JP2023509886A - 環式化合物およびその使用方法 - Google Patents

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Abstract

Figure 2023509886000001
本出願は、ＭＡＬＴ１阻害剤である、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。本出願はまた、式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物、ならびにがん、自己免疫障害、および炎症性障害などの疾患を治療するための化合物および組成物を使用する方法も記載する。

Description

電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、配列リストのコンピュータ可読フォーマットコピー（ファイル名：１７３６７－００７６ＷＯ１．ｔｘｔ、データ記録日：２０２０年１２月２４日、ファイルサイズ
Figure 2023509886000002
２１４キロバイト）である。
本出願は、がんなどの増殖性障害、ならびに自己免疫および炎症性障害を治療するために有用である、三環式および他の多環式化合物に関する。
ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１）は、リンパ球の活性化、生存、増殖、および分化を制御するためのＮＦ－κＢの上流シグナル伝達を介してリンパ球の増殖に関与する細胞内タンパク質である。ＣＡＲＭＡまたはＣＡＲＤ足場タンパク質（例えば、ＣＡＲＤ１１（ＣＡＲＭＡ１としても知られる、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１１）、ＣＡＲＤ１４（ＣＡＲＭＡ２としても知られる、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１４）、ＣＡＲＤ１０（ＣＡＲＭＡ３としても知られる、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１０）、またはＣＡＲＤ９（カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー９））およびＢＣＬ１０（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０）とともに、ＭＡＬＴ１は、細胞表面抗原受容体の活性化に応じて形成される、ＣＢＭ複合体の３つのサブユニットのうちの１つである。Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６，７３，４５９－４７３、およびＪｕｉｌｌａｎｄ ａｎｄ Ｔｈｏｍｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１８，９，１９２７を参照されたい。ＭＡＬＴ１は、少なくとも２つの機構によってＮＦ－κＢシグナル伝達を仲介することが公知である。第一に、ＭＡＬＴ１は、足場タンパク質として機能し、ＴＲＡＦ６、ＴＡＢ（ＴＡＢ１、ＴＡＢ２、ＴＡＢ３など）、ＴＡＫ１、ＮＥＭＯ－ＩＫＫα／βなどのＮＦ－κＢシグナル伝達タンパク質を動員し、第二に、システインプロテアーゼとして、ＲｅｌＢ、Ａ２０、またはＣＹＬＤなどのＮＦ－κＢシグナル伝達の負の調節因子を切断して非活性化する。Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１，４６８－４７２を参照されたい。
ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性は、特に、ＮＦ－κＢおよび関連経路が重要な役割を果たすと考えられている場合に、潜在的な治療標的として浮上している。活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、しばしばＮＦ－κＢの過剰活性化を特徴とする侵攻性リンパ腫であり、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害が成長を劇的に阻害し、極めて侵攻性のＡＢＣ型ＤＬＢＣＬのアポトーシスを促進し得ることが示されている。Ｆｅｒｃｈ Ｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００９，２０６，２３１３－２３２０を参照されたい。また、Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００９，１０６，１９９４６－１９９５１も参照されたい。ＭＡＬＴ１または融合タンパク質ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１の既知のペプチド基質には、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＢＣＬ１０、ＲｅｌＢ、レグナーゼ－１、ロキン－１、ＮＩＫ、およびＬＩＭＡ ｌａが含まれる。Ｒｅｂｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８，９，２７２－２８１を参照されたい。また、Ｃｏｏｒｎａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００８，９，２６３－２７１、Ｓｔａａｌ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ ２０１１，３０，１７４２－１７５２、Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２０１１，１０８，１４５９６－１４６０１、Ｊｅｌｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４，１５，１０７９－１０８９、Ｕｅｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１３，１５３，１０３６－１０４９、Ｎｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１５，６，５９０８、およびＢａｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１４，９，ｅ１０３７７４も参照されたい。ＭＡＬＴ１基質の１つの一般的なプロファイルが、Ｋａｓｐｅｒｋｉｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８．１（２０１８）：１－１０に記載されている。
加えて、構成的に活性なＭＡＬＴ１の生成につながるいくつかの染色体転座が、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬで識別されており、上流の刺激とは無関係にＮＦ－κＢの活性化につながるＭＡＬＴ１融合タンパク質ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１／ＩｇＨ－ＭＡＬＴ１の識別は、がんおよび様々な疾患におけるこのタンパク質の重要性をさらに強調する。Ｆａｒｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００５，２３，６３７０－６３７８を参照されたい。さらに、ＭＡＬＴ１は、いくつかの異なる種類のがん、例えば、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの血液悪性腫瘍、肺腺がん、乳がん、膵臓がん、および膠芽細胞腫などの固形腫瘍に関与していることが示されている。Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１１，７１，２１８３－２１９２を参照されたい。また、Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６，１４，９３－１０２、Ｐｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１０，１１５，２２１４－２２１９、およびＪ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０２０ Ｊｕｌ；２４（１３）：７５５０－７５６２も参照されたい。免疫調節タンパク質としてのＭＡＬＴ１はまた、先天性および適応免疫にも関与しており、いくつかの炎症性疾患、例えば、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、および慢性炎症に起因する異なる種類のアレルギー性障害に効果があり得る。Ａｆｏｆｉｎａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１５，ＤＯＩ：１０．１ １１１／ｆｅｂｓ．１３３２５を参照されたい。また、Ｌｏｗｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１４，３２，２２７－２５５、Ｊａｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１３，１３２，１５１－１５８、Ｓｔｒｅｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，１０，４７６－４８０、およびＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１６，１－１４も参照されたい。近年、調査結果はまた、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）機能および恒常性の制御におけるＭＡＬＴ１の重要性も示唆している。研究が、固形腫瘍がある患者を単独で、または免疫チェックポイント機構と組み合わせて治療するためのＭＡＬＴ１阻害剤の可能性を確認するために進行中である。しかしながら、ＭＡＬＴ１阻害剤は、現在、治療的使用のために承認されていない。
Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６，７３，４５９－４７３ Ｊｕｉｌｌａｎｄ ａｎｄ Ｔｈｏｍｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１８，９，１９２７ Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１，４６８－４７２ Ｆｅｒｃｈ Ｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００９，２０６，２３１３－２３２０ Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００９，１０６，１９９４６－１９９５１ Ｒｅｂｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８，９，２７２－２８１ Ｃｏｏｒｎａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００８，９，２６３－２７１ Ｓｔａａｌ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ ２０１１，３０，１７４２－１７５２ Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２０１１，１０８，１４５９６－１４６０１ Ｊｅｌｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４，１５，１０７９－１０８９ Ｕｅｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１３，１５３，１０３６－１０４９ Ｎｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１５，６，５９０８ Ｂａｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１４，９，ｅ１０３７７４ Ｋａｓｐｅｒｋｉｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８．１（２０１８）：１－１０
したがって、本明細書で提供されるものは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023509886000003
またはその薬学的に許容される塩であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは、本明細書で定義されている通りである。
また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をと含む、医薬組成物も本明細書で提供される。
また、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、ＣＢＭ複合経路関連がんの治療を必要とする対象においてＣＢＭ複合経路関連がんを治療するための方法も本明細書で提供される。
また、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
（ａ）がんをＣＢＭ複合経路関連がんであると識別することと、
（ｂ）対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、ＣＢＭ複合経路関連がんを有すると識別された対象に投与することを含む、方法も提供される。
また、ＭＡＬＴ１関連がんを有すると識別または診断された対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連がんを治療するための方法も提供される。
また、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
（ａ）がんがＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
（ｂ）対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、そのような治療を必要とするがんを有する対象において転移を阻害するための方法も提供される。
また、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法も提供される。
また、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害の治療を必要とする対象においてＣＢＭ複合経路関連疾患または障害を治療するための方法も提供される。
また、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
（ａ）がんをＣＢＭ複合経路関連疾患または障害であると識別することと、
（ｂ）対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害を有すると識別された対象に投与することを含む、方法も提供される。
また、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療するための方法も提供される。
また、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療するための方法も提供される。
また、自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、
（ａ）自己免疫障害がＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
（ｂ）対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療するための方法も提供される。
また、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、炎症性障害の治療を必要とする対象の炎症性障害を治療するための方法も提供される。
また、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療するための方法も提供される。
また、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療するための方法も提供される。
また、炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法であって、
（ａ）炎症性障害がＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
（ｂ）対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を投与することと、を含む、方法も提供される。
また、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されるような医薬組成物を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療するための方法も提供される。
また、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＣＢＭ複合体経路活性を阻害するための方法も提供される。
また、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法も提供される。
また、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
また、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
また、他の抗がん剤（例えば、第１のＭＡＬＴ１阻害剤または別のＭＡＬＴ１阻害剤）の投与の前、間、または後に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＭＡＬＴ１関連がんがある個体を治療する方法も提供される。
また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
また、本明細書で定義されるような化合物を調製するプロセスによって取得される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法および材料が、本開示で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で公知である他の好適な方法および材料もまた、使用されることができる。材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明白となるであろう。
定義
本明細書で使用される場合の「化合物」という用語は、描写される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体濃縮変異体を含むように意図されている。名称または構造によって１つの特定の互変異性型として識別される本明細書の化合物は、特に明記しない限り、他の互変異性型を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合の「互変異性体」という用語は、その構造が原子の配列において著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡状態で存在する、化合物を指し、本明細書で提供される化合物は、異なる互変異性体として描写され得、化合物が互変異性型を有するとき、すべての互変異性型は本開示の範囲内にあることが意図されており、化合物の命名はいずれの互変異性体も除外しないことを理解されたい。以下は、含まれる互変異性型の例である。
Figure 2023509886000004
本明細書で提供される特定の化合物は、１つ以上の非対称中心を含有し得、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることが認識されるであろう。
「ハロ」という用語は、周期表の１７族である、ハロゲンのうちの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素または塩素を指す。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する、線状または分岐炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、およびｎ－ヘキシルを指す。同様に、Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、１、２、または３個の炭素原子を含有する、線状または分岐炭化水素鎖である。
「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」という用語は、各発生時に独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素で置換された炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在し得る。同様に、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換された１、２、または３個の炭素原子を含有する、線状または分岐炭化水素鎖である。例えば、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１－クロロエチルおよび２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１－フルオロメチルおよび２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２－トリフルオロエチルおよび２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。
「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に付着しているＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。これは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、およびｎ－ヘキソキシなどの、アルキル部分が線状または分岐状であり得る部分を含む。
「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に付着し、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換えられている、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を指す。これは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、またはトリフルオロプロポキシなど、アルキル部分が線状または分岐状であり得る部分を含む。
Figure 2023509886000005
は、原子価が許す限り、単結合または二重結合を表す。例えば、
Figure 2023509886000006
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、６～１０個すべての炭素の単環式または二環式基を指す。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルが含まれる。１つの環のみが芳香族である二環式環系では、非芳香族環は、本明細書で定義されるように、シクロアルキル基であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、５～１０員単環式または二環式基を指し、系内の少なくとも１つの環の中の１つ以上の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。ヘテロアリール基には、ピリドン部分などの１つ以上の基が酸化される環が含まれる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、およびインドールが含まれる。１つの環のみが芳香族である二環式環系では、非芳香族環は、本明細書で定義されるように、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基であり得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和または部分的に不飽和の３～１０単環式または二環式炭化水素基を指し、二環式系には、縮合、スピロ（任意選択的に「スピロシクロアルキル」基と称される）、および架橋環系が含まれる。シクロプロピル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、スピロ［２．３］ヘキシル、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、芳香族ではなく、環内にＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の３～１２員炭化水素単環式または二環式環系を指す。二環式ヘテロシクリル基には、縮合、スピロ（任意選択的に「スピロヘテロシクリル」基と称される）、および架橋環系が含まれる。ヘテロシクリル環系は、１つ以上のＣ、Ｎ、またはＳ環員においてオキソ置換を含み得る。ヘテロシクリル基は、例えば、少なくとも１つがヘテロ原子である、５、６、７、８、９、または１０個の原子を含有する環系である、「５～１０員ヘテロシクリル基」として表され得る。例えば、１つ、２つ、または３つ、任意選択的に、１つまたは２つのヘテロ原子が存在し得る。ヘテロシクリル基は、任意の炭素原子を通して、または窒素などのヘテロ原子を通して、分子の残りの部分に結合され得る。例示的なヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピロリジン－２－オン、スルホラン、イソチアゾリンＳ、Ｓ－ジオキシド、およびデカヒドロナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ジェミナル」という用語は、分子内の同じ原子に付着した置換基原子または基を指す。
本明細書で使用される場合、「ビシナル」という用語は、分子内の隣接する原子に付着した置換基原子または基を指す。置換基の原子または基の間の立体化学的関係は、シス、トランス、未定義、または未解決であり得る。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に付着した「＝Ｏ」基を指す。
本明細書で使用される場合、記号
Figure 2023509886000007
は、分子の残りの部分の指示された原子または基への原子または部分の付着点を描写する。
原子Ｘ、Ｙ、およびＺを含む、式（Ｉ）の化合物の環は、２つを超える隣接する窒素原子を含有しないことを理解されたい。
式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式（Ｉ）の化合物を調製および／または精製するため、ならびに／もしくは式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る、そのような化合物の他の塩も含む。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸および塩酸塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離され得、したがって、任意のそのような溶媒和物は、本開示の範囲内に含まれることがさらに認識されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、水、エタノール、および同等物などの薬学的に許容される溶媒を用いて、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１～２１１の化合物およびその立体異性体ならびに薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１～２１１の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、実施例１～２１１の化合物は、遊離塩基形態である。いくつかの実施形態では、実施例１～２１１の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物、またはその塩もしくは組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれで治療されている対象と化学的ならびに／もしくは毒物学的に適合性があることを示す。
保護基は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変換から保護する、一時的な置換基であり得る。採用される特定の保護基の選択は、十分に当業者の技能の範囲内である。保護されている官能基、分子に存在する他の官能性、合成配列の各ステップでの反応条件、分子に存在する他の保護基、保護基を除去するために要求される条件に対する官能基耐性、および本明細書で提供される化合物の熱分解のための反応条件を含むが、これらに限定されない、いくつかの考慮事項は、保護基の選択を決定することができる。保護基化学の分野は、（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２．ｓｕｐ．ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）で精査されている。
窒素保護基は、アミン部分を望ましくない化学変換から保護する、任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がアミンに結合されるときに形成される部分の例には、アリルアミン、ベンジルアミン（例えば、ベジルアミン、ｐ－メトキシベンジルアミン、２，４－ジメトキシベンジルアミン、およびトリチルアミン）、アセチルアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ペント－４－エナミド、フタルイミド、カルバミン酸塩（例えば、カルバミン酸メチル、カルバミン酸ｔ－ブチル、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸２，２，２－トリクロロエチル、およびカルバミン酸９－フルオレニルメチル）、イミン、およびスルホンアミド（例えば、ベンゼンスルホンアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、およびｐ－ニトロベンゼンスルホンアミド）が含まれるが、これらに限定されない。
酸素保護基は、ヒドロキシル部分を望ましくない化学変換から保護する、任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がヒドロキシルに結合されるときに形成される部分の例には、エステル（例えば、アセチル、ｔ－ブチルカルボニル、およびベンゾイル）、ベンジル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、および２，４－ジメトキシベンジル、およびトリチル）、炭酸塩（例えば、炭酸メチル、炭酸アリル、炭酸２，２，２－トリクロロエチル、および炭酸ベンジル）、ケタール、およびアセタール、ならびにエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上に不自然な割合の原子同位体を含有し得る。すなわち、原子は、特に、式（Ｉ）による化合物に関して言及されるとき、天然存在比または同位体濃縮形態のいずれかで、自然発生であるか、または合成的に産生されるかのいずれかである、その原子のすべての同位体および同位体混合物を含む。例えば、特に明記されていない限り、水素が言及されるとき、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すと理解され、炭素が言及されるとき、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すと理解され、窒素が言及されるとき、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すと理解され、酸素が言及されるとき、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すと理解され、フルオロが言及されるとき、それは、１８Ｆ、１９Ｆ、またはそれらの混合物を指すと理解される。例えば、重水素アルキルおよび重水素アルコキシ基では、１つ以上の水素原子が、重水素（２Ｈ）で特異的に置き換えられる。前述の同位体のうちのいくつかが放射性であるため、したがって、本明細書で提供される化合物はまた、１つ以上の非放射性原子が放射性濃縮同位体のうちの１つによって置き換えられている、その放射性化合物を含む、１つ以上の原子の１つ以上の同位体を有する化合物およびそれらの混合物も含む。放射性標識化合物は、治療薬、例えば、がん治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書で提供される化合物のすべての同位体変異は、本開示の範囲内に包含されることが意図されている。
例証目的のために、化合物を調製するための一般的な方法、ならびに主要な中間体が本明細書で提供される。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の「実施例」の節を参照されたい。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用され得ることを認識するであろう。具体的な出発物質および試薬がスキームに描写され、下記に議論されるが、他の出発物質および試薬が、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために容易に代用されることができる。加えて、下記に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾されることができる。
選択された化合物がＭＡＬＴ１阻害剤として作用する能力は、本明細書に記載の生物学的アッセイによって実証され得る。ＩＣ５０値が、表Ａに示されている。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、血液がんおよび固形腫瘍を含む、ＭＡＬＴ１関連がん、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害、およびＭＡＬＴ１関連炎症性障害などのＭＡＬＴ１阻害剤で治療され得る疾患および障害を治療するために有用である。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または苦痛緩和手段を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不可能であるかにかかわらず、疾患または障害もしくは状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または減速、病状（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的または全体的であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合の予想生存と比較して、生存を延長することも意味し得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防されるべき疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を経験している、かつ／または示している。
本明細書で使用される場合の「小児対象」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の対象を指す。「小児」という用語は、新生児（出生～生後１ヶ月まで）、乳児（１ヶ月～２歳まで）、子供（２歳～１２歳まで）、および青年（１２歳～２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、それを含まない））を含む、様々な亜集団にさらに分けられることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４．いくつかの実施形態では、小児対象は、出生～生後２８日まで、生後２９日～２歳未満、２歳～１２歳未満、または１２歳～２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、それを含ままない）である。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生～生後２８日まで、生後２９日～１歳未満、生後１ヶ月～生後４ヶ月未満、生後３ヶ月から生後７ヶ月未満、生後６ヶ月から１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満、または１５歳～２２歳未満である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で定義されるような疾患および障害（例えば、自己免疫障害、炎症性障害、およびがん）を予防するために有用である。本明細書で使用される場合の「予防する」という用語は、本明細書に記載されるような疾患または状態、もしくはその症状の全体的または部分的な発症、再発、もしくは拡大の予防を意味する。
「規制当局」という用語は、その国での医薬品の医療使用を承認するための国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
ＮＦ－κＢ経路を通したシグナル伝達は、多くのがんに関係している。例えば、Ｓｔａｕｄｔ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２．６（２０１０）：ａ０００１０９，Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２．９（２０１４）：８２３－８３０，Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １１（２０１８）：２０６３を参照されたい。ＮＦ－κＢは、様々なホモおよびヘテロ二量体としてｋＢエンハンサー要素に結合し、いくつかの遺伝子の転写を誘導し得る、ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５（ＲｅｌＡ）、ＲｅｌＢ、およびｃ－Ｒｅｌを含む、転写因子のファミリーである。特定の細胞表面受容体（例えば、ＣＤ２８、ＢＣＲ、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）およびＥＲＢＢ１としても公知である）、またはＨＥＲ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕもしくはＥＲＢＢ２としても公知である））の活性化に続いて、ＣＢＭ複合体が、おそらく、プロテインキナーゼＣ（例えば、プロテインキナーゼＣベータまたはプロテインキナーゼＣシータ）およびＢＣＬ１０－ＭＡＬＴ１複合体の動員による、ＣＡＲＤまたはＣＡＲＭＡタンパク質のリン酸化を介して形成される。例えば、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １１（２０１８）：２０６３，Ｓｈｉ，ａｎｄ Ｓｕｎ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６８．２（２０１５）：５４６－５５７，Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２．９（２０１４）：８２３－８３０、およびＰａｎ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１４．１（２０１６）：９３－１０２を参照されたい。
本明細書の上記に記述されるように、ＣＢＭ複合体は、ＮＦ－κＢ経路の活性化において足場タンパク質として機能することができる。形成されると、ＣＢＭ複合体は、おそらく、ＭＡＬＴ１のユビキチン化（例えば、Ｋ６３結合ユビキチン化）により、ＩＫＫ複合体（例えば、ＩＫＫγ（ＮＥＭＯとも呼ばれる）、ＩＫＫα、およびＩＫＫβ）を活性化することができ、これは、ＩＫＫγの動員、ユビキチン化（例えば、Ｋ６３結合ユビキチン化）、および分解をもたらし、それによって、ＩＫＫαおよびＩＫＫβを放出してＩκＢをリン酸化し、ＩκＢのユビキチン化（例えば、Ｋ４８結合ユビキチン化）および分解をもたらし、ＮＦ－κＢ転写因子（典型的には、ＮＦ－κＢ１サブタイプ：ｐ５０－ＲｅｌＡおよびｐ５０－ｃＲｅｌ）を核に放出する。このカスケードは、おそらく、ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６（腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）関連因子６）によって媒介される。ＣＢＭ複合体はまた、ＴＡＢ１／２－ＴＡＫおよび線状ユビキチン鎖アセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）などの付加的なタンパク質複合体を通したＮＦ－κＢシグナル伝達にも影響を及ぼし得る。例えば、Ｉｓｒａｅｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２．３（２０１０）：ａ０００１５８，Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １１（２０１８）：２０６３，Ｊｕｉｌｌａｎｄ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（２０１８）：１９２７を参照されたい。ＭＡＬＴ１はまた、ＪＮＫ経路（ＪＮＫ／ＡＰ－１経路とも呼ばれる）を活性化することもできるが、少この分野を研究するために少ない作業が行われてきた。例えば、Ｊｕｉｌｌａｎｄ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（２０１８）：１９２７、およびＷａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ６．７（２０１７）：ｅ３６５－ｅ３６５を参照されたい。
加えて、ＭＡＬＴ１は、システインプロテアーゼ活性を有する。野生型ＭＡＬＴ１の基質の非限定的な例には、ＢＣＬ１０、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ、レグナーゼ１、ロキン－１、およびＨＯＩＬ１が含まれる。加えて、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１（ｃＩＡＰ２とも呼ばれる、アポトーシス阻害剤２のアミノ末端）融合タンパク質は、ＮＩＫおよびＬＩＭＡ１αを切断することも示されている。ＭＡＬＴ１によるＢＣＬ１０切断は、ＢＣＬ１０に依存しないＮＦ－κＢの活性化をもたらすと考えられている。Ａ２０（ＴＮＦアルファ誘導タンパク質３）を切断することにより、Ａ２０が、ＭＡＬＴ１のユビキチン化、したがって、ＩＫＫ複合体の動員および活性化を低減させることが示唆されている、脱ユビキチン化酵素であるため、ＭＡＬＴ１は、ＮＦ－κＢ経路の負の調節を低減させ得る。ＣＹＬＤ（ＣＹＬＤリシン６３脱ユビキチン化酵素）は、脱ユビキチン化酵素であり、この酵素の切断により、ＭＡＬＴ１は、ＮＦ－κＢ経路および／またはＪＮＫ経路を通したシグナル伝達を増加させると考えられている。ＲｅｌＢの切断は、典型的には、ＲｅｌＢがＲｅｌＡおよびｃ－Ｒｅｌと転写的に不活性な複合体を形成するため、ＮＦ－κＢ経路の負の調節の緩和をもたらす。ＨＯＩＬ１（ＲＢＣＫ１としても公知である）を切断することにより、ＨＯＩＬ１が線形ユビキチン化を減少させると考えられているため、ＮＦ－κＢの負の調節が緩和されると考えられている。ＭＡＬＴ１はまた、自動処理することもでき、これは、完全には理解されていない機構を通して、ＮＦ－κＢ経路を通したシグナル伝達を促進する。ＮＩＫ（ＮＦ－κＢ誘導キナーゼ）を切断することにより、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１プロテアーゼは、プロテアソーム分解に耐性のあるＮＩＫのＣ末端断片を生成し、それによって、非標準ＮＦ－κＢシグナル伝達を増加させる。ＬＩＭＡ１α（ＬＩＭドメインおよびアクチン結合タンパク質１）を切断することにより、このタンパク質の腫瘍抑制特性が低下し、残りの断片は発がん性を有し、細胞増殖、コロニー形成、および細胞接着を促進すると考えられている。レグナーゼ１（ＭＣＰＩＰ－１またはＺｃ３ｈ１２ａとしても公知である、調節性ＲＮａｓｅ １）およびロキン－１（ＲＣ３Ｈ１としても公知である）の切断は、サイトカイン、ケモカイン、およびＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ならびにＴＮＦなどの共刺激タンパク質のｍＲＮＡを含む、ｍＲＮＡの安定化をもたらすと考えられている。この活性は、ＮＦ－κＢおよびＪＮＫ経路内のＭＡＬＴ１活性とは無関係であり得る。例えば、Ａｆｏｎｉｎａ，ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｊ．２８２．１７（２０１５）：３２８６－３２９７ Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍ．６．１（２０１５）：１－１７，Ｂａｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．ＰｌｏＳ ｏｎｅ ９．８（２０１４）：ｅ１０３７７４、およびＪｕｉｌｌａｎｄ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（２０１８）：１９２７を参照されたい。ＭＡＬＴ１はまた、ＭＹＤ８８、ＴＬＲ９、およびＢＣＲ（以降ではＭｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体と称される）によって形成される多タンパク質超複合体によって調整される、イブルチニブ応答性細胞株および生検サンプルにおける発がん性ＢＣＲシグナル伝達にも関与している。Ｍｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体は、エンドリソソーム上のｍＴＯＲと共局在し、生存促進性ＮＦ－κＢおよびｍＴＯＲシグナル伝達を駆動する。Ｐｈｅｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１８ Ａｕｇ；５６０（７７１８）：３８７－３９１を参照されたい。
したがって、ＭＡＬＴ１の阻害は、ＮＦ－κＢ経路またはＪＮＫ経路の異常なシグナル伝達と関連付けられる多くの種類の障害に有益な効果を提供することができる。例えば、ＭＡＬＴ１の阻害は、以下のうちの１つ以上に起因するＮＦ－κＢまたはＪＮＫ経路を通したフラックスを減少させ得る。
（１）不活化腫瘍抑制遺伝子。不活化され得る腫瘍抑制遺伝子の非限定的な例には、ＢＲＣＡ１およびｐ５３（例えば、ｐ５３ Ｈ６１ＬまたはＩ１２３Ｔ）が含まれる。例えば、Ｓａｕ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １９．１（２０１６）：５２－６５，Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２．９（２０１４）：８２３－８３０，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７．３８（２０１６）：６２６２７を参照されたい。
（２）調節不全の細胞表面受容体。細胞表面受容体の非限定的な例には、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２が含まれる。例えば、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２．９（２０１４）：８２３－８３０ ａｎｄ Ｐａｎ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１４．１（２０１６）：９３－１０２を参照されたい。
（３）ＣＢＭ複合体の１つ以上の成分の調節不全。ＣＢＭ複合体の成分の非限定的な例には、ＭＡＬＴ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＤ１４、ＣＡＲＤ１０、ＣＡＲＤ９、およびＢＣＬ１０が含まれる。
（４）ＭＡＬＴ１プロテアーゼ（例えば、野生型ＭＡＬＴ１プロテアーゼまたは調節不全のＭＡＬＴ１プロテアーゼ）の１つ以上の基質の調節不全。ＭＡＬＴ１プロテアーゼの基質の非限定的な例には、ＢＣＬ１０、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ、レグナーゼ１、ロキン－１、ＨＯＩＬ１、ＮＩＫ、およびＬＩＭＡ１αが含まれる。
（５）ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の１つ以上の成分の調節不全。ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分の非限定的な例には、ＴＲＡＦ６、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩＫＫγ（ＮＥＭＯとも呼ばれる）、ＩｋＢα、ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５（ＲｅｌＡ）、ＲｅｌＢ、およびｃ－Ｒｅｌが含まれる。
（６）ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の１つ以上の成分の調節不全。ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分の非限定的な例には、ＪＮＫ１（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ８）、ＪＮＫ２（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ９）、ＪＮＫ３（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１０）、またはＡＰ－１転写因子（例えば、ｃ－Ｆｏｓ、ｃ－Ｊｕｎ、ＡＴＦ、またはＪＤＰファミリーのいずれかのヘテロ二量体）が含まれる。
（７）ＭＡＬＴ１遺伝子の染色体転座によって引き起こされる１つ以上の融合タンパク質の調節不全。非限定的な例には、ｃＩＡＰ－ＭＡＬＴ１融合タンパク質が含まれる。
（８）Ｍｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体の１つ以上の成分の調節不全。Ｍｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体の成分の非限定的な例には、ＭＹＤ８８、ＴＬＲ９、およびｍＴＯＲが含まれる。
本明細書で関連付けられるような「ＣＢＭ複合経路」という用語は、ＣＢＭを含むシグナル伝達経路内の遺伝子、転写物、およびタンパク質を含む。例えば、ＮＦ－κＢ経路の多くの様態は、ＣＢＭ複合経路の一部である。ＣＢＭ複合体経路は、例えば、細胞表面受容体（例えば、ＣＤ２８、ＢＣＲ、ＨＥＲ１、およびＨＥＲ２）、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質（例えば、プロテインキナーゼＣベータまたはプロテインキナーゼＣシータ）、ＣＢＭ複合体の成分（例えば、ＭＡＬＴ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＤ１４、ＣＡＲＤ１０、ＣＡＲＤ９、またはＢＣＬ１０）、ＭＡＬＴ１プロテアーゼの基質（例えば、ＢＣＬ１０、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ、レグナーゼ１、ロキン－１、ＨＯＩＬ１、ＮＩＫ、およびＬＩＭＡ１α）、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分（例えば、ＴＡＫ１、ＴＲＡＦ６、ＴＡＢ１、ＴＡＢ２、ＴＡＢ３、ＭＫＫ７、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩＫＫγ、ＩｋＢα、ｐ５０、ｐ６５（ＲｅｌＡ）、またはｃ－Ｒｅｌ）、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分（例、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、またはＡＰ－１転写因子）、またはＭｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体の成分（例、ＭＹＤ８８）、ＴＬＲ９、またはｍＴＯＲ）を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害」という用語は、ＣＢＭ複合経路内の遺伝子、ＣＢＭ複合経路内のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載されるような、ＣＢＭ複合経路内の遺伝子、ＣＢＭ複合経路内のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する、疾患または障害を指す。ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、ＣＢＭ関連原発性免疫不全症、自己免疫障害、多発性硬化症、大腸炎、乾癬、およびがんが含まれる。例えば、ＭｃＧｕｉｒｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ．１１．１（２０１４）：１－１２，Ｌｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（２０１８）：２０７８，Ｊａｗｏｒｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．３３．２３（２０１４）：２７６５－２７８１を参照されたい。ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害の非限定的な例には、ＭＡＬＴ１関連がん、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害、およびＭＡＬＴ１関連炎症性障害などのＭＡＬＴ１関連疾患または障害が含まれる。
本明細書で使用される場合の「ＣＢＭ複合経路関連自己免疫障害」という用語は、ＣＢＭ複合経路遺伝子、ＣＢＭ複合経路タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＢＭ複合経路遺伝子、ＣＢＭ複合経路タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する、自己免疫障害を指す。ＣＢＭ複合経路関連自己免疫障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合の「ＣＢＭ複合経路関連炎症性障害」という用語は、ＣＢＭ複合経路遺伝子、ＣＢＭ複合経路タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＢＭ複合経路遺伝子、ＣＢＭ複合経路タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する、炎症性障害を指す。ＣＢＭ複合経路関連炎症性障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん（例えば、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、またはＨＥＲ２関連がん）、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん（例えば、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がんまたはプロテインキナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん）、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、またはＢＣＬ１０関連がん）、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん（例えば、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグナーゼ１関連がん、ロキン－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、またはＬＩＭＡ１α関連がん）、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられるがん（例えば、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、またはｃ－Ｒｅｌ関連がん）、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられるがん（例えば、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、またはＡＰ－１転写因子関連がん）、ＭＹＤ８８関連がん、またはそれらの組み合わせなどのＣＢＭ複合経路関連がんである。
本明細書で使用される場合の「ＣＢＭ複合経路関連がん」という用語は、（例えば、診断時に、または以前の療法に対する耐性を生じた後に）ＣＢＭ複合経路内の遺伝子、ＣＢＭ複合経路内のタンパク質、またはいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載されるような、ＣＢＭ複合経路内の遺伝子、ＣＢＭ複合経路内のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。ＣＢＭ複合経路関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ経路関連がんは、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん（例えば、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、またはＨＥＲ２関連がん）細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん（例えば、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がんまたはプロテインキナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、またはＢＣＬ１０関連がん）、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん（例えば、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグナーゼ１関連がん、ロキン１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、またはＬＩＭＡ１α関連がん）、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられるがん（例、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、またはｃ－Ｒｅｌ関連がん）、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられるがん（例えば、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、またはＡＰ－１転写因子関連がん）、またはそれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、調節不全は、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの異常な活性化をもたらす、調節不全であり得る。活性化は、遺伝子増幅、活性化変異、活性化転座、転写活性化、エピジェネティックな変化、および／またはがん遺伝子のタンパク質産物の過剰発現を含むが、これらに限定されない、任意の適切な機構を通したものであり得る。いくつかの実施形態では、調節不全は、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの異常な不活性化をもたらす、調節不全であり得る。不活性化は、遺伝子欠失、不活性化変異、不活性化転座、転写サイレンシング、エピジェネティックな変化、および遺伝子のｍＲＮＡおよび／またはタンパク質産物の分解を含むが、これらに限定されない、任意の適切な機構を通したものであり得る。典型的には、本明細書で使用される場合、調節不全は、それが活性化であろうと不活性化であろうと、ＮＦ－κＢまたはＪＮＫシグナル伝達経路を通したシグナル伝達の増加をもたらす調節不全である。
「野生型」という用語は、核酸またはタンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１ ｍＲＮＡ、またはＭＡＬＴ１タンパク質）と関連付けられる疾患または障害を有していない（任意選択的に、核酸またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害を発症するリスクの増加も有していない、および／または核酸またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害を有する疑いがない）対象で見出される、もしくは遺伝子またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん、自己免疫障害、または炎症性障害）を有していない（任意選択的に、核酸またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害を発症するリスクの増加も有していない、および／または核酸またはタンパク質と関連付けられる疾患または障害を有する疑いがない）対象からの細胞または組織で見出される、核酸（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子もしくはＭＡＬＴ１ ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）を表す。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん（ＣＢＭ複合経路関連関連がん）（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような）を有すると識別または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の以前の療法に耐性のあるがんを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような）を有する。対象は、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍がある（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイまたはキットを使用して、陽性と識別された）対象であり得る。対象は、腫瘍が、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、（例えば、腫瘍が、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したキットまたはアッセイを使用して、そのようなものと識別される）対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の以前の療法に耐性のある腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合経路関連関連がんを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の以前の療法に耐性があると疑われる腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する（任意選択的に、臨床記録は、対象が本明細書で提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであると示す）。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、対象が１つ以上の以前の療法に耐性のある腫瘍を有することを示す、臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定されるがん（ＣＢＭ複合経路関連関連がん）を有すると識別または診断されている。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う自己免疫障害（例えば、ＣＢＭ複合経路関連関連自己免疫障害）（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような）を有すると識別または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合経路関連関連自己免疫障害を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する（任意選択的に、臨床記録は、対象が本明細書で提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであると示す）。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定される自己免疫障害（ＣＢＭ複合経路関連関連自己免疫障害）を有すると識別または診断されている。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う炎症性障害（例えば、ＣＢＭ複合経路関連関連炎症性障害）（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような）を有すると識別または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイまたはキットを使用して決定されるような）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合経路関連関連炎症性障害を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する（任意選択的に、臨床記録は、対象が本明細書で提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであると示す）。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、ＣＢＭ複合経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定される自己炎症性障害（ＣＢＭ複合経路関連関連炎症性障害）を有すると識別または診断されている。
本明細書で使用される場合の「ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん」という用語は、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体と関連付けられる、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がんは、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本明細書で使用される場合の「＊関連がん」という用語は、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指し、「＊」は、本明細書に記載の特定のＣＢＭ複合経路遺伝子またはタンパク質を指す。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、ＰＫＣβ関連がん、ＰＫＣθ関連がん、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、レグナーゼ１関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、ロキン－１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＫ１関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、およびＡＰ－１転写因子関連がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＤ２８関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＢＣＲ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＨＥＲ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＨＥＲ２関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＰＫＣβ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＰＫＣθ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＭＡＬＴ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＡＲＤ１１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＡＲＤ１４関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、Ａ２０関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＹＬＤ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＲｅｌＢ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＨＯＩＬ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＮＩＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、レグナーゼ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＬＩＭＡ１α関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ロキン－１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＲＡＦ６関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＡＫ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＡＢ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＡＢ２関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＡＢ３関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＭＫＫ７関連がん、およびＩＫＫα関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＩＫＫβ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＩＫＫγ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＩｋＢα関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ｐ５０関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ｐ６５関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ｃ－Ｒｅｌ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＪＮＫ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＪＮＫ２関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＪＮＫ３関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＡＰ－１転写因子関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＭＹＤ８８転写因子関連がんである。
「＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」（＊は、本明細書に記載の特定のＣＢＭ複合経路遺伝子またはタンパク質である）という句は、遺伝子変異（例えば、＊ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型＊タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含む＊タンパク質の発現をもたらす＊遺伝子の変異、野生型＊タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴う＊タンパク質の発現をもたらす＊遺伝子の変異、野生型＊タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸が挿入された＊タンパク質の発現をもたらす＊遺伝子の変異、細胞内の＊タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内の＊タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型＊タンパク質と比較して＊タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有する＊タンパク質をもたらす＊ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、もしくは（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型＊タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。さらなる例として、＊遺伝子のコピー数の増加は、＊タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、＊の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、＊ではない）第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ある＊遺伝子と別の非＊遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＣＤ２８、ＢＣＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、ＭＡＬＴ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＤ１４、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ、ＨＯＩＬ１、ＮＩＫ、レグナーゼ１、ＬＩＭＡ１α、ロキン－１、ＴＲＡＦ６、ＴＡＫ１、ＴＡＢ１、ＴＡＢ２、ＴＡＢ３、ＭＫＫ７、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩＫＫγ、ＩｋＢα、ｐ５０、ｐ６５、ｃ－Ｒｅｌ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＭＹＤ８８、およびＡＰ－１転写因子からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＣＤ２８である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＢＣＲである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＨＥＲ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＨＥＲ２である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＰＫＣβである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＰＫＣθである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＭＡＬＴ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＣＡＲＤ１１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＣＡＲＤ１４である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、Ａ２０である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＣＹＬＤである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＲｅｌＢである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＨＯＩＬ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＮＩＫである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、レグナーゼ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＬＩＭＡ１αである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ロキン－１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＴＲＡＦ６である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＴＡＫ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＴＡＢ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＴＡＢ２である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＴＡＢ３である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＭＫＫ７である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＩＫＫαである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＩＫＫβである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＩＫＫγである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＩｋＢαである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ｐ５０である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ｐ６５である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ｃ－Ｒｅｌである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＪＮＫ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＪＮＫ２である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＪＮＫ３である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＭＹＤ８８転写因子である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子または＊タンパク質は、ＡＰ－１転写因子である。
いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まない＊遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有する＊タンパク質をコードする、＊遺伝子の変異であり得る。いくつかの実施形態では、＊遺伝子のコピー数の増加は、＊タンパク質の過剰発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＣＤ２８である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＢＣＲである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＨＥＲ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＨＥＲ２である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＰＫＣβである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＰＫＣθである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＣＡＲＤ１４である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＣＡＲＤ９である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＣＡＲＤ１０である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＣＡＲＤ１１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＭＡＬＴ１である。
別の例として、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まない＊遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に不活性であるか、または減少した活性を有する＊タンパク質をコードする、＊遺伝子の変異であり得る。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、Ａ２０である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、ままたはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＣＹＬＤである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＲｅｌＢである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＨＯＩＬ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルは、ＮＩＫである。
本明細書に記載の特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」疾患もしくは障害は、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する、疾患もしくは障害を指す。そのような疾患または障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。同様に、本明細書に記載の特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書に記載のタンパク質の例示的な配列が、以下に示される。
ヒトＣＤ２８の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００４３Ｆ４Ｄ）
ＭＬＲＬＬＬＡＬＮＬＦＰＳＩＱＶＴＧＮＫＩＬＶＫＱＳＰＭＬＶＡＹＤＮＡＶＮＬＳＣＫＹＳＹＮＬＦＳＲＥＦＲＡＳＬＨＫＧＬＤＳＡＶＥＶＣＶＶＹＧＮＹＳＱＱＬＱＶＹＳＫＴＧＦＮＣＤＧＫＬＧＮＥＳＶＴＦＹＬＱＮＬＹＶＮＱＴＤＩＹＦＣＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ
ＣＤ２８遺伝子またはＣＤ２８タンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｒｏｈｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ３０．５（２０１６）：１０６２－１０７０、Ｙｏｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０１．６（２０１６）：７５７－７６３、およびＬｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １００．１２（２０１５）：ｅ５０５で見出されることができる。
ヒトＢＣＲの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１６Ａ０８８）
ＭＶＤＰＶＧＦＡＥＡＷＫＡＱＦＰＤＳＥＰＰＲＭＥＬＲＳＶＧＤＩＥＱＥＬＥＲＣＫＡＳＩＲＲＬＥＱＥＶＮＱＥＲＦＲＭＩＹＬＱＴＬＬＡＫＥＫＫＳＹＤＲＱＲＷＧＦＲＲＡＡＱＡＰＤＧＡＳＥＰＲＡＳＡＳＲＰＱＰＡＰＡＤＧＡＤＰＰＰＡＥＥＰＥＡＲＰＤＧＥＧＳＰＧＫＡＲＰＧＴＡＲＲＰＧＡＡＡＳＧＥＲＤＤＲＧＰＰＡＳＶＡＡＬＲＳＮＦＥＲＩＲＫＧＨＧＱＰＧＡＤＡＥＫＰＦＹＶＮＶＥＦＨＨＥＲＧＬＶＫＶＮＤＫＥＶＳＤＲＩＳＳＬＧＳＱＡＭＱＭＥＲＫＫＳＱＨＧＡＧＳＳＶＧＤＡＳＲＰＰＹＲＧＲＳＳＥＳＳＣＧＶＤＧＤＹＥＤＡＥＬＮＰＲＦＬＫＤＮＬＩＤＡＮＧＧＳＲＰＰＷＰＰＬＥＹＱＰＹＱＳＩＹＶＧＧＭＭＥＧＥＧＫＧＰＬＬＲＳＱＳＴＳＥＱＥＫＲＬＴＷＰＲＲＳＹＳＰＲＳＦＥＤＣＧＧＧＹＴＰＤＣＳＳＮＥＮＬＴＳＳＥＥＤＦＳＳＧＱＳＳＲＶＳＰＳＰＴＴＹＲＭＦＲＤＫＳＲＳＰＳＱＮＳＱＱＳＦＤＳＳＳＰＰＴＰＱＣＨＫＲＨＲＨＣＰＶＶＶＳＥＡＴＩＶＧＶＲＫＴＧＱＩＷＰＮＤＧＥＧＡＦＨＧＤＡＤＧＳＦＧＴＰＰＧＹＧＣＡＡＤＲＡＥＥＱＲＲＨＱＤＧＬＰＹＩＤＤＳＰＳＳＳＰＨＬＳＳＫＧＲＧＳＲＤＡＬＶＳＧＡＬＥＳＴＫＡＳＥＬＤＬＥＫＧＬＥＭＲＫＷＶＬＳＧＩＬＡＳＥＥＴＹＬＳＨＬＥＡＬＬＬＰＭＫＰＬＫＡＡＡＴＴＳＱＰＶＬＴＳＱＱＩＥＴＩＦＦＫＶＰＥＬＹＥＩＨＫＥＦＹＤＧＬＦＰＲＶＱＱＷＳＨＱＱＲＶＧＤＬＦＱＫＬＡＳＱＬＧＶＹＲＡＦＶＤＮＹＧＶＡＭＥＭＡＥＫＣＣＱＡＮＡＱＦＡＥＩＳＥＮＬＲＡＲＳＮＫＤＡＫＤＰＴＴＫＮＳＬＥＴＬＬＹＫＰＶＤＲＶＴＲＳＴＬＶＬＨＤＬＬＫＨＴＰＡＳＨＰＤＨＰＬＬＱＤＡＬＲＩＳＱＮＦＬＳＳＩＮＥＥＩＴＰＲＲＱＳＭＴＶＫＫＧＥＨＲＱＬＬＫＤＳＦＭＶＥＬＶＥＧＡＲＫＬＲＨＶＦＬＦＴＤＬＬＬＣＴＫＬＫＫＱＳＧＧＫＴＱＱＹＤＣＫＷＹＩＰＬＴＤＬＳＦＱＭＶＤＥＬＥＡＶＰＮＩＰＬＶＰＤＥＥＬＤＡＬＫＩＫＩＳＱＩＫＮＤＩＱＲＥＫＲＡＮＫＧＳＫＡＴＥＲＬＫＫＫＬＳＥＱＥＳＬＬＬＬＭＳＰＳＭＡＦＲＶＨＳＲＮＧＫＳＹＴＦＬＩＳＳＤＹＥＲＡＥＷＲＥＮＩＲＥＱＱＫＫＣＦＲＳＦＳＬＴＳＶＥＬＱＭＬＴＮＳＣＶＫＬＱＴＶＨＳＩＰＬＴＩＮＫＥＤＤＥＳＰＧＬＹＧＦＬＮＶＩＶＨＳＡＴＧＦＫＱＳＳＮＬＹＣＴＬＥＶＤＳＦＧＹＦＶＮＫＡＫＴＲＶＹＲＤＴＡＥＰＮＷＮＥＥＦＥＩＥＬＥＧＳＱＴＬＲＩＬＣＹＥＫＣＹＮＫＴＫＩＰＫＥＤＧＥＳＴＤＲＬＭＧＫＧＱＶＱＬＤＰＱＡＬＱＤＲＤＷＱＲＴＶＩＡＭＮＧＩＥＶＫＬＳＶＫＦＮＳＲＥＦＳＬＫＲＭＰＳＲＫＱＴＧＶＦＧＶＫＩＡＶＶＴＫＲＥＲＳＫＶＰＹＩＶＲＱＣＶＥＥＩＥＲＲＧＭＥＥＶＧＩＹＲＶＳＧＶＡＴＤＩＱＡＬＫＡＡＦＤＶＮＮＫＤＶＳＶＭＭＳＥＭＤＶＮＡＩＡＧＴＬＫＬＹＦＲＥＬＰＥＰＬＦＴＤＥＦＹＰＮＦＡＥＧＩＡＬＳＤＰＶＡＫＥＳＣＭＬＮＬＬＬＳＬＰＥＡＮＬＬＴＦＬＦＬＬＤＨＬＫＲＶＡＥＫＥＡＶＮＫＭＳＬＨＮＬＡＴＶＦＧＰＴＬＬＲＰＳＥＫＥＳＫＬＰＡＮＰＳＱＰＩＴＭＴＤＳＷＳＬＥＶＭＳＱＶＱＶＬＬＹＦＬＱＬＥＡＩＰＡＰＤＳＫＲＱＳＩＬＦＳＴＥＶ
ＢＣＲ遺伝子またはＢＣＲタンパク質（例えば、ＢＣＲ－ＡＢＬ融合）の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｆｕ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．／Ｈｅｍａｔｏｌ．９３．３（２０１５）：２７７－２９２，Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ７．５（２００７）：３４５－３５６、およびＪａｂｂｏｕｒ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ １１７．９（２０１１）：１８００－１８１１で見出されることができる。
ヒトＨＥＲ１の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号３（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００３Ｅ７５０）
ＭＲＰＳＧＴＡＧＡＡＬＬＡＬＬＡＡＬＣＰＡＳＲＡＬＥＥＫＫＶＣＱＧＴＳＮＫＬＴＱＬＧＴＦＥＤＨＦＬＳＬＱＲＭＦＮＮＣＥＶＶＬＧＮＬＥＩＴＹＶＱＲＮＹＤＬＳＦＬＫＴＩＱＥＶＡＧＹＶＬＩＡＬＮＴＶＥＲＩＰＬＥＮＬＱＩＩＲＧＮＭＹＹＥＮＳＹＡＬＡＶＬＳＮＹＤＡＮＫＴＧＬＫＥＬＰＭＲＮＬＱＥＩＬＨＧＡＶＲＦＳＮＮＰＡＬＣＮＶＥＳＩＱＷＲＤＩＶＳＳＤＦＬＳＮＭＳＭＤＦＱＮＨＬＧＳＣＱＫＣＤＰＳＣＰＮＧＳＣＷＧＡＧＥＥＮＣＱＫＬＴＫＩＩＣＡＱＱＣＳＧＲＣＲＧＫＳＰＳＤＣＣＨＮＱＣＡＡＧＣＴＧＰＲＥＳＤＣＬＶＣＲＫＦＲＤＥＡＴＣＫＤＴＣＰＰＬＭＬＹＮＰＴＴＹＱＭＤＶＮＰＥＧＫＹＳＦＧＡＴＣＶＫＫＣＰＲＮＹＶＶＴＤＨＧＳＣＶＲＡＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣＫＫＣＥＧＰＣＲＫＶＣＮＧＩＧＩＧＥＦＫＤＳＬＳＩＮＡＴＮＩＫＨＦＫＮＣＴＳＩＳＧＤＬＨＩＬＰＶＡＦＲＧＤＳＦＴＨＴＰＰＬＤＰＱＥＬＤＩＬＫＴＶＫＥＩＴＧＦＬＬＩＱＡＷＰＥＮＲＴＤＬＨＡＦＥＮＬＥＩＩＲＧＲＴＫＱＨＧＱＦＳＬＡＶＶＳＬＮＩＴＳＬＧＬＲＳＬＫＥＩＳＤＧＤＶＩＩＳＧＮＫＮＬＣＹＡＮＴＩＮＷＫＫＬＦＧＴＳＧＱＫＴＫＩＩＳＮＲＧＥＮＳＣＫＡＴＧＱＶＣＨＡＬＣＳＰＥＧＣＷＧＰＥＰＲＤＣＶＳＣＲＮＶＳＲＧＲＥＣＶＤＫＣＮＬＬＥＧＥＰＲＥＦＶＥＮＳＥＣＩＱＣＨＰＥＣＬＰＱＡＭＮＩＴＣＴＧＲＧＰＤＮＣＩＱＣＡＨＹＩＤＧＰＨＣＶＫＴＣＰＡＧＶＭＧＥＮＮＴＬＶＷＫＹＡＤＡＧＨＶＣＨＬＣＨＰＮＣＴＹＧＣＴＧＰＧＬＥＧＣＰＴＮＧＰＫＩＰＳＩＡＴＧＭＶＧＡＬＬＬＬＬＶＶＡＬＧＩＧＬＦＭＲＲＲＨＩＶＲＫＲＴＬＲＲＬＬＱＥＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲＩＬＫＥＴＥＦＫＫＩＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＬＷＩＰＥＧＥＫＶＫＩＰＶＡＩＫＥＬＲＥＡＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＩＴＱＬＭＰＦＧＣＬＬＤＹＶＲＥＨＫＤＮＩＧＳＱＹＬＬＮＷＣＶＱＩＡＫＧＭＮＹＬＥＤＲＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＴＰＱＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＫＬＬＧＡＥＥＫＥＹＨＡＥＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＨＲＩＹＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＳＫＰＹＤＧＩＰＡＳＥＩＳＳＩＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＡＤＳＲＰＫＦＲＥＬＩＩＥＦＳＫＭＡＲＤＰＱＲＹＬＶＩＱＧＤＥＲＭＨＬＰＳＰＴＤＳＮＦＹＲＡＬＭＤＥＥＤＭＤＤＶＶＤＡＤＥＹＬＩＰＱＱＧＦＦＳＳＰＳＴＳＲＴＰＬＬＳＳＬＳＡＴＳＮＮＳＴＶＡＣＩＤＲＮＧＬＱＳＣＰＩＫＥＤＳＦＬＱＲＹＳＳＤＰＴＧＡＬＴＥＤＳＩＤＤＴＦＬＰＶＰＥＹＩＮＱＳＶＰＫＲＰＡＧＳＶＱＮＰＶＹＨＮＱＰＬＮＰＡＰＳＲＤＰＨＹＱＤＰＨＳＴＡＶＧＮＰＥＹＬＮＴＶＱＰＴＣＶＮＳＴＦＤＳＰＡＨＷＡＱＫＧＳＨＱＩＳＬＤＮＰＤＹＱＱＤＦＦＰＫＥＡＫＰＮＧＩＦＫＧＳＴＡＥＮＡＥＹＬＲＶＡＰＱＳＳＥＦＩＧＡ
ＨＥＲ１遺伝子またはＨＥＲ１タンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７．４８（２０１６）：７８９８５、Ｅｌｌｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ６６．２ （２０１３）：７９－８９、Ｍｉｄｈａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５．９（２０１５）：２８９２、およびＹａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ６３．３（２００９）：３１５－３２１で見出されることができる。
ヒトＨＥＲ２の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号４（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００３Ｆ５５Ｆ）
ＭＥＬＡＡＬＣＲＷＧＬＬＬＡＬＬＰＰＧＡＡＳＴＱＶＣＴＧＴＤＭＫＬＲＬＰＡＳＰＥＴＨＬＤＭＬＲＨＬＹＱＧＣＱＶＶＱＧＮＬＥＬＴＹＬＰＴＮＡＳＬＳＦＬＱＤＩＱＥＶＱＧＹＶＬＩＡＨＮＱＶＲＱＶＰＬＱＲＬＲＩＶＲＧＴＱＬＦＥＤＮＹＡＬＡＶＬＤＮＧＤＰＬＮＮＴＴＰＶＴＧＡＳＰＧＧＬＲＥＬＱＬＲＳＬＴＥＩＬＫＧＧＶＬＩＱＲＮＰＱＬＣＹＱＤＴＩＬＷＫＤＩＦＨＫＮＮＱＬＡＬＴＬＩＤＴＮＲＳＲＡＣＨＰＣＳＰＭＣＫＧＳＲＣＷＧＥＳＳＥＤＣＱＳＬＴＲＴＶＣＡＧＧＣＡＲＣＫＧＰＬＰＴＤＣＣＨＥＱＣＡＡＧＣＴＧＰＫＨＳＤＣＬＡＣＬＨＦＮＨＳＧＩＣＥＬＨＣＰＡＬＶＴＹＮＴＤＴＦＥＳＭＰＮＰＥＧＲＹＴＦＧＡＳＣＶＴＡＣＰＹＮＹＬＳＴＤＶＧＳＣＴＬＶＣＰＬＨＮＱＥＶＴＡＥＤＧＴＱＲＣＥＫＣＳＫＰＣＡＲＶＣＹＧＬＧＭＥＨＬＲＥＶＲＡＶＴＳＡＮＩＱＥＦＡＧＣＫＫＩＦＧＳＬＡＦＬＰＥＳＦＤＧＤＰＡＳＮＴＡＰＬＱＰＥＱＬＱＶＦＥＴＬＥＥＩＴＧＹＬＹＩＳＡＷＰＤＳＬＰＤＬＳＶＦＱＮＬＱＶＩＲＧＲＩＬＨＮＧＡＹＳＬＴＬＱＧＬＧＩＳＷＬＧＬＲＳＬＲＥＬＧＳＧＬＡＬＩＨＨＮＴＨＬＣＦＶＨＴＶＰＷＤＱＬＦＲＮＰＨＱＡＬＬＨＴＡＮＲＰＥＤＥＣＶＧＥＧＬＡＣＨＱＬＣＡＲＧＨＣＷＧＰＧＰＴＱＣＶＮＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹＫＤＰＰＦＣＶＡＲＣＰＳＧＶＫＰＤＬＳＹＭＰＩＷＫＦＰＤＥＥＧＡＣＱＰＣＰＩＮＣＴＨＳＣＶＤＬＤＤＫＧＣＰＡＥＱＲＡＳＰＬＴＳＩＩＳＡＶＶＧＩＬＬＶＶＶＬＧＶＶＦＧＩＬＩＫＲＲＱＱＫＩＲＫＹＴＭＲＲＬＬＱＥＴＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＡＭＰＮＱＡＱＭＲＩＬＫＥＴＥＬＲＫＶＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＩＷＩＰＤＧＥＮＶＫＩＰＶＡＩＫＶＬＲＥＮＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＶＴＱＬＭＰＹＧＣＬＬＤＨＶＲＥＮＲＧＲＬＧＳＱＤＬＬＮＷＣＭＱＩＡＫＧＭＳＹＬＥＤＶＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＳＰＮＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＲＬＬＤＩＤＥＴＥＹＨＡＤＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＲＲＲＦＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＡＫＰＹＤＧＩＰＡＲＥＩＰＤＬＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＳＥＣＲＰＲＦＲＥＬＶＳＥＦＳＲＭＡＲＤＰＱＲＦＶＶＩＱＮＥＤＬＧＰＡＳＰＬＤＳＴＦＹＲＳＬＬＥＤＤＤＭＧＤＬＶＤＡＥＥＹＬＶＰＱＱＧＦＦＣＰＤＰＡＰＧＡＧＧＭＶＨＨＲＨＲＳＳＳＴＲＳＧＧＧＤＬＴＬＧＬＥＰＳＥＥＥＡＰＲＳＰＬＡＰＳＥＧＡＧＳＤＶＦＤＧＤＬＧＭＧＡＡＫＧＬＱＳＬＰＴＨＤＰＳＰＬＱＲＹＳＥＤＰＴＶＰＬＰＳＥＴＤＧＹＶＡＰＬＴＣＳＰＱＰＥＹＶＮＱＰＤＶＲＰＱＰＰＳＰＲＥＧＰＬＰＡＡＲＰＡＧＡＴＬＥＲＰＫＴＬＳＰＧＫＮＧＶＶＫＤＶＦＡＦＧＧＡＶＥＮＰＥＹＬＴＰＱＧＧＡＡＰＱＰＨＰＰＰＡＦＳＰＡＦＤＮＬＹＹＷＤＱＤＰＰＥＲＧＡＰＰＳＴＦＫＧＴＰＴＡＥＮＰＥＹＬＧＬＤＶＰＶ
ＨＥＲ２遺伝子またはＨＥＲ２タンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｐｅｔｒｅｌｌｉ，Ｆａｕｓｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ １６６．２（２０１７）：３３９－３４９、Ｙａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３４．１（２０１５）：１５７－１６４、Ｋｏｓｈｋｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ５．１（２０１９）：１－１２、およびＣｏｎｎｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，ＥＳＭＯ Ｏｐｅｎ ２．５（２０１７）で見出されることができる。
本明細書で使用される場合の「細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん」という用語は、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがんは、ＰＫＣβ関連がん、ＰＣＫθ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトＰＫＣβの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号５（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１２ＤＦ６７）
ＭＡＤＰＡＡＧＰＰＰＳＥＧＥＥＳＴＶＲＦＡＲＫＧＡＬＲＱＫＮＶＨＥＶＫＮＨＫＦＴＡＲＦＦＫＱＰＴＦＣＳＨＣＴＤＦＩＷＧＦＧＫＱＧＦＱＣＱＶＣＣＦＶＶＨＫＲＣＨＥＦＶＴＦＳＣＰＧＡＤＫＧＰＡＳＤＤＰＲＳＫＨＫＦＫＩＨＴＹＳＳＰＴＦＣＤＨＣＧＳＬＬＹＧＬＩＨＱＧＭＫＣＤＴＣＭＭＮＶＨＫＲＣＶＭＮＶＰＳＬＣＧＴＤＨＴＥＲＲＧＲＩＹＩＱＡＨＩＤＲＤＶＬＩＶＬＶＲＤＡＫＮＬＶＰＭＤＰＮＧＬＳＤＰＹＶＫＬＫＬＩＰＤＰＫＳＥＳＫＱＫＴＫＴＩＫＣＳＬＮＰＥＷＮＥＴＦＲＦＱＬＫＥＳＤＫＤＲＲＬＳＶＥＩＷＤＷＤＬＴＳＲＮＤＦＭＧＳＬＳＦＧＩＳＥＬＱＫＡＳＶＤＧＷＦＫＬＬＳＱＥＥＧＥＹＦＮＶＰＶＰＰＥＧＳＥＡＮＥＥＬＲＱＫＦＥＲＡＫＩＳＱＧＴＫＶＰＥＥＫＴＴＮＴＶＳＫＦＤＮＮＧＮＲＤＲＭＫＬＴＤＦＮＦＬＭＶＬＧＫＧＳＦＧＫＶＭＬＳＥＲＫＧＴＤＥＬＹＡＶＫＩＬＫＫＤＶＶＩＱＤＤＤＶＥＣＴＭＶＥＫＲＶＬＡＬＰＧＫＰＰＦＬＴＱＬＨＳＣＦＱＴＭＤＲＬＹＦＶＭＥＹＶＮＧＧＤＬＭＹＨＩＱＱＶＧＲＦＫＥＰＨＡＶＦＹＡＡＥＩＡＩＧＬＦＦＬＱＳＫＧＩＩＹＲＤＬＫＬＤＮＶＭＬＤＳＥＧＨＩＫＩＡＤＦＧＭＣＫＥＮＩＷＤＧＶＴＴＫＴＦＣＧＴＰＤＹＩＡＰＥＩＩＡＹＱＰＹＧＫＳＶＤＷＷＡＦＧＶＬＬＹＥＭＬＡＧＱＡＰＦＥＧＥＤＥＤＥＬＦＱＳＩＭＥＨＮＶＡＹＰＫＳＭＳＫＥＡＶＡＩＣＫＧＬＭＴＫＨＰＧＫＲＬＧＣＧＰＥＧＥＲＤＩＫＥＨＡＦＦＲＹＩＤＷＥＫＬＥＲＫＥＩＱＰＰＹＫＰＫＡＲＤＫＲＤＴＳＮＦＤＫＥＦＴＲＱＰＶＥＬＴＰＴＤＫＬＦＩＭＮＬＤＱＮＥＦＡＧＦＳＹＴＮＰＥＦＶＩＮＶ
ヒトＰＫＣθの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号６（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１２ＤＦ７４）
ＭＳＰＦＬＲＩＧＬＳＮＦＤＣＧＳＣＱＳＣＱＧＥＡＶＮＰＹＣＡＶＬＶＫＥＹＶＥＳＥＮＧＱＭＹＩＱＫＫＰＴＭＹＰＰＷＤＳＴＦＤＡＨＩＮＫＧＲＶＭＱＩＩＶＫＧＫＮＶＤＬＩＳＥＴＴＶＥＬＹＳＬＡＥＲＣＲＫＮＮＧＫＴＥＩＷＬＥＬＫＰＱＧＲＭＬＭＮＡＲＹＦＬＥＭＳＤＴＫＤＭＮＥＦＥＴＥＧＦＦＡＬＨＱＲＲＧＡＩＫＱＡＫＶＨＨＶＫＣＨＥＦＴＡＴＦＦＰＱＰＴＦＣＳＶＣＨＥＦＶＷＧＬＮＫＱＧＹＱＣＲＱＣＮＡＡＩＨＫＫＣＩＤＫＶＩＡＫＣＴＧＳＡＩＮＳＲＥＴＭＦＨＫＥＲＦＫＩＤＭＰＨＲＦＫＶＹＮＹＫＳＰＴＦＣＥＨＣＧＴＬＬＷＧＬＡＲＱＧＬＫＣＤＡＣＧＭＮＶＨＨＲＣＱＴＫＶＡＮＬＣＧＩＮＱＫＬＭＡＥＡＬＡＭＩＥＳＴＱＱＡＲＣＬＲＤＴＥＱＩＦＲＥＧＰＶＥＩＧＬＰＣＳＩＫＮＥＡＲＰＰＣＬＰＴＰＧＫＲＥＰＱＧＩＳＷＥＳＰＬＤＥＶＤＫＭＣＨＬＰＥＰＥＬＮＫＥＲＰＳＬＱＩＫＬＫＩＥＤＦＩＬＨＫＭＬＧＫＧＳＦＧＫＶＦＬＡＥＦＫＫＴＮＱＦＦＡＩＫＡＬＫＫＤＶＶＬＭＤＤＤＶＥＣＴＭＶＥＫＲＶＬＳＬＡＷＥＨＰＦＬＴＨＭＦＣＴＦＱＴＫＥＮＬＦＦＶＭＥＹＬＮＧＧＤＬＭＹＨＩＱＳＣＨＫＦＤＬＳＲＡＴＦＹＡＡＥＩＩＬＧＬＱＦＬＨＳＫＧＩＶＹＲＤＬＫＬＤＮＩＬＬＤＫＤＧＨＩＫＩＡＤＦＧＭＣＫＥＮＭＬＧＤＡＫＴＮＴＦＣＧＴＰＤＹＩＡＰＥＩＬＬＧＱＫＹＮＨＳＶＤＷＷＳＦＧＶＬＬＹＥＭＬＩＧＱＳＰＦＨＧＱＤＥＥＥＬＦＨＳＩＲＭＤＮＰＦＹＰＲＷＬＥＫＥＡＫＤＬＬＶＫＬＦＶＲＥＰＥＫＲＬＧＶＲＧＤＩＲＱＨＰＬＦＲＥＩＮＷＥＥＬＥＲＫＥＩＤＰＰＦＲＰＫＶＫＳＰＦＤＣＳＮＦＤＫＥＦＬＮＥＫＰＲＬＳＦＡＤＲＡＬＩＮＳＭＤＱＮＭＦＲＮＦＳＦＭＮＰＧＭＥＲＬＩＳ
本明細書で使用される場合の「ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素」という用語は、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素は、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体関連がんは、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合の「ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害」という用語は、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質（本明細書ではＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質またはＭＡＬＴ１プロテアーゼとも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、ＭＡＬＴ１プロテアーゼドメイン、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合の「ＭＡＬＴ１関連炎症性障害」という用語は、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質（本明細書ではＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質またはＭＡＬＴ１プロテアーゼとも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、ＭＡＬＴ１プロテアーゼドメイン、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。ＭＡＬＴ１関連炎症性障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合の「ＭＡＬＴ１関連がん」という用語は、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質（本明細書ではＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質またはＭＡＬＴ１プロテアーゼとも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、ＭＡＬＴ１プロテアーゼドメイン、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。ＭＡＬＴ１関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異（例えば、ＭＡＬＴ１ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＡＬＴ１タンパク質の発現をもたらすＭＡＬＴ１遺伝子の変異、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＭＡＬＴ１タンパク質の発現をもたらすＭＡＬＴ１遺伝子の変異、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸が挿入されたＭＡＬＴ１タンパク質の発現をもたらすＭＡＬＴ１遺伝子の変異、細胞内のＭＡＬＴ１タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のＭＡＬＴ１タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較してＭＡＬＴ１タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＡＬＴ１タンパク質をもたらすＭＡＬＴ１ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、もしくは（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＭＡＬＴ１タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないＭＡＬＴ１遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有するＭＡＬＴ１タンパク質をコードする、ＭＡＬＴ１遺伝子の変異であり得る。さらなる例として、ＭＡＬＴ１遺伝子のコピー数の増加は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼの過剰発現をもたらし得る。例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的プロテアーゼドメインを含むＭＡＬＴ１の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＭＡＬＴ１ではない）第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＡＬＴ１遺伝子と別の非ＭＡＬＴ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＭＡＬＴ１の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号７（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００４Ｄ０５Ｅ）
ＭＳＬＬＧＤＰＬＱＡＬＰＰＳＡＡＰＴＧＰＬＬＡＰＰＡＧＡＴＬＮＲＬＲＥＰＬＬＲＲＬＳＥＬＬＤＱＡＰＥＧＲＧＷＲＲＬＡＥＬＡＧＳＲＧＲＬＲＬＳＣＬＤＬＥＱＣＳＬＫＶＬＥＰＥＧＳＰＳＬＣＬＬＫＬＭＧＥＫＧＣＴＶＴＥＬＳＤＦＬＱＡＭＥＨＴＥＶＬＱＬＬＳＰＰＧＩＫＩＴＶＮＰＥＳＫＡＶＬＡＧＱＦＶＫＬＣＣＲＡＴＧＨＰＦＶＱＹＱＷＦＫＭＮＫＥＩＰＮＧＮＴＳＥＬＩＦＮＡＶＨＶＫＤＡＧＦＹＶＣＲＶＮＮＮＦＴＦＥＦＳＱＷＳＱＬＤＶＣＤＩＰＥＳＦＱＲＳＶＤＧＶＳＥＳＫＬＱＩＣＶＥＰＴＳＱＫＬＭＰＧＳＴＬＶＬＱＣＶＡＶＧＳＰＩＰＨＹＱＷＦＫＮＥＬＰＬＴＨＥＴＫＫＬＹＭＶＰＹＶＤＬＥＨＱＧＴＹＷＣＨＶＹＮＤＲＤＳＱＤＳＫＫＶＥＩＩＩＧＲＴＤＥＡＶＥＣＴＥＤＥＬＮＮＬＧＨＰＤＮＫＥＱＴＴＤＱＰＬＡＫＤＫＶＡＬＬＩＧＮＭＮＹＲＥＨＰＫＬＫＡＰＬＶＤＶＹＥＬＴＮＬＬＲＱＬＤＦＫＶＶＳＬＬＤＬＴＥＹＥＭＲＮＡＶＤＥＦＬＬＬＬＤＫＧＶＹＧＬＬＹＹＡＧＨＧＹＥＮＦＧＮＳＦＭＶＰＶＤＡＰＮＰＹＲＳＥＮＣＬＣＶＱＮＩＬＫＬＭＱＥＫＥＴＧＬＮＶＦＬＬＤＭＣＲＫＲＮＤＹＤＤＴＩＰＩＬＤＡＬＫＶＴＡＮＩＶＦＧＹＡＴＣＱＧＡＥＡＦＥＩＱＨＳＧＬＡＮＧＩＦＭＫＦＬＫＤＲＬＬＥＤＫＫＩＴＶＬＬＤＥＶＡＥＤＭＧＫＣＨＬＴＫＧＫＱＡＬＥＩＲＳＳＬＳＥＫＲＡＬＴＤＰＩＱＧＴＥＹＳＡＥＳＬＶＲＮＬＱＷＡＫＡＨＥＬＰＥＳＭＣＬＫＦＤＣＧＶＱＩＱＬＧＦＡＡＥＦＳＮＶＭＩＩＹＴＳＩＶＹＫＰＰＥＩＩＭＣＤＡＹＶＴＤＦＰＬＤＬＤＩＤＰＫＤＡＮＫＧＴＰＥＥＴＧＳＹＬＶＳＫＤＬＰＫＨＣＬＹＴＲＬＳＳＬＱＫＬＫＥＨＬＶＦＴＶＣＬＳＹＱＹＳＧＬＥＤＴＶＥＤＫＱＥＶＮＶＧＫＰＬＩＡＫＬＤＭＨＲＧＬＧＲＫＴＣＦＱＴＣＬＭＳＮＧＰＹＱＳＳＡＡＴＳＧＧＡＧＨＹＨＳＬＱＤＰＦＨＧＶＹＨＳＨＰＧＮＰＳＮＶＴＰＡＤＳＣＨＣＳＲＴＰＤＡＦＩＳＳＦＡＨＨＡＳＣＨＦＳＲＳＮＶＰＶＥＴＴＤＥＩＰＦＳＦＳＤＲＬＲＩＳＥＫ
ＭＡＬＴ１遺伝子またはＭＡＬＴ１タンパク質の調節不全の非限定的な例が、以下の表Ｂ１に示される。
Figure 2023509886000008
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ１１関連自己免疫障害」という用語は、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ１１関連炎症性障害」という用語は、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ１１関連がん」という用語は、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。ＣＡＲＤ１１関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異（例えば、ＣＡＲＤ１１ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＣＡＲＤ１１タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１１遺伝子の変異、野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＣＡＲＤ１１タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１１遺伝子の変異、野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸が挿入されたＣＡＲＤ１１タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１１遺伝子の変異、細胞内のＣＡＲＤ１１タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のＣＡＲＤ１１タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質と比較してＣＡＲＤ１１タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＣＡＲＤ１１タンパク質をもたらすＣＡＲＤ１１ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、もしくは（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないＣＡＲＤ１１遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有するＣＡＲＤ１１タンパク質をコードする、ＣＡＲＤ１１遺伝子の変異であり得る。さらなる例として、ＣＡＲＤ１１遺伝子のコピー数の増加は、ＣＡＲＤ１１タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＣＡＲＤ１１の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＣＡＲＤ１１ではない）第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＣＡＲＤ１１遺伝子と別の非ＣＡＲＤ１１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＣＡＲＤ１１の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号８（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００３ＦＥＤ３８）
ＭＰＧＧＧＰＥＭＤＤＹＭＥＴＬＫＤＥＥＤＡＬＷＥＮＶＥＣＮＲＨＭＬＳＲＹＩＮＰＡＫＬＴＰＹＬＲＱＣＫＶＩＤＥＱＤＥＤＥＶＬＮＡＰＭＬＰＳＫＩＮＲＡＧＲＬＬＤＩＬＨＴＫＧＱＲＧＹＶＶＦＬＥＳＬＥＦＹＹＰＥＬＹＫＬＶＴＧＫＥＰＴＲＲＦＳＴＩＶＶＥＥＧＨＥＧＬＴＨＦＬＭＮＥＶＩＫＬＱＱＱＭＫＡＫＤＬＱＲＣＥＬＬＡＲＬＲＱＬＥＤＥＫＫＱＭＴＬＴＲＶＥＬＬＴＦＱＥＲＹＹＫＭＫＥＥＲＤＳＹＮＤＥＬＶＫＶＫＤＤＮＹＮＬＡＭＲＹＡＱＬＳＥＥＫＮＭＡＶＭＲＳＲＤＬＱＬＥＩＤＱＬＫＨＲＬＮＫＭＥＥＥＣＫＬＥＲＮＱＳＬＫＬＫＮＤＩＥＮＲＰＫＫＥＱＶＬＥＬＥＲＥＮＥＭＬＫＴＫＮＱＥＬＱＳＩＩＱＡＧＫＲＳＬＰＤＳＤＫＡＩＬＤＩＬＥＨＤＲＫＥＡＬＥＤＲＱＥＬＶＮＲＩＹＮＬＱＥＥＡＲＱＡＥＥＬＲＤＫＹＬＥＥＫＥＤＬＥＬＫＣＳＴＬＧＫＤＣＥＭＹＫＨＲＭＮＴＶＭＬＱＬＥＥＶＥＲＥＲＤＱＡＦＨＳＲＤＥＡＱＴＱＹＳＱＣＬＩＥＫＤＫＹＲＫＱＩＲＥＬＥＥＫＮＤＥＭＲＩＥＭＶＲＲＥＡＣＩＶＮＬＥＳＫＬＲＲＬＳＫＤＳＮＮＬＤＱＳＬＰＲＮＬＰＶＴＩＩＳＱＤＦＧＤＡＳＰＲＴＮＧＱＥＡＤＤＳＳＴＳＥＥＳＰＥＤＳＫＹＦＬＰＹＨＰＰＱＲＲＭＮＬＫＧＩＱＬＱＲＡＫＳＰＩＳＬＫＲＴＳＤＦＱＡＫＧＨＥＥＥＧＴＤＡＳＰＳＳＣＧＳＬＰＩＴＮＳＦＴＫＭＱＰＰＲＳＲＳＳＩＭＳＩＴＡＥＰＰＧＮＤＳＩＶＲＲＹＫＥＤＡＰＨＲＳＴＶＥＥＤＮＤＳＧＧＦＤＡＬＤＬＤＤＤＳＨＥＲＹＳＦＧＰＳＳＩＨＳＳＳＳＳＨＱＳＥＧＬＤＡＹＤＬＥＱＶＮＬＭＦＲＫＦＳＬＥＲＰＦＲＰＳＶＴＳＶＧＨＶＲＧＰＧＰＳＶＱＨＴＴＬＮＧＤＳＬＴＳＱＬＴＬＬＧＧＮＡＲＧＳＦＶＨＳＶＫＰＧＳＬＡＥＫＡＧＬＲＥＧＨＱＬＬＬＬＥＧＣＩＲＧＥＲＱＳＶＰＬＤＴＣＴＫＥＥＡＨＷＴＩＱＲＣＳＧＰＶＴＬＨＹＫＶＮＨＥＧＹＲＫＬＶＫＤＭＥＤＧＬＩＴＳＧＤＳＦＹＩＲＬＮＬＮＩＳＳＱＬＤＡＣＴＭＳＬＫＣＤＤＶＶＨＶＲＤＴＭＹＱＤＲＨＥＷＬＣＡＲＶＤＰＦＴＤＨＤＬＤＭＧＴＩＰＳＹＳＲＡＱＱＬＬＬＶＫＬＱＲＬＭＨＲＧＳＲＥＥＶＤＧＴＨＨＴＬＲＡＬＲＮＴＬＱＰＥＥＡＬＳＴＳＤＰＲＶＳＰＲＬＳＲＡＳＦＬＦＧＱＬＬＱＦＶＳＲＳＥＮＫＹＫＲＭＮＳＮＥＲＶＲＩＩＳＧＳＰＬＧＳＬＡＲＳＳＬＤＡＴＫＬＬＴＥＫＱＥＥＬＤＰＥＳＥＬＧＫＮＬＳＬＩＰＹＳＬＶＲＡＦＹＣＥＲＲＲＰＶＬＦＴＰＴＶＬＡＫＴＬＶＱＲＬＬＮＳＧＧＡＭＥＦＴＩＣＫＳＤＩＶＴＲＤＥＦＬＲＲＱＫＴＥＴＩＩＹＳＲＥＫＮＰＮＡＦＥＣＩＡＰＡＮＩＥＡＶＡＡＫＮＫＨＣＬＬＥＡＧＩＧＣＴＲＤＬＩＫＳＮＩＹＰＩＶＬＦＩＲＶＣＥＫＮＩＫＲＦＲＫＬＬＰＲＰＥＴＥＥＥＦＬＲＶＣＲＬＫＥＫＥＬＥＡＬＰＣＬＹＡＴＶＥＰＤＭＷＧＳＶＥＥＬＬＲＶＶＫＤＫＩＧＥＥＱＲＫＴＩＷＶＤＥＤＱＬ
ＣＡＲＤ１１遺伝子またはＣＡＲＤ１１タンパク質の調節不全の非限定的な例が、以下の表Ｂ２に示される。
Figure 2023509886000009
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ１４関連自己免疫障害」という用語は、ＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ１４関連炎症性障害」という用語は、ＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ１４関連がん」という用語は、ＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。
ヒトＣＡＲＤ１４の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号９（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１３Ｄ８１Ｂ）
ＭＧＥＬＣＲＲＤＳＡＬＴＡＬＤＥＥＴＬＷＥＭＭＥＳＨＲＨＲＩＶＲＣＩＣＰＳＲＬＴＰＹＬＲＱＡＫＶＬＣＱＬＤＥＥＥＶＬＨＳＰＲＬＴＮＳＡＭＲＡＧＨＬＬＤＬＬＫＴＲＧＫＮＧＡＩＡＦＬＥＳＬＫＦＨＮＰＤＶＹＴＬＶＴＧＬＱＰＤＶＤＦＳＮＦＳＧＬＭＥＴＳＫＬＴＥＣＬＡＧＡＩＧＳＬＱＥＥＬＮＱＥＫＧＱＫＥＶＬＬＲＲＣＱＱＬＱＥＨＬＧＬＡＥＴＲＡＥＧＬＨＱＬＥＡＤＨＳＲＭＫＲＥＶＳＡＨＦＨＥＶＬＲＬＫＤＥＭＬＳＬＳＬＨＹＳＮＡＬＱＥＫＥＬＡＡＳＲＣＲＳＬＱＥＥＬＹＬＬＫＱＥＬＱＲＡＮＭＶＳＳＣＥＬＥＬＱＥＱＳＬＲＴＡＳＤＱＥＳＧＤＥＥＬＮＲＬＫＥＥＮＥＫＬＲＳＬＴＦＳＬＡＥＫＤＩＬＥＱＳＬＤＥＡＲＧＳＲＱＥＬＶＥＲＩＨＳＬＲＥＲＡＶＡＡＥＲＱＲＥＱＹＷＥＥＫＥＱＴＬＬＱＦＱＫＳＫＭＡＣＱＬＹＲＥＫＶＮＡＬＱＡＱＶＣＥＬＱＫＥＲＤＱＡＹＳＡＲＤＳＡＱＲＥＩＳＱＳＬＶＥＫＤＳＬＲＲＱＶＦＥＬＴＤＱＶＣＥＬＲＴＱＬＲＱＬＱＡＥＰＰＧＶＬＫＱＥＡＲＴＲＥＰＣＰＲＥＫＱＲＬＶＲＭＨＡＩＣＰＲＤＤＳＤＣＳＬＶＳＳＴＥＳＱＬＬＳＤＬＳＡＴＳＳＲＥＬＶＤＳＦＲＳＳＳＰＡＰＰＳＱＱＳＬＹＫＲＶＡＥＤＦＧＥＥＰＷＳＦＳＳＣＬＥＩＰＥＧＤＰＧＡＬＰＧＡＫＡＧＤＰＨＬＤＹＥＬＬＤＴＡＤＬＰＱＬＥＳＳＬＱＰＶＳＰＧＲＬＤＶＳＥＳＧＶＬＭＲＲＲＰＡＲＲＩＬＳＱＶＴＭＬＡＦＱＧＤＡＬＬＥＱＩＳＶＩＧＧＮＬＴＧＩＦＩＨＲＶＴＰＧＳＡＡＤＱＭＡＬＲＰＧＴＱＩＶＭＶＤＹＥＡＳＥＰＬＦＫＡＶＬＥＤＴＴＬＥＥＡＶＧＬＬＲＲＶＤＧＦＣＣＬＳＶＫＶＮＴＤＧＹＫＲＬＬＱＤＬＥＡＫＶＡＴＳＧＤＳＦＹＩＲＶＮＬＡＭＥＧＲＡＫＧＥＬＱＶＨＣＮＥＶＬＨＶＴＤＴＭＦＱＧＣＧＣＷＨＡＨＲＶＮＳＹＴＭＫＤＴＡＡＨＧＴＩＰＮＹＳＲＡＱＱＱＬＩＡＬＩＱＤＭＴＱＱＣＴＶＴＲＫＰＳＳＧＧＰＱＫＬＶＲＩＶＳＭＤＫＡＫＡＳＰＬＲＬＳＦＤＲＧＱＬＤＰＳＲＭＥＧＳＳＴＣＦＷＡＥＳＣＬＴＬＶＰＹＴＬＶＲＰＨＲＰＡＲＰＲＰＶＬＬＶＰＲＡＶＧＫＩＬＳＥＫＬＣＬＬＱＧＦＫＫＣＬＡＥＹＬＳＱＥＥＹＥＡＷＳＱＲＧＤＩＩＱＥＧＥＶＳＧＧＲＣＷＶＴＲＨＡＶＥＳＬＭＥＫＮＴＨＡＬＬＤＶＱＬＤＳＶＣＴＬＨＲＭＤＩＦＰＩＶＩＨＶＳＶＮＥＫＭＡＫＫＬＫＫＧＬＱＲＬＧＴＳＥＥＱＬＬＥＡＡＲＱＥＥＧＤＬＤＲＡＰＣＬＹＳＳＬＡＰＤＧＷＳＤＬＤＧＬＬＳＣＶＲＱＡＩＡＤＥＱＫＫＶＶＷＴＥＱＳＰＲ
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ１０関連自己免疫障害」という用語は、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ１０関連炎症性障害」という用語は、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ１０関連がん」という用語は、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。
「ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異（例えば、ＣＡＲＤ１０ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＣＡＲＤ１０タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１０遺伝子の変異、野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＣＡＲＤ１０タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１０遺伝子の変異、野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸が挿入されたＣＡＲＤ１０タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１０遺伝子の変異、細胞内のＣＡＲＤ１０タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のＣＡＲＤ１０タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質と比較してＣＡＲＤ１０タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＣＡＲＤ１０タンパク質をもたらすＣＡＲＤ１０ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、もしくは（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないＣＡＲＤ１０遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有するＣＡＲＤ１０タンパク質をコードする、ＣＡＲＤ１０遺伝子の変異であり得る。さらなる例として、ＣＡＲＤ１０遺伝子のコピー数の増加は、ＣＡＲＤ１０タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＣＡＲＤ１０の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＣＡＲＤ１０ではない）第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＣＡＲＤ１０遺伝子と別の非ＣＡＲＤ１０遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＣＡＲＤ１０の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号：１０（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００４４６４５）
ＭＰＧＲＡＥＡＧＥＡＥＥＥＡＧＡＧＳＧＳＥＡＥＥＤＡＬＷＥＲＩＥＧＶＲＨＲＬＡＲＡＬＮＰＡＫＬＴＰＹＬＲＱＣＲＶＩＤＥＱＤＥＥＥＶＬＳＴＹＲＦＰＣＲＶＮＲＴＧＲＬＭＤＩＬＲＣＲＧＫＲＧＹＥＡＦＬＥＡＬＥＦＹＹＰＥＨＦＴＬＬＴＧＱＥＰＡＱＲＣＳＭＩＬＤＥＥＧＰＥＧＬＴＱＦＬＭＴＥＶＲＲＬＲＥＡＲＫＳＱＬＱＲＥＱＱＬＱＡＲＧＲＶＬＥＥＥＲＡＧＬＥＱＲＬＲＤＱＱＱＡＱＥＲＣＱＲＬＲＥＤＷＥＡＧＳＬＥＬＬＲＬＫＤＥＮＹＭＩＡＭＲＬＡＱＬＳＥＥＫＮＳＡＶＬＲＳＲＤＬＱＬＡＶＤＱＬＫＬＫＶＳＲＬＥＥＥＣＡＬＬＲＲＡＲＧＰＰＰＧＡＥＥＫＥＫＥＫＥＫＥＫＥＰＤＮＶＤＬＶＳＥＬＲＡＥＮＱＲＬＴＡＳＬＲＥＬＱＥＧＬＱＱＥＡＳＲＰＧＡＰＧＳＥＲＩＬＬＤＩＬＥＨＤＷＲＥＡＱＤＳＲＱＥＬＣＱＫＬＨＡＶＱＧＥＬＱＷＡＥＥＬＲＤＱＹＬＱＥＭＥＤＬＲＬＫＨＲＴＬＱＫＤＣＤＬＹＫＨＲＭＡＴＶＬＡＱＬＥＥＩＥＫＥＲＤＱＡＩＱＳＲＤＲＩＱＬＱＹＳＱＳＬＩＥＫＤＱＹＲＫＱＶＲＧＬＥＡＥＲＤＥＬＬＴＴＬＴＳＬＥＧＴＫＡＬＬＥＶＱＬＱＲＡＱＧＧＴＣＬＫＡＣＡＳＳＨＳＬＣＳＮＬＳＳＴＷＳＬＳＥＦＰＳＰＬＧＧＰＥＡＴＧＥＡＡＶＭＧＧＰＥＰＨＮＳＥＥＡＴＤＳＥＫＥＩＮＲＬＳＩＬＰＦＰＰＳＡＧＳＩＬＲＲＱＲＥＥＤＰＡＰＰＫＲＳＦＳＳＭＳＤＩＴＧＳＶＴＬＫＰＷＳＰＧＬＳＳＳＳＳＳＤＳＶＷＰＬＧＫＰＥＧＬＬＡＲＧＣＧＬＤＦＬＮＲＳＬＡＩＲＶＳＧＲＳＰＰＧＧＰＥＰＱＤＫＧＰＤＧＬＳＦＹＧＤＲＷＳＧＡＶＶＲＲＶＬＳＧＰＧＳＡＲＭＥＰＲＥＱＲＶＥＡＡＧＬＥＧＡＣＬＥＡＥＡＱＱＲＴＬＬＷＮＱＧＳＴＬＰＳＬＭＤＳＫＡＣＱＳＦＨＥＡＬＥＡＷＡＫＧＰＧＡＥＰＦＹＩＲＡＮＬＴＬＰＥＲＡＤＰＨＡＬＣＶＫＡＱＥＩＬＲＬＶＤＳＡＹＫＲＲＱＥＷＦＣＴＲＶＤＰＬＴＬＲＤＬＤＲＧＴＶＰＮＹＱＲＡＱＱＬＬＥＶＱＥＫＣＬＰＳＳＲＨＲＧＰＲＳＮＬＫＫＲＡＬＤＱＬＲＬＶＲＰＫＰＶＧＡＰＡＧＤＳＰＤＱＬＬＬＥＰＣＡＥＰＥＲＳＬＲＰＹＳＬＶＲＰＬＬＶＳＡＬＲＰＶＶＬＬＰＥＣＬＡＰＲＬＩＲＮＬＬＤＬＰＳＳＲＬＤＦＱＶＣＰＡＥＳＬＳＧＥＥＬＣＰＳＳＡＰＧＡＰＫＡＱＰＡＴＰＧＬＧＳＲＩＲＡＩＱＥＳＶＧＫＫＨＣＬＬＥＬＧＡＲＧＶＲＥＬＶＱＮＥＩＹＰＩＶＩＨＶＥＶＴＥＫＮＶＲＥＶＲＧＬＬＧＲＰＧＷＲＤＳＥＬＬＲＱＣＲＧＳＥＱＶＬＷＧＬＰＣＳＷＶＱＶＰＡＨＥＷＧＨＡＥＥＬＡＫＶＶＲＧＲＩＬＱＥＱＡＲＬＶＷＶＥＣＧＳＳＲＧＣＰＳＳＳＥＡ
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ９関連自己免疫障害」という用語は、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ９関連炎症性障害」という用語は、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＣＡＲＤ９関連がん」という用語は、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。
「ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異（例えば、ＣＡＲＤ９ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＣＡＲＤ９タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＣＡＲＤ９タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ９遺伝子の変異、野生型ＣＡＲＤ９タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＣＡＲＤ９タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ９遺伝子の変異、野生型ＣＡＲＤ９タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸が挿入されたＣＡＲＤ９タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ９遺伝子の変異、細胞内のＣＡＲＤ９タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のＣＡＲＤ９タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＣＡＲＤ９タンパク質と比較してＣＡＲＤ９タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＣＡＲＤ９タンパク質をもたらすＣＡＲＤ９ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、もしくは（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＣＡＲＤ９タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないＣＡＲＤ９遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増加した活性を有するＣＡＲＤ９タンパク質をコードする、ＣＡＲＤ９遺伝子の変異であり得る。さらなる例として、ＣＡＲＤ９遺伝子のコピー数の増加は、ＣＡＲＤ９タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＣＡＲＤ９の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＣＡＲＤ９ではない）第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＣＡＲＤ９遺伝子と別の非ＣＡＲＤ９遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＣＡＲＤ９の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１１（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１３Ｅ４ＥＢ）
ＭＳＤＹＥＮＤＤＥＣＷＳＶＬＥＧＦＲＶＴＬＴＳＶＩＤＰＳＲＩＴＰＹＬＲＱＣＫＶＬＮＰＤＤＥＥＱＶＬＳＤＰＮＬＶＩＲＫＲＫＶＧＶＬＬＤＩＬＱＲＴＧＨＫＧＹＶＡＦＬＥＳＬＥＬＹＹＰＱＬＹＫＫＶＴＧＫＥＰＡＲＶＦＳＭＩＩＤＡＳＧＥＳＧＬＴＱＬＬＭＴＥＶＭＫＬＱＫＫＶＱＤＬＴＡＬＬＳＳＫＤＤＦＩＫＥＬＲＶＫＤＳＬＬＲＫＨＱＥＲＶＱＲＬＫＥＥＣＥＡＧＳＲＥＬＫＲＣＫＥＥＮＹＤＬＡＭＲＬＡＨＱＳＥＥＫＧＡＡＬＭＲＮＲＤＬＱＬＥＩＤＱＬＫＨＳＬＭＫＡＥＤＤＣＫＶＥＲＫＨＴＬＫＬＲＨＡＭＥＱＲＰＳＱＥＬＬＷＥＬＱＱＥＫＡＬＬＱＡＲＶＱＥＬＥＡＳＶＱＥＧＫＬＤＲＳＳＰＹＩＱＶＬＥＥＤＷＲＱＡＬＲＤＨＱＥＱＡＮＴＩＦＳＬＲＫＤＬＲＱＧＥＡＲＲＬＲＣＭＥＥＫＥＭＦＥＬＱＣＬＡＬＲＫＤＳＫＭＹＫＤＲＩＥＡＩＬＬＱＭＥＥＶＡＩＥＲＤＱＡＩＡＴＲＥＥＬＨＡＱＨＡＲＧＬＱＥＫＤＡＬＲＫＱＶＲＥＬＧＥＫＡＤＥＬＱＬＱＶＦＱＣＥＡＱＬＬＡＶＥＧＲＬＲＲＱＱＬＥＴＬＶＬＳＳＤＬＥＤＧＳＰＲＲＳＱＥＬＳＬＰＱＤＬＥＤＴＱＬＳＤＫＧＣＬＡＧＧＧＳＰＫＱＰＦＡＡＬＨＱＥＱＶＬＲＮＰＨＤＡＧＬＳＳＧＥＰＰＥＫＥＲＲＲＬＫＥＳＦＥＮＹＲＲＫＲＡＬＲＫＭＱＫＧＷＲＱＧＥＥＤＲＥＮＴＴＧＳＤＮＴＤＴＥＧＳ
本明細書で使用される場合の「ＢＣＬ１０関連自己免疫障害」という用語は、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する自己免疫障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＢＣＬ１０関連炎症性障害」という用語は、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有する炎症性障害を指す。
本明細書で使用される場合の「ＢＣＬ１０関連がん」という用語は、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。
「ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異（例えば、ＢＣＬ１０ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＢＣＬ１０タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＣＬ１０タンパク質の発現をもたらすＢＣＬ１０遺伝子の変異、野生型ＢＣＬ１０タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＢＣＬ１０タンパク質の発現をもたらすＢＣＬ１０遺伝子の変異、野生型ＢＣＬ１０タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸が挿入されたＢＣＬ１０タンパク質の発現をもたらすＢＣＬ１０遺伝子の変異、細胞内のＢＣＬ１０タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞内のＢＣＬ１０タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＢＣＬ１０タンパク質と比較してＢＣＬ１０タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＢＣＬ１０タンパク質をもたらすＢＣＬ１０ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、もしくは（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＢＣＬ１０タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。例えば、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＬ１０の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＢＣＬ１０ではない）第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＢＣＬ１０遺伝子と別の非ＢＣＬ１０遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＢＣＬ１０の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１２（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１２６８２Ｆ）
ＭＥＰＴＡＰＳＬＴＥＥＤＬＴＥＶＫＫＤＡＬＥＮＬＲＶＹＬＣＥＫＩＩＡＥＲＨＦＤＨＬＲＡＫＫＩＬＳＲＥＤＴＥＥＩＳＣＲＴＳＳＲＫＲＡＧＫＬＬＤＹＬＱＥＮＰＫＧＬＤＴＬＶＥＳＩＲＲＥＫＴＱＮＦＬＩＱＫＩＴＤＥＶＬＫＬＲＮＩＫＬＥＨＬＫＧＬＫＣＳＳＣＥＰＦＰＤＧＡＴＮＮＬＳＲＳＮＳＤＥＳＮＦＳＥＫＬＲＡＳＴＶＭＹＨＰＥＧＥＳＳＴＴＰＦＦＳＴＮＳＳＬＮＬＰＶＬＥＶＧＲＴＥＮＴＩＦＳＳＴＴＬＰＲＰＧＤＰＧＡＰＰＬＰＰＤＬＱＬＥＥＥＧＴＣＡＮＳＳＥＭＦＬＰＬＲＳＲＴＶＳＲＱ
ＢＣＬ１０遺伝子またはＢＣＬ１０タンパク質の調節不全の非限定的な例が、以下の表Ｂ３に示される。
Figure 2023509886000010
Figure 2023509886000011
本明細書で使用される場合の「ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん」という用語は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質と関連付けられる遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上の）発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんは、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグナーゼ１関連がん、ロキン－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんは、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトＡ２０の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１３（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００００Ｄ９２Ｄ）
ＭＡＥＱＶＬＰＱＡＬＹＬＳＮＭＲＫＡＶＫＩＲＥＲＴＰＥＤＩＦＫＰＴＮＧＩＩＨＨＦＫＴＭＨＲＹＴＬＥＭＦＲＴＣＱＦＣＰＱＦＲＥＩＩＨＫＡＬＩＤＲＮＩＱＡＴＬＥＳＱＫＫＬＮＷＣＲＥＶＲＫＬＶＡＬＫＴＮＧＤＧＮＣＬＭＨＡＴＳＱＹＭＷＧＶＱＤＴＤＬＶＬＲＫＡＬＦＳＴＬＫＥＴＤＴＲＮＦＫＦＲＷＱＬＥＳＬＫＳＱＥＦＶＥＴＧＬＣＹＤＴＲＮＷＮＤＥＷＤＮＬＩＫＭＡＳＴＤＴＰＭＡＲＳＧＬＱＹＮＳＬＥＥＩＨＩＦＶＬＣＮＩＬＲＲＰＩＩＶＩＳＤＫＭＬＲＳＬＥＳＧＳＮＦＡＰＬＫＶＧＧＩＹＬＰＬＨＷＰＡＱＥＣＹＲＹＰＩＶＬＧＹＤＳＨＨＦＶＰＬＶＴＬＫＤＳＧＰＥＩＲＡＶＰＬＶＮＲＤＲＧＲＦＥＤＬＫＶＨＦＬＴＤＰＥＮＥＭＫＥＫＬＬＫＥＹＬＭＶＩＥＩＰＶＱＧＷＤＨＧＴＴＨＬＩＮＡＡＫＬＤＥＡＮＬＰＫＥＩＮＬＶＤＤＹＦＥＬＶＱＨＥＹＫＫＷＱＥＮＳＥＱＧＲＲＥＧＨＡＱＮＰＭＥＰＳＶＰＱＬＳＬＭＤＶＫＣＥＴＰＮＣＰＦＦＭＳＶＮＴＱＰＬＣＨＥＣＳＥＲＲＱＫＮＱＮＫＬＰＫＬＮＳＫＰＧＰＥＧＬＰＧＭＡＬＧＡＳＲＧＥＡＹＥＰＬＡＷＮＰＥＥＳＴＧＧＰＨＳＡＰＰＴＡＰＳＰＦＬＦＳＥＴＴＡＭＫＣＲＳＰＧＣＰＦＴＬＮＶＱＨＮＧＦＣＥＲＣＨＮＡＲＱＬＨＡＳＨＡＰＤＨＴＲＨＬＤＰＧＫＣＱＡＣＬＱＤＶＴＲＴＦＮＧＩＣＳＴＣＦＫＲＴＴＡＥＡＳＳＳＬＳＴＳＬＰＰＳＣＨＱＲＳＫＳＤＰＳＲＬＶＲＳＰＳＰＨＳＣＨＲＡＧＮＤＡＰＡＧＣＬＳＱＡＡＲＴＰＧＤＲＴＧＴＳＫＣＲＫＡＧＣＶＹＦＧＴＰＥＮＫＧＦＣＴＬＣＦＩＥＹＲＥＮＫＨＦＡＡＡＳＧＫＶＳＰＴＡＳＲＦＱＮＴＩＰＣＬＧＲＥＣＧＴＬＧＳＴＭＦＥＧＹＣＱＫＣＦＩＥＡＱＮＱＲＦＨＥＡＫＲＴＥＥＱＬＲＳＳＱＲＲＤＶＰＲＴＴＱＳＴＳＲＰＫＣＡＲＡＳＣＫＮＩＬＡＣＲＳＥＥＬＣＭＥＣＱＨＰＮＱＲＭＧＰＧＡＨＲＧＥＰＡＰＥＤＰＰＫＱＲＣＲＡＰＡＣＤＨＦＧＮＡＫＣＮＧＹＣＮＥＣＦＱＦＫＱＭＹＧ
Ａ２０遺伝子またはＡ２０タンパク質の調節不全の非限定的な例が、以下の表Ｂ４に示される。
Figure 2023509886000012
ヒトＣＹＬＤの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１４（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００７３Ａ１５）
ＭＳＳＧＬＷＳＱＥＫＶＴＳＰＹＷＥＥＲＩＦＹＬＬＬＱＥＣＳＶＴＤＫＱＴＱＫＬＬＫＶＰＫＧＳＩＧＱＹＩＱＤＲＳＶＧＨＳＲＩＰＳＡＫＧＫＫＮＱＩＧＬＫＩＬＥＱＰＨＡＶＬＦＶＤＥＫＤＶＶＥＩＮＥＫＦＴＥＬＬＬＡＩＴＮＣＥＥＲＦＳＬＦＫＮＲＮＲＬＳＫＧＬＱＩＤＶＧＣＰＶＫＶＱＬＲＳＧＥＥＫＦＰＧＶＶＲＦＲＧＰＬＬＡＥＲＴＶＳＧＩＦＦＧＶＥＬＬＥＥＧＲＧＱＧＦＴＤＧＶＹＱＧＫＱＬＦＱＣＤＥＤＣＧＶＦＶＡＬＤＫＬＥＬＩＥＤＤＤＴＡＬＥＳＤＹＡＧＰＧＤＴＭＱＶＥＬＰＰＬＥＩＮＳＲＶＳＬＫＶＧＥＴＩＥＳＧＴＶＩＦＣＤＶＬＰＧＫＥＳＬＧＹＦＶＧＶＤＭＤＮＰＩＧＮＷＤＧＲＦＤＧＶＱＬＣＳＦＡＣＶＥＳＴＩＬＬＨＩＮＤＩＩＰＡＬＳＥＳＶＴＱＥＲＲＰＰＫＬＡＦＭＳＲＧＶＧＤＫＧＳＳＳＨＮＫＰＫＡＴＧＳＴＳＤＰＧＮＲＮＲＳＥＬＦＹＴＬＮＧＳＳＶＤＳＱＰＱＳＫＳＫＮＴＷＹＩＤＥＶＡＥＤＰＡＫＳＬＴＥＩＳＴＤＦＤＲＳＳＰＰＬＱＰＰＰＶＮＳＬＴＴＥＮＲＦＨＳＬＰＦＳＬＴＫＭＰＮＴＮＧＳＩＧＨＳＰＬＳＬＳＡＱＳＶＭＥＥＬＮＴＡＰＶＱＥＳＰＰＬＡＭＰＰＧＮＳＨＧＬＥＶＧＳＬＡＥＶＫＥＮＰＰＦＹＧＶＩＲＷＩＧＱＰＰＧＬＮＥＶＬＡＧＬＥＬＥＤＥＣＡＧＣＴＤＧＴＦＲＧＴＲＹＦＴＣＡＬＫＫＡＬＦＶＫＬＫＳＣＲＰＤＳＲＦＡＳＬＱＰＶＳＮＱＩＥＲＣＮＳＬＡＦＧＧＹＬＳＥＶＶＥＥＮＴＰＰＫＭＥＫＥＧＬＥＩＭＩＧＫＫＫＧＩＱＧＨＹＮＳＣＹＬＤＳＴＬＦＣＬＦＡＦＳＳＶＬＤＴＶＬＬＲＰＫＥＫＮＤＶＥＹＹＳＥＴＱＥＬＬＲＴＥＩＶＮＰＬＲＩＹＧＹＶＣＡＴＫＩＭＫＬＲＫＩＬＥＫＶＥＡＡＳＧＦＴＳＥＥＫＤＰＥＥＦＬＮＩＬＦＨＨＩＬＲＶＥＰＬＬＫＩＲＳＡＧＱＫＶＱＤＣＹＦＹＱＩＦＭＥＫＮＥＫＶＧＶＰＴＩＱＱＬＬＥＷＳＦＩＮＳＮＬＫＦＡＥＡＰＳＣＬＩＩＱＭＰＲＦＧＫＤＦＫＬＦＫＫＩＦＰＳＬＥＬＮＩＴＤＬＬＥＤＴＰＲＱＣＲＩＣＧＧＬＡＭＹＥＣＲＥＣＹＤＤＰＤＩＳＡＧＫＩＫＱＦＣＫＴＣＮＴＱＶＨＬＨＰＫＲＬＮＨＫＹＮＰＶＳＬＰＫＤＬＰＤＷＤＷＲＨＧＣＩＰＣＱＮＭＥＬＦＡＶＬＣＩＥＴＳＨＹＶＡＦＶＫＹＧＫＤＤＳＡＷＬＦＦＤＳＭＡＤＲＤＧＧＱＮＧＦＮＩＰＱＶＴＰＣＰＥＶＧＥＹＬＫＭＳＬＥＤＬＨＳＬＤＳＲＲＩＱＧＣＡＲＲＬＬＣＤＡＹＭＣＭＹＱＳＰＴＭＳＬＹＫ
ＣＹＬＤ遺伝子またはＣＹＬＤタンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｍａｓｓｏｕｍｉ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ７．２（２０１１）：２８５－２９７、Ａｌａｍｅｄａ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２９．５０（２０１０）：６５２２－６５３２、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２０２０）：１－１３、およびＣｏｕｒｔｏｉｓ ａｎｄ Ｇｉｌｍｏｒｅ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５．５１（２００６）：６８３１－６８４３で見出されることができる。
ヒトＲｅｌＢの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１５（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００００１２Ｂ７）
ＭＬＲＳＧＰＡＳＧＰＳＶＰＴＧＲＡＭＰＳＲＲＶＡＲＰＰＡＡＰＥＬＧＡＬＧＳＰＤＬＳＳＬＳＬＡＶＳＲＳＴＤＥＬＥＩＩＤＥＹＩＫＥＮＧＦＧＬＤＧＧＱＰＧＰＧＥＧＬＰＲＬＶＳＲＧＡＡＳＬＳＴＶＴＬＧＰＶＡＰＰＡＴＰＰＰＷＧＣＰＬＧＲＬＶＳＰＡＰＧＰＧＰＱＰＨＬＶＩＴＥＱＰＫＱＲＧＭＲＦＲＹＥＣＥＧＲＳＡＧＳＩＬＧＥＳＳＴＥＡＳＫＴＬＰＡＩＥＬＲＤＣＧＧＬＲＥＶＥＶＴＡＣＬＶＷＫＤＷＰＨＲＶＨＰＨＳＬＶＧＫＤＣＴＤＧＩＣＲＶＲＬＲＰＨＶＳＰＲＨＳＦＮＮＬＧＩＱＣＶＲＫＫＥＩＥＡＡＩＥＲＫＩＱＬＧＩＤＰＹＮＡＧＳＬＫＮＨＱＥＶＤＭＮＶＶＲＩＣＦＱＡＳＹＲＤＱＱＧＱＭＲＲＭＤＰＶＬＳＥＰＶＹＤＫＫＳＴＮＴＳＥＬＲＩＣＲＩＮＫＥＳＧＰＣＴＧＧＥＥＬＹＬＬＣＤＫＶＱＫＥＤＩＳＶＶＦＳＲＡＳＷＥＧＲＡＤＦＳＱＡＤＶＨＲＱＩＡＩＶＦＫＴＰＰＹＥＤＬＥＩＶＥＰＶＴＶＮＶＦＬＱＲＬＴＤＧＶＣＳＥＰＬＰＦＴＹＬＰＲＤＨＤＳＹＧＶＤＫＫＲＫＲＧＭＰＤＶＬＧＥＬＮＳＳＤＰＨＧＩＥＳＫＲＲＫＫＫＰＡＩＬＤＨＦＬＰＮＨＧＳＧＰＦＬＰＰＳＡＬＬＰＤＰＤＦＦＳＧＴＶＳＬＰＧＬＥＰＰＧＧＰＤＬＬＤＤＧＦＡＹＤＰＴＡＰＴＬＦＴＭＬＤＬＬＰＰＡＰＰＨＡＳＡＶＶＣＳＧＧＡＧＡＶＶＧＥＴＰＧＰＥＰＬＴＬＤＳＹＱＡＰＧＰＧＤＧＧＴＡＳＬＶＧＳＮＭＦＰＮＨＹＲＥＡＡＦＧＧＧＬＬＳＰＧＰＥＡＴ
ヒトレグナーゼ１の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１６（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００４Ｄ３０Ｅ）
ＭＳＧＰＣＧＥＫＰＶＬＥＡＳＰＴＭＳＬＷＥＦＥＤＳＨＳＲＱＧＴＰＲＰＧＱＥＬＡＡＥＥＡＳＡＬＥＬＱＭＫＶＤＦＦＲＫＬＧＹＳＳＴＥＩＨＳＶＬＱＫＬＧＶＱＡＤＴＮＴＶＬＧＥＬＶＫＨＧＴＡＴＥＲＥＲＱＴＳＰＤＰＣＰＱＬＰＬＶＰＲＧＧＧＴＰＫＡＰＮＬＥＰＰＬＰＥＥＥＫＥＧＳＤＬＲＰＶＶＩＤＧＳＮＶＡＭＳＨＧＮＫＥＶＦＳＣＲＧＩＬＬＡＶＮＷＦＬＥＲＧＨＴＤＩＴＶＦＶＰＳＷＲＫＥＱＰＲＰＤＶＰＩＴＤＱＨＩＬＲＥＬＥＫＫＫＩＬＶＦＴＰＳＲＲＶＧＧＫＲＶＶＣＹＤＤＲＦＩＶＫＬＡＹＥＳＤＧＩＶＶＳＮＤＴＹＲＤＬＱＧＥＲＱＥＷＫＲＦＩＥＥＲＬＬＭＹＳＦＶＮＤＫＦＭＰＰＤＤＰＬＧＲＨＧＰＳＬＤＮＦＬＲＫＫＰＬＴＬＥＨＲＫＱＰＣＰＹＧＲＫＣＴＹＧＩＫＣＲＦＦＨＰＥＲＰＳＣＰＱＲＳＶＡＤＥＬＲＡＮＡＬＬＳＰＰＲＡＰＳＫＤＫＮＧＲＲＰＳＰＳＳＱＳＳＳＬＬＴＥＳＥＱＣＳＬＤＧＫＫＬＧＡＱＡＳＰＧＳＲＱＥＧＬＴＱＴＹＡＰＳＧＲＳＬＡＰＳＧＧＳＧＳＳＦＧＰＴＤＷＬＰＱＴＬＤＳＬＰＹＶＳＱＤＣＬＤＳＧＩＧＳＬＥＳＱＭＳＥＬＷＧＶＲＧＧＧＰＧＥＰＧＰＰＲＡＰＹＴＧＹＳＰＹＧＳＥＬＰＡＴＡＡＦＳＡＦＧＲＡＭＧＡＧＨＦＳＶＰＡＤＹＰＰＡＰＰＡＦＰＰＲＥＹＷＳＥＰＹＰＬＰＰＰＴＳＶＬＱＥＰＰＶＱＳＰＧＡＧＲＳＰＷＧＲＡＧＳＬＡＫＥＱＡＳＶＹＴＫＬＣＧＶＦＰＰＨＬＶＥＡＶＭＧＲＦＰＱＬＬＤＰＱＱＬＡＡＥＩＬＳＹＫＳＱＨＰＳＥ
ヒトロキン－１の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１７（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１Ｄ７ＤＡ８）
ＭＰＶＱＡＰＱＷＴＤＦＬＳＣＰＩＣＴＱＴＦＤＥＴＩＲＫＰＩＳＬＧＣＧＨＴＶＣＫＭＣＬＮＫＬＨＲＫＡＣＰＦＤＱＴＴＩＮＴＤＩＥＬＬＰＶＮＳＡＬＬＱＬＶＧＡＱＶＰＥＱＱＰＩＴＬＣＳＧＶＥＤＴＫＨＹＥＥＡＫＫＣＶＥＥＬＡＬＹＬＫＰＬＳＳＡＲＧＶＧＬＮＳＴＴＱＳＶＬＳＲＰＭＱＲＫＬＶＴＬＶＨＣＱＬＶＥＥＥＧＲＩＲＡＭＲＡＡＲＳＬＧＥＲＴＶＴＥＬＩＬＱＨＱＮＰＱＱＬＳＳＮＬＷＡＡＶＲＡＲＧＣＱＦＬＧＰＡＭＱＥＥＡＬＫＬＶＬＬＡＬＥＤＧＳＡＬＳＲＫＶＬＶＬＦＶＶＱＲＬＥＰＲＦＰＱＡＳＫＴＳＩＧＨＶＶＱＬＬＹＲＡＳＣＦＫＶＴＫＲＤＥＤＳＳＬＭＱＬＫＥＥＦＲＴＹＥＡＬＲＲＥＨＤＳＱＩＶＱＩＡＭＥＡＧＬＲＩＡＰＤＱＷＳＳＬＬＹＧＤＱＳＨＫＳＨＭＱＳＩＩＤＫＬＱＴＰＡＳＦＡＱＳＶＱＥＬＴＩＡＬＱＲＴＧＤＰＡＮＬＮＲＬＲＰＨＬＥＬＬＡＮＩＤＰＳＰＤＡＰＰＰＴＷＥＱＬＥＮＧＬＶＡＶＲＴＶＶＨＧＬＶＤＹＩＱＮＨＳＫＫＧＡＤＱＱＱＰＰＱＨＳＫＹＫＴＹＭＣＲＤＭＫＱＲＧＧＣＰＲＧＡＳＣＴＦＡＨＳＱＥＥＬＥＫＦＲＫＭＮＫＲＬＶＰＲＲＰＬＳＡＳＬＧＱＬＮＥＶＧＬＰＳＡＡＩＬＰＤＥＧＡＶＤＬＰＳＲＫＰＰＡＬＰＮＧＩＶＳＴＧＮＴＶＴＱＬＩＰＲＧＴＤＰＳＹＤＳＳＬＫＰＧＫＩＤＨＬＳＳＳＡＰＧＳＰＰＤＬＬＥＳＶＰＫＳＩＳＡＬＰＶＮＰＨＳＩＰＰＲＧＰＡＤＬＰＰＭＰＶＴＫＰＬＱＭＶＰＲＧＳＱＬＹＰＡＱＱＴＤＶＹＹＱＤＰＲＧＡＡＰＰＦＥＰＡＰＹＱＱＧＭＹＹＴＰＰＰＱＣＶＳＲＦＶＲＰＰＰＳＡＰＥＰＡＰＰＹＬＤＨＹＰＰＹＬＱＥＲＶＶＮＳＱＹＧＴＱＰＱＱＹＰＰＩＹＰＳＨＹＤＧＲＲＶＹＰＡＰＳＹＴＲＥＥＩＦＲＥＳＰＩＰＩＥＩＰＰＡＡＶＰＳＹＶＰＥＳＲＥＲＹＱＱＩＥＳＹＹＰＶＡＰＨＰＴＱＩＲＰＳＹＬＲＥＰＰＹＳＲＬＰＰＰＰＱＰＨＰＳＬＤＥＬＨＲＲＲＫＥＩＭＡＱＬＥＥＲＫＶＩＳＰＰＰＦＡＰＳＰＴＬＰＰＴＦＨＰＥＥＦＬＤＥＤＬＫＶＡＧＫＹＫＧＮＤＹＳＱＹＳＰＷＳＣＤＴＩＧＳＹＩＧＴＫＤＡＫＰＫＤＶＶＡＡＧＳＶＥＭＭＮＶＥＳＫＧＭＲＤＱＲＬＤＬＱＲＲＡＡＥＴＳＤＤＤＬＩＰＦＧＤＲＰＴＶＳＲＦＧＡＩＳＲＴＳＫＴＩＹＱＧＡＧＰＭＱＡＭＡＰＱＧＡＰＴＫＳＩＮＩＳＤＹＳＰＹＧＴＨＧＧＷＧＡＳＰＹＳＰＨＱＮＩＰＳＱＧＨＦＳＥＲＥＲＩＳＭＳＥＶＡＳＨＧＫＰＬＰＳＡＥＲＥＱＬＲＬＥＬＱＱＬＮＨＱＩＳＱＱＴＱＬＲＧＬＥＡＶＳＮＲＬＶＬＱＲＥＡＮＴＬＡＧＱＳＱＰＰＰＰＰＰＰＫＷＰＧＭＩＳＳＥＱＬＳＬＥＬＨＱＶＥＲＥＩＧＫＲＴＲＥＬＳＭＥＮＱＣＳＬＤＭＫＳＫＬＮＴＳＫＱＡＥＮＧＱＰＥＰＱＮＫＶＰＡＥＤＬＴＬＴＦＳＤＶＰＮＧＳＡＬＴＱＥＮＩＳＬＬＳＮＫＴＳＳＬＮＬＳＥＤＰＥＧＧＧＤＮＮＤＳＱＲＳＧＶＴＰＳＳＡＰ
ヒトＨＯＩＬ１の例示的な配列が、以下に説明される。
配列番号１７（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００６Ｆ０４５）
ＭＤＥＫＴＫＫＡＥＥＭＡＬＳＬＴＲＡＶＡＧＧＤＥＱＶＡＭＫＣＡＩＷＬＡＥＱＲＶＰＬＳＶＱＬＫＰＥＶＳＰＴＱＤＩＲＬＷＶＳＶＥＤＡＱＭＨＴＶＴＩＷＬＴＶＲＰＤＭＴＶＡＳＬＫＤＭＶＦＬＤＹＧＦＰＰＶＬＱＱＷＶＩＧＱＲＬＡＲＤＱＥＴＬＨＳＨＧＶＲＱＮＧＤＳＡＹＬＹＬＬＳＡＲＮＴＳＬＮＰＱＥＬＱＲＥＲＱＬＲＭＬＥＤＬＧＦＫＤＬＴＬＱＰＲＧＰＬＥＰＧＰＰＫＰＧＶＰＱＥＰＧＲＧＱＰＤＡＶＰＥＰＰＰＶＧＷＱＣＰＧＣＴＦＩＮＫＰＴＲＰＧＣＥＭＣＣＲＡＲＰＥＡＹＱＶＰＡＳＹＱＰＤＥＥＥＲＡＲＬＡＧＥＥＥＡＬＲＱＹＱＱＲＫＱＱＱＱＥＧＮＹＬＱＨＶＱＬＤＱＲＳＬＶＬＮＴＥＰＡＥＣＰＶＣＹＳＶＬＡＰＧＥＡＶＶＬＲＥＣＬＨＴＦＣＲＥＣＬＱＧＴＩＲＮＳＱＥＡＥＶＳＣＰＦＩＤＮＴＹＳＣＳＧＫＬＬＥＲＥＩＫＡＬＬＴＰＥＤＹＱＲＦＬＤＬＧＩＳＩＡＥＮＲＳＡＦＳＹＨＣＫＴＰＤＣＫＧＷＣＦＦＥＤＤＶＮＥＦＴＣＰＶＣＦＨＶＮＣＬＬＣＫＡＩＨＥＱＭＮＣＫＥＹＱＥＤＬＡＬＲＡＱＮＤＶＡＡＲＱＴＴＥＭＬＫＶＭＬＱＱＧＥＡＭＲＣＰＱＣＱＩＶＶＱＫＫＤＧＣＤＷＩＲＣＴＶＣＨＴＥＩＣＷＶＴＫＧＰＲＷＧＰＧＧＰＧＤＴＳＧＧＣＲＣＲＶＮＧＩＰＣＨＰＳＣＱＮＣＨ
ヒトＮＩＫの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１８（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００７４２２０）
ＭＡＶＭＥＭＡＣＰＧＡＰＧＳＡＶＧＱＱＫＥＬＰＫＡＫＥＫＴＰＰＬＧＫＫＱＳＳＶＹＫＬＥＡＶＥＫＳＰＶＦＣＧＫＷＥＩＬＮＤＶＩＴＫＧＴＡＫＥＧＳＥＡＧＰＡＡＩＳＩＩＡＱＡＥＣＥＮＳＱＥＦＳＰＴＦＳＥＲＩＦＩＡＧＳＫＱＹＳＱＳＥＳＬＤＱＩＰＮＮＶＡＨＡＴＥＧＫＭＡＲＶＣＷＫＧＫＲＲＳＫＡＲＫＫＲＫＫＫＳＳＫＳＬＡＨＡＧＶＡＬＡＫＰＬＰＲＴＰＥＱＥＳＣＴＩＰＶＱＥＤＥＳＰＬＧＡＰＹＶＲＮＴＰＱＦＴＫＰＬＫＥＰＧＬＧＱＬＣＦＫＱＬＧＥＧＬＲＰＡＬＰＲＳＥＬＨＫＬＩＳＰＬＱＣＬＮＨＶＷＫＬＨＨＰＱＤＧＧＰＬＰＬＰＴＨＰＦＰＹＳＲＬＰＨＰＦＰＦＨＰＬＱＰＷＫＰＨＰＬＥＳＦＬＧＫＬＡＣＶＤＳＱＫＰＬＰＤＰＨＬＳＫＬＡＣＶＤＳＰＫＰＬＰＧＰＨＬＥＰＳＣＬＳＲＧＡＨＥＫＦＳＶＥＥＹＬＶＨＡＬＱＧＳＶＳＳＧＱＡＨＳＬＴＳＬＡＫＴＷＡＡＲＧＳＲＳＲＥＰＳＰＫＴＥＤＮＥＧＶＬＬＴＥＫＬＫＰＶＤＹＥＹＲＥＥＶＨＷＡＴＨＱＬＲＬＧＲＧＳＦＧＥＶＨＲＭＥＤＫＱＴＧＦＱＣＡＶＫＫＶＲＬＥＶＦＲＡＥＥＬＭＡＣＡＧＬＴＳＰＲＩＶＰＬＹＧＡＶＲＥＧＰＷＶＮＩＦＭＥＬＬＥＧＧＳＬＧＱＬＶＫＥＱＧＣＬＰＥＤＲＡＬＹＹＬＧＱＡＬＥＧＬＥＹＬＨＳＲＲＩＬＨＧＤＶＫＡＤＮＶＬＬＳＳＤＧＳＨＡＡＬＣＤＦＧＨＡＶＣＬＱＰＤＧＬＧＫＳＬＬＴＧＤＹＩＰＧＴＥＴＨＭＡＰＥＶＶＬＧＲＳＣＤＡＫＶＤＶＷＳＳＣＣＭＭＬＨＭＬＮＧＣＨＰＷＴＱＦＦＲＧＰＬＣＬＫＩＡＳＥＰＰＰＶＲＥＩＰＰＳＣＡＰＬＴＡＱＡＩＱＥＧＬＲＫＥＰＩＨＲＶＳＡＡＥＬＧＧＫＶＮＲＡＬＱＱＶＧＧＬＫＳＰＷＲＧＥＹＫＥＰＲＨＰＰＰＮＱＡＮＹＨＱＴＬＨＡＱＰＲＥＬＳＰＲＡＰＧＰＲＰＡＥＥＴＴＧＲＡＰＫＬＱＰＰＬＰＰＥＰＰＥＰＮＫＳＰＰＬＴＬＳＫＥＥＳＧＭＷＥＰＬＰＬＳＳＬＥＰＡＰＡＲＮＰＳＳＰＥＲＫＡＴＶＰＥＱＥＬＱＱＬＥＩＥＬＦＬＮＳＬＳＱＰＦＳＬＥＥＱＥＱＩＬＳＣＬＳＩＤＳＬＳＬＳＤＤＳＥＫＮＰＳＫＡＳＱＳＳＲＤＴＬＳＳＧＶＨＳＷＳＳＱＡＥＡＲＳＳＳＷＮＭＶＬＡＲＧＲＰＴＤＴＰＳＹＦＮＧＶＫＶＱＩＱＳＬＮＧＥＨＬＨＩＲＥＦＨＲＶＫＶＧＤＩＡＴＧＩＳＳＱＩＰＡＡＡＦＳＬＶＴＫＤＧＱＰＶＲＹＤＭＥＶＰＤＳＧＩＤＬＱＣＴＬＡＰＤＧＳＦＡＷＳＷＲＶＫＨＧＱＬＥＮＲＰ
ヒトＬＩＭＡ１αの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号１９（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００２Ａ９０６）
ＭＥＮＣＬＧＥＳＲＨＥＶＥＫＳＥＩＳＥＮＴＤＡＳＧＫＩＥＫＹＮＶＰＬＮＲＬＫＭＭＦＥＫＧＥＰＴＱＴＫＩＬＲＡＱＳＲＳＡＳＧＲＫＩＳＥＮＳＹＳＬＤＤＬＥＩＧＰＧＱＬＳＳＳＴＦＤＳＥＫＮＥＳＲＲＮＬＥＬＰＲＬＳＥＴＳＩＫＤＲＭＡＫＹＱＡＡＶＳＫＱＳＳＳＴＮＹＴＮＥＬＫＡＳＧＧＥＩＫＩＨＫＭＥＱＫＥＮＶＰＰＧＰＥＶＣＩＴＨＱＥＧＥＫＩＳＡＮＥＮＳＬＡＶＲＳＴＰＡＥＤＤＳＲＤＳＱＶＫＳＥＶＱＱＰＶＨＰＫＰＬＳＰＤＳＲＡＳＳＬＳＥＳＳＰＰＫＡＭＫＫＦＱＡＰＡＲＥＴＣＶＥＣＱＫＴＶＹＰＭＥＲＬＬＡＮＱＱＶＦＨＩＳＣＦＲＣＳＹＣＮＮＫＬＳＬＧＴＹＡＳＬＨＧＲＩＹＣＫＰＨＦＮＱＬＦＫＳＫＧＮＹＤＥＧＦＧＨＲＰＨＫＤＬＷＡＳＫＮＥＮＥＥＩＬＥＲＰＡＱＬＡＮＡＲＥＴＰＨＳＰＧＶＥＤＡＰＩＡＫＶＧＶＬＡＡＳＭＥＡＫＡＳＳＱＱＥＫＥＤＫＰＡＥＴＫＫＬＲＩＡＷＰＰＰＴＥＬＧＳＳＧＳＡＬＥＥＧＩＫＭＳＫＰＫＷＰＰＥＤＥＩＳＫＰＥＶＰＥＤＶＤＬＤＬＫＫＬＲＲＳＳＳＬＫＥＲＳＲＰＦＴＶＡＡＳＦＱＳＴＳＶＫＳＰＫＴＶＳＰＰＩＲＫＧＷＳＭＳＥＱＳＥＥＳＶＧＧＲＶＡＥＲＫＱＶＥＮＡＫＡＳＫＫＮＧＮＶＧＫＴＴＷＱＮＫＥＳＫＧＥＴＧＫＲＳＫＥＧＨＳＬＥＭＥＮＥＮＬＶＥＮＧＡＤＳＤＥＤＤＮＳＦＬＫＱＱＳＰＱＥＰＫＳＬＮＷＳＳＦＶＤＮＴＦＡＥＥＦＴＴＱＮＱＫＳＱＤＶＥＬＷＥＧＥＶＶＫＥＬＳＶＥＥＱＩＫＲＮＲＹＹＤＥＤＥＤＥＥ
本明細書で使用される場合の「ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられるがん」という用語は、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられるがんは、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられるがんは、ＩＫＫγ関連がんである。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトＴＡＫ１の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２０（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１２ＥＡＤ６）
ＭＳＴＡＳＡＡＳＳＳＳＳＳＳＡＧＥＭＩＥＡＰＳＱＶＬＮＦＥＥＩＤＹＫＥＩＥＶＥＥＶＶＧＲＧＡＦＧＶＶＣＫＡＫＷＲＡＫＤＶＡＩＫＱＩＥＳＥＳＥＲＫＡＦＩＶＥＬＲＱＬＳＲＶＮＨＰＮＩＶＫＬＹＧＡＣＬＮＰＶＣＬＶＭＥＹＡＥＧＧＳＬＹＮＶＬＨＧＡＥＰＬＰＹＹＴＡＡＨＡＭＳＷＣＬＱＣＳＱＧＶＡＹＬＨＳＭＱＰＫＡＬＩＨＲＤＬＫＰＰＮＬＬＬＶＡＧＧＴＶＬＫＩＣＤＦＧＴＡＣＤＩＱＴＨＭＴＮＮＫＧＳＡＡＷＭＡＰＥＶＦＥＧＳＮＹＳＥＫＣＤＶＦＳＷＧＩＩＬＷＥＶＩＴＲＲＫＰＦＤＥＩＧＧＰＡＦＲＩＭＷＡＶＨＮＧＴＲＰＰＬＩＫＮＬＰＫＰＩＥＳＬＭＴＲＣＷＳＫＤＰＳＱＲＰＳＭＥＥＩＶＫＩＭＴＨＬＭＲＹＦＰＧＡＤＥＰＬＱＹＰＣＱＹＳＤＥＧＱＳＮＳＡＴＳＴＧＳＦＭＤＩＡＳＴＮＴＳＮＫＳＤＴＮＭＥＱＶＰＡＴＮＤＴＩＫＲＬＥＳＫＬＬＫＮＱＡＫＱＱＳＥＳＧＲＬＳＬＧＡＳＲＧＳＳＶＥＳＬＰＰＴＳＥＧＫＲＭＳＡＤＭＳＥＩＥＡＲＩＡＡＴＴＡＹＳＫＰＫＲＧＨＲＫＴＡＳＦＧＮＩＬＤＶＰＥＩＶＩＳＧＮＧＱＰＲＲＲＳＩＱＤＬＴＶＴＧＴＥＰＧＱＶＳＳＲＳＳＳＰＳＶＲＭＩＴＴＳＧＰＴＳＥＫＰＴＲＳＨＰＷＴＰＤＤＳＴＤＴＮＧＳＤＮＳＩＰＭＡＹＬＴＬＤＨＱＬＱＰＬＡＰＣＰＮＳＫＥＳＭＡＶＦＥＱＨＣＫＭＡＱＥＹＭＫＶＱＴＥＩＡＬＬＬＱＲＫＱＥＬＶＡＥＬＤＱＤＥＫＤＱＱＮＴＳＲＬＶＱＥＨＫＫＬＬＤＥＮＫＳＬＳＴＹＹＱＱＣＫＫＱＬＥＶＩＲＳＱＱＱＫＲＱＧＴＳ
ヒトＴＲＡＦ６の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２１（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００００Ｄ９２４）
ＭＳＬＬＮＣＥＮＳＣＧＳＳＱＳＥＳＤＣＣＶＡＭＡＳＳＣＳＡＶＴＫＤＤＳＶＧＧＴＡＳＴＧＮＬＳＳＳＦＭＥＥＩＱＧＹＤＶＥＦＤＰＰＬＥＳＫＹＥＣＰＩＣＬＭＡＬＲＥＡＶＱＴＰＣＧＨＲＦＣＫＡＣＩＩＫＳＩＲＤＡＧＨＫＣＰＶＤＮＥＩＬＬＥＮＱＬＦＰＤＮＦＡＫＲＥＩＬＳＬＭＶＫＣＰＮＥＧＣＬＨＫＭＥＬＲＨＬＥＤＨＱＡＨＣＥＦＡＬＭＤＣＰＱＣＱＲＰＦＱＫＦＨＩＮＩＨＩＬＫＤＣＰＲＲＱＶＳＣＤＮＣＡＡＳＭＡＦＥＤＫＥＩＨＤＱＮＣＰＬＡＮＶＩＣＥＹＣＮＴＩＬＩＲＥＱＭＰＮＨＹＤＬＤＣＰＴＡＰＩＰＣＴＦＳＴＦＧＣＨＥＫＭＱＲＮＨＬＡＲＨＬＱＥＮＴＱＳＨＭＲＭＬＡＱＡＶＨＳＬＳＶＩＰＤＳＧＹＩＳＥＶＲＮＦＱＥＴＩＨＱＬＥＧＲＬＶＲＱＤＨＱＩＲＥＬＴＡＫＭＥＴＱＳＭＹＶＳＥＬＫＲＴＩＲＴＬＥＤＫＶＡＥＩＥＡＱＱＣＮＧＩＹＩＷＫＩＧＮＦＧＭＨＬＫＣＱＥＥＥＫＰＶＶＩＨＳＰＧＦＹＴＧＫＰＧＹＫＬＣＭＲＬＨＬＱＬＰＴＡＱＲＣＡＮＹＩＳＬＦＶＨＴＭＱＧＥＹＤＳＨＬＰＷＰＦＱＧＴＩＲＬＴＩＬＤＱＳＥＡＰＶＲＱＮＨＥＥＩＭＤＡＫＰＥＬＬＡＦＱＲＰＴＩＰＲＮＰＫＧＦＧＹＶＴＦＭＨＬＥＡＬＲＱＲＴＦＩＫＤＤＴＬＬＶＲＣＥＶＳＴＲＦＤＭＧＳＬＲＲＥＧＦＱＰＲＳＴＤＡＧＶ
ヒトＴＡＢ１の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２２（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１３６８６１）
ＭＡＡＱＲＲＳＬＬＱＳＥＱＱＰＳＷＴＤＤＬＰＬＣＨＬＳＧＶＧＳＡＳＮＲＳＹＳＡＤＧＫＧＴＥＳＨＰＰＥＤＳＷＬＫＦＲＳＥＮＮＣＦＬＹＧＶＦＮＧＹＤＧＮＲＶＴＮＦＶＡＱＲＬＳＡＥＬＬＬＧＱＬＮＡＥＨＡＥＡＤＶＲＲＶＬＬＱＡＦＤＶＶＥＲＳＦＬＥＳＩＤＤＡＬＡＥＫＡＳＬＱＳＱＬＰＥＧＶＰＱＨＱＬＰＰＱＹＱＫＩＬＥＲＬＫＴＬＥＲＥＩＳＧＧＡＭＡＶＶＡＶＬＬＮＮＫＬＹＶＡＮＶＧＴＮＲＡＬＬＣＫＳＴＶＤＧＬＱＶＴＱＬＮＶＤＨＴＴＥＮＥＤＥＬＦＲＬＳＱＬＧＬＤＡＧＫＩＫＱＶＧＩＩＣＧＱＥＳＴＲＲＩＧＤＹＫＶＫＹＧＹＴＤＩＤＬＬＳＡＡＫＳＫＰＩＩＡＥＰＥＩＨＧＡＱＰＬＤＧＶＴＧＦＬＶＬＭＳＥＧＬＹＫＡＬＥＡＡＨＧＰＧＱＡＮＱＥＩＡＡＭＩＤＴＥＦＡＫＱＴＳＬＤＡＶＡＱＡＶＶＤＲＶＫＲＩＨＳＤＴＦＡＳＧＧＥＲＡＲＦＣＰＲＨＥＤＭＴＬＬＶＲＮＦＧＹＰＬＧＥＭＳＱＰＴＰＳＰＡＰＡＡＧＧＲＶＹＰＶＳＶＰＹＳＳＡＱＳＴＳＫＴＳＶＴＬＳＬＶＭＰＳＱＧＱＭＶＮＧＡＨＳＡＳＴＬＤＥＡＴＰＴＬＴＮＱＳＰＴＬＴＬＱＳＴＮＴＨＴＱＳＳＳＳＳＳＤＧＧＬＦＲＳＲＰＡＨＳＬＰＰＧＥＤＧＲＶＥＰＹＶＤＦＡＥＦＹＲＬＷＳＶＤＨＧＥＱＳＶＶＴＡＰ
ヒトＴＡＢ２の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２３（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００７３Ｃ７５）
ＭＡＱＧＳＨＱＩＤＦＱＶＬＨＤＬＲＱＫＦＰＥＶＰＥＶＶＶＳＲＣＭＬＱＮＮＮＮＬＤＡＣＣＡＶＬＳＱＥＳＴＲＹＬＹＧＥＧＤＬＮＦＳＤＤＳＧＩＳＧＬＲＮＨＭＴＳＬＮＬＤＬＱＳＱＮＩＹＨＨＧＲＥＧＳＲＭＮＧＳＲＴＬＴＨＳＩＳＤＧＱＬＱＧＧＱＳＮＳＥＬＦＱＱＥＰＱＴＡＰＡＱＶＰＱＧＦＮＶＦＧＭＳＳＳＳＧＡＳＮＳＡＰＨＬＧＦＨＬＧＳＫＧＴＳＳＬＳＱＱＴＰＲＦＮＰＩＭＶＴＬＡＰＮＩＱＴＧＲＮＴＰＴＳＬＨＩＨＧＶＰＰＰＶＬＮＳＰＱＧＮＳＩＹＩＲＰＹＩＴＴＰＧＧＴＴＲＱＴＱＱＨＳＧＷＶＳＱＦＮＰＭＮＰＱＱＶＹＱＰＳＱＰＧＰＷＴＴＣＰＡＳＮＰＬＳＨＴＳＳＱＱＰＮＱＱＧＨＱＴＳＨＶＹＭＰＩＳＳＰＴＴＳＱＰＰＴＩＨＳＳＧＳＳＱＳＳＡＨＳＱＹＮＩＱＮＩＳＴＧＰＲＫＮＱＩＥＩＫＬＥＰＰＱＲＮＮＳＳＫＬＲＳＳＧＰＲＴＳＳＴＳＳＳＶＮＳＱＴＬＮＲＮＱＰＴＶＹＩＡＡＳＰＰＮＴＤＥＬＭＳＲＳＱＰＫＶＹＩＳＡＮＡＡＴＧＤＥＱＶＭＲＮＱＰＴＬＦＩＳＴＮＳＧＡＳＡＡＳＲＮＭＳＧＱＶＳＭＧＰＡＦＩＨＨＨＰＰＫＳＲＡＩＧＮＮＳＡＴＳＰＲＶＶＶＴＱＰＮＴＫＹＴＦＫＩＴＶＳＰＮＫＰＰＡＶＳＰＧＶＶＳＰＴＦＥＬＴＮＬＬＮＨＰＤＨＹＶＥＴＥＮＩＱＨＬＴＤＰＴＬＡＨＶＤＲＩＳＥＴＲＫＬＳＭＧＳＤＤＡＡＹＴＱＡＬＬＶＨＱＫＡＲＭＥＲＬＱＲＥＬＥＩＱＫＫＫＬＤＫＬＫＳＥＶＮＥＭＥＮＮＬＴＲＲＲＬＫＲＳＮＳＩＳＱＩＰＳＬＥＥＭＱＱＬＲＳＣＮＲＱＬＱＩＤＩＤＣＬＴＫＥＩＤＬＦＱＡＲＧＰＨＦＮＰＳＡＩＨＮＦＹＤＮＩＧＦＶＧＰＶＰＰＫＰＫＤＱＲＳＩＩＫＴＰＫＴＱＤＴＥＤＤＥＧＡＱＷＮＣＴＡＣＴＦＬＮＨＰＡＬＩＲＣＥＱＣＥＭＰＲＨＦ
ヒトＴＡＢ３の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２４（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００７１６４８）
ＭＡＱＳＳＰＱＬＤＩＱＶＬＨＤＬＲＱＲＦＰＥＩＰＥＧＶＶＳＱＣＭＬＱＮＮＮＮＬＥＡＣＣＲＡＬＳＱＥＳＳＫＹＬＹＭＥＹＨＳＰＤＤＮＲＭＮＲＮＲＬＬＨＩＮＬＧＩＨＳＰＳＳＹＨＰＧＤＧＡＱＬＮＧＧＲＴＬＶＨＳＳＳＤＧＨＩＤＰＱＨＡＡＧＫＱＬＩＣＬＶＱＥＰＨＳＡＰＡＶＶＡＡＴＰＮＹＮＰＦＦＭＮＥＱＮＲＳＡＡＴＰＰＳＱＰＰＱＱＰＳＳＭＱＴＧＭＮＰＳＡＭＱＧＰＳＰＰＰＰＰＰＳＹＭＨＩＰＲＹＳＴＮＰＩＴＶＴＶＳＱＮＬＰＳＧＱＴＶＰＲＡＬＱＩＬＰＱＩＰＳＮＬＹＧＳＰＧＳＩＹＩＲＱＴＳＱＳＳＳＧＲＱＴＰＱＳＴＰＷＱＳＳＰＱＧＰＶＰＨＹＳＱＲＰＬＰＶＹＰＨＱＱＮＹＱＰＳＱＹＳＰＫＱＱＱＩＰＱＳＡＹＨＳＰＰＰＳＱＣＰＳＰＦＳＳＰＱＨＱＶＱＰＳＱＬＧＨＩＦＭＰＰＳＰＳＴＴＰＰＨＰＹＱＱＧＰＰＳＹＱＫＱＧＳＨＳＶＡＹＬＰＹＴＡＳＳＬＳＫＧＳＭＫＫＩＥＩＴＶＥＰＳＱＲＰＧＴＡＩＮＲＳＰＳＰＩＳＮＱＰＳＰＲＮＱＨＳＬＹＴＡＴＴＰＰＳＳＳＰＳＲＧＩＳＳＱＰＫＰＰＦＳＶＮＰＶＹＩＴＹＴＱＰＴＧＰＳＣＴＰＳＰＳＰＲＶＩＰＮＰＴＴＶＦＫＩＴＶＧＲＡＴＴＥＮＬＬＮＬＶＤＱＥＥＲＳＡＡＰＥＰＩＱＰＩＳＶＩＰＧＳＧＧＥＫＧＳＨＫＹＱＲＳＳＳＳＧＳＤＤＹＡＹＴＱＡＬＬＬＨＱＲＡＲＭＥＲＬＡＫＱＬＫＬＥＫＥＥＬＥＲＬＫＳＥＶＮＧＭＥＨＤＬＭＱＲＲＬＲＲＶＳＣＴＴＡＩＰＴＰＥＥＭＴＲＬＲＳＭＮＲＱＬＱＩＮＶＤＣＴＬＫＥＶＤＬＬＱＳＲＧＮＦＤＰＫＡＭＮＮＦＹＤＮＩＥＰＧＰＶＶＰＰＫＰＳＫＫＤＳＳＤＰＣＴＩＥＲＫＡＲＲＩＳＶＴＳＫＶＱＡＤＩＨＤＴＱＡＡＡＡＤＥＨＲＴＧＳＴＱＳＰＲＴＱＰＲＤＥＤＹＥＧＡＰＷＮＣＤＳＣＴＦＬＮＨＰＡＬＮＲＣＥＱＣＥＭＰＲＹＴ
ヒトＭＫＫ７の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２５（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１２Ｆ４９４）
ＭＡＡＳＳＬＥＱＫＬＳＲＬＥＡＫＬＫＱＥＮＲＥＡＲＲＲＩＤＬＮＬＤＩＳＰＱＲＰＲＰＴＬＱＬＰＬＡＮＤＧＧＳＲＳＰＳＳＥＳＳＰＱＨＰＴＰＰＡＲＰＲＨＭＬＧＬＰＳＴＬＦＴＰＲＳＭＥＳＩＥＩＤＱＫＬＱＥＩＭＫＱＴＧＹＬＴＩＧＧＱＲＹＱＡＥＩＮＤＬＥＮＬＧＥＭＧＳＧＴＣＧＱＶＷＫＭＲＦＲＫＴＧＨＶＩＡＶＫＱＭＲＲＳＧＮＫＥＥＮＫＲＩＬＭＤＬＤＶＶＬＫＳＨＤＣＰＹＩＶＱＣＦＧＴＦＩＴＮＴＤＶＦＩＡＭＥＬＭＧＴＣＡＥＫＬＫＫＲＭＱＧＰＩＰＥＲＩＬＧＫＭＴＶＡＩＶＫＡＬＹＹＬＫＥＫＨＧＶＩＨＲＤＶＫＰＳＮＩＬＬＤＥＲＧＱＩＫＬＣＤＦＧＩＳＧＲＬＶＤＳＫＡＫＴＲＳＡＧＣＡＡＹＭＡＰＥＲＩＤＰＰＤＰＴＫＰＤＹＤＩＲＡＤＶＷＳＬＧＩＳＬＶＥＬＡＴＧＱＦＰＹＫＮＣＫＴＤＦＥＶＬＴＫＶＬＱＥＥＰＰＬＬＰＧＨＭＧＦＳＧＤＦＱＳＦＶＫＤＣＬＴＫＤＨＲＫＲＰＫＹＮＫＬＬＥＨＳＦＩＫＲＹＥＴＬＥＶＤＶＡＳＷＦＫＤＶＭＡＫＴＥＳＰＲＴＳＧＶＬＳＱＰＨＬＰＦＦＲ
ヒトＩＫＫαの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２６（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１３Ｄ６Ｃ７）
ＭＥＲＰＰＧＬＲＰＧＡＧＧＰＷＥＭＲＥＲＬＧＴＧＧＦＧＮＶＣＬＹＱＨＲＥＬＤＬＫＩＡＩＫＳＣＲＬＥＬＳＴＫＮＲＥＲＷＣＨＥＩＱＩＭＫＫＬＮＨＡＮＶＶＫＡＣＤＶＰＥＥＬＮＩＬＩＨＤＶＰＬＬＡＭＥＹＣＳＧＧＤＬＲＫＬＬＮＫＰＥＮＣＣＧＬＫＥＳＱＩＬＳＬＬＳＤＩＧＳＧＩＲＹＬＨＥＮＫＩＩＨＲＤＬＫＰＥＮＩＶＬＱＤＶＧＧＫＩＩＨＫＩＩＤＬＧＹＡＫＤＶＤＱＧＳＬＣＴＳＦＶＧＴＬＱＹＬＡＰＥＬＦＥＮＫＰＹＴＡＴＶＤＹＷＳＦＧＴＭＶＦＥＣＩＡＧＹＲＰＦＬＨＨＬＱＰＦＴＷＨＥＫＩＫＫＫＤＰＫＣＩＦＡＣＥＥＭＳＧＥＶＲＦＳＳＨＬＰＱＰＮＳＬＣＳＬＶＶＥＰＭＥＮＷＬＱＬＭＬＮＷＤＰＱＱＲＧＧＰＶＤＬＴＬＫＱＰＲＣＦＶＬＭＤＨＩＬＮＬＫＩＶＨＩＬＮＭＴＳＡＫＩＩＳＦＬＬＰＰＤＥＳＬＨＳＬＱＳＲＩＥＲＥＴＧＩＮＴＧＳＱＥＬＬＳＥＴＧＩＳＬＤＰＲＫＰＡＳＱＣＶＬＤＧＶＲＧＣＤＳＹＭＶＹＬＦＤＫＳＫＴＶＹＥＧＰＦＡＳＲＳＬＳＤＣＶＮＹＩＶＱＤＳＫＩＱＬＰＩＩＱＬＲＫＶＷＡＥＡＶＨＹＶＳＧＬＫＥＤＹＳＲＬＦＱＧＱＲＡＡＭＬＳＬＬＲＹＮＡＮＬＴＫＭＫＮＴＬＩＳＡＳＱＱＬＫＡＫＬＥＦＦＨＫＳＩＱＬＤＬＥＲＹＳＥＱＭＴＹＧＩＳＳＥＫＭＬＫＡＷＫＥＭＥＥＫＡＩＨＹＡＥＶＧＶＩＧＹＬＥＤＱＩＭＳＬＨＡＥＩＭＥＬＱＫＳＰＹＧＲＲＱＧＤＬＭＥＳＬＥＱＲＡＩＤＬＹＫＱＬＫＨＲＰＳＤＨＳＹＳＤＳＴＥＭＶＫＩＩＶＨＴＶＱＳＱＤＲＶＬＫＥＬＦＧＨＬＳＫＬＬＧＣＫＱＫＩＩＤＬＬＰＫＶＥＶＡＬＳＮＩＫＥＡＤＮＴＶＭＦＭＱＧＫＲＱＫＥＩＷＨＬＬＫＩＡＣＴＱＳＳＡＲＳＬＶＧＳＳＬＥＧＡＶＴＰＱＴＳＡＷＬＰＰＴＳＡＥＨＤＨＳＬＳＣＶＶＴＰＱＤＧＥＴＳＡＱＭＩＥＥＮＬＮＣＬＧＨＬＳＴＩＩＨＥＡＮＥＥＱＧＮＳＭＭＮＬＤＷＳＷＬＴＥ
