSIYIRQTSQSSSGRQTPQSTPWQSSPQGPVPHYSQRPLPVYPHQQNYQPSQYSPKQQQIPQSAYHSPPPSQCPSPFSSPQHQVQPSQLGHIFMPPSPSTTPPHPYQQGPPSYQKQGSHSVAYLPYTASSLSKGSMKKIEITVEPSQRPGTAINRSPSPISNQPSPRNQHSLYTATTPPSSSPSRGISSQPKPPFSVNPVYITYTQPTGPSCTPSPSPRVIPNPTTVFKITVGRATTENLLNLVDQEERSAAPEPIQPISVIPGSGGEKGSHKYQRSSSSGSDDYAYTQALLLHQRARMERLAKQLKLEKEELERLKSEVNGMEHDLMQRRLRRVSCTTAIPTPEEMTRLRSMNRQLQINVDCTLKEVDLLQSRGNFDPKAMNNFYDNIEPGPVVPPKPSKKDSSDPCTIERKARRISVTSKVQADIHDTQAAAADEHRTGSTQSPRTQPRDEDYEGAPWNCDSCTFLNHPALNRCEQCEMPRYT
配列番号24(UniParcアクセッション番号UPI0000071648)
MAQSSPQLDIQVLHDLRQRFPEIPEGVVSQCMLQNNNNLEACCRALSQESSKYLYMEYHSPDDNRMNRNRLLHINLGIHSPSSYHPGDGAQLNGGRTLVHSSSDGHIDPQHAAGKQLICLVQEPHSAPAVVAATPNYNPFFMNEQNRSAATPPSQPPQQPSSMQTGMNPSAMQGPSPPPPPPSYMHIPRYSTNPITVTVSQNLPSGQTVPRALQILPQIPSNLYGSPGSIYIRQTSQSSSGRQTPQSTPWQSSPQGPVPHYSQRPLPVYPHQQNYQPSQYSPKQQQIPQSAYHSPPPSQCPSPFSSPQHQVQPSQLGHIFMPPSPSTTPPHPYQQGPPSYQKQGSHSVAYLPYTASSLSKGSMKKIEITVEPSQRPGTAINRSPSPISNQPSPRNQHSLYTATTPPSSSPSRGISSQPKPPFSVNPVYITYTQPTGPSCTPSPSPRVIPNPTTVFKITVGRATTENLLNLVDQEERSAAPEPIQPISVIPGSGGEKGSHKYQRSSSSGSDDYAYTQALLLHQRARMERLAKQLKLEKEELERLKSEVNGMEHDLMQRRLRRVSCTTAIPTPEEMTRLRSMNRQLQINVDCTLKEVDLLQSRGNFDPKAMNNFYDNIEPGPVVPPKPSKKDSSDPCTIERKARRISVTSKVQADIHDTQAAAADEHRTGSTQSPRTQPRDEDYEGAPWNCDSCTFLNHPALNRCEQCEMPRYT
ヒトMKK7の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号25(UniParcアクセッション番号UPI000012F494)
MAASSLEQKLSRLEAKLKQENREARRRIDLNLDISPQRPRPTLQLPLANDGGSRSPSSESSPQHPTPPARPRHMLGLPSTLFTPRSMESIEIDQKLQEIMKQTGYLTIGGQRYQAEINDLENLGEMGSGTCGQVWKMRFRKTGHVIAVKQMRRSGNKEENKRILMDLDVVLKSHDCPYIVQCFGTFITNTDVFIAMELMGTCAEKLKKRMQGPIPERILGKMTVAIVKALYYLKEKHGVIHRDVKPSNILLDERGQIKLCDFGISGRLVDSKAKTRSAGCAAYMAPERIDPPDPTKPDYDIRADVWSLGISLVELATGQFPYKNCKTDFEVLTKVLQEEPPLLPGHMGFSGDFQSFVKDCLTKDHRKRPKYNKLLEHSFIKRYETLEVDVASWFKDVMAKTESPRTSGVLSQPHLPFFR
配列番号25(UniParcアクセッション番号UPI000012F494)
MAASSLEQKLSRLEAKLKQENREARRRIDLNLDISPQRPRPTLQLPLANDGGSRSPSSESSPQHPTPPARPRHMLGLPSTLFTPRSMESIEIDQKLQEIMKQTGYLTIGGQRYQAEINDLENLGEMGSGTCGQVWKMRFRKTGHVIAVKQMRRSGNKEENKRILMDLDVVLKSHDCPYIVQCFGTFITNTDVFIAMELMGTCAEKLKKRMQGPIPERILGKMTVAIVKALYYLKEKHGVIHRDVKPSNILLDERGQIKLCDFGISGRLVDSKAKTRSAGCAAYMAPERIDPPDPTKPDYDIRADVWSLGISLVELATGQFPYKNCKTDFEVLTKVLQEEPPLLPGHMGFSGDFQSFVKDCLTKDHRKRPKYNKLLEHSFIKRYETLEVDVASWFKDVMAKTESPRTSGVLSQPHLPFFR
ヒトIKKαの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号26(UniParcアクセッション番号UPI000013D6C7)
MERPPGLRPGAGGPWEMRERLGTGGFGNVCLYQHRELDLKIAIKSCRLELSTKNRERWCHEIQIMKKLNHANVVKACDVPEELNILIHDVPLLAMEYCSGGDLRKLLNKPENCCGLKESQILSLLSDIGSGIRYLHENKIIHRDLKPENIVLQDVGGKIIHKIIDLGYAKDVDQGSLCTSFVGTLQYLAPELFENKPYTATVDYWSFGTMVFECIAGYRPFLHHLQPFTWHEKIKKKDPKCIFACEEMSGEVRFSSHLPQPNSLCSLVVEPMENWLQLMLNWDPQQRGGPVDLTLKQPRCFVLMDHILNLKIVHILNMTSAKIISFLLPPDESLHSLQSRIERETGINTGSQELLSETGISLDPRKPASQCVLDGVRGCDSYMVYLFDKSKTVYEGPFASRSLSDCVNYIVQDSKIQLPIIQLRKVWAEAVHYVSGLKEDYSRLFQGQRAAMLSLLRYNANLTKMKNTLISASQQLKAKLEFFHKSIQLDLERYSEQMTYGISSEKMLKAWKEMEEKAIHYAEVGVIGYLEDQIMSLHAEIMELQKSPYGRRQGDLMESLEQRAIDLYKQLKHRPSDHSYSDSTEMVKIIVHTVQSQDRVLKELFGHLSKLLGCKQKIIDLLPKVEVALSNIKEADNTVMFMQGKRQKEIWHLLKIACTQSSARSLVGSSLEGAVTPQTSAWLPPTSAEHDHSLSCVVTPQDGETSAQMIEENLNCLGHLSTIIHEANEEQGNSMMNLDWSWLTE
配列番号26(UniParcアクセッション番号UPI000013D6C7)
MERPPGLRPGAGGPWEMRERLGTGGFGNVCLYQHRELDLKIAIKSCRLELSTKNRERWCHEIQIMKKLNHANVVKACDVPEELNILIHDVPLLAMEYCSGGDLRKLLNKPENCCGLKESQILSLLSDIGSGIRYLHENKIIHRDLKPENIVLQDVGGKIIHKIIDLGYAKDVDQGSLCTSFVGTLQYLAPELFENKPYTATVDYWSFGTMVFECIAGYRPFLHHLQPFTWHEKIKKKDPKCIFACEEMSGEVRFSSHLPQPNSLCSLVVEPMENWLQLMLNWDPQQRGGPVDLTLKQPRCFVLMDHILNLKIVHILNMTSAKIISFLLPPDESLHSLQSRIERETGINTGSQELLSETGISLDPRKPASQCVLDGVRGCDSYMVYLFDKSKTVYEGPFASRSLSDCVNYIVQDSKIQLPIIQLRKVWAEAVHYVSGLKEDYSRLFQGQRAAMLSLLRYNANLTKMKNTLISASQQLKAKLEFFHKSIQLDLERYSEQMTYGISSEKMLKAWKEMEEKAIHYAEVGVIGYLEDQIMSLHAEIMELQKSPYGRRQGDLMESLEQRAIDLYKQLKHRPSDHSYSDSTEMVKIIVHTVQSQDRVLKELFGHLSKLLGCKQKIIDLLPKVEVALSNIKEADNTVMFMQGKRQKEIWHLLKIACTQSSARSLVGSSLEGAVTPQTSAWLPPTSAEHDHSLSCVVTPQDGETSAQMIEENLNCLGHLSTIIHEANEEQGNSMMNLDWSWLTE
ヒトIKKβの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号27(UniParcアクセッション番号UPI0000033729)
MSWSPSLTTQTCGAWEMKERLGTGGFGNVIRWHNQETGEQIAIKQCRQELSPRNRERWCLEIQIMRRLTHPNVVAARDVPEGMQNLAPNDLPLLAMEYCQGGDLRKYLNQFENCCGLREGAILTLLSDIASALRYLHENRIIHRDLKPENIVLQQGEQRLIHKIIDLGYAKELDQGSLCTSFVGTLQYLAPELLEQQKYTVTVDYWSFGTLAFECITGFRPFLPNWQPVQWHSKVRQKSEVDIVVSEDLNGTVKFSSSLPYPNNLNSVLAERLEKWLQLMLMWHPRQRGTDPTYGPNGCFKALDDILNLKLVHILNMVTGTIHTYPVTEDESLQSLKARIQQDTGIPEEDQELLQEAGLALIPDKPATQCISDGKLNEGHTLDMDLVFLFDNSKITYETQISPRPQPESVSCILQEPKRNLAFFQLRKVWGQVWHSIQTLKEDCNRLQQGQRAAMMNLLRNNSCLSKMKNSMASMSQQLKAKLDFFKTSIQIDLEKYSEQTEFGITSDKLLLAWREMEQAVELCGRENEVKLLVERMMALQTDIVDLQRSPMGRKQGGTLDDLEEQARELYRRLREKPRDQRTEGDSQEMVRLLLQAIQSFEKKVRVIYTQLSKTVVCKQKALELLPKVEEVVSLMNEDEKTVVRLQEKRQKELWNLLKIACSKVRGPVSGSPDSMNASRLSQPGQLMSQPSTASNSLPEPAKKSEELVAEAHNLCTLLENAIQDTVREQDQSFTALDWSWLQTEEEEHSCLEQAS
配列番号27(UniParcアクセッション番号UPI0000033729)
MSWSPSLTTQTCGAWEMKERLGTGGFGNVIRWHNQETGEQIAIKQCRQELSPRNRERWCLEIQIMRRLTHPNVVAARDVPEGMQNLAPNDLPLLAMEYCQGGDLRKYLNQFENCCGLREGAILTLLSDIASALRYLHENRIIHRDLKPENIVLQQGEQRLIHKIIDLGYAKELDQGSLCTSFVGTLQYLAPELLEQQKYTVTVDYWSFGTLAFECITGFRPFLPNWQPVQWHSKVRQKSEVDIVVSEDLNGTVKFSSSLPYPNNLNSVLAERLEKWLQLMLMWHPRQRGTDPTYGPNGCFKALDDILNLKLVHILNMVTGTIHTYPVTEDESLQSLKARIQQDTGIPEEDQELLQEAGLALIPDKPATQCISDGKLNEGHTLDMDLVFLFDNSKITYETQISPRPQPESVSCILQEPKRNLAFFQLRKVWGQVWHSIQTLKEDCNRLQQGQRAAMMNLLRNNSCLSKMKNSMASMSQQLKAKLDFFKTSIQIDLEKYSEQTEFGITSDKLLLAWREMEQAVELCGRENEVKLLVERMMALQTDIVDLQRSPMGRKQGGTLDDLEEQARELYRRLREKPRDQRTEGDSQEMVRLLLQAIQSFEKKVRVIYTQLSKTVVCKQKALELLPKVEEVVSLMNEDEKTVVRLQEKRQKELWNLLKIACSKVRGPVSGSPDSMNASRLSQPGQLMSQPSTASNSLPEPAKKSEELVAEAHNLCTLLENAIQDTVREQDQSFTALDWSWLQTEEEEHSCLEQAS
ヒトIKKγの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号28(UniParcアクセッション番号UPI0000000CC4)
MNRHLWKSQLCEMVQPSGGPAADQDVLGEESPLGKPAMLHLPSEQGAPETLQRCLEENQELRDAIRQSNQILRERCEELLHFQASQREEKEFLMCKFQEARKLVERLGLEKLDLKRQKEQALREVEHLKRCQQQMAEDKASVKAQVTSLLGELQESQSRLEAATKECQALEGRARAASEQARQLESEREALQQQHSVQVDQLRMQGQSVEAALRMERQAASEEKRKLAQLQVAYHQLFQEYDNHIKSSVVGSERKRGMQLEDLKQQLQQAEEALVAKQEVIDKLKEEAEQHKIVMETVPVLKAQADIYKADFQAERQAREKLAEKKELLQEQLEQLQREYSKLKASCQESARIEDMRKRHVEVSQAPLPPAPAYLSSPLALPSQRRSPPEEPPDFCCPKCQYQAPDMDTLQIHVMECIE
配列番号28(UniParcアクセッション番号UPI0000000CC4)
MNRHLWKSQLCEMVQPSGGPAADQDVLGEESPLGKPAMLHLPSEQGAPETLQRCLEENQELRDAIRQSNQILRERCEELLHFQASQREEKEFLMCKFQEARKLVERLGLEKLDLKRQKEQALREVEHLKRCQQQMAEDKASVKAQVTSLLGELQESQSRLEAATKECQALEGRARAASEQARQLESEREALQQQHSVQVDQLRMQGQSVEAALRMERQAASEEKRKLAQLQVAYHQLFQEYDNHIKSSVVGSERKRGMQLEDLKQQLQQAEEALVAKQEVIDKLKEEAEQHKIVMETVPVLKAQADIYKADFQAERQAREKLAEKKELLQEQLEQLQREYSKLKASCQESARIEDMRKRHVEVSQAPLPPAPAYLSSPLALPSQRRSPPEEPPDFCCPKCQYQAPDMDTLQIHVMECIE
IKKγ遺伝子またはIKKγタンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Courtois and Gilmore,Oncogene 25.51(2006):6831-6843に記載されている。
ヒトIkBαの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号29(UniParcアクセッション番号UPI000004F0A9)
MFQAAERPQEWAMEGPRDGLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQMVKELQEIRLEPQEVPRGSEPWKQQLTEDGDSFLHLAIIHEEKALTMEVIRQVKGDLAFLNFQNNLQQTPLHLAVITNQPEIAEALLGAGCDPELRDFRGNTPLHLACEQGCLASVGVLTQSCTTPHLHSILKATNYNGHTCLHLASIHGYLGIVELLVSLGADVNAQEPCNGRTALHLAVDLQNPDLVSLLLKCGADVNRVTYQGYSPYQLTWGRPSTRIQQQLGQLTLENLQMLPESEDEESYDTESEFTEFTEDELPYDDCVFGGQRLTL
配列番号29(UniParcアクセッション番号UPI000004F0A9)
MFQAAERPQEWAMEGPRDGLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQMVKELQEIRLEPQEVPRGSEPWKQQLTEDGDSFLHLAIIHEEKALTMEVIRQVKGDLAFLNFQNNLQQTPLHLAVITNQPEIAEALLGAGCDPELRDFRGNTPLHLACEQGCLASVGVLTQSCTTPHLHSILKATNYNGHTCLHLASIHGYLGIVELLVSLGADVNAQEPCNGRTALHLAVDLQNPDLVSLLLKCGADVNRVTYQGYSPYQLTWGRPSTRIQQQLGQLTLENLQMLPESEDEESYDTESEFTEFTEDELPYDDCVFGGQRLTL
p50に処理されるヒトp105の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号30(UniParcアクセッション番号UPI000000D917)
MAEDDPYLGRPEQMFHLDPSLTHTIFNPEVFQPQMALPTDGPYLQILEQPKQRGFRFRYVCEGPSHGGLPGASSEKNKKSYPQVKICNYVGPAKVIVQLVTNGKNIHLHAHSLVGKHCEDGICTVTAGPKDMVVGFANLGILHVTKKKVFETLEARMTEACIRGYNPGLLVHPDLAYLQAEGGGDRQLGDREKELIRQAALQQTKEMDLSVVRLMFTAFLPDSTGSFTRRLEPVVSDAIYDSKAPNASNLKIVRMDRTAGCVTGGEEIYLLCDKVQKDDIQIRFYEEEENGGVWEGFGDFSPTDVHRQFAIVFKTPKYKDINITKPASVFVQLRRKSDLETSEPKPFLYYPEIKDKEEVQRKRQKLMPNFSDSFGGGSGAGAGGGGMFGSGGGGGGTGSTGPGYSFPHYGFPTYGGITFHPGTTKSNAGMKHGTMDTESKKDPEGCDKSDDKNTVNLFGKVIETTEQDQEPSEATVGNGEVTLTYATGTKEESAGVQDNLFLEKAMQLAKRHANALFDYAVTGDVKMLLAVQRHLTAVQDENGDSVLHLAIIHLHSQLVRDLLEVTSGLISDDIINMRNDLYQTPLHLAVITKQEDVVEDLLRAGADLSLLDRLGNSVLHLAAKEGHDKVLSILLKHKKAALLLDHPNGDGLNAIHLAMMSNSLPCLLLLVAAGADVNAQEQKSGRTALHLAVEHDNISLAGCLLLEGDAHVDSTTYDGTTPLHIAAGRGSTRLAALLKAAGADPLVENFEPLYDLDDSWENAGEDEGVVPGTTPLDMATSWQVFDILNGKPYEPEFTSDDLLAQGDMKQLAEDVKLQLYKLLEIPDPDKNWATLAQKLGLGILNNAFRLSPAPSKTLMDNYEVSGGTVRELVEALRQMGYTEAIEVIQAASSPVKTTSQAHSLPLSPASTRQQIDELRDSDSVCDSGVETSFRKLSFTESLTSGASLLTLNKMPHDYGQEGPLEGKI
配列番号30(UniParcアクセッション番号UPI000000D917)
MAEDDPYLGRPEQMFHLDPSLTHTIFNPEVFQPQMALPTDGPYLQILEQPKQRGFRFRYVCEGPSHGGLPGASSEKNKKSYPQVKICNYVGPAKVIVQLVTNGKNIHLHAHSLVGKHCEDGICTVTAGPKDMVVGFANLGILHVTKKKVFETLEARMTEACIRGYNPGLLVHPDLAYLQAEGGGDRQLGDREKELIRQAALQQTKEMDLSVVRLMFTAFLPDSTGSFTRRLEPVVSDAIYDSKAPNASNLKIVRMDRTAGCVTGGEEIYLLCDKVQKDDIQIRFYEEEENGGVWEGFGDFSPTDVHRQFAIVFKTPKYKDINITKPASVFVQLRRKSDLETSEPKPFLYYPEIKDKEEVQRKRQKLMPNFSDSFGGGSGAGAGGGGMFGSGGGGGGTGSTGPGYSFPHYGFPTYGGITFHPGTTKSNAGMKHGTMDTESKKDPEGCDKSDDKNTVNLFGKVIETTEQDQEPSEATVGNGEVTLTYATGTKEESAGVQDNLFLEKAMQLAKRHANALFDYAVTGDVKMLLAVQRHLTAVQDENGDSVLHLAIIHLHSQLVRDLLEVTSGLISDDIINMRNDLYQTPLHLAVITKQEDVVEDLLRAGADLSLLDRLGNSVLHLAAKEGHDKVLSILLKHKKAALLLDHPNGDGLNAIHLAMMSNSLPCLLLLVAAGADVNAQEQKSGRTALHLAVEHDNISLAGCLLLEGDAHVDSTTYDGTTPLHIAAGRGSTRLAALLKAAGADPLVENFEPLYDLDDSWENAGEDEGVVPGTTPLDMATSWQVFDILNGKPYEPEFTSDDLLAQGDMKQLAEDVKLQLYKLLEIPDPDKNWATLAQKLGLGILNNAFRLSPAPSKTLMDNYEVSGGTVRELVEALRQMGYTEAIEVIQAASSPVKTTSQAHSLPLSPASTRQQIDELRDSDSVCDSGVETSFRKLSFTESLTSGASLLTLNKMPHDYGQEGPLEGKI
ヒトp65の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号31(UniParcアクセッション番号UPI000013ED68)
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTDTTKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELCPDRCIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRLCFQVTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIFLLCDKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPVRVSMQLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
配列番号31(UniParcアクセッション番号UPI000013ED68)
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTDTTKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELCPDRCIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRLCFQVTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIFLLCDKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPVRVSMQLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
ヒトc-Relの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号32(UniParcアクセッション番号UPI000013367B)
MASGAYNPYIEIIEQPRQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGEHSTDNNRTYPSIQIMNYYGKGKVRITLVTKNDPYKPHPHDLVGKDCRDGYYEAEFGQERRPLFFQNLGIRCVKKKEVKEAIITRIKAGINPFNVPEKQLNDIEDCDLNVVRLCFQVFLPDEHGNLTTALPPVVSNPIYDNRAPNTAELRICRVNKNCGSVRGGDEIFLLCDKVQKDDIEVRFVLNDWEAKGIFSQADVHRQVAIVFKTPPYCKAITEPVTVKMQLRRPSDQEVSESMDFRYLPDEKDTYGNKAKKQKTTLLFQKLCQDHVETGFRHVDQDGLELLTSGDPPTLASQSAGITVNFPERPRPGLLGSIGEGRYFKKEPNLFSHDAVVREMPTGVSSQAESYYPSPGPISSGLSHHASMAPLPSSSWSSVAHPTPRSGNTNPLSSFSTRTLPSNSQGIPPFLRIPVGNDLNASNACIYNNADDIVGMEASSMPSADLYGISDPNMLSNCSVNMMTTSSDSMGETDNPRLLSMNLENPSCNSVLDPRDLRQLHQMSSSSMSAGANSNTTVFVSQSDAFEGSDFSCADNSMINESGPSNSTNPNSHGFVQDSQYSGIGSMQNEQLSDSFPYEFFQV
配列番号32(UniParcアクセッション番号UPI000013367B)
MASGAYNPYIEIIEQPRQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGEHSTDNNRTYPSIQIMNYYGKGKVRITLVTKNDPYKPHPHDLVGKDCRDGYYEAEFGQERRPLFFQNLGIRCVKKKEVKEAIITRIKAGINPFNVPEKQLNDIEDCDLNVVRLCFQVFLPDEHGNLTTALPPVVSNPIYDNRAPNTAELRICRVNKNCGSVRGGDEIFLLCDKVQKDDIEVRFVLNDWEAKGIFSQADVHRQVAIVFKTPPYCKAITEPVTVKMQLRRPSDQEVSESMDFRYLPDEKDTYGNKAKKQKTTLLFQKLCQDHVETGFRHVDQDGLELLTSGDPPTLASQSAGITVNFPERPRPGLLGSIGEGRYFKKEPNLFSHDAVVREMPTGVSSQAESYYPSPGPISSGLSHHASMAPLPSSSWSSVAHPTPRSGNTNPLSSFSTRTLPSNSQGIPPFLRIPVGNDLNASNACIYNNADDIVGMEASSMPSADLYGISDPNMLSNCSVNMMTTSSDSMGETDNPRLLSMNLENPSCNSVLDPRDLRQLHQMSSSSMSAGANSNTTVFVSQSDAFEGSDFSCADNSMINESGPSNSTNPNSHGFVQDSQYSGIGSMQNEQLSDSFPYEFFQV
本明細書で使用される場合の「CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがん」という用語は、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられる遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがんは、JNK1関連がん、JNK2関連がん、JNK3関連がん、MYD88転写因子関連がん、AP-1転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか)と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトJNK1の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号33(UniParcアクセッション番号UPI000012F17A)
MSRSKRDNNFYSVEIGDSTFTVLKRYQNLKPIGSGAQGIVCAAYDAILERNVAIKKLSRPFQNQTHAKRAYRELVLMKCVNHKNIIGLLNVFTPQKSLEEFQDVYIVMELMDANLCQVIQMELDHERMSYLLYQMLCGIKHLHSAGIIHRDLKPSNIVVKSDCTLKILDFGLARTAGTSFMMTPYVVTRYYRAPEVILGMGYKENVDLWSVGCIMGEMVCHKILFPGRDYIDQWNKVIEQLGTPCPEFMKKLQPTVRTYVENRPKYAGYSFEKLFPDVLFPADSEHNKLKASQARDLLSKMLVIDASKRISVDEALQHPYINVWYDPSEAEAPPPKIPDKQLDEREHTIEEWKELIYKEVMDLEERTKNGVIRGQPSPLGAAVINGSQHPSSSSSVNDVSSMSTDPTLASDTDSSLEAAAGPLGCCR
配列番号33(UniParcアクセッション番号UPI000012F17A)
MSRSKRDNNFYSVEIGDSTFTVLKRYQNLKPIGSGAQGIVCAAYDAILERNVAIKKLSRPFQNQTHAKRAYRELVLMKCVNHKNIIGLLNVFTPQKSLEEFQDVYIVMELMDANLCQVIQMELDHERMSYLLYQMLCGIKHLHSAGIIHRDLKPSNIVVKSDCTLKILDFGLARTAGTSFMMTPYVVTRYYRAPEVILGMGYKENVDLWSVGCIMGEMVCHKILFPGRDYIDQWNKVIEQLGTPCPEFMKKLQPTVRTYVENRPKYAGYSFEKLFPDVLFPADSEHNKLKASQARDLLSKMLVIDASKRISVDEALQHPYINVWYDPSEAEAPPPKIPDKQLDEREHTIEEWKELIYKEVMDLEERTKNGVIRGQPSPLGAAVINGSQHPSSSSSVNDVSSMSTDPTLASDTDSSLEAAAGPLGCCR
ヒトJNK2の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号34(UniParcアクセッション番号UPI000006E3AD)
MSDSKCDSQFYSVQVADSTFTVLKRYQQLKPIGSGAQGIVCAAFDTVLGINVAVKKLSRPFQNQTHAKRAYRELVLLKCVNHKNIISLLNVFTPQKTLEEFQDVYLVMELMDANLCQVIHMELDHERMSYLLYQMLCGIKHLHSAGIIHRDLKPSNIVVKSDCTLKILDFGLARTACTNFMMTPYVVTRYYRAPEVILGMGYKENVDIWSVGCIMGELVKGCVIFQGTDHIDQWNKVIEQLGTPSAEFMKKLQPTVRNYVENRPKYPGIKFEELFPDWIFPSESERDKIKTSQARDLLSKMLVIDPDKRISVDEALRHPYITVWYDPAEAEAPPPQIYDAQLEEREHAIEEWKELIYKEVMDWEERSKNGVVKDQPSDAAVSSNATPSQSSSINDISSMSTEQTLASDTDSSLDASTGPLEGCR
配列番号34(UniParcアクセッション番号UPI000006E3AD)
MSDSKCDSQFYSVQVADSTFTVLKRYQQLKPIGSGAQGIVCAAFDTVLGINVAVKKLSRPFQNQTHAKRAYRELVLLKCVNHKNIISLLNVFTPQKTLEEFQDVYLVMELMDANLCQVIHMELDHERMSYLLYQMLCGIKHLHSAGIIHRDLKPSNIVVKSDCTLKILDFGLARTACTNFMMTPYVVTRYYRAPEVILGMGYKENVDIWSVGCIMGELVKGCVIFQGTDHIDQWNKVIEQLGTPSAEFMKKLQPTVRNYVENRPKYPGIKFEELFPDWIFPSESERDKIKTSQARDLLSKMLVIDPDKRISVDEALRHPYITVWYDPAEAEAPPPQIYDAQLEEREHAIEEWKELIYKEVMDWEERSKNGVVKDQPSDAAVSSNATPSQSSSINDISSMSTEQTLASDTDSSLDASTGPLEGCR
ヒトJNK3の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号35(UniParcアクセッション番号UPI0000049042)
MSLHFLYYCSEPTLDVKIAFCQGFDKQVDVSYIAKHYNMSKSKVDNQFYSVEVGDSTFTVLKRYQNLKPIGSGAQGIVCAAYDAVLDRNVAIKKLSRPFQNQTHAKRAYRELVLMKCVNHKNIISLLNVFTPQKTLEEFQDVYLVMELMDANLCQVIQMELDHERMSYLLYQMLCGIKHLHSAGIIHRDLKPSNIVVKSDCTLKILDFGLARTAGTSFMMTPYVVTRYYRAPEVILGMGYKENVDIWSVGCIMGEMVRHKILFPGRDYIDQWNKVIEQLGTPCPEFMKKLQPTVRNYVENRPKYAGLTFPKLFPDSLFPADSEHNKLKASQARDLLSKMLVIDPAKRISVDDALQHPYINVWYDPAEVEAPPPQIYDKQLDEREHTIEEWKELIYKEVMNSEEKTKNGVVKGQPSPSGAAVNSSESLPPSSSVNDISSMSTDQTLASDTDSSLEASAGPLGCCR
配列番号35(UniParcアクセッション番号UPI0000049042)
MSLHFLYYCSEPTLDVKIAFCQGFDKQVDVSYIAKHYNMSKSKVDNQFYSVEVGDSTFTVLKRYQNLKPIGSGAQGIVCAAYDAVLDRNVAIKKLSRPFQNQTHAKRAYRELVLMKCVNHKNIISLLNVFTPQKTLEEFQDVYLVMELMDANLCQVIQMELDHERMSYLLYQMLCGIKHLHSAGIIHRDLKPSNIVVKSDCTLKILDFGLARTAGTSFMMTPYVVTRYYRAPEVILGMGYKENVDIWSVGCIMGEMVRHKILFPGRDYIDQWNKVIEQLGTPCPEFMKKLQPTVRNYVENRPKYAGLTFPKLFPDSLFPADSEHNKLKASQARDLLSKMLVIDPAKRISVDDALQHPYINVWYDPAEVEAPPPQIYDKQLDEREHTIEEWKELIYKEVMNSEEKTKNGVVKGQPSPSGAAVNSSESLPPSSSVNDISSMSTDQTLASDTDSSLEASAGPLGCCR
式(I)の化合物
本明細書で提供されるものは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
各
は、単結合または二重結合であり、
Xは、NまたはCであり、
Yは、NまたはCであり、
Zは、NまたはCR5であり、
XおよびYの一方が、Nであるとき、XおよびYの他方は、Cであり、
nは、1、2、または3であり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRARB、またはヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R2は、水素、アミノ、またはハロゲンであり、
R2Aは、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
各R3は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、-NRARB、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、または2つのR3は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基もしくはC3-C8シクロアルキルを形成し、
mは、0、1、2、または3であり、
R4は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRCRD、またはC1-C3アルキルであり、
各R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO2H、-N(S=O)(C1-C3アルキル)2、-S(=O)p(C1-C3アルキル)、-NRERF、-(C=O)NRERF、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NRERF、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキル、ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルから独立して選択され、
pは、1または2であり、
Qは、-O-または-NH-であり、
qは、0または1であり、
各RXは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
RA、RB、RC、RDは、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはRAおよびRB、もしくはRCおよびRD は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成し、
RE、RF、RG、およびRHは、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはREおよびRF、もしくはRGおよびRH は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
本明細書で提供されるものは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
各
は、単結合または二重結合であり、
Xは、NまたはCであり、
Yは、NまたはCであり、
Zは、NまたはCR5であり、
XおよびYの一方が、Nであるとき、XおよびYの他方は、Cであり、
nは、1、2、または3であり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRARB、またはヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R2は、水素、アミノ、またはハロゲンであり、
R2Aは、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
各R3は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、-NRARB、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、または2つのR3は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基もしくはC3-C8シクロアルキルを形成し、
mは、0、1、2、または3であり、
R4は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRCRD、またはC1-C3アルキルであり、
各R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO2H、-N(S=O)(C1-C3アルキル)2、-S(=O)p(C1-C3アルキル)、-NRERF、-(C=O)NRERF、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NRERF、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキル、ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルから独立して選択され、
pは、1または2であり、
Qは、-O-または-NH-であり、
qは、0または1であり、
各RXは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
RA、RB、RC、RDは、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはRAおよびRB、もしくはRCおよびRD は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成し、
RE、RF、RG、およびRHは、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはREおよびRF、もしくはRGおよびRH は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、
各
は、単結合または二重結合であり、
Xは、NまたはCであり、
Yは、NまたはCであり、
Zは、NまたはCR5であり、
XおよびYの一方が、Nであるとき、XおよびYの他方は、Cであり、
nは、1、2、または3であり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRARB、またはヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R2Aは、水素であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、または2つのR3は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基もしくはC3-C8シクロアルキルを形成し、
mは、0、1、2、または3であり、
R4は、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRCRD、またはC1-C3アルキルであり、
各R6は、ハロゲン、シアノ、-CO2H、-NRERF、-(C=O)NRERF、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシル、-NRERF、またはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、および3~8員ヘテロシクリルから独立して選択され、
RA、RB、RC、RDは、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはRAおよびRB、もしくはRCおよびRD は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成し、
REおよびRFは、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはREおよびRF は、それらが付着している窒素原子とともに、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
各
は、単結合または二重結合であり、
Xは、NまたはCであり、
Yは、NまたはCであり、
Zは、NまたはCR5であり、
XおよびYの一方が、Nであるとき、XおよびYの他方は、Cであり、
nは、1、2、または3であり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRARB、またはヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R2Aは、水素であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、または2つのR3は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基もしくはC3-C8シクロアルキルを形成し、
mは、0、1、2、または3であり、
R4は、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRCRD、またはC1-C3アルキルであり、
各R6は、ハロゲン、シアノ、-CO2H、-NRERF、-(C=O)NRERF、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシル、-NRERF、またはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、および3~8員ヘテロシクリルから独立して選択され、
RA、RB、RC、RDは、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはRAおよびRB、もしくはRCおよびRD は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成し、
REおよびRFは、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはREおよびRF は、それらが付着している窒素原子とともに、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、XおよびYによって部分的に形成された5員窒素含有環は、ヘテロ芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Xは、Cであり、Yは、Cである。
いくつかの実施形態では、Xは、Nであり、Yは、Cである。
いくつかの実施形態では、Xは、Cであり、Yは、Nである。
いくつかの実施形態では、Zは、Nである。いくつかの実施形態では、Zは、CR5である。
いくつかの実施形態では、Xは、Cであり、Yは、Cであり、Zは、CR5である。いくつかの実施形態では、Xは、Nであり、Yは、Cであり、Zは、CR5である。いくつかの実施形態では、Xは、Cであり、Yは、Nであり、Zは、CR5である。いくつかの実施形態では、Xは、Cであり、Yは、Cであり、Zは、Nである。いくつかの実施形態では、Xは、Nであり、Yは、Cであり、Zは、Nである。いくつかの実施形態では、Xは、Cであり、Yは、Nであり、Zは、Nである。
いくつかの実施形態では、R1は、水素である。
いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRARB、またはヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。
いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲンまたはシアノである。いくつかの実施形態では、R1は、クロロまたはシアノである。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲンである。例えば、R1は、フルオロである。例えば、R1は、クロロである。いくつかの実施形態では、R1は、シアノである。いくつかの実施形態では、R1は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、R1は、C1-C3アルコキシである。いくつかの実施形態では、R1は、メトキシまたはエトキシである。
いくつかの実施形態では、R1は、C1-C3ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、R1は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、R1は、C1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R1は、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、R1は、-NRARBである。いくつかの実施形態では、RAおよびRBは、独立して、水素またはC1-C3アルキルである。特定の実施形態では、RAおよびRBの一方は、水素であり、RAおよびRBの他方は、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、RAおよびRBの一方は、水素であり、RAおよびRBの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、RAおよびRBの一方は、水素であり、RAおよびRBの他方は、エチルである。特定の実施形態では、RAおよびRBは両方とも、水素である。特定の実施形態では、RAおよびRBは両方とも、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、RAおよびRBは両方とも、メチルである。いくつかの実施形態では、RAおよびRBの一方は、メチルであり、RAおよびRBの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、RAおよびRBは両方とも、エチルである。
いくつかの実施形態では、RAおよびRBは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、RAおよびRBは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RAおよびRBは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって5員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RAおよびRBは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって6員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、R1は、ヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから選択される1つの置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。これらの実施形態のうちの特定のものでは、R1は、ヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから選択される1つの置換基で任意選択的に置換されたメチルである。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから選択される1つの置換基で任意選択的に置換されたエチルである。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。特定の実施形態では、R1は、C1-C3アルコキシ(例えば、メトキシ)で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R1は、ヒドロキシメチルまたはメトキシエチルである。
いくつかの実施形態では、R1は、非置換C1-C3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。
いくつかの実施形態では、R2は、水素である。いくつかの実施形態では、R2は、ハロゲンである。例えば、R2は、フルオロである。例えば、R2は、クロロである。いくつかの実施形態では、R2は、アミノである。
いくつかの実施形態では、R2Aは、水素である。いくつかの実施形態では、R2Aは、ハロゲンであり、例えば、R2Aは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、R2Aは、本明細書に記載されるものなどのC1-C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、nは、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、nは、1または2である。いくつかの実施形態では、nは、2または3である。いくつかの実施形態では、nは、1または3である。いくつかの実施形態では、nは、1である。いくつかの実施形態では、nは、2である。いくつかの実施形態では、nは、3である。
いくつかの実施形態では、mは、0、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、mは、1、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、0、2、または3である。いくつかの実施形態では、mは、0、1、または3である。いくつかの実施形態では、mは、0または1である。いくつかの実施形態では、mは、0または2である。いくつかの実施形態では、mは、0または3である。いくつかの実施形態では、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mは、1または3である。いくつかの実施形態では、mは、2または3である。いくつかの実施形態では、mは、0である。いくつかの実施形態では、mは、1である。いくつかの実施形態では、mは、2である。いくつかの実施形態では、mは、3である。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、非置換C1-C3アルキルまたはC1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、シクロプロピル、メトキシで任意選択的に置換されたメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、シクロプロピル、メチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、ヒドロキシル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、またはC1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、ヒドロキシル、シクロプロピル、メトキシで任意選択的に置換されたメチル、またはトリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、ヒドロキシル、シアノ、-NRARB、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、またはC1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、ヒドロキシル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシで置換されたC1-C3アルキル、またはC1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルキル、またはC1-C3ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、ハロゲンである。例えば、R3は、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、またはC1-C3ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、シアノである。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C3-C5シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C3-C6シクロアルキルであり、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mが2であるとき、一方のR3は、C3-C6シクロアルキルであり、他方のR3は、C3-C6シクロアルキルではない。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、-NRARBである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、-NRARBであり、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mが2であるとき、一方のR3は、-NRARBであり、他方のR3は、-NRARBではない。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールであり、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mが2であるとき、一方のR3は、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールであり、他方のR3は、5~6員ヘテロアリールではない。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルキルで置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルキルで置換された5~6員ヘテロアリールであり、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mが2であるとき、一方のR3は、C1-C3アルキルで置換された5~6員ヘテロアリールであり、他方のR3は、5~6員ヘテロアリールではない。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、5~6員ヘテロアリールであり、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mが2であるとき、一方のR3は、5~6員ヘテロアリールであり、他方のR3は、5~6員ヘテロアリールではない。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルキルである。例えば、R3は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、またはイソプロポキシなどのC1-C3アルコキシで置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、メトキシメチルまたはメトキシエチルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、シアノメチル、または1-もしくは2-シアノエチルなどのシアノで置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルコキシである。例えば、R3は、メトキシまたはエトキシである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3ハロアルコキシである。例えば、R3は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3ハロアルキルである。例えば、各R3は、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、mは、1であり、R3は、C1-C3アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、独立して、C1-C3アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、mは、1であり、R3は、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、独立して、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、mは、1であり、R3は、C1-C3アルコキシで置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、独立して、C1-C3アルコキシで置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、mは、1であり、R3は、シアノで置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、独立して、シアノで置換されたC1-C3アルキルである。
いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、独立して、C1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、R3基は、それぞれC1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたジェミナルC1-C3アルキル基である。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、1つのR3基は、メチルまたはメトキシメチルである。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルコキシである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3アルコキシであり、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mが2であるとき、一方のR3は、C1-C3アルコキシであり、他方のR3は、C1-C3アルコキシではない。これらの実施形態のうちの特定のものでは、C1-C3アルコキシは、メトキシである。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3ハロアルコキシであり、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mが2であるとき、一方のR3は、C1-C3ハロアルコキシであり、他方のR3は、C1-C3ハロアルコキシではない。これらの実施形態のうちの特定のものでは、C1-C3ハロアルコキシは、トリフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R3は、独立して、C1-C3ハロアルキルであり、mは、1または2である。いくつかの実施形態では、mが2であるとき、一方のR3は、C1-C3ハロアルキルであり、他方のR3は、C1-C3ハロアルキルではない。これらの実施形態のうちの特定のものでは、C1-C3ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、mは、2であり、R3基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、独立して、C1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R3基は、C1-C3ハロアルキル基から独立して選択されるジェミナルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3アルコキシまたはシアノで置換されたC1-C3アルキルであり、他方のR3は、C1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3アルコキシまたはシアノで置換されたC1-C3アルキルであり、他方のR3は、C1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3アルキルであり、他方のR3は、C1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルC1-C3アルキル(C1-C3アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換された)およびC1-C3ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルC1-C3アルキル(C1-C3アルコキシまたはシアノで置換された)およびC1-C3ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルC1-C3アルキルおよびC1-C3ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、他方のR3は、C3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3アルコキシで置換されたC1-C3アルキルであり、他方のR3は、C3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、シアノで置換されたC1-C3アルキルであり、他方のR3は、C3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3アルキルであり、他方のR3は、C3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルC1-C3アルキル(C1-C3アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換された)およびC3-C6シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルC1-C3アルキル(C1-C3アルコキシまたはシアノで置換された)およびC3-C6シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルC1-C3アルキルおよびC3-C6シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3ハロアルキルであり、他方のR3は、C3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルC1-C3ハロアルキルおよびC3-C6シクロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、mは、1であり、R3は、メチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、メチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、メチルであり、他方のR3は、メトキシである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、シクロプロピルであり、他方のR3は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、mは、1であり、各R3は、メチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、メチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、メチルであり、R3基は、ジェミナルメチル基である。いくつかの実施形態では、各R3は、メチルである。いくつかの実施形態では、mは、1であり、R3は、メトキシメチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、1つのR3は、メチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、1つのR3は、メトキシメチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、メチルであり、R3基は、ジェミナルメチル基である。いくつかの実施形態では、mは、2であり、R3基は、ジェミナルメチル基およびメトキシメチル基である。
いくつかの実施形態では、mは、2であり、R3基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、各R3は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、他方のR3は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3アルコキシで置換されたC1-C3アルキルであり、他方のR3は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、C1-C3アルキルであり、他方のR3は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、メチルであり、他方のR3は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、メトキシメチルであり、他方のR3は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルメチル基およびトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルメトキシメチルおよびトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、メチルであり、他方のR3は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、mは2であり、一方のR3は、メトキシメチルであり、他方のR3は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルメチル基およびシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルメトキシメチルおよびシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、mは、2であり、一方のR3は、トリフルオロメチルであり、他方のR3は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R3基は、ジェミナルトリフルオロメチル基およびシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、mは、2であり、2つのR3は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基を形成する。いくつかの実施形態では、mは、2であり、2つのR3はともに、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)を形成する。
いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、1~2個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、1~2個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、2~3個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、1~3個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、1つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、2つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、3つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、2~3個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、1~3個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、1つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、2つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R4基は、3つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R4は、フェニルまたは5員ヘテロアリールであり、各R4基は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニルまたは6員ヘテロアリールであり、各R4基は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、ナフチルまたは9~10員ヘテロアリールであり、各R4基は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、5員ヘテロアリール、またはシクロペンチルであり、各R4基は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、R4は、フェニル、6員ヘテロアリール、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、各R4基は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R4は、1~3個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R4は、1つのR6で任意選択的に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R4は、2つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R4は、3つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、R4は、非置換フェニルである。
いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R4は、R6で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R4は、2つの独立して選択されたR6で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R4は、3つの独立して選択されたR6で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、R4は、1~3個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されたナフチルである。いくつかの実施形態では、R4は、1~3個の独立して選択されたR6で置換されたナフチルである。
いくつかの実施形態では、R4は、非置換ナフチルである。
いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~3個(例えば、2つ)の置換基で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、1~3個(例えば、2つ)の独立して選択されたR6で任意選択的に置換された6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、1~3個(例えば、2つ)の独立して選択されたR6で任意選択的に置換された9~10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、1~3個(例えば、2つ)の独立して選択されたR6で任意選択的に置換された9員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、1~3個(例えば、2つ)の独立して選択されたR6で任意選択的に置換された10員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R4は、非置換5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、非置換9~10員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で置換された9~10員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、3-ピリジル、4-ピリジル、または4-ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、R45~6員ヘテロアリールは、3-ピリジルまたは4-ピリジルである。いくつかの実施形態では、R45~6員ヘテロアリールは、ピリドニルである。
いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された3~10員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された6~10員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で置換された3~10員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~3個の置換基で置換された6~10員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~2個の置換基で置換された3~10員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R4は、R6から独立して選択される1~2個の置換基で置換された6~10員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R4は、3~10員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R4は、6~10員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R4は、1~2個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されたモルフォリノである。いくつかの実施形態では、R4は、1~2個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されたテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、R4は、1~2個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換された1-オキサスピロ[4.5]デカンである。
いくつかの実施形態では、R4は、1~3個の独立して選択されたR6で任意選択的に置換されたC3-C8シクロアルキルである。特定の実施形態では、R4は、1つのR6で任意選択的に置換されたC3-C8シクロアルキルである。特定の実施形態では、R4は、2つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されたC3-C8シクロアルキルである。特定の実施形態では、R4は、3つの独立して選択されたR6で任意選択的に置換されたC3-C8シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R4は、非置換C3-C8シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R4は、1~3個の独立して選択されたR6で置換されたC3-C8シクロアルキルである。特定の実施形態では、R4は、1つのR6で置換されたC3-C8シクロアルキルである。特定の実施形態では、R4は、2つの独立して選択されたR6で置換されたC3-C8シクロアルキルである。特定の実施形態では、R4は、3つの独立して選択されたR6で置換されたC3-C8シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、クロロである。いくつかの実施形態では、R6のうちの1つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、R6のうちの1つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、R6のうちの1つは、クロロである。いくつかの実施形態では、R6のうちの2つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、R6のうちの2つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、R6のうちの2つは、クロロである。いくつかの実施形態では、R6のうちの3つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、R6のうちの3つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、R6のうちの3つは、クロロである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、シアノである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、-CO2Hである。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、-N=(S=O)(C1-C3アルキル)2である。例えば、R6のうちの少なくとも1つは、-N=(S=O)(メチル)2である。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、-S(=O)p(C1-C3アルキル)(例えば、-S(=O)p(メチル))である。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、-S(=O)(C1-C3アルキル)(例えば、-S(=O)(メチル))である。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、-S(=O)2(C1-C3アルキル)(例えば、-S(=O)2(メチル))である。
いくつかの実施形態では、pは、1である。いくつかの実施形態では、pは、2である。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、-NRERFである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、-(C=O)NRERFである。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、非置換C1-C3アルコキシである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで置換されたC1-C3アルコキシである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、アミノで置換されたC1-C3アルコキシである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ヒドロキシルで置換されたC1-C3アルコキシである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、-(C=O)NRERFで置換されたC1-C3アルコキシである。
特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、メトキシまたはエトキシである。
いくつかの実施形態では、REおよびRFは、独立して、水素またはC1-C3アルキルである。特定の実施形態では、REおよびRFの一方は、水素であり、REおよびRFの他方は、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、REおよびRFの一方は、水素であり、REおよびRFの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、REおよびRFの一方は、水素であり、REおよびRFの他方は、エチルである。特定の実施形態では、REおよびRFは両方とも、水素である。特定の実施形態では、REおよびRFは両方とも、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、REおよびRFは両方とも、メチルである。いくつかの実施形態では、REおよびRFの一方は、メチルであり、REおよびRFの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、REおよびRFは両方とも、エチルである。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、独立して、水素またはC3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、独立して、水素またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、REおよびRFの一方は、水素であり、REおよびRFの他方は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された5員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルで置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルコキシで置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、非置換4~6員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、C1-C3ハロアルキルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、または2,2,2-トリフルオロエチルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ジフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、C1-C3ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、トリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ジフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、1~2個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、2~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、1または3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、1つのRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、2つの独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、3つの独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、アミノ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシルもしくは-NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6は、ヒドロキシルまたは-NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシルもしくは-NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6は、ヒドロキシルまたは-NRERFで置換されたC1-C3アルキルで置換された5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、プロパン-2-オール、またはプロパン-2-アミンで置換された5~6員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、1~3(例えば、1~2、2~3、1、2、または3)個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキル、アミノ、またはC1-C3ハロアルキルで任意選択的に置換された5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、アミノ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシルもしくは-NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、プロパン-2-オール、またはプロパン-2-アミンで置換された5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、プロパン-2-オール、またはプロパン-2-アミンで置換された6員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、非置換5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、1,2,3-トリアゾール-2-イルである。
いくつかの実施形態では、各RXは、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各RXは、ヒドロキシル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各RXは、ヒドロキシル、メトキシ、およびジメチルアミノから独立して選択される1~3(例えば、1~2)個の置換基で任意選択的に置換されたヒドロキシルまたはC1-C2アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各RXは、ヒドロキシル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C4アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、独立して、水素またはC1-C3アルキルである。特定の実施形態では、RGおよびRHの一方は、水素であり、RGおよびRHの他方は、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、RGおよびRHの一方は、水素であり、RGおよびRHの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、RGおよびRHの一方は、水素であり、RGおよびRHの他方は、エチルである。特定の実施形態では、RGおよびRHは両方とも、水素である。特定の実施形態では、RGおよびRHは両方とも、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは両方とも、メチルである。いくつかの実施形態では、RGおよびRHの一方は、メチルであり、RGおよびRHの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは両方とも、エチルである。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、独立して、水素またはC3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、独立して、水素またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、RGおよびRHの一方は、水素であり、RGおよびRHの他方は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、RGおよびRHは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された5員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルで置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルコキシで置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RGおよびRHは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、非置換4~6員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ヒドロキシル、-NRERF、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ヒドロキシル、-NRERF、またはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ヒドロキシル、-NRERF、またはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ヒドロキシメチル、2-アミノエチル、またはメトキシエチルである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、ヒドロキシル、-NRERF、またはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換されたエチルである。
いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、4員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、5員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、REおよびRFは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、非置換4~6員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-O-3~8員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-NH-3~8員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6は、-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6は、1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6は、C1-C3アルキルで置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6は、2つの独立して選択されたC1-C3アルキルで置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6は、3つの独立して選択されたC1-C3アルキルで置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、qは、0である。いくつかの実施形態では、qは、1である。
いくつかの実施形態では、Qは、-O-である。いくつかの実施形態では、Qは、-NH-である。
いくつかの実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、3~8員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、3員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、4員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、5員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、O、S、およびNHから選択される1つのヘテロ原子環員を含む、5員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、テトラヒドロフラニル(例えば、2-テトラヒドロフラニル)である。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、6員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、7員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、R6のうちの少なくとも1つは、8員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、R4は、それぞれが2つのR6で置換される、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、またはイミダゾリルであり、一方のR6は、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、またはピロリジニルであり、他方のR6は、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、またはシアノである。いくつかの実施形態では、R4は、それぞれが2つのR6で置換される、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、一方のR6は、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、またはピロリジニルであり、他方のR6は、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、またはシアノである。いくつかの実施形態では、R4は、2つのR6で置換されたピリジルであり、一方のR6は、トリアゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであり、他方のR6は、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、またはシアノである。いくつかの実施形態では、R4は、それぞれが2つのR6で置換される、ピリジルまたはフェニルであり、一方のR6は、それぞれ、ヒドロキシメチル、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシエチル、シアノ、またはメトキシで任意選択的に置換されたトリアゾリルまたはピラゾリルであり、他方のR6は、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、クロロ、またはシアノである。
いくつかの実施形態では、R4は、1~3個の独立して選択されたR6で置換された3-ピリジルまたは4-ピリジルである。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、R6は、シアノ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から選択される。例えば、R4が
であるとき、R6は、クロロまたはトリフルオロメチル(例えば、クロロ)である。
であるとき、R6は、シアノ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から選択される。例えば、R4が
であるとき、R6は、クロロまたはトリフルオロメチル(例えば、クロロ)である。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルもしくは-NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NRERF ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;およびC1-C3アルキルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルもしくは-NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NRERF ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;およびC1-C3アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4は、
であり、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、非置換C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、シアノ、ヒドロキシル、-N=(S=O)(C1-C3アルキル)2、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGR H から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NRERF ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;C1-C3アルキル;ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
であり、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、非置換C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、シアノ、ヒドロキシル、-N=(S=O)(C1-C3アルキル)2、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGR H から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NRERF ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;C1-C3アルキル;ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(1-ヒドロキシエチル)-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メトキシメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-メトキシ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-ジメチルアミノメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、ピラゾール-1-イル、5-シアノ-ピラゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2-テトラヒドロフラニル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、-N=(S=O)(メチル)2、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(1-ヒドロキシエチル)-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メトキシメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-メトキシ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-ジメチルアミノメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、ピラゾール-1-イル、5-シアノ-ピラゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2-テトラヒドロフラニル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、-N=(S=O)(メチル)2、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、クロロであり、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、クロロであり、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、シアノ、C1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NRERF ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;およびC1-C3アルキルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、および1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、シアノ、C1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NRERF ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;およびC1-C3アルキルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、および1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、およびピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、およびピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、メトキシ、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、メトキシ、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、クロロであり、
R6Bは、メトキシ、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、クロロであり、
R6Bは、メトキシ、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびピロリジン-3-イルオキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、シアノ、C1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NRERF ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;およびC1-C3アルキルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、シアノ、C1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NRERF ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;およびC1-C3アルキルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH3、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、クロロであり、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イルおよび1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、クロロであり、
R6Bは、1,2,3-トリアゾール-2-イルおよび1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R6Cは、シアノ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、C1-C3アルキルおよびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R6Bは、C1-C3アルキルおよびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R4が
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、メチル、エチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
であるとき、
R6Aは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R6Bは、メチル、エチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、水素である。
いくつかの実施形態では、R5は、ハロゲンである。例えば、R5は、フルオロである。例えば、R5は、クロロである。いくつかの実施形態では、R5は、シアノである。いくつかの実施形態では、R5は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、R5は、C1-C3アルコキシである。いくつかの実施形態では、R5は、メトキシまたはエトキシである。
いくつかの実施形態では、R5は、C1-C3ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、R5は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、R5は、C1-C3ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R5は、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、R5は、-NRCRDである。いくつかの実施形態では、RCおよびRDは、独立して、水素またはC1-C3アルキルである。特定の実施形態では、RCおよびRDの一方は、水素であり、RCおよびRDの他方は、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、RCおよびRDの一方は、水素であり、RCおよびRDの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、RCおよびRDの一方は、水素であり、RCおよびRDの他方は、エチルである。特定の実施形態では、RCおよびRDは両方とも、水素である。特定の実施形態では、RCおよびRDは両方とも、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、RCおよびRDは両方とも、メチルである。いくつかの実施形態では、RCおよびRDの一方は、メチルであり、RCおよびRDの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、RCおよびRDは両方とも、エチルである。
いくつかの実施形態では、RCおよびRDは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、RCおよびRDは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RCおよびRDは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって5員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、RCおよびRDは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって6員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、R5は、C1-C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R5は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態では、
Xは、Nであり、
Yは、Cであり、
Zは、Nであり、
R1は、ハロゲンであり、
R2は、水素であり、
R2Aは、水素であり、
mは、2であり、R3は、独立して、非置換C1-C3アルキルまたはC1-C3ハロアルコキシであり、
nは、1であり、
R4は、C1-C3ハロアルキルおよび1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。
Xは、Nであり、
Yは、Cであり、
Zは、Nであり、
R1は、ハロゲンであり、
R2は、水素であり、
R2Aは、水素であり、
mは、2であり、R3は、独立して、非置換C1-C3アルキルまたはC1-C3ハロアルコキシであり、
nは、1であり、
R4は、C1-C3ハロアルキルおよび1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R1は、クロロまたはフルオロである。
いくつかの実施形態では、R2は、水素である。
いくつかの実施形態では、R2Aは、水素である。
いくつかの実施形態では、各R3は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、一方のR3は、非置換C1-C3アルキルであり、他方のR3は、C1-C3ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、一方のR3は、メチルであり、他方のR3は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、R4は、非置換6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、1,2,3-トリアゾリルである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物であり、
式中、
nは、1または2であり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRARB、またはヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R3Aは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、-NRARB、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R3Bは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、-NRARB、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
または、R3AおよびR3Bは、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基またはC3-C8シクロアルキルを形成し、
各R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO2H、-N(S=O)(C1-C3アルキル)2、-S(=O)p(C1-C3アルキル)、-NRERF、-(C=O)NRERF、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NRERF、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキル、ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルから独立して選択され、
pは、1または2であり、
Qは、-O-または-NH-であり、
qは、0または1であり、
各RXは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
RAおよびRBは、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはRAおよびRB は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成し、
RE、RF、RG、およびRHは、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはREおよびRF、もしくはRGおよびRH は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
nは、1または2であり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NRARB、またはヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R3Aは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、-NRARB、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R3Bは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、-NRARB、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
または、R3AおよびR3Bは、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基またはC3-C8シクロアルキルを形成し、
各R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO2H、-N(S=O)(C1-C3アルキル)2、-S(=O)p(C1-C3アルキル)、-NRERF、-(C=O)NRERF、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NRERF、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキル、ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q)q-3~8員ヘテロシクリルから独立して選択され、
pは、1または2であり、
Qは、-O-または-NH-であり、
qは、0または1であり、
各RXは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
RAおよびRBは、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはRAおよびRB は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成し、
RE、RF、RG、およびRHは、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはREおよびRF、もしくはRGおよびRH は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
式(II)のいくつかの実施形態では、
nは、1であり、
R1は、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
R3AおよびR3Bの一方は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、R3AおよびR3Bの他方は、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
各R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO2H、-N=(S=O)(C1-C3アルキル)2、-S(=O)p(C1-C3アルキル)、-NRERF、-(C=O)NRERF、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NRERF、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、およびヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキルであり、
pは、1または2であり、
各RXは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
RE、RF、RG、およびRHは、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはREおよびRF、もしくはRGおよびRH は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
nは、1であり、
R1は、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
R3AおよびR3Bの一方は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、R3AおよびR3Bの他方は、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
各R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO2H、-N=(S=O)(C1-C3アルキル)2、-S(=O)p(C1-C3アルキル)、-NRERF、-(C=O)NRERF、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NRERF、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、およびヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキルであり、
pは、1または2であり、
各RXは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
RE、RF、RG、およびRHは、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはREおよびRF、もしくはRGおよびRH は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
式(II)のいくつかの実施形態では、
nは、2であり、
R1は、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
R3AおよびR3Bの一方は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、R3AおよびR3Bの他方は、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
各R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO2H、-N=(S=O)(C1-C3アルキル)2、-S(=O)p(C1-C3アルキル)、-NRERF、-(C=O)NRERF、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NRERF、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、およびヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキルであり、
pは、1または2であり、
各RXは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
RE、RF、RG、およびRHは、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはREおよびRF、もしくはRGおよびRH は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
nは、2であり、
R1は、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
R3AおよびR3Bの一方は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、R3AおよびR3Bの他方は、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
各R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO2H、-N=(S=O)(C1-C3アルキル)2、-S(=O)p(C1-C3アルキル)、-NRERF、-(C=O)NRERF、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NRERFで任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたRXで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NRERF、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、およびヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキルであり、
pは、1または2であり、
各RXは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NRGRHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
RE、RF、RG、およびRHは、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはREおよびRF、もしくはRGおよびRH は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表1から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。特に指示されていない限り、(1)ダッシュおよびウェッジ結合表記とともに示される各立体中心の立体化学的構成および/または隣接するCIP構成は、相対的であると見なされ、(2)原子価がダッシュおよびウェッジを使用して描写されていない結合で充填されている任意の立体中心は、その立体中心における立体化学的構成の混合物である。例えば、化合物3および4は、鏡像異性体であるが、どちらが(R)鏡像異性体で、どちらが(S)鏡像異性体であるかはまだ知られていない。別の例では、化合物33および34は、トリフルオロメチルに付着した立体中心の絶対配置が公知であるジアステレオマーであるが、テトラヒドロフリル基における立体中心は、相対的である(すなわち、化合物33および34の一方におけるテトラヒドロフリル立体中心は、(R)配置を有し、化合物33および34の他方におけるテトラヒドロフリル立体中心は、(S)配置を有する)。
調製のプロセス
本明細書で提供されるものは、式(I)の化合物(例えば、本明細書に記載の任意の化合物)を調製するプロセスであり、
式(I-A)の化合物
を、
R4-NH2と反応させ、
式(I)の化合物を形成することを含む、プロセスである。
本明細書で提供されるものは、式(I)の化合物(例えば、本明細書に記載の任意の化合物)を調製するプロセスであり、
式(I-A)の化合物
を、
R4-NH2と反応させ、
式(I)の化合物を形成することを含む、プロセスである。
いくつかの実施形態では、式(I-A)の化合物をR4-NH2と反応させることは、式(I-A)の化合物およびR4-NH2の一方をカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、式(I-A)の化合物およびR4-NH2の他方を中間体と反応させることを含む。これらの実施形態のうちのいくつかでは、式(I-A)の化合物をR4-NH2と反応させることは、R4-NH2をカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、式(I-A)の化合物を中間体と反応させることを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、「カルボニル等価物」は、式(I-A)の化合物および/またはR4-NH2中のN-H基をカルボニル部分で置き換える試薬を指す。カルボニル等価物の非限定的な例には、トリホスゲンおよび炭酸ビス(トリクロロメチル)が含まれる。
いくつかの実施形態では、式(I-A)の化合物をR4-NH2と反応させることは、式(I-A)の化合物およびR4-NH2の一方を、トリホスゲンおよび炭酸ビス(トリクロロメチル)から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、式(I-A)の化合物およびR4-NH2の他方を中間体と反応させることを含む。これらの実施形態のうちのいくつかでは、式(I-A)の化合物をR4-NH2と反応させることは、R4-NH2をトリホスゲンおよび炭酸ビス(トリクロロメチル)から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、式(I-A)の化合物を中間体と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、カルボニル等価物は、トリホスゲンである。いくつかの実施形態では、カルボニル等価物は、炭酸ビス(トリクロロメチル)である。
本明細書で提供されるものは、式(I)の化合物(例えば、本明細書に記載の任意の化合物)を調製するプロセスであり、
式(I-A)の化合物
を、
R4-C(O)OHと反応させ、
式(I)の化合物を形成することを含む、プロセスである。
式(I-A)の化合物
を、
R4-C(O)OHと反応させ、
式(I)の化合物を形成することを含む、プロセスである。
いくつかの実施形態では、式(I-A)の化合物をR4-C(O)OHと反応させることは、(例えば、中間体(例えば、R4-C(O)N3)を形成するように)R4-C(O)OHをジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで、(例えば、第2の中間体(例えば、R4-N=C=O)を形成するように)式(I-A)の化合物の存在下で加熱し、式(I)の化合物を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、式(I-A)の化合物が式(I-A-N)の化合物であるとき、プロセスは、式(I-A-N-i)の化合物を
式(I-A-N-ii)の化合物と反応させ、
式(I-A-N)の化合物を形成することをさらに含む。
式(I-A-N-ii)の化合物と反応させ、
式(I-A-N)の化合物を形成することをさらに含む。
特定の実施形態では、式(I-A-N-i)の化合物を式(I-A-N-ii)の化合物と反応させることは、有機酸または無機酸などの酸の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸または酢酸である。
これらの実施形態のうちのいくつかでは、式(I-A-M-i)の化合物は、鉄塩、シラン、過酸化物、および酸と反応させられ、式(I-A-M)の化合物を形成する。いくつかの実施形態では、鉄塩は、第二鉄(Z)-4-オキソペント-2-エン-2-オレートである。いくつかの実施形態では、シランは、フェニルシランである。いくつかの実施形態では、過酸化物は、2-tert-ブチルペルオキシ-2-メチル-プロパンである。いくつかの実施形態では、酸は、2,2,2-トリフルオロ酢酸である。
治療方法
いくつかの実施形態は、自己免疫障害(例えば、MALT1関連自己免疫障害)の治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、または全身性エリテマトーデス(SLE)である。
いくつかの実施形態は、自己免疫障害(例えば、MALT1関連自己免疫障害)の治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、または全身性エリテマトーデス(SLE)である。
いくつかの実施形態は、炎症性障害(例えば、MALT1関連炎症性障害)の治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、慢性移植片対宿主病(cGVHD)である。
いくつかの実施形態は、がん(例えば、MALT1関連がん)の治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。例えば、本明細書で提供されるものは、MALT1関連がんの治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、a)対象からのサンプルにおいてMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、b)有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、方法である。いくつかの実施形態では、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、1つ以上の融合タンパク質を含む。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん(例えば、MALT1関連がん)は、血液がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん(例えば、MALT1関連がん)は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん(例えば、MALT1関連がん)は、肺がん(例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん)、甲状腺がん(例えば、乳頭状甲状腺がん、髄質甲状腺がん(例えば、散発性髄質甲状腺がんまたは遺伝性髄質甲状腺がん)、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、または難治性分化型甲状腺がん)、甲状腺腺腫、内分泌腺新生物、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腺腫2A型または2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん(breast cancer)、乳がん(mammary
cancer)、乳がん(mammary carcinoma)、乳腺腫瘍、結腸直腸がん(例えば、転移性結腸直腸がん)、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または頸部がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん(例えば、MALT1関連がん)は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、青年期のがん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、がん様腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、頸部がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚芽細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸がん、胃腸間質腫瘍(GIST)、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、毛状細胞腫瘍、毛状細胞白血病、頭頸部がん、胸部新生物、頭頸部新生物、CNS腫瘍、原発性CNS腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮がん、正中線管がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺新生物、肺がん、肺新生物、呼吸管新生物、気管支原性がん、気管支新生物、口腔がん(oral cancer)、口腔がん(oral cavity cancer)、口唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞新生物、胸膜肺芽細胞腫、妊娠関連乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸新生物、腎細胞がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、スピッツ腫瘍、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂の移行細胞がん、原発不明がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍の群から選択される。
cancer)、乳がん(mammary carcinoma)、乳腺腫瘍、結腸直腸がん(例えば、転移性結腸直腸がん)、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または頸部がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん(例えば、MALT1関連がん)は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、青年期のがん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、がん様腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、頸部がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚芽細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸がん、胃腸間質腫瘍(GIST)、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、毛状細胞腫瘍、毛状細胞白血病、頭頸部がん、胸部新生物、頭頸部新生物、CNS腫瘍、原発性CNS腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮がん、正中線管がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺新生物、肺がん、肺新生物、呼吸管新生物、気管支原性がん、気管支新生物、口腔がん(oral cancer)、口腔がん(oral cavity cancer)、口唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞新生物、胸膜肺芽細胞腫、妊娠関連乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸新生物、腎細胞がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、スピッツ腫瘍、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂の移行細胞がん、原発不明がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍の群から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、白血病またはリンパ腫などの血液がんである。いくつかの実施形態では、血液がん(例えば、MALT1関連がんである血液がん)は、例えば、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)、および骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、三系統性骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、混合系統白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、ならびに多発性骨髄腫(MM)からなる群から選択される。血液がんの付加的な例には、真性多血症(PV)、必須血小板減少症(ET)、および特発性原発性骨髄線維症(IMF/IPF/PMF)などの骨髄増殖性疾患(MPD)が含まれる。いくつかの実施形態では、血液がん(例えば、MALT1関連がんである血液がん)は、AMLまたはCMMLである。
いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。
いくつかの実施形態では、がん(例えば、MALT1関連がん)は、固形腫瘍である。固形腫瘍(例えば、MALT1関連がんである固形腫瘍)の例には、例えば、肺がん(例えば、肺腺がん、小細胞肺がん)、膵臓がん、膵管がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれる。例えば、Jiang et al.,Cancer Research 2011,71,2183-2192を参照されたい。また、Pan et al.,Mol Cancer Res 2016,14,93-102、およびPenas et al.,Blood 2010,115,2214-2219も参照されたい。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、MALT1関連がんを治療するために有用である。式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、MALT1関連自己免疫障害を治療するために有用である。式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、MALT1関連炎症性疾患を治療するために有用である。
したがって、また、対象に有効量の式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で定義されるようなその医薬組成物を投与することを含む、MALT1関連がん、例えば、本明細書に開示される例示的なMALT1関連がんのいずれかを有すると診断または識別された対象を治療するための方法も本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、実施例1~211から選択される。
MALT1プロテアーゼ、MALT1遺伝子、またはそれらのうちのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、融合タンパク質は、野生型MALT1タンパク質と比較して増加したプロテアーゼ活性を有し得、哺乳動物細胞における野生型MALT1プロテアーゼの増加した発現(例えば、増加したレベル)は、(例えば、対照の非がん性細胞と比較して)、異常な細胞シグナル伝達および/または調節不全のオートクリン/パラクリンシグナル伝達により生じ得、MALT 1mRNAスプライス変異体もまた、MALT1の調節不全をもたらし得る。
いくつかの様態では、本明細書に提供されるものは、対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法である。また、対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、CBM複合経路関連がんの治療を必要とする対象においてCBM複合経路関連がん(本明細書に開示されるもののいずれかなど)を治療するための方法も本明細書に提供される。また、(a)がんをCBM複合経路関連がんであると識別することと、(b)対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も提供される。
対象におけるがんをCBM複合経路関連がんとして識別することは、任意の適切な方法によって実施されることができる。いくつかの実施形態では、対象におけるがんをCBM複合経路関連がんとして識別するステップは、対象からのサンプルにおいてCBM複合経路関連遺伝子、CBM複合経路関連プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象からサンプル(例えば、生検サンプル)を取得することをさらに含む。アッセイは、任意の適切なアッセイであり得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、配列決定(例えば、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定)、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される。
また、対象に、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、CBM複合体経路を有すると識別された対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も本明細書で提供される。
また、MALT1関連がんを有すると識別または診断された対象に、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象においてMALT1関連がんを治療する方法も本明細書で提供される。また、(a)がんがMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられることを決定することと、(b)対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も本明細書で提供される。
がんがMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不の関連付けられると決定することは、任意の適切な方法を使用して実施されることができる。いくつかの実施形態では、対象におけるがんがMALT1関連がんであると決定するステップは、対象からのサンプルにおいてMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象からサンプル(例えば、生検サンプル)を取得することをさらに含む。アッセイは、任意の適切なアッセイであり得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、配列決定(例えば、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定)、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される。
本明細書に記載されるように、CBM複合経路関連がんは、任意の適切なCBM複合経路関連がん(本明細書に記載されるもののいずれかなど)であり得る。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連がんは、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、CBM複合経路細胞表面受容体関連がんは、CD28関連がん、BCR関連がん、HER1関連がん、HER2関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがんは、プロテインキナーゼCベータ(PKCβ)関連がん、プロテインキナーゼCシータ(PCKθ)関連がん、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、CBM複合体関連がんの構成要素は、MALT1関連がん、CARD11関連がん、CARD14関連がん、CARD10関連がん、CARD9関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、CBM複合体関連がんの構成要素は、MALT1関連がん、CARD11関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。MALT1、CARD11、およびBCL10の例示的な調節不全の例については、例えば、表B1、B2、およびB3を参照されたい。いくつかの実施形態では、MALT1プロテアーゼ基質関連がんは、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、RelB関連がん、レグナーゼ1関連がん、ロキン-1関連がん、HOIL1関連がん、NIK関連がん、LIMA1α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、MALT1プロテアーゼ基質関連がんは、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。BCL10およびA20の例示的な調節不全については、例えば、表B3およびB4を参照されたい。いくつかの実施形態では、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがんは、TAK1関連がん、TRAF6関連がん、TAB1関連がん、TAB2関連がん、TAB3関連がん、MKK7関連がん、IKKα関連がん、IKKβ関連がん、IKKγ関連がん、IkBα関連がん、p50関連がん、p65(RelA)関連がん、c-Rel関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがんは、IKKγ関連がんである。いくつかの実施形態では、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがんは、JNK1関連がん、JNK2関連がん、JNK3関連がん、MYD88転写因子関連がん、AP-1転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連がんは、MALT1関連がんである。MALT1関連がんは、本明細書に記載されるもののいずれかなどの任意の適切な調節不全を有し得る。いくつかの実施形態では、MALT1関連がんは、IAP2-MALT1融合を含む。いくつかの実施形態では、MALT1関連がんは、IGH-MALT1融合を含む。
また、CBM複合経路関連の疾患または障害、自己免疫障害、および炎症性障害を治療する方法も本明細書で提供される。したがって、本明細書で提供されるものは、対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法である。また、MALT1関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療する方法も本明細書で提供される。場合によっては、本明細書で提供されるものは、(a)自己免疫障害が、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、(b)対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法である。また、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、MALT1関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療する方法も本明細書で提供される。加えて、本明細書で提供されるものは、対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法である。場合によっては、本明細書で提供されるものは、MALT1関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象においてMALT1関連炎症性障害を治療する方法である。また、(a)炎症性障害が、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、(b)対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法も本明細書で提供される。また、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、MALT1関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、対象においてMALT1関連炎症性障害を治療する方法も本明細書で提供される。
加えて、本明細書で提供されるものは、対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、CBM複合経路関連疾患または障害の治療を必要とする対象においてCBM複合経路関連疾患または障害を治療するための方法である。また、(a)がんをCBM複合経路関連疾患または障害であると識別することと、(b)対象に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法も本明細書で提供される。加えて、本明細書で提供されるものは、対象に、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、CBM複合経路関連疾患または障害を有すると識別された対象に投与することを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法も本明細書で提供される。
CBM複合経路関連疾患または障害は、本明細書に記載されるもののいずれかなどの任意の適切なCBM複合経路関連疾患または障害であり得る。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連疾患または障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連疾患または障害は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連がんは、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連疾患または障害は、MALT1関連疾患または障害である。
場合によっては、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞の増殖を阻害することなどの細胞のプロセスを阻害するために有用であり得る。したがって、本明細書で提供されるものは、哺乳動物細胞を式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法である。また、哺乳動物細胞を式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるCBM複合体経路活性を阻害するための方法も本明細書で提供される。また、哺乳動物細胞を式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるMALT1プロテアーゼ活性を阻害するための方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触は、インビボで生じる。いくつかの実施形態では、接触は、インビトロで生じる。哺乳動物細胞は、任意の適切な細胞であり得る。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物免疫細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、哺乳動物CBM複合経路関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、哺乳動物MALT1関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する。いくつかの実施形態では、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、IAP2-MALT1融合、IGH-MALT1融合、またはそれらの組み合わせである。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、薬剤の製造に有用であり得る。したがって、本明細書で提供されるものは、CBM複合経路関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。CBM複合経路関連疾患または障害は、本明細書に記載されるものなどの任意の適切なCBM複合経路関連疾患または障害であり得る。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連疾患または障害は、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連疾患または障害は、CBM複合経路関連自己免疫障害である。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連疾患または障害は、CBM複合経路関連炎症性障害である。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連疾患または障害は、CBM複合経路関連がんである。いくつかの実施形態では、CBM複合経路関連疾患または障害は、MALT1関連疾患または障害である。いくつかの実施形態では、MALT1関連疾患または障害は、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含む。いくつかの実施形態では、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、IAP2-MALT1融合、IGH-MALT1融合、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および/または中枢神経系(CNS)浸透度を示す。そのような化合物は、血液脳関門を横断し、脳および/または他のCNS構造内のMALT1プロテアーゼを阻害することが可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、有効量で血液脳関門を横断することが可能である。例えば、がん(例えば、MALT1関連脳またはCNSがんなどのMALT1関連がん)がある対象の治療は、対象への化合物の投与(例えば、経口投与)を含むことができる。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するために有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫(多形性膠芽腫としても公知である)、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、および混合神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、神経鞘腫(神経鞘腫)、ならびに頭蓋咽頭腫などの1つ以上の神経膠腫(例えば、Louis,D.N.et al.Acta Neuropathol 131(6),803-820(2016年6月)に列挙されている腫瘍を参照)の治療で使用されることができる。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のプロテアーゼ阻害剤(例えば、式(I)の化合物ではない化合物)で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のプロテアーゼ阻害剤(例えば、式(I)の化合物ではない化合物)で以前に治療されている。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象からのサンプルを使用して、対象が遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、またはタンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代配列決定、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートFISH分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、FACS分析、ノーザンブロッティング、およびPCRベースの増幅(例えば、RT-PCRおよび定量的リアルタイムRT-PCR)が含まれ得る。当技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも1つの標識核酸プローブまたはその少なくとも1つの標識抗体もしくは抗原結合断片を用いて実施される。アッセイは、遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための当技術分野で公知である他の検出方法を利用することができる。いくつかの実施形態では、サンプルは、対象からの生物学的サンプルまたは生検サンプル(例えば、パラフィン包埋生検サンプル)である。いくつかの実施形態では、対象は、MALT1関連がんを有することが疑われる対象、MALT1関連がんの1つ以上の症状を有する対象、および/またはMALT1関連がんを発症するリスクが高い対象である。
いくつかの実施形態では、遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、MALT1タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検(流体生検または流体相生検と様々に称される)を使用して識別されることができる。液体生検方法は、総腫瘍量および/または遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、MALT1タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用されることができる。液体生検は、(例えば、単純な採血を介して)対象から比較的容易に取得された生物学的サンプルに実施されることができ、一般に、総腫瘍量および/または遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、MALT1タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来の方法よりも低侵襲性である。いくつかの実施形態では、液体生検は、従来の方法よりも早い段階で、遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生物学的サンプルは、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、循環腫瘍細胞(CTC)を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、無細胞DNAを検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出された無細胞DNAは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍DNA(ctDNA)である。(例えば、限定ではないが、次世代配列決定(NGS)、従来のPCR、デジタルPCR、またはマイクロアレイ分析などの高感度検出技術を使用する)ctDNAの分析は、遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を識別するために使用されることができる。
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するctDNAは、液体生検を使用して検出されることができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100以上、またはこれらの数の間の任意の数の遺伝子)は、液体生検を使用して検出されることができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するctDNAは、種々の市販の検査パネル(例えば、遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の検査パネル)のいずれかを使用して検出されることができる。液体生検は、限定ではないが、点変異もしくは単一ヌクレオチド変異体(SNV)、コピー数変異体(CNV)、遺伝子融合(例えば、転座または再配列)、挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含む、遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、生殖細胞変異を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、体細胞変異を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、一次遺伝子変異(例えば、疾患、例えば、がんの初期発生と関連付けられる一次変異または一次融合)を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して識別された遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全はまた、対象に(例えば、腫瘍に)存在するがん細胞に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれかは、液体生検を使用して検出されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して識別された遺伝子変異は、対象を特定の治療のための候補として識別するために使用されることができる。例えば、対象における遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)、タンパク質(例えば、MALT1タンパク質)、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療に応答するであろうことを示すことができる。
液体生検は、限定ではないが、疾患の進行および/または治療の有効性を含む、1つ以上の臨床的に関連するパラメータを決定するように、診断の過程、監視の過程、ならびに/もしくは治療の過程の間に複数回実施されることができる。例えば、第1の液体生検は、第1の時点で実施されることができ、第2の液体生検は、診断の過程、監視の過程、および/または治療の過程の間に第2の時点で実施されることができる。いくつかの実施形態では、第1の時点は、対象を疾患と診断する前の時点(例えば、対象が健康であるとき)であり得、第2の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であり得る(例えば、第2の時点は、対象を疾患と診断するために使用されることができる)。いくつかの実施形態では、第1の時点は、対象を疾患と診断する前の時点(例えば、対象が健康であるとき)であり得、その後、対象は監視され、第2の時点は、対象を監視した後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第1の時点は、対象を疾患と診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に投与され、第2の時点は、治療が投与された後の時点であり得る。そのような場合において、第2の時点は、(例えば、第1の時点で検出された遺伝子変異が存在量を低減されるか、または検出できない場合)治療の有効性を評価するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効性は、異なる時点で対象から取得されたcfDNA、例えば、第1の時点で対象から取得されたcfDNAおよび第2の時点で対象から取得されたcfDNA内の遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することによって決定されることができ、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも1回の用量は、第1の時点と第2の時点との間で対象に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、第1の時点と第2の時点との間で、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも1回の用量を対象に投与することをさらに含むことができる。例えば、第1の時点で対象から取得されたcfDNA内の遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)の対立遺伝子頻度(AF)と比較した、第2の時点で対象から取得されたcfDNA内の遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)の調節不全の対立遺伝子頻度(AF)の削減(例えば、1%~約99%の削減、1%~約95%の削減、1%~約90%の削減、1%~約85%の削減、1%~約80%の削減、1%~約75%の削減、1%の削減~約70%の削減、1%の削減~約65%の削減、1%の削減~約60%の削減、1%の削減~約55%の削減、1%の削減~約50%の削減、1%の削減~約45%削減、1%の削減~約40%削減、1%の削減~約35%の削減、1%の削減~約30%の削減、1%の削減~約25%の削減、1%の削減~約20%の削減、1%の削減~約15%の削減、1%の削減~約10%の削減、1%~約5%の削減、約5%~約99%の削減、約10%~約99%の削減、約15%~約99%の削減、約20%~約99%の削減、約25%~約99%の削減、約30%~約99%の削減、約35%~約99%の削減、約40%~約99%の削減、約45%~約99%の削減、約50%~約99%の削減、約55%~約99%の削減、約60%~約99%の削減、約65%~約99%の削減、約70%~約99%の削減、約75%~約95%の削減、約80%~約99%の削減、約90%~約99%の削減、約95%~約99%の削減、約5%~約10%の削減、約5%~約25%の削減、約10%~約30%の削減、約20%~約40%の削減、約25%~約50%の削減、約35%~約55%の削減、約40%~約60%の削減、約50%~約75%の削減、約60%~約80%の削減、または約65%~約85%の削減)は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が対象において有効であったことを示す。いくつかの実施形態では、AFは、レベルが機器の検出限界を下回るように削減される。代替として、第1の時点で対象から取得されたcfDNA内の遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)の調節不全の対立遺伝子頻度(AF)と比較した、第2の時点で対象から取得されたcfDNA内の遺伝子(例えば、MALT1遺伝子)の調節不全の対立遺伝子頻度(AF)の増加は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が対象において有効ではなかったことを示す。これらの方法のいくつかの実施形態は、付加的な用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が有効であると決定された対象に投与することをさらに含むことができる。これらの方法のいくつかの実施形態は、異なる治療(例えば、単剤療法としての式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含まない治療)を、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が有効ではないと決定された対象に投与することをさらに含むことができる。
これらの方法のいくつかの例では、第1の時点と第2の時点との間の時間差は、約1日~約1年、約1日~約11ヶ月、約1日~約10ヶ月、約1日~約9ヶ月、約1日~約8ヶ月、約1日~約7ヶ月、約1日~約6ヶ月、約1日~約5ヶ月、約1日~約4ヶ月、約1日~約3ヶ月、約1日~約10週間、約1日~約2ヶ月、約1日~約6週間、約1日~約1ヶ月、約1日~約25日、約1日~約20日、約1日~約15日、約1日~約10日、約1日~約5日、約2日~約1年、約5日~約1年、約10日~約1年、約15日~約1年、約20日~約1年、約25日~約1年、約1ヶ月~約1年、約6週間~約1年、約2ヶ月~約1年、約3ヶ月~約1年、約4ヶ月~約1年、約5ヶ月~約1年、約6ヶ月~約1年、約7ヶ月~約1年、約8ヶ月~約1年、約9ヶ月~約1年、約10ヶ月~約1年、約11ヶ月~約1年、約1日~約7日、約1日~約14日、約5日~約10日、約5日~約20日、約10日~約20日、約15日~約1ヶ月、約15日~約2ヶ月、約1週間~約1ヶ月、約2週間~約1ヶ月、約1ヶ月~約3ヶ月、約3ヶ月~約6ヶ月、約4ヶ月~約6ヶ月、約5ヶ月~約8ヶ月、または約7ヶ月~約9ヶ月であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、調節不全遺伝子(例えば、本明細書に記載の調節不全遺伝子の例のいずれか)(例えば、MALT1遺伝子)を有するがんを有すると前もって識別されることができる。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載のがんの種類のいずれかを有すると以前に識別された可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、1つ以上の転移(例えば、1つ以上の脳転移)を有し得る。
上記の実施形態のうちのいくつかでは、cfDNAは、MALT1関連ctDNAなどのctDNAを含む。例えば、cfDNAは、MALT1関連ctDNAなどのctDNAである。いくつかの実施形態では、cfDNAの少なくともある部分は、MALT1関連ctDNAであると決定され、例えば、全cfDNAの配列決定および/または定量化された量は、MALT1融合ならびに/もしくはMALT1の過剰発現を有すると決定される。
腫瘍内科の分野では、異なる形態の治療の組み合わせを使用し、がんがある各対象を治療することが通常の実践である。腫瘍内科では、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素は、例えば、手術、放射線療法、および他のプロテアーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および/またはモノクローナル抗体などの化学療法剤であり得る。
例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術であり得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、したがって、がん治療の補助剤としても有用であり得、すなわち、それらは、1つ以上の付加的な療法または治療薬、例えば、同じまたは異なる作用機構によって機能する化学療法剤と組み合わせて使用されることができる。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、付加的な治療薬または付加的な療法の投与の前に使用されることができる。例えば、必要とする対象は、1回以上の用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を一定期間投与され、次いで、腫瘍の少なくとも部分的切除を受けることができる。いくつかの実施形態では、1回以上の用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた治療は、腫瘍の少なくとも部分的切除の前に腫瘍のサイズ(例えば、腫瘍量)を縮小する。いくつかの実施形態では、必要とする対象は、1回以上の用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、一定期間、1回以上の放射線療法の下で投与されることができる。いくつかの実施形態では、1回以上の用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた治療は、1回以上の放射線療法の前に腫瘍のサイズ(例えば、腫瘍量)を縮小する。
いくつかの実施形態では、対象は、第1のMALT1阻害剤、キナーゼ阻害剤、免疫療法、細胞もしくは遺伝子療法、または放射線(例えば、放射性ヨウ素)などの標準的療法(例えば、化学療法剤の投与)に対して不応性または不耐性であるがん(例えば、局所進行性または転移性腫瘍)を有する。いくつかの実施形態では、対象は、以前の療法(例えば、第1のMALT1阻害剤または別のプロテアーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、細胞もしくは遺伝子療法、または放射線(例えば、放射性ヨウ素))に対して不応性または不耐性であるがん(例えば、局所進行性または転移性腫瘍)を有する。いくつかの実施形態では、対象は、標準的療法がないがん(例えば、局所進行性または転移性腫瘍)を有する。いくつかの実施形態では、対象は、MALT1-プロテアーゼ阻害剤ナイーブである。例えば、対象は、選択的MALT1-プロテアーゼ阻害剤を用いた治療にナイーブである。いくつかの実施形態では、対象は、MALT1-プロテアーゼ阻害剤ナイーブではない。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1つ以上の付加的な療法または治療薬(例えば、化学療法剤または免疫調節剤)から選択される有効量の少なくとも1つの付加的な治療薬と組み合わせて投与される。付加的な療法または治療薬は、本明細書に記載されるもののいずれかなどの任意の適切な付加的な療法または治療薬であり得る。
付加的な治療薬の非限定的な例には、他のMALT1標的治療薬(すなわち、第1または第2のMALT1プロテアーゼ阻害剤、例えば、JNJ-67856633またはCTX-177)、他のプロテアーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤(例えばBTKまたはEGFR阻害剤などの、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬)、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の変調因子(例えば、ベネトクラクスまたはオバタクラクス)、細胞毒性化学療法、血管新生標的療法、免疫標的剤(抗体および細胞ベースの免疫療法、ならびに抗体薬物複合体を含む)、および放射線療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および付加的な治療薬は、別個の投与量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および付加的な治療薬は、任意の順序で連続して別個の投与量として投与される。
いくつかの実施形態では、他方のMALT1標的治療薬は、MALT1阻害活性を示す別のプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他方のMALT1標的化治療阻害剤は、MALT1プロテアーゼに対して選択的である。例示的なMALT1プロテアーゼ阻害剤は、本明細書に記載されるようなアッセイで測定された場合の約1000nM未満、約500nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約50nM未満、25nM未満、約10nM未満、または約1nM未満のMALT1プロテアーゼに対する阻害活性(IC50)を示すことができる。いくつかの実施形態では、MALT1プロテアーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるようなアッセイで測定された場合の約25nM未満、約10nM未満、約5nM未満、または約1nM未満のMALT1プロテアーゼに対する阻害活性(IC50)を示すことができる。
プロテアーゼ標的治療薬(例えば、第1のMALT1阻害剤または第2のMALT1阻害剤)の非限定的な例には、JNJ-67856633およびCTX-177が含まれる。
マルチキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、アレクチニブ(9-エチル-6,6-ジメチル-8-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル)、アムバチニブ(MP470、HPK56)(N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-([1]ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボチオアミド)、アパチニブ(YN968D1)(N-[4-(1-シアノシクロペンチル)フェニル-2-(4-ピコリル)アミノ-3-ニコチンアミドメタンスルホン酸塩)、カボザンチニブ(Cometriq XL-184)(N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)、ドビチニブ(TKI258、GFKI-258、CHIR-258)((3Z)-4-アミノ-5-フルオロ-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-イリデン]キノリン-2-オン)、ファミチニブ(5-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1H-インドール-3-イリデン)メチル]-3-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン)、フェドラチニブ(SAR302503、TG101348)(N-(2-メチル-2-プロパニル)-3-{[5-メチル-2-({4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド)、フォレチニブ(XL880、EXEL-2880、GSK1363089、GSK089)(N1’-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)、フォスタマンチニブ(R788)(2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン、6-[[5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチル-4-[(ホスホノオキシ)メチル]-、ナトリウム塩(1:2))、イロラセルチブ(ABT-348)(1-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素)、レンバチニブ(E7080、Lenvima)(4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ]-7-メトキシ-6-キノリンカルボキサミド)、モテサニブ(AMG 706)(N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]ピリジン-3-カルボキサミド)、ニンテダニブ(3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メチオキシカルボニル-2-インドリノン)、ポナチニブ(AP24534)(3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-N-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド)、PP242(トルキニブ)(2-[4-アミノ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1H-インドール-5-オール)、キザルチニブ(1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-(7-(2-モルホリノエトキシ)ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)フェニル)尿素)、レゴラフェニブ(BAY 73-4506、stivarga)(4-[4-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド水和物)、RXDX-105(CEP-32496、アゲラフェニブ)(1-(3-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)尿素)、セマキサニブ(SU5416)((3Z)-3-[(3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン)、シトラバチニブ(MGCD516、MG516)(N-(3-フルオロ-4-{[2-(5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-ピリジニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]オキシ}フェニル)-N’-(4-フルオロフェニル)-1,1-シクロプロパンジカルボキサミド)、ソラフェニブ(BAY 43-9006)(4-[4-[[[[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド)、バンデタニブ(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK、ZK222584)(N-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イルメチル)フタラジン-1-アミン)、AD-57(N-[4-[4-アミノ-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-N’-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-尿素)、AD-80(1-[4-(4-アミノ-1-プロパン-2-イルピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]-3-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素)、AD-81(1-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素)、ALW-II-41-27(N-(5-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-メチルフェニル)-5-(チオフェン-2-イル)ニコチンアミド)、BPR1K871(1-(3-クロロフェニル)-3-(5-(2-((7-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)エチル)チアゾール-2-イル)尿素)、CLM3(1-フェネチル-N-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)、EBI-907(N-(2-クロロ-3-(1-シクロプロピル-8-メトキシ-3H-ピラゾロ[3,4-c]イソキノリン-7-イル)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド)、NVP-AST-487(N-[4-[(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-[4-[[6-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]オキシ]フェニル]-尿素)、NVP-BBT594(BBT594)(5-((6-アセトアミドピリミジン-4-イル)オキシ)-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-1-カルボキサミド)、PD173955(6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-2-(3-メチルスルファニラニリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン)、PP2(4-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-7-(ジメチルエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン)、PZ-1(N-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-2-(4-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1Hベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド)、RPI-1(1,3-ジヒドロ-5,6-ジメトキシ-3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-H-インドール-2-オン、(3E)-3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-オン)、SGI-7079(3-[2-[[3-フルオロ-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]アミノ]-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ベンゼンアセトニトリル)、SPP86(1-イソプロピル-3-(フェニルエチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)、SU4984(4-[4-[(E)-(2-オキソ-1H-インドール-3-イリデン)メチル]フェニル]ピペラジン-1-カルバルデヒド)、スニチニブ(SU11248)(N-(2-ジエチルアミノエチル)-5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1H-インドール-3-イリデン)メチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド)、TG101209(N-tert-ブチル-3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド)、ウィザフェリンA((4β,5β,6β,22R)-4,27-ジヒドロキシ-5,6:22,26-ジエポキシエルゴスタ-2,24-ジエン-1,26-ジオン)、XL-999((Z)-5-((1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-フルオロフェニル)(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレン)インドリン-2-1)、BPR1J373(5-フェニルチアゾール-2-イルアミン-ピリミニド誘導体)、CG-806(CG’806)、DCC-2157、GTX-186、HG-6-63-01((E)-3-(2-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ビニル)-N-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルベンズアミド)、SW-01(シクロベンザプリン塩酸塩)、XMD15-44(N-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチル-3-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンズアミド(構造から生成される))、ITRI-305(D0N5TB、DIB003599)、BLU-667((1S、4R)-N-((S)-1-(6-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-メトキシ-4-(4-メチル-6-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589、NMS-E668、TAS0286/HM05、TPX0046、およびN-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-(4-エトキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)アセトアミドが含まれる。
受容体チロシンキナーゼ(例えば、Trk)標的治療薬の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、1-((3S、4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Go 6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、VM-902A、TPX-0005、TSR-011、GNF-4256、N-[3-[[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチレン)-1H-インドール-6-イル]アミノ]-4-メチルフェニル]-N’-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-尿素、AZ623、AZ64、(S)-5-クロロ-N2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)-N4-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン、AZD7451、CEP-751、CT327、スニチニブ、GNF-8625、および(R)-1-(6-(6-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-yl)-[2,4’-bイピリジン]-2’-イル)ピペリジン-4-オールが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、BRAF阻害剤である。BRAF阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ(RG7204またはPLX4032とも呼ばれる)、ソラフェニブトシル酸塩、PLX-4720、GDC-0879、BMS-908662(Bristol-Meyers Squibb)、LGX818(Novartis)、PLX3603(Hofmann-LaRoche)、RAF265(Novartis)、RO5185426(Hofmann-LaRoche)、およびGSK2118436(GlaxoSmithKline)が含まれる。BRAF阻害剤の付加的な例は、当技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、上皮成長因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤(EGFR)である。例えば、EGFR阻害剤には、オシメルチニブ(メレレクチニブ、タグリッソ)、エルロチニブ(タルセバ)、ゲフィチニブ(イレッサ)、セツキシマブ(エルビタックス)、ネシツムマブ(ポルトラザ)、ネラチニブ(ネルリンクス)、ラパチニブ(タイケルブ)、パニツムマブ(ベクティビックス)、およびバンデタニブ(カプレルサ)が含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、Ras-Raf-MEK-ERK経路阻害剤(例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ)、PI3K-Akt-mTOR-S6K経路阻害剤(例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス)、およびバリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736((R)-アミノ-N-[5,6-ジヒドロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1Hピロロ[4,3,2-ef][2,3]ベンゾジアゼピン-8-イル]-シクロヘキサンアセトアミド)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108、ならびにTG101209(N-tert-ブチル-3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド)などの他のキナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、BTK阻害剤である。BTK阻害剤の非限定的な例には、イブルチニブ、アカラブルチニブ、およびザヌブルチニブが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、Bcl-2阻害剤である。Bcl-2阻害剤の非限定的な例には、ベネトクラクス、ナビトクラックス、オブリメルセン、オバトクラックス、およびAT-101が含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、PI3K阻害剤である。PI3K阻害剤の非限定的な例には、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ブパルリシブ、ウンブラリシブ、およびコパンリシブが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、mTOR阻害剤である。mTOR阻害剤の非限定的な例には、エベロリムス、テムシロリムス、およびリダフォロリムスが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、HDAC阻害剤である。HDAC阻害剤の非限定的な例には、ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、キダミド、パノビノスタット、CXD101、およびアベキシノスタットが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、チェックポイント阻害剤である。チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559(MDX-1105)、AMP-224、およびペムブロリズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、細胞毒性化学療法剤である。細胞毒性化学療法剤の非限定的な例には、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、ベンダムスチン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンC、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、血管新生標的治療薬である。血管新生標的療法の非限定的な例には、レナリドマイド、エンザスタウリン、アフリベルセプト、およびベバシズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な療法または治療薬は、ヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチドまたはHRSポリペプチドをコードする発現可能なヌクレオチドを含むことができる。
「免疫療法」という用語は、免疫系を変調する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および/または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および/または活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞を動員の活性を動員および/または増強することができる。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞免疫療法(例えば、養子T細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法)である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプリューセル-T(APC8015、Provenge(商標)、Plosker(2011)Drugs 71(1):101-108)である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、CAR-T細胞療法である。いくつかの実施形態では、CAR-T細胞療法は、チサゲンレクロイセル(Kymria)である。いくつかの実施形態では、CAR-T細胞療法は、アキシカブタゲンシロルーセル(Yescarta)である。いくつかの実施形態では、CAR-T細胞療法は、ブレクスカブタジェンオートルーセル(Tecartus)である。いくつかの実施形態では、CAR-T細胞療法は、レルマカブタジェンオートルーセルである。いくつかの実施形態では、CAR-T細胞療法は、ALLO-501である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法(例えば、モノクローナル抗体、共役抗体、または二重特異性抗体)である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ(Mvasti(商標)、Avastin(登録商標))、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、アベルマブ(Bavencio(登録商標))、リツキシマブ(MabThera(商標)、Rituxan(登録商標))、ヒトヒアルロニダーゼを伴うリツキシマブ(Rituxan Hycela(商標))、エドレコロマブ(パノレックス)、ダラツムアブ(Darzalex(登録商標))、オララツマブ(Lartruvo(商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、オレゴボマブ、ペンブロリツマブ(Keytruda(登録商標))、ジヌチキシマブ(Unituxin(登録商標))、トレメリムマブ(CP-675,206)、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、ウブリツキシマブ(TG-1101)、パニツムマブ(Vectibix(登録商標))、エロツズマブ(Empliciti(商標))、アベルマブ(Bavencio(登録商標))、ネシツムマブ(Portrazza(商標))、サームツズマブ(UC-961)、イブリツモマブ(Zevalin(登録商標))、イサツキシマブ(SAR650984)、ニモツズマブ、フレソリムマブ(GC1008)、リツキシマブ(INN)、モガムリズマブ(Poteligeo(登録商標))、フィクラツズマブ(AV-299)、デノスマブ(Xgeva(登録商標))、レンジルマブス、アベルマブ、スパルタリズマブ、ペンブロリツマブ、ウトミルマブ、ウブリツキシマブ、ブリナツムマブ、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、アマツキシマブ、モスネツズマブ(BTCT4465A)、CD20-TCB、RO7082859、XmAb13676、グロフィタマブ、CD20-TDB、オドロネクスタマブ(REGN1979)、IGM-2323、BTCT4465A、AMG-562、またはTTI-621である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体薬物複合体である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(商標))、イノツズマブオゾガマイシン(Besponsa(登録商標))、ブレンツキシマブベドチン(Adcetris(登録商標))、アドトラスツズマブエムタンシン(TDM-1、Kadcyla(登録商標))、ミルベツキシマブソラブタンシン(IMGN853)、アネツマブラブタンシン、ポラツズマブベドチン、ロンカスツキシマブテシリン(ADCT-402)、カミダンルマブテシリン(ADCT-301)、またはナラツキシマブエムタンシン(Debio 1562)である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ブリナツモマブ(AMG103、Blincyto(登録商標))またはミドスタウリン(リダプト)を含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス(Ontak(登録商標))である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン2(IL-2)療法、インターフェロンアルファ(IFNα)療法、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)療法、インターロイキン12(IL-12)療法、インターロイキン15(IL-15)療法、インターロイキン7(IL-7)療法、またはエリスロポエチンアルファ(EPO)療法である。いくつかの実施形態では、IL-2療法は、アルデスロイキン(Proleukin(登録商標))である。いくつかの実施形態では、IFNα療法は、IntronA(登録商標)(Roferon-A(登録商標))である。いくつかの実施形態では、G-CSF療法は、フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、またはPD-L1阻害剤である。いくつかの実施形態では、CTLA-4阻害剤は、イピリムマブ(Yervoy(登録商標))またはトレメリムマブ(CP-675,206)である。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))またはニボルマブ(Opdivo(登録商標))である。いくつかの実施形態では、PD-L1阻害剤は、アテゾリズマブ(Tecentriq(登録商標))、アベルマブ(Bavencio(登録商標))、またはデュルバルマブ(Imfinzi(商標))である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、mRNAベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、mRNAベースの免疫療法は、CV9104である(例えば、Rausch et al.(2014)Human Vaccin Immunother 10(11):3146-52、およびKubler et al.(2015)J.Immunother Cancer 3:26を参照)。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメットゲラン菌(BCG)療法である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジェンラヘルパレプベク(T-VEC、Imlygic(登録商標))である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチンである。いくつかの実施形態では、HPVワクチンは、Gardasil(登録商標)、Gardasil9(登録商標)、またはCervarix(登録商標)である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、B型肝炎ウイルス(HBV)ワクチンである。いくつかの実施形態では、HBVワクチンは、Engerix-B(登録商標)、Recombivax HB(登録商標)、またはGI-13020(Tarmogen(登録商標))である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Twinrix(登録商標)またはPediarix(登録商標)である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、BiovaxID(登録商標)、Oncophage(登録商標)、GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、PROSTVAC(登録商標)、Rindopepimut(登録商標)、CimaVax-EGF、シプリューセル-T(APC8024、Neuvenge(商標))、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、hepcortespenlisimut-L(Hepko-V5)、DCVAX(登録商標)、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、ProstAtak(登録商標)、DPX-Survivac、またはviagenpumatucel-L(HS-110)である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムット-S(E75)(NeuVax(商標))、IMA901、またはSurVaxM(SVN53-67)である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性の個人用新抗原ワクチンである(例えば、Ott et
al.(2017)Nature 547:217-221、Sahin et al.(2017)Nature 547:222-226を参照)。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、RGSH4KまたはNEO-PV-01である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、DNAベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、DNAベースのワクチンは、マンマグロビンA DNAワクチンである(例えば、Kim et al.(2016)OncoImmunology 5(2):e1069940を参照)。
al.(2017)Nature 547:217-221、Sahin et al.(2017)Nature 547:222-226を参照)。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、RGSH4KまたはNEO-PV-01である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、DNAベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、DNAベースのワクチンは、マンマグロビンA DNAワクチンである(例えば、Kim et al.(2016)OncoImmunology 5(2):e1069940を参照)。
いくつかの実施形態では、免疫標的剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ-2b、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプリューセル-Tから選択される。
いくつかの実施形態では、付加的な療法は、放射線療法である。放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨウ化物療法、外部ビーム放射線、およびラジウム223療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、GSK-3368715、PF-06821497、セララセルチブ、AZD6738、BI-894999、MAK-683、AZD-6738、タミナデナント、TAK-981、MIK-665、またはダンバティルセンである。
付加的なキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第7,514,446号、同第7,863,289号、同第8,026,247号、同第8,501,756号、同第8,552,002号、同第8,815,901号、同第8,912,204号、同第9,260,437号、同第9,273,051号、米国公開第2015/0018336号、国際公開第2007/002325号、WO2007/002433、WO2008/080001、WO2008/079906、WO2008/079903、WO2008/079909、WO2008/080015、WO2009/007748、WO2009/012283、WO2009/143018、WO2009/143024、WO2009/014637、2009/152083、WO2010/111527、WO2012/109075、WO2014/194127、WO2015/112806、WO2007/110344、WO2009/071480、WO2009/118411、WO2010/031816、WO2010/145998、WO2011/092120、WO2012/101032、WO2012/139930、WO2012/143248、WO2012/152763、WO2013/014039、WO2013/102059、WO2013/050448、WO2013/050446、WO2014/019908、WO2014/072220、WO2014/184069、WO2016/075224、WO2016/081450、WO2016/022569、WO2016/011141、WO2016/011144、WO2016/011147、WO2015/191667、WO2012/101029、WO2012/113774、WO2015/191666、WO2015/161277、WO2015/161274、WO2015/108992、WO2015/061572、WO2015/058129、WO2015/057873、WO2015/017528、WO/2015/017533、WO2014/160521、およびWO2014/011900に記載されているものが含まれ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、対象は、リンパ腫に対する1つ以上の標準治療療法を以前に投与された。いくつかの実施形態では、以前に投与された標準治療療法は、ポラツズマブベドチン、セリネクサー、アキシカブタゲンシロルーセル(Yescarta)、チサゲンレクロイセル(Kymriah)、リツキシマブおよびポラツズマブベドチンと組み合わせたベンダムスチン、レナリドミドと組み合わせたタファシタマブ、またはヒトヒアルロニダーゼを伴うリツキシマブ(Rituxan Hycela)である。
いくつかの実施形態では、対象は、リンパ腫に対する標準治療療法を同時に受けている。いくつかの実施形態では、標準治療療法は、ポラツズマブベドチン、セリネクサー、アキシカブタゲンシロルーセル(Yescarta)、チサゲンレクロイセル(Kymriah)、リツキシマブおよびポラツズマブベドチンと組み合わせたベンダムスチン、レナリドミドと組み合わせたタファシタマブ、またはヒトヒアルロニダーゼを伴うリツキシマブ(Rituxan Hycela)である。
腫瘍形成の遺伝的基礎は、異なるがんの種類の間で変動し得るが、転移のために要求される細胞および分子機構は、すべての固形腫瘍の種類について類似するように思われる。転移カスケードの間に、がん細胞は、成長阻害応答を失い、接着性の変化を受け、細胞外基質成分を分解し得る酵素を産生する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を通した循環の中への浸潤、それらがコロニーを形成し得る好ましい遠隔部位での腫瘍細胞の移動および溢出につながる。
したがって、また、がんの転移を阻害し、予防し、予防を支援し、または症状を減少させることを必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその医薬組成物を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。そのような方法は、本明細書に記載のがんのうちの1つ以上の治療で使用されることができる。例えば、米国公開第2013/0029925号、国際公開第WO2014/083567号、および米国特許第8,568,998号を参照されたい。例えば、Hezam K et al.,Rev Neurosci 2018 Jan 26;29:93-98、Gao L,et al.,Pancreas 2015 Jan;44:134-143、Ding K et al.,J Biol Chem 2014 Jun 6;289:16057-71、およびAmit
M et al.,Oncogene 2017 Jun 8;36:3232-3239を参照されたい。いくつかの実施形態では、がんは、MALT1関連がんである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるように、付加的な療法または別の治療薬と組み合わせて使用される。例えば、第1または第2のMALT1プロテアーゼ阻害剤である。
M et al.,Oncogene 2017 Jun 8;36:3232-3239を参照されたい。いくつかの実施形態では、がんは、MALT1関連がんである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるように、付加的な療法または別の治療薬と組み合わせて使用される。例えば、第1または第2のMALT1プロテアーゼ阻害剤である。
「転移」という用語は、当技術分野で公知の用語であり、対象の原発腫瘍から遠隔の部位における付加的な腫瘍(例えば、固形腫瘍)の形成を意味し、付加的な腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。
また、対象を、MALT1関連がんを有すると選択、識別、または診断することと、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、MALT1関連がんを有すると選択、識別、または診断された対象に投与することとを含む、MALT1関連がんを有する対象において転移または付加的な転移を発症するリスクを減少させる方法も提供される。また、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、MALT1関連がんを有する対象に投与することを含む、MALT1関連がんを有する対象において転移または付加的な転移を発症するリスクを減少させる方法も提供される。MALT1関連がんを有する対象において転移または付加的な転移を発症するリスクの減少は、治療前の対象における転移または付加的な転移を発症するリスクと比較されるか、または治療を受けていない、もしくは異なる治療を受けた、類似または同じMALT1関連がんを有する対象もしくは対象の集団と比較されることができる。
「転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍を有する対象が、一定期間にわたって対象の原発腫瘍から遠隔の部位に付加的な腫瘍(例えば、固形腫瘍)を発症するリスクを意味し、付加的な腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。がんを有する対象において転移を発症するリスクを低減するための方法が、本明細書に記載されている。
「付加的な転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍および原発腫瘍から遠隔の部位における1つ以上の付加的な腫瘍を有する対象(1つ以上の付加的な腫瘍が、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む場合)が、原発腫瘍から遠隔で1つ以上のさらなる腫瘍を発症するリスクを意味し、さらなる腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。付加的な転移を発症するリスクを低減するための方法が、本明細書に記載されている。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、関節リウマチ、多発性硬化症、およびSLEなどの自己免疫障害(例えば、MALT1関連自己免疫障害)を治療する方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、慢性移植片対宿主病などの炎症性障害(例えば、MALT1関連自己免疫障害)を治療する方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
また、哺乳動物細胞を式(I)の化合物と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるMALT1プロテアーゼ活性を阻害するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触は、インビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボであり、この方法は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、MALT1プロテアーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物免疫細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載されるような任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、MALT1関連の哺乳動物がん細胞である。
また、哺乳動物細胞を式(I)の化合物と接触させることを含む、哺乳動物哺乳動物細胞におけるMALT1プロテアーゼ活性を阻害するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触は、インビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボであり、この方法は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、MALT1プロテアーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物免疫細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載されるような任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、MALT1関連の哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、胃腸の哺乳動物細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において指示される部分を一緒にすることを指す。例えば、MALT1プロテアーゼを本明細書で提供される化合物と「接触させる」ことは、MALT1プロテアーゼ活性を有するヒトなどの対象への本明細書で提供される化合物の投与、ならびに、例えば、MALT1プロテアーゼ活性を含有する哺乳動物細胞または精製製剤を含有するサンプルの中に本明細書で提供される化合物を導入することを含む。
また、哺乳動物細胞を、本明細書で定義されるような有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその医薬組成物と接触させることを含む、インビトロまたはインビボで哺乳動物細胞の増殖を阻害する方法も本明細書で提供される。
本明細書で定義されるような「MALT1プロテアーゼ阻害剤」は、MALT1阻害活性を示す任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、MALT1プロテアーゼ阻害剤は、MALT1プロテアーゼに対して選択的である。例示的なMALT1プロテアーゼ阻害剤は、本明細書に記載されるようなアッセイで測定された場合の約1000nM未満、約500nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約50nM未満、約50nM未満、25nM未満、約10nM未満、または約1nM未満のMALT1プロテアーゼに対する阻害活性(IC50)を示すことができる。いくつかの実施形態では、MALT1プロテアーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるようなアッセイで測定された場合の約25nM未満、約10nM未満、約5nM未満、または約1nM未満のMALT1プロテアーゼに対する阻害活性(IC50)を示すことができる。
本明細書で使用される場合、「第1のMALT1プロテアーゼ阻害剤」または「第1のMALT1阻害剤」は、本明細書で定義されるようなMALT1プロテアーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含まない。本明細書で使用される場合、「第2のMALT1プロテアーゼ阻害剤」または「第2のMALT1阻害剤」は、本明細書で定義されるようなMALT1プロテアーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含まない。第1および第2のMALT1阻害剤の両方が本明細書で提供される方法に存在するとき、第1および第2のMALT1プロテアーゼ阻害剤は、異なる。
例示的な第1および第2のMALT1プロテアーゼ阻害剤が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第1または第2のMALT1プロテアーゼ阻害剤は、例えば、JNJ-67856633またはCTX-177であり得る。
「有効量」という句は、そのような治療を必要とする対象に投与されたときに、(i)MALT1関連疾患もしくは障害(MALT1関連がんなど)を治療し、(ii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除し、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の1つ以上の症状の発症を遅延させるために十分である。式(I)の化合物の量、またはそのような量に対応するであろうその薬学的に許容される塩は、特定の化合物、病状およびその重症度、治療を必要とする対象の身元(例えば、体重)などの要因に応じて変動するであろうが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定されることができる。
医薬品として採用されたとき、その薬学的に許容される塩を含む、式(I)の化合物は、医薬組成物の形態で投与されることができる。これらの組成物は、製薬分野で周知の方法で調製されることができ、局所または全身治療が所望されるかどうか、および治療される領域に応じて、種々の経路によって投与されることができる。投与は、局所(経皮、表皮、眼、および鼻腔内、膣、ならびに直腸送達を含む粘膜への送達を含む)、肺(例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による、気管内または鼻腔内)、経口または非経口であり得る。経口投与は、1日1回または1日2回(BID)投与用に処方された投与量を含むことができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内の筋肉内または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、および粉末が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤、および同等物が、必要または望ましくあり得る。
また、有効成分として、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物も本明細書で提供される。例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して調製された医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与のために好適である。本明細書で提供される組成物を作製する際に、有効成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たすとき、それは、有効成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、例えば、最大10重量%の活性化合物、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装粉末を含有する、錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、(固体として、または液体媒体内の)エアロゾル、軟膏の形態であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルとして処方される。
本明細書でさらに提供されるものは、薬学的に許容される担体とともに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物である。式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技法に従って、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を医薬担体と密接に混合することによって調製されることができる。担体は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口)に応じて、多種多様な形態をとることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口組成物である。
好適な薬学的に許容される担体が、当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のうちのいくつかの説明は、米国製薬協会および英国薬剤師会によって発行された医薬品賦形剤のハンドブックで見出されることができる。
医薬組成物を処方する方法は、Lieberman et alによって編集された、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,Volumes 1-3、Avis et alによって編集された、Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,Volumes 1-2、およびLieberman et alによって編集され、Marcel Dekker,Inc.によって発行された、Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,Volumes 1-2などの多数の刊行物に記載されている。
経口剤形で組成物を調製する際に、通常の医薬媒体のいずれかが使用されることができる。したがって、懸濁液、エリキシル、および溶液などの液体経口製剤については、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤、および同等物が含まれ、粉末、カプセル、および錠剤などの固形経口製剤については、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、および同等物が含まれる。好適な結合剤には、限定ではないが、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカンス、またはオレイン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および同等物が含まれる。崩壊剤には、限定ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、および同等物が含まれる。固形経口製剤はまた、主要な吸収部位を変調させるように、糖などの物質でコーティングされるか、または腸溶コーティングされることもできる。非経口投与については、担体は、通常、滅菌水で構成され、他の成分が、溶解性または保存性を増加させるために添加されることができる。注射懸濁液または溶液もまた、適切な添加剤とともに水性担体を利用して調製されることができる。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、小さじ一杯、および同等物当たり、本明細書に記載されるような有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含有するであろう。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、単位剤形で処方されることができ、各投与量は、約5~約1,000mg(1g)、より通常は、約100mg~約500mgの有効成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の対象のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬品賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活物質(すなわち、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩)を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約5mg~約50mgの有効成分を含有する。当業者は、これが、約5mg~約10mg、約10mg~約15mg、約15mg~約20mg、約20mg~約25mg、約25mg~約30mg、約30mg~約35mg、約35mg~約40mg、約40mg~約45mg、または約45mg~約50mgの有効成分を含有する、化合物または組成物を具現化することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約50mg~約500mgの有効成分を含有する。当業者は、これが、約50mg~約100mg、約100mg~約150mg、約150mg~約200mg、約200mg~約250mg、約250mg~約300mg、約350mg~約400mg、または約450mg~約500mgの有効成分を含有する、化合物または組成物を具現化することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約10mg、約20mg、約80mg、または約160mgの活性成分を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約500mg~約1,000mgの有効成分を含有する。当業者は、これが、約500mg~約550mg、約550mg~約600mg、約600mg~約650mg、約650mg~約700mg、約700mg~約750mg、約750mg~約800mg、約800mg~約850mg、約850mg~約900mg、約900mg~約950mg、または約950mg~約1,000mgの有効成分を含有する、化合物または組成物を具現化することを理解するであろう。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の1日投与量は、1日当たり成人当たり1.0~10,000mg、またはそれ以上、もしくはその中の任意の範囲の広い範囲にわたって変動されることができる。経口投与については、組成物は、好ましくは、治療される対象への投与量の症候性調整のために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、160、200、250、および500ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬剤は、通常、1日当たり約0.1mg/kg体重~約1000mg/kg体重の投与量レベル、またはその中の任意の範囲で供給される。好ましくは、範囲は、1日当たり約0.5~約500mg/kg体重、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、1日当たり約1.0~約250mg/kg体重、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、1日当たり約0.1~約100mg/kg体重、またはその中の任意の範囲である。一例では、範囲は、1日当たり約0.1~約50.0mg/kg体重、またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。別の例では、範囲は、1日当たり約0.1~約15.0mg/kg体重、またはその中の任意の範囲であり得る。さらに別の例では、範囲は、1日当たり約0.5~約7.5mg/kg体重、またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、1日当たり1~4回の投薬計画で、または1日1回の用量で投与されることができる。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投与される。投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定されることができる。したがって、実際に投与される化合物の量は、通常、医師によって決定され、投与方法、投与される実際の化合物、製剤の強度、治療される状態、および病状の進行を含む、関連する状況に従って変動するであろうことを理解されたい。加えて、対象の応答、年齢、体重、食事、投与時間、および対象の症状の重症度を含む、治療されている特定の対象と関連付けられる要因が、投与量を調整する必要性をもたらすであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約1mg/kg~約100mg/kgの範囲の量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約1mg/kg~約20mg/kg、約5mg/kg~約50mg/kg、約10mg/kg~約40mg/kg、約15mg/kg~約45mg/kg、約20mg/kg~約60mg/kg、または約40mg/kg~約70mg/kgの量で投与されることができる。例えば、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、または約100mg/kgである。
当業者は、好適で公知であり、一般に受け入れられている細胞および/または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
当業者はさらに、健康な対象および/または所与の障害に苦しむ対象におけるヒト初の用量設定および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床および医療分野で周知の方法に従って完了され得ることを認識するであろう。
本明細書で提供されるものは、有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含有する、1つ以上の容器を含む、例えば、がんなどのMALT1関連疾患または障害の治療に有用な医薬キットである。そのようなキットは、所望される場合、例えば、当業者に容易に明白となるように、1つ以上の薬学的に許容される担体を伴う容器、付加的な容器などの様々な従来の医薬キット構成要素のうちの1つ以上をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物またはラベルのいずれかとしての説明書もまた、キットに含まれることができる。
材料および方法
その塩を含む、本明細書で提供される化合物は、公知の有機合成技法を使用して調製されることができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができる。
その塩を含む、本明細書で提供される化合物は、公知の有機合成技法を使用して調製されることができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができる。
本明細書で提供される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行されることができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度に及び得る温度で、出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または1つを超える溶媒の混合物中で実行されることができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒は、当業者によって選択されることができる。
本明細書で提供される化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Protecting Group Chemistry,1st Ed.,Oxford University Press,2000、March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th Ed.,Wiley-Interscience Publication,2001、およびPeturssion,S.et al.,“Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,”J.Chem.Educ.,74(11),1297(1997)で見出されることができる。
湿気または空気に敏感な反応は、無水溶媒および試薬を使用して、窒素またはアルゴン下で実施された。反応の進行は、通常、Sanpontで事前コーティングされたTLCプレート、シリカゲルGF-254、層厚0.25mmを用いて実施される分析薄層クロマトグラフィー(TLC)、または液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)のいずれかによって決定された。
典型的には、使用された分析LC-MSシステムは、20ADXRポンプ、SIL-20ACXRオートサンプラー、CTO-20ACカラムオーブン、M20A PDA検出器、およびLCMS 2020 MS検出器を用いた、陽イオン検出モードのエレクトロスプレーイオン化を伴うShimadzu LCMS-2020で構成された。カラムは、通常、HALO a C18 30*5.0mm、2.7μmであった。移動相Aは、0.05%TFAを含有する水であり、移動相Bは、0.05%TFAを含有するアセトニトリルである。勾配は、2.0分で5%移動相B~100%であり、0.7分保持し、次いで、0.05分にわたって5%移動相Bに戻り、0.25分間維持される。カラムオーブン(CTO-20AC)は、40.0℃の温度で動作された。流速は、1.5mL/分であり、注入量は、1μlであった。PDA(SPD-M20A)の検出は、190~400nmの範囲内であった。イオン化可能源としてエレクトロスプレーイオン化を伴って構成されたMS検出器は、取得モード:スキャン、噴霧ガス流速:1.5L/分、乾燥ガス流速:15L/分、検出器電圧:調整電圧±0.2kv、DL温度:250℃、加熱ブロック温度:250℃、スキャン範囲:90.00~900.00m/zであった。ELSD(Alltech 3300)検出器パラメーターは、ドリフトチューブ温度:60±5℃、N2流速:1.8±0.2L/分であった。移動相勾配は、個々の化合物のために最適化された。
GC-MSシステムは、通常、FIDおよびMS DetectorとともにShimadzu GCMS-QP2010 UltraおよびMS検出器を使用して実行された。取得モードのMS検出器は、開始時間:2.00分、終了時間:9.00分、ACQモード:スキャン、事象時間:0.30秒、スキャン速度:2000、開始m/z:50.00、終了m/z:550.00、イオン源温度:200.00℃、界面温度:250.00℃、溶媒カット時間:2.00分であった。
分取HPLC精製は、通常、2489 UV検出器を伴うWaters Auto精製システム(2545-2767)を用いて実施された。カラムは、Waters C18、19×150mm、5μmであった。移動相は、0.1%FAを含有する水中のアセトニトリル(5~95%)の混合物で構成された。流速は、25mL/分に維持され、注入量は、1200μLであり、UV検出器は、254nmおよび220nmの2つのチャネルを使用した。移動相勾配は、個々の化合物のために最適化された。
キラル分析クロマトグラフィーは、異なるカラムサイズ(50×4.6mm、100×4.6mm、150×4.6mm、250×4.6mm、50×3.0mm、100×3.0mm)において、アイソクラティック溶媒システムとして、ヘキサン中のエタノール(%Et/Hex)またはヘキサン中のイソプロパノール(%IPA/Hex)のいずれかの記載された割合を用いて、Chiralpak AS、AD、Chiralcel OD、OJ Chiralpak IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IHカラム(Daicel Chemical Industries,Ltd.)、(R,R)-Whelk-O1,(S,S)-Whelk-O1カラム(Regis technologies,Inc.)、CHIRALセルロース-SB、SC、SAカラム(YMC Co.,Ltd.)のうちの1つで実施された。
マイクロ波照射を使用して実施された反応は、通常、Biotageによって製造されたInitiatorを使用して実行された。溶液の濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーター上で実行された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、通常、記載されたサイズの事前充塞されたカートリッジ内のシリカゲル(40~60μM、60Å孔径)上でBiotageクロマトグラフィー装置(Dyax Corp.)を使用して実施された。1H NMRスペクトルは、特に記載がない限り、DMSO-d6溶液中の400MHz分光計において取得された。化学シフトは、百万分の1(ppm)単位で報告された。テトラメチルシラン(TMS)が、DMSO-d6溶液中の内部参照として使用され、残留CH3OHピークまたはTMSが、CD3OD溶液中の内部参照として使用された。結合定数(J)は、ヘルツ(Hz)単位で報告された。キラル分析クロマトグラフィーは、アイソクラティック溶媒システムとして、ヘキサン中のエタノール(%Et/Hex)またはヘプタン中のイソプロパノール(%IPA/Hep)のいずれかの記載された割合を用いて、Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Chiralcel IA、またはChiralcel OJカラム(250×4.6mm)(Daicel Chemical Industries,Ltd.)のうちの1つで実施された。キラル分取クロマトグラフィーは、キラル分析クロマトグラフィー上で識別された所望のアイソクラティック溶媒システムを用いて、異なるカラムサイズ(250×20mm、250×30mm、250×50mm)において、Chiralpak AS、AD、Chiralcel OD、OJ、Chiralpak IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IHカラム(Daicel Chemical Industries,Ltd.)、(R,R)-Whelk-O1,(S,S)-Whelk-O1カラム(Regis technologies,Inc.)、キラルセルロース-SB、SC、SAカラム(YMC Co.,Ltd.)のうちの1つで行われた。
本明細書で使用される略語は、-C(O)CH3(Ac)、酢酸(AcOH)、-OC(O)CH3(OAc)、水溶液(aq)、Cbz(ベンジルオキシカルボニル)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、N、N-ジメチルホルムアミド(DMF)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、酢酸エチル(EtOAc)、ジエチルエーテル(エーテルまたはEt2O)、石油エーテル(PE)、グラム(g)、時間(hまたはhr)、2-プロパノール(IPA)、質量スペクトル(msまたはMS)、マイクロリットル(μL)、ミリグラム(mg)、ミリリットル(mL)、ミリモル(mmol)、分(min)、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、滞留時間(Rt)、室温(rtまたはRT)、飽和塩化ナトリウム水溶液(ブライン)、トリフルオロ酢酸(TFA)、テトラヒドロフラン(THF)、フラッシュクロマトグラフィー(FC)、液体クロマトグラフィー(LC)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMSまたはLC-MS)、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)、t-ブチルオキシカルボニル(BocまたはBOC)、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルアセトアミド(DMAまたはDMAC)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トルエン(tol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、酢酸(HOAc)、3-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)、メチル(Me)、メタノール(MeOH)、クロロオキシド-ジオキソ-クロム、ピリジン-1-イウム(PCC)、N-ブロモスクシンアミド(NBS)、薄層クロマトグラフィー(TLC)を含む。
以下は、以下の実施例で使用される化合物、または市販されていない場合がある以下の実施例で使用される化合物に代用され得る化合物の調製のための代表的な手順である。
方法A1
ステップ1:3-クロロ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
500mLフラスコの中に、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(22.8g、118.2mmol、1.0当量)、CH3CN(250mL)、2H-1,2,3-トリアゾール(9.0g、130.0mmol、1.1当量)、およびK2CO3(21.2g、153.6mmol、1.3当量)が入れられた。得られた混合物は、40℃で15時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。混合物は、300mLのEtOAcの中に注がれた。有機層は、H2O(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物に、CH2Cl2(50mL)が添加された。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、CH2Cl2(2×10mL)で洗浄され、乾燥させられ、灰白色の固体として3-クロロ-5-ニトロ-2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(6.8g、26%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.39(d、J=2.4Hz、1H)、8.14(d、J=2.4Hz、1H)、8.33(s、2)であった。LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
ステップ1:3-クロロ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
500mLフラスコの中に、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(22.8g、118.2mmol、1.0当量)、CH3CN(250mL)、2H-1,2,3-トリアゾール(9.0g、130.0mmol、1.1当量)、およびK2CO3(21.2g、153.6mmol、1.3当量)が入れられた。得られた混合物は、40℃で15時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。混合物は、300mLのEtOAcの中に注がれた。有機層は、H2O(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物に、CH2Cl2(50mL)が添加された。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、CH2Cl2(2×10mL)で洗浄され、乾燥させられ、灰白色の固体として3-クロロ-5-ニトロ-2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(6.8g、26%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.39(d、J=2.4Hz、1H)、8.14(d、J=2.4Hz、1H)、8.33(s、2)であった。LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
ステップ2:5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
1.0Lフラスコの中に、3-クロロ-5-ニトロ-2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(6.6g、29.3mmol、1.0当量)およびEtOH(200mL)が入れられた。HCl(50mL)が、0℃で添加された。次いで、SnCl2二水和物(33.0g、146.3mmol、5.0当量)が、0℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で15時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、水(300mL)中で溶解された。混合物は、3N NaOHでpH9に塩基性化された。得られた混合物は、EtOAc(2×400mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、灰白色の固体として5-クロロ-6-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(5.4g、94%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.05(s、2H)、7.83(d、J=2.5Hz、1H)、7.21(d、J=2.5Hz、1H)、6.19(s、2H)であった。LC-MS:m/z 196[M+H]+であった。
1.0Lフラスコの中に、3-クロロ-5-ニトロ-2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(6.6g、29.3mmol、1.0当量)およびEtOH(200mL)が入れられた。HCl(50mL)が、0℃で添加された。次いで、SnCl2二水和物(33.0g、146.3mmol、5.0当量)が、0℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で15時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、水(300mL)中で溶解された。混合物は、3N NaOHでpH9に塩基性化された。得られた混合物は、EtOAc(2×400mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、灰白色の固体として5-クロロ-6-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(5.4g、94%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.05(s、2H)、7.83(d、J=2.5Hz、1H)、7.21(d、J=2.5Hz、1H)、6.19(s、2H)であった。LC-MS:m/z 196[M+H]+であった。
方法B1
実施例1:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3,3-ジメチルブタン-1,2,4-トリオール
2.0Lの3つ口フラスコの中に、パントラクトン(26.0g、199.8mmol、1.0当量)およびMeOH(800mL)が入れられた。NaBH4(18.9g、499.5mmol、2.5当量)が、0℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で4時間撹拌された。混合物は、1N HClでpH7に酸性化された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。MeOH(200mL)が、添加され、固体が、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、CH2Cl2/MeOH(10:1)で溶出され、黄色の油として3,3-ジメチルブタン-1,2,4-トリオール(21.0g、78%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ:4.36(s、3H)、3.70~3.30(m、5H)、0.87~0.83(m、6H)であった。
実施例1:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3,3-ジメチルブタン-1,2,4-トリオール
2.0Lの3つ口フラスコの中に、パントラクトン(26.0g、199.8mmol、1.0当量)およびMeOH(800mL)が入れられた。NaBH4(18.9g、499.5mmol、2.5当量)が、0℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で4時間撹拌された。混合物は、1N HClでpH7に酸性化された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。MeOH(200mL)が、添加され、固体が、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、CH2Cl2/MeOH(10:1)で溶出され、黄色の油として3,3-ジメチルブタン-1,2,4-トリオール(21.0g、78%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ:4.36(s、3H)、3.70~3.30(m、5H)、0.87~0.83(m、6H)であった。
ステップ2:3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン-1,4-ジイルジメタンスルホナート
500mLの3つ口フラスコの中に、3,3-ジメチルブタン-1,2,4-トリオール(21.0g、156.5mmol、1.0当量)およびピリジン(150mL)が入れられた。塩化メタンスルホニル(35.9g、312.9mmol、2.0当量)が、0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で18時間撹拌された。混合物は、DCM(200mL)の中に注がれた。混合物は、2N HClでpH2に酸性化された。得られた混合物は、CH2Cl2(3×300mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、Na2SO4上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、CH2Cl2/MeOH(25:1)で溶出され、赤色の油として2-ヒドロキシ-4-(メタンスルホニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルメタンスルホナート(17.4g、38%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:4.35~4.31(m、1H)、4.19~4.11(m、2H)、3.88(d、J=9.4Hz、1H)、3.81~3.78(m、1H)、3.05(s、3H)、3.02(s、3H)、1.02(s、3H)、0.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 291(M+H)+であった。
500mLの3つ口フラスコの中に、3,3-ジメチルブタン-1,2,4-トリオール(21.0g、156.5mmol、1.0当量)およびピリジン(150mL)が入れられた。塩化メタンスルホニル(35.9g、312.9mmol、2.0当量)が、0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で18時間撹拌された。混合物は、DCM(200mL)の中に注がれた。混合物は、2N HClでpH2に酸性化された。得られた混合物は、CH2Cl2(3×300mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、Na2SO4上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、CH2Cl2/MeOH(25:1)で溶出され、赤色の油として2-ヒドロキシ-4-(メタンスルホニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルメタンスルホナート(17.4g、38%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:4.35~4.31(m、1H)、4.19~4.11(m、2H)、3.88(d、J=9.4Hz、1H)、3.81~3.78(m、1H)、3.05(s、3H)、3.02(s、3H)、1.02(s、3H)、0.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 291(M+H)+であった。
ステップ3:1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジン-3-オール
150mLの圧力タンクリアクターの中に、2-ヒドロキシ-4-(メタンスルホニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルメタンスルホナート(15.0g、51.6mmol、1.0当量)、EtOH(70mL)、およびベンジルアミン(16.6g、154.9mmol、3.0当量)が入れられた。得られた混合物は、120℃で18時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。Et2O(500mL)が、添加され、固体が、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、CH2Cl2/MeOH(30:1)で溶出され、赤色の油として1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジン-3-オール(5.5g、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.32~7.22(m、5H)、3.75~3.73(m、1H)、3.62(s、2H)、2.95~2.91(m、1H)、2.59~2.52(m、2H)、2.31~2.24(m、2H)、1.06(s、6H)であった。LC-MS:m/z 206(M+H)+であった。
150mLの圧力タンクリアクターの中に、2-ヒドロキシ-4-(メタンスルホニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルメタンスルホナート(15.0g、51.6mmol、1.0当量)、EtOH(70mL)、およびベンジルアミン(16.6g、154.9mmol、3.0当量)が入れられた。得られた混合物は、120℃で18時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。Et2O(500mL)が、添加され、固体が、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、CH2Cl2/MeOH(30:1)で溶出され、赤色の油として1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジン-3-オール(5.5g、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.32~7.22(m、5H)、3.75~3.73(m、1H)、3.62(s、2H)、2.95~2.91(m、1H)、2.59~2.52(m、2H)、2.31~2.24(m、2H)、1.06(s、6H)であった。LC-MS:m/z 206(M+H)+であった。
ステップ4:4,4-ジメチルピロリジン-3-オール塩酸塩
500mLフラスコの中に、1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジン-3-オール(5.6g、27.4mmol、1.0当量)、EtOH(140mL)、1N HCl(30mL)、およびPd/C(500mg)が入れられた。得られた混合物は、水素雰囲気下にて25℃で18時間撹拌された。得られた混合物は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、淡黄色の固体として4,4-ジメチルピロリジン-3-オール塩酸塩(4.0g、96%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:3.79~3.77(m、1H)、3.47~3.35(m、1H)、3.00~2.86(m、3H)、1.00(s、3H)、0.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 116(M+H)+であった。