ヒトＩＫＫβの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２７（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００３３７２９）
ＭＳＷＳＰＳＬＴＴＱＴＣＧＡＷＥＭＫＥＲＬＧＴＧＧＦＧＮＶＩＲＷＨＮＱＥＴＧＥＱＩＡＩＫＱＣＲＱＥＬＳＰＲＮＲＥＲＷＣＬＥＩＱＩＭＲＲＬＴＨＰＮＶＶＡＡＲＤＶＰＥＧＭＱＮＬＡＰＮＤＬＰＬＬＡＭＥＹＣＱＧＧＤＬＲＫＹＬＮＱＦＥＮＣＣＧＬＲＥＧＡＩＬＴＬＬＳＤＩＡＳＡＬＲＹＬＨＥＮＲＩＩＨＲＤＬＫＰＥＮＩＶＬＱＱＧＥＱＲＬＩＨＫＩＩＤＬＧＹＡＫＥＬＤＱＧＳＬＣＴＳＦＶＧＴＬＱＹＬＡＰＥＬＬＥＱＱＫＹＴＶＴＶＤＹＷＳＦＧＴＬＡＦＥＣＩＴＧＦＲＰＦＬＰＮＷＱＰＶＱＷＨＳＫＶＲＱＫＳＥＶＤＩＶＶＳＥＤＬＮＧＴＶＫＦＳＳＳＬＰＹＰＮＮＬＮＳＶＬＡＥＲＬＥＫＷＬＱＬＭＬＭＷＨＰＲＱＲＧＴＤＰＴＹＧＰＮＧＣＦＫＡＬＤＤＩＬＮＬＫＬＶＨＩＬＮＭＶＴＧＴＩＨＴＹＰＶＴＥＤＥＳＬＱＳＬＫＡＲＩＱＱＤＴＧＩＰＥＥＤＱＥＬＬＱＥＡＧＬＡＬＩＰＤＫＰＡＴＱＣＩＳＤＧＫＬＮＥＧＨＴＬＤＭＤＬＶＦＬＦＤＮＳＫＩＴＹＥＴＱＩＳＰＲＰＱＰＥＳＶＳＣＩＬＱＥＰＫＲＮＬＡＦＦＱＬＲＫＶＷＧＱＶＷＨＳＩＱＴＬＫＥＤＣＮＲＬＱＱＧＱＲＡＡＭＭＮＬＬＲＮＮＳＣＬＳＫＭＫＮＳＭＡＳＭＳＱＱＬＫＡＫＬＤＦＦＫＴＳＩＱＩＤＬＥＫＹＳＥＱＴＥＦＧＩＴＳＤＫＬＬＬＡＷＲＥＭＥＱＡＶＥＬＣＧＲＥＮＥＶＫＬＬＶＥＲＭＭＡＬＱＴＤＩＶＤＬＱＲＳＰＭＧＲＫＱＧＧＴＬＤＤＬＥＥＱＡＲＥＬＹＲＲＬＲＥＫＰＲＤＱＲＴＥＧＤＳＱＥＭＶＲＬＬＬＱＡＩＱＳＦＥＫＫＶＲＶＩＹＴＱＬＳＫＴＶＶＣＫＱＫＡＬＥＬＬＰＫＶＥＥＶＶＳＬＭＮＥＤＥＫＴＶＶＲＬＱＥＫＲＱＫＥＬＷＮＬＬＫＩＡＣＳＫＶＲＧＰＶＳＧＳＰＤＳＭＮＡＳＲＬＳＱＰＧＱＬＭＳＱＰＳＴＡＳＮＳＬＰＥＰＡＫＫＳＥＥＬＶＡＥＡＨＮＬＣＴＬＬＥＮＡＩＱＤＴＶＲＥＱＤＱＳＦＴＡＬＤＷＳＷＬＱＴＥＥＥＥＨＳＣＬＥＱＡＳ
ヒトＩＫＫγの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２８（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００００ＣＣ４）
ＭＮＲＨＬＷＫＳＱＬＣＥＭＶＱＰＳＧＧＰＡＡＤＱＤＶＬＧＥＥＳＰＬＧＫＰＡＭＬＨＬＰＳＥＱＧＡＰＥＴＬＱＲＣＬＥＥＮＱＥＬＲＤＡＩＲＱＳＮＱＩＬＲＥＲＣＥＥＬＬＨＦＱＡＳＱＲＥＥＫＥＦＬＭＣＫＦＱＥＡＲＫＬＶＥＲＬＧＬＥＫＬＤＬＫＲＱＫＥＱＡＬＲＥＶＥＨＬＫＲＣＱＱＱＭＡＥＤＫＡＳＶＫＡＱＶＴＳＬＬＧＥＬＱＥＳＱＳＲＬＥＡＡＴＫＥＣＱＡＬＥＧＲＡＲＡＡＳＥＱＡＲＱＬＥＳＥＲＥＡＬＱＱＱＨＳＶＱＶＤＱＬＲＭＱＧＱＳＶＥＡＡＬＲＭＥＲＱＡＡＳＥＥＫＲＫＬＡＱＬＱＶＡＹＨＱＬＦＱＥＹＤＮＨＩＫＳＳＶＶＧＳＥＲＫＲＧＭＱＬＥＤＬＫＱＱＬＱＱＡＥＥＡＬＶＡＫＱＥＶＩＤＫＬＫＥＥＡＥＱＨＫＩＶＭＥＴＶＰＶＬＫＡＱＡＤＩＹＫＡＤＦＱＡＥＲＱＡＲＥＫＬＡＥＫＫＥＬＬＱＥＱＬＥＱＬＱＲＥＹＳＫＬＫＡＳＣＱＥＳＡＲＩＥＤＭＲＫＲＨＶＥＶＳＱＡＰＬＰＰＡＰＡＹＬＳＳＰＬＡＬＰＳＱＲＲＳＰＰＥＥＰＰＤＦＣＣＰＫＣＱＹＱＡＰＤＭＤＴＬＱＩＨＶＭＥＣＩＥ
ＩＫＫγ遺伝子またはＩＫＫγタンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｃｏｕｒｔｏｉｓ ａｎｄ Ｇｉｌｍｏｒｅ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５．５１（２００６）：６８３１－６８４３に記載されている。
ヒトＩｋＢαの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号２９（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００４Ｆ０Ａ９）
ＭＦＱＡＡＥＲＰＱＥＷＡＭＥＧＰＲＤＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥＹＥＱＭＶＫＥＬＱＥＩＲＬＥＰＱＥＶＰＲＧＳＥＰＷＫＱＱＬＴＥＤＧＤＳＦＬＨＬＡＩＩＨＥＥＫＡＬＴＭＥＶＩＲＱＶＫＧＤＬＡＦＬＮＦＱＮＮＬＱＱＴＰＬＨＬＡＶＩＴＮＱＰＥＩＡＥＡＬＬＧＡＧＣＤＰＥＬＲＤＦＲＧＮＴＰＬＨＬＡＣＥＱＧＣＬＡＳＶＧＶＬＴＱＳＣＴＴＰＨＬＨＳＩＬＫＡＴＮＹＮＧＨＴＣＬＨＬＡＳＩＨＧＹＬＧＩＶＥＬＬＶＳＬＧＡＤＶＮＡＱＥＰＣＮＧＲＴＡＬＨＬＡＶＤＬＱＮＰＤＬＶＳＬＬＬＫＣＧＡＤＶＮＲＶＴＹＱＧＹＳＰＹＱＬＴＷＧＲＰＳＴＲＩＱＱＱＬＧＱＬＴＬＥＮＬＱＭＬＰＥＳＥＤＥＥＳＹＤＴＥＳＥＦＴＥＦＴＥＤＥＬＰＹＤＤＣＶＦＧＧＱＲＬＴＬ
ｐ５０に処理されるヒトｐ１０５の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号３０（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００００Ｄ９１７）
ＭＡＥＤＤＰＹＬＧＲＰＥＱＭＦＨＬＤＰＳＬＴＨＴＩＦＮＰＥＶＦＱＰＱＭＡＬＰＴＤＧＰＹＬＱＩＬＥＱＰＫＱＲＧＦＲＦＲＹＶＣＥＧＰＳＨＧＧＬＰＧＡＳＳＥＫＮＫＫＳＹＰＱＶＫＩＣＮＹＶＧＰＡＫＶＩＶＱＬＶＴＮＧＫＮＩＨＬＨＡＨＳＬＶＧＫＨＣＥＤＧＩＣＴＶＴＡＧＰＫＤＭＶＶＧＦＡＮＬＧＩＬＨＶＴＫＫＫＶＦＥＴＬＥＡＲＭＴＥＡＣＩＲＧＹＮＰＧＬＬＶＨＰＤＬＡＹＬＱＡＥＧＧＧＤＲＱＬＧＤＲＥＫＥＬＩＲＱＡＡＬＱＱＴＫＥＭＤＬＳＶＶＲＬＭＦＴＡＦＬＰＤＳＴＧＳＦＴＲＲＬＥＰＶＶＳＤＡＩＹＤＳＫＡＰＮＡＳＮＬＫＩＶＲＭＤＲＴＡＧＣＶＴＧＧＥＥＩＹＬＬＣＤＫＶＱＫＤＤＩＱＩＲＦＹＥＥＥＥＮＧＧＶＷＥＧＦＧＤＦＳＰＴＤＶＨＲＱＦＡＩＶＦＫＴＰＫＹＫＤＩＮＩＴＫＰＡＳＶＦＶＱＬＲＲＫＳＤＬＥＴＳＥＰＫＰＦＬＹＹＰＥＩＫＤＫＥＥＶＱＲＫＲＱＫＬＭＰＮＦＳＤＳＦＧＧＧＳＧＡＧＡＧＧＧＧＭＦＧＳＧＧＧＧＧＧＴＧＳＴＧＰＧＹＳＦＰＨＹＧＦＰＴＹＧＧＩＴＦＨＰＧＴＴＫＳＮＡＧＭＫＨＧＴＭＤＴＥＳＫＫＤＰＥＧＣＤＫＳＤＤＫＮＴＶＮＬＦＧＫＶＩＥＴＴＥＱＤＱＥＰＳＥＡＴＶＧＮＧＥＶＴＬＴＹＡＴＧＴＫＥＥＳＡＧＶＱＤＮＬＦＬＥＫＡＭＱＬＡＫＲＨＡＮＡＬＦＤＹＡＶＴＧＤＶＫＭＬＬＡＶＱＲＨＬＴＡＶＱＤＥＮＧＤＳＶＬＨＬＡＩＩＨＬＨＳＱＬＶＲＤＬＬＥＶＴＳＧＬＩＳＤＤＩＩＮＭＲＮＤＬＹＱＴＰＬＨＬＡＶＩＴＫＱＥＤＶＶＥＤＬＬＲＡＧＡＤＬＳＬＬＤＲＬＧＮＳＶＬＨＬＡＡＫＥＧＨＤＫＶＬＳＩＬＬＫＨＫＫＡＡＬＬＬＤＨＰＮＧＤＧＬＮＡＩＨＬＡＭＭＳＮＳＬＰＣＬＬＬＬＶＡＡＧＡＤＶＮＡＱＥＱＫＳＧＲＴＡＬＨＬＡＶＥＨＤＮＩＳＬＡＧＣＬＬＬＥＧＤＡＨＶＤＳＴＴＹＤＧＴＴＰＬＨＩＡＡＧＲＧＳＴＲＬＡＡＬＬＫＡＡＧＡＤＰＬＶＥＮＦＥＰＬＹＤＬＤＤＳＷＥＮＡＧＥＤＥＧＶＶＰＧＴＴＰＬＤＭＡＴＳＷＱＶＦＤＩＬＮＧＫＰＹＥＰＥＦＴＳＤＤＬＬＡＱＧＤＭＫＱＬＡＥＤＶＫＬＱＬＹＫＬＬＥＩＰＤＰＤＫＮＷＡＴＬＡＱＫＬＧＬＧＩＬＮＮＡＦＲＬＳＰＡＰＳＫＴＬＭＤＮＹＥＶＳＧＧＴＶＲＥＬＶＥＡＬＲＱＭＧＹＴＥＡＩＥＶＩＱＡＡＳＳＰＶＫＴＴＳＱＡＨＳＬＰＬＳＰＡＳＴＲＱＱＩＤＥＬＲＤＳＤＳＶＣＤＳＧＶＥＴＳＦＲＫＬＳＦＴＥＳＬＴＳＧＡＳＬＬＴＬＮＫＭＰＨＤＹＧＱＥＧＰＬＥＧＫＩ
ヒトｐ６５の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号３１（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１３ＥＤ６８）
ＭＤＥＬＦＰＬＩＦＰＡＥＰＡＱＡＳＧＰＹＶＥＩＩＥＱＰＫＱＲＧＭＲＦＲＹＫＣＥＧＲＳＡＧＳＩＰＧＥＲＳＴＤＴＴＫＴＨＰＴＩＫＩＮＧＹＴＧＰＧＴＶＲＩＳＬＶＴＫＤＰＰＨＲＰＨＰＨＥＬＶＧＫＤＣＲＤＧＦＹＥＡＥＬＣＰＤＲＣＩＨＳＦＱＮＬＧＩＱＣＶＫＫＲＤＬＥＱＡＩＳＱＲＩＱＴＮＮＮＰＦＱＶＰＩＥＥＱＲＧＤＹＤＬＮＡＶＲＬＣＦＱＶＴＶＲＤＰＳＧＲＰＬＲＬＰＰＶＬＳＨＰＩＦＤＮＲＡＰＮＴＡＥＬＫＩＣＲＶＮＲＮＳＧＳＣＬＧＧＤＥＩＦＬＬＣＤＫＶＱＫＥＤＩＥＶＹＦＴＧＰＧＷＥＡＲＧＳＦＳＱＡＤＶＨＲＱＶＡＩＶＦＲＴＰＰＹＡＤＰＳＬＱＡＰＶＲＶＳＭＱＬＲＲＰＳＤＲＥＬＳＥＰＭＥＦＱＹＬＰＤＴＤＤＲＨＲＩＥＥＫＲＫＲＴＹＥＴＦＫＳＩＭＫＫＳＰＦＳＧＰＴＤＰＲＰＰＰＲＲＩＡＶＰＳＲＳＳＡＳＶＰＫＰＡＰＱＰＹＰＦＴＳＳＬＳＴＩＮＹＤＥＦＰＴＭＶＦＰＳＧＱＩＳＱＡＳＡＬＡＰＡＰＰＱＶＬＰＱＡＰＡＰＡＰＡＰＡＭＶＳＡＬＡＱＡＰＡＰＶＰＶＬＡＰＧＰＰＱＡＶＡＰＰＡＰＫＰＴＱＡＧＥＧＴＬＳＥＡＬＬＱＬＱＦＤＤＥＤＬＧＡＬＬＧＮＳＴＤＰＡＶＦＴＤＬＡＳＶＤＮＳＥＦＱＱＬＬＮＱＧＩＰＶＡＰＨＴＴＥＰＭＬＭＥＹＰＥＡＩＴＲＬＶＴＧＡＱＲＰＰＤＰＡＰＡＰＬＧＡＰＧＬＰＮＧＬＬＳＧＤＥＤＦＳＳＩＡＤＭＤＦＳＡＬＬＳＱＩＳＳ
ヒトｃ－Ｒｅｌの例示的な配列が、以下に示される。
配列番号３２（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１３３６７Ｂ）
ＭＡＳＧＡＹＮＰＹＩＥＩＩＥＱＰＲＱＲＧＭＲＦＲＹＫＣＥＧＲＳＡＧＳＩＰＧＥＨＳＴＤＮＮＲＴＹＰＳＩＱＩＭＮＹＹＧＫＧＫＶＲＩＴＬＶＴＫＮＤＰＹＫＰＨＰＨＤＬＶＧＫＤＣＲＤＧＹＹＥＡＥＦＧＱＥＲＲＰＬＦＦＱＮＬＧＩＲＣＶＫＫＫＥＶＫＥＡＩＩＴＲＩＫＡＧＩＮＰＦＮＶＰＥＫＱＬＮＤＩＥＤＣＤＬＮＶＶＲＬＣＦＱＶＦＬＰＤＥＨＧＮＬＴＴＡＬＰＰＶＶＳＮＰＩＹＤＮＲＡＰＮＴＡＥＬＲＩＣＲＶＮＫＮＣＧＳＶＲＧＧＤＥＩＦＬＬＣＤＫＶＱＫＤＤＩＥＶＲＦＶＬＮＤＷＥＡＫＧＩＦＳＱＡＤＶＨＲＱＶＡＩＶＦＫＴＰＰＹＣＫＡＩＴＥＰＶＴＶＫＭＱＬＲＲＰＳＤＱＥＶＳＥＳＭＤＦＲＹＬＰＤＥＫＤＴＹＧＮＫＡＫＫＱＫＴＴＬＬＦＱＫＬＣＱＤＨＶＥＴＧＦＲＨＶＤＱＤＧＬＥＬＬＴＳＧＤＰＰＴＬＡＳＱＳＡＧＩＴＶＮＦＰＥＲＰＲＰＧＬＬＧＳＩＧＥＧＲＹＦＫＫＥＰＮＬＦＳＨＤＡＶＶＲＥＭＰＴＧＶＳＳＱＡＥＳＹＹＰＳＰＧＰＩＳＳＧＬＳＨＨＡＳＭＡＰＬＰＳＳＳＷＳＳＶＡＨＰＴＰＲＳＧＮＴＮＰＬＳＳＦＳＴＲＴＬＰＳＮＳＱＧＩＰＰＦＬＲＩＰＶＧＮＤＬＮＡＳＮＡＣＩＹＮＮＡＤＤＩＶＧＭＥＡＳＳＭＰＳＡＤＬＹＧＩＳＤＰＮＭＬＳＮＣＳＶＮＭＭＴＴＳＳＤＳＭＧＥＴＤＮＰＲＬＬＳＭＮＬＥＮＰＳＣＮＳＶＬＤＰＲＤＬＲＱＬＨＱＭＳＳＳＳＭＳＡＧＡＮＳＮＴＴＶＦＶＳＱＳＤＡＦＥＧＳＤＦＳＣＡＤＮＳＭＩＮＥＳＧＰＳＮＳＴＮＰＮＳＨＧＦＶＱＤＳＱＹＳＧＩＧＳＭＱＮＥＱＬＳＤＳＦＰＹＥＦＦＱＶ
本明細書で使用される場合の「ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられるがん」という用語は、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられる遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられるがんは、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、ＡＰ－１転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載されている特定の遺伝子またはタンパク質と「関連付けられる」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の特定の遺伝子、特定のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれか）と関連付けられるか、または調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトＪＮＫ１の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号３３（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ００００１２Ｆ１７Ａ）
ＭＳＲＳＫＲＤＮＮＦＹＳＶＥＩＧＤＳＴＦＴＶＬＫＲＹＱＮＬＫＰＩＧＳＧＡＱＧＩＶＣＡＡＹＤＡＩＬＥＲＮＶＡＩＫＫＬＳＲＰＦＱＮＱＴＨＡＫＲＡＹＲＥＬＶＬＭＫＣＶＮＨＫＮＩＩＧＬＬＮＶＦＴＰＱＫＳＬＥＥＦＱＤＶＹＩＶＭＥＬＭＤＡＮＬＣＱＶＩＱＭＥＬＤＨＥＲＭＳＹＬＬＹＱＭＬＣＧＩＫＨＬＨＳＡＧＩＩＨＲＤＬＫＰＳＮＩＶＶＫＳＤＣＴＬＫＩＬＤＦＧＬＡＲＴＡＧＴＳＦＭＭＴＰＹＶＶＴＲＹＹＲＡＰＥＶＩＬＧＭＧＹＫＥＮＶＤＬＷＳＶＧＣＩＭＧＥＭＶＣＨＫＩＬＦＰＧＲＤＹＩＤＱＷＮＫＶＩＥＱＬＧＴＰＣＰＥＦＭＫＫＬＱＰＴＶＲＴＹＶＥＮＲＰＫＹＡＧＹＳＦＥＫＬＦＰＤＶＬＦＰＡＤＳＥＨＮＫＬＫＡＳＱＡＲＤＬＬＳＫＭＬＶＩＤＡＳＫＲＩＳＶＤＥＡＬＱＨＰＹＩＮＶＷＹＤＰＳＥＡＥＡＰＰＰＫＩＰＤＫＱＬＤＥＲＥＨＴＩＥＥＷＫＥＬＩＹＫＥＶＭＤＬＥＥＲＴＫＮＧＶＩＲＧＱＰＳＰＬＧＡＡＶＩＮＧＳＱＨＰＳＳＳＳＳＶＮＤＶＳＳＭＳＴＤＰＴＬＡＳＤＴＤＳＳＬＥＡＡＡＧＰＬＧＣＣＲ
ヒトＪＮＫ２の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号３４（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００６Ｅ３ＡＤ）
ＭＳＤＳＫＣＤＳＱＦＹＳＶＱＶＡＤＳＴＦＴＶＬＫＲＹＱＱＬＫＰＩＧＳＧＡＱＧＩＶＣＡＡＦＤＴＶＬＧＩＮＶＡＶＫＫＬＳＲＰＦＱＮＱＴＨＡＫＲＡＹＲＥＬＶＬＬＫＣＶＮＨＫＮＩＩＳＬＬＮＶＦＴＰＱＫＴＬＥＥＦＱＤＶＹＬＶＭＥＬＭＤＡＮＬＣＱＶＩＨＭＥＬＤＨＥＲＭＳＹＬＬＹＱＭＬＣＧＩＫＨＬＨＳＡＧＩＩＨＲＤＬＫＰＳＮＩＶＶＫＳＤＣＴＬＫＩＬＤＦＧＬＡＲＴＡＣＴＮＦＭＭＴＰＹＶＶＴＲＹＹＲＡＰＥＶＩＬＧＭＧＹＫＥＮＶＤＩＷＳＶＧＣＩＭＧＥＬＶＫＧＣＶＩＦＱＧＴＤＨＩＤＱＷＮＫＶＩＥＱＬＧＴＰＳＡＥＦＭＫＫＬＱＰＴＶＲＮＹＶＥＮＲＰＫＹＰＧＩＫＦＥＥＬＦＰＤＷＩＦＰＳＥＳＥＲＤＫＩＫＴＳＱＡＲＤＬＬＳＫＭＬＶＩＤＰＤＫＲＩＳＶＤＥＡＬＲＨＰＹＩＴＶＷＹＤＰＡＥＡＥＡＰＰＰＱＩＹＤＡＱＬＥＥＲＥＨＡＩＥＥＷＫＥＬＩＹＫＥＶＭＤＷＥＥＲＳＫＮＧＶＶＫＤＱＰＳＤＡＡＶＳＳＮＡＴＰＳＱＳＳＳＩＮＤＩＳＳＭＳＴＥＱＴＬＡＳＤＴＤＳＳＬＤＡＳＴＧＰＬＥＧＣＲ
ヒトＪＮＫ３の例示的な配列が、以下に示される。
配列番号３５（ＵｎｉＰａｒｃアクセッション番号ＵＰＩ０００００４９０４２）
ＭＳＬＨＦＬＹＹＣＳＥＰＴＬＤＶＫＩＡＦＣＱＧＦＤＫＱＶＤＶＳＹＩＡＫＨＹＮＭＳＫＳＫＶＤＮＱＦＹＳＶＥＶＧＤＳＴＦＴＶＬＫＲＹＱＮＬＫＰＩＧＳＧＡＱＧＩＶＣＡＡＹＤＡＶＬＤＲＮＶＡＩＫＫＬＳＲＰＦＱＮＱＴＨＡＫＲＡＹＲＥＬＶＬＭＫＣＶＮＨＫＮＩＩＳＬＬＮＶＦＴＰＱＫＴＬＥＥＦＱＤＶＹＬＶＭＥＬＭＤＡＮＬＣＱＶＩＱＭＥＬＤＨＥＲＭＳＹＬＬＹＱＭＬＣＧＩＫＨＬＨＳＡＧＩＩＨＲＤＬＫＰＳＮＩＶＶＫＳＤＣＴＬＫＩＬＤＦＧＬＡＲＴＡＧＴＳＦＭＭＴＰＹＶＶＴＲＹＹＲＡＰＥＶＩＬＧＭＧＹＫＥＮＶＤＩＷＳＶＧＣＩＭＧＥＭＶＲＨＫＩＬＦＰＧＲＤＹＩＤＱＷＮＫＶＩＥＱＬＧＴＰＣＰＥＦＭＫＫＬＱＰＴＶＲＮＹＶＥＮＲＰＫＹＡＧＬＴＦＰＫＬＦＰＤＳＬＦＰＡＤＳＥＨＮＫＬＫＡＳＱＡＲＤＬＬＳＫＭＬＶＩＤＰＡＫＲＩＳＶＤＤＡＬＱＨＰＹＩＮＶＷＹＤＰＡＥＶＥＡＰＰＰＱＩＹＤＫＱＬＤＥＲＥＨＴＩＥＥＷＫＥＬＩＹＫＥＶＭＮＳＥＥＫＴＫＮＧＶＶＫＧＱＰＳＰＳＧＡＡＶＮＳＳＥＳＬＰＰＳＳＳＶＮＤＩＳＳＭＳＴＤＱＴＬＡＳＤＴＤＳＳＬＥＡＳＡＧＰＬＧＣＣＲ
式（Ｉ）の化合物
本明細書で提供されるものは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2023509886000013
式中、
各
Figure 2023509886000014
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
Ｙは、ＮまたはＣであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ５であり、
ＸおよびＹの一方が、Ｎであるとき、ＸおよびＹの他方は、Ｃであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、またはヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アミノ、またはハロゲンであり、
Ｒ２Ａは、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、または２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基もしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＣＲＤ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲＥＲＦ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、アミノ、ヒドロキシル、または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、１～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ならびに１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルから独立して選択され、
ｐは、１または２であり、
Ｑは、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
ｑは、０または１であり、
各ＲＸは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＲＡおよびＲＢ、またはＲＣおよびＲＤであり、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４～６員ヘテロシクリルを形成し、
ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、およびＲＨは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＲＥおよびＲＦ、またはＲＧおよびＲＨであり、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってＣ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、
各
Figure 2023509886000015
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
Ｙは、ＮまたはＣであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ５であり、
ＸおよびＹの一方が、Ｎであるとき、ＸおよびＹの他方は、Ｃであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、またはヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、または２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基もしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ４は、フェニル、５～６員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＣＲＤ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＥＲＦ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、および３～８員ヘテロシクリルから独立して選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＲＡおよびＲＢ、またはＲＣおよびＲＤであり、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４～６員ヘテロシクリルを形成し、
ＲＥおよびＲＦは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＲＥおよびＲＦであり、それらが付着している窒素原子とともに、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＸおよびＹによって部分的に形成された５員窒素含有環は、ヘテロ芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＲ５である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｃであり、Ｚは、ＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｚは、ＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｃであり、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、またはヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンまたはシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。例えば、Ｒ１は、フルオロである。例えば、Ｒ１は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシまたはエトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＡＲＢである。いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、ＲＡおよびＲＢの一方は、水素であり、ＲＡおよびＲＢの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢの一方は、水素であり、ＲＡおよびＲＢの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢの一方は、水素であり、ＲＡおよびＲＢの他方は、エチルである。特定の実施形態では、ＲＡおよびＲＢは両方とも、水素である。特定の実施形態では、ＲＡおよびＲＢは両方とも、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは両方とも、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢの一方は、メチルであり、ＲＡおよびＲＢの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは両方とも、エチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４～６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。これらの実施形態のうちの特定のものでは、Ｒ１は、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたエチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチルまたはメトキシエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。例えば、Ｒ２は、フルオロである。例えば、Ｒ２は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アミノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、ハロゲンであり、例えば、Ｒ２Ａは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、本明細書に記載されるものなどのＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、シクロプロピル、メトキシで任意選択的に置換されたメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、シクロプロピル、メチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル、シクロプロピル、メトキシで任意選択的に置換されたメチル、またはトリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲＡＲＢ、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロゲンである。例えば、Ｒ３は、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、シアノである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍが２であるとき、一方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルではない。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、－ＮＲＡＲＢである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、－ＮＲＡＲＢであり、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍが２であるとき、一方のＲ３は、－ＮＲＡＲＢであり、他方のＲ３は、－ＮＲＡＲＢではない。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールであり、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍが２であるとき、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールであり、他方のＲ３は、５～６員ヘテロアリールではない。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換された５～６員ヘテロアリールであり、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍが２であるとき、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換された５～６員ヘテロアリールであり、他方のＲ３は、５～６員ヘテロアリールではない。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、５～６員ヘテロアリールであり、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍが２であるとき、一方のＲ３は、５～６員ヘテロアリールであり、他方のＲ３は、５～６員ヘテロアリールではない。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、またはイソプロポキシなどのＣ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシメチルまたはメトキシエチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、シアノメチル、または１－もしくは２－シアノエチルなどのシアノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。例えば、Ｒ３は、メトキシまたはエトキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。例えば、Ｒ３は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。例えば、各Ｒ３は、トリフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ３は、シアノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、独立して、シアノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ３基は、それぞれＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されたジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ３基は、メチルまたはメトキシメチルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシであり、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍが２であるとき、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシではない。これらの実施形態のうちの特定のものでは、Ｃ１－Ｃ３アルコキシは、メトキシである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシであり、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍが２であるとき、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシではない。これらの実施形態のうちの特定のものでは、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシは、トリフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍが２であるとき、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルではない。これらの実施形態のうちの特定のものでは、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ３基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基から独立して選択されるジェミナルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル（Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換された）およびＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル（Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで置換された）およびＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキルおよびＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、シアノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル（Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換された）およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル（Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで置換された）およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ３は、メチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、メトキシである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、シクロプロピルであり、他方のＲ３は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３基は、ジェミナルメチル基である。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ３は、メトキシメチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、１つのＲ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、１つのＲ３は、メトキシメチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３基は、ジェミナルメチル基である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ３基は、ジェミナルメチル基およびメトキシメチル基である。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ３基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メトキシメチルであり、他方のＲ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルメチル基およびトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルメトキシメチルおよびトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ｍは２であり、一方のＲ３は、メトキシメチルであり、他方のＲ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルメチル基およびシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルメトキシメチルおよびシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、トリフルオロメチルであり、他方のＲ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３基は、ジェミナルトリフルオロメチル基およびシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基を形成する。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、２つのＲ３はともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、１～２個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、５～６員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、１～２個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、２～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、１～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、１つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、２つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、３つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、５～６員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、２～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、５～６員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、１～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、５～６員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、１つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、５～６員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、２つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、５～６員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、３つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルまたは５員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルまたは６員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ナフチルまたは９～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、５員ヘテロアリール、またはシクロペンチルであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、６員ヘテロアリール、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、１つのＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、２つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、３つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、２つの独立して選択されたＲ６で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、３つの独立して選択されたＲ６で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個の独立して選択されたＲ６で置換されたナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換ナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３個（例えば、２つ）の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個（例えば、２つ）の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個（例えば、２つ）の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換された９～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個（例えば、２つ）の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換された９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個（例えば、２つ）の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換された１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換９～１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で置換された９～１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、３－ピリジル、４－ピリジル、または４－ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４５～６員ヘテロアリールは、３－ピリジルまたは４－ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４５～６員ヘテロアリールは、ピリドニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された６～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で置換された３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で置換された６～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～２個の置換基で置換された３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～２個の置換基で置換された６～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、６～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～２個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたモルフォリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～２個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～２個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換された１－オキサスピロ［４．５］デカンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、１つのＲ６で任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、２つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、３つの独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個の独立して選択されたＲ６で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、１つのＲ６で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、２つの独立して選択されたＲ６で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、３つの独立して選択されたＲ６で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの１つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの１つは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの２つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの２つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの２つは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの３つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの３つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの３つは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－ＣＯ２Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２である。例えば、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（メチル）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（メチル））である。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（メチル））である。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２（メチル））である。
いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－ＮＲＥＲＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、アミノ、ヒドロキシル、または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、アミノ、ヒドロキシル、または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦで置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、アミノで置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシルで置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦで置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシである。
特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、メトキシまたはエトキシである。
いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、ＲＥおよびＲＦの一方は、水素であり、ＲＥおよびＲＦの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦの一方は、水素であり、ＲＥおよびＲＦの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦの一方は、水素であり、ＲＥおよびＲＦの他方は、エチルである。特定の実施形態では、ＲＥおよびＲＦは両方とも、水素である。特定の実施形態では、ＲＥおよびＲＦは両方とも、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは両方とも、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦの一方は、メチルであり、ＲＥおよびＲＦの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは両方とも、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、独立して、水素またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、独立して、水素またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦの一方は、水素であり、ＲＥおよびＲＦの他方は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、非置換４～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、または２，２，２－トリフルオロエチルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、トリフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ジフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、トリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ジフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１～２個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、２～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１または３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１つのＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、２つの独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、３つの独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはヒドロキシルもしくは－ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシルまたは－ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはヒドロキシルもしくは－ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシルまたは－ＮＲＥＲＦで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルで置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、プロパン－２－オール、またはプロパン－２－アミンで置換された５～６員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１～３（例えば、１～２、２～３、１、２、または３）個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルで任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはヒドロキシルもしくは－ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、プロパン－２－オール、またはプロパン－２－アミンで置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、プロパン－２－オール、またはプロパン－２－アミンで置換された６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、非置換５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１，２，３－トリアゾール－２－イルである。
いくつかの実施形態では、各ＲＸは、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＸは、ヒドロキシル、またはヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＸは、ヒドロキシル、メトキシ、およびジメチルアミノから独立して選択される１～３（例えば、１～２）個の置換基で任意選択的に置換されたヒドロキシルまたはＣ１－Ｃ２アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＸは、ヒドロキシル、またはヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、ＲＧおよびＲＨの一方は、水素であり、ＲＧおよびＲＨの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨの一方は、水素であり、ＲＧおよびＲＨの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨの一方は、水素であり、ＲＧおよびＲＨの他方は、エチルである。特定の実施形態では、ＲＧおよびＲＨは両方とも、水素である。特定の実施形態では、ＲＧおよびＲＨは両方とも、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは両方とも、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨの一方は、メチルであり、ＲＧおよびＲＨの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは両方とも、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、独立して、水素またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、独立して、水素またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨの一方は、水素であり、ＲＧおよびＲＨの他方は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＧおよびＲＨは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、非置換４～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシメチル、２－アミノエチル、またはメトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されたエチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、４員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、非置換４～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－Ｏ－３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－ＮＨ－３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、２つの独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、３つの独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、３～８員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、３員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、４員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、５員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択される１つのヘテロ原子環員を含む、５員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、テトラヒドロフラニル（例えば、２－テトラヒドロフラニル）である。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、７員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、８員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、それぞれが２つのＲ６で置換される、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、またはイミダゾリルであり、一方のＲ６は、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、またはピロリジニルであり、他方のＲ６は、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、またはシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、それぞれが２つのＲ６で置換される、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、一方のＲ６は、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、またはピロリジニルであり、他方のＲ６は、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、またはシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、２つのＲ６で置換されたピリジルであり、一方のＲ６は、トリアゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであり、他方のＲ６は、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、またはシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、それぞれが２つのＲ６で置換される、ピリジルまたはフェニルであり、一方のＲ６は、それぞれ、ヒドロキシメチル、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシエチル、シアノ、またはメトキシで任意選択的に置換されたトリアゾリルまたはピラゾリルであり、他方のＲ６は、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、クロロ、またはシアノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個の独立して選択されたＲ６で置換された３－ピリジルまたは４－ピリジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000016
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000017
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000018
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000019
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000020
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000021
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000022
であるとき、Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000023
であるとき、Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000024
であるとき、Ｒ６は、シアノ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から選択される。例えば、Ｒ４が
Figure 2023509886000025
であるとき、Ｒ６は、クロロまたはトリフルオロメチル（例えば、クロロ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は
Figure 2023509886000026
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000027
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000028
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000029
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルもしくは－ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000030
であり、
Ｒ６Ａは、シアノ、ハロゲン、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨアミノから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ならびに１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000031
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロル－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000032
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロル－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000033
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－ヒドロキシメチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－（１－ヒドロキシエチル）－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メトキシメチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－メトキシ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－ジメチルアミノメチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－１－イル、５－シアノ－ピラゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロル－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、２－テトラヒドロフラニル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（メチル）２、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000034
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、および１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000035
であるとき、
Ｒ６Ａは、クロロであり、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、および１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000036
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000037
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000038
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000039
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、および１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000040
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロル－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、およびピロリジン－３－イルオキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000041
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、メトキシ、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、および１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびピロリジン－３－イルオキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000042
であるとき、
Ｒ６Ａは、クロロであり、
Ｒ６Ｂは、メトキシ、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびピロリジン－３－イルオキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000043
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000044
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロル－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000045
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、および１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000046
であるとき、
Ｒ６Ａは、クロロであり、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イルおよび１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023509886000047
であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000048
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000049
であるとき、
Ｒ６Ａは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、メチル、エチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2023509886000050
であるとき、
Ｒ６Ａは、クロロであり、
Ｒ６Ｂは、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。例えば、Ｒ５は、フルオロである。例えば、Ｒ５は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メトキシまたはエトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＲＣＲＤである。いくつかの実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、ＲＣおよびＲＤの一方は、水素であり、ＲＣおよびＲＤの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣおよびＲＤの一方は、水素であり、ＲＣおよびＲＤの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣおよびＲＤの一方は、水素であり、ＲＣおよびＲＤの他方は、エチルである。特定の実施形態では、ＲＣおよびＲＤは両方とも、水素である。特定の実施形態では、ＲＣおよびＲＤは両方とも、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣおよびＲＤは両方とも、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣおよびＲＤの一方は、メチルであり、ＲＣおよびＲＤの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣおよびＲＤは両方とも、エチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４～６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｃであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
ｍは、２であり、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３ハロアルコキシであり、
ｎは、１であり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルおよび１～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、一方のＲ３は、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１，２，３－トリアゾリルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
Figure 2023509886000051
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、またはヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
または、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲＥＲＦ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、アミノ、ヒドロキシル、または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、１～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ならびに１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルから独立して選択され、
ｐは、１または２であり、
Ｑは、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
ｑは、０または１であり、
各ＲＸは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、
ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＲＡおよびＲＢであり、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４～６員ヘテロシクリルを形成し、
ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、およびＲＨは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＲＥおよびＲＦ、またはＲＧおよびＲＨであり、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってＣ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂの一方は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲＥＲＦ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、アミノ、ヒドロキシル、または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、１～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
ｐは、１または２であり、
各ＲＸは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、
ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、およびＲＨは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＲＥおよびＲＦ、またはＲＧおよびＲＨであり、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってＣ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、
ｎは、２であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂの一方は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲＥＲＦ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、アミノ、ヒドロキシル、または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、１～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
ｐは、１または２であり、
各ＲＸは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、
ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、およびＲＨは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＲＥおよびＲＦ、またはＲＧおよびＲＨであり、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってＣ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。特に指示されていない限り、（１）ダッシュおよびウェッジ結合表記とともに示される各立体中心の立体化学的構成および／または隣接するＣＩＰ構成は、相対的であると見なされ、（２）原子価がダッシュおよびウェッジを使用して描写されていない結合で充填されている任意の立体中心は、その立体中心における立体化学的構成の混合物である。例えば、化合物３および４は、鏡像異性体であるが、どちらが（Ｒ）鏡像異性体で、どちらが（Ｓ）鏡像異性体であるかはまだ知られていない。別の例では、化合物３３および３４は、トリフルオロメチルに付着した立体中心の絶対配置が公知であるジアステレオマーであるが、テトラヒドロフリル基における立体中心は、相対的である（すなわち、化合物３３および３４の一方におけるテトラヒドロフリル立体中心は、（Ｒ）配置を有し、化合物３３および３４の他方におけるテトラヒドロフリル立体中心は、（Ｓ）配置を有する）。
Figure 2023509886000052
Figure 2023509886000053
Figure 2023509886000054
Figure 2023509886000055
Figure 2023509886000056
Figure 2023509886000057
Figure 2023509886000058
Figure 2023509886000059
Figure 2023509886000060
Figure 2023509886000061
Figure 2023509886000062
Figure 2023509886000063
Figure 2023509886000064
Figure 2023509886000065
Figure 2023509886000066
Figure 2023509886000067
Figure 2023509886000068
Figure 2023509886000069
Figure 2023509886000070
Figure 2023509886000071
Figure 2023509886000072
Figure 2023509886000073
Figure 2023509886000074
Figure 2023509886000075
Figure 2023509886000076
Figure 2023509886000077
Figure 2023509886000078
Figure 2023509886000079
Figure 2023509886000080
Figure 2023509886000081
Figure 2023509886000082
Figure 2023509886000083
Figure 2023509886000084
Figure 2023509886000085
Figure 2023509886000086
Figure 2023509886000087
Figure 2023509886000088
Figure 2023509886000089
Figure 2023509886000090
Figure 2023509886000091
Figure 2023509886000092
Figure 2023509886000093
Figure 2023509886000094
Figure 2023509886000095
Figure 2023509886000096
Figure 2023509886000097
Figure 2023509886000098
Figure 2023509886000099
Figure 2023509886000100
Figure 2023509886000101
Figure 2023509886000102
Figure 2023509886000103
Figure 2023509886000104
Figure 2023509886000105
Figure 2023509886000106
Figure 2023509886000107
調製のプロセス
本明細書で提供されるものは、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の任意の化合物）を調製するプロセスであり、
式（Ｉ－Ａ）の化合物
Figure 2023509886000108
を、
Ｒ４－ＮＨ２と反応させ、
式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、プロセスである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物をＲ４－ＮＨ２と反応させることは、式（Ｉ－Ａ）の化合物およびＲ４－ＮＨ２の一方をカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、式（Ｉ－Ａ）の化合物およびＲ４－ＮＨ２の他方を中間体と反応させることを含む。これらの実施形態のうちのいくつかでは、式（Ｉ－Ａ）の化合物をＲ４－ＮＨ２と反応させることは、Ｒ４－ＮＨ２をカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、式（Ｉ－Ａ）の化合物を中間体と反応させることを含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、「カルボニル等価物」は、式（Ｉ－Ａ）の化合物および／またはＲ４－ＮＨ２中のＮ－Ｈ基をカルボニル部分で置き換える試薬を指す。カルボニル等価物の非限定的な例には、トリホスゲンおよび炭酸ビス（トリクロロメチル）が含まれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物をＲ４－ＮＨ２と反応させることは、式（Ｉ－Ａ）の化合物およびＲ４－ＮＨ２の一方を、トリホスゲンおよび炭酸ビス（トリクロロメチル）から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、式（Ｉ－Ａ）の化合物およびＲ４－ＮＨ２の他方を中間体と反応させることを含む。これらの実施形態のうちのいくつかでは、式（Ｉ－Ａ）の化合物をＲ４－ＮＨ２と反応させることは、Ｒ４－ＮＨ２をトリホスゲンおよび炭酸ビス（トリクロロメチル）から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、式（Ｉ－Ａ）の化合物を中間体と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、カルボニル等価物は、トリホスゲンである。いくつかの実施形態では、カルボニル等価物は、炭酸ビス（トリクロロメチル）である。
本明細書で提供されるものは、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の任意の化合物）を調製するプロセスであり、
式（Ｉ－Ａ）の化合物
Figure 2023509886000109
を、
Ｒ４－Ｃ（Ｏ）ＯＨと反応させ、
式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、プロセスである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物をＲ４－Ｃ（Ｏ）ＯＨと反応させることは、（例えば、中間体（例えば、Ｒ４－Ｃ（Ｏ）Ｎ３）を形成するように）Ｒ４－Ｃ（Ｏ）ＯＨをジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで、（例えば、第２の中間体（例えば、Ｒ４－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を形成するように）式（Ｉ－Ａ）の化合物の存在下で加熱し、式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物である：
Figure 2023509886000110
。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物が式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物であるとき、プロセスは、式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を
Figure 2023509886000111
式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉｉ）の化合物と反応させ、
Figure 2023509886000112
式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物を形成することをさらに含む。
特定の実施形態では、式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉｉ）の化合物と反応させることは、有機酸または無機酸などの酸の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸または酢酸である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ－Ｍ）の化合物である：
Figure 2023509886000113
。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物が式（Ｉ－Ａ－Ｍ）の化合物であるとき、プロセスは、式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を反応させ、
Figure 2023509886000114
式（Ｉ－Ａ－Ｍ）の化合物を形成することを含む。
これらの実施形態のうちのいくつかでは、式（Ｉ－Ａ－Ｍ－ｉ）の化合物は、鉄塩、シラン、過酸化物、および酸と反応させられ、式（Ｉ－Ａ－Ｍ）の化合物を形成する。いくつかの実施形態では、鉄塩は、第二鉄（Ｚ）－４－オキソペント－２－エン－２－オレートである。いくつかの実施形態では、シランは、フェニルシランである。いくつかの実施形態では、過酸化物は、２－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－メチル－プロパンである。いくつかの実施形態では、酸は、２，２，２－トリフルオロ酢酸である。
治療方法
いくつかの実施形態は、自己免疫障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害）の治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。
いくつかの実施形態は、炎症性障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害）の治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）である。
いくつかの実施形態は、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）の治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。例えば、本明細書で提供されるものは、ＭＡＬＴ１関連がんの治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、ａ）対象からのサンプルにおいてＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、方法である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、血液がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、肺がん（例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、乳頭状甲状腺がん、髄質甲状腺がん（例えば、散発性髄質甲状腺がんまたは遺伝性髄質甲状腺がん）、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、または難治性分化型甲状腺がん）、甲状腺腺腫、内分泌腺新生物、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腺腫２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺腫瘍、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん）、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または頸部がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期のがん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、がん様腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、頸部がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚芽細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸がん、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、毛状細胞腫瘍、毛状細胞白血病、頭頸部がん、胸部新生物、頭頸部新生物、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮がん、正中線管がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺新生物、肺がん、肺新生物、呼吸管新生物、気管支原性がん、気管支新生物、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞新生物、胸膜肺芽細胞腫、妊娠関連乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸新生物、腎細胞がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、スピッツ腫瘍、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂の移行細胞がん、原発不明がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍の群から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、白血病またはリンパ腫などの血液がんである。いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がんである血液がん）は、例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統性骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液がんの付加的な例には、真性多血症（ＰＶ）、必須血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がんである血液がん）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＭＡＬＴ１関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、肺がん（例えば、肺腺がん、小細胞肺がん）、膵臓がん、膵管がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれる。例えば、Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１１，７１，２１８３－２１９２を参照されたい。また、Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６，１４，９３－１０２、およびＰｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１０，１１５，２２１４－２２１９も参照されたい。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、ＭＡＬＴ１関連がんを治療するために有用である。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療するために有用である。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、ＭＡＬＴ１関連炎症性疾患を治療するために有用である。
したがって、また、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で定義されるようなその医薬組成物を投与することを含む、ＭＡＬＴ１関連がん、例えば、本明細書に開示される例示的なＭＡＬＴ１関連がんのいずれかを有すると診断または識別された対象を治療するための方法も本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１～２１１から選択される。
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、ＭＡＬＴ１遺伝子、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較して増加したプロテアーゼ活性を有し得、哺乳動物細胞における野生型ＭＡＬＴ１プロテアーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）は、（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）、異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達により生じ得、ＭＡＬＴ １ｍＲＮＡスプライス変異体もまた、ＭＡＬＴ１の調節不全をもたらし得る。
いくつかの様態では、本明細書に提供されるものは、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法である。また、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＣＢＭ複合経路関連がんの治療を必要とする対象においてＣＢＭ複合経路関連がん（本明細書に開示されるもののいずれかなど）を治療するための方法も本明細書に提供される。また、（ａ）がんをＣＢＭ複合経路関連がんであると識別することと、（ｂ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も提供される。
対象におけるがんをＣＢＭ複合経路関連がんとして識別することは、任意の適切な方法によって実施されることができる。いくつかの実施形態では、対象におけるがんをＣＢＭ複合経路関連がんとして識別するステップは、対象からのサンプルにおいてＣＢＭ複合経路関連遺伝子、ＣＢＭ複合経路関連プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象からサンプル（例えば、生検サンプル）を取得することをさらに含む。アッセイは、任意の適切なアッセイであり得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、配列決定（例えば、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定）、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。
また、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＣＢＭ複合体経路を有すると識別された対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も本明細書で提供される。
また、ＭＡＬＴ１関連がんを有すると識別または診断された対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連がんを治療する方法も本明細書で提供される。また、（ａ）がんがＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられることを決定することと、（ｂ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も本明細書で提供される。
がんがＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不の関連付けられると決定することは、任意の適切な方法を使用して実施されることができる。いくつかの実施形態では、対象におけるがんがＭＡＬＴ１関連がんであると決定するステップは、対象からのサンプルにおいてＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象からサンプル（例えば、生検サンプル）を取得することをさらに含む。アッセイは、任意の適切なアッセイであり得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、配列決定（例えば、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定）、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。
本明細書に記載されるように、ＣＢＭ複合経路関連がんは、任意の適切なＣＢＭ複合経路関連がん（本明細書に記載されるもののいずれかなど）であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連がんは、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる疾患または障害、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられるがん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がんは、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがんは、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がん、プロテインキナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素は、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素は、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ＭＡＬＴ１、ＣＡＲＤ１１、およびＢＣＬ１０の例示的な調節不全の例については、例えば、表Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんは、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグナーゼ１関連がん、ロキン－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんは、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ＢＣＬ１０およびＡ２０の例示的な調節不全については、例えば、表Ｂ３およびＢ４を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられるがんは、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられるがんは、ＩＫＫγ関連がんである。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられるがんは、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、ＡＰ－１転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連がんは、ＭＡＬＴ１関連がんである。ＭＡＬＴ１関連がんは、本明細書に記載されるもののいずれかなどの任意の適切な調節不全を有し得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１関連がんは、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１関連がんは、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合を含む。
また、ＣＢＭ複合経路関連の疾患または障害、自己免疫障害、および炎症性障害を治療する方法も本明細書で提供される。したがって、本明細書で提供されるものは、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法である。また、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法も本明細書で提供される。場合によっては、本明細書で提供されるものは、（ａ）自己免疫障害が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、（ｂ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法である。また、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法も本明細書で提供される。加えて、本明細書で提供されるものは、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法である。場合によっては、本明細書で提供されるものは、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法である。また、（ａ）炎症性障害が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、（ｂ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法も本明細書で提供される。また、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法も本明細書で提供される。
加えて、本明細書で提供されるものは、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害の治療を必要とする対象においてＣＢＭ複合経路関連疾患または障害を治療するための方法である。また、（ａ）がんをＣＢＭ複合経路関連疾患または障害であると識別することと、（ｂ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法も本明細書で提供される。加えて、本明細書で提供されるものは、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害を有すると識別された対象に投与することを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法も本明細書で提供される。
ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、本明細書に記載されるもののいずれかなどの任意の適切なＣＢＭ複合経路関連疾患または障害であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連がんは、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる疾患または障害、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、ＭＡＬＴ１関連疾患または障害である。
場合によっては、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞の増殖を阻害することなどの細胞のプロセスを阻害するために有用であり得る。したがって、本明細書で提供されるものは、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法である。また、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＣＢＭ複合体経路活性を阻害するための方法も本明細書で提供される。また、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触は、インビボで生じる。いくつかの実施形態では、接触は、インビトロで生じる。哺乳動物細胞は、任意の適切な細胞であり得る。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物免疫細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、哺乳動物ＣＢＭ複合経路関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、哺乳動物ＭＡＬＴ１関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合、またはそれらの組み合わせである。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、薬剤の製造に有用であり得る。したがって、本明細書で提供されるものは、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、本明細書に記載されるものなどの任意の適切なＣＢＭ複合経路関連疾患または障害であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる疾患または障害、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、ＣＢＭ複合経路関連自己免疫障害である。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、ＣＢＭ複合経路関連炎症性障害である。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、ＣＢＭ複合経路関連がんである。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害は、ＭＡＬＴ１関連疾患または障害である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１関連疾患または障害は、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透度を示す。そのような化合物は、血液脳関門を横断し、脳および／または他のＣＮＳ構造内のＭＡＬＴ１プロテアーゼを阻害することが可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、有効量で血液脳関門を横断することが可能である。例えば、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連脳またはＣＮＳがんなどのＭＡＬＴ１関連がん）がある対象の治療は、対象への化合物の投与（例えば、経口投与）を含むことができる。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するために有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫（多形性膠芽腫としても公知である）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、および混合神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、神経鞘腫（神経鞘腫）、ならびに頭蓋咽頭腫などの１つ以上の神経膠腫（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３１（６），８０３－８２０（２０１６年６月）に列挙されている腫瘍を参照）の治療で使用されることができる。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のプロテアーゼ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物ではない化合物）で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のプロテアーゼ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物ではない化合物）で以前に治療されている。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象からのサンプルを使用して、対象が遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、またはタンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代配列決定、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識核酸プローブまたはその少なくとも１つの標識抗体もしくは抗原結合断片を用いて実施される。アッセイは、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための当技術分野で公知である他の検出方法を利用することができる。いくつかの実施形態では、サンプルは、対象からの生物学的サンプルまたは生検サンプル（例えば、パラフィン包埋生検サンプル）である。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＬＴ１関連がんを有することが疑われる対象、ＭＡＬＴ１関連がんの１つ以上の症状を有する対象、および／またはＭＡＬＴ１関連がんを発症するリスクが高い対象である。
いくつかの実施形態では、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＭＡＬＴ１タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検と様々に称される）を使用して識別されることができる。液体生検方法は、総腫瘍量および／または遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＭＡＬＴ１タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用されることができる。液体生検は、（例えば、単純な採血を介して）対象から比較的容易に取得された生物学的サンプルに実施されることができ、一般に、総腫瘍量および／または遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＭＡＬＴ１タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来の方法よりも低侵襲性である。いくつかの実施形態では、液体生検は、従来の方法よりも早い段階で、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生物学的サンプルは、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、無細胞ＤＮＡを検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出された無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。（例えば、限定ではないが、次世代配列決定（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ分析などの高感度検出技術を使用する）ｃｔＤＮＡの分析は、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を識別するために使用されることができる。
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出されることができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００以上、またはこれらの数の間の任意の数の遺伝子）は、液体生検を使用して検出されることができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、種々の市販の検査パネル（例えば、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の検査パネル）のいずれかを使用して検出されることができる。液体生検は、限定ではないが、点変異もしくは単一ヌクレオチド変異体（ＳＮＶ）、コピー数変異体（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再配列）、挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含む、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、生殖細胞変異を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、体細胞変異を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、一次遺伝子変異（例えば、疾患、例えば、がんの初期発生と関連付けられる一次変異または一次融合）を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して識別された遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全はまた、対象に（例えば、腫瘍に）存在するがん細胞に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれかは、液体生検を使用して検出されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して識別された遺伝子変異は、対象を特定の治療のための候補として識別するために使用されることができる。例えば、対象における遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療に応答するであろうことを示すことができる。
液体生検は、限定ではないが、疾患の進行および／または治療の有効性を含む、１つ以上の臨床的に関連するパラメータを決定するように、診断の過程、監視の過程、ならびに／もしくは治療の過程の間に複数回実施されることができる。例えば、第１の液体生検は、第１の時点で実施されることができ、第２の液体生検は、診断の過程、監視の過程、および／または治療の過程の間に第２の時点で実施されることができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であり得る（例えば、第２の時点は、対象を疾患と診断するために使用されることができる）。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、その後、対象は監視され、第２の時点は、対象を監視した後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に投与され、第２の時点は、治療が投与された後の時点であり得る。そのような場合において、第２の時点は、（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異が存在量を低減されるか、または検出できない場合）治療の有効性を評価するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効性は、異なる時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡおよび第２の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することによって決定されることができ、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１回の用量は、第１の時点と第２の時点との間で対象に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、第１の時点と第２の時点との間で、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１回の用量を対象に投与することをさらに含むことができる。例えば、第１の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の削減（例えば、１％～約９９％の削減、１％～約９５％の削減、１％～約９０％の削減、１％～約８５％の削減、１％～約８０％の削減、１％～約７５％の削減、１％の削減～約７０％の削減、１％の削減～約６５％の削減、１％の削減～約６０％の削減、１％の削減～約５５％の削減、１％の削減～約５０％の削減、１％の削減～約４５％削減、１％の削減～約４０％削減、１％の削減～約３５％の削減、１％の削減～約３０％の削減、１％の削減～約２５％の削減、１％の削減～約２０％の削減、１％の削減～約１５％の削減、１％の削減～約１０％の削減、１％～約５％の削減、約５％～約９９％の削減、約１０％～約９９％の削減、約１５％～約９９％の削減、約２０％～約９９％の削減、約２５％～約９９％の削減、約３０％～約９９％の削減、約３５％～約９９％の削減、約４０％～約９９％の削減、約４５％～約９９％の削減、約５０％～約９９％の削減、約５５％～約９９％の削減、約６０％～約９９％の削減、約６５％～約９９％の削減、約７０％～約９９％の削減、約７５％～約９５％の削減、約８０％～約９９％の削減、約９０％～約９９％の削減、約９５％～約９９％の削減、約５％～約１０％の削減、約５％～約２５％の削減、約１０％～約３０％の削減、約２０％～約４０％の削減、約２５％～約５０％の削減、約３５％～約５５％の削減、約４０％～約６０％の削減、約５０％～約７５％の削減、約６０％～約８０％の削減、または約６５％～約８５％の削減）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が対象において有効であったことを示す。いくつかの実施形態では、ＡＦは、レベルが機器の検出限界を下回るように削減される。代替として、第１の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が対象において有効ではなかったことを示す。これらの方法のいくつかの実施形態は、付加的な用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が有効であると決定された対象に投与することをさらに含むことができる。これらの方法のいくつかの実施形態は、異なる治療（例えば、単剤療法としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含まない治療）を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が有効ではないと決定された対象に投与することをさらに含むことができる。
これらの方法のいくつかの例では、第１の時点と第２の時点との間の時間差は、約１日～約１年、約１日～約１１ヶ月、約１日～約１０ヶ月、約１日～約９ヶ月、約１日～約８ヶ月、約１日～約７ヶ月、約１日～約６ヶ月、約１日～約５ヶ月、約１日～約４ヶ月、約１日～約３ヶ月、約１日～約１０週間、約１日～約２ヶ月、約１日～約６週間、約１日～約１ヶ月、約１日～約２５日、約１日～約２０日、約１日～約１５日、約１日～約１０日、約１日～約５日、約２日～約１年、約５日～約１年、約１０日～約１年、約１５日～約１年、約２０日～約１年、約２５日～約１年、約１ヶ月～約１年、約６週間～約１年、約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約４ヶ月～約１年、約５ヶ月～約１年、約６ヶ月～約１年、約７ヶ月～約１年、約８ヶ月～約１年、約９ヶ月～約１年、約１０ヶ月～約１年、約１１ヶ月～約１年、約１日～約７日、約１日～約１４日、約５日～約１０日、約５日～約２０日、約１０日～約２０日、約１５日～約１ヶ月、約１５日～約２ヶ月、約１週間～約１ヶ月、約２週間～約１ヶ月、約１ヶ月～約３ヶ月、約３ヶ月～約６ヶ月、約４ヶ月～約６ヶ月、約５ヶ月～約８ヶ月、または約７ヶ月～約９ヶ月であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、調節不全遺伝子（例えば、本明細書に記載の調節不全遺伝子の例のいずれか）（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）を有するがんを有すると前もって識別されることができる。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載のがんの種類のいずれかを有すると以前に識別された可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有し得る。
上記の実施形態のうちのいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＭＡＬＴ１関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡは、ＭＡＬＴ１関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくともある部分は、ＭＡＬＴ１関連ｃｔＤＮＡであると決定され、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定および／または定量化された量は、ＭＡＬＴ１融合ならびに／もしくはＭＡＬＴ１の過剰発現を有すると決定される。
腫瘍内科の分野では、異なる形態の治療の組み合わせを使用し、がんがある各対象を治療することが通常の実践である。腫瘍内科では、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素は、例えば、手術、放射線療法、および他のプロテアーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体などの化学療法剤であり得る。
例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術であり得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、したがって、がん治療の補助剤としても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の付加的な療法または治療薬、例えば、同じまたは異なる作用機構によって機能する化学療法剤と組み合わせて使用されることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、付加的な治療薬または付加的な療法の投与の前に使用されることができる。例えば、必要とする対象は、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を一定期間投与され、次いで、腫瘍の少なくとも部分的切除を受けることができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた治療は、腫瘍の少なくとも部分的切除の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を縮小する。いくつかの実施形態では、必要とする対象は、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、一定期間、１回以上の放射線療法の下で投与されることができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた治療は、１回以上の放射線療法の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を縮小する。
いくつかの実施形態では、対象は、第１のＭＡＬＴ１阻害剤、キナーゼ阻害剤、免疫療法、細胞もしくは遺伝子療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）などの標準的療法（例えば、化学療法剤の投与）に対して不応性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、以前の療法（例えば、第１のＭＡＬＴ１阻害剤または別のプロテアーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、細胞もしくは遺伝子療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して不応性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、標準的療法がないがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＬＴ１－プロテアーゼ阻害剤ナイーブである。例えば、対象は、選択的ＭＡＬＴ１－プロテアーゼ阻害剤を用いた治療にナイーブである。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＬＴ１－プロテアーゼ阻害剤ナイーブではない。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の付加的な療法または治療薬（例えば、化学療法剤または免疫調節剤）から選択される有効量の少なくとも１つの付加的な治療薬と組み合わせて投与される。付加的な療法または治療薬は、本明細書に記載されるもののいずれかなどの任意の適切な付加的な療法または治療薬であり得る。
付加的な治療薬の非限定的な例には、他のＭＡＬＴ１標的治療薬（すなわち、第１または第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＪＮＪ－６７８５６６３３またはＣＴＸ－１７７）、他のプロテアーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えばＢＴＫまたはＥＧＦＲ阻害剤などの、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬）、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の変調因子（例えば、ベネトクラクスまたはオバタクラクス）、細胞毒性化学療法、血管新生標的療法、免疫標的剤（抗体および細胞ベースの免疫療法、ならびに抗体薬物複合体を含む）、および放射線療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および付加的な治療薬は、別個の投与量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および付加的な治療薬は、任意の順序で連続して別個の投与量として投与される。
いくつかの実施形態では、他方のＭＡＬＴ１標的治療薬は、ＭＡＬＴ１阻害活性を示す別のプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他方のＭＡＬＴ１標的化治療阻害剤は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼに対して選択的である。例示的なＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、本明細書に記載されるようなアッセイで測定された場合の約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＭＡＬＴ１プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるようなアッセイで測定された場合の約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＭＡＬＴ１プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。
プロテアーゼ標的治療薬（例えば、第１のＭＡＬＴ１阻害剤または第２のＭＡＬＴ１阻害剤）の非限定的な例には、ＪＮＪ－６７８５６６３３およびＣＴＸ－１７７が含まれる。
マルチキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、アレクチニブ（９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル）、アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－４－（［１］ベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ－［４－（１－シアノシクロペンチル）フェニル－２－（４－ピコリル）アミノ－３－ニコチンアミドメタンスルホン酸塩）、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ ＸＬ－１８４）（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＧＦＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）（（３Ｚ）－４－アミノ－５－フルオロ－３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－イリデン］キノリン－２－オン）、ファミチニブ（５－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－２－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－３－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ－（２－メチル－２－プロパニル）－３－｛［５－メチル－２－（｛４－［２－（１－ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）－４－ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）、フォレチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ－２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）－４－キノリル］オキシ］フェニル］－Ｎ１－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オン、６－［［５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル］アミノ］－２，２－ジメチル－４－［（ホスホノオキシ）メチル］－、ナトリウム塩（１：２））、イロラセルチブ（ＡＢＴ－３４８）（１－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）フェニル）－３－（３－フルオロフェニル）尿素）、レンバチニブ（Ｅ７０８０、Ｌｅｎｖｉｍａ）（４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド）、モテサニブ（ＡＭＧ ７０６）（Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド）、ニンテダニブ（３－Ｚ－［１－（４－（Ｎ－（（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－メチルカルボニル）－Ｎ－メチル－アミノ）－アニリノ）－１－フェニル－メチレン］－６－メチオキシカルボニル－２－インドリノン）、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３－（２－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－４－メチル－Ｎ－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）、ＰＰ２４２（トルキニブ）（２－［４－アミノ－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オール）、キザルチニブ（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－（７－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－イル）フェニル）尿素）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６、ｓｔｉｖａｒｇａ）（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド水和物）、ＲＸＤＸ－１０５（ＣＥＰ－３２４９６、アゲラフェニブ）（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）尿素）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）－３－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２－ピリジニル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１，１－シクロプロパンジカルボキサミド）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６）（４－［４－［［［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２－ピリジンカルボキサミド）、バンデタニブ（Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キナゾリン－４－アミン）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ－（４－クロロフェニル）－４－（ピリジン－４－イルメチル）フタラジン－１－アミン）、ＡＤ－５７（Ｎ－［４－［４－アミノ－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］フェニル］－Ｎ’－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素）、ＡＤ－８０（１－［４－（４－アミノ－１－プロパン－２－イルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル］－３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）、ＡＤ－８１（１－（４－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）、ＡＬＷ－ＩＩ－４１－２７（Ｎ－（５－（（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－メチルフェニル）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチンアミド）、ＢＰＲ１Ｋ８７１（１－（３－クロロフェニル）－３－（５－（２－（（７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）チアゾール－２－イル）尿素）、ＣＬＭ３（１－フェネチル－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＥＢＩ－９０７（Ｎ－（２－クロロ－３－（１－シクロプロピル－８－メトキシ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］イソキノリン－７－イル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド）、ＮＶＰ－ＡＳＴ－４８７（Ｎ－［４－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ’－［４－［［６－（メチルアミノ）－４－ピリミジニル］オキシ］フェニル］－尿素）、ＮＶＰ－ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン－１－カルボキサミド）、ＰＤ１７３９５５（６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－メチル－２－（３－メチルスルファニラニリノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン）、ＰＰ２（４－アミノ－５－（４－クロロフェニル）－７－（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン）、ＰＺ－１（Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－２－（４－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド）、ＲＰＩ－１（１，３－ジヒドロ－５，６－ジメトキシ－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチレン］－Ｈ－インドール－２－オン、（３Ｅ）－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチリデン］－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－オン）、ＳＧＩ－７０７９（３－［２－［［３－フルオロ－４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－ベンゼンアセトニトリル）、ＳＰＰ８６（１－イソプロピル－３－（フェニルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＳＵ４９８４（４－［４－［（Ｅ）－（２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルバルデヒド）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ－（２－ジエチルアミノエチル）－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）、ＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）、ウィザフェリンＡ（（４β，５β，６β，２２Ｒ）－４，２７－ジヒドロキシ－５，６：２２，２６－ジエポキシエルゴスタ－２，２４－ジエン－１，２６－ジオン）、ＸＬ－９９９（（Ｚ）－５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－３－（（３－フルオロフェニル）（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチレン）インドリン－２－１）、ＢＰＲ１Ｊ３７３（５－フェニルチアゾール－２－イルアミン－ピリミニド誘導体）、ＣＧ－８０６（ＣＧ’８０６）、ＤＣＣ－２１５７、ＧＴＸ－１８６、ＨＧ－６－６３－０１（（Ｅ）－３－（２－（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ビニル）－Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチルベンズアミド）、ＳＷ－０１（シクロベンザプリン塩酸塩）、ＸＭＤ１５－４４（Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（ピリジン－３－イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成される））、ＩＴＲＩ－３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）、ＢＬＵ－６６７（（１Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ－５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、ＮＭＳ－Ｅ６６８、ＴＡＳ０２８６／ＨＭ０５、ＴＰＸ００４６、およびＮ－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（４－（４－エトキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）アセトアミドが含まれる。
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療薬の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、１－（（３Ｓ、４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）尿素、ＡＧ ８７９、ＡＲ－７７２、ＡＲ－７８６、ＡＲ－２５６、ＡＲ－６１８、ＡＺ－２３、ＡＺ６２３、ＤＳ－６０５１、Ｇｏ ６９７６、ＧＮＦ－５８３７、ＧＴｘ－１８６、ＧＷ ４４１７５６、ＬＯＸＯ－１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ－９０２Ａ、ＴＰＸ－０００５、ＴＳＲ－０１１、ＧＮＦ－４２５６、Ｎ－［３－［［２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン）－１Ｈ－インドール－６－イル］アミノ］－４－メチルフェニル］－Ｎ’－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素、ＡＺ６２３、ＡＺ６４、（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、ＡＺＤ７４５１、ＣＥＰ－７５１、ＣＴ３２７、スニチニブ、ＧＮＦ－８６２５、および（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－ｙｌ）－［２，４’－ｂイピリジン］－２’－イル）ピペリジン－４－オールが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ＢＲＡＦ阻害剤である。ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２とも呼ばれる）、ソラフェニブトシル酸塩、ＰＬＸ－４７２０、ＧＤＣ－０８７９、ＢＭＳ－９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、およびＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。ＢＲＡＦ阻害剤の付加的な例は、当技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、上皮成長因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤には、オシメルチニブ（メレレクチニブ、タグリッソ）、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、セツキシマブ（エルビタックス）、ネシツムマブ（ポルトラザ）、ネラチニブ（ネルリンクス）、ラパチニブ（タイケルブ）、パニツムマブ（ベクティビックス）、およびバンデタニブ（カプレルサ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、およびバリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ－０８８、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＰＦ ４７７７３６（（Ｒ）－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、ならびにＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）などの他のキナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ＢＴＫ阻害剤である。ＢＴＫ阻害剤の非限定的な例には、イブルチニブ、アカラブルチニブ、およびザヌブルチニブが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、Ｂｃｌ－２阻害剤である。Ｂｃｌ－２阻害剤の非限定的な例には、ベネトクラクス、ナビトクラックス、オブリメルセン、オバトクラックス、およびＡＴ－１０１が含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例には、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ブパルリシブ、ウンブラリシブ、およびコパンリシブが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例には、エベロリムス、テムシロリムス、およびリダフォロリムスが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＤＡＣ阻害剤の非限定的な例には、ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、キダミド、パノビノスタット、ＣＸＤ１０１、およびアベキシノスタットが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、チェックポイント阻害剤である。チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９５６５５９、ＢＭＳ－９３５５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－２２４、およびペムブロリズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、細胞毒性化学療法剤である。細胞毒性化学療法剤の非限定的な例には、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、ベンダムスチン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、血管新生標的治療薬である。血管新生標的療法の非限定的な例には、レナリドマイド、エンザスタウリン、アフリベルセプト、およびベバシズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な療法または治療薬は、ヒスチジルｔＲＮＡシンテターゼ（ＨＲＳ）ポリペプチドまたはＨＲＳポリペプチドをコードする発現可能なヌクレオチドを含むことができる。
「免疫療法」という用語は、免疫系を変調する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞を動員の活性を動員および／または増強することができる。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプリューセル－Ｔ（ＡＰＣ８０１５、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）、Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１－１０８）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａ）である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、アキシカブタゲンシロルーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、ブレクスカブタジェンオートルーセル（Ｔｅｃａｒｔｕｓ）である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、レルマカブタジェンオートルーセルである。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、ＡＬＬＯ－５０１である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、共役抗体、または二重特異性抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヒトヒアルロニダーゼを伴うリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（商標））、エドレコロマブ（パノレックス）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリツマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、サームツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リツキシマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、レンジルマブス、アベルマブ、スパルタリズマブ、ペンブロリツマブ、ウトミルマブ、ウブリツキシマブ、ブリナツムマブ、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、アマツキシマブ、モスネツズマブ（ＢＴＣＴ４４６５Ａ）、ＣＤ２０－ＴＣＢ、ＲＯ７０８２８５９、ＸｍＡｂ１３６７６、グロフィタマブ、ＣＤ２０－ＴＤＢ、オドロネクスタマブ（ＲＥＧＮ１９７９）、ＩＧＭ－２３２３、ＢＴＣＴ４４６５Ａ、ＡＭＧ－５６２、またはＴＴＩ－６２１である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体薬物複合体である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アドトラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、アネツマブラブタンシン、ポラツズマブベドチン、ロンカスツキシマブテシリン（ＡＤＣＴ－４０２）、カミダンルマブテシリン（ＡＤＣＴ－３０１）、またはナラツキシマブエムタンシン（Ｄｅｂｉｏ １５６２）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（リダプト）を含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法、またはエリスロポエチンアルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３１４６－５２、およびＫｕｂｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照）。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメットゲラン菌（ＢＣＧ）療法である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジェンラヘルパレプベク（Ｔ－ＶＥＣ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）、またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）、またはＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、シプリューセル－Ｔ（ＡＰＣ８０２４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ－Ｌ（ＨＳ－１１０）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムット－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性の個人用新抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７－２２１、Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２－２２６を参照）。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビンＡ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照）。
いくつかの実施形態では、免疫標的剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプリューセル－Ｔから選択される。
いくつかの実施形態では、付加的な療法は、放射線療法である。放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨウ化物療法、外部ビーム放射線、およびラジウム２２３療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ＧＳＫ－３３６８７１５、ＰＦ－０６８２１４９７、セララセルチブ、ＡＺＤ６７３８、ＢＩ－８９４９９９、ＭＡＫ－６８３、ＡＺＤ－６７３８、タミナデナント、ＴＡＫ－９８１、ＭＩＫ－６６５、またはダンバティルセンである。
付加的なキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第２０１５／００１８３３６号、国際公開第２００７／００２３２５号、ＷＯ２００７／００２４３３、ＷＯ２００８／０８０００１、ＷＯ２００８／０７９９０６、ＷＯ２００８／０７９９０３、ＷＯ２００８／０７９９０９、ＷＯ２００８／０８００１５、ＷＯ２００９／００７７４８、ＷＯ２００９／０１２２８３、ＷＯ２００９／１４３０１８、ＷＯ２００９／１４３０２４、ＷＯ２００９／０１４６３７、２００９／１５２０８３、ＷＯ２０１０／１１１５２７、ＷＯ２０１２／１０９０７５、ＷＯ２０１４／１９４１２７、ＷＯ２０１５／１１２８０６、ＷＯ２００７／１１０３４４、ＷＯ２００９／０７１４８０、ＷＯ２００９／１１８４１１、ＷＯ２０１０／０３１８１６、ＷＯ２０１０／１４５９９８、ＷＯ２０１１／０９２１２０、ＷＯ２０１２／１０１０３２、ＷＯ２０１２／１３９９３０、ＷＯ２０１２／１４３２４８、ＷＯ２０１２／１５２７６３、ＷＯ２０１３／０１４０３９、ＷＯ２０１３／１０２０５９、ＷＯ２０１３／０５０４４８、ＷＯ２０１３／０５０４４６、ＷＯ２０１４／０１９９０８、ＷＯ２０１４／０７２２２０、ＷＯ２０１４／１８４０６９、ＷＯ２０１６／０７５２２４、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、ＷＯ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ２０１４／０１１９００に記載されているものが含まれ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、対象は、リンパ腫に対する１つ以上の標準治療療法を以前に投与された。いくつかの実施形態では、以前に投与された標準治療療法は、ポラツズマブベドチン、セリネクサー、アキシカブタゲンシロルーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、リツキシマブおよびポラツズマブベドチンと組み合わせたベンダムスチン、レナリドミドと組み合わせたタファシタマブ、またはヒトヒアルロニダーゼを伴うリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ）である。
いくつかの実施形態では、対象は、リンパ腫に対する標準治療療法を同時に受けている。いくつかの実施形態では、標準治療療法は、ポラツズマブベドチン、セリネクサー、アキシカブタゲンシロルーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、リツキシマブおよびポラツズマブベドチンと組み合わせたベンダムスチン、レナリドミドと組み合わせたタファシタマブ、またはヒトヒアルロニダーゼを伴うリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ）である。
腫瘍形成の遺伝的基礎は、異なるがんの種類の間で変動し得るが、転移のために要求される細胞および分子機構は、すべての固形腫瘍の種類について類似するように思われる。転移カスケードの間に、がん細胞は、成長阻害応答を失い、接着性の変化を受け、細胞外基質成分を分解し得る酵素を産生する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を通した循環の中への浸潤、それらがコロニーを形成し得る好ましい遠隔部位での腫瘍細胞の移動および溢出につながる。
したがって、また、がんの転移を阻害し、予防し、予防を支援し、または症状を減少させることを必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその医薬組成物を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。そのような方法は、本明細書に記載のがんのうちの１つ以上の治療で使用されることができる。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第ＷＯ２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。例えば、Ｈｅｚａｍ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１８ Ｊａｎ ２６；２９：９３－９８、Ｇａｏ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ ２０１５ Ｊａｎ；４４：１３４－１４３、Ｄｉｎｇ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１４ Ｊｕｎ ６；２８９：１６０５７－７１、およびＡｍｉｔ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１７ Ｊｕｎ ８；３６：３２３２－３２３９を参照されたい。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＡＬＴ１関連がんである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるように、付加的な療法または別の治療薬と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤である。
「転移」という用語は、当技術分野で公知の用語であり、対象の原発腫瘍から遠隔の部位における付加的な腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、付加的な腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。
また、対象を、ＭＡＬＴ１関連がんを有すると選択、識別、または診断することと、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連がんを有すると選択、識別、または診断された対象に投与することとを含む、ＭＡＬＴ１関連がんを有する対象において転移または付加的な転移を発症するリスクを減少させる方法も提供される。また、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連がんを有する対象に投与することを含む、ＭＡＬＴ１関連がんを有する対象において転移または付加的な転移を発症するリスクを減少させる方法も提供される。ＭＡＬＴ１関連がんを有する対象において転移または付加的な転移を発症するリスクの減少は、治療前の対象における転移または付加的な転移を発症するリスクと比較されるか、または治療を受けていない、もしくは異なる治療を受けた、類似または同じＭＡＬＴ１関連がんを有する対象もしくは対象の集団と比較されることができる。
「転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍を有する対象が、一定期間にわたって対象の原発腫瘍から遠隔の部位に付加的な腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発症するリスクを意味し、付加的な腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。がんを有する対象において転移を発症するリスクを低減するための方法が、本明細書に記載されている。
「付加的な転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍および原発腫瘍から遠隔の部位における１つ以上の付加的な腫瘍を有する対象（１つ以上の付加的な腫瘍が、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む場合）が、原発腫瘍から遠隔で１つ以上のさらなる腫瘍を発症するリスクを意味し、さらなる腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。付加的な転移を発症するリスクを低減するための方法が、本明細書に記載されている。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、関節リウマチ、多発性硬化症、およびＳＬＥなどの自己免疫障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害）を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、慢性移植片対宿主病などの炎症性障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害）を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
また、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触は、インビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボであり、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物免疫細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載されるような任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＭＡＬＴ１関連の哺乳動物がん細胞である。
また、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、哺乳動物哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触は、インビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボであり、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物免疫細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載されるような任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＭＡＬＴ１関連の哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、胃腸の哺乳動物細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において指示される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＭＡＬＴ１プロテアーゼを本明細書で提供される化合物と「接触させる」ことは、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を有するヒトなどの対象への本明細書で提供される化合物の投与、ならびに、例えば、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を含有する哺乳動物細胞または精製製剤を含有するサンプルの中に本明細書で提供される化合物を導入することを含む。
また、哺乳動物細胞を、本明細書で定義されるような有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその医薬組成物と接触させることを含む、インビトロまたはインビボで哺乳動物細胞の増殖を阻害する方法も本明細書で提供される。
本明細書で定義されるような「ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤」は、ＭＡＬＴ１阻害活性を示す任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼに対して選択的である。例示的なＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、本明細書に記載されるようなアッセイで測定された場合の約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＭＡＬＴ１プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるようなアッセイで測定された場合の約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＭＡＬＴ１プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。
本明細書で使用される場合、「第１のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤」または「第１のＭＡＬＴ１阻害剤」は、本明細書で定義されるようなＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含まない。本明細書で使用される場合、「第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤」または「第２のＭＡＬＴ１阻害剤」は、本明細書で定義されるようなＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含まない。第１および第２のＭＡＬＴ１阻害剤の両方が本明細書で提供される方法に存在するとき、第１および第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、異なる。
例示的な第１および第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、例えば、ＪＮＪ－６７８５６６３３またはＣＴＸ－１７７であり得る。
「有効量」という句は、そのような治療を必要とする対象に投与されたときに、（ｉ）ＭＡＬＴ１関連疾患もしくは障害（ＭＡＬＴ１関連がんなど）を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるために十分である。式（Ｉ）の化合物の量、またはそのような量に対応するであろうその薬学的に許容される塩は、特定の化合物、病状およびその重症度、治療を必要とする対象の身元（例えば、体重）などの要因に応じて変動するであろうが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定されることができる。
医薬品として採用されたとき、その薬学的に許容される塩を含む、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で投与されることができる。これらの組成物は、製薬分野で周知の方法で調製されることができ、局所または全身治療が所望されるかどうか、および治療される領域に応じて、種々の経路によって投与されることができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼、および鼻腔内、膣、ならびに直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による、気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。経口投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与用に処方された投与量を含むことができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内の筋肉内または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、および粉末が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤、および同等物が、必要または望ましくあり得る。
また、有効成分として、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物も本明細書で提供される。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して調製された医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与のために好適である。本明細書で提供される組成物を作製する際に、有効成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たすとき、それは、有効成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、例えば、最大１０重量％の活性化合物、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装粉末を含有する、錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、（固体として、または液体媒体内の）エアロゾル、軟膏の形態であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルとして処方される。
本明細書でさらに提供されるものは、薬学的に許容される担体とともに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技法に従って、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を医薬担体と密接に混合することによって調製されることができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて、多種多様な形態をとることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口組成物である。
好適な薬学的に許容される担体が、当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のうちのいくつかの説明は、米国製薬協会および英国薬剤師会によって発行された医薬品賦形剤のハンドブックで見出されることができる。
医薬組成物を処方する方法は、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌによって編集された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３、Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌによって編集された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２、およびＬｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌによって編集され、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２などの多数の刊行物に記載されている。
経口剤形で組成物を調製する際に、通常の医薬媒体のいずれかが使用されることができる。したがって、懸濁液、エリキシル、および溶液などの液体経口製剤については、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤、および同等物が含まれ、粉末、カプセル、および錠剤などの固形経口製剤については、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、および同等物が含まれる。好適な結合剤には、限定ではないが、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカンス、またはオレイン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および同等物が含まれる。崩壊剤には、限定ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、および同等物が含まれる。固形経口製剤はまた、主要な吸収部位を変調させるように、糖などの物質でコーティングされるか、または腸溶コーティングされることもできる。非経口投与については、担体は、通常、滅菌水で構成され、他の成分が、溶解性または保存性を増加させるために添加されることができる。注射懸濁液または溶液もまた、適切な添加剤とともに水性担体を利用して調製されることができる。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、小さじ一杯、および同等物当たり、本明細書に記載されるような有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含有するであろう。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、単位剤形で処方されることができ、各投与量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の対象のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬品賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活物質（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの有効成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ～約５０ｍｇの有効成分を含有する、化合物または組成物を具現化することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分を含有する、化合物または組成物を具現化することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇの活性成分を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇの有効成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの有効成分を含有する、化合物または組成物を具現化することを理解するであろう。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１日投与量は、１日当たり成人当たり１．０～１０，０００ｍｇ、またはそれ以上、もしくはその中の任意の範囲の広い範囲にわたって変動されることができる。経口投与については、組成物は、好ましくは、治療される対象への投与量の症候性調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０、および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬剤は、通常、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベル、またはその中の任意の範囲で供給される。好ましくは、範囲は、１日当たり約０．５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０～約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。一例では、範囲は、１日当たり約０．１～約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。別の例では、範囲は、１日当たり約０．１～約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。さらに別の例では、範囲は、１日当たり約０．５～約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、１日当たり１～４回の投薬計画で、または１日１回の用量で投与されることができる。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投与される。投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定されることができる。したがって、実際に投与される化合物の量は、通常、医師によって決定され、投与方法、投与される実際の化合物、製剤の強度、治療される状態、および病状の進行を含む、関連する状況に従って変動するであろうことを理解されたい。加えて、対象の応答、年齢、体重、食事、投与時間、および対象の症状の重症度を含む、治療されている特定の対象と関連付けられる要因が、投与量を調整する必要性をもたらすであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与されることができる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇである。
当業者は、好適で公知であり、一般に受け入れられている細胞および／または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
当業者はさらに、健康な対象および／または所与の障害に苦しむ対象におけるヒト初の用量設定および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床および医療分野で周知の方法に従って完了され得ることを認識するであろう。
本明細書で提供されるものは、有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含有する、１つ以上の容器を含む、例えば、がんなどのＭＡＬＴ１関連疾患または障害の治療に有用な医薬キットである。そのようなキットは、所望される場合、例えば、当業者に容易に明白となるように、１つ以上の薬学的に許容される担体を伴う容器、付加的な容器などの様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物またはラベルのいずれかとしての説明書もまた、キットに含まれることができる。
材料および方法
その塩を含む、本明細書で提供される化合物は、公知の有機合成技法を使用して調製されることができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができる。
本明細書で提供される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行されることができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度に及び得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で実行されることができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒は、当業者によって選択されることができる。
本明細書で提供される化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１ｓｔ Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００１、およびＰｅｔｕｒｓｓｉｏｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，７４（１１），１２９７（１９９７）で見出されることができる。
湿気または空気に敏感な反応は、無水溶媒および試薬を使用して、窒素またはアルゴン下で実施された。反応の進行は、通常、Ｓａｎｐｏｎｔで事前コーティングされたＴＬＣプレート、シリカゲルＧＦ－２５４、層厚０．２５ｍｍを用いて実施される分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、または液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）のいずれかによって決定された。
典型的には、使用された分析ＬＣ－ＭＳシステムは、２０ＡＤＸＲポンプ、ＳＩＬ－２０ＡＣＸＲオートサンプラー、ＣＴＯ－２０ＡＣカラムオーブン、Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器、およびＬＣＭＳ ２０２０ ＭＳ検出器を用いた、陽イオン検出モードのエレクトロスプレーイオン化を伴うＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で構成された。カラムは、通常、ＨＡＬＯ ａ Ｃ１８ ３０＊５．０ｍｍ、２．７μｍであった。移動相Ａは、０．０５％ＴＦＡを含有する水であり、移動相Ｂは、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリルである。勾配は、２．０分で５％移動相Ｂ～１００％であり、０．７分保持し、次いで、０．０５分にわたって５％移動相Ｂに戻り、０．２５分間維持される。カラムオーブン（ＣＴＯ－２０ＡＣ）は、４０．０℃の温度で動作された。流速は、１．５ｍＬ／分であり、注入量は、１μｌであった。ＰＤＡ（ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ）の検出は、１９０～４００ｎｍの範囲内であった。イオン化可能源としてエレクトロスプレーイオン化を伴って構成されたＭＳ検出器は、取得モード：スキャン、噴霧ガス流速：１．５Ｌ／分、乾燥ガス流速：１５Ｌ／分、検出器電圧：調整電圧±０．２ｋｖ、ＤＬ温度：２５０℃、加熱ブロック温度：２５０℃、スキャン範囲：９０．００～９００．００ｍ／ｚであった。ＥＬＳＤ（Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００）検出器パラメーターは、ドリフトチューブ温度：６０±５℃、Ｎ２流速：１．８±０．２Ｌ／分であった。移動相勾配は、個々の化合物のために最適化された。
ＧＣ－ＭＳシステムは、通常、ＦＩＤおよびＭＳ ＤｅｔｅｃｔｏｒとともにＳｈｉｍａｄｚｕ ＧＣＭＳ－ＱＰ２０１０ ＵｌｔｒａおよびＭＳ検出器を使用して実行された。取得モードのＭＳ検出器は、開始時間：２．００分、終了時間：９．００分、ＡＣＱモード：スキャン、事象時間：０．３０秒、スキャン速度：２０００、開始ｍ／ｚ：５０．００、終了ｍ／ｚ：５５０．００、イオン源温度：２００．００℃、界面温度：２５０．００℃、溶媒カット時間：２．００分であった。
分取ＨＰＬＣ精製は、通常、２４８９ ＵＶ検出器を伴うＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏ精製システム（２５４５－２７６７）を用いて実施された。カラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍであった。移動相は、０．１％ＦＡを含有する水中のアセトニトリル（５～９５％）の混合物で構成された。流速は、２５ｍＬ／分に維持され、注入量は、１２００μＬであり、ＵＶ検出器は、２５４ｎｍおよび２２０ｎｍの２つのチャネルを使用した。移動相勾配は、個々の化合物のために最適化された。
キラル分析クロマトグラフィーは、異なるカラムサイズ（５０×４．６ｍｍ、１００×４．６ｍｍ、１５０×４．６ｍｍ、２５０×４．６ｍｍ、５０×３．０ｍｍ、１００×３．０ｍｍ）において、アイソクラティック溶媒システムとして、ヘキサン中のエタノール（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）またはヘキサン中のイソプロパノール（％ＩＰＡ／Ｈｅｘ）のいずれかの記載された割合を用いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、ＯＪ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨカラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）、（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１，（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム（Ｒｅｇｉｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＣＨＩＲＡＬセルロース－ＳＢ、ＳＣ、ＳＡカラム（ＹＭＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のうちの１つで実施された。
マイクロ波照射を使用して実施された反応は、通常、Ｂｉｏｔａｇｅによって製造されたＩｎｉｔｉａｔｏｒを使用して実行された。溶液の濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーター上で実行された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、通常、記載されたサイズの事前充塞されたカートリッジ内のシリカゲル（４０～６０μＭ、６０Å孔径）上でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．）を使用して実施された。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特に記載がない限り、ＤＭＳＯ－ｄ６溶液中の４００ＭＨｚ分光計において取得された。化学シフトは、百万分の１（ｐｐｍ）単位で報告された。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が、ＤＭＳＯ－ｄ６溶液中の内部参照として使用され、残留ＣＨ３ＯＨピークまたはＴＭＳが、ＣＤ３ＯＤ溶液中の内部参照として使用された。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で報告された。キラル分析クロマトグラフィーは、アイソクラティック溶媒システムとして、ヘキサン中のエタノール（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）またはヘプタン中のイソプロパノール（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）のいずれかの記載された割合を用いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）のうちの１つで実施された。キラル分取クロマトグラフィーは、キラル分析クロマトグラフィー上で識別された所望のアイソクラティック溶媒システムを用いて、異なるカラムサイズ（２５０×２０ｍｍ、２５０×３０ｍｍ、２５０×５０ｍｍ）において、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、ＯＪ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨカラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）、（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１，（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム（Ｒｅｇｉｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、キラルセルロース－ＳＢ、ＳＣ、ＳＡカラム（ＹＭＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のうちの１つで行われた。
本明細書で使用される略語は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（Ａｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（ＯＡｃ）、水溶液（ａｑ）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジエチルエーテル（エーテルまたはＥｔ２Ｏ）、石油エーテル（ＰＥ）、グラム（ｇ）、時間（ｈまたはｈｒ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、質量スペクトル（ｍｓまたはＭＳ）、マイクロリットル（μＬ）、ミリグラム（ｍｇ）、ミリリットル（ｍＬ）、ミリモル（ｍｍｏｌ）、分（ｍｉｎ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、滞留時間（Ｒｔ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（ブライン）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢｏｃまたはＢＯＣ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡまたはＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン（ｔｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、３－クロロペルオキシ安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）、メチル（Ｍｅ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、クロロオキシド－ジオキソ－クロム、ピリジン－１－イウム（ＰＣＣ）、Ｎ－ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を含む。
以下は、以下の実施例で使用される化合物、または市販されていない場合がある以下の実施例で使用される化合物に代用され得る化合物の調製のための代表的な手順である。
方法Ａ１
Figure 2023509886000115
ステップ１：３－クロロ－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2023509886000116
５００ｍＬフラスコの中に、２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（２２．８ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（９．０ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（２１．２ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ、１．３当量）が入れられた。得られた混合物は、４０℃で１５時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。混合物は、３００ｍＬのＥｔＯＡｃの中に注がれた。有機層は、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄され、乾燥させられ、灰白色の固体として３－クロロ－５－ニトロ－２－（１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（６．８ｇ、２６％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、２）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000117
１．０Ｌフラスコの中に、３－クロロ－５－ニトロ－２－（１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（６．６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）が入れられた。ＨＣｌ（５０ｍＬ）が、０℃で添加された。次いで、ＳｎＣｌ２二水和物（３３．０ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ、５．０当量）が、０℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、２５℃で１５時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、水（３００ｍＬ）中で溶解された。混合物は、３Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化された。得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、灰白色の固体として５－クロロ－６－（１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（５．４ｇ、９４％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｂ１
Figure 2023509886000118
実施例１：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３，３－ジメチルブタン－１，２，４－トリオール
Figure 2023509886000119
２．０Ｌの３つ口フラスコの中に、パントラクトン（２６．０ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＯＨ（８００ｍＬ）が入れられた。ＮａＢＨ４（１８．９ｇ、４９９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）が、０℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、２５℃で４時間撹拌された。混合物は、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）が、添加され、固体が、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出され、黄色の油として３，３－ジメチルブタン－１，２，４－トリオール（２１．０ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：４．３６（ｓ、３Ｈ）、３．７０～３．３０（ｍ、５Ｈ）、０．８７～０．８３（ｍ、６Ｈ）であった。
ステップ２：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルブタン－１，４－ジイルジメタンスルホナート
Figure 2023509886000120
５００ｍＬの３つ口フラスコの中に、３，３－ジメチルブタン－１，２，４－トリオール（２１．０ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（１５０ｍＬ）が入れられた。塩化メタンスルホニル（３５．９ｇ、３１２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）が、０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、２５℃で１８時間撹拌された。混合物は、ＤＣＭ（２００ｍＬ）の中に注がれた。混合物は、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化された。得られた混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出され、赤色の油として２－ヒドロキシ－４－（メタンスルホニルオキシ）－３，３－ジメチルブチルメタンスルホナート（１７．４ｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．３５～４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１９～４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ３：１－ベンジル－４，４－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure 2023509886000121
１５０ｍＬの圧力タンクリアクターの中に、２－ヒドロキシ－４－（メタンスルホニルオキシ）－３，３－ジメチルブチルメタンスルホナート（１５．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）、およびベンジルアミン（１６．６ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）が入れられた。得られた混合物は、１２０℃で１８時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）が、添加され、固体が、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出され、赤色の油として１－ベンジル－４，４－ジメチルピロリジン－３－オール（５．５ｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３２～７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．７５～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．９５～２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３１～２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ４：４，４－ジメチルピロリジン－３－オール塩酸塩
Figure 2023509886000122
５００ｍＬフラスコの中に、１－ベンジル－４，４－ジメチルピロリジン－３－オール（５．６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）が入れられた。得られた混合物は、水素雰囲気下にて２５℃で１８時間撹拌された。得られた混合物は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、淡黄色の固体として４，４－ジメチルピロリジン－３－オール塩酸塩（４．０ｇ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．７９～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４７～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．００～２．８６（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１６（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000123
５００ｍＬフラスコの中に、４，４－ジメチルピロリジン－３－オール塩酸塩（４．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＴＥＡ（１３．４ｇ、１３１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）が入れられた。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出され、黄色い油としてｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．９４～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７４～３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３４～３．０６（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000124
２５０ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡＣＮ（６０ｍＬ）、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（３．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＴＰＡＰ（４０８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）が入れられた。得られた混合物は、２５℃で１．５時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）１．０６（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000125
２５０ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（３５ｍＬ）が入れられた。混合物は、１０５℃で５時間撹拌された。反応混合物は、２０℃に冷却され、真空下で濃縮され、黄色い油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ８：２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000126
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－２－（ジメチルアミノメチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）、およびＨＣｌ（４Ｎ、２２．５ｍＬ）の混合物が、分割され、３つの４０ｍＬバイアルの中に均等に入れられた。バイアルは、８０℃で１．５時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、組み合わせられ、真空下で濃縮された。残留物に、水溶液が添加された。ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／２０）で溶出され、黄色の油として２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（３００ｍｇ、９％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ９：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000127
４０ｍＬバイアルの中に、５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１７９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、トリホスゲン（１１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が入れられた。混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。形成された固体は、濾別され、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３１３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）が、濾液の中に添加された。混合物は、２５℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３０）で溶出され、黄色の固体として１６０ｍｇの粗生成物を生じた。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製された。収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２２．２ｍｇ、６％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
方法Ｃ１
Figure 2023509886000128
実施例２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－ｙｌ）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｅ）－（（（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン
Figure 2023509886000129
１５０ｍＬの圧力タンクリアクターの中に、フェニルメタノール（３７．３ｇ、３４４．８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６．２ｇ、３４４．８ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（１９．４ｇ、３４４．８ｍｍｏｌ）が添加された。（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロ－プロプ－１－エン（２２．５ｇ、１７２．４ｍｍｏｌ）が、－２０℃で添加された。混合物は、２２℃で１時間、次いで、７０℃でさらに１２．０時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２５）で溶出され、無色の液体として（Ｅ）－（（（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン（１１．５ｇ、２９％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：７．４９～７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２２～７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．１９～５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）であった。
ステップ２：１－ベンジル－３－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン
Figure 2023509886000130
２５０ｍＬの３つ口フラスコの中に、（Ｅ）－（（（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン（８．９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）およびＮ－（メトキシメチル）－１－フェニル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）メタンアミン（１５．７ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）が入れられ、続いて、０℃で２，２，２－トリフルオロ酢酸（５０３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）が滴下して添加された。混合物は、２５℃で５時間撹拌され、１５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（水溶液）の中に注がれた。得られた溶液は、３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２０）で溶出され、無色の液体として１－ベンジル－３－ベンジルオキシ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン（５．０ｇ、３０％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000131
２５０ｍＬフラスコの中に、１－ベンジル－３－ベンジルオキシ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．０ｇ）が入れられた。フラスコは、排気され、窒素で３回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気（バルーン）下にて２５℃で１５時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３）で溶出され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７ｇ、７７％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．６０～４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５７～３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９７～２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７０～２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000132
２５０ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（７．２６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、およびシリカゲル（２．０ｇ）が入れられた。混合物は、４０℃で４８時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１０）で溶出され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、２４％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．２０～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９７～３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．４５～３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000133
１００ｍＬのフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（６ｍＬ）が入れられた。混合物は、３５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－２－（ジメチルアミノメチレン）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６８２ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000134
１００ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６８２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）が入れられた。混合物は、９５℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、真空下で濃縮された。次いで、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３（水溶液）が、添加された。得られた溶液は、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２０）で溶出され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、１８％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８３～８．７９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．３７～４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０７～３．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ７：２－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000135
１００ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）が入れられた。混合物は、２５℃で１時間撹拌され、真空下で濃縮された。次いで、３０ｍＬのＮａＨＣＯ３（水溶液）が、添加された。得られた溶液は、３×４０ｍＬのＤＣＭで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３５）を用いて展開された薄層クロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（７５ｍｇ、５５％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ステップ８：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000136
４０ｍＬバイアルの中に、５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が入れられた。混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。固体は、濾別された。次いで、２－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が、濾液の中に添加された。混合物は、２５℃で１５．０時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３５）で溶出され、１０１ｍｇの粗物質を生じた。粗物質は、次いで、分取ＨＰＬＣを使用して精製を受けた。収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５３．８ｍｇ、３８％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．４９～５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７７～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６２～４．５８（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
方法Ｄ１
Figure 2023509886000137
実施例３および４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド、および
（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ１：ベンジル３－シクロプロピル－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000138
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（０．５Ｍ、３２．４ｍＬ）が－３０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、－１５℃で１時間撹拌された。溶液は、ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で急冷され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組合させられた有機層は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製され、淡黄色の油としてベンジル３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２９～７．５８（ｍ、５Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．２５～４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３５～３．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３～１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．１１～０．６６（ｍ、５Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ベンジル３－シクロプロピル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000139
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のベンジル３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１６５．３ｍｇ、７６６．７μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別され、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製され、淡黄色の油としてベンジル３－シクロプロピル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３０～７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．２５～４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０７～４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３５～３．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３～１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．１１～０．６６（ｍ、５Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ベンジル３－シクロプロピル－３－メチル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000140
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル３－シクロプロピル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で水素化ナトリウム（１７７．３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が添加された。得られた混合物は、０℃で１時間撹拌された。混合物に、ＣＨ３Ｉ（５４７．６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）が滴下して添加された。得られた混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の中に注ぐことによって急冷され、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。有機層は、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製され、淡黄色の油としてベンジル３－シクロプロピル－３－メチル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｓ、５Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９５～４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３５～３．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２８～１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．２２～０．５５（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ベンジル（２Ｅ）－４－シクロプロピル－２－（ジメチルアミノメチレン）－４－メチル－３－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000141
ベンジル３－シクロプロピル－２，３－ジメチル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（２４８．８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２７９．６μＬ）が添加された。混合物は、８０℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、室温に冷却され、減圧下で濃縮され、さらに精製することなく次のステップに使用された赤色のゴムとして、ベンジル（２Ｅ）－４－シクロプロピル－２－（ジメチルアミノメチレン）－４－メチル－３－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ベンジル２－クロロ－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000142
トルエン（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２８６．３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびベンジル（２Ｅ）－４－シクロプロピル－２－（ジメチルアミノメチレン）－４－メチル－３－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物は、８０℃で４時間撹拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物は、真空で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製され、淡黄色の油としてベンジル２－クロロ－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（０．２ｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３２～７．５３（ｍ、５Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．５８～３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．０７～１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．２２～０．６４（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：２－クロロ－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000143
ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、１３．６μｍｏｌ）中のベンジル２－クロロ－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（０．１ｇ、２６１．２μｍｏｌ）の溶液が、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空で濃縮され、粗生成物を生じた。残留物は、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈され、飽和重炭酸ナトリウム（３×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製され、褐色の油として２－クロロ－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（０．０２ｇ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３７（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、３．３８～３．４１（ｍ、１Ｈ）、１．６８～１．５５（ｍ、４Ｈ）、０．４４～０．８４（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000144
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、４０．０ｍｇ、２０４．５μｍｏｌ）および炭酸ビス（トリクロロメチル）（４２．５ｍｇ、１４３．２μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（６２．１ｍｇ、６１３．５μｍｏｌ、８５．５μＬ）が０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、濾過された。濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－クロロ－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（２５．４ｍｇ、１０２．２μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１２．５ｍｇ、１０２．２μｍｏｌ）が添加され、２５℃で１６時間撹拌された。残留物は、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈され、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製され、その後に分取ＨＰＬＣが続き、ラセミ混合物として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３．７ｍｇ、８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
Figure 2023509886000145
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－シクロプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０６．１μｍｏｌ）のラセミ混合物は、ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック２０％Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１２．５８６、ＲＴ２：１５．４３４、注入量：０．６ｍｌ、実行回数：５）によって精製された。第１の溶出異性体は、濃縮され、凍結乾燥され、分取ＨＰＬＣにより再精製され、実施例３（１４．１ｍｇ、３７％）を得た。第２の溶出異性体は、濃縮され、凍結乾燥され、分取ＨＰＬＣによって再精製され、実施例４（１２．８ｍｇ、３４％）を得た。
実施例３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７７～３．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８１～１．８２（ｍ、４Ｈ）、０．７３～０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．６９～０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．５８～０．６１（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７８～３．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８１～１．８２（ｍ、４Ｈ）、０．８６～０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．７４～０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．７２～０．７３（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｅ１
Figure 2023509886000146
実施例５および６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９－メチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
および（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９－メチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－メチル－３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート
Figure 2023509886000147
アセトン（１００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２０ｇ、７３ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（２０．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、ＭｅＩ（２０．９ｇ、１４６ｍｍｏｌ、２当量）が室温窒素下にて添加された。得られた混合物は、窒素下にて５０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた混合物は、濾過され、濾過ケーキは、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物に、水（３００ｍＬ）が添加され、得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、黄色の液体として１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル４－メチル－３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２０ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．０８～４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４６～３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．５４～２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１９～１．３４（ｍ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：４－メチルピペリジン－３－オン
Figure 2023509886000148
ＨＣｌ（６０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル４－メチル－３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液が、１００℃で１６時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、減圧下で濃縮され、黄色の油として４－メチルピペリジン－３－オン塩酸塩（６ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000149
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－メチルピペリジン－３－オン塩酸塩（６ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１２．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２６．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ、３当量）が少しずつ室温で添加された。得られた混合物は、室温で１６時間撹拌された。反応は、水（２００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１０：１）で溶出され、黄色の液体としてｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．０７～４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３３～３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４２～２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．６０～１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５１～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000150
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液が、１００℃で４時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却させられた。得られた混合物は、減圧下で濃縮され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－メチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：２－クロロ－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000151
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－メチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＣｌが２５℃で添加された。得られた混合物は、８０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）が、添加され、混合物が、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上適用され、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出され、黄色の油として２－クロロ－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（２６０ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、３．３７～３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１０～３．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７３～２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９－メチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023509886000152
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、２４２．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（１２５．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１２２．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．４当量）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で３０分間撹拌された。固体は、濾別され、濾液に、２－クロロ－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、水（５０ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられた。収集された画分は、凍結乾燥され、ラセミ混合物として１６ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９－メチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（３％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９－メチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９－メチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000153
１００ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９－メチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドが、ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック２０％Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１２．５８６、ＲＴ２：１５．４３４、注入量：０．６ｍｌ、実行回数：５）にかけられ、実施例５の第１の溶出異性体（４６ｍｇ、１０％収率）および実施例６の第２の溶出異性体（４５ｍｇ、９％収率）を生じた。
実施例５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９８～４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８２～３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９１～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９８～４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８２～３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９１～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｆ１
Figure 2023509886000154
実施例７：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000155
１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジメチル－３－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液が、窒素雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮され、褐色の油として生成物ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－２－（ジメチルアミノメチレン－４，４－ジメチル－３－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、８０％収率）を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－クロロ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000156
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（８３．２ｍｇ、７０８．３μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－２－（ジメチルアミノメチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、７０８．３μｍｏｌ）の溶液が、窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍｌ）が、添加された。得られた混合物は、２５℃でさらに１時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルで溶出する）によって精製され、淡黄色の油として２－クロロ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（８０ｍｇ、４８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023509886000157
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、６９ｍｇ、３５４．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（５２ｍｇ、１７７．４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３８ｍｇ、３８４．４μｍｏｌ、５３．６μＬ）が２５℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、２５℃で３０分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液に、２－クロロ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（７０ｍｇ、２９５．７μｍｏｌ）が少しずつ添加された。得られた混合物は、２５℃で一晩撹拌された。水（５０ｍＬ）が、添加され、混合物が、３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物（７０ｍｇ）は、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（２５ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８８～３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．９８～２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例８：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023509886000158
表題化合物は、ステップ２で５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを使用して、方法Ｆ１に従って調製された（４６ｍｇ、２２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４～３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｇ１
Figure 2023509886000159
実施例９：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
ステップ１：２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2023509886000160
２０００ｍＬの丸底フラスコ内で、カリウムビス（トリメチルシリル）アザニド（１Ｍ、８５２．３ｍＬ）の溶液に、アセトニトリル（１７．５ｇ、４２６．２ｍｍｏｌ、２２．３ｍＬ）がＮ２雰囲気下にて０℃で滴下して添加された。反応混合物は、０℃で３０分間撹拌された。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（１５ｇ、８５．２ｍｍｏｌ、８．８ｍＬ）の溶液が、滴下して添加され、混合物が、さらに２時間撹拌された。反応混合物は、Ｈ２Ｏ／飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）で急冷され、ＥｔＯＡｃ（２×１５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機抽出物は、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製され、無色の油として２－（５－ブロモ－２－ピリジル）アセトニトリル（６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2023509886000161
１，４－ジオキサン（２６ｍＬ）中のエチル（１Ｅ）－Ｎ－（２，４，６－トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミデート（１３．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過塩素酸（８．７ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、７０％純度）がＮ２下にて０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、窒素下にて０℃で３０分間撹拌された。水（６０ｍＬ）が、０℃で３分にわたって滴下して添加された。固体は、濾過され、濾過ケーキは、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中で溶解され、得られた溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、透明な溶液を生じた。この溶液は、次いで、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－２－ピリジル）アセトニトリル（６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下にて３０分の期間にわたって０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、窒素下にて２５℃で６０分間撹拌された。それは、真空下で濃縮され、ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）で希釈された。この混合物に、炭酸三カリウム（１２．６ｇ、９１．４ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ）が０℃で少しずつ添加され、得られた混合物は、２５℃でさらに２時間撹拌された。得られた溶液は、２５０ｍｌの水で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出され、褐色の固体として６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（２．８ｇ、４３％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｄｔ、Ｊ＝１．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オール
Figure 2023509886000162
Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ、５０％）中の６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（２．８ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の溶液が、窒素下にて１００℃で２時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。水（５０ｍＬ）が、添加され、混合物が、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮され、褐色の固体として６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オール（２．５ｇ、８９％収率）を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。ＬＣ－ＭＳ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－（ベンジルオキシ）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2023509886000163
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オール（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ブロモメチルベンゼン（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）が少しずつ室温で添加された。得られた混合物は、９０℃で１６時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、１５０ｍｌの炭酸ナトリウム（水溶液）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出する）によって精製され、褐色の固体として２－ベンジルオキシ－６－ブロモ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２．５ｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン
Figure 2023509886000164
トルエン（２０ｍＬ）中のジフェニルメタニミン（１．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）および２－ベンジルオキシ－６－ブロモ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（１．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５５．２ｍｇ、８２４．７μｍｏｌ）、およびベンジル－［１－［２－［ベンジル（フェニル）ホスファニル］－１－ナフチル］－２－ナフチル］－フェニル－ホスファン（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）が添加された。窒素下にて１２０℃で４時間撹拌された後、得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／５）で溶出され、褐色の固体としてＮ－（２－ベンジルオキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニル－メタニミン（２．４ｇ、７２％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：２－（ベンジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン
Figure 2023509886000165
Ｎ－（２－ベンジルオキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニル－メタニミン（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２Ｍ、６．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物が、窒素下にて２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製され、褐色の油として２－ベンジルオキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１．１ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2023509886000166
ピリジン（１５ｍＬ）中の２－ベンジルオキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（９９９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液が、窒素下にて室温で一晩撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物に、水（１５０ｍＬ）が添加され、ｐＨが、０．５Ｍ ＨＣｌの添加によって約７に調整された。混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×１４０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液としてＰＥ／ＥＡ（１：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体としてＮ－（２－ベンジルオキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、８５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルブト－３－エン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023509886000167
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－メチルブト－３－エン－１－オール（３８５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（２．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、およびＮ－（２－ベンジルオキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルＮ－イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート（２Ｍ、４．１ｍＬ）が窒素下にて０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてＮ－（２－ベンジルオキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルブト－３－エニル）ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、８０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：２－（ベンジルオキシ）－９，９－ジメチル－６－トシル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン
Figure 2023509886000168
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－Ｎ－（３－メチルブト－３－エニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（３００ｍｇ、９７６．０μｍｏｌ）および鉄（Ｚ）－４－オキソペント－２－エン－２－オレート（１７２ｍｇ、４８８．０μｍｏｌ）の撹拌混合物に、フェニルシラン（２２ｍｇ、２０３．３μｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－メチル－プロパン（３５ｍｇ、２４４．０μｍｏｌ）、および２，２，２－トリフルオロ酢酸（２２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が窒素下にて室温で少しずつ添加され、混合物は、窒素下にて６０℃で一晩撹拌された。混合物は、真空下で濃縮され、残留物は、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として２－（ベンジルオキシ）－９，９－ジメチルｌ－６－トシル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン（１５０ｍｇ、３３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：９，９－ジメチル－６－トシル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン－２－オール
Figure 2023509886000169
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－９，９－ジメチル－６－（ｐ－トリルスルホニル）－７，８－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフタイリジン（３００ｍｇ、６４９．９μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３８．５ｍｇ）が１００ｍｌの丸底フラスコ内で窒素下にて添加された。混合物は、水素バルーンを使用して水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌され、セライトパッドを通して濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、乾燥させられ、灰白色の固体として９，９－ジメチル－６－トシル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン－２－オール（１５０ｍｇ、６２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：２－クロロ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン
Figure 2023509886000170
４ｍＬバイアルの中に、９，９－ジメチル－６－（ｐ－トリルスルホニル）－７，８－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン－２－オール（１００ｍｇ、２６９．２μｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．８ｍＬ）が室温で添加された。得られた混合物は、窒素下にて１４５℃で６時間撹拌された。反応混合物は、５０ｇの砕いた氷の上に注がれた。得られた混合物は、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として２－クロロ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン（１５ｍｇ、２４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023509886000171
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１５．９ｍｇ、８１．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（１２ｍｇ、４０．７μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１０ｍｇ、１０１．８μｍｏｌ、１４．２μＬ）が室温で少しずつ添加された。得られた混合物は、室温で３０分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液に、２－クロロ－９，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン（１６ｍｇ、６７．９μｍｏｌ）が少しずつ添加され、混合物は、室温で一晩撹拌された。水（２０ｍｌ）が、添加され、得られた混合物が、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物（２０ｍｇ）は、分取ＨＰＬＣによって精製され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，５］ナフチリジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（７．８ｍｇ、２２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、３．８８～３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０２～－２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｈ１
Figure 2023509886000172
実施例１０：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
ステップ１：４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－オール塩酸塩
Figure 2023509886000173
５００ｍＬの圧力タンクリアクターに、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（９ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）が添加された。ＰｔＯ２（１．４ｇ）およびＨＣｌ（９ｍＬ）が、添加され、反応混合物が、水素（３０気圧）下にて５０℃で４８時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却され、濾過され、真空下で濃縮され、４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－オール塩酸塩（１１ｇ、粗製）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000174
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－オール塩酸塩（１１ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２ｇ、２１４ｍｍｏｌ、２９．８ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（２３．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ、２４．６ｍＬ）が添加された。反応混合物は、室温で１６時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去され、残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出され、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８８～４．０１（ｍ、４Ｈ）、２．７４～２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000175
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（５６ｇ、２６０．０ｍｍｏｌ、７９．１μＬ）およびシリカゲル（１０ｇ）が添加された。反応混合物は、４０℃で４８時間撹拌された。固体は、濾別され、濾液は、真空下で濃縮された。粗生成物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出され、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．０７～４．１９（ｍ、３Ｈ）、３．１５～３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０４～２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000176
トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌され、室温まで冷却させられた。反応混合物は、濃縮され、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023509886000177
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、３１０．２μｍｏｌ）の溶液に、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５４ｍｇ、５５８．４μｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）が添加された。反応混合物は、９０℃で２時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物に、水（５０ｍＬ）が添加され、ｐＨが、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で６～７に調整された。得られた溶液は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出され、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（６０ｍｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７４～３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．００～２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：２－メチル－９－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000178
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（４０ｍｇ、１１１．１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）が添加された。反応物は、室温で１時間撹拌された。溶媒の除去後、残留物は、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加され、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空内で濃縮された。残留物は、フラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）によって精製され、黄色の固体として２－メチル－９－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（８ｍｇ、２８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023509886000179
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、７ｍｇ、３７．５μｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（６ｍｇ、２１．９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（９ｍｇ、９３．７μｍｏｌ、１３．１μＬ）が室温で添加された。反応混合物は、室温で３０分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液に、２－メチル－９－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（８ｍｇ、３１．２μｍｏｌ）が添加され、反応混合物は、室温で１６時間撹拌された。水（５０ｍＬ）が、添加され、混合物が、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、ＨＰＬＣによって精製され、ラセミ混合物としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（２．４ｍｇ、１６％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６２～８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４４～８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．８６～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０６～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８２～３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４２～２．４９（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｉ１
Figure 2023509886000180
実施例１１および１２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ１：１，５－ジブロモ－３，３－ジメチルペンタン－２，４－ジオン
Figure 2023509886000181
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の臭素（１２．５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液が、ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の３，３－ジメチルペンタン－２，４－ジオン（５．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃で１時間以内に添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。ＡｃＯＫ（１１．５ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）、続いて１５０ｍＬの水が、添加され、混合物は、２００ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出された。組み合わせられた有機相は、水（３×２００ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×２００ｍＬ）、およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄された。得られた溶液は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、すべての揮発性物質は、減圧下で除去され、褐色の油として１，５－ジブロモ－３，３－ジメチルペンタン－２，４－ジオン（７ｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ４．１４（ｓ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）であった。
ステップ２：１－ベンジル－４，４－ジメチルピペリジン－３，５－ジオン
Figure 2023509886000182
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の１，５－ジブロモ－３，３－ジメチルペンタン－２，４－ジオン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９６６ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルメタンアミン（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２ｍＬのＡＣＮ中）が－３０℃で滴下して添加された。反応混合物は、－３０℃で３０分間、次いで、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水（１００ｍＬ）で急冷され、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物は、逆相ＨＰＬＣによって精製された。収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、黄色の油として１－ベンジル－４，４－ジメチルピペリジン－３，５－ジオン（３４０ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．２９～７．４０（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－ベンジル－４，４－ジメチルピペリジン－３，５－ジオール
Figure 2023509886000183
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－ベンジル－４，４－ジメチルピペリジン－３，５－ジオン（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６１３ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）が数回に分けて添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で溶解された。混合物は、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濃縮され、黄色の固体として１－ベンジル－４，４－ジメチルピペリジン－３，５－ジオール（２．３ｇ、９０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：１－ベンジル－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジメチルピペリジン－３－オール
Figure 2023509886000184
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－ベンジル－４，４－ジメチルピペリジン－３，５－ジオール（２．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（２．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホナート（２．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、逆相ＨＰＬＣによって精製された。収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、淡黄色の固体として１－ベンジル－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジメチルピペリジン－３－オール（７１０ｍｇ、２３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．３２～７．３９（ｍ、５Ｈ）、３．９３～４．０１（ｍ、２Ｈ）、７．７５～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４７～３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．８９～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７０～２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジメチルピペリジン－３－オール
Figure 2023509886000185
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１－ベンジル－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジメチルピペリジン－３－オール（７１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７００ｍｇ）が２５℃で添加された。フラスコは、排気され、窒素で３回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気（バルーン）下にて室温で１５時間撹拌された。固体は、濾別され、濾液は、濃縮され、黄色の固体として５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジメチルピペリジン－３－オール（６００ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ３．５５～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９４～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８１～２．８６（ｓ、１Ｈ）、２．５４～２．７１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000186
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジメチルピペリジン－３－オール（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（７６３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出し、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（６４０ｍｇ、２段階で８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ３．５９～３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３８～３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．００～３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、３Ｈ）、０．０９（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジメチル－５－オキソピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000187
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（３２ｍｇ、９０．４μｍｏｌ）の混合物に、４－メチル－４－オキシド－モルホリン－４－イウム（２７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出し、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジメチル－５－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ４．１６～４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７３～３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．５０～３．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000188
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジメチル－５－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物が、１００℃で１時間撹拌された。２５℃に冷却された後、混合物は、濃縮され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用された。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023509886000189
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）が２５℃で添加された。反応混合物は、１００℃で１５時間撹拌された。２５℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で溶解された。混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２３０ｍｇ、２段階で４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ８．８０（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、３．８０～３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６６～２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．２２（ｓ、３Ｈ）、０．１９（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000190
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２８μｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、５ｍＬ）が２５℃で添加された。反応混合物は、１５時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、酢酸エチル（５０ｍＬ）中で溶解され、炭酸ナトリウム（５０ｍＬ、飽和水溶液）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄された。得られた溶液は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。これは、黄色の固体として８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（１２０ｍｇ、７６％収率）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ８．１９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、３．７６～３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１４～３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０４～３．０９（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023509886000191
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、６４ｍｇ、３２７．０μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（４８ｍｇ、１６３．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１ｍｇ、４０８．７μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロフラン［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（１００ｍｇ、２７２．５μｍｏｌ）に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（２７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６６ｍｇ、５４５．０μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解され、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、淡黄色の固体として８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（６５ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１７～４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９６～４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６４～３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．１６（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023509886000192
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（５５ｍｇ、９３．５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２ｍＬ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、室温で４時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃを用いた分取ＴＬＣによって精製され、３０ｍｇの粗生成物（９０％純度）を得た。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（１９．３ｍｇ、４５％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．６２～５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０３～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７２～３．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１３：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
Figure 2023509886000193
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（１６ｍｇ、３３．７μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：１４ｍＬ／分、アイソクラティック４５％Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１１．８２、ＲＴ２：１４．３０５、注入量：３．８ｍｌ、実行回数：１）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１１（６．４ｍｇ、４０％収率）を淡黄色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１２（７．４ｍｇ、４６％収率）を白色の固体として得た。
実施例１１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．６４～５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０４～４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７２～３．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．６４～５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０４～４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７２～３．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｊ１
Figure 2023509886000194
実施例１３および１４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023509886000195
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、５３６．５μｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ）が２５℃で添加され、混合物が、この温度で２時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、６３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023509886000196
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－ヒドロキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３４０．９μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１６ｍｇ、４０９．１μｍｏｌ）が０℃で添加された。混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。ＭｅＩ（５８ｍｇ、４０９．１μｍｏｌ）が、滴下して添加され、得られた混合物が、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、氷／水（５０ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（６０ｍｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ８．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．２６～４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４４～３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．１７～３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－クロロ－８－メトキシ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000197
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、１３６．３μｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として２－クロロ－８－メトキシ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（３５ｍｇ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．１６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３９～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２９～３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023509886000198
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、２６ｍｇ、１３３．３μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（２０ｍｇ、６７．５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７ｍｇ、１６８．７μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－クロロ－８－メトキシ－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロフラン［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン（３０ｍｇ、１１２．５μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、２２４．９μｍｏｌ）に添加された。得られた混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、水（２０ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（９．３ｍｇ、１７％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
Figure 2023509886000199
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド（７ｍｇ、１４μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：１６ｍＬ／分、アイソクラティック５０％Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：９．２７９、ＲＴ２：１３．１５８、注入量：１ｍｌ、実行回数：１）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１３（２ｍｇ、２８％収率）を黄色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１４（２．８ｍｇ、４０％収率）を黄色の固体として得た。
実施例１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．６７～４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４３～３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．６７～４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４３～３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｋ１
Figure 2023509886000200
実施例１５および１６：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：エチルＮ－ベンジル－Ｎ－プロピオニルグリシネート
Figure 2023509886000201
２５０ｍＬの３つ口フラスコの中に、エチル２－（ベンジルアミノ）アセテート（１３．５ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（１３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１４．２ｇ、１３９．７ｍｍｏｌ）が入れられた。２０ｍＬのＣＨＣｌ３中の塩化プロパノイル（７．１ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）が、０℃で滴下して添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、２００ｍＬのＨ２Ｏの中に注がれた。得られた溶液は、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出され、淡黄色の油としてエチルＮ－ベンジル－Ｎ－プロピオニルグリシネート（１５．７ｇ、８１％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１６～７．３７（ｍ、５Ｈ）、４．６１～４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．０８～４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９０～４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２８～２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１４～１．２５（ｍ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－ベンジル－３－メチルピロリジン－２，４－ジオン
Figure 2023509886000202
２５０ｍＬの３つ口フラスコの中に、ＮａＨ（９６３ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）が入れられた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチルＮ－ベンジル－Ｎ－プロピオニルグリシネート（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）が、７５℃で滴下して添加された。混合物は、７５℃で１２時間撹拌された。反応物は、２０℃に冷却され、次いで、水（２０ｍＬ）が添加された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３０）で溶出され、灰白色の固体として１－ベンジル－３－メチルピロリジン－２，４－ジオン（２．２ｇ、４９％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１４～７．３４（ｍ、５Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－ベンジル－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２，４－ジオン
Figure 2023509886000203
１００ｍＬの丸瓶フラスコの中に、１－ベンジル－３－メチルピロリジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）が入れられた。ＮａＨ（９４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が、０℃で少しずつ添加された。混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。トリフルオロメタンスルホナート、５－（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェン－５－イウム（９８９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が、－５５℃で添加された。混合物は、－５５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、徐々に２５℃まで温められ、１時間撹拌された。混合物は、氷／水（４０ｍＬ）の混合物の中に注がれた。得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出され、淡黄色の油として１－ベンジル－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２，４－ジオン（６７０ｍｇ、９０％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２８～７．４２（ｍ、５Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１５．０６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：１－ベンジル－４－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール
Figure 2023509886000204
１００ｍＬの丸瓶フラスコの中に、１－ベンジル－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２，４－ジオン（６２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）が入れられた。ＬｉＡｌＨ４（５８２ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）が、０℃で添加された。反応混合物は、８０℃まで温められ、この温度で１５時間撹拌された。反応混合物は、０℃に冷却された。撹拌しながら、５８２ｍｇのＨ２Ｏおよび５８２ｍｇのＮａＯＨ水溶液（１０％）が、添加され、その後に５８２ｍｇのＨ２Ｏの添加が続いた。混合物は、２５℃で１０分間撹拌され、沈殿物は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５０）で溶出され、無色の油として１－ベンジル－４－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール（５３０ｍｇ、８０％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２０～７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２～３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５０～３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．００～３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝９．４８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．２４～２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：４－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩
Figure 2023509886000205
１００ｍＬの丸瓶フラスコの中に、１－ベンジル－４－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール（４３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）、ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．７ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）が入れられた。フラスコは、排気され、窒素で３回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気（バルーン）下にて２５℃で１８時間撹拌された。ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．７ｍＬ）は、撹拌しながら添加された。混合物は、２５℃で１５分間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。これは、黄色の固体として４－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（３００ｍｇ、７９％収率）をもたらした。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000206
１００ｍＬの丸瓶フラスコの中に、４－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（７３８ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）が入れられた。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、８５％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．６０～５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０４～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１４～３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000207
１００ｍＬの丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＰＣＣ（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、およびシリカゲル（６００ｍｇ）が入れられた。混合物は、４０℃で１２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、６０％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．９２～４．００（ｍ、３Ｈ）、３．５６～３．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000208
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、５９８．７ｕｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（１：１、６．０ｍＬ）が入れられた。混合物は、３５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮され、淡黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９３ｍｇ、粗製）として生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000209
１００ｍＬの丸瓶フラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９３ｍｇ、５９８．８ｕｍｏｌ）、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（７０ｍｇ、５９８．８ｕｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、およびＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）が入れられた。混合物は、９５℃で１５時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却され、真空下で濃縮された。２０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）が、添加された。得られた溶液は、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１３：８７）で溶出され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（９０ｍｇ、３６％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．９５～４．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000210
４０ｍＬバイアルの中に、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（８０ｍｇ、２１２．３ｕｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）が入れられた。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。２０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）が、添加された。得られた混合物は、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３５）で溶出する分取ＴＬＣによって精製された。これは、黄色の油として２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（３２ｍｇ、４９％収率）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３７（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．９５～５．９９（ｂｒ、１Ｈ）、３．８７～３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．５９（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000211
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１９ｍｇ、９５．４μｍｏｌ）および炭酸ビス（トリクロロメチル）（１４ｍｇ、４７．７μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１２ｍｇ、１１９．３ｕｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（２２ｍｇ、７９．５ｕｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（８１ｍｇ、７９５．２ｕｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１９ｍｇ、１５９．１ｕｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３．５：１２０）で溶出する分取ＴＬＣによって精製された。粗生成物（４５ｍｇ）は、分取ＨＰＬＣによって精製された。生成物を含有する画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２５．１ｍｇ、６１％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１２：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
Figure 2023509886000212
２５ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック２５％Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：８．９４５、ＲＴ２：１０．５０６、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：６）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１５（７．８ｍｇ、３１％収率）を得た。第２の溶出異性体は、白色の固体として実施例１６（６．１ｍｇ、２４％収率）に濃縮および凍結乾燥された。
実施例１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１６：１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｌ１
Figure 2023509886000213
実施例１７：Ｎ－［５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）－３－ピリジル］－１１－シアノ－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１，５，８，１２－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），７，９，１１－テトラエン－５－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000214
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）および３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、９５℃で１時間撹拌された。２５℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で溶解された。混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出さ、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１８８ｍｇ、２９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2023509886000215
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３５６．１μｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（８４ｍｇ、７１２．０μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３．６２ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）がＮ２下で添加された。反応混合物は、マイクロ波リアクター内で１８０℃で３０分間加熱された。２５℃に冷却された後、混合物は、水（５０ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃを用いた分取ＴＬＣによって精製され、黄色の固体として８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－カルボニトリル（５０ｍｇ、３８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000216
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、４５ｍｇ、２２４．５μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（３４ｍｇ、１１２．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９ｍｇ、２８０．５μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－カルボニトリル（５０ｍｇ、１８７．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４６ｍｇ、３７４．５μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、水（４０ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、生成物を含有する画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３．５ｍｇ、４％収率）を生じた。
実施例１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－ｄ）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｍ１
Figure 2023509886000217
実施例１８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジンおよび（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000218
２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｋ１のステップ１０、２．２ｇ）のラセミ混合物が、Ｐｒｅｐ－ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ ＮＥＯ、３×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流速：１００ｍＬ／分、アイソクラティック２０％Ｂ、２２０ｎｍ、ＲＴ１：２．７８、ＲＴ２：３．４３、注入量：１ｍｌ、実行回数：３０）によって精製された。第１の溶出異性体（室温、２．７８分）は、濃縮および凍結乾燥され、方法Ｍ１の異性体１（８００ｍｇ、３６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．ｅｅ％＝９９．３％であった。第２の溶出異性体（室温、３．４３分）は、濃縮および凍結乾燥され、方法Ｍ１の異性体２を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．ｅｅ％＝９８．３％であった。両方の異性体は、次いで、それぞれ、実施例１５および実施例１６への変換のために、方法Ｋ１のステップ１１を個別に受けた。実施例１６は、ＭＡＬＴ１酵素と共結晶化された。この複合体のＸ線結晶構造解析は、実施例１６の立体化学を「Ｒ」であると決定した。実施例１６は、方法Ｍ１の異性体２に由来した。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（実施例１８）
Figure 2023509886000219
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－３－アミン（１４ｍｇ、８６．８μｍｏｌ）および炭酸ビス（トリクロロメチル）（１３ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１１ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ、１５．１μＬ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（７３ｍｇ、７２２．９μｍｏｌ、１００．８μＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５．９ｍｇ、４７％収率）を生じた。実施例１８の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000220
表題化合物は、３－クロロ－４－メトキシアニリンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｍ１のステップ２に従って調製された。実施例１９の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｎ１
Figure 2023509886000221
ステップ１：３－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ニトロピリジン
Figure 2023509886000222
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．３７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸二ナトリウム（２．７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて１００℃で１５時間撹拌された。得られた混合物は、室温まで冷却され、水（１００ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムによって精製され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）で溶出され、灰白色の固体として３－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ニトロピリジン（２．０ｇ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000223
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の３－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ニトロピリジン（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、鉄（７８６ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７５３ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、９５℃で１時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却され、濾過され、減圧下で濃縮され、ＥｔＯＨを除去した。水層は、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムによって精製され、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出され、黄色の固体として５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－アミン（５１０ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例２０：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000224
表題化合物は、５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｍ１のステップ２に従って調製された。実施例２０の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｏ１
Figure 2023509886000225
実施例２１：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－ｙｌ）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－メチル－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2023509886000226
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－３－メチル－５－ニトロピリジン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（８８０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１５時間撹拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出され、白色の固体として３－メチル－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（３００ｍｇ、１２％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２５～９．２７（ｍ、１Ｈ）、８．８５～８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、２．５２～２．５３（ｍ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000227
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－メチル－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（５０ｍｇ、２４３．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０％）が添加された。反応物は、水素雰囲気下にて２５℃で１時間撹拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。濾液は、真空下で濃縮された。これは、無色の油として５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、８９％収率）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．００～８．０３（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000228
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（２５ｍｇ、１４０．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１９ｍｇ、６５．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６ｍｇ、１６２．７μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３０ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６ｍｇ、２１６．９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３０）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、４２ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２５．３ｍｇ、４８％収率）を得た。実施例２１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例２２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000229
表題化合物は、１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例２２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例２３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000230