500mLフラスコの中に、1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジン-3-オール(5.6g、27.4mmol、1.0当量)、EtOH(140mL)、1N HCl(30mL)、およびPd/C(500mg)が入れられた。得られた混合物は、水素雰囲気下にて25℃で18時間撹拌された。得られた混合物は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、淡黄色の固体として4,4-ジメチルピロリジン-3-オール塩酸塩(4.0g、96%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:3.79~3.77(m、1H)、3.47~3.35(m、1H)、3.00~2.86(m、3H)、1.00(s、3H)、0.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 116(M+H)+であった。
ステップ5:tert-ブチル4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート
500mLフラスコの中に、4,4-ジメチルピロリジン-3-オール塩酸塩(4.0g、26.3mmol、1.0当量)、THF(100mL)、(Boc)2O(8.6g、39.5mmol、1.5当量)、およびTEA(13.4g、131.9mmol、5.0当量)が入れられた。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出され、黄色い油としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(5.5g、96%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:3.94~3.79(m、1H)、3.74~3.64(m、1H)、3.34~3.06(m、3H)、1.46(s、9H)、1.07(s、3H)、1.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 216(M+H)+であった。
500mLフラスコの中に、4,4-ジメチルピロリジン-3-オール塩酸塩(4.0g、26.3mmol、1.0当量)、THF(100mL)、(Boc)2O(8.6g、39.5mmol、1.5当量)、およびTEA(13.4g、131.9mmol、5.0当量)が入れられた。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出され、黄色い油としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(5.5g、96%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:3.94~3.79(m、1H)、3.74~3.64(m、1H)、3.34~3.06(m、3H)、1.46(s、9H)、1.07(s、3H)、1.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 216(M+H)+であった。
ステップ6:tert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
250mLフラスコの中に、tert-ブチル4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(5.0g、23.2mmol、1.0当量)、ACN(60mL)、N-メチルモルホリンN-オキシド(3.5g、30.2mmol、1.3当量)、およびTPAP(408mg、1.2mmol、0.05当量)が入れられた。得られた混合物は、25℃で1.5時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、PE/EtOAc(8:1)で溶出され、無色の油としてtert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(3.4g、68%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:3.80(s、2H)、3.45(s、2H)、1.43(s、9H)1.06(s、6H)であった。LC-MS:m/z 214(M+H)+であった。
250mLフラスコの中に、tert-ブチル4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(5.0g、23.2mmol、1.0当量)、ACN(60mL)、N-メチルモルホリンN-オキシド(3.5g、30.2mmol、1.3当量)、およびTPAP(408mg、1.2mmol、0.05当量)が入れられた。得られた混合物は、25℃で1.5時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、PE/EtOAc(8:1)で溶出され、無色の油としてtert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(3.4g、68%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:3.80(s、2H)、3.45(s、2H)、1.43(s、9H)1.06(s、6H)であった。LC-MS:m/z 214(M+H)+であった。
ステップ7:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
250mLフラスコの中に、tert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(3.4g、15.9mmol)およびDMF-DMA(35mL)が入れられた。混合物は、105℃で5時間撹拌された。反応混合物は、20℃に冷却され、真空下で濃縮され、黄色い油としてtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(4.3g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 269(M+H)+であった。
250mLフラスコの中に、tert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(3.4g、15.9mmol)およびDMF-DMA(35mL)が入れられた。混合物は、105℃で5時間撹拌された。反応混合物は、20℃に冷却され、真空下で濃縮され、黄色い油としてtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(4.3g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 269(M+H)+であった。
ステップ8:2-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
tert-ブチル(2E)-2-(ジメチルアミノメチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(4.2g、15.6mmol)、5-クロロ-1H-ピラゾール-3-アミン(1.8g、15.6mmol)、EtOH(45mL)、およびHCl(4N、22.5mL)の混合物が、分割され、3つの40mLバイアルの中に均等に入れられた。バイアルは、80℃で1.5時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、組み合わせられ、真空下で濃縮された。残留物に、水溶液が添加された。NaHCO3(50mL)および得られた混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1/20)で溶出され、黄色の油として2-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(300mg、9%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.22(s、1H)、6.60(s、1H)、3.52(s、2H)、1.66(s、6H)であった。LC-MS:m/z 223(M+H)+であった。
tert-ブチル(2E)-2-(ジメチルアミノメチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(4.2g、15.6mmol)、5-クロロ-1H-ピラゾール-3-アミン(1.8g、15.6mmol)、EtOH(45mL)、およびHCl(4N、22.5mL)の混合物が、分割され、3つの40mLバイアルの中に均等に入れられた。バイアルは、80℃で1.5時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、組み合わせられ、真空下で濃縮された。残留物に、水溶液が添加された。NaHCO3(50mL)および得られた混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1/20)で溶出され、黄色の油として2-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(300mg、9%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.22(s、1H)、6.60(s、1H)、3.52(s、2H)、1.66(s、6H)であった。LC-MS:m/z 223(M+H)+であった。
ステップ9:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
40mLバイアルの中に、5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、179mg、0.9mmol)、THF(10mL)、トリホスゲン(113mg、0.4mmol)、およびN,N-ジエチルエタンアミン(100mg、1.0mmol)が入れられた。混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。形成された固体は、濾別され、2-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(170mg、0.8mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(313mg、3.1mmol)が、濾液の中に添加された。混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1/30)で溶出され、黄色の固体として160mgの粗生成物を生じた。粗生成物は、分取HPLCによって精製された。収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(22.2mg、6%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.50(s、1H)、9.28(s、1H)、8.78(d、J=2.0Hz、1H)、8.54(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(s、2H)、6.94(s、1H)、4.19(s、2H)、1.69(s、6H)であった。LC-MS:m/z 444(M+H)+であった。
40mLバイアルの中に、5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、179mg、0.9mmol)、THF(10mL)、トリホスゲン(113mg、0.4mmol)、およびN,N-ジエチルエタンアミン(100mg、1.0mmol)が入れられた。混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。形成された固体は、濾別され、2-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(170mg、0.8mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(313mg、3.1mmol)が、濾液の中に添加された。混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1/30)で溶出され、黄色の固体として160mgの粗生成物を生じた。粗生成物は、分取HPLCによって精製された。収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(22.2mg、6%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.50(s、1H)、9.28(s、1H)、8.78(d、J=2.0Hz、1H)、8.54(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(s、2H)、6.94(s、1H)、4.19(s、2H)、1.69(s、6H)であった。LC-MS:m/z 444(M+H)+であった。
方法C1
実施例2:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-yl)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(E)-(((3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
150mLの圧力タンクリアクターの中に、フェニルメタノール(37.3g、344.8mmol)、H2O(6.2g、344.8mmol)、および水酸化カリウム(19.4g、344.8mmol)が添加された。(E)-1-クロロ-3,3,3-トリフルオロ-プロプ-1-エン(22.5g、172.4mmol)が、-20℃で添加された。混合物は、22℃で1時間、次いで、70℃でさらに12.0時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/25)で溶出され、無色の液体として(E)-(((3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(11.5g、29%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3)、δ:7.49~7.35(m、5H)、7.22~7.13(m、1H)、5.19~5.04(m、1H)、4.86(s、2H)であった。
実施例2:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-yl)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(E)-(((3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
150mLの圧力タンクリアクターの中に、フェニルメタノール(37.3g、344.8mmol)、H2O(6.2g、344.8mmol)、および水酸化カリウム(19.4g、344.8mmol)が添加された。(E)-1-クロロ-3,3,3-トリフルオロ-プロプ-1-エン(22.5g、172.4mmol)が、-20℃で添加された。混合物は、22℃で1時間、次いで、70℃でさらに12.0時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/25)で溶出され、無色の液体として(E)-(((3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(11.5g、29%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3)、δ:7.49~7.35(m、5H)、7.22~7.13(m、1H)、5.19~5.04(m、1H)、4.86(s、2H)であった。
ステップ2:1-ベンジル-3-(ベンジルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン
250mLの3つ口フラスコの中に、(E)-(((3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(8.9g、44.1mmol)およびN-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(15.7g、66.2mmol)が入れられ、続いて、0℃で2,2,2-トリフルオロ酢酸(503mg、4.4mmol)が滴下して添加された。混合物は、25℃で5時間撹拌され、150mLのNaHCO3(水溶液)の中に注がれた。得られた溶液は、3×150mLのEtOAcで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/20)で溶出され、無色の液体として1-ベンジル-3-ベンジルオキシ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン(5.0g、30%収率)を生じた。LC-MS:m/z 336(M+H)+であった。
250mLの3つ口フラスコの中に、(E)-(((3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(8.9g、44.1mmol)およびN-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(15.7g、66.2mmol)が入れられ、続いて、0℃で2,2,2-トリフルオロ酢酸(503mg、4.4mmol)が滴下して添加された。混合物は、25℃で5時間撹拌され、150mLのNaHCO3(水溶液)の中に注がれた。得られた溶液は、3×150mLのEtOAcで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/20)で溶出され、無色の液体として1-ベンジル-3-ベンジルオキシ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン(5.0g、30%収率)を生じた。LC-MS:m/z 336(M+H)+であった。
ステップ3:tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
250mLフラスコの中に、1-ベンジル-3-ベンジルオキシ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン(5.0g、14.9mmol)、MeOH(60mL)、(Boc)2O(3.6g、16.4mmol)、およびPd(OH)2/C(3.0g)が入れられた。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気(バルーン)下にて25℃で15時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/3)で溶出され、無色の油としてtert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.7g、77%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.60~4.53(m、1H)、3.90~3.65(m、2H)、3.57~3.30(m、2H)、2.97~2.90(m、1H)、2.70~2.45(m、1H)、1.48(s、9H)であった。LC-MS:m/z 256(M+H)+であった。
250mLフラスコの中に、1-ベンジル-3-ベンジルオキシ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン(5.0g、14.9mmol)、MeOH(60mL)、(Boc)2O(3.6g、16.4mmol)、およびPd(OH)2/C(3.0g)が入れられた。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気(バルーン)下にて25℃で15時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/3)で溶出され、無色の油としてtert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.7g、77%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.60~4.53(m、1H)、3.90~3.65(m、2H)、3.57~3.30(m、2H)、2.97~2.90(m、1H)、2.70~2.45(m、1H)、1.48(s、9H)であった。LC-MS:m/z 256(M+H)+であった。
ステップ4:tert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
250mLフラスコの中に、tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.2g、8.4mmol)、DCM(50mL)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(7.26g、33.7mmol)、およびシリカゲル(2.0g)が入れられた。混合物は、40℃で48時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/10)で溶出され、無色の油としてtert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(560mg、24%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.20~4.09(m、1H)、3.97~3.75(m、3H)、3.45~3.30(m、1H)、1.51(s、9H)であった。LC-MS:m/z 254(M+H)+であった。
250mLフラスコの中に、tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.2g、8.4mmol)、DCM(50mL)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(7.26g、33.7mmol)、およびシリカゲル(2.0g)が入れられた。混合物は、40℃で48時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/10)で溶出され、無色の油としてtert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(560mg、24%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.20~4.09(m、1H)、3.97~3.75(m、3H)、3.45~3.30(m、1H)、1.51(s、9H)であった。LC-MS:m/z 254(M+H)+であった。
ステップ5:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
100mLのフラスコの中に、tert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(560mg、2.2mmol)およびDMF-DMA(6mL)が入れられた。混合物は、35℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル(2E)-2-(ジメチルアミノメチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(682mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 309(M+H)+であった。
100mLのフラスコの中に、tert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(560mg、2.2mmol)およびDMF-DMA(6mL)が入れられた。混合物は、35℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル(2E)-2-(ジメチルアミノメチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(682mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 309(M+H)+であった。
ステップ6:tert-ブチル2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
100mLフラスコの中に、tert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(682mg、2.7mmol)、3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(316mg、2.7mmol)、トルエン(10mL)、およびAcOH(1mL)が入れられた。混合物は、95℃で15時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。次いで、20mLのNaHCO3(水溶液)が、添加された。得られた溶液は、3×20mLのEtOAcで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/20)で溶出され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(200mg、18%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.83~8.79(m、1H)、7.06(s、1H)、4.37~4.20(m、2H)、4.07~3.99(m、1H)、1.47(s、9H)であった。LC-MS:m/z
363(M+H)+であった。
100mLフラスコの中に、tert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(682mg、2.7mmol)、3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(316mg、2.7mmol)、トルエン(10mL)、およびAcOH(1mL)が入れられた。混合物は、95℃で15時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。次いで、20mLのNaHCO3(水溶液)が、添加された。得られた溶液は、3×20mLのEtOAcで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/ヘキサン(1/20)で溶出され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(200mg、18%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.83~8.79(m、1H)、7.06(s、1H)、4.37~4.20(m、2H)、4.07~3.99(m、1H)、1.47(s、9H)であった。LC-MS:m/z
363(M+H)+であった。
ステップ7:2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
100mLフラスコの中に、tert-ブチル2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(170mg、0.5mmol)、DCM(8mL)、およびTFA(2mL)が入れられた。混合物は、25℃で1時間撹拌され、真空下で濃縮された。次いで、30mLのNaHCO3(水溶液)が、添加された。得られた溶液は、3×40mLのDCMで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1/35)を用いて展開された薄層クロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(75mg、55%収率)を生じた。LC-MS:m/z 263(M+H)+であった。
100mLフラスコの中に、tert-ブチル2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(170mg、0.5mmol)、DCM(8mL)、およびTFA(2mL)が入れられた。混合物は、25℃で1時間撹拌され、真空下で濃縮された。次いで、30mLのNaHCO3(水溶液)が、添加された。得られた溶液は、3×40mLのDCMで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1/35)を用いて展開された薄層クロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(75mg、55%収率)を生じた。LC-MS:m/z 263(M+H)+であった。
ステップ8:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
40mLバイアルの中に、5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、67mg、0.3mmol)、THF(8mL)、炭酸ビス(トリクロロメチル)(51mg、0.2mmol)、およびN,N-ジエチルエタンアミン(43mg、0.4mmol)が入れられた。混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。固体は、濾別された。次いで、2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(75mg、0.29mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(115mg、1.2mmol)が、濾液の中に添加された。混合物は、25℃で15.0時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1/35)で溶出され、101mgの粗物質を生じた。粗物質は、次いで、分取HPLCを使用して精製を受けた。収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(53.8mg、38%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.72(s、1H)、9.33(s、1H)、8.77(d、J=2.4Hz、1H)、8.52(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(s、2H)、7.08(s、1H)、5.49~5.26(m、1H)、4.77~4.72(m、1H)、4.62~4.58(m、1H)であった。LC-MS:m/z 484(M+H)+であった。
40mLバイアルの中に、5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、67mg、0.3mmol)、THF(8mL)、炭酸ビス(トリクロロメチル)(51mg、0.2mmol)、およびN,N-ジエチルエタンアミン(43mg、0.4mmol)が入れられた。混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。固体は、濾別された。次いで、2-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(75mg、0.29mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(115mg、1.2mmol)が、濾液の中に添加された。混合物は、25℃で15.0時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1/35)で溶出され、101mgの粗物質を生じた。粗物質は、次いで、分取HPLCを使用して精製を受けた。収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(53.8mg、38%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.72(s、1H)、9.33(s、1H)、8.77(d、J=2.4Hz、1H)、8.52(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(s、2H)、7.08(s、1H)、5.49~5.26(m、1H)、4.77~4.72(m、1H)、4.62~4.58(m、1H)であった。LC-MS:m/z 484(M+H)+であった。
方法D1
実施例3および4:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド、および
(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:ベンジル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
THF(20mL)中のベンジル6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.2g、5.4mmol)の撹拌溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム(0.5M、32.4mL)が-30℃で滴下して添加された。得られた混合物は、-15℃で1時間撹拌された。溶液は、NH4Cl(150mL)で急冷され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組合させられた有機層は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、淡黄色の油としてベンジル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、70%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):7.29~7.58(m、5H)、5.06(s、2H)、4.25~4.29(m、1H)、3.52~3.80(m、1H)、3.35~3.48(m、2H)、1.43~1.51(m、1H)、0.11~0.66(m、5H)であった。LC-MS:m/z 262[M+H]+であった。
実施例3および4:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド、および
(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:ベンジル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
THF(20mL)中のベンジル6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.2g、5.4mmol)の撹拌溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム(0.5M、32.4mL)が-30℃で滴下して添加された。得られた混合物は、-15℃で1時間撹拌された。溶液は、NH4Cl(150mL)で急冷され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組合させられた有機層は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、淡黄色の油としてベンジル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、70%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):7.29~7.58(m、5H)、5.06(s、2H)、4.25~4.29(m、1H)、3.52~3.80(m、1H)、3.35~3.48(m、2H)、1.43~1.51(m、1H)、0.11~0.66(m、5H)であった。LC-MS:m/z 262[M+H]+であった。
ステップ2:ベンジル3-シクロプロピル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート
DCM(100mL)中のベンジル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.95g、3.64mmol)の撹拌混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(165.3mg、766.7μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別され、DCM(3×50mL)で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、淡黄色の油としてベンジル3-シクロプロピル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.6g、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):7.30~7.33(m、5H)、5.06(s、2H)、4.25~4.29(m、1H)、4.07~4.17(m、1H)、3.52~3.80(m、1H)、3.35~3.48(m、2H)、1.43~1.51(m、1H)、0.11~0.66(m、5H)であった。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
DCM(100mL)中のベンジル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.95g、3.64mmol)の撹拌混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(165.3mg、766.7μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別され、DCM(3×50mL)で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、淡黄色の油としてベンジル3-シクロプロピル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.6g、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):7.30~7.33(m、5H)、5.06(s、2H)、4.25~4.29(m、1H)、4.07~4.17(m、1H)、3.52~3.80(m、1H)、3.35~3.48(m、2H)、1.43~1.51(m、1H)、0.11~0.66(m、5H)であった。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
ステップ3:ベンジル3-シクロプロピル-3-メチル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート
THF(20mL)中のベンジル3-シクロプロピル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.00g、3.86mmol)の撹拌混合物に、0℃で水素化ナトリウム(177.3mg、4.6mmol、鉱油中60%)が添加された。得られた混合物は、0℃で1時間撹拌された。混合物に、CH3I(547.6mg、3.9mmol)が滴下して添加された。得られた混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。混合物は、飽和NH4Cl(20mL)の中に注ぐことによって急冷され、EtOAc(3×10mL)で抽出された。有機層は、ブライン(2×20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、淡黄色の油としてベンジル3-シクロプロピル-3-メチル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.6g、48%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):7.39(s、5H)、5.20(s、2H)、3.95~4.29(m、1H)、3.35~3.58(m、1H)、1.28~1.35(m、4H)、0.22~0.55(m、4H)であった。LC-MS:m/z 274[M+H]+であった。
ステップ4:ベンジル(2E)-4-シクロプロピル-2-(ジメチルアミノメチレン)-4-メチル-3-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート
ベンジル3-シクロプロピル-2,3-ジメチル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.60g、2.09mmol)に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミン(248.8mg、2.1mmol、279.6μL)が添加された。混合物は、80℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、室温に冷却され、減圧下で濃縮され、さらに精製することなく次のステップに使用された赤色のゴムとして、ベンジル(2E)-4-シクロプロピル-2-(ジメチルアミノメチレン)-4-メチル-3-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.8g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 329[M+H]+であった。
ベンジル3-シクロプロピル-2,3-ジメチル-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.60g、2.09mmol)に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミン(248.8mg、2.1mmol、279.6μL)が添加された。混合物は、80℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、室温に冷却され、減圧下で濃縮され、さらに精製することなく次のステップに使用された赤色のゴムとして、ベンジル(2E)-4-シクロプロピル-2-(ジメチルアミノメチレン)-4-メチル-3-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.8g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 329[M+H]+であった。
ステップ5:ベンジル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)およびAcOH(1mL)中の3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(286.3mg、2.4mmol)およびベンジル(2E)-4-シクロプロピル-2-(ジメチルアミノメチレン)-4-メチル-3-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.8g、2.44mmol)の混合物は、80℃で4時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物は、真空で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、淡黄色の油としてベンジル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.2g、24%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):9.22(s、1H)、7.32~7.53(m、5H)、6.67(s、1H)、5.18(s、2H)、3.58~3.73(m、1H)、1.07~1.35(m、4H)、0.22~0.64(m、4H)であった。LC-MS:m/z 383[M+H]+であった。
トルエン(10mL)およびAcOH(1mL)中の3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(286.3mg、2.4mmol)およびベンジル(2E)-4-シクロプロピル-2-(ジメチルアミノメチレン)-4-メチル-3-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.8g、2.44mmol)の混合物は、80℃で4時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物は、真空で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、淡黄色の油としてベンジル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.2g、24%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):9.22(s、1H)、7.32~7.53(m、5H)、6.67(s、1H)、5.18(s、2H)、3.58~3.73(m、1H)、1.07~1.35(m、4H)、0.22~0.64(m、4H)であった。LC-MS:m/z 383[M+H]+であった。
ステップ6:2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
HBr/AcOH(1mL、13.6μmol)中のベンジル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.1g、261.2μmol)の溶液が、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空で濃縮され、粗生成物を生じた。残留物は、EtOAc(30mL)で希釈され、飽和重炭酸ナトリウム(3×20mL)、ブライン(2×20mL)、および水(20mL)で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、褐色の油として2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(0.02g、31%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):8.37(s、1H)、6.65(s、1H)、3.38~3.41(m、1H)、1.68~1.55(m、4H)、0.44~0.84(m、4H)であった。LC-MS:m/z 249[M+H]+であった。
HBr/AcOH(1mL、13.6μmol)中のベンジル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.1g、261.2μmol)の溶液が、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空で濃縮され、粗生成物を生じた。残留物は、EtOAc(30mL)で希釈され、飽和重炭酸ナトリウム(3×20mL)、ブライン(2×20mL)、および水(20mL)で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、褐色の油として2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(0.02g、31%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):8.37(s、1H)、6.65(s、1H)、3.38~3.41(m、1H)、1.68~1.55(m、4H)、0.44~0.84(m、4H)であった。LC-MS:m/z 249[M+H]+であった。
ステップ7:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(1mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、40.0mg、204.5μmol)および炭酸ビス(トリクロロメチル)(42.5mg、143.2μmol)の撹拌混合物に、TEA(62.1mg、613.5μmol、85.5μL)が0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、濾過された。濾液は、THF(1mL)中の2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(25.4mg、102.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(12.5mg、102.2μmol)が添加され、25℃で16時間撹拌された。残留物は、EtOAc(300mL)で希釈され、ブライン(2×10mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、その後に分取HPLCが続き、ラセミ混合物として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3.7mg、8%収率)を得た。LC-MS:m/z 470[M+H]+であった。
THF(1mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、40.0mg、204.5μmol)および炭酸ビス(トリクロロメチル)(42.5mg、143.2μmol)の撹拌混合物に、TEA(62.1mg、613.5μmol、85.5μL)が0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、濾過された。濾液は、THF(1mL)中の2-クロロ-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(25.4mg、102.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(12.5mg、102.2μmol)が添加され、25℃で16時間撹拌された。残留物は、EtOAc(300mL)で希釈され、ブライン(2×10mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%EtOAcで溶出する)によって精製され、その後に分取HPLCが続き、ラセミ混合物として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3.7mg、8%収率)を得た。LC-MS:m/z 470[M+H]+であった。
ステップ8:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50.0mg、106.1μmol)のラセミ混合物は、CHIRAL-HPLC(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5um、移動相A:Hex:DCM=3:1(10mM NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック20%B、254/220nm、RT1:12.586、RT2:15.434、注入量:0.6ml、実行回数:5)によって精製された。第1の溶出異性体は、濃縮され、凍結乾燥され、分取HPLCにより再精製され、実施例3(14.1mg、37%)を得た。第2の溶出異性体は、濃縮され、凍結乾燥され、分取HPLCによって再精製され、実施例4(12.8mg、34%)を得た。
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50.0mg、106.1μmol)のラセミ混合物は、CHIRAL-HPLC(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5um、移動相A:Hex:DCM=3:1(10mM NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック20%B、254/220nm、RT1:12.586、RT2:15.434、注入量:0.6ml、実行回数:5)によって精製された。第1の溶出異性体は、濃縮され、凍結乾燥され、分取HPLCにより再精製され、実施例3(14.1mg、37%)を得た。第2の溶出異性体は、濃縮され、凍結乾燥され、分取HPLCによって再精製され、実施例4(12.8mg、34%)を得た。
実施例3:1H NMR(300MHz、CDCl3):9.38(s、1H)、8.61(s、1H)、8.41(s、1H)、8.00(s、2H)、6.75(s、2H)、3.77~3.84(m、2H)、1.81~1.82(m、4H)、0.73~0.76(m、1H)、0.69~0.71(m、2H)、0.58~0.61(m、1H)であった。LC-MS:m/z 470[M+H]+であった。
実施例4:1H NMR(300MHz、CDCl3):9.34(s、1H)、8.64(s、1H)、8.42(s、1H)、8.00(s、2H)、6.70(s、2H)、3.78~3.84(m、2H)、1.81~1.82(m、4H)、0.86~0.91(m、1H)、0.74~0.78(m、2H)、0.72~0.73(m、1H)であった。LC-MS:m/z 470[M+H]+であった。
方法E1
実施例5および6:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
および(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:1-(tert-ブチル)4-エチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
アセトン(100mL)中の1-tert-ブチル4-エチル3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(20g、73mmol、1当量)およびK2CO3(20.4g、146mmol、2当量)の撹拌溶液に、MeI(20.9g、146mmol、2当量)が室温窒素下にて添加された。得られた混合物は、窒素下にて50℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、濾過され、濾過ケーキは、EtOAc(3×50mL)で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物に、水(300mL)が添加され、得られた混合物は、EtOAc(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、黄色の液体として1-tert-ブチル4-エチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(20g、91%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.08~4.18(m、2H)、3.46~3.63(s、2H)、2.54~2.62(m、2H)、1.71(s、1H)、1.61(s、1H)、1.47(s、9H)、1.36(s、3H)、1.19~1.34(m、3H)であった。LC-MS:m/z 286[M+H]+であった。
実施例5および6:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
および(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:1-(tert-ブチル)4-エチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
ステップ2:4-メチルピペリジン-3-オン
HCl(60mL)中の1-tert-ブチル4-エチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(6g、21mmol、1当量)の溶液が、100℃で16時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、減圧下で濃縮され、黄色の油として4-メチルピペリジン-3-オン塩酸塩(6g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 114[M+H]+であった。
HCl(60mL)中の1-tert-ブチル4-エチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(6g、21mmol、1当量)の溶液が、100℃で16時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、減圧下で濃縮され、黄色の油として4-メチルピペリジン-3-オン塩酸塩(6g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 114[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
THF(100mL)中の4-メチルピペリジン-3-オン塩酸塩(6g、40mmol、1当量)およびTEA(12.2g、120mmol、3当量)の撹拌溶液に、Boc2O(26.3g、120mmol、3当量)が少しずつ室温で添加された。得られた混合物は、室温で16時間撹拌された。反応は、水(200mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、CH2Cl2/PE(10:1)で溶出され、黄色の液体としてtert-ブチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(4.7g、55%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.07~4.11(m、2H)、3.33~3.48(m、2H)、2.42~2.47(m、1H)、1.60~1.74(m、2H)、1.51~1.65(m、1H)、1.36(s、3H)、1.15(d、J=6.9Hz、6H)であった。LC-MS:m/z 214[M+H]+であった。
THF(100mL)中の4-メチルピペリジン-3-オン塩酸塩(6g、40mmol、1当量)およびTEA(12.2g、120mmol、3当量)の撹拌溶液に、Boc2O(26.3g、120mmol、3当量)が少しずつ室温で添加された。得られた混合物は、室温で16時間撹拌された。反応は、水(200mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、CH2Cl2/PE(10:1)で溶出され、黄色の液体としてtert-ブチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(4.7g、55%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.07~4.11(m、2H)、3.33~3.48(m、2H)、2.42~2.47(m、1H)、1.60~1.74(m、2H)、1.51~1.65(m、1H)、1.36(s、3H)、1.15(d、J=6.9Hz、6H)であった。LC-MS:m/z 214[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
DMF-DMA(10mL)中のtert-ブチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2g、9.4mmol、1.0当量)の溶液が、100℃で4時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却させられた。得られた混合物は、減圧下で濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル(2E)-2-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2g、79%)を得た。LC-MS:m/z 269[M+H]+であった。
DMF-DMA(10mL)中のtert-ブチル4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2g、9.4mmol、1.0当量)の溶液が、100℃で4時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却させられた。得られた混合物は、減圧下で濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル(2E)-2-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2g、79%)を得た。LC-MS:m/z 269[M+H]+であった。
ステップ5:2-クロロ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン
EtOH(20mL)中のtert-ブチル(2E)-2-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、7.4mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(10mL)中の5-クロロ-1H-ピラゾール-3-アミン(0.9g、7.4mmol、1.0当量)およびHClが25℃で添加された。得られた混合物は、80℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。NaHCO3の飽和溶液(100mL)が、添加され、混合物が、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上適用され、PE/EtOAc(1:1)で溶出され、黄色の油として2-クロロ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(260mg、15%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.18(s、1H)、6.64(s、1H)、6.02(s、1H)、3.37~3.47(m、1H)、3.10~3.27(m、1H)、1.73~2.03(m、2H)、1.35(d、J=6.9Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 223[M+H]+であった。
EtOH(20mL)中のtert-ブチル(2E)-2-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-メチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、7.4mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(10mL)中の5-クロロ-1H-ピラゾール-3-アミン(0.9g、7.4mmol、1.0当量)およびHClが25℃で添加された。得られた混合物は、80℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。NaHCO3の飽和溶液(100mL)が、添加され、混合物が、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上適用され、PE/EtOAc(1:1)で溶出され、黄色の油として2-クロロ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(260mg、15%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.18(s、1H)、6.64(s、1H)、6.02(s、1H)、3.37~3.47(m、1H)、3.10~3.27(m、1H)、1.73~2.03(m、2H)、1.35(d、J=6.9Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 223[M+H]+であった。
ステップ6:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
THF(20mL)中の5-クロロ-6-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、242.4mg、1.2mmol、1.2当量)およびTEA(125.4mg、1.2mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、トリホスゲン(122.6mg、0.4mmol、0.4当量)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で30分間撹拌された。固体は、濾別され、濾液に、2-クロロ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(230mg、1.0mmol、1.0当量)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、水(50mL)の中に注がれ、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられた。収集された画分は、凍結乾燥され、ラセミ混合物として16mgの2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(3%収率)を生じた。LC-MS:m/z 444[M+H]+であった。
THF(20mL)中の5-クロロ-6-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、242.4mg、1.2mmol、1.2当量)およびTEA(125.4mg、1.2mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、トリホスゲン(122.6mg、0.4mmol、0.4当量)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で30分間撹拌された。固体は、濾別され、濾液に、2-クロロ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(230mg、1.0mmol、1.0当量)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、水(50mL)の中に注がれ、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられた。収集された画分は、凍結乾燥され、ラセミ混合物として16mgの2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(3%収率)を生じた。LC-MS:m/z 444[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
100mgの2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドが、CHIRAL-HPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5um、移動相A:Hex:DCM=3:1(10mM NH3-MEOH)-HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック20%B、254/220nm、RT1:12.586、RT2:15.434、注入量:0.6ml、実行回数:5)にかけられ、実施例5の第1の溶出異性体(46mg、10%収率)および実施例6の第2の溶出異性体(45mg、9%収率)を生じた。
100mgの2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9-メチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドが、CHIRAL-HPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5um、移動相A:Hex:DCM=3:1(10mM NH3-MEOH)-HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック20%B、254/220nm、RT1:12.586、RT2:15.434、注入量:0.6ml、実行回数:5)にかけられ、実施例5の第1の溶出異性体(46mg、10%収率)および実施例6の第2の溶出異性体(45mg、9%収率)を生じた。
実施例5:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.99(s、1H)、8.82(s、1H)、8.64(d、J=2.1Hz、1H)、8.39(d、J=2.1Hz、1H)、8.17(s、2H)、6.90(s、1H)、3.98~4.05(m、1H)、3.82~3.85(m、1H)、3.55~3.61(m、1H)、2.20~2.25(m、1H)、1.91~1.94(m、1H)、1.47(d、J=6.9Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 444[M+H]+であった。
実施例6:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.99(s、1H)、8.82(s、1H)、8.64(d、J=2.1Hz、1H)、8.39(d、J=2.1Hz、1H)、8.17(s、2H)、6.90(s、1H)、3.98~4.05(m、1H)、3.82~3.85(m、1H)、3.55~3.61(m、1H)、2.20~2.25(m、1H)、1.91~1.94(m、1H)、1.47(d、J=6.9Hz、3H)であった。LC-MS:444[M+H]+であった。
方法F1
実施例7:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミン(20ml)中のtert-ブチル4,4-ジメチル-3-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.0g、22.0mmol)の溶液が、窒素雰囲気下にて100℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮され、褐色の油として生成物tert-ブチル(2E)-2-(ジメチルアミノメチレン-4,4-ジメチル-3-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.0g、80%収率)を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。LC-MS:m/z 283[M+H]+であった。
実施例7:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミン(20ml)中のtert-ブチル4,4-ジメチル-3-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.0g、22.0mmol)の溶液が、窒素雰囲気下にて100℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮され、褐色の油として生成物tert-ブチル(2E)-2-(ジメチルアミノメチレン-4,4-ジメチル-3-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.0g、80%収率)を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。LC-MS:m/z 283[M+H]+であった。
ステップ2:2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン
AcOH(4mL)中の5-クロロ-1H-ピラゾール-3-アミン(83.2mg、708.3μmol)およびtert-ブチル(2E)-2-(ジメチルアミノメチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、708.3μmol)の溶液が、窒素雰囲気下にて80℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。TFA(0.5mL)およびDCM(2.5ml)が、添加された。得られた混合物は、25℃でさらに1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%酢酸エチルで溶出する)によって精製され、淡黄色の油として2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(80mg、48%収率)を得た。LC-MS:m/z 237[M+H]+であった。
AcOH(4mL)中の5-クロロ-1H-ピラゾール-3-アミン(83.2mg、708.3μmol)およびtert-ブチル(2E)-2-(ジメチルアミノメチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、708.3μmol)の溶液が、窒素雰囲気下にて80℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。TFA(0.5mL)およびDCM(2.5ml)が、添加された。得られた混合物は、25℃でさらに1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%酢酸エチルで溶出する)によって精製され、淡黄色の油として2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(80mg、48%収率)を得た。LC-MS:m/z 237[M+H]+であった。
ステップ3:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
THF(6mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、69mg、354.9μmol)の撹拌溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(52mg、177.4μmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(38mg、384.4μmol、53.6μL)が25℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で30分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液に、2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(70mg、295.7μmol)が少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で一晩撹拌された。水(50mL)が、添加され、混合物が、3×50mLのDCMで抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物(70mg)は、Prep-HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(25mg、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.97(s、1H)、8.73(s、1H)、8.63(d、J=2.4Hz、1H)、8.40(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、6.90(s、1H)、3.88~3.90(m、2H)、2.08(s、1H)、1.98~2.00(m、2H)、1.65(s、6H)であった。LC-MS:m/z 458[M+H]+であった。
THF(6mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、69mg、354.9μmol)の撹拌溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(52mg、177.4μmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(38mg、384.4μmol、53.6μL)が25℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で30分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液に、2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(70mg、295.7μmol)が少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で一晩撹拌された。水(50mL)が、添加され、混合物が、3×50mLのDCMで抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物(70mg)は、Prep-HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(25mg、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.97(s、1H)、8.73(s、1H)、8.63(d、J=2.4Hz、1H)、8.40(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、6.90(s、1H)、3.88~3.90(m、2H)、2.08(s、1H)、1.98~2.00(m、2H)、1.65(s、6H)であった。LC-MS:m/z 458[M+H]+であった。
実施例8:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
表題化合物は、ステップ2で5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを使用して、方法F1に従って調製された(46mg、22%収率)。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.60(d、J=2.4Hz、1H)、8.54(s、1H)、8.44(d、J=2.4Hz、1H)、8.03(s、2H)、6.46(d、J=0.6Hz、1H)、3.94~3.97(m、2H)、2.51(s、3H)、2.07(dt、J=8.4、2.8Hz、2H)、1.77(s、6H)であった。LC-MS:m/z 438[M+H]+であった。
表題化合物は、ステップ2で5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを使用して、方法F1に従って調製された(46mg、22%収率)。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.60(d、J=2.4Hz、1H)、8.54(s、1H)、8.44(d、J=2.4Hz、1H)、8.03(s、2H)、6.46(d、J=0.6Hz、1H)、3.94~3.97(m、2H)、2.51(s、3H)、2.07(dt、J=8.4、2.8Hz、2H)、1.77(s、6H)であった。LC-MS:m/z 438[M+H]+であった。
方法G1
実施例9:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-6(7H)-カルボキサミド
ステップ1:2-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセトニトリル
2000mLの丸底フラスコ内で、カリウムビス(トリメチルシリル)アザニド(1M、852.3mL)の溶液に、アセトニトリル(17.5g、426.2mmol、22.3mL)がN2雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。反応混合物は、0℃で30分間撹拌された。THF(10mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(15g、85.2mmol、8.8mL)の溶液が、滴下して添加され、混合物が、さらに2時間撹拌された。反応混合物は、H2O/飽和NH4Cl(1000mL)で急冷され、EtOAc(2×1500mL)で抽出された。組み合わせられた有機抽出物は、ブライン(1000mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%EtOAcで溶出する)によって精製され、無色の油として2-(5-ブロモ-2-ピリジル)アセトニトリル(6g、30.4mmol)を得た。LC-MS:m/z 197[M+H]+であった。
実施例9:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-6(7H)-カルボキサミド
ステップ1:2-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセトニトリル
2000mLの丸底フラスコ内で、カリウムビス(トリメチルシリル)アザニド(1M、852.3mL)の溶液に、アセトニトリル(17.5g、426.2mmol、22.3mL)がN2雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。反応混合物は、0℃で30分間撹拌された。THF(10mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(15g、85.2mmol、8.8mL)の溶液が、滴下して添加され、混合物が、さらに2時間撹拌された。反応混合物は、H2O/飽和NH4Cl(1000mL)で急冷され、EtOAc(2×1500mL)で抽出された。組み合わせられた有機抽出物は、ブライン(1000mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%EtOAcで溶出する)によって精製され、無色の油として2-(5-ブロモ-2-ピリジル)アセトニトリル(6g、30.4mmol)を得た。LC-MS:m/z 197[M+H]+であった。
ステップ2:6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
1,4-ジオキサン(26mL)中のエチル(1E)-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニルオキシエタンイミデート(13.0g、45.7mmol)の撹拌溶液に、過塩素酸(8.7g、60.9mmol、70%純度)がN2下にて0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、窒素下にて0℃で30分間撹拌された。水(60mL)が、0℃で3分にわたって滴下して添加された。固体は、濾過され、濾過ケーキは、DCM(240mL)中で溶解され、得られた溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、透明な溶液を生じた。この溶液は、次いで、DCM(240mL)中の2-(5-ブロモ-2-ピリジル)アセトニトリル(6g、30.4mmol)の撹拌溶液に、N2下にて30分の期間にわたって0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、窒素下にて25℃で60分間撹拌された。それは、真空下で濃縮され、MeOH(160mL)で希釈された。この混合物に、炭酸三カリウム(12.6g、91.4mmol、5.5mL)が0℃で少しずつ添加され、得られた混合物は、25℃でさらに2時間撹拌された。得られた溶液は、250mlの水で希釈され、EtOAc(3×250mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1/1)で溶出され、褐色の固体として6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2.8g、43%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.58(dt、J=1.8、0.8Hz、1H)、7.24(dd、J=9.2、0.8Hz、1H)、7.10(dd、J=9.2、1.8Hz、1H)、5.69(d、J=0.8Hz、1H)、5.40(s、2H)であった。LC-MS:m/z 212[M+H]+であった。
ステップ3:6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-オール
H2SO4(20mL、50%)中の6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2.8g、13.20mmol)の溶液が、窒素下にて100℃で2時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。水(50mL)が、添加され、混合物が、DCM(3×50mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮され、褐色の固体として6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-オール(2.5g、89%収率)を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。LC-MS:213[M+H]+であった。
H2SO4(20mL、50%)中の6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2.8g、13.20mmol)の溶液が、窒素下にて100℃で2時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。水(50mL)が、添加され、混合物が、DCM(3×50mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮され、褐色の固体として6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-オール(2.5g、89%収率)を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。LC-MS:213[M+H]+であった。
ステップ4:2-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン
DMF(15mL)中の6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-オール(2.5g、11.7mmol)、炭酸カリウム(4.9g、35.2mmol)、およびヨウ化ナトリウム(1.8g、11.7mmol)の撹拌混合物に、ブロモメチルベンゼン(2.0g、11.7mmol、1.4mL)が少しずつ室温で添加された。得られた混合物は、90℃で16時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、150mlの炭酸ナトリウム(水溶液)で希釈され、EtOAc(3×150mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(10:1)で溶出する)によって精製され、褐色の固体として2-ベンジルオキシ-6-ブロモ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.5g、70%収率)を得た。LC-MS:m/z 303[M+H]+であった。
DMF(15mL)中の6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-オール(2.5g、11.7mmol)、炭酸カリウム(4.9g、35.2mmol)、およびヨウ化ナトリウム(1.8g、11.7mmol)の撹拌混合物に、ブロモメチルベンゼン(2.0g、11.7mmol、1.4mL)が少しずつ室温で添加された。得られた混合物は、90℃で16時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、150mlの炭酸ナトリウム(水溶液)で希釈され、EtOAc(3×150mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(10:1)で溶出する)によって精製され、褐色の固体として2-ベンジルオキシ-6-ブロモ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.5g、70%収率)を得た。LC-MS:m/z 303[M+H]+であった。
ステップ5:N-(2-(ベンジルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン
トルエン(20mL)中のジフェニルメタニミン(1.8g、9.9mmol、1.7mL)および2-ベンジルオキシ-6-ブロモ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.5g、8.2mmol)の溶液に、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(1.6g、16.5mmol)、Pd2(dba)3(755.2mg、824.7μmol)、およびベンジル-[1-[2-[ベンジル(フェニル)ホスファニル]-1-ナフチル]-2-ナフチル]-フェニル-ホスファン(1.1g、1.6mmol)が添加された。窒素下にて120℃で4時間撹拌された後、得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1/5)で溶出され、褐色の固体としてN-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニル-メタニミン(2.4g、72%収率)を生じた。LC-MS:m/z 404[M+H]+であった。
トルエン(20mL)中のジフェニルメタニミン(1.8g、9.9mmol、1.7mL)および2-ベンジルオキシ-6-ブロモ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.5g、8.2mmol)の溶液に、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(1.6g、16.5mmol)、Pd2(dba)3(755.2mg、824.7μmol)、およびベンジル-[1-[2-[ベンジル(フェニル)ホスファニル]-1-ナフチル]-2-ナフチル]-フェニル-ホスファン(1.1g、1.6mmol)が添加された。窒素下にて120℃で4時間撹拌された後、得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1/5)で溶出され、褐色の固体としてN-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニル-メタニミン(2.4g、72%収率)を生じた。LC-MS:m/z 404[M+H]+であった。
ステップ6:2-(ベンジルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
N-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニル-メタニミン(2.4g、6.0mmol)、HCl(2M、6.0mL)、THF(10mL)、およびMeOH(10mL)の混合物が、窒素下にて25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製され、褐色の油として2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(1.1g、78%収率)を得た。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
N-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニル-メタニミン(2.4g、6.0mmol)、HCl(2M、6.0mL)、THF(10mL)、およびMeOH(10mL)の混合物が、窒素下にて25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製され、褐色の油として2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(1.1g、78%収率)を得た。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
ステップ7:N-(2-(ベンジルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
ピリジン(15mL)中の2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(1.1g、4.8mmol)および4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(999mg、5.2mmol)の溶液が、窒素下にて室温で一晩撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物に、水(150mL)が添加され、pHが、0.5M
HClの添加によって約7に調整された。混合物は、EtOAc(3×140mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液としてPE/EA(1:1)を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体としてN-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(1.6g、85%収率)を得た。LC-MS:m/z 394[M+H]+であった。
ピリジン(15mL)中の2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(1.1g、4.8mmol)および4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(999mg、5.2mmol)の溶液が、窒素下にて室温で一晩撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物に、水(150mL)が添加され、pHが、0.5M
HClの添加によって約7に調整された。混合物は、EtOAc(3×140mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液としてPE/EA(1:1)を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体としてN-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(1.6g、85%収率)を得た。LC-MS:m/z 394[M+H]+であった。
ステップ8:N-(2-(ベンジルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-N-(3-メチルブト-3-エン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
THF(50mL)中の3-メチルブト-3-エン-1-オール(385mg、4.5mmol)、トリフェニルホスファン(2.1g、8.1mmol)、およびN-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(1.6g、4.0mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルN-イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート(2M、4.1mL)が窒素下にて0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液としてPE/EtOAc(5:1)を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-N-(3-メチルブト-3-エニル)ベンゼンスルホンアミド(1.5g、80%収率)を得た。LC-MS:m/z 462[M+H]+であった。
THF(50mL)中の3-メチルブト-3-エン-1-オール(385mg、4.5mmol)、トリフェニルホスファン(2.1g、8.1mmol)、およびN-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(1.6g、4.0mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルN-イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート(2M、4.1mL)が窒素下にて0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液としてPE/EtOAc(5:1)を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-(2-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-N-(3-メチルブト-3-エニル)ベンゼンスルホンアミド(1.5g、80%収率)を得た。LC-MS:m/z 462[M+H]+であった。
ステップ9:2-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-6-トシル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン
EtOH(2mL)中の2-ベンジルオキシ-N-(3-メチルブト-3-エニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(300mg、976.0μmol)および鉄(Z)-4-オキソペント-2-エン-2-オレート(172mg、488.0μmol)の撹拌混合物に、フェニルシラン(22mg、203.3μmol)、2-tert-ブチルペルオキシ-2-メチル-プロパン(35mg、244.0μmol)、および2,2,2-トリフルオロ酢酸(222mg、2.0mmol)が窒素下にて室温で少しずつ添加され、混合物は、窒素下にて60℃で一晩撹拌された。混合物は、真空下で濃縮され、残留物は、溶離液としてPE/EtOAc(5:1)を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として2-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチルl-6-トシル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(150mg、33%収率)を得た。LC-MS:m/z 462[M+H]+であった。
ステップ10:9,9-ジメチル-6-トシル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-2-オール
MeOH(20mL)中の2-ベンジルオキシ-9,9-ジメチル-6-(p-トリルスルホニル)-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフタイリジン(300mg、649.9μmol)の溶液に、Pd/C(10%、38.5mg)が100mlの丸底フラスコ内で窒素下にて添加された。混合物は、水素バルーンを使用して水素雰囲気下にて室温で16時間撹拌され、セライトパッドを通して濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、乾燥させられ、灰白色の固体として9,9-ジメチル-6-トシル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-2-オール(150mg、62%収率)を得た。LC-MS:m/z 372[M+H]+であった。
MeOH(20mL)中の2-ベンジルオキシ-9,9-ジメチル-6-(p-トリルスルホニル)-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフタイリジン(300mg、649.9μmol)の溶液に、Pd/C(10%、38.5mg)が100mlの丸底フラスコ内で窒素下にて添加された。混合物は、水素バルーンを使用して水素雰囲気下にて室温で16時間撹拌され、セライトパッドを通して濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、乾燥させられ、灰白色の固体として9,9-ジメチル-6-トシル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-2-オール(150mg、62%収率)を得た。LC-MS:m/z 372[M+H]+であった。
ステップ11:2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン
4mLバイアルの中に、9,9-ジメチル-6-(p-トリルスルホニル)-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-2-オール(100mg、269.2μmol)およびPOCl3(0.8mL)が室温で添加された。得られた混合物は、窒素下にて145℃で6時間撹拌された。反応混合物は、50gの砕いた氷の上に注がれた。得られた混合物は、CHCl3(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(10:1)を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(15mg、24%収率)を得た。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
4mLバイアルの中に、9,9-ジメチル-6-(p-トリルスルホニル)-7,8-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-2-オール(100mg、269.2μmol)およびPOCl3(0.8mL)が室温で添加された。得られた混合物は、窒素下にて145℃で6時間撹拌された。反応混合物は、50gの砕いた氷の上に注がれた。得られた混合物は、CHCl3(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(10:1)を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(15mg、24%収率)を得た。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
ステップ12:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-6(7H)-カルボキサミド
THF(3mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、15.9mg、81.5μmol)の撹拌溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(12mg、40.7μmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(10mg、101.8μmol、14.2μL)が室温で少しずつ添加された。得られた混合物は、室温で30分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液に、2-クロロ-9,9-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(16mg、67.9μmol)が少しずつ添加され、混合物は、室温で一晩撹拌された。水(20ml)が、添加され、得られた混合物が、DCM(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物(20mg)は、分取HPLCによって精製され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-6(7H)-カルボキサミド(7.8mg、22%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.55(d、J=2.0Hz、1H)、8.39(d、J=2.4Hz、1H)、8.00(s、2H)、7.42(d、J=9.6Hz、1H)、7.34(d、J=9.6Hz、1H)、6.52(s、1H)、3.88~3.91(m、2H)、2.02~-2.05(m、2H)、1.70(d、J=9.6、1H)であった。LC-MS:m/z 457[M+H]+であった。
THF(3mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、15.9mg、81.5μmol)の撹拌溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(12mg、40.7μmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(10mg、101.8μmol、14.2μL)が室温で少しずつ添加された。得られた混合物は、室温で30分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液に、2-クロロ-9,9-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(16mg、67.9μmol)が少しずつ添加され、混合物は、室温で一晩撹拌された。水(20ml)が、添加され、得られた混合物が、DCM(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物(20mg)は、分取HPLCによって精製され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-6(7H)-カルボキサミド(7.8mg、22%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.55(d、J=2.0Hz、1H)、8.39(d、J=2.4Hz、1H)、8.00(s、2H)、7.42(d、J=9.6Hz、1H)、7.34(d、J=9.6Hz、1H)、6.52(s、1H)、3.88~3.91(m、2H)、2.02~-2.05(m、2H)、1.70(d、J=9.6、1H)であった。LC-MS:m/z 457[M+H]+であった。
方法H1
実施例10:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
ステップ1:4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-オール塩酸塩
500mLの圧力タンクリアクターに、MeOH(300mL)中の4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(9g、55.2mmol)が添加された。PtO2(1.4g)およびHCl(9mL)が、添加され、反応混合物が、水素(30気圧)下にて50℃で48時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却され、濾過され、真空下で濃縮され、4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-オール塩酸塩(11g、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 170[M+H]+であった。
実施例10:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
ステップ1:4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-オール塩酸塩
500mLの圧力タンクリアクターに、MeOH(300mL)中の4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(9g、55.2mmol)が添加された。PtO2(1.4g)およびHCl(9mL)が、添加され、反応混合物が、水素(30気圧)下にて50℃で48時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却され、濾過され、真空下で濃縮され、4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-オール塩酸塩(11g、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 170[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
DCM(200mL)中の4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-オール塩酸塩(11g、53.5mmol)の溶液に、Et3N(22g、214mmol、29.8mL)およびBoc2O(23.3g、107mmol、24.6mL)が添加された。反応混合物は、室温で16時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去され、残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(14g、41.6mmol、78%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:5.03(s、1H)、3.88~4.01(m、4H)、2.74~2.86(m、2H)、1.74~1.87(m、2H)、1.40(s、9H)であった。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
DCM(200mL)中の4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-オール塩酸塩(11g、53.5mmol)の溶液に、Et3N(22g、214mmol、29.8mL)およびBoc2O(23.3g、107mmol、24.6mL)が添加された。反応混合物は、室温で16時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去され、残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(14g、41.6mmol、78%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:5.03(s、1H)、3.88~4.01(m、4H)、2.74~2.86(m、2H)、1.74~1.87(m、2H)、1.40(s、9H)であった。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
DCM(200mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(7g、26.0mmol)の溶液に、PCC(56g、260.0mmol、79.1μL)およびシリカゲル(10g)が添加された。反応混合物は、40℃で48時間撹拌された。固体は、濾別され、濾液は、真空下で濃縮された。粗生成物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、tert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(800mg、2.4mmol、9%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6):δ4.07~4.19(m、3H)、3.15~3.26(m、2H)、2.04~2.11(m、2H)、1.40(s、9H)であった。LC-MS:m/z 268.0[M+H]+であった。
DCM(200mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(7g、26.0mmol)の溶液に、PCC(56g、260.0mmol、79.1μL)およびシリカゲル(10g)が添加された。反応混合物は、40℃で48時間撹拌された。固体は、濾別され、濾液は、真空下で濃縮された。粗生成物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、tert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(800mg、2.4mmol、9%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6):δ4.07~4.19(m、3H)、3.15~3.26(m、2H)、2.04~2.11(m、2H)、1.40(s、9H)であった。LC-MS:m/z 268.0[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
トルエン(15mL)中のtert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.9mmol)の溶液に、DMF-DMA(1.1g、9.4mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌され、室温まで冷却させられた。反応混合物は、濃縮され、tert-ブチル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 323[M+H]+であった。
トルエン(15mL)中のtert-ブチル3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.9mmol)の溶液に、DMF-DMA(1.1g、9.4mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌され、室温まで冷却させられた。反応混合物は、濃縮され、tert-ブチル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 323[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート
トルエン(5mL)中のtert-ブチル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、310.2μmol)の溶液に、3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(54mg、558.4μmol)およびAcOH(0.5mL)が添加された。反応混合物は、90℃で2時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物に、水(50mL)が添加され、pHが、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で6~7に調整された。得られた溶液は、EtOAc(50mL×3)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、tert-ブチル2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(60mg、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.81(s、1H)、6.52(s、1H)、4.80~4.88(m、1H)、3.74~3.86(m、2H)、2.53(s、3H)、2.00~2.13(m、2H)、1.28(s、9H)であった。LC-MS:m/z 357[M+H]+であった。
トルエン(5mL)中のtert-ブチル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、310.2μmol)の溶液に、3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(54mg、558.4μmol)およびAcOH(0.5mL)が添加された。反応混合物は、90℃で2時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物に、水(50mL)が添加され、pHが、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で6~7に調整された。得られた溶液は、EtOAc(50mL×3)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、tert-ブチル2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(60mg、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.81(s、1H)、6.52(s、1H)、4.80~4.88(m、1H)、3.74~3.86(m、2H)、2.53(s、3H)、2.00~2.13(m、2H)、1.28(s、9H)であった。LC-MS:m/z 357[M+H]+であった。
ステップ6:2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン
CH2Cl2(2mL)中のtert-ブチル2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(40mg、111.1μmol)の溶液に、TFA(0.5mL)が添加された。反応物は、室温で1時間撹拌された。溶媒の除去後、残留物は、NaHCO3(30mL)を添加され、CH2Cl2(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空内で濃縮された。残留物は、フラッシュクロマトグラフィーEtOAc/PE(1:1)によって精製され、黄色の固体として2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(8mg、28%収率)を得た。LC-MS:m/z 257.0[M+H]+であった。
CH2Cl2(2mL)中のtert-ブチル2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(40mg、111.1μmol)の溶液に、TFA(0.5mL)が添加された。反応物は、室温で1時間撹拌された。溶媒の除去後、残留物は、NaHCO3(30mL)を添加され、CH2Cl2(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空内で濃縮された。残留物は、フラッシュクロマトグラフィーEtOAc/PE(1:1)によって精製され、黄色の固体として2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(8mg、28%収率)を得た。LC-MS:m/z 257.0[M+H]+であった。
ステップ7:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
THF(1mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、7mg、37.5μmol)の溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(6mg、21.9μmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(9mg、93.7μmol、13.1μL)が室温で添加された。反応混合物は、室温で30分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液に、2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(8mg、31.2μmol)が添加され、反応混合物は、室温で16時間撹拌された。水(50mL)が、添加され、混合物が、3×50mLのEtOAcで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、HPLCによって精製され、ラセミ混合物としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(2.4mg、16%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.76(s、1H)、8.62~8.61(m、1H)、8.44~8.45(m、1H)、8.01(s、2H)、6.56(s、1H)、4.86~4.89(m、1H)、4.06~4.12(m、1H)、3.82~3.89(m、1H)、2.65~2.73(m、1H)、2.51(s、3H)、2.42~2.49(m、1H)であった。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
THF(1mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、7mg、37.5μmol)の溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(6mg、21.9μmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(9mg、93.7μmol、13.1μL)が室温で添加された。反応混合物は、室温で30分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液に、2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(8mg、31.2μmol)が添加され、反応混合物は、室温で16時間撹拌された。水(50mL)が、添加され、混合物が、3×50mLのEtOAcで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、HPLCによって精製され、ラセミ混合物としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-メチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(2.4mg、16%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.76(s、1H)、8.62~8.61(m、1H)、8.44~8.45(m、1H)、8.01(s、2H)、6.56(s、1H)、4.86~4.89(m、1H)、4.06~4.12(m、1H)、3.82~3.89(m、1H)、2.65~2.73(m、1H)、2.51(s、3H)、2.42~2.49(m、1H)であった。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
方法I1
実施例11および12:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:1,5-ジブロモ-3,3-ジメチルペンタン-2,4-ジオン
AcOH(30mL)中の臭素(12.5g、78.0mmol)の溶液が、AcOH(150mL)中の3,3-ジメチルペンタン-2,4-ジオン(5.0g、39.0mmol)の溶液に10℃で1時間以内に添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。AcOK(11.5g、117.0mmol)、続いて150mLの水が、添加され、混合物は、200mLのtert-ブチルメチルエーテルで抽出された。組み合わせられた有機相は、水(3×200mL)、飽和Na2S2O3水溶液(2×200mL)、およびブライン(2×200mL)で洗浄された。得られた溶液は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、すべての揮発性物質は、減圧下で除去され、褐色の油として1,5-ジブロモ-3,3-ジメチルペンタン-2,4-ジオン(7g、63%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ 4.14(s、4H)、1.56(s、6H)であった。
実施例11および12:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:1,5-ジブロモ-3,3-ジメチルペンタン-2,4-ジオン
AcOH(30mL)中の臭素(12.5g、78.0mmol)の溶液が、AcOH(150mL)中の3,3-ジメチルペンタン-2,4-ジオン(5.0g、39.0mmol)の溶液に10℃で1時間以内に添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。AcOK(11.5g、117.0mmol)、続いて150mLの水が、添加され、混合物は、200mLのtert-ブチルメチルエーテルで抽出された。組み合わせられた有機相は、水(3×200mL)、飽和Na2S2O3水溶液(2×200mL)、およびブライン(2×200mL)で洗浄された。得られた溶液は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、すべての揮発性物質は、減圧下で除去され、褐色の油として1,5-ジブロモ-3,3-ジメチルペンタン-2,4-ジオン(7g、63%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ 4.14(s、4H)、1.56(s、6H)であった。
ステップ2:1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオン
ACN(50mL)中の1,5-ジブロモ-3,3-ジメチルペンタン-2,4-ジオン(1.0g、3.5mmol)およびK2CO3(966mg、7.0mmol)の混合物に、フェニルメタンアミン(300mg、2.8mmol、2mLのACN中)が-30℃で滴下して添加された。反応混合物は、-30℃で30分間、次いで、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で急冷され、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(2×200mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物は、逆相HPLCによって精製された。収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、黄色の油として1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオン(340mg、42%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ 7.29~7.40(m、5H)、3.67(s、2H)、3.35(s、4H)、1.47(s、6H)、LC-MS:m/z 232[M+H]+であった。
ACN(50mL)中の1,5-ジブロモ-3,3-ジメチルペンタン-2,4-ジオン(1.0g、3.5mmol)およびK2CO3(966mg、7.0mmol)の混合物に、フェニルメタンアミン(300mg、2.8mmol、2mLのACN中)が-30℃で滴下して添加された。反応混合物は、-30℃で30分間、次いで、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で急冷され、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(2×200mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物は、逆相HPLCによって精製された。収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、黄色の油として1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオン(340mg、42%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ 7.29~7.40(m、5H)、3.67(s、2H)、3.35(s、4H)、1.47(s、6H)、LC-MS:m/z 232[M+H]+であった。
ステップ3:1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオール
MeOH(50mL)中の1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオン(2.5g、10.8mmol)の溶液に、NaBH4(613mg、16.2mmol)が数回に分けて添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc(200mL)中で溶解された。混合物は、水(3×150mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濃縮され、黄色の固体として1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオール(2.3g、90%収率)を得た。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
MeOH(50mL)中の1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオン(2.5g、10.8mmol)の溶液に、NaBH4(613mg、16.2mmol)が数回に分けて添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc(200mL)中で溶解された。混合物は、水(3×150mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濃縮され、黄色の固体として1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオール(2.3g、90%収率)を得た。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
ステップ4:1-ベンジル-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール
DCM(100mL)中の1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオール(2.1g、8.9mmol)および2,6-ジメチルピリジン(2.4g、22.3mmol)の混合物に、[tert-ブチル(ジメチル)シリル]トリフルオロメタンスルホナート(2.6g、9.8mmol)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、逆相HPLCによって精製された。収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、淡黄色の固体として1-ベンジル-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール(710mg、23%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3-d)δ 7.32~7.39(m、5H)、3.93~4.01(m、2H)、7.75~3.78(m、1H)、3.47~3.49(m、1H)、2.89~2.98(m、2H)、2.70~2.73(m、1H)、2.29~2.35(m、1H)、1.08(s、3H)、0.85(s、9H)、0.82(s、3H)、0.05(s、3H)、0.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 350[M+H]+であった。
DCM(100mL)中の1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3,5-ジオール(2.1g、8.9mmol)および2,6-ジメチルピリジン(2.4g、22.3mmol)の混合物に、[tert-ブチル(ジメチル)シリル]トリフルオロメタンスルホナート(2.6g、9.8mmol)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、逆相HPLCによって精製された。収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、淡黄色の固体として1-ベンジル-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール(710mg、23%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3-d)δ 7.32~7.39(m、5H)、3.93~4.01(m、2H)、7.75~3.78(m、1H)、3.47~3.49(m、1H)、2.89~2.98(m、2H)、2.70~2.73(m、1H)、2.29~2.35(m、1H)、1.08(s、3H)、0.85(s、9H)、0.82(s、3H)、0.05(s、3H)、0.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 350[M+H]+であった。
ステップ5:5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール
EtOAc(50mL)中の1-ベンジル-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール(710mg、2.0mmol)の混合物に、Pd/C(10%、700mg)が25℃で添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気(バルーン)下にて室温で15時間撹拌された。固体は、濾別され、濾液は、濃縮され、黄色の固体として5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール(600mg、粗製)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3-d)δ 3.55~3.59(m、1H)、3.45~3.48(m、1H)、2.94~2.99(m、1H)、2.81~2.86(s、1H)、2.54~2.71(m、2H)、0.94(s、3H)、0.93(s、3H)、0.89(s、9H)、0.06(s、3H)、0.03(s、3H)、LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
EtOAc(50mL)中の1-ベンジル-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール(710mg、2.0mmol)の混合物に、Pd/C(10%、700mg)が25℃で添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気(バルーン)下にて室温で15時間撹拌された。固体は、濾別され、濾液は、濃縮され、黄色の固体として5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール(600mg、粗製)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3-d)δ 3.55~3.59(m、1H)、3.45~3.48(m、1H)、2.94~2.99(m、1H)、2.81~2.86(s、1H)、2.54~2.71(m、2H)、0.94(s、3H)、0.93(s、3H)、0.89(s、9H)、0.06(s、3H)、0.03(s、3H)、LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
THF(100mL)中の5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール(600mg、2.3mmol)の混合物に、TEA(1.2g、11.7mmol)およびtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(763mg、3.5mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出し、白色の固体としてtert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(640mg、2段階で88%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ 3.59~3.70(m、4H)、3.38~3.45(m、1H)、3.00~3.06(m、1H)、1.48(s、9H)、1.03(s、3H)、0.96(s、3H)、0.92(s、9H)、0.12(s、3H)、0.09(s、3H)、LC-MS:m/z 360[M+H]+であった。
THF(100mL)中の5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチルピペリジン-3-オール(600mg、2.3mmol)の混合物に、TEA(1.2g、11.7mmol)およびtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(763mg、3.5mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出し、白色の固体としてtert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(640mg、2段階で88%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ 3.59~3.70(m、4H)、3.38~3.45(m、1H)、3.00~3.06(m、1H)、1.48(s、9H)、1.03(s、3H)、0.96(s、3H)、0.92(s、9H)、0.12(s、3H)、0.09(s、3H)、LC-MS:m/z 360[M+H]+であった。
ステップ7:tert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチル-5-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
ACN(10mL)中のtert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(650mg、1.8mmol)およびTPAP(32mg、90.4μmol)の混合物に、4-メチル-4-オキシド-モルホリン-4-イウム(275mg、2.4mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出し、白色の固体としてtert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチル-5-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(420mg、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3-d)δ 4.16~4.25(m、1H)、3.73~3.91(m、3H)、3.50~3.53(m、1H)、1.46(s、9H)、1.26(s、3H)、1.25(s、3H)、0.86(s、9H)、0.10(s、3H)、0.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 358[M+H]+であった。
ACN(10mL)中のtert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(650mg、1.8mmol)およびTPAP(32mg、90.4μmol)の混合物に、4-メチル-4-オキシド-モルホリン-4-イウム(275mg、2.4mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出し、白色の固体としてtert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチル-5-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(420mg、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3-d)δ 4.16~4.25(m、1H)、3.73~3.91(m、3H)、3.50~3.53(m、1H)、1.46(s、9H)、1.26(s、3H)、1.25(s、3H)、0.86(s、9H)、0.10(s、3H)、0.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 358[M+H]+であった。
ステップ8:tert-ブチル(E)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
DMF-DMA(10mL)中のtert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチル-5-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(420mg、1.2mmol)の混合物が、100℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル(E)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、粗製)を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用された。LC-MS:m/z
413[M+H]+であった。
DMF-DMA(10mL)中のtert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4,4-ジメチル-5-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(420mg、1.2mmol)の混合物が、100℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル(E)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、粗製)を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用された。LC-MS:m/z
413[M+H]+であった。
ステップ9:tert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート
トルエン(10mL)中のtert-ブチル(E)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4-ジメチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.2mmol)および5-クロロ-1H-ピラゾール-3-アミン(142mg、1.2mmol)の混合物に、AcOH(1mL)が25℃で添加された。反応混合物は、100℃で15時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc(200mL)中で溶解された。混合物は、飽和NaHCO3水溶液(3×150mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出され、白色の固体としてtert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(230mg、2段階で42%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ 8.80(s、1H)、6.59(s、1H)、3.80~3.92(m、1H)、2.66~2.76(m、2H)、1.70(s、3H)、1.65(s、3H)、1.57(s、9H)、0.96(s、9H)、0.22(s、3H)、0.19(s、3H)、LC-MS:m/z 467[M+H]+であった。
ステップ10:8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン
EtOAc(15mL)中のtert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(200mg、428μmol)の混合物に、HCl(EtOAc中4M、5mL)が25℃で添加された。反応混合物は、15時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、酢酸エチル(50mL)中で溶解され、炭酸ナトリウム(50mL、飽和水溶液)およびブライン(50mL)で洗浄された。得られた溶液は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。これは、黄色の固体として8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(120mg、76%収率)をもたらした。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ 8.19(s、1H)、6.65(s、1H)、6.02(s、1H)、3.76~3.82(m、1H)、3.14~3.19(m、1H)、3.04~3.09(m、1H)、1.52(s、3H)、1.49(s、3H)、0.90(s、9H)、0.13(s、3H)、0.06(s、3H)、LC-MS:m/z 367[M+H]+であった。
EtOAc(15mL)中のtert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(200mg、428μmol)の混合物に、HCl(EtOAc中4M、5mL)が25℃で添加された。反応混合物は、15時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、酢酸エチル(50mL)中で溶解され、炭酸ナトリウム(50mL、飽和水溶液)およびブライン(50mL)で洗浄された。得られた溶液は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。これは、黄色の固体として8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(120mg、76%収率)をもたらした。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ 8.19(s、1H)、6.65(s、1H)、6.02(s、1H)、3.76~3.82(m、1H)、3.14~3.19(m、1H)、3.04~3.09(m、1H)、1.52(s、3H)、1.49(s、3H)、0.90(s、9H)、0.13(s、3H)、0.06(s、3H)、LC-MS:m/z 367[M+H]+であった。
ステップ11:8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
THF(1mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、64mg、327.0μmol)の混合物に、トリホスゲン(48mg、163.5μmol)およびTEA(41mg、408.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロフラン[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(100mg、272.5μmol)に添加された。この溶液に、次いで、TEA(276mg、2.7mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(66mg、545.0μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、EtOAc(50mL)中で溶解され、ブライン(2×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(1:4)を用いた分取TLCによって精製され、淡黄色の固体として8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(65mg、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.45(s、1H)、8.74(s、1H)、8.61(d、J=2.4Hz、1H)、8.39(d、J=2.4Hz、1H)、8.16(s、2H)、6.92(s、1H)、4.17~4.23(m、1H)、3.96~4.07(m、1H)、3.64~3.76(m、1H)、1.68(s、3H)、1.52(s、3H)、0.74(s、9H)、0.16(s、3H)、0.06(s、3H)、LC-MS:m/z 588[M+H]+であった。
THF(1mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、64mg、327.0μmol)の混合物に、トリホスゲン(48mg、163.5μmol)およびTEA(41mg、408.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロフラン[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(100mg、272.5μmol)に添加された。この溶液に、次いで、TEA(276mg、2.7mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(66mg、545.0μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、EtOAc(50mL)中で溶解され、ブライン(2×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(1:4)を用いた分取TLCによって精製され、淡黄色の固体として8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(65mg、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.45(s、1H)、8.74(s、1H)、8.61(d、J=2.4Hz、1H)、8.39(d、J=2.4Hz、1H)、8.16(s、2H)、6.92(s、1H)、4.17~4.23(m、1H)、3.96~4.07(m、1H)、3.64~3.76(m、1H)、1.68(s、3H)、1.52(s、3H)、0.74(s、9H)、0.16(s、3H)、0.06(s、3H)、LC-MS:m/z 588[M+H]+であった。
ステップ12:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
THF(2mL)中の8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(55mg、93.5μmol)の溶液に、TBAF(1M、2mL)が25℃で添加された。得られた混合物は、室温で4時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液(3×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4で上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAcを用いた分取TLCによって精製され、30mgの粗生成物(90%純度)を得た。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(19.3mg、45%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.95(s、1H)、8.69(s、1H)、8.63(d、J=2.4Hz、1H)、8.37(d、J=2.4Hz、1H)、8.15(s、2H)、6.88(s、1H)、5.62~5.63(m、1H)、4.03~4.09(m、1H)、3.72~3.77(m、2H)、1.64(s、3H)、1.57(s、3H)、LC-MS:m/z 474[M+H]+であった。
ステップ13:(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(16mg、33.7μmol)が、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5um、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:14mL/分、アイソクラティック45%B、220/254nm、RT1:11.82、RT2:14.305、注入量:3.8ml、実行回数:1)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例11(6.4mg、40%収率)を淡黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例12(7.4mg、46%収率)を白色の固体として得た。
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(16mg、33.7μmol)が、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5um、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:14mL/分、アイソクラティック45%B、220/254nm、RT1:11.82、RT2:14.305、注入量:3.8ml、実行回数:1)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例11(6.4mg、40%収率)を淡黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例12(7.4mg、46%収率)を白色の固体として得た。
実施例11:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.97(s、1H)、8.69(s、1H)、8.63(d、J=2.4Hz、1H)、8.38(d、J=2.4Hz、1H)、8.16(s、2H)、6.89(s、1H)、5.64~5.65(m、1H)、4.04~4.11(m、1H)、3.72~3.76(m、2H)、1.64(s、3H)、1.57(s、3H)、LC-MS:m/z 474[M+H]+であった。
実施例12:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.97(s、1H)、8.69(s、1H)、8.63(d、J=2.4Hz、1H)、8.38(d、J=2.4Hz、1H)、8.16(s、2H)、6.89(s、1H)、5.64~5.65(m、1H)、4.04~4.10(m、1H)、3.72~3.76(m、2H)、1.64(s、3H)、1.57(s、3H)、LC-MS:m/z 474[M+H]+であった。
方法J1
実施例13および14:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:tert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート
THF(5mL)中のtert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(250mg、536.5μmol)の混合物に、TBAF(THF中1M、5mL)が25℃で添加され、混合物が、この温度で2時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、EtOAc/PE(1:1)を用いた分取TLCによって精製され、淡黄色の固体としてtert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(120mg、63%収率)を得た。LC-MS:m/z 353[M+H]+であった。
実施例13および14:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:tert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート
ステップ2:tert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート
DMF(8mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(120mg、340.9μmol)の混合物に、NaH(鉱油中60%、16mg、409.1μmol)が0℃で添加された。混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。MeI(58mg、409.1μmol)が、滴下して添加され、得られた混合物が、25℃で1時間撹拌された。混合物は、氷/水(50mL)の中に注がれ、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(1:2)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(60mg、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3-d)δ
8.68(s、1H)、6.56(s、1H)、4.26~4.30(m、1H)、3.44~3.48(m、4H)、3.17~3.19(m、1H)、1.72(s、3H)、1.62(s、3H)、1.53(s、9H)、LC-MS:m/z 367[M+H]+であった。
DMF(8mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(120mg、340.9μmol)の混合物に、NaH(鉱油中60%、16mg、409.1μmol)が0℃で添加された。混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。MeI(58mg、409.1μmol)が、滴下して添加され、得られた混合物が、25℃で1時間撹拌された。混合物は、氷/水(50mL)の中に注がれ、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(1:2)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(60mg、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3-d)δ
8.68(s、1H)、6.56(s、1H)、4.26~4.30(m、1H)、3.44~3.48(m、4H)、3.17~3.19(m、1H)、1.72(s、3H)、1.62(s、3H)、1.53(s、9H)、LC-MS:m/z 367[M+H]+であった。
ステップ3:2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン
DCM(4mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(50mg、136.3μmol)に、TFA(1mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、EtOAc/PE(1:1)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体として2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(35mg、96%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ:8.16(s、1H)、6.54(s、1H)、3.54(s、3H)、3.39~3.40(m、2H)、3.29~3.32(m、1H)、1.73(s、3H)、1.69(s、3H)であった。LC-MS:m/z 267[M+H]+であった。
DCM(4mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキシレート(50mg、136.3μmol)に、TFA(1mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、EtOAc/PE(1:1)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体として2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(35mg、96%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3-d)δ:8.16(s、1H)、6.54(s、1H)、3.54(s、3H)、3.39~3.40(m、2H)、3.29~3.32(m、1H)、1.73(s、3H)、1.69(s、3H)であった。LC-MS:m/z 267[M+H]+であった。
ステップ4:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド
THF(4mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、26mg、133.3μmol)の混合物に、トリホスゲン(20mg、67.5μmol)、TEA(17mg、168.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、THF(4mL)中の2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロフラン[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(30mg、112.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(114mg、1.1mmol)およびDMAP(27mg、224.9μmol)に添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、水(20mL)の中に注がれ、EtOAc(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(9.3mg、17%収率)を生じた。LC-MS:m/z 488[M+H]+であった。
THF(4mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、26mg、133.3μmol)の混合物に、トリホスゲン(20mg、67.5μmol)、TEA(17mg、168.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、THF(4mL)中の2-クロロ-8-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロフラン[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン(30mg、112.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(114mg、1.1mmol)およびDMAP(27mg、224.9μmol)に添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、水(20mL)の中に注がれ、EtOAc(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(9.3mg、17%収率)を生じた。LC-MS:m/z 488[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(7mg、14μmol)が、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5um、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:16mL/分、アイソクラティック50%B、220/254nm、RT1:9.279、RT2:13.158、注入量:1ml、実行回数:1)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例13(2mg、28%収率)を黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例14(2.8mg、40%収率)を黄色の固体として得た。
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-9,9-ジメチル-8,9-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリド[2,3-e]ピリミジン-6(7H)-カルボキサミド(7mg、14μmol)が、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5um、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:16mL/分、アイソクラティック50%B、220/254nm、RT1:9.279、RT2:13.158、注入量:1ml、実行回数:1)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例13(2mg、28%収率)を黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例14(2.8mg、40%収率)を黄色の固体として得た。
実施例13:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.53(s、1H)、8.43(d、J=2.0Hz、1H)、8.39(d、J=2.4Hz、1H)、7.93(s、2H)、7.09(s、1H)、6.66(s、1H)、4.67~4.71(m、1H)、3.43~3.47(m、4H)、3.32(d、J=4.0Hz、1H)、1.84(s、3H)、1.65(s、3H)、LC-MS:m/z 488[M+H]+であった。
実施例14:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.53(s、1H)、8.43(d、J=2.4Hz、1H)、8.39(d、J=2.4Hz、1H)、7.93(s、2H)、7.11(s、1H)、6.66(s、1H)、4.67~4.71(m、1H)、3.43~3.47(m、4H)、3.32(d、J=4.0Hz、1H)、1.84(s、3H)、1.65(s、3H)、LC-MS:m/z 488[M+H]+であった。
方法K1
実施例15および16:(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチルN-ベンジル-N-プロピオニルグリシネート
250mLの3つ口フラスコの中に、エチル2-(ベンジルアミノ)アセテート(13.5g、69.9mmol)、CHCl3(130mL)、N,N-ジエチルエタンアミン(14.2g、139.7mmol)が入れられた。20mLのCHCl3中の塩化プロパノイル(7.1g、76.9mmol)が、0℃で滴下して添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、200mLのH2Oの中に注がれた。得られた溶液は、DCM(3×200mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、淡黄色の油としてエチルN-ベンジル-N-プロピオニルグリシネート(15.7g、81%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.16~7.37(m、5H)、4.61~4.64(m、2H)、4.08~4.17(m、2H)、3.90~4.03(m、2H)、2.28~2.47(m、2H)、1.14~1.25(m、6H)であった。LC-MS:m/z 250[M+H]+であった。
実施例15および16:(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチルN-ベンジル-N-プロピオニルグリシネート
250mLの3つ口フラスコの中に、エチル2-(ベンジルアミノ)アセテート(13.5g、69.9mmol)、CHCl3(130mL)、N,N-ジエチルエタンアミン(14.2g、139.7mmol)が入れられた。20mLのCHCl3中の塩化プロパノイル(7.1g、76.9mmol)が、0℃で滴下して添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、200mLのH2Oの中に注がれた。得られた溶液は、DCM(3×200mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、淡黄色の油としてエチルN-ベンジル-N-プロピオニルグリシネート(15.7g、81%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.16~7.37(m、5H)、4.61~4.64(m、2H)、4.08~4.17(m、2H)、3.90~4.03(m、2H)、2.28~2.47(m、2H)、1.14~1.25(m、6H)であった。LC-MS:m/z 250[M+H]+であった。
ステップ2:1-ベンジル-3-メチルピロリジン-2,4-ジオン
250mLの3つ口フラスコの中に、NaH(963mg、24.1mmol)およびTHF(100mL)が入れられた。THF(50mL)中のエチルN-ベンジル-N-プロピオニルグリシネート(5.0g、20.1mmol)が、75℃で滴下して添加された。混合物は、75℃で12時間撹拌された。反応物は、20℃に冷却され、次いで、水(20mL)が添加された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1:30)で溶出され、灰白色の固体として1-ベンジル-3-メチルピロリジン-2,4-ジオン(2.2g、49%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.62(s、1H)、7.14~7.34(m、5H)、4.44(s、2H)、3.62(d、J=1.6Hz、2H)、1.57(s、3H)であった。LC-MS:m/z 204[M+H]+であった。
250mLの3つ口フラスコの中に、NaH(963mg、24.1mmol)およびTHF(100mL)が入れられた。THF(50mL)中のエチルN-ベンジル-N-プロピオニルグリシネート(5.0g、20.1mmol)が、75℃で滴下して添加された。混合物は、75℃で12時間撹拌された。反応物は、20℃に冷却され、次いで、水(20mL)が添加された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1:30)で溶出され、灰白色の固体として1-ベンジル-3-メチルピロリジン-2,4-ジオン(2.2g、49%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.62(s、1H)、7.14~7.34(m、5H)、4.44(s、2H)、3.62(d、J=1.6Hz、2H)、1.57(s、3H)であった。LC-MS:m/z 204[M+H]+であった。
ステップ3:1-ベンジル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン
100mLの丸瓶フラスコの中に、1-ベンジル-3-メチルピロリジン-2,4-ジオン(500mg、2.5mmol)およびDMF(10mL)が入れられた。NaH(94mg、2.5mmol)が、0℃で少しずつ添加された。混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。トリフルオロメタンスルホナート、5-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェン-5-イウム(989mg、2.5mmol)が、-55℃で添加された。混合物は、-55℃で1時間撹拌された。反応混合物は、徐々に25℃まで温められ、1時間撹拌された。混合物は、氷/水(40mL)の混合物の中に注がれた。得られた混合物は、EtOAc(3×40mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出され、淡黄色の油として1-ベンジル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(670mg、90%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.28~7.42(m、5H)、4.84(d、J=15.03Hz、1H)、4.45(d、J=15.06Hz、1H)、4.05(s、2H)、1.48(s、3H)であった。LC-MS:m/z 272[M+H]+であった。
100mLの丸瓶フラスコの中に、1-ベンジル-3-メチルピロリジン-2,4-ジオン(500mg、2.5mmol)およびDMF(10mL)が入れられた。NaH(94mg、2.5mmol)が、0℃で少しずつ添加された。混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。トリフルオロメタンスルホナート、5-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェン-5-イウム(989mg、2.5mmol)が、-55℃で添加された。混合物は、-55℃で1時間撹拌された。反応混合物は、徐々に25℃まで温められ、1時間撹拌された。混合物は、氷/水(40mL)の混合物の中に注がれた。得られた混合物は、EtOAc(3×40mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出され、淡黄色の油として1-ベンジル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(670mg、90%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.28~7.42(m、5H)、4.84(d、J=15.03Hz、1H)、4.45(d、J=15.06Hz、1H)、4.05(s、2H)、1.48(s、3H)であった。LC-MS:m/z 272[M+H]+であった。
ステップ4:1-ベンジル-4-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール
100mLの丸瓶フラスコの中に、1-ベンジル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(620mg、2.3mmol)およびTHF(20mL)が入れられた。LiAlH4(582mg、15.3mmol)が、0℃で添加された。反応混合物は、80℃まで温められ、この温度で15時間撹拌された。反応混合物は、0℃に冷却された。撹拌しながら、582mgのH2Oおよび582mgのNaOH水溶液(10%)が、添加され、その後に582mgのH2Oの添加が続いた。混合物は、25℃で10分間撹拌され、沈殿物は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1:50)で溶出され、無色の油として1-ベンジル-4-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(530mg、80%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.20~7.32(m、5H)、5.30(d、J=5.88Hz、1H)、3.92~3.97(m、1H)、3.50~3.61(m、2H)、3.00~3.04(m、1H)、2.65(d、J=9.48Hz、1H)、2.50(s、1H)、2.24~2.28(m、1H)、1.21(s、3H)であった。LC-MS:m/z
260[M+H]+であった。
100mLの丸瓶フラスコの中に、1-ベンジル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(620mg、2.3mmol)およびTHF(20mL)が入れられた。LiAlH4(582mg、15.3mmol)が、0℃で添加された。反応混合物は、80℃まで温められ、この温度で15時間撹拌された。反応混合物は、0℃に冷却された。撹拌しながら、582mgのH2Oおよび582mgのNaOH水溶液(10%)が、添加され、その後に582mgのH2Oの添加が続いた。混合物は、25℃で10分間撹拌され、沈殿物は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、MeOH/DCM(1:50)で溶出され、無色の油として1-ベンジル-4-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(530mg、80%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.20~7.32(m、5H)、5.30(d、J=5.88Hz、1H)、3.92~3.97(m、1H)、3.50~3.61(m、2H)、3.00~3.04(m、1H)、2.65(d、J=9.48Hz、1H)、2.50(s、1H)、2.24~2.28(m、1H)、1.21(s、3H)であった。LC-MS:m/z
260[M+H]+であった。
ステップ5:4-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩
100mLの丸瓶フラスコの中に、1-ベンジル-4-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(430mg、1.7mmol)、EtOH(15mL)、HCl(1.0M、1.7mL)、およびPd/C(100mg、10%)が入れられた。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気(バルーン)下にて25℃で18時間撹拌された。HCl(1.0M、1.7mL)は、撹拌しながら添加された。混合物は、25℃で15分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。これは、黄色の固体として4-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(300mg、79%収率)をもたらした。LC-MS:m/z 170[M+H]+であった。
100mLの丸瓶フラスコの中に、1-ベンジル-4-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(430mg、1.7mmol)、EtOH(15mL)、HCl(1.0M、1.7mL)、およびPd/C(100mg、10%)が入れられた。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気(バルーン)下にて25℃で18時間撹拌された。HCl(1.0M、1.7mL)は、撹拌しながら添加された。混合物は、25℃で15分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。これは、黄色の固体として4-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(300mg、79%収率)をもたらした。LC-MS:m/z 170[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
100mLの丸瓶フラスコの中に、4-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(300mg、1.5mmol)、THF(15.0mL)、(Boc)2O(477mg、2.2mmol)、およびN,N-ジエチルエタンアミン(738mg、7.3mmol)が入れられた。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出され、白色の固体としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(370mg、85%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:5.60~5.62(m、1H)、4.04~4.12(m、1H)、3.54~3.61(m、2H)、3.14~3.21(m、2H)、1.40(s、9H)、1.18(s、3H)であった。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
ステップ7:tert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコの中に、tert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.1mmol)、DCM(15mL)、PCC(1.2g、5.6mmol)、およびシリカゲル(600mg)が入れられた。混合物は、40℃で12時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:10)で溶出され、白色の固体としてtert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、60%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:3.92~4.00(m、3H)、3.56~3.62(m、1H)、1.41(s、9H)、1.33(s、3H)であった。LC-MS:m/z 268[M+H]+であった。
100mLの丸底フラスコの中に、tert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.1mmol)、DCM(15mL)、PCC(1.2g、5.6mmol)、およびシリカゲル(600mg)が入れられた。混合物は、40℃で12時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:10)で溶出され、白色の固体としてtert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、60%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:3.92~4.00(m、3H)、3.56~3.62(m、1H)、1.41(s、9H)、1.33(s、3H)であった。LC-MS:m/z 268[M+H]+であった。
ステップ8:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(160mg、598.7umol)およびDMF-DMA(1:1、6.0mL)が入れられた。混合物は、35℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮され、淡黄色の油としてtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(193mg、粗製)として生じた。LC-MS:m/z 323[M+H]+であった。
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(160mg、598.7umol)およびDMF-DMA(1:1、6.0mL)が入れられた。混合物は、35℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮され、淡黄色の油としてtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(193mg、粗製)として生じた。LC-MS:m/z 323[M+H]+であった。
ステップ9:tert-ブチル2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
100mLの丸瓶フラスコの中に、tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(193mg、598.8umol)、3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(70mg、598.8umol)、トルエン(10mL)、およびHOAc(1.0mL)が入れられた。混合物は、95℃で15時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。20mLのNaHCO3(飽和水溶液)が、添加された。得られた溶液は、EtOAc(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(13:87)で溶出され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(90mg、36%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.14(s、1H)、7.04(s、1H)、3.95~4.03(m、2H)、1.52(s、9H)、1.47(s、3H)であった。LC-MS:m/z 377[M+H]+であった。
100mLの丸瓶フラスコの中に、tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(193mg、598.8umol)、3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(70mg、598.8umol)、トルエン(10mL)、およびHOAc(1.0mL)が入れられた。混合物は、95℃で15時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。20mLのNaHCO3(飽和水溶液)が、添加された。得られた溶液は、EtOAc(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(13:87)で溶出され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(90mg、36%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.14(s、1H)、7.04(s、1H)、3.95~4.03(m、2H)、1.52(s、9H)、1.47(s、3H)であった。LC-MS:m/z 377[M+H]+であった。
ステップ10:2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
40mLバイアルの中に、tert-ブチル2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(80mg、212.3umol)、DCM(6mL)、およびTFA(2mL)が入れられた。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。20mLのNaHCO3(飽和水溶液)が、添加された。得られた混合物は、DCM(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:35)で溶出する分取TLCによって精製された。これは、黄色の油として2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(32mg、49%収率)をもたらした。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.37(s、1H)、6.82(s、1H)、5.95~5.99(br、1H)、3.87~3.92(m、1H)、3.54~3.59(m、1H)、1.79(s、3H)であった。LC-MS:m/z 277[M+H]+であった。
40mLバイアルの中に、tert-ブチル2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(80mg、212.3umol)、DCM(6mL)、およびTFA(2mL)が入れられた。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。20mLのNaHCO3(飽和水溶液)が、添加された。得られた混合物は、DCM(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:35)で溶出する分取TLCによって精製された。これは、黄色の油として2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(32mg、49%収率)をもたらした。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.37(s、1H)、6.82(s、1H)、5.95~5.99(br、1H)、3.87~3.92(m、1H)、3.54~3.59(m、1H)、1.79(s、3H)であった。LC-MS:m/z 277[M+H]+であった。
ステップ11:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(5mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、19mg、95.4μmol)および炭酸ビス(トリクロロメチル)(14mg、47.7μmol)の撹拌混合物に、TEA(12mg、119.3umol)が0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(22mg、79.5umol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(81mg、795.2umol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(19mg、159.1umol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(3.5:120)で溶出する分取TLCによって精製された。粗生成物(45mg)は、分取HPLCによって精製された。生成物を含有する画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25.1mg、61%収率)を生じた。LC-MS:m/z 498[M+H]+であった。
THF(5mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、19mg、95.4μmol)および炭酸ビス(トリクロロメチル)(14mg、47.7μmol)の撹拌混合物に、TEA(12mg、119.3umol)が0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(22mg、79.5umol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(81mg、795.2umol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(19mg、159.1umol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(3.5:120)で溶出する分取TLCによって精製された。粗生成物(45mg)は、分取HPLCによって精製された。生成物を含有する画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25.1mg、61%収率)を生じた。LC-MS:m/z 498[M+H]+であった。
ステップ12:(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
25mgの2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5um、移動相A:Hex(8mmol/L NH3.MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック25%B、220/254nm、RT1:8.945、RT2:10.506、注入量:0.5ml、実行回数:6)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例15(7.8mg、31%収率)を得た。第2の溶出異性体は、白色の固体として実施例16(6.1mg、24%収率)に濃縮および凍結乾燥された。
25mgの2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5um、移動相A:Hex(8mmol/L NH3.MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック25%B、220/254nm、RT1:8.945、RT2:10.506、注入量:0.5ml、実行回数:6)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例15(7.8mg、31%収率)を得た。第2の溶出異性体は、白色の固体として実施例16(6.1mg、24%収率)に濃縮および凍結乾燥された。
実施例15:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.72(s、1H)、9.36(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(s、2H)、7.09(s、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.6Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 498[M+H]+であった。
実施例16:1 H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.72(s、1H)、9.36(s、1H)、8.76(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(s、2H)、7.09(s、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.2Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 498[M+H]+であった。
方法L1
実施例17:N-[5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)-3-ピリジル]-11-シアノ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,5,8,12-テトラザトリシクロ[7.3.0.02,6]ドデカ-2(6),7,9,11-テトラエン-5-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、500mg、1.6mmol)の混合物に、AcOH(1mL)および3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-アミン(304mg、1.9mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、95℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc(100mL)中で溶解された。混合物は、飽和NaHCO3水溶液(50mL×3)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出さ、黄色の油としてtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(188mg、29%収率)を得た。LC-MS:m/z 421[M+H]+であった。
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
ステップ2:8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル
DMF(3mL)中のtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(150mg、356.1μmol)の混合物に、Zn(CN)2(84mg、712.0μmol)およびPd(dppf)Cl2(43.62mg、53.4μmol)がN2下で添加された。反応混合物は、マイクロ波リアクター内で180℃で30分間加熱された。25℃に冷却された後、混合物は、水(50mL)の中に注がれ、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAcを用いた分取TLCによって精製され、黄色の固体として8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル(50mg、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 268[M+H]+であった。
DMF(3mL)中のtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(150mg、356.1μmol)の混合物に、Zn(CN)2(84mg、712.0μmol)およびPd(dppf)Cl2(43.62mg、53.4μmol)がN2下で添加された。反応混合物は、マイクロ波リアクター内で180℃で30分間加熱された。25℃に冷却された後、混合物は、水(50mL)の中に注がれ、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAcを用いた分取TLCによって精製され、黄色の固体として8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル(50mg、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 268[M+H]+であった。
ステップ3:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-シアノ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(3mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、45mg、224.5μmol)の混合物に、トリホスゲン(34mg、112.0μmol)およびTEA(29mg、280.5μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(3mL)中の8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル(50mg、187.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(190mg、1.9mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(46mg、374.5μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、水(40mL)の中に注がれ、EtOAc(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、生成物を含有する画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-シアノ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3.5mg、4%収率)を生じた。
THF(3mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、45mg、224.5μmol)の混合物に、トリホスゲン(34mg、112.0μmol)およびTEA(29mg、280.5μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(3mL)中の8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル(50mg、187.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(190mg、1.9mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(46mg、374.5μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、水(40mL)の中に注がれ、EtOAc(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、生成物を含有する画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-シアノ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3.5mg、4%収率)を生じた。
実施例17:1H NMR(400MHz、CDCl3-d)δ9.61(s、1H)、8.56(d、J=2.4Hz、1H)、8.46(d、J=2.0Hz、1H)、7.98(s、2H)、7.00(d、J=2.8Hz、1H)、4.68(d、J=10.8Hz、1H)、4.14(d、J=10.8Hz、1H)、2.11(s、3H)であった。LC-MS:m/z 489[M+H]+であった。
方法M1
実施例18:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(S)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジンおよび(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K1のステップ10、2.2g)のラセミ混合物が、Prep-SFC(カラム:CHIRAL ART Amylose-C NEO、3×25cm、5μm、移動相A:CO2、移動相B:MeOH(0.1%2M NH3-MeOH)、流速:100mL/分、アイソクラティック20%B、220nm、RT1:2.78、RT2:3.43、注入量:1ml、実行回数:30)によって精製された。第1の溶出異性体(室温、2.78分)は、濃縮および凍結乾燥され、方法M1の異性体1(800mg、36%収率)を黄色の固体として得た。LC-MS:m/z 277[M+H]+.ee%=99.3%であった。第2の溶出異性体(室温、3.43分)は、濃縮および凍結乾燥され、方法M1の異性体2を黄色の固体として得た。LC-MS:m/z 277[M+H]+.ee%=98.3%であった。両方の異性体は、次いで、それぞれ、実施例15および実施例16への変換のために、方法K1のステップ11を個別に受けた。実施例16は、MALT1酵素と共結晶化された。この複合体のX線結晶構造解析は、実施例16の立体化学を「R」であると決定した。実施例16は、方法M1の異性体2に由来した。
実施例18:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(S)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジンおよび(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K1のステップ10、2.2g)のラセミ混合物が、Prep-SFC(カラム:CHIRAL ART Amylose-C NEO、3×25cm、5μm、移動相A:CO2、移動相B:MeOH(0.1%2M NH3-MeOH)、流速:100mL/分、アイソクラティック20%B、220nm、RT1:2.78、RT2:3.43、注入量:1ml、実行回数:30)によって精製された。第1の溶出異性体(室温、2.78分)は、濃縮および凍結乾燥され、方法M1の異性体1(800mg、36%収率)を黄色の固体として得た。LC-MS:m/z 277[M+H]+.ee%=99.3%であった。第2の溶出異性体(室温、3.43分)は、濃縮および凍結乾燥され、方法M1の異性体2を黄色の固体として得た。LC-MS:m/z 277[M+H]+.ee%=98.3%であった。両方の異性体は、次いで、それぞれ、実施例15および実施例16への変換のために、方法K1のステップ11を個別に受けた。実施例16は、MALT1酵素と共結晶化された。この複合体のX線結晶構造解析は、実施例16の立体化学を「R」であると決定した。実施例16は、方法M1の異性体2に由来した。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(実施例18)
THF(4mL)中の5-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-3-アミン(14mg、86.8μmol)および炭酸ビス(トリクロロメチル)(13mg、43.4μmol)の撹拌溶液に、TEA(11mg、108.4μmol、15.1μL)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(73mg、722.9μmol、100.8μL)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15.9mg、47%収率)を生じた。実施例18の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(4mL)中の5-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-3-アミン(14mg、86.8μmol)および炭酸ビス(トリクロロメチル)(13mg、43.4μmol)の撹拌溶液に、TEA(11mg、108.4μmol、15.1μL)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(73mg、722.9μmol、100.8μL)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15.9mg、47%収率)を生じた。実施例18の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例18:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.33(s、1H)、9.19(s、1H)、8.27(d、J=2.4Hz、1H)、8.13(d、J=2.4Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.76(d、J=11.2Hz、1H)、4.22(d、J=11.1Hz、1H)、3.93(s、3H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 461[M+H]+であった。
実施例19:(R)-2-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、3-クロロ-4-メトキシアニリンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例19の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、3-クロロ-4-メトキシアニリンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例19の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例19:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.33(s、1H)、9.01(s、1H)、7.71(d、J=2.7Hz、1H)、7.45~7.49(m、1H)、7.15(d、J=9.0Hz、1H)、7.04(s、1H)、4.79(d、J=11.7Hz、1H)、4.21(d、J=11.7Hz、1H)、3.84(s、3H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 460[M+H]+であった。
方法N1
ステップ1:3-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ニトロピリジン
ジオキサン(40mL)およびH2O(20mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロ-ピリジン(2.00g、10.4mmol)の撹拌混合物に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.37g、11.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(758mg、1.0mmol)、および炭酸二ナトリウム(2.75g、25.9mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて100℃で15時間撹拌された。得られた混合物は、室温まで冷却され、水(100mL)の中に注がれ、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(250mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムによって精製され、EtOAc/PE(3:7)で溶出され、灰白色の固体として3-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ニトロピリジン(2.0g、83%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ9.27(d、J=2.4Hz、1H)、8.50(d、J=2.4Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.32(s、1H)、4.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 239[M+H]+であった。
ステップ1:3-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ニトロピリジン
ジオキサン(40mL)およびH2O(20mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロ-ピリジン(2.00g、10.4mmol)の撹拌混合物に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.37g、11.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(758mg、1.0mmol)、および炭酸二ナトリウム(2.75g、25.9mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて100℃で15時間撹拌された。得られた混合物は、室温まで冷却され、水(100mL)の中に注がれ、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(250mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムによって精製され、EtOAc/PE(3:7)で溶出され、灰白色の固体として3-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ニトロピリジン(2.0g、83%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ9.27(d、J=2.4Hz、1H)、8.50(d、J=2.4Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.32(s、1H)、4.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 239[M+H]+であった。
ステップ2:5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン
EtOH(15mL)およびH2O(15mL)中の3-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ニトロピリジン(800mg、3.4mmol)の撹拌混合物に、鉄(786mg、14.1mmol)および塩化アンモニウム(753mg、14.1mmol)が添加された。得られた混合物は、95℃で1時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却され、濾過され、減圧下で濃縮され、EtOHを除去した。水層は、EtOAc(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムによって精製され、DCM/MeOH(93:7)で溶出され、黄色の固体として5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(510mg、73%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 8.14(s、1H)、7.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.02(d、J=2.4Hz、1H)、5.58(s、2H)、3.86(s、3H)であった。LC-MS:m/z 209[M+H]+であった。
EtOH(15mL)およびH2O(15mL)中の3-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ニトロピリジン(800mg、3.4mmol)の撹拌混合物に、鉄(786mg、14.1mmol)および塩化アンモニウム(753mg、14.1mmol)が添加された。得られた混合物は、95℃で1時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却され、濾過され、減圧下で濃縮され、EtOHを除去した。水層は、EtOAc(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムによって精製され、DCM/MeOH(93:7)で溶出され、黄色の固体として5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(510mg、73%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 8.14(s、1H)、7.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.02(d、J=2.4Hz、1H)、5.58(s、2H)、3.86(s、3H)であった。LC-MS:m/z 209[M+H]+であった。
実施例20:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例20の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例20の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例20:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ9.40(s、1H)、9.35(s、1H)、8.69(d、J=2.1Hz、1H)、8.40(s、1H)、8.22(d、J=2.1Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.07(s、1H)、4.82(d、J=11.7Hz、1H)、4.27(d、J=11.7Hz、1H)、3.92(s、3H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 511[M+H]+であった。
方法O1
実施例21:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-yl)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-メチル-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
ACN(30mL)中の2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(2g、11.6mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(880mg、12.7mmol)およびCs2CO3(2.1g、15.1mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で15時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:10)で溶出され、白色の固体として3-メチル-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(300mg、12%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.25~9.27(m、1H)、8.85~8.86(m、1H)、8.28(s、2H)、2.52~2.53(m、3H)であった。LC-MS:m/z 206[M+H]+であった。
実施例21:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-yl)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-メチル-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
ACN(30mL)中の2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(2g、11.6mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(880mg、12.7mmol)およびCs2CO3(2.1g、15.1mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で15時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:10)で溶出され、白色の固体として3-メチル-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(300mg、12%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.25~9.27(m、1H)、8.85~8.86(m、1H)、8.28(s、2H)、2.52~2.53(m、3H)であった。LC-MS:m/z 206[M+H]+であった。
ステップ2:5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
MeOH(5mL)中の3-メチル-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(50mg、243.7μmol)の撹拌溶液に、Pd/C(25mg、10%)が添加された。反応物は、水素雰囲気下にて25℃で1時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。濾液は、真空下で濃縮された。これは、無色の油として5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(40mg、89%収率)をもたらした。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.00~8.03(s、2H)、7.70(d、J=2.7Hz、1H)、6.95(d、J=2.7Hz、1H)、5.76(s、2H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 176[M+H]+であった。
MeOH(5mL)中の3-メチル-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(50mg、243.7μmol)の撹拌溶液に、Pd/C(25mg、10%)が添加された。反応物は、水素雰囲気下にて25℃で1時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。濾液は、真空下で濃縮された。これは、無色の油として5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(40mg、89%収率)をもたらした。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.00~8.03(s、2H)、7.70(d、J=2.7Hz、1H)、6.95(d、J=2.7Hz、1H)、5.76(s、2H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 176[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(5mL)中の5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(25mg、140.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(19mg、65.1μmol)およびTEA(16mg、162.7μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(26mg、216.9μmol)およびTEA(110mg、1.1mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:30)を用いた分取TLCによって精製され、42mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25.3mg、48%収率)を得た。実施例21の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(5mL)中の5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(25mg、140.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(19mg、65.1μmol)およびTEA(16mg、162.7μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(26mg、216.9μmol)およびTEA(110mg、1.1mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:30)を用いた分取TLCによって精製され、42mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25.3mg、48%収率)を得た。実施例21の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例21:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.47(s、1H)、9.36(s、1H)、8.61(s、1H)、8.18(s、1H)、8.12(s、2H)、7.07(s、1H)、4.86(d、J=11.2Hz、1H)、4.29(d、J=11.2Hz、1H)、2.21(s、3H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
実施例22:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例22の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例22の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例22:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.68(s、1H)、9.35(s、1H)、9.12(s、1H)、8.72(d、J=2.4Hz、1H)、8.47(d、J=2.1Hz、1H)、8.40(s、1H)、7.08(s、1H)、4.84(d、J=11.7Hz、1H)、4.29(d、J=11.7Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 522[M+H]+であった。
実施例23:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例23の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-クロロ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例23の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例23:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.32(s、1H)、9.01(s、1H)、8.19(d、J=2.1Hz、1H)、7.88(d、J=2.1Hz、1H)、7.04(s、1H)、4.74(d、J=11.4Hz、1H)、4.21(d、J=11.4Hz、1H)、3.50~3.62(m、4H)、1.96(s、3H)、1.81~1.91(m、4H)であった。LC-MS:m/z 500[M+H]+であった。
方法P1
実施例24:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
THF(5mL)中のメチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(55mg、216.9μmol)およびトリホスゲン(80mg、271.1μmol)の撹拌溶液に、TEA(27mg、271.1μmol、38uL)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(2mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(183mg、1.8mmol、251.9μL)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、361.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、MeOH/DCM(1/10)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体としてメチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(70mg、35%収率)を生じた。LC-MS:m/z 556[M+H]+であった。
実施例24:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
THF(5mL)中のメチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(55mg、216.9μmol)およびトリホスゲン(80mg、271.1μmol)の撹拌溶液に、TEA(27mg、271.1μmol、38uL)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(2mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(183mg、1.8mmol、251.9μL)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、361.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、MeOH/DCM(1/10)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体としてメチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(70mg、35%収率)を生じた。LC-MS:m/z 556[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(1mL)中のメチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(35mg、31.4μmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(1.4mg、37.7μmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、塩化アンモニウムの飽和水溶液(1mL)で急冷され、混合物は、EtOAc(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール)-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.4mg、8%収率)を生じた。実施例24の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(1mL)中のメチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(35mg、31.4μmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(1.4mg、37.7μmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、塩化アンモニウムの飽和水溶液(1mL)で急冷され、混合物は、EtOAc(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール)-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.4mg、8%収率)を生じた。実施例24の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例24:1H NMR(300MHz、クロロホルムd)δ:9.43(s、1H)、8.59(s、1H)、8.45(s、1H)、7.95(s、1H)、6.79(s、1H)、6.70(s、1H)、4.95(s、2H)、4.62(d、J=10.1Hz、1H)、4.10(d、J=10.0Hz、1H)、2.11(s、3H)であった。LC-MS:m/z 528[M+H]+であった。
実施例25:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例25の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例25の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例25:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.44(s、1H)、9.35(s、1H)、8.74(d、J=2.1Hz、1H)、8.25(d、J=2.1Hz、1H)、7.77(d、J=2.4Hz、1H)、7.07(s、1H)、6.73(d、J=2.4Hz、1H)、4.83(d、J=11.7Hz、1H)、4.30(d、J=11.7Hz、1H)、3.92(s、3H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 511[M+H]+であった。
実施例26:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法Mの異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例26の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法Mの異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例26の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例26:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.58(s、1H)、9.35(s、1H)、8.68(d、J=2.4Hz、1H)、8.42(d、J=2.4Hz、1H)、8.22(d、J=2.1Hz、1H)、7.78(d、J=2.1Hz、1H)、7.07(s、1H)、6.53~6.55(m、1H)、4.84(d、J=11.7Hz、1H)、4.29(d、J=11.7Hz、1H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 497[M+H]+であった。
実施例27:(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例27の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例27の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例27:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.74(s、1H)、9.34(s、1H)、8.63(d、J=4.2Hz、1H)、8.11(d、J=1.5Hz、1H)、7.88(d、J=4.2Hz、1H)、7.08(s、1H)、4.87(d、J=11.6Hz、1H)、4.29(d、J=11.5Hz、1H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 465[M+H]+であった。
方法Q1
実施例28:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-クロロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン
DMF(5mL)中の6-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-3-アミン(200mg、964.1μmol)の撹拌溶液に、窒素下で1-メチル-4-(トリブチルスタンニル)-1H-イミダゾール(429mg、1.16mmol)およびPd(PPh3)4(111mg、96.3μmol)が添加された。反応混合物は、120℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、EtOAc(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、淡黄色の固体として5-クロロ-6-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(70mg、31%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.12(s、1H)、8.19(d、J=1.2Hz、1H)、8.04(d、J=2.4Hz、1H)、7.14(d、J=2.4Hz、1H)、3.89(s、3H)、2.74(s、2H)であった。LC-MS:m/z 209[M+H]+であった。
実施例28:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-クロロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン
DMF(5mL)中の6-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-3-アミン(200mg、964.1μmol)の撹拌溶液に、窒素下で1-メチル-4-(トリブチルスタンニル)-1H-イミダゾール(429mg、1.16mmol)およびPd(PPh3)4(111mg、96.3μmol)が添加された。反応混合物は、120℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、EtOAc(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、淡黄色の固体として5-クロロ-6-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ピリジン-3-アミン(70mg、31%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.12(s、1H)、8.19(d、J=1.2Hz、1H)、8.04(d、J=2.4Hz、1H)、7.14(d、J=2.4Hz、1H)、3.89(s、3H)、2.74(s、2H)であった。LC-MS:m/z 209[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例28の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-クロロ-6-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例28の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例28:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.40(s、1H)、8.63(s、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.68(s、1H)、7.05(s、1H)、4.79(d、J=11.7Hz、1H)、4.24(d、J=11.7Hz、1H)、3.73(s、3H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 511[M+H]+であった。
方法R1
実施例29:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチルl-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
DCM(10mL)中のメチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(500mg、2.0mmol)の溶液に、TEA(598mg、5.91mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(24mg、197.1μmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(516mg、2.4mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、水相は、DCM(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮され、次のステップで直接使用された黄色の固体として粗メチル2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(600mg、51%収率)を生じた。LC-MS:m/z 354[M+H]+であった。
実施例29:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチルl-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
DCM(10mL)中のメチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(500mg、2.0mmol)の溶液に、TEA(598mg、5.91mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(24mg、197.1μmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(516mg、2.4mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、水相は、DCM(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮され、次のステップで直接使用された黄色の固体として粗メチル2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(600mg、51%収率)を生じた。LC-MS:m/z 354[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
THF(10mL)中のメチル2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(540mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(69mg、1.8mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、水(10mL)で急冷され、水相は、EtOAc(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、白色の固体としてEtOAc/PE(1:4)で溶出され、tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(130mg、25%収率)を生じた。LC-MS:m/z
326[M+H]+であった。
THF(10mL)中のメチル2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(540mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(69mg、1.8mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、水(10mL)で急冷され、水相は、EtOAc(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、白色の固体としてEtOAc/PE(1:4)で溶出され、tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(130mg、25%収率)を生じた。LC-MS:m/z
326[M+H]+であった。
ステップ3:(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンスルホン酸メチル
DCM(1mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(120mg、357.3μmol)の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(61mg、536.0μmol)およびTEA(108mg、1.1mmol)がゆっくりと添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、水(2mL)で希釈され、混合物は、DCM(3×3mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮され、次のステップで直接使用された粗(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチルメタンスルホン酸塩(100mg、66%収率)を生じた。LC-MS:m/z 404[M+H]+であった。
DCM(1mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(120mg、357.3μmol)の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(61mg、536.0μmol)およびTEA(108mg、1.1mmol)がゆっくりと添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、水(2mL)で希釈され、混合物は、DCM(3×3mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮され、次のステップで直接使用された粗(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチルメタンスルホン酸塩(100mg、66%収率)を生じた。LC-MS:m/z 404[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
THF(5mL)中の(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンスルホン酸メチル(90mg、211.7μmol)の撹拌溶液に、N-メチルメタンアミン(11mg、254.1μmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、水(5mL)で希釈され、水相は、EtOAc(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮され、白色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(100mg、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 353[M+H]+であった。
THF(5mL)中の(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンスルホン酸メチル(90mg、211.7μmol)の撹拌溶液に、N-メチルメタンアミン(11mg、254.1μmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、水(5mL)で希釈され、水相は、EtOAc(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮され、白色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(100mg、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 353[M+H]+であった。
ステップ5:5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(100mg、DCM(10mL)中の260.8μmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(297mg、2.6mmol)がゆっくりと添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物のpHは、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で7に調整され、これは、DCM(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:10)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体として5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(50mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 253[M+H]+であった。
tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(100mg、DCM(10mL)中の260.8μmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(297mg、2.6mmol)がゆっくりと添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物のpHは、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で7に調整され、これは、DCM(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:10)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体として5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(50mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 253[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例29の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-クロロ-6-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例29の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例29:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.77(s、1H)、9.29(s、1H)、8.72(d、J=2.4Hz、1H)、8.48(d、J=2.4Hz、1H)、8.22(s、1H)、7.03(s、1H)、4.80(d、J=11.7Hz、1H)、4.48(s、2H)、4.23(d、J=11.4Hz、1H)、2.75(s、6H)、1.92(s、3H)であった。LC-MS:m/z 555[M+H]+であった。
方法S1
実施例30:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-メチル-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン
ACN(30mL)中の2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(2g、11.6mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(880mg、12.8mmol)およびCs2CO3(2.1g、15.1mmol)が添加された。反応物は、40℃で15時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、白色の固体として3-メチル-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(300mg、12%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.24(d、J=2.4Hz、1H)、8.87(d、J=2.4Hz、1H)、7.78(d、J=1.2Hz、1H)、8.03(d、J=1.2Hz、1H)、2.58(s、3H)であった。LC-MS:m/z
206[M+H]+であった。
実施例30:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-メチル-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン
ACN(30mL)中の2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(2g、11.6mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(880mg、12.8mmol)およびCs2CO3(2.1g、15.1mmol)が添加された。反応物は、40℃で15時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、白色の固体として3-メチル-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(300mg、12%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.24(d、J=2.4Hz、1H)、8.87(d、J=2.4Hz、1H)、7.78(d、J=1.2Hz、1H)、8.03(d、J=1.2Hz、1H)、2.58(s、3H)であった。LC-MS:m/z
206[M+H]+であった。
ステップ2:5-メチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン
MeOH(10mL)中の3-メチル-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(100mg、487.4μmol)の撹拌溶液に、Pd/C(20mg、10%)が添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。反応物は、水素雰囲気下にて25℃で1時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。これは、白色の固体として5-メチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(62mg、65%収率)をもたらした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.36(d、J=1.2Hz、1H)、7.85(d、J=0.8Hz、1H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、6.96(d、J=2.4Hz、1H)、5.73(s、2H)、2.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 176[M+H]+であった。
MeOH(10mL)中の3-メチル-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(100mg、487.4μmol)の撹拌溶液に、Pd/C(20mg、10%)が添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。反応物は、水素雰囲気下にて25℃で1時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。これは、白色の固体として5-メチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(62mg、65%収率)をもたらした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.36(d、J=1.2Hz、1H)、7.85(d、J=0.8Hz、1H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、6.96(d、J=2.4Hz、1H)、5.73(s、2H)、2.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 176[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-メチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例30の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-メチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例30の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例30:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.48(s、1H)、9.36(s、1H)、8.60~8.64(m、2H)、8.20(d、J=2.0Hz、1H)、7.97(d、J=0.8Hz、1H)、7.08(s、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.5Hz、1H)、2.33(s、3H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
方法T1
実施例31および32:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:tert-ブチル2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)およびAcOH(1mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、500mg、1.5mmol)の溶液に、N2下にて3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.2g、1.5mmol)が添加された。得られた混合物は、95℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷され、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、黄色の油としてtert-ブチル2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(300mg、53%収率)を生じた。LC-MS:m/z
357[M+H]+であった。
実施例31および32:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:tert-ブチル2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)およびAcOH(1mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、500mg、1.5mmol)の溶液に、N2下にて3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.2g、1.5mmol)が添加された。得られた混合物は、95℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷され、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、黄色の油としてtert-ブチル2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(300mg、53%収率)を生じた。LC-MS:m/z
357[M+H]+であった。
ステップ2:2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
DCM(8mL)中のtert-ブチル2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(300mg、841.8μmol)に、TFA(2mL)が添加された。得られた混合物は、室温で2時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物に、水(50mL)が添加され、得られた混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、黄色の固体として2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(180mg、76%収率)を生じた。LC-MS:m/z 257[M+H]+であった。
DCM(8mL)中のtert-ブチル2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(300mg、841.8μmol)に、TFA(2mL)が添加された。得られた混合物は、室温で2時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物に、水(50mL)が添加され、得られた混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、黄色の固体として2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(180mg、76%収率)を生じた。LC-MS:m/z 257[M+H]+であった。
ステップ3:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(8mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、80mg、351.2μmol)の溶液に、トリホスゲン(62mg、210.7μmol)およびTEA(46mg、456μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(90mg、351.2μmol)の溶液に添加された。反応物は、室温で4時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、19%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.66(s、1H)、9.24(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、6.69(s、1H)、4.83(d、J=11.4Hz、1H)、4.29(d、J=11.4Hz、1H)、2.46~2.51(m、3H)、2.01(s、3H)、LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
THF(8mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、80mg、351.2μmol)の溶液に、トリホスゲン(62mg、210.7μmol)およびTEA(46mg、456μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(90mg、351.2μmol)の溶液に添加された。反応物は、室温で4時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、19%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.66(s、1H)、9.24(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、6.69(s、1H)、4.83(d、J=11.4Hz、1H)、4.29(d、J=11.4Hz、1H)、2.46~2.51(m、3H)、2.01(s、3H)、LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
ステップ4:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
30mgのN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック10%B、220/254nm、RT1:15.722、RT2:21.47、注入量:1.2ml、実行回数:4)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、15.72分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例31を白色の固体として得た(7.1mg、25%収率)。第2の溶出異性体(室温、21.47分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例32を白色の固体として得た(9.2mg、32%収率)。