表題化合物は、５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例２３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０～３．６２（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８１～１．９１（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｐ１
Figure 2023509886000231
実施例２４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000232
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（５５ｍｇ、２１６．９μｍｏｌ）およびトリホスゲン（８０ｍｇ、２７１．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２７ｍｇ、２７１．１μｍｏｌ、３８ｕＬ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２５１．９μＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４４ｍｇ、３６１．５μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体としてメチル（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（７０ｍｇ、３５％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000233
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３５ｍｇ、３１．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．４ｍｇ、３７．７μｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１ｍＬ）で急冷され、混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１．４ｍｇ、８％収率）を生じた。実施例２４の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルムｄ）δ：９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例２５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000234
表題化合物は、５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例２５の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例２６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000235
表題化合物は、５－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍの異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例２６の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．５３～６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例２７：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000236
表題化合物は、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例２７の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｑ１
Figure 2023509886000237
実施例２８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000238
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、９６４．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（４２９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１１ｍｇ、９６．３μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、１２０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、淡黄色の固体として５－クロロ－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ピリジン－３－アミン（７０ｍｇ、３１％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000239
表題化合物は、５－クロロ－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｍ１のステップ２に従って調製された。実施例２８の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｒ１
Figure 2023509886000240
実施例２９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチルｌ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000241
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５９８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２４ｍｇ、１９７．１μｍｏｌ）、および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５１６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷され、水相は、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮され、次のステップで直接使用された黄色の固体として粗メチル２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、５１％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000242
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷され、水相は、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、白色の固体としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出され、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、２５％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンスルホン酸メチル
Figure 2023509886000243
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、３５７．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（６１ｍｇ、５３６．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）がゆっくりと添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、水（２ｍＬ）で希釈され、混合物は、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮され、次のステップで直接使用された粗（２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチルメタンスルホン酸塩（１００ｍｇ、６６％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000244
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンスルホン酸メチル（９０ｍｇ、２１１．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルメタンアミン（１１ｍｇ、２５４．１μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、水（５ｍＬ）で希釈され、水相は、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、粗製）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：５－クロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000245
ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２６０．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２９７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）がゆっくりと添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物のｐＨは、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で７に調整され、これは、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として５－クロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（５０ｍｇ、７４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000246
表題化合物は、５－クロロ－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例２９の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、６Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｓ１
Figure 2023509886000247
実施例３０：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－メチル－５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン
Figure 2023509886000248
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－３－メチル－５－ニトロピリジン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（８８０ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、４０℃で１５時間撹拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、白色の固体として３－メチル－５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（３００ｍｇ、１２％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－メチル－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000249
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－メチル－５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（１００ｍｇ、４８７．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）が添加された。フラスコは、排気され、窒素で３回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。反応物は、水素雰囲気下にて２５℃で１時間撹拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。これは、白色の固体として５－メチル－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（６２ｍｇ、６５％収率）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000250
表題化合物は、５－メチル－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例３０の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６０～８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｔ１
Figure 2023509886000251
実施例３１および３２：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000252
トルエン（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、９５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷され、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、５３％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000253
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、８４１．８μｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、室温で２時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物に、水（５０ｍＬ）が添加され、得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出され、黄色の固体として２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１８０ｍｇ、７６％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000254
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、８０ｍｇ、３５１．２μｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（６２ｍｇ、２１０．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６ｍｇ、４５６μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（９０ｍｇ、３５１．２μｍｏｌ）の溶液に添加された。反応物は、室温で４時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、１９％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６～２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
Figure 2023509886000255
３０ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック１０％Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１５．７２２、ＲＴ２：２１．４７、注入量：１．２ｍｌ、実行回数：４）にかけられた。第１の溶出異性体（室温、１５．７２分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例３１を白色の固体として得た（７．１ｍｇ、２５％収率）。第２の溶出異性体（室温、２１．４７分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例３２を白色の固体として得た（９．２ｍｇ、３２％収率）。
実施例３１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６～２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例３２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６～２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｕ１
Figure 2023509886000256
実施例３３および３４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する混合物から取得された単一立体異性体。
ステップ１：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000257
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）およびトリホスゲン（２６ｍｇ、８６．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２２ｍｇ、２１６．９μｍｏｌ、３０ｕＬ）が０℃で添加された。混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－テトラヒドロフラン－２－イル－ピリジン－３－アミン（２９ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２０１．５μＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３５ｍｇ、２８９．２μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２８℃で２時間撹拌された。溶媒は、真空で除去され、残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０：１）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、黄色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル））ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８ｍｇ、２５％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための立体異性体の分離。
Figure 2023509886000258
１５ｍｇの（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２０分で３０Ｂ～３０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１０．１、ＲＴ２：１６．６２、注入量：２ｍｌ、実行回数：１）にかけられた。第１の溶出異性体（室温、１０．１分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例３３（３．９ｍｇ、５２％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体（室温、１６．６２分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例３４（１．５ｍｇ、２０％収率）を白色の固体として得た。実施例３３および実施例３４の対応する鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例３３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０～３．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９８～２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例３４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８～３．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９５～２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｖ１
Figure 2023509886000259
実施例３５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン
Figure 2023509886000260
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（３．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物のｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整された。得られた混合物は、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、淡黄色の油として粗５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５５～８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０９～８．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジンおよび５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン
Figure 2023509886000261
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５１２ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、９０℃で４時間撹拌された。混合物は、水（３０ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出し、黄色の固体として５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジンおよび５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジンの混合物（１．６ｇ、９４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000262
ジオキサン（１６０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジンおよび５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、Ｎ２下にて９０℃で２時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出され、黄色の固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（７００ｍｇ、３８．７％収率）および黄色の固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（６００ｍｇ、３３％収率）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000263
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｆ（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、６４３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出され、黄色の固体として５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１１０ｍｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．００（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000264
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１３ｍｇ、４３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１３ｍｇ、４３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１８ｍｇ、８６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（７３ｍｇ、７２２μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４４μｍｏｌ）が添加された。混合物は、６０℃で１２時間撹拌された。混合物は、水（４０ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５．８ｍｇ、４２％収率）を生じた。実施例３５の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例３５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｗ１
Figure 2023509886000265
実施例３６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000266
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（方法Ｖ１のステップ２、２００ｍｇ、６４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物を、室温で２時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出され、黄色の固体として５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（１１０ｍｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．４１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００～８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝５４．９Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000267
表題化合物は、５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｖ１のステップ５に従って調製された。実施例３６の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例３６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例３７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000268
表題化合物は、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩および方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｍ１のステップ２に従って調製された。実施例３７のジアステレオマー対の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例３７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３～３．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８５～２．０４（ｍ、９Ｈ）、１．５６～１．６７（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｘ１
Figure 2023509886000269
実施例３８：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
実施例３９：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000270
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（８．９ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の混合物が、３５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、黄色い油として粗ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７４％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000271
トルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、窒素下にて９０℃で１６時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で６～７に調整され、得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（９０ｍｇ、１６％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．２６（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000272
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（８０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（７４０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、窒素下にて室温で１．５時間撹拌された。ｐＨは、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で６～７に調整された。得られた溶液は、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（５０ｍｇ、８５％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．２７（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000273
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１０１ｍｇ、５１８μｍｏｌ）およびトリホスゲン（７７ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５２ｍｇ、５１９μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、３５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（４５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４２ｍｇ、３４６μｍｏｌ）の撹拌混合物に添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出され、灰白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、９５％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000274
８０ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック２０％Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：８．４９６、ＲＴ２：１０．９１２、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：７）にかけられた。第１の溶出異性体（室温、８．５０分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例３８を灰白色の固体として得た（１３．６ｍｇ、１６％収率）。第２の溶出異性体（室温、１０．９１分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例３９を灰白色の固体として得た（１４．９ｍｇ、１８％収率）。
実施例３８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例３９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｙ１
Figure 2023509886000275
実施例４０：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジンおよび５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2023509886000276
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｈ－トリアゾール（６７０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄された。組合させられた有機層は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出され、白色の固体としての５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ、５２％収率）および白色の固体としての５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．４ｇ、１７％収率）を生じた。
５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000277
５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２３６ｍｇ）が２５℃で添加された。フラスコは、排気され、窒素で３回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気下にて室温で１時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出され、黄色の油として６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（８００ｍｇ、７８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000278
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３２ｍｇ、１３５．６μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（１６ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２ｍｇ、１３５．６μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２８℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２５ｍｇ、９０．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（９２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２３ｍｇ、１８０．８μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８．１ｍｇ、５４％収率）を生じた。実施例４０の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例４０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８６～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３１～４．３４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例４１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000279
表題化合物は、５－アミノ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ニコチノニトリルおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例４１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例４１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例４２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000280
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリル（２０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（１９ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６ｍｇ、１６２μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、２１７μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、６０℃で２時間撹拌された。混合物に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）が添加された。混合物は、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９．１ｍｇ、１８％収率）を生じた。実施例４２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例４２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｚ１
Figure 2023509886000281
実施例４３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－クロロピリジン
Figure 2023509886000282
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６８２．２８ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（２４０．６２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液は、ブライン（１０ｍＬ）の中に注がれ、水層は、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出され、無色の油として５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－クロロピリジン（５８０ｍｇ、７７％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン
Figure 2023509886000283
ジオキサン（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－クロロピリジン（２００ｍｇ、５９３．９５μｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（１０７．６４ｍｇ、５９３．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（１０３．１０ｍｇ、１７８．１９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（１２２．９６ｍｇ、１１８．７９μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５８０．５６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１１０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、室温に冷却され、次いで、ブライン（１０ｍＬ）の中に注がれた。水層は、分離され、さらにＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出され、Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン（１６０ｍｇ、６２％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．７３～７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．５３～７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４１～７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１０～７．２３（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000284
Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン（１２０ｍｇ、２７４．５７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３８．１６ｍｇ、５４９．１４μｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（９３．４１ｍｇ、６８６．４２μｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。溶液は、次いで、氷水（１０ｍＬ）の中に注がれ、残留物は、分離され、さらにＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出され、６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロピリジン－３－アミン（６０ｍｇ、８０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000285
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロピリジン－３－アミン（２９．５９ｍｇ、１０８．４４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（１２．８７ｍｇ、４３．３８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．９７ｍｇ、１０８．４４μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液に、方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７２．２９μｍｏｌ）、ＴＥＡ（７３．１６ｍｇ、７２２．９５μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１７．６６ｍｇ、１４４．５９μｍｏｌ）の溶液が添加された。得られた混合物は、４０℃で１２時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３０）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000286
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８ｍｇ、３１．２８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６．２ｍｇ、４３％収率）を生じた。実施例４３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例４３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４８（ｂ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１５～５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．７５～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０～４．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ａ２
Figure 2023509886000287
実施例４４：（Ｒ）－Ｎ－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000288
５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（方法Ｙ１のステップ１）（０．４６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９５ｍｇ）が２５℃で添加された。フラスコは、排気され、窒素で３回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気下にて室温で１時間撹拌された。固体は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出され、黄色の油として６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３００ｍｇ、７３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000289
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３７ｍｇ、１２６．６μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（１９ｍｇ、６５．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７ｍｇ、１６３．１μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２８℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３０ｍｇ、１０８．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７ｍｇ、２１８．４μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９．６ｍｇ、１６％収率）を生じた。実施例４４の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例４４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６７～８．７３（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．８６～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３１～４．３４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｂ２
Figure 2023509886000290
実施例４５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023509886000291
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－クロロピコリネート（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。混合物は、０℃で２時間撹拌された。反応物は、０℃における飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられた。濾過後、濾液は、真空下で濃縮され、白色の固体として（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノール（１．８ｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－ブロモ－３－クロロ－２－（メトキシメチル）ピリジン
Figure 2023509886000292
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて０℃で少しずつ添加された。混合物は、０℃で３０分間撹拌された。ＭｅＩ（９５５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）が、混合物の中に添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応物は、０℃における水／氷（７０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、真空下で濃縮された。これは、５－ブロモ－３－クロロ－２－（メトキシメチル）ピリジン（７００ｍｇ、６６％収率）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン
Figure 2023509886000293
ジオキサン（４ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－（メトキシメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（２７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（２２０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４５ｍｇ、２５３μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）がＮ２下で添加された。混合物は、１１０℃で２時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられた。得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、濾過された。濾過ケーキは、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出され、黄色の固体としてＮ－［５－クロロ－６－（メトキシメチル）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタニミン（６００ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：７．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．５３（ｍ、７Ｈ）、７．２７～７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：５－クロロ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000294
Ｎ－［５－クロロ－６－（メトキシメチル）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタニミン（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、ＨＣｌ（４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１２Ｎ）中で溶解された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出され、白色の固体として５－クロロ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－アミン（１１０ｍｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．９９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６４～３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000295
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－クロロ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－アミン（１５ｍｇ、８６μｍｏｌ）およびトリホスゲン（１３ｍｇ、４３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１１ｍｇ、１０７μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７２μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（７３ｍｇ、７２２μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４４μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、水（４０ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２．８ｍｇ、３７％収率）を生じた。実施例４５の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例４５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３～３．３２（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｃ２
Figure 2023509886000296
実施例４６および実施例４７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する混合物から取得された単一立体異性体。
ステップ１：５－クロロ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000297
ジオキサン（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－アミン（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン）－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－２Ｇ（４２７ｍｇ、４８２．２μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、９０℃で３時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、真空下で濃縮された。残留物は、水（１００ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でｐＨ７～８に調整された。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出され、黄色の固体として５－クロロ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ピリジン－３－アミン（３８０ｍｇ、３７％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－クロロ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000298
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ピリジン－３－アミン（３８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（４８５ｍｇ、５４１．５μｍｏｌ）がＨ２（５気圧）下で添加された。得られた混合物は、３０℃で２４時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）を添加された。得られた溶液は、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出され、黄色の固体として５－クロロ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（１５０ｍｇ、３９％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000299
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－クロロ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（３０ｍｇ、１４１．１μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（２５ｍｇ、８４．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１ｍｇ、２１１．５μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３９ｍｇ、１４１．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３４ｍｇ、２８２．０μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）が、反応混合物に添加され、有機層が、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、淡黄色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、２８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３３（ｓ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、５Ｈ）、１．４８～１．５９（ｍ、４Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための立体異性体の分離。
Figure 2023509886000300
２０ｍｇの（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック５０％Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．９５２、ＲＴ２：７．６０５、注入量：１ｍｌ、実行回数：４）にかけられた。第１の溶出異性体（室温、５．９５分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例４６を白色の固体として得た（８．０ｍｇ、２９％収率）。第２の溶出異性体（室温、７．６１分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例４７を白色の固体として得た（８．５ｍｇ、３２％収率）。実施例４６および実施例４７の対応する鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例４６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３３（ｓ、２Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、５Ｈ）、１．４８～１．５９（ｍ、４Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例４７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３３（ｓ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、（４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、５Ｈ）、１．４８～１．５９（ｍ、４Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｄ２
Figure 2023509886000301
実施例４８：（Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール
Figure 2023509886000302
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン（１．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－オール（６５３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液が、２５℃で１５時間撹拌された。得られた混合物は、氷／水（２００ｍＬ）の中に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（１．５ｇ、８０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール
Figure 2023509886000303
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄（６８２ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６５４ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、９５℃で１時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却された。反応混合物は、冷却および濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製で精製され、収集された画分は、灰白色の固体として凍結乾燥され、１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（４１０ｍｇ、６７％収率）を生じた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000304
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（１５０ｍｇ、７１２．２μｍｏｌ）およびイミダゾール（７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（１２９ｍｇ、８５４．６μｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、２時間撹拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液は、氷水（１０ｍＬ）の中に注がれ、得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、８３％収率）を得た、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．８７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．１９（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000305
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン（２８ｍｇ、８６．８μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（１３ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２３℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７３ｍｇ、７２３．０μｍｏｌ、１０１μＬ）の溶液に添加された。反応混合物は、４０℃で１２時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３０）を用いた分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３１ｍｇ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000306
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリミジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、４７．８μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＡＦ（０．３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）が２５℃で滴下して添加された。混合物は、同じ温度で１時間撹拌され、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製された。収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２．１ｍｇ、４８％収率）を生じた。実施例４８の対応する鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例４８：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｅ２
Figure 2023509886000307
実施例４９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジンおよび３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－ピリジン－２－オン
Figure 2023509886000308
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－２－オール（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６１８ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃で添加された。反応混合物は、２３℃で０．５時間撹拌された。２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－酢酸（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）が、添加され、混合物が、２３℃で１８時間撹拌された。反応物は、水（５０ｍＬ）の添加によって急冷され、混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブラインで洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製され、無色の油としての３－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン（２６０ｍｇ、１８％収率）および無色の油としての３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－ピリジン－２－オン（７０ｍｇ、４％収率）を得た。
３－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７１．２Ｈｚ、１Ｈ）であった。
３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－ピリジン－２－オン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５９．６Ｈｚ）であった。
ステップ２：５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000309
エタノール（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の３－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および鉄（３１３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、８０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、冷却および濾過され、エタノールは、真空下で除去された。残留物は、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出され、組み合わせられた有機層は、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出され、無色の油として５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（１４０ｍｇ、５０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000310
５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の炭酸ビス（トリクロロメチル）（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルエタナミン（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。混合物は、２３℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。得られた混合物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１１ｍｇ、２６％収率）を生じた。実施例４９の対応する鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例４９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝５９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｆ２
Figure 2023509886000311
実施例５０：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－アミノ－３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023509886000312
エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ニトロピリジン－２（１Ｈ）－オン（方法Ｅ２のステップ１、７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および鉄（１０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、８０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、冷却および濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出され、組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、無色の油として５－アミノ－３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２０ｍｇ、２６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000313
方法Ｍ１の異性体２（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。混合物は、２３℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１５ｍｇ、０．ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。反応混合物は、４０℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６．４ｍｇ、２１％収率）を生じた。実施例５０の対応する鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例５０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３９（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｇ２
Figure 2023509886000314
実施例５１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－クロロ－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－２－アミン
Figure 2023509886000315
ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液が、９０℃で２時間撹拌された。混合物は、濾過された。濾液は、濃縮され、黄色の固体として３－クロロ－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－２－アミン（４７０ｍｇ、９７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：３－クロロ－Ｎ２－メチルピリジン－２，５－ジアミン
Figure 2023509886000316
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（４７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄（２７９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６７０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、９０℃で１時間撹拌された。混合物は、濾過され、濾液は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、赤色の油として３－クロロ－Ｎ２－メチルピリジン－２，５－ジアミン（１６０ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000317
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（１３ｍｇ、４４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、１１１μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ２－メチルピリジン－２，５－ジアミン（３５ｍｇ、２２２μｍｏｌ）の混合物に添加された。ＴＥＡ（７５ｍｇ、７４０μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、１４８μｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、４０℃で２時間撹拌された。混合物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）が添加され、得られた有機層は、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥させられ、濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６．６ｍｇ、１９．３７％収率）を生じた。実施例５１の対応する鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例５１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｈ２
Figure 2023509886000318
実施例５２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－ブロモ－５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000319
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（６８２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）が０℃でゆっくりと添加された。反応混合物は、０℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、水（２０ｍＬ）で希釈され、混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出され、黄色の固体として２－ブロモ－５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（５６０ｍｇ、７２％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－クロロ－２－メトキシ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000320
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（３９４ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）がゆっくりと添加された。反応混合物は、８０℃で２時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、シリカゲルカラム上に適用され、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出され、黄色の固体として５－クロロ－２－メトキシ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（３５０ｍｇ、７１％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000321
表題化合物は、５－クロロ－２－メトキシ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例５２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例５２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｉ２
Figure 2023509886000322
実施例５３および５４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ１：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000323
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）および炭酸ビス（トリクロロメチル）（１３ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１１ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ、１５．１μＬ）が０℃で添加された。混合物は、２８℃で０．５時間撹拌された。得られた混合物は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３，３－ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩（１５ｍｇ、８６．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（７３ｍｇ、７２２．９μｍｏｌ、１００．７μＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２８℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、２０ｍｇの（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000324
２０ｍｇの（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、２７分でアイソクラティック５％Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１８．８６９、ＲＴ２：２３．７４７、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：９）にかけられた。第１の溶出異性体（室温、１８．８７分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例５３（１１．８ｍｇ、３７％収率）を得た。第２の溶出異性体（室温、２３．７５分）は、濃縮および凍結乾燥され、実施例５４（５．９ｍｇ、１８％収率）を白色の固体として得た。
実施例５３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６～３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．２１～２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．００～２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．７６～１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３７～１．４６（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例５４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１．０５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６０～２．１６（ｍ、８Ｈ）、１．２４～１．４８（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｊ２
Figure 2023509886000325
実施例５５および５６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ１：３－クロロ－５－ニトロ－２－ビニルピリジン
Figure 2023509886000326
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（６．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（１１．５ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、８５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として３－クロロ－５－ニトロ－２－ビニル－ピリジン（３．３ｇ、５１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2023509886000327
ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－ビニルピリジン（３．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２Ｏ４Ｏｓ・２Ｈ２Ｏ（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン４－オキシド（４．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって直接精製され、黄色の固体として１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（４００ｍｇ、１０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：３－クロロ－５－ニトロ－２－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）ピリジン
Figure 2023509886000328
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８２０ｍｇ、６．３ｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６７％石油エーテルおよび３３％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として３－クロロ－５－ニトロ－２－（２，２，３，３，８，８，９，９）－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）ピリジン（２００ｍｇ、２４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：５－クロロ－６－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000329
エタノール（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）ピリジン（２００ｍｇ、４４７．０μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、８０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６７％石油エーテルおよび３３％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として５－クロロ－６－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）ピリジン－３－アミン（１２０ｍｇ、６４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデクアン－５－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000330
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）ピリジン（５０ｍｇ、１２０．０μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（４８ｍｇ、７２．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１ｍｇ、１８０．１μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３３ｍｇ、１２０．０μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４２ｍｇ、２４０．０μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として２０％石油エーテルおよび８０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、５３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000331
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、６９．６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で４時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチルを用いた分取ＴＬＣによって精製され、３０ｍｇの粗生成物（９０％純度）を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
Figure 2023509886000332
２０ｍｇの（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２１分で１０Ｂ～１０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１２．１、ＲＴ２：１４．９２８、注入量：１．５ｍｌ、実行回数：２）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例５５を白色の固体として得た（５．０ｍｇ、１９％収率）。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例５６を白色の固体として得た（４．５ｍｇ、１８％収率）。実施例５５および５６の鏡像異性体は、ステップ５で方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例５５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．１７～５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９３～４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３～３．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例５６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１６～５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９３～４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３～３．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｋ２
Figure 2023509886000333
実施例５７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：エチル１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000334
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２Ｃ３（２．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてエチル１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．４ｇ、６４％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、４．３５～４．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：エチル１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000335
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートエチル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（２８２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４５９ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。混合物は、８０℃で１時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてエチル１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４１０ｍｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９～４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：エチル（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000336
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７ｍｇ、２７１．１μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で３０分間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートエチル（９６．４０ｍｇ、３６１．４７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４４ｍｇ、３６１．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、２５％石油エーテルおよび７５％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、淡黄色の固体としてエチル（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４５ｍｇ、４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６３（ｂｒ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８～４．２９（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３０～１．２８（ｍ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000337
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、８７．８μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．４５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）が０℃で滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、氷／水（３０ｍＬ）の中に注がれた。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５．３ｍｇ、１１％収率）を得た。実施例５７の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例５７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６０～８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３８～８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．９６～５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｌ２
Figure 2023509886000338
実施例５８：（Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－６－メチルピリジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（６－メチル－４－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000339
ジオキサン（５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチル－４－ニトロピリジン（５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（１０．２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビフェニル］－２－イルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファン（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８．９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、窒素下にて２５℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８５％石油エーテルおよび１５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（６－メチル－４－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（４．６ｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８１～３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（４－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000340
メタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（６－メチル－４－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１７１ｍｇ、１０％）が添加された。反応混合物は、１気圧の水素下にて２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（４－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（７００ｍｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１～３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６７～３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（４－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000341
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（４－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（６２ｍｇ、２１６．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２６ｍｇ、８６．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｇ、２１．８μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０ｍｇ、１４５．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３６ｍｇ、２９０．９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（４－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、４７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－６－メチルピリジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000342
ジクロロメタン（４．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（４－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（４０ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－６－メチルピリジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２．５ｍｇ、３７％収率）を生じた。実施例５８（（Ｓ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－６－メチルピリジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）のエピマーは、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例５８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２１～４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９４～３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１０～３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｍ２
Figure 2023509886000343
実施例５９：（Ｒ）－１１－クロロ－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル］－１，５，８，１２－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），７，９，１１－テトラエン－５－カルボキサミド
ステップ１：メチル６－ヨードピリダジン－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000344
ヨウ化水素酸（３０ｍＬ、５７％）中のメチル６－クロロピリダジン－４－カルボキシレート（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＩ（３．４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、４０℃で１６時間撹拌された。混合物は、室温に冷却された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体としてメチル６－ヨードピリダジン－４－カルボキシレート（２．５ｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：メチル６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000345
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のメチル６－ヨードピリダジン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、７５８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（３０８ｍｇ、９８５μｍｏｌ）が窒素下で添加された。得られた溶液は、２５℃で１６時間撹拌された（光の除外）。反応混合物は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈され、セライトを通して濾過された。有機層は、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（６０ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．８７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
Figure 2023509886000346
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、８４９μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、濃縮された。残留物は、水（２０ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、ＨＣｌ（６Ｎ）で２に調整された。混合物は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（３５ｍｇ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000347
ジオキサン（１ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（１２ｍｇ、６２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（２１ｍｇ、７５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２ｍｇ、３１２μｍｏｌ）が添加された。溶液は、２５℃で３０分間撹拌された。方法Ｍ１の異性体２（１０ｍｇ、３７μｍｏｌ）が、添加され、混合物が、１００℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７．１ｍｇ、２４％収率）を生じた。実施例５９の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例５９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．８６～４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例６０：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000348
表題化合物は、２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｍ１のステップ２に従って調製された。実施例６０の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例６０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９～７．７２（ｍ、２Ｈ）、６．８０～６．４９（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｎ２
Figure 2023509886000349
実施例６１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロｏ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
Figure 2023509886000350
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、６３．６μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、窒素下にて１５０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として２０％石油エーテルおよび８０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１７０ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２１（ｂｒ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000351
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１３ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２７ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３ｍｇ、７２３．０μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５．２ｍｇ、１４％収率）を得た。実施例６１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例６１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｏ２
方法Ｐ２
Figure 2023509886000352
実施例６３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メトキシ－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロピリジン
Figure 2023509886000353
２５０ｍＬの丸底フラスコの中に、アセトン（１００ｍＬ）および２－フルオロピリジン－３－オール（１０．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）が入れられた。（ブロモメチル）ベンゼン（２２．７ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４．４ｇ、１７６．９ｍｍｏｌ）が、２５℃で溶液の中に添加された。反応混合物は、２５℃で１２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（３００ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロピリジン（１５．０ｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．７７～７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．２９～７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７～７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000354
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が、バッチにおいて０℃で添加された。反応物は、０．５時間撹拌され、３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロピリジン（４．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）が、０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、水（２００ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．０ｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４～５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．５８～３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３３～３．４７（ｍ、Ｈ）、２．００～２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000355
５００ｍＬの丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）、メタノール（１４０ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１０％）が入れられた。フラスコは、排気され、窒素で洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素雰囲気下にて２５℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。これは、灰白色の固体して粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、７２％収率）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０～５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５７～３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３０～３．４６（ｍ、３Ｈ）、２．０１～２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４，６－ジクロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000356
水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１３．２ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）および１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１２．７ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、ＨＣｌ（２Ｎ）で６～７に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４，６－ジクロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４，６－ジクロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000357
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４，６－ジクロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃で少しずつ添加された。ＭｅＩ（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）が、混合物の中に添加された。反応混合物は、２５℃まで温められ、１２時間撹拌された。混合物は、氷／水（８０ｍＬ）の中に注がれた。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４，６－ジクロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－クロロ－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000358
４０ｍＬバイアルの中に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４，６－ジクロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタニミン（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２０ｍＬ）が、キサントホス（０．２ｇ、３３０．４μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、２２０．２μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１１０℃で２時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－クロロ－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－メトキシピリジン－２）－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、７８．８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－４－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000359
１００ｍＬの丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－クロロ－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、８２６．８μｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびメタノール（２０ｍＬ）が入れられた。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－４－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、８８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000360
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１０ｍｇ、３６．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（６ｍｇ、２１．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（６ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－４－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（９ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７ｍｇ、３６１．５μｍｏｌ）が添加された。混合物は、６０℃で１２時間撹拌された。混合物は、水（１０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％ジクロロメタンおよび４０％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、４２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メトキシ－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000361
ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、３０．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．９ｇ、１．３ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メトキシ－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６ｍｇ、１４．１５％収率）を生じた。実施例６３（（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メトキシ－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）のエピマーは、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例６３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９２～３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．０６～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例６４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000362
表題化合物は、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｍ１のステップ２に従って調製された。実施例６４の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例６４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝５８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｑ２
Figure 2023509886000363
実施例６５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－（ジフルオロメチル）－４－メチルオキサゾール－５（２Ｈ）－オン
Figure 2023509886000364
２，２－ジフルオロ酢酸無水物（６２．５ｇ、３５９．２ｍｍｏｌ）が、０℃で１０分にわたってゆっくりとＬ－アラニン（１２．５ｇ、１４０．４ｍｍｏｌ）に添加された。０．５時間の付加的な撹拌後、透明な混合物は、９０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈され、ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、を黒色の油として２－（ジフルオロメチル）－４－メチルオキサゾール－５（２Ｈ）－オン（７．１ｇ、粗製）を生じた。生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：５．８０～６．０９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－メチレンマロン酸ジエチル
Figure 2023509886000365
火炎乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコが、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（１０．１ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１２．５ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（１６．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、およびパラホルムアルデヒド（６．０ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）で充填された。コンデンサーが、追加され、懸濁液が、７０℃で２時間撹拌された。パラホルムアルデヒドの第２のバッチ（６．０ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）が、７０℃でさらに６時間添加された。反応物は、真空下で濃縮された。粗混合物は、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中で溶解された。固体は、濾別された。濾液は、１Ｎ塩酸水溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄された。水層は、組み合わせられ、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の液体として２－メチレンプロパンジオエートジエチル（１９ｇ、粗製）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：６．５２（ｓ、２Ｈ）、４．１４～４．３０（ｍ、４Ｈ）、１．１８～１．３４（ｍ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ジエチル２－（（２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）メチル）マロネート
Figure 2023509886000366
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－４－メチルオキサゾール－５（２Ｈ）－オン（７．１ｇ、粗製）の撹拌溶液に、２－メチレンプロパンジオエートジエチル（９．８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．２ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２３℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、水（８０ｍＬ）で希釈され、ジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黒色油としてジエチル２－（（２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）メチル）マロネート（１２．４ｇ、粗製）を生じた。粗物質は、さらに精製することなく次のステップで使用された。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：エチル６－（ジフルオロメチル）－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリダジン－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000367
酢酸（１５０ｍＬ）中のジエチル２－（（２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）メチル）マロネート（１２．４ｇ、粗製）の撹拌溶液に、塩酸二水素（１３．８ｇ、２０１．８ｍｍｏｌ）が２３℃で添加された。反応混合物は、１２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈され、ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６５％石油エーテルおよび３５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてエチル６－（ジフルオロメチル）－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリダジン－４－カルボキシレート（２．９ｇ、９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．８９～８．９６（ｍ、１Ｈ）、５．９６～６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８～２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３０～１．３７（ｍ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：エチル６－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピリダジン－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000368
酢酸（２５ｍＬ）中のエチル６－（ジフルオロメチル）－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリダジン－４－カルボキシレート（２．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１５ｍＬ）中の臭素（２．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液が０℃で添加された。反応混合物は、２３℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として６－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピリダジン－４－カルボキシレート（１．６ｇ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７８～７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：エチル３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000369
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピリダジン－４－カルボキシレートエチル（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三塩化ホスホリル（１１．３ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、１００℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８４％石油エーテルおよび１６％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の液体としてエチル３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（１．４ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２０～７．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：エチル６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000370
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のエチル６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．６ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０％）が２３℃で添加された。反応混合物は、水素雰囲気（バルーン圧）下にて２３℃で０．５時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の液体としてエチル６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（２３０ｍｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３～７．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
Figure 2023509886000371
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物中のエチル６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８１．７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、徐々に２３℃に温められ、１時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮され、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｎ）で２～３に調整され、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。得られた固体は、ｎ－ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄され、灰白色の固体として６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（１６０ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３～７．５０（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
Figure 2023509886000372
ジオキサン（８ｍＬ）中の６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、３４４．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、方法Ｍ１の異性体２（９５．２ｍｇ、３４４．８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７４．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＰＰＡ（１０６．３ｍｇ、４１３．８μｍｏｌ）が添加された。混合物は、１００℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、１１０ｍｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３１．８ｍｇ、２０．６％収率）を生じた。実施例６５の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例６５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７～７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｒ２
Figure 2023509886000373
実施例６６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000374
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の臭素（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液が０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、２５℃で２４時間撹拌された。有機溶液は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（４．０ｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000375
メタノール（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（２００ｍｇ、８２９．８μｍｏｌ）の混合物に、臭化銅（Ｉ）（７１．４ｍｇ、４９７．９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、および１，１０－フェナントロリン（４５ｍｇ、２４８．９μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１００℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、ピンク色の固体として５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（６０ｍｇ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000376
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１３ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（２５ｍｇ、１３０．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３ｍｇ、７２３．０μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０．４ｍｇ、５７％収率）を得た。実施例６６の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例６６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｓ２
Figure 2023509886000377
実施例６７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509886000378
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリル（１５．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（３４．８ｍＬ、３０８．４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が０℃で滴下して添加された。混合物は、０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、０℃における飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オン（６ｇ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）－３－クロロピリジン
Figure 2023509886000379
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で６時間撹拌された。得られた混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）－３－クロロピリジン（２．５ｇ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－３－クロロピリジン
Figure 2023509886000380
ジエチルエーテル（１６ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）－３－クロロピリジン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（８．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（０℃で１６ｍＬ）中のジヨードメタン（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液が１時間にわたって滴下して添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応物は、メタノール（５０ｍＬ）の添加によって急冷された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－３－クロロピリジン（２８０ｍｇ、２７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１～１．１４（ｍ、４Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－５－クロロピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン
Figure 2023509886000381
ジオキサン（４ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－３－クロロピリジン（３００ｍｇ、８２６．９μｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（８０ｍｇ、９９２．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（１４３ｍｇ、２４８．０μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、１６５．４μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１１０℃で２時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてＮ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－５－クロロピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン（１７０ｍｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７２～７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．３８～７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．０６～７．１４（ｍ、３Ｈ）、１．０１～１．０７（ｍ、４Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．２１（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000382
５０ｍＬの丸底フラスコの中に、Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－５－クロロピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン（２００ｍｇ、４３１．８μｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６０ｍｇ、８６３．４μｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）が入れられた。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－５－クロロピリジン－３－アミン（７０ｍｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、１．０３～１．１１（ｍ、４Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000383
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１７ｍｇ、６１．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１０ｍｇ、３６．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（９ｍｇ、９２．１μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－５－クロロピリジン－３－アミン（１８ｍｇ、６１．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１５ｍｇ、１２２．９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（６２ｍｇ、６１４．５μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、水（１０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、黄色の油として（Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１６ｍｇ、４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．００～１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．８０－０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000384
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１６６ｕＬ、１６６μｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で４８時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、粗生成物（２０ｍｇ）を得た。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１．９ｍｇ、２３％収率）を生じた。実施例６７の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例６７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、０．９６～１．０２（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｔ２
Figure 2023509886000385
実施例６８および６９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一の鏡像異性体。
ステップ１：２－（１－エトキシビニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000386
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７８ｍｇ、２５４．４μｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて添加された。得られた混合物は、１００℃で７時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として２－（１－エトキシビニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（０．８ｇ、６８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509886000387
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２－（１－エトキシビニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（水溶液）（７．５ｍＬ、１Ｍ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機溶液は、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として１－（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 2023509886000388
メタノール（１０ｍＬ）中の１－（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。水（１０ｍＬ）が、添加され、得られた混合物は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として１－（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（４５０ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：６．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000389
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１－（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４４６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１８時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（５００ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（８Ｒ）－Ｎ－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000390
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１３９ｍｇ、４３３．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（６４ｍｇ、２１６．９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５ｍｇ、５４２．２μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で２時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１００ｍｇ、３６１．５μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８８ｍｇ、７２２．９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－Ｎ－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１４５ｍｇ、６４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000391
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の（８Ｒ）－Ｎ－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２２２．４μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０４～７．９９（ｍ、２Ｈ）、６．７８～６．７７（ｍ、１Ｈ）、４．９０～４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（（Ｒ））－１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための胸像異性体の分離
Figure 2023509886000392
８０ｍｇの（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ、２＊２５ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．３％ＩＰＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２９分で１０Ｂ～１０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１８．２１５、ＲＴ２：２２．９０２、注入量：０．３ｍｌ、実行回数：１５）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例６８（１４．４ｍｇ、１８％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例６９（１３．５ｍｇ、１７％収率）を白色の固体として得た。実施例６８および６９の鏡像異性体は、ステップ５で方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例６８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４～４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例６９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２～４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｕ２
Figure 2023509886000393
実施例７０および７１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：２－（４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－クロロ－５－ニトロピリジン
Figure 2023509886000394
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．２ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、濾過され、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、８３％石油エーテルおよび１７％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－（４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－クロロ－５－ニトロピリジン（３．６ｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－ビニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2023509886000395
ジオキサン（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－クロロ－５－ニトロピリジン（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（４．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、８５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、８３％石油エーテルおよび１７％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－ビニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２）を－イル）ピリジン（６９０ｍｇ、２８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８３～７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１３～６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．６３～５．７４（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－（２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2023509886000396
ｔｅｒｔ－ブタノール（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－ビニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（６９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２Ｏ４Ｏｓ．２Ｈ２Ｏ（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン４－オキシド（６３２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応溶液は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％メタノールおよび２０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として１－（２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオール（５００ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、５．７１～５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．８０～４．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６１～３．６９（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2023509886000397
ジクロロメタン（３４ｍＬ）中の１－（２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオール（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄された。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８３％石油エーテルおよび１７％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（７００ｍｇ、７９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：５－クロロ－６－（４－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000398
エタノール（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）ピリジン（２００ｍｇ、３９０．０μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、８０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－クロロ－６－（４－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１２０ｍｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．９５～４．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７７～３．７９（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｓ、１８Ｈ）、０．０８（ｓ、１２Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000399
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の５－クロロ－６－（４－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（５３ｍｇ、１０９．７μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（１３ｍｇ、４３．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７２．５μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１２１ｍｇ、７２５μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４４．９μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７８６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000400
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、５１．０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、５１０μｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で４時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄された。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチルを用いた分取ＴＬＣによって精製され、３０ｍｇの粗生成物（９０％純度）を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、７１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離。
Figure 2023509886000401