30mgのN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック10%B、220/254nm、RT1:15.722、RT2:21.47、注入量:1.2ml、実行回数:4)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、15.72分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例31を白色の固体として得た(7.1mg、25%収率)。第2の溶出異性体(室温、21.47分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例32を白色の固体として得た(9.2mg、32%収率)。
実施例31:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.66(s、1H)、9.24(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、6.69(s、1H)、4.84(d、J=11.4Hz、1H)、4.29(d、J=11.4Hz、1H)、2.46~2.51(m、3H)、2.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
実施例32:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.66(s、1H)、9.24(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、6.69(s、1H)、4.83(d、J=11.4Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、2.46~2.51(m、3H)、2.01(s、3H)。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
方法U1
実施例33および34:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有する混合物から取得された単一立体異性体。
ステップ1:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(3mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.6μmol)およびトリホスゲン(26mg、86.7μmol)の撹拌溶液に、TEA(22mg、216.9μmol、30uL)が0℃で添加された。混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の5-クロロ-6-テトラヒドロフラン-2-イル-ピリジン-3-アミン(29mg、144.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.4mmol、201.5μL)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35mg、289.2μmol)が添加された。混合物は、28℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空で除去され、残留物は、MeOH/DCM(10:1)を用いた分取TLCによって精製され、黄色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル))ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18mg、25%収率)を生じた。LC-MS:m/z 501[M+H]+であった。
実施例33および34:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有する混合物から取得された単一立体異性体。
ステップ1:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(3mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.6μmol)およびトリホスゲン(26mg、86.7μmol)の撹拌溶液に、TEA(22mg、216.9μmol、30uL)が0℃で添加された。混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の5-クロロ-6-テトラヒドロフラン-2-イル-ピリジン-3-アミン(29mg、144.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.4mmol、201.5μL)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35mg、289.2μmol)が添加された。混合物は、28℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空で除去され、残留物は、MeOH/DCM(10:1)を用いた分取TLCによって精製され、黄色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル))ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18mg、25%収率)を生じた。LC-MS:m/z 501[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための立体異性体の分離。
15mgの(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:20分で30B~30B、220/254nm、RT1:10.1、RT2:16.62、注入量:2ml、実行回数:1)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、10.1分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例33(3.9mg、52%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体(室温、16.62分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例34(1.5mg、20%収率)を白色の固体として得た。実施例33および実施例34の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
15mgの(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:20分で30B~30B、220/254nm、RT1:10.1、RT2:16.62、注入量:2ml、実行回数:1)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、10.1分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例33(3.9mg、52%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体(室温、16.62分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例34(1.5mg、20%収率)を白色の固体として得た。実施例33および実施例34の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例33:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.42(s、1H)、9.34(s、1H)、8.67(d、J=2.1Hz、1H)、8.17(d、J=2.1Hz、1H)、7.07(s、1H)、5.24(t、J=6.9Hz、1H)、4.82(d、J=11.4Hz、1H)、4.26(d、J=12.0Hz、1H)、3.80~3.94(m、2H)、1.98~2.23(m、4H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 501[M+H]+であった。
実施例34:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.42(s、1H)、9.34(s、1H)、8.67(d、J=2.1Hz、1H)、8.18(d、J=2.1Hz、1H)、7.07(s、1H)、5.24(t、J=6.9Hz、1H)、4.82(d、J=11.4Hz、1H)、4.26(d、J=11.4Hz、1H)、3.78~3.96(m、2H)、1.95~2.28(m、4H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 501[M+H]+であった。
方法V1
実施例35:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-2-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン
DCM(50mL)中の5-ブロモ-2-クロロニコチンアルデヒド(2.5g、11.3mmol)の撹拌溶液に、DAST(3.6g、22.6mmol)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物のpHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。得られた混合物は、DCM(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、淡黄色の油として粗5-ブロモ-2-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン(1.5g、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.55~8.59(m、1H)、8.09~8.14(m、1H)、6.87(t、J=54.0Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 242[M+H]+であった。
実施例35:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-2-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン
DCM(50mL)中の5-ブロモ-2-クロロニコチンアルデヒド(2.5g、11.3mmol)の撹拌溶液に、DAST(3.6g、22.6mmol)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物のpHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。得られた混合物は、DCM(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、淡黄色の油として粗5-ブロモ-2-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン(1.5g、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.55~8.59(m、1H)、8.09~8.14(m、1H)、6.87(t、J=54.0Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 242[M+H]+であった。
ステップ2:5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジンおよび5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン
DMF(20mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン(1.5g、6.2mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.7g、12.8mmol)および2H-1,2,3-トリアゾール(512mg、7.4mmol)が添加された。反応混合物は、90℃で4時間撹拌された。混合物は、水(30mL)の中に注がれ、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×100mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出し、黄色の固体として5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジンおよび5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジンの混合物(1.6g、94%収率)を得た。LC-MS:m/z 275[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメートおよびtert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
ジオキサン(160mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジンおよび5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(1.6g、5.8mmol)の撹拌溶液に、カルバミン酸tert-ブチル(1.02g、8.7mmol)、キサントホス(1.01g、1.7mmol)、Pd2(dba)3(668mg、1.2mmol)、およびCs2CO3(5.7g、17.4mmol)が添加された。反応混合物は、N2下にて90℃で2時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、EtOAc(3×100mL)で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出され、黄色の固体としてのtert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(700mg、38.7%収率)および黄色の固体としてのtert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(600mg、33%収率)を得た。
ジオキサン(160mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジンおよび5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(1.6g、5.8mmol)の撹拌溶液に、カルバミン酸tert-ブチル(1.02g、8.7mmol)、キサントホス(1.01g、1.7mmol)、Pd2(dba)3(668mg、1.2mmol)、およびCs2CO3(5.7g、17.4mmol)が添加された。反応混合物は、N2下にて90℃で2時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、EtOAc(3×100mL)で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出され、黄色の固体としてのtert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(700mg、38.7%収率)および黄色の固体としてのtert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(600mg、33%収率)を得た。
tert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート:1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.69(d、J=2.4Hz、1H)、8.50(d、J=2.4Hz、1H)、8.04(s、2H)、7.45(t、J=54.8Hz、1H)、1.55(s、9H)であった。LC-MS:m/z 312[M+H]+であった。
tert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート:1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.72(d、J=2.4Hz、1H)、8.59(d、J=1.2Hz、1H)、8.50(d、J=2.4Hz、1H)、7.91(d、J=1.2Hz、1H)、7.60(t、J=54.8Hz、1H)、1.56(s、9H)であった。LC-MS:m/z 312[M+H]+であった。
ステップ4:5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
DCM(20mL)中のtert-ブチルf(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(200mg、643μmol)の撹拌溶液に、TFA(2.9g、25.7mmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の固体として5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(110mg、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:8.00(d、J=2.7Hz、1H)、7.96(s、2H)、7.08(t、J=55.2Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 212[M+H]+であった。
DCM(20mL)中のtert-ブチルf(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(200mg、643μmol)の撹拌溶液に、TFA(2.9g、25.7mmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の固体として5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(110mg、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:8.00(d、J=2.7Hz、1H)、7.96(s、2H)、7.08(t、J=55.2Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 212[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(4mL)中の方法M1の異性体2(13mg、43μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(13mg、43μmol)およびTEA(11mg、108μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(18mg、86μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(73mg、722μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144μmol)が添加された。混合物は、60℃で12時間撹拌された。混合物は、水(40mL)の中に注がれ、EtOAc(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15.8mg、42%収率)を生じた。実施例35の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(4mL)中の方法M1の異性体2(13mg、43μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(13mg、43μmol)およびTEA(11mg、108μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(18mg、86μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(73mg、722μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144μmol)が添加された。混合物は、60℃で12時間撹拌された。混合物は、水(40mL)の中に注がれ、EtOAc(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15.8mg、42%収率)を生じた。実施例35の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例35:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.70(s、1H)、9.38(s、1H)、8.97(d、J=2.4Hz、1H)、8.60(d、J=2.4Hz、1H)、8.23(s、2H)、7.36(t、J=54.3Hz、1H)、7.08(s、1H)、4.88(d、J=11.4Hz、1H)、4.32(d、J=11.4Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
方法W1
実施例36:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン
DCM(20mL)中のtert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(方法V1のステップ2、200mg、642μmol)の撹拌溶液に、TFA(2.9g、25.7mmol)が添加された。混合物を、室温で2時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の固体として5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(110mg、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:8.41(d、J=1.2Hz、1H)、8.00~8.04(m、1H)、7.87(d、J=1.2Hz、1H)、7.46(d、J=3.0Hz、1H)、7.08(t、J=54.9Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 212[M+H]+であった。
実施例36:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン
DCM(20mL)中のtert-ブチル(5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(方法V1のステップ2、200mg、642μmol)の撹拌溶液に、TFA(2.9g、25.7mmol)が添加された。混合物を、室温で2時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の固体として5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(110mg、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:8.41(d、J=1.2Hz、1H)、8.00~8.04(m、1H)、7.87(d、J=1.2Hz、1H)、7.46(d、J=3.0Hz、1H)、7.08(t、J=54.9Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 212[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法V1のステップ5に従って調製された。実施例36の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-(ジフルオロメチル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法V1のステップ5に従って調製された。実施例36の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例36:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.70(s、1H)、9.38(s、1H)、8.99(d、J=2.4Hz、1H)、8.80(d、J=1.2Hz、1H)、8.62(d、J=2.4Hz、1H)、8.04(d、J=2.4Hz、1H)、7.43(t、J=54.0Hz、1H)、7.09(s、1H)、4.88(d、J=11.4Hz、1H)、4.32(d、J=11.4Hz、1H)、2.00(s、3H)であった。LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
実施例37:(R)-2-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン塩酸塩および方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例37のジアステレオマー対の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ステップ1:(R)-2-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン塩酸塩および方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例37のジアステレオマー対の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例37:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.30(s、1H)、7.00(s、1H)、6.91(d、J=7.5Hz、1H)、4.58(d、J=11.7Hz、1H)、4.00(d、J=11.7Hz、1H)、3.73~3.80(m、1H)、1.85~2.04(m、9H)、1.56~1.67(m、2H)であった。LC-MS:m/z 438[M+H]+であった。
実施例38:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
実施例39:(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.9mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(8.9g、74.7mmol)の混合物が、35℃で1時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、黄色い油として粗tert-ブチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、74%収率)を生じた。LC-MS:m/z 323[M+H]+であった。
tert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.9mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(8.9g、74.7mmol)の混合物が、35℃で1時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、黄色い油として粗tert-ブチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、74%収率)を生じた。LC-MS:m/z 323[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(2mL)中のtert-ブチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(526mg、1.6mmol)および3-フルオロ-1H-ピラゾール-5-アミン(150mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、酢酸(210mg、3.5mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素下にて90℃で16時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈された。pHは、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で6~7に調整され、得られた混合物は、EtOAc(2×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:5)で溶出され、黄色の固体としてtert-ブチル2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(90mg、16%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.26(s、1H)、6.29(d、J=5.2Hz、1H)、4.43(d、J=10.8Hz、1H)、3.81(d、J=10.8Hz、1H)、1.95(s、3H)、1.58(s、9H)であった。LC-MS:m/z 361[M+H]+であった。
トルエン(2mL)中のtert-ブチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(526mg、1.6mmol)および3-フルオロ-1H-ピラゾール-5-アミン(150mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、酢酸(210mg、3.5mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素下にて90℃で16時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈された。pHは、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で6~7に調整され、得られた混合物は、EtOAc(2×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:5)で溶出され、黄色の固体としてtert-ブチル2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(90mg、16%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.26(s、1H)、6.29(d、J=5.2Hz、1H)、4.43(d、J=10.8Hz、1H)、3.81(d、J=10.8Hz、1H)、1.95(s、3H)、1.58(s、9H)であった。LC-MS:m/z 361[M+H]+であった。
ステップ3:2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(0.5mL)中のtert-ブチル2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(80mg、222μmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(740mg、6.5mmol)が添加された。反応物は、窒素下にて室温で1.5時間撹拌された。pHは、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で6~7に調整された。得られた溶液は、DCM(2×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、85%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.27(s、1H)、6.23(d、J=5.1Hz、1H)、4.08(d、J=11.4Hz、1H)、3.56(dd、J=11.4、1.2Hz、1H)、1.89(s、3H)であった。LC-MS:m/z 261[M+H]+であった。
ジクロロメタン(0.5mL)中のtert-ブチル2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(80mg、222μmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(740mg、6.5mmol)が添加された。反応物は、窒素下にて室温で1.5時間撹拌された。pHは、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で6~7に調整された。得られた溶液は、DCM(2×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、85%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.27(s、1H)、6.23(d、J=5.1Hz、1H)、4.08(d、J=11.4Hz、1H)、3.56(dd、J=11.4、1.2Hz、1H)、1.89(s、3H)であった。LC-MS:m/z 261[M+H]+であった。
ステップ4:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、101mg、518μmol)およびトリホスゲン(77mg、259μmol)の撹拌混合物に、TEA(52mg、519μmol)が添加された。反応混合物は、35℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、THF(2mL)中の2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(45mg、173μmol)、TEA(262mg、2.6mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(42mg、346μmol)の撹拌混合物に添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、MeOH/DCM(1:10)で溶出され、灰白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、95%収率)を生じた。LC-MS:m/z 482[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、101mg、518μmol)およびトリホスゲン(77mg、259μmol)の撹拌混合物に、TEA(52mg、519μmol)が添加された。反応混合物は、35℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、THF(2mL)中の2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(45mg、173μmol)、TEA(262mg、2.6mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(42mg、346μmol)の撹拌混合物に添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、MeOH/DCM(1:10)で溶出され、灰白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、95%収率)を生じた。LC-MS:m/z 482[M+H]+であった。
ステップ5:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
80mgのN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex)(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック20%B、220/254nm、RT1:8.496、RT2:10.912、注入量:0.5ml、実行回数:7)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、8.50分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例38を灰白色の固体として得た(13.6mg、16%収率)。第2の溶出異性体(室温、10.91分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例39を灰白色の固体として得た(14.9mg、18%収率)。
80mgのN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex)(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック20%B、220/254nm、RT1:8.496、RT2:10.912、注入量:0.5ml、実行回数:7)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、8.50分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例38を灰白色の固体として得た(13.6mg、16%収率)。第2の溶出異性体(室温、10.91分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例39を灰白色の固体として得た(14.9mg、18%収率)。
実施例38:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.41(s、1H)、8.58(s、1H)、8.46(s、1H)、7.96(s、2H)、6.82(s、1H)、6.36(d、J=5.2Hz、1H)、4.61(d、J=10.0Hz、1H)、4.08(d、J=10.0Hz、1H)、2.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 482[M+H]+であった。
実施例39:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.41(s、1H)、8.58(s、1H)、8.43(s、1H)、7.96(s、2H)、6.88(s、1H)、6.36(d、J=4.8Hz、1H)、4.61(d、J=10.0Hz、1H)、4.08(d、J=9.6Hz、1H)、2.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 482[M+H]+であった。
方法Y1
実施例40:(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
MeCN(40mL)中の2-クロロ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(2g、8.8mmol)の撹拌溶液に、2H-トリアゾール(670mg、9.7mmol)およびK2CO3(2.4g、51.8mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、EtOAc(3×50mL)で洗浄された。組合させられた有機層は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、白色の固体としての5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.2g、52%収率)および白色の固体としての5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.4g、17%収率)を生じた。
5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.70(d、J=4Hz、1H)、9.17(d、J=4Hz、1H)、8.87(s、2H)であった。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.71(d、J=3.6Hz、1H)、9.22(d、J=3.2Hz、1H)、8.86(d、J=1.6Hz、1H)、8.10(d、J=1.6Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
実施例40:(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
MeCN(40mL)中の2-クロロ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(2g、8.8mmol)の撹拌溶液に、2H-トリアゾール(670mg、9.7mmol)およびK2CO3(2.4g、51.8mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、EtOAc(3×50mL)で洗浄された。組合させられた有機層は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、白色の固体としての5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.2g、52%収率)および白色の固体としての5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.4g、17%収率)を生じた。
5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.70(d、J=4Hz、1H)、9.17(d、J=4Hz、1H)、8.87(s、2H)であった。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.71(d、J=3.6Hz、1H)、9.22(d、J=3.2Hz、1H)、8.86(d、J=1.6Hz、1H)、8.10(d、J=1.6Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
ステップ2:6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.2g、4.4mmol)の溶液に、Pd/C(10%、236mg)が25℃で添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気下にて室温で1時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の油として6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(800mg、78%収率)を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.2g、4.4mmol)の溶液に、Pd/C(10%、236mg)が25℃で添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気下にて室温で1時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の油として6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(800mg、78%収率)を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(5mL)中の6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(32mg、135.6μmol)の混合物に、トリホスゲン(16mg、54.2μmol)およびTEA(12mg、135.6μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、28℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(25mg、90.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(92mg、2.7mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(23mg、180.8μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。残留物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液(3×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4で上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18.1mg、54%収率)を生じた。実施例40の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(5mL)中の6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(32mg、135.6μmol)の混合物に、トリホスゲン(16mg、54.2μmol)およびTEA(12mg、135.6μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、28℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(25mg、90.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(92mg、2.7mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(23mg、180.8μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。残留物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液(3×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4で上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18.1mg、54%収率)を生じた。実施例40の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例40:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.86(s、1H)、9.37(s、1H)、9.08(d、J=2Hz、1H)、8.72(d、J=2.4Hz、1H)、8.20(s、2H)、7.09(s、1H)、4.86~4.89(m、1H)、4.31~4.34(m、1H)、2.00(s、3H)であった。LC-MS:m/z 532[M+H]+であった。
実施例41:(R)-2-クロロ-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-アミノ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリルおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例41の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-アミノ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリルおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例41の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例41:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.82(s、1H)、9.39(s、1H)、8.96(s、1H)、8.72(s、1H)、8.29(s、2H)、7.07(s、1H)、4.83(d、J=11.6Hz、1H)、4.29(d、J=11.6Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 489[M+H]+であった。
実施例42:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(4mL)中の5-アミノ-3-クロロ-ピリジン-2-カルボニトリル(20mg、130μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(19mg、65μmol)およびTEA(16mg、162μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(4mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(110mg、1.1mmol)およびDMAP(26mg、217μmol)が添加された。反応混合物は、60℃で2時間撹拌された。混合物に、EtOAc(20mL)が添加された。混合物は、ブライン(2×20mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9.1mg、18%収率)を生じた。実施例42の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(4mL)中の5-アミノ-3-クロロ-ピリジン-2-カルボニトリル(20mg、130μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(19mg、65μmol)およびTEA(16mg、162μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(4mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(110mg、1.1mmol)およびDMAP(26mg、217μmol)が添加された。反応混合物は、60℃で2時間撹拌された。混合物に、EtOAc(20mL)が添加された。混合物は、ブライン(2×20mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9.1mg、18%収率)を生じた。実施例42の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例42:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.93(s、1H)、9.33(s、1H)、8.85(s、1H)、8.45(s、1H)、7.09(s、1H)、4.85(d、J=2.4Hz、1H)、4.35(d、J=2.4Hz、1H)、1.97(s、3H)、LC-MS:m/z 456[M+H]+であった。
方法Z1
実施例43:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-クロロピリジン
DMF(5mL)中の(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール(500mg、2.25mmol)およびTEA(682.28mg、6.74mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(240.62mg、2.92mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶液は、ブライン(10mL)の中に注がれ、水層は、EtOAc(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、無色の油として5-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-クロロピリジン(580mg、77%収率)を得た。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)、4.85(d、J=6.4Hz、2H)、0.91(s、9H)、0.11(s、6H)であった。LCMS(ES、m/z):336[M+H]+であった。
実施例43:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-クロロピリジン
DMF(5mL)中の(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール(500mg、2.25mmol)およびTEA(682.28mg、6.74mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(240.62mg、2.92mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶液は、ブライン(10mL)の中に注がれ、水層は、EtOAc(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、無色の油として5-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-クロロピリジン(580mg、77%収率)を得た。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)、4.85(d、J=6.4Hz、2H)、0.91(s、9H)、0.11(s、6H)であった。LCMS(ES、m/z):336[M+H]+であった。
ステップ2:N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン
ジオキサン(5mL)中の5-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-クロロピリジン(200mg、593.95μmol)およびジフェニルメタニミン(107.64mg、593.95μmol)の撹拌溶液に、キサントホス(103.10mg、178.19μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(122.96mg、118.79μmol)、およびCs2CO3(580.56mg、1.78mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で2時間撹拌された。反応混合物は、室温に冷却され、次いで、ブライン(10mL)の中に注がれた。水層は、分離され、さらにEtOAc(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(160mg、62%収率)を得た。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.73~7.86(m、3H)、7.53~7.59(m、1H)、7.41~7.49(m、2H)、7.28~7.36(m、3H)、7.10~7.23(m、3H)、0.87(s、9H)、0.03(s、6H)であった。LCMS(ES、m/z):437[M+H]+であった。
ジオキサン(5mL)中の5-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-クロロピリジン(200mg、593.95μmol)およびジフェニルメタニミン(107.64mg、593.95μmol)の撹拌溶液に、キサントホス(103.10mg、178.19μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(122.96mg、118.79μmol)、およびCs2CO3(580.56mg、1.78mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で2時間撹拌された。反応混合物は、室温に冷却され、次いで、ブライン(10mL)の中に注がれた。水層は、分離され、さらにEtOAc(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(160mg、62%収率)を得た。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.73~7.86(m、3H)、7.53~7.59(m、1H)、7.41~7.49(m、2H)、7.28~7.36(m、3H)、7.10~7.23(m、3H)、0.87(s、9H)、0.03(s、6H)であった。LCMS(ES、m/z):437[M+H]+であった。
ステップ3:6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン
N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(120mg、274.57μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(38.16mg、549.14μmol)、AcONa(93.41mg、686.42μmol)、およびMeOH(3mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。溶液は、次いで、氷水(10mL)の中に注がれ、残留物は、分離され、さらにEtOAc(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出され、6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(60mg、80%収率)を得た。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.03(s、1H)、7.04(s、1H)、4.81(s、2H)、0.91(s、9H)、0.11(s、6H)であった。LCMS(ES、m/z):273[M+H]+であった。
N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(120mg、274.57μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(38.16mg、549.14μmol)、AcONa(93.41mg、686.42μmol)、およびMeOH(3mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。溶液は、次いで、氷水(10mL)の中に注がれ、残留物は、分離され、さらにEtOAc(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:4)で溶出され、6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(60mg、80%収率)を得た。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.03(s、1H)、7.04(s、1H)、4.81(s、2H)、0.91(s、9H)、0.11(s、6H)であった。LCMS(ES、m/z):273[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(4mL)中の6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(29.59mg、108.44μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(12.87mg、43.38μmol)およびTEA(10.97mg、108.44μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液に、方法M1の異性体2(20mg、72.29μmol)、TEA(73.16mg、722.95μmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(17.66mg、144.59μmol)の溶液が添加された。得られた混合物は、40℃で12時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:30)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体として(R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、40%収率)を得た。LCMS(ES、m/z):575[M+H]+であった。
THF(4mL)中の6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(29.59mg、108.44μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(12.87mg、43.38μmol)およびTEA(10.97mg、108.44μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液に、方法M1の異性体2(20mg、72.29μmol)、TEA(73.16mg、722.95μmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(17.66mg、144.59μmol)の溶液が添加された。得られた混合物は、40℃で12時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:30)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体として(R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、40%収率)を得た。LCMS(ES、m/z):575[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(10mL)中の(R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18mg、31.28μmol)の撹拌溶液に、TBAF(1mL、3.45mmol、THF中1M)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6.2mg、43%収率)を生じた。実施例43の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(10mL)中の(R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18mg、31.28μmol)の撹拌溶液に、TBAF(1mL、3.45mmol、THF中1M)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6.2mg、43%収率)を生じた。実施例43の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例43:1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.48(b、1H)、9.34(s、1H)、8.67(d、J=2.0Hz、1H)、8.17(d、J=2.0Hz、1H)、7.07(s、1H)、5.15~5.30(m、1H)、4.75~4.85(m、1H)、4.60(d、J=5.2Hz、2H)、4.30~4.23(m、1H)、1.97(s、3H)であった。LCMS(ES、m/z):461[M+H]+であった。
方法A2
実施例44:(R)-N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(方法Y1のステップ1)(0.46g、1.78mmol)の溶液に、Pd/C(10%、95mg)が25℃で添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気下にて室温で1時間撹拌された。固体は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の油として6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(300mg、73%収率)を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
実施例44:(R)-N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(方法Y1のステップ1)(0.46g、1.78mmol)の溶液に、Pd/C(10%、95mg)が25℃で添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気下にて室温で1時間撹拌された。固体は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の油として6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(300mg、73%収率)を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(6mL)中の6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(37mg、126.6μmol)の混合物に、トリホスゲン(19mg、65.1μmol)およびTEA(17mg、163.1μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、28℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(110mg、1.09mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、218.4μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液(3×50mL)で洗浄した。得られた溶液は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9.6mg、16%収率)を生じた。実施例44の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(6mL)中の6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(37mg、126.6μmol)の混合物に、トリホスゲン(19mg、65.1μmol)およびTEA(17mg、163.1μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、28℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(110mg、1.09mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、218.4μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液(3×50mL)で洗浄した。得られた溶液は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9.6mg、16%収率)を生じた。実施例44の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例44:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.87(s、1H)、9.38(s、1H)、9.09(s、1H)、8.67~8.73(m、2H)、8.00(s、1H)、7.10(s、1H)、4.86~4.89(m、1H)、4.31~4.34(m、1H)、2.00(s、3H)であった。LC-MS:m/z 532[M+H]+であった。
方法B2
実施例45:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール
MeOH(30mL)中のメチル5-ブロモ-3-クロロピコリネート(2.0g、8.0mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(1.2g、32.0mmol)が0℃で添加された。混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応物は、0℃における飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(80mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、真空下で濃縮され、白色の固体として(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール(1.8g、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.55(d、J=2.1Hz、1H)、7.86(d、J=2.1Hz、1H)、4.75(s、2H)、3.97(s、1H)であった。LC-MS:m/z 222[M+H]+であった。
実施例45:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール
MeOH(30mL)中のメチル5-ブロモ-3-クロロピコリネート(2.0g、8.0mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(1.2g、32.0mmol)が0℃で添加された。混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応物は、0℃における飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(80mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、真空下で濃縮され、白色の固体として(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール(1.8g、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.55(d、J=2.1Hz、1H)、7.86(d、J=2.1Hz、1H)、4.75(s、2H)、3.97(s、1H)であった。LC-MS:m/z 222[M+H]+であった。
ステップ2:5-ブロモ-3-クロロ-2-(メトキシメチル)ピリジン
THF(50mL)中の(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール(1.0g、4.5mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%、216mg、5.4mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で少しずつ添加された。混合物は、0℃で30分間撹拌された。MeI(955mg、6.7mmol)が、混合物の中に添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応物は、0℃における水/氷(70mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、真空下で濃縮された。これは、5-ブロモ-3-クロロ-2-(メトキシメチル)ピリジン(700mg、66%収率)をもたらした。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.58(d、J=2.0Hz、1H)、7.86(d、J=2.0Hz、1H)、4.64(s、2H)、3.49(s、3H)であった。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
ステップ3:N-(5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン
ジオキサン(4mL)中の5-ブロモ-3-クロロ-2-(メトキシメチル)ピリジン(300mg、1.3mmol)およびジフェニルメタニミン(275mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(220mg、380μmol)、Pd2(dba)3(145mg、253μmol)、およびCs2CO3(1.2g、3.8mmol)がN2下で添加された。混合物は、110℃で2時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、EtOAc(20mL)で希釈され、濾過された。濾過ケーキは、EtOAc(3×20mL)で洗浄された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の固体としてN-[5-クロロ-6-(メトキシメチル)-3-ピリジル]-1,1-ジフェニル-メタニミン(600mg、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:7.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.74(d、J=2.4Hz、1H)、7.38~7.53(m、7H)、7.27~7.36(m、3H)、4.58(s、2H)、3.43(s、3H)であった。LC-MS:m/z 337[M+H]+であった。
ジオキサン(4mL)中の5-ブロモ-3-クロロ-2-(メトキシメチル)ピリジン(300mg、1.3mmol)およびジフェニルメタニミン(275mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(220mg、380μmol)、Pd2(dba)3(145mg、253μmol)、およびCs2CO3(1.2g、3.8mmol)がN2下で添加された。混合物は、110℃で2時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、EtOAc(20mL)で希釈され、濾過された。濾過ケーキは、EtOAc(3×20mL)で洗浄された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:1)で溶出され、黄色の固体としてN-[5-クロロ-6-(メトキシメチル)-3-ピリジル]-1,1-ジフェニル-メタニミン(600mg、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:7.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.74(d、J=2.4Hz、1H)、7.38~7.53(m、7H)、7.27~7.36(m、3H)、4.58(s、2H)、3.43(s、3H)であった。LC-MS:m/z 337[M+H]+であった。
ステップ4:5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-アミン
N-[5-クロロ-6-(メトキシメチル)-3-ピリジル]-1,1-ジフェニル-メタニミン(600mg、1.9mmol)が、HCl(4mL、H2O中12N)中で溶解された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、MeOH/DCM(1:10)で溶出され、白色の固体として5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-アミン(110mg、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.99(d、J=2.4Hz、1H)、7.00(d、J=2.4Hz、1H)、4.58(s、2H)、3.64~3.98(m、2H)、3.47(s、3H)であった。LC-MS:m/z 173[M+H]+であった。
N-[5-クロロ-6-(メトキシメチル)-3-ピリジル]-1,1-ジフェニル-メタニミン(600mg、1.9mmol)が、HCl(4mL、H2O中12N)中で溶解された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、MeOH/DCM(1:10)で溶出され、白色の固体として5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-アミン(110mg、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.99(d、J=2.4Hz、1H)、7.00(d、J=2.4Hz、1H)、4.58(s、2H)、3.64~3.98(m、2H)、3.47(s、3H)であった。LC-MS:m/z 173[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(4mL)中の5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-アミン(15mg、86μmol)およびトリホスゲン(13mg、43μmol)の撹拌溶液に、TEA(11mg、107μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(73mg、722μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(40mL)の中に注がれ、EtOAc(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12.8mg、37%収率)を生じた。実施例45の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(4mL)中の5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-アミン(15mg、86μmol)およびトリホスゲン(13mg、43μmol)の撹拌溶液に、TEA(11mg、107μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(73mg、722μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(40mL)の中に注がれ、EtOAc(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12.8mg、37%収率)を生じた。実施例45の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例45:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.43(s、1H)、9.34(s、1H)、8.68(d、J=2.1Hz、1H)、8.21(d、J=2.1Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.82(d、J=11.4Hz、1H)、4.54(s、2H)、4.27(d、J=11.4Hz、1H)、3.03~3.32(m、3H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 475[M+H]+であった。
方法C2
実施例46および実施例47:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有する混合物から取得された単一立体異性体。
ステップ1:5-クロロ-6-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)ピリジン-3-アミン
ジオキサン(16mL)およびH2O(4mL)中の6-ブロモ-5-クロロピリジン-3-アミン(1g、4.8mmol)の溶液に、2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン)-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.2g、5.8mmol)、K3PO4(3.1g、14.5mmol)、およびXPhos-Pd-2G(427mg、482.2μmol)が添加された。得られた混合物は、90℃で3時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、真空下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で希釈され、NaHCO3(飽和水溶液)でpH7~8に調整された。得られた混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、黄色の固体として5-クロロ-6-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)ピリジン-3-アミン(380mg、37%収率)を生じた。LC-MS:m/z 211[M+H]+であった。
実施例46および実施例47:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有する混合物から取得された単一立体異性体。
ステップ1:5-クロロ-6-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)ピリジン-3-アミン
ジオキサン(16mL)およびH2O(4mL)中の6-ブロモ-5-クロロピリジン-3-アミン(1g、4.8mmol)の溶液に、2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン)-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.2g、5.8mmol)、K3PO4(3.1g、14.5mmol)、およびXPhos-Pd-2G(427mg、482.2μmol)が添加された。得られた混合物は、90℃で3時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、真空下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で希釈され、NaHCO3(飽和水溶液)でpH7~8に調整された。得られた混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、黄色の固体として5-クロロ-6-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)ピリジン-3-アミン(380mg、37%収率)を生じた。LC-MS:m/z 211[M+H]+であった。
ステップ2:5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-アミン
EtOH(5mL)中の5-クロロ-6-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)ピリジン-3-アミン(385mg、1.8mmol)の溶液に、RhCl(PPh3)3(485mg、541.5μmol)がH2(5気圧)下で添加された。得られた混合物は、30℃で24時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)を添加された。得られた溶液は、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、黄色の固体として5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-アミン(150mg、39%収率)を生じた。LC-MS:m/z 213[M+H]+であった。
EtOH(5mL)中の5-クロロ-6-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)ピリジン-3-アミン(385mg、1.8mmol)の溶液に、RhCl(PPh3)3(485mg、541.5μmol)がH2(5気圧)下で添加された。得られた混合物は、30℃で24時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)を添加された。得られた溶液は、EtOAc(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出され、黄色の固体として5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-アミン(150mg、39%収率)を生じた。LC-MS:m/z 213[M+H]+であった。
ステップ3:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(2mL)中の5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-アミン(30mg、141.1μmol)の混合物に、トリホスゲン(25mg、84.6μmol)およびTEA(21mg、211.5μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(2mL)中の方法M1の異性体2(39mg、141.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(142mg、1.41mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(34mg、282.0μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。EtOAc(50mL)が、反応混合物に添加され、有機層が、ブライン(2×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:10)を用いた分取TLCによって精製され、淡黄色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、28%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.33(s、2H)、8.66(d、J=2.4Hz、1H)、8.10(d、J=2.4Hz、1H)、6.99(s、1H)、4.81(d、J=11.6Hz、1H)、4.68~4.71(m、1H)、4.26(d、J=11.6Hz、1H)、3.94(s、1H)、3.37(s、1H)、1.97(s、5H)、1.48~1.59(m、4H)、LC-MS:m/z 515[M+H]+であった。
THF(2mL)中の5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-アミン(30mg、141.1μmol)の混合物に、トリホスゲン(25mg、84.6μmol)およびTEA(21mg、211.5μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(2mL)中の方法M1の異性体2(39mg、141.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(142mg、1.41mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(34mg、282.0μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。EtOAc(50mL)が、反応混合物に添加され、有機層が、ブライン(2×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:10)を用いた分取TLCによって精製され、淡黄色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、28%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.33(s、2H)、8.66(d、J=2.4Hz、1H)、8.10(d、J=2.4Hz、1H)、6.99(s、1H)、4.81(d、J=11.6Hz、1H)、4.68~4.71(m、1H)、4.26(d、J=11.6Hz、1H)、3.94(s、1H)、3.37(s、1H)、1.97(s、5H)、1.48~1.59(m、4H)、LC-MS:m/z 515[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための立体異性体の分離。
20mgの(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック50%B、220/254nm、RT1:5.952、RT2:7.605、注入量:1ml、実行回数:4)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、5.95分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例46を白色の固体として得た(8.0mg、29%収率)。第2の溶出異性体(室温、7.61分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例47を白色の固体として得た(8.5mg、32%収率)。実施例46および実施例47の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
20mgの(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、アイソクラティック50%B、220/254nm、RT1:5.952、RT2:7.605、注入量:1ml、実行回数:4)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、5.95分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例46を白色の固体として得た(8.0mg、29%収率)。第2の溶出異性体(室温、7.61分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例47を白色の固体として得た(8.5mg、32%収率)。実施例46および実施例47の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例46:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.33(s、2H)、8.67(d、J=2.4Hz、1H)、8.10(d、J=2.4Hz、1H)、6.99(s、1H)、4.76(d、J=11.6Hz、1H)、4.63(dd、J=11.6Hz、1.6Hz、1H)、4.18(d、J=11.6Hz、1H)、3.94(d、J=11.6Hz、1H)、3.45(m、1H)、1.97(s、5H)、1.48~1.59(m、4H)、LC-MS:m/z 515[M+H]+であった。
実施例47:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.33(s、2H)、8.66(d、J=2.4Hz、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.81(d、J=11.6Hz、1H)、(4.70(dd、J=11.6Hz、1.6Hz、1H)、4.25(d、J=11.6Hz、1H)、3.94(d、J=11.6Hz、1H)、3.45(m、1H)、1.97(s、5H)、1.48~1.59(m、4H)、LC-MS:m/z 515[M+H]+であった。
方法D2
実施例48:(R)-N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール
DMF(30mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロ-ピリジン(1.5g、7.77mmol)、1H-ピラゾール-4-オール(653mg、7.8mmol)、およびK2CO3(3.2g、23.3mmol)の溶液が、25℃で15時間撹拌された。得られた混合物は、氷/水(200mL)の中に注がれ、EtOAc(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、水(3×200mL)、ブライン(500mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(3:7)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール(1.5g、80%収率)を得た。1HNMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.45(s、1H)、9.22(d、J=4.0Hz、1H)、8.87(d、J=4.0Hz、1H)、7.94(d、J=4.0Hz、1H)、7.66(s、1H)であった。LC-MS(ES、m/z):241[M+H]+であった。
実施例48:(R)-N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール
DMF(30mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロ-ピリジン(1.5g、7.77mmol)、1H-ピラゾール-4-オール(653mg、7.8mmol)、およびK2CO3(3.2g、23.3mmol)の溶液が、25℃で15時間撹拌された。得られた混合物は、氷/水(200mL)の中に注がれ、EtOAc(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、水(3×200mL)、ブライン(500mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(3:7)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール(1.5g、80%収率)を得た。1HNMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.45(s、1H)、9.22(d、J=4.0Hz、1H)、8.87(d、J=4.0Hz、1H)、7.94(d、J=4.0Hz、1H)、7.66(s、1H)であった。LC-MS(ES、m/z):241[M+H]+であった。
ステップ2:1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール
EtOH(30mL)およびH2O(30mL)中の1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール(700mg、2.9mmol)の撹拌溶液に、鉄(682mg、12.2mmol)および塩化アンモニウム(654mg、12.2mmol)が添加された。得られた混合物は、95℃で1時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却された。反応混合物は、冷却および濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製で精製され、収集された画分は、灰白色の固体として凍結乾燥され、1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール(410mg、67%収率)を生じた。1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.70(s、1H)、7.65(d、J=4.0Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.27(s、1H)、7.14(d、J=4.0Hz、1H)、5.88(s、2H)であった。LC-MS(ES、m/z):211[M+H]+であった。
EtOH(30mL)およびH2O(30mL)中の1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール(700mg、2.9mmol)の撹拌溶液に、鉄(682mg、12.2mmol)および塩化アンモニウム(654mg、12.2mmol)が添加された。得られた混合物は、95℃で1時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却された。反応混合物は、冷却および濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製で精製され、収集された画分は、灰白色の固体として凍結乾燥され、1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール(410mg、67%収率)を生じた。1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.70(s、1H)、7.65(d、J=4.0Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.27(s、1H)、7.14(d、J=4.0Hz、1H)、5.88(s、2H)であった。LC-MS(ES、m/z):211[M+H]+であった。
ステップ3:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン
DMF(5mL)中の1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール(150mg、712.2μmol)およびイミダゾール(73mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、TBSCl(129mg、854.6μmol)が窒素雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、2時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶液は、氷水(10mL)の中に注がれ、得られた混合物は、EtOAc(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン(200mg、83%収率)を得た、1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.87(d、J=2.8Hz、1H)、7.52(d、J=0.8Hz、1H)、7.41(d、J=0.8Hz、1H)、7.14(d、J=2.8Hz、1H)、0.98(s、9H)、0.19(s、6H)であった。LC-MS(ES、m/z):325[M+H]+であった。
DMF(5mL)中の1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-オール(150mg、712.2μmol)およびイミダゾール(73mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、TBSCl(129mg、854.6μmol)が窒素雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、2時間撹拌された。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶液は、氷水(10mL)の中に注がれ、得られた混合物は、EtOAc(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、EtOAc/PE(1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン(200mg、83%収率)を得た、1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.87(d、J=2.8Hz、1H)、7.52(d、J=0.8Hz、1H)、7.41(d、J=0.8Hz、1H)、7.14(d、J=2.8Hz、1H)、0.98(s、9H)、0.19(s、6H)であった。LC-MS(ES、m/z):325[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(4mL)中の6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン(28mg、86.8μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(13mg、43.4μmol)およびTEA(11mg、108.4μmol)が添加された。混合物は、23℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、THF(4mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)、およびTEA(73mg、723.0μmol、101μL)の溶液に添加された。反応混合物は、40℃で12時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:30)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体として(R)-N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(31mg、69%収率)を得た。LCMS(ES、m/z):627[M+H]+であった。
THF(4mL)中の6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン(28mg、86.8μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(13mg、43.4μmol)およびTEA(11mg、108.4μmol)が添加された。混合物は、23℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、THF(4mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)、およびTEA(73mg、723.0μmol、101μL)の溶液に添加された。反応混合物は、40℃で12時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、MeOH/DCM(1:30)を用いた分取TLCによって精製され、白色の固体として(R)-N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(31mg、69%収率)を得た。LCMS(ES、m/z):627[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(3mL)中の(R)-N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリミジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、47.8μmol)の撹拌混合物に、TBAF(0.3mL、1.0mmol、THF中1M)が25℃で滴下して添加された。混合物は、同じ温度で1時間撹拌され、LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、分取HPLCによって精製された。収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12.1mg、48%収率)を生じた。実施例48の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(3mL)中の(R)-N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリミジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、47.8μmol)の撹拌混合物に、TBAF(0.3mL、1.0mmol、THF中1M)が25℃で滴下して添加された。混合物は、同じ温度で1時間撹拌され、LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、分取HPLCによって精製された。収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12.1mg、48%収率)を生じた。実施例48の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例48:1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.52(s、1H)、9.35(s、1H)、8.96(s、1H)、8.61(d、J=2.0Hz、1H)、8.34(d、J=2.0Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.41(s、1H)、7.07(s、1H)、4.81(d、J=11.2Hz、1H)、4.26(d、J=11.2Hz、1H)、1.98(s、3H)であった。LCMS(ES、m/z):513[M+H]+であった。
方法E2
実施例49:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロ-ピリジンおよび3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-5-ニトロ-ピリジン-2-オン
アセトニトリル(50mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-ピリジン-2-オール(1g、5.7mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(618mg、15.4mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、23℃で0.5時間撹拌された。2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル-酢酸(1.7g、9.7mmol)が、添加され、混合物が、23℃で18時間撹拌された。反応物は、水(50mL)の添加によって急冷され、混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、分取TLC(石油エーテル:EtOAc=6:1)によって精製され、無色の油としての3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロ-ピリジン(260mg、18%収率)および無色の油としての3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-5-ニトロ-ピリジン-2-オン(70mg、4%収率)を得た。
3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロ-ピリジン:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.98(d、J=2.4Hz、1H)、8.60(d、J=2.4Hz、1H)、7.52(t、J=71.2Hz、1H)であった。
3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-5-ニトロ-ピリジン-2-オン:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.71(1H、d、J=2.4Hz)、8.36(1H、d、J=2.8Hz)、7.69(1H、t、J=59.6Hz)であった。
実施例49:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロ-ピリジンおよび3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-5-ニトロ-ピリジン-2-オン
アセトニトリル(50mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-ピリジン-2-オール(1g、5.7mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(618mg、15.4mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、23℃で0.5時間撹拌された。2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル-酢酸(1.7g、9.7mmol)が、添加され、混合物が、23℃で18時間撹拌された。反応物は、水(50mL)の添加によって急冷され、混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、分取TLC(石油エーテル:EtOAc=6:1)によって精製され、無色の油としての3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロ-ピリジン(260mg、18%収率)および無色の油としての3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-5-ニトロ-ピリジン-2-オン(70mg、4%収率)を得た。
3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロ-ピリジン:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.98(d、J=2.4Hz、1H)、8.60(d、J=2.4Hz、1H)、7.52(t、J=71.2Hz、1H)であった。
3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-5-ニトロ-ピリジン-2-オン:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.71(1H、d、J=2.4Hz)、8.36(1H、d、J=2.8Hz)、7.69(1H、t、J=59.6Hz)であった。
ステップ2:5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン
エタノール(7.5mL)および水(2.5mL)中の3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロ-ピリジン(210mg、0.9mmol)の混合物に、塩化アンモニウム(100mg、1.9mmol)および鉄(313mg、5.6mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。反応混合物は、冷却および濾過され、エタノールは、真空下で除去された。残留物は、EtOAc(3×10mL)で抽出され、組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、PE/EtOAc(3:1)で溶出され、無色の油として5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(140mg、50%収率)を得た。LC-MS:m/z 195[M+H]+であった。
エタノール(7.5mL)および水(2.5mL)中の3-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロ-ピリジン(210mg、0.9mmol)の混合物に、塩化アンモニウム(100mg、1.9mmol)および鉄(313mg、5.6mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。反応混合物は、冷却および濾過され、エタノールは、真空下で除去された。残留物は、EtOAc(3×10mL)で抽出され、組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、PE/EtOAc(3:1)で溶出され、無色の油として5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(140mg、50%収率)を得た。LC-MS:m/z 195[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(20mg、0.1mmol)が、テトラヒドロフラン(2mL)中の炭酸ビス(トリクロロメチル)(15mg、0.05mmol)およびN,N-ジエチルエタナミン(17mg、0.2mmol)の溶液に添加された。混合物は、23℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(23mg、0.1mmol)、N,N-ジエチルエタンアミン(86mg、0.8mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、0.2mmol)の溶液が添加された。得られた混合物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(11mg、26%収率)を生じた。実施例49の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(20mg、0.1mmol)が、テトラヒドロフラン(2mL)中の炭酸ビス(トリクロロメチル)(15mg、0.05mmol)およびN,N-ジエチルエタナミン(17mg、0.2mmol)の溶液に添加された。混合物は、23℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(23mg、0.1mmol)、N,N-ジエチルエタンアミン(86mg、0.8mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、0.2mmol)の溶液が添加された。得られた混合物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(11mg、26%収率)を生じた。実施例49の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例49:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.31(s、1H)、9.03(s、1H)、8.09(d、J=2.8Hz、1H)、8.03(d、J=2.4Hz、1H)、7.95(t、J=59.6Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.70(d、J=11.6Hz、1H)、4.19(d、J=11.2Hz、1H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 497[M+H]+であった。
方法F2
実施例50:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-アミノ-3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
エタノール(1.5mL)および水(0.5mL)中の3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(方法E2のステップ1、70mg、0.3mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(33mg、0.6mmol)および鉄(104mg、1.9mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。反応混合物は、冷却および濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc(3×10mL)で抽出され、組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出して、無色の油として5-アミノ-3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(20mg、26%収率)を得た。LC-MS:m/z 195[M+H]+であった。
実施例50:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-アミノ-3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
エタノール(1.5mL)および水(0.5mL)中の3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(方法E2のステップ1、70mg、0.3mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(33mg、0.6mmol)および鉄(104mg、1.9mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。反応混合物は、冷却および濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、EtOAc(3×10mL)で抽出され、組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:3)で溶出して、無色の油として5-アミノ-3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(20mg、26%収率)を得た。LC-MS:m/z 195[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
方法M1の異性体2(17mg、0.06mmol)が、THF(1mL)中のトリホスゲン(11mg、0.03mmol)およびTEA(12mg、0.12mmol)の溶液に添加された。混合物は、23℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、THF(1mL)中の5-アミノ-3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(16mg、0.1mmol)、TEA(62mg、0.6mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(15mg、0.mmol)の溶液に添加された。反応混合物は、40℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6.4mg、21%収率)を生じた。実施例50の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
方法M1の異性体2(17mg、0.06mmol)が、THF(1mL)中のトリホスゲン(11mg、0.03mmol)およびTEA(12mg、0.12mmol)の溶液に添加された。混合物は、23℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、THF(1mL)中の5-アミノ-3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(16mg、0.1mmol)、TEA(62mg、0.6mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(15mg、0.mmol)の溶液に添加された。反応混合物は、40℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6.4mg、21%収率)を生じた。実施例50の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例50:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.39(s、1H)、9.33(s、1H)、8.37(d、J=2.4Hz、1H)、8.32(d、J=2.4Hz、1H)、7.71(t、J=72.4Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.78(d、J=11.6Hz、1H)、4.25(d、J=11.6Hz、1H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 497[M+H]+であった。
方法G2
実施例51:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン
MeNH2(THF中2M、10mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(500mg、2.6mmol)の溶液が、90℃で2時間撹拌された。混合物は、濾過された。濾液は、濃縮され、黄色の固体として3-クロロ-N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン(470mg、97%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.02(s、1H)、8.28(s、1H)、5.79(s、1H)、3.17(s、3H)、LC-MS:m/z 188[M+H]+であった。
実施例51:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン
MeNH2(THF中2M、10mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(500mg、2.6mmol)の溶液が、90℃で2時間撹拌された。混合物は、濾過された。濾液は、濃縮され、黄色の固体として3-クロロ-N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン(470mg、97%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.02(s、1H)、8.28(s、1H)、5.79(s、1H)、3.17(s、3H)、LC-MS:m/z 188[M+H]+であった。
ステップ2:3-クロロ-N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン
EtOH/H2O(4:1、10mL)中の3-クロロ-N-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン(470mg、2.5mmol)の撹拌溶液に、鉄(279mg、5.0mmol)およびNH4Cl(670mg、12.5mmol)が添加された。得られた混合物は、90℃で1時間撹拌された。混合物は、濾過され、濾液は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、赤色の油として3-クロロ-N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン(160mg、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.69(s、1H)、7.06(s、1H)、4.61(s、1H)、3.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 158[M+H]+であった。
EtOH/H2O(4:1、10mL)中の3-クロロ-N-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン(470mg、2.5mmol)の撹拌溶液に、鉄(279mg、5.0mmol)およびNH4Cl(670mg、12.5mmol)が添加された。得られた混合物は、90℃で1時間撹拌された。混合物は、濾過され、濾液は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、赤色の油として3-クロロ-N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン(160mg、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.69(s、1H)、7.06(s、1H)、4.61(s、1H)、3.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 158[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(2mL)中の方法M1の異性体2(20mg、74μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(13mg、44μmol)およびTEA(11mg、111μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(2mL)中の3-クロロ-N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン(35mg、222μmol)の混合物に添加された。TEA(75mg、740μmol)およびDMAP(18mg、148μmol)が、添加され、反応混合物が、40℃で2時間撹拌された。混合物に、EtOAc(50mL)が添加され、得られた有機層は、ブライン(2×50mL)で洗浄され、乾燥させられ、濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6.6mg、19.37%収率)を生じた。実施例51の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(2mL)中の方法M1の異性体2(20mg、74μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(13mg、44μmol)およびTEA(11mg、111μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、THF(2mL)中の3-クロロ-N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン(35mg、222μmol)の混合物に添加された。TEA(75mg、740μmol)およびDMAP(18mg、148μmol)が、添加され、反応混合物が、40℃で2時間撹拌された。混合物に、EtOAc(50mL)が添加され、得られた有機層は、ブライン(2×50mL)で洗浄され、乾燥させられ、濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6.6mg、19.37%収率)を生じた。実施例51の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例51:1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:9.34(s、1H)、8.07(s、1H)、7.80(s、1H)、6.78(s、1H)、4.7(d、J=2.4Hz、1H)、4.16(d、J=2.4Hz、1H)、2.98(s、3H)、2.05(s、3H)、LC-MS:m/z 460[M+H]+であった。
方法H2
実施例52:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-2-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-ブロモ-5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
DMF(10mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、500mg、2.6mmol)の撹拌溶液に、DMF(10mL)中のNBS(682mg、3.8mmol)が0℃でゆっくりと添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、水(20mL)で希釈され、混合物は、EtOAc(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、黄色の固体として2-ブロモ-5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(560mg、72%収率)を生じた。LC-MS:m/z 274[M+H]+であった。
実施例52:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-2-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-ブロモ-5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
DMF(10mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、500mg、2.6mmol)の撹拌溶液に、DMF(10mL)中のNBS(682mg、3.8mmol)が0℃でゆっくりと添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、水(20mL)で希釈され、混合物は、EtOAc(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Na2SO4上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、黄色の固体として2-ブロモ-5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(560mg、72%収率)を生じた。LC-MS:m/z 274[M+H]+であった。
ステップ2:5-クロロ-2-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
ジオキサン(10mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(500mg、1.8mmol)の撹拌溶液に、MeOH(0.5mL)中のナトリウムメトキシド(394mg、7.3mmol)がゆっくりと添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、黄色の固体として5-クロロ-2-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(350mg、71%収率)を生じた。LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(500mg、1.8mmol)の撹拌溶液に、MeOH(0.5mL)中のナトリウムメトキシド(394mg、7.3mmol)がゆっくりと添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、EtOAc/PE(1:2)で溶出され、黄色の固体として5-クロロ-2-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(350mg、71%収率)を生じた。LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-2-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-クロロ-2-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例52の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-クロロ-2-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例52の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例52:1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.45(s、1H)、8.84(s、1H)、7.95(s、2H)、7.10(s、1H)、6.80(s、1H)、4.56(d、J=10.2Hz、1H)、4.15(s、3H)、4.08(d、J=10.2Hz、1H)、2.12(s、3H)であった。LC-MS:m/z 528[M+H]+であった。
方法I2
実施例53および54:(R)-2-クロロ-N-((S)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-((R)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(4mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)および炭酸ビス(トリクロロメチル)(13mg、43.4μmol)の撹拌溶液に、N,N-ジエチルエタンアミン(11mg、108.4μmol、15.1μL)が0℃で添加された。混合物は、28℃で0.5時間撹拌された。得られた混合物は、THF(1mL)中の3,3-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(15mg、86.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジエチルエタンアミン(73mg、722.9μmol、100.7μL)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)が添加された。混合物は、28℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、20mgの(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを生じた。LC-MS:m/z 438[M+H]+であった。
実施例53および54:(R)-2-クロロ-N-((S)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-((R)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(4mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)および炭酸ビス(トリクロロメチル)(13mg、43.4μmol)の撹拌溶液に、N,N-ジエチルエタンアミン(11mg、108.4μmol、15.1μL)が0℃で添加された。混合物は、28℃で0.5時間撹拌された。得られた混合物は、THF(1mL)中の3,3-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(15mg、86.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジエチルエタンアミン(73mg、722.9μmol、100.7μL)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)が添加された。混合物は、28℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、20mgの(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを生じた。LC-MS:m/z 438[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-((S)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-((R)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
20mgの(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、27分でアイソクラティック5%B、220/254nm、RT1:18.869、RT2:23.747、注入量:0.5ml、実行回数:9)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、18.87分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例53(11.8mg、37%収率)を得た。第2の溶出異性体(室温、23.75分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例54(5.9mg、18%収率)を白色の固体として得た。
20mgの(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、27分でアイソクラティック5%B、220/254nm、RT1:18.869、RT2:23.747、注入量:0.5ml、実行回数:9)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、18.87分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例53(11.8mg、37%収率)を得た。第2の溶出異性体(室温、23.75分)は、濃縮および凍結乾燥され、実施例54(5.9mg、18%収率)を白色の固体として得た。
実施例53:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.30(s、1H)、7.07(d、J=7.5Hz、1H)、7.01(s、1H)、4.54(d、J=11.4Hz、1H)、4.01(d、J=11.4Hz、1H)、3.76~3.79(m、1H)、2.21~2.31(m、1H)、2.00~2.08(m、1H)、1.93(s、3H)、1.76~1.88(m、4H)、1.37~1.46(m、2H)であった。LC-MS:m/z 438[M+H]+であった。
実施例54:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.30(s、1H)、7.09(br、1H)、7.01(s、1H)、4.55(d、J=10.5Hz、1H)、4.01(d、J=1.05Hz、1H)、3.75~3.79(m、1H)、2.20~2.30(m、1H)、1.60~2.16(m、8H)、1.24~1.48(m、2H)であった。LC-MS:m/z 438[M+H]+であった。
方法J2
実施例55および56:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有する混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:3-クロロ-5-ニトロ-2-ビニルピリジン
ジオキサン(20mL)および水(2mL)中の2-ブロモ-3-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(6.0g、25.2mmol)の溶液に、CsF(11.5g、75.6mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.8g、37.8mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(1.8g、2.5mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、85℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-クロロ-5-ニトロ-2-ビニル-ピリジン(3.3g、51%収率)を得た。LC-MS:m/z 185[M+H]+であった。
実施例55および56:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有する混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:3-クロロ-5-ニトロ-2-ビニルピリジン
ジオキサン(20mL)および水(2mL)中の2-ブロモ-3-クロロ-5-ニトロ-ピリジン(6.0g、25.2mmol)の溶液に、CsF(11.5g、75.6mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.8g、37.8mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(1.8g、2.5mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、85℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-クロロ-5-ニトロ-2-ビニル-ピリジン(3.3g、51%収率)を得た。LC-MS:m/z 185[M+H]+であった。
ステップ2:1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジオール
t-BuOH(40mL)および水(10mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-ビニルピリジン(3.3g、17.8mmol)の溶液に、K2O4Os・2H2O(2.3g、6.2mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(4.2g、35.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって直接精製され、黄色の固体として1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジオール(400mg、10%収率)を得た。LC-MS:m/z 219[M+H]+であった。
t-BuOH(40mL)および水(10mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-ビニルピリジン(3.3g、17.8mmol)の溶液に、K2O4Os・2H2O(2.3g、6.2mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(4.2g、35.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって直接精製され、黄色の固体として1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジオール(400mg、10%収率)を得た。LC-MS:m/z 219[M+H]+であった。
ステップ3:3-クロロ-5-ニトロ-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン
ジクロロメタン(3mL)中の1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジオール(400mg、1.8mmol)の溶液に、TBSOTf(1.4g、5.4mmol)およびDIEA(820mg、6.3mol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として67%石油エーテルおよび33%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-クロロ-5-ニトロ-2-(2,2,3,3,8,8,9,9)-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン(200mg、24%収率)を得た。LC-MS:m/z 447[M+H]+であった。
ジクロロメタン(3mL)中の1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジオール(400mg、1.8mmol)の溶液に、TBSOTf(1.4g、5.4mmol)およびDIEA(820mg、6.3mol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として67%石油エーテルおよび33%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-クロロ-5-ニトロ-2-(2,2,3,3,8,8,9,9)-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン(200mg、24%収率)を得た。LC-MS:m/z 447[M+H]+であった。
ステップ4:5-クロロ-6-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン-3-アミン
エタノール(9mL)および水(3mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン(200mg、447.0μmol)の溶液に、Fe(123mg、2.2mmol)、NH4Cl(95mg、1.7mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として67%石油エーテルおよび33%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-クロロ-6-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン-3-アミン(120mg、64%収率)を得た。LC-MS:m/z 417[M+H]+であった。
エタノール(9mL)および水(3mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン(200mg、447.0μmol)の溶液に、Fe(123mg、2.2mmol)、NH4Cl(95mg、1.7mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として67%石油エーテルおよび33%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-クロロ-6-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン-3-アミン(120mg、64%収率)を得た。LC-MS:m/z 417[M+H]+であった。
ステップ5:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデクアン-5-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン(50mg、120.0μmol)の混合物に、トリホスゲン(48mg、72.2μmol)およびTEA(41mg、180.1μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(33mg、120.0μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(121mg、1.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(42mg、240.0μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、53%収率)を得た。LC-MS:m/z 719[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(3mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン(50mg、120.0μmol)の混合物に、トリホスゲン(48mg、72.2μmol)およびTEA(41mg、180.1μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(33mg、120.0μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(121mg、1.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(42mg、240.0μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、53%収率)を得た。LC-MS:m/z 719[M+H]+であった。
ステップ6:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、69.6μmol)の溶液に、TBAF(2mL、2mmol、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で4時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NH4Cl水溶液(3×50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチルを用いた分取TLCによって精製され、30mgの粗生成物(90%純度)を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、54%収率)を得た。LC-MS:m/z 491[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2mL)中の(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、69.6μmol)の溶液に、TBAF(2mL、2mmol、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で4時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NH4Cl水溶液(3×50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチルを用いた分取TLCによって精製され、30mgの粗生成物(90%純度)を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、54%収率)を得た。LC-MS:m/z 491[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
20mgの(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IF、2x25cm、5μm、移動相A:MTBE(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:21分で10B~10B、220/254nm、RT1:12.1、RT2:14.928、注入量:1.5ml、実行回数:2)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例55を白色の固体として得た(5.0mg、19%収率)。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例56を白色の固体として得た(4.5mg、18%収率)。実施例55および56の鏡像異性体は、ステップ5で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
20mgの(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IF、2x25cm、5μm、移動相A:MTBE(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:21分で10B~10B、220/254nm、RT1:12.1、RT2:14.928、注入量:1.5ml、実行回数:2)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例55を白色の固体として得た(5.0mg、19%収率)。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例56を白色の固体として得た(4.5mg、18%収率)。実施例55および56の鏡像異性体は、ステップ5で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例55:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ9.41(s、1H)、9.34(s、1H)、8.69(d、J=2.1Hz、1H)、8.15(d、J=2.1Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.17~5.19(m、1H)、4.93~4.99(m、1H)、4.81(d、J=11.4Hz、1H)、4.67~4.71(m、1H)、4.27(d、J=11.4Hz、1H)、3.63~3.73(m、2H)、1.98(s、3H)、LC-MS:m/z 491[M+H]+であった。
実施例56:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ9.39(s、1H)、9.34(s、1H)、8.69(d、J=2.1Hz、1H)、8.15(d、J=2.1Hz、1H)、7.07(s、1H)、5.16~5.18(m、1H)、4.93~4.99(m、1H)、4.82(d、J=11.7Hz、1H)、4.67~4.71(m、1H)、4.27(d、J=11.7Hz、1H)、3.63~3.73(m、2H)、1.98(s、3H)、LC-MS:m/z 491[M+H]+であった。
方法K2
実施例57:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチル1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中のエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1.0g、7.1mmol)および2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.4g、7.1mmol)の撹拌混合物に、K2C3(2.9g、21.4mmol)が25℃で添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(150mL)で希釈された。得られた溶液は、水(2×100mL)およびブライン(2×100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてエチル1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1.4g、64%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.26(d、J=2.4Hz、1H)、8.86(s、1H)、8.76(d、J=2.1Hz、1H)、8.24(s、1H)、4.35~4.42(m、2H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 297[M+H]+であった。
実施例57:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチル1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中のエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1.0g、7.1mmol)および2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.4g、7.1mmol)の撹拌混合物に、K2C3(2.9g、21.4mmol)が25℃で添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(150mL)で希釈された。得られた溶液は、水(2×100mL)およびブライン(2×100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてエチル1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1.4g、64%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.26(d、J=2.4Hz、1H)、8.86(s、1H)、8.76(d、J=2.1Hz、1H)、8.24(s、1H)、4.35~4.42(m、2H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 297[M+H]+であった。
ステップ2:エチル1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エタノール(15mL)および水(5mL)中の1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートエチル(500mg、1.7mmol)の撹拌混合物に、Fe(282mg、5.1mmol)およびNH4Cl(459mg、8.4mmol)が25℃で添加された。混合物は、80℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてエチル1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(410mg、91%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.35(s、1H)、8.11(s、1H)、7.86(d、J=2.4Hz、1H)、7.14(d、J=2.8Hz、1H)、4.29~4.35(m、2H)、3.86(brs、2H)、1.25(t、J=6.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 267[M+H]+であった。
エタノール(15mL)および水(5mL)中の1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートエチル(500mg、1.7mmol)の撹拌混合物に、Fe(282mg、5.1mmol)およびNH4Cl(459mg、8.4mmol)が25℃で添加された。混合物は、80℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてエチル1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(410mg、91%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.35(s、1H)、8.11(s、1H)、7.86(d、J=2.4Hz、1H)、7.14(d、J=2.8Hz、1H)、4.29~4.35(m、2H)、3.86(brs、2H)、1.25(t、J=6.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 267[M+H]+であった。
ステップ3:エチル(R)-1-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108.4μmol)およびTEA(27mg、271.1μmol)が添加された。反応混合物は、25℃で30分間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートエチル(96.40mg、361.47μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、361.5μmol)およびTEA(183mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、25%石油エーテルおよび75%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、淡黄色の固体としてエチル(R)-1-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(45mg、43%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.63(br、1H)、9.34(s、1H)、8.77(s、1H)、8.69(d、J=2.1Hz、1H)、8.43(d、J=2.4Hz、1H)、8.14(s、1H)、7.06(s、1H)、4.83(d、J=8.4Hz、1H)、4.18~4.29(m、3H)、1.97(s、3H)、1.30~1.28(m、3H)であった。LC-MS:m/z 569[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108.4μmol)およびTEA(27mg、271.1μmol)が添加された。反応混合物は、25℃で30分間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートエチル(96.40mg、361.47μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、361.5μmol)およびTEA(183mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、25%石油エーテルおよび75%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、淡黄色の固体としてエチル(R)-1-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(45mg、43%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.63(br、1H)、9.34(s、1H)、8.77(s、1H)、8.69(d、J=2.1Hz、1H)、8.43(d、J=2.4Hz、1H)、8.14(s、1H)、7.06(s、1H)、4.83(d、J=8.4Hz、1H)、4.18~4.29(m、3H)、1.97(s、3H)、1.30~1.28(m、3H)であった。LC-MS:m/z 569[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中のエチル(R)-1-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(50mg、87.8μmol)の撹拌混合物に、DIBAL-H(0.45mL、9.0mmol、テトラヒドロフラン中2M)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、氷/水(30mL)の中に注がれた。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(5.3mg、11%収率)を得た。実施例57の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例57:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.37(s、1H)、8.60~8.62(m、1H)、8.38~8.43(m、2H)、8.06(s、1H)、7.71(s、1H)、7.07(s、1H)、4.96~5.02(m、1H)、4.79(d、J=11.6Hz、1H)、4.45(s、2H)、4.26(d、J=11.6Hz、1H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 527[M+H]+であった。
方法L2
実施例58:(R)-N-(2-((S)-2-アミノプロポキシ)-6-メチルピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-((6-メチル-4-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
ジオキサン(50mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-ニトロピリジン(5g、29.0mmol)の撹拌混合物に、tert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(10.2g、58.0mmol)、Pd(OAc)2(1.3g、5.8mmol)、[1,1’-ビフェニル]-2-イルジ-tert-ブチルホスファン(2.2g、7.2mmol)、およびCs2CO3(18.9g、57.8mmol)が添加された。反応混合物は、窒素下にて25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-(1-((6-メチル-4-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(4.6g、50%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.58(d、J=1.8Hz、1H)、7.25(d、J=1.8Hz、1H)、6.86(d、J=8.3Hz、1H)、4.10~4.23(m、2H)、3.81~3.91(m、1H)、2.52(d、J=0.6Hz、3H)、1.36(s、9H)、1.11(d、J=6.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 312[M+H]+であった。
実施例58:(R)-N-(2-((S)-2-アミノプロポキシ)-6-メチルピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-((6-メチル-4-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
ジオキサン(50mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-ニトロピリジン(5g、29.0mmol)の撹拌混合物に、tert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(10.2g、58.0mmol)、Pd(OAc)2(1.3g、5.8mmol)、[1,1’-ビフェニル]-2-イルジ-tert-ブチルホスファン(2.2g、7.2mmol)、およびCs2CO3(18.9g、57.8mmol)が添加された。反応混合物は、窒素下にて25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-(1-((6-メチル-4-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(4.6g、50%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.58(d、J=1.8Hz、1H)、7.25(d、J=1.8Hz、1H)、6.86(d、J=8.3Hz、1H)、4.10~4.23(m、2H)、3.81~3.91(m、1H)、2.52(d、J=0.6Hz、3H)、1.36(s、9H)、1.11(d、J=6.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 312[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(S)-(1-((4-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
メタノール(200mL)中のtert-ブチル(S)-(1-((6-メチル-4-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(1g、3.2mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(171mg、10%)が添加された。反応混合物は、1気圧の水素下にて25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-(1-((4-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(700mg、75%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:6.88(d、J=9Hz、1H)、6.01(d、J=3Hz、1H)、5.81(s、2H)、5.62(d、J=3Hz、1H)、3.91~3.95(m、2H)、3.67~3.82(m、1H)、2.14(s、3H)、1.38(s、9H)、1.06(d、J=6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 282[M+H]+であった。
メタノール(200mL)中のtert-ブチル(S)-(1-((6-メチル-4-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(1g、3.2mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(171mg、10%)が添加された。反応混合物は、1気圧の水素下にて25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-(1-((4-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(700mg、75%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:6.88(d、J=9Hz、1H)、6.01(d、J=3Hz、1H)、5.81(s、2H)、5.62(d、J=3Hz、1H)、3.91~3.95(m、2H)、3.67~3.82(m、1H)、2.14(s、3H)、1.38(s、9H)、1.06(d、J=6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 282[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル((S)-1-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
テトラヒドロフラン(8mL)中のtert-ブチル(S)-(1-((4-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(62mg、216.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、86.8μmol)およびTEA(22mg、21.8μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(40mg、145.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(36mg、290.9μmol)およびTEA(147mg、1.5mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル((S)-1-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(50mg、47%収率)を得た。LC-MS:m/z 584[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(8mL)中のtert-ブチル(S)-(1-((4-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(62mg、216.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、86.8μmol)およびTEA(22mg、21.8μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(40mg、145.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(36mg、290.9μmol)およびTEA(147mg、1.5mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル((S)-1-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(50mg、47%収率)を得た。LC-MS:m/z 584[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-N-(2-((S)-2-アミノプロポキシ)-6-メチルピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(4.8mL)中のtert-ブチル((S)-1-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(40mg、68.6μmol)の撹拌溶液に、TFA(1.2mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(2-((S)-2-アミノプロポキシ)-6-メチルピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12.5mg、37%収率)を生じた。実施例58((S)-N-(2-((S)-2-アミノプロポキシ)-6-メチルピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジクロロメタン(4.8mL)中のtert-ブチル((S)-1-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(40mg、68.6μmol)の撹拌溶液に、TFA(1.2mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(2-((S)-2-アミノプロポキシ)-6-メチルピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12.5mg、37%収率)を生じた。実施例58((S)-N-(2-((S)-2-アミノプロポキシ)-6-メチルピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例58:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.32(s、1H)、7.06(s、1H)、7.01(d、J=0.8Hz、1H)、6.94(d、J=1.2Hz、1H)、4.82~4.85(m、1H)、4.21~4.24(m、1H)、3.94~3.96(m、2H)、3.10~3.12(m、1H)、2.33(s、3H)、1.96(s、3H)、1.04(d、J=6.4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 484[M+H]+であった。
方法M2
実施例59:(R)-11-クロロ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル]-1,5,8,12-テトラザトリシクロ[7.3.0.02,6]ドデカ-2(6),7,9,11-テトラエン-5-カルボキサミド
ステップ1:メチル6-ヨードピリダジン-4-カルボキシレート
ヨウ化水素酸(30mL、57%)中のメチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(3.0g、17.4mmol)の撹拌溶液に、NaI(3.4g、23.0mmol)が添加された。反応物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、室温に冷却された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NH4Cl水溶液(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体としてメチル6-ヨードピリダジン-4-カルボキシレート(2.5g、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.61(d、J=1.8Hz、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、4.04(s、3H)であった。LC-MS:m/z 265[M+H]+であった。
実施例59:(R)-11-クロロ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル]-1,5,8,12-テトラザトリシクロ[7.3.0.02,6]ドデカ-2(6),7,9,11-テトラエン-5-カルボキサミド
ステップ1:メチル6-ヨードピリダジン-4-カルボキシレート
ステップ2:メチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中のメチル6-ヨードピリダジン-4-カルボキシレート(200mg、758μmol)の撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1,10-フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(308mg、985μmol)が窒素下で添加された。得られた溶液は、25℃で16時間撹拌された(光の除外)。反応混合物は、酢酸エチル(50mL)で希釈され、セライトを通して濾過された。有機層は、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(60mg、38%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.87(d、J=1.8Hz、1H)、8.35(d、J=1.8Hz、1H)、4.09(s、3H)であった。LC-MS:m/z 207[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中のメチル6-ヨードピリダジン-4-カルボキシレート(200mg、758μmol)の撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1,10-フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(308mg、985μmol)が窒素下で添加された。得られた溶液は、25℃で16時間撹拌された(光の除外)。反応混合物は、酢酸エチル(50mL)で希釈され、セライトを通して濾過された。有機層は、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(60mg、38%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.87(d、J=1.8Hz、1H)、8.35(d、J=1.8Hz、1H)、4.09(s、3H)であった。LC-MS:m/z 207[M+H]+であった。
ステップ3:6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン(1mL)および水(1mL)中のメチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(70mg、340μmol)の撹拌溶液に、LiOH(20mg、849μmol)が添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、水(20mL)で希釈された。pHは、HCl(6N)で2に調整された。混合物は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(35mg、53%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.95(d、J=1.8Hz、1H)、8.42(d、J=1.8Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 193[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(1mL)および水(1mL)中のメチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(70mg、340μmol)の撹拌溶液に、LiOH(20mg、849μmol)が添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、水(20mL)で希釈された。pHは、HCl(6N)で2に調整された。混合物は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(35mg、53%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.95(d、J=1.8Hz、1H)、8.42(d、J=1.8Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 193[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(1mL)中の6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(12mg、62μmol)の撹拌溶液に、DPPA(21mg、75μmol)およびTEA(32mg、312μmol)が添加された。溶液は、25℃で30分間撹拌された。方法M1の異性体2(10mg、37μmol)が、添加され、混合物が、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(7.1mg、24%収率)を生じた。実施例59の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジオキサン(1mL)中の6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(12mg、62μmol)の撹拌溶液に、DPPA(21mg、75μmol)およびTEA(32mg、312μmol)が添加された。溶液は、25℃で30分間撹拌された。方法M1の異性体2(10mg、37μmol)が、添加され、混合物が、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(7.1mg、24%収率)を生じた。実施例59の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例59:1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:9.58(d、J=2.4Hz、1H)、9.43(s、1H)、8.48(d、J=2.4Hz、1H)、6.83(s、1H)、4.86~4.92(m、1H)、4.25~4.29(m、1H)、2.07(s、3H)であった。LC-MS:m/z 466[M+H]+であった。
実施例60:(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例60の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例60:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.41(s、1H)、8.59(d、J=5.6Hz、1H)、7.69~7.72(m、2H)、6.80~6.49(m、3H)、4.57(d、J=10.4Hz、1H)、4.06(d、J=10.4Hz、1H)、2.08(s、3H)であった。LC-MS:m/z 447[M+H]+であった。
方法N2
実施例61:(R)-2-クロロ-N-(2-シアノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロo[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(250mg、1.3mmol)の撹拌溶液に、Zn(CN)2(149mg、1.3mmol)およびPd(PPh3)4(73mg、63.6μmol)が添加された。反応混合物は、窒素下にて150℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(170mg、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.21(br、2H)、7.14(d、J=2.0Hz、1H)、7.09(d、J=2.0Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 188[M+H]+であった。
実施例61:(R)-2-クロロ-N-(2-シアノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロo[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(250mg、1.3mmol)の撹拌溶液に、Zn(CN)2(149mg、1.3mmol)およびPd(PPh3)4(73mg、63.6μmol)が添加された。反応混合物は、窒素下にて150℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(170mg、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.21(br、2H)、7.14(d、J=2.0Hz、1H)、7.09(d、J=2.0Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 188[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-(2-シアノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(13mg、43.4μmol)およびTEA(11mg、108.4μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(27mg、144.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)およびTEA(73mg、723.0μmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-シアノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(5.2mg、14%収率)を得た。実施例61の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(13mg、43.4μmol)およびTEA(11mg、108.4μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(27mg、144.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)およびTEA(73mg、723.0μmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-シアノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(5.2mg、14%収率)を得た。実施例61の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例61:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.12(s、1H)、9.34(s、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.31(d、J=1.8Hz、1H)、7.11(s、1H)、4.86(d、J=11.7Hz、1H)、4.30(d、J=11.7Hz、1H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 490[M+H]+であった。
方法O2
方法P2
実施例63:(R)-2-クロロ-N-(4-クロロ-5-メトキシ-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロピリジン
250mLの丸底フラスコの中に、アセトン(100mL)および2-フルオロピリジン-3-オール(10.0g、88.4mmol)が入れられた。(ブロモメチル)ベンゼン(22.7g、132.6mmol)およびK2CO3(24.4g、176.9mmol)が、25℃で溶液の中に添加された。反応混合物は、25℃で12時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(300mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロピリジン(15.0g、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.77~7.79(m、1H)、7.35~7.48(m、5H)、7.29~7.33(m、1H)、7.07~7.12(m、1H)、5.18(s、2H)であった。LC-MS:m/z 204[M+H]+であった。
方法P2
実施例63:(R)-2-クロロ-N-(4-クロロ-5-メトキシ-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロピリジン
250mLの丸底フラスコの中に、アセトン(100mL)および2-フルオロピリジン-3-オール(10.0g、88.4mmol)が入れられた。(ブロモメチル)ベンゼン(22.7g、132.6mmol)およびK2CO3(24.4g、176.9mmol)が、25℃で溶液の中に添加された。反応混合物は、25℃で12時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(300mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロピリジン(15.0g、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.77~7.79(m、1H)、7.35~7.48(m、5H)、7.29~7.33(m、1H)、7.07~7.12(m、1H)、5.18(s、2H)であった。LC-MS:m/z 204[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(S)-3-((3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のtert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(4.1g、21.7mmol)の撹拌溶液に、NaH(1.1g、29.5mmol、鉱油中60%)が、バッチにおいて0℃で添加された。反応物は、0.5時間撹拌され、3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロピリジン(4.0g、19.7mmol)が、0℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、水(200mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(7.0g、91%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.70(dd、J=5.0、1.5Hz、1H)、7.43~7.25(m、6H)、6.89(dd、J=7.8、5.0Hz、1H)、5.44~5.53(m、1H)、5.12(s、2H)、3.58~3.62(m、1H)、3.33~3.47(m、H)、2.00~2.22(m、2H)、1.37(d、J=5.3Hz、9H)であった。LC-MS:m/z 371[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(S)-3-((3-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
500mLの丸底フラスコの中に、tert-ブチル(S)-3-((3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(18.0g、48.6mmol)、テトラヒドロフラン(140mL)、メタノール(140mL)、およびPd/C(1.8g、10%)が入れられた。フラスコは、排気され、窒素で洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気下にて25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。これは、灰白色の固体して粗tert-ブチル(S)-3-((3-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(10.0g、72%収率)をもたらした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.42(s、1H)、7.56(dd、J=4.9、1.6Hz、1H)、7.08(dd、J=7.7、1.6Hz、1H)、6.79(dd、J=7.6、4.9Hz、1H)、5.40~5.45(m、1H)、3.57~3.60(m、1H)、3.30~3.46(m、3H)、2.01~2.15(m、2H)、1.37(d、J=8.2Hz、9H)であった。LC-MS:m/z 281[M+H]+であった。
500mLの丸底フラスコの中に、tert-ブチル(S)-3-((3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(18.0g、48.6mmol)、テトラヒドロフラン(140mL)、メタノール(140mL)、およびPd/C(1.8g、10%)が入れられた。フラスコは、排気され、窒素で洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気下にて25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。これは、灰白色の固体して粗tert-ブチル(S)-3-((3-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(10.0g、72%収率)をもたらした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.42(s、1H)、7.56(dd、J=4.9、1.6Hz、1H)、7.08(dd、J=7.7、1.6Hz、1H)、6.79(dd、J=7.6、4.9Hz、1H)、5.40~5.45(m、1H)、3.57~3.60(m、1H)、3.30~3.46(m、3H)、2.01~2.15(m、2H)、1.37(d、J=8.2Hz、9H)であった。LC-MS:m/z 281[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(S)-3-((4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
水(10mL)およびテトラヒドロフラン(18mL)中のtert-ブチル(S)-3-((3-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(6.0g、19.1mmol)の撹拌混合物に、K2CO3(13.2g、95.3mmol)および1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(12.7g、95.3mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で希釈された。pHは、HCl(2N)で6~7に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.0g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 349[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル(S)-3-((4,6-ジクロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、5.7mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.4g、11.5mmol、鉱油中60%)が0℃で少しずつ添加された。MeI(1.6g、11.5mmol)が、混合物の中に添加された。反応混合物は、25℃まで温められ、12時間撹拌された。混合物は、氷/水(80mL)の中に注がれた。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((4,6-ジクロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 363[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、5.7mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.4g、11.5mmol、鉱油中60%)が0℃で少しずつ添加された。MeI(1.6g、11.5mmol)が、混合物の中に添加された。反応混合物は、25℃まで温められ、12時間撹拌された。混合物は、氷/水(80mL)の中に注がれた。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((4,6-ジクロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 363[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
40mLバイアルの中に、tert-ブチル(S)-3-((4,6-ジクロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.4g、1.1mmol)、ジフェニルメタニミン(0.2g、1.1mmol)、およびジオキサン(20mL)が、キサントホス(0.2g、330.4μmol)、Pd2(dba)3(0.2g、220.2μmol)およびCs2CO3(1.1g、3.3mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-メトキシピリジン-2)-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.4g、78.8%収率)を得た。LC-MS:m/z 508[M+H]+であった。
40mLバイアルの中に、tert-ブチル(S)-3-((4,6-ジクロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.4g、1.1mmol)、ジフェニルメタニミン(0.2g、1.1mmol)、およびジオキサン(20mL)が、キサントホス(0.2g、330.4μmol)、Pd2(dba)3(0.2g、220.2μmol)およびCs2CO3(1.1g、3.3mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-メトキシピリジン-2)-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.4g、78.8%収率)を得た。LC-MS:m/z 508[M+H]+であった。
ステップ7:tert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコの中に、tert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.4g、826.8μmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.1g、1.7mmol)、酢酸ナトリウム(0.3g、2.1mmol)、およびメタノール(20mL)が入れられた。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.3g、88%収率)を得た。LC-MS:m/z 344[M+H]+であった。
100mLの丸底フラスコの中に、tert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.4g、826.8μmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.1g、1.7mmol)、酢酸ナトリウム(0.3g、2.1mmol)、およびメタノール(20mL)が入れられた。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.3g、88%収率)を得た。LC-MS:m/z 344[M+H]+であった。
ステップ8:tert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(10mg、36.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(6mg、21.7μmol)およびTEA(6mg、54.2μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(15mg、43.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(9mg、72.3μmol)およびTEA(37mg、361.5μmol)が添加された。混合物は、60℃で12時間撹拌された。混合物は、水(10mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%ジクロロメタンおよび40%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(20mg、42%収率)を得た。LC-MS:m/z 646[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(10mg、36.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(6mg、21.7μmol)およびTEA(6mg、54.2μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(15mg、43.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(9mg、72.3μmol)およびTEA(37mg、361.5μmol)が添加された。混合物は、60℃で12時間撹拌された。混合物は、水(10mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%ジクロロメタンおよび40%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(20mg、42%収率)を得た。LC-MS:m/z 646[M+H]+であった。
ステップ9:(R)-2-クロロ-N-(4-クロロ-5-メトキシ-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(9mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(20mg、30.9μmol)の撹拌溶液に、TFA(1.9g、1.3mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(4-クロロ-5-メトキシ-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6mg、14.15%収率)を生じた。実施例63((S)-2-クロロ-N-(4-クロロ-5-メトキシ-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジクロロメタン(9mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(20mg、30.9μmol)の撹拌溶液に、TFA(1.9g、1.3mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(4-クロロ-5-メトキシ-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6mg、14.15%収率)を生じた。実施例63((S)-2-クロロ-N-(4-クロロ-5-メトキシ-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例63:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.29(s、1H)、8.27(s、1H)、7.52(s、1H)、7.04(s、1H)、5.51(s、1H)、4.93(d、J=11.6Hz、1H)、4.22(d、J=11.6Hz、1H)、3.75(s、3H)、2.92~3.07(m、4H)、2.06~2.17(m、2H)、1.93(s、3H)であった。LC-MS:m/z 546[M+H]+であった。
実施例64:(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例64の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例64の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例64:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.46(s、1H)、9.36(s、1H)、8.28(s、1H)、7.85(s、1H)、7.79(t、J=58.8Hz、1H)、7.05(s、1H)、4.70(d、J=11.4Hz、1H)、4.20(d、J=11.4Hz、1H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 436[M+H]+であった。
方法Q2
実施例65:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-(ジフルオロメチル)-4-メチルオキサゾール-5(2H)-オン
2,2-ジフルオロ酢酸無水物(62.5g、359.2mmol)が、0℃で10分にわたってゆっくりとL-アラニン(12.5g、140.4mmol)に添加された。0.5時間の付加的な撹拌後、透明な混合物は、90℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、ジクロロメタン(200mL)で希釈され、pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、を黒色の油として2-(ジフルオロメチル)-4-メチルオキサゾール-5(2H)-オン(7.1g、粗製)を生じた。生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:5.80~6.09(m、2H)、2.35(d、J=2.3Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 150[M+H]+であった。
実施例65:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-(ジフルオロメチル)-4-メチルオキサゾール-5(2H)-オン
ステップ2:2-メチレンマロン酸ジエチル
火炎乾燥した500mLの丸底フラスコが、乾燥テトラヒドロフラン(150mL)、ジイソプロピルアミン(10.1g、99.9mmol)、TFA(12.5g、109.9mmol)、マロン酸ジエチル(16.0g、99.9mmol)、およびパラホルムアルデヒド(6.0g、199.8mmol)で充填された。コンデンサーが、追加され、懸濁液が、70℃で2時間撹拌された。パラホルムアルデヒドの第2のバッチ(6.0g、199.8mmol)が、70℃でさらに6時間添加された。反応物は、真空下で濃縮された。粗混合物は、ジエチルエーテル(80mL)中で溶解された。固体は、濾別された。濾液は、1N塩酸水溶液(2×80mL)で洗浄された。水層は、組み合わせられ、ジエチルエーテル(80mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の液体として2-メチレンプロパンジオエートジエチル(19g、粗製)を生じた。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:6.52(s、2H)、4.14~4.30(m、4H)、1.18~1.34(m、6H)であった。LC-MS:m/z 173[M+H]+であった。
火炎乾燥した500mLの丸底フラスコが、乾燥テトラヒドロフラン(150mL)、ジイソプロピルアミン(10.1g、99.9mmol)、TFA(12.5g、109.9mmol)、マロン酸ジエチル(16.0g、99.9mmol)、およびパラホルムアルデヒド(6.0g、199.8mmol)で充填された。コンデンサーが、追加され、懸濁液が、70℃で2時間撹拌された。パラホルムアルデヒドの第2のバッチ(6.0g、199.8mmol)が、70℃でさらに6時間添加された。反応物は、真空下で濃縮された。粗混合物は、ジエチルエーテル(80mL)中で溶解された。固体は、濾別された。濾液は、1N塩酸水溶液(2×80mL)で洗浄された。水層は、組み合わせられ、ジエチルエーテル(80mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の液体として2-メチレンプロパンジオエートジエチル(19g、粗製)を生じた。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:6.52(s、2H)、4.14~4.30(m、4H)、1.18~1.34(m、6H)であった。LC-MS:m/z 173[M+H]+であった。
ステップ3:ジエチル2-((2-(ジフルオロメチル)-4-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート
ジクロロメタン(70mL)中の2-(ジフルオロメチル)-4-メチルオキサゾール-5(2H)-オン(7.1g、粗製)の撹拌溶液に、2-メチレンプロパンジオエートジエチル(9.8g、57.2mmol)およびTEA(7.2g、71.5mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、23℃で15時間撹拌された。反応混合物は、水(80mL)で希釈され、ジクロロメタン(2×80mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黒色油としてジエチル2-((2-(ジフルオロメチル)-4-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート(12.4g、粗製)を生じた。粗物質は、さらに精製することなく次のステップで使用された。LC-MS:m/z 322[M+H]+であった。
ジクロロメタン(70mL)中の2-(ジフルオロメチル)-4-メチルオキサゾール-5(2H)-オン(7.1g、粗製)の撹拌溶液に、2-メチレンプロパンジオエートジエチル(9.8g、57.2mmol)およびTEA(7.2g、71.5mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、23℃で15時間撹拌された。反応混合物は、水(80mL)で希釈され、ジクロロメタン(2×80mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黒色油としてジエチル2-((2-(ジフルオロメチル)-4-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート(12.4g、粗製)を生じた。粗物質は、さらに精製することなく次のステップで使用された。LC-MS:m/z 322[M+H]+であった。
ステップ4:エチル6-(ジフルオロメチル)-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート
酢酸(150mL)中のジエチル2-((2-(ジフルオロメチル)-4-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート(12.4g、粗製)の撹拌溶液に、塩酸二水素(13.8g、201.8mmol)が23℃で添加された。反応混合物は、125℃で3時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(200mL)で希釈され、pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×300mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として65%石油エーテルおよび35%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてエチル6-(ジフルオロメチル)-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(2.9g、9%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.89~8.96(m、1H)、5.96~6.32(m、1H)、4.25~4.34(m、2H)、3.58(t、J=8.0Hz、1H)、2.48~2.95(m、2H)、1.30~1.37(m、3H)であった。LC-MS:m/z 221[M+H]+であった。
酢酸(150mL)中のジエチル2-((2-(ジフルオロメチル)-4-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート(12.4g、粗製)の撹拌溶液に、塩酸二水素(13.8g、201.8mmol)が23℃で添加された。反応混合物は、125℃で3時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(200mL)で希釈され、pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×300mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として65%石油エーテルおよび35%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてエチル6-(ジフルオロメチル)-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(2.9g、9%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.89~8.96(m、1H)、5.96~6.32(m、1H)、4.25~4.34(m、2H)、3.58(t、J=8.0Hz、1H)、2.48~2.95(m、2H)、1.30~1.37(m、3H)であった。LC-MS:m/z 221[M+H]+であった。
ステップ5:エチル6-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシピリダジン-4-カルボキシレート
酢酸(25mL)中のエチル6-(ジフルオロメチル)-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(2.9g、13.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(15mL)中の臭素(2.1g、13.2mmol)の溶液が0℃で添加された。反応混合物は、23℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×200mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として6-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシピリダジン-4-カルボキシレート(1.6g、34%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.89(s、1H)、7.98(s、1H)、6.78~7.04(m、1H)、4.27(q、J=7.1Hz、2H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)であった。LC-MS:m/z
219[M+H]+であった。
酢酸(25mL)中のエチル6-(ジフルオロメチル)-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(2.9g、13.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(15mL)中の臭素(2.1g、13.2mmol)の溶液が0℃で添加された。反応混合物は、23℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×200mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として6-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシピリダジン-4-カルボキシレート(1.6g、34%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.89(s、1H)、7.98(s、1H)、6.78~7.04(m、1H)、4.27(q、J=7.1Hz、2H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)であった。LC-MS:m/z
219[M+H]+であった。
ステップ6:エチル3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート
ジオキサン(20mL)中の6-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシピリダジン-4-カルボキシレートエチル(1.6g、7.3mmol)の撹拌溶液に、三塩化ホスホリル(11.3g、73.3mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、100℃で15時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×200mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として84%石油エーテルおよび16%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の液体としてエチル3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、82%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.42(s、1H)、7.20~7.56(m、1H)、4.42(q、J=7.1Hz、2H)、1.36(t、J=7.1Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 237[M+H]+であった。
ジオキサン(20mL)中の6-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシピリダジン-4-カルボキシレートエチル(1.6g、7.3mmol)の撹拌溶液に、三塩化ホスホリル(11.3g、73.3mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、100℃で15時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×200mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として84%石油エーテルおよび16%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の液体としてエチル3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、82%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.42(s、1H)、7.20~7.56(m、1H)、4.42(q、J=7.1Hz、2H)、1.36(t、J=7.1Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 237[M+H]+であった。
ステップ7:エチル6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート
酢酸エチル(10mL)中のエチル6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(600mg、2.5mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.6mL)およびPd/C(120mg、10%)が23℃で添加された。反応混合物は、水素雰囲気(バルーン圧)下にて23℃で0.5時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の液体としてエチル6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(230mg、44%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.75(d、J=1.9Hz、1H)、8.29(d、J=2.0Hz、1H)、7.23~7.59(m、1H)、4.43(q、J=7.1Hz、2H)、1.38(t、J=7.1Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 203[M+H]+であった。
酢酸エチル(10mL)中のエチル6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(600mg、2.5mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.6mL)およびPd/C(120mg、10%)が23℃で添加された。反応混合物は、水素雰囲気(バルーン圧)下にて23℃で0.5時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の液体としてエチル6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(230mg、44%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.75(d、J=1.9Hz、1H)、8.29(d、J=2.0Hz、1H)、7.23~7.59(m、1H)、4.43(q、J=7.1Hz、2H)、1.38(t、J=7.1Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 203[M+H]+であった。
ステップ8:6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン(6mL)および水(1.5mL)の混合物中のエチル6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(230mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(81.7mg、3.4mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、徐々に23℃に温められ、1時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、次いで、水(30mL)で希釈された。pHは、HCl(1N)で2~3に調整され、酢酸エチル(3×35mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。得られた固体は、n-ペンタン(20mL)で洗浄され、灰白色の固体として6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(160mg、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.68(d、J=1.9Hz、1H)、8.21(d、J=1.9Hz、1H)、7.23~7.50(m、1H)であった。LC-MS:m/z 175[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(6mL)および水(1.5mL)の混合物中のエチル6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(230mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(81.7mg、3.4mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、徐々に23℃に温められ、1時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、次いで、水(30mL)で希釈された。pHは、HCl(1N)で2~3に調整され、酢酸エチル(3×35mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。得られた固体は、n-ペンタン(20mL)で洗浄され、灰白色の固体として6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(160mg、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.68(d、J=1.9Hz、1H)、8.21(d、J=1.9Hz、1H)、7.23~7.50(m、1H)であった。LC-MS:m/z 175[M+H]+であった。
ステップ9:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド。
ジオキサン(8mL)中の6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(60mg、344.8μmol)の撹拌溶液に、方法M1の異性体2(95.2mg、344.8μmol)、TEA(174.1mg、1.7mmol)、およびDPPA(106.3mg、413.8μmol)が添加された。混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、110mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(31.8mg、20.6%収率)を生じた。実施例65の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジオキサン(8mL)中の6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(60mg、344.8μmol)の撹拌溶液に、方法M1の異性体2(95.2mg、344.8μmol)、TEA(174.1mg、1.7mmol)、およびDPPA(106.3mg、413.8μmol)が添加された。混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、110mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(31.8mg、20.6%収率)を生じた。実施例65の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例65:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.93(s、1H)、9.51(d、J=2.5Hz、1H)、9.35(s、1H)、8.21(d、J=2.5Hz、1H)、7.07~7.40(m、2H)、4.88(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.6Hz、1H)1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 448[M+H]+であった。
方法R2
実施例66:(R)-2-クロロ-N-(5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
ジクロロメタン(50mL)中の2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(3.0g、18.5mmol)の溶液に、ジクロロメタン(50mL)中の臭素(3.0g、18.5mmol)の溶液が0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で24時間撹拌された。有機溶液は、飽和NH4Cl水溶液(100mL)、水(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(4.0g、81%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.40(s、1H)、7.10(s、1H)、6.88(s、2H)であった。LC-MS:m/z 241[M+H]+であった。
実施例66:(R)-2-クロロ-N-(5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
ジクロロメタン(50mL)中の2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(3.0g、18.5mmol)の溶液に、ジクロロメタン(50mL)中の臭素(3.0g、18.5mmol)の溶液が0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で24時間撹拌された。有機溶液は、飽和NH4Cl水溶液(100mL)、水(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(4.0g、81%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.40(s、1H)、7.10(s、1H)、6.88(s、2H)であった。LC-MS:m/z 241[M+H]+であった。
ステップ2:5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
メタノール(5mL)中の5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(200mg、829.8μmol)の混合物に、臭化銅(I)(71.4mg、497.9μmol)、Cs2CO3(541mg、1.7mmol)、および1,10-フェナントロリン(45mg、248.9μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、ピンク色の固体として5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(60mg、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.99(s、1H)、6.96(s、1H)、6.20(s、2H)、3.90(s、3H)であった。LC-MS:m/z 193[M+H]+であった。
メタノール(5mL)中の5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(200mg、829.8μmol)の混合物に、臭化銅(I)(71.4mg、497.9μmol)、Cs2CO3(541mg、1.7mmol)、および1,10-フェナントロリン(45mg、248.9μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、ピンク色の固体として5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(60mg、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.99(s、1H)、6.96(s、1H)、6.20(s、2H)、3.90(s、3H)であった。LC-MS:m/z 193[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(13mg、43.4μmol)およびTEA(11mg、108.4μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(25mg、130.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)およびTEA(73mg、723.0μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20.4mg、57%収率)を得た。実施例66の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(13mg、43.4μmol)およびTEA(11mg、108.4μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(25mg、130.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)およびTEA(73mg、723.0μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20.4mg、57%収率)を得た。実施例66の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例66:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.31(s、1H)、8.86(s、1H)、8.52(s、1H)、8.40(s、1H)、7.07(s、1H)、4.96(d、J=11.2Hz、1H)、4.32(d、J=11.6Hz、1H)、4.09(s、3H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 495[M+H]+であった。
方法S2
実施例67:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロプロピル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン
テトラヒドロフラン(150mL)中の5-ブロモ-3-クロロ-ピリジン-2-カルボニトリル(15.0g、68.9mmol)の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(34.8mL、308.4mmol、テトラヒドロフラン中1M)が0℃で滴下して添加された。混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、0℃における飽和NH4Cl水溶液(200mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン(6g、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.59(d、J=2.0Hz、1H)、7.97(d、J=2.0Hz、1H)、2.66(s、3H)であった。LC-MS:m/z 234[M+H]+であった。
実施例67:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロプロピル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン
テトラヒドロフラン(150mL)中の5-ブロモ-3-クロロ-ピリジン-2-カルボニトリル(15.0g、68.9mmol)の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(34.8mL、308.4mmol、テトラヒドロフラン中1M)が0℃で滴下して添加された。混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、0℃における飽和NH4Cl水溶液(200mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン(6g、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.59(d、J=2.0Hz、1H)、7.97(d、J=2.0Hz、1H)、2.66(s、3H)であった。LC-MS:m/z 234[M+H]+であった。
ステップ2:5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)-3-クロロピリジン
ジクロロメタン(100mL)中の1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン(2.0g、8.4mmol)の撹拌溶液に、TEA(2.5g、25.3mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(2.9g、10.9mmol)が添加された。混合物は、25℃で6時間撹拌された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)-3-クロロピリジン(2.5g、84%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.52(d、J=2.1Hz、1H)、7.87(d、J=2.1Hz、1H)、4.82(d、J=1.8Hz、1H)、4.77(d、J=1.8Hz、1H)、0.92(s、9H)、0.17(s、6H)であった。LC-MS:m/z 348[M+H]+であった。
ジクロロメタン(100mL)中の1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン(2.0g、8.4mmol)の撹拌溶液に、TEA(2.5g、25.3mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(2.9g、10.9mmol)が添加された。混合物は、25℃で6時間撹拌された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)-3-クロロピリジン(2.5g、84%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.52(d、J=2.1Hz、1H)、7.87(d、J=2.1Hz、1H)、4.82(d、J=1.8Hz、1H)、4.77(d、J=1.8Hz、1H)、0.92(s、9H)、0.17(s、6H)であった。LC-MS:m/z 348[M+H]+であった。
ステップ3:5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-3-クロロピリジン
ジエチルエーテル(16mL)中の5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)-3-クロロピリジン(1.0g、2.8mmol)およびジエチル亜鉛(8.5mL、8.6mmol、ヘキサン中1M)の撹拌溶液に、ジエチルエーテル(0℃で16mL)中のジヨードメタン(2.4g、8.9mmol)の溶液が1時間にわたって滴下して添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応物は、メタノール(50mL)の添加によって急冷された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-3-クロロピリジン(280mg、27%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.47(d、J=2.0Hz、1H)、7.89(d、J=2.0Hz、1H)、1.11~1.14(m、4H)、0.78(s、9H)、0.10(s、6H)であった。LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
ジエチルエーテル(16mL)中の5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)-3-クロロピリジン(1.0g、2.8mmol)およびジエチル亜鉛(8.5mL、8.6mmol、ヘキサン中1M)の撹拌溶液に、ジエチルエーテル(0℃で16mL)中のジヨードメタン(2.4g、8.9mmol)の溶液が1時間にわたって滴下して添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応物は、メタノール(50mL)の添加によって急冷された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-3-クロロピリジン(280mg、27%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.47(d、J=2.0Hz、1H)、7.89(d、J=2.0Hz、1H)、1.11~1.14(m、4H)、0.78(s、9H)、0.10(s、6H)であった。LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
ステップ4:N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン
ジオキサン(4mL)中の5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-3-クロロピリジン(300mg、826.9μmol)およびジフェニルメタニミン(80mg、992.3μmol)の撹拌溶液に、キサントホス(143mg、248.0μmol)、Pd2(dba)3(95mg、165.4μmol)、およびCs2CO3(808mg、2.4mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてN-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(170mg、44%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.72~7.83(m、4H)、7.38~7.54(m、5H)、7.06~7.14(m、3H)、1.01~1.07(m、4H)、0.77(s、9H)、0.21(s、6H)であった。LC-MS:m/z 463[M+H]+であった。
ジオキサン(4mL)中の5-ブロモ-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-3-クロロピリジン(300mg、826.9μmol)およびジフェニルメタニミン(80mg、992.3μmol)の撹拌溶液に、キサントホス(143mg、248.0μmol)、Pd2(dba)3(95mg、165.4μmol)、およびCs2CO3(808mg、2.4mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてN-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(170mg、44%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.72~7.83(m、4H)、7.38~7.54(m、5H)、7.06~7.14(m、3H)、1.01~1.07(m、4H)、0.77(s、9H)、0.21(s、6H)であった。LC-MS:m/z 463[M+H]+であった。
ステップ5:6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-アミン
50mLの丸底フラスコの中に、N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(200mg、431.8μmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(60mg、863.4μmol)、酢酸ナトリウム(141mg、1.7mmol)、およびメタノール(10mL)が入れられた。混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-アミン(70mg、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ7.92(s、1H)、7.04(s、1H)、3.87(s、2H)、1.03~1.11(m、4H)、0.78(s、9H)、0.10(s、6H)であった。LC-MS:m/z 299[M+H]+であった。
50mLの丸底フラスコの中に、N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(200mg、431.8μmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(60mg、863.4μmol)、酢酸ナトリウム(141mg、1.7mmol)、およびメタノール(10mL)が入れられた。混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-アミン(70mg、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ7.92(s、1H)、7.04(s、1H)、3.87(s、2H)、1.03~1.11(m、4H)、0.78(s、9H)、0.10(s、6H)であった。LC-MS:m/z 299[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(17mg、61.4μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(10mg、36.8μmol)およびTEA(9mg、92.1μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-アミン(18mg、61.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(15mg、122.9μmol)およびTEA(62mg、614.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(10mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、黄色の油として(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16mg、43%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.37(s、1H)、9.32(s、1H)、8.59(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(d、J=2.4Hz、1H)、7.04(s、1H)、4.79(d、J=11.6Hz、1H)、4.24(d、J=11.6Hz、1H)、1.94(s、3H)、1.00~1.06(m、2H)、0.80-0.86(m、2H)、0.74(s、9H)、0.15(s、6H)であった。LC-MS:m/z 601[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(17mg、61.4μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(10mg、36.8μmol)およびTEA(9mg、92.1μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-アミン(18mg、61.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(15mg、122.9μmol)およびTEA(62mg、614.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(10mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、黄色の油として(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16mg、43%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.37(s、1H)、9.32(s、1H)、8.59(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(d、J=2.4Hz、1H)、7.04(s、1H)、4.79(d、J=11.6Hz、1H)、4.24(d、J=11.6Hz、1H)、1.94(s、3H)、1.00~1.06(m、2H)、0.80-0.86(m、2H)、0.74(s、9H)、0.15(s、6H)であった。LC-MS:m/z 601[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロプロピル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(10mg、16.6μmol)の撹拌溶液に、TBAF(166uL、166μmol、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で48時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、粗生成物(20mg)を得た。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロプロピル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.9mg、23%収率)を生じた。実施例67の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(10mg、16.6μmol)の撹拌溶液に、TBAF(166uL、166μmol、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で48時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、粗生成物(20mg)を得た。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロプロピル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.9mg、23%収率)を生じた。実施例67の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例67:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.37(s、1H)、9.33(s、1H)、8.58(d、J=2.0Hz、1H)、8.15(d、J=2.0Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.95(s、1H)、4.81(d、J=11.6Hz、1H)、4.25(d、J=11.6Hz、1H)、1.97(s、3H)、0.96~1.02(m、4H)であった。LC-MS:m/z 487[M+H]+であった。
方法T2
実施例68および69:(R)-2-クロロ-N-(2-((S)-1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(2-((R)-1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一の鏡像異性体。
ステップ1:2-(1-エトキシビニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(1g、5.1mmol)の混合物に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(2.2g、6.1mmol)、CsF(1.7g、11.2mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(178mg、254.4μmol)が窒素雰囲気下にて添加された。得られた混合物は、100℃で7時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-(1-エトキシビニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(0.8g、68%収率)を得た。LC-MS:m/z 233[M+H]+であった。
ステップ1:2-(1-エトキシビニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(1g、5.1mmol)の混合物に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(2.2g、6.1mmol)、CsF(1.7g、11.2mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(178mg、254.4μmol)が窒素雰囲気下にて添加された。得られた混合物は、100℃で7時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-(1-エトキシビニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(0.8g、68%収率)を得た。LC-MS:m/z 233[M+H]+であった。
ステップ2:1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン
テトラヒドロフラン(15mL)中の2-(1-エトキシビニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(700mg、3.0mmol)の溶液に、HCl(水溶液)(7.5mL、1M)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機溶液は、ブライン(150mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(600mg、92%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.37(d、J=2.4Hz、1H)、7.02(d、J=2.4Hz、1H)、4.60(s、2H)、2.70(s、3H)であった。LC-MS:m/z 205[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(15mL)中の2-(1-エトキシビニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(700mg、3.0mmol)の溶液に、HCl(水溶液)(7.5mL、1M)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機溶液は、ブライン(150mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(600mg、92%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.37(d、J=2.4Hz、1H)、7.02(d、J=2.4Hz、1H)、4.60(s、2H)、2.70(s、3H)であった。LC-MS:m/z 205[M+H]+であった。
ステップ3:1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール
メタノール(10mL)中の1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(600mg、2.9mmol)の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(133mg、3.5mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。水(10mL)が、添加され、得られた混合物は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(450mg、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:6.87(d、J=2.1Hz、1H)、6.80(d、J=2.1Hz、1H)、4.71(q、J=6.6Hz、1H)、1.40(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 207[M+H]+であった。
メタノール(10mL)中の1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(600mg、2.9mmol)の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(133mg、3.5mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。水(10mL)が、添加され、得られた混合物は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(450mg、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:6.87(d、J=2.1Hz、1H)、6.80(d、J=2.1Hz、1H)、4.71(q、J=6.6Hz、1H)、1.40(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 207[M+H]+であった。
ステップ4:2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
テトラヒドロフラン(10mL)中の1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(450mg、2.2mmol)の溶液に、イミダゾール(446mg、6.5mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(395mg、2.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で18時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(500mg、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:6.80(d、J=2.0Hz、1H)、6.75(d、J=2.4Hz、1H)、6.58(s、2H)、4.71(q、J=6.4Hz、1H)、1.31(d、J=6.4Hz、3H)、0.89(s、9H)、0.06(s、3H)、0.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 321[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(10mL)中の1-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(450mg、2.2mmol)の溶液に、イミダゾール(446mg、6.5mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(395mg、2.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で18時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(500mg、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:6.80(d、J=2.0Hz、1H)、6.75(d、J=2.4Hz、1H)、6.58(s、2H)、4.71(q、J=6.4Hz、1H)、1.31(d、J=6.4Hz、3H)、0.89(s、9H)、0.06(s、3H)、0.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 321[M+H]+であった。
ステップ5:(8R)-N-(2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(139mg、433.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、216.9μmol)およびTEA(55mg、542.2μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で2時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(100mg、361.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(88mg、722.9μmol)およびTEA(366mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-N-(2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(145mg、64%収率)を得た。LC-MS:m/z 623[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(139mg、433.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、216.9μmol)およびTEA(55mg、542.2μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で2時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(100mg、361.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(88mg、722.9μmol)およびTEA(366mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-N-(2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(145mg、64%収率)を得た。LC-MS:m/z 623[M+H]+であった。
ステップ6:(8R)-2-クロロ-N-(2-(1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2.0mL)中の(8R)-N-(2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(140mg、222.4μmol)の混合物に、TFA(2.0mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(2-(1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:9.37(s、1H)、8.04~7.99(m、2H)、6.78~6.77(m、1H)、4.90~4.82(m、2H)、4.21(d、J=11.6Hz、1H)、2.03(s、3H)、1.48(d、J=6.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 509[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2.0mL)中の(8R)-N-(2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(140mg、222.4μmol)の混合物に、TFA(2.0mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(2-(1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:9.37(s、1H)、8.04~7.99(m、2H)、6.78~6.77(m、1H)、4.90~4.82(m、2H)、4.21(d、J=11.6Hz、1H)、2.03(s、3H)、1.48(d、J=6.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 509[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(2-((S)-1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(2-((R))-1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための胸像異性体の分離
80mgの(8R)-2-クロロ-N-(2-(1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALCEL OD-H、2*25mm、5μm、移動相A:Hex(0.3%IPA)--HPLC、移動相B:IPA--HPLC、流速:20mL/分、勾配:29分で10B~10B、220/254nm、RT1:18.215、RT2:22.902、注入量:0.3ml、実行回数:15)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例68(14.4mg、18%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例69(13.5mg、17%収率)を白色の固体として得た。実施例68および69の鏡像異性体は、ステップ5で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
80mgの(8R)-2-クロロ-N-(2-(1-ヒドロキシエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALCEL OD-H、2*25mm、5μm、移動相A:Hex(0.3%IPA)--HPLC、移動相B:IPA--HPLC、流速:20mL/分、勾配:29分で10B~10B、220/254nm、RT1:18.215、RT2:22.902、注入量:0.3ml、実行回数:15)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例68(14.4mg、18%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例69(13.5mg、17%収率)を白色の固体として得た。実施例68および69の鏡像異性体は、ステップ5で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例68:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.73(s、1H)、9.36(s、1H)、8.05(d、J=1.6Hz、1H)、8.01(d、J=1.6Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.65(d、J=4.0Hz、1H)、4.90(d、J=11.6Hz、1H)、4.74~4.76(m、1H)、4.28(d、J=11.6Hz、1H)、1.96(s、3H)、1.37(d、J=6.4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 509[M+H]+であった。
実施例69:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.74(s、1H)、9.36(s、1H)、8.04(d、J=2.0Hz、1H)、8.01(d、J=2.0Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.65(d、J=4.2Hz、1H)、4.89(d、J=11.6Hz、1H)、4.72~4.76(m、1H)、4.28(d、J=11.6Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.37(d、J=6.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 509[M+H]+であった。
方法U2
実施例70および71:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:2-(4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン
アセトニトリル(100mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(5g、25.9mmol)の撹拌溶液に、4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール(4.2g、28.5mmol)およびK2CO3(7.2g、51.8mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で16時間撹拌された。反応混合物は、濾過され、酢酸エチル(3×50mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-(4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(3.6g、62%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.39(d、J=3Hz、1H)、9.16(d、J=3Hz、1H)、8.55(s、1H)、LC-MS:m/z 304[M+H]+であった。
実施例70および71:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:2-(4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン
アセトニトリル(100mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(5g、25.9mmol)の撹拌溶液に、4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール(4.2g、28.5mmol)およびK2CO3(7.2g、51.8mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で16時間撹拌された。反応混合物は、濾過され、酢酸エチル(3×50mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-(4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(3.6g、62%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.39(d、J=3Hz、1H)、9.16(d、J=3Hz、1H)、8.55(s、1H)、LC-MS:m/z 304[M+H]+であった。
ステップ2:3-クロロ-5-ニトロ-2-(4-ビニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
ジオキサン(60mL)および水(6mL)中の2-(4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(3.0g、9.9mmol)の溶液に、CsF(4.5g、29.7mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.3g、14.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.7g、1.0mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、85℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-クロロ-5-ニトロ-2-(4-ビニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2)を-イル)ピリジン(690mg、28%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.39(d、J=4Hz、1H)、9.11(d、J=4Hz、1H)、8.56(s、1H)、6.83~7.39(m、1H)、6.13~6.18(m、1H)、5.63~5.74(m、1H)、LC-MS:m/z 252[M+H]+であった。
ジオキサン(60mL)および水(6mL)中の2-(4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(3.0g、9.9mmol)の溶液に、CsF(4.5g、29.7mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.3g、14.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.7g、1.0mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、85℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-クロロ-5-ニトロ-2-(4-ビニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2)を-イル)ピリジン(690mg、28%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.39(d、J=4Hz、1H)、9.11(d、J=4Hz、1H)、8.56(s、1H)、6.83~7.39(m、1H)、6.13~6.18(m、1H)、5.63~5.74(m、1H)、LC-MS:m/z 252[M+H]+であった。
ステップ3:1-(2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1,2-ジオール
tert-ブタノール(12mL)および水(3mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(4-ビニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(690mg、2.7mmol)の溶液に、K2O4Os.2H2O(354mg、1mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(632mg、5.4mmol)が添加された。反応溶液は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%メタノールおよび20%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として1-(2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1,2-ジオール(500mg、61%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.38(d、J=3Hz、1H)、9.11(d、J=3Hz、1H)、8.2(s、1H)、5.71~5.73(m、1H)、4.80~4.95(m、2H)、3.61~3.69(m、2H)、LC-MS:m/z 286[M+H]+であった。
tert-ブタノール(12mL)および水(3mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(4-ビニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(690mg、2.7mmol)の溶液に、K2O4Os.2H2O(354mg、1mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(632mg、5.4mmol)が添加された。反応溶液は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%メタノールおよび20%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として1-(2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1,2-ジオール(500mg、61%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.38(d、J=3Hz、1H)、9.11(d、J=3Hz、1H)、8.2(s、1H)、5.71~5.73(m、1H)、4.80~4.95(m、2H)、3.61~3.69(m、2H)、LC-MS:m/z 286[M+H]+であった。
ステップ4:3-クロロ-5-ニトロ-2-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
ジクロロメタン(34mL)中の1-(2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1,2-ジオール(500mg、1.8mmol)の溶液に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(2.1g、8.1mmol)およびDIEA(1.6g、12.3mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄された。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-クロロ-5-ニトロ-2-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(700mg、79%収率)を得た。LC-MS:m/z 513[M+H]+であった。
ジクロロメタン(34mL)中の1-(2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1,2-ジオール(500mg、1.8mmol)の溶液に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(2.1g、8.1mmol)およびDIEA(1.6g、12.3mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄された。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-クロロ-5-ニトロ-2-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(700mg、79%収率)を得た。LC-MS:m/z 513[M+H]+であった。
ステップ5:5-クロロ-6-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
エタノール(9mL)および水(3mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン(200mg、390.0μmol)の溶液に、Fe(108mg、2.0mmol)およびNH4Cl(83mg、1.6mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-クロロ-6-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(120mg、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 7.91(s、1H)、7.82(d、J=3Hz、1H)、7.19(d、J=3Hz、1H)、6.17(s、1H)、4.95~4.98(m、1H)、3.77~3.79(m、2H)、0.85(s、18H)、0.08(s、12H)、LC-MS:m/z 483[M+H]+であった。
エタノール(9mL)および水(3mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)ピリジン(200mg、390.0μmol)の溶液に、Fe(108mg、2.0mmol)およびNH4Cl(83mg、1.6mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-クロロ-6-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(120mg、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 7.91(s、1H)、7.82(d、J=3Hz、1H)、7.19(d、J=3Hz、1H)、6.17(s、1H)、4.95~4.98(m、1H)、3.77~3.79(m、2H)、0.85(s、18H)、0.08(s、12H)、LC-MS:m/z 483[M+H]+であった。
ステップ6:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の5-クロロ-6-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(53mg、109.7μmol)の混合物に、トリホスゲン(13mg、43.5μmol)およびTEA(11mg、180.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(121mg、725μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.9μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。残留物は、水(50mL)で希釈され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミド(40mg、70%収率)を得た。LC-MS:m/z 786[M+H]+であった。
ステップ7:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミド(40mg、51.0μmol)の溶液に、TBAF(0.5mL、510μmol、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で4時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NH4Cl水溶液(3×50mL)で洗浄された。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチルを用いた分取TLCによって精製され、30mgの粗生成物(90%純度)を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミド(20mg、71%収率)を得た。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(2,2,3,3,8,8,9,9-オクタメチル-4,7-ジオキサ-3,8-ジシラデカン-5-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミド(40mg、51.0μmol)の溶液に、TBAF(0.5mL、510μmol、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で4時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NH4Cl水溶液(3×50mL)で洗浄された。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチルを用いた分取TLCによって精製され、30mgの粗生成物(90%純度)を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミド(20mg、71%収率)を得た。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
ステップ8:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
20mgの(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:30分で30B~30B、220/254nm、RT1:20.983、RT2:25.151、注入量:0.7ml、実行回数:4)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例70(4.3mg、10%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例71(5mg、10%収率)を白色の固体として得た。実施例70および71の鏡像異性体は、ステップ6で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
20mgの(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:30分で30B~30B、220/254nm、RT1:20.983、RT2:25.151、注入量:0.7ml、実行回数:4)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例70(4.3mg、10%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例71(5mg、10%収率)を白色の固体として得た。実施例70および71の鏡像異性体は、ステップ6で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例70:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.66(s、1H)、9.36(s、1H)、8.73(d、J=2.4Hz、1H)、8.49(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.07(s、1H)、5.59(d、J=5.2Hz、1H)、4.83~4.89(m、2H)、4.77~4.78(m、1H)、4.30(d、J=12Hz、1H)、3.61~3.67(m、2H)、1.98(s、3H)、LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
実施例71:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.66(s、1H)、9.36(s、1H)、8.73(d、J=2.4Hz、1H)、8.49(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.07(s、1H)、5.59(d、J=5.2Hz、1H)、4.83~4.89(m、2H)、4.77~4.78(m、1H)、4.30(d、J=12Hz、1H)、3.63~3.67(m、2H)、1.98(s、3H)、LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
方法V2
実施例72:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン
テトラヒドロフラン(20mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリノニトリル(2.0g、9.2mmol)の撹拌溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム(2.5g、18.4mmol)が0℃で滴下して添加された。混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、0℃における飽和NH4Cl水溶液(40mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン(1.7g、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.63(d、J=2.0Hz、1H)、7.98(d、J=2.0Hz、1H)、2.88~2.97(m、1H)、1.22~1.34(m、2H)、1.06~1.19(m、2H)であった。LC-MS:m/z 260、262[M+H]+であった。
実施例72:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン
テトラヒドロフラン(20mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリノニトリル(2.0g、9.2mmol)の撹拌溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム(2.5g、18.4mmol)が0℃で滴下して添加された。混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、0℃における飽和NH4Cl水溶液(40mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン(1.7g、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.63(d、J=2.0Hz、1H)、7.98(d、J=2.0Hz、1H)、2.88~2.97(m、1H)、1.22~1.34(m、2H)、1.06~1.19(m、2H)であった。LC-MS:m/z 260、262[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(5-クロロ-6-(シクロプロパンカルボニル)ピリジン-3-イル)カルバメート
ジオキサン(30mL)中の(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン(1.4g、5.3mmol)およびカルバミン酸tert-ブチル(944mg、8.0mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(932mg、1.6mmol)、Pd2(dba)3(618mg、1.1mmol)、およびCs2CO3(5.2g、16.1mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、90℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(シクロプロパンカルボニル)ピリジン-3-イル)カルバメート(1g、62%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.40(d、J=2.4Hz、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、3.00~3.10(m、1H)、1.52(s、9H)、1.22~1.27(m、2H)、1.02~1.09(m、2H)であった。LC-MS:m/z 297[M+H]+であった。
ジオキサン(30mL)中の(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン(1.4g、5.3mmol)およびカルバミン酸tert-ブチル(944mg、8.0mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(932mg、1.6mmol)、Pd2(dba)3(618mg、1.1mmol)、およびCs2CO3(5.2g、16.1mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、90℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(シクロプロパンカルボニル)ピリジン-3-イル)カルバメート(1g、62%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.40(d、J=2.4Hz、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、3.00~3.10(m、1H)、1.52(s、9H)、1.22~1.27(m、2H)、1.02~1.09(m、2H)であった。LC-MS:m/z 297[M+H]+であった。
ステップ3:(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン
ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-6-(シクロプロパンカルボニル)ピリジン-3-イル)カルバメート(400mg、1.3mmol)の撹拌溶液に、TFA(4mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン(170mg、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.02(d、J=2.4Hz、1H)、7.00(d、J=2.4Hz、1H)、3.53~4.26(m、2H)、3.04~3.26(m、1H)、1.16~1.26(m、2H)、0.96~1.06(m、2H)であった。LC-MS:m/z 197[M+H]+であった。
ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-6-(シクロプロパンカルボニル)ピリジン-3-イル)カルバメート(400mg、1.3mmol)の撹拌溶液に、TFA(4mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン(170mg、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.02(d、J=2.4Hz、1H)、7.00(d、J=2.4Hz、1H)、3.53~4.26(m、2H)、3.04~3.26(m、1H)、1.16~1.26(m、2H)、0.96~1.06(m、2H)であった。LC-MS:m/z 197[M+H]+であった。
ステップ4:(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノール
メタノール(4mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン(210mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(48mg、1.3mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水/氷(10mL)で急冷された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノール(140mg、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.05(d、J=2.4Hz、1H)、4.38(d、J=8.0Hz、1H)、1.30~1.44(m、1H)、0.94~1.09(m、1H)、0.27~0.64(m、3H)であった。LC-MS:m/z 199[M+H]+であった。
メタノール(4mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン(210mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(48mg、1.3mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水/氷(10mL)で急冷された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノール(140mg、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.05(d、J=2.4Hz、1H)、4.38(d、J=8.0Hz、1H)、1.30~1.44(m、1H)、0.94~1.09(m、1H)、0.27~0.64(m、3H)であった。LC-MS:m/z 199[M+H]+であった。
ステップ5:6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノール(130mg、654.4μmol)の溶液に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(542mg、3.6mmol)およびイミダゾール(300mg、4.4mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(40mg、19%収率)を得た。LC-MS:m/z 313[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノール(130mg、654.4μmol)の溶液に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(542mg、3.6mmol)およびイミダゾール(300mg、4.4mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(40mg、19%収率)を得た。LC-MS:m/z 313[M+H]+であった。
ステップ6:(8R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(28mg、101.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(18mg、60.7μmol)およびTEA(11mg、107.7μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(38mg、121.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N--ジメチルピリジン-4-アミン(24mg、202.3μmol)およびTEA(102mg、1.0mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(10mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、32%収率)を得た。LC-MS:m/z 615[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(28mg、101.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(18mg、60.7μmol)およびTEA(11mg、107.7μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(38mg、121.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N--ジメチルピリジン-4-アミン(24mg、202.3μmol)およびTEA(102mg、1.0mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(10mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、32%収率)を得た。LC-MS:m/z 615[M+H]+であった。
ステップ7:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の(8R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、24.3μmol)の撹拌溶液に、TBAF(244μL、244μmol、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で48時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として酢酸エチル(100%)を使用する分取TLCによって精製され、10mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2.8mg、22%収率)を生じた。実施例72の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(4mL)中の(8R)-N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、24.3μmol)の撹拌溶液に、TBAF(244μL、244μmol、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で48時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として酢酸エチル(100%)を使用する分取TLCによって精製され、10mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2.8mg、22%収率)を生じた。実施例72の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例72:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.38(s、1H)、9.33(s、1H)、8.69(t、J=2.0Hz、1H)、8.14(t、J=2.0Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.16(d、J=6.4Hz、1H)、4.77~4.85(m、1H)、4.20~4.35(m、2H)、1.98(s、3H)、1.31~1.44(m、1H)、0.19~0.53(m、4H)であった。LC-MS:m/z 501[M+H]+であった。
方法W2
実施例73:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート
テトラヒドロフラン(50mL)中のメチル(S)-2-ヒドロキシプロパノエート(2.0g、19.2mmol)およびイミダゾール(3.9g、57.6mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(3.5g、23.0mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、無色の油として、精製を伴わずに次のステップに使用されたメチル(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート(4.0g、95%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:4.34(q、J=6.8Hz、1H)、3.72(s、3H)、1.39(d、J=6.8Hz、3H)、0.91(s、9H)、0.11(s、3H)、0.09(s、3H)。
実施例73:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート
テトラヒドロフラン(50mL)中のメチル(S)-2-ヒドロキシプロパノエート(2.0g、19.2mmol)およびイミダゾール(3.9g、57.6mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(3.5g、23.0mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、無色の油として、精製を伴わずに次のステップに使用されたメチル(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート(4.0g、95%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:4.34(q、J=6.8Hz、1H)、3.72(s、3H)、1.39(d、J=6.8Hz、3H)、0.91(s、9H)、0.11(s、3H)、0.09(s、3H)。
ステップ2:(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール
テトラヒドロフラン(20mL)中のメチル(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート(2.0g、9.2mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム(399mg、18.3mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール(1.3g、44%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:4.61(t、J=5.6Hz、1H)、3.70~3.75(m、1H)、3.28~3.35(m、1H)、3.14~3.23(m、1H)、1.09(d、J=6.4Hz、3H)、0.90(s、9H)、0.05(s、6H)であった。
テトラヒドロフラン(20mL)中のメチル(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート(2.0g、9.2mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム(399mg、18.3mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール(1.3g、44%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:4.61(t、J=5.6Hz、1H)、3.70~3.75(m、1H)、3.28~3.35(m、1H)、3.14~3.23(m、1H)、1.09(d、J=6.4Hz、3H)、0.90(s、9H)、0.05(s、6H)であった。
ステップ3:(S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール(1.5g、7.9mmol)の撹拌溶液に、NaH(473mg、11.8mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。次いで、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.5g、7.9mmol)が、添加され、反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%石油エーテルおよび5%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(600mg、16%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.93~8.96(m、1H)、8.47~8.44(m、1H)、4.44(dd、J=10.8、7.2Hz、1H)、4.31(dd、J=10.8、4.4Hz、1H)、4.21~4.25(m、1H)、1.26(d、J=6.4Hz、3H)、0.87(s、9H)、0.06(s、3H)、0.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 347[M+H]+.
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール(1.5g、7.9mmol)の撹拌溶液に、NaH(473mg、11.8mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。次いで、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.5g、7.9mmol)が、添加され、反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%石油エーテルおよび5%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(600mg、16%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.93~8.96(m、1H)、8.47~8.44(m、1H)、4.44(dd、J=10.8、7.2Hz、1H)、4.31(dd、J=10.8、4.4Hz、1H)、4.21~4.25(m、1H)、1.26(d、J=6.4Hz、3H)、0.87(s、9H)、0.06(s、3H)、0.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 347[M+H]+.
ステップ4:(S)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン
エタノール(3mL)および水(3mL)中の(S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(580mg、1.6mmol)およびNH4Cl(179mg、3.3mmol)の撹拌混合物に、Fe(467mg、8.4mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色の油として(S)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン(140mg、19%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.41(d、J=2.6Hz、1HI)、7.13(d、J=2.8Hz(d、J=5.00(s、2H)、3.96~4.16(m、3H)、1.14(d、J=6.4Hz、3H)、0.84(s、9H)、0.05(s、3H)、0.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 317[M+H]+であった。
エタノール(3mL)および水(3mL)中の(S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(580mg、1.6mmol)およびNH4Cl(179mg、3.3mmol)の撹拌混合物に、Fe(467mg、8.4mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色の油として(S)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン(140mg、19%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.41(d、J=2.6Hz、1HI)、7.13(d、J=2.8Hz(d、J=5.00(s、2H)、3.96~4.16(m、3H)、1.14(d、J=6.4Hz、3H)、0.84(s、9H)、0.05(s、3H)、0.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 317[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-N-(6-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン(110mg、347μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(41mg、139μmol)およびTEA(35mg、347μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(64mg、231μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(57mg、463μmol)およびTEA(234mg、2.3mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、メタノール(2mL)の添加によって急冷され、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(2×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(R)-N-(6-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、45%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.39(s、1H)、7.95~8.04(m、2H)、6.75(s、1H)、6.33(s、1H)、4.54(d、J=10.0Hz、1H)、4.11~4.36(m、3H)、4.02(d、J=10.4Hz、1H)、2.07(s、3H)、1.25(d、J=6.0Hz、3H)、0.89(s、9H)、0.10(s、3H)、0.08(s、3H)であった。LC-MS:m/z 619[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン(110mg、347μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(41mg、139μmol)およびTEA(35mg、347μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(64mg、231μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(57mg、463μmol)およびTEA(234mg、2.3mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、メタノール(2mL)の添加によって急冷され、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(2×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(R)-N-(6-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、45%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.39(s、1H)、7.95~8.04(m、2H)、6.75(s、1H)、6.33(s、1H)、4.54(d、J=10.0Hz、1H)、4.11~4.36(m、3H)、4.02(d、J=10.4Hz、1H)、2.07(s、3H)、1.25(d、J=6.0Hz、3H)、0.89(s、9H)、0.10(s、3H)、0.08(s、3H)であった。LC-MS:m/z 619[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-N-(6-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(70mg、113μmol)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(23.1mg、40%収率)を生じた。実施例73のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-N-(6-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(70mg、113μmol)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(23.1mg、40%収率)を生じた。実施例73のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例73:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.38(s、1H)、8.04(d、J=2.4Hz、1H)、7.99(d、J=2.4Hz、1H)、6.75(s、1H)、6.38(s、1H)、4.53(d、J=10.4Hz、1H)、4.38~4.42(m、1H)、4.21~4.27(m、2H)、4.02(d、J=10.4Hz、1H)、2.07(s、3H)、1.30(d、J=6.0Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 505[M+H]+であった。
方法X2
実施例74:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート
テトラヒドロフラン(100mL)中のメチル(R)-2-ヒドロキシプロパノエート(5.0g、48.0mmol)およびイミダゾール(9.8g、143.9mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(8.6g、57.1mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、無色の油としてメチル(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート(7.6g、65%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:4.33(q、J=6.8Hz、1H)、3.72(s、3H)、1.40(d、J=6.8Hz、3H)、0.90(s、9H)、0.10(s、3H)、0.07(s、3H)であった。
実施例74:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート
テトラヒドロフラン(100mL)中のメチル(R)-2-ヒドロキシプロパノエート(5.0g、48.0mmol)およびイミダゾール(9.8g、143.9mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(8.6g、57.1mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、無色の油としてメチル(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート(7.6g、65%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:4.33(q、J=6.8Hz、1H)、3.72(s、3H)、1.40(d、J=6.8Hz、3H)、0.90(s、9H)、0.10(s、3H)、0.07(s、3H)であった。
ステップ2:(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール
テトラヒドロフラン(30mL)中のメチル(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート(5.0g、22.9mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム(1.0g、45.9mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール(2.5g、57%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:4.60~4.57(m、1H)、3.75~3.79(m、1H)、3.31~3.35(m、1H)、3.15~3.21(m、1H)、1.09(d、J=6.0Hz、3H)、0.90(s、9H)、0.08(s、6H)であった。
ステップ3:(R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール(1.0g、5.2mmol)の撹拌溶液に、NaH(231mg、5.9mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。次いで、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.2g、6.3mmol)が、添加され、反応混合物が、25℃で18時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%石油エーテルおよび4%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(0.8g、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.03(d、J=2.8Hz、1H)、8.73(d、J=2.4Hz、1H)、4.36-4.39(m、2H)、4.20~4.25(m、1H)、1.18(d、J=6.4Hz、3H)、0.81(s、9H)、0.06(s、3H)、0.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 347[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール(1.0g、5.2mmol)の撹拌溶液に、NaH(231mg、5.9mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。次いで、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.2g、6.3mmol)が、添加され、反応混合物が、25℃で18時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%石油エーテルおよび4%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(0.8g、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.03(d、J=2.8Hz、1H)、8.73(d、J=2.4Hz、1H)、4.36-4.39(m、2H)、4.20~4.25(m、1H)、1.18(d、J=6.4Hz、3H)、0.81(s、9H)、0.06(s、3H)、0.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 347[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン
エタノール(15mL)および水(5mL)中の(R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(400mg、911.0μmol)およびNH4Cl(97mg、1.8mmol)の撹拌混合物に、Fe(305mg、5.5mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で5時間撹拌された。得られた混合物あ、濾過され、濾液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色の油として(R)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン(110mg、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.58(d、J=2.4Hz、1H)、7.16(d、J=2.4Hz、1H)、4.17~4.24(m、2H)、4.07~4.06(m、1H)、1.23(d、J=5.6Hz、3H)、0.88(s、9H)、0.09(s、3H)、0.07(s、3H)であった。LC-MS:m/z 317[M+H]+であった。
エタノール(15mL)および水(5mL)中の(R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(400mg、911.0μmol)およびNH4Cl(97mg、1.8mmol)の撹拌混合物に、Fe(305mg、5.5mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で5時間撹拌された。得られた混合物あ、濾過され、濾液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色の油として(R)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン(110mg、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.58(d、J=2.4Hz、1H)、7.16(d、J=2.4Hz、1H)、4.17~4.24(m、2H)、4.07~4.06(m、1H)、1.23(d、J=5.6Hz、3H)、0.88(s、9H)、0.09(s、3H)、0.07(s、3H)であった。LC-MS:m/z 317[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-N-(6-((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン(60mg、189.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(42mg、141.5μmol)およびTEA(47mg、464.5μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、360.2μmol)およびTEA(183mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、メタノール(2mL)の添加によって急冷され、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(2×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として(R)-N-(6-((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(33mg、28%収率)を得た。LC-MS:m/z 619[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-アミン(60mg、189.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(42mg、141.5μmol)およびTEA(47mg、464.5μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、360.2μmol)およびTEA(183mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、メタノール(2mL)の添加によって急冷され、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(2×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として(R)-N-(6-((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(33mg、28%収率)を得た。LC-MS:m/z 619[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-N-(6-((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(32mg、51.6μmol)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(8.5mg、32%収率)を生じた。実施例74のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-N-(6-((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(32mg、51.6μmol)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(8.5mg、32%収率)を生じた。実施例74のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例74:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.38(s、1H)、8.06(d、J=2.0Hz、1H)、8.00(d、J=2.0Hz、1H)、6.75(s、1H)、6.42(s、1H)、4.54(d、J=10.0Hz、1H)、4.38~4.44(m、1H)、4.22~4.29(m、2H)、4.02(d、J=10.0Hz、1H)、2.07(s、3H)、1.30(d、J=6.0Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 505[M+H]+であった。
方法Y2
実施例75:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
ステップ1:tert-ブチル(S)-3-((4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(16mL)中のtert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、5.3mmol)の撹拌溶液に、NaH(256mg、6.4mmol、鉱油中60%)がバッチにおいて0℃で添加された。混合物は、0℃で20分間撹拌された。N,N-ジメチルホルムアミド(18mL)中の2-クロロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.6g、5.3mmol)の溶液が、混合物の中に添加された。反応混合物は、60℃で6時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却され、水(100mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(533mg、22%収率)を得た。LC-MS:m/z 459[M+H]+であった。
実施例75:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
ステップ1:tert-ブチル(S)-3-((4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(16mL)中のtert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、5.3mmol)の撹拌溶液に、NaH(256mg、6.4mmol、鉱油中60%)がバッチにおいて0℃で添加された。混合物は、0℃で20分間撹拌された。N,N-ジメチルホルムアミド(18mL)中の2-クロロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.6g、5.3mmol)の溶液が、混合物の中に添加された。反応混合物は、60℃で6時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却され、水(100mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(533mg、22%収率)を得た。LC-MS:m/z 459[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(S)-3-((4-((ジフェニルメチレン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジオキサン(17mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(433mg、944.9μmol)およびジフェニルメタニミン(171mg、944.9μmol)の撹拌溶液に、Pd2(dba)3(197mg、190.3μmol)、Cs2CO3(921mg、2.8mmol)およびキサントホス(164mg、283.5μmol)が窒素雰囲気下で添加された。混合物は、110℃で2時間撹拌された。溶液は、次いで、25℃に冷却され、濾過された。濾過ケーキは、酢酸エチル(10mL)で洗浄された。濾液は、水(50mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-3-((4-((ジフェニルメチレン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン)-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(360mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 512[M+H]+であった。
ジオキサン(17mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(433mg、944.9μmol)およびジフェニルメタニミン(171mg、944.9μmol)の撹拌溶液に、Pd2(dba)3(197mg、190.3μmol)、Cs2CO3(921mg、2.8mmol)およびキサントホス(164mg、283.5μmol)が窒素雰囲気下で添加された。混合物は、110℃で2時間撹拌された。溶液は、次いで、25℃に冷却され、濾過された。濾過ケーキは、酢酸エチル(10mL)で洗浄された。濾液は、水(50mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-3-((4-((ジフェニルメチレン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン)-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(360mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 512[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(S)-3-((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
メタノール(10mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-((ジフェニルメチレン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(180mg、351.9μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(49mg、703.8μmol)および酢酸ナトリウム(72mg、879.7μmol)が添加された。混合物は、25℃で8時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、無色の油としてtert-ブチル(S)-3-((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(90mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z
348[M+H]+であった。
メタノール(10mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-((ジフェニルメチレン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(180mg、351.9μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(49mg、703.8μmol)および酢酸ナトリウム(72mg、879.7μmol)が添加された。混合物は、25℃で8時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、無色の油としてtert-ブチル(S)-3-((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(90mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z
348[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(S)-3-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(36mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(90mg、259.3μmol)の溶液に、トリホスゲン(46mg、155.6μmol)およびTEA(39mg、389.0μmol)が添加された。混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(50mg、181.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(261mg、2.6mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(64mg、519.2μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、水(10mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、灰白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(90mg)を得た。LC-MS:m/z 650[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(36mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(90mg、259.3μmol)の溶液に、トリホスゲン(46mg、155.6μmol)およびTEA(39mg、389.0μmol)が添加された。混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(50mg、181.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(261mg、2.6mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(64mg、519.2μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、水(10mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、灰白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(90mg)を得た。LC-MS:m/z 650[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、123.1μmol)の溶液に、TFA(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として実施例75(21mg、25%収率)を得た。実施例75のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル(S)-3-((4-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、123.1μmol)の溶液に、TFA(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として実施例75(21mg、25%収率)を得た。実施例75のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例75:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.74(s、1H)、9.32(s、1H)、7.67(d、J=1.6Hz、1H)、7.50(d、J=1.6Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.57~5.60(m、1H)、4.83~4.86(m、1H)、4.26~4.28(m、1H)、3.40~3.50(m、4H)、2.27~2.33(m、1H)、2.16~2.18(m、1H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 550[M+H]+であった。
方法Z2
実施例76および77:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
メタノール(10mL)中のメチル2-(5-{ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(1.8g、3.9mmol、方法B3、ステップ3)およびテトラヒドロフラン(20mL)の撹拌溶液に、水(10mL)中のLiOH(190mg、7.9mmol)が添加された。反応物は、25℃で1時間撹拌された。反応物は、水(50mL)で希釈された。pHは、HCl(4M)で4~5に調整された。混合物は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(1.5g、94%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:13.02(s、1H)、10.26(s、1H)、8.59(d、J=2.3Hz、1H)、8.55(s、1H)、8.35(d、J=2.3Hz、1H)、1.52(s、9H)であった。LC-MS:m/z 340[M+H]+であった。
実施例76および77:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
メタノール(10mL)中のメチル2-(5-{ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(1.8g、3.9mmol、方法B3、ステップ3)およびテトラヒドロフラン(20mL)の撹拌溶液に、水(10mL)中のLiOH(190mg、7.9mmol)が添加された。反応物は、25℃で1時間撹拌された。反応物は、水(50mL)で希釈された。pHは、HCl(4M)で4~5に調整された。混合物は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(1.5g、94%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:13.02(s、1H)、10.26(s、1H)、8.59(d、J=2.3Hz、1H)、8.55(s、1H)、8.35(d、J=2.3Hz、1H)、1.52(s、9H)であった。LC-MS:m/z 340[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
アセトニトリル中の2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(400mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、塩酸塩(229mg、2.3mmol)、N-(クロロ(ジメチルアミノ)メチレン)-N-メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート(991mg、3.5mmol)、および1-メチル-1H-イミダゾール(676mg、8.2mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(300mg、59%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.25(s、1H)、8.57(d、J=2.3Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.33(d、J=2.3Hz、1H)、3.74(s、3H)、2.67(s、3H)、1.50(s、9H)であった。LC-MS:m/z 383[M+H]+であった。
アセトニトリル中の2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(400mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、塩酸塩(229mg、2.3mmol)、N-(クロロ(ジメチルアミノ)メチレン)-N-メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート(991mg、3.5mmol)、および1-メチル-1H-イミダゾール(676mg、8.2mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(300mg、59%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.25(s、1H)、8.57(d、J=2.3Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.33(d、J=2.3Hz、1H)、3.74(s、3H)、2.67(s、3H)、1.50(s、9H)であった。LC-MS:m/z 383[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(6-(4-アセチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)カルバメート
テトラヒドロフラン(20mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(280mg、731.1μmol)の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(0.5mL、1.5mmoL、ジエチルエーテル中3M)が窒素雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。反応物は、0℃で1時間撹拌された。反応物は、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(6-(4-アセチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)カルバメート(170mg、61%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.27(s、1H)、8.48~8.67(m、2H)、8.34(d、J=2.3Hz、1H)、2.59(s、3H)、1.50(s、9H)であった。LC-MS:m/z 338[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(20mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(280mg、731.1μmol)の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(0.5mL、1.5mmoL、ジエチルエーテル中3M)が窒素雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。反応物は、0℃で1時間撹拌された。反応物は、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(6-(4-アセチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)カルバメート(170mg、61%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.27(s、1H)、8.48~8.67(m、2H)、8.34(d、J=2.3Hz、1H)、2.59(s、3H)、1.50(s、9H)であった。LC-MS:m/z 338[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
メタノール中(4mL)のtert-ブチル(6-(4-アセチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)カルバメート(140mg、414.5μmol)の撹拌溶液に、NaBH4(19mg、497.4μmol)が0℃で添加された。反応物は、0℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2)-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(140mg、94%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.16(s、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.28(d、J=2.3Hz、1H)、7.98(s、1H)、5.50(d、J=5.1Hz、1H)、4.88~4.94(m、1H)、1.49(s、9H)、1.43(d、J=6.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 340[M+H]+であった。
メタノール中(4mL)のtert-ブチル(6-(4-アセチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)カルバメート(140mg、414.5μmol)の撹拌溶液に、NaBH4(19mg、497.4μmol)が0℃で添加された。反応物は、0℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2)-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(140mg、94%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.16(s、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.28(d、J=2.3Hz、1H)、7.98(s、1H)、5.50(d、J=5.1Hz、1H)、4.88~4.94(m、1H)、1.49(s、9H)、1.43(d、J=6.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 340[M+H]+であった。
ステップ5:1-(2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール
酢酸エチル(2mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(100mg、220.2μmol)の撹拌溶液に、HCl(2.2mL、酢酸エチル中4M)が添加された。反応物は、25℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、酢酸エチル(50mL)で希釈され、飽和NaHCO3水溶液(50mL)によって急冷された。水層は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、無色の油として1-(2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール(38mg、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.87(s、1H)、7.79(d、J=2.5Hz、1H)、7.17(d、J=2.5Hz、1H)、6.14(s、2H)、5.43(s、1H)、4.89(s、1H)、1.42(d、J=6.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
酢酸エチル(2mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(100mg、220.2μmol)の撹拌溶液に、HCl(2.2mL、酢酸エチル中4M)が添加された。反応物は、25℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、酢酸エチル(50mL)で希釈され、飽和NaHCO3水溶液(50mL)によって急冷された。水層は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、無色の油として1-(2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール(38mg、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.87(s、1H)、7.79(d、J=2.5Hz、1H)、7.17(d、J=2.5Hz、1H)、6.14(s、2H)、5.43(s、1H)、4.89(s、1H)、1.42(d、J=6.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
ステップ6:6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン
ジクロロメタン(7mL)中の1-(2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エステル-1-オール(50mg、208.6μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルエステル(72mg、271.2μmol)および2,6-ジメチルピリジン(63mg、625.9μmol)が0℃で添加された。反応物は、25℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン(40mg、51%収率)を得た。LC-MS:m/z 354[M+H]+であった。
ジクロロメタン(7mL)中の1-(2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エステル-1-オール(50mg、208.6μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルエステル(72mg、271.2μmol)および2,6-ジメチルピリジン(63mg、625.9μmol)が0℃で添加された。反応物は、25℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン(40mg、51%収率)を得た。LC-MS:m/z 354[M+H]+であった。
ステップ7:(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリミジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の方法M1の異性体2(31mg、113.0μmol)の撹拌溶液に、TEA(17mg、169.5μmol)およびトリホスゲン(20mg、67.8μmol)が添加された。混合物は、25℃で30分間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(40mg、113.0μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(28mg、226.0μmol)およびTEA(114mg、1.1mmol)が添加された。反応物は、40℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]のピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、52%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.43(d、J=0.9Hz、1H)、8.49~8.63(m、1H)、8.42(d、J=2.2Hz、1H)、7.90(s、1H)、6.88(s、1H)、6.79(d、J=0.9Hz、1H)、5.21(q、J=6.4Hz、1H)、4.62(d、J=10.3Hz、1H)、4.08(d、J=10.3Hz、1H)、2.09(s、3H)、1.59(dd、J=6.4、0.9Hz、3H)、0.94(d、J=0.9Hz、9H)、0.07~0.15(m、6H)であった。LC-MS:m/z 656[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(3mL)中の方法M1の異性体2(31mg、113.0μmol)の撹拌溶液に、TEA(17mg、169.5μmol)およびトリホスゲン(20mg、67.8μmol)が添加された。混合物は、25℃で30分間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロプロピル)メチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(40mg、113.0μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(28mg、226.0μmol)およびTEA(114mg、1.1mmol)が添加された。反応物は、40℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]のピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、52%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.43(d、J=0.9Hz、1H)、8.49~8.63(m、1H)、8.42(d、J=2.2Hz、1H)、7.90(s、1H)、6.88(s、1H)、6.79(d、J=0.9Hz、1H)、5.21(q、J=6.4Hz、1H)、4.62(d、J=10.3Hz、1H)、4.08(d、J=10.3Hz、1H)、2.09(s、3H)、1.59(dd、J=6.4、0.9Hz、3H)、0.94(d、J=0.9Hz、9H)、0.07~0.15(m、6H)であった。LC-MS:m/z 656[M+H]+であった。
ステップ8:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(12mL)中の(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、45.7μmol)の撹拌溶液に、TFA(6mL)が25℃で添加された。反応物は、25℃で5時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、24mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9.6mg、37%収率)を生じた。LC-MS:m/z 542[M+H]+であった。
ジクロロメタン(12mL)中の(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、45.7μmol)の撹拌溶液に、TFA(6mL)が25℃で添加された。反応物は、25℃で5時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、24mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9.6mg、37%収率)を生じた。LC-MS:m/z 542[M+H]+であった。
ステップ9:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9mg、16.6μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:MTBE(0.5%2M NH3-メタノール)-HPLC、移動相B:IPA--HPLC、流速:20mL/分、勾配:35分で10B~10B、220/254nm、RT1:25.605、RT2:28.879、注入量:0.5ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例76(3.0mg、33%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例77(3.0mg、33%収率)を白色の固体として得た。実施例76および実施例77の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例76および77の鏡像異性体は、ステップ7で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9mg、16.6μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:MTBE(0.5%2M NH3-メタノール)-HPLC、移動相B:IPA--HPLC、流速:20mL/分、勾配:35分で10B~10B、220/254nm、RT1:25.605、RT2:28.879、注入量:0.5ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例76(3.0mg、33%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例77(3.0mg、33%収率)を白色の固体として得た。実施例76および実施例77の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例76および77の鏡像異性体は、ステップ7で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例76:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.67(s、1H)、9.34(s、1H)、8.72(t、J=2.2Hz、1H)、8.48(d、J=2.4Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.06(s、1H)、5.51(d、J=5.1Hz、1H)、4.90~5.04(m、1H)、4.84(d、J=11.5Hz、1H)、4.29(d、J=11.5Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.45(d、J=6.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 542[M+H]+であった。
実施例77:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.67(s、1H)、9.34(s、1H)、8.72(d、J=2.2Hz、1H)、8.48(d、J=2.3Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.06(s、1H)、5.51(d、J=5.1Hz、1H)、4.88~4.98(m、1H)、4.84(d、J=11.5Hz、1H)、4.29(d、J=11.5Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.45(d、J=6.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 542[M+H]+であった。
方法A3
実施例78:(R)-2-クロロ-N-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチル4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート
エタノール(30mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(2.0g、10.2mmol)の混合物に、PdCl2(dppf)(744mg、1.0mmol)およびTEA(3.1g、30.5mmol)が添加された。得られた混合物は、一酸化炭素雰囲気下にて120℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(20mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体としてエチル4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート(1.2g、48%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.41(d、J=2.1Hz、1H)、7.07(d、J=2.1Hz、1H)、6.96(s、2H)、4.33(q、J=7.2Hz、2H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 235[M+H]+であった。
実施例78:(R)-2-クロロ-N-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチル4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート
エタノール(30mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(2.0g、10.2mmol)の混合物に、PdCl2(dppf)(744mg、1.0mmol)およびTEA(3.1g、30.5mmol)が添加された。得られた混合物は、一酸化炭素雰囲気下にて120℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(20mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体としてエチル4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート(1.2g、48%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.41(d、J=2.1Hz、1H)、7.07(d、J=2.1Hz、1H)、6.96(s、2H)、4.33(q、J=7.2Hz、2H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 235[M+H]+であった。
ステップ2:エチル(R)-4-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート
テトラヒドロフラン(2mL)中の4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピコリネートエチル(44mg、180.7μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108.4μmol)およびTEA(27mg、271.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、361.5μmol)およびTEA(183mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてエチル(R)-4-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート(30mg、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.96(s、1H)、9.34(s、1H)、8.51(d、J=2.0Hz、1H)、8.36(d、J=2.0Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.87(d、J=11.6Hz、1H)、4.40(q、J=7.2Hz、2H)、4.29(d、J=11.6Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.35(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 537[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(2mL)中のエチル(R)-4-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート(20mg、36.5μmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(0.03mL、90μmol、ジエチルエーテル中3M)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(3mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体としてエチル(R)-4-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート(1.5mg、6%収率)を得た。実施例78の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
THF(2mL)中のエチル(R)-4-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート(20mg、36.5μmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(0.03mL、90μmol、ジエチルエーテル中3M)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(3mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体としてエチル(R)-4-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-6-(トリフルオロメチル)ピコリネート(1.5mg、6%収率)を得た。実施例78の対応する鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例78:H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.75(s、1H)、9.36(s、1H)、8.15(d、J=1.8Hz、1H)、8.05(d、J=1.8Hz、1H)、7.09(s、1H)、5.46(s、1H)、4.91(d、J=11.7Hz、1H)、4.29(d、J=11.7Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.46(s、6H)であった。LC-MS:m/z 523[M+H]+であった。
方法B3
実施例79:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
500mLフラスコの中に、メチル2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(6.5g、51.5mmol)、アセトニトリル(150mL)、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(9.0g、46.9mmol)、およびK2CO3(8.4g、60.9mmol)が入れられた。反応混合物は、40℃で15時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、濃縮され、白色の固体としてメチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4.9g、33.8%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.36(d、J=2.3Hz、1H)、8.83(d、J=2.3Hz、1H)、8.44(s、1H)、4.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 284[M+H]+であった。
実施例79:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
500mLフラスコの中に、メチル2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(6.5g、51.5mmol)、アセトニトリル(150mL)、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(9.0g、46.9mmol)、およびK2CO3(8.4g、60.9mmol)が入れられた。反応混合物は、40℃で15時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、濃縮され、白色の固体としてメチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4.9g、33.8%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.36(d、J=2.3Hz、1H)、8.83(d、J=2.3Hz、1H)、8.44(s、1H)、4.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 284[M+H]+であった。
ステップ2:メチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
250mLフラスコの中に、メチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(1.3g、4.6mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)、水(10mL)、NH4Cl(1.2g、22.9mmol)、およびFe(1.3g、22.9mmol)が入れられた。混合物は、75℃で1時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(844mg、72.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.30(s、1H)、7.90(d、J=2.6Hz、1H)、7.16(d、J=2.5Hz、1H)、3.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
250mLフラスコの中に、メチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(1.3g、4.6mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)、水(10mL)、NH4Cl(1.2g、22.9mmol)、およびFe(1.3g、22.9mmol)が入れられた。混合物は、75℃で1時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(844mg、72.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.30(s、1H)、7.90(d、J=2.6Hz、1H)、7.16(d、J=2.5Hz、1H)、3.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
ステップ3:メチル2-[5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-クロロ-2-ピリジル]トリアゾール-4-カルボキシレート
100mLフラスコの中に、メチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(844mg、3.3mmol)、ジクロロメタン(20mL)、TEA(673.4mg、6.7mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(40.7mg、332.8μmol)が入れられた。反応物は、0℃に冷却された。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.5g、6.7mmol)が、添加された。反応物は、室温に温められ、15時間撹拌された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として65%石油エーテルおよび35%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル2-[5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-クロロ-2-ピリジル]トリアゾール-4-カルボキシレート(912mg、60.4%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.36(s、1H)、8.35(d、J=2.2Hz、1H)、7.83(d、J=2.3Hz、1H)、4.00(s、3H)、1.45(s、18H)であった。LC-MS:m/z 454[M+H]+であった。
100mLフラスコの中に、メチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(844mg、3.3mmol)、ジクロロメタン(20mL)、TEA(673.4mg、6.7mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(40.7mg、332.8μmol)が入れられた。反応物は、0℃に冷却された。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.5g、6.7mmol)が、添加された。反応物は、室温に温められ、15時間撹拌された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として65%石油エーテルおよび35%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル2-[5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-クロロ-2-ピリジル]トリアゾール-4-カルボキシレート(912mg、60.4%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.36(s、1H)、8.35(d、J=2.2Hz、1H)、7.83(d、J=2.3Hz、1H)、4.00(s、3H)、1.45(s、18H)であった。LC-MS:m/z 454[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
100mLフラスコの中に、メチル2-[5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-クロロ-2-ピリジル]トリアゾール-4-カルボキシレート(600mg、1.3mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)が入れられた。LiAlH4(75.3mg、1.9mmol)が、0℃で数回に分けて添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、テトラヒドロフラン(30mL)で希釈された。混合物は、-30℃に冷却され、水(75.3mg)、水酸化ナトリウム水溶液(75.3mg、10%)、および水(75.3mg)の添加によって急冷された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2)-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(350mg、75.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.18(s、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.28(d、J=2.3Hz、1H)、8.00(s、1H)、5.44(t、J=5.8Hz、1H)、4.61(d、J=5.8Hz、2H)、1.49(s、9H)であった。LC-MS:m/z 326[M+H]+であった。
100mLフラスコの中に、メチル2-[5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-クロロ-2-ピリジル]トリアゾール-4-カルボキシレート(600mg、1.3mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)が入れられた。LiAlH4(75.3mg、1.9mmol)が、0℃で数回に分けて添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、テトラヒドロフラン(30mL)で希釈された。混合物は、-30℃に冷却され、水(75.3mg)、水酸化ナトリウム水溶液(75.3mg、10%)、および水(75.3mg)の添加によって急冷された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2)-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(350mg、75.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.18(s、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.28(d、J=2.3Hz、1H)、8.00(s、1H)、5.44(t、J=5.8Hz、1H)、4.61(d、J=5.8Hz、2H)、1.49(s、9H)であった。LC-MS:m/z 326[M+H]+であった。
ステップ5:(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンスルホン酸メチル
100mLフラスコの中に、tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(260mg、798.2μmol)、およびジクロロメタン(10mL)が入れられた。反応物は、0℃に冷却され、塩化メタンスルホニル(137.1mg、1.20mmol)およびTEA(242.3mg、2.4mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、白色の油として(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンスルホン酸メチル(320mg、粗製)を生じた。生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。LC-MS:m/z 404[M+H]+であった。
100mLフラスコの中に、tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(260mg、798.2μmol)、およびジクロロメタン(10mL)が入れられた。反応物は、0℃に冷却され、塩化メタンスルホニル(137.1mg、1.20mmol)およびTEA(242.3mg、2.4mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、白色の油として(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンスルホン酸メチル(320mg、粗製)を生じた。生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。LC-MS:m/z 404[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
100mLフラスコの中に、(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル(322mg、797μmol)、メタノール(15mL)、およびTEA(322.7mg、3.2mmol)が入れられた。混合物は、60℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール)-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(85mg、31.3%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.17(d、J=7.7Hz、1H)、8.55(d、J=2.3Hz、1H)、8.30(d、J=2.4Hz、1H)、8.09(s、1H)、4.57(s、2H)、3.32(s、3H)、1.50(s、9H)であった。LC-MS:m/z 340[M+H]+であった。
100mLフラスコの中に、(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル(322mg、797μmol)、メタノール(15mL)、およびTEA(322.7mg、3.2mmol)が入れられた。混合物は、60℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール)-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(85mg、31.3%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.17(d、J=7.7Hz、1H)、8.55(d、J=2.3Hz、1H)、8.30(d、J=2.4Hz、1H)、8.09(s、1H)、4.57(s、2H)、3.32(s、3H)、1.50(s、9H)であった。LC-MS:m/z 340[M+H]+であった。
ステップ7:5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
100mLフラスコの中に、tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(85mg、250.2μmol)、ジクロロメタン(4mL)、およびTFA(1mL)が入れられた。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(50mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整した。得られた溶液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(25mg、41.2%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.00(s、1H)、7.81(d、J=2.5Hz、1H)、7.20(d、J=2.5Hz、1H)、6.17(s、2H)、4.55(s、2H)、3.31(s、3H)であった。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
100mLフラスコの中に、tert-ブチル(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(85mg、250.2μmol)、ジクロロメタン(4mL)、およびTFA(1mL)が入れられた。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(50mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整した。得られた溶液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(25mg、41.2%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.00(s、1H)、7.81(d、J=2.5Hz、1H)、7.20(d、J=2.5Hz、1H)、6.17(s、2H)、4.55(s、2H)、3.31(s、3H)であった。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
ステップ8:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の方法M1の異性体2(16.5mg、59.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(10.6mg、35.8μmol)およびTEA(9.1mg、89.4μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(10mg、41.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(60.3mg、596.1μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(728.2μg、5.9μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%ジクロロメタンおよび4%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、30mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3mg、15.0%収率)を生じた。実施例79の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(3mL)中の方法M1の異性体2(16.5mg、59.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(10.6mg、35.8μmol)およびTEA(9.1mg、89.4μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(10mg、41.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(60.3mg、596.1μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(728.2μg、5.9μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%ジクロロメタンおよび4%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、30mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3mg、15.0%収率)を生じた。実施例79の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例79:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.70(s、1H)、9.35(s、1H)、8.72(s、1H)、8.49(d、J=2.3Hz、1H)、8.12(s、1H)、7.06(s、1H)、4.84(d、J=11.5Hz、1H)、4.58(s、2H)、4.28(d、J=11.5Hz、1H)、3.32(s、3H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 542[M+H]+であった。
方法C3
実施例80:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
100mlのフラスコの中に、tert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、3.7mmol、方法K1、ステップ7)、DMF-DMA(10mL)が入れられた。反応物は、35℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色い油としてtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、粗製)を生じた。生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。LC-MS:m/z 323[M+H]+であった。
実施例80:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ステップ2:tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
100mLフラスコの中に、tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.4mmol)、トルエン(15mL)、3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-アミン(527.2mg、3.3mmol)、および酢酸(1.5mL)が入れられた。混合物は、95℃で15時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(100mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(408mg、28.6%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.82~9.13(m、1H)、7.09(s、1H)、4.32~4.35(m、1H)、3.99~4.03(m、1H)、1.90(s、3H)、1.52(s、9H)であった。LC-MS:m/z 421[M+H]+であった。
100mLフラスコの中に、tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.4mmol)、トルエン(15mL)、3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-アミン(527.2mg、3.3mmol)、および酢酸(1.5mL)が入れられた。混合物は、95℃で15時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(100mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(408mg、28.6%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.82~9.13(m、1H)、7.09(s、1H)、4.32~4.35(m、1H)、3.99~4.03(m、1H)、1.90(s、3H)、1.52(s、9H)であった。LC-MS:m/z 421[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル2-アセチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
100mLフラスコの中に、tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(364mg、864.2μmol)、トルエン(10mL)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(343.3mg、950.6μmol)、Pd(PPh3)4(99.9mg、86.4μmol)が窒素雰囲気下で入れられた。混合物は、130℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた残留物は、テトラヒドロフラン(5mL)中で溶解され、HCl(5mL、H2O中2M)が、添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(100mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として87%石油エーテルおよび13%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル2-アセチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(240mg、72.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.91~9.21(m、1H)、7.29(s、1H)、4.37(d、J=12.4Hz、1H)、4.07(d、J=12.4Hz、1H)、2.61(s、3H)、1.97(s、3H)、1.53(s、9H)であった。LC-MS:m/z 385[M+H]+であった。
100mLフラスコの中に、tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(364mg、864.2μmol)、トルエン(10mL)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(343.3mg、950.6μmol)、Pd(PPh3)4(99.9mg、86.4μmol)が窒素雰囲気下で入れられた。混合物は、130℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた残留物は、テトラヒドロフラン(5mL)中で溶解され、HCl(5mL、H2O中2M)が、添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(100mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として87%石油エーテルおよび13%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル2-アセチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(240mg、72.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.91~9.21(m、1H)、7.29(s、1H)、4.37(d、J=12.4Hz、1H)、4.07(d、J=12.4Hz、1H)、2.61(s、3H)、1.97(s、3H)、1.53(s、9H)であった。LC-MS:m/z 385[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
100mLフラスコの中に、tert-ブチル2-アセチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(197mg、512.6μmol)、メタノール(10mL)が入れられた。NaBH4(23.3mg、615.1μmol)が、0℃で添加された。混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。反応物は、氷水(5mL)の添加によって急冷された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-tert-ブチル-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(197mg、98.4%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.74~9.06(m、1H)、6.74(d、J=1.4Hz、1H)、5.41(t、J=5.0Hz、1H)、4.83~4.93(m、1H)、4.32(d、J=12.0Hz、1H)、4.01(q、J=7.1Hz、1H)、1.92(s、3H)、1.52(s、9H)、1.41~1.44(m、3H)であった。LC-MS:m/z 387[M+H]+であった。
100mLフラスコの中に、tert-ブチル2-アセチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(197mg、512.6μmol)、メタノール(10mL)が入れられた。NaBH4(23.3mg、615.1μmol)が、0℃で添加された。混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。反応物は、氷水(5mL)の添加によって急冷された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-tert-ブチル-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(197mg、98.4%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.74~9.06(m、1H)、6.74(d、J=1.4Hz、1H)、5.41(t、J=5.0Hz、1H)、4.83~4.93(m、1H)、4.32(d、J=12.0Hz、1H)、4.01(q、J=7.1Hz、1H)、1.92(s、3H)、1.52(s、9H)、1.41~1.44(m、3H)であった。LC-MS:m/z 387[M+H]+であった。
ステップ5:1-(8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)エタン-1-オール
50mLフラスコの中に、tert-ブチル2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(50mg、129.4μmol)、ジクロロメタン(4mL)、およびTFA(1mL)が入れられた。混合物は、25℃で3.0時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(50mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%ジクロロメタンおよび4%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)エタン-1-オール(23mg、62.1%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.26(s、1H)、6.60(s、1H)、5.76(t、J=3.0Hz、1H)、5.23~5.27(m、1H)、4.82~4.90(m、1H)、3.88(dd、J=11.4、2.4Hz、1H)、3.55(dd、J=11.4、4.1Hz、1H)、1.83(s、3H)、1.44(dd、J=6.5、1.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 287[M+H]+であった。
50mLフラスコの中に、tert-ブチル2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(50mg、129.4μmol)、ジクロロメタン(4mL)、およびTFA(1mL)が入れられた。混合物は、25℃で3.0時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(50mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%ジクロロメタンおよび4%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)エタン-1-オール(23mg、62.1%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.26(s、1H)、6.60(s、1H)、5.76(t、J=3.0Hz、1H)、5.23~5.27(m、1H)、4.82~4.90(m、1H)、3.88(dd、J=11.4、2.4Hz、1H)、3.55(dd、J=11.4、4.1Hz、1H)、1.83(s、3H)、1.44(dd、J=6.5、1.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 287[M+H]+であった。
ステップ6:2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
50mLフラスコの中に、1-(8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)エタン-1-オール(112mg、391.3μmol)、ジクロロメタン(7mL)、TEA(118.8mg、1.2mmol)、およびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(134.5mg、508.6μmol)が入れられた。混合物は、25℃で2時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(108mg、68.7%収率)を得た。LC-MS:m/z 401[M+H]+であった。
50mLフラスコの中に、1-(8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)エタン-1-オール(112mg、391.3μmol)、ジクロロメタン(7mL)、TEA(118.8mg、1.2mmol)、およびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(134.5mg、508.6μmol)が入れられた。混合物は、25℃で2時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(108mg、68.7%収率)を得た。LC-MS:m/z 401[M+H]+であった。
ステップ7:2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(26.4mg、134.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20.0mg、67.4μmol)およびTEA(17.1mg、168.5μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(45mg、112.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(113.7mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27.45mg、224.71μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、黄色の固体として2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1)2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、57.1%収率)を得た。LC-MS:m/z 622[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(26.4mg、134.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20.0mg、67.4μmol)およびTEA(17.1mg、168.5μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(45mg、112.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(113.7mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27.45mg、224.71μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、黄色の固体として2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1)2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、57.1%収率)を得た。LC-MS:m/z 622[M+H]+であった。
ステップ8:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
100mLフラスコの中に、2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、64.3μmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、およびTFA(0.4mL)が入れられた。反応混合物は、25℃で2時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(30mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×30mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、28mgの粗製物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(8.9mg、26.9%収率)を生じた。
100mLフラスコの中に、2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、64.3μmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、およびTFA(0.4mL)が入れられた。反応混合物は、25℃で2時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(30mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×30mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、28mgの粗製物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(8.9mg、26.9%収率)を生じた。
実施例80:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.27(s、1H)、8.78(s、1H)、8.54(s、1H)、8.18(s、2H)、6.79(s、1H)、5.42~5.44(m、1H)、4.84~4.94(m、2H)、4.31(d、J=10.8Hz、1H)、2.02(s、3H)、1.48(d、J=6.0Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 508[M+H]+であった。
方法D3
実施例81:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシ-2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-2,6-ジフルオロ-5-ニトロピリジン
発煙硝酸(40mL)中の3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ピリジン(4.9g、32.7mmol)の溶液に、硫酸(30mL)が滴下して添加された。得られた混合物は、60℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、砕いた氷(200g)の中に注がれた。溶液は、n-ヘキサン(200mL)で抽出された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として3-クロロ-2,6-ジフルオロ-5-ニトロピリジン(5.0g、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.75(s、1H)、LC-MS:m/z 195[M+H]+であった。
実施例81:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシ-2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-2,6-ジフルオロ-5-ニトロピリジン
発煙硝酸(40mL)中の3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ピリジン(4.9g、32.7mmol)の溶液に、硫酸(30mL)が滴下して添加された。得られた混合物は、60℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、砕いた氷(200g)の中に注がれた。溶液は、n-ヘキサン(200mL)で抽出された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として3-クロロ-2,6-ジフルオロ-5-ニトロピリジン(5.0g、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.75(s、1H)、LC-MS:m/z 195[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル3-((5-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(40mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(2.2g、12.7mmol)の溶液に、NaH(728mg、19.0mmol、鉱油中60%)が0℃で数回に分けて添加された。混合物は、0℃で15分間撹拌された。3-クロロ-2,6-ジフルオロ-5-ニトロピリジン(3.1g、15.8mmol)が、添加され、混合物が、25℃に温められ、2時間撹拌された。反応混合物は、砕いた氷(200g)の中に注がれた。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として65%石油エーテルおよび35%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体としてtert-ブチル3-((5-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(3.0g、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.58(s、1H)、5.40~5.46(m、1H)、4.34~4.48(m、2H)、4.04~4.15(m、2H)、1.48(s、9H)であった。LC-MS:m/z 348[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(40mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(2.2g、12.7mmol)の溶液に、NaH(728mg、19.0mmol、鉱油中60%)が0℃で数回に分けて添加された。混合物は、0℃で15分間撹拌された。3-クロロ-2,6-ジフルオロ-5-ニトロピリジン(3.1g、15.8mmol)が、添加され、混合物が、25℃に温められ、2時間撹拌された。反応混合物は、砕いた氷(200g)の中に注がれた。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として65%石油エーテルおよび35%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体としてtert-ブチル3-((5-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(3.0g、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.58(s、1H)、5.40~5.46(m、1H)、4.34~4.48(m、2H)、4.04~4.15(m、2H)、1.48(s、9H)であった。LC-MS:m/z 348[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル3-((5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
メタノール(200mL)中のtert-ブチル3-((5-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(3.0g、8.6mmol)の撹拌溶液に、メタノール(9mL)中のナトリウムメタノラート(483mg、8.6mmol)が25℃で滴下して添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて25℃で30分間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル3-((5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(2.0g、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.48(s、1H)、5.48~5.35(m、1H)、4.39~4.45(m、2H)、4.22~4.08(m、2H)、4.08(s、3H)、1.48(s、9H)であった。LC-MS:m/z 360[M+H]+であった。
メタノール(200mL)中のtert-ブチル3-((5-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(3.0g、8.6mmol)の撹拌溶液に、メタノール(9mL)中のナトリウムメタノラート(483mg、8.6mmol)が25℃で滴下して添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて25℃で30分間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル3-((5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(2.0g、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ8.48(s、1H)、5.48~5.35(m、1H)、4.39~4.45(m、2H)、4.22~4.08(m、2H)、4.08(s、3H)、1.48(s、9H)であった。LC-MS:m/z 360[M+H]+であった。
ステップ4:2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン
ジクロロメタン(25mL)中のtert-ブチル3-((5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.7mmol)の撹拌溶液に、TFA(5mL)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として93%ジクロロメタンおよび7%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(700mg、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
ジクロロメタン(25mL)中のtert-ブチル3-((5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.7mmol)の撹拌溶液に、TFA(5mL)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として93%ジクロロメタンおよび7%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(700mg、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
ステップ5:3-クロロ-2-メトキシ-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-5-ニトロピリジン
ジクロロメタン(25mL)中の2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(700mg、2.7mmol)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(323mg、3.2mmol、水中30%)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(857mg、4.1mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて25℃で2時間撹拌された。反応物は、水(100mL)の添加によって急冷され、水層は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として3-クロロ-2-メトキシ-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-5-ニトロピリジン(500mg、68%収率)を生じた。LC-MS:m/z 274[M+H]+であった。
ジクロロメタン(25mL)中の2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(700mg、2.7mmol)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(323mg、3.2mmol、水中30%)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(857mg、4.1mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて25℃で2時間撹拌された。反応物は、水(100mL)の添加によって急冷され、水層は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として3-クロロ-2-メトキシ-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-5-ニトロピリジン(500mg、68%収率)を生じた。LC-MS:m/z 274[M+H]+であった。
ステップ6:5-クロロ-6-メトキシ-2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン
エタノール(40mL)および水(12mL)中の3-クロロ-2-メトキシ-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-5-ニトロピリジン(500mg、1.8mmol)およびNH4Cl(293mg、5.4mmol)の溶液に、Fe(510mg、9.1mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。混合物は、珪藻土のパッドを通して濾過され、パッドは、酢酸エチル(50mL)で洗浄された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、水(80mL)で希釈され、酢酸エチル(3×80mL)で抽出された。組み合わせられた有機抽出物は、ブライン(300mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として5-クロロ-6-メトキシ-2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン(180mg、37%収率)を得た。LC-MS:m/z 244[M+H]+であった。
エタノール(40mL)および水(12mL)中の3-クロロ-2-メトキシ-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-5-ニトロピリジン(500mg、1.8mmol)およびNH4Cl(293mg、5.4mmol)の溶液に、Fe(510mg、9.1mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で2時間撹拌された。混合物は、珪藻土のパッドを通して濾過され、パッドは、酢酸エチル(50mL)で洗浄された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、水(80mL)で希釈され、酢酸エチル(3×80mL)で抽出された。組み合わせられた有機抽出物は、ブライン(300mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として5-クロロ-6-メトキシ-2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン(180mg、37%収率)を得た。LC-MS:m/z 244[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシ-2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド。
表題化合物は、5-クロロ-6-メトキシ-2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例81の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-クロロ-6-メトキシ-2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例81の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例81:1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ 9.30(s、1H)、8.01(s、1H)、6.79(s、1H)、5.30~5.38(m、1H)、4.73(d、J=11.2Hz、1H)、4.16~4.22(m、3H)、3.99(s、3H)、3.69(dd、J=10.8、5.2Hz、2H)、2.67(s、3H)、2.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 546[M+H]+であった。
方法E3
実施例82:(R)-2-クロロ-N-(5-メトキシ-4-メチル-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドホルメート
ステップ1:tert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、290.8μmol、方法P2、ステップ7)の撹拌溶液に、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(219mg、1.8mmol)、K2CO3(80mg、581.7μmol)、およびPd-PEPPSI-IHeptCl3-クロロピリジン(28mg、29.1μmol)が窒素雰囲気下にて25℃で少しずつ添加された。混合物は、80℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(50mg、16%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ6.24(s、1H)、5.50~5.52(m、1H)、3.69(s、3H)、350~3.56(m、4H)、2.17~2.21(m、5H)、1.47(s、9H)であった。LC-MS:m/z 324[M+H]+であった。
実施例82:(R)-2-クロロ-N-(5-メトキシ-4-メチル-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドホルメート
ステップ1:tert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、290.8μmol、方法P2、ステップ7)の撹拌溶液に、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(219mg、1.8mmol)、K2CO3(80mg、581.7μmol)、およびPd-PEPPSI-IHeptCl3-クロロピリジン(28mg、29.1μmol)が窒素雰囲気下にて25℃で少しずつ添加された。混合物は、80℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(50mg、16%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ6.24(s、1H)、5.50~5.52(m、1H)、3.69(s、3H)、350~3.56(m、4H)、2.17~2.21(m、5H)、1.47(s、9H)であった。LC-MS:m/z 324[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(S)-3-((6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(40mg、123.7μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(22mg、74.2μmol)およびTEA(18.7mg、185.5μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(34mg、123.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(30mg、247.4μmol)およびTEA(125mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル))-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-のカルボキシレート(30mg、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 626[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(40mg、123.7μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(22mg、74.2μmol)およびTEA(18.7mg、185.5μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(34mg、123.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(30mg、247.4μmol)およびTEA(125mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル))-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-のカルボキシレート(30mg、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 626[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(5-メトキシ-4-メチル-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドホルメート
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-3-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(30mg、47.9μmol)の溶液に、TFA(1mL)が25℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。粗生成物(30mg)は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として実施例82(8.6mg、29%収率)を生じた。実施例82のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例82:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.31(s、1H)、9.20~9.22(m、1H)、7.29(s、1H)、7.06(d、J=1.2Hz、1H)、5.56~5.58(m、1H)、4.87~4.93(m、1H)、4.21~4.25(m、1H)、3.72(s、3H)、3.25~3.32(m、4H)、2.22(s、3H)、2.05~2.17(m、2H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 526[M+H]+であった。
方法F3
実施例83:(R)-2-クロロ-N-(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート
テトラヒドロフラン(250mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(10g、50.9mmol)の撹拌溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(16.7g、76.3mmol)、TEA(12.9g、127.2mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.6g、5.1mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(5.2g、33%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.65(s、2H)、1.53(s、9H)、LC-MS:m/z 297[M+H]+であった。
実施例83:(R)-2-クロロ-N-(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート
テトラヒドロフラン(250mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(10g、50.9mmol)の撹拌溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(16.7g、76.3mmol)、TEA(12.9g、127.2mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.6g、5.1mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(5.2g、33%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.65(s、2H)、1.53(s、9H)、LC-MS:m/z 297[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(12mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(600mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、イミノジメチル-λ6-スルファノン(226mg、2.4mmol)、Pd2(dba)3(186mg、0.2mmol)、キサントホス(235mg、0.4mmol)、Cs2CO3(989mg、0.4mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で3時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(600mg、82%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.96(s、1H)、7.45(d、J=3Hz、1H)、6.88(d、J=3Hz、1H)、3.38(s、6H)、1.49(s、9H)、LC-MS:m/z 354[M+H]+であった。
ジオキサン(12mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(600mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、イミノジメチル-λ6-スルファノン(226mg、2.4mmol)、Pd2(dba)3(186mg、0.2mmol)、キサントホス(235mg、0.4mmol)、Cs2CO3(989mg、0.4mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で3時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(600mg、82%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.96(s、1H)、7.45(d、J=3Hz、1H)、6.88(d、J=3Hz、1H)、3.38(s、6H)、1.49(s、9H)、LC-MS:m/z 354[M+H]+であった。
ステップ3:((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン
ジクロロメタン(9.6mL)中のtert-ブチル(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファネイリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(100mg、282.5μmol)の撹拌溶液に、TFA(2.4mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加され、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(60mg、83%収率)を得た。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
ジクロロメタン(9.6mL)中のtert-ブチル(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファネイリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(100mg、282.5μmol)の撹拌溶液に、TFA(2.4mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加され、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(60mg、83%収率)を得た。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-N-(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(42mg、166μmol)の溶液に、トリホスゲン(20mg、65.2μmol)およびTEA(17mg、163μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(30mg、109μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(111mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、218μmol)が添加された。混合物は、40℃で12時間撹拌された。混合物は、水(40mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(26mg、42%収率)を生じた。実施例83の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(4mL)中の((4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(42mg、166μmol)の溶液に、トリホスゲン(20mg、65.2μmol)およびTEA(17mg、163μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、THF(1mL)中の方法M1の異性体2(30mg、109μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(111mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、218μmol)が添加された。混合物は、40℃で12時間撹拌された。混合物は、水(40mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(26mg、42%収率)を生じた。実施例83の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例83:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.35(s、1H)、9.31(s、1H)、7.50(d、J=1.6Hz、1H)、7.20(d、J=1.6Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.84(d、J=12Hz、1H)、4.25(d、J=12Hz、1H)、3.41(s、6H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 556[M+H]+であった。
方法G3
実施例84:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((S)-4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(S)-(2-(4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(200mg、675.6μmol、方法F3、ステップ1)、(S)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン(69mg、675.6μmol)の溶液に、Cs2CO3(439mg、1.3mmol)、ブレットホスPd G3(13mg、135.1μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、90℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×60mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され黄色の油として、tert-ブチル(S)-(2-(4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(120mg、50%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.34(s、1H)、8.45(d、J=3Hz、1H)、7.69(d、J=3Hz、1H)、4.79~4.84(m、1H)、4.51~4.57(m、1H)、4.02~4.09(m、1H)、1.50(s、9H)、1.37(d、J=6Hz、3H)、LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
実施例84:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((S)-4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(S)-(2-(4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(200mg、675.6μmol、方法F3、ステップ1)、(S)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン(69mg、675.6μmol)の溶液に、Cs2CO3(439mg、1.3mmol)、ブレットホスPd G3(13mg、135.1μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、90℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×60mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され黄色の油として、tert-ブチル(S)-(2-(4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(120mg、50%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.34(s、1H)、8.45(d、J=3Hz、1H)、7.69(d、J=3Hz、1H)、4.79~4.84(m、1H)、4.51~4.57(m、1H)、4.02~4.09(m、1H)、1.50(s、9H)、1.37(d、J=6Hz、3H)、LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
ステップ2:(S)-3-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル(S)-(2-(4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(120mg、332.1μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が25℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として93%ジクロロメタンおよび7%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-3-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン(80mg、60%収率)を得た。LC-MS:m/z 262[M+H]+であった。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル(S)-(2-(4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(120mg、332.1μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が25℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として93%ジクロロメタンおよび7%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-3-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン(80mg、60%収率)を得た。LC-MS:m/z 262[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((S)-4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、(S)-3-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例84のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、(S)-3-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法M1のステップ2に従って調製された。実施例84のエピマーは、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例84:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.89(s、1H)、9.36(s、1H)、8.54(s、1H)、8.01(s、1H)、7.08(s、1H)、4.90~4.79(m、2H)、4.56~4.59(m、1H)、4.31(d、J=11.6Hz、1H)、4.11~4.14(m、1H)、1.97(s、3H)、1.40(d、J=6.0Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 564[M+H]+であった。
方法H3
実施例85:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド。
ステップ1:((3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン
ジオキサン(10mL)中のメチル2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.0g、5.2mmol)およびイミノジメチル-λ6-スルファノン(579.2mg、6.2mmol)の撹拌溶液に、Pd2(dba)3(474.6mg、518.1μmol)、キサントホス(599.0mg、1.1mmol)、およびCs2CO3(2.5g、7.7mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として((3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(700mg、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.96(d、J=2.4Hz、1H)、8.38(d、J=2.4Hz、1H)、3.47(s、6H)であった。LC-MS:m/z 250[M+H]+であった。
ステップ1:((3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン
ジオキサン(10mL)中のメチル2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.0g、5.2mmol)およびイミノジメチル-λ6-スルファノン(579.2mg、6.2mmol)の撹拌溶液に、Pd2(dba)3(474.6mg、518.1μmol)、キサントホス(599.0mg、1.1mmol)、およびCs2CO3(2.5g、7.7mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として((3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(700mg、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.96(d、J=2.4Hz、1H)、8.38(d、J=2.4Hz、1H)、3.47(s、6H)であった。LC-MS:m/z 250[M+H]+であった。
ステップ2:((5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン
エタノール(9mL)および水(3mL)中の((3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(300mg、1.2mmol)の溶液に、Fe(335mg、6.0mmol)およびNH4Cl(194mg、3.6mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として((5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(200mg、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ7.65(d、J=2.4Hz、1H)、7.07(d、J=2.4Hz、1H)、3.36(s、6H)であった。LC-MS:m/z 220[M+H]+であった。
エタノール(9mL)および水(3mL)中の((3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(300mg、1.2mmol)の溶液に、Fe(335mg、6.0mmol)およびNH4Cl(194mg、3.6mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として((5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(200mg、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ7.65(d、J=2.4Hz、1H)、7.07(d、J=2.4Hz、1H)、3.36(s、6H)であった。LC-MS:m/z 220[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(13mg、43.4μmol)およびTEA(11mg、108.4μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の((5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(16mg、72.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)およびTEA(73mg、723.0μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.6mg、3%収率)を得た。実施例85の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(20mg、72.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(13mg、43.4μmol)およびTEA(11mg、108.4μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の((5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(16mg、72.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、144.6μmol)およびTEA(73mg、723.0μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.6mg、3%収率)を得た。実施例85の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例85:1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 9.34(s、1H)、8.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.94(d、J=2.4Hz、1H)、6.77(s、1H)、4.72(d、J=11.4Hz、1H)、4.16(d、J=11.4Hz、1H)、3.43(s、6H)、2.03(s、3H)であった。LC-MS:m/z 522[M+H]+であった。
方法I3
実施例86および87:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-シアノ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-2-ヒドラジニル-5-ニトロピリジン
エタノール(200mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(15.0g、77.7mmol)の撹拌混合物に、ヒドラジン水和物(48.6g、777.2mmol、80%)が25℃で添加された。得られた混合物は、80℃で2時間撹拌された。沈殿した生成物は、濾過によって収集され、次いで、エタノール(200mL)から再結晶化され、淡黄色の固体として3-クロロ-2-ヒドラジニル-5-ニトロピリジン(12.0g、81%収率)を得た。LC-MS:m/z 189[M+H]+であった。
実施例86および87:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-シアノ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-2-ヒドラジニル-5-ニトロピリジン
エタノール(200mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(15.0g、77.7mmol)の撹拌混合物に、ヒドラジン水和物(48.6g、777.2mmol、80%)が25℃で添加された。得られた混合物は、80℃で2時間撹拌された。沈殿した生成物は、濾過によって収集され、次いで、エタノール(200mL)から再結晶化され、淡黄色の固体として3-クロロ-2-ヒドラジニル-5-ニトロピリジン(12.0g、81%収率)を得た。LC-MS:m/z 189[M+H]+であった。
ステップ2:エチル5-アミノ-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エタノール(80mL)中の3-クロロ-2-ヒドラジニル-5-ニトロピリジン(12.0g、63.6mmol)およびエチル(E)-2-シアノ-3-エトキシアクリレート(10.7g、63.6mmol)の溶液が、80℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてエチル5-アミノ-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(14g、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)9.31(d、J=2.4Hz、1H)、9.05(d、J=2.4Hz、1H)、7.78(s、1H)、6.78(br、2H)、4.21(d、J=7.2Hz、2H)、1.26(d、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 312[M+H]+であった。
エタノール(80mL)中の3-クロロ-2-ヒドラジニル-5-ニトロピリジン(12.0g、63.6mmol)およびエチル(E)-2-シアノ-3-エトキシアクリレート(10.7g、63.6mmol)の溶液が、80℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてエチル5-アミノ-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(14g、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)9.31(d、J=2.4Hz、1H)、9.05(d、J=2.4Hz、1H)、7.78(s、1H)、6.78(br、2H)、4.21(d、J=7.2Hz、2H)、1.26(d、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 312[M+H]+であった。
ステップ3:1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
濃塩酸(80mL)中のエチル5-アミノ-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(3.1g、9.9mmol)の溶液が、90℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。混合物は、酢酸エチル(3×55mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(1.1g、46%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.25(d、J=3.2Hz、1H)、8.96(d、J=3.6Hz、1H)、7.43(d、J=2.4Hz、1H)、5.91(br、2H)、5.46(d、J=2.4Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
濃塩酸(80mL)中のエチル5-アミノ-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(3.1g、9.9mmol)の溶液が、90℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。混合物は、酢酸エチル(3×55mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(1.1g、46%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.25(d、J=3.2Hz、1H)、8.96(d、J=3.6Hz、1H)、7.43(d、J=2.4Hz、1H)、5.91(br、2H)、5.46(d、J=2.4Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
ステップ4:2-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン
アセトニトリル(10mL)中の1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(640mg、2.6mmol)および亜硝酸イソペンチル(312mg、2.6mmol)の撹拌混合物に、臭化銅(II)(596mg、2.6mmol)および臭化銅(I)(383mg、2.6mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、水(30mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×35mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(360mg、44%収率)を得た。LC-MS:m/z 303[M+H]+であった。
アセトニトリル(10mL)中の1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(640mg、2.6mmol)および亜硝酸イソペンチル(312mg、2.6mmol)の撹拌混合物に、臭化銅(II)(596mg、2.6mmol)および臭化銅(I)(383mg、2.6mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、水(30mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×35mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(360mg、44%収率)を得た。LC-MS:m/z 303[M+H]+であった。
ステップ5:6-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン
エタノール(24mL)および水(8mL)中の2-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(1.2g、3.9mmol)の撹拌溶液に、Fe(656mg、11.7mmol)およびNH4Cl(1.0g、19.6mmol)が添加された。混合物は、80℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。混合物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として6-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン(820mg)、72%収率)を得た。LC-MS:m/z 273[M+H]+であった。
エタノール(24mL)および水(8mL)中の2-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-クロロ-5-ニトロピリジン(1.2g、3.9mmol)の撹拌溶液に、Fe(656mg、11.7mmol)およびNH4Cl(1.0g、19.6mmol)が添加された。混合物は、80℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。混合物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として6-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-アミン(820mg)、72%収率)を得た。LC-MS:m/z 273[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチルN-[6-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバメート
ジクロロメタン(20mL)中の6-(5-ブロモピラゾール-1-イル)-5-クロロ-ピリジン-3-アミン(820mg、3.0mmol)、TEA(910mg、8.9mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(73mg、599.6μmol)の撹拌溶液に、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(2.6g、11.9mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で15時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチルN-[6-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバメート(980mg、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.35(d、J=2.4Hz、1H)、7.77(dd、J=8.4、2.4Hz、2H)、6.52(d、J=2.0Hz、1H)、1.46(s、18H)であった。LC-MS:m/z 473[M+H]+であった。
ジクロロメタン(20mL)中の6-(5-ブロモピラゾール-1-イル)-5-クロロ-ピリジン-3-アミン(820mg、3.0mmol)、TEA(910mg、8.9mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(73mg、599.6μmol)の撹拌溶液に、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(2.6g、11.9mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で15時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチルN-[6-(5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバメート(980mg、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.35(d、J=2.4Hz、1H)、7.77(dd、J=8.4、2.4Hz、2H)、6.52(d、J=2.0Hz、1H)、1.46(s、18H)であった。LC-MS:m/z 473[M+H]+であった。
ステップ7:1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルおよび5-アミノ-2-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリルの混合物
N,N-ジメチルホルムアミド(12mL)中のtert-ブチルN-[6-(5-ブロモピラゾール-1-イル)-5-クロロ-3-ピリジル]-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(800mg、1.7mmol)の撹拌溶液に、Zn(CN)2(396mg、3.4mmol)およびPd(dppf)Cl2(276mg、337.7μmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、マイクロ波リアクター内で180℃で2時間加熱された。混合物は、水(100mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルおよび5-アミノ-2-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリルの混合物(170mg、24%収率)を得た。LC-MS:m/z 220および211[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(12mL)中のtert-ブチルN-[6-(5-ブロモピラゾール-1-イル)-5-クロロ-3-ピリジル]-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(800mg、1.7mmol)の撹拌溶液に、Zn(CN)2(396mg、3.4mmol)およびPd(dppf)Cl2(276mg、337.7μmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、マイクロ波リアクター内で180℃で2時間加熱された。混合物は、水(100mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルおよび5-アミノ-2-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリルの混合物(170mg、24%収率)を得た。LC-MS:m/z 220および211[M+H]+であった。
ステップ8:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-シアノ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の2-(5-アミノ-3-クロロ-2-ピリジル)ピラゾール-3-カルボニトリルおよび5-アミノ-2-(5-シアノピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの混合物(170mg、819.6μmol)に、TEA(62mg、614.7μmol)およびトリホスゲン(73mg、245.9μmol)が添加された。混合物は、25℃で30分間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(91mg、327.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(415mg、4.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(100mg、819.6μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で15時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、60mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-シアノ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(実施例87、5.6mg、0.5%収率)を得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(実施例86、22.0mg、2.1%収率)を得た。実施例86および実施例87の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の2-(5-アミノ-3-クロロ-2-ピリジル)ピラゾール-3-カルボニトリルおよび5-アミノ-2-(5-シアノピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの混合物(170mg、819.6μmol)に、TEA(62mg、614.7μmol)およびトリホスゲン(73mg、245.9μmol)が添加された。混合物は、25℃で30分間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(91mg、327.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(415mg、4.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(100mg、819.6μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で15時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、60mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-シアノ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(実施例87、5.6mg、0.5%収率)を得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(実施例86、22.0mg、2.1%収率)を得た。実施例86および実施例87の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例86:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ9.75(br、1H)、9.36(s、1H)、8.75(s、1H)、8.53(d、J=2.1Hz、1H)、8.10(d、J=2.1Hz、1H)、7.52(d、J=2.1Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.85(d、J=11.7Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 522[M+H]+であった。
実施例87:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ9.76(br、1H)、9.36(s、1H)、8.94(d、J=2.4Hz、1H)、8.70(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(d、J=1.8Hz、1H)、7.61(d、J=2.1Hz、1H)、7.08(s、1H)、4.83(d、J=11.1Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 513[M+H]+であった。
方法J3
実施例88および89:(R)-N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(1mL)中の2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法X1、ステップ3)(40mg、154μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(30mg、102μmol)およびTEA(26mg、256μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、THF(1mL)中の2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(25mg、171μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(173mg、1.7mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(31mg、256μmol)が添加された。混合物は、50℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体としてN-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、30%収率)を生じた。LC-MS:m/z 431[M+H]+であった。
実施例88および89:(R)-N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
THF(1mL)中の2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法X1、ステップ3)(40mg、154μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(30mg、102μmol)およびTEA(26mg、256μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、THF(1mL)中の2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(25mg、171μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(173mg、1.7mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(31mg、256μmol)が添加された。混合物は、50℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体としてN-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、30%収率)を生じた。LC-MS:m/z 431[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
20mgのN-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するサンプルが、キラルHPLC(カラム:Lux 5uセルロース-4、2.12*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:21分で10B~10B、220/254nm、RT1:12.058、RT2:17.004、注入量:1.5ml、実行回数:4)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例88(9.8mg、13%収率)を灰白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例89(6.5mg、9%収率)を灰白色の固体として得た。
20mgのN-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するサンプルが、キラルHPLC(カラム:Lux 5uセルロース-4、2.12*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:21分で10B~10B、220/254nm、RT1:12.058、RT2:17.004、注入量:1.5ml、実行回数:4)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例88(9.8mg、13%収率)を灰白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例89(6.5mg、9%収率)を灰白色の固体として得た。
実施例88:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 9.38(s、1H)、8.53(d、J=6.0Hz、1H)、8.10(s、1H)、8.03(s、1H)、6.76(t、J=54.8Hz、1H)、6.36(d、J=5.2Hz、1H)、4.77(d、J=10.8Hz、1H)、4.18(d、J=10.8Hz、1H)、2.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 431[M+H]+であった。
実施例89:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 9.39(s、1H)、8.56(d、J=5.6Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.79(d、J=5.6Hz、1H)、6.67(t、J=55.2Hz、1H)、6.35(d、J=5.2Hz、1H)、4.63(d、J=10.4Hz、1H)、4.09(d、J=10.4Hz、1H)、2.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 431[M+H]+であった。
方法K3
実施例90:(S)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(S)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジンおよび(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3e]ピリミジンを取得するための鏡像異性体の分離
2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジンのラセミ混合物(方法X1、ステップ3、500mg)が、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IG、3*25cm、5μm、移動相A:CO2、移動相B:MEOH(0.1%2M NH3-MEOH)、流速:100mL/分、勾配:20%B、220nm、RT1:2.13、RT2:3.52、注入量:4.8ml、実行回数:5)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、2.13分)は、濃縮および凍結乾燥され、黄色の固体として方法K3の異性体1(150mg、30%収率)を得た。第2の溶出異性体(室温、3.52分)は、濃縮および凍結乾燥され、黄色の固体として方法K3の異性体2(100mg、20%収率)を得た。両方の異性体は、次いで、それぞれ、実施例38および実施例39への変換のために方法X1、ステップ4を受けた。実施例39は、方法K3の異性体2に由来した。
実施例90:(S)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(S)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジンおよび(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3e]ピリミジンを取得するための鏡像異性体の分離
2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジンのラセミ混合物(方法X1、ステップ3、500mg)が、キラルHPLC精製(カラム:CHIRALPAK IG、3*25cm、5μm、移動相A:CO2、移動相B:MEOH(0.1%2M NH3-MEOH)、流速:100mL/分、勾配:20%B、220nm、RT1:2.13、RT2:3.52、注入量:4.8ml、実行回数:5)にかけられた。第1の溶出異性体(室温、2.13分)は、濃縮および凍結乾燥され、黄色の固体として方法K3の異性体1(150mg、30%収率)を得た。第2の溶出異性体(室温、3.52分)は、濃縮および凍結乾燥され、黄色の固体として方法K3の異性体2(100mg、20%収率)を得た。両方の異性体は、次いで、それぞれ、実施例38および実施例39への変換のために方法X1、ステップ4を受けた。実施例39は、方法K3の異性体2に由来した。
ステップ2:(S)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の方法K3の異性体1(30mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、69.2μmol)およびTEA(17mg、173.0μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル(43mg、230.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(117mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、60℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(S)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3.6mg、6%収率)を得た。
テトラヒドロフラン(1mL)中の方法K3の異性体1(30mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、69.2μmol)およびTEA(17mg、173.0μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル(43mg、230.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(117mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、60℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(S)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3.6mg、6%収率)を得た。
実施例90:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.79(s、1H)、9.36(s、1H)、8.96(s、1H)、8.72(d、J=2.4Hz、1H)、8.29(s、2H)、6.69(d、J=4.8Hz、1H)、4.83(d、J=11.6Hz、1H)、4.28(d、J=11.6Hz、1H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 473[M+H]+であった。
実施例91:(R)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-アミノ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリルおよび方法K3の異性体2を使用することによって、方法K3のステップ2に従って調製された。
実施例91:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.76(s、1H)、9.35(s、1H)、8.98(d、J=2.4Hz、1H)、8.72(d、J=2.8Hz、1H)、8.30(s、2H)、6.70(d、J=4.8Hz、1H)、4.84(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 473[M+H]+であった。
方法L3
実施例92:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチル5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
ジメチルスルホキシド(30mL)中の1-(アジドメチル)-4-メトキシベンゼン(4.0g、24.5mmol)の撹拌混合物に、K2CO3(13.5g、98.1mmol)およびマロン酸ジエチル(5.5g、34.3mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、40℃で16時間撹拌された。反応混合物は、0℃に冷却され、HCl(70mL、5M)の添加によって急冷された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。固体は、濾過によって収集され、灰白色の固体としてエチル5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4.7g、69%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.94(s、1H)、7.24~7.34(m、2H)、6.86~6.91(m、2H)、4.44~4.51(m、2H)、4.30(q、J=7.2Hz、2H)、3.82(s、3H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 278[M+H]+であった。
実施例92:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチル5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
ジメチルスルホキシド(30mL)中の1-(アジドメチル)-4-メトキシベンゼン(4.0g、24.5mmol)の撹拌混合物に、K2CO3(13.5g、98.1mmol)およびマロン酸ジエチル(5.5g、34.3mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、40℃で16時間撹拌された。反応混合物は、0℃に冷却され、HCl(70mL、5M)の添加によって急冷された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。固体は、濾過によって収集され、灰白色の固体としてエチル5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4.7g、69%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.94(s、1H)、7.24~7.34(m、2H)、6.86~6.91(m、2H)、4.44~4.51(m、2H)、4.30(q、J=7.2Hz、2H)、3.82(s、3H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 278[M+H]+であった。
ステップ2:エチル5-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(120mL)中のエチル5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(6.0g、21.6mmol)の撹拌混合物に、Rh2(AcO)4(68mg、246.7μmol)および(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(741mg、6.5mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、0℃に冷却され、メタノール(10mL)、氷酢酸(1mL)、および水(100mL)の添加によって急冷された。混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機抽出物は、ブライン(3×200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてエチル5-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(3.4g、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.24~7.29(m、2H)、6.86~6.91(m、2H)、5.31(s、2H)、4.42(q、J=7.2Hz、2H)、4.12(s、3H)、3.81(s、3H)、1.43(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 292[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(120mL)中のエチル5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(6.0g、21.6mmol)の撹拌混合物に、Rh2(AcO)4(68mg、246.7μmol)および(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(741mg、6.5mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、0℃に冷却され、メタノール(10mL)、氷酢酸(1mL)、および水(100mL)の添加によって急冷された。混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機抽出物は、ブライン(3×200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてエチル5-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(3.4g、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.24~7.29(m、2H)、6.86~6.91(m、2H)、5.31(s、2H)、4.42(q、J=7.2Hz、2H)、4.12(s、3H)、3.81(s、3H)、1.43(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 292[M+H]+であった。
ステップ3:エチル5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
アセトニトリル(70mL)および水(7mL)中のエチル5-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(3.0g、10.3mmol)の溶液に、CAN(5.6g、10.3mmol)が添加された。得られた溶液は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水(100mL)中で溶解され、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてエチル5-メトキシ-1H-トリアゾール-4-カルボキシレート(1.3g、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ12.69(br、1H)、4.49(q、J=7.2Hz、2H)、4.12(s、3H)、1.43(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 172[M+H]+であった。
アセトニトリル(70mL)および水(7mL)中のエチル5-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(3.0g、10.3mmol)の溶液に、CAN(5.6g、10.3mmol)が添加された。得られた溶液は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水(100mL)中で溶解され、酢酸エチル(2×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてエチル5-メトキシ-1H-トリアゾール-4-カルボキシレート(1.3g、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ12.69(br、1H)、4.49(q、J=7.2Hz、2H)、4.12(s、3H)、1.43(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 172[M+H]+であった。
ステップ4:5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
エタノール(10mL)中のエチル5-メトキシ-1H-トリアゾール-4-カルボキシレート(560mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、H2O(3mL)中のNaOH(785mg、19.2mmol)が添加された。得られた溶液は、50℃で2時間撹拌された。HClは、(6M)で3に調整された。混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させられ、濃縮され、無色の油として5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(460mg、98%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ4.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 144[M+H]+であった。
エタノール(10mL)中のエチル5-メトキシ-1H-トリアゾール-4-カルボキシレート(560mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、H2O(3mL)中のNaOH(785mg、19.2mmol)が添加された。得られた溶液は、50℃で2時間撹拌された。HClは、(6M)で3に調整された。混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させられ、濃縮され、無色の油として5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(460mg、98%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ4.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 144[M+H]+であった。
ステップ5:3-クロロ-2-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジンおよび3-クロロ-2-(4-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中の5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(400mg、2.8mmol)の混合物が、130℃で4時間撹拌された。K2CO3(2.4g、17.4mmol)および2,3-ジクロロ-5-ニトロ-ピリジン(600mg、3.1mmol)が、溶液の中に添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)によって急冷され、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として3-クロロ-2-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジン(100mg、14%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ9.31(d、J=2.4Hz、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、7.58(s、1H)、4.14(s、3H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+および白色の固体としての3-クロロ-2-(4-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジン(60mg、8%収率)であった。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ9.29(d、J=2.4Hz、1H)、8.81(d、J=2.4Hz、1H)、7.84(s、1H)、4.11(s、3H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中の5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(400mg、2.8mmol)の混合物が、130℃で4時間撹拌された。K2CO3(2.4g、17.4mmol)および2,3-ジクロロ-5-ニトロ-ピリジン(600mg、3.1mmol)が、溶液の中に添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)によって急冷され、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として3-クロロ-2-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジン(100mg、14%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ9.31(d、J=2.4Hz、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、7.58(s、1H)、4.14(s、3H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+および白色の固体としての3-クロロ-2-(4-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジン(60mg、8%収率)であった。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ9.29(d、J=2.4Hz、1H)、8.81(d、J=2.4Hz、1H)、7.84(s、1H)、4.11(s、3H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
ステップ6:5-クロロ-6-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
エタノール(2mL)および水(0.5mL)中の3-クロロ-2-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジン(100mg、391.2μmol)の溶液に、Fe(65mg、1.3mmol)およびNH4Cl(104mg、2.3mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で3時間撹拌された。混合物は、濾過された。濾液は、真空下で濃縮され、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(2×20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-クロロ-6-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(60mg、68%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.93(d、J=2.7Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.19(d、J=2.7Hz、1H)、4.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
エタノール(2mL)および水(0.5mL)中の3-クロロ-2-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジン(100mg、391.2μmol)の溶液に、Fe(65mg、1.3mmol)およびNH4Cl(104mg、2.3mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で3時間撹拌された。混合物は、濾過された。濾液は、真空下で濃縮され、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(2×20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-クロロ-6-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(60mg、68%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.93(d、J=2.7Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.19(d、J=2.7Hz、1H)、4.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-メトキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(4-メトキシトリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法A2のステップ2に従って調製された。実施例92の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-クロロ-6-(4-メトキシトリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法A2のステップ2に従って調製された。実施例92の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例92:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ9.68(s、1H)、9.37(s、1H)、8.72(d、J=2.4Hz、1H)、8.48(d、J=2.4Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.09(s、1H)、4.86(d、J=11.4Hz、1H)、4.31(d、J=11.4Hz、1H)、3.97(s、3H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 528[M+H]+であった。
方法M3
実施例93:(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-エトキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(1.7g、8.2mmol)およびCs2CO3(4.0g、12.2mmol)の撹拌混合物に、ブロモエタン(1.1g、9.8mmol)が滴下して添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシピリジン(1.7g、86%収率)を得た。1H
NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.04(d、J=2.0Hz、1H)、7.30(d、J=2.0Hz、1H)、4.11(q、J=7.2Hz、2H)、1.51(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
実施例93:(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-エトキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(1.7g、8.2mmol)およびCs2CO3(4.0g、12.2mmol)の撹拌混合物に、ブロモエタン(1.1g、9.8mmol)が滴下して添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシピリジン(1.7g、86%収率)を得た。1H
NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.04(d、J=2.0Hz、1H)、7.30(d、J=2.0Hz、1H)、4.11(q、J=7.2Hz、2H)、1.51(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
ステップ2:5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン
アセトニトリル(10mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシピリジン(1.0g、4.1mmol)の撹拌溶液に、NaHCO3(418mg、5.0mmol)および2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(2.2g、12.4mmol)が添加された。反応混合物は、50℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(690mg、61%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.69(t、J=60.0Hz、1H)、7.21(d、J=2.4Hz、1H)、6.61(d、J=2.4Hz、1H)、4.02(q、J=6.9Hz、2H)、1.49(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 268[M+H]+であった。
アセトニトリル(10mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシピリジン(1.0g、4.1mmol)の撹拌溶液に、NaHCO3(418mg、5.0mmol)および2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(2.2g、12.4mmol)が添加された。反応混合物は、50℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(690mg、61%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.69(t、J=60.0Hz、1H)、7.21(d、J=2.4Hz、1H)、6.61(d、J=2.4Hz、1H)、4.02(q、J=6.9Hz、2H)、1.49(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 268[M+H]+であった。
ステップ3:1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン
ジオキサン(20mL)中の5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(500mg、1.8mmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(662mg、3.7mmol)、Pd2(dba)3(568mg、548μmol)、キサントホス(317mg、548μmol)、およびCs2CO3(1.8g、5.5mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(330mg、49%収率)を得た。LC-MS:m/z 369[M+H]+であった。
ジオキサン(20mL)中の5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(500mg、1.8mmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(662mg、3.7mmol)、Pd2(dba)3(568mg、548μmol)、キサントホス(317mg、548μmol)、およびCs2CO3(1.8g、5.5mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(330mg、49%収率)を得た。LC-MS:m/z 369[M+H]+であった。
ステップ4:5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン
テトラヒドロフラン(10mL)中の1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(330mg、895.8μmol)の溶液に、塩酸塩(5mL、1M)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(5mL)で希釈された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×5mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(180mg、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ7.74(t、J=60.0Hz、1H)、6.54(d、J=2.4Hz、1H)、6.32(d、J=2.4Hz、1H)、4.00(q、J=7.2Hz、2H)、1.48(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 205[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-エトキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(56mg、204.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(30mg、102.0μmol)およびTEA(31mg、306.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(50mg、244.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(50mg、408.1μmol)およびTEA(206mg、2.0mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-エトキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(5.0mg、5%収率)を得た。実施例93の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(56mg、204.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(30mg、102.0μmol)およびTEA(31mg、306.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-3-エトキシピリジン-2(1H)-オン(50mg、244.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(50mg、408.1μmol)およびTEA(206mg、2.0mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-エトキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(5.0mg、5%収率)を得た。実施例93の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例93:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ9.30(s、1H)、8.84(s、1H)、7.94(t、J=60.0Hz、1H)、7.68(d、J=2.4Hz、1H)、7.05(d、J=2.4Hz、1H)、7.03(s、1H)、4.70(d、J=11.4Hz、1H)、4.18(d、J=11.7Hz、1H)、3.99(q、J=6.9Hz、2H)、1.95(s、3H)、1.36(t、J=6.9Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 507[M+H]+であった。
方法N3
実施例94:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(メチルスルホニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール
ジクロロメタン(20mL)中の4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、8.8mmol)の撹拌溶液に、TEA(1.3g、13.3mmol)および塩化メタンスルホニル(1.2g、10.6mmol)が25℃で添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、水(100mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(メチルスルホニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.4g、57%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.37(s、1H)、8.71(s、1H)、3.76(s、3H)であった。LC-MS:m/z 192[M+H]+であった。
実施例94:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(メチルスルホニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール
ジクロロメタン(20mL)中の4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、8.8mmol)の撹拌溶液に、TEA(1.3g、13.3mmol)および塩化メタンスルホニル(1.2g、10.6mmol)が25℃で添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、水(100mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(メチルスルホニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.4g、57%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.37(s、1H)、8.71(s、1H)、3.76(s、3H)であった。LC-MS:m/z 192[M+H]+であった。
ステップ2:1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-アミン
エタノール(9mL)および水(3mL)中の1-(メチルスルホニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(300mg、1.6mmol)の溶液に、NH4Cl(420mg、7.9mmol)およびFe(263mg、4.7mmol)が添加された。得られた混合物は、90℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、濾過された。濾液は、水(50mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-アミン(190mg、47%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 7.52(s、1H)、7.32(s、1H)、4.49(s、2H)、3.31(m、3H)LC-MS:m/z 162[M+H]+であった。
エタノール(9mL)および水(3mL)中の1-(メチルスルホニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(300mg、1.6mmol)の溶液に、NH4Cl(420mg、7.9mmol)およびFe(263mg、4.7mmol)が添加された。得られた混合物は、90℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、濾過された。濾液は、水(50mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-アミン(190mg、47%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 7.52(s、1H)、7.32(s、1H)、4.49(s、2H)、3.31(m、3H)LC-MS:m/z 162[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ2に従って調製された。実施例94の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ2に従って調製された。実施例94の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例94:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.58(br、1H)、9.36(s、1H)、8.28(s、1H)、8.02(s、1H)、7.06(s、1H)、4.69(d、J=11.4Hz、1H)、4.21(d、J=11.1Hz、1H)、3.52(s、3H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 464[M+H]+であった。
実施例95:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、3-クロロ-2-(4-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法L3のステップ6および7に従って調製された。実施例95の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、3-クロロ-2-(4-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-ニトロピリジンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法L3のステップ6および7に従って調製された。実施例95の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例95:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ9.72(s、1H)、9.36(s、1H)、8.76(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.20(s、1H)、7.09(s、1H)、4.86(d、J=11.7Hz、1H)、4.31(d、J=11.7Hz、1H)、3.93(s、3H)、2.00(s、3H)であった。LC-MS:m/z 528[M+H]+であった。
方法O3
実施例96:(R)-2-クロロ-N-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
アセトニトリル(50mL)中の2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(3g、18.5mmol)の撹拌溶液に、1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジウムテトラフルオロボレート(14g、40.7mmol)が添加された。混合物は、25℃で48時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物に、酢酸エチル(50mL)および飽和NaHCO3水溶液(50mL)が添加された。層は、分離され、水層は、酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(310mg、8%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.26(d、J=2.7Hz、1H)、7.06(d、J=6.8Hz、1H)、4.66(s、2H)であった。LC-MS:m/z 181[M+H]+であった。
実施例96:(R)-2-クロロ-N-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例96の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンおよび方法M1の異性体2を使用することによって、方法O1のステップ3に従って調製された。実施例96の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例96:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.70(s、1H)、9.27(s、1H)、8.76(d、J=2.6Hz、1H)、8.36(d、J=6.0Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.96(d、J=11.6Hz、1H)、4.29(d、J=11.5Hz、1H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 483[M+H]+であった。
方法P3
実施例97および98:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:((ベンジルオキシ)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド
トルエン(100mL)中の((クロロメトキシ)メチル)ベンゼン(50g、319.3mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(92.1g、351.2mmol)がゆっくりと添加された。得られた混合物は、110℃で20時間撹拌された。混合物は、濾過され、固体は、50mLの石油エーテルで洗浄され、白色の固体として((ベンジルオキシ)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(90g、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 383[M-Cl]+であった。
実施例97および98:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:((ベンジルオキシ)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド
ステップ2:エチル(Z)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレートおよびエチル(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレート
テトラヒドロフラン(200mL)中の((ベンジルオキシ)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(20.0g、47.7mmol)の混合物に、NaH(1.9g、47.7mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。得られた混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、THF(50mL)中のエチル3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパノエート(6.50g、38.2mmol)の溶液が、滴下して添加された。得られた混合物は、50℃で15時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてエチル(Z)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレートおよびエチル(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレート(2.5g、10%収率)の混合物を得た。LC-MS:m/z 275[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(200mL)中の((ベンジルオキシ)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(20.0g、47.7mmol)の混合物に、NaH(1.9g、47.7mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。得られた混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、THF(50mL)中のエチル3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパノエート(6.50g、38.2mmol)の溶液が、滴下して添加された。得られた混合物は、50℃で15時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてエチル(Z)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレートおよびエチル(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレート(2.5g、10%収率)の混合物を得た。LC-MS:m/z 275[M+H]+であった。
ステップ3:エチル1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート
N-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(4.7g、19.7mmol)中のエチル(Z)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレートおよびエチル(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレート(3.6g、13.1mmol)の撹拌混合物に、TFA(150mg、1.3mmol)が0℃で滴下して添加した。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷され、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてエチル1-ベンジル-4-ベンジルオキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート(3.6g、68%収率)を得た。LC-MS:m/z 408[M+H]+であった。