２０ｍｇの（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０分で３０Ｂ～３０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：２０．９８３、ＲＴ２：２５．１５１、注入量：０．７ｍｌ、実行回数：４）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例７０（４．３ｍｇ、１０％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例７１（５ｍｇ、１０％収率）を白色の固体として得た。実施例７０および７１の鏡像異性体は、ステップ６で方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例７０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３～４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７７～４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１～３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例７１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３～４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７７～４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３～３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｖ２
Figure 2023509886000402
実施例７２：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）（シクロプロピル）メタノン
Figure 2023509886000403
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピコリノニトリル（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。混合物は、０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、０℃における飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）（シクロプロピル）メタノン（１．７ｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８～２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２２～１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．０６～１．１９（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０、２６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000404
ジオキサン（３０ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）（シクロプロピル）メタノン（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（９３２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、９０℃で２時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１ｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００～３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．２２～１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．０２～１．０９（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（シクロプロピル）メタノン
Figure 2023509886000405
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（シクロプロピル）メタノン（１７０ｍｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３～４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０４～３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１６～１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．９６～１．０６（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（シクロプロピル）メタノール
Figure 2023509886000406
メタノール（４ｍＬ）中の（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（シクロプロピル）メタノン（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて０℃で添加された。混合物は、０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水／氷（１０ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（シクロプロピル）メタノール（１４０ｍｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０～１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．９４～１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．２７～０．６４（ｍ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000407
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（シクロプロピル）メタノール（１３０ｍｇ、６５４．４μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（５４２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）－５－クロロピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、１９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（８Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000408
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２８ｍｇ、１０１．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１８ｍｇ、６０．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、１０７．７μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）－５－クロロピリジン－３－アミン（３８ｍｇ、１２１．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－－ジメチルピリジン－４－アミン（２４ｍｇ、２０２．３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、水（１０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（８Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、３２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000409
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（８Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５ｍｇ、２４．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（２４４μＬ、２４４μｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で４８時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として酢酸エチル（１００％）を使用する分取ＴＬＣによって精製され、１０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２．８ｍｇ、２２％収率）を生じた。実施例７２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例７２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２０～４．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．３１～１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．１９～０．５３（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｗ２
Figure 2023509886000410
実施例７３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
Figure 2023509886000411
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．９ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、無色の油として、精製を伴わずに次のステップに使用されたメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（４．０ｇ、９５％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：４．３４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．０９（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オール
Figure 2023509886000412
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（３９９ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オール（１．３ｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．６１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１４～３．２３（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）であった。
ステップ３：（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－３－クロロ－５－ニトロピリジン
Figure 2023509886000413
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オール（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４７３ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で１時間撹拌された。次いで、２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％石油エーテルおよび５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－３－クロロ－５－ニトロピリジン（６００ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．９３～８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．４７～８．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１～４．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｓ）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000414
エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－３－クロロ－５－ニトロピリジン（５８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１７９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（４６７ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、８０℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、濾過され、濾液は、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色の油として（Ｓ）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－アミン（１４０ｍｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１ＨＩ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ（ｄ、Ｊ＝５．００（ｓ、２Ｈ）、３．９６～４．１６（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000415
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－アミン（１１０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（４１ｍｇ、１３９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５ｍｇ、３４７μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（６４ｍｇ、２３１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５７ｍｇ、４６３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、メタノール（２ｍＬ）の添加によって急冷され、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９５～８．０４（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１～４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000416
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２３．１ｍｇ、４０％収率）を生じた。実施例７３のエピマーは、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例７３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８～４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２１～４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｘ２
Figure 2023509886000417
実施例７４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
Figure 2023509886000418
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（５．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．８ｇ、１４３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（８．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、無色の油としてメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（７．６ｇ、６５％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：４．３３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オール
Figure 2023509886000419
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（１．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オール（２．５ｇ、５７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．６０～４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７５～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３１～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５～３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－３－クロロ－５－ニトロピリジン
Figure 2023509886000420
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２３１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で１時間撹拌された。次いで、２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）が、添加され、反応混合物が、２５℃で１８時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９６％石油エーテルおよび４％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－３－クロロ－５－ニトロピリジン（０．８ｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６－４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２０～４．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000421
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－３－クロロ－５－ニトロピリジン（４００ｍｇ、９１１．０μｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（３０５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、８０℃で５時間撹拌された。得られた混合物あ、濾過され、濾液は、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色の油として（Ｒ）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－アミン（１１０ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７～４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０７～４．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、３Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000422
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－アミン（６０ｍｇ、１８９．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（４２ｍｇ、１４１．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７ｍｇ、４６４．５μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４４ｍｇ、３６０．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、メタノール（２ｍＬ）の添加によって急冷され、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３３ｍｇ、２８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000423
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３２ｍｇ、５１．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８．５ｍｇ、３２％収率）を生じた。実施例７４のエピマーは、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例７４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８～４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２２～４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｙ２
Figure 2023509886000424
実施例７５：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000425
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２５６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）がバッチにおいて０℃で添加された。混合物は、０℃で２０分間撹拌された。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の２－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液が、混合物の中に添加された。反応混合物は、６０℃で６時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却され、水（１００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（５３３ｍｇ、２２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000426
ジオキサン（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４３３ｍｇ、９４４．９μｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（１７１ｍｇ、９４４．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９７ｍｇ、１９０．３μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１６４ｍｇ、２８３．５μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。混合物は、１１０℃で２時間撹拌された。溶液は、次いで、２５℃に冷却され、濾過された。濾過ケーキは、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、水（５０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン）－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、７４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000427
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３５１．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４９ｍｇ、７０３．８μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７２ｍｇ、８７９．７μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で８時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８５％石油エーテルおよび１５％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、７４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000428
テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、２５９．３μｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４６ｍｇ、１５５．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９ｍｇ、３８９．０μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８１．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、ＴＥＡ（２６１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６４ｍｇ、５１９．２μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、水（１０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、灰白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2023509886000429
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１２３．１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として実施例７５（２１ｍｇ、２５％収率）を得た。実施例７５のエピマーは、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．５７～５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８３～４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．２６～４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０～３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１６～２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｚ２
Figure 2023509886000430
実施例７６および７７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ１：２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2023509886000431
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル２－（５－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、方法Ｂ３、ステップ３）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１９０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、２５℃で１時間撹拌された。反応物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、ＨＣｌ（４Ｍ）で４～５に調整された。混合物は、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１．５ｇ、９４％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000432
アセトニトリル中の２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン、塩酸塩（２２９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（９９１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、および１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６７６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（３００ｍｇ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－アセチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000433
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、７３１．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏＬ、ジエチルエーテル中３Ｍ）が窒素雰囲気下にて０℃で滴下して添加された。反応物は、０℃で１時間撹拌された。反応物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、ブラインで洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－アセチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（１７０ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４８～８．６７（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000434
メタノール中（４ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－アセチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、４１４．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、４９７．４μｍｏｌ）が０℃で添加された。反応物は、０℃で１時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２）－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８～４．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール
Figure 2023509886000435
酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、２２０．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（２．２ｍＬ、酢酸エチル中４Ｍ）が添加された。反応物は、２５℃で２時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）によって急冷された。水層は、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、無色の油として１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（３８ｍｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000436
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エステル－１－オール（５０ｍｇ、２０８．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエステル（７２ｍｇ、２７１．２μｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（６３ｍｇ、６２５．９μｍｏｌ）が０℃で添加された。反応物は、２５℃で１時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、５１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（８Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリミジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000437
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３１ｍｇ、１１３．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１７ｍｇ、１６９．５μｍｏｌ）およびトリホスゲン（２０ｍｇ、６７．８μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で３０分間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）－５－クロロピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、１１３．０μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２８ｍｇ、２２６．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、４０℃で１時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（８Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］のピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９～８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、０．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、９Ｈ）、０．０７～０．１５（ｍ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000438
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（８Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、４５．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）が２５℃で添加された。反応物は、２５℃で５時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、２４ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９．６ｍｇ、３７％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000439
（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ精製、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－メタノール）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３５分で１０Ｂ～１０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：２５．６０５、ＲＴ２：２８．８７９、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：５にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例７６（３．０ｍｇ、３３％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例７７（３．０ｍｇ、３３％収率）を白色の固体として得た。実施例７６および実施例７７の対応する鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。実施例７６および７７の鏡像異性体は、ステップ７で方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例７６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０～５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８～４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ａ３
Figure 2023509886000440
実施例７８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：エチル４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート
Figure 2023509886000441
エタノール（３０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、一酸化炭素雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（２０ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体としてエチル４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（１．２ｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：エチル（Ｒ）－４－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート
Figure 2023509886000442
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピコリネートエチル（４４ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７ｍｇ、２７１．１μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４４ｍｇ、３６１．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてエチル（Ｒ）－４－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（３０ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000443
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－４－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（２０ｍｇ、３６．５μｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．０３ｍＬ、９０μｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（３ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体としてエチル（Ｒ）－４－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（１．５ｍｇ、６％収率）を得た。実施例７８の対応する鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例７８：Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｂ３
Figure 2023509886000444
実施例７９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（メトキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000445
５００ｍＬフラスコの中に、メチル２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（６．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）、２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（９．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８．４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）が入れられた。反応混合物は、４０℃で１５時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、濃縮され、白色の固体としてメチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（４．９ｇ、３３．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．３６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000446
２５０ｍＬフラスコの中に、メチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、およびＦｅ（１．３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）が入れられた。混合物は、７５℃で１時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（８４４ｍｇ、７２．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：メチル２－［５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－２－ピリジル］トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000447
１００ｍＬフラスコの中に、メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（８４４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（６７３．４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４０．７ｍｇ、３３２．８μｍｏｌ）が入れられた。反応物は、０℃に冷却された。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）が、添加された。反応物は、室温に温められ、１５時間撹拌された。得られた混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６５％石油エーテルおよび３５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル２－［５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－２－ピリジル］トリアゾール－４－カルボキシレート（９１２ｍｇ、６０．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000448
１００ｍＬフラスコの中に、メチル２－［５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－２－ピリジル］トリアゾール－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）が入れられた。ＬｉＡｌＨ４（７５．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、０℃で数回に分けて添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈された。混合物は、－３０℃に冷却され、水（７５．３ｍｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（７５．３ｍｇ、１０％）、および水（７５．３ｍｇ）の添加によって急冷された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２）－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７５．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンスルホン酸メチル
Figure 2023509886000449
１００ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２６０ｍｇ、７９８．２μｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）が入れられた。反応物は、０℃に冷却され、塩化メタンスルホニル（１３７．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４２．３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、白色の油として（２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンスルホン酸メチル（３２０ｍｇ、粗製）を生じた。生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（メトキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000450
１００ｍＬフラスコの中に、（２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル（３２２ｍｇ、７９７μｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、およびＴＥＡ（３２２．７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）が入れられた。混合物は、６０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（メトキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（８５ｍｇ、３１．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．１７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：５－クロロ－６－（４－（メトキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000451
１００ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（メトキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（８５ｍｇ、２５０．２μｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）が入れられた。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整した。得られた溶液は、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９８％ジクロロメタンおよび２％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として５－クロロ－６－（４－（メトキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（２５ｍｇ、４１．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（メトキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000452
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１６．５ｍｇ、５９．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１０．６ｍｇ、３５．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．１ｍｇ、８９．４μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（４－（メトキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１０ｍｇ、４１．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（６０．３ｍｇ、５９６．１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７２８．２μｇ、５．９μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９６％ジクロロメタンおよび４％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、３０ｍｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（メトキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３ｍｇ、１５．０％収率）を生じた。実施例７９の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例７９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｃ３
Figure 2023509886000453
実施例８０：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000454
１００ｍｌのフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、方法Ｋ１、ステップ７）、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）が入れられた。反応物は、３５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色い油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、粗製）を生じた。生成物は、さらに精製することなく次のステップで直接使用された。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000455
１００ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５２７．２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．５ｍＬ）が入れられた。混合物は、９５℃で１５時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４０８ｍｇ、２８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８２～９．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３２～４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９９～４．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000456
１００ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３６４ｍｇ、８６４．２μｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３４３．３ｍｇ、９５０．６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９９．９ｍｇ、８６．４μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で入れられた。混合物は、１３０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた残留物は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で溶解され、ＨＣｌ（５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）が、添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８７％石油エーテルおよび１３％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２４０ｍｇ、７２．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９１～９．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000457
１００ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１９７ｍｇ、５１２．６μｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）が入れられた。ＮａＢＨ４（２３．３ｍｇ、６１５．１μｍｏｌ）が、０℃で添加された。混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。反応物は、氷水（５ｍＬ）の添加によって急冷された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として２－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－ｔｅｒｔ－ブチル－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１９７ｍｇ、９８．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７４～９．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３～４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．４１～１．４４（ｍ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：１－（８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 2023509886000458
５０ｍＬフラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、１２９．４μｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）が入れられた。混合物は、２５℃で３．０時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９６％ジクロロメタンおよび４％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－イル）エタン－１－オール（２３ｍｇ、６２．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２６（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３～５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８２～４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．５Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000459
５０ｍＬフラスコの中に、１－（８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－イル）エタン－１－オール（１１２ｍｇ、３９１．３μｍｏｌ）、ジクロロメタン（７ｍＬ）、ＴＥＡ（１１８．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１３４．５ｍｇ、５０８．６μｍｏｌ）が入れられた。混合物は、２５℃で２時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１０８ｍｇ、６８．７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000460
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（２６．４ｍｇ、１３４．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２０．０ｍｇ、６７．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．１ｍｇ、１６８．５μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（４５ｍｇ、１１２．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１１３．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７．４５ｍｇ、２２４．７１μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、黄色の固体として２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１）２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、５７．１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000461
１００ｍＬフラスコの中に、２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、６４．３μｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）が入れられた。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、２８ｍｇの粗製物を得た。得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８．９ｍｇ、２６．９％収率）を生じた。
実施例８０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．４２～５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．８４～４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｄ３
Figure 2023509886000462
実施例８１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－メトキシ－２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－クロロ－２，６－ジフルオロ－５－ニトロピリジン
Figure 2023509886000463
発煙硝酸（４０ｍＬ）中の３－クロロ－２，６－ジフルオロ－ピリジン（４．９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（３０ｍＬ）が滴下して添加された。得られた混合物は、６０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、砕いた氷（２００ｇ）の中に注がれた。溶液は、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）で抽出された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として３－クロロ－２，６－ジフルオロ－５－ニトロピリジン（５．０ｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－クロロ－６－フルオロ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000464
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７２８ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃で数回に分けて添加された。混合物は、０℃で１５分間撹拌された。３－クロロ－２，６－ジフルオロ－５－ニトロピリジン（３．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）が、添加され、混合物が、２５℃に温められ、２時間撹拌された。反応混合物は、砕いた氷（２００ｇ）の中に注がれた。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６５％石油エーテルおよび３５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－クロロ－６－フルオロ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、５．４０～５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３４～４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．０４～４．１５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000465
メタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－クロロ－６－フルオロ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（９ｍＬ）中のナトリウムメタノラート（４８３ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）が２５℃で滴下して添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて２５℃で３０分間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、５．４８～５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２２～４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン
Figure 2023509886000466
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として９３％ジクロロメタンおよび７％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（７００ｍｇ、６６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：３－クロロ－２－メトキシ－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－ニトロピリジン
Figure 2023509886000467
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（３２３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、水中３０％）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて２５℃で２時間撹拌された。反応物は、水（１００ｍＬ）の添加によって急冷され、水層は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として３－クロロ－２－メトキシ－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－ニトロピリジン（５００ｍｇ、６８％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：５－クロロ－６－メトキシ－２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000468
エタノール（４０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の３－クロロ－２－メトキシ－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－ニトロピリジン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２９３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（５１０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、８０℃で２時間撹拌された。混合物は、珪藻土のパッドを通して濾過され、パッドは、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、水（８０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機抽出物は、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として５－クロロ－６－メトキシ－２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン（１８０ｍｇ、３７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－メトキシ－２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
Figure 2023509886000469
表題化合物は、５－クロロ－６－メトキシ－２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｍ１のステップ２に従って調製された。実施例８１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例８１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．３０～５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６～４．２２（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｅ３
Figure 2023509886000470
実施例８２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－メトキシ－４－メチル－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドホルメート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－３－メトキシ－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000471
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－４－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２９０．８μｍｏｌ、方法Ｐ２、ステップ７）の撹拌溶液に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２１９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、５８１．７μｍｏｌ）、およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ３－クロロピリジン（２８ｍｇ、２９．１μｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて２５℃で少しずつ添加された。混合物は、８０℃で１６時間撹拌された。２５℃に冷却された後、得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－３－メトキシ－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．５０～５．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３５０～３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．１７～２．２１（ｍ、５Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－メトキシ－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000472
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－３－メトキシ－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、１２３．７μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（２２ｍｇ、７４．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．７ｍｇ、１８５．５μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３４ｍｇ、１２３．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０ｍｇ、２４７．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル））－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－メトキシ－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－のカルボキシレート（３０ｍｇ、３８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－メトキシ－４－メチル－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドホルメート
Figure 2023509886000473
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－メトキシ－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、４７．９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が２５℃で滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。粗生成物（３０ｍｇ）は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として実施例８２（８．６ｍｇ、２９％収率）を生じた。実施例８２のエピマーは、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例８２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、９．２０～９．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６～５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．８７～４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２１～４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２５～３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０５～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｆ３
Figure 2023509886000474
実施例８３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2023509886000475
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１６．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２．９ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８３％石油エーテルおよび１７％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（５．２ｇ、３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．６５（ｓ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2023509886000476
ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミノジメチル－λ６－スルファノン（２２６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１００℃で３時間撹拌された。混合物は、室温まで冷却させられ、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（６００ｍｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2023509886000477
ジクロロメタン（９．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファネイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、２８２．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．４ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加され、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として（（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（６０ｍｇ、８３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000478
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（４２ｍｇ、１６６μｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２０ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７ｍｇ、１６３μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７ｍｇ、２１８μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１２時間撹拌された。混合物は、水（４０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２６ｍｇ、４２％収率）を生じた。実施例８３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例８３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｇ３
Figure 2023509886000479
実施例８４：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（Ｓ）－４－メチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－メチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2023509886000480
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、６７５．６μｍｏｌ、方法Ｆ３、ステップ１）、（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン（６９ｍｇ、６７５．６μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ブレットホスＰｄ Ｇ３（１３ｍｇ、１３５．１μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、９０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され黄色の油として、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－メチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９～４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５１～４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．０２～４．０９（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｓ）－３－（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン
Figure 2023509886000481
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－メチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、３３２．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が２５℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、２５℃で３時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として９３％ジクロロメタンおよび７％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（Ｓ）－３－（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン（８０ｍｇ、６０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（Ｓ）－４－メチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000482
表題化合物は、（Ｓ）－３－（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｍ１のステップ２に従って調製された。実施例８４のエピマーは、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例８４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．９０～４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５６～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１～４．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｈ３
Figure 2023509886000483
実施例８５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
ステップ１：（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2023509886000484
ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびイミノジメチル－λ６－スルファノン（５７９．２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７４．６ｍｇ、５１８．１μｍｏｌ）、キサントホス（５９９．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１００℃で２時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（７００ｍｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2023509886000485
エタノール（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３３５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１９４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、８０℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（２００ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000486
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２０ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１３ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（１６ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３ｍｇ、７２３．０μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１．６ｍｇ、３％収率）を得た。実施例８５の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例８５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｉ３
Figure 2023509886000487
実施例８６および８７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－クロロ－２－ヒドラジニル－５－ニトロピリジン
Figure 2023509886000488
エタノール（２００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１５．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヒドラジン水和物（４８．６ｇ、７７７．２ｍｍｏｌ、８０％）が２５℃で添加された。得られた混合物は、８０℃で２時間撹拌された。沈殿した生成物は、濾過によって収集され、次いで、エタノール（２００ｍＬ）から再結晶化され、淡黄色の固体として３－クロロ－２－ヒドラジニル－５－ニトロピリジン（１２．０ｇ、８１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：エチル５－アミノ－１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000489
エタノール（８０ｍＬ）中の３－クロロ－２－ヒドラジニル－５－ニトロピリジン（１２．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）およびエチル（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシアクリレート（１０．７ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の溶液が、８０℃で１時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として２０％石油エーテルおよび８０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてエチル５－アミノ－１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１４ｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2023509886000490
濃塩酸（８０ｍＬ）中のエチル５－アミノ－１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液が、９０℃で３時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整された。混合物は、酢酸エチル（３×５５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．１ｇ、４６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロ－５－ニトロピリジン
Figure 2023509886000491
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（３１２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、臭化銅（ＩＩ）（５９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（３８３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、水（３０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として３０％石油エーテルおよび７０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロ－５－ニトロピリジン（３６０ｍｇ、４４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：６－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000492
エタノール（２４ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロ－５－ニトロピリジン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（６５６ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、８０℃で１時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として３０％石油エーテルおよび７０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として６－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン（８２０ｍｇ）、７２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメート
Figure 2023509886000493
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６－（５－ブロモピラゾール－１－イル）－５－クロロ－ピリジン－３－アミン（８２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９１０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７３ｍｇ、５９９．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１５時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメート（９８０ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、１８Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルおよび５－アミノ－２－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノニトリルの混合物
Figure 2023509886000494
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（５－ブロモピラゾール－１－イル）－５－クロロ－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３９６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７６ｍｇ、３３７．７μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、マイクロ波リアクター内で１８０℃で２時間加熱された。混合物は、水（１００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルおよび５－アミノ－２－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノニトリルの混合物（１７０ｍｇ、２４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２０および２１１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000495
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２－（５－アミノ－３－クロロ－２－ピリジル）ピラゾール－３－カルボニトリルおよび５－アミノ－２－（５－シアノピラゾール－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの混合物（１７０ｍｇ、８１９．６μｍｏｌ）に、ＴＥＡ（６２ｍｇ、６１４．７μｍｏｌ）およびトリホスゲン（７３ｍｇ、２４５．９μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で３０分間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（９１ｍｇ、３２７．８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（４１５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１００ｍｇ、８１９．６μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１５時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、６０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（実施例８７、５．６ｍｇ、０．５％収率）を得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（実施例８６、２２．０ｍｇ、２．１％収率）を得た。実施例８６および実施例８７の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例８６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７５（ｂｒ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例８７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７６（ｂｒ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｊ３
Figure 2023509886000496
実施例８８および８９：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000497
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｘ１、ステップ３）（４０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６ｍｇ、２５６μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（２５ｍｇ、１７１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３１ｍｇ、２５６μｍｏｌ）が添加された。混合物は、５０℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体としてＮ－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、３０％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000498
２０ｍｇのＮ－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するサンプルが、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｘ ５ｕセルロース－４、２．１２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２１分で１０Ｂ～１０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１２．０５８、ＲＴ２：１７．００４、注入量：１．５ｍｌ、実行回数：４）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例８８（９．８ｍｇ、１３％収率）を灰白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例８９（６．５ｍｇ、９％収率）を灰白色の固体として得た。
実施例８８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例８９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｋ３
Figure 2023509886000499
実施例９０：（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｓ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジンおよび（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３ｅ］ピリミジンを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000500
２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジンのラセミ混合物（方法Ｘ１、ステップ３、５００ｍｇ）が、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭＥＯＨ（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、流速：１００ｍＬ／分、勾配：２０％Ｂ、２２０ｎｍ、ＲＴ１：２．１３、ＲＴ２：３．５２、注入量：４．８ｍｌ、実行回数：５）にかけられた。第１の溶出異性体（室温、２．１３分）は、濃縮および凍結乾燥され、黄色の固体として方法Ｋ３の異性体１（１５０ｍｇ、３０％収率）を得た。第２の溶出異性体（室温、３．５２分）は、濃縮および凍結乾燥され、黄色の固体として方法Ｋ３の異性体２（１００ｍｇ、２０％収率）を得た。両方の異性体は、次いで、それぞれ、実施例３８および実施例３９への変換のために方法Ｘ１、ステップ４を受けた。実施例３９は、方法Ｋ３の異性体２に由来した。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000501
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｋ３の異性体１（３０ｍｇ、１１５．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２０ｍｇ、６９．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７ｍｇ、１７３．０μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－アミノ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ニコチノニトリル（４３ｍｇ、２３０．６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２１ｍｇ、１７３．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、６０℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３．６ｍｇ、６％収率）を得た。
実施例９０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例９１：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000502
表題化合物は、５－アミノ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ニコチノニトリルおよび方法Ｋ３の異性体２を使用することによって、方法Ｋ３のステップ２に従って調製された。
実施例９１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７６（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｌ３
Figure 2023509886000503
実施例９２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－メトキシ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：エチル５－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000504
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の１－（アジドメチル）－４－メトキシベンゼン（４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１３．５ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（５．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、０℃に冷却され、ＨＣｌ（７０ｍＬ、５Ｍ）の添加によって急冷された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。固体は、濾過によって収集され、灰白色の固体としてエチル５－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（４．７ｇ、６９％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２４～７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．８６～６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．４４～４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：エチル５－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000505
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（６．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｒｈ２（ＡｃＯ）４（６８ｍｇ、２４６．７μｍｏｌ）および（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（７４１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、０℃に冷却され、メタノール（１０ｍＬ）、氷酢酸（１ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）の添加によって急冷された。混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機抽出物は、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濾過され、濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてエチル５－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３．４ｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２４～７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．８６～６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：エチル５－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000506
アセトニトリル（７０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中のエチル５－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（５．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）が添加された。得られた溶液は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、水（１００ｍＬ）中で溶解され、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてエチル５－メトキシ－１Ｈ－トリアゾール－４－カルボキシレート（１．３ｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１２．６９（ｂｒ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：５－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2023509886000507
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル５－メトキシ－１Ｈ－トリアゾール－４－カルボキシレート（５６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（７８５ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）が添加された。得られた溶液は、５０℃で２時間撹拌された。ＨＣｌは、（６Ｍ）で３に調整された。混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させられ、濃縮され、無色の油として５－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４６０ｍｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ４．０２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：３－クロロ－２－（４－メトキシ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－ニトロピリジンおよび３－クロロ－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－ニトロピリジン
Figure 2023509886000508
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の５－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物が、１３０℃で４時間撹拌された。Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および２，３－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）が、溶液の中に添加された。混合物は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）によって急冷され、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として３－クロロ－２－（４－メトキシ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－ニトロピリジン（１００ｍｇ、１４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋および白色の固体としての３－クロロ－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－ニトロピリジン（６０ｍｇ、８％収率）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：５－クロロ－６－（４－メトキシ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000509
エタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の３－クロロ－２－（４－メトキシ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－ニトロピリジン（１００ｍｇ、３９１．２μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、８０℃で３時間撹拌された。混合物は、濾過された。濾液は、真空下で濃縮され、水（１０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－クロロ－６－（４－メトキシ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（６０ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－メトキシ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000510
表題化合物は、５－クロロ－６－（４－メトキシトリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ａ２のステップ２に従って調製された。実施例９２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例９２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｍ３
Figure 2023509886000511
実施例９３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－５－エトキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－２－クロロ－３－エトキシピリジン
Figure 2023509886000512
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－オール（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ブロモエタン（１．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）が滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－ブロモ－２－クロロ－３－エトキシピリジン（１．７ｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－３－エトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023509886000513
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－エトキシピリジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（４１８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（２．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、５０℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－３－エトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（６９０ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｔ、Ｊ＝６０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－エトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023509886000514
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－３－エトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタニミン（６６２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６８ｍｇ、５４８μｍｏｌ）、キサントホス（３１７ｍｇ、５４８μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１１０℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として１－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－エトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（３３０ｍｇ、４９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－３－エトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023509886000515
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－エトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（３３０ｍｇ、８９５．８μｍｏｌ）の溶液に、塩酸塩（５ｍＬ、１Ｍ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（５ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－３－エトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７４（ｔ、Ｊ＝６０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－５－エトキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000516
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５６ｍｇ、２０４．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３０ｍｇ、１０２．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１ｍｇ、３０６．１μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－３－エトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、２４４．９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５０ｍｇ、４０８．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－５－エトキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５．０ｍｇ、５％収率）を得た。実施例９３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例９３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝６０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｎ３
Figure 2023509886000517
実施例９４：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１－（メチルスルホニル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023509886000518
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、水（１００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた混合物は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として１－（メチルスルホニル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．４ｇ、５７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
Figure 2023509886000519
エタノール（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１－（メチルスルホニル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４２０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２６３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、９０℃で１時間撹拌された。２５℃に冷却された後、混合物は、濾過された。濾液は、水（５０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１９０ｍｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000520
表題化合物は、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ２に従って調製された。実施例９４の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例９４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｂｒ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例９５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000521
表題化合物は、３－クロロ－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－ニトロピリジンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｌ３のステップ６および７に従って調製された。実施例９５の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例９５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｏ３
Figure 2023509886000522
実施例９６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000523
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジウムテトラフルオロボレート（１４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で４８時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）が添加された。層は、分離され、水層は、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（３１０ｍｇ、８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000524
表題化合物は、５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミンおよび方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｏ１のステップ３に従って調製された。実施例９６の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例９６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｐ３
Figure 2023509886000525
実施例９７および９８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：（（ベンジルオキシ）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
Figure 2023509886000526
トルエン（１００ｍＬ）中の（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（５０ｇ、３１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（９２．１ｇ、３５１．２ｍｍｏｌ）がゆっくりと添加された。得られた混合物は、１１０℃で２０時間撹拌された。混合物は、濾過され、固体は、５０ｍＬの石油エーテルで洗浄され、白色の固体として（（ベンジルオキシ）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（９０ｇ、６６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３［Ｍ－Ｃｌ］＋であった。
ステップ２：エチル（Ｚ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）アクリレートおよびエチル（Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）アクリレート
Figure 2023509886000527
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２０．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１．９ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。得られた混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル３，３，３－トリフルオロ－２－オキソプロパノエート（６．５０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液が、滴下して添加された。得られた混合物は、５０℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてエチル（Ｚ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）アクリレートおよびエチル（Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）アクリレート（２．５ｇ、１０％収率）の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：エチル１－ベンジル－４－（ベンジルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023509886000528
Ｎ－（メトキシメチル）－１－フェニル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）メタンアミン（４．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）中のエチル（Ｚ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）アクリレートおよびエチル（Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）アクリレート（３．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加した。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてエチル１－ベンジル－４－ベンジルオキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－カルボキシレート（３．６ｇ、６８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（１－ベンジル－４－（ベンジルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）メタノール
Figure 2023509886000529
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル１－ベンジル－４－（ベンジルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－カルボキシレート（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３１３ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷され、固体は、を濾別された。濾液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（１－ベンジル－４－（ベンジルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）メタノール（１．９ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．２２～７．３３（ｍ、１０Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４～３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．０４～３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６４～２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４５～２．４９（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：１－ベンジル－４－（ベンジルオキシ）－３－（メトキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン
Figure 2023509886000530
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（１－ベンジル－４－（ベンジルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）メタノール（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、６０％中鉱油）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。次いで、ヨードメタン（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）が、０℃で滴下して添加され、反応混合物が、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として１－ベンジル－４－（ベンジルオキシ）－３－（メトキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン（１．７ｇ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２３～７．３６（ｍ、１０Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５～３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．１２～３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６～２．５１（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：４－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩
Figure 2023509886000531
メタノール（５０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－ベンジルオキシ－３－（メトキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４．７ｍＬ、１Ｍ（ＭｅＯＨ））の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ、１０％）が添加された。得られた混合物は、水素雰囲気下にて２５℃で４８時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、黄色の固体として４－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（１．１ｇ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ１Ｈ）、４．３７～４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４０～３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２００［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋であった。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000532
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、８６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシメチル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000533
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（３６０ｍｇ）の混合物に、ＰＣＣ（３６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、水（３０ｍＬ）で急冷され、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシメチル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５１５ｍｇ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．７９～４．１４（ｍ、５Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋であった。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－（メトキシメチル）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000534
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシメチル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５１５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液が、３５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色い油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－（メトキシメチル）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６１０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000535
トルエン（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－（メトキシメチル）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２０３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、９５℃で１５時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４５ｍｇ、６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：２－クロロ－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000536
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４５ｍｇ、１１０．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－クロロ－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（３２ｍｇ、９０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000537
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（２７ｍｇ、８８．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１８ｍｇ、６０．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ、１９７．６μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２－クロロ－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（３４ｍｇ、１７６．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５０ｍｇ、４０９．３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000538
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（メトキシメチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ）を含有するサンプルが、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１３分で３０Ｂ～３０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：９．７３４、ＲＴ２：１０．５１８、注入量：０．３ｍｌ、実行回数：１０にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例９７（３．８ｍｇ、１９％収率）を灰白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例９８（３．８ｍｇ、１９％収率）を灰白色の固体として得た。
実施例９７：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例９８：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｑ３
Figure 2023509886000539
実施例９９：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（オキセタン－３－イルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000540
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１８１ｍｇ、６１０．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、方法Ｍ１の異性体２の溶液（２２５ｍｇ、８１４．０μｍｏｌ）に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３５０ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９～８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８２～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（オキセタン－３－イルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000541
ジオキサン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３５０ｍｇ、７２１．１μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、オキセタン－３－アミン（５３ｍｇ、７２１．１μｍｏｌ）およびブレットホスＰｄ Ｇ３（１３０．７ｍｇ、１４４．２μｍｏｌ）が窒素下にて２５℃で添加された。反応混合物は、６０℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（オキセタン－３－イルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１１．８ｍｇ、３％収率）を生じた。実施例９９の鏡像異性体は、方法Ｑ３のステップ１で方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例９９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１～９．３２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７５～４．８８（ｍ、４Ｈ）、４．４２～４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２１～４．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１００：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000542
表題化合物は、（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチン酸および方法Ｍ１の異性体２を使用することによって、方法Ｍ２のステップ４に従って調製された。実施例１００の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１００：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２～８．３５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．８９～４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ；ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｒ３
Figure 2023509886000543
実施例１０１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000544
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル６－クロロピリダジン－４－カルボキシレート（５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩化水素塩（２．８４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、８０℃で１８時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体としてメチル６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－カルボキシレート（８００ｍｇ、１５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－カルボン酸
Figure 2023509886000545
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のメチル６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（７９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。ｐＨは、塩酸（１Ｍ）で３に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、淡黄色の固体として６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－カルボン酸（４００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000546
ジオキサン（２ｍＬ）中の６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、５９８．２μｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１９７ｍｇ、７１７．８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、および方法Ｍ１の異性体２（１６４ｍｇ、５９８．２μｍｏｌ）が添加された。混合物は、１００℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１７ｍｇ、６％収率）を得た。実施例１０１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１０１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３４（ｓ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、６Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｓ３
Figure 2023509886000547
実施例１０２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：４，４－ジフルオロ－３－オキソブタンニトリル
Figure 2023509886000548
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ酢酸メチル（１０．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２０．２ｇ、１８１．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３．６ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（５００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。これは、無色の油として４，４－ジフルオロ－３－オキソブタンニトリル（５．０ｇ、４５％収率）をもたらした。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－アミン
Figure 2023509886000549
水（３０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（７．０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８．７ｇ、１２５．９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応溶液は、４，４－ジフルオロ－３－オキソブタンニトリル（１０．０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を添加された。反応混合物は、窒素下にて１００℃で２時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、水（２００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－アミン（２５０ｍｇ、２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：６．５７（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000550
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、２０４．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３６ｍｇ、１０２．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｇ、２０５．４μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－アミン（５４ｍｇ、４０８．２μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４８ｍｇ、４０４．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４５℃で１６時間撹拌された。混合物は、水（２０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、１１％収率）を生じた。実施例１０２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１０２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．３３（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝５３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｔ３
Figure 2023509886000551
実施例１０３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－５－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－５－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、６１３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１７９ｍｇ、７３６μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、および方法Ｍ１の異性体２（１７０ｍｇ、６１３μｍｏｌ）が添加された。混合物を、１００℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－５－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１７．５ｍｇ、６．５％収率）を得た。実施例１０３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１０３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．３４（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝５３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｕ３
Figure 2023509886000552
実施例１０４および１０５：（Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体。
ステップ１：Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000553
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｘ１のステップ３、１１１ｍｇ、４２６．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（８４ｍｇ、２８４．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２ｍｇ、７１０．３μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ｖ１のステップ４、１００ｍｇ、４７３．６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８７ｍｇ、７１０．３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物ハ、５０℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、４７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000554
１００ｍｇのＮ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：Ｌｕｘ ５ｕセルロース－４、２．１２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２１分で１０Ｂ～１０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１２．０５８、ＲＴ２：１７．００４、注入量１．５ｍｌ、実行回数：４にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１０５（２６．９ｍｇ、１１％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１０４（２１．８ｍｇ、９％収率）を白色の固体として得た。実施例１０４および１０５は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１０４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１０５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｖ３
Figure 2023509886000555
実施例１０６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2023509886000556
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリミジン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２４時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、淡黄色の固体として６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（１６０ｍｇ、９０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000557
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（６３ｍｇ、４３４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（８６ｍｇ、２８９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５８ｍｇ、５７８μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（８０ｍｇ、２８９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（２９３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７１ｍｇ、５７８μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、そして収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５．３ｍｇ、１２％収率）を生じた。実施例１０６の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１０６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｗ３
Figure 2023509886000558
実施例１０７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：４，４－ジフルオロ－３－オキソブタンニトリル
Figure 2023509886000559
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ酢酸メチル（５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１０．２ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮され、無色の油として４，４－ジフルオロ－３－オキソブタンニトリル（２．５ｇ、４５％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2023509886000560
エタノール（２０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－３－オキソブタンニトリル（２．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（２１ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、窒素下にて９０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（７００ｍｇ、２５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：１１．９（ｂｒ、１Ｈ）、６．５５（ｔ、ｄ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000561
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（４０ｍｇ、２２５．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（５４ｍｇ、１８０．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｇ、２１７．４μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０ｍｇ、１４４．９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３６ｍｇ、２８９．９μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製にかけられた粗生成物を得て、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２３．２ｍｇ、３６．８％収率）を生じた。実施例１０７の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１０７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．０６（ｂｒ、１Ｈ）、９．８１（ｂｒ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、ｄ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｘ３
Figure 2023509886000562
実施例１０８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロピリジン
Figure 2023509886000563
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロニコチンアルデヒド（９．５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１５．０ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）が－２０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応溶液は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）によって急冷された。得られた混合物は、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロピリジン（８．５ｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－（（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
Figure 2023509886000564
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２．２ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、０℃で１５分間撹拌され、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロピリジン（３．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液は、滴下して添加された。混合物は、０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（５００ｍＬ）によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３×１０００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－（（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．５ｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－（（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
Figure 2023509886000565
ジオキサン（６ｍＬ）中の２－（（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２００ｍｇ、６４７．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン（２３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１２ｍｇ、１９４．１μｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１７８ｍｇ、１９４．１μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて１１０℃で１時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として２－（（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２００ｍｇ、６８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－（（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
Figure 2023509886000566