N-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(4.7g、19.7mmol)中のエチル(Z)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレートおよびエチル(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)アクリレート(3.6g、13.1mmol)の撹拌混合物に、TFA(150mg、1.3mmol)が0℃で滴下して添加した。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷され、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてエチル1-ベンジル-4-ベンジルオキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート(3.6g、68%収率)を得た。LC-MS:m/z 408[M+H]+であった。
ステップ4:(1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イル)メタノール
テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート(2.8g、6.8mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(313mg、8.2mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、固体は、を濾別された。濾液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イル)メタノール(1.9g、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.22~7.33(m、10H)、4.62(d、J=12.0Hz、1H)、4.53(d、J=11.6Hz、1H)、4.11(t、J=6.8Hz、1H)、3.77(d、J=12.0Hz、1H)、3.54~3.63(m、3H)、3.04~3.08(m、1H)、2.64~2.73(m、2H)、2.45~2.49(m、1H)であった。LC-MS:m/z 366[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート(2.8g、6.8mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(313mg、8.2mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、固体は、を濾別された。濾液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イル)メタノール(1.9g、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.22~7.33(m、10H)、4.62(d、J=12.0Hz、1H)、4.53(d、J=11.6Hz、1H)、4.11(t、J=6.8Hz、1H)、3.77(d、J=12.0Hz、1H)、3.54~3.63(m、3H)、3.04~3.08(m、1H)、2.64~2.73(m、2H)、2.45~2.49(m、1H)であった。LC-MS:m/z 366[M+H]+であった。
ステップ5:1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン
テトラヒドロフラン(20mL)中の(1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イル)メタノール(1.9g、5.4mmol)の溶液に、NaH(260mg、6.5mmol、60%中鉱油)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、ヨードメタン(1.2g、8.1mmol)が、0℃で滴下して添加され、反応混合物が、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷され、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン(1.7g、83%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ7.23~7.36(m、10H)、4.68(d、J=12.4Hz、1H)、4.54(d、J=12.4Hz、1H)、4.08~4.14(m、1H)、3.67(d、J=12.8Hz、1H)、3.57(d、J=10.0Hz、1H)、3.52(d、J=12.8Hz、1H)、3.35~3.38(m、4H)、3.12~3.16(m、1H)、2.71(d、J=10.0Hz、1H)、2.64(d、J=10.0Hz、1H)、2.46~2.51(m、1H)であった。LC-MS:m/z 380[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(20mL)中の(1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イル)メタノール(1.9g、5.4mmol)の溶液に、NaH(260mg、6.5mmol、60%中鉱油)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、ヨードメタン(1.2g、8.1mmol)が、0℃で滴下して添加され、反応混合物が、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷され、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン(1.7g、83%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ7.23~7.36(m、10H)、4.68(d、J=12.4Hz、1H)、4.54(d、J=12.4Hz、1H)、4.08~4.14(m、1H)、3.67(d、J=12.8Hz、1H)、3.57(d、J=10.0Hz、1H)、3.52(d、J=12.8Hz、1H)、3.35~3.38(m、4H)、3.12~3.16(m、1H)、2.71(d、J=10.0Hz、1H)、2.64(d、J=10.0Hz、1H)、2.46~2.51(m、1H)であった。LC-MS:m/z 380[M+H]+であった。
ステップ6:4-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩
メタノール(50mL)中の1-ベンジル-4-ベンジルオキシ-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン(1.8g、4.7mmol)およびHCl(4.7mL、1M(MeOH))の溶液に、Pd/C(1.8g、10%)が添加された。得られた混合物は、水素雰囲気下にて25℃で48時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、黄色の固体として4-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(1.1g、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.57(s、2H)、6.15(d、J=5.2Hz1H)、4.37~4.43(m、1H)、3.51(s、2H)、3.40~3.48(m、2H)、3.31~3.34(m、1H)、3.30(s、3H)、3.05(dd、J=5.2、12.0Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 200[M+H-HCl]+であった。
メタノール(50mL)中の1-ベンジル-4-ベンジルオキシ-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン(1.8g、4.7mmol)およびHCl(4.7mL、1M(MeOH))の溶液に、Pd/C(1.8g、10%)が添加された。得られた混合物は、水素雰囲気下にて25℃で48時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、黄色の固体として4-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(1.1g、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.57(s、2H)、6.15(d、J=5.2Hz1H)、4.37~4.43(m、1H)、3.51(s、2H)、3.40~3.48(m、2H)、3.31~3.34(m、1H)、3.30(s、3H)、3.05(dd、J=5.2、12.0Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 200[M+H-HCl]+であった。
ステップ7:tert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(20mL)中の4-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(1.1g、4.7mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.5g、7.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.4g、23.3mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、86%収率)を得た。LC-MS:m/z 300[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(20mL)中の4-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(1.1g、4.7mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.5g、7.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.4g、23.3mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、86%収率)を得た。LC-MS:m/z 300[M+H]+であった。
ステップ8:tert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.7mmol)およびシリカゲル(360mg)の混合物に、PCC(360mg、1.7mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で15時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷され、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(515mg、31%収率)を得た。1H
NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ3.79~4.14(m、5H)、3.57(d、J=8.8Hz、1H)、3.34(s、3H)、1.49(s、9H)であった。LC-MS:m/z 242[M+H-C4H8]+であった。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.7mmol)およびシリカゲル(360mg)の混合物に、PCC(360mg、1.7mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で15時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷され、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(515mg、31%収率)を得た。1H
NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ3.79~4.14(m、5H)、3.57(d、J=8.8Hz、1H)、3.34(s、3H)、1.49(s、9H)であった。LC-MS:m/z 242[M+H-C4H8]+であった。
ステップ9:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(メトキシメチル)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DMF-DMA(10mL)中のtert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(515mg、1.7mmol)の溶液が、35℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色い油としてtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(メトキシメチル)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(610mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 353[M+H]+であった。
DMF-DMA(10mL)中のtert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(515mg、1.7mmol)の溶液が、35℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色い油としてtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(メトキシメチル)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(610mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 353[M+H]+であった。
ステップ10:tert-ブチル2-クロロ-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(20mL)および酢酸(2mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(メトキシメチル)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(610mg、1.7mmol)の撹拌溶液に、3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(203mg、1.7mmol)が添加された。得られた混合物は、95℃で15時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(45mg、6%収率)を得た。LC-MS:m/z 407[M+H]+であった。
ステップ11:2-クロロ-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(4mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(45mg、110.6μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-クロロ-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(32mg、90%収率)を得た。LC-MS:m/z 307[M+H]+であった。
ジクロロメタン(4mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(45mg、110.6μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-クロロ-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(32mg、90%収率)を得た。LC-MS:m/z 307[M+H]+であった。
ステップ12:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(27mg、88.0μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(18mg、60.7μmol)およびTEA(20mg、197.6μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2-クロロ-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(34mg、176.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(50mg、409.3μmol)およびTEA(200mg、1.9mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、34%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 9.38(s、1H)、8.71(d、J=2.4Hz、1H)、8.55(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(s、2H)、6.80(s、1H)、4.76(d、J=11.6Hz、1H)、4.64(d、J=9.2Hz、1H)、4.59(d、J=11.6Hz、1H)、4.07(d、J=9.2Hz、1H)、3.38(s、3H)であった。LC-MS:m/z
528[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(27mg、88.0μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(18mg、60.7μmol)およびTEA(20mg、197.6μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2-クロロ-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(34mg、176.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(50mg、409.3μmol)およびTEA(200mg、1.9mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、34%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 9.38(s、1H)、8.71(d、J=2.4Hz、1H)、8.55(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(s、2H)、6.80(s、1H)、4.76(d、J=11.6Hz、1H)、4.64(d、J=9.2Hz、1H)、4.59(d、J=11.6Hz、1H)、4.07(d、J=9.2Hz、1H)、3.38(s、3H)であった。LC-MS:m/z
528[M+H]+であった。
ステップ13:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg)を含有するサンプルが、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH-HPLC、流速:20mL/分、勾配:13分で30B~30B、220/254nm、RT1:9.734、RT2:10.518、注入量:0.3ml、実行回数:10にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例97(3.8mg、19%収率)を灰白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例98(3.8mg、19%収率)を灰白色の固体として得た。
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(メトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg)を含有するサンプルが、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH-HPLC、流速:20mL/分、勾配:13分で30B~30B、220/254nm、RT1:9.734、RT2:10.518、注入量:0.3ml、実行回数:10にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例97(3.8mg、19%収率)を灰白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例98(3.8mg、19%収率)を灰白色の固体として得た。
実施例97:1HNMR(400MHz、メタノール-d4)δ9.38(s、1H)、8.71(d、J=2.4Hz、1H)、8.55(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(s、2H)、6.80(s、1H)、4.76(d、J=11.2Hz、1H)、4.64(d、J=9.2Hz、1H)、4.59(d、J=11.6Hz、1H)、4.07(d、J=9.2Hz、1H)、3.38(s、3H)であった。LC-MS:m/z 528[M+H]+であった。
実施例98:1HNMR(400MHz、メタノール-d4)δ9.38(s、1H)、8.71(d、J=2.4Hz、1H)、8.55(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(s、2H)、6.80(s、1H)、4.76(d、J=11.2Hz、1H)、4.64(d、J=9.2Hz、1H)、4.59(d、J=11.6Hz、1H)、4.07(d、J=9.2Hz、1H)、3.38(s、3H)であった。LC-MS:m/z 528[M+H]+であった。
方法Q3
実施例99:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-N-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(200mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(181mg、610.5μmol)およびTEA(154mg、1.5mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、方法M1の異性体2の溶液(225mg、814.0μmol)に添加された。この溶液に、次いで、TEA(1.0g、10.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(248mg、2.0mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(350mg、69%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.93(s、1H)、9.31(s、1H)、7.99~8.05(m、2H)、7.08(s、1H)、4.82~4.85(m、1H)、4.25~4.28(m、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 499[M+H]+であった。
ステップ1:(R)-2-クロロ-N-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(200mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(181mg、610.5μmol)およびTEA(154mg、1.5mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、方法M1の異性体2の溶液(225mg、814.0μmol)に添加された。この溶液に、次いで、TEA(1.0g、10.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(248mg、2.0mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(350mg、69%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.93(s、1H)、9.31(s、1H)、7.99~8.05(m、2H)、7.08(s、1H)、4.82~4.85(m、1H)、4.25~4.28(m、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 499[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(40mL)中の(R)-2-クロロ-N-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(350mg、721.1μmol)およびt-BuONa(208mg、2.1mmol)の撹拌混合物に、オキセタン-3-アミン(53mg、721.1μmol)およびブレットホスPd G3(130.7mg、144.2μmol)が窒素下にて25℃で添加された。反応混合物は、60℃で15時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(11.8mg、3%収率)を生じた。実施例99の鏡像異性体は、方法Q3のステップ1で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジオキサン(40mL)中の(R)-2-クロロ-N-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(350mg、721.1μmol)およびt-BuONa(208mg、2.1mmol)の撹拌混合物に、オキセタン-3-アミン(53mg、721.1μmol)およびブレットホスPd G3(130.7mg、144.2μmol)が窒素下にて25℃で添加された。反応混合物は、60℃で15時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(11.8mg、3%収率)を生じた。実施例99の鏡像異性体は、方法Q3のステップ1で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例99:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ9.31~9.32(m、2H)、7.80(d、J=5.7Hz、1H)、7.19(s、1H)、7.12(s、1H)、7.04(s、1H)、4.75~4.88(m、4H)、4.42~4.45(m、2H)、4.21~4.24(m、1H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 536[M+H]+であった。
実施例100:(R)-2-クロロ-N-(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
表題化合物は、(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)イソニコチン酸および方法M1の異性体2を使用することによって、方法M2のステップ4に従って調製された。実施例100の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
表題化合物は、(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)イソニコチン酸および方法M1の異性体2を使用することによって、方法M2のステップ4に従って調製された。実施例100の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例100:1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:9.34(s、1H)、8.42(d、J=5.6Hz、1H)、8.32~8.35(m、1H)、6.83(s、1H)、4.89~4.98(m、1H)、4.29(d、J=11.6Hz、1H)、2.05(s、3H)であった。LC-MS;m/z 483[M+H]+であった。
方法R3
実施例101:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(100mL)中のメチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(5.0g、28.0mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩化水素塩(2.84g、34.8mmol)およびTEA(5.9g、57.9mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で18時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体としてメチル6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボキシレート(800mg、15%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.81(s、1H)、7.34(s、1H)、3.91(s、3H)、3.16(s、6H)であった。LC-MS:m/z 182[M+H]+であった。
実施例101:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(100mL)中のメチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(5.0g、28.0mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩化水素塩(2.84g、34.8mmol)およびTEA(5.9g、57.9mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で18時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体としてメチル6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボキシレート(800mg、15%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.81(s、1H)、7.34(s、1H)、3.91(s、3H)、3.16(s、6H)であった。LC-MS:m/z 182[M+H]+であった。
ステップ2:6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン(2.5mL)および水(2.5mL)中のメチル6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.6mmol)の混合物に、LiOH(79mg、3.3mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。pHは、塩酸(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、淡黄色の固体として6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボン酸(400mg)を得た。LC-MS:m/z 168[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2.5mL)および水(2.5mL)中のメチル6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.6mmol)の混合物に、LiOH(79mg、3.3mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。pHは、塩酸(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、淡黄色の固体として6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボン酸(400mg)を得た。LC-MS:m/z 168[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボン酸(100mg、598.2μmol)の溶液に、DPPA(197mg、717.8μmol)、トリエチルアミン(302mg、3.0mmol)、および方法M1の異性体2(164mg、598.2μmol)が添加された。混合物は、100℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(17mg、6%収率)を得た。実施例101の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジオキサン(2mL)中の6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-カルボン酸(100mg、598.2μmol)の溶液に、DPPA(197mg、717.8μmol)、トリエチルアミン(302mg、3.0mmol)、および方法M1の異性体2(164mg、598.2μmol)が添加された。混合物は、100℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(17mg、6%収率)を得た。実施例101の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例101:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.34(s、2H)、8.75(d、J=1.5Hz、1H)、7.27(d、J=1.8Hz、1H)、7.08(s、1H)、4.86(d、J=11.7Hz、1H)、4.29(d、J=11.4Hz、1H)、3.09(s、6H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 441[M+H]+であった。
方法S3
実施例102:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,2-ジフルオロ酢酸メチル(10.0g、90.8mmol)の撹拌溶液に、t-BuOK(20.2g、181.9mmol)およびアセトニトリル(3.6g、90.8mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、ジエチルエーテル(3×300mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。これは、無色の油として4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル(5.0g、45%収率)をもたらした。LC-MS:m/z 120[M+H]+であった。
実施例102:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,2-ジフルオロ酢酸メチル(10.0g、90.8mmol)の撹拌溶液に、t-BuOK(20.2g、181.9mmol)およびアセトニトリル(3.6g、90.8mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、ジエチルエーテル(3×300mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。これは、無色の油として4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル(5.0g、45%収率)をもたらした。LC-MS:m/z 120[M+H]+であった。
ステップ2:5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-アミン
水(30mL)中のNaHCO3(7.0g、83.9mmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(8.7g、125.9mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応溶液は、4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル(10.0g、83.9mmol)を添加された。反応混合物は、窒素下にて100℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(200mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-アミン(250mg、2%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:6.57(t、J=56.0Hz、1H)、5.33(s、1H)、4.63(br、2H)であった。LC-MS:m/z 135[M+H]+であった。
水(30mL)中のNaHCO3(7.0g、83.9mmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(8.7g、125.9mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応溶液は、4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル(10.0g、83.9mmol)を添加された。反応混合物は、窒素下にて100℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(200mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-アミン(250mg、2%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:6.57(t、J=56.0Hz、1H)、5.33(s、1H)、4.63(br、2H)であった。LC-MS:m/z 135[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(50mg、204.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(36mg、102.1μmol)およびTEA(22mg、205.4μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-アミン(54mg、408.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(48mg、404.6μmol)およびTEA(204mg、2.0mmol)が添加された。混合物は、45℃で16時間撹拌された。混合物は、水(20mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、11%収率)を生じた。実施例102の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(50mg、204.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(36mg、102.1μmol)およびTEA(22mg、205.4μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-アミン(54mg、408.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(48mg、404.6μmol)およびTEA(204mg、2.0mmol)が添加された。混合物は、45℃で16時間撹拌された。混合物は、水(20mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(20mg、11%収率)を生じた。実施例102の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例102:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:11.33(s、1H)、9.32(s、1H)、7.19(t、J=53.2Hz、1H)、7.06(s、1H)、6.40(s、1H)、4.81(d、J=11.6Hz、1H)、4.22(d、J=11.6Hz、1H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 437[M+H]+であった。
方法T3
実施例103:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(2mL)中の3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-5-カルボン酸(100mg、613μmol)の溶液に、DPPA(179mg、736μmol)、TEA(310mg、3.1mmol)、および方法M1の異性体2(170mg、613μmol)が添加された。混合物を、100℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(17.5mg、6.5%収率)を得た。実施例103の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例103:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(2mL)中の3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-5-カルボン酸(100mg、613μmol)の溶液に、DPPA(179mg、736μmol)、TEA(310mg、3.1mmol)、および方法M1の異性体2(170mg、613μmol)が添加された。混合物を、100℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(17.5mg、6.5%収率)を得た。実施例103の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例103:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:11.34(s、1H)、9.33(s、1H)、7.19(t、J=53.2Hz、1H)、7.07(s、1H)、6.40(s、1H)、4.82(d、J=11.6Hz、1H)、4.23(d、J=12.0Hz、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 437[M+H]+であった。
方法U3
実施例104および105:(R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法X1のステップ3、111mg、426.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(84mg、284.1μmol)およびTEA(72mg、710.3μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法V1のステップ4、100mg、473.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(87mg、710.3μmol)およびTEA(479mg、4.7mmol)が添加された。混合物ハ、50℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(100mg、47%収率)を得た。LC-MS:m/z 498[M+H]+であった。
実施例104および105:(R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ1:N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法X1のステップ3、111mg、426.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(84mg、284.1μmol)およびTEA(72mg、710.3μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法V1のステップ4、100mg、473.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(87mg、710.3μmol)およびTEA(479mg、4.7mmol)が添加された。混合物ハ、50℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(100mg、47%収率)を得た。LC-MS:m/z 498[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
100mgのN-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC、すなわち、カラム:Lux 5uセルロース-4、2.12*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:21分で10B~10B、220/254nm、RT1:12.058、RT2:17.004、注入量1.5ml、実行回数:4にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例105(26.9mg、11%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例104(21.8mg、9%収率)を白色の固体として得た。実施例104および105は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
100mgのN-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC、すなわち、カラム:Lux 5uセルロース-4、2.12*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:21分で10B~10B、220/254nm、RT1:12.058、RT2:17.004、注入量1.5ml、実行回数:4にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例105(26.9mg、11%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例104(21.8mg、9%収率)を白色の固体として得た。実施例104および105は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例104:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.41(s、1H)、8.76(s、1H)、8.61(s、1H)、7.96(s、2H)、7.55(t、J=54.8Hz、1H)、6.90(s、1H)、6.35(d、J=5.2Hz、1H)、4.63(d、J=10.4Hz、1H)、4.09(d、J=10.4Hz、1H)、2.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 498[M+H]+であった。
実施例105:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.42(s、1H)、8.77(s、1H)、8.61(s、1H)、7.96(s、2H)、7.56(t、J=54.8Hz、1H)、6.78(s、1H)、6.36(d、J=5.2Hz、1H)、4.62(d、J=10.4Hz、1H)、4.09(d、J=10.4Hz、1H)、2.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 498[M+H]+であった。
方法V3
実施例106:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
アセトニトリル(2mL)中の4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン(200mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で24時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、淡黄色の固体として6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(160mg、90%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.42(s、1H)、7.28(s、2H)、6.71(t、J=54.8Hz、1H)、6.64(s、1H)であった。LC-MS:m/z 146[M+H]+であった。
実施例106:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
アセトニトリル(2mL)中の4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン(200mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で24時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、淡黄色の固体として6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(160mg、90%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.42(s、1H)、7.28(s、2H)、6.71(t、J=54.8Hz、1H)、6.64(s、1H)であった。LC-MS:m/z 146[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(63mg、434μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(86mg、289μmol)およびTEA(58mg、578μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(80mg、289μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(293mg、2.9mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(71mg、578μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、そして収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15.3mg、12%収率)を生じた。実施例106の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例106:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.71(s、1H)、9.32(s、1H)、9.01(s、1H)、8.16(s、1H)、7.07(s、1H)、6.98(t、J=54.6Hz、1H)、5.01(d、J=11.7Hz、1H)、4.28(d、J=11.7Hz、1H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 448[M+H]+であった。
方法W3
実施例107:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,2-ジフルオロ酢酸メチル(5.0g、45.4mmol)の撹拌溶液に、t-BuOK(10.2g、90.9mmol)およびアセトニトリル(1.8g、45.4mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、ジエチルエーテル(3×300mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮され、無色の油として4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル(2.5g、45%収率)を生じた。LC-MS:m/z 120[M+H]+であった。
実施例107:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル
ステップ2:5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
エタノール(20mL)中の4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル(2.5g、21.0mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(21g、42.0mmol)が添加された。反応混合物は、窒素下にて90℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(700mg、25%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:11.9(br、1H)、6.55(t、d=56.0Hz、1H)、5.78(s、1H)、4.90(br、2H)であった。LC-MS:m/z 134[M+H]+であった。
エタノール(20mL)中の4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル(2.5g、21.0mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(21g、42.0mmol)が添加された。反応混合物は、窒素下にて90℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(700mg、25%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:11.9(br、1H)、6.55(t、d=56.0Hz、1H)、5.78(s、1H)、4.90(br、2H)であった。LC-MS:m/z 134[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(40mg、225.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(54mg、180.5μmol)およびTEA(22mg、217.4μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.4mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(36mg、289.9μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLC精製にかけられた粗生成物を得て、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(23.2mg、36.8%収率)を生じた。実施例107の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(8mL)中の5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(40mg、225.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(54mg、180.5μmol)およびTEA(22mg、217.4μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.4mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(36mg、289.9μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLC精製にかけられた粗生成物を得て、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(23.2mg、36.8%収率)を生じた。実施例107の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例107:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.06(br、1H)、9.81(br、1H)、9.33(s、1H)、7.05(s、1H)、6.68(t、d=56Hz、1H)、6.30(s、1H)、4.77(d、J=8.8Hz、1H)、4.20(d、J=11.6Hz、1H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 436[M+H]+であった。
方法X3
実施例108:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロピリジン
ジクロロメタン(200mL)中の5-ブロモ-2-フルオロニコチンアルデヒド(9.5g、46.6mmol)の撹拌溶液に、DAST(15.0g、93.1mmol)が-20℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応溶液は、飽和NaHCO3水溶液(500mL)によって急冷された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロピリジン(8.5g、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.42(s、1H)、8.16(s、1H)、6.83(t、J=54.4Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
実施例108:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロピリジン
ジクロロメタン(200mL)中の5-ブロモ-2-フルオロニコチンアルデヒド(9.5g、46.6mmol)の撹拌溶液に、DAST(15.0g、93.1mmol)が-20℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応溶液は、飽和NaHCO3水溶液(500mL)によって急冷された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロピリジン(8.5g、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.42(s、1H)、8.16(s、1H)、6.83(t、J=54.4Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
ステップ2:2-((5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルアセトアミド(2.1g、20.1mmol)の撹拌溶液に、NaH(2.2g、92.9mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で15分間撹拌され、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロピリジン(3.5g、15.5mmol)の溶液は、滴下して添加された。混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×1000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-((5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(4.5g、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.40(s、1H)、8.14(s、1H)、7.04(t、J=54.4Hz、1H)、5.15(s、2H)、2.96(s、3H)、2.79(s、3H)であった。LC-MS:m/z 309[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルアセトアミド(2.1g、20.1mmol)の撹拌溶液に、NaH(2.2g、92.9mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で15分間撹拌され、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロピリジン(3.5g、15.5mmol)の溶液は、滴下して添加された。混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×1000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-((5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(4.5g、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.40(s、1H)、8.14(s、1H)、7.04(t、J=54.4Hz、1H)、5.15(s、2H)、2.96(s、3H)、2.79(s、3H)であった。LC-MS:m/z 309[M+H]+であった。
ステップ3:2-((3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
ジオキサン(6mL)中の2-((5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(200mg、647.0μmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(234mg、1.3mmol)、Cs2CO3(632mg、1.9mmol)、キサントホス(112mg、194.1μmol)、およびPd2(dba)3(178mg、194.1μmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて110℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として2-((3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(200mg、68%収率)を得た。LC-MS:m/z 410[M+H]+であった。
ジオキサン(6mL)中の2-((5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(200mg、647.0μmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(234mg、1.3mmol)、Cs2CO3(632mg、1.9mmol)、キサントホス(112mg、194.1μmol)、およびPd2(dba)3(178mg、194.1μmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて110℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として2-((3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(200mg、68%収率)を得た。LC-MS:m/z 410[M+H]+であった。
ステップ4:2-((5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
メタノール(5mL)中の2-((3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(180mg、439.6μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(64mg、923.2μmol)および酢酸ナトリウム(90mg、1.1mmol)が添加された。反応溶液は、25℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として2-((5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(80mg、67%収率)を得た。1H
NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.56(s、1H)、7.22(s、1H)、6.98(t、J=55.2Hz、1H)、5.04(s、2H)、4.96(br、2H)、2.94(s、3H)、2.78(s、3H)であった。LC-MS:m/z 246[M+H]+であった。
メタノール(5mL)中の2-((3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(180mg、439.6μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(64mg、923.2μmol)および酢酸ナトリウム(90mg、1.1mmol)が添加された。反応溶液は、25℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として2-((5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(80mg、67%収率)を得た。1H
NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.56(s、1H)、7.22(s、1H)、6.98(t、J=55.2Hz、1H)、5.04(s、2H)、4.96(br、2H)、2.94(s、3H)、2.78(s、3H)であった。LC-MS:m/z 246[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の2-((5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)N,N-ジメチルアセトアミド(51mg、207.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(37mg、124.8μmol)およびTEA(32mg、311.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(40mg、145.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(50mg、415.9μmol)およびTEA(210mg、2.1mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、35%収率)を得た。実施例108の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例108:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.34(s、1H)、9.21(br、1H)、8.39(s、1H)、8.17(s、1H)、7.12(t、J=54.9Hz、1H)、7.05(s、1H)、5.16(s、2H)、4.78(d、J=11.4Hz、1H)、4.25(d、J=11.4Hz、1H)、3.00(s、3H)、2.83(s、3H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 548[M+H]+であった。
方法Y3
実施例109:(R)-N-(5-((R)-2-アミノプロポキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(R)-(1-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
テトラヒドロフラン(100mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(10g、47.9mmol)、tert-ブチル(R)-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(16.8g、95.9mmol)、およびトリフェニルホスファン(18.9g、71.9mmol)の撹拌溶液に、DEAD(12.5g、71.9mmol)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(200mL)で希釈され、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(R)-(1-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)のプロパン-2-イル)カルバメート(15g、85%収率)を得た。LC-MS:m/z 365[M+H]+であった。
実施例109:(R)-N-(5-((R)-2-アミノプロポキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(R)-(1-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
ステップ2:tert-ブチル(R)-(1-((5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
アセトニトリル(100mL)中のtert-ブチル(R)-(1-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(8.0g、21.9mmol)の混合物に、NaH(1.5g、37.2mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。得られた混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(6.6g、37.2mmol)が、滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(R)-(1-((5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(1.1g、10%収率)を得た。LC-MS:m/z 397[M+H]+であった。
アセトニトリル(100mL)中のtert-ブチル(R)-(1-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(8.0g、21.9mmol)の混合物に、NaH(1.5g、37.2mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。得られた混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(6.6g、37.2mmol)が、滴下して添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(R)-(1-((5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(1.1g、10%収率)を得た。LC-MS:m/z 397[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(R)-(1-((1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル(R)-(1-((5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(2.1g、5.3mmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(1.1g、5.8mmol)、Pd2(dba)3(1.6g、1.6mmol)、キサントホス(917mg、1.6mmol)、およびCs2CO3(5.2g、15.8mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で2.5時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(R)-(1-((1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ))-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(840mg、32%収率)を得た。LC-MS:m/z
498[M+H]+であった。
498[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(R)-(1-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
メタノール(5mL)中のtert-ブチル(R)-(1-((1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(400mg、627μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(87mg、1.3mmol)および酢酸ナトリウム(213mg、1.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(20mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(R)-(1-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(120mg、33%収率)を得た。LC-MS:m/z 334[M+H]+であった。
メタノール(5mL)中のtert-ブチル(R)-(1-((1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(400mg、627μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(87mg、1.3mmol)および酢酸ナトリウム(213mg、1.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(20mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(R)-(1-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(120mg、33%収率)を得た。LC-MS:m/z 334[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル((R)-1-((5-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(49mg、179μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、106μmol)およびTEA(36mg、356μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中のtert-ブチル(R)-(1-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(50mg、98μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(36mg、299μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(150mg、1.5mmol)が添加された。混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル((R)-1-((5-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(32mg、50%収率)を得た。LC-MS:m/z 636[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(49mg、179μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、106μmol)およびTEA(36mg、356μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中のtert-ブチル(R)-(1-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(50mg、98μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(36mg、299μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(150mg、1.5mmol)が添加された。混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル((R)-1-((5-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(32mg、50%収率)を得た。LC-MS:m/z 636[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-N-(5-((R)-2-アミノプロポキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル((R)-1-((5-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(32mg、50μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-N-(5-((R)-2-アミノプロポキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(10.2mg、60%収率)を得た。実施例109の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル((R)-1-((5-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(32mg、50μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-N-(5-((R)-2-アミノプロポキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(10.2mg、60%収率)を得た。実施例109の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例109:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.32(s、1H)、8.85(br、1H)、7.95(t、J=59.8Hz、1H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.11(d、J=2.4Hz、1H)、7.04(s、1H)、4.71(d、J=11.2Hz、1H)、4.20(d、J=11.6Hz、1H)、3.62~3.72(m、2H)、3.15~3.21(m、3H)、1.97(s、3H)、1.07(d、J=6.4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 536[M+H]+であった。
方法Z3
実施例110:(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド。
ステップ1:tert-ブチル3-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
DMF(50mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(5.0g、24.0mmol)およびtert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(6.8g、24.0mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(15.6g、48.0mmol)が添加された。得られた混合物は、100℃で3時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(150mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×250mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(8.0g、90%収率)を得た。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.11(d、J=2.0Hz、1H)、6.98(d、J=2.0Hz、1H)、4.90~4.92(m、1H)、4.35~4.39(m、2H)、4.09~4.11(m、2H)、1.46(s、9H)であった。LC-MS:m/z 363[M+H]+であった。
実施例110:(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド。
ステップ1:tert-ブチル3-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
DMF(50mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(5.0g、24.0mmol)およびtert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(6.8g、24.0mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(15.6g、48.0mmol)が添加された。得られた混合物は、100℃で3時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(150mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×250mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(8.0g、90%収率)を得た。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.11(d、J=2.0Hz、1H)、6.98(d、J=2.0Hz、1H)、4.90~4.92(m、1H)、4.35~4.39(m、2H)、4.09~4.11(m、2H)、1.46(s、9H)であった。LC-MS:m/z 363[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル3-((5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
アセトニトリル(30mL)中のtert-ブチル3-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(3.0g、8.2mmol)の溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(4.4g、24.7mmol)およびNaHCO3(1.5g、8.6mmol)が添加された。得られた混合物は、50℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(150mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-((5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン)-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.0g、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.10(d、J=2.0Hz、1H)、7.03(d、J=2.0Hz、1H)、5.06~5.08(m、1H)、4.36(s、1H)、4.09(d、J=8.2Hz、2H)、3.98(t、J=7.8Hz、2H)、1.46(s、9H)であった。LC-MS:m/z 395[M+H]+であった。
アセトニトリル(30mL)中のtert-ブチル3-((5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(3.0g、8.2mmol)の溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(4.4g、24.7mmol)およびNaHCO3(1.5g、8.6mmol)が添加された。得られた混合物は、50℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(150mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-((5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン)-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.0g、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.10(d、J=2.0Hz、1H)、7.03(d、J=2.0Hz、1H)、5.06~5.08(m、1H)、4.36(s、1H)、4.09(d、J=8.2Hz、2H)、3.98(t、J=7.8Hz、2H)、1.46(s、9H)であった。LC-MS:m/z 395[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル3-((1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-((5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(600mg、1.5mmol)およびジフェニルメタニミン(550mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(175mg、302.8mmol)、Pd2(dba)3(157mg、302.8μmol)、およびCs2CO3(975mg、3.0mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-((1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(400mg、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.10~8.90(m、11H)、7.71(t、J=60.3Hz、1H)、5.06~5.08(m、1H)、4.36(s、1H)、4.09(d、J=8.2Hz、2H)、3.98(t、J=7.8Hz、2H)、1.46(s、9H)であった。LC-MS:m/z 496[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-((5-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(600mg、1.5mmol)およびジフェニルメタニミン(550mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(175mg、302.8mmol)、Pd2(dba)3(157mg、302.8μmol)、およびCs2CO3(975mg、3.0mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-((1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(400mg、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.10~8.90(m、11H)、7.71(t、J=60.3Hz、1H)、5.06~5.08(m、1H)、4.36(s、1H)、4.09(d、J=8.2Hz、2H)、3.98(t、J=7.8Hz、2H)、1.46(s、9H)であった。LC-MS:m/z 496[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル3-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコの中に、tert-ブチル3-((1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(400mg、807.8μmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(112mg、1.6mmol)、酢酸ナトリウム(283mg、3.4mmol)、およびメタノール(10mL)が入れられた。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル3-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン)-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(150mg、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.71(t、J=60.3Hz、1H)、6.58(d、J=2.4Hz、1H)、6.10(d、J=2.4Hz、1H)、4.22~4.34(m、2H)、4.80~4.82(m、1H)、4.09~4.17(m、2H)、1.44(s、9H)であった。LC-MS:m/z 332[M+H]+であった。
50mLの丸底フラスコの中に、tert-ブチル3-((1-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(400mg、807.8μmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(112mg、1.6mmol)、酢酸ナトリウム(283mg、3.4mmol)、およびメタノール(10mL)が入れられた。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル3-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン)-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(150mg、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.71(t、J=60.3Hz、1H)、6.58(d、J=2.4Hz、1H)、6.10(d、J=2.4Hz、1H)、4.22~4.34(m、2H)、4.80~4.82(m、1H)、4.09~4.17(m、2H)、1.44(s、9H)であった。LC-MS:m/z 332[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル(R)-3-((5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(100mg、362.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、217.4μmol)およびTEA(55mg、543.4μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル3-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(120mg、362.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(53mg、434.8μmol)およびTEA(363mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(30mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(R)-3-((5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、30%収率)を得た。LC-MS:m/z
634[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(100mg、362.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、217.4μmol)およびTEA(55mg、543.4μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル3-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(120mg、362.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(53mg、434.8μmol)およびTEA(363mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(30mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(R)-3-((5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、30%収率)を得た。LC-MS:m/z
634[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-N-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル(R)-3-((5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、126.3μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(R)-N-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、76%収率)を得た。LC-MS:m/z 534[M+H]+であった。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル(R)-3-((5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、126.3μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(R)-N-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、76%収率)を得た。LC-MS:m/z 534[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中の(R)-N-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、93.8μmol)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(0.1mL、469μmol、水中40%)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(29mg、140.7μmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、色の固体として(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9mg、28%収率)を生じた。実施例110の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジクロロメタン(5mL)中の(R)-N-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-1-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、93.8μmol)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(0.1mL、469μmol、水中40%)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(29mg、140.7μmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、色の固体として(R)-2-クロロ-N-(1-(ジフルオロメチル)-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(9mg、28%収率)を生じた。実施例110の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例110:1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:9.32(s、1H)、7.86(t、J=60.0Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.12(s、1H)、6.78(s、1H)、5.03~5.05(m、1H)、4.67(d、J=10.8Hz、1H)、4.43~4.53(m、2H)、4.10~4.15(m、3H)、2.90(s、3H)、2.03(s、3H)であった。LC-MS:m/z
548[M+H]+であった。
548[M+H]+であった。
方法A4
実施例111:(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル4-クロロ-6-フルオロピコリネート
アセトニトリル(1200mL)中のメチル4-クロロピコリネート(40g、233.9mmol)の撹拌溶液に、AgF2(101.7g、701.7mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル4-クロロ-6-フルオロピコリネート(11.8g、26%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.01~8.08(m、1H)、7.20~7.28(m、1H)、4.03(s、3H)であった。LC-MS:m/z 190[M+H]+であった。
実施例111:(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル4-クロロ-6-フルオロピコリネート
ステップ2:4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド
ジクロロメタン(200mL)中のメチル4-クロロ-6-フルオロピコリネートメチル(8.0g、42.3mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(80mL、80mmol、ジクロロメタン中1M)が窒素下にて-60℃で添加された。得られた混合物は、-60℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液(200mL)で急冷された。固体は、濾過され、ジクロロメタン(3×100mL)で洗浄された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド(4.9g、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.92(s、1H)、7.84~7.85(m、1H)、7.22~7.23(m、1H)であった。LC-MS:m/z 160[M+H]+であった。
ジクロロメタン(200mL)中のメチル4-クロロ-6-フルオロピコリネートメチル(8.0g、42.3mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(80mL、80mmol、ジクロロメタン中1M)が窒素下にて-60℃で添加された。得られた混合物は、-60℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液(200mL)で急冷された。固体は、濾過され、ジクロロメタン(3×100mL)で洗浄された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド(4.9g、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.92(s、1H)、7.84~7.85(m、1H)、7.22~7.23(m、1H)であった。LC-MS:m/z 160[M+H]+であった。
ステップ3:4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン
ジクロロメタン(163mL)中の4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド(4.9g、30.8mmol)の撹拌溶液に、DAST(14.9g、92.4mmol)が-30℃で添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NaHCO3水溶液(200mL)によって洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮され、黄色の油として、さらに精製することなく使用された4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン(4g、71%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.59(d、J=28Hz、1H)、7.09~7.11(m、1H)、6.52(t、J=56Hz、1H)であった。
ジクロロメタン(163mL)中の4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド(4.9g、30.8mmol)の撹拌溶液に、DAST(14.9g、92.4mmol)が-30℃で添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NaHCO3水溶液(200mL)によって洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮され、黄色の油として、さらに精製することなく使用された4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン(4g、71%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.59(d、J=28Hz、1H)、7.09~7.11(m、1H)、6.52(t、J=56Hz、1H)であった。
ステップ4:(S)-4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン
テトラヒドロフラン(90mL)中の4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン(3.0g、16.3mmol)の撹拌溶液に、(S)-1-メチルピロリジン-3-オール(1.5g、14.9mmol)およびt-BuOK(3.3g、29.8mmol)が添加された。得られた混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン(1.5g、71%収率)を得た。LC-MS:m/z 263[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(90mL)中の4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン(3.0g、16.3mmol)の撹拌溶液に、(S)-1-メチルピロリジン-3-オール(1.5g、14.9mmol)およびt-BuOK(3.3g、29.8mmol)が添加された。得られた混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン(1.5g、71%収率)を得た。LC-MS:m/z 263[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル(S)-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(15mL)中の(S)-4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン(500mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、カルバミン酸tert-ブチル(664mg、5.7mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(198mg、0.2mmol)、キサントホス(232mg、0.4mmol)およびCs2CO3(1.3g、3.8mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、85℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)カルバメート(270mg、41%収率)を得た。LC-MS:m/z 344[M+H]+であった。
ジオキサン(15mL)中の(S)-4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン(500mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、カルバミン酸tert-ブチル(664mg、5.7mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(198mg、0.2mmol)、キサントホス(232mg、0.4mmol)およびCs2CO3(1.3g、3.8mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、85℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)カルバメート(270mg、41%収率)を得た。LC-MS:m/z 344[M+H]+であった。
ステップ6:(S)-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-アミン
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル(S)-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)カルバメート(270mg、787μmol)に、TFA(2mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-アミン(170mg、81%収率)を得た。LC-MS:m/z 244[M+H]+であった。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル(S)-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)カルバメート(270mg、787μmol)に、TFA(2mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(S)-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-アミン(170mg、81%収率)を得た。LC-MS:m/z 244[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の(S)-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-アミン(62mg、255.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(23mg、77.7μmol)およびTEA(20mg、190μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(35mg、127μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(110mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、217.4μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15.8mg、33%収率)を生じた。実施例111の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(10mL)中の(S)-2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-アミン(62mg、255.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(23mg、77.7μmol)およびTEA(20mg、190μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(35mg、127μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(110mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、217.4μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15.8mg、33%収率)を生じた。実施例111の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例111:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.52(br、1H)、9.32(s、1H)、7.48(d、J=1.2Hz、1H)、7.23(s、1H)、7.07(s、1H)、6.81(t、J=54Hz、1H)、5.33(s、1H)、4.84~4.87(m、1H)、4.25~4.28(m、1H)、2.78~2.82(m、1H)、2.60~2.68(m、2H)、2.29~2.40(m、5H)、2.27(s、3H)、1.90~1.96(m、1H)であった。LC-MS:m/z 546[M+H]+であった。
方法B4
実施例112:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン
メタナミン(50mL、100mmol、THF中2M)中の3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(5.0g、27.4mmol)の溶液が、50℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(2.5g、51%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.64(d、J=9.6Hz、1H)、7.57(br、1H)、6.93(d、J=9.6Hz、1H)、2.93(d、J=4.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 178[M+H]+であった。
実施例112:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン
メタナミン(50mL、100mmol、THF中2M)中の3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(5.0g、27.4mmol)の溶液が、50℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(2.5g、51%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.64(d、J=9.6Hz、1H)、7.57(br、1H)、6.93(d、J=9.6Hz、1H)、2.93(d、J=4.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 178[M+H]+であった。
ステップ2:4-ブロモ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン
アセトニトリル(50mL)中のN-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(2.7g、15.2mmol)の撹拌溶液に、臭素(4.9g、30.5mmol)が滴下して添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として4-ブロモ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(1.4g、32%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.24(s、1H)、7.45(br、1H)、3.02(d、J=4.8Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
アセトニトリル(50mL)中のN-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(2.7g、15.2mmol)の撹拌溶液に、臭素(4.9g、30.5mmol)が滴下して添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として4-ブロモ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(1.4g、32%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.24(s、1H)、7.45(br、1H)、3.02(d、J=4.8Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
ステップ3:N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3,4-ジアミン
アンモニア(15mL)中の4-ブロモ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(500mg、1.9mmol)の混合物が、130℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3,4-ジアミン(300mg、80%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 6.65(s、1H)、6.49(d、J=4.8Hz、1H)、6.26(s、2H)、2.95(d、J=4.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 193[M+H]+であった。
アンモニア(15mL)中の4-ブロモ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(500mg、1.9mmol)の混合物が、130℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3,4-ジアミン(300mg、80%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 6.65(s、1H)、6.49(d、J=4.8Hz、1H)、6.26(s、2H)、2.95(d、J=4.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 193[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の方法M1の異性体2(100mg、361μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108μmol)およびTEA(55mg、542μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(3mL)中のN-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3,4-ジアミン(104mg、542μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(88mg、723μmol)およびTEA(366mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2mg、1%収率)を得た。実施例112の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(3mL)中の方法M1の異性体2(100mg、361μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108μmol)およびTEA(55mg、542μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(3mL)中のN-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3,4-ジアミン(104mg、542μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(88mg、723μmol)およびTEA(366mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2mg、1%収率)を得た。実施例112の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例112:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.38(s、1H)、8.77(br、1H)、7.96(s、1H)、7.25(s、1H)、7.03(s、1H)、4.84(d、J=12.0Hz、1H)、4.25(d、J=12.0Hz、1H)、3.06(d、J=4.8Hz、3H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 495[M+H]+であった。
方法C4
実施例113:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中のオキサゾリジン-2-オン(539mg、6.2mmol)の撹拌溶液に、NaH(283mg、7.1mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-ピリジン(方法X3のステップ1、2.0g、8.8mmol)が、混合物の中に添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として3-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(800mg、31%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.55~8.56(m、1H)、8.15~8.16(m、1H)、7.15(t、J=55.8Hz、1H)、4.54~4.65(m、2H)、4.26~4.31(m、2H)であった。LC-MS:m/z 293[M+H]+であった。
実施例113:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中のオキサゾリジン-2-オン(539mg、6.2mmol)の撹拌溶液に、NaH(283mg、7.1mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-ピリジン(方法X3のステップ1、2.0g、8.8mmol)が、混合物の中に添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として3-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(800mg、31%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.55~8.56(m、1H)、8.15~8.16(m、1H)、7.15(t、J=55.8Hz、1H)、4.54~4.65(m、2H)、4.26~4.31(m、2H)であった。LC-MS:m/z 293[M+H]+であった。
ステップ2:3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン
1,4-ジオキサン(8mL)中の3-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(400mg、1.4mmol)の混合物に、キサントホス(59mg、102.4μmol)、Pd2(dba)3(62mg、68.2μmol)、Cs2CO3(1.1g、3.4mmol)、およびジフェニルメタニミン(247mg、1.4mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で3時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(500mg、93%収率)を得た。LC-MS:m/z 394[M+H]+であった。
1,4-ジオキサン(8mL)中の3-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(400mg、1.4mmol)の混合物に、キサントホス(59mg、102.4μmol)、Pd2(dba)3(62mg、68.2μmol)、Cs2CO3(1.1g、3.4mmol)、およびジフェニルメタニミン(247mg、1.4mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で3時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(500mg、93%収率)を得た。LC-MS:m/z 394[M+H]+であった。
ステップ3:3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン
メタノール(8mL)中の3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(400mg、1.2mmol)および酢酸ナトリウム(346mg、2.5mmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(141mg、2.1mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(180mg、77%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.96~7.98(m、1H)、7.27~7.28(m、1H)、7.00(t、J=55.5Hz、1H)、4.53~4.58(m、2H)、4.15~4.20(m、2H)であった。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
メタノール(8mL)中の3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(400mg、1.2mmol)および酢酸ナトリウム(346mg、2.5mmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(141mg、2.1mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(180mg、77%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.96~7.98(m、1H)、7.27~7.28(m、1H)、7.00(t、J=55.5Hz、1H)、4.53~4.58(m、2H)、4.15~4.20(m、2H)であった。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(70mg、254.3μmol)の混合物に、トリホスゲン(45mg、152.2μmol)およびTEA(38mg、382.4μmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(70mg、305.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(257mg、2.5mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(62mg、509.6μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6mg、7%収率)を得た。実施例113の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(70mg、254.3μmol)の混合物に、トリホスゲン(45mg、152.2μmol)およびTEA(38mg、382.4μmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(70mg、305.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(257mg、2.5mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(62mg、509.6μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6mg、7%収率)を得た。実施例113の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例113:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.50(br、1H)、9.36(s、1H)、8.82~8.83(m、1H)、8.37~8.38(m、1H)、7.17(t、J=54.3Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.84(d、J=11.4Hz、1H)、4.52~4.57(m、2H)、4.29(d、J=11.4Hz、1H)、4.14~4.19(m、2H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 532[M+H]+であった。
方法D4
実施例114および115:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(10mL)中の6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、40mg、229.8μmol)の撹拌溶液に、DPPA(75.9mg、275.7μmol)、TEA(69.7mg、689.2μmol)、および2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法X1のステップ3、59.8mg、229.8μmol)が添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、80mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16mg、16.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.91(br、1H)、9.48(s、1H)、9.34(s、1H)、8.21(d、J=2.8Hz、1H)、7.23(t、J=54.2Hz、1H)、6.70(d、J=4.8Hz、1H)、4.85(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 432[M+H]+であった。
実施例114および115:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(10mL)中の6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、40mg、229.8μmol)の撹拌溶液に、DPPA(75.9mg、275.7μmol)、TEA(69.7mg、689.2μmol)、および2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法X1のステップ3、59.8mg、229.8μmol)が添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、80mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16mg、16.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.91(br、1H)、9.48(s、1H)、9.34(s、1H)、8.21(d、J=2.8Hz、1H)、7.23(t、J=54.2Hz、1H)、6.70(d、J=4.8Hz、1H)、4.85(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 432[M+H]+であった。
ステップ2:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16mg、37.1μmol)が、キラルHPLC(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速20mL/分、勾配:19分で15B~15B、220/254nm、RT1:13.572、RT2:16.226、注入量:0.8ml、実行回数:6)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例114(5.9mg、36%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例115(5.1mg、32%収率)を白色の固体として得た。実施例114および115は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16mg、37.1μmol)が、キラルHPLC(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速20mL/分、勾配:19分で15B~15B、220/254nm、RT1:13.572、RT2:16.226、注入量:0.8ml、実行回数:6)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例114(5.9mg、36%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例115(5.1mg、32%収率)を白色の固体として得た。実施例114および115は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例114:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.91(br、1H)、9.50(d、J=2.4Hz、1H)、9.33(s、1H)、8.21(d、J=2.8Hz、1H)、7.24(t、J=56.0Hz、1H)、6.71(d、J=5.2Hz、1H)、4.86(d、J=11.2Hz、1H)、4.30(d、J=11.2Hz、1H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 432[M+H]+であった。
実施例115:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.91(br、1H)、9.50(d、J=2.4Hz、1H)、9.33(s、1H)、8.21(d、J=2.8Hz、1H)、7.24(t、J=54.4Hz、1H)、6.71(d、J=4.8Hz、1H)、4.86(d、J=11.2Hz、1H)、4.30(d、J=11.2Hz、1H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 432[M+H]+であった。
方法E4
実施例116および117:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-((S)-メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-((R)-メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン
ジクロロメタン(100mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(10.0g、59.1mmol)の撹拌溶液に、DAST(19.0g、118.2mmol)が0℃で滴下して添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(10.0g、88%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.51~8.56(m、1H)、8.40~8.44(m、1H)、7.36(t、J=9.2Hz、1H)、6.93(t、J=54.4Hz、1H)であった。
実施例116および117:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-((S)-メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-((R)-メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン
ジクロロメタン(100mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(10.0g、59.1mmol)の撹拌溶液に、DAST(19.0g、118.2mmol)が0℃で滴下して添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(10.0g、88%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.51~8.56(m、1H)、8.40~8.44(m、1H)、7.36(t、J=9.2Hz、1H)、6.93(t、J=54.4Hz、1H)であった。
ステップ2:(2-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)(メチル)スルファン
テトラヒドロフラン(100mL)中の2-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(4.0g、20.9mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.4g、20.9mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、濾過によって収集された。濾過ケーキは、酢酸エチル(2×100mL)で洗浄された。粗生成物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(2-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(3.2g、69%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.44(d、J=2.8Hz、1H)、8.27(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.41(d、J=8.8Hz、1H)、6.89(t、J=54.4Hz、1H)、2.62(s、3H)であった。
テトラヒドロフラン(100mL)中の2-(ジフルオロメチル)-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(4.0g、20.9mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.4g、20.9mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、濾過によって収集された。濾過ケーキは、酢酸エチル(2×100mL)で洗浄された。粗生成物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(2-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(3.2g、69%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.44(d、J=2.8Hz、1H)、8.27(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.41(d、J=8.8Hz、1H)、6.89(t、J=54.4Hz、1H)、2.62(s、3H)であった。
ステップ3:2-(ジフルオロメチル)-1-(メチルスルフィニル)-4-ニトロベンゼン
ジクロロメタン(100mL)中の(2-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(1.0g、4.5mmol)の撹拌溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(787mg、4.5mmol)が0℃で添加された。混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-(ジフルオロメチル)-1-(メチルスルフィニル)-4-ニトロベンゼン(850mg、79%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.55~8.59(m、1H)、8.51~8.52(m、1H)、8.42(d、J=8.4Hz、1H)、6.99(t、J=54.8Hz、1H)、2.83(s、3H)であった。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
ジクロロメタン(100mL)中の(2-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(1.0g、4.5mmol)の撹拌溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(787mg、4.5mmol)が0℃で添加された。混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-(ジフルオロメチル)-1-(メチルスルフィニル)-4-ニトロベンゼン(850mg、79%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.55~8.59(m、1H)、8.51~8.52(m、1H)、8.42(d、J=8.4Hz、1H)、6.99(t、J=54.8Hz、1H)、2.83(s、3H)であった。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
ステップ4:3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)アニリン
エタノール(15mL)および水(5mL)中の2-(ジフルオロメチル)-1-(メチルスルフィニル)-4-ニトロベンゼン(850mg、3.6mmol)の撹拌溶液に、Fe(605mg、10.8mmol)およびNH4Cl(966mg、18.0mmol)が添加された。混合物は、80℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、水(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)アニリン(540mg、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.83~7.90(m、1H)、6.74~7.09(m、3H)、4.16(br、2H)、2.71(s、3H)であった。LC-M:m/z 206[M+H]+であった。
エタノール(15mL)および水(5mL)中の2-(ジフルオロメチル)-1-(メチルスルフィニル)-4-ニトロベンゼン(850mg、3.6mmol)の撹拌溶液に、Fe(605mg、10.8mmol)およびNH4Cl(966mg、18.0mmol)が添加された。混合物は、80℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、水(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)アニリン(540mg、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.83~7.90(m、1H)、6.74~7.09(m、3H)、4.16(br、2H)、2.71(s、3H)であった。LC-M:m/z 206[M+H]+であった。
ステップ5:(8R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(40mL)中の3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)アニリン(100mg、487.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(86mg、292.7μmol)およびTEA(73mg、722.7μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(134mg、487.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(119mg、975.6μmol)およびTEA(493mg、4.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(140mg、56%収率)を得た。
テトラヒドロフラン(40mL)中の3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)アニリン(100mg、487.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(86mg、292.7μmol)およびTEA(73mg、722.7μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(134mg、487.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(119mg、975.6μmol)およびTEA(493mg、4.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(140mg、56%収率)を得た。
ステップ6:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-((S)-メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-((R)-メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
(8R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(140mg、275.5μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:MTBE(0.5%2M NH3メタノール)--HPLC、移動相B:IPA--HPLC、流速:20mL/分、勾配:35分で10B~10B、220/254nm、RT1:25.605、RT2:28.879、注入量:0.5ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例116(45.2mg、32%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例117(42.5mg、30%収率)を白色の固体として得た。実施例116および実施例117の対応する立体異性体は、ステップ5で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例116および117は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、スルホキシド立体中心は、相対的である(すなわち、実施例116および117の一方におけるスルホキシド立体中心は、(S)であり、実施例116および117の他方におけるスルホキシド立体中心は、(R)である)。
(8R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-(メチルスルフィニル)フェニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(140mg、275.5μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:MTBE(0.5%2M NH3メタノール)--HPLC、移動相B:IPA--HPLC、流速:20mL/分、勾配:35分で10B~10B、220/254nm、RT1:25.605、RT2:28.879、注入量:0.5ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例116(45.2mg、32%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例117(42.5mg、30%収率)を白色の固体として得た。実施例116および実施例117の対応する立体異性体は、ステップ5で方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例116および117は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、スルホキシド立体中心は、相対的である(すなわち、実施例116および117の一方におけるスルホキシド立体中心は、(S)であり、実施例116および117の他方におけるスルホキシド立体中心は、(R)である)。
実施例116:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.47(s、1H)、9.34(s、1H)、7.99~8.06(m、3H)、7.37(t、J=54.8Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.27(d、J=11.6Hz、1H)、2.73(s、3H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 508[M+H]+であった。
実施例117:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.47(s、1H)、9.34(s、1H)、7.98~8.10(m、3H)、7.37(t、J=54.8Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.87(d、J=11.6Hz、1H)、4.27(d、J=11.6Hz、1H)、2.73(s、3H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 508[M+H]+であった。
方法F4
実施例118:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピコリンアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(10.0g、42.6mmol)の撹拌溶液に、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(3.8g、42.6mmol)、HATU(26.2g、63.8mmol)、およびDIEA(16.5g、127.7mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として5-ブロモ-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピコリンアミド(1.0g、72%収率)を得た。1H
NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.52(d、J=4Hz、1H)、8.00(d、J=4Hz、1H)、3.46(d、J=4Hz、2H)、1.29(s、6H)であった。LC-MS:m/z 307[M+H]+であった。
実施例118:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピコリンアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(10.0g、42.6mmol)の撹拌溶液に、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(3.8g、42.6mmol)、HATU(26.2g、63.8mmol)、およびDIEA(16.5g、127.7mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として5-ブロモ-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピコリンアミド(1.0g、72%収率)を得た。1H
NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.52(d、J=4Hz、1H)、8.00(d、J=4Hz、1H)、3.46(d、J=4Hz、2H)、1.29(s、6H)であった。LC-MS:m/z 307[M+H]+であった。
ステップ2:2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール
ジクロロメタン(80mL)中の5-ブロモ-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピコリンアミド(5.0g、16.3mmol)の撹拌溶液に、メタンスルホン酸(7.8g、81.5mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、飽和NaHCO3溶液(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール(2.0g、42%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.68(d、J=2Hz、1H)、8.01(d、J=2Hz、1H)、3.91(s、2H)、1.57(s、6H)であった。LC-MS:m/z 289[M+H]+であった。
ジクロロメタン(80mL)中の5-ブロモ-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピコリンアミド(5.0g、16.3mmol)の撹拌溶液に、メタンスルホン酸(7.8g、81.5mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、飽和NaHCO3溶液(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール(2.0g、42%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.68(d、J=2Hz、1H)、8.01(d、J=2Hz、1H)、3.91(s、2H)、1.57(s、6H)であった。LC-MS:m/z 289[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
ジオキサン(30mL)中の2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール(1g、3.5mmol)の撹拌溶液に、カルバミン酸tert-ブチル(1.6g、14mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(0.4g、0.3mmol)、キサントホス(0.4g、0.6mmol)、およびCs2CO3(2.3g、7mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、85℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(1g、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.32~8.33(m、2H)、3.87(s、2H)、1.53(s、6H)、1.52(s、9H)であった。LC-MS:m/z 326[M+H]+であった。
ジオキサン(30mL)中の2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール(1g、3.5mmol)の撹拌溶液に、カルバミン酸tert-ブチル(1.6g、14mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(0.4g、0.3mmol)、キサントホス(0.4g、0.6mmol)、およびCs2CO3(2.3g、7mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、85℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(1g、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.32~8.33(m、2H)、3.87(s、2H)、1.53(s、6H)、1.52(s、9H)であった。LC-MS:m/z 326[M+H]+であった。
ステップ4:5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
ジクロロメタン(20mL)中の5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(500mg、1.5mmol)の溶液に、TFA(4mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%メタノールおよび80%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(300mg、86%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.88(s、1H)、6.99(s、1H)、6.09(br、2H)、3.66(s、2H)、1.39(s、6H)、LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
ジクロロメタン(20mL)中の5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(500mg、1.5mmol)の溶液に、TFA(4mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%メタノールおよび80%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(300mg、86%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.88(s、1H)、6.99(s、1H)、6.09(br、2H)、3.66(s、2H)、1.39(s、6H)、LC-MS:m/z 226[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(6mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、65.2μmol)およびTEA(17mg、163μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(39mg、173μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(110mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、217.4μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(4mg、6%収率)を生じた。実施例118の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(6mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、65.2μmol)およびTEA(17mg、163μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(39mg、173μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(110mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、217.4μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(4mg、6%収率)を生じた。実施例118の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例118:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.58(s、1H)、9.35(s、1H)、8.73(d、J=8Hz、1H)、8.28(d、J=32Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.84(d、J=12Hz、1H)、4.28(d、J=12Hz、1H)、3.72(s、2H)、1.97(s、3H)、1.60(s、6H)であった。LC-MS:m/z 528[M+H]+であった。
方法G4
実施例119および120:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(方法E5のステップ8、35mg、0.137mmol)に、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、23.78mg、0.137mmol)および1,4-ジオキサン(追加乾燥)(3mL)が添加された。得られた溶液に、トリエチルアミン(0.094mL、0.673mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.036mL、0.164mmol)が添加された。混合物は、100℃に加熱され、2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物(140mg)は、DMSO中で溶解され、クロマトグラフィーによって精製され、N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(41mg)を取得した。LC-MS:m/z 428[M+H]+であった。
実施例119および120:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(方法E5のステップ8、35mg、0.137mmol)に、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、23.78mg、0.137mmol)および1,4-ジオキサン(追加乾燥)(3mL)が添加された。得られた溶液に、トリエチルアミン(0.094mL、0.673mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.036mL、0.164mmol)が添加された。混合物は、100℃に加熱され、2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物(140mg)は、DMSO中で溶解され、クロマトグラフィーによって精製され、N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(41mg)を取得した。LC-MS:m/z 428[M+H]+であった。
ステップ10:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(41mg)が、キラルSFC(カラム:Phenomenexセルロース-2、4.6×100mm、5μm、移動相A:CO2、移動相B:iPrOH 20mMアンモニア--HPLC、流速:2.5mL/分、勾配:5分で5B~50%B、210~320nm、RT1:3.434、RT2:3.822)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例119(15.4mg、26%収率)を得、第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例120(15.3mg、26.2%収率)を得た。実施例119および120は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(41mg)が、キラルSFC(カラム:Phenomenexセルロース-2、4.6×100mm、5μm、移動相A:CO2、移動相B:iPrOH 20mMアンモニア--HPLC、流速:2.5mL/分、勾配:5分で5B~50%B、210~320nm、RT1:3.434、RT2:3.822)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例119(15.4mg、26%収率)を得、第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例120(15.3mg、26.2%収率)を得た。実施例119および120は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例119:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.31(d、J=2.6Hz、1H)、9.29(s、1H)、8.39(d、J=2.5Hz、1H)、7.79(s、2H)、6.88(t、J=54.6Hz、1H)、4.66(d、J=10.5Hz、1H)、4.08(d、J=10.5Hz、1H)、2.51(s、3H)、)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 428[M+H]+であった。
実施例120:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.32(d、J=2.6Hz、1H)、9.29(s、1H)、8.36(d、J=2.5Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.41(s、1H)、6.89(t、J=54.5Hz、1H)、4.62(d、J=10.5Hz、1H)、4.06(d、J=10.5Hz、1H)、2.52(s、3H)、)、2.00(s、3H)であった。LC-MS:m/z 428[M+H]+であった。
方法H4
実施例121:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(10mL)中の2-フルオロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、1.7mmol)およびカルバミン酸tert-ブチル(302mg、2.6mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(198mg、342μmol)、Pd2(dba)3(117mg、171μmol)、およびCs2CO3(1.1g、3.4mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、80℃で3時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(400mg、70%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.55~7.59(m、1H)、6.90(s、1H)、1.56(s、9H)であった。LC-MS:m/z 281[M+H]+であった。
実施例121:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(10mL)中の2-フルオロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、1.7mmol)およびカルバミン酸tert-ブチル(302mg、2.6mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(198mg、342μmol)、Pd2(dba)3(117mg、171μmol)、およびCs2CO3(1.1g、3.4mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、80℃で3時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(400mg、70%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.55~7.59(m、1H)、6.90(s、1H)、1.56(s、9H)であった。LC-MS:m/z 281[M+H]+であった。
ステップ2:2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
ジクロロメタン(12mL)中のtert-ブチル(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(400mg、1.4mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(200mg、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:6.79(s、1H)、6.22(d、J=1.8Hz、1H)、4.64(br、2H)であった。LC-MS:m/z 181[M+H]+であった。
ジクロロメタン(12mL)中のtert-ブチル(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(400mg、1.4mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(200mg、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:6.79(s、1H)、6.22(d、J=1.8Hz、1H)、4.64(br、2H)であった。LC-MS:m/z 181[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(50mg、181.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108.6μmol)およびTEA(27mg、271.8μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(32mg、181.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(20mg、181.2μmol)およびTEA(182mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、45℃で16時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。混合物は、水(20mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、34%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:7.61(s、1H)、7.53(s、1H)、6.91(d、J=1.8Hz、1H)、6.79(s、1H)、4.61(d、J=12Hz、1H)、4.21(d、J=12Hz、1H)、2.07(s、3H)であった。LC-MS:m/z 483[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(50mg、181.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108.6μmol)およびTEA(27mg、271.8μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(32mg、181.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(20mg、181.2μmol)およびTEA(182mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、45℃で16時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。混合物は、水(20mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、34%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:7.61(s、1H)、7.53(s、1H)、6.91(d、J=1.8Hz、1H)、6.79(s、1H)、4.61(d、J=12Hz、1H)、4.21(d、J=12Hz、1H)、2.07(s、3H)であった。LC-MS:m/z 483[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の(R)-2-クロロ-N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、62.3μmol)の撹拌溶液に、1-メチルアゼチジン-3-オール(12mg、133.3μmol)およびカリウムtert-ブトキシド(15mg、133.3μmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3mg、9%収率)を生じた。実施例121の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(R)-2-クロロ-N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、62.3μmol)の撹拌溶液に、1-メチルアゼチジン-3-オール(12mg、133.3μmol)およびカリウムtert-ブトキシド(15mg、133.3μmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3mg、9%収率)を生じた。実施例121の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例121:1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ9.35(s、1H)、7.66(s、1H)、7.35(s、1H)、6.79(s、1H)、5.21-5.23(m、1H)、4.81(d、J=12Hz、1H)、4.20(d、J=12Hz、1H)、3.83~3.85(m、2H)、3.13~3.24(m、2H)、2.42(s、3H)、2.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 550[M+H]+であった。
方法I4
実施例122:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-ブロモフロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン
無水酢酸(20mL)中の5-ブロモピリジン-2,3-ジカルボン酸(5.0g、20.3mmol)の溶液が、120℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、石油エーテル(100mL)で粉砕され、固体は、濾過され、褐色の固体として3-ブロモフロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(4.5g、87%収率)を得た。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
実施例122:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-ブロモフロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン
無水酢酸(20mL)中の5-ブロモピリジン-2,3-ジカルボン酸(5.0g、20.3mmol)の溶液が、120℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、石油エーテル(100mL)で粉砕され、固体は、濾過され、褐色の固体として3-ブロモフロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(4.5g、87%収率)を得た。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
ステップ2:5-ブロモ-2-(イソプロポキシカルボニル)ニコチン酸
イソプロパノール(100mL)中の3-ブロモフロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(4.4g、19.3mmol)の混合物が、90℃で16時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、真空下で濃縮され、褐色の固体として5-ブロモ-2-(イソプロポキシカルボニル)ニコチン酸(4.4g、79%収率)を得た。LC-MS:m/z 288[M+H]+であった。
イソプロパノール(100mL)中の3-ブロモフロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(4.4g、19.3mmol)の混合物が、90℃で16時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、真空下で濃縮され、褐色の固体として5-ブロモ-2-(イソプロポキシカルボニル)ニコチン酸(4.4g、79%収率)を得た。LC-MS:m/z 288[M+H]+であった。
ステップ3:イソプロピル5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピコリネート
塩化チオニル(3.1g、26.0mmol)中の5-ブロモ-2-(イソプロポキシカルボニル)ニコチン酸(5.0g、17.4mmol)の溶液が、40℃で3時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、テトラヒドロフラン(100mL)中で溶解され、水素化ホウ素ナトリウム(985mg、26.0mmol)が、0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてイソプロピル5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(2.5g、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 274[M+H]+であった。
塩化チオニル(3.1g、26.0mmol)中の5-ブロモ-2-(イソプロポキシカルボニル)ニコチン酸(5.0g、17.4mmol)の溶液が、40℃で3時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、テトラヒドロフラン(100mL)中で溶解され、水素化ホウ素ナトリウム(985mg、26.0mmol)が、0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてイソプロピル5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(2.5g、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 274[M+H]+であった。
ステップ4:イソプロピル5-ブロモ-3-ホルミルピコリネート
ジクロロメタン(20mL)中のイソプロピル5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(2.5g、9.1mmol)の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(4.6g、10.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてイソプロピル5-ブロモ-3-ホルミルピコリネート(1.1g、44%収率)を得た。LC-MS:m/z 272[M+H]+であった。
ジクロロメタン(20mL)中のイソプロピル5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(2.5g、9.1mmol)の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(4.6g、10.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてイソプロピル5-ブロモ-3-ホルミルピコリネート(1.1g、44%収率)を得た。LC-MS:m/z 272[M+H]+であった。
ステップ5:イソプロピル5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリネート
ジクロロメタン(20mL)中のイソプロピル5-ブロモ-3-ホルミルピコリネート(1.1g、4.0mmol)の撹拌溶液に、DAST(1.9g、12.1mmol)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてイソプロピル5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリネート(500mg、42%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.87(d、J=2.4、1H)、8.28(d、J=2.4、1H)、7.45(t、J=55.2Hz、1H)、5.31~5.38(m、1H)、1.44(d、J=6.4Hz、6H)であった。LC-MS:m/z 294[M+H]+であった。
ジクロロメタン(20mL)中のイソプロピル5-ブロモ-3-ホルミルピコリネート(1.1g、4.0mmol)の撹拌溶液に、DAST(1.9g、12.1mmol)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてイソプロピル5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリネート(500mg、42%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.87(d、J=2.4、1H)、8.28(d、J=2.4、1H)、7.45(t、J=55.2Hz、1H)、5.31~5.38(m、1H)、1.44(d、J=6.4Hz、6H)であった。LC-MS:m/z 294[M+H]+であった。
ステップ6:5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸
テトラヒドロフラン(5mL)および水(5mL)中のイソプロピル5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリネート(500mg、1.7mmol)の撹拌混合物に、NaOH(748mg、18.7mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(400mg、86%収率)を得た。LC-MS:m/z 252[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)および水(5mL)中のイソプロピル5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリネート(500mg、1.7mmol)の撹拌混合物に、NaOH(748mg、18.7mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(400mg、86%収率)を得た。LC-MS:m/z 252[M+H]+であった。
ステップ7:5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド
N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(300mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、塩酸ジメチルアミン(194mg、2.4mmol)、EDCI(297mg、1.5mmol)、HOBt(209mg、1.5mmol)、およびDIEA(461mg、3.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(200mg、60%収率)を得た。LC-MS:m/z 279[M+H]+であった。
N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(300mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、塩酸ジメチルアミン(194mg、2.4mmol)、EDCI(297mg、1.5mmol)、HOBt(209mg、1.5mmol)、およびDIEA(461mg、3.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(200mg、60%収率)を得た。LC-MS:m/z 279[M+H]+であった。
ステップ8:3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド
ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(200mg、717μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(260mg、1.4mmol)、Pd2(dba)3(223mg、215μmol)、キサントホス(124mg、215μmol)、およびCs2CO3(700mg、2.1mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド(200mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 380[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(200mg、717μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(260mg、1.4mmol)、Pd2(dba)3(223mg、215μmol)、キサントホス(124mg、215μmol)、およびCs2CO3(700mg、2.1mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド(200mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 380[M+H]+であった。
ステップ9:5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド
酢酸エチル(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド(200mg、527μmol)の溶液に、HCl(1mL、1M)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×5mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体とし5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(90mg、78%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.10(d、J=2.7Hz、1H)、7.28(d、J=2.7Hz、1H)、7.06(t、J=55.8Hz、1H)、3.14(s、3H)、2.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 216[M+H]+であった。
酢酸エチル(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド(200mg、527μmol)の溶液に、HCl(1mL、1M)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×5mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体とし5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(90mg、78%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.10(d、J=2.7Hz、1H)、7.28(d、J=2.7Hz、1H)、7.06(t、J=55.8Hz、1H)、3.14(s、3H)、2.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 216[M+H]+であった。
ステップ10:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(50mg、232μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(41mg、139μmol)およびTEA(35mg、348μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(77mg、279μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(57mg、465μmol)およびTEA(235mg、2.3mmol)が添加された。混合物は、40℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18mg、15%収率)を得た。実施例122の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(50mg、232μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(41mg、139μmol)およびTEA(35mg、348μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(77mg、279μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(57mg、465μmol)およびTEA(235mg、2.3mmol)が添加された。混合物は、40℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18mg、15%収率)を得た。実施例122の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例122:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.54(s、1H)、9.33(s、1H)、8.91(d、J=2.1Hz、1H)、8.36(d、J=2.1Hz、1H)、7.10(t、J=54.9Hz、1H)、7.05(s、1H)、4.83(d、J=11.7Hz、1H)、4.27(d、J=11.7Hz、1H)、3.01(s、3H)、2.83(s、3H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 518[M+H]+であった。
方法J4
実施例123:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-3-クロロピコリン酸
メタノール(40mL)および水(20mL)中のメチル5-ブロモ-3-クロロピコリネート(5g、20.0mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1.6g、39.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(3.7g、77%収率)を得た。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
実施例123:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-3-クロロピコリン酸
メタノール(40mL)および水(20mL)中のメチル5-ブロモ-3-クロロピコリネート(5g、20.0mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1.6g、39.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(3.7g、77%収率)を得た。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
ステップ2:5-ブロモ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド
N,N-ジメチルアセトアミド(40mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(3.7g、15.5mmol)の撹拌溶液に、塩酸ジメチルアミン(1.3g、15.6mmol)、EDCI(3.9g、20.3mmol)、HOBt(2.7g、20.3mmol)、およびDIEA(6.0g、46.7mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ブロモ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(3.4g、70%収率)を得た。LC-MS:m/z 263[M+H]+であった。
N,N-ジメチルアセトアミド(40mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(3.7g、15.5mmol)の撹拌溶液に、塩酸ジメチルアミン(1.3g、15.6mmol)、EDCI(3.9g、20.3mmol)、HOBt(2.7g、20.3mmol)、およびDIEA(6.0g、46.7mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ブロモ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(3.4g、70%収率)を得た。LC-MS:m/z 263[M+H]+であった。
ステップ:3:3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド
ジオキサン(30mL)中の5-ブロモ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(2.0g、7.6mmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(1.4g、7.5mmol)、Pd2(dba)3(780m、753.5μmol)、キサントホス(440mg、760μmol)、およびCs2O3(7.4g、22.8mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド(1.7g、61%収率)を得た。LC-MS:m/z 364[M+H]+であった。
ジオキサン(30mL)中の5-ブロモ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(2.0g、7.6mmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(1.4g、7.5mmol)、Pd2(dba)3(780m、753.5μmol)、キサントホス(440mg、760μmol)、およびCs2O3(7.4g、22.8mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド(1.7g、61%収率)を得た。LC-MS:m/z 364[M+H]+であった。
ステップ4:5-アミノ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド(700mg、1.9mmol)の溶液に、HCl(4mL、1M)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-アミノ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(252mg、65%収率)を得た。LC-MS:m/z 200[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(10mL)中の3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N,N-ジメチルピコリンアミド(700mg、1.9mmol)の溶液に、HCl(4mL、1M)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-アミノ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(252mg、65%収率)を得た。LC-MS:m/z 200[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(100mg、361μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、217μmol)およびTEA(55mg、542μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の5-アミノ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(108mg、542μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(88mg、723μmol)およびTEA(366mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で6時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13.7mg、7%収率)を得た。実施例123の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(100mg、361μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、217μmol)およびTEA(55mg、542μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の5-アミノ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(108mg、542μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(88mg、723μmol)およびTEA(366mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で6時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13.7mg、7%収率)を得た。実施例123の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例123:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.52(s、1H)、9.34(s、1H)、8.72(s、1H)、8.27(s、1H)、7.07(s、1H)、4.83(d、J=11.6Hz、1H)、4.27(d、J=11.6Hz、1H)、3.02(s、3H)、2.78(s、3H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 502[M+H]+であった。
方法K4
実施例124:(S)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(S)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の(S)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体1、30mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、69.1μmol)およびTEA(17mg、172.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法O1のステップ2、35mg、172.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(117mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(S)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16.6mg、31%収率)を得た。
実施例124:(S)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(S)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の(S)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体1、30mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、69.1μmol)およびTEA(17mg、172.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法O1のステップ2、35mg、172.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(117mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(S)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16.6mg、31%収率)を得た。
実施例124:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.41(s、1H)、8.35(s、1H)、8.27(s、1H)、7.89(s、2H)、6.94(s、1H)、6.34(d、J=5.2Hz、1H)、4.61(d、J=10.4Hz、1H)、4.06(d、J=10.4Hz、1H)、2.50(s、3H)、2.04(s、3H)であった。LC-MS:m/z 462[M+H]+であった。
方法L4
実施例125:(R)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、30mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、69.1μmol)およびTEA(17mg、172.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法O1のステップ2、62mg、230.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(117mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(10.9mg、21%収率)を得た。
実施例125:(R)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、30mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、69.1μmol)およびTEA(17mg、172.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法O1のステップ2、62mg、230.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(117mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-フルオロ-8-メチル-N-(5-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(10.9mg、21%収率)を得た。
実施例125:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.41(s、1H)、8.33(s、1H)、8.26(s、1H)、7.90(s、2H)、6.71(s、1H)、6.34(d、J=5.2Hz、1H)、4.59(d、J=10.4Hz、1H)、4.06(d、J=10.4Hz、1H)、2.50(s、3H)、2.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 462[M+H]+であった。
方法M4
実施例126および127:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:メチル2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートおよびメチル1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
アセトニトリル(130mL)中のメチル2H-トリアゾール-4-カルボキシレート(8.0g、62.9mmol)の溶液に、K2CO3(26.1g、188.8mmol)および5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロピリジン(方法X3、ステップ1、15.6g、69.2mmol)が添加された。得られた混合物は、60℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートおよびメチル1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートの混合物(7.5g、35%収率)を得た。LC-MS:m/z 333[M+H]+であった。
実施例126および127:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:メチル2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートおよびメチル1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
アセトニトリル(130mL)中のメチル2H-トリアゾール-4-カルボキシレート(8.0g、62.9mmol)の溶液に、K2CO3(26.1g、188.8mmol)および5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロピリジン(方法X3、ステップ1、15.6g、69.2mmol)が添加された。得られた混合物は、60℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートおよびメチル1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートの混合物(7.5g、35%収率)を得た。LC-MS:m/z 333[M+H]+であった。
ステップ2:2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸および1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル))ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸の混合物
テトラヒドロフラン(40mL)中の2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートおよびメチル1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(2.0g、6.0mmol)の混合物は、水(8mL)中のNaOH(480mg、12.0mmol)を添加された。得られた溶液は、25℃で2時間撹拌された。pHは、HCl(1M)で3~4に調整された。混合物は、濃縮され、テトラヒドロフランを除去した。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸および1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(1.2g、62%収率)の混合物を得た。LC-MS:m/z 319[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(40mL)中の2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートおよびメチル1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(2.0g、6.0mmol)の混合物は、水(8mL)中のNaOH(480mg、12.0mmol)を添加された。得られた溶液は、25℃で2時間撹拌された。pHは、HCl(1M)で3~4に調整された。混合物は、濃縮され、テトラヒドロフランを除去した。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸および1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(1.2g、62%収率)の混合物を得た。LC-MS:m/z 319[M+H]+であった。
ステップ3:2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドおよび1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミドの混合物
2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸および1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸の混合物(1.5g、4.7mmol)、ならびにN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のN,O-塩酸ジメチルヒドロキシルアミン(700mg、7mmol)が、HATU(2.7g、7.1mmol)およびTEA(1.4g、14.1mmol)を添加された。得られた溶液は、25℃で5時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドおよび1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミドの混合物(1.3g、76%収率)を得た。LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸および1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸の混合物(1.5g、4.7mmol)、ならびにN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のN,O-塩酸ジメチルヒドロキシルアミン(700mg、7mmol)が、HATU(2.7g、7.1mmol)およびTEA(1.4g、14.1mmol)を添加された。得られた溶液は、25℃で5時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドおよび1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミドの混合物(1.3g、76%収率)を得た。LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
ステップ4:1-(2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン
テトラヒドロフラン(140mL)中の2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドおよび1-(5-ブロモ)-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミドの混合物(7.0g、19.3mmol)は、臭化メチルマグネシウム(58mL、58.0mmol、THF中1M)を窒素下にて-20℃を滴下して添加された。得られた溶液は、-20℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(1.8g、29%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.84(d、J=2.1Hz、1H)、8.43(d、J=2.1Hz、1H)、8.37(s、1H)、7.67(t、J=54.3Hz、1H)、2.76(s、3H)であった。LC-MS:m/z 317[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(140mL)中の2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドおよび1-(5-ブロモ)-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミドの混合物(7.0g、19.3mmol)は、臭化メチルマグネシウム(58mL、58.0mmol、THF中1M)を窒素下にて-20℃を滴下して添加された。得られた溶液は、-20℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(1.8g、29%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.84(d、J=2.1Hz、1H)、8.43(d、J=2.1Hz、1H)、8.37(s、1H)、7.67(t、J=54.3Hz、1H)、2.76(s、3H)であった。LC-MS:m/z 317[M+H]+であった。
ステップ5:1-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン
ジオキサン(5mL)中の1-(2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(1.8g、5.7mmol)およびジフェニルメタニミン(1.1g、6.2mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(246mg、425.5μmol)、Pd2(dba)3(259mg、283.8μmol)、およびCs2CO3(4.6g、14.1mmol)が添加された。得られた混合物は、90℃で3時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(850mg、35%収率)を得た。LC-MS:m/z 418[M+H]+であった。
ジオキサン(5mL)中の1-(2-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(1.8g、5.7mmol)およびジフェニルメタニミン(1.1g、6.2mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(246mg、425.5μmol)、Pd2(dba)3(259mg、283.8μmol)、およびCs2CO3(4.6g、14.1mmol)が添加された。得られた混合物は、90℃で3時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(850mg、35%収率)を得た。LC-MS:m/z 418[M+H]+であった。
ステップ6:1-(2-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン
TFA(20mL)中の1-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(890mg、2.1mmol)が、25℃で2時間撹拌された。溶液は、真空下で濃縮された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(2-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(320mg、59%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.77(s、1H)、8.06(d、J=2.4Hz、1H)、7.49(d、J=2.4Hz、1H)、7.45(t、J=54.6Hz、1H)、2.78(s、3H)であった。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
TFA(20mL)中の1-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(890mg、2.1mmol)が、25℃で2時間撹拌された。溶液は、真空下で濃縮された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(2-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オン(320mg、59%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.77(s、1H)、8.06(d、J=2.4Hz、1H)、7.49(d、J=2.4Hz、1H)、7.45(t、J=54.6Hz、1H)、2.78(s、3H)であった。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
ステップ7:1-(2-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール
メタノール(10mL)中の1-[2-[5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-2-ピリジル]トリアゾール-4-イル]エタノン(150mg、592.4μmol)の撹拌混合物に、NaBH4(27mg、710.8μmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、無色の油として1-(2-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール(120mg、79%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.13(d、J=3.0Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.46(d、J=2.7Hz、1H)、7.33(t、J=54.9Hz、1H)、5.21(q、J=6.6Hz、1H)、1.67(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
メタノール(10mL)中の1-[2-[5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-2-ピリジル]トリアゾール-4-イル]エタノン(150mg、592.4μmol)の撹拌混合物に、NaBH4(27mg、710.8μmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、無色の油として1-(2-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール(120mg、79%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.13(d、J=3.0Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.46(d、J=2.7Hz、1H)、7.33(t、J=54.9Hz、1H)、5.21(q、J=6.6Hz、1H)、1.67(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
ステップ8:6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
ジクロロメタン(10mL)中の1-(2-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール(120mg、470.2μmol)の撹拌混合物に、TEA(142.7mg、1.4mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(248.5mg、940.3μmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、淡黄色の固体として6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(160mg、92%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.11(d、J=3.0Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.43(d、J=3.0Hz、1H)、7.32(t、J=54.9Hz、1H)、5.17(q、J=6.6Hz、1H)、1.55(d、J=6.6Hz、3H)、0.92(s、9H)、0.11(s、3H)、0.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 370[M+H]+であった。
ジクロロメタン(10mL)中の1-(2-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール(120mg、470.2μmol)の撹拌混合物に、TEA(142.7mg、1.4mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(248.5mg、940.3μmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、淡黄色の固体として6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(160mg、92%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.11(d、J=3.0Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.43(d、J=3.0Hz、1H)、7.32(t、J=54.9Hz、1H)、5.17(q、J=6.6Hz、1H)、1.55(d、J=6.6Hz、3H)、0.92(s、9H)、0.11(s、3H)、0.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 370[M+H]+であった。
ステップ9:(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(150mg、405.9μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(72.mg、243.5μmol)およびTEA(62mg、608.9μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(67mg、243.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(411mg、4.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99.20mg、811.94μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(110mg、40%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.66(br、1H)、9.35(s、1H)、8.93(d、J=2.4Hz、1H)、8.56(d、J=2.4Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.36(t、J=54.4Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.16(q、J=6.4Hz、1H)、4.85(d、J=11.2Hz、1H)、4.30(d、J=11.2Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.50(d、J=6.4Hz、3H)、0.87(s、9H)、0.10(s、3H)、0.04(s、3H)であった。LC-MS:m/z 672[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(150mg、405.9μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(72.mg、243.5μmol)およびTEA(62mg、608.9μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(67mg、243.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(411mg、4.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99.20mg、811.94μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(110mg、40%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.66(br、1H)、9.35(s、1H)、8.93(d、J=2.4Hz、1H)、8.56(d、J=2.4Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.36(t、J=54.4Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.16(q、J=6.4Hz、1H)、4.85(d、J=11.2Hz、1H)、4.30(d、J=11.2Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.50(d、J=6.4Hz、3H)、0.87(s、9H)、0.10(s、3H)、0.04(s、3H)であった。LC-MS:m/z 672[M+H]+であった。
ステップ10:(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(110mg、163.6μmol)の撹拌混合物に、TBAF(テトラヒドロフラン中1M、1mL)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、70mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(38mg、41%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.67(br、1H)、9.38(s、1H)、8.96(s、1H)、8.58(s、1H)、8.09(s、1H)、7.42(t、J=54.6Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.56(d、J=5.1Hz、1H)、4.93~5.03(m、1H)、4.88(d、J=11.4Hz、1H)、4.32(d、J=11.4Hz、1H)、2.00(s、3H)、1.49(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(110mg、163.6μmol)の撹拌混合物に、TBAF(テトラヒドロフラン中1M、1mL)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、70mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(38mg、41%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.67(br、1H)、9.38(s、1H)、8.96(s、1H)、8.58(s、1H)、8.09(s、1H)、7.42(t、J=54.6Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.56(d、J=5.1Hz、1H)、4.93~5.03(m、1H)、4.88(d、J=11.4Hz、1H)、4.32(d、J=11.4Hz、1H)、2.00(s、3H)、1.49(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
ステップ11:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(35mg、62.7μmol)が、キラルHPLC、すなわち、精製カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、3×25cm、5μm、移動相A:Hex:DCM=3:1(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:40mL/分、勾配:37分で7B~7B、220/254nm、RT1:31.2、RT2:34.3、注入量:0.4ml、実行回数:7にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例126(9.0mg、26%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、白色の固体として実施例127(6.9mg、20%収率)に濃縮および凍結乾燥された。実施例126および127の対応する立体異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例126および127は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、カルビノール立体中心は、相対的である(すなわち、実施例126および127の一方におけるカルビノール立体中心は、(S)であり、実施例126および127の他方におけるカルビノール立体中心は、(R)である)。
(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(35mg、62.7μmol)が、キラルHPLC、すなわち、精製カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、3×25cm、5μm、移動相A:Hex:DCM=3:1(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:40mL/分、勾配:37分で7B~7B、220/254nm、RT1:31.2、RT2:34.3、注入量:0.4ml、実行回数:7にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例126(9.0mg、26%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、白色の固体として実施例127(6.9mg、20%収率)に濃縮および凍結乾燥された。実施例126および127の対応する立体異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例126および127は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、カルビノール立体中心は、相対的である(すなわち、実施例126および127の一方におけるカルビノール立体中心は、(S)であり、実施例126および127の他方におけるカルビノール立体中心は、(R)である)。
実施例126:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.67(s、1H)、9.37(s、1H)、8.94(d、J=2.4Hz、1H)、8.57(d、J=2.4Hz、1H)、8.08(s、1H)、7.41(t、J=54.4Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.55(d、J=4.8Hz、1H)、4.93~5.00(m、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.6Hz、1H)、1.99(s、3H)、1.47(d、J=6.4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
実施例127:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.65(s、1H)、9.36(s、1H)、8.93(d、J=2.4Hz、1H)、8.56(d、J=2.4Hz、1H)、8.07(s、1H)、7.39(t、J=54.4Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.54(d、J=5.2Hz、1H)、4.89~5.00(m、1H)、4.85(d、J=11.2Hz、1H)、4.30(d、J=11.2Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.47(d、J=6.4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
方法N4
実施例128および129:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:1-(tert-ブチル)3-エチル3-メチル-4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
アセトン(2000mL)中の1-(tert-ブチル)3-エチル4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(400g、1.6mol)の撹拌溶液に、K2CO3(430g、3.2mol)およびヨードメタン(442g、3.2mol)が添加された。得られた混合物は、50℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(tert-ブチル)3-エチル3-メチル-4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(320g、75.9%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:4.11~4.14(m、1H)、3.95~4.06(m、2H)、3.84~3.91(m、1H)、3.62~3.67(m、1H)、3.25~3.34(d、J=3.6Hz、1H)、1.33(s、9H)、1.24(s、3H)、1.08~1.11(m、3H)であった。LC-MS:m/z
272[M+H]+であった。
実施例128および129:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:1-(tert-ブチル)3-エチル3-メチル-4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
アセトン(2000mL)中の1-(tert-ブチル)3-エチル4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(400g、1.6mol)の撹拌溶液に、K2CO3(430g、3.2mol)およびヨードメタン(442g、3.2mol)が添加された。得られた混合物は、50℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(tert-ブチル)3-エチル3-メチル-4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(320g、75.9%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:4.11~4.14(m、1H)、3.95~4.06(m、2H)、3.84~3.91(m、1H)、3.62~3.67(m、1H)、3.25~3.34(d、J=3.6Hz、1H)、1.33(s、9H)、1.24(s、3H)、1.08~1.11(m、3H)であった。LC-MS:m/z
272[M+H]+であった。
ステップ2:1-(tert-ブチル)3-エチル4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
エタノール(1000mL)中の1-(tert-ブチル)3-エチル3-メチル-4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(210g、774.0mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(30g、774.0mmol)が0℃で少しずつ添加された。反応物は、窒素下にて0℃で1時間撹拌された。混合物は、水(1000mL)の中に注がれ、真空下で濃縮された。混合物は、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として1-(tert-ブチル)3-エチル4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(98.7g、46.7%収率)を得た。LC-MS:m/z 274[M+H]+であった。
エタノール(1000mL)中の1-(tert-ブチル)3-エチル3-メチル-4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(210g、774.0mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(30g、774.0mmol)が0℃で少しずつ添加された。反応物は、窒素下にて0℃で1時間撹拌された。混合物は、水(1000mL)の中に注がれ、真空下で濃縮された。混合物は、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として1-(tert-ブチル)3-エチル4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(98.7g、46.7%収率)を得た。LC-MS:m/z 274[M+H]+であった。
ステップ3:1-(tert-ブチル)3-エチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(500mL)中の1-(tert-ブチル)3-エチル4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(98.7g、361.1mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(108.8g、722.2mmol)およびイミダゾール(98.3g、1.5mol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、水(1000mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(1000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、真空下で濃縮され、黄色の油として1-(tert-ブチル)3-エチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(25.8g、16.4%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:4.47~4.50(m、1H)、4.07~4.17(m、2H)、3.69~3.74(m、1H)、3.46~3.58(m、1H)、3.10~3.33(m、2H)、1.43(s、9H)、1.23(s、6H)、0.85(s、9H)、0.07(s、6H)であった。LC-MS:m/z 388[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(500mL)中の1-(tert-ブチル)3-エチル4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(98.7g、361.1mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(108.8g、722.2mmol)およびイミダゾール(98.3g、1.5mol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、水(1000mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(1000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、真空下で濃縮され、黄色の油として1-(tert-ブチル)3-エチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(25.8g、16.4%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:4.47~4.50(m、1H)、4.07~4.17(m、2H)、3.69~3.74(m、1H)、3.46~3.58(m、1H)、3.10~3.33(m、2H)、1.43(s、9H)、1.23(s、6H)、0.85(s、9H)、0.07(s、6H)であった。LC-MS:m/z 388[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(200mL)中の1-(tert-ブチル)3-エチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(25.8g、66.6mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(2.6g、66.6mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。混合物は、水(2.6g)および10%NaOH水溶液(2.6g)を添加された。得られた混合物は、濾過され、真空下で濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(21.2g、92.2%収率)を得た。LC-MS:m/z 346[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(200mL)中の1-(tert-ブチル)3-エチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(25.8g、66.6mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(2.6g、66.6mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。混合物は、水(2.6g)および10%NaOH水溶液(2.6g)を添加された。得られた混合物は、濾過され、真空下で濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(21.2g、92.2%収率)を得た。LC-MS:m/z 346[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ホルミル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(500mL)中のtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(21.2g、61.3mmol)の撹拌混合物に、デス・マーチンペルヨージナン(52.1g、122.7mmol)が25℃で添加された、反応混合物は、25℃で1.5時間撹拌された。反応混合物は、水(800mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×800mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(600mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ホルミル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(11.1g、48.4%収率)を得た。LC-MS:m/z 344[M+H]+であった。
ジクロロメタン(500mL)中のtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(21.2g、61.3mmol)の撹拌混合物に、デス・マーチンペルヨージナン(52.1g、122.7mmol)が25℃で添加された、反応混合物は、25℃で1.5時間撹拌された。反応混合物は、水(800mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×800mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(600mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ホルミル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(11.1g、48.4%収率)を得た。LC-MS:m/z 344[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ジフルオロメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(200mL)中のtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ホルミル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(11.1g、32.3mmol)の撹拌混合物に、DAST(15.6g、96.9mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃まで温められ、16時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ジフルオロメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(5.5g、46.6%収率)を得た。LC-MS:m/z 366[M+H]+であった。
ジクロロメタン(200mL)中のtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ホルミル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(11.1g、32.3mmol)の撹拌混合物に、DAST(15.6g、96.9mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃まで温められ、16時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ジフルオロメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(5.5g、46.6%収率)を得た。LC-MS:m/z 366[M+H]+であった。
ステップ7:tert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(100mL)中のtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ジフルオロメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(5.5g、15.0mmol)の撹拌混合物に、TBAF(62mL、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油としてtert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、28.3%収率)として得た。LC-MS:m/z 252[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(100mL)中のtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(ジフルオロメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(5.5g、15.0mmol)の撹拌混合物に、TBAF(62mL、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油としてtert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、28.3%収率)として得た。LC-MS:m/z 252[M+H]+であった。
ステップ8.tert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(100mL)中のtert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、4.2mmol)の撹拌混合物に、PCC(4.6g、21.3)およびSiO2(4.6g)が25℃で添加された。反応混合物は、50℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油としてtert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、47.1%収率)を得た。LC-MS:m/z 250[M+H]+であった。
ジクロロメタン(100mL)中のtert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、4.2mmol)の撹拌混合物に、PCC(4.6g、21.3)およびSiO2(4.6g)が25℃で添加された。反応混合物は、50℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油としてtert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、47.1%収率)を得た。LC-MS:m/z 250[M+H]+であった。
ステップ9.tert-ブチル(Z)-4-(ジフルオロメチル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
DMF-DMA(25mL)中のtert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.0mmol)の混合物が、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、褐色の固体としてtert-ブチル(Z)-4-(ジフルオロメチル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(700mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 305[M+H]+であった。
DMF-DMA(25mL)中のtert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.0mmol)の混合物が、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、褐色の固体としてtert-ブチル(Z)-4-(ジフルオロメチル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(700mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 305[M+H]+であった。
ステップ10.tert-ブチル2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(20mL)中のtert-ブチル(Z)-4-(ジフルオロメチル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(700mg、2.3mmol)の撹拌溶液に、酢酸(2mL)および3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(324.4mg、2.7mmol)が添加された。反応混合物は、95℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(220mg、26.1%収率)を得た。LC-MS;m/z 359[M+H]+であった。
トルエン(20mL)中のtert-ブチル(Z)-4-(ジフルオロメチル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(700mg、2.3mmol)の撹拌溶液に、酢酸(2mL)および3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(324.4mg、2.7mmol)が添加された。反応混合物は、95℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(220mg、26.1%収率)を得た。LC-MS;m/z 359[M+H]+であった。
ステップ11.2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(15mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(220mg、613.2μmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)が25℃で添加された。反応溶液は、25℃で1時間撹拌された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(120mg、72.6%収率)を得た。LC-MS:m/z 259[M+H]+であった。
ステップ12:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、137mg、698.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(83mg、279.4μmol)およびTEA(142mg、1.4mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(120mg、465.7μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(57mg、117.5μmol)を生じた。LC-MS:m/z 480[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、137mg、698.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(83mg、279.4μmol)およびTEA(142mg、1.4mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(120mg、465.7μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(57mg、117.5μmol)を生じた。LC-MS:m/z 480[M+H]+であった。
ステップ13:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(57mg、117.5μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:12分で20B~20B、254/220nm、RT1:7.818、RT2:9.92、注入量:0.8ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例129(10mg、4.4%収率)を灰白色の固体として得、第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例128(10mg、4.4%収率)を灰白色の固体として得た。実施例128および129は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(57mg、117.5μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:12分で20B~20B、254/220nm、RT1:7.818、RT2:9.92、注入量:0.8ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例129(10mg、4.4%収率)を灰白色の固体として得、第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例128(10mg、4.4%収率)を灰白色の固体として得た。実施例128および129は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例128:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.64(br、1H)、9.31(s、1H)、8.77(d、J=2.4Hz、1H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、7.03(s、1H)、6.80(t、J=55.6Hz、1H)、4.70(d、J=10.8Hz、1H)、4.20(d、J=10.8Hz、1H)、1.80(s、3H)であった。LC-MS:m/z 480[M+H]+であった。
実施例129:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.64(br、1H)、9.31(s、1H)、8.77(d、J=2.4Hz、1H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、7.03(s、1H)、6.79(t、J=55.2Hz、1H)、4.70(d、J=10.8Hz、1H)、4.20(d、J=10.8Hz、1H)、1.80(s、3H)であった。LC-MS:m/z 480[M+H]+であった。
方法O4
実施例130:(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド。
ステップ1:4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド
ジクロロメタン(50mL)中のメチル4-クロロ-6-フルオロピコリネート(4.0g、21.1mmol)の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(21mL、21.1mmol、ジクロロメタン中1M)が-78℃で添加された。得られた混合物は、-78℃で3時間撹拌された。反応混合物は、-78℃で飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(100mL)で急冷された。混合物は、25℃まで温められ、濾過された。濾液は、ジクロロメタン(3×100mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド(1.5g、45%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.91(s、1H)、7.84~7.86(m、1H)、7.22~7.26(m、1H)であった。LC-MS:m/z 160[M+H]+であった。
実施例130:(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド。
ステップ1:4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド
ジクロロメタン(50mL)中のメチル4-クロロ-6-フルオロピコリネート(4.0g、21.1mmol)の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(21mL、21.1mmol、ジクロロメタン中1M)が-78℃で添加された。得られた混合物は、-78℃で3時間撹拌された。反応混合物は、-78℃で飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(100mL)で急冷された。混合物は、25℃まで温められ、濾過された。濾液は、ジクロロメタン(3×100mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド(1.5g、45%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.91(s、1H)、7.84~7.86(m、1H)、7.22~7.26(m、1H)であった。LC-MS:m/z 160[M+H]+であった。
ステップ2:4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン
ジクロロメタン(20mL)中の4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド(1.5g、9.4mmol)の溶液に、DAST(3g、18.8mmol)が-30℃で添加された。得られた混合物は、0℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(150mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、無色の油として4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン(1.0g、54%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.55(s、1H)、7.10~7.12(m、1H)、6.52(t、J=56Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 182[M+H]+であった。
ジクロロメタン(20mL)中の4-クロロ-6-フルオロピコリンアルデヒド(1.5g、9.4mmol)の溶液に、DAST(3g、18.8mmol)が-30℃で添加された。得られた混合物は、0℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(150mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、無色の油として4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン(1.0g、54%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.55(s、1H)、7.10~7.12(m、1H)、6.52(t、J=56Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 182[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン(1.0g、5.5mmol)およびカルバミン酸tert-ブチル(1.3g、11.1mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(637mg、1.1mmol)、Pd2(dba)3(570mg、550.8μmol)、およびCs2CO3(3.6g、11.1mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、80℃で3時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却した。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)カルバメート(800mg、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.75(br、1H)、7.55(s、1H)、7.10~7.12(m、1H)、6.45(t、J=56Hz、1H)、1.51(s、9H)であった。LC-MS:m/z 263[M+H]+であった。
ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン(1.0g、5.5mmol)およびカルバミン酸tert-ブチル(1.3g、11.1mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(637mg、1.1mmol)、Pd2(dba)3(570mg、550.8μmol)、およびCs2CO3(3.6g、11.1mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、80℃で3時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却した。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)カルバメート(800mg、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.75(br、1H)、7.55(s、1H)、7.10~7.12(m、1H)、6.45(t、J=56Hz、1H)、1.51(s、9H)であった。LC-MS:m/z 263[M+H]+であった。