メタノール（５ｍＬ）中の２－（（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１８０ｍｇ、４３９．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６４ｍｇ、９２３．２μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応溶液は、２５℃で１時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として２－（（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０ｍｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｂｒ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000567
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２－（（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５１ｍｇ、２０７．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３７ｍｇ、１２４．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２ｍｇ、３１１．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０ｍｇ、１４５．６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５０ｍｇ、４１５．９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、３５％収率）を得た。実施例１０８の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１０８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｂｒ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝５４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｙ３
Figure 2023509886000568
実施例１０９：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－アミノプロポキシ）－１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000569
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－オール（１０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（１６．８ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスファン（１８．９ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１２．５ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水（２００ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）のプロパン－２－イル）カルバメート（１５ｇ、８５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000570
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（８．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１．５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。得られた混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。次いで、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（６．６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）が、滴下して添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ、１０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（１－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000571
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタニミン（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（９１７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１１０℃で２．５時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（１－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ））－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（８４０ｍｇ、３２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000572
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（１－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（４００ｍｇ、６２７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（２０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、３３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（５－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000573
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４９ｍｇ、１７９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２ｍｇ、１０６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６ｍｇ、３５６μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、９８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（３６ｍｇ、２９９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（５－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（３２ｍｇ、５０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－アミノプロポキシ）－１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000574
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（５－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（３２ｍｇ、５０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－アミノプロポキシ）－１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０．２ｍｇ、６０％収率）を得た。実施例１０９の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１０９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝５９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１５～３．２１（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｚ３
Figure 2023509886000575
実施例１１０：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－５－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000576
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－オール（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（６．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、１００℃で３時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、水（１５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８．０ｇ、９０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．１１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０～４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．０９～４．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000577
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（４．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、５０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、水（１５０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン）－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６～５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000578
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（５５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（１７５ｍｇ、３０２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５７ｍｇ、３０２．８μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１１０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．１０～８．９０（ｍ、１１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝６０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６～５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000579
５０ｍＬの丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８０７．８μｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１１２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２８３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）が入れられた。混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン）－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．７１（ｔ、Ｊ＝６０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２～４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．８０～４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０９～４．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000580
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１００ｍｇ、３６２．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（６４ｍｇ、２１７．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５ｍｇ、５４３．４μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３６２．３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５３ｍｇ、４３４．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、水（３０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000581
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１２６．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として３０％石油エーテルおよび７０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、７６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－５－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000582
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、９３．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．１ｍＬ、４６９μｍｏｌ、水中４０％）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、１４０．７μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－５－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９ｍｇ、２８％収率）を生じた。実施例１１０の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１１０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝６０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、５．０３～５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３～４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１０～４．１５（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ａ４
Figure 2023509886000583
実施例１１１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－６－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル４－クロロ－６－フルオロピコリネート
Figure 2023509886000584
アセトニトリル（１２００ｍＬ）中のメチル４－クロロピコリネート（４０ｇ、２３３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｇＦ２（１０１．７ｇ、７０１．７ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル４－クロロ－６－フルオロピコリネート（１１．８ｇ、２６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０１～８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：４－クロロ－６－フルオロピコリンアルデヒド
Figure 2023509886000585
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のメチル４－クロロ－６－フルオロピコリネートメチル（８．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）が窒素下にて－６０℃で添加された。得られた混合物は、－６０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液（２００ｍＬ）で急冷された。固体は、濾過され、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として４－クロロ－６－フルオロピコリンアルデヒド（４．９ｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８４～７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２３（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン
Figure 2023509886000586
ジクロロメタン（１６３ｍＬ）中の４－クロロ－６－フルオロピコリンアルデヒド（４．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１４．９ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）が－３０℃で添加された。反応混合物は、０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）によって洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮され、黄色の油として、さらに精製することなく使用された４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン（４ｇ、７１％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．５９（ｄ、Ｊ＝２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９～７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）であった。
ステップ４：（Ｓ）－４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
Figure 2023509886000587
テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン（３．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オール（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（３．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（Ｓ）－４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（１．５ｇ、７１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2023509886000588
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６４ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、８５℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、４１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000589
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、７８７μｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－アミン（１７０ｍｇ、８１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－６－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000590
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－アミン（６２ｍｇ、２５５．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２３ｍｇ、７７．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３５ｍｇ、１２７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７ｍｇ、２１７．４μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－６－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５．８ｍｇ、３３％収率）を生じた。実施例１１１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１１１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５２（ｂｒ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝５４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、４．８４～４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７８～２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２９～２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９０～１．９６（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｂ４
Figure 2023509886000591
実施例１１２：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（３－（メチルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン
Figure 2023509886000592
メタナミン（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）中の３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液が、５０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてＮ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン（２．５ｇ、５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．６４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン
Figure 2023509886000593
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＮ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン（２．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（４．９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）が滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として４－ブロモ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン（１．４ｇ、３２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３，４－ジアミン
Figure 2023509886000594
アンモニア（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物が、１３０℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３，４－ジアミン（３００ｍｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（３－（メチルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000595
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５ｍｇ、５４２μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３，４－ジアミン（１０４ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８８ｍｇ、７２３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（３－（メチルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２ｍｇ、１％収率）を得た。実施例１１２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１１２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｂｒ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｃ４
Figure 2023509886000596
実施例１１３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023509886000597
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のオキサゾリジン－２－オン（５３９ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２８３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。次いで、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－ピリジン（方法Ｘ３のステップ１、２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）が、混合物の中に添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として３－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾリジン－２－オン（８００ｍｇ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５５～８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．１５～８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４～４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２６～４．３１（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023509886000598
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾリジン－２－オン（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、キサントホス（５９ｍｇ、１０２．４μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２ｍｇ、６８．２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびジフェニルメタニミン（２４７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて９０℃で３時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）オキサゾリジン－２－オン（５００ｍｇ、９３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：３－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023509886000599
メタノール（８ｍＬ）中の３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）オキサゾリジン－２－オン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１４１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として３－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾリジン－２－オン（１８０ｍｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．９６～７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．２７～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３～４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．１５～４．２０（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000600
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（７０ｍｇ、２５４．３μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（４５ｍｇ、１５２．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８ｍｇ、３８２．４μｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾリジン－２－オン（７０ｍｇ、３０５．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、ＴＥＡ（２５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６２ｍｇ、５０９．６μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６ｍｇ、７％収率）を得た。実施例１１３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１１３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５０（ｂｒ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８２～８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．３７～８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２～４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４～４．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｄ４
Figure 2023509886000601
実施例１１４および１１５：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000602
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、４０ｍｇ、２２９．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（７５．９ｍｇ、２７５．７μｍｏｌ）、ＴＥＡ（６９．７ｍｇ、６８９．２μｍｏｌ）、および２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｘ１のステップ３、５９．８ｍｇ、２２９．８μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、１００℃で２時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、８０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１６ｍｇ、１６．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９１（ｂｒ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝５４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000603
Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１６ｍｇ、３７．１μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速２０ｍＬ／分、勾配：１９分で１５Ｂ～１５Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１３．５７２、ＲＴ２：１６．２２６、注入量：０．８ｍｌ、実行回数：６）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１１４（５．９ｍｇ、３６％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１１５（５．１ｍｇ、３２％収率）を白色の固体として得た。実施例１１４および１１５は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９１（ｂｒ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９１（ｂｒ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｅ４
Figure 2023509886000604
実施例１１６および１１７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－４－（（Ｓ）－メチルスルフィニル）フェニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－４－（（Ｒ）－メチルスルフィニル）フェニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン
Figure 2023509886000605
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１９．０ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた混合物は、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１０．０ｇ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５１～８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．４０～８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）であった。
ステップ２：（２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロフェニル）（メチル）スルファン
Figure 2023509886000606
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（４．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて０℃で添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。固体は、濾過によって収集された。濾過ケーキは、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄された。粗生成物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロフェニル）（メチル）スルファン（３．２ｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．４４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）であった。
ステップ３：２－（ジフルオロメチル）－１－（メチルスルフィニル）－４－ニトロベンゼン
Figure 2023509886000607
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（２－（ジフルオロメチル）－４－ニトロフェニル）（メチル）スルファン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（７８７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－（ジフルオロメチル）－１－（メチルスルフィニル）－４－ニトロベンゼン（８５０ｍｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５５～８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．５１～８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルスルフィニル）アニリン
Figure 2023509886000608
エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－１－（メチルスルフィニル）－４－ニトロベンゼン（８５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（６０５ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９６６ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、８０℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルスルフィニル）アニリン（５４０ｍｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．８３～７．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７４～７．０９（ｍ、３Ｈ）、４．１６（ｂｒ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－Ｍ：ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルスルフィニル）フェニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000609
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルスルフィニル）アニリン（１００ｍｇ、４８７．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（８６ｍｇ、２９２．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３ｍｇ、７２２．７μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１３４ｍｇ、４８７．８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１１９ｍｇ、９７５．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルスルフィニル）フェニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１４０ｍｇ、５６％収率）を得た。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－４－（（Ｓ）－メチルスルフィニル）フェニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－４－（（Ｒ）－メチルスルフィニル）フェニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000610
（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルスルフィニル）フェニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２７５．５μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３メタノール）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３５分で１０Ｂ～１０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：２５．６０５、ＲＴ２：２８．８７９、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：５にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１１６（４５．２ｍｇ、３２％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１１７（４２．５ｍｇ、３０％収率）を白色の固体として得た。実施例１１６および実施例１１７の対応する立体異性体は、ステップ５で方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。実施例１１６および１１７は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、スルホキシド立体中心は、相対的である（すなわち、実施例１１６および１１７の一方におけるスルホキシド立体中心は、（Ｓ）であり、実施例１１６および１１７の他方におけるスルホキシド立体中心は、（Ｒ）である）。
実施例１１６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９９～８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９８～８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｆ４
Figure 2023509886000611
実施例１１８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピコリンアミド
Figure 2023509886000612
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピコリン酸（１０．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（３．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６．２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１６．５ｇ、１２７．７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として５－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピコリンアミド（１．０ｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール
Figure 2023509886000613
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピコリンアミド（５．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（７．８ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール（２．０ｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．６８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023509886000614
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（０．４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、８５℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１ｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．３２～８．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：５－クロロ－６－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000615
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として２０％メタノールおよび８０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として５－クロロ－６－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（３００ｍｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000616
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３０ｍｇ、１０８．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２０ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７ｍｇ、１６３μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（３９ｍｇ、１７３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７ｍｇ、２１７．４μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４ｍｇ、６％収率）を生じた。実施例１１８の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｇ４
Figure 2023509886000617
実施例１１９および１２０：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2023509886000618
２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン（方法Ｅ５のステップ８、３５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）に、６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、２３．７８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（追加乾燥）（３ｍＬ）が添加された。得られた溶液に、トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０３６ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、１００℃に加熱され、２時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物（１４０ｍｇ）は、ＤＭＳＯ中で溶解され、クロマトグラフィーによって精製され、Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（４１ｍｇ）を取得した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000619
Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（４１ｍｇ）が、キラルＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘセルロース－２、４．６×１００ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ｉＰｒＯＨ ２０ｍＭアンモニア－－ＨＰＬＣ、流速：２．５ｍＬ／分、勾配：５分で５Ｂ～５０％Ｂ、２１０～３２０ｎｍ、ＲＴ１：３．４３４、ＲＴ２：３．８２２）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１１９（１５．４ｍｇ、２６％収率）を得、第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１２０（１５．３ｍｇ、２６．２％収率）を得た。実施例１１９および１２０は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝５４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、）、２．００（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｈ４
Figure 2023509886000620
実施例１２１：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2023509886000621
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（１９８ｍｇ、３４２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１７ｍｇ、１７１μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、８０℃で３時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．５５～７．５９（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000622
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（２００ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000623
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８１．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２ｍｇ、１０８．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７ｍｇ、２７１．８μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（３２ｍｇ、１８１．２μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２０ｍｇ、１８１．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４５℃で１６時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却された。混合物は、水（２０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000624
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、６２．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－メチルアゼチジン－３－オール（１２ｍｇ、１３３．３μｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５ｍｇ、１３３．３μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３ｍｇ、９％収率）を生じた。実施例１２１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１２１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．２１－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３～３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１３～３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｉ４
Figure 2023509886000625
実施例１２２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－ブロモフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，７－ジオン
Figure 2023509886000626
無水酢酸（２０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２，３－ジカルボン酸（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液が、１２０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、石油エーテル（１００ｍＬ）で粉砕され、固体は、濾過され、褐色の固体として３－ブロモフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，７－ジオン（４．５ｇ、８７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－ブロモ－２－（イソプロポキシカルボニル）ニコチン酸
Figure 2023509886000627
イソプロパノール（１００ｍＬ）中の３－ブロモフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，７－ジオン（４．４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物が、９０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、真空下で濃縮され、褐色の固体として５－ブロモ－２－（イソプロポキシカルボニル）ニコチン酸（４．４ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：イソプロピル５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）ピコリネート
Figure 2023509886000628
塩化チオニル（３．１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）中の５－ブロモ－２－（イソプロポキシカルボニル）ニコチン酸（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液が、４０℃で３時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で溶解され、水素化ホウ素ナトリウム（９８５ｍｇ、２６．０ｍｍｏｌ）が、０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてイソプロピル５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）ピコリネート（２．５ｇ、３８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：イソプロピル５－ブロモ－３－ホルミルピコリネート
Figure 2023509886000629
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のイソプロピル５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）ピコリネート（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（４．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてイソプロピル５－ブロモ－３－ホルミルピコリネート（１．１ｇ、４４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：イソプロピル５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリネート
Figure 2023509886000630
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のイソプロピル５－ブロモ－３－ホルミルピコリネート（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。反応混合物は、０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（３０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてイソプロピル５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリネート（５００ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１～５．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 2023509886000631
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のイソプロピル５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリネート（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＨ（７４８ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で３に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（４００ｍｇ、８６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 2023509886000632
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ジメチルアミン（１９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４６１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（３０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（２００ｍｇ、６０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 2023509886000633
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（２００ｍｇ、７１７μｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタニミン（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２３ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、キサントホス（１２４ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１１０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（２００ｍｇ、７４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 2023509886000634
酢酸エチル（５ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（２００ｍｇ、５２７μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｍ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体とし５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（９０ｍｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．１０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000635
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（５０ｍｇ、２３２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（４１ｍｇ、１３９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５ｍｇ、３４８μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（７７ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５７ｍｇ、４６５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８ｍｇ、１５％収率）を得た。実施例１２２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１２２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝５４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｊ４
Figure 2023509886000636
実施例１２３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－３－クロロピコリン酸
Figure 2023509886000637
メタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－クロロピコリネート（５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１．６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で３に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として５－ブロモ－３－クロロピコリン酸（３．７ｇ、７７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－ブロモ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 2023509886000638
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピコリン酸（３．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ジメチルアミン（１．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－ブロモ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（３．４ｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ：３：３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 2023509886000639
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタニミン（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８０ｍ、７５３．５μｍｏｌ）、キサントホス（４４０ｍｇ、７６０μｍｏｌ）、およびＣｓ２Ｏ３（７．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１００℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（１．７ｇ、６１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：５－アミノ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 2023509886000640
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４ｍＬ、１Ｍ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－アミノ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（２５２ｍｇ、６５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２００［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000641
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（６４ｍｇ、２１７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５ｍｇ、５４２μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（１０８ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８８ｍｇ、７２３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１３．７ｍｇ、７％収率）を得た。実施例１２３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１２３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｋ４
Figure 2023509886000642
実施例１２４：（Ｓ）－２－フルオロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｓ）－２－フルオロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000643
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｋ３の異性体１、３０ｍｇ、１１５．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２０ｍｇ、６９．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７ｍｇ、１７２．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ｏ１のステップ２、３５ｍｇ、１７２．９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２１ｍｇ、１７３．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として（Ｓ）－２－フルオロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１６．６ｍｇ、３１％収率）を得た。
実施例１２４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｌ４
Figure 2023509886000644
実施例１２５：（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000645
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｋ３の異性体２、３０ｍｇ、１１５．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２０ｍｇ、６９．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７ｍｇ、１７２．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ｏ１のステップ２、６２ｍｇ、２３０．６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２１ｍｇ、１７３．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０．９ｍｇ、２１％収率）を得た。
実施例１２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｍ４
Figure 2023509886000646
実施例１２６および１２７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：メチル２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートおよびメチル１－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023509886000647
アセトニトリル（１３０ｍＬ）中のメチル２Ｈ－トリアゾール－４－カルボキシレート（８．０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６．１ｇ、１８８．８ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロピリジン（方法Ｘ３、ステップ１、１５．６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、６０℃で１６時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として３０％石油エーテルおよび７０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートおよびメチル１－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートの混合物（７．５ｇ、３５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸および１－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル））ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸の混合物
Figure 2023509886000648
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートおよびメチル１－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物は、水（８ｍＬ）中のＮａＯＨ（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加された。得られた溶液は、２５℃で２時間撹拌された。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で３～４に調整された。混合物は、濃縮され、テトラヒドロフランを除去した。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸および１－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１．２ｇ、６２％収率）の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドおよび１－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドの混合物
Figure 2023509886000649
２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸および１－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸の混合物（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ならびにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ，Ｏ－塩酸ジメチルヒドロキシルアミン（７００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）が、ＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加された。得られた溶液は、２５℃で５時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドおよび１－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドの混合物（１．３ｇ、７６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：１－（２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509886000650
テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドおよび１－（５－ブロモ）－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドの混合物（７．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）は、臭化メチルマグネシウム（５８ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素下にて－２０℃を滴下して添加された。得られた溶液は、－２０℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として１－（２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オン（１．８ｇ、２９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509886000651
ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オン（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（２４６ｍｇ、４２５．５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５９ｍｇ、２８３．８μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、９０℃で３時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、水（３０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オン（８５０ｍｇ、３５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：１－（２－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509886000652
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オン（８９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が、２５℃で２時間撹拌された。溶液は、真空下で濃縮された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（２－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オン（３２０ｍｇ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：１－（２－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール
Figure 2023509886000653
メタノール（１０ｍＬ）中の１－［２－［５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］トリアゾール－４－イル］エタノン（１５０ｍｇ、５９２．４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、７１０．８μｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、無色の油として１－（２－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（１２０ｍｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．１３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝５４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000654
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（２－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（１２０ｍｇ、４７０．２μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１４２．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２４８．５ｍｇ、９４０．３μｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、淡黄色の固体として６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１６０ｍｇ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．１１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝５４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：（８Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000655
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１５０ｍｇ、４０５．９μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（７２．ｍｇ、２４３．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（６２ｍｇ、６０８．９μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（６７ｍｇ、２４３．５μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、ＴＥＡ（４１１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（９９．２０ｍｇ、８１１．９４μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（８Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６６（ｂｒ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000656
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（８Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ、１６３．６μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１ｍＬ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、７０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３８ｍｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６７（ｂｒ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３～５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000657
（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３５ｍｇ、６２．７μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、精製カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、３×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：４０ｍＬ／分、勾配：３７分で７Ｂ～７Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：３１．２、ＲＴ２：３４．３、注入量：０．４ｍｌ、実行回数：７にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１２６（９．０ｍｇ、２６％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、白色の固体として実施例１２７（６．９ｍｇ、２０％収率）に濃縮および凍結乾燥された。実施例１２６および１２７の対応する立体異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。実施例１２６および１２７は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、カルビノール立体中心は、相対的である（すなわち、実施例１２６および１２７の一方におけるカルビノール立体中心は、（Ｓ）であり、実施例１２６および１２７の他方におけるカルビノール立体中心は、（Ｒ）である）。
実施例１２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３～５．００（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９～５．００（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｎ４
Figure 2023509886000658
実施例１２８および１２９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－メチル－４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
Figure 2023509886000659
アセトン（２０００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４００ｇ、１．６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４３０ｇ、３．２ｍｏｌ）およびヨードメタン（４４２ｇ、３．２ｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、５０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－メチル－４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（３２０ｇ、７５．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．１１～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９５～４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８４～３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６２～３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２５～３．３４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．０８～１．１１（ｍ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
Figure 2023509886000660
エタノール（１０００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－メチル－４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２１０ｇ、７７４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３０ｇ、７７４．０ｍｍｏｌ）が０℃で少しずつ添加された。反応物は、窒素下にて０℃で１時間撹拌された。混合物は、水（１０００ｍＬ）の中に注がれ、真空下で濃縮された。混合物は、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（９８．７ｇ、４６．７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
Figure 2023509886000661
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（９８．７ｇ、３６１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１０８．８ｇ、７２２．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９８．３ｇ、１．５ｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、水（１０００ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として２０％石油エーテルおよび８０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、真空下で濃縮され、黄色の油として１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２５．８ｇ、１６．４％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．４７～４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０７～４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６９～３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４６～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１０～３．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000662
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２５．８ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。混合物は、水（２．６ｇ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２．６ｇ）を添加された。得られた混合物は、濾過され、真空下で濃縮され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２１．２ｇ、９２．２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ホルミル－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000663
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２１．２ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、デス・マーチンペルヨージナン（５２．１ｇ、１２２．７ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された、反応混合物は、２５℃で１．５時間撹拌された。反応混合物は、水（８００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ホルミル－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１１．１ｇ、４８．４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000664
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ホルミル－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１１．１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＡＳＴ（１５．６ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃まで温められ、１６時間撹拌された。反応混合物は、水（５００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、４６．６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000665
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＡＦ（６２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油としてｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２８．３％収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８．ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメチル）－３－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000666
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＰＣＣ（４．６ｇ、２１．３）およびＳｉＯ２（４．６ｇ）が２５℃で添加された。反応混合物は、５０℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油としてｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメチル）－３－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、４７．１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－４－（ジフルオロメチル）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000667
ＤＭＦ－ＤＭＡ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメチル）－３－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物が、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、褐色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－４－（ジフルオロメチル）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０．ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000668
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－４－（ジフルオロメチル）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２ｍＬ）および３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３２４．４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、９５℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２２０ｍｇ、２６．１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ；ｍ／ｚ ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１．２－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000669
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２２０ｍｇ、６１３．２μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）が２５℃で添加された。反応溶液は、２５℃で１時間撹拌された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として３０％石油エーテルおよび７０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の固体として２－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１２０ｍｇ、７２．６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000670
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１３７ｍｇ、６９８．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（８３ｍｇ、２７９．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１２０ｍｇ、４６５．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５７ｍｇ、１１７．５μｍｏｌ）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000671
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５７ｍｇ、１１７．５μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１２分で２０Ｂ～２０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．８１８、ＲＴ２：９．９２、注入量：０．８ｍｌ、実行回数：５にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１２９（１０ｍｇ、４．４％収率）を灰白色の固体として得、第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１２８（１０ｍｇ、４．４％収率）を灰白色の固体として得た。実施例１２８および１２９は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１２８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６４（ｂｒ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝５５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１２９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６４（ｂｒ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｏ４
Figure 2023509886000672
実施例１３０：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
ステップ１：４－クロロ－６－フルオロピコリンアルデヒド
Figure 2023509886000673
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル４－クロロ－６－フルオロピコリネート（４．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２１ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）が－７８℃で添加された。得られた混合物は、－７８℃で３時間撹拌された。反応混合物は、－７８℃で飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で急冷された。混合物は、２５℃まで温められ、濾過された。濾液は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８５％石油エーテルおよび１５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として４－クロロ－６－フルオロピコリンアルデヒド（１．５ｇ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８４～７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２６（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン
Figure 2023509886000674
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－クロロ－６－フルオロピコリンアルデヒド（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）が－３０℃で添加された。得られた混合物は、０℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（１５０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、無色の油として４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン（１．０ｇ、５４％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１０～７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2023509886000675
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（６３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７０ｍｇ、５５０．８μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、８０℃で３時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却した。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン－４－イル）カルバメート（８００ｍｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．７５（ｂｒ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１０～７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000676
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン－４－イル）カルバメート（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン－４－アミン（４００ｍｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９０（ｂｒ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４～６．１６（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000677
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１００ｍｇ、３６２．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（６４ｍｇ、２１７．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９ｍｇ、４８９．４μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－アミノ－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１１８ｍｇ、７２４．６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８８ｍｇ、７２４．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４５℃で１６時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却された。混合物は、水（３０ｍＬ）の中に注がれ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣにより精製して、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．５２（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、４．４３～４．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000678
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、１７２．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－メチルアゼチジン－３－オール（３０ｍｇ、３４４．０μｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８ｍｇ、３４４．０μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２ｍｇ、２％収率）を生じた。実施例１３０の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１３０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８～５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３～４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３～４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｐ４
Figure 2023509886000679
実施例１３１：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2023509886000680
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８８％石油エーテルおよび１２％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（８７０ｍｇ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．４９～３．５４（ｍ、２Ｈ）、０．７６～０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000681
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２０３ｍｇ、７２２．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（６４ｍｇ、２１７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５ｍｇ、５４２．２μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１００ｍｇ、３６１．５μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６６ｍｇ、５４２．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２００ｍｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000682
ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、１７１．２μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１６．６ｍｇ、２０％収率）を得た。実施例１３１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｑ４
Figure 2023509886000683
実施例１３２：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－（メチルアミノ）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－ブロモ－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2023509886000684
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジン（１０．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として３－ブロモ－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（２．５ｇ、２２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－ブロモ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000685
エタノール（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、８０℃で１時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、濾過され、固体は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として５－ブロモ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（０．８ｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０１（ｂｒ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ３－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３，５－ジアミン
Figure 2023509886000686
メチルアミン（４ｍＬ、水中４０％）中の５－ブロモ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、銅（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、１００℃で４時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてＮ３－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３，５－ジアミン（２８０ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９８（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７～５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｂｒ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－（メチルアミノ）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000687
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＮ３－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３，５－ジアミン（４２ｍｇ、２１７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２６ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｇ、２１７．４μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０ｍｇ、１４４．９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－（メチルアミノ）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３８．６ｍｇ、５３％収率）を生じた。実施例１３２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．２４～６．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｒ４
Figure 2023509886000688
実施例１３３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジクロロピリジン
Figure 2023509886000689
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のフェニルメタノール（５．９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、０℃で１０分間撹拌された。次いで、２，４，６－トリクロロピリジン（１０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）が、０℃で添加され、反応混合物は、０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジクロロピリジン（７ｇ、４５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000690
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（５．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、０℃で１０分間撹拌された。次いで、４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジクロロピリジン（７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）が、０℃で添加され、反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８５％石油エーテルおよび１５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７ｇ、３３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（ベンジルアミノ）－４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000691
ジオキサン（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４－ベンジルオキシ－６－クロロ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジルアミン（５８２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（８５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびｔ－ＢｕＯＫ（１．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１００℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（ベンジルアミノ）－４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（ベンジルアミノ）－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000692
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［６－（ベンジルアミノ）－４－ベンジルオキシ－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９２４ｍｇ、１０％）が添加された。反応混合物は、水素下にて２５℃で１時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（ベンジルアミノ）－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、３１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（ベンジルアミノ）－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000693
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（ベンジルアミノ）－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、０℃で１０分間撹拌された。次いで、エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセテート（３５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が、０℃で添加されえ、反応混合物は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（ベンジルアミノ）－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－）イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（６８ｍｇ、１３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000694
エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（ベンジルアミノ）－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（６８ｍｇ、１４８．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）が添加された。反応混合物は、水素下にて３０℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、４４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000695
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２２ｍｇ、７９．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１４ｍｇ、４７．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６ｍｇ、１５８．１μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン中（１ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、８７．５μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２１ｍｇ、１７２．９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６ｍｇ、２５６．９μｍｏｌ）が添加された。混合物は、６０℃で１５時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。有機層は、組み合わせられ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、４５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000696
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（５３ｍｇ、３４．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１１ｍｇ、５８％収率）を得た。実施例１３３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０～３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８３～３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．０７～２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．８０～１．８９（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｓ４
Figure 2023509886000697
実施例１３４：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
ステップ１：ジエチル１－ベンジル－４，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート
Figure 2023509886000698
ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）中のフェニルメタンアミン（１６．５ｇ、１５４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブチン二酸ジエチル（２６．２ｇ、１５４．３ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（６０．２ｇ、３０８．５ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて０℃で滴下して添加された。次いで、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（５．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、２，２’－ビピリジン（２．４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１５．１ｇ、１５４．３ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下にて２５℃で溶液の中に添加された。反応混合物は、１００℃で４８時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてジエチル１－ベンジル－４，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート（５０ｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．２８～７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１５～７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．０８～４．２４（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－ベンジル－４，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボン酸
Figure 2023509886000699
メタノール（２４０ｍＬ）および水（１１０ｍＬ）中のジエチル１－ベンジル－４，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート（３６．０ｇ、１０４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１２．５ｇ、３１２．７ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、６０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（５００ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、ＨＣｌ（４Ｍ）で１～２に調整された。混合物は、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、白色の固体として１－ベンジル－４，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボン酸（２４．５ｇ、７７％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２０～７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１２～７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－ベンジル－３，３－ジメチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，４，７（３Ｈ）－トリオン
Figure 2023509886000700
酢酸エチル（３００ｍＬ）中の１－ベンジル－４，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボン酸（５．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン一塩酸塩（２．４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、１－プロピルホスホン酸環状無水物（２２．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）、およびＤＩＥＡ（１１．２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で７２時間撹拌された。混合物は、水（５００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。これは、白色の固体として１－ベンジル－３，３－ジメチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，４，７（３Ｈ）－トリオン（４．５ｇ、粗製）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２０～７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：１－ベンジル－４，７－ジクロロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン
Figure 2023509886000701
オキシ塩化リン（５９．１ｇ、３８５．６ｍｍｏｌ）中の１－ベンジル－３，３－ジメチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，４，７（３Ｈ）－トリオン（１１ｇ、３８．５６ｍｍｏｌ）の溶液が、９０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈された。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８５％石油エーテルおよび１５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として１－ベンジル－４，７－ジクロロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン（８ｇ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．０１～７．４８（ｍ、５Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：１－ベンジル－４－クロロ－７－ヒドラジニル－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン
Figure 2023509886000702
エタノール（２０ｍＬ）中の１－ベンジル－４，７－ジクロロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６．１ｇ、１２１．１ｍｍｏｌ、８０％）が添加された。反応混合物は、９０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として１－ベンジル－４－クロロ－７－ヒドラジニル－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン（１．５ｇ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４１（ｂｒ、１Ｈ）、７．０７～７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｂｒ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：１－ベンジル－４－クロロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン
Figure 2023509886000703
メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－クロロ－７－ヒドラジニル－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＳＯ４（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として１－ベンジル－４－クロロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン（５００ｍｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０２～７．５９（ｍ、５Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：４－アミノ－１－ベンジル－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン
Figure 2023509886000704
エタノール（０．５ｍＬ）中の１－ベンジル－４－クロロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）が添加された。反応混合物は、１５０℃で７２時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として４－アミノ－１－ベンジル－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン（５００ｍｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｈ）、７．２３～７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：１－ベンジル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン
Figure 2023509886000705
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４－アミノ－１－ベンジル－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－オン（１００ｍｇ、３７２．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボラン（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２４時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、無色の油として１－ベンジル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン（２８ｍｇ、２６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：７－ベンジル－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン
Figure 2023509886000706
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１－ベンジル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン（５０ｍｇ、１９６．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモアセトン（２６９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて０℃で添加された。反応混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、褐色の油として７－ベンジル－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン（１４ｍｇ、２２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｑ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．４５（ｍ、５Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン
Figure 2023509886000707
メタノール（５ｍＬ）中の７－ベンジル－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン（３０ｍｇ、１０２．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびＨＣｌ（２４０μＬ、１Ｍ）が添加された。反応混合物は、水素雰囲気下にて２５℃で３時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、褐色油として２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン（１５ｍｇ、６５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2023509886000708
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１０ｍｇ、５１．９μｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１３ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、１１１．２μｍｏｌ）が添加された。混合物を２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン（１５ｍｇ、７４．２μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、ＴＥＡ（７５ｍｇ、７４１．６μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４８．３μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、１５ｍｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（６．４ｍｇ、２０％収率）を得た。
実施例１３４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｔ４
Figure 2023509886000709
実施例１３５および１３６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一の鏡像異性体
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000710
ナトリウム（９．３ｇ、４０４．９ｍｍｏｌ）が、フェニルメタノール（１４６．０ｇ、１．４ｍｏｌ）の中に０℃で少しずつ添加された。反応物は、６０℃で４０分間撹拌された。次いで、反応物は、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（５０．０ｇ、２７０．０ｍｍｏｌ）を添加された。得られた混合物は、６０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、水（５００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（４０ｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２６～７．３９（ｍ、５Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、３．３７～３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１６～３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000711
ジクロロメタン（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（４０．０ｇ、１３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（８６．８ｇ、２４０．８ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、ジクロロメタン（４００ｍＬ）を添加され、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（４００ｍＬ）および飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（４００ｍＬ）で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000712
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７２．９ｇ、５１３．５ｍｍｏｌ）が添加された。この溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２０５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（５００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５００ｍＬ）によって洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２７～７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．５５～４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１８～４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．６７～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４７～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９～３．２２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000713
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４．４ｇ、１１０．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。混合物に、次いで、ヨードメタン（２３．６ｇ、１６６．２ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（５００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出され、ブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５．６ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．４８～６．５６（ｍ、５Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７７～３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５３～３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８６～３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、０．６６（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000714
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７．８ｇ、５０％）が添加された。フラスコは、排気され、窒素で３回洗い流され、続いて、水素で洗い流された。混合物は、水素バルーンの雰囲気下にて２５℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８．０ｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．５５（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３６～３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０６～３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000715
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（３７．６ｇ、１７５ｍｍｏｌ）およびＳｉＯ２（３７．６ｇ）が添加された。得られた混合物は、４５℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。固体は、濾別された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．０２～４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メトキシ－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000716
ＤＭＦ－ＤＭＡ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液が、３５℃で３時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮され、黄色の油として、次のステップに直接使用されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メトキシ－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、粗製）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000717
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メトキシ－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、９５℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２６５ｍｇ、１４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２０～４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：２－クロロ－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000718
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２６５ｍｇ、６７６．０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－クロロ－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１００ｍｇ、５０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000719
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１００ｍｇ、５１２．８μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（６１ｍｇ、２０５．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－クロロ－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１００ｍｇ、３４２．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取ＨＰＬＣによって精製された粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、４０％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000720
７０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１４分で５０Ｂ～５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．６６、ＲＴ２：１１．７２５、注入量：３ｍｌ、実行回数：３）にかけられる。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１３５（２４．５ｍｇ、１３％収率）を灰白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１３６（２６ｍｇ、１４％収率）を灰白色の固体として得た。実施例１３５および１３６は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１３５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、４．７４～４．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１３６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．７２～４．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｕ４
Figure 2023509886000721
実施例１３６および１３７：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000722
メタノール（６ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ９、３００ｍｇ、７９７．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（５６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて－２０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２１（ｓ、１Ｈ）、４．０１～４．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－クロロ－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000723
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２７９．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－クロロ－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（５０ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｂｒ、１Ｈ）、３．８５～３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000724
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（５０ｍｇ、１７０．０μｍｏｌ）および６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、３０ｍｇ、１７０．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（５６ｍｇ、２０４．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（８６ｍｇ、８５０μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、１００℃で１６時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製にかけられた４０ｍｇの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９４（ｂｒ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000725
２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１６ｍｇ、３４．５μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：エタノール＝８０：２０、移動相Ｂ：ＩＰＡ－ＨＰＬＣ、流速：１ｍＬ／分、勾配：１０分で０Ｂ～４０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：２．７７、ＲＴ２：３．０６、実行回数：５にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１３７（６ｍｇ、７５％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１３８（４ｍｇ、４４％収率）を白色の固体として得た。実施例１３７および１３８は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１３７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９４（ｂｒ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１３８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９４（ｂｒ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｖ４
Figure 2023509886000726
実施例１３９および１４０：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000727
ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（方法Ｘ１のステップ２、５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（９８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）が－２０℃で添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．０５（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000728
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（８０ｍｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．２７（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000729
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、５２ｍｇ、２６５．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２ｍｇ、１０８．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７ｍｇ、２６７．３μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（５０ｍｇ、１７９．２μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４３ｍｇ、３４９．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４２．８ｍｇ、４７％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000730
Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、８０μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ精製、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１１分で１５Ｂ～１５Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：８．４３０、ＲＴ２：９．４１２、注入量：０．６ｍｌ、実行回数：６にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１４０を白色の固体として得た（７．１ｍｇ、１７％収率）。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１３９を白色の固体として得た（５．９ｍｇ、１４％収率）。実施例１３９および１４０は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１３９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１４０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｗ４
Figure 2023509886000731
実施例１４１および１４２：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000732
ジオキサン（５ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｖ４のステップ２、６４ｍｇ、２３０．２μｍｏｌ）および６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、４０ｍｇ、２２９．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（７５ｍｇ、２７６．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、１００℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体としてＮ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６２．３ｍｇ、６０％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000733
Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２，３－ジフルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、１３３μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ精製、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１６分で２０Ｂ～２０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：６．３４２、ＲＴ２：１１．２６４、注入量：４ｍｌ、実行回数：３にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１４１（９．４ｍｇ、１５％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１４２（７．６ｍｇ、１２％収率）を白色の固体として得た。実施例１４１および１４２は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１４１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１４２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｘ４
Figure 2023509886000734
実施例１４３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－シアノ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
Figure 2023509886000735
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のエチル３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２４２．９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、減圧下で濃縮された。次いで、得られた溶液は、水（３０ｍＬ）で希釈された。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で３に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。取得された固体は、ｎ－ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄され、灰白色の固体として３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（５９０ｍｇ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝５３．６Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）カルバメート
Figure 2023509886000736
２－メチルプロパン－２－オール（１０ｍＬ）中の３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、９５９．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（５２７．８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４７．９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて９０℃で１５時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）カルバメート（１７０ｍｇ、６３．４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：４－アミノ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 2023509886000737
窒素雰囲気下でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、４２９．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（５０．４ｍｇ、４２９．１μｍｏｌ）、亜鉛（２．８ｍｇ、４２．９μｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．４ｍｇ、４２．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて１２０℃で２．５時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として４－アミノ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボニトリル（５４ｍｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－シアノ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000738
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の４－アミノ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボニトリル（２５ｍｇ、１４６．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３４．９ｍｇ、１１７．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２．３ｍｇ、２２０．４μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０．７ｍｇ、１４６．９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１４８．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３５．９ｍｇ、２９３．９μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製によって精製された３０ｍｇの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－シアノ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２ｍｇ、２．８０％収率）を生じた。実施例１４３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１４３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．２７（ｂｒ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｙ４
Figure 2023509886000739
実施例１４４および１４５：以下を含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
（Ｒ）－２－クロロ－８－シクロプロピル－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（Ｓ）－２－クロロ－８－シクロプロピル－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：エチルＮ－ベンジル－Ｎ－（２－シクロプロピルアセチル）グリシネート
Figure 2023509886000740
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のベンジルグリシン酸エチル（１５．０ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－シクロプロピル酢酸（９．３ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（１９．１ｇ、２３２．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（６５．５ｇ、２３２．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてエチルＮ－ベンジル－Ｎ－（２－シクロプロピルアセチル）グリシネート（１９．６ｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２３～７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、４．０４～４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３～１．１９（ｍ、３Ｈ）、０．９０～１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．４０～０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．０３～０．１１（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－ベンジル－３－シクロプロピルピロリジン－２，４－ジオン
Figure 2023509886000741
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４．０ｇ、９８．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、７５℃で撹拌され、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチルＮ－ベンジル－Ｎ－（２－シクロプロピルアセチル）グリシネート（２２．５ｇ、８１．７２ｍｍｏｌ）の溶液は、滴下して添加された。反応混合物は、７５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で３～４に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９８％ジクロロメタンおよび２％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として１－ベンジル－３－シクロプロピルピロリジン－２，４－ジオン（１２．９ｇ、６８．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１５～７．３５（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、１．４１～１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．８９～０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．５７～０．６２（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－ベンジル－３－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２，４－ジオン
Figure 2023509886000742
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中の１－ベンジル－３－シクロプロピルピロリジン－２，４－ジオン（７．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホナート（１２．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）が、－５５℃で添加された。反応混合物は、－５５℃で１時間撹拌され、２５℃でさらに１時間撹拌された。反応混合物は、水（４００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３×８００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－ベンジル－３－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２，４－ジオン（４．９ｇ、５５．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２３～７．４１（ｍ、５Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．０４～４．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３５～１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．６７～０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．５７～０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．３１～０．３９（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：１－ベンジル－４－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール
Figure 2023509886000743
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の１－ベンジル－３－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２，４－ジオン（４．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．２ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、８０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、０℃に冷却された。撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（２．２ｇ）およびＮａＯＨの水溶液（１０％、２．２ｇ）が添加され、その後にＨ２Ｏ（２．２ｇ）の添加が続いた。得られた混合物は、濾過され、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９８％ジクロロメタンおよび２％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として１－ベンジル－４－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール（２．２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、７４．７９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：４－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩
Figure 2023509886000744
エタノール（６０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール（２．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％）およびＨＣｌ（１Ｍ、７．７ｍＬ）が添加された。反応混合物は、水素下にて２５℃で１６時間撹拌された。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ、７．７ｍＬ）が、２５℃で添加され、反応混合物は、２５℃でさらに０．５時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、褐色の固体として４－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（１．５ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000745
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、９４．１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000746
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＰＣＣ（７．８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１６．０ｇ）が２５℃で添加された。反応混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油としてｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６３．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８９～４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．１８～１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．５４～０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．３４～０．４４（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－シクロプロピル－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000747
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物は、３５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－シクロプロピル－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000748
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－シクロプロピル－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２ｍＬ）および３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４８９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、１１０℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（５６７ｍｇ、３３．８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：２－クロロ－８－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000749
ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９９％ジクロロメタンおよび１％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として２－クロロ－８－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１９７ｍｇ、７２．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００～２．０７（ｍ、１Ｈ）、０．６７～０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．４２～０．５１（ｍ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：２－クロロ－８－シクロプロピル－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000750
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－８－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（７０ｍｇ、２３１．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、４０ｍｇ、２３１．３μｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７１ｍｇ、２７７．５μｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、１００℃で２時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４％メタノールおよび９６％ジクロロメタンを使用する分取ＴＬＣによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製にかけられた８０ｍｇの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－クロロ－８－シクロプロピル－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、４５．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７９（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６～２．２９（ｍ、１Ｈ）、０．８３～０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．５９～０．６７（ｍ、１Ｈ）、０．４８～０．５６（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１２：（Ｒ）－２－クロロ－８－シクロプロピル－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－クロロ－８－シクロプロピル－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000751
２－クロロ－８－シクロプロピル－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、１０５．５μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１２分で２０Ｂ～２０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．８１８、ＲＴ２：９．９２、注入量：０．８ｍｌ、実行回数：５にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１４４（１８．８ｍｇ、３７．６％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１４５（１６．７ｍｇ、３３．４％収率）を白色の固体として得た。実施例１４４および１４５は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１４４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７９（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３～２．２９（ｍ、１Ｈ）、０．８３～０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．６０～０．６７（ｍ、１Ｈ）、０．４８～０．５６（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１４５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝５３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１～２．２７（ｍ、１Ｈ）、０．８１～０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．５８～０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．４６～０．５４（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｚ４
Figure 2023509886000752
実施例１４６および１４７：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000753
トルエン（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２５６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、８１７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、１２０℃で１６時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３５０ｍｇ、３８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000754
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７～８に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１００ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000755
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１１３ｍｇ、５７９．５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（６９ｍｇ、２３３．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１００ｍｇ、３８３．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、１６％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000756
２８ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ精製、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０分で１０Ｂ～１０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：２０．８１９、ＲＴ２：２５．７６６、注入量：０．８ｍｌ、実行回数：５にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１４７（８．８ｍｇ、５％収率）を黄色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１４６（８．９ｍｇ、５％収率）を黄色の固体として得た。実施例１４６および１４７は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１４６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｂｒ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１４７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｂｒ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ａ５
Figure 2023509886000757
実施例１４８：（Ｒ）－Ｎ－（３－カルバモイル－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（３－カルバモイル－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000758
濃塩酸溶液（４ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－シアノ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５４ｍｇ、１１４．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（４ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（３－カルバモイル－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１３．５ｍｇ、２３．８％収率）を生じた。
実施例１４８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．７３（ｂｒ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｂｒ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｂｒ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｂ５
Figure 2023509886000759
実施例１４９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（エチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2023509886000760
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルエタナミン（９３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５０８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で６時間撹拌された。反応混合物は、水（３０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド（２４０ｍｇ、６１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2023509886000761
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド（２００ｍｇ、６８２μｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタニミン（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２ｍｇ、６８μｍｏｌ）、キサントホス（３９ｍｇ、６８μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６６７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１００℃で１２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。得られた混合物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド（２５０ｍｇ、７７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2023509886000762
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド（２５０ｍｇ、６３５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド（１００ｍｇ、６７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（エチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000763
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド（２０ｍｇ、８７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１６ｍｇ、５２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８ｍｇ、１７４μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２４ｍｇ、８７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１１ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８ｍｇ、１７４μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（エチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１３．６ｍｇ、２９％収率）を得た。実施例１４９の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１４９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８１～３．００（ｍ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．０５～１．１６（ｍ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｃ５
Figure 2023509886000764
実施例１５０：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 2023509886000765
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（２２０ｍｇ、８７３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンアミン（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３３８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、３９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピコリンアミド
Figure 2023509886000766
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（９５ｍｇ、３２６μｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタニミン（８９ｍｇ、４９０μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、３３μｍｏｌ）、キサントホス（１９ｍｇ、３３μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３１９ｍｇ、９７９μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１００℃で１２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてＮ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピコリンアミド（９３ｍｇ、７３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：５－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 2023509886000767
エタノール（３ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピコリンアミド（９０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（３２ｍｇ、４６０μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４７ｍｇ、５７５μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で３時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３０ｍｇ、５０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000768
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２０ｍｇ、８８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１６ｍｇ、５２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８ｍｇ、１７６μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２４ｍｇ、８７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１１ｍｇ、８８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８ｍｇ、１７６μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１７ｍｇ、３６％収率）を得た。実施例１５０の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１５０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５～２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、０．６５～０．７１（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｄ５
Figure 2023509886000769
実施例１５１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2023509886000770
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（２２０ｍｇ、８７３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルシクロプロパンアミン（７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３３８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（８１ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2023509886000771
ジオキサン（４ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（８１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタニミン（４８ｍｇ、２６５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、２７μｍｏｌ）、キサントホス（１５ｍｇ、２７μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、７９６μｍｏｌ）窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１００℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてＮ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（８１ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：５－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2023509886000772
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（８３ｍｇ、２０５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（３５ｍｇ、７１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000773
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（３５ｍｇ、１４５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２６ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９ｍｇ、２９０μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９ｍｇ、２９０μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２７．２ｍｇ、４２％収率）を得た。実施例１５１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１５１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７５～２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、０．３７～０．５２（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｅ５
Figure 2023509886000774
実施例１５２および１５３：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2023509886000775
テトラヒドロフラン（乾燥）（４．５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１００ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）が添加された。０℃に冷却した後、トリホスゲン（７７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）が添加された。得られた懸濁液は、７０℃で１．５時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却され、白色の沈殿物は、濾別された。濾過ケーキは、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄され、濾液は、減圧下で濃縮され、黄色の固体としてステップ９で直接使用された３－クロロ－５－イソシアネート－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（１１０ｍｇ）を生じた。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000776
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ７、１．７５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）が、窒素下でピロリジン（１７．５ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）中で溶解され、反応溶液は、０℃に冷却された。ＤＣＭ中の１Ｍの塩化チタン（ＩＶ）（３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）が、注射器を介して３０分以内に反応混合物に滴下して添加された。ＴｉＣｌ４の最初の半分は、次の液滴が添加される前に反応混合物が脱色するような速度で添加された。暗赤色の混合物が取得された。反応混合物は、一晩室温まで温められた。反応混合物は、氷水浴で冷却され、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈された。この均質な混合物は、撹拌しながら、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に滴下して添加された。得られた混合物は、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機物は、水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、濾過され、減圧下で濃縮され、ジエチルエーテル中で溶解され、撹拌棒を含有する１００ｍＬの丸底フラスコの中に移され、オイルポンプを使用して、４５℃で２時間真空で濃縮された。これにより、黄色の油として、次のステップで直接使用されたｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．９７ｇ）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジクロロ－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000777
乾燥トルエン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．９７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液が、氷水浴で冷却された。３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（０．４２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）が、即座に添加され、得られた赤色の溶液は、０℃で３０分間撹拌された。溶媒は、減圧下で除去され、残留物は、ヘプタンと３回共蒸発させられ、過剰なテトラジンを除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ、ヘプタン中の０％～１０％酢酸エチル）によって精製された。これにより、橙色の油として、放置すると固化したｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジクロロ－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、ＧＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７１［Ｍ－Ｂｏｃ］＋であった
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－ヒドラジニル－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000778
ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジクロロ－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）が、エタノール（９６％、１０ｍＬ）中で溶解され、ヒドラジン一水和物（０．４９１ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）が、添加された。反応混合物は、周囲温度に一晩冷却する前に、７０℃に２時間加熱された。沈殿物は、濾過によって収集され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－ヒドラジニル－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、７１．７％収率）を取得した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－７－ヒドラジニル－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000779
窒素雰囲気下で、アジ化ナトリウム（０．４５７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）が、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－ヒドラジニル－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－カルボキシレート（１．２９４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。得られた混合物は、８０℃で一晩撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、ＤＭＳＯ中で溶解され、分取ＨＰＬＣによって精製された。純粋な画分は、貯留され、凍結乾燥され、ｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－７－ヒドラジニル－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－カルボキシレート（７９０ｍｇ、６０％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：４－アジド－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン
Figure 2023509886000780
エタノール（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アジド－７－ヒドラジニル－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－カルボキシレート（３７４ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３５ｍＬ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１２４７ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）が添加された。混合物を、７０℃で３０時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却し、セライト上で濾過された。濾過ケーキは、エタノールで洗浄され、濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、クロマトグラフィーによって精製され、４－アジド－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（１５１ｍｇ、６２％収率）を取得した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン
Figure 2023509886000781
酢酸（１０ｍＬ）中の４－アジド－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（１５１ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上の１０％パラジウム（５７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）が添加された。得られた懸濁液は、水素でパージされ、水素雰囲気下にて７０℃で１６時間激しく撹拌された。反応混合物は、濾過され、フィルターは、酢酸エチルですすがれ、濾液は、減圧下で濃縮され、トルエンおよび酢酸エチルと共蒸発させられ、黄色の固体として３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１３５ｍｇ、９７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン
Figure 2023509886000782
２－プロパノール（３０ｍＬ）中の３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１２９ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、続いて、ブロモアセトン（０．０５２ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）が添加された。フラスコは、隔膜で冠着され、反応混合物は、５０℃で６時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン（６１ｍｇ、３９％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2023509886000783
ジクロロメタン（１．２５ｍＬ）中の２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン（３０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（４０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は、１０分間撹拌された。トリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は、１４時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮され、ＤＭＳＯ中で溶解され、クロマトグラフィーによって精製され、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（３８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000784
Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（３８ｍｇ）が、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ｉＰｒＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２．５ｍＬ／分、勾配：５分で３０Ｂ～５０％Ｂ、２１０～３２０ｎｍ、ＲＴ１：３．５７２、ＲＴ２：３．９０７）にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１５２（１０．６ｍｇ、１９％収率）を得、第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１５３（９．３ｍｇ、１６．６％収率）を得た。実施例１５２および１５３は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１５２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、）、２．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１５３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、）、２．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｆ５
Figure 2023509886000785
実施例１５４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリミジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリダジン－４－イル）カルバメート
Figure 2023509886000786
ジオキサン（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）カルバメート（方法Ｘ４、ステップ２、５２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２６．９ｍｇ、２１４．５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０４．９ｍｇ、３２１．８μｍｏｌ）が添加された。混合物は、窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリダジン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３８（ｂｒ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリダジン－４－アミン
Figure 2023509886000787
ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリダジン－４－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリダジン－４－アミン（１３０ｍｇ、７８．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．９２（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリミジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリダジン－４－アミン（４０ｍｇ、２５１．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（４４．８ｍｇ、１５０．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８．２ｍｇ、３７７．０μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５５．６ｍｇ、２０１．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（２５４．４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６１．４ｍｇ、５０２．７μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９６％ジクロロメタンおよび４％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製によって精製された９０ｍｇの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリミジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２５．６ｍｇ、２１．８％収率）を生じた。
Figure 2023509886000788
実施例１５４の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１５４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｒ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｇ５
Figure 2023509886000789
実施例１５５および１５６：（Ｓ）－２－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル））－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000790
トルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）が添加された。混合物は、９５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２．６ｇ、２８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－イル）ボロン酸
Figure 2023509886000791
ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。混合物は、１００℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。得られた混合物は、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－イル）ボロン酸（２ｇ、６７．１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000792
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－イル）ボロン酸（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム、［１，３－ビス［２，６－ビス（１－プロピルブチル）フェニル］－４，５－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－イリデン］ジクロロ（３－クロロピリジン－κＮ）－、（ＳＰ－４－１）－（２３９ｍｇ、２５８．９μｍｏｌ）、１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて９０℃で１６時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却され、真空下で濃縮された。残留物は、水（１００ｍＬ）で希釈され、得られた混合物は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、２８．９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000793
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、９８４．３μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈され、得られた混合物は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、褐色の固体として２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（２３０ｍｇ、６３．３％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：２－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000794
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（２００ｍｇ、６５３．１μｍｏｌ）および６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、１１４ｍｇ、６５３．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（１９１ｍｇ、７８３．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、１００℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製にかけられた粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、１９．１％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｓ）－２－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000795
２－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５５ｍｇ、１１７．５μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：Ｌｕｘ ５μｍセルロース－２、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１９分で５０Ｂ～５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：８．６８２、ＲＴ２：１７．２２５、注入量：３ｍｌ、実行回数：３にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１５５（１７．５ｍｇ、７．４２％収率）を灰白色の固体として得、第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１５６（１５．５ｍｇ、６％収率）を灰白色の固体として得た。実施例１５５および２５６は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１５５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９０（ｂｒ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１～３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１５６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９１（ｂｒ、１Ｈ）、９．５２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１～３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｈ５
Figure 2023509886000796
実施例１５７および１５８：（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023509886000797
水（１００ｍＬ）中の３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１０．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（２２．７ｇ、２７０．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１８．３ｇ、１７９．４ｍｍｏｌ）が２５℃でゆっくりと添加された。反応混合物は、１００℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。固体は、収集され、白色の固体としてＮ－（３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（５．３ｇ、３８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：Ｎ－（３－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023509886000798
濃硫酸（１７ｍＬ）中のＮ－（３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（７．３７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、発煙硝酸（３．０３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。混合物は、２５℃で３０分間撹拌された。得られた混合物は、氷水（５０ｍＬ）で希釈された。沈殿した固体は、濾過によって収集され、濾過ケーキは、水（２×２０ｍＬ）で洗浄された。これは、白色の固体としてＮ－（３－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（５．４ｇ、５６％収率）をもたらした。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：３－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2023509886000799
Ｎ－（３－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（５．４０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）が、水（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で溶解された。混合物は、１００℃で１時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、濃縮された。残留物は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈された。沈殿した固体は、濾過によって収集され、濾過ケーキは、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄された。これは、黄色の固体として３－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３．８ｇ、８９％収率）をもたらした。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル－８－メチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000800
トルエン（２０ｍＬ）中の３－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、１．０３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２ｍＬ）が添加された。混合物は、９５℃で１６時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－エチル－８－メチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２４０ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３９（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：２－エチル－８－メチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000801
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－エチル－８－メチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２２０ｍｇ、５３４．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が０℃で添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として２－エチル－８－メチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１６０ｍｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６２（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒ、１Ｈ）、３．９４－３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６０～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000802
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１００ｍｇ、５１１．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（９１ｍｇ、３０７．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（７７ｍｇ、７６２．３μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２－エチル－８－メチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１６０ｍｇ、５１１．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（５１７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、真空下で濃縮され、黄色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８０ｍｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７８（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000803
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、１４９．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）およびＦｅ（８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（３０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４４ｍｇ、５７％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４７（ｂｒ、１Ｈ）８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１～４．４３（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000804
３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３８ｍｇ、７４．９μｍｏｌ）が、キラル－ＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１８分で５０Ｂ～５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１１．６０３、ＲＴ２：１５．８４８、注入量：１ｍｌ、実行回数：９にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１５７（１０．８ｍｇ、２８％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１５８（９．９ｍｇ、２５％収率）を白色の固体として得た。実施例１５７および１５８は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１５７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４７（ｂｒ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１～４．４３（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１５８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５８（ｂｒ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．３８（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｉ５
Figure 2023509886000805
実施例１５９および１６０：（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023509886000806
水（１００ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１０．００ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）の溶液の中に、ＮａＨＣＯ３（２５．９５ｇ、３０８．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２１．０２ｇ、２０５．９ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、１００℃で２時間撹拌され、次いで、反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。固体は、収集され、白色の固体としてＮ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（７ｇ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．８９（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：Ｎ－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023509886000807
濃硫酸（２０ｍＬ）中のＮ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の溶液の中に、発煙硝酸（２．５ｍＬ）が０℃で添加された。反応溶液は、２５℃で２時間撹拌された。反応溶液は、氷水（１００ｍＬ）の上に注がれた。固体は、収集され、黄色の固体としてＮ－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（５ｇ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．４０（ｂｒ、１Ｈ）、１０．２１（ｂｒ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2023509886000808
水（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のＮ－（３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（５ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）の混合物が、８０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、濃縮された。固体は、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）によって洗浄された。固体は、収集され、黄色の固体として３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３ｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７７（ｂｒ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジメチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000809
トルエン（１０ｍＬ）中の３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５３２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、１．２０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）が２５℃で添加された。反応混合物は、９０℃で１６時間撹拌された。反応溶液は、２５℃に冷却された。反応溶液は、濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジメチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３８０ｍｇ、２５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：２，８－ジメチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000810
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジメチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２２８ｍｇ、５６８．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）が２５℃で添加された。反応溶液は、２５℃で１時間撹拌された。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、溶離液として２５％石油エーテルおよび７５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として２，８－ジメチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１１４ｍｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６２（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000811
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、４０ｍｇ、２０８．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３４ｍｇ、１１３．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８ｍｇ、２８３．８μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，８－ジメチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（５４ｍｇ、１７８．８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４６ｍｇ、３７８．４μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５２ｍｇ、４８％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000812
メタノール（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－３－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４６ｍｇ、８７．９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）およびＦｅ（４９ｍｇ、８７９．８μｍｏｌ）が窒素下で添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２８．６ｍｇ、６６％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５８（ｂｒ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000813
２５ｍｇの３－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドが、キラルＨＰＬＣ、すなわち、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２１分で５０Ｂ～５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１４．３６３、ＲＴ２：１９．７５２、注入量：０．７ｍｌ、実行回数：１０にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１５９（３．１ｍｇ、１２％収率）を黄色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１６０（３．５ｍｇ、１４％収率）を黄色の固体として得た。実施例１５９および１６０は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１５９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５７（ｂｒ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１６０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５７（ｂｒ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｊ５
Figure 2023509886000814
実施例１６１：（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリダジン－４－アミン（方法Ｆ５のステップ２、４０ｍｇ、２５１．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（４５ｍｇ、１５０．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８ｍｇ、３７７μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｋ３の異性体２、５２ｍｇ、２００μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（２５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６１ｍｇ、５０２．７μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１．５時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９６％ジクロロメタンおよび４％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製によって精製された９０ｍｇの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－３－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２９．２ｍｇ、３３％収率）を生じた。実施例１６１の鏡像異性体は、方法Ｋ３の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１６１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｋ５
Figure 2023509886000815
実施例１６２：（Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2023509886000816
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、炭酸セシウム（４４．３ｇ、１３６．１ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチルオキシラン（２４．５ｇ、３４０．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、８０℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１００ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％石油エーテルおよび５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として１－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１８．５ｇ、３７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸
Figure 2023509886000817
ジオキサン（８０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（８．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１．１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．８ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、１１０℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、濃縮され、無色の油として（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（８．５ｇ、３８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド
Figure 2023509886000818
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，３－ジブロモ－５－クロロピリジン（１０．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウム（ＩＩ）塩化リチウム（３１．２ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）が窒素雰囲気下にて－４０℃で滴下して添加された。反応混合物は、－４０℃で１時間撹拌された。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）が、－４０℃で滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、ＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｍ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（５．４ｇ、６６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－ブロモ－５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン
Figure 2023509886000819
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（５．４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１２．１ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－ブロモ－５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン（１．３ｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６８～８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：１－（３－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2023509886000820
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（１－（２－ヒドロキシ－２－）メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（９．１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６２．２ｍｇ、４９５．０μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、１１０℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として１－（３－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１．８ｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８２～８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：１－（３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2023509886000821
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－（３－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジフェニルメタニミン（８４６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２７ｍｇ、４６６．７μｍｏｌ）、およびキサントホス（２７０ｍｇ、４６６．７μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、１１０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として１－（３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（２．０ｇ、９２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：１－（３－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2023509886000822
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１－（３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（２．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％ジクロロメタンおよび２０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として１－（３－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（４７０ｍｇ、６９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：６－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000823
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１－（３－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５３８ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（９３６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、減圧下で濃縮された。混合物は、水（１０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として６－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３３０ｍｇ、４２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：（Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000824
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の６－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（７０ｍｇ、１７６．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２１ｍｇ、７０．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．９ｍｇ、１７６．５μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｋ３の異性体２、３１ｍｇ、１１７．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、ＴＥＡ（１１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２２ｍｇ、１７６．５μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－）メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４４ｍｇ、２１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：（Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000825
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４４ｍｇ、６４．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、減圧下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２ｍｇ、３３％収率）を得た。実施例１６２の対応する鏡像異性体は、方法Ｋ３の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１６２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｌ５
Figure 2023509886000826
実施例１６３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１－（４－メトキシベンジル）アゼチジン－３－オール
Figure 2023509886000827
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸アゼチジン－３－オール（９３３ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８６２ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３．１１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）が、少しずつ添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷され、得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％石油エーテルおよび９０％酢酸エチル（１％ＴＥＡ）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として１－（４－メトキシベンジル）アゼチジン－３－オール（８８６ｍｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．１０～７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８０～６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０～４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３７～３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．６５～２．７１（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－クロロ－１－（１－（４－メトキシベンジル）アゼチジン－３－イル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023509886000828
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（４－メトキシベンジル）アゼチジン－３－オール（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ジベンジルアゾジカルボキシレート（３．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－クロロ－１－（１－（４－メトキシベンジル）アゼチジン－３－イル）－３－ニトロ－１Ｈ－のピラゾール（１ｇ、６０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－（アゼチジン－３－イル）－５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023509886000829
無水トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の５－クロロ－１－（１－（４－メトキシベンジル）アゼチジン－３－イル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物が、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、濃縮され、残留物は、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈された。この混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、８０℃で５時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として、さらに精製することなく直接使用された１－（アゼチジン－３－イル）－５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（６２０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000830
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イル）－５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、９８７．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８５％石油エーテルおよび１５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４４（ｓ、１Ｈ）、５．３９～５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３６～４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１０～４．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000831
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４９５．５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（３９８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（３２４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、７４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－３－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000832
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（２６ｍｇ、８６．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｇ、２１６．９μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－５－クロロ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７９ｍｇ、２８９．２μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３５ｍｇ、２８９．１μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－３－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、４８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000833
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－３－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、６９．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、濃縮され、黄色の固体として、さらに精製することなく直接使用された（Ｒ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000834
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、１０５．２μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ホルムアルデヒド（３４ｍｇ、４２０．８μｍｏｌ、水中３７％）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、４２０．８μｍｏｌ）が添加された混合物は、２５℃で８時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５．０ｍｇ、２９％収率）を生じた。実施例１６３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１６３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．９４～５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４～３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３８～３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｍ５
Figure 2023509886000835
実施例１６４：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000836
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２１ｍｇ、２１７．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２０ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７ｍｇ、１６８．３μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３０ｍｇ、１０８．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７ｍｇ、２１７．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却させられた。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１７．６ｍｇ、２８％収率）を生じた。実施例１６４の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１６４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｂｒ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｎ５
Figure 2023509886000837
実施例１６５および１６６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000838
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２６ｍｇ、８６．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｇ、２１６．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－アミン塩酸塩（２３ｍｇ、１４４．６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３５ｍｇ、２８９．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２８ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000839
（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２８ｍｇ、６６μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ精製、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５分で８Ｂ～８Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１０．６８１、ＲＴ２：１２．３９６、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：３にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１６５を白色の固体として得た（６ｍｇ、１０％収率）。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１６６を白色の固体として得た（３ｍｇ、５％収率）。実施例１６５および１６６の対応する立体異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。実施例１６５および１６６は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、シクロペンチル立体中心は、相対的である（すなわち、実施例１６５および１６６の一方におけるシクロペンチル立体中心は、（Ｓ）であり、実施例１６５および１６６の他方におけるシクロペンチル立体中心は、（Ｒ）である）。
実施例１６５：１Ｈ ＮＭ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８～４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３～２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９９～２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７８～１．８５（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１６６：１Ｈ ＮＭ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０～４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４～２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９８～２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．７８～１．８６（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｏ５
Figure 2023509886000840
実施例１６７：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－メチルモルホリン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－４－メチルモルホリン－２－オール
Figure 2023509886000841
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３－クロロピリジン（１８．８ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（３５ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）が窒素雰囲気下にて０℃で添加された。反応混合物は、０℃で０．５時間撹拌され、次いで、４－メチルモルホリン－２－オン（８ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）が、０℃で滴下して添加された。反応混合物は、０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－４－メチルモルホリン－２－オール（１２ｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ、１Ｈ）、３．９７～４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６０～２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１２～２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール
Figure 2023509886000842
エタノール（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－４－メチルモルホリン－２－オール（６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で３時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１００ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（５ｇ、８３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－４－メチルモルホリン
Figure 2023509886000843
濃硫酸（４０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液が、９０℃で２４時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。反応溶液は、氷水（２００ｍＬ）の中に注がれ、ｐＨは、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）で６～７に調整され、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－４－メチルモルホリン（２ｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０～４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０３～４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８２～３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２１～２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９９～２．０５（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－６－（４－メチルモルホリン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン
Figure 2023509886000844
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－４－メチルモルホリン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン（６２１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３９６ｍｇ、６８５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（３５５ｍｇ、３４３μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、窒素下にて８５℃で２時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。得られた混合物は、濾過された。濾過ケーキは、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてＮ－（５－クロロ－６－（４－メチルモルホリン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン（１ｇ、６６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：５－クロロ－６－（４－メチルモルホリン－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000845
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（４－メチルモルホリン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液が、２５℃で６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（２０ｍＬ）で希釈され、ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で６～７に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として５－クロロ－６－（４－メチルモルホリン－２－イル）ピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－メチルモルホリン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000846
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の５－クロロ－６－（４－メチルモルホリン－２－イル）ピリジン－３－アミン（８２ｍｇ、３６０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６ｍｇ、３６０μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４４ｍｇ、３６０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として、（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－メチルモルホリン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２ｍｇ、１２％収率）を生じた。実施例１６７の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１６７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２～４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２５～２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０３～２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｐ５
Figure 2023509886000847
実施例１６８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 2023509886000848
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３－クロロピリジン（１０．００ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１７．７ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）が－７８℃で滴下して添加された。反応混合物は、－７８℃で１時間撹拌され、次いで、シクロブタノン（２．５８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）が、－７８℃で混合物の中に添加された。反応混合物は、－７８℃で３時間撹拌された。反応混合物は、ブライン（２００ｍＬ）によって急冷され、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オール（１ｇ、１０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 2023509886000849
ジオキサン（３ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オール（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（３４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９４ｍｇ、３８０．９μｍｏｌ）、キサントホス（３３０ｍｇ、５７１．３μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて１１０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オール（３７５ｍｇ、８６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 2023509886000850
メタノール（１０ｍＬ）中の１－（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オール（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オール（２００ｍｇ、９１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000851
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オール（１００ｍｇ、５０３．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（５１ｍｇ、７５５．１μｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９１ｍｇ、６０４．１μｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（８０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－５－クロロピリジン－３－アミン（１５０ｍｇ、９５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000852
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（２２ｍｇ、７９．９μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２４ｍｇ、２３９．７μｍｏｌ）およびトリホスゲン（２４ｍｇ、７９．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－５－クロロピリジン－３－アミン（５０ｍｇ、１５９．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、３１９．５μｍｏｌ、鉱油中６０％）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１３ｍｇ、１３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000853
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１３ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）が添加された。反応混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、分取ＨＰＬＣによって精製された粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５）－クロロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２．６ｍｇ、２４％収率）を得た。実施例１６８の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１６８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．８７～５．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８～２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．９１～１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．６９～１．７５（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｑ５
Figure 2023509886000854
実施例１６９：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2023509886000855
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１－メチルアゼチジン－３－アミン（６１０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＰｄ Ｇ３（９１ｍｇ、１０１．４μｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて２５℃で添加された。得られた混合物は、１２０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、３７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：Ｎ２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，４－ジアミン
Figure 2023509886000856
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、３７５．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％ジクロロメタンおよび２０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてＮ２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，４－ジアミン（８０ｍｇ、８７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000857
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＮ２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，４－ジアミン（３０ｍｇ、１２１．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２１ｍｇ、７３．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１ｍｇ、３０４．７μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３４ｍｇ、１２１．９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１４６．３μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製によって精製された３０ｍｇの粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２ｍｇ、１８％収率）を生じた。実施例１６９の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１６９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．６２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７４～６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．９９～６．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５８～４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３４～４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．１５～４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７５～３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４２～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｒ５
Figure 2023509886000858
実施例１７０：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000859
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（５６ｍｇ、４３４．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（７７ｍｇ、２６０．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（６５ｍｇ、６５０．１μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３９ｍｇ、１４０．８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（４３８ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１０５ｍｇ、８５３．６μｍｏｌ）が添加された。混合物は、６０℃で１６時間撹拌された。混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２５ｍｇ、１３％収率）を生じた。実施例１７０の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒ、１Ｈ）、４．５４～４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８５～４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６４～３．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．６５～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２６～１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｓ５
Figure 2023509886000860
実施例１７１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023509886000861
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オール（５００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（８８０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（７８０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１８時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色の油として（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１９０ｍｇ、１１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000862
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６２ｍｇ、１６２．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２９ｍｇ、９７．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３ｍｇ、３２６．１μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３０ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６ｍｇ、２１２．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、濾過された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４５ｍｇ、７８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000863
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、５６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈され、得られた混合物は、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８．３ｍｇ、７７％収率）を得た。実施例１７１の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２～３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７９～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６０～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．１８～１．２４（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｔ５
Figure 2023509886000864
実施例１７２：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000865
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（３４ｍｇ、１２３．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２１ｍｇ、７３．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５ｍｇ、２４７．４μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン－６－アミン塩化水素塩（２０ｍｇ、１２３．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０ｍｇ、２４６．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１３．７ｍｇ、２５％収率）を得た。実施例１７２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４～３．６５（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．６８～１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．４２～１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．８８～０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．２０～０．３６（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｕ５
Figure 2023509886000866
実施例１７３：（８Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン
Figure 2023509886000867
メタノール（９４ｍＬ）中の２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（１３．５ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。この溶液に、次いで、ＮａＢＨ４（１３．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（５００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。組み合わせられた有機層は、真空下で濃縮され、黄色の固体として、さらに精製することなく直接使用された２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（４００ｍｇ、粗製）を黄色の油として生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（８Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000868
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８１．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３３ｍｇ、１０８．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８ｍｇ、２７１．７μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２８℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４４ｍｇ、３６２．３μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製にかけられた粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３ｍｇ、４％収率）を生じた。実施例１７３の立体異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７５～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４０～３．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８０～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３８～１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０５～１．２２（ｍ、４Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｖ５
Figure 2023509886000869
実施例１７４：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン
Figure 2023509886000870
メタノール（２ｍＬ）中の１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸アンモニウム（２．５０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。混合物に、ＮａＢＨ４（１３５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、２５℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、黄色の油として１－オキサスピロ［４，５］デカン－８－アミン（６０ｍｇ、１２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000871
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７ｍｇ、２７１．１μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、４０℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン（２８ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４４ｍｇ、３６１．５μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌され、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１４．９ｍｇ、１８％収率）を生じた。実施例１７４の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０～３．５４（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８１～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．７０（ｍ、８Ｈ）、１．５１～１．５５（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｗ５
Figure 2023509886000872
実施例１７５：（Ｒ）－（５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－イル）メタノン
ステップ１：（Ｒ）－（５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－イル）メタノン
Figure 2023509886000873
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（１８３ｍｇ、６６１．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１１８ｍｇ、３９７．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１００ｍｇ、９９２．８μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１００ｍｇ、６６１．８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６７０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－（５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－イル）メタノン（２３．４ｍｇ、８％収率）を得た。実施例１７５の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｘ５
Figure 2023509886000874
実施例１７６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン－３－イル）メタノール
Figure 2023509886000875
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－メチルニコチン酸（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボラン（４４．９ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として（２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン－３－イル）メタノール（４．４ｇ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｂｒ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２，６－ジクロロ－４－メチルニコチンアルデヒド
Figure 2023509886000876
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン－３－イル）メタノール（４．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＣＣ（１４．１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１４．０ｇ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、白色の固体として２，６－ジクロロ－４－メチルニコチンアルデヒド（３．７ｇ、８５％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：１０．５３（ｂｒ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2023509886000877
ブタン－１－オール（６０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－メチルニコチンアルデヒド（３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３．４ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、１２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として９８％ジクロロメタンおよび２％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．７ｇ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．７３（ｂｒ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：６－クロロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2023509886000878
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５７２ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。ヨードメタン（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）が、０℃で滴下して添加された。反応混合物は、０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として６－クロロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．２ｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：Ｎ－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン
Figure 2023509886000879
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン（３９９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９１ｍｇ、３３０．４μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０２ｍｇ、３３０．４μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１１０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてＮ－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン（３２０ｍｇ、６２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
Figure 2023509886000880
メタノール（６ｍＬ）中のＮ－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタニミン（３２０ｍｇ、９８０．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２０１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン（１６０ｍｇ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７３（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000881
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン（５０ｍｇ、３０８．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（５５ｍｇ、１８５．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７ｍｇ、４６２．４μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（６０ｍｇ、２１５．８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７５ｍｇ、６１６．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、２１％収率）を得た。実施例１７６の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９５（ｂｒ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｙ５
Figure 2023509886000882
実施例１７７：（Ｒ）－（３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－イル）メタノン
ステップ１：（Ｒ）－（３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－イル）メタノン
Figure 2023509886000883
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８１．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３３ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８ｍｇ、２７１．７μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（４８ｍｇ、３６２．３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４５ｍｇ、３６２．３μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取ＨＰＬＣ精製にかけられた粗生成物を得、収集された画分は、凍結乾燥され、（Ｒ）－（３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－イル）メタノン（１２．６ｍｇ、１６％収率）を生じた。実施例１７７の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｚ５
Figure 2023509886000884
実施例１７８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン
Figure 2023509886000885
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン－４－カルバルデヒド（１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２７．５ｇ、１７０．４ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下にて－７８℃で添加された。得られた混合物は、２５℃に温められた。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（５００ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン（１０ｇ、８６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン
Figure 2023509886000886
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１－メチルアゼチジン－３－オール（３．７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．５ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（５００ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油として２－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン（９．９ｇ、７３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000887
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－ピリジン（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２３３ｍｇ、２２５．２μｍｏｌ）、キサントホス（２６０ｍｇ、４５０．４μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて８５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバメート（１８５ｍｇ、２４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2023509886000888
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバメート（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、４７％収率））を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000889
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（８０ｍｇ、２９０．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（５２ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルエタナミン（８８ｍｇ、８７２．５μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４－（ジフルオロメチル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、４３６．２μｍｏｌ）の溶液に添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、１００ｍｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として実施例１７８（２８ｍｇ、１７％収率）を生じた。実施例１７８の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６５（ｂｒ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝５２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．２６～５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７～４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６６～３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ａ６
Figure 2023509886000890
実施例１７９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）イソチアゾール－５－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－メチル－５－ニトロイソチアゾール
Figure 2023509886000891
水（１５０ｍＬ）中の銅（１６．７ｇ、２６２．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、亜硝酸ナトリウム（１８．１ｇ、２６２．８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．３ｍＬ、１２Ｍ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２０分間撹拌された。次に、水（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（１０．９ｍＬ、１２Ｍ）中の３－メチルイソチアゾール－５－アミン（１０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）が、２５℃で滴下して添加された。反応混合物は、２５℃で３時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、赤色の固体として３－メチル－５－ニトロイソチアゾール（３．４ｇ、２７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）であった。
ステップ２：５－ニトロイソチアゾール－３－カルボン酸
Figure 2023509886000892
硫酸（３０ｍＬ）中の３－メチル－５－ニトロイソチアゾール（２．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化クロム（ＶＩ）（５．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）が少しずつ添加された。反応混合物は、２５℃で７２時間撹拌された。反応混合物は、氷水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として５－ニトロイソチアゾール－３－カルボン酸（５５０ｍｇ、１９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（５－ニトロイソチアゾール－３－イル）メタノール
Figure 2023509886000893
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５－ニトロイソチアゾール－３－カルボン酸（５５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボラン（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１２時間撹拌された。反応混合物は、０℃におけるメタノール（５ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。混合物は、水（１０ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（５－ニトロイソチアゾール－３－イル）メタノール（２８０ｍｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０９（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）であった。
ステップ４：５－ニトロイソチアゾール－３－カルバルデヒド
Figure 2023509886000894
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５－ニトロイソチアゾール－３－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（９５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）が少しずつ添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として５－ニトロイソチアゾール－３－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５７［Ｍ－Ｈ］－であった。
ステップ５：３－（ジフルオロメチル）－５－ニトロイソチアゾール
Figure 2023509886000895
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－ニトロイソチアゾール－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（９１７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として、さらに精製することなく次のステップで直接使用された３－（ジフルオロメチル）－５－ニトロイソチアゾール（２００ｍｇ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝５３．７Ｈｚ、１Ｈ）であった。
ステップ６：３－（ジフルオロメチル）イソチアゾール－５－アミン
Figure 2023509886000896
酢酸（５ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）－５－ニトロイソチアゾール（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（１８６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、５０℃で２時間撹拌された。混合物は、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈され、得られた混合物は、３０％水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）によって急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として３－（ジフルオロメチル）イソチアゾール－５－アミン（６０ｍｇ、３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．９９（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）イソチアゾール－５－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000897