ステップ4:2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-アミン
ジクロロメタン(12mL)中のtert-ブチル(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)カルバメート(800mg、3.1mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-アミン(400mg、79%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.90(br、2H)、6.73(s、1H)、6.45(t、J=56Hz、1H)、6.14~6.16(m、1H)であった。LC-MS:m/z 163[M+H]+であった。
ジクロロメタン(12mL)中のtert-ブチル(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)カルバメート(800mg、3.1mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-アミン(400mg、79%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.90(br、2H)、6.73(s、1H)、6.45(t、J=56Hz、1H)、6.14~6.16(m、1H)であった。LC-MS:m/z 163[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(100mg、362.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、217.4μmol)およびTEA(49mg、489.4μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル3-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(118mg、724.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(88mg、724.6μmol)およびTEA(364mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、45℃で16時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。混合物は、水(30mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCにより精製して、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、47%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:9.39(s、1H)、7.43~7.52(m、1H)、6.79(s、1H)、6.52(t、J=56Hz、1H)、5.35(s、1H)、4.43~4.45(m、2H)、2.03(s、3H)であった。LC-MS:m/z 465[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(4mL)中の方法M1の異性体2(100mg、362.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、217.4μmol)およびTEA(49mg、489.4μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル3-((5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(118mg、724.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(88mg、724.6μmol)およびTEA(364mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、45℃で16時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。混合物は、水(30mL)の中に注がれ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCにより精製して、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、47%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:9.39(s、1H)、7.43~7.52(m、1H)、6.79(s、1H)、6.52(t、J=56Hz、1H)、5.35(s、1H)、4.43~4.45(m、2H)、2.03(s、3H)であった。LC-MS:m/z 465[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(6mL)中の(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、172.0μmol)の撹拌溶液に、1-メチルアゼチジン-3-オール(30mg、344.0μmol)およびカリウムtert-ブトキシド(38mg、344.0μmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2mg、2%収率)を生じた。実施例130の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(6mL)中の(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、172.0μmol)の撹拌溶液に、1-メチルアゼチジン-3-オール(30mg、344.0μmol)およびカリウムtert-ブトキシド(38mg、344.0μmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(2-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2mg、2%収率)を生じた。実施例130の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例130:1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:9.35(s、1H)、7.52(d、J=1.2Hz、1H)、7.43(s、1H)、6.79(s、1H)、6.53(t、J=56Hz、1H)、5.38~5.42(m、1H)、4.78(d、J=11.4Hz、1H)、4.43~4.45(m、2H)、4.17(d、J=11.6Hz、1H)、4.03~4.05(m、2H)、2.86(s、3H)、2.03(s、3H)であった。LC-MS:m/z 532[M+H]+であった。
方法P4
実施例131:(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-アミン
ジクロロメタン(20mL)中の5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(1.0g、6.6mmol)およびDIEA(1.7g、13.2mmol)の撹拌混合物に、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.1g、6.6mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として88%石油エーテルおよび12%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(870mg、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:6.05(s、1H)、5.23(s、2H)、5.12(s、2H)、3.49~3.54(m、2H)、0.76~0.83(m、2H)、0.03(s、9H)であった。LC-MS:m/z 282[M+H]+であった。
実施例131:(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-アミン
ジクロロメタン(20mL)中の5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(1.0g、6.6mmol)およびDIEA(1.7g、13.2mmol)の撹拌混合物に、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.1g、6.6mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として88%石油エーテルおよび12%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(870mg、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:6.05(s、1H)、5.23(s、2H)、5.12(s、2H)、3.49~3.54(m、2H)、0.76~0.83(m、2H)、0.03(s、9H)であった。LC-MS:m/z 282[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(203mg、722.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、217μmol)およびTEA(55mg、542.2μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(100mg、361.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(66mg、542.2μmol)およびTEA(366mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(200mg、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.22(s、1H)、9.31(s、1H)、7.08(s、1H)、7.05(s、1H)、5.48(s、2H)、4.86(d、J=12.0Hz、1H)、4.19(d、J=12.0Hz、1H)、3.59(t、J=8.0Hz、2H)、1.94(s、3H)、0.85(t、J=8.0Hz、2H)、0.03(s、9H)であった。LC-MS:m/z 584[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2mL)中の3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(203mg、722.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(64mg、217μmol)およびTEA(55mg、542.2μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(100mg、361.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(66mg、542.2μmol)およびTEA(366mg、3.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(200mg、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.22(s、1H)、9.31(s、1H)、7.08(s、1H)、7.05(s、1H)、5.48(s、2H)、4.86(d、J=12.0Hz、1H)、4.19(d、J=12.0Hz、1H)、3.59(t、J=8.0Hz、2H)、1.94(s、3H)、0.85(t、J=8.0Hz、2H)、0.03(s、9H)であった。LC-MS:m/z 584[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(1mL)中の(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(100mg、171.2μmol)の撹拌混合物に、HCl(10mL、40.0mmol、ジオキサン中4M)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16.6mg、20%収率)を得た。実施例131の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジオキサン(1mL)中の(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(100mg、171.2μmol)の撹拌混合物に、HCl(10mL、40.0mmol、ジオキサン中4M)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16.6mg、20%収率)を得た。実施例131の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例131:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.43(s、1H)、7.40(s、1H)、6.80(s、1H)、6.36(s、1H)、4.54(d、J=10.4Hz、1H)、4.02(d、J=10.4Hz、1H)、2.07(s、3H)であった。LC-MS:m/z 454[M+H]+であった。
方法Q4
実施例132:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-ブロモ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
アセトニトリル(200mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン(10.0g、42.4mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(3.2g、46.6mmol)およびK2CO3(11.7g、84.7mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-ブロモ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(2.5g、22%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.42(d、J=2.4Hz、1H)、9.22(d、J=2.4Hz、1H)、8.31(s、2H)であった。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
実施例132:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-ブロモ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
アセトニトリル(200mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン(10.0g、42.4mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(3.2g、46.6mmol)およびK2CO3(11.7g、84.7mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-ブロモ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(2.5g、22%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.42(d、J=2.4Hz、1H)、9.22(d、J=2.4Hz、1H)、8.31(s、2H)であった。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
ステップ2:5-ブロモ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
エタノール(45mL)および水(15mL)中の3-ブロモ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(1.0g、3.7mmol)の溶液に、Fe(1.0g、18.6mmol)およびNH4Cl(0.8g、14.8mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、濾過され、固体は、酢酸エチル(3×50mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(0.8g、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.01(br、2H)、7.82(d、J=4Hz、1H)、7.34(d、J=4Hz、1H)、6.14(s、2H)、LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
エタノール(45mL)および水(15mL)中の3-ブロモ-5-ニトロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(1.0g、3.7mmol)の溶液に、Fe(1.0g、18.6mmol)およびNH4Cl(0.8g、14.8mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、濾過され、固体は、酢酸エチル(3×50mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(0.8g、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.01(br、2H)、7.82(d、J=4Hz、1H)、7.34(d、J=4Hz、1H)、6.14(s、2H)、LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
ステップ3:N3-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3,5-ジアミン
メチルアミン(4mL、水中40%)中の5-ブロモ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(500mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、銅(8mg、0.1mmol)が添加された。反応混合物は、100℃で4時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてN3-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3,5-ジアミン(280mg、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.98(s、2H)、7.11(d、J=4Hz、1H)、6.32(s、J=4Hz、1H)、5.57~5.59(m、1H)、5.49(br、2H)、2.67(d、J=4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 191[M+H]+であった。
メチルアミン(4mL、水中40%)中の5-ブロモ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(500mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、銅(8mg、0.1mmol)が添加された。反応混合物は、100℃で4時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてN3-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3,5-ジアミン(280mg、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.98(s、2H)、7.11(d、J=4Hz、1H)、6.32(s、J=4Hz、1H)、5.57~5.59(m、1H)、5.49(br、2H)、2.67(d、J=4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 191[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中のN3-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3,5-ジアミン(42mg、217μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、87μmol)およびTEA(22mg、217.4μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.4mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2mg、14.5μmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(38.6mg、53%収率)を生じた。実施例132の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(8mL)中のN3-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3,5-ジアミン(42mg、217μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、87μmol)およびTEA(22mg、217.4μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.4mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2mg、14.5μmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(38.6mg、53%収率)を生じた。実施例132の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例132:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.36(s、1H)、9.24(s、1H)、8.12(s、2H)、8.05(d、J=2Hz、1H)、7.53(d、J=2Hz、1H)、7.06(s、1H)、6.24~6.27(m、1H)、4.87(d、J=12Hz、1H)、4.29(d、J=12Hz、1H)、2.81(d、J=4Hz、3H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
方法R4
実施例133:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジクロロピリジン
DMF(50mL)中のフェニルメタノール(5.9g、54.8mmol)の撹拌溶液に、NaH(2.4g、54.8mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で10分間撹拌された。次いで、2,4,6-トリクロロピリジン(10g、54.8mmol)が、0℃で添加され、反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジクロロピリジン(7g、45%収率)を得た。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
実施例133:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジクロロピリジン
DMF(50mL)中のフェニルメタノール(5.9g、54.8mmol)の撹拌溶液に、NaH(2.4g、54.8mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で10分間撹拌された。次いで、2,4,6-トリクロロピリジン(10g、54.8mmol)が、0℃で添加され、反応混合物は、0℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジクロロピリジン(7g、45%収率)を得た。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(S)-3-((4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(50mL)中のtert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(5.2g、27.5mmol)の撹拌溶液に、NaH(1.1g、26.4mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で10分間撹拌された。次いで、4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジクロロピリジン(7g、27.5mmol)が、0℃で添加され、反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル(S)-3-((4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.7g、33%収率)を得た。LC-MS:m/z 405[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(50mL)中のtert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(5.2g、27.5mmol)の撹拌溶液に、NaH(1.1g、26.4mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で10分間撹拌された。次いで、4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジクロロピリジン(7g、27.5mmol)が、0℃で添加され、反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル(S)-3-((4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.7g、33%収率)を得た。LC-MS:m/z 405[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジオキサン(160mL)中のtert-ブチル(3S)-3-[(4-ベンジルオキシ-6-クロロ-2-ピリジル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、4.9mmol)の混合物に、ベンジルアミン(582mg、5.4mmol)、Pd2(dba)3(1.5g、1.5mmol)、キサントホス(857mg、1.5mmol)、およびt-BuOK(1.7g、14.8mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で16時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈され、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、28%収率)を得た。LC-MS:m/z 476[M+H]+であった。
ジオキサン(160mL)中のtert-ブチル(3S)-3-[(4-ベンジルオキシ-6-クロロ-2-ピリジル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、4.9mmol)の混合物に、ベンジルアミン(582mg、5.4mmol)、Pd2(dba)3(1.5g、1.5mmol)、キサントホス(857mg、1.5mmol)、およびt-BuOK(1.7g、14.8mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で16時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(100mL)で希釈され、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、28%収率)を得た。LC-MS:m/z 476[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
エタノール(30mL)中のtert-ブチル(3S)-3-[[6-(ベンジルアミノ)-4-ベンジルオキシ-2-ピリジル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート(3.5g、3.8mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(924mg、10%)が添加された。反応混合物は、水素下にて25℃で1時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(450mg、31%収率)を得た。LC-MS:m/z 386[M+H]+であった。
エタノール(30mL)中のtert-ブチル(3S)-3-[[6-(ベンジルアミノ)-4-ベンジルオキシ-2-ピリジル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート(3.5g、3.8mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(924mg、10%)が添加された。反応混合物は、水素下にて25℃で1時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(450mg、31%収率)を得た。LC-MS:m/z 386[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
DMF(5mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、NaH(93mg、2.3mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で10分間撹拌された。次いで、エチル2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセテート(355mg、1.7mmol)が、0℃で添加されえ、反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-)イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(68mg、13%収率)を得た。LC-MS:m/z 436[M+H]+であった。
DMF(5mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、NaH(93mg、2.3mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、0℃で10分間撹拌された。次いで、エチル2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセテート(355mg、1.7mmol)が、0℃で添加されえ、反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-)イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(68mg、13%収率)を得た。LC-MS:m/z 436[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
エタノール(5mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-(ベンジルアミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(68mg、148.4μmol)の撹拌溶液に、Pd/C(50mg、10%)が添加された。反応混合物は、水素下にて30℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(30mg、44%収率)を得た。LC-MS:m/z 346[M+H]+であった。
ステップ7:tert-ブチル(S)-3-((6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(22mg、79.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(14mg、47.4μmol)およびTEA(16mg、158.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン中(1mL)のtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(30mg、87.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、172.9μmol)およびTEA(26mg、256.9μmol)が添加された。混合物は、60℃で15時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(55mg、45%収率)を得た。LC-MS:m/z 648[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(22mg、79.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(14mg、47.4μmol)およびTEA(16mg、158.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン中(1mL)のtert-ブチル(S)-3-((6-アミノ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(30mg、87.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、172.9μmol)およびTEA(26mg、256.9μmol)が添加された。混合物は、60℃で15時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(S)-3-((6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(55mg、45%収率)を得た。LC-MS:m/z 648[M+H]+であった。
ステップ8:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(53mg、34.4μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(11mg、58%収率)を得た。実施例133の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル(S)-3-((6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(53mg、34.4μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(11mg、58%収率)を得た。実施例133の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例133:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.30(s、1H)、7.43(t、J=73.2Hz、1H)、7.29(s、1H)、7.06(s、1H)、6.28(s、1H)、5.43(s、1H)、4.97(d、J=11.6Hz、1H)、4.25(d、J=12Hz、1H)、3.20~3.28(m、2H)、2.83~3.02(m、3H)、2.07~2.11(m、1H)、1.94(s、3H)、1.80~1.89(m、1H)であった。LC-MS:m/z 548[M+H]+であった。
方法S4
実施例134:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
ステップ1:ジエチル1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボキシレート
tert-ブチルメチルエーテル(300mL)中のフェニルメタンアミン(16.5g、154.3mmol)の撹拌溶液に、2-ブチン二酸ジエチル(26.2g、154.3mmol)およびエチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(60.2g、308.5mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。次いで、Cu(OTf)2(5.6g、15.4mmol)、2,2’-ビピリジン(2.4g、15.4mmol)およびKOAc(15.1g、154.3mmol)が、窒素雰囲気下にて25℃で溶液の中に添加された。反応混合物は、100℃で48時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、ジクロロメタン(500mL)で希釈された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてジエチル1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボキシレート(50g、80%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.28~7.35(m、3H)、7.15~7.18(m、2H)、4.78(s、2H)、4.08~4.24(m、4H)、1.47(s、6H)、1.27(t、J=7.2Hz、3H)、1.11(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 346[M+H]+であった。
実施例134:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
ステップ1:ジエチル1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボキシレート
tert-ブチルメチルエーテル(300mL)中のフェニルメタンアミン(16.5g、154.3mmol)の撹拌溶液に、2-ブチン二酸ジエチル(26.2g、154.3mmol)およびエチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(60.2g、308.5mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。次いで、Cu(OTf)2(5.6g、15.4mmol)、2,2’-ビピリジン(2.4g、15.4mmol)およびKOAc(15.1g、154.3mmol)が、窒素雰囲気下にて25℃で溶液の中に添加された。反応混合物は、100℃で48時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、ジクロロメタン(500mL)で希釈された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてジエチル1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボキシレート(50g、80%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.28~7.35(m、3H)、7.15~7.18(m、2H)、4.78(s、2H)、4.08~4.24(m、4H)、1.47(s、6H)、1.27(t、J=7.2Hz、3H)、1.11(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 346[M+H]+であった。
ステップ2:1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボン酸
メタノール(240mL)および水(110mL)中のジエチル1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボキシレート(36.0g、104.2mmol)の撹拌溶液に、NaOH(12.5g、312.7mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、60℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(500mL)で希釈された。pHは、HCl(4M)で1~2に調整された。混合物は、酢酸エチル(2×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボン酸(24.5g、77%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.20~7.40(m、3H)、7.12~7.14(m、2H)、4.70(s、2H)、1.28(s、6H)であった。LC-MS:m/z 290[M+H]+であった。
メタノール(240mL)および水(110mL)中のジエチル1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボキシレート(36.0g、104.2mmol)の撹拌溶液に、NaOH(12.5g、312.7mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、60℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(500mL)で希釈された。pHは、HCl(4M)で1~2に調整された。混合物は、酢酸エチル(2×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボン酸(24.5g、77%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.20~7.40(m、3H)、7.12~7.14(m、2H)、4.70(s、2H)、1.28(s、6H)であった。LC-MS:m/z 290[M+H]+であった。
ステップ3:1-ベンジル-3,3-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2,4,7(3H)-トリオン
酢酸エチル(300mL)中の1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボン酸(5.0g、17.3mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン一塩酸塩(2.4g、34.6mmol)、1-プロピルホスホン酸環状無水物(22.0g、69.1mmol、酢酸エチル中50%)、およびDIEA(11.2g、86.4mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で72時間撹拌された。混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。これは、白色の固体として1-ベンジル-3,3-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2,4,7(3H)-トリオン(4.5g、粗製)をもたらした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.20~7.40(m、5H)、5.23(s、2H)、1.52(s、6H)であった。LC-MS:m/z 286[M+H]+であった。
酢酸エチル(300mL)中の1-ベンジル-4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボン酸(5.0g、17.3mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン一塩酸塩(2.4g、34.6mmol)、1-プロピルホスホン酸環状無水物(22.0g、69.1mmol、酢酸エチル中50%)、およびDIEA(11.2g、86.4mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で72時間撹拌された。混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。これは、白色の固体として1-ベンジル-3,3-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2,4,7(3H)-トリオン(4.5g、粗製)をもたらした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.20~7.40(m、5H)、5.23(s、2H)、1.52(s、6H)であった。LC-MS:m/z 286[M+H]+であった。
ステップ4:1-ベンジル-4,7-ジクロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン
オキシ塩化リン(59.1g、385.6mmol)中の1-ベンジル-3,3-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2,4,7(3H)-トリオン(11g、38.56mmol)の溶液が、90℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(500mL)で希釈された。有機層は、飽和NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-ベンジル-4,7-ジクロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(8g、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.01~7.48(m、5H)、5.21(s、2H)、1.50(s、6H)であった。LC-MS:m/z 322[M+H]+であった。
オキシ塩化リン(59.1g、385.6mmol)中の1-ベンジル-3,3-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2,4,7(3H)-トリオン(11g、38.56mmol)の溶液が、90℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(500mL)で希釈された。有機層は、飽和NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-ベンジル-4,7-ジクロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(8g、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.01~7.48(m、5H)、5.21(s、2H)、1.50(s、6H)であった。LC-MS:m/z 322[M+H]+であった。
ステップ5:1-ベンジル-4-クロロ-7-ヒドラジニル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン
エタノール(20mL)中の1-ベンジル-4,7-ジクロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(2.6g、8.1mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(6.1g、121.1mmol、80%)が添加された。反応混合物は、90℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として1-ベンジル-4-クロロ-7-ヒドラジニル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(1.5g、53%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.41(br、1H)、7.07~7.34(m、5H)、5.22(s、2H)、4.39(br、2H)、1.43(s、6H)であった。LC-MS:m/z 318[M+H]+であった。
エタノール(20mL)中の1-ベンジル-4,7-ジクロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(2.6g、8.1mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(6.1g、121.1mmol、80%)が添加された。反応混合物は、90℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として1-ベンジル-4-クロロ-7-ヒドラジニル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(1.5g、53%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.41(br、1H)、7.07~7.34(m、5H)、5.22(s、2H)、4.39(br、2H)、1.43(s、6H)であった。LC-MS:m/z 318[M+H]+であった。
ステップ6:1-ベンジル-4-クロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン
メタノール(10mL)および水(10mL)中の1-ベンジル-4-クロロ-7-ヒドラジニル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(800mg、2.5mmol)の撹拌溶液に、CuSO4(2.0g、12.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(50mL)で希釈された。有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として1-ベンジル-4-クロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(500mg、62%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.24(s、1H)、7.02~7.59(m、5H)、5.00(s、2H)、1.47(s、6H)であった。LC-MS:m/z 288[M+H]+であった。
メタノール(10mL)および水(10mL)中の1-ベンジル-4-クロロ-7-ヒドラジニル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(800mg、2.5mmol)の撹拌溶液に、CuSO4(2.0g、12.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル(50mL)で希釈された。有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として1-ベンジル-4-クロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(500mg、62%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.24(s、1H)、7.02~7.59(m、5H)、5.00(s、2H)、1.47(s、6H)であった。LC-MS:m/z 288[M+H]+であった。
ステップ7:4-アミノ-1-ベンジル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン
エタノール(0.5mL)中の1-ベンジル-4-クロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(1g、3.48mmol)の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム(30mL)が添加された。反応混合物は、150℃で72時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として4-アミノ-1-ベンジル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(500mg、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.47(d、J=1.6Hz、H)、7.23~7.39(m、5H)、6.37(s、2H)、4.89(s、2H)、1.39(s、6H)であった。LC-MS:m/z 269[M+H]+であった。
エタノール(0.5mL)中の1-ベンジル-4-クロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(1g、3.48mmol)の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム(30mL)が添加された。反応混合物は、150℃で72時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として4-アミノ-1-ベンジル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(500mg、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.47(d、J=1.6Hz、H)、7.23~7.39(m、5H)、6.37(s、2H)、4.89(s、2H)、1.39(s、6H)であった。LC-MS:m/z 269[M+H]+であった。
ステップ8:1-ベンジル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-アミン
テトラヒドロフラン(3mL)中の4-アミノ-1-ベンジル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-オン(100mg、372.7μmol)の撹拌溶液に、ボラン(3mL、3mmol、テトラヒドロフラン中1M)が添加された。反応混合物は、25℃で24時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、無色の油として1-ベンジル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-アミン(28mg、26%収率)を得た。LC-MS:m/z 255[M+H]+であった。
ステップ9:7-ベンジル-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン
ジクロロメタン(4mL)中の1-ベンジル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-アミン(50mg、196.6μmol)の撹拌溶液に、ブロモアセトン(269mg、2.0mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。反応混合物は、40℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、褐色の油として7-ベンジル-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(14mg、22%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.90(s、1H)、7.56(q、J=0.9Hz、1H)、7.29~7.45(m、5H)、4.37(s、2H)、3.25(s、2H)、2.49(d、J=0.9Hz、3H)、1.60(s、6H)であった。LC-MS:m/z 293[M+H]+であった。
ジクロロメタン(4mL)中の1-ベンジル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-アミン(50mg、196.6μmol)の撹拌溶液に、ブロモアセトン(269mg、2.0mmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。反応混合物は、40℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、褐色の油として7-ベンジル-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(14mg、22%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.90(s、1H)、7.56(q、J=0.9Hz、1H)、7.29~7.45(m、5H)、4.37(s、2H)、3.25(s、2H)、2.49(d、J=0.9Hz、3H)、1.60(s、6H)であった。LC-MS:m/z 293[M+H]+であった。
ステップ10:2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン
メタノール(5mL)中の7-ベンジル-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(30mg、102.6μmol)の撹拌溶液に、Pd/C(100mg)およびHCl(240μL、1M)が添加された。反応混合物は、水素雰囲気下にて25℃で3時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、褐色油として2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(15mg、65%収率)を得た。LC-MS:m/z 203[M+H]+であった。
メタノール(5mL)中の7-ベンジル-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(30mg、102.6μmol)の撹拌溶液に、Pd/C(100mg)およびHCl(240μL、1M)が添加された。反応混合物は、水素雰囲気下にて25℃で3時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、褐色油として2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(15mg、65%収率)を得た。LC-MS:m/z 203[M+H]+であった。
ステップ11:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、10mg、51.9μmol)の溶液に、トリホスゲン(13mg、44.5μmol)およびTEA(11mg、111.2μmol)が添加された。混合物を25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(15mg、74.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(75mg、741.6μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、148.3μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、15mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(6.4mg、20%収率)を得た。
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、10mg、51.9μmol)の溶液に、トリホスゲン(13mg、44.5μmol)およびTEA(11mg、111.2μmol)が添加された。混合物を25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(15mg、74.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(75mg、741.6μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、148.3μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、15mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(6.4mg、20%収率)を得た。
実施例134:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.47(s、1H)、9.16(s、1H)、8.79(d、J=2.3Hz、1H)、8.55(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(s、2H)、7.99(d、J=0.9Hz、1H)、4.13(s、2H)、2.39(d、J=0.9Hz、3H)、1.63(s、6H)であった。LC-MS:m/z 424[M+H]+であった。
方法T4
実施例135および136:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一の鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
ナトリウム(9.3g、404.9mmol)が、フェニルメタノール(146.0g、1.4mol)の中に0℃で少しずつ添加された。反応物は、60℃で40分間撹拌された。次いで、反応物は、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(50.0g、270.0mmol)を添加された。得られた混合物は、60℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(40g、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.26~7.39(m、5H)、5.22(d、J=3Hz、1H)、4.55(d、J=3Hz、2H)、4.14(s、1H)、3.82(s、1H)、3.37~3.45(m、2H)、3.16~3.20(m、2H)、1.40(s、9H)、LC-MS:m/z 294[M+H]+であった。
実施例135および136:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一の鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
ナトリウム(9.3g、404.9mmol)が、フェニルメタノール(146.0g、1.4mol)の中に0℃で少しずつ添加された。反応物は、60℃で40分間撹拌された。次いで、反応物は、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(50.0g、270.0mmol)を添加された。得られた混合物は、60℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(40g、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.26~7.39(m、5H)、5.22(d、J=3Hz、1H)、4.55(d、J=3Hz、2H)、4.14(s、1H)、3.82(s、1H)、3.37~3.45(m、2H)、3.16~3.20(m、2H)、1.40(s、9H)、LC-MS:m/z 294[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(800mL)中のtert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(40.0g、136.5mmol)の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(86.8g、240.8mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、ジクロロメタン(400mL)を添加され、飽和NaHSO3水溶液(400mL)および飽和NaHSO3水溶液(400mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(30g、75%収率)を得た。LC-MS:m/z 292[M+H]+であった。
ジクロロメタン(800mL)中のtert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(40.0g、136.5mmol)の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(86.8g、240.8mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、ジクロロメタン(400mL)を添加され、飽和NaHSO3水溶液(400mL)および飽和NaHSO3水溶液(400mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(30g、75%収率)を得た。LC-MS:m/z 292[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(800mL)中のtert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(30g、102.7mmol)の溶液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(72.9g、513.5mmol)が添加された。この溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(205mL、205mmol、THF中1M)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NH4Cl水溶液(3×500mL)によって洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(20g、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.27~7.37(m、5H)、6.45(s、1H)、4.55~4.65(m、2H)、4.18~4.23(m、1H)、3.67~3.73(m、1H)、3.47~3.51(m、1H)、3.36(d、J=12Hz、1H)、3.19~3.22(m、1H)、1.39(s、9H)、LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(800mL)中のtert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(30g、102.7mmol)の溶液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(72.9g、513.5mmol)が添加された。この溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(205mL、205mmol、THF中1M)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NH4Cl水溶液(3×500mL)によって洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(20g、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.27~7.37(m、5H)、6.45(s、1H)、4.55~4.65(m、2H)、4.18~4.23(m、1H)、3.67~3.73(m、1H)、3.47~3.51(m、1H)、3.36(d、J=12Hz、1H)、3.19~3.22(m、1H)、1.39(s、9H)、LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(320mL)中のtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(20.0g、55.4mmol)の溶液に、NaH(4.4g、110.8mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。混合物に、次いで、ヨードメタン(23.6g、166.2mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(500mL)で抽出され、ブライン(3×500mL)で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(15.6g、75%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:6.48~6.56(m、5H)、4.03(s、2H)、3.77~3.89(m、2H)、3.53~3.58(m、1H)、2.86~3.01(m、2H)、2.74(s、3H)、0.66(s、9H)、LC-MS:m/z 376[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(320mL)中のtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(20.0g、55.4mmol)の溶液に、NaH(4.4g、110.8mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。混合物に、次いで、ヨードメタン(23.6g、166.2mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(500mL)で抽出され、ブライン(3×500mL)で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(15.6g、75%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:6.48~6.56(m、5H)、4.03(s、2H)、3.77~3.89(m、2H)、3.53~3.58(m、1H)、2.86~3.01(m、2H)、2.74(s、3H)、0.66(s、9H)、LC-MS:m/z 376[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
メタノール(300mL)中のtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(15.6g、41.6mmol)の溶液に、Pd(OH)2/C(7.8g、50%)が添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素バルーンの雰囲気下にて25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8.0g、67%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:5.55(s、1H)、4.36(d、J=8Hz、1H)、3.68~3.73(m、1H)、3.52~3.58(m、1H)、3.42(s、3H)、3.36~3.39(m、1H)、3.06~3.12(m、1H)、1.38(s、9H)、LC-MS:m/z 286[M+H]+であった。
メタノール(300mL)中のtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(15.6g、41.6mmol)の溶液に、Pd(OH)2/C(7.8g、50%)が添加された。フラスコは、排気され、窒素で3回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素バルーンの雰囲気下にて25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8.0g、67%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:5.55(s、1H)、4.36(d、J=8Hz、1H)、3.68~3.73(m、1H)、3.52~3.58(m、1H)、3.42(s、3H)、3.36~3.39(m、1H)、3.06~3.12(m、1H)、1.38(s、9H)、LC-MS:m/z 286[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチル3-メトキシ-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(200mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5g、17.5mmol)の溶液に、PCC(37.6g、175mmol)およびSiO2(37.6g)が添加された。得られた混合物は、45℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。固体は、濾別された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-メトキシ-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、50%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:4.02~4.06(m、4H)、3.39(s、3H)、1.42(s、9H)、LC-MS:m/z 284[M+H]+であった。
ジクロロメタン(200mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5g、17.5mmol)の溶液に、PCC(37.6g、175mmol)およびSiO2(37.6g)が添加された。得られた混合物は、45℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。固体は、濾別された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-メトキシ-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、50%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:4.02~4.06(m、4H)、3.39(s、3H)、1.42(s、9H)、LC-MS:m/z 284[M+H]+であった。
ステップ7:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メトキシ-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DMF-DMA(30mL)中のtert-ブチル3-メトキシ-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、5.2mmol)の溶液が、35℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮され、黄色の油として、次のステップに直接使用されたtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メトキシ-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 339[M+H]+であった。
DMF-DMA(30mL)中のtert-ブチル3-メトキシ-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、5.2mmol)の溶液が、35℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮され、黄色の油として、次のステップに直接使用されたtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メトキシ-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 339[M+H]+であった。
ステップ8:tert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(30mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メトキシ-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、4.7mmol)の溶液に、3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(550mg、4.7mmol)および酢酸(3mL)が添加された。得られた混合物は、95℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(265mg、14%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.16(s、1H)、7.15(s、1H)、4.20~4.41(m、2H)、3.26(s、3H)、1.57(s、9H)、LC-MS:m/z
393[M+H]+であった。
トルエン(30mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メトキシ-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、4.7mmol)の溶液に、3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(550mg、4.7mmol)および酢酸(3mL)が添加された。得られた混合物は、95℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(265mg、14%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.16(s、1H)、7.15(s、1H)、4.20~4.41(m、2H)、3.26(s、3H)、1.57(s、9H)、LC-MS:m/z
393[M+H]+であった。
ステップ9:2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(265mg、676.0μmol)の溶液に、TFA(5mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(100mg、50%収率)を得た。LC-MS:m/z 293[M+H]+であった。
ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(265mg、676.0μmol)の溶液に、TFA(5mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(100mg、50%収率)を得た。LC-MS:m/z 293[M+H]+であった。
ステップ10:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(20mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、100mg、512.8μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(61mg、205.4μmol)およびTEA(104mg、1.0mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(100mg、342.4μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLCによって精製された粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(70mg、40%収率)を生じた。LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(20mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、100mg、512.8μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(61mg、205.4μmol)およびTEA(104mg、1.0mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-クロロ-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(100mg、342.4μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLCによって精製された粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(70mg、40%収率)を生じた。LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
ステップ11:(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
70mgの2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex:DCM=3:1(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:14分で50B~50B、220/254nm、RT1:7.66、RT2:11.725、注入量:3ml、実行回数:3)にかけられる。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例135(24.5mg、13%収率)を灰白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例136(26mg、14%収率)を灰白色の固体として得た。実施例135および136は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
70mgの2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製(カラム:CHIRAL ARTセルロース-SC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex:DCM=3:1(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:14分で50B~50B、220/254nm、RT1:7.66、RT2:11.725、注入量:3ml、実行回数:3)にかけられる。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例135(24.5mg、13%収率)を灰白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例136(26mg、14%収率)を灰白色の固体として得た。実施例135および136は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例135:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.82(s、1H)、9.55(s、1H)、8.82(d、J=2.4Hz、1H)、8.58(d、J=2.4Hz、1H)、8.24(s、2H)、7.23(s、1H)、4.74~4.82(m、2H)、3.37(s、H)、LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
実施例136:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.75(s、1H)、9.49(s、1H)、8.76(d、J=2.4Hz、1H)、8.52(d、J=2.4Hz、1H)、8.18(s、2H)、7.16(s、1H)、4.72~4.73(m、2H)、3.31(s、3H)、LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
方法U4
実施例136および137:(S)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
メタノール(6mL)およびジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(方法K1のステップ9、300mg、797.4μmol)の撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)(562mg、1.6mmol)が窒素雰囲気下にて-20℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(110mg、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.21(s、1H)、4.01~4.37(m、2H)、1.52(s、9H)、1.23(s、3H)であった。LC-MS:m/z 395[M+H]+であった。
実施例136および137:(S)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
メタノール(6mL)およびジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(方法K1のステップ9、300mg、797.4μmol)の撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)(562mg、1.6mmol)が窒素雰囲気下にて-20℃で添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(110mg、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.21(s、1H)、4.01~4.37(m、2H)、1.52(s、9H)、1.23(s、3H)であった。LC-MS:m/z 395[M+H]+であった。
ステップ2:2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(8mL)中のtert-ブチル2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(110mg、279.2μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、61%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.39(s、1H)、6.12(br、1H)、3.85~3.95(m、1H)、3.52~3.62(m、1H)、1.77(s、3H)であった。LC-MS:m/z 295[M+H]+であった。
ジクロロメタン(8mL)中のtert-ブチル2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(110mg、279.2μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、61%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.39(s、1H)、6.12(br、1H)、3.85~3.95(m、1H)、3.52~3.62(m、1H)、1.77(s、3H)であった。LC-MS:m/z 295[M+H]+であった。
ステップ3:2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、170.0μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、30mg、170.0μmol)の撹拌溶液に、DPPA(56mg、204.0μmol)およびTEA(86mg、850μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で16時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製にかけられた40mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18mg、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.94(br、1H)、9.48(d、J=2.4Hz、1H)、9.36(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.2Hz、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 466[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、170.0μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、30mg、170.0μmol)の撹拌溶液に、DPPA(56mg、204.0μmol)およびTEA(86mg、850μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で16時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製にかけられた40mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18mg、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.94(br、1H)、9.48(d、J=2.4Hz、1H)、9.36(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.2Hz、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 466[M+H]+であった。
ステップ4:(S)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16mg、34.5μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IE-3、4.6×50mm、3μm、移動相A:Hex(0.1%DEA):エタノール=80:20、移動相B:IPA-HPLC、流速:1mL/分、勾配:10分で0B~40B、220/254nm、RT1:2.77、RT2:3.06、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例137(6mg、75%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例138(4mg、44%収率)を白色の固体として得た。実施例137および138は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(16mg、34.5μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IE-3、4.6×50mm、3μm、移動相A:Hex(0.1%DEA):エタノール=80:20、移動相B:IPA-HPLC、流速:1mL/分、勾配:10分で0B~40B、220/254nm、RT1:2.77、RT2:3.06、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例137(6mg、75%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例138(4mg、44%収率)を白色の固体として得た。実施例137および138は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例137:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.94(br、1H)、9.49(d、J=2.4Hz、1H)、9.36(s、1H)、8.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.2Hz、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 466[M+H]+であった。
実施例138:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.94(br、1H)、9.49(d、J=2.4Hz、1H)、9.36(s、1H)、8.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.2Hz、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 466[M+H]+であった。
方法V4
実施例139および140:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(15mL)およびメタノール(15mL)中のtert-ブチル2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(方法X1のステップ2、500mg、1.4mmol)の撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)(983mg、2.8mmol)が-20℃で添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体としてtert-ブチル2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(110mg、20%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.05(s、1H)、4.48(d、J=12.4Hz、1H)、3.80(d、J=12.4Hz、1H)、1.93(s、3H)、1.59(s、9H)であった。LC-MS:m/z 379[M+H]+であった。
実施例139および140:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(15mL)およびメタノール(15mL)中のtert-ブチル2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(方法X1のステップ2、500mg、1.4mmol)の撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)(983mg、2.8mmol)が-20℃で添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体としてtert-ブチル2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(110mg、20%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.05(s、1H)、4.48(d、J=12.4Hz、1H)、3.80(d、J=12.4Hz、1H)、1.93(s、3H)、1.59(s、9H)であった。LC-MS:m/z 379[M+H]+であった。
ステップ2:2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(4mL)中のtert-ブチル2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(110mg、290μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(80mg、98%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.27(s、1H)、4.08(d、J=11.6Hz、1H)、3.56(d、J=11.6Hz、1H)、1.89(s、3H)であった。LC-MS:m/z 279[M+H]+であった。
ジクロロメタン(4mL)中のtert-ブチル2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(110mg、290μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(80mg、98%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.27(s、1H)、4.08(d、J=11.6Hz、1H)、3.56(d、J=11.6Hz、1H)、1.89(s、3H)であった。LC-MS:m/z 279[M+H]+であった。
ステップ3:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、52mg、265.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108.1μmol)およびTEA(27mg、267.3μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、179.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(43mg、349.6μmol)およびTEA(181mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(42.8mg、47%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.72(s、1H)、9.37(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.50(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 500[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(4mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、52mg、265.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108.1μmol)およびTEA(27mg、267.3μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、179.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(43mg、349.6μmol)およびTEA(181mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(42.8mg、47%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.72(s、1H)、9.37(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.50(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 500[M+H]+であった。
ステップ4:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、80μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex:DCM=3:1(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:11分で15B~15B、254/220nm、RT1:8.430、RT2:9.412、注入量:0.6ml、実行回数:6にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例140を白色の固体として得た(7.1mg、17%収率)。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例139を白色の固体として得た(5.9mg、14%収率)。実施例139および140は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、80μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex:DCM=3:1(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:11分で15B~15B、254/220nm、RT1:8.430、RT2:9.412、注入量:0.6ml、実行回数:6にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例140を白色の固体として得た(7.1mg、17%収率)。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例139を白色の固体として得た(5.9mg、14%収率)。実施例139および140は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例139:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.72(s、1H)、9.37(s、1H)、8.74(s、1H)、8.50(s、1H)、8.17(s、2H)、4.86(d、J=11.4Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.95(s、3H)、LC-MS:m/z 500[M+H]+であった。
実施例140:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.72(s、1H)、9.37(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.50(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(s、2H)、4.86(d、J=11.4Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.95(s、3H)、LC-MS:m/z 500[M+H]+であった。
方法W4
実施例141および142:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(5mL)中の2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法V4のステップ2、64mg、230.2μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、40mg、229.9μmol)の撹拌溶液に、DPPA(75mg、276.2μmol)およびTEA(116mg、1.1mmol)が添加された。混合物は、100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体としてN-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(62.3mg、60%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.93(s、1H)、9.50(d、J=2.4Hz、1H)、9.35(s、1H)、8.21(d、J=2.8Hz、1H)、7.24(t、J=55.4Hz、1H)、4.87(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 450[M+H]+であった。
実施例141および142:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(5mL)中の2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法V4のステップ2、64mg、230.2μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、40mg、229.9μmol)の撹拌溶液に、DPPA(75mg、276.2μmol)およびTEA(116mg、1.1mmol)が添加された。混合物は、100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体としてN-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(62.3mg、60%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.93(s、1H)、9.50(d、J=2.4Hz、1H)、9.35(s、1H)、8.21(d、J=2.8Hz、1H)、7.24(t、J=55.4Hz、1H)、4.87(d、J=11.6Hz、1H)、4.30(d、J=11.6Hz、1H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 450[M+H]+であった。
ステップ2:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、133μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:16分で20B~20B、220/254nm、RT1:6.342、RT2:11.264、注入量:4ml、実行回数:3にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例141(9.4mg、15%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例142(7.6mg、12%収率)を白色の固体として得た。実施例141および142は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2,3-ジフルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、133μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:16分で20B~20B、220/254nm、RT1:6.342、RT2:11.264、注入量:4ml、実行回数:3にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例141(9.4mg、15%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例142(7.6mg、12%収率)を白色の固体として得た。実施例141および142は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例141:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.93(s、1H)、9.50(d、J=2.4Hz、1H)、9.36(s、1H)、8.21(d、J=2.7Hz、1H)、7.24(t、J=54.3Hz、1H)、4.87(d、J=11.7Hz、1H)、4.30(d、J=11.7Hz、1H)、1.93(s、3H)であった。LC-MS:m/z 450[M+H]+であった。
実施例142:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.93(s、1H)、9.50(d、J=2.1Hz、1H)、9.36(s、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.3Hz、1H)、4.87(d、J=8.7Hz、1H)、4.31(d、J=8.7Hz、1H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 450[M+H]+であった。
方法X4
実施例143:(R)-2-クロロ-N-(3-シアノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン(8mL)および水(2mL)中のエチル3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(800mg、3.4mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(242.9mg、10.1mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮された。次いで、得られた溶液は、水(30mL)で希釈された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。取得された固体は、n-ペンタン(20mL)で洗浄され、灰白色の固体として3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(590mg、83%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.32(s、1H)、7.35(t、J=53.6Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 209[M+H]+であった。
実施例143:(R)-2-クロロ-N-(3-シアノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン(8mL)および水(2mL)中のエチル3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(800mg、3.4mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(242.9mg、10.1mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮された。次いで、得られた溶液は、水(30mL)で希釈された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。取得された固体は、n-ペンタン(20mL)で洗浄され、灰白色の固体として3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(590mg、83%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.32(s、1H)、7.35(t、J=53.6Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 209[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル(3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)カルバメート
2-メチルプロパン-2-オール(10mL)中の3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(200mg、959.0μmol)の撹拌溶液に、DPPA(527.8mg、1.9mmol)およびDIEA(247.9mg、1.9mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で15時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)カルバメート(170mg、63.4%収率)を得た。LC-MS:m/z 280[M+H]+であった。
2-メチルプロパン-2-オール(10mL)中の3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(200mg、959.0μmol)の撹拌溶液に、DPPA(527.8mg、1.9mmol)およびDIEA(247.9mg、1.9mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で15時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)カルバメート(170mg、63.4%収率)を得た。LC-MS:m/z 280[M+H]+であった。
ステップ3:4-アミノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下でN,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中のtert-ブチル(3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)カルバメート(120mg、429.1μmol)の撹拌溶液に、シアン化亜鉛(50.4mg、429.1μmol)、亜鉛(2.8mg、42.9μmol)、およびPd(dppf)Cl2(31.4mg、42.9μmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて120℃で2.5時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-アミノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル(54mg、70%収率)を得た。LC-MS:m/z 171[M+H]+であった。
窒素雰囲気下でN,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中のtert-ブチル(3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)カルバメート(120mg、429.1μmol)の撹拌溶液に、シアン化亜鉛(50.4mg、429.1μmol)、亜鉛(2.8mg、42.9μmol)、およびPd(dppf)Cl2(31.4mg、42.9μmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて120℃で2.5時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-アミノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル(54mg、70%収率)を得た。LC-MS:m/z 171[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-N-(3-シアノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の4-アミノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル(25mg、146.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(34.9mg、117.6μmol)およびTEA(22.3mg、220.4μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の方法M1の異性体2(40.7mg、146.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(148.7mg、1.8mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35.9mg、293.9μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製によって精製された30mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(3-シアノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2mg、2.80%収率)を生じた。実施例143の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(8mL)中の4-アミノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル(25mg、146.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(34.9mg、117.6μmol)およびTEA(22.3mg、220.4μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の方法M1の異性体2(40.7mg、146.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(148.7mg、1.8mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35.9mg、293.9μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製によって精製された30mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(3-シアノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2mg、2.80%収率)を生じた。実施例143の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例143:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.27(br、1H)、9.32(s、1H)、8.33(s、1H)、7.38(t、J=54.0Hz、1H)、7.10(s、1H)、4.87(d、J=10.8Hz、1H)、4.32(d、J=10.8Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 473[M+H]+であった。
方法Y4
実施例144および145:以下を含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体(R)-2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
(S)-2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチルN-ベンジル-N-(2-シクロプロピルアセチル)グリシネート
アセトニトリル(150mL)中のベンジルグリシン酸エチル(15.0g、77.6mmol)の撹拌混合物に、2-シクロプロピル酢酸(9.3g、93.2mmol)、1-メチルイミダゾール(19.1g、232.9mmol)、およびN,N,N,N-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(65.5g、232.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてエチルN-ベンジル-N-(2-シクロプロピルアセチル)グリシネート(19.6g、91%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.23~7.38(m、5H)、4.62(s、1H)、4.51(s、1H)、4.10(s、1H)、4.04~4.08(m、2H)、4.00(s、1H)、2.31(d、J=6.4Hz、1H)、2.24(d、J=6.8Hz、1H)、1.13~1.19(m、3H)、0.90~1.04(m、1H)、0.40~0.47(m、2H)、0.03~0.11(m、2H)であった。LC-MS:m/z 276[M+H]+であった。
実施例144および145:以下を含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体(R)-2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
(S)-2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:エチルN-ベンジル-N-(2-シクロプロピルアセチル)グリシネート
アセトニトリル(150mL)中のベンジルグリシン酸エチル(15.0g、77.6mmol)の撹拌混合物に、2-シクロプロピル酢酸(9.3g、93.2mmol)、1-メチルイミダゾール(19.1g、232.9mmol)、およびN,N,N,N-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(65.5g、232.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてエチルN-ベンジル-N-(2-シクロプロピルアセチル)グリシネート(19.6g、91%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.23~7.38(m、5H)、4.62(s、1H)、4.51(s、1H)、4.10(s、1H)、4.04~4.08(m、2H)、4.00(s、1H)、2.31(d、J=6.4Hz、1H)、2.24(d、J=6.8Hz、1H)、1.13~1.19(m、3H)、0.90~1.04(m、1H)、0.40~0.47(m、2H)、0.03~0.11(m、2H)であった。LC-MS:m/z 276[M+H]+であった。
ステップ2:1-ベンジル-3-シクロプロピルピロリジン-2,4-ジオン
テトラヒドロフラン(100mL)の撹拌溶液に、NaH(4.0g、98.4mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、75℃で撹拌され、テトラヒドロフラン(100mL)中のエチルN-ベンジル-N-(2-シクロプロピルアセチル)グリシネート(22.5g、81.72mmol)の溶液は、滴下して添加された。反応混合物は、75℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。pHは、HCl(1M)で3~4に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として1-ベンジル-3-シクロプロピルピロリジン-2,4-ジオン(12.9g、68.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.55(s、1H)、7.15~7.35(m、5H)、4.43(s、2H)、3.60(s、2H)、1.41~1.48(m、1H)、0.89~0.92(m、2H)、0.57~0.62(m、2H)であった。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(100mL)の撹拌溶液に、NaH(4.0g、98.4mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、75℃で撹拌され、テトラヒドロフラン(100mL)中のエチルN-ベンジル-N-(2-シクロプロピルアセチル)グリシネート(22.5g、81.72mmol)の溶液は、滴下して添加された。反応混合物は、75℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。pHは、HCl(1M)で3~4に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として1-ベンジル-3-シクロプロピルピロリジン-2,4-ジオン(12.9g、68.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.55(s、1H)、7.15~7.35(m、5H)、4.43(s、2H)、3.60(s、2H)、1.41~1.48(m、1H)、0.89~0.92(m、2H)、0.57~0.62(m、2H)であった。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ステップ3:1-ベンジル-3-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン
N,N-ジメチルアセトアミド(100mL)中の1-ベンジル-3-シクロプロピルピロリジン-2,4-ジオン(7.0g、30.5mmol)の撹拌溶液に、NaH(1.3g、33.6mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。5-(トリフルオロメチル)-5H-ジベンゾ[b,d]チオフェン-5-イウムトリフルオロメタンスルホナート(12.1g、30.5mmol)が、-55℃で添加された。反応混合物は、-55℃で1時間撹拌され、25℃でさらに1時間撹拌された。反応混合物は、水(400mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×400mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×800mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-ベンジル-3-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(4.9g、55.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.23~7.41(m、5H)、4.63(s、2H)、4.04~4.15(m、2H)、1.35~1.41(m、1H)、0.67~0.73(m、1H)、0.57~0.65(m、2H)、0.31~0.39(m、1H)であった。LC-MS:m/z 298[M+H]+であった。
N,N-ジメチルアセトアミド(100mL)中の1-ベンジル-3-シクロプロピルピロリジン-2,4-ジオン(7.0g、30.5mmol)の撹拌溶液に、NaH(1.3g、33.6mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。5-(トリフルオロメチル)-5H-ジベンゾ[b,d]チオフェン-5-イウムトリフルオロメタンスルホナート(12.1g、30.5mmol)が、-55℃で添加された。反応混合物は、-55℃で1時間撹拌され、25℃でさらに1時間撹拌された。反応混合物は、水(400mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×400mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×800mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-ベンジル-3-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(4.9g、55.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.23~7.41(m、5H)、4.63(s、2H)、4.04~4.15(m、2H)、1.35~1.41(m、1H)、0.67~0.73(m、1H)、0.57~0.65(m、2H)、0.31~0.39(m、1H)であった。LC-MS:m/z 298[M+H]+であった。
ステップ4:1-ベンジル-4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール
テトラヒドロフラン(60mL)中の1-ベンジル-3-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(4.3g、14.5mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(2.2g、57.9mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、80℃で16時間撹拌された。反応混合物は、0℃に冷却された。撹拌しながら、H2O(2.2g)およびNaOHの水溶液(10%、2.2g)が添加され、その後にH2O(2.2g)の添加が続いた。得られた混合物は、濾過され、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として1-ベンジル-4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(2.2g、7.71mmol、74.79%収率)を得た。LC-MS:m/z 286[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(60mL)中の1-ベンジル-3-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(4.3g、14.5mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(2.2g、57.9mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、80℃で16時間撹拌された。反応混合物は、0℃に冷却された。撹拌しながら、H2O(2.2g)およびNaOHの水溶液(10%、2.2g)が添加され、その後にH2O(2.2g)の添加が続いた。得られた混合物は、濾過され、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として1-ベンジル-4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(2.2g、7.71mmol、74.79%収率)を得た。LC-MS:m/z 286[M+H]+であった。
ステップ5:4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩
エタノール(60mL)中の1-ベンジル-4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(2.2g、7.7mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(1.0g、10%)およびHCl(1M、7.7mL)が添加された。反応混合物は、水素下にて25℃で16時間撹拌された。次いで、HCl(1M、7.7mL)が、25℃で添加され、反応混合物は、25℃でさらに0.5時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、褐色の固体として4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(1.5g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 196[M+H]+であった。
エタノール(60mL)中の1-ベンジル-4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(2.2g、7.7mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(1.0g、10%)およびHCl(1M、7.7mL)が添加された。反応混合物は、水素下にて25℃で16時間撹拌された。次いで、HCl(1M、7.7mL)が、25℃で添加され、反応混合物は、25℃でさらに0.5時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、褐色の固体として4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(1.5g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 196[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(20mL)中の4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(1.5g、7.7mmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(2.5g、11.6mmol)およびTEA(3.9g、38.5mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてtert-ブチル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.1g、94.1%収率)を得た。LC-MS:m/z 296[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(20mL)中の4-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(1.5g、7.7mmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(2.5g、11.6mmol)およびTEA(3.9g、38.5mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてtert-ブチル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.1g、94.1%収率)を得た。LC-MS:m/z 296[M+H]+であった。
ステップ7:tert-ブチル3-シクロプロピル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.2g、7.3mmol)の撹拌混合物に、PCC(7.8g、36.3mmol)およびシリカゲル(16.0g)が25℃で添加された。反応混合物は、40℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油としてtert-ブチル3-シクロプロピル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.4g、63.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:3.89~4.08(m、2H)、3.65-3.75(m、1H)、3.46(d、J=12.4Hz、1H)、1.43(s、9H)、1.18~1.26(m、1H)、0.54~0.64(m、2H)、0.34~0.44(m、2H)であった。LC-MS:m/z 294[M+H]+であった。
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.2g、7.3mmol)の撹拌混合物に、PCC(7.8g、36.3mmol)およびシリカゲル(16.0g)が25℃で添加された。反応混合物は、40℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油としてtert-ブチル3-シクロプロピル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.4g、63.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:3.89~4.08(m、2H)、3.65-3.75(m、1H)、3.46(d、J=12.4Hz、1H)、1.43(s、9H)、1.18~1.26(m、1H)、0.54~0.64(m、2H)、0.34~0.44(m、2H)であった。LC-MS:m/z 294[M+H]+であった。
ステップ8:tert-ブチル(E)-4-シクロプロピル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DMF-DMA(15mL)中のtert-ブチル3-シクロプロピル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、4.5mmol)の混合物は、35℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色の固体としてtert-ブチル(E)-4-シクロプロピル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 349[M+H]+であった。
DMF-DMA(15mL)中のtert-ブチル3-シクロプロピル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、4.5mmol)の混合物は、35℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色の固体としてtert-ブチル(E)-4-シクロプロピル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 349[M+H]+であった。
ステップ9:tert-ブチル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(20mL)中のtert-ブチル(E)-4-シクロプロピル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、4.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(2mL)および3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(489mg、4.2mmol)が添加された。反応混合物は、110℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(567mg、33.8%収率)を得た。LC-MS:m/z 403[M+H]+であった。
トルエン(20mL)中のtert-ブチル(E)-4-シクロプロピル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、4.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(2mL)および3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(489mg、4.2mmol)が添加された。反応混合物は、110℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(567mg、33.8%収率)を得た。LC-MS:m/z 403[M+H]+であった。
ステップ10:2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(9mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(550mg、1.4mmol)の溶液に、TFA(3mL)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として99%ジクロロメタンおよび1%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(197mg、72.6%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.39(s、1H)、6.89(s、1H)、5.89(s、1H)、3.56(d、J=12.0Hz、1H)、3.18(d、J=12.0Hz、1H)、2.00~2.07(m、1H)、0.67~0.74(m、1H)、0.42~0.51(m、3H)であった。LC-MS:m/z 303[M+H]+であった。
ジクロロメタン(9mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(550mg、1.4mmol)の溶液に、TFA(3mL)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として99%ジクロロメタンおよび1%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(197mg、72.6%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.39(s、1H)、6.89(s、1H)、5.89(s、1H)、3.56(d、J=12.0Hz、1H)、3.18(d、J=12.0Hz、1H)、2.00~2.07(m、1H)、0.67~0.74(m、1H)、0.42~0.51(m、3H)であった。LC-MS:m/z 303[M+H]+であった。
ステップ11:2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(70mg、231.3μmol)の撹拌溶液に、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、40mg、231.3μmol)、DPPA(71mg、277.5μmol)、およびTEA(116mg、1.2mmol)が添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として4%メタノールおよび96%ジクロロメタンを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製にかけられた80mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、45.9%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.79(s、1H)、9.49(d、J=2.4Hz、1H)、9.37(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.25(t、J=53.8Hz、1H)、7.12(s、1H)、4.43(d、J=11.6Hz、1H)、3.81(d、J=12.0Hz、1H)、2.26~2.29(m、1H)、0.83~0.92(m、1H)、0.59~0.67(m、1H)、0.48~0.56(m、2H)であった。LC-MS:m/z 474[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-8-シクロプロピル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(70mg、231.3μmol)の撹拌溶液に、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、40mg、231.3μmol)、DPPA(71mg、277.5μmol)、およびTEA(116mg、1.2mmol)が添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として4%メタノールおよび96%ジクロロメタンを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製にかけられた80mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、45.9%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.79(s、1H)、9.49(d、J=2.4Hz、1H)、9.37(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.25(t、J=53.8Hz、1H)、7.12(s、1H)、4.43(d、J=11.6Hz、1H)、3.81(d、J=12.0Hz、1H)、2.26~2.29(m、1H)、0.83~0.92(m、1H)、0.59~0.67(m、1H)、0.48~0.56(m、2H)であった。LC-MS:m/z 474[M+H]+であった。
ステップ12:(R)-2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、105.5μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:12分で20B~20B、254/220nm、RT1:7.818、RT2:9.92、注入量:0.8ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例144(18.8mg、37.6%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例145(16.7mg、33.4%収率)を白色の固体として得た。実施例144および145は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
2-クロロ-8-シクロプロピル-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、105.5μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:12分で20B~20B、254/220nm、RT1:7.818、RT2:9.92、注入量:0.8ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例144(18.8mg、37.6%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例145(16.7mg、33.4%収率)を白色の固体として得た。実施例144および145は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例144:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.79(s、1H)、9.50(d、J=2.4Hz、1H)、9.37(s、1H)、8.19(d、J=2.8Hz、1H)、7.25(t、J=53.8Hz、1H)、7.12(s、1H)、4.43(d、J=12.0Hz、1H)、3.81(d、J=12.4Hz、1H)、2.23~2.29(m、1H)、0.83~0.92(m、1H)、0.60~0.67(m、1H)、0.48~0.56(m、2H)であった。LC-MS:m/z
474[M+H]+であった。
474[M+H]+であった。
実施例145:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.77(s、1H)、9.47(d、J=2.8Hz、1H)、9.35(s、1H)、8.17(d、J=2.4Hz、1H)、7.23(t、J=53.6Hz、1H)、7.10(s、1H)、4.41(d、J=12.4Hz、1H)、3.79(d、J=12.0Hz、1H)、2.21~2.27(m、1H)、0.81~0.90(m、1H)、0.58~0.65(m、1H)、0.46~0.54(m、2H)であった。LC-MS:m/z
474[M+H]+であった。
474[M+H]+であった。
方法Z4
実施例146および147:(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)中の4-フルオロ-1H-ピラゾール-5-アミン(256mg、2.5mmol)の溶液に、tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、817mg、2.5mmol)および酢酸(1mL)が添加された。得られた混合物は、120℃で16時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(350mg、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 361[M+H]+であった。
実施例146および147:(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)中の4-フルオロ-1H-ピラゾール-5-アミン(256mg、2.5mmol)の溶液に、tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、817mg、2.5mmol)および酢酸(1mL)が添加された。得られた混合物は、120℃で16時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(350mg、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 361[M+H]+であった。
ステップ2:3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(350mg、1.0mmol)の溶液に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(100mg、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.35(s、1H)、8.15(d、J=3.3Hz、1H)、3.89(d、J=12.6Hz、1H)、3.57(d、J=12.6Hz、1H)、1.81(s、3H)、LC-MS:m/z 261[M+H]+であった。
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(350mg、1.0mmol)の溶液に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で7~8に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(100mg、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.35(s、1H)、8.15(d、J=3.3Hz、1H)、3.89(d、J=12.6Hz、1H)、3.57(d、J=12.6Hz、1H)、1.81(s、3H)、LC-MS:m/z 261[M+H]+であった。
ステップ3:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、113mg、579.5μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(69mg、233.1μmol)およびTEA(117mg、1.2mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(100mg、383.1μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、16%収率)を生じた。LC-MS:m/z 482[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(8mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、113mg、579.5μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(69mg、233.1μmol)およびTEA(117mg、1.2mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(100mg、383.1μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、16%収率)を生じた。LC-MS:m/z 482[M+H]+であった。
ステップ4:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
28mgのN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:30分で10B~10B、220/254nm、RT1:20.819、RT2:25.766、注入量:0.8ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例147(8.8mg、5%収率)を黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例146(8.9mg、5%収率)を黄色の固体として得た。実施例146および147は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
28mgのN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:30分で10B~10B、220/254nm、RT1:20.819、RT2:25.766、注入量:0.8ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例147(8.8mg、5%収率)を黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例146(8.9mg、5%収率)を黄色の固体として得た。実施例146および147は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例146:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.71(br、1H)、9.33(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.42(d、J=3.2Hz、1H)、8.18(s、2H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.32(d、J=11.6Hz、1H)、2.00(s、3H)、LC-MS:m/z 482[M+H]+であった。
実施例147:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.71(br、1H)、9.33(s、1H)、8.75(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.42(d、J=3.2Hz、1H)、8.18(s、2H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.32(d、J=11.6Hz、1H)、2.00(s、3H)、LC-MS:m/z 482[M+H]+であった。
方法A5
実施例148:(R)-N-(3-カルバモイル-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-N-(3-カルバモイル-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
濃塩酸溶液(4mL)中の(R)-2-クロロ-N-(3-シアノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(54mg、114.2μmol)の撹拌溶液に、酢酸(4mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-N-(3-カルバモイル-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13.5mg、23.8%収率)を生じた。
実施例148:(R)-N-(3-カルバモイル-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-N-(3-カルバモイル-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
濃塩酸溶液(4mL)中の(R)-2-クロロ-N-(3-シアノ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(54mg、114.2μmol)の撹拌溶液に、酢酸(4mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-N-(3-カルバモイル-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13.5mg、23.8%収率)を生じた。
実施例148:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:12.73(br、1H)、9.40(s、1H)、9.22(br、1H)、8.83(s、1H)、8.51(br、1H)、7.35(t、J=54.0Hz、1H)、7.11(s、1H)、4.63(d、J=11.1Hz、1H)、4.39(d、J=11.1Hz、1H)、2.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 491[M+H]+であった。
方法B5
実施例149:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(エチル(メチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド
N,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(330mg、1.3mmol)の撹拌溶液に、N-メチルエタナミン(93mg、1.6mmol)、EDCI(326mg、1.7mmol)、HOBt(230mg、1.7mmol)、およびDIEA(508mg、3.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で6時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(240mg、61%収率)を得た。LC-MS:m/z 293[M+H]+であった。
実施例149:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(エチル(メチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド
N,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(330mg、1.3mmol)の撹拌溶液に、N-メチルエタナミン(93mg、1.6mmol)、EDCI(326mg、1.7mmol)、HOBt(230mg、1.7mmol)、およびDIEA(508mg、3.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で6時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(240mg、61%収率)を得た。LC-MS:m/z 293[M+H]+であった。
ステップ2:3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド
ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(200mg、682μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(185mg、1.0mmol)、Pd2(dba)3(62mg、68μmol)、キサントホス(39mg、68μmol)、およびCs2CO3(667mg、2.1mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で12時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(250mg、77%収率)を得た。LC-MS:m/z 394[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(200mg、682μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(185mg、1.0mmol)、Pd2(dba)3(62mg、68μmol)、キサントホス(39mg、68μmol)、およびCs2CO3(667mg、2.1mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で12時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(250mg、77%収率)を得た。LC-MS:m/z 394[M+H]+であった。
ステップ3:5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド
ジクロロメタン(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(250mg、635μmol)の撹拌混合物に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(100mg、67%収率)を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ジクロロメタン(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(250mg、635μmol)の撹拌混合物に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(100mg、67%収率)を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(エチル(メチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(20mg、87μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(16mg、52μmol)およびTEA(18mg、174μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(24mg、87μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(11mg、87μmol)およびTEA(18mg、174μmol)が添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(エチル(メチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13.6mg、29%収率)を得た。実施例149の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-N-エチル-N-メチルピコリンアミド(20mg、87μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(16mg、52μmol)およびTEA(18mg、174μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(24mg、87μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(11mg、87μmol)およびTEA(18mg、174μmol)が添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(エチル(メチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13.6mg、29%収率)を得た。実施例149の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例149:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.56(s、1H)、9.35(s、1H)、8.92(d、J=2.0Hz、1H)、8.37(d、J=2.0Hz、1H)、7.11(t、J=55.2Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.87(d、J=11.2Hz、1H)、4.28(d、J=11.6Hz、1H)、3.50(m、1H)、3.17(m、1H)、2.81~3.00(m、3H)、1.99(s、3H)、1.05~1.16(m、3H)であった。LC-MS:m/z 532[M+H]+であった。
方法C5
実施例150:(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピルカルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド
N,N-ジメチルアセトアミド(4mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(220mg、873μmol)の撹拌溶液に、シクロプロパンアミン(60mg、1.1mmol)、EDCI(218mg、1.1mmol)、HOBt(153mg、1.1mmol)、およびDIEA(338mg、2.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド(100mg、39%収率)を得た。LC-MS:m/z 291[M+H]+であった。
実施例150:(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピルカルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド
N,N-ジメチルアセトアミド(4mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(220mg、873μmol)の撹拌溶液に、シクロプロパンアミン(60mg、1.1mmol)、EDCI(218mg、1.1mmol)、HOBt(153mg、1.1mmol)、およびDIEA(338mg、2.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド(100mg、39%収率)を得た。LC-MS:m/z 291[M+H]+であった。
ステップ2:N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピコリンアミド
ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド(95mg、326μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(89mg、490μmol)、Pd2(dba)3(30mg、33μmol)、キサントホス(19mg、33μmol)、およびCs2CO3(319mg、979μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で12時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてN-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピコリンアミド(93mg、73%収率)を得た。LC-MS:m/z 392[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド(95mg、326μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(89mg、490μmol)、Pd2(dba)3(30mg、33μmol)、キサントホス(19mg、33μmol)、およびCs2CO3(319mg、979μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で12時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてN-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピコリンアミド(93mg、73%収率)を得た。LC-MS:m/z 392[M+H]+であった。
ステップ3:5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド
エタノール(3mL)中のN-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピコリンアミド(90mg、230μmol)の撹拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(32mg、460μmol)および酢酸ナトリウム(47mg、575μmol)が添加された。混合物は、40℃で3時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド(30mg、50%収率)を得た。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
エタノール(3mL)中のN-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピコリンアミド(90mg、230μmol)の撹拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(32mg、460μmol)および酢酸ナトリウム(47mg、575μmol)が添加された。混合物は、40℃で3時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド(30mg、50%収率)を得た。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピルカルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド(20mg、88μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(16mg、52μmol)およびTEA(18mg、176μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(24mg、87μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(11mg、88μmol)およびTEA(18mg、176μmol)が添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピルカルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(17mg、36%収率)を得た。実施例150の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)ピコリンアミド(20mg、88μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(16mg、52μmol)およびTEA(18mg、176μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(24mg、87μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(11mg、88μmol)およびTEA(18mg、176μmol)が添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピルカルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(17mg、36%収率)を得た。実施例150の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例150:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.61(s、1H)、9.34(s、1H)、8.96(d、J=2.1Hz、1H)、8.83(d、J=5.1Hz、1H)、8.46(d、J=2.1Hz、1H)、7.89(t、J=55.5Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.84(d、J=11.7Hz、1H)、4.28(d、J=11.7Hz、1H)、2.85~2.90(m、1H)、1.96(s、3H)、0.65~0.71(m、4H)であった。LC-MS:m/z 530[M+H]+であった。
方法D5
実施例151:(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド
N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(220mg、873μmol)の撹拌溶液に、N-メチルシクロプロパンアミン(75mg、1.1mmol)、EDCI(218mg、1.1mmol)、HOBt(153mg、1.1mmol)、およびDIEA(338mg、2.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド(81mg、30%収率)を得た。LC-MS:m/z 305[M+H]+であった。
実施例151:(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド
N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(220mg、873μmol)の撹拌溶液に、N-メチルシクロプロパンアミン(75mg、1.1mmol)、EDCI(218mg、1.1mmol)、HOBt(153mg、1.1mmol)、およびDIEA(338mg、2.6mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド(81mg、30%収率)を得た。LC-MS:m/z 305[M+H]+であった。
ステップ2:N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチルピコリンアミド
ジオキサン(4mL)中の5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド(81mg、265μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(48mg、265μmol)、Pd2(dba)3(24mg、27μmol)、キサントホス(15mg、27μmol)、およびCs2CO3(259mg、796μmol)窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチルピコリンアミド(81mg、30%収率)を得た。LC-MS:m/z 406[M+H]+であった。
ジオキサン(4mL)中の5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド(81mg、265μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(48mg、265μmol)、Pd2(dba)3(24mg、27μmol)、キサントホス(15mg、27μmol)、およびCs2CO3(259mg、796μmol)窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチルピコリンアミド(81mg、30%収率)を得た。LC-MS:m/z 406[M+H]+であった。
ステップ3:5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド
ジクロロメタン(5mL)中のN-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチルピコリンアミド(83mg、205μmol)の撹拌混合物に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド(35mg、71%収率)を得た。LC-MS:m/z 242[M+H]+であった。
ジクロロメタン(5mL)中のN-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチルピコリンアミド(83mg、205μmol)の撹拌混合物に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド(35mg、71%収率)を得た。LC-MS:m/z 242[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド(35mg、145μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、87μmol)およびTEA(29mg、290μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(40mg、145μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、145μmol)およびTEA(29mg、290μmol)が添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(27.2mg、42%収率)を得た。実施例151の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-アミノ-N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルピコリンアミド(35mg、145μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、87μmol)およびTEA(29mg、290μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(40mg、145μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、145μmol)およびTEA(29mg、290μmol)が添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(27.2mg、42%収率)を得た。実施例151の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例151:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.60(s、1H)、9.36(s、1H)、8.94(s、1H)、8.38(s、1H)、7.14(t、J=55.2Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.85(d、J=11.1Hz、1H)、4.29(d、J=11.1Hz、1H)、3.03(s、3H)、2.75~2.80(m、1H)、1.98(s、3H)、0.37~0.52(m、4H)であった。LC-MS:m/z 544[M+H]+であった。
方法E5
実施例152および153:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:3-クロロ-5-イソシアナト-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
テトラヒドロフラン(乾燥)(4.5mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、100mg、0.511mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.178mL、1.278mmol)が添加された。0℃に冷却した後、トリホスゲン(77mg、0.261mmol)が添加された。得られた懸濁液は、70℃で1.5時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却され、白色の沈殿物は、濾別された。濾過ケーキは、EtOAc(5mL)で洗浄され、濾液は、減圧下で濃縮され、黄色の固体としてステップ9で直接使用された3-クロロ-5-イソシアネート-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(110mg)を生じた。
実施例152および153:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:3-クロロ-5-イソシアナト-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
テトラヒドロフラン(乾燥)(4.5mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、100mg、0.511mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.178mL、1.278mmol)が添加された。0℃に冷却した後、トリホスゲン(77mg、0.261mmol)が添加された。得られた懸濁液は、70℃で1.5時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却され、白色の沈殿物は、濾別された。濾過ケーキは、EtOAc(5mL)で洗浄され、濾液は、減圧下で濃縮され、黄色の固体としてステップ9で直接使用された3-クロロ-5-イソシアネート-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(110mg)を生じた。
ステップ2:tert-ブチル3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、tert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ7、1.75g、6.55mmol)が、窒素下でピロリジン(17.5mL、213mmol)中で溶解され、反応溶液は、0℃に冷却された。DCM中の1Mの塩化チタン(IV)(3.27mL、3.27mmol)が、注射器を介して30分以内に反応混合物に滴下して添加された。TiCl4の最初の半分は、次の液滴が添加される前に反応混合物が脱色するような速度で添加された。暗赤色の混合物が取得された。反応混合物は、一晩室温まで温められた。反応混合物は、氷水浴で冷却され、ジエチルエーテル(25mL)で希釈された。この均質な混合物は、撹拌しながら、氷冷飽和NaHCO3水溶液(150mL)に滴下して添加された。得られた混合物は、ジエチルエーテル(2×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機物は、水(2×150mL)およびブライン(150mL)で洗浄され、Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、ジエチルエーテル中で溶解され、撹拌棒を含有する100mLの丸底フラスコの中に移され、オイルポンプを使用して、45℃で2時間真空で濃縮された。これにより、黄色の油として、次のステップで直接使用されたtert-ブチル3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(1.97g)を得た。
窒素雰囲気下で、tert-ブチル3-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ7、1.75g、6.55mmol)が、窒素下でピロリジン(17.5mL、213mmol)中で溶解され、反応溶液は、0℃に冷却された。DCM中の1Mの塩化チタン(IV)(3.27mL、3.27mmol)が、注射器を介して30分以内に反応混合物に滴下して添加された。TiCl4の最初の半分は、次の液滴が添加される前に反応混合物が脱色するような速度で添加された。暗赤色の混合物が取得された。反応混合物は、一晩室温まで温められた。反応混合物は、氷水浴で冷却され、ジエチルエーテル(25mL)で希釈された。この均質な混合物は、撹拌しながら、氷冷飽和NaHCO3水溶液(150mL)に滴下して添加された。得られた混合物は、ジエチルエーテル(2×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機物は、水(2×150mL)およびブライン(150mL)で洗浄され、Na2SO4上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、ジエチルエーテル中で溶解され、撹拌棒を含有する100mLの丸底フラスコの中に移され、オイルポンプを使用して、45℃で2時間真空で濃縮された。これにより、黄色の油として、次のステップで直接使用されたtert-ブチル3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(1.97g)を得た。
ステップ3:tert-ブチル4,7-ジクロロ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート
乾燥トルエン(35mL)中のtert-ブチル3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ1H-ピロール-1-カルボキシレート(1.97g、6.15mmol)の溶液が、氷水浴で冷却された。3,6-ジクロロ-1,2,4,5-テトラジン(0.42g、2.78mmol)が、即座に添加され、得られた赤色の溶液は、0℃で30分間撹拌された。溶媒は、減圧下で除去され、残留物は、ヘプタンと3回共蒸発させられ、過剰なテトラジンを除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(220g、ヘプタン中の0%~10%酢酸エチル)によって精製された。これにより、橙色の油として、放置すると固化したtert-ブチル4,7-ジクロロ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(800mg、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:4.64(d、J=12.6Hz、1H)、3.77(d、J=12.6Hz、1H)、1.74(s、3H)、1.54(s、9H)、GC-MS:m/z 271[M-Boc]+であった
乾燥トルエン(35mL)中のtert-ブチル3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ1H-ピロール-1-カルボキシレート(1.97g、6.15mmol)の溶液が、氷水浴で冷却された。3,6-ジクロロ-1,2,4,5-テトラジン(0.42g、2.78mmol)が、即座に添加され、得られた赤色の溶液は、0℃で30分間撹拌された。溶媒は、減圧下で除去され、残留物は、ヘプタンと3回共蒸発させられ、過剰なテトラジンを除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(220g、ヘプタン中の0%~10%酢酸エチル)によって精製された。これにより、橙色の油として、放置すると固化したtert-ブチル4,7-ジクロロ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(800mg、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:4.64(d、J=12.6Hz、1H)、3.77(d、J=12.6Hz、1H)、1.74(s、3H)、1.54(s、9H)、GC-MS:m/z 271[M-Boc]+であった
ステップ4:tert-ブチル4-クロロ-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4,7-ジクロロ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(240mg、0.645mmol)が、エタノール(96%、10mL)中で溶解され、ヒドラジン一水和物(0.491mL、6.45mmol)が、添加された。反応混合物は、周囲温度に一晩冷却する前に、70℃に2時間加熱された。沈殿物は、濾過によって収集され、白色の固体としてtert-ブチル4-クロロ-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(170mg、0.462mmol、71.7%収率)を取得した。LC-MS:m/z 368[M+H]+であった。
tert-ブチル4,7-ジクロロ-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(240mg、0.645mmol)が、エタノール(96%、10mL)中で溶解され、ヒドラジン一水和物(0.491mL、6.45mmol)が、添加された。反応混合物は、周囲温度に一晩冷却する前に、70℃に2時間加熱された。沈殿物は、濾過によって収集され、白色の固体としてtert-ブチル4-クロロ-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(170mg、0.462mmol、71.7%収率)を取得した。LC-MS:m/z 368[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル4-アジド-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、アジ化ナトリウム(0.457g、7.04mmol)が、DMF(35mL)中のtert-ブチル4-クロロ-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(1.294g、3.52mmol)の溶液に添加された。得られた混合物は、80℃で一晩撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、DMSO中で溶解され、分取HPLCによって精製された。純粋な画分は、貯留され、凍結乾燥され、tert-ブチル4-アジド-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(790mg、60%収率)を生じた。LC-MS:m/z 375[M+H]+であった。
窒素雰囲気下で、アジ化ナトリウム(0.457g、7.04mmol)が、DMF(35mL)中のtert-ブチル4-クロロ-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(1.294g、3.52mmol)の溶液に添加された。得られた混合物は、80℃で一晩撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、DMSO中で溶解され、分取HPLCによって精製された。純粋な画分は、貯留され、凍結乾燥され、tert-ブチル4-アジド-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(790mg、60%収率)を生じた。LC-MS:m/z 375[M+H]+であった。
ステップ6:4-アジド-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン
エタノール(35mL)中のtert-ブチル4-アジド-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(374mg、0.999mmol)の撹拌溶液に、水(35mL)および硫酸銅(II)五水和物(1247mg、5.00mmol)が添加された。混合物を、70℃で30時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却し、セライト上で濾過された。濾過ケーキは、エタノールで洗浄され、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、クロマトグラフィーによって精製され、4-アジド-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン(151mg、62%収率)を取得した。LC-MS:m/z 245[M+H]+であった。
エタノール(35mL)中のtert-ブチル4-アジド-7-ヒドラジニル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-カルボキシレート(374mg、0.999mmol)の撹拌溶液に、水(35mL)および硫酸銅(II)五水和物(1247mg、5.00mmol)が添加された。混合物を、70℃で30時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却し、セライト上で濾過された。濾過ケーキは、エタノールで洗浄され、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、クロマトグラフィーによって精製され、4-アジド-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン(151mg、62%収率)を取得した。LC-MS:m/z 245[M+H]+であった。
ステップ7:3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-アミン
酢酸(10mL)中の4-アジド-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン(151mg、0.619mmol)の溶液に、活性炭上の10%パラジウム(57mg、0.054mmol)が添加された。得られた懸濁液は、水素でパージされ、水素雰囲気下にて70℃で16時間激しく撹拌された。反応混合物は、濾過され、フィルターは、酢酸エチルですすがれ、濾液は、減圧下で濃縮され、トルエンおよび酢酸エチルと共蒸発させられ、黄色の固体として3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-アミン(135mg、97%収率)を得た。LC-MS:m/z 219[M+H]+であった。
酢酸(10mL)中の4-アジド-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン(151mg、0.619mmol)の溶液に、活性炭上の10%パラジウム(57mg、0.054mmol)が添加された。得られた懸濁液は、水素でパージされ、水素雰囲気下にて70℃で16時間激しく撹拌された。反応混合物は、濾過され、フィルターは、酢酸エチルですすがれ、濾液は、減圧下で濃縮され、トルエンおよび酢酸エチルと共蒸発させられ、黄色の固体として3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-アミン(135mg、97%収率)を得た。LC-MS:m/z 219[M+H]+であった。
ステップ8:2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン
2-プロパノール(30mL)中の3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-アミン(129mg、0.591mmol)の溶液に、続いて、ブロモアセトン(0.052mL、0.621mmol)およびDIPEA(0.206mL、1.182mmol)が添加された。フラスコは、隔膜で冠着され、反応混合物は、50℃で6時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(61mg、39%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.97(s、1H)、7.59(s、1H)、4.07(d、J=10.9Hz、1H)、3.89(bs、1H)、3.54(d、J=10.9Hz、1H)、2.46(s、3H)、1.86(s、3H)、LC-MS:m/z 257[M+H]+であった。
2-プロパノール(30mL)中の3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-アミン(129mg、0.591mmol)の溶液に、続いて、ブロモアセトン(0.052mL、0.621mmol)およびDIPEA(0.206mL、1.182mmol)が添加された。フラスコは、隔膜で冠着され、反応混合物は、50℃で6時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(61mg、39%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.97(s、1H)、7.59(s、1H)、4.07(d、J=10.9Hz、1H)、3.89(bs、1H)、3.54(d、J=10.9Hz、1H)、2.46(s、3H)、1.86(s、3H)、LC-MS:m/z 257[M+H]+であった。
ステップ9:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(1.25mL)中の2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(30mg、0.117mmol)の溶液に、3-クロロ-5-イソシアナト-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(40mg、0.154mmol)が添加され、混合物は、10分間撹拌された。トリエチルアミン(0.016mL、0.117mmol)が添加され、混合物は、14時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、DMSO中で溶解され、クロマトグラフィーによって精製され、N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(38mg)を得た。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
ジクロロメタン(1.25mL)中の2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(30mg、0.117mmol)の溶液に、3-クロロ-5-イソシアナト-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(40mg、0.154mmol)が添加され、混合物は、10分間撹拌された。トリエチルアミン(0.016mL、0.117mmol)が添加され、混合物は、14時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、DMSO中で溶解され、クロマトグラフィーによって精製され、N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(38mg)を得た。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
ステップ10:(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドおよび(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(38mg)が、キラルSFC(カラム:Chiralpak IC、4.6×100mm、5μm、移動相A:CO2、移動相B:iPrOH--HPLC、流速:2.5mL/分、勾配:5分で30B~50%B、210~320nm、RT1:3.572、RT2:3.907)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例152(10.6mg、19%収率)を得、第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例153(9.3mg、16.6%収率)を得た。実施例152および153は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(38mg)が、キラルSFC(カラム:Chiralpak IC、4.6×100mm、5μm、移動相A:CO2、移動相B:iPrOH--HPLC、流速:2.5mL/分、勾配:5分で30B~50%B、210~320nm、RT1:3.572、RT2:3.907)にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例152(10.6mg、19%収率)を得、第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例153(9.3mg、16.6%収率)を得た。実施例152および153は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例152:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.31(s、1H)、8.59(d、J=2.4Hz、1H)、8.44(d、J=2.4Hz、1H)、7.95(s、2H)、7.78(s、1H)、6.81(s、1H)、4.56(d、J=10.1Hz、1H)、4.04(d、J=10.1Hz、1H)、2.52(s、3H)、)、2.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
実施例153:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.30(s、1H)、8.59(d、J=2.4Hz、1H)、8.44(d、J=2.4Hz、1H)、7.95(s、2H)、7.78(s、1H)、6.80(s、1H)、4.56(d、J=10.1Hz、1H)、4.02(d、J=10.1Hz、1H)、2.52(s、3H)、)、2.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
方法F5
実施例154:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(16mL)およびH2O(4mL)中のtert-ブチル(3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)カルバメート(方法X4、ステップ2、520mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(26.9mg、214.5μmol)、Pd(dppf)Cl2(8.8mg、10.7μmol)、およびCs2CO3(104.9mg、321.8μmol)が添加された。混合物は、窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-イル)カルバメート(300mg、62%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.38(br、1H)、8.26(s、1H)、7.17(t、J=54.0Hz、1H)、2.68(s、3H)、1.54(s、9H)であった。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
実施例154:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(16mL)およびH2O(4mL)中のtert-ブチル(3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)カルバメート(方法X4、ステップ2、520mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(26.9mg、214.5μmol)、Pd(dppf)Cl2(8.8mg、10.7μmol)、およびCs2CO3(104.9mg、321.8μmol)が添加された。混合物は、窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-イル)カルバメート(300mg、62%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.38(br、1H)、8.26(s、1H)、7.17(t、J=54.0Hz、1H)、2.68(s、3H)、1.54(s、9H)であった。LC-MS:m/z 260[M+H]+であった。
ステップ2:6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-アミン
ジクロロメタン(9mL)中のtert-ブチル(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-イル)カルバメート(270mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-アミン(130mg、78.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:6.92(t、J=54.8Hz、1H)、6.81(s、1H)、6.58(br、2H)、2.42(s、3H)であった。LC-MS:m/z 160[M+H]+であった。
ジクロロメタン(9mL)中のtert-ブチル(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-イル)カルバメート(270mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-アミン(130mg、78.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:6.92(t、J=54.8Hz、1H)、6.81(s、1H)、6.58(br、2H)、2.42(s、3H)であった。LC-MS:m/z 160[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-アミン(40mg、251.4μmol)の撹拌溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(44.8mg、150.8μmol)およびTEA(38.2mg、377.0μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(55.6mg、201.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(254.4mg、2.5mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(61.4mg、502.7μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%ジクロロメタンおよび4%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製によって精製された90mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25.6mg、21.8%収率)を生じた。
実施例154の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(8mL)中の6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-アミン(40mg、251.4μmol)の撹拌溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(44.8mg、150.8μmol)およびTEA(38.2mg、377.0μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(55.6mg、201.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(254.4mg、2.5mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(61.4mg、502.7μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%ジクロロメタンおよび4%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製によって精製された90mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25.6mg、21.8%収率)を生じた。
実施例154の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例154:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.32(s、1H)、8.88(br、1H)、8.24(s、1H)、7.24(t、J=54.1Hz、1H)、7.09(s、1H)、4.96(d,J=11.7Hz、1H)、4.39(d、J=11.7Hz、1H)、2.76(s、3H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 462[M+H]+であった。
方法G5
実施例155および156:(S)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル))-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(100mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、7g、21.7mmol)の撹拌溶液に、3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-アミン(3.5g、21.7mmol)および酢酸(10mL)が添加された。混合物は、95℃で16時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(2.6g、28%収率)を得た。LC-MS:m/z 421[M+H]+であった。
実施例155および156:(S)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル))-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(100mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、7g、21.7mmol)の撹拌溶液に、3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-アミン(3.5g、21.7mmol)および酢酸(10mL)が添加された。混合物は、95℃で16時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(2.6g、28%収率)を得た。LC-MS:m/z 421[M+H]+であった。
ステップ2:(6-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)ボロン酸
ジオキサン(100mL)中のtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(2.6g、6.2mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.9g、7.4mmol)の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2(903mg、1.2mmol)および酢酸カリウム(1.8g、18.5mmol)が窒素雰囲気下で添加された。混合物は、100℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、酢酸エチル(200mL)で希釈された。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(6-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)ボロン酸(2g、67.1%収率)を得た。LC-MS:m/z 387[M+H]+であった。
ジオキサン(100mL)中のtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(2.6g、6.2mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.9g、7.4mmol)の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2(903mg、1.2mmol)および酢酸カリウム(1.8g、18.5mmol)が窒素雰囲気下で添加された。混合物は、100℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、酢酸エチル(200mL)で希釈された。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(6-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)ボロン酸(2g、67.1%収率)を得た。LC-MS:m/z 387[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
ジオキサン(20mL)および水(4mL)中の(6-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)ボロン酸(1g、2.6mmol)の撹拌溶液に、パラジウム、[1,3-ビス[2,6-ビス(1-プロピルブチル)フェニル]-4,5-ジクロロ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン]ジクロロ(3-クロロピリジン-κN)-、(SP-4-1)-(239mg、258.9μmol)、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(5g、26.0mmol)およびリン酸三カリウム(1.1g、5.2mmol)が添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で16時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で希釈され、得られた混合物は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(400mg、28.9%収率)を得た。LC-MS:m/z 407[M+H]+であった。
ジオキサン(20mL)および水(4mL)中の(6-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-イル)ボロン酸(1g、2.6mmol)の撹拌溶液に、パラジウム、[1,3-ビス[2,6-ビス(1-プロピルブチル)フェニル]-4,5-ジクロロ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン]ジクロロ(3-クロロピリジン-κN)-、(SP-4-1)-(239mg、258.9μmol)、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(5g、26.0mmol)およびリン酸三カリウム(1.1g、5.2mmol)が添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で16時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で希釈され、得られた混合物は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(400mg、28.9%収率)を得た。LC-MS:m/z 407[M+H]+であった。
ステップ4:2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(25mL)中のtert-ブチル2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(400mg、984.3μmol)の混合物に、TFA(5mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈され、得られた混合物は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、褐色の固体として2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(230mg、63.3%収率)を生じた。LC-MS:m/z 307[M+H]+であった。
ジクロロメタン(25mL)中のtert-ブチル2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(400mg、984.3μmol)の混合物に、TFA(5mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈され、得られた混合物は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、褐色の固体として2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(230mg、63.3%収率)を生じた。LC-MS:m/z 307[M+H]+であった。
ステップ5:2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(10mL)中の2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(200mg、653.1μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、114mg、653.1μmol)の撹拌溶液に、DPPA(191mg、783.7μmol)およびTEA(331mg、3.3mmol)が添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLC精製にかけられた粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、19.1%収率)を生じた。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中の2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(200mg、653.1μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、114mg、653.1μmol)の撹拌溶液に、DPPA(191mg、783.7μmol)およびTEA(331mg、3.3mmol)が添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLC精製にかけられた粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、19.1%収率)を生じた。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
ステップ6:(S)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
2-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(55mg、117.5μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:Lux 5μmセルロース-2、2.12×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:19分で50B~50B、220/254nm、RT1:8.682、RT2:17.225、注入量:3ml、実行回数:3にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例155(17.5mg、7.42%収率)を灰白色の固体として得、第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例156(15.5mg、6%収率)を灰白色の固体として得た。実施例155および256は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例155:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.90(br、1H)、9.51(d、J=2.4Hz、1H)、9.29(s、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.4Hz、1H)、6.86(s、1H)、6.44(t、J=56.0Hz、1H)、4.86(d、J=11.2Hz、1H)、4.30(d、J=11.2Hz、1H)、3.51~3.41(m、2H)、2.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
実施例156:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.91(br、1H)、9.52(d、J=2.8Hz、1H)、9.29(s、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.4Hz、1H)、6.86(s、1H)、6.44(t、J=56.0Hz、1H)、4.86(d、J=11.2Hz、1H)、4.31(d、J=11.2Hz、1H)、3.51~3.41(m、2H)、2.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 478[M+H]+であった。
方法H5
実施例157および158:(S)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド
水(100mL)中の3-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(10.0g、90.0mmol)の撹拌溶液に、NaHCO3(22.7g、270.2mmol)および無水酢酸(18.3g、179.4mmol)が25℃でゆっくりと添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、収集され、白色の固体としてN-(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5.3g、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 154[M+H]+であった。
実施例157および158:(S)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド
水(100mL)中の3-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(10.0g、90.0mmol)の撹拌溶液に、NaHCO3(22.7g、270.2mmol)および無水酢酸(18.3g、179.4mmol)が25℃でゆっくりと添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、収集され、白色の固体としてN-(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5.3g、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 154[M+H]+であった。
ステップ2:N-(3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド
濃硫酸(17mL)中のN-(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(7.37g、48.1mmol)の撹拌溶液に、発煙硝酸(3.03g、48.1mmol)が0℃で滴下して添加された。混合物は、25℃で30分間撹拌された。得られた混合物は、氷水(50mL)で希釈された。沈殿した固体は、濾過によって収集され、濾過ケーキは、水(2×20mL)で洗浄された。これは、白色の固体としてN-(3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5.4g、56%収率)をもたらした。LC-MS:m/z 199[M+H]+であった。
濃硫酸(17mL)中のN-(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(7.37g、48.1mmol)の撹拌溶液に、発煙硝酸(3.03g、48.1mmol)が0℃で滴下して添加された。混合物は、25℃で30分間撹拌された。得られた混合物は、氷水(50mL)で希釈された。沈殿した固体は、濾過によって収集され、濾過ケーキは、水(2×20mL)で洗浄された。これは、白色の固体としてN-(3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5.4g、56%収率)をもたらした。LC-MS:m/z 199[M+H]+であった。
ステップ3:3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン
N-(3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5.40g、27.2mmol)が、水(10mL)および濃HCl(10mL)中で溶解された。混合物は、100℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、濃縮された。残留物は、tert-ブチルメチルエーテル(100mL)で希釈された。沈殿した固体は、濾過によって収集され、濾過ケーキは、tert-ブチルメチルエーテル(2×50mL)で洗浄された。これは、黄色の固体として3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン(3.8g、89%収率)をもたらした。LC-MS:m/z 157[M+H]+であった。
N-(3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5.40g、27.2mmol)が、水(10mL)および濃HCl(10mL)中で溶解された。混合物は、100℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、濃縮された。残留物は、tert-ブチルメチルエーテル(100mL)で希釈された。沈殿した固体は、濾過によって収集され、濾過ケーキは、tert-ブチルメチルエーテル(2×50mL)で洗浄された。これは、黄色の固体として3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン(3.8g、89%収率)をもたらした。LC-MS:m/z 157[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(20mL)中の3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン(500mg、3.2mmol)およびtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、1.03g、3.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(2mL)が添加された。混合物は、95℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(240mg、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.39(s、1H)、4.38(d、J=12.0Hz、1H)、4.06(d、J=12.0Hz、1H)、3.16(q、J=7.6Hz、2H)、1.93(s、3H)、1.54(s、9H)、1.30(t、J=8.0Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 416[M+H]+であった。
トルエン(20mL)中の3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン(500mg、3.2mmol)およびtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、1.03g、3.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(2mL)が添加された。混合物は、95℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(240mg、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.39(s、1H)、4.38(d、J=12.0Hz、1H)、4.06(d、J=12.0Hz、1H)、3.16(q、J=7.6Hz、2H)、1.93(s、3H)、1.54(s、9H)、1.30(t、J=8.0Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 416[M+H]+であった。
ステップ5:2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(220mg、534.2μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が0℃で添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(160mg、95%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.62(s、1H)、6.45(br、1H)、3.94-3.99(m、1H)、3.60~3.69(m、1H)、3.09(q、J=7.6Hz、2H)、1.83(s、3H)、1.28(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 316[M+H]+であった。
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(220mg、534.2μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が0℃で添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(160mg、95%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.62(s、1H)、6.45(br、1H)、3.94-3.99(m、1H)、3.60~3.69(m、1H)、3.09(q、J=7.6Hz、2H)、1.83(s、3H)、1.28(t、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 316[M+H]+であった。
ステップ6:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(30mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、100mg、511.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(91mg、307.4μmol)およびTEA(77mg、762.3μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(160mg、511.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(517mg、5.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(124mg、1.0mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(10mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、真空下で濃縮され、黄色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(180mg、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.78(s、1H)、9.60(s、1H)、8.74(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.16(s、2H)、4.91(d、J=11.6Hz、1H)、4.34(d、J=11.6Hz、1H)、3.16(q、J=7.6Hz、2H)、2.01(s、3H)、1.32(t、J=7.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 537[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(30mL)中の5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、100mg、511.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(91mg、307.4μmol)およびTEA(77mg、762.3μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(160mg、511.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(517mg、5.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(124mg、1.0mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、水(10mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、真空下で濃縮され、黄色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(180mg、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.78(s、1H)、9.60(s、1H)、8.74(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.16(s、2H)、4.91(d、J=11.6Hz、1H)、4.34(d、J=11.6Hz、1H)、3.16(q、J=7.6Hz、2H)、2.01(s、3H)、1.32(t、J=7.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 537[M+H]+であった。
ステップ7:3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)およびメタノール(2mL)中のN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、149.0μmol)の撹拌溶液に、飽和NH4Cl水溶液(2mL)およびFe(83mg、1.5mmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、次いで、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(44mg、57%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.47(br、1H)8.94(s、1H)、8.72(d、J=2.1Hz、1H)、8.50(d、J=2.1Hz、1H)、8.15(s、2H)、4.74(d、J=11.4Hz、1H)、4.11~4.43(m、3H)、2.72(q、J=7.6Hz、2H)、1.95(s、3H)、1.21(t、J=7.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 507[M+H]+であった。
ジクロロメタン(2mL)およびメタノール(2mL)中のN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(80mg、149.0μmol)の撹拌溶液に、飽和NH4Cl水溶液(2mL)およびFe(83mg、1.5mmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、次いで、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(44mg、57%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.47(br、1H)8.94(s、1H)、8.72(d、J=2.1Hz、1H)、8.50(d、J=2.1Hz、1H)、8.15(s、2H)、4.74(d、J=11.4Hz、1H)、4.11~4.43(m、3H)、2.72(q、J=7.6Hz、2H)、1.95(s、3H)、1.21(t、J=7.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 507[M+H]+であった。
ステップ8:(S)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(38mg、74.9μmol)が、キラル-HPLC、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:18分で50B~50B、254/220nm、RT1:11.603、RT2:15.848、注入量:1ml、実行回数:9にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例157(10.8mg、28%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例158(9.9mg、25%収率)を白色の固体として得た。実施例157および158は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(38mg、74.9μmol)が、キラル-HPLC、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:18分で50B~50B、254/220nm、RT1:11.603、RT2:15.848、注入量:1ml、実行回数:9にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例157(10.8mg、28%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例158(9.9mg、25%収率)を白色の固体として得た。実施例157および158は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例157:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.47(br、1H)、8.94(s、1H)、8.72(d、J=2.1Hz、1H)、8.50(d、J=2.1Hz、1H)、8.15(s、2H)、4.74(d、J=11.4Hz、1H)、4.11~4.43(m、3H)、2.72(q、J=7.6Hz、2H)、1.96(s、3H)、1.21(t、J=7.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 507[M+H]+であった。
実施例158:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.58(br、1H)、8.97(s、1H)、8.75(d、J=2.1Hz、1H)、8.52(d、J=2.1Hz、1H)、8.17(s、2H)、4.77(d、J=11.7Hz、1H)、4.23~4.38(m、3H)、2.74(q、J=7.6Hz、2H)、1.98(s、3H)、1.24(t、J=7.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 507[M+H]+であった。
方法I5
実施例159および160:(S)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド
水(100mL)中の3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(10.00g、102.9mmol)の溶液の中に、NaHCO3(25.95g、308.9mmol)および無水酢酸(21.02g、205.9mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌され、次いで、反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、収集され、白色の固体としてN-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(7g、49%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:11.89(br、1H)、10.17(br、1H)、6.21(s、1H)、2.15(s、3H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 140[M+H]+であった。
実施例159および160:(S)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:N-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド
水(100mL)中の3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(10.00g、102.9mmol)の溶液の中に、NaHCO3(25.95g、308.9mmol)および無水酢酸(21.02g、205.9mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌され、次いで、反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。固体は、収集され、白色の固体としてN-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(7g、49%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:11.89(br、1H)、10.17(br、1H)、6.21(s、1H)、2.15(s、3H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 140[M+H]+であった。
ステップ2:N-(3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド
濃硫酸(20mL)中のN-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(7g、50.3mmol)の溶液の中に、発煙硝酸(2.5mL)が0℃で添加された。反応溶液は、25℃で2時間撹拌された。反応溶液は、氷水(100mL)の上に注がれた。固体は、収集され、黄色の固体としてN-(3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5g、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.40(br、1H)、10.21(br、1H)、2.43(s、3H)、2.12(s、3H)であった。LC-MS:m/z 185[M+H]+であった。
濃硫酸(20mL)中のN-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(7g、50.3mmol)の溶液の中に、発煙硝酸(2.5mL)が0℃で添加された。反応溶液は、25℃で2時間撹拌された。反応溶液は、氷水(100mL)の上に注がれた。固体は、収集され、黄色の固体としてN-(3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5g、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.40(br、1H)、10.21(br、1H)、2.43(s、3H)、2.12(s、3H)であった。LC-MS:m/z 185[M+H]+であった。
ステップ3:3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン
水(20mL)および濃HCl(20mL)中のN-(3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5g、27.15mmol)の混合物が、80℃で1時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、濃縮された。固体は、ジエチルエーテル(50mL)によって洗浄された。固体は、収集され、黄色の固体として3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン(3g、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.77(br、2H)、2.29(s、3H)であった。LC-MS:m/z 143[M+H]+であった。
水(20mL)および濃HCl(20mL)中のN-(3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド(5g、27.15mmol)の混合物が、80℃で1時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、濃縮された。固体は、ジエチルエーテル(50mL)によって洗浄された。固体は、収集され、黄色の固体として3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン(3g、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.77(br、2H)、2.29(s、3H)であった。LC-MS:m/z 143[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)中の3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン(532mg、3.7mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、1.20g、3.7mmol)および酢酸(1mL)が25℃で添加された。反応混合物は、90℃で16時間撹拌された。反応溶液は、25℃に冷却された。反応溶液は、濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(380mg、25%収率)を得た。LC-MS:m/z 402[M+H]+であった。
トルエン(10mL)中の3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-アミン(532mg、3.7mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、1.20g、3.7mmol)および酢酸(1mL)が25℃で添加された。反応混合物は、90℃で16時間撹拌された。反応溶液は、25℃に冷却された。反応溶液は、濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(380mg、25%収率)を得た。LC-MS:m/z 402[M+H]+であった。
ステップ5:2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(228mg、568.1μmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)が25℃で添加された。反応溶液は、25℃で1時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、溶離液として25%石油エーテルおよび75%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(114mg、63%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.62(s、1H)、6.45(s、1H)、3.97(dd、J=11.6、1.6Hz、1H)、3.64(dd、J=11.6、2.0Hz、1H)、2.66(s、3H)、1.83(s、3H)であった。LC-MS:m/z 302[M+H]+であった。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(228mg、568.1μmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)が25℃で添加された。反応溶液は、25℃で1時間撹拌された。pHは、飽和NaHCO3水溶液で8に調整された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、溶離液として25%石油エーテルおよび75%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(114mg、63%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.62(s、1H)、6.45(s、1H)、3.97(dd、J=11.6、1.6Hz、1H)、3.64(dd、J=11.6、2.0Hz、1H)、2.66(s、3H)、1.83(s、3H)であった。LC-MS:m/z 302[M+H]+であった。
ステップ6:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、40mg、208.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(34mg、113.5μmol)およびTEA(28mg、283.8μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(54mg、178.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(46mg、378.4μmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(52mg、48%収率)を生じた。LC-MS:m/z 523[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、40mg、208.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(34mg、113.5μmol)およびTEA(28mg、283.8μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(54mg、178.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(46mg、378.4μmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(52mg、48%収率)を生じた。LC-MS:m/z 523[M+H]+であった。
ステップ7:3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
メタノール(25mL)およびジクロロメタン(25mL)中のN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(46mg、87.98μmol)の撹拌溶液に、飽和NH4Cl水溶液(25mL)およびFe(49mg、879.8μmol)が窒素下で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(28.6mg、66%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.58(br、1H)、8.98(s、1H)、8.74(d、J=2.4Hz、1H)、8.52(d、J=2.1Hz、1H)、8.18(s、2H)、4.77(d、J=11.7Hz、1H)、4.30(br、2H)、4.25(d、J=11.7Hz、1H)、2.35(s、3H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
メタノール(25mL)およびジクロロメタン(25mL)中のN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-3-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(46mg、87.98μmol)の撹拌溶液に、飽和NH4Cl水溶液(25mL)およびFe(49mg、879.8μmol)が窒素下で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(28.6mg、66%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.58(br、1H)、8.98(s、1H)、8.74(d、J=2.4Hz、1H)、8.52(d、J=2.1Hz、1H)、8.18(s、2H)、4.77(d、J=11.7Hz、1H)、4.30(br、2H)、4.25(d、J=11.7Hz、1H)、2.35(s、3H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
ステップ8:(S)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
25mgの3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC、すなわち、CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:21分で50B~50B、220/254nm、RT1:14.363、RT2:19.752、注入量:0.7ml、実行回数:10にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例159(3.1mg、12%収率)を黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例160(3.5mg、14%収率)を黄色の固体として得た。実施例159および160は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
25mgの3-アミノ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドが、キラルHPLC、すなわち、CHIRAL ARTセルロース-SB、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:21分で50B~50B、220/254nm、RT1:14.363、RT2:19.752、注入量:0.7ml、実行回数:10にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例159(3.1mg、12%収率)を黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例160(3.5mg、14%収率)を黄色の固体として得た。実施例159および160は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例159:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.57(br、1H)、8.96(s、1H)、8.74(d、J=2.3Hz、1H)、8.51(d、J=2.3Hz、1H)、8.17(s、2H)、4.76(d、J=11.5Hz、1H)、4.30(br、2H)、4.24(d、J=11.5Hz、1H)、2.34(s、3H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
実施例160:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.57(br、1H)、8.96(s、1H)、8.73(d、J=2.3Hz、1H)、8.51(d、J=2.3Hz、1H)、8.17(s、2H)、4.76(d、J=11.5Hz、1H)、4.30(br、2H)、4.24(d、J=11.5Hz、1H)、2.34(s、3H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
方法J5
実施例161:(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-アミン(方法F5のステップ2、40mg、251.4μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(45mg、150.8μmol)およびTEA(38mg、377μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、52mg、200μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(255mg、2.5mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(61mg、502.7μmol)が添加された。混合物は、40℃で1.5時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%ジクロロメタンおよび4%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製によって精製された90mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(29.2mg、33%収率)を生じた。実施例161の鏡像異性体は、方法K3の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例161:(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリダジン-4-アミン(方法F5のステップ2、40mg、251.4μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(45mg、150.8μmol)およびTEA(38mg、377μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、52mg、200μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(255mg、2.5mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(61mg、502.7μmol)が添加された。混合物は、40℃で1.5時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として96%ジクロロメタンおよび4%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製によって精製された90mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)-3-メチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(29.2mg、33%収率)を生じた。実施例161の鏡像異性体は、方法K3の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例161:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.31(s、1H)、8.87(br、1H)、8.25(s、1H)、7.30(t、J=54.3Hz、1H)、6.71(d、J=5.1Hz、1H)、4.96(d、J=11.4Hz、1H)、4.38(d、J=11.4Hz、1H)、2.78(s、3H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 446[M+H]+であった。
方法K5
実施例162:(R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
アセトニトリル(100mL)中の3-ブロモ-1H-ピラゾール(10.0g、68.0mmol)の撹拌混合物に、炭酸セシウム(44.3g、136.1mmol)および2,2-ジメチルオキシラン(24.5g、340.2mmol)が添加された。混合物は、80℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%石油エーテルおよび5%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(18.5g、37%収率)を得た。LC-MS:m/z 219[M+H]+であった。
実施例162:(R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
アセトニトリル(100mL)中の3-ブロモ-1H-ピラゾール(10.0g、68.0mmol)の撹拌混合物に、炭酸セシウム(44.3g、136.1mmol)および2,2-ジメチルオキシラン(24.5g、340.2mmol)が添加された。混合物は、80℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%石油エーテルおよび5%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(18.5g、37%収率)を得た。LC-MS:m/z 219[M+H]+であった。
ステップ2:(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸
ジオキサン(80mL)中の1-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(8.0g、36.5mmol)の撹拌混合物に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(11.1g、43.8mmol)、酢酸カリウム(10.8g、109.6mmol)、およびPd(dppf)Cl2(5.3g、7.3mmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、110℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、濃縮され、無色の油として(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(8.5g、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 185[M+H]+であった。
ジオキサン(80mL)中の1-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(8.0g、36.5mmol)の撹拌混合物に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(11.1g、43.8mmol)、酢酸カリウム(10.8g、109.6mmol)、およびPd(dppf)Cl2(5.3g、7.3mmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、110℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、濃縮され、無色の油として(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(8.5g、38%収率)を得た。LC-MS:m/z 185[M+H]+であった。
ステップ3:2-ブロモ-5-クロロニコチンアルデヒド
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,3-ジブロモ-5-クロロピリジン(10.0g、36.9mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウム(II)塩化リチウム(31.2mL、40.6mmol、テトラヒドロフラン中1.3M)が窒素雰囲気下にて-40℃で滴下して添加された。反応混合物は、-40℃で1時間撹拌された。N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)が、-40℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、HCl(50mL、1M)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-ブロモ-5-クロロニコチンアルデヒド(5.4g、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 220[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,3-ジブロモ-5-クロロピリジン(10.0g、36.9mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウム(II)塩化リチウム(31.2mL、40.6mmol、テトラヒドロフラン中1.3M)が窒素雰囲気下にて-40℃で滴下して添加された。反応混合物は、-40℃で1時間撹拌された。N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)が、-40℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、HCl(50mL、1M)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-ブロモ-5-クロロニコチンアルデヒド(5.4g、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 220[M+H]+であった。
ステップ4:2-ブロモ-5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン
ジクロロメタン(100mL)中の2-ブロモ-5-クロロニコチンアルデヒド(5.4g、25.0mmol)の撹拌溶液に、DAST(12.1g、74.9mmol)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-ブロモ-5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン(1.3g、21%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.68~8.70(m、1H)、8.26(d、J=2.4Hz、1H)、7.15(t、J=53.4Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 242[M+H]+であった。
ジクロロメタン(100mL)中の2-ブロモ-5-クロロニコチンアルデヒド(5.4g、25.0mmol)の撹拌溶液に、DAST(12.1g、74.9mmol)が0℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-ブロモ-5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン(1.3g、21%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.68~8.70(m、1H)、8.26(d、J=2.4Hz、1H)、7.15(t、J=53.4Hz、1H)であった。LC-MS:m/z 242[M+H]+であった。
ステップ5:1-(3-(5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
ジオキサン(30mL)および水(20mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン(1.2g、5.0mmol)の撹拌混合物に、(1-(2-ヒドロキシ-2-)メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(9.1g、49.5mmol)、炭酸セシウム(4.0g、12.4mmol)、およびPd(PPh3)4(362.2mg、495.0μmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、110℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として1-(3-(5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.8g、47%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.82~8.83(m、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.94(t、J=54.8Hz、1H)、7.81(d、J=2.4Hz、1H)、6.89(d、J=2.4Hz、1H)、4.75(s、1H)、4.12(s、2H)、1.12(s、6H)であった。LC-MS:m/z 302[M+H]+であった。
ジオキサン(30mL)および水(20mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン(1.2g、5.0mmol)の撹拌混合物に、(1-(2-ヒドロキシ-2-)メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(9.1g、49.5mmol)、炭酸セシウム(4.0g、12.4mmol)、およびPd(PPh3)4(362.2mg、495.0μmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、110℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として1-(3-(5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.8g、47%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.82~8.83(m、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.94(t、J=54.8Hz、1H)、7.81(d、J=2.4Hz、1H)、6.89(d、J=2.4Hz、1H)、4.75(s、1H)、4.12(s、2H)、1.12(s、6H)であった。LC-MS:m/z 302[M+H]+であった。
ステップ6:1-(3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
ジオキサン(20mL)中の1-(3-(5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.8g、2.3mmol)の撹拌混合物に、ジフェニルメタニミン(846mg、4.7mmol)、Pd2(dba)3(427mg、466.7μmol)、およびキサントホス(270mg、466.7μmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、110℃で16時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(2.0g、92%収率)を得た。LC-MS:m/z 447[M+H]+であった。
ジオキサン(20mL)中の1-(3-(5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.8g、2.3mmol)の撹拌混合物に、ジフェニルメタニミン(846mg、4.7mmol)、Pd2(dba)3(427mg、466.7μmol)、およびキサントホス(270mg、466.7μmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、110℃で16時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(2.0g、92%収率)を得た。LC-MS:m/z 447[M+H]+であった。
ステップ7:1-(3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
ジクロロメタン(15mL)中の1-(3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(2.0g、2.2mmol)の撹拌混合物に、TFA(5mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%ジクロロメタンおよび20%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(470mg、69%収率)を得た。LC-MS:m/z 283[M+H]+であった。
ジクロロメタン(15mL)中の1-(3-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(2.0g、2.2mmol)の撹拌混合物に、TFA(5mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%ジクロロメタンおよび20%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(470mg、69%収率)を得た。LC-MS:m/z 283[M+H]+であった。
ステップ8:6-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
ジクロロメタン(5mL)中の1-(3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(500mg、1.8mmol)の撹拌混合物に、TEA(538mg、5.3mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(936mg、3.5mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。混合物は、水(10mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として6-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(330mg、42%収率)を得た。LC-MS:m/z 397[M+H]+であった。
ジクロロメタン(5mL)中の1-(3-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(500mg、1.8mmol)の撹拌混合物に、TEA(538mg、5.3mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(936mg、3.5mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。混合物は、水(10mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として6-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(330mg、42%収率)を得た。LC-MS:m/z 397[M+H]+であった。
ステップ9:(R)-N-(6-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の6-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(70mg、176.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、70.6μmol)およびTEA(17.9mg、176.5μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、31mg、117.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(119mg、1.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(22mg、176.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(R)-N-(6-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-)メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(44mg、21%収率)を得た。LC-MS:m/z 683[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(1mL)中の6-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(70mg、176.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、70.6μmol)およびTEA(17.9mg、176.5μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、31mg、117.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(119mg、1.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(22mg、176.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(R)-N-(6-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-)メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(44mg、21%収率)を得た。LC-MS:m/z 683[M+H]+であった。
ステップ10:(R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の(R)-N-(6-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(44mg、64.5μmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2mL)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12mg、33%収率)を得た。実施例162の対応する鏡像異性体は、方法K3の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例162:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.36(s、1H)、8.95(d、J=2.4Hz、1H)、8.41(d、J=2.4Hz、1H)、7.97(t、J=55.2Hz、1H)、7.78(d、J=2.4Hz、1H)、6.84(d、J=2.4Hz、1H)、6.67(d、J=4.8Hz、1H)、4.84(d、J=11.6Hz、1H)、4.73(s、1H)、4.29(d、J=11.6Hz、1H)、4.11(s、2H)、1.97(s、3H)、1.12(s、6H)であった。LC-MS:m/z 569[M+H]+であった。
方法L5
実施例163:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-オール
ジクロロメタン(10mL)中の4-メトキシベンズアルデヒド(1.00g、7.3mmol)の混合物に、塩酸アゼチジン-3-オール(933mg、8.5mmol)およびTEA(862mg、8.5mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(3.11g、14.7mmol)が、少しずつ添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷され、得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%石油エーテルおよび90%酢酸エチル(1%TEA)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-オール(886mg、62%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.10~7.16(m、2H)、6.80~6.85(m、2H)、5.23(d、J=6.4Hz、1H)、3.90~4.20(m、1H)、3.70(s、3H)、3.37~3.45(m、4H)、2.65~2.71(m、2H)であった。LC-MS:m/z 194[M+H]+であった。
実施例163:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-オール
ジクロロメタン(10mL)中の4-メトキシベンズアルデヒド(1.00g、7.3mmol)の混合物に、塩酸アゼチジン-3-オール(933mg、8.5mmol)およびTEA(862mg、8.5mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(3.11g、14.7mmol)が、少しずつ添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷され、得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%石油エーテルおよび90%酢酸エチル(1%TEA)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-オール(886mg、62%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.10~7.16(m、2H)、6.80~6.85(m、2H)、5.23(d、J=6.4Hz、1H)、3.90~4.20(m、1H)、3.70(s、3H)、3.37~3.45(m、4H)、2.65~2.71(m、2H)であった。LC-MS:m/z 194[M+H]+であった。
ステップ2:5-クロロ-1-(1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール
テトラヒドロフラン(100mL)中の5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、6.8mmol)の撹拌溶液に、1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-オール(2.0g、10.1mmol)、ジベンジルアゾジカルボキシレート(3.1g、13.5mmol)、およびトリフェニルホスフィン(3.6g、13.6mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-クロロ-1-(1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)-3-ニトロ-1H-のピラゾール(1g、60%収率)を得た。LC-MS:m/z 323[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(100mL)中の5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、6.8mmol)の撹拌溶液に、1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-オール(2.0g、10.1mmol)、ジベンジルアゾジカルボキシレート(3.1g、13.5mmol)、およびトリフェニルホスフィン(3.6g、13.6mmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-クロロ-1-(1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)-3-ニトロ-1H-のピラゾール(1g、60%収率)を得た。LC-MS:m/z 323[M+H]+であった。
ステップ3:1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール
無水トリフルオロ酢酸(20mL)中の5-クロロ-1-(1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、3.1mmol)の混合物が、25℃で16時間撹拌された。混合物は、濃縮され、残留物は、ジメチルスルホキシド(8mL)および水(4mL)で希釈された。この混合物に、K2CO3(1.71g、12.4mmol)が添加された。混合物は、80℃で5時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として、さらに精製することなく直接使用された1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール(620mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 203[M+H]+であった。
無水トリフルオロ酢酸(20mL)中の5-クロロ-1-(1-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、3.1mmol)の混合物が、25℃で16時間撹拌された。混合物は、濃縮され、残留物は、ジメチルスルホキシド(8mL)および水(4mL)で希釈された。この混合物に、K2CO3(1.71g、12.4mmol)が添加された。混合物は、80℃で5時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として、さらに精製することなく直接使用された1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール(620mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 203[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル3-(5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(10mL)中の1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール(200mg、987.1μmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(323mg、1.5mmol)およびTEA(300mg、3.0mmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-(5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(120mg、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.44(s、1H)、5.39~5.59(m、1H)、4.36~4.38(m、2H)、4.10~4.23(m、2H)、1.42(s、9H)であった。LC-MS:m/z 303[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(10mL)中の1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール(200mg、987.1μmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(323mg、1.5mmol)およびTEA(300mg、3.0mmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として85%石油エーテルおよび15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル3-(5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(120mg、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.44(s、1H)、5.39~5.59(m、1H)、4.36~4.38(m、2H)、4.10~4.23(m、2H)、1.42(s、9H)であった。LC-MS:m/z 303[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル3-(3-アミノ-5-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(4mL)中のtert-ブチル3-(5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(150mg、495.5μmol)の撹拌混合物に、エタノール(1mL)、水(1mL)、NH4Cl(398mg、7.4mmol)、およびZn(324mg、5.0mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル3-(3-アミノ-5-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(100mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 273[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(4mL)中のtert-ブチル3-(5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(150mg、495.5μmol)の撹拌混合物に、エタノール(1mL)、水(1mL)、NH4Cl(398mg、7.4mmol)、およびZn(324mg、5.0mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル3-(3-アミノ-5-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(100mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 273[M+H]+であった。
ステップ6:tert-ブチル(R)-3-(5-クロロ-3-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.6μmol)の混合物に、トリホスゲン(26mg、86.8μmol)およびTEA(22mg、216.9μmol)が添加された。混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル3-(3-アミノ-5-クロロ-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(79mg、289.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.5mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35mg、289.1μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(R)-3-(5-クロロ-3-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(40mg、48%収率)を得た。LC-MS:m/z 575[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.6μmol)の混合物に、トリホスゲン(26mg、86.8μmol)およびTEA(22mg、216.9μmol)が添加された。混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のtert-ブチル3-(3-アミノ-5-クロロ-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(79mg、289.2μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.5mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35mg、289.1μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(R)-3-(5-クロロ-3-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(40mg、48%収率)を得た。LC-MS:m/z 575[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-N-(1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(4mL)中のtert-ブチル(R)-3-(5-クロロ-3-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(40mg、69.5μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、濃縮され、黄色の固体として、さらに精製することなく直接使用された(R)-N-(1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 475[M+H]+であった。
ジクロロメタン(4mL)中のtert-ブチル(R)-3-(5-クロロ-3-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(40mg、69.5μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、濃縮され、黄色の固体として、さらに精製することなく直接使用された(R)-N-(1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(40mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 475[M+H]+であった。
ステップ8:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)およびメタノール(2mL)中の(R)-N-(1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、105.2μmol)の撹拌混合物に、ホルムアルデヒド(34mg、420.8μmol、水中37%)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(89mg、420.8μmol)が添加された混合物は、25℃で8時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15.0mg、29%収率)を生じた。実施例163の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジクロロメタン(2mL)およびメタノール(2mL)中の(R)-N-(1-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、105.2μmol)の撹拌混合物に、ホルムアルデヒド(34mg、420.8μmol、水中37%)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(89mg、420.8μmol)が添加された混合物は、25℃で8時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15.0mg、29%収率)を生じた。実施例163の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例163:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.01(s、1H)、9.30(s、1H)、7.04(s、1H)、6.56(s、1H)、4.94~5.05(m、1H)、4.89(d、J=11.6Hz、1H)、4.18(d、J=11.6Hz、1H)、3.74~3.84(m、2H)、3.38~3.47(m、2H)、2.35(s、3H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z
489[M+H]+であった。
489[M+H]+であった。
方法M5
実施例164:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(6mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(21mg、217.4μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、65.2μmol)およびTEA(17mg、168.3μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、217.4μmol)およびTEA(110mg、1.1mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(17.6mg、28%収率)を生じた。実施例164の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例164:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(6mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(21mg、217.4μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(20mg、65.2μmol)およびTEA(17mg、168.3μmol)が添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(27mg、217.4μmol)およびTEA(110mg、1.1mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却させられた。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(17.6mg、28%収率)を生じた。実施例164の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例164:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.35(s、1H)、9.13(br、1H)、7.81(d、J=0.8Hz、1H)、7.45(d、J=0.8Hz、1H)、7.03(s、1H)、4.67(d、J=11.2Hz、1H)、4.16(d、J=11.6Hz、1H)、3.81(s、3H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 400[M+H]+であった。
方法N5
実施例165および166:(R)-2-クロロ-N-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、86.8μmol)およびTEA(22mg、216.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の3,3-ジフルオロシクロペンタン-1-アミン塩酸塩(23mg、144.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35mg、289.2μmol)およびTEA(146mg、1.5mmol)が添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(28mg、46%収率)を得た。LC-MS:m/z 424[M+H]+であった。
実施例165および166:(R)-2-クロロ-N-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、86.8μmol)およびTEA(22mg、216.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の3,3-ジフルオロシクロペンタン-1-アミン塩酸塩(23mg、144.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35mg、289.2μmol)およびTEA(146mg、1.5mmol)が添加された。混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(28mg、46%収率)を得た。LC-MS:m/z 424[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-N-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(28mg、66μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:15分で8B~8B、220/254nm、RT1:10.681、RT2:12.396、注入量:0.5ml、実行回数:3にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例165を白色の固体として得た(6mg、10%収率)。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例166を白色の固体として得た(3mg、5%収率)。実施例165および166の対応する立体異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例165および166は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、シクロペンチル立体中心は、相対的である(すなわち、実施例165および166の一方におけるシクロペンチル立体中心は、(S)であり、実施例165および166の他方におけるシクロペンチル立体中心は、(R)である)。
(8R)-2-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(28mg、66μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:15分で8B~8B、220/254nm、RT1:10.681、RT2:12.396、注入量:0.5ml、実行回数:3にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例165を白色の固体として得た(6mg、10%収率)。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例166を白色の固体として得た(3mg、5%収率)。実施例165および166の対応する立体異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例165および166は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、シクロペンチル立体中心は、相対的である(すなわち、実施例165および166の一方におけるシクロペンチル立体中心は、(S)であり、実施例165および166の他方におけるシクロペンチル立体中心は、(R)である)。
実施例165:1H NM(400MHz、DMSO-d6)δ:9.29(s、1H)、7.20(d、J=6.8Hz、1H)、7.01(s、1H)、4.56(d、J=11.6Hz、1H)、4.18~4.27(m、1H)、4.00(d、J=11.6Hz、1H)、2.43~2.52(m、1H)、1.99~2.32(m、4H)、1.92(s、3H)、1.78~1.85(m、1H)であった。LC-MS:m/z
424[M+H]+であった。
424[M+H]+であった。
実施例166:1H NM(400MHz、DMSO-d6)δ:9.29(s、1H)、7.20(d、J=6.8Hz、1H)、7.01(s、1H)、4.56(d、J=11.6Hz、1H)、4.20~4.25(m、1H)、4.00(d、J=11.6Hz、1H)、2.44~2.51(m、1H)、1.98~2.32(m、4H)、1.93(s、3H)、1.78~1.86(m、1H)であった。LC-MS:m/z
424[M+H]+であった。
424[M+H]+であった。
方法O5
実施例167:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-2-オール
テトラヒドロフラン(400mL)中の2,5-ジブロモ-3-クロロピリジン(18.8g、69.3mmol)の撹拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(35mL、69.3mmol、テトラヒドロフラン中2M)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌され、次いで、4-メチルモルホリン-2-オン(8g、69.3mmol)が、0℃で滴下して添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和NH4Cl水溶液(200mL)で急冷され、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-2-オール(12g、50%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.45(d、J=2.1Hz、1H)、8.05(d、J=2.1Hz、1H)、6.84(br、1H)、3.97~4.12(m、2H)、2.60~2.79(m、2H)、2.12~2.28(m、2H)、2.19(s、3H)であった。LC-MS:m/z 307[M+H]+であった。
実施例167:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-2-オール
テトラヒドロフラン(400mL)中の2,5-ジブロモ-3-クロロピリジン(18.8g、69.3mmol)の撹拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(35mL、69.3mmol、テトラヒドロフラン中2M)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌され、次いで、4-メチルモルホリン-2-オン(8g、69.3mmol)が、0℃で滴下して添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和NH4Cl水溶液(200mL)で急冷され、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-2-オール(12g、50%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.45(d、J=2.1Hz、1H)、8.05(d、J=2.1Hz、1H)、6.84(br、1H)、3.97~4.12(m、2H)、2.60~2.79(m、2H)、2.12~2.28(m、2H)、2.19(s、3H)であった。LC-MS:m/z 307[M+H]+であった。
ステップ2:1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オール
エタノール(100mL)および水(40mL)中の2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-2-オール(6g、19.5mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(2.9g、78mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で3時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オール(5g、83%収率)を得た。LC-MS:m/z 309[M+H]+であった。
エタノール(100mL)および水(40mL)中の2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-2-オール(6g、19.5mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(2.9g、78mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で3時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(100mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オール(5g、83%収率)を得た。LC-MS:m/z 309[M+H]+であった。
ステップ3:2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン
濃硫酸(40mL)中の1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オール(4g、12.9mmol)の溶液が、90℃で24時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応溶液は、氷水(200mL)の中に注がれ、pHは、NaOH水溶液(4M)で6~7に調整され、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(2g、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.26(d、J=2.0Hz、1H)、7.79(d、J=2.0Hz、1H)、4.60~4.62(m、1H)、4.03~4.07(m、1H)、3.82~3.88(m、1H)、2.92(d、J=11.6Hz、1H)、2.78(d、J=11.6Hz、1H)、2.37(s、3H)、2.21~2.32(m、1H)、1.99~2.05(m、1H)であった。LC-MS:m/z 291[M+H]+であった。
濃硫酸(40mL)中の1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オール(4g、12.9mmol)の溶液が、90℃で24時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応溶液は、氷水(200mL)の中に注がれ、pHは、NaOH水溶液(4M)で6~7に調整され、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(2g、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.26(d、J=2.0Hz、1H)、7.79(d、J=2.0Hz、1H)、4.60~4.62(m、1H)、4.03~4.07(m、1H)、3.82~3.88(m、1H)、2.92(d、J=11.6Hz、1H)、2.78(d、J=11.6Hz、1H)、2.37(s、3H)、2.21~2.32(m、1H)、1.99~2.05(m、1H)であった。LC-MS:m/z 291[M+H]+であった。
ステップ4:N-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン
ジオキサン(20mL)中の2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(1g、3.4mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(621mg、3.4mmol)、キサントホス(396mg、685μmol)、Pd2(dba)3CHCl3(355mg、343μmol)、およびCs2CO3(2.2g、6.8mmol)が添加された。反応混合物は、窒素下にて85℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、酢酸エチル(3×20mL)で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてN-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(1g、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 392[M+H]+であった。
ジオキサン(20mL)中の2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(1g、3.4mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(621mg、3.4mmol)、キサントホス(396mg、685μmol)、Pd2(dba)3CHCl3(355mg、343μmol)、およびCs2CO3(2.2g、6.8mmol)が添加された。反応混合物は、窒素下にて85℃で2時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、酢酸エチル(3×20mL)で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてN-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(1g、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 392[M+H]+であった。
ステップ5:5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-アミン
TFA(20mL)中のN-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(400mg、1.0mmol)の溶液が、25℃で6時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(20mL)で希釈され、pHは、飽和NaHCO3水溶液で6~7に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-アミン(100mg、30%収率)を得た。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
TFA(20mL)中のN-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(400mg、1.0mmol)の溶液が、25℃で6時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(20mL)で希釈され、pHは、飽和NaHCO3水溶液で6~7に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-アミン(100mg、30%収率)を得た。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
ステップ6:(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-アミン(82mg、360μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108μmol)およびTEA(36mg、360μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、360μmol)およびTEA(182mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として、(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12mg、12%収率)を生じた。実施例167の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(8mL)中の5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-アミン(82mg、360μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108μmol)およびTEA(36mg、360μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、360μmol)およびTEA(182mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として、(8R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12mg、12%収率)を生じた。実施例167の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例167:1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:9.33(s、1H)、8.34(s、1H)、8.00(d、J=2.0Hz、1H)、6.80(s、1H)、4.77(d、J=11.7Hz、1H)、4.62~4.65(m、1H)、4.22(d、J=11.7Hz、1H)、4.05~4.09(m、1H)、3.79~3.87(m、1H)、3.02(d、J=11.7Hz、1H)、2.81(d、J=11.7Hz、1H)、2.37(s、3H)、2.25~2.33(m、1H)、2.03~2.06(m、1H)、2.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z
530[M+H]+であった。
530[M+H]+であった。
方法P5
実施例168:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール
テトラヒドロフラン(60mL)中の2,5-ジブロモ-3-クロロピリジン(10.00g、36.8mmol)の撹拌溶液に、n-BuLi(17.7mL、44.2mmol、ヘキサン中2.5M)が-78℃で滴下して添加された。反応混合物は、-78℃で1時間撹拌され、次いで、シクロブタノン(2.58g、36.8mmol)が、-78℃で混合物の中に添加された。反応混合物は、-78℃で3時間撹拌された。反応混合物は、ブライン(200mL)によって急冷され、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(1g、10%収率)を得た。LC-MS:m/z 262[M+H]+であった。
実施例168:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール
テトラヒドロフラン(60mL)中の2,5-ジブロモ-3-クロロピリジン(10.00g、36.8mmol)の撹拌溶液に、n-BuLi(17.7mL、44.2mmol、ヘキサン中2.5M)が-78℃で滴下して添加された。反応混合物は、-78℃で1時間撹拌され、次いで、シクロブタノン(2.58g、36.8mmol)が、-78℃で混合物の中に添加された。反応混合物は、-78℃で3時間撹拌された。反応混合物は、ブライン(200mL)によって急冷され、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(1g、10%収率)を得た。LC-MS:m/z 262[M+H]+であった。
ステップ2:1-(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール
ジオキサン(3mL)中の1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(500mg、1.9mmol)およびジフェニルメタニミン(345mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、Pd2(dba)3(394mg、380.9μmol)、キサントホス(330mg、571.3μmol)、およびCs2CO3(1.86g、5.7mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて110℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(375mg、86%収率)を得た。LC-MS:m/z 363[M+H]+であった。
ジオキサン(3mL)中の1-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(500mg、1.9mmol)およびジフェニルメタニミン(345mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、Pd2(dba)3(394mg、380.9μmol)、キサントホス(330mg、571.3μmol)、およびCs2CO3(1.86g、5.7mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて110℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(375mg、86%収率)を得た。LC-MS:m/z 363[M+H]+であった。
ステップ3:1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール
メタノール(10mL)中の1-(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(400mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(153mg、2.2mmol)および酢酸ナトリウム(375mg、2.7mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(200mg、91%収率)を得た。LC-MS:m/z 199[M+H]+であった。
メタノール(10mL)中の1-(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(400mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(153mg、2.2mmol)および酢酸ナトリウム(375mg、2.7mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(200mg、91%収率)を得た。LC-MS:m/z 199[M+H]+であった。
ステップ4:6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-アミン
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(100mg、503.4μmol)の撹拌溶液に、イミダゾール(51mg、755.1μmol)およびTBSCl(91mg、604.1μmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(80mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×80mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(150mg、95%収率)を得た。LC-MS:m/z 313[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の1-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オール(100mg、503.4μmol)の撹拌溶液に、イミダゾール(51mg、755.1μmol)およびTBSCl(91mg、604.1μmol)が窒素雰囲気下にて0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(80mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(2×80mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(150mg、95%収率)を得た。LC-MS:m/z 313[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(22mg、79.9μmol)の撹拌混合物に、TEA(24mg、239.7μmol)およびトリホスゲン(24mg、79.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(50mg、159.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、NaH(12mg、319.5μmol、鉱油中60%)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13mg、13%収率)を得た。LC-MS:m/z 615[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(22mg、79.9μmol)の撹拌混合物に、TEA(24mg、239.7μmol)およびトリホスゲン(24mg、79.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-アミン(50mg、159.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、NaH(12mg、319.5μmol、鉱油中60%)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13mg、13%収率)を得た。LC-MS:m/z 615[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13mg、21.1μmol)の撹拌混合物に、TBAF(1mL、THF中1M)が添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLCによって精製された粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5)-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2.6mg、24%収率)を得た。実施例168の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-N-(6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13mg、21.1μmol)の撹拌混合物に、TBAF(1mL、THF中1M)が添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLCによって精製された粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5)-クロロ-6-(1-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(2.6mg、24%収率)を得た。実施例168の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例168:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.27(s、1H)、8.47(s、1H)、8.01(d、J=1.8Hz、1H)、7.04(s、1H)、5.87~5.91(m、1H)、4.79(d、J=12.0Hz、1H)、4.21(d、J=12.0Hz、1H)、2.28~2.35(m、4H)、1.91~1.97(m、4H)、1.69~1.75(m、1H)であった。LC-MS:m/z 501[M+H]+であった。
方法Q5
実施例169:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(300mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(480mg、5.0mmol)、1-メチルアゼチジン-3-アミン(610mg、7.1mmol)、およびブレットホスPd G3(91mg、101.4μmol)が窒素雰囲気下にて25℃で添加された。得られた混合物は、120℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(130mg、37%収率)を得た。LC-MS:m/z 347[M+H]+であった。
実施例169:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート
ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(300mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(480mg、5.0mmol)、1-メチルアゼチジン-3-アミン(610mg、7.1mmol)、およびブレットホスPd G3(91mg、101.4μmol)が窒素雰囲気下にて25℃で添加された。得られた混合物は、120℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(130mg、37%収率)を得た。LC-MS:m/z 347[M+H]+であった。
ステップ2:N2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン
ジクロロメタン(12mL)中のtert-ブチル(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバメート(130mg、375.7μmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%ジクロロメタンおよび20%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン(80mg、87%収率)を得た。LC-MS:m/z 247[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中のN2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン(30mg、121.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、73.2μmol)およびTEA(31mg、304.7μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(34mg、121.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(121mg、1.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、146.3μmol)が添加された。混合物は、40℃で16時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製によって精製された30mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12mg、18%収率)を生じた。実施例169の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(8mL)中のN2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン(30mg、121.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、73.2μmol)およびTEA(31mg、304.7μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(34mg、121.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(121mg、1.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、146.3μmol)が添加された。混合物は、40℃で16時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、分取HPLC精製によって精製された30mgの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(12mg、18%収率)を生じた。実施例169の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例169:1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.62(d、J=4.4Hz、1H)、8.55(br s、1H)、6.74~6.77(m、2H)、5.99~6.02(m、1H)、4.58~4.61(m、2H)、4.34~4.41(m、2H)、4.15~4.25(m、2H)、3.75~3.88(m、1H)、3.42~3.55(m、1H)、3.17(s、3H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 549[M+H]+であった。
方法R5
実施例170:(8R)-2-クロロ-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(8R)-2-クロロ-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(56mg、434.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(77mg、260.1μmol)およびTEA(65mg、650.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(39mg、140.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(438mg、4.3mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(105mg、853.6μmol)が添加された。混合物は、60℃で16時間撹拌された。混合物は、水(10mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25mg、13%収率)を生じた。実施例170の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例170:(8R)-2-クロロ-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(8R)-2-クロロ-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(56mg、434.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(77mg、260.1μmol)およびTEA(65mg、650.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(39mg、140.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(438mg、4.3mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(105mg、853.6μmol)が添加された。混合物は、60℃で16時間撹拌された。混合物は、水(10mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25mg、13%収率)を生じた。実施例170の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例170:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.29(s、1H)、6.98(s、1H)、6.85(br、1H)、4.54~4.57(m、1H)、3.85~4.01(m、2H)、3.64~3.70(m、2H)、1.92(s、3H)、1.65~1.80(m、2H)、1.26~1.47(m、2H)、1.18(s、3H)、1.15(s、3H)であった。LC-MS:m/z 432[M+H]+であった。
方法S5
実施例171:(R)-2-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-アミン
テトラヒドロフラン(10mL)中の(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール(500mg、4.3mmol)の撹拌溶液に、イミダゾール(880mg、12.9mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(780mg、5.2mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で18時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色の油として(1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-アミン(190mg、11%収率)を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
実施例171:(R)-2-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-アミン
テトラヒドロフラン(10mL)中の(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール(500mg、4.3mmol)の撹拌溶液に、イミダゾール(880mg、12.9mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(780mg、5.2mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で18時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色の油として(1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-アミン(190mg、11%収率)を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の(1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサン-1-アミン(62mg、162.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(29mg、97.7μmol)およびTEA(33mg、326.1μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(3mL)中の方法M1の異性体2(30mg、108.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(26mg、212.8μmol)およびTEA(110mg、1.09mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、濾過された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として(R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(45mg、78%収率)を得た。LC-MS:m/z 532[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の(R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、56μmol)の混合物に、TFA(1mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈され、得られた混合物は、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18.3mg、77%収率)を得た。実施例171の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジクロロメタン(2mL)中の(R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、56μmol)の混合物に、TFA(1mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈され、得られた混合物は、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(18.3mg、77%収率)を得た。実施例171の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例171:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.30(s、1H)、6.98(s、1H)、6.76(d、J=7.6Hz、1H)、4.71(d、J=4.4Hz、1H)、4.58(d、J=11.6Hz、1H)、3.99(d、J=11.6Hz、1H)、3.32~3.38(m、2H)、1.92(s、3H)、1.79~1.90(m、2H)、1.60~1.67(m、2H)、1.18~1.24(m、4H)であった。LC-MS:m/z 418[M+H]+であった。
方法T5
実施例172:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(34mg、123.7μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、73.8μmol)およびTEA(25mg、247.4μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のスピロ[2.5]オクタン-6-アミン塩化水素塩(20mg、123.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(30mg、246.5μmol)およびTEA(123mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13.7mg、25%収率)を得た。実施例172の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例172:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(34mg、123.7μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、73.8μmol)およびTEA(25mg、247.4μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のスピロ[2.5]オクタン-6-アミン塩化水素塩(20mg、123.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(30mg、246.5μmol)およびTEA(123mg、1.2mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(13.7mg、25%収率)を得た。実施例172の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例172:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.30(s、1H)、6.99(s、1H)、6.87(d、J=7.6Hz、1H)、4.59(d、J=12.0Hz、1H)、3.97(d、J=12.0Hz、1H)、3.54~3.65(m、1H)、1.92(s、3H)、1.68~1.85(m、4H)、1.42~1.51(m、2H)、0.88~0.99(m、2H)、0.20~0.36(m、4H)であった。LC-MS:m/z 428[M+H]+であった。
方法U5
実施例173:(8R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
メタノール(94mL)中の2-メチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(2.0g、17.5mmol)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(13.5g、175.0mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。この溶液に、次いで、NaBH4(13.5g、19.3mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮され、黄色の固体として、さらに精製することなく直接使用された2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(400mg、粗製)を黄色の油として生じた。LC-MS:m/z 116[M+H]+であった。
実施例173:(8R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
メタノール(94mL)中の2-メチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(2.0g、17.5mmol)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(13.5g、175.0mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。この溶液に、次いで、NaBH4(13.5g、19.3mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮され、黄色の固体として、さらに精製することなく直接使用された2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(400mg、粗製)を黄色の油として生じた。LC-MS:m/z 116[M+H]+であった。
ステップ2:(8R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の方法M1の異性体2(50mg、181.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(33mg、108.7μmol)およびTEA(28mg、271.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(300mg、2.6mmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(183mg、1.8mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、362.3μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLC精製にかけられた粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3mg、4%収率)を生じた。実施例173の立体異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(10mL)中の方法M1の異性体2(50mg、181.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(33mg、108.7μmol)およびTEA(28mg、271.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、28℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(300mg、2.6mmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(183mg、1.8mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、362.3μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLC精製にかけられた粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-8-メチル-N-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(3mg、4%収率)を生じた。実施例173の立体異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例173:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.29(s、1H)、6.99(s、1H)、6.93(br、1H)、4.56(d、J=11.6Hz、1H)、3.98(d、J=12.0Hz、1H)、3.86~3.87(m、1H)、3.75~3.78(m、1H)、3.40~3.44(m、2H)、1.92(s、3H)、1.80~1.85(m、2H)、1.38~1.48(m、1H)、1.05~1.22(m、4H)であった。LC-MS:m/z 418[M+H]+であった。
方法V5
実施例174:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン
メタノール(2mL)中の1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(500mg、3.2mmol)の撹拌混合物に、酢酸アンモニウム(2.50g、32.4mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。混合物に、NaBH4(135mg、3.6mmol)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、黄色の油として1-オキサスピロ[4,5]デカン-8-アミン(60mg、12%収率)を得た。LC-MS:m/z 156[M+H]+であった。
ステップ1:1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン
メタノール(2mL)中の1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(500mg、3.2mmol)の撹拌混合物に、酢酸アンモニウム(2.50g、32.4mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。混合物に、NaBH4(135mg、3.6mmol)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、黄色の油として1-オキサスピロ[4,5]デカン-8-アミン(60mg、12%収率)を得た。LC-MS:m/z 156[M+H]+であった。
ステップ2:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108.4μmol)およびTEA(27mg、271.1μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン(28mg、180.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(183mg、1.8mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、361.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(14.9mg、18%収率)を生じた。実施例174の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(3mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108.4μmol)およびTEA(27mg、271.1μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン(28mg、180.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(183mg、1.8mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、361.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(14.9mg、18%収率)を生じた。実施例174の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例174:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.29(s、1H)、6.98(s、1H)、6.87(d、J=7.6Hz、1H)、4.58(d、J=11.6Hz、1H)、3.95(d、J=11.6Hz、1H)、3.71(t、J=6.4Hz、2H)、3.50~3.54(m、1H)、1.91(s、3H)、1.81~1.89(m、2H)、1.62~1.70(m、8H)、1.51~1.55(m、2H)であった。LC-MS:m/z 458[M+H]+であった。
方法W5
実施例175:(R)-(5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン
ステップ1:(R)-(5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(183mg、661.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(118mg、397.1μmol)およびTEA(100mg、992.8μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(100mg、661.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(162mg、1.3mmol)およびTEA(670mg、6.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-(5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン(23.4mg、8%収率)を得た。実施例175の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例175:(R)-(5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン
ステップ1:(R)-(5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(183mg、661.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(118mg、397.1μmol)およびTEA(100mg、992.8μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(100mg、661.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(162mg、1.3mmol)およびTEA(670mg、6.6mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-(5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン(23.4mg、8%収率)を得た。実施例175の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例175:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.15(s、1H)、7.14(s、1H)、6.82(br、2H)、5.74(s、1H)、5.00(d、J=12.8Hz、1H)、4.50(d、J=12.8Hz、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 454[M+H]+であった。
方法X5
実施例176:(R)-2-クロロ-N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)メタノール
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,6-ジクロロ-4-メチルニコチン酸(5.0g、24.3mmol)の撹拌溶液に、ボラン(44.9mL、44.9mmol、テトラヒドロフラン中1M)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として(2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)メタノール(4.4g、84%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.15(s、1H)、4.83(s、2H)、2.50(s、3H)、2.08(br、1H)であった。LC-MS:m/z 192[M+H]+であった。
実施例176:(R)-2-クロロ-N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)メタノール
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,6-ジクロロ-4-メチルニコチン酸(5.0g、24.3mmol)の撹拌溶液に、ボラン(44.9mL、44.9mmol、テトラヒドロフラン中1M)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として(2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)メタノール(4.4g、84%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.15(s、1H)、4.83(s、2H)、2.50(s、3H)、2.08(br、1H)であった。LC-MS:m/z 192[M+H]+であった。
ステップ2:2,6-ジクロロ-4-メチルニコチンアルデヒド
ジクロロメタン(150mL)中の(2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)メタノール(4.2g、21.9mmol)の撹拌溶液に、PCC(14.1g、65.6mmol)およびシリカゲル(14.0g)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、白色の固体として2,6-ジクロロ-4-メチルニコチンアルデヒド(3.7g、85%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:10.53(br、1H)、7.22(s、1H)、2.61(s、3H)であった。LC-MS:m/z 190[M+H]+であった。
ステップ3:6-クロロ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
ブタン-1-オール(60mL)中の2,6-ジクロロ-4-メチルニコチンアルデヒド(3.5g、18.4mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(3.4g、55.3mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、125℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として6-クロロ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.7g、49%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:13.73(br、1H)、8.24(s、1H)、7.08(s、1H)、2.58(s、3H)であった。LC-MS:m/z 168[M+H]+であった。
ステップ4:6-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の6-クロロ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.6g、9.6mmol)の撹拌溶液に、NaH(572mg、14.3mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。ヨードメタン(2.0g、14.3mmol)が、0℃で滴下して添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として6-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.2g、66%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.20(s、1H)、7.05(s、1H)、3.96(s、3H)、2.55(s、3H)であった。LC-MS:m/z 182[M+H]+であった。
ジクロロメタン(150mL)中の(2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)メタノール(4.2g、21.9mmol)の撹拌溶液に、PCC(14.1g、65.6mmol)およびシリカゲル(14.0g)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、白色の固体として2,6-ジクロロ-4-メチルニコチンアルデヒド(3.7g、85%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:10.53(br、1H)、7.22(s、1H)、2.61(s、3H)であった。LC-MS:m/z 190[M+H]+であった。
ステップ3:6-クロロ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
ブタン-1-オール(60mL)中の2,6-ジクロロ-4-メチルニコチンアルデヒド(3.5g、18.4mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(3.4g、55.3mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、125℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として6-クロロ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.7g、49%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:13.73(br、1H)、8.24(s、1H)、7.08(s、1H)、2.58(s、3H)であった。LC-MS:m/z 168[M+H]+であった。
ステップ4:6-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の6-クロロ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.6g、9.6mmol)の撹拌溶液に、NaH(572mg、14.3mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。ヨードメタン(2.0g、14.3mmol)が、0℃で滴下して添加された。反応混合物は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として6-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.2g、66%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.20(s、1H)、7.05(s、1H)、3.96(s、3H)、2.55(s、3H)であった。LC-MS:m/z 182[M+H]+であった。
ステップ5:N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン
ジオキサン(10mL)中の6-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(200mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(399mg、2.2mmol)、キサントホス(191mg、330.4μmol)、Cs2CO3(1.1g、3.3mmol)、およびPd2(dba)3(302mg、330.4μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で1時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(320mg、62%収率)を得た。LC-MS:m/z 327[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中の6-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(200mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(399mg、2.2mmol)、キサントホス(191mg、330.4μmol)、Cs2CO3(1.1g、3.3mmol)、およびPd2(dba)3(302mg、330.4μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、110℃で1時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(320mg、62%収率)を得た。LC-MS:m/z 327[M+H]+であった。
ステップ6:1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-アミン
メタノール(6mL)中のN-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(320mg、980.4μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(136mg、2.0mmol)および酢酸ナトリウム(201mg、2.5mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-アミン(160mg、96%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.73(s、1H)、6.29(br、2H)、6.12(s、1H)、3.77(s、3H)、2.33(s、3H)であった。LC-MS:m/z 163[M+H]+であった。
メタノール(6mL)中のN-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニルメタニミン(320mg、980.4μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(136mg、2.0mmol)および酢酸ナトリウム(201mg、2.5mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-アミン(160mg、96%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.73(s、1H)、6.29(br、2H)、6.12(s、1H)、3.77(s、3H)、2.33(s、3H)であった。LC-MS:m/z 163[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-アミン(50mg、308.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(55mg、185.0μmol)およびTEA(47mg、462.4μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(60mg、215.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(75mg、616.6μmol)およびTEA(312mg、3.1mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、21%収率)を得た。実施例176の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(5mL)中の1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-アミン(50mg、308.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(55mg、185.0μmol)およびTEA(47mg、462.4μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(60mg、215.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(75mg、616.6μmol)およびTEA(312mg、3.1mmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、21%収率)を得た。実施例176の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例176:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.95(br、1H)、9.33(s、1H)、8.12(s、1H)、7.59(s、1H)、7.05(s、1H)、5.04(d、J=11.6Hz、1H)、4.28(d、J=11.6Hz、1H)、3.99(s、3H)、2.58(s、3H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 465[M+H]+であった。
方法Y5
実施例177:(R)-(3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン
ステップ1:(R)-(3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン
テトラヒドロフラン(8mL)中の方法M1の異性体2(50mg、181.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(33mg、180.7μmol)およびTEA(28mg、271.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(48mg、362.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(183mg、1.8mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(45mg、362.3μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLC精製にかけられた粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、(R)-(3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン(12.6mg、16%収率)を生じた。実施例177の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例177:(R)-(3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン
ステップ1:(R)-(3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン
テトラヒドロフラン(8mL)中の方法M1の異性体2(50mg、181.2μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(33mg、180.7μmol)およびTEA(28mg、271.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(48mg、362.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(183mg、1.8mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(45mg、362.3μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取HPLC精製にかけられた粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、(R)-(3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-イル)メタノン(12.6mg、16%収率)を生じた。実施例177の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例177:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.14(s、1H)、7.13(s、1H)、6.89(t、J=56.0Hz、1H)、6.66(br、2H)、5.59(s、1H)、5.00(d、J=12.8Hz、1H)、4.52(d、J=12.8Hz、1H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 436[M+H]+であった。
方法Z5
実施例178:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン
ジクロロメタン(500mL)中の2,6-ジクロロピリジン-4-カルバルデヒド(10g、56.8mmol)の撹拌溶液に、DAST(27.5g、170.4mmol)が窒素雰囲気下にて-78℃で添加された。得られた混合物は、25℃に温められた。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷され、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン(10g、86%収率)を得た。LC-MS:m/z
198[M+H]+であった。
実施例178:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン
ジクロロメタン(500mL)中の2,6-ジクロロピリジン-4-カルバルデヒド(10g、56.8mmol)の撹拌溶液に、DAST(27.5g、170.4mmol)が窒素雰囲気下にて-78℃で添加された。得られた混合物は、25℃に温められた。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷され、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン(10g、86%収率)を得た。LC-MS:m/z
198[M+H]+であった。
ステップ2:2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン
テトラヒドロフラン(100mL)中の1-メチルアゼチジン-3-オール(3.7g、42.1mmol)の撹拌溶液に、2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン(10g、50.5mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(9.5g、84.2mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷され、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油として2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン(9.9g、73%収率)を得た。LC-MS:m/z 249[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(100mL)中の1-メチルアゼチジン-3-オール(3.7g、42.1mmol)の撹拌溶液に、2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン(10g、50.5mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(9.5g、84.2mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷され、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油として2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン(9.9g、73%収率)を得た。LC-MS:m/z 249[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバメート
ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ-ピリジン(560mg、2.2mmol)の撹拌溶液に、カルバミン酸tert-ブチル(1.1g、9.0mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(233mg、225.2μmol)、キサントホス(260mg、450.4μmol)、およびK2CO3(1.5g、4.5mmol)が添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて85℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバメート(185mg、24%収率)を得た。LC-MS:m/z 330[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ-ピリジン(560mg、2.2mmol)の撹拌溶液に、カルバミン酸tert-ブチル(1.1g、9.0mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(233mg、225.2μmol)、キサントホス(260mg、450.4μmol)、およびK2CO3(1.5g、4.5mmol)が添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて85℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバメート(185mg、24%収率)を得た。LC-MS:m/z 330[M+H]+であった。
ステップ4:4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-アミン
ジクロロメタン(30mL)中のtert-ブチル(4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバメート(1.3g、3.9mmol)の撹拌溶液に、TFA(6mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-アミン(500mg、47%収率))を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ジクロロメタン(30mL)中のtert-ブチル(4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバメート(1.3g、3.9mmol)の撹拌溶液に、TFA(6mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-アミン(500mg、47%収率))を得た。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ステップ5:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(80mg、290.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(52mg、174.5μmol)およびN,N-ジエチルエタナミン(88mg、872.5μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-アミン(100mg、436.2μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、100mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として実施例178(28mg、17%収率)を生じた。実施例178の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(80mg、290.8μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(52mg、174.5μmol)およびN,N-ジエチルエタナミン(88mg、872.5μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-アミン(100mg、436.2μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(50mL)で急冷され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、100mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として実施例178(28mg、17%収率)を生じた。実施例178の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例178:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.65(br、1H)、7.02(s、1H)、6.68(t、J=52.0Hz、1H)、6.15(s、1H)、5.26~5.29(m、2H)、4.32(d、J=12.0Hz、1H)、4.07~4.15(m、2H)、3.66~3.84(m、3H)、3.07(s、3H)、1.86(s、3H)であった。LC-MS:m/z 532[M+H]+であった。
方法A6
実施例179:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-メチル-5-ニトロイソチアゾール
水(150mL)中の銅(16.7g、262.8mmol)の撹拌混合物に、亜硝酸ナトリウム(18.1g、262.8mmol)およびHCl(0.3mL、12M)が添加された。反応混合物は、25℃で20分間撹拌された。次に、水(100mL)およびHCl(10.9mL、12M)中の3-メチルイソチアゾール-5-アミン(10g、87.6mmol)が、25℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、赤色の固体として3-メチル-5-ニトロイソチアゾール(3.4g、27%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.11(s、1H)、2.50(s、3H)であった。
実施例179:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-メチル-5-ニトロイソチアゾール
水(150mL)中の銅(16.7g、262.8mmol)の撹拌混合物に、亜硝酸ナトリウム(18.1g、262.8mmol)およびHCl(0.3mL、12M)が添加された。反応混合物は、25℃で20分間撹拌された。次に、水(100mL)およびHCl(10.9mL、12M)中の3-メチルイソチアゾール-5-アミン(10g、87.6mmol)が、25℃で滴下して添加された。反応混合物は、25℃で3時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、赤色の固体として3-メチル-5-ニトロイソチアゾール(3.4g、27%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.11(s、1H)、2.50(s、3H)であった。
ステップ2:5-ニトロイソチアゾール-3-カルボン酸
硫酸(30mL)中の3-メチル-5-ニトロイソチアゾール(2.4g、16.6mmol)の撹拌溶液に、酸化クロム(VI)(5.0g、49.9mmol)が少しずつ添加された。反応混合物は、25℃で72時間撹拌された。反応混合物は、氷水(200mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ニトロイソチアゾール-3-カルボン酸(550mg、19%収率)を得た。LC-MS:m/z 175[M+H]+であった。
硫酸(30mL)中の3-メチル-5-ニトロイソチアゾール(2.4g、16.6mmol)の撹拌溶液に、酸化クロム(VI)(5.0g、49.9mmol)が少しずつ添加された。反応混合物は、25℃で72時間撹拌された。反応混合物は、氷水(200mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として5-ニトロイソチアゾール-3-カルボン酸(550mg、19%収率)を得た。LC-MS:m/z 175[M+H]+であった。
ステップ3:(5-ニトロイソチアゾール-3-イル)メタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の5-ニトロイソチアゾール-3-カルボン酸(550mg、3.2mmol)の撹拌溶液に、ボラン(4.7mL、4.7mmol、テトラヒドロフラン中1M)が添加された。反応混合物は、25℃で12時間撹拌された。反応混合物は、0℃におけるメタノール(5mL)で急冷された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。混合物は、水(10mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(5-ニトロイソチアゾール-3-イル)メタノール(280mg、55%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.09(s、1H)、5.75(t、J=6.3Hz、1H)、4.57(d、J=6.3Hz、2H)であった。
テトラヒドロフラン(10mL)中の5-ニトロイソチアゾール-3-カルボン酸(550mg、3.2mmol)の撹拌溶液に、ボラン(4.7mL、4.7mmol、テトラヒドロフラン中1M)が添加された。反応混合物は、25℃で12時間撹拌された。反応混合物は、0℃におけるメタノール(5mL)で急冷された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。混合物は、水(10mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(5-ニトロイソチアゾール-3-イル)メタノール(280mg、55%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.09(s、1H)、5.75(t、J=6.3Hz、1H)、4.57(d、J=6.3Hz、2H)であった。
ステップ4:5-ニトロイソチアゾール-3-カルバルデヒド
ジクロロメタン(10mL)中の(5-ニトロイソチアゾール-3-イル)メタノール(300mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(953mg、2.3mmol)が少しずつ添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として5-ニトロイソチアゾール-3-カルバルデヒド(160mg、54%収率)を得た。LC-MS:m/z 157[M-H]-であった。
ジクロロメタン(10mL)中の(5-ニトロイソチアゾール-3-イル)メタノール(300mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(953mg、2.3mmol)が少しずつ添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として5-ニトロイソチアゾール-3-カルバルデヒド(160mg、54%収率)を得た。LC-MS:m/z 157[M-H]-であった。
ステップ5:3-(ジフルオロメチル)-5-ニトロイソチアゾール
ジクロロメタン(10mL)中の5-ニトロイソチアゾール-3-カルバルデヒド(300mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、DAST(917mg、5.7mmol)が0℃で滴下して添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として、さらに精製することなく次のステップで直接使用された3-(ジフルオロメチル)-5-ニトロイソチアゾール(200mg、58%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.54(s、1H)、7.16(t、J=53.7Hz、1H)であった。
ジクロロメタン(10mL)中の5-ニトロイソチアゾール-3-カルバルデヒド(300mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、DAST(917mg、5.7mmol)が0℃で滴下して添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として、さらに精製することなく次のステップで直接使用された3-(ジフルオロメチル)-5-ニトロイソチアゾール(200mg、58%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.54(s、1H)、7.16(t、J=53.7Hz、1H)であった。
ステップ6:3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-アミン
酢酸(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)-5-ニトロイソチアゾール(200mg、1.1mmol)の撹拌混合物に、Fe(186mg、3.3mmol)が添加された。混合物は、50℃で2時間撹拌された。混合物は、酢酸エチル(10mL)で希釈され、得られた混合物は、30%水酸化アンモニウム溶液(20mL)によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-アミン(60mg、36%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:6.99(s、2H)、6.72(t、J=54.6Hz、1H)、6.31(s、1H)であった。LC-MS:m/z 151[M+H]+であった。
酢酸(5mL)中の3-(ジフルオロメチル)-5-ニトロイソチアゾール(200mg、1.1mmol)の撹拌混合物に、Fe(186mg、3.3mmol)が添加された。混合物は、50℃で2時間撹拌された。混合物は、酢酸エチル(10mL)で希釈され、得られた混合物は、30%水酸化アンモニウム溶液(20mL)によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-アミン(60mg、36%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:6.99(s、2H)、6.72(t、J=54.6Hz、1H)、6.31(s、1H)であった。LC-MS:m/z 151[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(74mg、266.4μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(40mg、133.2μmol)およびTEA(40mg、399.6μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-アミン(40mg、266.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(65mg、532.8μmol)およびTEA(270mg、2.7mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、24%収率)を得た。実施例179の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(74mg、266.4μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(40mg、133.2μmol)およびTEA(40mg、399.6μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-アミン(40mg、266.4μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(65mg、532.8μmol)およびTEA(270mg、2.7mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として(R)-2-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)イソチアゾール-5-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、24%収率)を得た。実施例179の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例179:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:11.34(s、1H)、9.34(s、1H)、7.12(s、1H)、7.08(s、1H)、6.97(t、J=54.6Hz、1H)、4.75(d、J=11.4Hz、1H)、4.28(d、J=11.4Hz、1H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 453[M+H]+であった。
方法B6
実施例180:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
アセトニトリル(60mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(5g、25.9mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(9.8g、70.7mmol)およびメチル1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(3.0g、23.6mmol)が添加された。反応混合物は、60℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4.8g、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 284[M+H]+であった。
実施例180:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
アセトニトリル(60mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(5g、25.9mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(9.8g、70.7mmol)およびメチル1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(3.0g、23.6mmol)が添加された。反応混合物は、60℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4.8g、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 284[M+H]+であった。
ステップ2:メチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(20mL)および水(10mL)中のメチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(3g、10.1mmol)の撹拌溶液に、Fe(2.8g、50.2mmol)およびNH4Cl(2.7g、50.2mmol)が添加された。混合物を、60℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてメチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(1.1g、41%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.30(s、1H)、7.92(d、J=2.7Hz、1H)、7.19(d、J=2.4Hz、1H)、3.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(20mL)および水(10mL)中のメチル2-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(3g、10.1mmol)の撹拌溶液に、Fe(2.8g、50.2mmol)およびNH4Cl(2.7g、50.2mmol)が添加された。混合物を、60℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてメチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(1.1g、41%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.30(s、1H)、7.92(d、J=2.7Hz、1H)、7.19(d、J=2.4Hz、1H)、3.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
ステップ3:メチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル2-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(55mg、216.9μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(80mg、271.1μmol)およびTEA(28mg、271.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(50mg、180.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(44mg、361.5μmol)およびTEA(183mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(15mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×15mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(70mg、35%収率)を得た。LC-MS:m/z 556[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(30mg、53.9μmol)の混合物に、臭化メチルマグネシウム(43.1μL、129.3μmol、THF中3M)が窒素下にて0℃で滴下して添加された。得られた溶液は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和NH4Cl水溶液(2mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.7mg、5%収率)を得た。実施例180の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル(R)-2-(3-クロロ-5-(2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(30mg、53.9μmol)の混合物に、臭化メチルマグネシウム(43.1μL、129.3μmol、THF中3M)が窒素下にて0℃で滴下して添加された。得られた溶液は、0℃で2時間撹拌された。反応混合物は、飽和NH4Cl水溶液(2mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×5mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.7mg、5%収率)を得た。実施例180の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例180:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.68(s、1H)、9.36(s、1H)、8.75(d、J=2.1Hz、1H)、8.49(d、J=2.1Hz、1H)、8.32(s、1H)、7.08(s、1H)、5.26(s、1H)、4.85(d、J=11.4Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.99(s、3H)、1.55(s、6H)であった。LC-MS:m/z
556[M+H]+であった。
556[M+H]+であった。
方法C6
実施例181:(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(方法Y1のステップ2、26mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、69.2μmol)およびTEA(23mg、226.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、30mg、115.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(57mg、567.3μmol)が添加された。混合物は、40℃で1.5時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(31.7mg、53%収率)を得た。
実施例181:(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(方法Y1のステップ2、26mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、69.2μmol)およびTEA(23mg、226.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、30mg、115.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(57mg、567.3μmol)が添加された。混合物は、40℃で1.5時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(31.7mg、53%収率)を得た。
実施例181:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.40(s、1H)、8.71~8.74(m、2H)、7.96(s、2H)、7.07(s、1H)、6.36(d、J=5.2Hz、1H)、4.62(d、J=10.4Hz、1H)、4.07(d、J=10.4Hz、1H)、2.05(s、3H)であった。LC-MS:m/z 516[M+H]+であった。
方法D6
実施例182:(S)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(S)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(方法Y1のステップ2、26mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、69.2μmol)およびTEA(23mg、226.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(S)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体1、30mg、115.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(57mg、567.3μmol)が添加された。混合物は、40℃で1.5時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(S)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(32.3mg、54%収率)を得た。
実施例182:(S)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(S)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(方法Y1のステップ2、26mg、115.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(21mg、69.2μmol)およびTEA(23mg、226.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(S)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体1、30mg、115.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(21mg、173.0μmol)およびTEA(57mg、567.3μmol)が添加された。混合物は、40℃で1.5時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(S)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(32.3mg、54%収率)を得た。
実施例182:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.40(s、1H)、8.69~8.73(m、2H)、7.96(s、2H)、7.21(s、1H)、6.36(d、J=5.2Hz、1H)、4.62(d、J=10.4Hz、1H)、4.06(d、J=10.4Hz、1H)、2.04(s、3H)であった。LC-MS:m/z 516[M+H]+であった。
方法E6
実施例183および184:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-((S)-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:1-(1-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン
ジオキサン(20mL)中の1-(1-(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン(方法M4のステップ4からの位置異性体、1.8g、5.7mmol)およびジフェニルメタニミン(1.1g、6.2mmol)の撹拌溶液に、Pd2(dba)3(259mg、283.8μmol)、C2CO3(4.6g、14.1mmol)、およびキサントホス(246mg、425.0μmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、90℃で3時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、濃縮された。濾過ケーキは、酢酸エチル(10mL)で洗浄された。濾液は、水(50mL)の中に注がれ、得られた溶液は、酢酸エチル(3×80mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(1-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン(850mg、36%収率)を得た。LC-MS:m/z 418[M+H]+であった。
実施例183および184:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-((S)-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:1-(1-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン
ステップ2:1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン
TFA(20mL)中の1-(1-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン(700mg、1.7mmol)の溶液が、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン(260mg、59%収率)を得た。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
TFA(20mL)中の1-(1-(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン(700mg、1.7mmol)の溶液が、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン(260mg、59%収率)を得た。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
ステップ3:1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オール
メタノール(30mL)中の1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン(165mg、651.6μmol)の撹拌混合物に、NaBH4(30mg、782.0μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、0℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オール(140mg、85%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.28(s、1H)、7.98(d、J=2.7Hz、1H)、7.37(d、J=2.7Hz、1H)、7.12(t、J=53.4Hz、1H)、6.12(b、2H)、5.34(d、J=5.7Hz、1H)、4.85~4.93(m、1H)、1.45(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
メタノール(30mL)中の1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オン(165mg、651.6μmol)の撹拌混合物に、NaBH4(30mg、782.0μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、0℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として30%石油エーテルおよび70%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オール(140mg、85%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.28(s、1H)、7.98(d、J=2.7Hz、1H)、7.37(d、J=2.7Hz、1H)、7.12(t、J=53.4Hz、1H)、6.12(b、2H)、5.34(d、J=5.7Hz、1H)、4.85~4.93(m、1H)、1.45(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
ステップ4:6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
ジクロロメタン(10mL)中の1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オール(140mg、548.5μmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(290mg、1.1mmol)およびTEA(167mg、1.7mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(170mg、79%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.29(s、1H)、7.98(d、J=2.7Hz、1H)、7.37((d、J=2.7Hz、1H)、7.10(t、J=54.6Hz、1H)、6.13(br、2H)、5.09(q、J=6.6Hz、1H)、1.49(d、J=6.3Hz、3H)、0.85(s、9H)、0.09(s、3H)、0.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 370[M+H]+であった。
ジクロロメタン(10mL)中の1-(1-(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)エタン-1-オール(140mg、548.5μmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(290mg、1.1mmol)およびTEA(167mg、1.7mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(170mg、79%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.29(s、1H)、7.98(d、J=2.7Hz、1H)、7.37((d、J=2.7Hz、1H)、7.10(t、J=54.6Hz、1H)、6.13(br、2H)、5.09(q、J=6.6Hz、1H)、1.49(d、J=6.3Hz、3H)、0.85(s、9H)、0.09(s、3H)、0.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 370[M+H]+であった。
ステップ5:(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(90mg、243.6μmol)の撹拌溶液に、TEA(37mg、365.4μmol)およびトリホスゲン(43mg、146.2μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(47mg、170.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(60mg、487.2μmol)およびTEA(246mg、2.4mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(150mg、79%収率)を得た。LC-MS:m/z 672[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(3mL)中の6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(90mg、243.6μmol)の撹拌溶液に、TEA(37mg、365.4μmol)およびトリホスゲン(43mg、146.2μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(47mg、170.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(60mg、487.2μmol)およびTEA(246mg、2.4mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(150mg、79%収率)を得た。LC-MS:m/z 672[M+H]+であった。
ステップ6:(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(150mg、223.3μmol)の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として93%ジクロロメタンおよび7%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、48%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.67(s、1H)、9.35(s、1H)、8.96(d、J=2.1Hz、1H)、8.58(d、J=2.4Hz、1H)、8.52(s、1H)、7.44(t、J=54.3Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.89~4.96(m、1H)、4.85(d、J=11.4Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.98(s、3H)、1.48(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(150mg、223.3μmol)の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で15時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として93%ジクロロメタンおよび7%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、48%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.67(s、1H)、9.35(s、1H)、8.96(d、J=2.1Hz、1H)、8.58(d、J=2.4Hz、1H)、8.52(s、1H)、7.44(t、J=54.3Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.89~4.96(m、1H)、4.85(d、J=11.4Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.98(s、3H)、1.48(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
ステップ7:(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-((S)-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、89.6μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、3×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:40mL/分、勾配:28分で15%B~15%B、波長:220/254nm、RT1(分):19.3、RT2(分):23.7、サンプル溶媒:EtOH--HPLC、注入量:0.5mL、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例183(9.1mg、18%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例184(13.2mg、26%収率)を白色の固体として得た。実施例183および184の対応する立体異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例183および184は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、カカルビノール立体中心は、相対的である(すなわち、実施例183および184の一方におけるカルビノール立体中心は、(S)であり、実施例183および184の他方におけるカルビノール立体中心は、(R)である)。
(8R)-2-クロロ-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、89.6μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、3×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:40mL/分、勾配:28分で15%B~15%B、波長:220/254nm、RT1(分):19.3、RT2(分):23.7、サンプル溶媒:EtOH--HPLC、注入量:0.5mL、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例183(9.1mg、18%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例184(13.2mg、26%収率)を白色の固体として得た。実施例183および184の対応する立体異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。実施例183および184は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、カカルビノール立体中心は、相対的である(すなわち、実施例183および184の一方におけるカルビノール立体中心は、(S)であり、実施例183および184の他方におけるカルビノール立体中心は、(R)である)。
実施例183:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.70(s、1H)、9.37(s、1H)、8.98(d、J=2.0Hz、1H)、8.60(d、J=2.0Hz、1H)、8.53(s、1H)、7.46(t、J=54.4Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.44(d、J=4.8Hz、1H)、4.92~4.96(m、1H)、4.87(d、J=11.6Hz、1H)、4.33(d、J=11.6Hz、1H)、1.99(s、3H)、1.49(d、J=6.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
実施例184:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.67(s、1H)、9.35(s、1H)、8.97(d、J=2.4Hz、1H)、(d、J=2.1Hz、1H)、8.51(s、1H)、7.44(t、J=54.0Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.40(d、J=5.1Hz、1H)、4.91~4.95(m、1H)、4.85(d、J=11.4Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.47(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 558[M+H]+であった。
方法F6
実施例185:4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-2-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ニコチン酸
ステップ1:メチル2,4,6-トリクロロニコチネート
アセトニトリル(400mL)中の2,4,6-トリクロロニコチン酸(20g、88.3mmol)の撹拌混合物に、ヨードメタン(62.6g、441.6mmol)およびDBU(40.3g、291.8mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で14時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(800mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてメチル2,4,6-トリクロロニコチネート(18.6g、84%収率)を得た。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
ステップ1:メチル2,4,6-トリクロロニコチネート
アセトニトリル(400mL)中の2,4,6-トリクロロニコチン酸(20g、88.3mmol)の撹拌混合物に、ヨードメタン(62.6g、441.6mmol)およびDBU(40.3g、291.8mmol)が0℃で添加された。反応混合物は、25℃で14時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(800mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてメチル2,4,6-トリクロロニコチネート(18.6g、84%収率)を得た。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
ステップ2:メチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4,6-ジクロロニコチネート
テトラヒドロフラン(200mL)中のtert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(7g、37.4mmol)の撹拌混合物に、メチル2,4,6-トリクロロニコチネート(9g、37.4mmol)および炭酸セシウム(24.4g、74.8mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてメチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4,6-ジクロロニコチネート(3.9g、26%収率)を得た。LC-MS:m/z 391[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(200mL)中のtert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(7g、37.4mmol)の撹拌混合物に、メチル2,4,6-トリクロロニコチネート(9g、37.4mmol)および炭酸セシウム(24.4g、74.8mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてメチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4,6-ジクロロニコチネート(3.9g、26%収率)を得た。LC-MS:m/z 391[M+H]+であった。
ステップ3:メチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)ニコチネート
ジオキサン(200mL)中のメチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4,6-ジクロロニコチネート(3.9g、9.9mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(2.7g、14.9mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(1.0g、996.8μmol)、キサントホス(1.1g、1.9mmol)、およびC2CO3(6.5g、19.9mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(200mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の油としてメチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)ニコチネート(3g、13%収率)を生じた。LC-MS:m/z 536[M+H]+であった。
ジオキサン(200mL)中のメチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4,6-ジクロロニコチネート(3.9g、9.9mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(2.7g、14.9mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(1.0g、996.8μmol)、キサントホス(1.1g、1.9mmol)、およびC2CO3(6.5g、19.9mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(200mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の油としてメチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)ニコチネート(3g、13%収率)を生じた。LC-MS:m/z 536[M+H]+であった。
ステップ4:メチル(S)-6-アミノ-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロニコチネート
メタノール(100mL)中のメチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)ニコチネート(3g、5.6mmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(583mg、8.4mmol)および酢酸ナトリウム(918mg、11.1mmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(200mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてメチル(S)-6-アミノ-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロニコチネート(1g、44%収率)を得た。LC-MS:m/z 372[M+H]+であった。
メタノール(100mL)中のメチル(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)ニコチネート(3g、5.6mmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(583mg、8.4mmol)および酢酸ナトリウム(918mg、11.1mmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(200mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてメチル(S)-6-アミノ-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロニコチネート(1g、44%収率)を得た。LC-MS:m/z 372[M+H]+であった。
ステップ5:メチル2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチネート
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(49mg、179.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(31mg、107.5μmol)およびTEA(54mg、537.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中のメチル(S)-6-アミノ-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロニコチネート(100mg、268.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(43mg、358.6μmol)およびTEA(108mg、1.1mmol)が添加された。混合物を、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてメチル2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチネート(100mg、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 674[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2mL)中の方法M1の異性体2(49mg、179.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(31mg、107.5μmol)およびTEA(54mg、537.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中のメチル(S)-6-アミノ-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロニコチネート(100mg、268.9μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(43mg、358.6μmol)およびTEA(108mg、1.1mmol)が添加された。混合物を、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてメチル2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチネート(100mg、66%収率)を得た。LC-MS:m/z 674[M+H]+であった。
ステップ6:2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチン酸
テトラヒドロフラン(2mL)中のメチル2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチネート(50mg、74μmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(6mg、148.27μmol)および水(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。反応混合物は、濃縮され、白色の固体として2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチン酸(30mg、61%収率)を得た。LC-MS:m/z 660[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(2mL)中のメチル2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチネート(50mg、74μmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(6mg、148.27μmol)および水(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。反応混合物は、濃縮され、白色の固体として2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチン酸(30mg、61%収率)を得た。LC-MS:m/z 660[M+H]+であった。
ステップ7:4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-2-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ニコチン酸
ジクロロメタン(2mL)中の2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチン酸(30mg、45μmol)の撹拌混合物に、TFA(0.4mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-2-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ニコチン酸(4.4mg、17%収率)を生じた。実施例185の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
ジクロロメタン(2mL)中の2-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)ニコチン酸(30mg、45μmol)の撹拌混合物に、TFA(0.4mL)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として4-クロロ-6-((R)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド)-2-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ニコチン酸(4.4mg、17%収率)を生じた。実施例185の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例185:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:14.88(br、1H)、9.38(s、1H)、7.95(br、2H)、7.01(s、1H)、6.46(s、1H)、5.41~5.43(m、1H)、4.53(d、J=11.6Hz、1H)、4.23(d、J=11.6Hz、1H)、3.55~3.65(m、1H)、3.28(s、3H)、2.28~2.32(m、1H)、2.15~2.16(m、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 560[M+H]+であった。
方法G6
実施例186:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(4-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-ブロモ-4-ニトロ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
アセトニトリル(20mL)中の2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロピリジン(2.80g、12.6mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(875mg、12.6mmol)およびK2CO3(3.50g、25.2mmol)が添加された。反応混合物は、50℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-ブロモ-4-ニトロ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(1.20g、35.%収率))を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.14(s、1H)、7.93(s、2H)、7.81(s、1H)であった。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
実施例186:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(4-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-ブロモ-4-ニトロ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン
アセトニトリル(20mL)中の2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロピリジン(2.80g、12.6mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(875mg、12.6mmol)およびK2CO3(3.50g、25.2mmol)が添加された。反応混合物は、50℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-ブロモ-4-ニトロ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(1.20g、35.%収率))を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.14(s、1H)、7.93(s、2H)、7.81(s、1H)であった。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
ステップ2:2-ブロモ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン
エタノール(60mL)および水(20mL)中の2-ブロモ-4-ニトロ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(1.20g、4.4mmol)の撹拌溶液に、Fe(740mg、13.2mmol)およびNH4Cl(1.17g、22.0mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、80℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、エタノールを除去した。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-ブロモ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(880mg、82%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.56(s、1H)、7.99(s、2H)、7.05(s、1H)であった。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
エタノール(60mL)および水(20mL)中の2-ブロモ-4-ニトロ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン(1.20g、4.4mmol)の撹拌溶液に、Fe(740mg、13.2mmol)およびNH4Cl(1.17g、22.0mmol)が25℃で添加された。反応混合物は、80℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、エタノールを除去した。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-ブロモ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(880mg、82%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.56(s、1H)、7.99(s、2H)、7.05(s、1H)であった。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
ステップ3:2-ブロモ-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン
テトラヒドロフラン(30mL)中の2-ブロモ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(880mg、3.6mmol)の撹拌溶液に、ヨードメタン(484mg、3.4mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(822mg、7.2mmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、濃縮され、白色の固体として2-ブロモ-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(520mg、55%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.76(s、1H)、7.85(s、2H)、7.67(s、1H)、6.83(br、1H)、2.97(d、J=5.2Hz、3H)、0.07(s、1H)であった。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(30mL)中の2-ブロモ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(880mg、3.6mmol)の撹拌溶液に、ヨードメタン(484mg、3.4mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(822mg、7.2mmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、濃縮され、白色の固体として2-ブロモ-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(520mg、55%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:8.76(s、1H)、7.85(s、2H)、7.67(s、1H)、6.83(br、1H)、2.97(d、J=5.2Hz、3H)、0.07(s、1H)であった。LC-MS:m/z 254[M+H]+であった。
ステップ4:2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン
ジオキサン(40mL)中の2-ブロモ-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(520mg、2.0mmol)およびジフェニルメタニミン(370mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(355mg、613.9μmol)、Pd2(dba)3(235mg、409.3μmol)、およびCs2CO3(2.00g、6.1mmol)が添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(160mg、22%収率)を得た。LC-MS:m/z 355[M+H]+であった。
ジオキサン(40mL)中の2-ブロモ-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(520mg、2.0mmol)およびジフェニルメタニミン(370mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、キサントホス(355mg、613.9μmol)、Pd2(dba)3(235mg、409.3μmol)、およびCs2CO3(2.00g、6.1mmol)が添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(160mg、22%収率)を得た。LC-MS:m/z 355[M+H]+であった。
ステップ5:N4-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン
メタノール(10mL)中の2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(160mg、451.4μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(62mg、892.2μmol)および酢酸ナトリウム(92mg、1.1mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてN4-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン(80mg、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.41(s、1H)、7.93(s、2H)、5.99(s、1H)、2.74(s、3H)であった。LC-MS:m/z 191[M+H]+であった。
メタノール(10mL)中の2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(160mg、451.4μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(62mg、892.2μmol)および酢酸ナトリウム(92mg、1.1mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてN4-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン(80mg、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:8.41(s、1H)、7.93(s、2H)、5.99(s、1H)、2.74(s、3H)であった。LC-MS:m/z 191[M+H]+であった。
ステップ6:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(4-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(25mg、86.7μmol)およびTEA(22mg、216μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のN4-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン(27mg、144.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.4mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35mg、289μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(4-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(10.7mg、14%収率)を生じた。実施例186の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(5mL)中の方法M1の異性体2(40mg、144.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(25mg、86.7μmol)およびTEA(22mg、216μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中のN4-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン(27mg、144.5μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(146mg、1.4mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35mg、289μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(4-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(10.7mg、14%収率)を生じた。実施例186の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例186:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.85(br、1H)、9.35(s、1H)、8.33(s、1H)、8.15(s、2H)、7.37(s、1H)、7.00~7.05(m、2H)、4.98(d、J=11.6Hz、1H)、4.24(d、J=11.6Hz、1H)、2.86(d、J=14.8Hz、3H)、1.94(s、3H)であった。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
方法H6
実施例187:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-ブロモ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン
アセトニトリル(200mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン(10.0g、42.4mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(3.2g、46.6mmol)およびK2CO3(11.7g、84.7mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-ブロモ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(2.0g、17%収率)を得た。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
実施例187:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-ブロモ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン
アセトニトリル(200mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン(10.0g、42.4mmol)の撹拌溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(3.2g、46.6mmol)およびK2CO3(11.7g、84.7mmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として3-ブロモ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(2.0g、17%収率)を得た。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
ステップ2:5-ブロモ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン
エタノール(45mL)および水(15mL)中の3-ブロモ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(1.0g、3.7mmol)の溶液に、Fe(1.0g、18.6mmol)、NH4Cl(0.8g、14.8mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、エタノールを除去した。残留物は、水(50mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(0.8g、89%収率)を得た。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
エタノール(45mL)および水(15mL)中の3-ブロモ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(1.0g、3.7mmol)の溶液に、Fe(1.0g、18.6mmol)、NH4Cl(0.8g、14.8mmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、エタノールを除去した。残留物は、水(50mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として5-ブロモ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(0.8g、89%収率)を得た。LC-MS:m/z 240[M+H]+であった。
ステップ3:N3-メチル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3,5-ジアミン
メチルアミン(4mL、水中40%)中の5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(500mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、銅(8mg、0.1mmol)が添加された。反応混合物は、100℃で4時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてN3-メチル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3,5-ジアミン(280mg、71%収率)を得た。LC-MS:m/z 191[M+H]+であった。
メチルアミン(4mL、水中40%)中の5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(500mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、銅(8mg、0.1mmol)が添加された。反応混合物は、100℃で4時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてN3-メチル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3,5-ジアミン(280mg、71%収率)を得た。LC-MS:m/z 191[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中のN3-メチル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3,5-ジアミン(42mg、217μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108μmol)およびTEA(22mg、217.4μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(48mg、173μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(220mg、2.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(53mg、434μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(23mg、31%収率)を生じた。実施例187の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(8mL)中のN3-メチル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3,5-ジアミン(42mg、217μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(32mg、108μmol)およびTEA(22mg、217.4μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(48mg、173μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(220mg、2.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(53mg、434μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(5-(メチルアミノ)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(23mg、31%収率)を生じた。実施例187の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例187:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.37(s、1H)、9.26(br、1H)、8.70(d、J=1.2Hz、1H)、8.10(d、J=2.0Hz、1H)、7.98(d、J=1.2Hz、1H)、7.57(d、J=2.0Hz、1H)、7.06(s、1H)、6.76(br、1H)、4.86(d、J=11.2Hz、1H)、4.28(d、J=11.2Hz、1H)、2.88(d、J=4.0Hz、3H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
方法I6
実施例188:(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(方法M4のステップ8と同様に調製された、30mg、81.2μmol)の撹拌溶液に、TEA(12mg、121.8μmol)およびトリホスゲン(14mg、48.7μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、15mg、57.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(20mg、162.4μmol)およびTEA(82mg、800μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25mg、45%収率)を得た。LC-MS:m/z 656[M+H]+であった。
実施例188:(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(方法M4のステップ8と同様に調製された、30mg、81.2μmol)の撹拌溶液に、TEA(12mg、121.8μmol)およびトリホスゲン(14mg、48.7μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、15mg、57.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(20mg、162.4μmol)およびTEA(82mg、800μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25mg、45%収率)を得た。LC-MS:m/z 656[M+H]+であった。
ステップ2:(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25mg、38.1μmol)の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。反応物は、25℃で15時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]のピリミジン-6-カルボキサミド(16.8mg、81%収率)を得た。トリフルオロメチル基に付着したキラル中心に関する実施例188の対応する立体異性体は、方法K3の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(8R)-N-(6-(5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(25mg、38.1μmol)の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、テトラヒドロフラン中1M)が25℃で添加された。反応物は、25℃で15時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]のピリミジン-6-カルボキサミド(16.8mg、81%収率)を得た。トリフルオロメチル基に付着したキラル中心に関する実施例188の対応する立体異性体は、方法K3の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例188:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.67(s、1H)、9.36(s、1H)、8.98(d、J=2.4Hz、1H)、8.60(d、J=2.4Hz、1H)、8.53(s、1H)、7.45(t、J=54.0Hz、1H)、6.70(d、J=4.8Hz、1H)、5.43(d、J=5.2Hz、1H)、4.92~4.98(m、1H)、4.85(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.6Hz、1H)、1.98(s、3H)、1.49(d、J=6.4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 542[M+H]+であった。
方法J6
実施例189および190:(S)-2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)中の3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-アミン(280mg、1.7mmol)の撹拌溶液に、酢酸(1mL)およびtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、557mg、1.7mmol)が添加された。反応混合物は、95℃で10時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(420mg、57%収率)を得た。LC-MS:m/z 421[M+H]+であった。
実施例189および190:(S)-2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)中の3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-アミン(280mg、1.7mmol)の撹拌溶液に、酢酸(1mL)およびtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、557mg、1.7mmol)が添加された。反応混合物は、95℃で10時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(420mg、57%収率)を得た。LC-MS:m/z 421[M+H]+であった。
ステップ2:8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(200mg、474.8μmol)の撹拌溶液に、Zn(CN)2(112mg、949.6μmol)およびPdCl2(dppf)(52mg、71.2μmol)が窒素雰囲気下で添加された。最終反応混合物は、マイクロ波放射を180℃で0.5時間照射された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル(100mg、76%収率)を得た。LC-MS:m/z 268[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中tert-ブチル2-ブロモ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(200mg、474.8μmol)の撹拌溶液に、Zn(CN)2(112mg、949.6μmol)およびPdCl2(dppf)(52mg、71.2μmol)が窒素雰囲気下で添加された。最終反応混合物は、マイクロ波放射を180℃で0.5時間照射された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル(100mg、76%収率)を得た。LC-MS:m/z 268[M+H]+であった。
ステップ3:2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(5mL)中の8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル(50mg、187.1μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、33mg、187.1μmol)の撹拌溶液に、DPPA(55mg、224.5μmol)およびTEA(95mg、935.6μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.99(s、1H)、9.51(s、2H)、8.21(d、J=2.8Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.25(t、J=54.4Hz、1H)、4.91(d、J=11.6Hz、1H)、4.35(d、J=11.6Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 439[M+H]+であった。
ジオキサン(5mL)中の8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-2-カルボニトリル(50mg、187.1μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、33mg、187.1μmol)の撹拌溶液に、DPPA(55mg、224.5μmol)およびTEA(95mg、935.6μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.99(s、1H)、9.51(s、2H)、8.21(d、J=2.8Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.25(t、J=54.4Hz、1H)、4.91(d、J=11.6Hz、1H)、4.35(d、J=11.6Hz、1H)、1.99(s、3H)であった。LC-MS:m/z 439[M+H]+であった。
ステップ4:(S)-2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、34.2μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:Lux 5μmセルロース-2、2.12*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:25分で40B~40B、254/220nm、RT1:13.242、RT2:19.844、注入量:1ml、実行回数:2にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例189(6.7mg、44%収率)を淡黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例190(6.4mg、42%収率)を淡黄色の固体として得た。実施例189および190は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
2-シアノ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、34.2μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:Lux 5μmセルロース-2、2.12*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:25分で40B~40B、254/220nm、RT1:13.242、RT2:19.844、注入量:1ml、実行回数:2にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例189(6.7mg、44%収率)を淡黄色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例190(6.4mg、42%収率)を淡黄色の固体として得た。実施例189および190は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例189:1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:9.57(s、1H)、9.48(d、J=2.4Hz、1H)、8.34(d、J=2.4Hz、1H)、7.40(s、1H)、6.96(t、J=54.3Hz、1H)、4.85(d、J=10.5Hz、1H)、4.28(d、J=10.5Hz、1H)、2.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 439[M+H]+であった。
実施例190:1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:9.57(s、1H)、9.49(d、J=2.4Hz、1H)、8.34(d、J=2.4Hz、1H)、7.40(s、1H)、6.97(t、J=54.3Hz、1H)、4.85(d、J=11.7Hz、1H)、4.29(d、J=11.7Hz、1H)、2.06(s、3H)であった。LC-MS:m/z 439[M+H]+であった。
方法K6
実施例191:(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(40mg、108.2μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(19mg、64.96μmol)およびTEA(16mg、162.4μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(20mg、75.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(109mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(26mg、216.5μmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、21%収率)を得た。LC-MS:m/z 656[M+H]+であった。
実施例191:(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(40mg、108.2μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(19mg、64.96μmol)およびTEA(16mg、162.4μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(20mg、75.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(109mg、1.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(26mg、216.5μmol)が添加された。混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、白色の固体として(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、21%収率)を得た。LC-MS:m/z 656[M+H]+であった。
ステップ2:(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、22.88μmol)の撹拌混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、テトラヒドロフラン中1M)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として100%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(4.5mg、36%収率)を得た。トリフルオロメチル基に付着したキラル中心に関する実施例191の対応する立体異性体は、方法K3の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(1mL)中の(8R)-N-(6-(4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(15mg、22.88μmol)の撹拌混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、テトラヒドロフラン中1M)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として100%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(8R)-N-(5-(ジフルオロメチル)-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(4.5mg、36%収率)を得た。トリフルオロメチル基に付着したキラル中心に関する実施例191の対応する立体異性体は、方法K3の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例191:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.65(s、1H)、9.36(s、1H)、8.95(d、J=2.4Hz、1H)、8.57(d、J=2.4Hz、1H)、8.09(s、1H)、7.41(t、J=54.4Hz、1H)、6.69(d、J=4.8Hz、1H)、5.55(d、J=5.2Hz、1H)、4.93~4.99(m、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.6Hz、1H)、1.97(s、3H)、1.48(d、J=6.4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 542[M+H]+であった。
方法L6
実施例192:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-ブロモ-6-メトキシピコリン酸
エタノール(15mL)中の3-ブロモ-6-メトキシピコリノニトリル(850mg、3.9mml)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1.60g、39.9mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で4時間撹拌された。25℃に冷却された後、得られた溶液は、水(50mL)で急冷された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として3-ブロモ-6-メトキシピコリン酸(850mg、75%収率)を得た。LC-MS:m/z 232[M+H]+であった。
実施例192:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-ブロモ-6-メトキシピコリン酸
エタノール(15mL)中の3-ブロモ-6-メトキシピコリノニトリル(850mg、3.9mml)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1.60g、39.9mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で4時間撹拌された。25℃に冷却された後、得られた溶液は、水(50mL)で急冷された。pHは、HCl(1M)で3に調整された。混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として3-ブロモ-6-メトキシピコリン酸(850mg、75%収率)を得た。LC-MS:m/z 232[M+H]+であった。
ステップ2:6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピコリン酸
ジオキサン(10mL)および水(0.05mL)中の3-ブロモ-6-メトキシピコリン酸(500mg、2.mmol)および2H-1,2,3-トリアゾール(297mg、4.3mmol)の撹拌混合物に、(1S,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジオキサン(49mg、430.9μmol)、ヨウ化銅(I)(82mg、430.9μmol)、およびCs2CO3(1.4g、4.3mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、得られた溶液は、水(50mL)で急冷された。pHは、HCl(1M)で5に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(4×80mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピコリン酸(250mg、52%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.43(s、1H)、8.17~8.20(m、1H)、8.11(s、2H)、7.14~7.16(m、1H)、3.93(s、3H)であった。LC-MS:m/z 221[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)および水(0.05mL)中の3-ブロモ-6-メトキシピコリン酸(500mg、2.mmol)および2H-1,2,3-トリアゾール(297mg、4.3mmol)の撹拌混合物に、(1S,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジオキサン(49mg、430.9μmol)、ヨウ化銅(I)(82mg、430.9μmol)、およびCs2CO3(1.4g、4.3mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、得られた溶液は、水(50mL)で急冷された。pHは、HCl(1M)で5に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル(4×80mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピコリン酸(250mg、52%収率)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.43(s、1H)、8.17~8.20(m、1H)、8.11(s、2H)、7.14~7.16(m、1H)、3.93(s、3H)であった。LC-MS:m/z 221[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート
2-メチルプロパン-2-オール(10mL)中の6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピコリン酸(500mg、2.2mmol)の撹拌溶液に、TEA(758mg、7.4mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(2.1g、7.4mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、90℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(450mg、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.59(br、1H)、8.03(s、2H)、8.01(d、J=8.8Hz、1H)、6.74(d、J=8.8Hz、1H)、3.88(s、3H)、1.28(s、9H)であった。LC-MS:m/z 292[M+H]+であった。
2-メチルプロパン-2-オール(10mL)中の6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピコリン酸(500mg、2.2mmol)の撹拌溶液に、TEA(758mg、7.4mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(2.1g、7.4mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、90℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(450mg、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.59(br、1H)、8.03(s、2H)、8.01(d、J=8.8Hz、1H)、6.74(d、J=8.8Hz、1H)、3.88(s、3H)、1.28(s、9H)であった。LC-MS:m/z 292[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(メチル)カルバメート
テトラヒドロフラン中(120mL)のtert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(メチル)カルバメート(2.3g、7.9mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(1.7g、15.7mmol)およびヨードメタン(3.3g、23.6mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(300mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×300mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(300mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(メチル)カルバメート(2g、82%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.12(s、2H)、8.09(d、J=8.7Hz、1H)、6.94(d、J=8.7Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.33(s、3H)、1.08(s、9H)であった。LC-MS:m/z 306[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン中(120mL)のtert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(メチル)カルバメート(2.3g、7.9mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(1.7g、15.7mmol)およびヨードメタン(3.3g、23.6mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(300mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×300mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(300mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(メチル)カルバメート(2g、82%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.12(s、2H)、8.09(d、J=8.7Hz、1H)、6.94(d、J=8.7Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.33(s、3H)、1.08(s、9H)であった。LC-MS:m/z 306[M+H]+であった。
ステップ5:6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-オール
1,2-ジクロロエタン(15mL)中のtert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(メチル)カルバメート(1.2g、3.9mmol)の撹拌溶液に、トリブロモボラン(11.7mL、11.7mmol、ジクロロメタン中1M)が窒素雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、60℃で1時間撹拌された。反応物は、0℃におけるメタノール(10mL)で急冷された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、真空下で濃縮され、黄色の油として6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-オール(400mg、53%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.03(s、2H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、5.86(d、J=8.4Hz、1H)、2.88(s、3H)であった。LC-MS:m/z 192[M+H]+であった。
1,2-ジクロロエタン(15mL)中のtert-ブチル(6-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(メチル)カルバメート(1.2g、3.9mmol)の撹拌溶液に、トリブロモボラン(11.7mL、11.7mmol、ジクロロメタン中1M)が窒素雰囲気下にて0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、60℃で1時間撹拌された。反応物は、0℃におけるメタノール(10mL)で急冷された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、真空下で濃縮され、黄色の油として6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-オール(400mg、53%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.03(s、2H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、5.86(d、J=8.4Hz、1H)、2.88(s、3H)であった。LC-MS:m/z 192[M+H]+であった。
ステップ6:6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イルトリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン(15mL)中の6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-オール(430mg、2.2mmol)の撹拌溶液に、TEA(682mg、6.7mmol)が添加された。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(951mg、3.3mmol)が、窒素雰囲気下にて0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イルトリフルオロメタンスルホナート(500mg、68%収率)を得た。1H
NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.25(d、J=8.1Hz、1H)、8.22(m、2H)、7.87(br、1H)、6.74(d、J=8.4Hz、1H)、2.92(d、J=4.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 324[M+H]+であった。
ジクロロメタン(15mL)中の6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-オール(430mg、2.2mmol)の撹拌溶液に、TEA(682mg、6.7mmol)が添加された。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(951mg、3.3mmol)が、窒素雰囲気下にて0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として75%石油エーテルおよび25%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イルトリフルオロメタンスルホナート(500mg、68%収率)を得た。1H
NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.25(d、J=8.1Hz、1H)、8.22(m、2H)、7.87(br、1H)、6.74(d、J=8.4Hz、1H)、2.92(d、J=4.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 324[M+H]+であった。
ステップ7:6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミン
トルエン(30mL)中の6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イルトリフルオロメタンスルホナート(650mg、2.0mmol)およびジフェニルメタニミン(728mg、4.0mmol)の撹拌混合物に、Pd(OAc)2(135mg、603μmol)、BINAP(392mg、603μmol)、およびCs2CO3(1.3g、4.0mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×80mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミン(610mg、68%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.09(s、2H)、7.81(d、J=8.1Hz、1H)、7.66~7.74(m、3H)、7.48~7.60(m、3H)、7.34~7.36(m、3H)、7.18~7.22(m、2H)、6.06(d、J=8.1Hz、1H)、2.75(d、J=4.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 355[M+H]+であった。
トルエン(30mL)中の6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イルトリフルオロメタンスルホナート(650mg、2.0mmol)およびジフェニルメタニミン(728mg、4.0mmol)の撹拌混合物に、Pd(OAc)2(135mg、603μmol)、BINAP(392mg、603μmol)、およびCs2CO3(1.3g、4.0mmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(50mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×80mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として20%石油エーテルおよび80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミン(610mg、68%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.09(s、2H)、7.81(d、J=8.1Hz、1H)、7.66~7.74(m、3H)、7.48~7.60(m、3H)、7.34~7.36(m、3H)、7.18~7.22(m、2H)、6.06(d、J=8.1Hz、1H)、2.75(d、J=4.8Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 355[M+H]+であった。
ステップ8:N2-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン
メタノール中(8mL)の6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミン(300mg、846.5μmol)の撹拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(117mg、1.6mmol)および酢酸ナトリウム(173mg、2.1mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、黄色の固体としてN2-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(120mg、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.97(s、2H)、7.57(d、J=8.4Hz、1H)、6.74~6.78(m、1H)、5.95(br、2H)、5.75(d、J=8.4Hz、1H)、2.85(d、J=4.4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 191[M+H]+であった。
メタノール中(8mL)の6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-N-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミン(300mg、846.5μmol)の撹拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(117mg、1.6mmol)および酢酸ナトリウム(173mg、2.1mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、黄色の固体としてN2-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(120mg、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.97(s、2H)、7.57(d、J=8.4Hz、1H)、6.74~6.78(m、1H)、5.95(br、2H)、5.75(d、J=8.4Hz、1H)、2.85(d、J=4.4Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 191[M+H]+であった。
ステップ9:(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中のN2-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(60mg、315.4μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(56mg、189.2μmol)およびTEA(47mg、473.7μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(80mg、252.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(319mg、3.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(77mg、630.9μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(27.8mg、17%収率)を得た。実施例192の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(5mL)中のN2-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(60mg、315.4μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(56mg、189.2μmol)およびTEA(47mg、473.7μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(80mg、252.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(319mg、3.1mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(77mg、630.9μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として(R)-2-クロロ-8-メチル-N-(6-(メチルアミノ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(27.8mg、17%収率)を得た。実施例192の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例192:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.39(br、1H)、9.34(s、1H)、8.13(s、2H)、8.00(d、J=8.4Hz、1H)、7.26~7.29(m、2H)、7.05(s、1H)、5.05(d、J=11.6Hz、1H)、4.27(d、J=11.6Hz、1H)、3.01(d、J=4.8Hz、3H)、1.96(s、3H)であった。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
方法M6
実施例193:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
ステップ1:2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-アミン
酢酸(160mL)中の2-ブロモピリジン-4-アミン(50.0g、289.0mmol)および酢酸ナトリウム(78.6g、578.0mmol)の撹拌溶液に、一塩化ヨウ素(46.9g、289.0mmol)が添加された。反応混合物は、75℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(2×1000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-アミン(28.0g、32%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.90(d、J=5.4Hz、1H)、6.50(d、J=5.4Hz、1H)、4.94(br、2H)であった。LC-MS:m/z 299[M+H]+であった。
実施例193:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
ステップ1:2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-アミン
酢酸(160mL)中の2-ブロモピリジン-4-アミン(50.0g、289.0mmol)および酢酸ナトリウム(78.6g、578.0mmol)の撹拌溶液に、一塩化ヨウ素(46.9g、289.0mmol)が添加された。反応混合物は、75℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(2×1000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-アミン(28.0g、32%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.90(d、J=5.4Hz、1H)、6.50(d、J=5.4Hz、1H)、4.94(br、2H)であった。LC-MS:m/z 299[M+H]+であった。
ステップ2:N-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパンアミド
アセトニトリル(190mL)中の2-ブロモ-3-ヨード-ピリジン-4-アミン(20.0g、66.9mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(56.3g、200.7mmol)、および1-メチルイミダゾール(27.4g、334.5mmol)の溶液に、3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸(9.5g、66.9mmol)が添加された。反応混合物は、50℃で16時間撹拌された。反応溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(1000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパンアミド(5.5g、19%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.22~8.32(m、2H)、8.17(br、1H)、3.25~3.41(m、1H)、1.57(d、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 423[M+H]+であった。
アセトニトリル(190mL)中の2-ブロモ-3-ヨード-ピリジン-4-アミン(20.0g、66.9mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(56.3g、200.7mmol)、および1-メチルイミダゾール(27.4g、334.5mmol)の溶液に、3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸(9.5g、66.9mmol)が添加された。反応混合物は、50℃で16時間撹拌された。反応溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(1000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてN-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパンアミド(5.5g、19%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.22~8.32(m、2H)、8.17(br、1H)、3.25~3.41(m、1H)、1.57(d、J=7.2Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 423[M+H]+であった。
ステップ3:N-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のN-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパンアミド(5.0g、12.1mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(520mg、13.4mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(2.8g、14mmol)が、反応混合物の中に添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、氷/水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてN-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(5.2g、77%収率)を得た。LC-MS:m/z 543[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のN-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパンアミド(5.0g、12.1mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(520mg、13.4mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。次いで、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(2.8g、14mmol)が、反応混合物の中に添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、氷/水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてN-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(5.2g、77%収率)を得た。LC-MS:m/z 543[M+H]+であった。
ステップ4:N-(2-シアノ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド
1-メチル-2-ピロリドン(30mL)中のN-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(1.5g、2.7mmol)の撹拌溶液に、シアン化銅(I)(517mg、5.5mmol)が添加された。反応混合物は、90℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(600mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてN-(2-シアノ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(1.0g、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.55~8.57(m、1H)、7.03~7.08(m、2H)、6.80~6.88(m、3H)、5.67(d、J=14.1Hz、1H)、3.96(d、J=14.4Hz、1H)、3.82(s、3H)、2.63~2.73(m、1H)、1.50(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 490[M+H]+であった。
1-メチル-2-ピロリドン(30mL)中のN-(2-ブロモ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(1.5g、2.7mmol)の撹拌溶液に、シアン化銅(I)(517mg、5.5mmol)が添加された。反応混合物は、90℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(600mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてN-(2-シアノ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(1.0g、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.55~8.57(m、1H)、7.03~7.08(m、2H)、6.80~6.88(m、3H)、5.67(d、J=14.1Hz、1H)、3.96(d、J=14.4Hz、1H)、3.82(s、3H)、2.63~2.73(m、1H)、1.50(d、J=6.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 490[M+H]+であった。
ステップ5:1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル
テトラヒドロフラン(5mL)およびアセトン(5mL)中のN-(2-シアノ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(500mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(660mg、5.1mmol)およびトリス(2-フェニルピリジン)イリジウム(6mg、10.2μmol)が添加された。反応混合物は、450nmのLEDで照射されて25℃で12時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル(60mg、16%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.54(d、J=5.4Hz、1H)、7.18(d、J=5.7Hz、2H)、6.84~6.93(m、3H)、5.09(d、J=15.6Hz、1H)、4.74(d、J=15.3Hz、1H)、3.81(s、3H)、1.9 (s、3H)であった。LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)およびアセトン(5mL)中のN-(2-シアノ-3-ヨードピリジン-4-イル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-メチルプロパンアミド(500mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(660mg、5.1mmol)およびトリス(2-フェニルピリジン)イリジウム(6mg、10.2μmol)が添加された。反応混合物は、450nmのLEDで照射されて25℃で12時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル(60mg、16%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.54(d、J=5.4Hz、1H)、7.18(d、J=5.7Hz、2H)、6.84~6.93(m、3H)、5.09(d、J=15.6Hz、1H)、4.74(d、J=15.3Hz、1H)、3.81(s、3H)、1.9 (s、3H)であった。LC-MS:m/z 362[M+H]+であった。
ステップ6:1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボキサミド
ジメチルスルホキシド(10mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル(670mg、1.8mmol)およびK2CO3(512mg、3.7mmol)の撹拌混合物に、過酸化水素(630mg、5.5mmol、水中30%)が添加された。反応混合物は、60℃で0.5時間撹拌された。反応混合物は、氷/水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボキサミド(600mg、85%収率)を得た。LC-MS:m/z 380[M+H]+であった。
ジメチルスルホキシド(10mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル(670mg、1.8mmol)およびK2CO3(512mg、3.7mmol)の撹拌混合物に、過酸化水素(630mg、5.5mmol、水中30%)が添加された。反応混合物は、60℃で0.5時間撹拌された。反応混合物は、氷/水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボキサミド(600mg、85%収率)を得た。LC-MS:m/z 380[M+H]+であった。
ステップ7:4-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-オン
エタノール(20mL)および水(10mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボキサミド(600mg、1.9mmol)の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム(253mg、6.3mmol)および次亜塩素酸ナトリウム(6.05g、7.91mmol、水中10%)が添加された。反応混合物は、70℃で15時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、エタノールを除去した。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として4-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-オン(400mg、72%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.97(d、J=5.7Hz、1H)、7.18(d、J=8.7Hz、2H)、6.88(d、J=8.7Hz、2H)、6.29(d、J=5.4Hz、1H)、5.00(d、J=15.6Hz、1H)、4.97(br、2H)、4.69(d、J=15.6Hz、1H)、3.80(s、3H)、1.77(s、3H)であった。LC-MS:m/z 352[M+H]+であった。
エタノール(20mL)および水(10mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボキサミド(600mg、1.9mmol)の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム(253mg、6.3mmol)および次亜塩素酸ナトリウム(6.05g、7.91mmol、水中10%)が添加された。反応混合物は、70℃で15時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、エタノールを除去した。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として4-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-オン(400mg、72%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.97(d、J=5.7Hz、1H)、7.18(d、J=8.7Hz、2H)、6.88(d、J=8.7Hz、2H)、6.29(d、J=5.4Hz、1H)、5.00(d、J=15.6Hz、1H)、4.97(br、2H)、4.69(d、J=15.6Hz、1H)、3.80(s、3H)、1.77(s、3H)であった。LC-MS:m/z 352[M+H]+であった。
ステップ8:1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン
テトラヒドロフラン(10mL)中の4-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-オン(400mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、ボラン(テトラヒドロフラン中1N、20mL)が25℃で添加された。混合物は、50℃で15時間撹拌された。反応混合物は、メタノール(50mL)で急冷された。得られた溶液は、濃縮された。残留物は、HCl(20mL、1M)中で溶解された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、黄色の油として1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン(160mg、41%収率)を得た。LC-MS:m/z 338[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(10mL)中の4-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-オン(400mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、ボラン(テトラヒドロフラン中1N、20mL)が25℃で添加された。混合物は、50℃で15時間撹拌された。反応混合物は、メタノール(50mL)で急冷された。得られた溶液は、濃縮された。残留物は、HCl(20mL、1M)中で溶解された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(60mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、黄色の油として1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン(160mg、41%収率)を得た。LC-MS:m/z 338[M+H]+であった。
ステップ9:7-(4-メトキシベンジル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン
ジクロロメタン(30mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン(160mg、474.3μmol)の撹拌溶液に、1-ブロモプロパン-2-オン(1.95g、14.2mmol)が25℃で添加された。混合物は、25℃で4時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%酢酸エチルおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として7-(4-メトキシベンジル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン(70mg、39%収率)を得た。LC-MS:m/z 376[M+H]+であった。
ジクロロメタン(30mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン(160mg、474.3μmol)の撹拌溶液に、1-ブロモプロパン-2-オン(1.95g、14.2mmol)が25℃で添加された。混合物は、25℃で4時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%酢酸エチルおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として7-(4-メトキシベンジル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン(70mg、39%収率)を得た。LC-MS:m/z 376[M+H]+であった。
ステップ10:2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン
TFA(5mL)中の7-(4-メトキシベンジル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン(70mg、186.4μmol)の混合物が、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製された。収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、灰白色の固体として2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン(15mg、31%収率)を得た。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
TFA(5mL)中の7-(4-メトキシベンジル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン(70mg、186.4μmol)の混合物が、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製された。収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、灰白色の固体として2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン(15mg、31%収率)を得た。LC-MS:m/z 256[M+H]+であった。
ステップ11:N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、14mg、70.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(10mg、35.2μmol)およびTEA(9mg、88.1μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン(15mg、58.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(59mg、587.7μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(14mg、117.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド(11.4mg、40%収率)を生じた。
テトラヒドロフラン(5mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、14mg、70.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(10mg、35.2μmol)およびTEA(9mg、88.1μmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン(15mg、58.7μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(59mg、587.7μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(14mg、117.5μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で急冷され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,9-ジメチル-9-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド(11.4mg、40%収率)を生じた。
実施例193:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.50(br、1H)、8.76(d、J=2.4Hz、1H)、8.49(d、J=2.4Hz、1H)、8.48(s、1H)、8.17(s、2H)、7.66~7.71(m、2H)、4.70(d、J=11.6Hz、1H)、4.19(d、J=11.6Hz、1H)、2.32(s、3H)、1.90(s、3H)であった。LC-MS:m/z 477[M+H]+であった。
方法N6
実施例194および195:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)中の3-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(56mg、511.9μmol)の撹拌溶液に、酢酸(1mL)およびtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、165mg、511.9μmol)が添加された。反応混合物は、120℃で12時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(109mg、57%収率)を得た。LC-MS:m/z 371[M+H]+であった。
実施例194および195:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:tert-ブチル2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)中の3-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(56mg、511.9μmol)の撹拌溶液に、酢酸(1mL)およびtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、165mg、511.9μmol)が添加された。反応混合物は、120℃で12時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてtert-ブチル2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(109mg、57%収率)を得た。LC-MS:m/z 371[M+H]+であった。
ステップ2:2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(102mg、275.4μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(60mg、81%収率)を得た。LC-MS:m/z 271[M+H]+であった。
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(102mg、275.4μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(60mg、81%収率)を得た。LC-MS:m/z 271[M+H]+であった。
ステップ3:N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(5mL)中の2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、185μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、48mg、277.5μmol)の撹拌溶液に、DPPA(101mg、370μmol)およびTEA(94mg、925.1μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却した。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(32mg、35%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.86(br、1H)、9.51(d、J=2.4Hz、1H)、9.23(s、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.3Hz、1H)、6.74(s、1H)、4.84(d、J=11.4Hz、1H)、4.29(d、J=11.4Hz、1H)、2.84(q、J=7.8Hz、2H)、2.01(s、3H)、1.30(t、J=7.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 442[M+H]+であった。
ジオキサン(5mL)中の2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(50mg、185μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、48mg、277.5μmol)の撹拌溶液に、DPPA(101mg、370μmol)およびTEA(94mg、925.1μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却した。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(32mg、35%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.86(br、1H)、9.51(d、J=2.4Hz、1H)、9.23(s、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.3Hz、1H)、6.74(s、1H)、4.84(d、J=11.4Hz、1H)、4.29(d、J=11.4Hz、1H)、2.84(q、J=7.8Hz、2H)、2.01(s、3H)、1.30(t、J=7.5Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 442[M+H]+であった。
ステップ4:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、68.0μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.1%FA)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:36分で5B~5B、220/254nm、RT1:35.529、RT2:43.483、注入量:0.7ml、実行回数:4にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例194(2.3mg、3%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例195(2.4mg、3%収率)を白色の固体として得た。実施例194および195は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-2-エチル-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(30mg、68.0μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.1%FA)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:36分で5B~5B、220/254nm、RT1:35.529、RT2:43.483、注入量:0.7ml、実行回数:4にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例194(2.3mg、3%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例195(2.4mg、3%収率)を白色の固体として得た。実施例194および195は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例194:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.43(s、1H)、9.26(s、1H)、8.20(s、1H)、7.20(t、J=54.4Hz、1H)、6.72(s、1H)、4.82(d、J=11.6Hz、1H)、4.27(d、J=11.6Hz、1H)、2.83(q、J=7.6Hz、2H)、2.00(s、3H)、1.30(t、J=7.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 442[M+H]+であった。
実施例195:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.42(s、1H)、9.26(s、1H)、8.20(s、1H)、7.19(t、J=54.8Hz、1H)、6.72(s、1H)、4.82(d、J=11.6Hz、1H)、4.27(d、J=11.6Hz、1H)、2.81(q、J=7.2Hz、2H)、2.00(s、3H)、1.30(t、J=7.6Hz、3H)であった。LC-MS:m/z 442[M+H]+であった。
方法O6
実施例196および197:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:5,5,5-トリフルオロ-3-オキソペンタンニトリル
テトラヒドロフラン(120mL)中の2-シアノ酢酸(3.5g、40.9mmol)および2,2’-ビピリジン(32mg、204.8μmol)の撹拌溶液に、n-BuLi(32.8mL、82.0mmol、2.5Mテトラヒドロフラン中)が窒素雰囲気下にて-78℃で滴下して添加された。反応混合物は、-10℃で15分間撹拌された。この混合物に、次いで、3,3,3-トリフルオロプロパノイルクロリド(3.1g、20.4mmol)が-78℃で滴下して添加された。反応混合物は、-78℃で3時間撹拌された。反応混合物は、-78℃における水(400mL)で急冷された。この溶液に、HCl(50mL、1M)が添加された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として5,5,5-トリフルオロ-3-オキソペンタンニトリル(2.2g、67%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:3.66(s、2H)、3.48(q、J=9.9Hz、2H)であった。LC-MS:m/z 152[M+H]+であった。
実施例196および197:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:5,5,5-トリフルオロ-3-オキソペンタンニトリル
テトラヒドロフラン(120mL)中の2-シアノ酢酸(3.5g、40.9mmol)および2,2’-ビピリジン(32mg、204.8μmol)の撹拌溶液に、n-BuLi(32.8mL、82.0mmol、2.5Mテトラヒドロフラン中)が窒素雰囲気下にて-78℃で滴下して添加された。反応混合物は、-10℃で15分間撹拌された。この混合物に、次いで、3,3,3-トリフルオロプロパノイルクロリド(3.1g、20.4mmol)が-78℃で滴下して添加された。反応混合物は、-78℃で3時間撹拌された。反応混合物は、-78℃における水(400mL)で急冷された。この溶液に、HCl(50mL、1M)が添加された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、83%石油エーテルおよび17%酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として5,5,5-トリフルオロ-3-オキソペンタンニトリル(2.2g、67%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:3.66(s、2H)、3.48(q、J=9.9Hz、2H)であった。LC-MS:m/z 152[M+H]+であった。
ステップ2:3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-アミン
エタノール(10mL)中の5,5,5-トリフルオロ-3-オキソペンタンニトリル(500mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(497mg、9.9mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(260mg、43%収率)を得た。LC-MS:m/z
166[M+H]+であった。
エタノール(10mL)中の5,5,5-トリフルオロ-3-オキソペンタンニトリル(500mg、3.3mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(497mg、9.9mmol)が添加された。反応混合物は、80℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(260mg、43%収率)を得た。LC-MS:m/z
166[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(10mL)中の3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(200mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(1mL)およびtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、558mg、1.2mmol)が添加された。反応混合物は、100℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体としてtert-ブチル8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(380mg、70%収率)を得た。LC-MS:m/z 425[M+H]+であった。
トルエン(10mL)中の3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(200mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(1mL)およびtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、558mg、1.2mmol)が添加された。反応混合物は、100℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体としてtert-ブチル8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(380mg、70%収率)を得た。LC-MS:m/z 425[M+H]+であった。
ステップ4:8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(300mg、706.9μmol)の撹拌溶液に、TFA(2.5mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として99%ジクロロメタンおよび1%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(220mg、91%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.35(s、1H)、6.72(s、1H)、5.91(br、1H)、3.81~3.92(m、3H)、3.58(d、J=11.7Hz、1H)、1.84(s、3H)であった。LC-MS:m/z 325[M+H]+であった。
ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(300mg、706.9μmol)の撹拌溶液に、TFA(2.5mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として99%ジクロロメタンおよび1%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(220mg、91%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.35(s、1H)、6.72(s、1H)、5.91(br、1H)、3.81~3.92(m、3H)、3.58(d、J=11.7Hz、1H)、1.84(s、3H)であった。LC-MS:m/z 325[M+H]+であった。
ステップ5:N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(6mL)中の8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジンの撹拌溶液に、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、54mg、308.4μmol)、TEA(156mg、1.5mmol)、およびDPPA(102mg、370μmol)が25℃で添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、39%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.90(br、1H)、9.50(d、J=2.4Hz、1H)、9.33(s、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.4Hz、1H)、6.92(s、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.6Hz、1H)、3.97(q、J=11.2Hz、2H)、2.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 496[M+H]+であった。
ジオキサン(6mL)中の8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジンの撹拌溶液に、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、54mg、308.4μmol)、TEA(156mg、1.5mmol)、およびDPPA(102mg、370μmol)が25℃で添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却され、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、39%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.90(br、1H)、9.50(d、J=2.4Hz、1H)、9.33(s、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(t、J=54.4Hz、1H)、6.92(s、1H)、4.86(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.6Hz、1H)、3.97(q、J=11.2Hz、2H)、2.01(s、3H)であった。LC-MS:m/z 496[M+H]+であった。
ステップ6:(S)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、100.9μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRALPAK IH、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:19分で20B~20B、220/254nm、RT1:10.496、RT2:12.863、注入量:0.5ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例196(11mg、23%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例197(15mg、30%収率)を白色の固体として得た。実施例196および197は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、100.9μmol)が、キラルHPLC精製、すなわち、カラム:CHIRALPAK IH、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:19分で20B~20B、220/254nm、RT1:10.496、RT2:12.863、注入量:0.5ml、実行回数:5にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例196(11mg、23%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例197(15mg、30%収率)を白色の固体として得た。実施例196および197は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例196:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.91(br、1H)、9.52(d、J=2.4Hz、1H)、9.33(s、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.25(t、J=54.3Hz、1H)、6.92(s、1H)、4.87(d、J=11.7Hz、1H)、4.32(d、J=11.7Hz、1H)、3.97(q、J=11.4Hz、2H)、2.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 496[M+H]+であった。
実施例197:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.91(br、1H)、9.52(d、J=2.4Hz、1H)、9.33(s、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.25(t、J=54.3Hz、1H)、6.92(s、1H)、4.87(d、J=11.7Hz、1H)、4.32(d、J=11.7Hz、1H)、3.97(q、J=11.4Hz、2H)、2.02(s、3H)であった。LC-MS:m/z 496[M+H]+であった。
方法P6
実施例198:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
メタノール(0.5mL)中の(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(実施例133、9mg、16.4μmol)の撹拌溶液に、酢酸(5μL)およびホルムアルデヒド(4μL、19μmol、水中40%)が0℃で添加された。混合物は、0℃で10分間撹拌された。次いで、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(3mg、41μmol)が、0℃で添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として、(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(4.1mg、44%収率)を生じた。トリフルオロメチル基に付着したキラル中心に関する実施例198の対応するエピマーは、実施例133のエピマーを使用して同様に調製されることができる。
実施例198:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
メタノール(0.5mL)中の(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(実施例133、9mg、16.4μmol)の撹拌溶液に、酢酸(5μL)およびホルムアルデヒド(4μL、19μmol、水中40%)が0℃で添加された。混合物は、0℃で10分間撹拌された。次いで、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(3mg、41μmol)が、0℃で添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として、(R)-2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(4.1mg、44%収率)を生じた。トリフルオロメチル基に付着したキラル中心に関する実施例198の対応するエピマーは、実施例133のエピマーを使用して同様に調製されることができる。
実施例198:1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:9.41(s、1H)、7.51(d、J=1.2Hz、1H)、6.76(s、1H)、6.66(t、J=72.4Hz、1H)、6.21(d、J=1.6Hz、1H)、5.53(s、1H)、4.67(d、J=10.8Hz、1H)、4.11(d、J=10.8Hz、1H)、3.30~3.77(m、1H)、2.91~3.32(m、3H)、2.71(s、3H)、2.43~2.54(m、1H)、2.06~2.23(m、1H)、2.08(s、3H)であった。LC-MS:m/z 562[M+H]+であった。
方法Q6
実施例199および200:(S)-2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
酢酸(250mL)中の5-アミノ-1H-ピラゾール-3-オール(10.0g、100.9mmol)の撹拌混合物に、イソベンゾフラン-1,3-ジオン(15.0g、101.3mmol)が25℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、130℃で1時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。沈殿した固体は、収集され、黄色の固体として2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(18.6g、82%収率)を生じた。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
実施例199および200:(S)-2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
酢酸(250mL)中の5-アミノ-1H-ピラゾール-3-オール(10.0g、100.9mmol)の撹拌混合物に、イソベンゾフラン-1,3-ジオン(15.0g、101.3mmol)が25℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、130℃で1時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。沈殿した固体は、収集され、黄色の固体として2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(18.6g、82%収率)を生じた。LC-MS:m/z 230[M+H]+であった。
ステップ2:5-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-3-アミン
N,N-ジメチルホルムアミド(90mL)および水(20mL)中の2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(9g、39.3mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(25.6g、78.5mmol)およびナトリウム2-クロロ-2,2-ジフルオロアセタート(14.1g、92.5mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、110℃で22時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で急冷された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として65%石油エーテルおよび35%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-3-アミン(1.0g、6%収率)を得た。LC-MS:m/z
150[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(90mL)および水(20mL)中の2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(9g、39.3mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(25.6g、78.5mmol)およびナトリウム2-クロロ-2,2-ジフルオロアセタート(14.1g、92.5mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、110℃で22時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で急冷された。得られた混合物は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として65%石油エーテルおよび35%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-3-アミン(1.0g、6%収率)を得た。LC-MS:m/z
150[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル2-(ジフルオロメトキシ)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(20mL)中の5-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-3-アミン(200mg、1.3mmol)の撹拌溶液に、酢酸(2mL)およびtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法K1のステップ8、418mg、1.3mmol)が添加された。反応混合物は、95℃で12時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として65%石油エーテルおよび35%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-(ジフルオロメトキシ)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(247mg、46%収率)を得た。LC-MS:m/z 409[M+H]+であった。
ステップ4:2-(ジフルオロメトキシ)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル2-(ジフルオロメトキシ)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(247mg、604.9μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として2-(ジフルオロメトキシ)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(187mg、92%収率)を得た。LC-MS:m/z 309[M+H]+であった。
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル2-(ジフルオロメトキシ)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(247mg、604.9μmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(30mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として2-(ジフルオロメトキシ)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(187mg、92%収率)を得た。LC-MS:m/z 309[M+H]+であった。
ステップ5:2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(5mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(103mg、334.2μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(方法Q2のステップ8、70mg、401.0μmol)の撹拌溶液に、DPPA(138mg、501.3μmol)およびTEA(169mg、1.7mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(24mg、15%収率)を得た。LC-MS:m/z 480[M+H]+であった。
ステップ6:(S)-2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(24mg、50.0μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:15分で20%B~20%B、波長:220/254nm、RT1(分):10.623、RT2(分):13.043、サンプル溶媒:EtOH--HPLC、注入量:1mL、実行回数:2にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例199(6.4mg、4%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例200(6.1mg、4%収率)を白色の固体として得た。実施例199および200は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
2-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(24mg、50.0μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRAL ARTセルロース-SB、2*25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:15分で20%B~20%B、波長:220/254nm、RT1(分):10.623、RT2(分):13.043、サンプル溶媒:EtOH--HPLC、注入量:1mL、実行回数:2にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例199(6.4mg、4%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例200(6.1mg、4%収率)を白色の固体として得た。実施例199および200は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例199:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.91(s、1H)、9.50(s、1H)、9.31(s、1H)、8.21(s、1H)、7.54(t、J=72.6Hz、1H)、7.24(t、J=54.0Hz、1H)、6.67(s、1H)、4.86(d、J=11.4Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 480[M+H]+であった。
実施例200:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.90(s、1H)、9.50(s、1H)、9.30(s、1H)、8.21(s、1H)、7.54(t、J=72.9Hz、1H)、7.24(t、J=54.0Hz、1H)、6.65(s、1H)、4.86(d、J=11.4Hz、1H)、4.30(d、J=11.4Hz、1H)、1.97(s、3H)であった。LC-MS:m/z 480[M+H]+であった。
方法R6
実施例201:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(140mL)中のtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法T4のステップ3、7.1g、19mmol)の溶液に、NaH(1.5g、39mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。混合物に、クロロトリエチルシラン(4.4g、29mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7g、59%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.24~7.39(m、5H)、4.57(s、2H)、4.22~4.28(m、1H)、3.64~3.69(m、1H)、3.55~3.59(m、1H)、3.38~3.41(m、1H)、3.18~3.23(m、1H)、1.37(s、9H)、0.86(t、J=8.0Hz、9H)、0.50~0.64(m、6H)であった。LC-MS:m/z 476[M+H]+であった。
実施例201:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(140mL)中のtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(方法T4のステップ3、7.1g、19mmol)の溶液に、NaH(1.5g、39mmol、鉱油中60%)が0℃で添加された。反応混合物は、0℃で0.5時間撹拌された。混合物に、クロロトリエチルシラン(4.4g、29mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(200mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として70%石油エーテルおよび30%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7g、59%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.24~7.39(m、5H)、4.57(s、2H)、4.22~4.28(m、1H)、3.64~3.69(m、1H)、3.55~3.59(m、1H)、3.38~3.41(m、1H)、3.18~3.23(m、1H)、1.37(s、9H)、0.86(t、J=8.0Hz、9H)、0.50~0.64(m、6H)であった。LC-MS:m/z 476[M+H]+であった。
ステップ2:tert-ブチル4-ヒドロキシ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
メタノール(240mL)中のtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(12g、25.2mmol)の溶液に、Pd(OH)2/C(6g、20%)が添加された。反応混合物は、水素雰囲気下にて25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-ヒドロキシ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7g、72%収率)を得た。LC-MS:m/z 386[M+H]+であった。
メタノール(240mL)中のtert-ブチル4-(ベンジルオキシ)-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(12g、25.2mmol)の溶液に、Pd(OH)2/C(6g、20%)が添加された。反応混合物は、水素雰囲気下にて25℃で16時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として4-ヒドロキシ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7g、72%収率)を得た。LC-MS:m/z 386[M+H]+であった。
ステップ3:tert-ブチル4-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(100mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6g、15.5mmol)の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(33g、77.8mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル4-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、26%収率)を得た。LC-MS:m/z 384[M+H]+であった。
ジクロロメタン(100mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6g、15.5mmol)の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(33g、77.8mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル4-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、26%収率)を得た。LC-MS:m/z 384[M+H]+であった。
ステップ4:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-((トリエチルシリル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DMF-DMA(30mL)中のtert-ブチル4-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、4.2mmol)の溶液が、35℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた溶液は、真空下で濃縮され、黄色の油として、さらに精製することなく直接使用されたtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-((トリエチルシリル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 439[M+H]+であった。
DMF-DMA(30mL)中のtert-ブチル4-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、4.2mmol)の溶液が、35℃で3時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた溶液は、真空下で濃縮され、黄色の油として、さらに精製することなく直接使用されたtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-((トリエチルシリル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、粗製)を生じた。LC-MS:m/z 439[M+H]+であった。
ステップ5:tert-ブチル2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(30mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-((トリエチルシリル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、3.6mmol)の溶液に、3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(420mg、3.6mmol)および酢酸(3mL)が添加された。得られた混合物は、95℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(200mg、11%収率)を得た。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
トルエン(30mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソ-4-((トリエチルシリル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、3.6mmol)の溶液に、3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(420mg、3.6mmol)および酢酸(3mL)が添加された。得られた混合物は、95℃で16時間撹拌された。混合物は、25℃に冷却された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として80%石油エーテルおよび20%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(200mg、11%収率)を得た。LC-MS:m/z 493[M+H]+であった。
ステップ6:2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン
酢酸エチル(4mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(200mg、405μmol)の溶液に、HCl(2mL、酢酸エチル中4.0M)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-のピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(66mg、41%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.33(s、1H)、6.73(s、1H)、4.06~4.14(m、1H)、3.70~3.75(m、1H)、0.86(t、J=7.8Hz、9H)、0.37~0.46(m、6H)であった。LC-MS:m/z 393[M+H]+であった。
酢酸エチル(4mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(200mg、405μmol)の溶液に、HCl(2mL、酢酸エチル中4.0M)が添加された。得られた混合物は、25℃で16時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-のピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(66mg、41%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.33(s、1H)、6.73(s、1H)、4.06~4.14(m、1H)、3.70~3.75(m、1H)、0.86(t、J=7.8Hz、9H)、0.37~0.46(m、6H)であった。LC-MS:m/z 393[M+H]+であった。
ステップ7:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、34mg、175μmol)の溶液に、トリホスゲン(21mg、70μmol)およびTEA(18mg、175μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]テトラヒドロフラン(1mL)中のピリミジン(46mg、117μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(118mg、1.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(29mg、234μmol)が添加された。混合物は、40℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(36mg、40%収率)を得た。LC-MS:m/z 614[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-クロロ-6-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(方法A1のステップ2、34mg、175μmol)の溶液に、トリホスゲン(21mg、70μmol)およびTEA(18mg、175μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、2-クロロ-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]テトラヒドロフラン(1mL)中のピリミジン(46mg、117μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(118mg、1.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(29mg、234μmol)が添加された。混合物は、40℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(36mg、40%収率)を得た。LC-MS:m/z 614[M+H]+であった。
ステップ8:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(36mg、58μmol)の撹拌混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.29mL、290μmol、テトラヒドロフラン中1M)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NH4Cl水溶液(3×20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(5.3mg、18%収率)を得た。
テトラヒドロフラン(3mL)中の2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-((トリエチルシリル)オキシ)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(36mg、58μmol)の撹拌混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.29mL、290μmol、テトラヒドロフラン中1M)が添加された。得られた混合物は、25℃で2時間撹拌された。反応混合物は、水(20mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×20mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和NH4Cl水溶液(3×20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-8-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(5.3mg、18%収率)を得た。
実施例201:1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ:9.48(s、1H)、8.71(d,J=2.4Hz、1H)、8.55(d,J=2.4Hz、1H)、8.02(s、2H)、6.84(s、1H)、4.81(d,J=12Hz、1H)、4.34~4.38(m、1H)、LC-MS:m/z 500[M+H]+であった。
方法S6
実施例202:(R)-N-(5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.0g、5.1mmol)の撹拌溶液に、1H-1,2,4-トリアゾール(465mg、6.7mmol)およびCs2CO3(3.4g、10.4mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(300mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として3-クロロ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン(800mg、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.37(d、J=2.0Hz、1H)、9.28(s、1H)、9.13(d、J=2.0Hz、1H)、8.42(s、1H)であった。
実施例202:(R)-N-(5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.0g、5.1mmol)の撹拌溶液に、1H-1,2,4-トリアゾール(465mg、6.7mmol)およびCs2CO3(3.4g、10.4mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(300mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として3-クロロ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン(800mg、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.37(d、J=2.0Hz、1H)、9.28(s、1H)、9.13(d、J=2.0Hz、1H)、8.42(s、1H)であった。
ステップ2:5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン
エタノール(3mL)および水(1mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン(300mg、1.3mmol)の撹拌混合物に、でFe(148mg、2.6mmol)およびNH4Cl(142mg、2.6mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、85℃で1時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(120mg、46%収率)を得た。LC-MS:m/z 196[M+H]+であった。
エタノール(3mL)および水(1mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン(300mg、1.3mmol)の撹拌混合物に、でFe(148mg、2.6mmol)およびNH4Cl(142mg、2.6mmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、85℃で1時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。反応混合物は、濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として40%石油エーテルおよび60%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(120mg、46%収率)を得た。LC-MS:m/z 196[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-N-(5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(18mg、92.4μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(13mg、46.1μmol)およびTEA(15mg、153.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、220mg、76.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(77mg、768.6μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、153.7μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(14mg、38%収率)を得た。実施例202の対応する鏡像異性体は、方法K3の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(18mg、92.4μmol)の撹拌混合物に、トリホスゲン(13mg、46.1μmol)およびTEA(15mg、153.7μmol)が25℃で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法K3の異性体2、220mg、76.8μmol)の溶液に添加された。この溶液に、TEA(77mg、768.6μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(18mg、153.7μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で2時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(5-クロロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(14mg、38%収率)を得た。実施例202の対応する鏡像異性体は、方法K3の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例202:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.66(br、1H)、9.33(s、1H)、9.05(s、1H)、8.70(s、1H)、8.47(d、J=2.1Hz、1H)、8.28(s、1H)、6.68(d、J=5.7Hz、1H)、4.82(d、J=11.4Hz、1H)、4.27(d、J=11.4Hz、1H)、1.95(s、3H)であった。LC-MS:m/z 482[M+H]+であった。
方法T6
実施例203:(R)-N-(6-(アゼチジン-1-カルボニル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:アゼチジン-1-イル(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノン
N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピコリン酸(方法I4のステップ6、300mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、アゼチジン塩化水素塩(145mg、1.6mmol)、EDCI(297mg、1.6mmol)、HOBt(209mg、1.6mmol)、およびDIEA(615mg、4.8mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で6時間撹拌された。反応混合物は、水(30mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×30mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、アゼチジン-1-イル(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノン(160mg、46%収率)を得た。LC-MS:m/z 291[M+H]+であった。
実施例203:(R)-N-(6-(アゼチジン-1-カルボニル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:アゼチジン-1-イル(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノン
ステップ2:アゼチジン-1-イル(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)メタノン
ジオキサン(10mL)中のアゼチジン-1-イル(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノン(80mg、274.8μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(100mg、549.6μmol)、Pd2(dba)3(85mg、82.4μmol)、キサントホス(48mg、82.4μmol)、およびCs2CO3(269mg、824.4μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で12時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてアゼチジン-1-イル(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)メタノン(80mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 392[M+H]+であった。
ジオキサン(10mL)中のアゼチジン-1-イル(5-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノン(80mg、274.8μmol)の混合物に、ジフェニルメタニミン(100mg、549.6μmol)、Pd2(dba)3(85mg、82.4μmol)、キサントホス(48mg、82.4μmol)、およびCs2CO3(269mg、824.4μmol)が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、100℃で12時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(10mL)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてアゼチジン-1-イル(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)メタノン(80mg、74%収率)を得た。LC-MS:m/z 392[M+H]+であった。
ステップ3:(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン
ジクロロメタン(5mL)中のアゼチジン-1-イル(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)メタノン(80mg、204.4μmol)の撹拌混合物に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン(40mg、86%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.95(d、J=2.4Hz、1H)、7.54(t、J=56.0Hz、1H)、7.19(d、J=2.4Hz、1H)、6.16(br、2H)、4.32-4.40(m、2H)、3.94~4.01(m、2H)、2.13~2.23(m、2H)であった。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
ジクロロメタン(5mL)中のアゼチジン-1-イル(3-(ジフルオロメチル)-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)メタノン(80mg、204.4μmol)の撹拌混合物に、TFA(1mL)が添加された。得られた混合物は、25℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンおよび10%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン(40mg、86%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.95(d、J=2.4Hz、1H)、7.54(t、J=56.0Hz、1H)、7.19(d、J=2.4Hz、1H)、6.16(br、2H)、4.32-4.40(m、2H)、3.94~4.01(m、2H)、2.13~2.23(m、2H)であった。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
ステップ4:(R)-N-(6-(アゼチジン-1-カルボニル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン(40mg、176.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(31mg、105.6μmol)およびTEA(27mg、264.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(58mg、211.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(43mg、352.1μmol)およびTEA(178mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(アゼチジン-1-カルボニル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6mg、6%収率)を得た。実施例203の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(2mL)中の(5-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン(40mg、176.1μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(31mg、105.6μmol)およびTEA(27mg、264.1μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の方法M1の異性体2(58mg、211.3μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(43mg、352.1μmol)およびTEA(178mg、1.8mmol)が添加された。混合物は、40℃で3時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として(R)-N-(6-(アゼチジン-1-カルボニル)-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロ-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6mg、6%収率)を得た。実施例203の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例203:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.59(s、1H)、9.35(s、1H)、8.95(d、J=2.4Hz、1H)、8.40(d、J=2.4Hz、1H)、7.57(t、J=56.0Hz、1H)、7.07(s、1H)、4.85(d、J=11.6Hz、1H)、4.37~4.42(m、2H)、4.28(d、J=11.6Hz、1H)、4.06~4.10(m、2H)、2.23~2.30(m、2H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 530[M+H]+であった。
方法U6
実施例204および205:(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(方法E2のステップ2、137mg、698.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(82mg、278.3μmol)およびTEA(140mg、1.3mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法N4のステップ11、120mg、465.7μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、26%収率)を生じた。LC-MS:m/z 479[M+H]+であった。
実施例204および205:(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(方法E2のステップ2、137mg、698.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(82mg、278.3μmol)およびTEA(140mg、1.3mmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-クロロ-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(方法N4のステップ11、120mg、465.7μmol)の溶液に添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。反応混合物は、水(50mL)の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%メタノールおよび90%ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(60mg、26%収率)を生じた。LC-MS:m/z 479[M+H]+であった。
ステップ2:(S)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、104.3μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、5×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:18分で10B~10B、220/254nm、RT1:15.075、RT2:23.483、注入量:0.5ml、実行回数:16にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例204(14.2mg、28%収率)を灰白色の固体として得、第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例205(15.4mg、30%収率)を灰白色の固体として得た。実施例204および205は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-8-(ジフルオロメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、104.3μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRALPAK IA、5×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.5%2M NH3-MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:18分で10B~10B、220/254nm、RT1:15.075、RT2:23.483、注入量:0.5ml、実行回数:16にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例204(14.2mg、28%収率)を灰白色の固体として得、第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例205(15.4mg、30%収率)を灰白色の固体として得た。実施例204および205は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例204:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.32(s、1H)、9.28(br、1H)、8.37(d、J=2.4Hz、1H)、8.33(d、J=2.4Hz、1H)、7.70(t、J=72.0Hz、1H)、7.01(s、1H)、6.78(t、J=56.0Hz、1H)、4.62(d、J=10.8Hz、1H)、4.12(d、J=10.8Hz、1H)、1.78(s、3H)であった。LC-MS:m/z 479[M+H]+であった。
実施例205:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.32(s、1H)、9.28(br、1H)、8.37(d、J=2.4Hz、1H)、8.33(d、J=2.4Hz、1H)、7.70(t、J=72.0Hz、1H)、7.01(s、1H)、6.78(t、J=56.0Hz、1H)、4.62(d、J=10.8Hz、1H)、4.12(d、J=10.8Hz、1H)、1.78(s、3H)であった。LC-MS:m/z 479[M+H]+であった。
方法V6
実施例206:N-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
ステップ1:N-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(方法J4ステップ4、7mg、34.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(6mg、20.7μmol)およびTEA(5mg、51.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジンの溶液に添加された(方法S4のステップ10、7mg、34.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(8mg、69.2μmol)およびTEA(35mg、346.1μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、そして収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(7mg、51%収率)を得た。
実施例206:N-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
ステップ1:N-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の5-アミノ-3-クロロ-N,N-ジメチルピコリンアミド(方法J4ステップ4、7mg、34.6μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(6mg、20.7μmol)およびTEA(5mg、51.9μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジンの溶液に添加された(方法S4のステップ10、7mg、34.6μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(8mg、69.2μmol)およびTEA(35mg、346.1μmol)が添加された。反応混合物は、40℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、そして収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(7mg、51%収率)を得た。
実施例206:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.24(br、1H)、9.13(s、1H)、8.74(d、J=2.0Hz、1H)、8.29(d、J=2.0Hz、1H)、7.97(s、1H)、4.08(s、2H)、3.02(s、3H)、2.78(s、3H)、2.37(s、3H)、1.60(s、6H)であった。LC-MS:m/z 428[M+H]+であった。
方法W6
実施例207:N-(5-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
ステップ1:(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
N,N-ジメチルアセトアミド(25mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(方法J4のステップ1、900mg、3.8mmol)の撹拌溶液に、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(949mg、4.9mmol)、HOBt(669mg、4.9mmol)、EDCI(950mg、4.9mmol)、およびDIEA(1.5g、11.4mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(900mg、73%収率))を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ:8.72(d、J=2.0Hz、1H)、8.50(d、J=2.0Hz、1H)、4.23~4.29(m、2H)、4.12~4.17(m、1H)、3.77~3.93(m、2H)、3.20(s、3H)であった。LC-MS:m/z 305[M+H]+であった。
実施例207:N-(5-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
ステップ1:(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
N,N-ジメチルアセトアミド(25mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(方法J4のステップ1、900mg、3.8mmol)の撹拌溶液に、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(949mg、4.9mmol)、HOBt(669mg、4.9mmol)、EDCI(950mg、4.9mmol)、およびDIEA(1.5g、11.4mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(200mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×200mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(900mg、73%収率))を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ:8.72(d、J=2.0Hz、1H)、8.50(d、J=2.0Hz、1H)、4.23~4.29(m、2H)、4.12~4.17(m、1H)、3.77~3.93(m、2H)、3.20(s、3H)であった。LC-MS:m/z 305[M+H]+であった。
ステップ:2:(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
ジオキサン(18mL)中の(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(600mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(534mg、2.9mmol)、Pd2(dba)3(203mg、196.1μmol)、キサントホス(114mg、196.4μmol)、およびCs2CO3(1.9g、5.9mmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(500mg、56%収率)を得た。LC-MS:m/z 406[M+H]+であった。
ジオキサン(18mL)中の(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(600mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(534mg、2.9mmol)、Pd2(dba)3(203mg、196.1μmol)、キサントホス(114mg、196.4μmol)、およびCs2CO3(1.9g、5.9mmol)が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、100℃で2時間撹拌された。反応混合物は、25℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水(50mL)で希釈され、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(500mg、56%収率)を得た。LC-MS:m/z 406[M+H]+であった。
ステップ3:(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
メタノール(12mL)中の(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(400mg、985.5μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(171mg、2.5mmol)および酢酸ナトリウム(242mg、2.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(200mg、75%収率)を得た。LC-MS:m/z 242[M+H]+であった。
メタノール(12mL)中の(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(400mg、985.5μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(171mg、2.5mmol)および酢酸ナトリウム(242mg、2.9mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(200mg、75%収率)を得た。LC-MS:m/z 242[M+H]+であった。
ステップ4:N-(5-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(1mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(11mg、44.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(7mg、22.2μmol)およびTEA(6mg、55.6μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(方法S4のステップ10、7mg、37.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(9mg、74.2μmol)およびTEA(38mg、370.8μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(6mg、36%収率)を得た。
テトラヒドロフラン(1mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(11mg、44.5μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(7mg、22.2μmol)およびTEA(6mg、55.6μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン(1mL)中の2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(方法S4のステップ10、7mg、37.1μmol)の溶液に添加された。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(9mg、74.2μmol)およびTEA(38mg、370.8μmol)が添加された。混合物は、40℃で1時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(6mg、36%収率)を得た。
実施例207:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.29(br、1H)、9.12(s、1H)、8.74(d、J=2.0Hz、1H)、8.29(d、J=2.0Hz、1H)、7.97(s、1H)、4.18~4.27(m、3H)、4.08(s、2H)、3.84~3.89(m、2H)、3.21(s、2H)、2.37(s、2H)、1.60(s、6H)であった。LC-MS:m/z 470[M+H]+であった。
方法X6
実施例208:N-(5-クロロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
ステップ1:(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(方法J4のステップ1、1.80g、7.6mmol)の撹拌溶液に、アゼチジン-3-オール(834mg、7.6mmol)、EDCI(1.90g、9.9mmol)、DIEA(2.95g、22.8mmol)、およびHOBT(1.34g、9.9mmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(800mg、36%収率)を得た。LC-MS:m/z 291[M+H]+であった。
実施例208:N-(5-クロロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
ステップ1:(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中の5-ブロモ-3-クロロピコリン酸(方法J4のステップ1、1.80g、7.6mmol)の撹拌溶液に、アゼチジン-3-オール(834mg、7.6mmol)、EDCI(1.90g、9.9mmol)、DIEA(2.95g、22.8mmol)、およびHOBT(1.34g、9.9mmol)が添加された。混合物は、25℃で16時間撹拌された。反応混合物は、水(100mL)で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(800mg、36%収率)を得た。LC-MS:m/z 291[M+H]+であった。
ステップ2:(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
ジオキサン(20mL)中の(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(300mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(223mg、1.2mmol)、キサントホス(178mg、308μmol)、Pd2(dba)3(188mg、205μmol)、およびCs2CO3(1.01g、3.1mmol)が添加された。混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、黄色の固体として(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(180mg、44%収率)を得た。LC-MS:m/z 392[M+H]+であった。
ジオキサン(20mL)中の(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(300mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン(223mg、1.2mmol)、キサントホス(178mg、308μmol)、Pd2(dba)3(188mg、205μmol)、およびCs2CO3(1.01g、3.1mmol)が添加された。混合物は、窒素雰囲気下にて90℃で1時間撹拌された。25℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%石油エーテルおよび10%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、黄色の固体として(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(180mg、44%収率)を得た。LC-MS:m/z 392[M+H]+であった。
ステップ3:(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
メタノール(5mL)中の(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(180mg、459μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(80mg、1.1mmol)および酢酸ナトリウム(113mg、1.4mmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、濃縮され、黄色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(90mg、86%収率)を生じた。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
メタノール(5mL)中の(3-クロロ-5-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(180mg、459μmol)の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(80mg、1.1mmol)および酢酸ナトリウム(113mg、1.4mmol)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、濃縮され、黄色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(90mg、86%収率)を生じた。LC-MS:m/z 228[M+H]+であった。
ステップ4:(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン
ジクロロメタン(2mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(80mg、351μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルエステル(557mg、2.1mmol)およびTEA(213mg、2.1mmol)が0℃で添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(95mg、79%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:7.88(d、J=2.4Hz、1H)、7.08(d、J=2.4Hz、1H)、4.72~4.81(m、1H)、4.28~4.43(m、2H)、3.88~4.05(m、2H)、0.93(s、9H)、0.02(s、6H)であった。LC-MS:m/z 342[M+H]+であった。
ジクロロメタン(2mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(80mg、351μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルエステル(557mg、2.1mmol)およびTEA(213mg、2.1mmol)が0℃で添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(95mg、79%収率)を得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ:7.88(d、J=2.4Hz、1H)、7.08(d、J=2.4Hz、1H)、4.72~4.81(m、1H)、4.28~4.43(m、2H)、3.88~4.05(m、2H)、0.93(s、9H)、0.02(s、6H)であった。LC-MS:m/z 342[M+H]+であった。
ステップ5:N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(50mg、148.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(17mg、57.3μmol)およびTEA(15mg、148.33μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(方法S4のステップ10、20mg、98μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(100mg、988μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(24mg、197μmol)が添加された。混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、水(10mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、黄色の固体としてN-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(20mg、35%収率)を得た。LC-MS:m/z 570[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(50mg、148.3μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(17mg、57.3μmol)およびTEA(15mg、148.33μmol)が添加された。得られた混合物は、25℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(2mL)中の2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン(方法S4のステップ10、20mg、98μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(100mg、988μmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(24mg、197μmol)が添加された。混合物は、40℃で16時間撹拌された。混合物は、水(10mL)で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×10mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、黄色の固体としてN-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(20mg、35%収率)を得た。LC-MS:m/z 570[M+H]+であった。
ステップ6:N-(5-クロロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中のN-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(18mg、31.57μmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、テトラヒドロフラン中1M)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンエーテルおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、粗生成物(30mg)を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(3.7mg、25%収率)を生じた。
テトラヒドロフラン(2mL)中のN-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-5-クロロピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(18mg、31.57μmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、テトラヒドロフラン中1M)が添加された。混合物は、25℃で2時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として90%ジクロロメタンエーテルおよび10%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、粗生成物(30mg)を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてN-(5-クロロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-2,9,9-トリメチル-8,9-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,2-b]ピロロ[3,2-d]ピリダジン-7-カルボキサミド(3.7mg、25%収率)を生じた。
実施例208:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.28(br、1H)、9.12(s、1H)、8.74(d、J=2.4Hz、1H)、8.29(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(s、1H)、5.82(s、1H)、4.51(s、1H)、4.20~4.29(m、1H)、4.12~4.19(m、1H)、4.08(s、1H)、3.74~3.83(m、2H)、2.37(s、3H)、1.60(s、6H)であった。LC-MS:m/z 456[M+H]+であった。
方法Y6
実施例209:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-5-ニトロ-2-(オキセタン-3-イル)ピリジン
ジメチルスルホキシド(2mL)中の3-クロロ-5-ニトロピリジン(158mg、1.0mmol)の撹拌混合物に、オキセタン-3-カルボン酸(1.0g、10.0)、ピコリン酸(13mg、0.1mmol)、臭素酸ナトリウム(300mg、2.0mmol)、および硫酸第一鉄七水和物(14mg、50μmol)が添加された。反応混合物は、450nmのLEDで照射されて窒素下にて25℃で16時間撹拌された。残留物は、水酸化ナトリウム水溶液(50mL、1M)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として3-クロロ-5-ニトロ-2-(オキセタン-3-イル)ピリジン(17mg、8%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.39(d、J=2.4Hz、1H)、8.49(d、J=2.4Hz、1H)、4.95~5.15(m、4H)、4.67~4.91(m、1H)であった。LC-MS:m/z 215[M+H]+であった。
実施例209:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ステップ1:3-クロロ-5-ニトロ-2-(オキセタン-3-イル)ピリジン
ジメチルスルホキシド(2mL)中の3-クロロ-5-ニトロピリジン(158mg、1.0mmol)の撹拌混合物に、オキセタン-3-カルボン酸(1.0g、10.0)、ピコリン酸(13mg、0.1mmol)、臭素酸ナトリウム(300mg、2.0mmol)、および硫酸第一鉄七水和物(14mg、50μmol)が添加された。反応混合物は、450nmのLEDで照射されて窒素下にて25℃で16時間撹拌された。残留物は、水酸化ナトリウム水溶液(50mL、1M)で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル(3×50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として3-クロロ-5-ニトロ-2-(オキセタン-3-イル)ピリジン(17mg、8%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:9.39(d、J=2.4Hz、1H)、8.49(d、J=2.4Hz、1H)、4.95~5.15(m、4H)、4.67~4.91(m、1H)であった。LC-MS:m/z 215[M+H]+であった。
ステップ2:5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-アミン
エタノール(12mL)および水(4mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(オキセタン-3-イル)ピリジン(70mg、326μmol)の溶液に、Fe(91mg、1.6mmol)、NH4Cl(52mg、978μmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却された。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル(3×25mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として25%石油エーテルおよび75%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-アミン(30mg、49%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.91(d、J=3.0Hz、1H)、6.98(d、J=3.0Hz、1H)、5.54(br、2H)、4.71~4.83(m、4H)、4.38~4.54(m、1H)であった。LC-MS:m/z 185[M+H]+であった。
エタノール(12mL)および水(4mL)中の3-クロロ-5-ニトロ-2-(オキセタン-3-イル)ピリジン(70mg、326μmol)の溶液に、Fe(91mg、1.6mmol)、NH4Cl(52mg、978μmol)が添加された。得られた混合物は、80℃で1時間撹拌された。混合物は、25℃まで冷却された。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル(3×25mL)で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として25%石油エーテルおよび75%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-アミン(30mg、49%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.91(d、J=3.0Hz、1H)、6.98(d、J=3.0Hz、1H)、5.54(br、2H)、4.71~4.83(m、4H)、4.38~4.54(m、1H)であった。LC-MS:m/z 185[M+H]+であった。
ステップ3:(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(8mL)中の5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-アミン(32mg、173μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、87μmol)およびTEA(26mg、260μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の方法M1の異性体2(48mg、173μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(175mg、1.7mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(42mg、346μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、20mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6mg、7%収率)を生じた。実施例209の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
テトラヒドロフラン(8mL)中の5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-アミン(32mg、173μmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg、87μmol)およびTEA(26mg、260μmol)が添加された。得られた混合物は、40℃で0.5時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の方法M1の異性体2(48mg、173μmol)の溶液に添加された。この溶液に、次いで、TEA(175mg、1.7mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(42mg、346μmol)が添加された。混合物は、40℃で2時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として97%ジクロロメタンおよび3%メタノールを使用する分取TLCによって精製され、20mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取HPLC精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として(R)-2-クロロ-N-(5-クロロ-6-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-8-メチル-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(6mg、7%収率)を生じた。実施例209の鏡像異性体は、方法M1の異性体1を使用して同様に調製されることができる。
実施例209:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:9.41(br、1H)、9.34(s、1H)、8.73(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=2.0Hz、1H)、7.06(s、1H)、4.80~4.95(m、5H)、4.60~4.69(m、1H)、4.28(d,J=12.0Hz、1H)、1.98(s、3H)であった。LC-MS:m/z 487[M+H]+であった。
方法Z6
実施例210および211:(S)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロール[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトニトリル
1,2-ジメトキシ-エタン(600mL)中のカリウムtert-ブトキシド(203.81g、1.8mol)の溶液に、1,2-ジメトキ-シエタン(800mL)中のソシルメチルイソシアニド(186.17g、953.5mmol)および1,2-ジメトキシ-エタン(600mL)中の1-メチルピラゾール-4-カルバルデヒド(100g、908.1mmol)が添加された。反応混合物は、-55℃で1時間撹拌された。次いで、メタノール(1000mL)が、混合物の中に添加された。得られた溶液は、80℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、濃縮され、次いで、水(1000mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトニトリル(60g、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.40(s、1H)、7.37(s、1H)、3.86(s、3H)、3.56(s、2H)であった。LC-MS:m/z 122[M+H]+であった。
実施例210および211:(S)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロール[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ1:2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトニトリル
1,2-ジメトキシ-エタン(600mL)中のカリウムtert-ブトキシド(203.81g、1.8mol)の溶液に、1,2-ジメトキ-シエタン(800mL)中のソシルメチルイソシアニド(186.17g、953.5mmol)および1,2-ジメトキシ-エタン(600mL)中の1-メチルピラゾール-4-カルバルデヒド(100g、908.1mmol)が添加された。反応混合物は、-55℃で1時間撹拌された。次いで、メタノール(1000mL)が、混合物の中に添加された。得られた溶液は、80℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、濃縮され、次いで、水(1000mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトニトリル(60g、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:7.40(s、1H)、7.37(s、1H)、3.86(s、3H)、3.56(s、2H)であった。LC-MS:m/z 122[M+H]+であった。
ステップ2:2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸
水(200mL)中の2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトニトリル(70g、577.8mmol)の溶液に、水(200mL)中の水酸化ナトリウム(115.56g、2.9mol)が添加された。得られた溶液は、100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、酢酸エチル(2×300mL)で洗浄された。水層のpHは、HCl(1M)で3~4に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(6×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(55g、68%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:12.25(br、1H)、7.55(s、1H)、7.29(s、1H)、3.78(s、3H)、3.39(s、2H)であった。LC-MS:m/z 141[M+H]+であった。
水(200mL)中の2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトニトリル(70g、577.8mmol)の溶液に、水(200mL)中の水酸化ナトリウム(115.56g、2.9mol)が添加された。得られた溶液は、100℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、酢酸エチル(2×300mL)で洗浄された。水層のpHは、HCl(1M)で3~4に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル(6×500mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(55g、68%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:12.25(br、1H)、7.55(s、1H)、7.29(s、1H)、3.78(s、3H)、3.39(s、2H)であった。LC-MS:m/z 141[M+H]+であった。
ステップ3:エチルN-ベンジル-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル)グリシネート
アセトニトリル(1000mL)中の2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(50g、356.8mmol)の溶液に、ベンジルグリシン酸エチル(68.95g、356.8mmol)、TCFH(150.16g、535.2mmol)、およびNMI(87.88g、1.0mol)が添加された。得られた溶液は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、濃縮され、次いで、水(1000mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取HPLCによって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色い油としてエチルN-ベンジル-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル)グリシネート(100g、88%収率)を得た。LC-MS:m/z 316[M+H]+であった。
ステップ4:1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-2,4-ジオン
テトラヒドロフラン(600mL)中の水素化ナトリウム(4.57g、114.15mmol、60%純度)の溶液に、テトラヒドロフラン(100mL)中のエチルN-ベンジル-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル)グリシネート(30g、95.13mmol)が0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、75℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、真空下で濃縮され、テトラヒドロフランを除去した。pHは、HCl(1M)で6に調整された。固体は、濾過によって収集され、白色の固体として1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(16.5g、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:11.43(br、1H)、8.01(s、1H)、7.83(s、1H)、7.21~7.38(m、5H)、4.54(s、2H)、3.85(s、3H)、3.81(s、2H)であった。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(600mL)中の水素化ナトリウム(4.57g、114.15mmol、60%純度)の溶液に、テトラヒドロフラン(100mL)中のエチルN-ベンジル-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル)グリシネート(30g、95.13mmol)が0℃で滴下して添加された。得られた混合物は、75℃で16時間撹拌された。25℃に冷却された後、反応混合物は、水(500mL)で急冷された。得られた溶液は、真空下で濃縮され、テトラヒドロフランを除去した。pHは、HCl(1M)で6に調整された。固体は、濾過によって収集され、白色の固体として1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(16.5g、64%収率)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:11.43(br、1H)、8.01(s、1H)、7.83(s、1H)、7.21~7.38(m、5H)、4.54(s、2H)、3.85(s、3H)、3.81(s、2H)であった。LC-MS:m/z 270[M+H]+であった。
ステップ5:1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)中の1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(75g、278.5mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(12.25g、306.3mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。5-(トリフルオロメチル)-5H-ジベンゾ[b,d]チオフェン-5-イウムトリフルオロメタンスルホナート(112.33g、278.5mmol)が、-55℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、-55℃で1時間撹拌され、25℃でさらに1時間撹拌された。反応混合物は、水(5000mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×5000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×5000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%石油エーテルおよび90%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油として1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(2.2g、2%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.78(s、1H)、7.76(s、1H)、7.33~7.45(m、3H)、7.25~7.27(m、2H)、4.85(d、J=14.8Hz、1H)、4.63(d、J=14.8Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.91(d、J=18.0Hz、0.5H)、3.79(d、J=18.0Hz、0.5H)であった。LC-MS:m/z 338[M+H]+であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)中の1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(75g、278.5mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(12.25g、306.3mmol、鉱油中60%)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で0.5時間撹拌された。5-(トリフルオロメチル)-5H-ジベンゾ[b,d]チオフェン-5-イウムトリフルオロメタンスルホナート(112.33g、278.5mmol)が、-55℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、-55℃で1時間撹拌され、25℃でさらに1時間撹拌された。反応混合物は、水(5000mL)で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×5000mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン(3×5000mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%石油エーテルおよび90%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油として1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(2.2g、2%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ:7.78(s、1H)、7.76(s、1H)、7.33~7.45(m、3H)、7.25~7.27(m、2H)、4.85(d、J=14.8Hz、1H)、4.63(d、J=14.8Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.91(d、J=18.0Hz、0.5H)、3.79(d、J=18.0Hz、0.5H)であった。LC-MS:m/z 338[M+H]+であった。
ステップ6:1-ベンジル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール
テトラヒドロフラン(120mL)中の1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(2.5g、7.4mmol)の撹拌混合物に、LiAlH4(898mg、23.7mmol)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、0℃に冷却された。撹拌しながら、水(900mg)およびNaOHの水溶液(10%、900mg)が添加され、その後に、水(900mg)の添加が続いた。得られた混合物は、濾過され、真空下で濃縮され、黄色の油として1-ベンジル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(2g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 326[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(120mL)中の1-ベンジル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2,4-ジオン(2.5g、7.4mmol)の撹拌混合物に、LiAlH4(898mg、23.7mmol)が0℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、0℃に冷却された。撹拌しながら、水(900mg)およびNaOHの水溶液(10%、900mg)が添加され、その後に、水(900mg)の添加が続いた。得られた混合物は、濾過され、真空下で濃縮され、黄色の油として1-ベンジル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(2g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 326[M+H]+であった。
ステップ7:4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール
エタノール(100mL)中の1-ベンジル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(2g、6.15mmol)の撹拌混合物に、HCl(1N、2mL)およびPd/C(2g、10%)が添加された。反応混合物は、水素下にて25℃で12時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、黄色の固体として4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(1.7g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
エタノール(100mL)中の1-ベンジル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(2g、6.15mmol)の撹拌混合物に、HCl(1N、2mL)およびPd/C(2g、10%)が添加された。反応混合物は、水素下にて25℃で12時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、黄色の固体として4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(1.7g、粗製)を得た。LC-MS:m/z 236[M+H]+であった。
ステップ8:tert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(100mL)中の4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(1.7g、7.2mmol)の撹拌混合物に、TEA(3.66g、36.1mmol)および(Boc)2O(2.37g、10.8mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%石油エーテルおよび90%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、50%の3段階収率)を得た。LC-MS:m/z 336[M+H]+であった。
テトラヒドロフラン(100mL)中の4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(1.7g、7.2mmol)の撹拌混合物に、TEA(3.66g、36.1mmol)および(Boc)2O(2.37g、10.8mmol)が添加された。反応混合物は、25℃で2時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として10%石油エーテルおよび90%酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、50%の3段階収率)を得た。LC-MS:m/z 336[M+H]+であった。
ステップ9:tert-ブチル3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(150mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、3.6mmol)の撹拌混合物に、シリカゲル(770mg)およびPCC(771mg、3.6mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で12時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(420mg、35%収率)を得た。LC-MS:m/z 334[M+H]+であった。
ジクロロメタン(150mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、3.6mmol)の撹拌混合物に、シリカゲル(770mg)およびPCC(771mg、3.6mmol)が添加された。反応混合物は、40℃で12時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として60%石油エーテルおよび40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてtert-ブチル3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(420mg、35%収率)を得た。LC-MS:m/z 334[M+H]+であった。
ステップ10:tert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DMF-DMA(1mL)中のtert-ブチル3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、900.0μmol)の混合物が、35℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 389[M+H]+であった。
DMF-DMA(1mL)中のtert-ブチル3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、900.0μmol)の混合物が、35℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色の油としてtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、粗製)を得た。LC-MS:m/z 389[M+H]+であった。
ステップ11:tert-ブチル2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート
トルエン(5mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.5mL)および3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(121mg、1.0mmol)が添加された。反応混合物は、110℃で12時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(80mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(80mg、20%の2段階収率)を得た。LC-MS:m/z 443[M+H]+であった。
トルエン(5mL)中のtert-ブチル(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.5mL)および3-クロロ-1H-ピラゾール-5-アミン(121mg、1.0mmol)が添加された。反応混合物は、110℃で12時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(80mL)で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル(3×100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてtert-ブチル2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(80mg、20%の2段階収率)を得た。LC-MS:m/z 443[M+H]+であった。
ステップ12:2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピラゾール[2,3-e]ピリミジン
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(80mg、180.6μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピラゾール[2,3-e]ピリミジン(50mg、80%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.32(s、1H)、7.82(s、1H)、7.56(s、1H)、6.71(s、1H)、4.31(d、J=11.4Hz、1H)、4.10(d、J=11.4Hz、1H)、3.91(s、3H)であった。LC-MS:m/z 343[M+H]+であった。
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキシレート(80mg、180.6μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)が添加された。反応混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピラゾール[2,3-e]ピリミジン(50mg、80%収率)を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ:8.32(s、1H)、7.82(s、1H)、7.56(s、1H)、6.71(s、1H)、4.31(d、J=11.4Hz、1H)、4.10(d、J=11.4Hz、1H)、3.91(s、3H)であった。LC-MS:m/z 343[M+H]+であった。
ステップ13:2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド
ジオキサン(1mL)中の2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(60mg、175.1μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、45mg、262.6μmol)の撹拌溶液に、TEA(53mg、525.2μmol)およびDPPA(51mg、210.1μmol)が添加された。反応混合物は、110℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、80mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(53mg、58%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.93(br、1H)、9.50(d、J=2.1Hz、1H)、9.41(s、1H)、8.20(d、J=2.1Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.66(s、1H)、7.25(t、J=54.3Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.00(d、J=11.7Hz、1H)、4.79(d、J=11.1Hz、1H)、3.62(s、3H)であった。LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
ジオキサン(1mL)中の2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン(60mg、175.1μmol)および6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸(方法Q2のステップ8、45mg、262.6μmol)の撹拌溶液に、TEA(53mg、525.2μmol)およびDPPA(51mg、210.1μmol)が添加された。反応混合物は、110℃で2時間撹拌された。25℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として50%石油エーテルおよび50%酢酸エチルを使用する分取TLCによって精製され、80mgの粗生成物を得た。粗生成物は、分取HPLC精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(53mg、58%収率)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.93(br、1H)、9.50(d、J=2.1Hz、1H)、9.41(s、1H)、8.20(d、J=2.1Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.66(s、1H)、7.25(t、J=54.3Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.00(d、J=11.7Hz、1H)、4.79(d、J=11.1Hz、1H)、3.62(s、3H)であった。LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
ステップ14:(S)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび(R)-2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、97.3μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRAL
ARTセルロース-SC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.1%FA)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:13.25分で30%B~30%B、波長:220/254nm、RT1(分):9.79、RT2(分):12.16、サンプル溶媒:MeOH:DCM=1:1、注入量:1mL、実行回数:3にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例210(18.0mg、36%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例211(17.3mg、34%収率)を白色の固体として得た。実施例210および211は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
2-クロロ-N-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピリミジン-6-カルボキサミド(50mg、97.3μmol)が、キラルHPLC、すなわち、カラム:CHIRAL
ARTセルロース-SC、2×25cm、5μm、移動相A:Hex(0.1%FA)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC、流速:20mL/分、勾配:13.25分で30%B~30%B、波長:220/254nm、RT1(分):9.79、RT2(分):12.16、サンプル溶媒:MeOH:DCM=1:1、注入量:1mL、実行回数:3にかけられた。第1の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例210(18.0mg、36%収率)を白色の固体として得た。第2の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例211(17.3mg、34%収率)を白色の固体として得た。実施例210および211は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例210:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.01(br、1H)、9.42~9.44(m、2H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(s、1H)、7.66(s、1H)、7.22(t、J=54.3Hz、1H)、7.09(s、1H)、5.00(d、J=11.7Hz、1H)、4.75(d、J=11.4Hz、1H)、3.82(s、3H)であった。LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
実施例211:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.01(br、1H)、9.42~9.45(m、2H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.66(s、1H)、7.22(t、J=54.3Hz、1H)、7.09(s、1H)、5.00(d、J=11.7Hz、1H)、4.75(d、J=11.7Hz、1H)、3.82(s、3H)であった。LC-MS:m/z 514[M+H]+であった。
生物学的アッセイ
MALT1プロテアーゼアッセイ
MALT1プロテアーゼ活性は、基質としてのテトラペプチドおよびバキュロウイルス感染昆虫細胞から精製された完全長MALT1タンパク質His-MALT1(1-824)を使用したインビトロアッセイで評価された。テトラペプチド基質は、Kmが約100μMで測定されたAc-LRSR-AMC(SM Biochemicals)である。
MALT1プロテアーゼアッセイ
MALT1プロテアーゼ活性は、基質としてのテトラペプチドおよびバキュロウイルス感染昆虫細胞から精製された完全長MALT1タンパク質His-MALT1(1-824)を使用したインビトロアッセイで評価された。テトラペプチド基質は、Kmが約100μMで測定されたAc-LRSR-AMC(SM Biochemicals)である。
最終的なアッセイ緩衝剤は、黒色マイクロタイタースクエアウェルプレート(Optiplate 384-F、Perkin Elmer)を使用する384ウェルプレート形式に、1nM(アッセイ2)または2nM(アッセイ1)のMALT1全長タンパク質、50μのMAc-LRSR-AMC基質、50mMのTris(pH7.5)、600mMのクエン酸ナトリウム、1mMのDTT、1mMのEDTA、および0.05%BSAを含む。
試験化合物が、10mMの原料において100%DMSO中で溶解され、最終DMSO濃度が0.1%であった。試験化合物は、MALT1タンパク質とともに室温で2時間プレインキュベートされた。基質が、プレインキュベーション後に添加され、蛍光シグナルが、室温における8時間のインキュベーション後に、励起355nmおよび発光460nmでEnvisionを使用して測定された。アッセイシグナルの増加は、この期間にわたって直線的であり、酵素含有量の増加に比例した。
蛍光単位は、以下の式とともに、ハイコントロール(HC、MALT1タンパク質、基質、DMSOを含有するウェルからの蛍光シグナルの中央値)およびローコントロール(LC、基質のみを伴うむウェルからの蛍光シグナルの中央値)を使用することによって、残存活性の割合に変換された。
IC50およびヒル係数は、非線形回帰分析とともに、Graph Pad Prism(Graph Pad software,Inc,USA)を使用して取得された。本明細書に記載の特定の化合物のMALT1阻害IC50値は、以下の表Aに提供されている。
ヒトIL10分泌アッセイ
IL10は、NF-kBシグナル伝達の活性化を介して調節されるサイトカインのうちの1つである。例えば、ABC-DLBCL細胞株では、活性化されたNF-kBシグナル伝達が、IL10分泌の増加につながる。NF-kBシグナル伝達の阻害は、IL10分泌の減少につながることが示されている。
IL10は、NF-kBシグナル伝達の活性化を介して調節されるサイトカインのうちの1つである。例えば、ABC-DLBCL細胞株では、活性化されたNF-kBシグナル伝達が、IL10分泌の増加につながる。NF-kBシグナル伝達の阻害は、IL10分泌の減少につながることが示されている。
アッセイ1:OCI-LY10細胞が、96ウェル丸底プレート(Corning 3799、Corning)のウェル当たり3×105個の細胞において20%ウシ胎児血清を補充されたIMEMに播種され、10mMから開始して、100nLの3倍連続複合希釈液で処理された。最終的なビヒクル濃度は、すべてのウェルで0.1%DMSOであった。24時間のインキュベーション後、細胞は、96-PCRプレート(Axygen:PCR-96-FLT-C)に移され、遠心分離され、次いで、16μLの細胞培養培地は、HTRFプレートに移され、IL10レベルは、HTRF形式を使用したヒトIL-10アッセイキット(Cisbio)を使用して測定された。シグナルは、ハイコントロール(HC、DMSOで処理された細胞を含有するウェルからのシグナルの中央値)およびローコントロール(LC、細胞を伴わないウェルからのシグナルの中央値)を使用することによって、残存活性の割合に変換された。IC50値(nM)は、4パラメトリック曲線適合を使用して決定され、ヒル係数は、非線形回帰分析とともにGraph Pad Prism(Graph Pad software,Inc,USA)を使用して取得された。
アッセイ2:OCI-LY10細胞が、96ウェルV底細胞培養プレート(corning、3894)のウェル当たり160μL当たり4.8×105個の細胞において20%ウシ胎児血清を補充されたIMEMに播種され、4mMから開始して、120nLの3倍連続複合希釈液で処理された。最終的なビヒクル濃度は、すべてのウェルで0.075%DMSOであった。24時間のインキュベーション後、ヒトIL-10プレコートプレート(Meso Scale Discovery)が、PBSTで3回洗浄され、50μLの培地が、MSDプレートの中に吸引され、4℃で一晩インキュベートされた。上澄みは、次いで、廃棄され、ウェルは、PBSTで3回洗浄された。SULFO-TAG抗ヒトIL-10抗体(50X)が、Meso Scale Protocolに従って50倍に希釈され、次いで、25μLのSULFO-TAG抗ヒトIL-10抗体(1X)が添加された。室温における2時間のインキュベーション後、上澄みは、廃棄され、ウェルは、PBSTで3回洗浄された。2X読取バッファーが、追加され、シグナルが、MSDセクターS600上で読み取られた。IL10分泌に対する特定の化合物の効果は、100%として設定されるDMSOの効果に対して示される。IC50値(nM)は、4パラメトリック曲線適合を使用して決定された。
上記に説明されたアッセイを使用する特定の化合物の生物学的活性は、表Aにしされる。MALT1 IC50およびIL10分泌細胞アッセイIC50の範囲は、以下の通りであり、すなわち、Aは、IC50<10nMを表し、Bは、10nM≦IC50<100nMを表し、Cは、100nM≦IC50<1000nMを表し、Dは、IC50≧1000nMを表す。「該当なし」は、特定化合物についてそのアッセイで決定されなかった値を表す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
各
は、単結合または二重結合であり、
Xは、NまたはCであり、
Yは、NまたはCであり、
Zは、NまたはCR 5 であり、
XおよびYの一方が、Nであるとき、XおよびYの他方は、Cであり、
nは、1、2、または3であり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NR A R B 、またはヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R 2 は、水素、アミノ、またはハロゲンであり、
R 2A は、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
各R 3 は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、-NR A R B 、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、C1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、もしくはC1-C3ハロアルキルであり、または2つのR 3 は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基もしくはC3-C8シクロアルキルを形成し、
mは、0、1、2、または3であり、
R 4 は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R 4 基は、R 6 から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NR C R D 、またはC1-C3アルキルであり、
各R 6 は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO 2 H、-N(S=O)(C1-C3アルキル) 2 、-S(=O) p (C1-C3アルキル)、-NR E R F 、-(C=O)NR E R F 、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NR E R F で任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたR X で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NR E R F 、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキル、ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q) q -3~8員ヘテロシクリルから独立して選択され、
pは、1または2であり、
Qは、-O-または-NH-であり、
qは、0または1であり、
各R X は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NR G R H から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
R A 、R B 、R C 、R D は、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはR A およびR B 、もしくはR C およびR D は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成し、
R E 、R F 、R G 、およびR H は、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはR E およびR F 、もしくはR G およびR H は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する、化合物。
(項目2)
Xが、Cであり、Yが、Cである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Xが、Nであり、Yが、Cである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Xが、Cであり、Yが、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Zが、Nである、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
Zが、CR 5 である、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、水素である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、ハロゲンである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、クロロである、項目1~6および8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が、フルオロである、項目1~6および8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 1 が、シアノである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、ヒドロキシルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、C1-C3アルコキシである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 1 が、C1-C3ハロアルコキシである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 1 が、C1-C3ハロアルキルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 1 が、-NR A R B である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R A およびR B が、独立して、水素またはC1-C3アルキルである、項目1または16に記載の化合物。
(項目18)
R A およびR B の一方が、水素であり、R A およびR B の他方が、C1-C3アルキルである、項目1または16~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R A およびR B が両方とも、水素である、項目1または16~17いずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R A およびR B が両方とも、C1-C3アルキルである、項目1または16~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R A およびR B が、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成する、項目1または16~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
R 1 が、ヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
R 1 が、非置換C1-C3アルキルである、項目1~6および22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 1 が、ヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたC1-C3アルキルである、項目1~6および22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 2 が、水素である、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R 2 が、ハロゲンである、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R 2 が、アミノである、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 2A が、水素である、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 2A が、ハロゲンである、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R 2A が、C1-C6アルキルである、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
nが、1である、項目1~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
nが、2である、項目1~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
nが、3である、項目1~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
mが、1である、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
mが、2である、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
mが、3である、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
各R 3 が、独立して、ハロゲン、シアノ、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3ハロアルコキシである、項目1~36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
各R 3 が、独立して、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3ハロアルコキシである、項目1~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
各R 3 が、独立して、非置換C1-C3アルキルまたはC1-C3ハロアルキルである、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
各R 3 が、独立して、シクロプロピル、メトキシで任意選択的に置換されたメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシである、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
各R 3 が、独立して、シクロプロピル、メチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
mが、1であり、R 3 が、メチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
mが、2であり、各R 3 が、メチルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
mが、2であり、各R 3 が、トリフルオロメチルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
mが、2であり、一方のR 3 が、メチルであり、他方のR 3 が、トリフルオロメチルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
mが、2であり、一方のR 3 が、メトキシメチルであり、他方のR 3 が、トリフルオロメチルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
mが、2であり、一方のR 3 が、メチルであり、他方のR 3 が、シクロプロピルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
mが、2であり、一方のR 3 が、メトキシメチルであり、他方のR 3 が、シクロプロピルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
mが、2であり、一方のR 3 が、トリフルオロメチルであり、他方のR 3 が、シクロプロピルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
mが、2であり、一方のR 3 が、メチルであり、他方のR 3 が、メトキシである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
mが、2であり、一方のR 3 が、シクロプロピルであり、他方のR 3 が、メトキシである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
R 3 基が、ジェミナルである、項目1~33、35~41、または43~51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
mが、2であり、前記2つのR 3 が、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基を形成する、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
mが、2であり、前記2つのR 3 がともに、C3-C8シクロアルキルを形成する、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
mが、0である、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換されたフェニルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R 4 が、非置換フェニルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R 4 が、1~2個の独立して選択されたR 6 で置換されたフェニルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で置換されたナフチルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
R 4 が、非置換ナフチルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で置換されたナフチルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
R 4 が、非置換5~6員ヘテロアリールである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で置換された5~6員ヘテロアリールである、項目1~55および62のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
R 4 が、1~2個の独立して選択されたR 6 で置換された6員ヘテロアリールである、項目1~55または62のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
前記5~6員ヘテロアリールが、3-ピリジル、4-ピリジル、または4-ピリダジニルである、項目63~65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
前記5~6員ヘテロアリールが、3-ピリジルまたは4-ピリジルである、項目63~65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換されたC3-C8シクロアルキルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換された3~10員ヘテロシクリルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
R 4 が、1~2個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換された3~10員ヘテロシクリルである、項目1~55または69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目71)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ハロゲンである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
R 6 のうちの少なくとも1つが、クロロである、項目71に記載の化合物。
(項目73)
R 6 のうちの少なくとも1つが、シアノである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
R 6 のうちの少なくとも1つが、-CO 2 Hである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
R 6 のうちの少なくとも1つが、-N=(S=O)(C1-C3アルキル) 2 または-S(=O) p (C1-C3アルキル)である、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目77)
pが、1である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
pが、2である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
R 6 のうちの少なくとも1つが、-NR E R F である、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目80)
R 6 のうちの少なくとも1つが、-(C=O)NR E R F である、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目81)
R E およびR F が、独立して、水素またはC1-C3アルキルである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目82)
R E およびR F の一方が、水素であり、R E およびR F の他方は、C1-C3アルキルである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目83)
R E およびR F が両方とも、水素である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目84)
R E およびR F が両方とも、C1-C3アルキルである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目85)
R E およびR F が、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目86)
R 6 のうちの少なくとも1つが、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NR E R F で任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目87)
R 6 のうちの少なくとも1つが、非置換C1-C3アルコキシである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または86のいずれか一項に記載の化合物。
(項目88)
R 6 のうちの少なくとも1つが、アミノまたはヒドロキシルで置換されたC1-C3アルコキシである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または86のいずれか一項に記載の化合物。
(項目89)
R 6 のうちの少なくとも1つが、C1-C3ハロアルキルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目90)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ジフルオロメチルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目91)
R 6 のうちの少なくとも1つが、C1-C3ハロアルコキシである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目92)
R 6 のうちの少なくとも1つが、1~3個の独立して選択されたR X で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目93)
各R X が、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NR G R H から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C6アルキルから独立して選択される、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または92のいずれか一項に記載の化合物。
(項目94)
R 6 のうちの少なくとも1つが、非置換5~6員ヘテロアリールである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または92のいずれか一項に記載の化合物。
(項目95)
R 6 のうちの少なくとも1つが、1,2,3-トリアゾール-2-イルである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または92のいずれか一項に記載の化合物。
(項目96)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシル、-NR E R F 、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目97)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目98)
R 6 のうちの少なくとも1つが、1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q) q -3~8員ヘテロシクリルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目99)
qが、0である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または98のいずれか一項に記載の化合物。
(項目100)
qが、1である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または98のいずれか一項に記載の化合物。
(項目101)
Qが、-O-である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、98、または100のいずれか一項に記載の化合物。
(項目102)
Qが、-NH-である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、98、または100のいずれか一項に記載の化合物。
(項目103)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で置換された3-ピリジルまたは4-ピリジルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目104)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目105)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目106)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目107)
R 6 が、シアノ、ハロゲン、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3アルコキシからなる群から選択される、項目103~106のいずれか一項に記載の化合物。
(項目108)
R 6 が、シアノ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から選択される、項目103~107のいずれか一項に記載の化合物。
(項目109)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目110)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目111)
R 6A が、シアノ、ハロゲン、非置換C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R 6B が、シアノ、ヒドロキシル、-N=(S=O)(C1-C3アルキル) 2 、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NR G R H から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NR E R F ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;C1-C3アルキル;ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q) q -3~8員ヘテロシクリルからなる群から選択される、項目109または110に記載の化合物。
(項目112)
R 6A が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R 6B が、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(1-ヒドロキシエチル)-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メトキシメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-メトキシ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-ジメチルアミノメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、ピラゾール-1-イル、5-シアノ-ピラゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2-テトラヒドロフラニル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH 3 ) 2 、-(C=O)NHCH 3 、-N=(S=O)(メチル) 2 、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される、項目109~111のいずれか一項に記載の化合物。
(項目113)
R 6A が、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R 6B が、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択される、項目109~112のいずれか一項に記載の化合物。
(項目114)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目115)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目116)
R 6A が、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R 6B が、シアノ、C1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NR E R F ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;およびC1-C3アルキルからなる群から選択され、
R 6C が、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択される、項目114または115に記載の化合物。
(項目117)
R 6A が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R 6B が、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH 3 ) 2 、-(C=O)NHCH 3 、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
R 6C が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、項目114~116のいずれか一項に記載の化合物。
(項目118)
R 6A が、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R 6B が、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R 6C が、シアノ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、項目114~117のいずれか一項に記載の化合物。
(項目119)
R 5 が、水素である、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目120)
R 5 が、ハロゲンである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目121)
前記ハロゲンが、フルオロである、項目1~4、6~118、または120のいずれか一項に記載の化合物。
(項目122)
R 5 が、シアノである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目123)
R 5 が、ヒドロキシルである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目124)
R 5 が、C1-C3アルコキシである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目125)
R 5 が、C1-C3ハロアルコキシである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目126)
R 5 が、C1-C3ハロアルキルである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目127)
R 5 が、-NR C R D である、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目128)
R C およびR D が、独立して、水素またはC1-C3アルキルである、項目1~4、6~118、または127のいずれか一項に記載の化合物。
(項目129)
R C およびR D の一方が、水素であり、R C およびR D の他方が、C1-C3アルキルである、項目1~4、6~118、または127~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項目130)
R C およびR D が両方とも、水素である、項目1~4、6~118、または127~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項目131)
R C およびR D が両方とも、C1-C3アルキルである、項目1~4、6~118、または127~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項目132)
R C およびR D が、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成する、項目1~4、6~118、または127~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項目133)
R 5 が、C1-C3アルキルである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目134)
Xが、Nであり、
Yが、Cであり、
Zが、Nであり、
R 1 が、ハロゲンであり、
R 2 が、水素であり、
R 2A が、水素であり、
mが、2であり、R 3 が、独立して、非置換C1-C3アルキルまたはC1-C3ハロアルキルであり、
nが、1であり、
R 4 が、C1-C3ハロアルキルおよび1~3個の独立して選択されたR X で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目135)
R 1 が、クロロまたはフルオロである、項目134に記載の化合物。
(項目136)
R 2 が、水素である、項目134または135のいずれか一項に記載の化合物。
(項目137)
R 2A が、水素である、項目134~136のいずれか一項に記載の化合物。
(項目138)
各R 3 が、ジェミナルである、項目134~137のいずれか一項に記載の化合物。
(項目139)
一方のR 3 が、非置換C1-C3アルキルであり、他方のR 3 が、C1-C3ハロアルキルである、項目134~138のいずれか一項に記載の化合物。
(項目140)
一方のR 3 が、メチルであり、他方のR 3 が、トリフルオロメチルである、項目134~139のいずれか一項に記載の化合物。
(項目141)
R 4 が、置換6員ヘテロアリールである、項目134~140のいずれか一項に記載の化合物。
(項目142)
R 4 が、1,2,3-トリアゾリルで置換された6員ヘテロアリールである、項目134~141のいずれか一項に記載の化合物。
(項目143)
前記化合物が、表1の化合物からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目144)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目145)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物を調製するプロセスであって、
式(I-A)の化合物
を、
R 4 -NH 2 と反応させ、
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物を形成することを含む、プロセス。
(項目146)
前記式(I-A)の化合物をR 4 -NH 2 と反応させることが、前記式(I-A)の化合物およびR 4 -NH 2 の一方を、トリホスゲンおよび炭酸ビス(トリクロロメチル)から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、前記式(I-A)の化合物およびR 4 -NH 2 の他方を前記中間体と反応させることを含む、項目145に記載のプロセス。
(項目147)
R 4 -NH 2 をトリホスゲンおよび炭酸ビス(トリクロロメチル)から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、前記式(I-A)の化合物を前記中間体と反応させることを含む、項目146に記載のプロセス。
(項目148)
前記カルボニル等価物が、トリホスゲンである、項目145~147のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目149)
前記カルボニル等価物が、炭酸ビス(トリクロロメチル)である、項目145~147のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目150)
前記式(I-A)の化合物が、式(I-A-N)の化合物である、項目145~149のいずれか一項に記載のプロセス;
。
(項目151)
式(I-A-N-i)の化合物を、
式(I-A-N-ii)の化合物と反応させ、
式(I-A-N)の化合物を形成することをさらに含む、項目150に記載のプロセス。
(項目152)
前記式(I-A-N-i)の化合物を前記式(I-A-N-ii)の化合物と反応させることが、酸の存在下で実施される、項目151に記載のプロセス。
(項目153)
前記酸が、塩酸または酢酸である、項目152に記載のプロセス。
(項目154)
前記式(I-A)の化合物が、式(I-A-M)の化合物である、項目145~149のいずれか一項に記載のプロセス;
。
(項目155)
式(I-A-M-i)の化合物を反応させ、
式(I-A-M)の化合物を形成することを含む、項目154に記載のプロセス。
(項目156)
前記式(I-A-M-i)の化合物が、前記式(I-A-M)の化合物を形成するように、鉄塩、シラン、過酸化物、および酸と反応させられる、項目155に記載のプロセス。
(項目157)
前記鉄塩が、第二鉄(Z)-4-オキソペント-2-エン-2-オレートである、項目156に記載のプロセス。
(項目158)
前記シランが、フェニルシランである、項目155~157のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目159)
前記過酸化物が、2-tert-ブチルペルオキシ-2-メチル-プロパンである、項目155~158のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目160)
前記酸が、2,2,2-トリフルオロ酢酸である、項目155~159のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目161)
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目162)
CBM複合経路関連がんの治療を必要とする対象においてCBM複合経路関連がんを治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目163)
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
(a)前記がんをCBM複合経路関連がんであると識別することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目164)
前記対象における前記がんをCBM複合経路関連がんとして識別するステップは、前記対象からのサンプルにおいてCBM複合経路関連遺伝子、CBM複合経路関連プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、項目163に記載の方法。
(項目165)
前記対象からサンプルを取得することをさらに含む、項目163または164に記載の方法。
(項目166)
前記サンプルが、生検サンプルである、項目165に記載の方法。
(項目167)
前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、項目164~166のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、項目167に記載の方法。
(項目169)
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を、CBM複合経路関連がんを有すると識別された対象に投与することを含む、方法。
(項目170)
前記CBM複合経路関連がんが、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがん、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目162~169のいずれか一項に記載の方法。
(項目171)
前記CBM複合経路細胞表面受容体関連がんが、CD28関連がん、BCR関連がん、HER1関連がん、HER2関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目172)
細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる前記がんが、プロテインキナーゼCベータ(PKCβ)関連がん、プロテインキナーゼCシータ(PCKθ)関連がん、またはそれらの組み合わせである、項目170に記載の方法。
(項目173)
CBM複合体関連がんの前記構成要が、MALT1関連がん、CARD11関連がん、CARD14関連がん、CARD10関連がん、CARD9関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目174)
CBM複合体関連がんの前記構成要が、MALT1関連がん、CARD11関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目175)
前記MALT1プロテアーゼ基質関連がんが、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、RelB関連がん、レグナーゼ1関連がん、ロキン-1関連がん、HOIL1関連がん、NIK関連がん、LIMA1α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目176)
前記MALT1プロテアーゼ基質関連がんが、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目177)
CBM複合体の下流の前記NF-κB経路の成分と関連付けられる前記がんが、TAK1関連がん、TRAF6関連がん、TAB1関連がん、TAB2関連がん、TAB3関連がん、MKK7関連がん、IKKα関連がん、IKKβ関連がん、IKKγ関連がん、IkBα関連がん、p50関連がん、p65(RelA)関連がん、c-Rel関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目178)
CBM複合体の下流の前記NF-κB経路の成分と関連付けられる前記がんが、IKKγ関連がんである、項目170に記載の方法。
(項目179)
CBM複合体の下流の前記JNK経路の成分と関連付けられる前記がんが、JNK1関連がん、JNK2関連がん、JNK3関連がん、MYD88転写因子関連がん、AP-1転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目180)
前記CBM複合経路関連がんが、MALT1関連がんである、項目162~169のいずれか一項に記載の方法。
(項目181)
前記MALT1関連がんが、IAP2-MALT1融合を含む、項目180に記載の方法。
(項目182)
前記MALT1関連がんが、IGH-MALT1融合を含む、項目180に記載の方法。
(項目183)
MALT1関連がんを有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象においてMALT1関連がんを治療する方法。
(項目184)
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
(a)前記がんがMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目185)
前記対象における前記がんがMALT1関連がんであると決定するステップが、前記対象からのサンプルにおいてMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、項目184に記載の方法。
(項目186)
前記対象からサンプルを取得することをさらに含む、項目184または185に記載の方法。
(項目187)
前記サンプルが、生検サンプルである、項目186に記載の方法。
(項目188)
前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、項目185~187のいずれか一項に記載の方法。
(項目189)
前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、項目188に記載の方法。
(項目190)
転移を阻害することを必要とするがんを有する対象におけるそのような治療のための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目191)
前記がんが、CBM複合経路関連がんである、項目190に記載の方法。
(項目192)
前記CBM複合経路関連がんが、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがん、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目191に記載の方法。
(項目193)
前記CBM複合経路細胞表面受容体関連がんが、CD28関連がん、BCR関連がん、HER1関連がん、HER2関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目194)
細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる前記がんが、プロテインキナーゼCベータ(PKCβ)関連がん、プロテインキナーゼCシータ(PCKθ)関連がん、またはそれらの組み合わせである、項目192に記載の方法。
(項目195)
CBM複合体関連がんの前記構成要が、MALT1関連がん、CARD11関連がん、CARD14関連がん、CARD10関連がん、CARD9関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目196)
CBM複合体関連がんの前記構成要が、MALT1関連がん、CARD11関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目197)
前記MALT1プロテアーゼ基質関連がんが、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、RelB関連がん、レグナーゼ1関連がん、ロキン-1関連がん、HOIL1関連がん、NIK関連がん、LIMA1α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目198)
前記MALT1プロテアーゼ基質関連がんが、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目199)
CBM複合体の下流の前記NF-κB経路の成分と関連付けられる前記がんが、TAK1関連がん、TRAF6関連がん、TAB1関連がん、TAB2関連がん、TAB3関連がん、MKK7関連がん、IKKα関連がん、IKKβ関連がん、IKKγ関連がん、IkBα関連がん、p50関連がん、p65(RelA)関連がん、c-Rel関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目200)
CBM複合体の下流の前記NF-κB経路の成分と関連付けられる前記がんが、IKKγ関連がんである、項目192に記載の方法。
(項目201)
CBM複合体の下流の前記JNK経路の成分と関連付けられる前記がんが、JNK1関連がん、JNK2関連がん、JNK3関連がん、MYD88転写因子関連がん、AP-1転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目202)
前記CBM複合経路関連がんが、MALT1関連がんである、項目191に記載の方法。
(項目203)
前記MALT1関連がんが、IAP2-MALT1融合を含む、項目202に記載の方法。
(項目204)
前記MALT1関連がんが、IGH-MALT1融合を含む、項目202に記載の方法。
(項目205)
付加的な療法または治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、項目161~204のいずれか一項に記載の方法。
(項目206)
前記付加的な療法または治療薬が、放射線療法、細胞毒性化学療法、プロテアーゼ標的治療法、キナーゼ標的治療法、アポトーシス変調因子、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、項目205に記載の方法。
(項目207)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、別個の投与量として同時に投与される、項目205または206に記載の方法。
(項目208)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、任意の順序で連続して別個の投与量として投与される、項目205または206に記載の方法。
(項目209)
自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目210)
CBM複合経路関連疾患または障害の治療を必要とする対象においてCBM複合経路関連疾患または障害を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目211)
疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
(a)がんをCBM複合経路関連疾患または障害であると識別することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目212)
疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を、CBM複合経路関連疾患または障害を有すると識別された対象に投与することを含む、方法。
(項目213)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、自己免疫疾患である、項目210~212のいずれか一項に記載の方法。
(項目214)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、炎症性疾患である、項目210~212のいずれか一項に記載の方法。
(項目215)
前記CBM複合経路関連がんが、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目210~214のいずれか一項に記載の方法。
(項目216)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、MALT1関連疾患または障害である、項目210~214のいずれか一項に記載の方法。
(項目217)
対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療する方法であって、MALT1関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目218)
対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療する方法であって、MALT1関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目219)
自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、
(a)前記自己免疫障害がMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目220)
対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療する方法であって、有効量の項目1~143のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物をMALT1関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法。
(項目221)
炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目222)
対象においてMALT1関連炎症性障害を治療する方法であって、MALT1関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目223)
対象においてMALT1関連炎症性障害を治療する方法であって、MALT1関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目224)
炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法であって、
(a)前記炎症性障害がMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目225)
対象においてMALT1関連炎症性障害を治療する方法であって、有効量の項目1~143のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物をMALT1関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法。
(項目226)
付加的な療法または治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、項目209~225のいずれか一項に記載の方法。
(項目227)
前記付加的な療法または治療薬が、免疫療法である、項目226に記載の方法。
(項目228)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、別個の投与量として同時に投与される、項目226または227に記載の方法。
(項目229)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、任意の順序で連続して別個の投与量として投与される、項目226または227に記載の方法。
(項目230)
哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目1~143のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
(項目231)
哺乳動物細胞におけるCBM複合経路活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目1~143のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
(項目232)
哺乳動物細胞におけるMALT1プロテアーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目1~143のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
(項目233)
前記接触させることが、インビボで生じる、項目230~232のいずれか一項に記載の方法。
(項目234)
前記接触させることが、インビトロで生じる、項目230~232のいずれか一項に記載の方法。
(項目235)
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物免疫細胞である、項目230~234のいずれか一項に記載の方法。
(項目236)
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目230~235のいずれか一項に記載の方法。
(項目237)
前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物CBM複合経路関連がん細胞である、項目236に記載の方法。
(項目238)
前記哺乳動物のがん細胞が、哺乳動物MALT1関連がん細胞である、項目236に記載の方法。
(項目239)
前記哺乳動物細胞が、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、項目230~238のいずれか一項に記載の方法。
(項目240)
MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、IAP2-MALT1融合、IGH-MALT1融合、またはそれらの組み合わせである、項目239に記載の方法。
(項目241)
CBM複合経路関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、項目1~143のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目242)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目241に記載の使用。
(項目243)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、CBM複合経路関連自己免疫障害である、項目241または242に記載の使用。
(項目244)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、CBM複合経路関連炎症性障害である、項目241または242に記載の使用。
(項目245)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、CBM複合経路関連がんである、項目241または242に記載の使用。
(項目246)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、MALT1関連疾患または障害である、項目241~245のいずれか一項に記載の使用。
(項目247)
前記MALT1関連疾患または障害が、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含む、項目246に記載の使用。
(項目248)
MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、IAP2-MALT1融合、IGH-MALT1融合、またはそれらの組み合わせである、項目247に記載の使用。
(項目1)
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
各
は、単結合または二重結合であり、
Xは、NまたはCであり、
Yは、NまたはCであり、
Zは、NまたはCR 5 であり、
XおよびYの一方が、Nであるとき、XおよびYの他方は、Cであり、
nは、1、2、または3であり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NR A R B 、またはヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R 2 は、水素、アミノ、またはハロゲンであり、
R 2A は、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
各R 3 は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3-C6シクロアルキル、-NR A R B 、C1-C3アルキルで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、C1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、もしくはC1-C3ハロアルキルであり、または2つのR 3 は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基もしくはC3-C8シクロアルキルを形成し、
mは、0、1、2、または3であり、
R 4 は、フェニル、ナフチル、5~10員ヘテロアリール、3~10員ヘテロシクリル、またはC3-C8シクロアルキルであり、各R 4 基は、R 6 から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、-NR C R D 、またはC1-C3アルキルであり、
各R 6 は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CO 2 H、-N(S=O)(C1-C3アルキル) 2 、-S(=O) p (C1-C3アルキル)、-NR E R F 、-(C=O)NR E R F 、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NR E R F で任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、1~3個の独立して選択されたR X で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、-NR E R F 、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキル、ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q) q -3~8員ヘテロシクリルから独立して選択され、
pは、1または2であり、
Qは、-O-または-NH-であり、
qは、0または1であり、
各R X は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3ハロアルキル、またはヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NR G R H から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C6アルキルから独立して選択され、
R A 、R B 、R C 、R D は、独立して、水素、C1-C3アルキルであるか、またはR A およびR B 、もしくはR C およびR D は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成し、
R E 、R F 、R G 、およびR H は、独立して、水素、C1-C3アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであるか、またはR E およびR F 、もしくはR G およびR H は、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する、化合物。
(項目2)
Xが、Cであり、Yが、Cである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Xが、Nであり、Yが、Cである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Xが、Cであり、Yが、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Zが、Nである、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
Zが、CR 5 である、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、水素である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、ハロゲンである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、クロロである、項目1~6および8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が、フルオロである、項目1~6および8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 1 が、シアノである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、ヒドロキシルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、C1-C3アルコキシである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 1 が、C1-C3ハロアルコキシである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 1 が、C1-C3ハロアルキルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 1 が、-NR A R B である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R A およびR B が、独立して、水素またはC1-C3アルキルである、項目1または16に記載の化合物。
(項目18)
R A およびR B の一方が、水素であり、R A およびR B の他方が、C1-C3アルキルである、項目1または16~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R A およびR B が両方とも、水素である、項目1または16~17いずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R A およびR B が両方とも、C1-C3アルキルである、項目1または16~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R A およびR B が、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成する、項目1または16~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
R 1 が、ヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
R 1 が、非置換C1-C3アルキルである、項目1~6および22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 1 が、ヒドロキシルおよびC1-C3アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたC1-C3アルキルである、項目1~6および22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 2 が、水素である、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R 2 が、ハロゲンである、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R 2 が、アミノである、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 2A が、水素である、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 2A が、ハロゲンである、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R 2A が、C1-C6アルキルである、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
nが、1である、項目1~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
nが、2である、項目1~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
nが、3である、項目1~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
mが、1である、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
mが、2である、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
mが、3である、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
各R 3 が、独立して、ハロゲン、シアノ、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3ハロアルコキシである、項目1~36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
各R 3 が、独立して、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3ハロアルコキシである、項目1~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
各R 3 が、独立して、非置換C1-C3アルキルまたはC1-C3ハロアルキルである、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
各R 3 が、独立して、シクロプロピル、メトキシで任意選択的に置換されたメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシである、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
各R 3 が、独立して、シクロプロピル、メチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
mが、1であり、R 3 が、メチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
mが、2であり、各R 3 が、メチルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
mが、2であり、各R 3 が、トリフルオロメチルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
mが、2であり、一方のR 3 が、メチルであり、他方のR 3 が、トリフルオロメチルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
mが、2であり、一方のR 3 が、メトキシメチルであり、他方のR 3 が、トリフルオロメチルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
mが、2であり、一方のR 3 が、メチルであり、他方のR 3 が、シクロプロピルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
mが、2であり、一方のR 3 が、メトキシメチルであり、他方のR 3 が、シクロプロピルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
mが、2であり、一方のR 3 が、トリフルオロメチルであり、他方のR 3 が、シクロプロピルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
mが、2であり、一方のR 3 が、メチルであり、他方のR 3 が、メトキシである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
mが、2であり、一方のR 3 が、シクロプロピルであり、他方のR 3 が、メトキシである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
R 3 基が、ジェミナルである、項目1~33、35~41、または43~51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
mが、2であり、前記2つのR 3 が、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基を形成する、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
mが、2であり、前記2つのR 3 がともに、C3-C8シクロアルキルを形成する、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
mが、0である、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換されたフェニルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R 4 が、非置換フェニルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R 4 が、1~2個の独立して選択されたR 6 で置換されたフェニルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で置換されたナフチルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
R 4 が、非置換ナフチルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で置換されたナフチルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
R 4 が、非置換5~6員ヘテロアリールである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で置換された5~6員ヘテロアリールである、項目1~55および62のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
R 4 が、1~2個の独立して選択されたR 6 で置換された6員ヘテロアリールである、項目1~55または62のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
前記5~6員ヘテロアリールが、3-ピリジル、4-ピリジル、または4-ピリダジニルである、項目63~65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
前記5~6員ヘテロアリールが、3-ピリジルまたは4-ピリジルである、項目63~65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換されたC3-C8シクロアルキルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換された3~10員ヘテロシクリルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
R 4 が、1~2個の独立して選択されたR 6 で任意選択的に置換された3~10員ヘテロシクリルである、項目1~55または69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目71)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ハロゲンである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
R 6 のうちの少なくとも1つが、クロロである、項目71に記載の化合物。
(項目73)
R 6 のうちの少なくとも1つが、シアノである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
R 6 のうちの少なくとも1つが、-CO 2 Hである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
R 6 のうちの少なくとも1つが、-N=(S=O)(C1-C3アルキル) 2 または-S(=O) p (C1-C3アルキル)である、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目77)
pが、1である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
pが、2である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
R 6 のうちの少なくとも1つが、-NR E R F である、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目80)
R 6 のうちの少なくとも1つが、-(C=O)NR E R F である、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目81)
R E およびR F が、独立して、水素またはC1-C3アルキルである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目82)
R E およびR F の一方が、水素であり、R E およびR F の他方は、C1-C3アルキルである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目83)
R E およびR F が両方とも、水素である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目84)
R E およびR F が両方とも、C1-C3アルキルである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目85)
R E およびR F が、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または79~80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目86)
R 6 のうちの少なくとも1つが、アミノ、ヒドロキシル、または-(C=O)NR E R F で任意選択的に置換されたC1-C3アルコキシである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目87)
R 6 のうちの少なくとも1つが、非置換C1-C3アルコキシである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または86のいずれか一項に記載の化合物。
(項目88)
R 6 のうちの少なくとも1つが、アミノまたはヒドロキシルで置換されたC1-C3アルコキシである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または86のいずれか一項に記載の化合物。
(項目89)
R 6 のうちの少なくとも1つが、C1-C3ハロアルキルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目90)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ジフルオロメチルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目91)
R 6 のうちの少なくとも1つが、C1-C3ハロアルコキシである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目92)
R 6 のうちの少なくとも1つが、1~3個の独立して選択されたR X で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目93)
各R X が、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NR G R H から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C6アルキルから独立して選択される、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または92のいずれか一項に記載の化合物。
(項目94)
R 6 のうちの少なくとも1つが、非置換5~6員ヘテロアリールである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または92のいずれか一項に記載の化合物。
(項目95)
R 6 のうちの少なくとも1つが、1,2,3-トリアゾール-2-イルである、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または92のいずれか一項に記載の化合物。
(項目96)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシル、-NR E R F 、C1-C3アルコキシ、およびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目97)
R 6 のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目98)
R 6 のうちの少なくとも1つが、1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q) q -3~8員ヘテロシクリルである、項目1~56、58~59、61~62、または64~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目99)
qが、0である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または98のいずれか一項に記載の化合物。
(項目100)
qが、1である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、または98のいずれか一項に記載の化合物。
(項目101)
Qが、-O-である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、98、または100のいずれか一項に記載の化合物。
(項目102)
Qが、-NH-である、項目1~56、58~59、61~62、64~69、98、または100のいずれか一項に記載の化合物。
(項目103)
R 4 が、1~3個の独立して選択されたR 6 で置換された3-ピリジルまたは4-ピリジルである、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目104)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目105)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目106)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目107)
R 6 が、シアノ、ハロゲン、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3アルコキシからなる群から選択される、項目103~106のいずれか一項に記載の化合物。
(項目108)
R 6 が、シアノ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から選択される、項目103~107のいずれか一項に記載の化合物。
(項目109)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目110)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目111)
R 6A が、シアノ、ハロゲン、非置換C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R 6B が、シアノ、ヒドロキシル、-N=(S=O)(C1-C3アルキル) 2 、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、および-NR G R H から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換されたC1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NR E R F ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;C1-C3アルキル;ならびに1~3個の独立して選択されたC1-C3アルキルで任意選択的に置換された-(Q) q -3~8員ヘテロシクリルからなる群から選択される、項目109または110に記載の化合物。
(項目112)
R 6A が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R 6B が、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(1-ヒドロキシエチル)-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メトキシメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-メトキシ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-ジメチルアミノメチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、ピラゾール-1-イル、5-シアノ-ピラゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2-テトラヒドロフラニル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH 3 ) 2 、-(C=O)NHCH 3 、-N=(S=O)(メチル) 2 、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される、項目109~111のいずれか一項に記載の化合物。
(項目113)
R 6A が、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R 6B が、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択される、項目109~112のいずれか一項に記載の化合物。
(項目114)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目115)
R 4 が、
であり、波線は、式(I)の-C(=O)NH-部分に接続する結合と交差する、項目1~55または103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目116)
R 6A が、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R 6B が、シアノ、C1-C3アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリール;-(C=O)NR E R F ;C1-C3アルコキシ;C1-C3ハロアルキル;C1-C3ハロアルコキシ;シアノ;およびC1-C3アルキルからなる群から選択され、
R 6C が、シアノ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から選択される、項目114または115に記載の化合物。
(項目117)
R 6A が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R 6B が、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、1-メチル-テトラゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-イミダゾール-3-イル、1-メチル-5-アミノ-イミダゾール-3-イル、3-メチルイミダゾール-2-オン-1-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-5-イル、ピロール-1-イル、チアゾール-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル-1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン-1-イル、オキサゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、-(C=O)4-メチルピペラジン-1-イル、-(C=O)N(CH 3 ) 2 、-(C=O)NHCH 3 、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
R 6C が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、項目114~116のいずれか一項に記載の化合物。
(項目118)
R 6A が、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R 6B が、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-アミノ-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-シアノ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-メチル-5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル、および1,2,4-トリアゾール-4-オン-2-イルからなる群から選択され、
R 6C が、シアノ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、項目114~117のいずれか一項に記載の化合物。
(項目119)
R 5 が、水素である、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目120)
R 5 が、ハロゲンである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目121)
前記ハロゲンが、フルオロである、項目1~4、6~118、または120のいずれか一項に記載の化合物。
(項目122)
R 5 が、シアノである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目123)
R 5 が、ヒドロキシルである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目124)
R 5 が、C1-C3アルコキシである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目125)
R 5 が、C1-C3ハロアルコキシである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目126)
R 5 が、C1-C3ハロアルキルである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目127)
R 5 が、-NR C R D である、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目128)
R C およびR D が、独立して、水素またはC1-C3アルキルである、項目1~4、6~118、または127のいずれか一項に記載の化合物。
(項目129)
R C およびR D の一方が、水素であり、R C およびR D の他方が、C1-C3アルキルである、項目1~4、6~118、または127~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項目130)
R C およびR D が両方とも、水素である、項目1~4、6~118、または127~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項目131)
R C およびR D が両方とも、C1-C3アルキルである、項目1~4、6~118、または127~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項目132)
R C およびR D が、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって4~6員ヘテロシクリルを形成する、項目1~4、6~118、または127~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項目133)
R 5 が、C1-C3アルキルである、項目1~4または6~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目134)
Xが、Nであり、
Yが、Cであり、
Zが、Nであり、
R 1 が、ハロゲンであり、
R 2 が、水素であり、
R 2A が、水素であり、
mが、2であり、R 3 が、独立して、非置換C1-C3アルキルまたはC1-C3ハロアルキルであり、
nが、1であり、
R 4 が、C1-C3ハロアルキルおよび1~3個の独立して選択されたR X で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールから独立して選択される1~2個の置換基で任意選択的に置換された5~6員ヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目135)
R 1 が、クロロまたはフルオロである、項目134に記載の化合物。
(項目136)
R 2 が、水素である、項目134または135のいずれか一項に記載の化合物。
(項目137)
R 2A が、水素である、項目134~136のいずれか一項に記載の化合物。
(項目138)
各R 3 が、ジェミナルである、項目134~137のいずれか一項に記載の化合物。
(項目139)
一方のR 3 が、非置換C1-C3アルキルであり、他方のR 3 が、C1-C3ハロアルキルである、項目134~138のいずれか一項に記載の化合物。
(項目140)
一方のR 3 が、メチルであり、他方のR 3 が、トリフルオロメチルである、項目134~139のいずれか一項に記載の化合物。
(項目141)
R 4 が、置換6員ヘテロアリールである、項目134~140のいずれか一項に記載の化合物。
(項目142)
R 4 が、1,2,3-トリアゾリルで置換された6員ヘテロアリールである、項目134~141のいずれか一項に記載の化合物。
(項目143)
前記化合物が、表1の化合物からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目144)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目145)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物を調製するプロセスであって、
式(I-A)の化合物
を、
R 4 -NH 2 と反応させ、
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物を形成することを含む、プロセス。
(項目146)
前記式(I-A)の化合物をR 4 -NH 2 と反応させることが、前記式(I-A)の化合物およびR 4 -NH 2 の一方を、トリホスゲンおよび炭酸ビス(トリクロロメチル)から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、前記式(I-A)の化合物およびR 4 -NH 2 の他方を前記中間体と反応させることを含む、項目145に記載のプロセス。
(項目147)
R 4 -NH 2 をトリホスゲンおよび炭酸ビス(トリクロロメチル)から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、前記式(I-A)の化合物を前記中間体と反応させることを含む、項目146に記載のプロセス。
(項目148)
前記カルボニル等価物が、トリホスゲンである、項目145~147のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目149)
前記カルボニル等価物が、炭酸ビス(トリクロロメチル)である、項目145~147のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目150)
前記式(I-A)の化合物が、式(I-A-N)の化合物である、項目145~149のいずれか一項に記載のプロセス;
。
(項目151)
式(I-A-N-i)の化合物を、
式(I-A-N-ii)の化合物と反応させ、
式(I-A-N)の化合物を形成することをさらに含む、項目150に記載のプロセス。
(項目152)
前記式(I-A-N-i)の化合物を前記式(I-A-N-ii)の化合物と反応させることが、酸の存在下で実施される、項目151に記載のプロセス。
(項目153)
前記酸が、塩酸または酢酸である、項目152に記載のプロセス。
(項目154)
前記式(I-A)の化合物が、式(I-A-M)の化合物である、項目145~149のいずれか一項に記載のプロセス;
。
(項目155)
式(I-A-M-i)の化合物を反応させ、
式(I-A-M)の化合物を形成することを含む、項目154に記載のプロセス。
(項目156)
前記式(I-A-M-i)の化合物が、前記式(I-A-M)の化合物を形成するように、鉄塩、シラン、過酸化物、および酸と反応させられる、項目155に記載のプロセス。
(項目157)
前記鉄塩が、第二鉄(Z)-4-オキソペント-2-エン-2-オレートである、項目156に記載のプロセス。
(項目158)
前記シランが、フェニルシランである、項目155~157のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目159)
前記過酸化物が、2-tert-ブチルペルオキシ-2-メチル-プロパンである、項目155~158のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目160)
前記酸が、2,2,2-トリフルオロ酢酸である、項目155~159のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目161)
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目162)
CBM複合経路関連がんの治療を必要とする対象においてCBM複合経路関連がんを治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目163)
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
(a)前記がんをCBM複合経路関連がんであると識別することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目164)
前記対象における前記がんをCBM複合経路関連がんとして識別するステップは、前記対象からのサンプルにおいてCBM複合経路関連遺伝子、CBM複合経路関連プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、項目163に記載の方法。
(項目165)
前記対象からサンプルを取得することをさらに含む、項目163または164に記載の方法。
(項目166)
前記サンプルが、生検サンプルである、項目165に記載の方法。
(項目167)
前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、項目164~166のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、項目167に記載の方法。
(項目169)
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を、CBM複合経路関連がんを有すると識別された対象に投与することを含む、方法。
(項目170)
前記CBM複合経路関連がんが、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがん、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目162~169のいずれか一項に記載の方法。
(項目171)
前記CBM複合経路細胞表面受容体関連がんが、CD28関連がん、BCR関連がん、HER1関連がん、HER2関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目172)
細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる前記がんが、プロテインキナーゼCベータ(PKCβ)関連がん、プロテインキナーゼCシータ(PCKθ)関連がん、またはそれらの組み合わせである、項目170に記載の方法。
(項目173)
CBM複合体関連がんの前記構成要が、MALT1関連がん、CARD11関連がん、CARD14関連がん、CARD10関連がん、CARD9関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目174)
CBM複合体関連がんの前記構成要が、MALT1関連がん、CARD11関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目175)
前記MALT1プロテアーゼ基質関連がんが、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、RelB関連がん、レグナーゼ1関連がん、ロキン-1関連がん、HOIL1関連がん、NIK関連がん、LIMA1α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目176)
前記MALT1プロテアーゼ基質関連がんが、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目177)
CBM複合体の下流の前記NF-κB経路の成分と関連付けられる前記がんが、TAK1関連がん、TRAF6関連がん、TAB1関連がん、TAB2関連がん、TAB3関連がん、MKK7関連がん、IKKα関連がん、IKKβ関連がん、IKKγ関連がん、IkBα関連がん、p50関連がん、p65(RelA)関連がん、c-Rel関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目178)
CBM複合体の下流の前記NF-κB経路の成分と関連付けられる前記がんが、IKKγ関連がんである、項目170に記載の方法。
(項目179)
CBM複合体の下流の前記JNK経路の成分と関連付けられる前記がんが、JNK1関連がん、JNK2関連がん、JNK3関連がん、MYD88転写因子関連がん、AP-1転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目180)
前記CBM複合経路関連がんが、MALT1関連がんである、項目162~169のいずれか一項に記載の方法。
(項目181)
前記MALT1関連がんが、IAP2-MALT1融合を含む、項目180に記載の方法。
(項目182)
前記MALT1関連がんが、IGH-MALT1融合を含む、項目180に記載の方法。
(項目183)
MALT1関連がんを有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象においてMALT1関連がんを治療する方法。
(項目184)
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
(a)前記がんがMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目185)
前記対象における前記がんがMALT1関連がんであると決定するステップが、前記対象からのサンプルにおいてMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、項目184に記載の方法。
(項目186)
前記対象からサンプルを取得することをさらに含む、項目184または185に記載の方法。
(項目187)
前記サンプルが、生検サンプルである、項目186に記載の方法。
(項目188)
前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、項目185~187のいずれか一項に記載の方法。
(項目189)
前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、項目188に記載の方法。
(項目190)
転移を阻害することを必要とするがんを有する対象におけるそのような治療のための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目191)
前記がんが、CBM複合経路関連がんである、項目190に記載の方法。
(項目192)
前記CBM複合経路関連がんが、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられるがん、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられるがん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目191に記載の方法。
(項目193)
前記CBM複合経路細胞表面受容体関連がんが、CD28関連がん、BCR関連がん、HER1関連がん、HER2関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目194)
細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる前記がんが、プロテインキナーゼCベータ(PKCβ)関連がん、プロテインキナーゼCシータ(PCKθ)関連がん、またはそれらの組み合わせである、項目192に記載の方法。
(項目195)
CBM複合体関連がんの前記構成要が、MALT1関連がん、CARD11関連がん、CARD14関連がん、CARD10関連がん、CARD9関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目196)
CBM複合体関連がんの前記構成要が、MALT1関連がん、CARD11関連がん、BCL10関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目197)
前記MALT1プロテアーゼ基質関連がんが、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、RelB関連がん、レグナーゼ1関連がん、ロキン-1関連がん、HOIL1関連がん、NIK関連がん、LIMA1α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目198)
前記MALT1プロテアーゼ基質関連がんが、BCL10関連がん、A20関連がん、CYLD関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目199)
CBM複合体の下流の前記NF-κB経路の成分と関連付けられる前記がんが、TAK1関連がん、TRAF6関連がん、TAB1関連がん、TAB2関連がん、TAB3関連がん、MKK7関連がん、IKKα関連がん、IKKβ関連がん、IKKγ関連がん、IkBα関連がん、p50関連がん、p65(RelA)関連がん、c-Rel関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目200)
CBM複合体の下流の前記NF-κB経路の成分と関連付けられる前記がんが、IKKγ関連がんである、項目192に記載の方法。
(項目201)
CBM複合体の下流の前記JNK経路の成分と関連付けられる前記がんが、JNK1関連がん、JNK2関連がん、JNK3関連がん、MYD88転写因子関連がん、AP-1転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目192に記載の方法。
(項目202)
前記CBM複合経路関連がんが、MALT1関連がんである、項目191に記載の方法。
(項目203)
前記MALT1関連がんが、IAP2-MALT1融合を含む、項目202に記載の方法。
(項目204)
前記MALT1関連がんが、IGH-MALT1融合を含む、項目202に記載の方法。
(項目205)
付加的な療法または治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、項目161~204のいずれか一項に記載の方法。
(項目206)
前記付加的な療法または治療薬が、放射線療法、細胞毒性化学療法、プロテアーゼ標的治療法、キナーゼ標的治療法、アポトーシス変調因子、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、項目205に記載の方法。
(項目207)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、別個の投与量として同時に投与される、項目205または206に記載の方法。
(項目208)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、任意の順序で連続して別個の投与量として投与される、項目205または206に記載の方法。
(項目209)
自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目210)
CBM複合経路関連疾患または障害の治療を必要とする対象においてCBM複合経路関連疾患または障害を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目211)
疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
(a)がんをCBM複合経路関連疾患または障害であると識別することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目212)
疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を、CBM複合経路関連疾患または障害を有すると識別された対象に投与することを含む、方法。
(項目213)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、自己免疫疾患である、項目210~212のいずれか一項に記載の方法。
(項目214)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、炎症性疾患である、項目210~212のいずれか一項に記載の方法。
(項目215)
前記CBM複合経路関連がんが、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目210~214のいずれか一項に記載の方法。
(項目216)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、MALT1関連疾患または障害である、項目210~214のいずれか一項に記載の方法。
(項目217)
対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療する方法であって、MALT1関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目218)
対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療する方法であって、MALT1関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目219)
自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、
(a)前記自己免疫障害がMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目220)
対象においてMALT1関連自己免疫障害を治療する方法であって、有効量の項目1~143のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物をMALT1関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法。
(項目221)
炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目222)
対象においてMALT1関連炎症性障害を治療する方法であって、MALT1関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目223)
対象においてMALT1関連炎症性障害を治療する方法であって、MALT1関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目224)
炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法であって、
(a)前記炎症性障害がMALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
(b)前記対象に、有効量の項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目225)
対象においてMALT1関連炎症性障害を治療する方法であって、有効量の項目1~143のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物をMALT1関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法。
(項目226)
付加的な療法または治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、項目209~225のいずれか一項に記載の方法。
(項目227)
前記付加的な療法または治療薬が、免疫療法である、項目226に記載の方法。
(項目228)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、別個の投与量として同時に投与される、項目226または227に記載の方法。
(項目229)
項目1~143のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目145に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、任意の順序で連続して別個の投与量として投与される、項目226または227に記載の方法。
(項目230)
哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目1~143のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
(項目231)
哺乳動物細胞におけるCBM複合経路活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目1~143のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
(項目232)
哺乳動物細胞におけるMALT1プロテアーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目1~143のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
(項目233)
前記接触させることが、インビボで生じる、項目230~232のいずれか一項に記載の方法。
(項目234)
前記接触させることが、インビトロで生じる、項目230~232のいずれか一項に記載の方法。
(項目235)
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物免疫細胞である、項目230~234のいずれか一項に記載の方法。
(項目236)
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目230~235のいずれか一項に記載の方法。
(項目237)
前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物CBM複合経路関連がん細胞である、項目236に記載の方法。
(項目238)
前記哺乳動物のがん細胞が、哺乳動物MALT1関連がん細胞である、項目236に記載の方法。
(項目239)
前記哺乳動物細胞が、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、項目230~238のいずれか一項に記載の方法。
(項目240)
MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、IAP2-MALT1融合、IGH-MALT1融合、またはそれらの組み合わせである、項目239に記載の方法。
(項目241)
CBM複合経路関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、項目1~143のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目242)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、CBM複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とCBM複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体関連がんの構成要素、MALT1プロテアーゼ基質関連がん、CBM複合体の下流のNF-κB経路の成分と関連付けられる疾患または障害、CBM複合体の下流のJNK経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目241に記載の使用。
(項目243)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、CBM複合経路関連自己免疫障害である、項目241または242に記載の使用。
(項目244)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、CBM複合経路関連炎症性障害である、項目241または242に記載の使用。
(項目245)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、CBM複合経路関連がんである、項目241または242に記載の使用。
(項目246)
前記CBM複合経路関連疾患または障害が、MALT1関連疾患または障害である、項目241~245のいずれか一項に記載の使用。
(項目247)
前記MALT1関連疾患または障害が、MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含む、項目246に記載の使用。
(項目248)
MALT1遺伝子、MALT1プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、IAP2-MALT1融合、IGH-MALT1融合、またはそれらの組み合わせである、項目247に記載の使用。
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