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（７４ｍｇ、２６６．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（４０ｍｇ、１３３．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ、３９９．６μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）イソチアゾール－５－アミン（４０ｍｇ、２６６．４μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６５ｍｇ、５３２．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）イソチアゾール－５－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、２４％収率）を得た。実施例１７９の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１７９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．３４（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｂ６
Figure 2023509886000898
実施例１８０：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000899
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９．８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）およびメチル１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（３．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、６０℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（４．８ｇ、６６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000900
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（２．８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物を、６０℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてメチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１．１ｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：メチル（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023509886000901
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（５５ｍｇ、２１６．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（８０ｍｇ、２７１．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８ｍｇ、２７１．１μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５０ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４４ｍｇ、３６１．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（１５ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてメチル（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（７０ｍｇ、３５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000902
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３０ｍｇ、５３．９μｍｏｌ）の混合物に、臭化メチルマグネシウム（４３．１μＬ、１２９．３μｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）が窒素下にて０℃で滴下して添加された。得られた溶液は、０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１．７ｍｇ、５％収率）を得た。実施例１８０の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１８０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｃ６
Figure 2023509886000903
実施例１８１：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000904
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（方法Ｙ１のステップ２、２６ｍｇ、１１５．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２１ｍｇ、６９．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３ｍｇ、２２６．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｋ３の異性体２、３０ｍｇ、１１５．３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２１ｍｇ、１７３．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７ｍｇ、５６７．３μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１．５時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３１．７ｍｇ、５３％収率）を得た。
実施例１８１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．７１～８．７４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｄ６
Figure 2023509886000905
実施例１８２：（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000906
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（方法Ｙ１のステップ２、２６ｍｇ、１１５．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２１ｍｇ、６９．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３ｍｇ、２２６．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｋ３の異性体１、３０ｍｇ、１１５．３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２１ｍｇ、１７３．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７ｍｇ、５６７．３μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１．５時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３２．３ｍｇ、５４％収率）を得た。
実施例１８２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６９～８．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｅ６
Figure 2023509886000907
実施例１８３および１８４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：１－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509886000908
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－（１－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン（方法Ｍ４のステップ４からの位置異性体、１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５９ｍｇ、２８３．８μｍｏｌ）、Ｃ２ＣＯ３（４．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（２４６ｍｇ、４２５．０μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、９０℃で３時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、濃縮された。濾過ケーキは、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、水（５０ｍＬ）の中に注がれ、得られた溶液は、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン（８５０ｍｇ、３６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：１－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509886000909
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の１－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液が、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として１－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン（２６０ｍｇ、５９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：１－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール
Figure 2023509886000910
メタノール（３０ｍＬ）中の１－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン（１６５ｍｇ、６５１．６μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、７８２．０μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、０℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として３０％石油エーテルおよび７０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として１－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール（１４０ｍｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｂ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５～４．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000911
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（１－（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール（１４０ｍｇ、５４８．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１７０ｍｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｂｒ、２Ｈ）、５．０９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、３Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：（８Ｒ）－Ｎ－（６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000912
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（９０ｍｇ、２４３．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３７ｍｇ、３６５．４μｍｏｌ）およびトリホスゲン（４３ｍｇ、１４６．２μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４７ｍｇ、１７０．５μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６０ｍｇ、４８７．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（８Ｒ）－Ｎ－（６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、７９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000913
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（８Ｒ）－Ｎ－（６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、２２３．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９３％ジクロロメタンおよび７％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８９～４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000914
（８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、８９．６μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ精製、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、３×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：４０ｍＬ／分、勾配：２８分で１５％Ｂ～１５％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１９．３、ＲＴ２（分）：２３．７、サンプル溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：５にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１８３（９．１ｍｇ、１８％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１８４（１３．２ｍｇ、２６％収率）を白色の固体として得た。実施例１８３および１８４の対応する立体異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。実施例１８３および１８４は、ジアステレオマーであり、トリフルオロメチルに付着した立体中心は、絶対的であり、カカルビノール立体中心は、相対的である（すなわち、実施例１８３および１８４の一方におけるカルビノール立体中心は、（Ｓ）であり、実施例１８３および１８４の他方におけるカルビノール立体中心は、（Ｒ）である）。
実施例１８３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２～４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１８４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１～４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｆ６
Figure 2023509886000915
実施例１８５：４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ニコチン酸
ステップ１：メチル２，４，６－トリクロロニコチネート
Figure 2023509886000916
アセトニトリル（４００ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロニコチン酸（２０ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードメタン（６２．６ｇ、４４１．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４０．３ｇ、２９１．８ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。反応混合物は、２５℃で１４時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（８００ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてメチル２，４，６－トリクロロニコチネート（１８．６ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：メチル（Ｓ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４，６－ジクロロニコチネート
Figure 2023509886000917
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、メチル２，４，６－トリクロロニコチネート（９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４．４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてメチル（Ｓ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４，６－ジクロロニコチネート（３．９ｇ、２６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロ－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ニコチネート
Figure 2023509886000918
ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４，６－ジクロロニコチネート（３．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン（２．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１．０ｇ、９９６．８μｍｏｌ）、キサントホス（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＣ２ＣＯ３（６．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、８０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（２００ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の油としてメチル（Ｓ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロ－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ニコチネート（３ｇ、１３％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：メチル（Ｓ）－６－アミノ－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロニコチネート
Figure 2023509886000919
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロ－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ニコチネート（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５８３ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９１８ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（２００ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてメチル（Ｓ）－６－アミノ－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロニコチネート（１ｇ、４４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：メチル２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ニコチネート
Figure 2023509886000920
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４９ｍｇ、１７９．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３１ｍｇ、１０７．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４ｍｇ、５３７．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－６－アミノ－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロニコチネート（１００ｍｇ、２６８．９μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４３ｍｇ、３５８．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物を、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてメチル２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ニコチネート（１００ｍｇ、６６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ニコチン酸
Figure 2023509886000921
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ニコチネート（５０ｍｇ、７４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（６ｍｇ、１４８．２７μｍｏｌ）および水（１ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で３に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。反応混合物は、濃縮され、白色の固体として２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ニコチン酸（３０ｍｇ、６１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ニコチン酸
Figure 2023509886000922
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ニコチン酸（３０ｍｇ、４５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として４－クロロ－６－（（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ニコチン酸（４．４ｍｇ、１７％収率）を生じた。実施例１８５の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１８５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１４．８８（ｂｒ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４１～５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５～３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２８～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１５～２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｇ６
Figure 2023509886000923
実施例１８６：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（４－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－ブロモ－４－ニトロ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2023509886000924
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロ－４－ニトロピリジン（２．８０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（８７５ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、５０℃で１時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－ブロモ－４－ニトロ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（１．２０ｇ、３５．％収率））を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－ブロモ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000925
エタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（１．２０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（７４０ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．１７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、８０℃で１時間撹拌された。２５℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、エタノールを除去した。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－ブロモ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－４－アミン（８８０ｍｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－ブロモ－Ｎ－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000926
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－４－アミン（８８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（４８４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８２２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、濃縮され、白色の固体として２－ブロモ－Ｎ－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－４－アミン（５２０ｍｇ、５５％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．０７（ｓ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000927
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－４－アミン（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（３５５ｍｇ、６１３．９μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３５ｍｇ、４０９．３μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、窒素雰囲気下にて９０℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－４－アミン（１６０ｍｇ、２２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：Ｎ４－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２，４－ジアミン
Figure 2023509886000928
メタノール（１０ｍＬ）中の２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－４－アミン（１６０ｍｇ、４５１．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６２ｍｇ、８９２．２μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてＮ４－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２，４－ジアミン（８０ｍｇ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（４－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000929
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４０ｍｇ、１４４．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２５ｍｇ、８６．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｇ、２１６μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ４－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２，４－ジアミン（２７ｍｇ、１４４．５μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３５ｍｇ、２８９μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（４－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０．７ｍｇ、１４％収率）を生じた。実施例１８６の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１８６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．８５（ｂｒ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．００～７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｈ６
Figure 2023509886000930
実施例１８７：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－（メチルアミノ）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－ブロモ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン
Figure 2023509886000931
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジン（１０．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として３－ブロモ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（２．０ｇ、１７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－ブロモ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886000932
エタノール（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、８０℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、エタノールを除去した。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として５－ブロモ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（０．８ｇ、８９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ３－メチル－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３，５－ジアミン
Figure 2023509886000933
メチルアミン（４ｍＬ、水中４０％）中の５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、銅（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、１００℃で４時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてＮ３－メチル－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３，５－ジアミン（２８０ｍｇ、７１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－（メチルアミノ）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000934
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＮ３－メチル－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３，５－ジアミン（４２ｍｇ、２１７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｇ、２１７．４μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４８ｍｇ、１７３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（２２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５３ｍｇ、４３４μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（５－（メチルアミノ）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２３ｍｇ、３１％収率）を生じた。実施例１８７の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１８７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｂｒ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｉ６
Figure 2023509886000935
実施例１８８：（８Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（８Ｒ）－Ｎ－（６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000936
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（方法Ｍ４のステップ８と同様に調製された、３０ｍｇ、８１．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１２ｍｇ、１２１．８μｍｏｌ）およびトリホスゲン（１４ｍｇ、４８．７μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｋ３の異性体２、１５ｍｇ、５７．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２０ｍｇ、１６２．４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（８２ｍｇ、８００μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（８Ｒ）－Ｎ－（６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２５ｍｇ、４５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（８Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000937
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（８Ｒ）－Ｎ－（６－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２５ｍｇ、３８．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が２５℃で添加された。反応物は、２５℃で１５時間撹拌された。溶媒は、真空下で除去された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（８Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］のピリミジン－６－カルボキサミド（１６．８ｍｇ、８１％収率）を得た。トリフルオロメチル基に付着したキラル中心に関する実施例１８８の対応する立体異性体は、方法Ｋ３の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１８８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２～４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｊ６
Figure 2023509886000938
実施例１８９および１９０：（Ｓ）－２－シアノ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－シアノ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000939
トルエン（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、５５７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、９５℃で１０時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４２０ｍｇ、５７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2023509886000940
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、４７４．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１２ｍｇ、９４９．６μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５２ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。最終反応混合物は、マイクロ波放射を１８０℃で０．５時間照射された。２５℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、７６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：２－シアノ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000941
ジオキサン（５ｍＬ）中の８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－２－カルボニトリル（５０ｍｇ、１８７．１μｍｏｌ）および６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、３３ｍｇ、１８７．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（５５ｍｇ、２２４．５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（９５ｍｇ、９３５．６μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、１００℃で２時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－シアノ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｓ）－２－シアノ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－シアノ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000942
２－シアノ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５ｍｇ、３４．２μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：Ｌｕｘ ５μｍセルロース－２、２．１２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２５分で４０Ｂ～４０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１３．２４２、ＲＴ２：１９．８４４、注入量：１ｍｌ、実行回数：２にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１８９（６．７ｍｇ、４４％収率）を淡黄色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１９０（６．４ｍｇ、４２％収率）を淡黄色の固体として得た。実施例１８９および１９０は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１８９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１９０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｋ６
Figure 2023509886000943
実施例１９１：（８Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（８Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000944
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、１０８．２μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（１９ｍｇ、６４．９６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６ｍｇ、１６２．４μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（２０ｍｇ、７５．８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６ｍｇ、２１６．５μｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、白色の固体として（８Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５ｍｇ、２１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（８Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000945
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（８Ｒ）－Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５ｍｇ、２２．８８μｍｏｌ）の撹拌混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として１００％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（８Ｒ）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４．５ｍｇ、３６％収率）を得た。トリフルオロメチル基に付着したキラル中心に関する実施例１９１の対応する立体異性体は、方法Ｋ３の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１９１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３～４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｌ６
Figure 2023509886000946
実施例１９２：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（６－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－ブロモ－６－メトキシピコリン酸
Figure 2023509886000947
エタノール（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－６－メトキシピコリノニトリル（８５０ｍｇ、３．９ｍｍｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１．６０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、１００℃で４時間撹拌された。２５℃に冷却された後、得られた溶液は、水（５０ｍＬ）で急冷された。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で３に調整された。混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として３－ブロモ－６－メトキシピコリン酸（８５０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：６－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピコリン酸
Figure 2023509886000948
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中の３－ブロモ－６－メトキシピコリン酸（５００ｍｇ、２．ｍｍｏｌ）および２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２９７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（１Ｓ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジオキサン（４９ｍｇ、４３０．９μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２ｍｇ、４３０．９μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、１００℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、得られた溶液は、水（５０ｍＬ）で急冷された。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整された。得られた混合物は、酢酸エチル（４×８０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、黄色の固体として６－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピコリン酸（２５０ｍｇ、５２％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１７～８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）、７．１４～７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023509886000949
２－メチルプロパン－２－オール（１０ｍＬ）中の６－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピコリン酸（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（７５８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、９０℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（４５０ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５９（ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2023509886000950
テトラヒドロフラン中（１２０ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（２．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（３００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（２ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１２（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：６－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－オール
Figure 2023509886000951
１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブロモボラン（１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）が窒素雰囲気下にて０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、６０℃で１時間撹拌された。反応物は、０℃におけるメタノール（１０ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、真空下で濃縮され、黄色の油として６－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－オール（４００ｍｇ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０３（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：６－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2023509886000952
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－オール（４３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６８２ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）が添加された。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９５１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下にて０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７５％石油エーテルおよび２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として６－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート（５００ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｂｒ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023509886000953
トルエン（３０ｍＬ）中の６－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタニミン（７２８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３５ｍｇ、６０３μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３９２ｍｇ、６０３μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、水（５０ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として２０％石油エーテルおよび８０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－アミン（６１０ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６～７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．４８～７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３４～７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１８～７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：Ｎ２－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2023509886000954
メタノール中（８ｍＬ）の６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－Ｎ－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、８４６．５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（１１７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１７３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、黄色の固体としてＮ２－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（１２０ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９７（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４～６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（６－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000955
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ２－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（６０ｍｇ、３１５．４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（５６ｍｇ、１８９．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７ｍｇ、４７３．７μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（８０ｍｇ、２５２．３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、ＴＥＡ（３１９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７７ｍｇ、６３０．９μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、淡黄色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－Ｎ－（６－（メチルアミノ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２７．８ｍｇ、１７％収率）を得た。実施例１９２の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例１９２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３９（ｂｒ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｍ６
Figure 2023509886000956
実施例１９３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ステップ１：２－ブロモ－３－ヨードピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000957
酢酸（１６０ｍＬ）中の２－ブロモピリジン－４－アミン（５０．０ｇ、２８９．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７８．６ｇ、５７８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、一塩化ヨウ素（４６．９ｇ、２８９．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、７５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（５００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２×１０００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、灰白色の固体として２－ブロモ－３－ヨードピリジン－４－アミン（２８．０ｇ、３２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：Ｎ－（２－ブロモ－３－ヨードピリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパンアミド
Figure 2023509886000958
アセトニトリル（１９０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－ヨード－ピリジン－４－アミン（２０．０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５６．３ｇ、２００．７ｍｍｏｌ）、および１－メチルイミダゾール（２７．４ｇ、３３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン酸（９．５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、５０℃で１６時間撹拌された。反応溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、水（５００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてＮ－（２－ブロモ－３－ヨードピリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパンアミド（５．５ｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．２２～８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｂｒ、１Ｈ）、３．２５～３．４１（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ－（２－ブロモ－３－ヨードピリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチルプロパンアミド
Figure 2023509886000959
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＮ－（２－ブロモ－３－ヨードピリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパンアミド（５．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（５２０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。次いで、１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼン（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）が、反応混合物の中に添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、氷／水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてＮ－（２－ブロモ－３－ヨードピリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチルプロパンアミド（５．２ｇ、７７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：Ｎ－（２－シアノ－３－ヨードピリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチルプロパンアミド
Figure 2023509886000960
１－メチル－２－ピロリドン（３０ｍＬ）中のＮ－（２－ブロモ－３－ヨードピリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチルプロパンアミド（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（５１７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、９０℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてＮ－（２－シアノ－３－ヨードピリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチルプロパンアミド（１．０ｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５５～８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．０３～７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８０～６．８８（ｍ、３Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６３～２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル
Figure 2023509886000961
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）中のＮ－（２－シアノ－３－ヨードピリジン－４－イル）－３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチルプロパンアミド（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６６０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリス（２－フェニルピリジン）イリジウム（６ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４５０ｎｍのＬＥＤで照射されて２５℃で１２時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（６０ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４～６．９３（ｍ、３Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．９ （ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023509886000962
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（６７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５１２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、過酸化水素（６３０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、水中３０％）が添加された。反応混合物は、６０℃で０．５時間撹拌された。反応混合物は、氷／水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、８５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：４－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン
Figure 2023509886000963
エタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム（２５３ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム（６．０５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、水中１０％）が添加された。反応混合物は、７０℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、エタノールを除去した。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として４－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン（４００ｍｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．９７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン
Figure 2023509886000964
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｎ、２０ｍＬ）が２５℃で添加された。混合物は、５０℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、メタノール（５０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、濃縮された。残留物は、ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｍ）中で溶解された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、黄色の油として１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン（１６０ｍｇ、４１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：７－（４－メトキシベンジル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 2023509886000965
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン（１６０ｍｇ、４７４．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－ブロモプロパン－２－オン（１．９５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。混合物は、２５℃で４時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％酢酸エチルおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として７－（４－メトキシベンジル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、３９％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 2023509886000966
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の７－（４－メトキシベンジル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、１８６．４μｍｏｌ）の混合物が、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製された。収集された画分は、組み合わせられ、真空下で濃縮され、灰白色の固体として２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１５ｍｇ、３１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2023509886000967
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１４ｍｇ、７０．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１０ｍｇ、３５．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（９ｍｇ、８８．１μｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１５ｍｇ、５８．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（５９ｍｇ、５８７．７μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１４ｍｇ、１１７．５μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（１１．４ｍｇ、４０％収率）を生じた。
実施例１９３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５０（ｂｒ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．６６～７．７１（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｎ６
Figure 2023509886000968
実施例１９４および１９５：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000969
トルエン（１０ｍＬ）中の３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５６ｍｇ、５１１．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、１６５ｍｇ、５１１．９μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、１２０℃で１２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１０９ｍｇ、５７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000970
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１０２ｍｇ、２７５．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（６０ｍｇ、８１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000971
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（５０ｍｇ、１８５μｍｏｌ）および６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、４８ｍｇ、２７７．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（１０１ｍｇ、３７０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（９４ｍｇ、９２５．１μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、１００℃で２時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却した。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３２ｍｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．８６（ｂｒ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000972
Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－２－エチル－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、６８．０μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３６分で５Ｂ～５Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：３５．５２９、ＲＴ２：４３．４８３、注入量：０．７ｍｌ、実行回数：４にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１９４（２．３ｍｇ、３％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１９５（２．４ｍｇ、３％収率）を白色の固体として得た。実施例１９４および１９５は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１９４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１９５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｏ６
Figure 2023509886000973
実施例１９６および１９７：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：５，５，５－トリフルオロ－３－オキソペンタンニトリル
Figure 2023509886000974
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の２－シアノ酢酸（３．５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）および２，２’－ビピリジン（３２ｍｇ、２０４．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３２．８ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍテトラヒドロフラン中）が窒素雰囲気下にて－７８℃で滴下して添加された。反応混合物は、－１０℃で１５分間撹拌された。この混合物に、次いで、３，３，３－トリフルオロプロパノイルクロリド（３．１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）が－７８℃で滴下して添加された。反応混合物は、－７８℃で３時間撹拌された。反応混合物は、－７８℃における水（４００ｍＬ）で急冷された。この溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｍ）が添加された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、８３％石油エーテルおよび１７％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体として５，５，５－トリフルオロ－３－オキソペンタンニトリル（２．２ｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2023509886000975
エタノール（１０ｍＬ）中の５，５，５－トリフルオロ－３－オキソペンタンニトリル（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（４９７ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、８０℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体として３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２６０ｍｇ、４３％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000976
トルエン（１０ｍＬ）中の３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、５５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、１００℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３８０ｍｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000977
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、７０６．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９９％ジクロロメタンおよび１％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（２２０ｍｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒ、１Ｈ）、３．８１～３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000978
ジオキサン（６ｍＬ）中の８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジンの撹拌溶液に、６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、５４ｍｇ、３０８．４μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＰＰＡ（１０２ｍｇ、３７０μｍｏｌ）が２５℃で添加された。反応混合物は、１００℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却され、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、３９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９０（ｂｒ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000979
Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、１００．９μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ精製、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１９分で２０Ｂ～２０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１０．４９６、ＲＴ２：１２．８６３、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：５にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１９６（１１ｍｇ、２３％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１９７（１５ｍｇ、３０％収率）を白色の固体として得た。実施例１９６および１９７は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１９６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９１（ｂｒ、１Ｈ）、９．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例１９７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９１（ｂｒ、１Ｈ）、９．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｐ６
Figure 2023509886000980
実施例１９８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000981
メタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（実施例１３３、９ｍｇ、１６．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（５μＬ）およびホルムアルデヒド（４μＬ、１９μｍｏｌ、水中４０％）が０℃で添加された。混合物は、０℃で１０分間撹拌された。次いで、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（３ｍｇ、４１μｍｏｌ）が、０℃で添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４．１ｍｇ、４４％収率）を生じた。トリフルオロメチル基に付着したキラル中心に関する実施例１９８の対応するエピマーは、実施例１３３のエピマーを使用して同様に調製されることができる。
実施例１９８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝７２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０～３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．９１～３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４３～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０６～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｑ６
Figure 2023509886000982
実施例１９９および２００：（Ｓ）－２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：２－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023509886000983
酢酸（２５０ｍＬ）中の５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－オール（１０．０ｇ、１００．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、イソベンゾフラン－１，３－ジオン（１５．０ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）が２５℃で少しずつ添加された。得られた混合物は、１３０℃で１時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却された。沈殿した固体は、収集され、黄色の固体として２－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１８．６ｇ、８２％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2023509886000984
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の２－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．６ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）およびナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセタート（１４．１ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、１１０℃で２２時間撹拌された。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６５％石油エーテルおよび３５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．０ｇ、６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジフルオロメトキシ）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000985
トルエン（２０ｍＬ）中の５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｋ１のステップ８、４１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、９５℃で１２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６５％石油エーテルおよび３５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－（ジフルオロメトキシ）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２４７ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：２－（ジフルオロメトキシ）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000986
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジフルオロメトキシ）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２４７ｍｇ、６０４．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の固体として２－（ジフルオロメトキシ）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１８７ｍｇ、９２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000987
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメトキシ）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（１０３ｍｇ、３３４．２μｍｏｌ）および６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（方法Ｑ２のステップ８、７０ｍｇ、４０１．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（１３８ｍｇ、５０１．３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、１００℃で２時間撹拌された。反応物は、２５℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２４ｍｇ、１５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：（Ｓ）－２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886000988
２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２４ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５分で２０％Ｂ～２０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１０．６２３、ＲＴ２（分）：１３．０４３、サンプル溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１ｍＬ、実行回数：２にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例１９９（６．４ｍｇ、４％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例２００（６．１ｍｇ、４％収率）を白色の固体として得た。実施例１９９および２００は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例１９９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例２００：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｒ６
Figure 2023509886000989
実施例２０１：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－（（トリエチルシリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000990
テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（方法Ｔ４のステップ３、７．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５ｇ、３９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃で添加された。反応混合物は、０℃で０．５時間撹拌された。混合物に、クロロトリエチルシラン（４．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として７０％石油エーテルおよび３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－（（トリエチルシリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２４～７．３９（ｍ、５Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６４～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１８～３．２３（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５０～０．６４（ｍ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000991
メタノール（２４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシ）－３－（（トリエチルシリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６ｇ、２０％）が添加された。反応混合物は、水素雰囲気下にて２５℃で１６時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として４－ヒドロキシ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、７２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000992
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（３３ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（（トリエチルシリル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886000993
ＤＭＦ－ＤＭＡ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液が、３５℃で３時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。得られた溶液は、真空下で濃縮され、黄色の油として、さらに精製することなく直接使用されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（（トリエチルシリル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、粗製）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（（トリエチルシリル）オキシ）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886000994
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－４－（（トリエチルシリル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、９５℃で１６時間撹拌された。混合物は、２５℃に冷却された。得られた溶液は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として８０％石油エーテルおよび２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（（トリエチルシリル）オキシ）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、１１％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：２－クロロ－８－（（トリエチルシリル）オキシ）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886000995
酢酸エチル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（（トリエチルシリル）オキシ）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０５μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、酢酸エチル中４．０Ｍ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として２－クロロ－８－（（トリエチルシリル）オキシ）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－のピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（６６ｍｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．０６～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７０～３．７５（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．３７～０．４６（ｍ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（（トリエチルシリル）オキシ）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000996
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、３４ｍｇ、１７５μｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２１ｍｇ、７０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８ｍｇ、１７５μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、２－クロロ－８－（（トリエチルシリル）オキシ）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のピリミジン（４６ｍｇ、１１７μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２９ｍｇ、２３４μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（（トリエチルシリル）オキシ）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３６ｍｇ、４０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886000997
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－（（トリエチルシリル）オキシ）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３６ｍｇ、５８μｍｏｌ）の撹拌混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２９ｍＬ、２９０μｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で２時間撹拌された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５．３ｍｇ、１８％収率）を得た。
実施例２０１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４～４．３８（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｓ６
Figure 2023509886000998
実施例２０２：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－クロロ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン
Figure 2023509886000999
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４６５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として３－クロロ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン（８００ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）であった。
ステップ２：５－クロロ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886001000
エタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、でＦｅ（１４８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１４２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、８５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。反応混合物は、濾過され、濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として４０％石油エーテルおよび６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として５－クロロ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（１２０ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886001001
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－クロロ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（１８ｍｇ、９２．４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリホスゲン（１３ｍｇ、４６．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５ｍｇ、１５３．７μｍｏｌ）が２５℃で添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｋ３の異性体２、２２０ｍｇ、７６．８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、ＴＥＡ（７７ｍｇ、７６８．６μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８ｍｇ、１５３．７μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１４ｍｇ、３８％収率）を得た。実施例２０２の対応する鏡像異性体は、方法Ｋ３の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２０２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６６（ｂｒ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｔ６
Figure 2023509886001002
実施例２０３：（Ｒ）－Ｎ－（６－（アゼチジン－１－カルボニル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：アゼチジン－１－イル（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン
Figure 2023509886001003
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（方法Ｉ４のステップ６、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アゼチジン塩化水素塩（１４５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６１５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で６時間撹拌された。反応混合物は、水（３０ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、アゼチジン－１－イル（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（１６０ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：アゼチジン－１－イル（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）メタノン
Figure 2023509886001004
ジオキサン（１０ｍＬ）中のアゼチジン－１－イル（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（８０ｍｇ、２７４．８μｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタニミン（１００ｍｇ、５４９．６μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ、８２．４μｍｏｌ）、キサントホス（４８ｍｇ、８２．４μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、８２４．４μｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。得られた混合物は、１００℃で１２時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（１０ｍＬ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてアゼチジン－１－イル（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）メタノン（８０ｍｇ、７４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2023509886001005
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアゼチジン－１－イル（３－（ジフルオロメチル）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）メタノン（８０ｍｇ、２０４．４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンおよび１０％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン（４０ｍｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒ、２Ｈ）、４．３２－４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９４～４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１３～２．２３（ｍ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（６－（アゼチジン－１－カルボニル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886001006
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン（４０ｍｇ、１７６．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３１ｍｇ、１０５．６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７ｍｇ、２６４．１μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で１時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（５８ｍｇ、２１１．３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４３ｍｇ、３５２．１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で３時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として（Ｒ）－Ｎ－（６－（アゼチジン－１－カルボニル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６ｍｇ、６％収率）を得た。実施例２０３の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２０３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７～４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６～４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２３～２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｕ６
Figure 2023509886001007
実施例２０４および２０５：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886001008
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（方法Ｅ２のステップ２、１３７ｍｇ、６９８．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（８２ｍｇ、２７８．３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（方法Ｎ４のステップ１１、１２０ｍｇ、４６５．７μｍｏｌ）の溶液に添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。反応混合物は、水（５０ｍＬ）の添加によって急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、２６％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886001009
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８－（ジフルオロメチル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、１０４．３μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、５×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１８分で１０Ｂ～１０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１５．０７５、ＲＴ２：２３．４８３、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：１６にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例２０４（１４．２ｍｇ、２８％収率）を灰白色の固体として得、第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例２０５（１５．４ｍｇ、３０％収率）を灰白色の固体として得た。実施例２０４および２０５は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例２０４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例２０５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｖ６
Figure 2023509886001010
実施例２０６：Ｎ－（５－クロロ－６－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
ステップ１：Ｎ－（５－クロロ－６－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2023509886001011
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（方法Ｊ４ステップ４、７ｍｇ、３４．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（６ｍｇ、２０．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍｇ、５１．９μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジンの溶液に添加された（方法Ｓ４のステップ１０、７ｍｇ、３４．６μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８ｍｇ、６９．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５ｍｇ、３４６．１μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、そして収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（７ｍｇ、５１％収率）を得た。
実施例２０６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２４（ｂｒ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｗ６
Figure 2023509886001012
実施例２０７：Ｎ－（５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
ステップ１：（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2023509886001013
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピコリン酸（方法Ｊ４のステップ１、９００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－メトキシアゼチジン塩酸塩（９４９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（２００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油として（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン（９００ｍｇ、７３％収率））を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）、δ：８．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１２～４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７７～３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ：２：（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2023509886001014
ジオキサン（１８ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン（５３４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０３ｍｇ、１９６．１μｍｏｌ）、キサントホス（１１４ｍｇ、１９６．４μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、１００℃で２時間撹拌された。反応混合物は、２５℃に冷却された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９８％ジクロロメタンおよび２％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、褐色の油として（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン（５００ｍｇ、５６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2023509886001015
メタノール（１２ｍＬ）中の（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン（４００ｍｇ、９８５．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１７１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン（２００ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2023509886001016
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン（１１ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（７ｍｇ、２２．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（６ｍｇ、５５．６μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。濾液は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン（方法Ｓ４のステップ１０、７ｍｇ、３７．１μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（９ｍｇ、７４．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８ｍｇ、３７０．８μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（６ｍｇ、３６％収率）を得た。
実施例２０７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２９（ｂｒ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．１８～４．２７（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８４～３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｘ６
Figure 2023509886001017
実施例２０８：Ｎ－（５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
ステップ１：（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2023509886001018
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピコリン酸（方法Ｊ４のステップ１、１．８０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アゼチジン－３－オール（８３４ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．９０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．９５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１．３４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌された。反応混合物は、水（１００ｍＬ）で急冷された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（８００ｍｇ、３６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2023509886001019
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルメタニミン（２２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７８ｍｇ、３０８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８８ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、窒素雰囲気下にて９０℃で１時間撹拌された。２５℃に冷却された後、固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％石油エーテルおよび１０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、黄色の固体として（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（１８０ｍｇ、４４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2023509886001020
メタノール（５ｍＬ）中の（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（１８０ｍｇ、４５９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、濃縮され、黄色の固体として（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（９０ｍｇ、８６％収率）を生じた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2023509886001021
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（８０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエステル（５５７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が０℃で添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色の固体として（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン（９５ｍｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２～４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２８～４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８８～４．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：Ｎ－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2023509886001022
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン（５０ｍｇ、１４８．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１７ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５ｍｇ、１４８．３３μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、２５℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン（方法Ｓ４のステップ１０、２０ｍｇ、９８μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１００ｍｇ、９８８μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２４ｍｇ、１９７μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。混合物は、水（１０ｍＬ）で急冷され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、黄色の固体としてＮ－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（２０ｍｇ、３５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：Ｎ－（５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2023509886001023
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（１８ｍｇ、３１．５７μｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）が添加された。混合物は、２５℃で２時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９０％ジクロロメタンエーテルおよび１０％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、粗生成物（３０ｍｇ）を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体としてＮ－（５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド（３．７ｍｇ、２５％収率）を生じた。
実施例２０８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２８（ｂｒ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２０～４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１２～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．７４～３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｙ６
Figure 2023509886001024
実施例２０９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（オキセタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－クロロ－５－ニトロ－２－（オキセタン－３－イル）ピリジン
Figure 2023509886001025
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロピリジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、オキセタン－３－カルボン酸（１．０ｇ、１０．０）、ピコリン酸（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、臭素酸ナトリウム（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および硫酸第一鉄七水和物（１４ｍｇ、５０μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４５０ｎｍのＬＥＤで照射されて窒素下にて２５℃で１６時間撹拌された。残留物は、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）で希釈され、得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として３－クロロ－５－ニトロ－２－（オキセタン－３－イル）ピリジン（１７ｍｇ、８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：９．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５～５．１５（ｍ、４Ｈ）、４．６７～４．９１（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：５－クロロ－６－（オキセタン－３－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2023509886001026
エタノール（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（オキセタン－３－イル）ピリジン（７０ｍｇ、３２６μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（９１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５２ｍｇ、９７８μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、８０℃で１時間撹拌された。混合物は、２５℃まで冷却された。反応混合物は、濾過され、収集された固体は、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として２５％石油エーテルおよび７５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色い油として５－クロロ－６－（オキセタン－３－イル）ピリジン－３－アミン（３０ｍｇ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｂｒ、２Ｈ）、４．７１～４．８３（ｍ、４Ｈ）、４．３８～４．５４（ｍ、１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（オキセタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886001027
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の５－クロロ－６－（オキセタン－３－イル）ピリジン－３－アミン（３２ｍｇ、１７３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２６ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６ｍｇ、２６０μｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、４０℃で０．５時間撹拌され、次いで、濾過された。得られた濾液は、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の方法Ｍ１の異性体２（４８ｍｇ、１７３μｍｏｌ）の溶液に添加された。この溶液に、次いで、ＴＥＡ（１７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４２ｍｇ、３４６μｍｏｌ）が添加された。混合物は、４０℃で２時間撹拌された。溶媒は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９７％ジクロロメタンおよび３％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製され、２０ｍｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製によって精製され、収集された画分は、凍結乾燥され、灰白色の固体として（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（オキセタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６ｍｇ、７％収率）を生じた。実施例２０９の鏡像異性体は、方法Ｍ１の異性体１を使用して同様に調製されることができる。
実施例２０９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４１（ｂｒ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．９５（ｍ、５Ｈ）、４．６０～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
方法Ｚ６
Figure 2023509886001028
実施例２１０および２１１：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロール［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有するラセミ混合物から取得された単一鏡像異性体
ステップ１：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトニトリル
Figure 2023509886001029
１，２－ジメトキシ－エタン（６００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０３．８１ｇ、１．８ｍｏｌ）の溶液に、１，２－ジメトキ－シエタン（８００ｍＬ）中のソシルメチルイソシアニド（１８６．１７ｇ、９５３．５ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシ－エタン（６００ｍＬ）中の１－メチルピラゾール－４－カルバルデヒド（１００ｇ、９０８．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、－５５℃で１時間撹拌された。次いで、メタノール（１０００ｍＬ）が、混合物の中に添加された。得られた溶液は、８０℃で１６時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、濃縮され、次いで、水（１０００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトニトリル（６０ｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ２：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）酢酸
Figure 2023509886001030
水（２００ｍＬ）中の２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトニトリル（７０ｇ、５７７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１１５．５６ｇ、２．９ｍｏｌ）が添加された。得られた溶液は、１００℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で洗浄された。水層のｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で３～４に調整された。得られた溶液は、酢酸エチル（６×５００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮され、黄色の油として２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）酢酸（５５ｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．２５（ｂｒ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ３：エチルＮ－ベンジル－Ｎ－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル）グリシネート
Figure 2023509886001031
アセトニトリル（１０００ｍＬ）中の２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）酢酸（５０ｇ、３５６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルグリシン酸エチル（６８．９５ｇ、３５６．８ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５０．１６ｇ、５３５．２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（８７．８８ｇ、１．０ｍｏｌ）が添加された。得られた溶液は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、濃縮され、次いで、水（１０００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、収集された画分は、濃縮され、黄色い油としてエチルＮ－ベンジル－Ｎ－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル）グリシネート（１００ｇ、８８％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ４：１－ベンジル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２，４－ジオン
Figure 2023509886001032
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．５７ｇ、１１４．１５ｍｍｏｌ、６０％純度）の溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチルＮ－ベンジル－Ｎ－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル）グリシネート（３０ｇ、９５．１３ｍｍｏｌ）が０℃で滴下して添加された。得られた混合物は、７５℃で１６時間撹拌された。２５℃に冷却された後、反応混合物は、水（５００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、真空下で濃縮され、テトラヒドロフランを除去した。ｐＨは、ＨＣｌ（１Ｍ）で６に調整された。固体は、濾過によって収集され、白色の固体として１－ベンジル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２，４－ジオン（１６．５ｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．４３（ｂｒ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２１～７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ５：１－ベンジル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２，４－ジオン
Figure 2023509886001033
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）中の１－ベンジル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２，４－ジオン（７５ｇ、２７８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１２．２５ｇ、３０６．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、２５℃で０．５時間撹拌された。５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホナート（１１２．３３ｇ、２７８．５ｍｍｏｌ）が、－５５℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、－５５℃で１時間撹拌され、２５℃でさらに１時間撹拌された。反応混合物は、水（５０００ｍＬ）で急冷された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×５０００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、ブライン（３×５０００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％石油エーテルおよび９０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色の油として１－ベンジル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２，４－ジオン（２．２ｇ、２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３３～７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２５～７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ６：１－ベンジル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール
Figure 2023509886001034
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の１－ベンジル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２，４－ジオン（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＬｉＡｌＨ４（８９８ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）が０℃でバッチにおいて添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、０℃に冷却された。撹拌しながら、水（９００ｍｇ）およびＮａＯＨの水溶液（１０％、９００ｍｇ）が添加され、その後に、水（９００ｍｇ）の添加が続いた。得られた混合物は、濾過され、真空下で濃縮され、黄色の油として１－ベンジル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール（２ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ７：４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール
Figure 2023509886001035
エタノール（１００ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２ｇ、１０％）が添加された。反応混合物は、水素下にて２５℃で１２時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮され、黄色の固体として４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール（１．７ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886001036
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－オール（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（３．６６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、２５℃で２時間撹拌された。混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として１０％石油エーテルおよび９０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、５０％の３段階収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886001037
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シリカゲル（７７０ｍｇ）およびＰＣＣ（７７１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４０℃で１２時間撹拌された。固体は、濾別された。濾液は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として６０％石油エーテルおよび４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、３５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509886001038
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、９００．０μｍｏｌ）の混合物が、３５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮され、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023509886001039
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）および３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、１１０℃で１２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（８０ｍｇ、２０％の２段階収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１２：２－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾール［２，３－ｅ］ピリミジン
Figure 2023509886001040
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキシレート（８０ｍｇ、１８０．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が添加された。反応混合物は、２５℃で１時間撹拌された。反応混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈された。得られた混合物は、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。組み合わせられた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させられ、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として９５％ジクロロメタンおよび５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として２－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾール［２，３－ｅ］ピリミジン（５０ｍｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ：８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１３：２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023509886001041
ジオキサン（１ｍＬ）中の２－クロロ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン（６０ｍｇ、１７５．１μｍｏｌ）および６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（方法Ｑ２のステップ８、４５ｍｇ、２６２．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５３ｍｇ、５２５．２μｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（５１ｍｇ、２１０．１μｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、１１０℃で２時間撹拌された。２５℃に冷却された後、混合物は、真空下で濃縮された。残留物は、溶離液として５０％石油エーテルおよび５０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって精製され、８０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ精製にかけられ、収集された画分は、凍結乾燥され、白色の固体として２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５３ｍｇ、５８％収率）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９３（ｂｒ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
ステップ１４：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを取得するための鏡像異性体の分離
Figure 2023509886001042
２－クロロ－Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、９７．３μｍｏｌ）が、キラルＨＰＬＣ、すなわち、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１３．２５分で３０％Ｂ～３０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９．７９、ＲＴ２（分）：１２．１６、サンプル溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、注入量：１ｍＬ、実行回数：３にかけられた。第１の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例２１０（１８．０ｍｇ、３６％収率）を白色の固体として得た。第２の溶出異性体は、濃縮および凍結乾燥され、実施例２１１（１７．３ｍｇ、３４％収率）を白色の固体として得た。実施例２１０および２１１は、鏡像異性体であるが、それらの絶対立体化学は、まだ知られていない。
実施例２１０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．０１（ｂｒ、１Ｈ）、９．４２～９．４４（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
実施例２１１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．０１（ｂｒ、１Ｈ）、９．４２～９．４５（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
生物学的アッセイ
ＭＡＬＴ１プロテアーゼアッセイ
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性は、基質としてのテトラペプチドおよびバキュロウイルス感染昆虫細胞から精製された完全長ＭＡＬＴ１タンパク質Ｈｉｓ－ＭＡＬＴ１（１－８２４）を使用したインビトロアッセイで評価された。テトラペプチド基質は、Ｋｍが約１００μＭで測定されたＡｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣ（ＳＭ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）である。
最終的なアッセイ緩衝剤は、黒色マイクロタイタースクエアウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４－Ｆ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用する３８４ウェルプレート形式に、１ｎＭ（アッセイ２）または２ｎＭ（アッセイ１）のＭＡＬＴ１全長タンパク質、５０μのＭＡｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣ基質、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、６００ｍＭのクエン酸ナトリウム、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、および０．０５％ＢＳＡを含む。
試験化合物が、１０ｍＭの原料において１００％ＤＭＳＯ中で溶解され、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％であった。試験化合物は、ＭＡＬＴ１タンパク質とともに室温で２時間プレインキュベートされた。基質が、プレインキュベーション後に添加され、蛍光シグナルが、室温における８時間のインキュベーション後に、励起３５５ｎｍおよび発光４６０ｎｍでＥｎｖｉｓｉｏｎを使用して測定された。アッセイシグナルの増加は、この期間にわたって直線的であり、酵素含有量の増加に比例した。
蛍光単位は、以下の式とともに、ハイコントロール（ＨＣ、ＭＡＬＴ１タンパク質、基質、ＤＭＳＯを含有するウェルからの蛍光シグナルの中央値）およびローコントロール（ＬＣ、基質のみを伴うむウェルからの蛍光シグナルの中央値）を使用することによって、残存活性の割合に変換された。
Figure 2023509886001043
ＩＣ５０およびヒル係数は、非線形回帰分析とともに、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ，ＵＳＡ）を使用して取得された。本明細書に記載の特定の化合物のＭＡＬＴ１阻害ＩＣ５０値は、以下の表Ａに提供されている。
ヒトＩＬ１０分泌アッセイ
ＩＬ１０は、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達の活性化を介して調節されるサイトカインのうちの１つである。例えば、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株では、活性化されたＮＦ－ｋＢシグナル伝達が、ＩＬ１０分泌の増加につながる。ＮＦ－ｋＢシグナル伝達の阻害は、ＩＬ１０分泌の減少につながることが示されている。
アッセイ１：ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞が、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７９９、Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェル当たり３×１０５個の細胞において２０％ウシ胎児血清を補充されたＩＭＥＭに播種され、１０ｍＭから開始して、１００ｎＬの３倍連続複合希釈液で処理された。最終的なビヒクル濃度は、すべてのウェルで０．１％ＤＭＳＯであった。２４時間のインキュベーション後、細胞は、９６－ＰＣＲプレート（Ａｘｙｇｅｎ：ＰＣＲ－９６－ＦＬＴ－Ｃ）に移され、遠心分離され、次いで、１６μＬの細胞培養培地は、ＨＴＲＦプレートに移され、ＩＬ１０レベルは、ＨＴＲＦ形式を使用したヒトＩＬ－１０アッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して測定された。シグナルは、ハイコントロール（ＨＣ、ＤＭＳＯで処理された細胞を含有するウェルからのシグナルの中央値）およびローコントロール（ＬＣ、細胞を伴わないウェルからのシグナルの中央値）を使用することによって、残存活性の割合に変換された。ＩＣ５０値（ｎＭ）は、４パラメトリック曲線適合を使用して決定され、ヒル係数は、非線形回帰分析とともにＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ，ＵＳＡ）を使用して取得された。
アッセイ２：ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞が、９６ウェルＶ底細胞培養プレート（ｃｏｒｎｉｎｇ、３８９４）のウェル当たり１６０μＬ当たり４．８×１０５個の細胞において２０％ウシ胎児血清を補充されたＩＭＥＭに播種され、４ｍＭから開始して、１２０ｎＬの３倍連続複合希釈液で処理された。最終的なビヒクル濃度は、すべてのウェルで０．０７５％ＤＭＳＯであった。２４時間のインキュベーション後、ヒトＩＬ－１０プレコートプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）が、ＰＢＳＴで３回洗浄され、５０μＬの培地が、ＭＳＤプレートの中に吸引され、４℃で一晩インキュベートされた。上澄みは、次いで、廃棄され、ウェルは、ＰＢＳＴで３回洗浄された。ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ヒトＩＬ－１０抗体（５０Ｘ）が、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌに従って５０倍に希釈され、次いで、２５μＬのＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ヒトＩＬ－１０抗体（１Ｘ）が添加された。室温における２時間のインキュベーション後、上澄みは、廃棄され、ウェルは、ＰＢＳＴで３回洗浄された。２Ｘ読取バッファーが、追加され、シグナルが、ＭＳＤセクターＳ６００上で読み取られた。ＩＬ１０分泌に対する特定の化合物の効果は、１００％として設定されるＤＭＳＯの効果に対して示される。ＩＣ５０値（ｎＭ）は、４パラメトリック曲線適合を使用して決定された。
上記に説明されたアッセイを使用する特定の化合物の生物学的活性は、表Ａにしされる。ＭＡＬＴ１ ＩＣ５０およびＩＬ１０分泌細胞アッセイＩＣ５０の範囲は、以下の通りであり、すなわち、Ａは、ＩＣ５０＜１０ｎＭを表し、Ｂは、１０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１００ｎＭを表し、Ｃは、１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１０００ｎＭを表し、Ｄは、ＩＣ５０≧１０００ｎＭを表す。「該当なし」は、特定化合物についてそのアッセイで決定されなかった値を表す。
Figure 2023509886001044
Figure 2023509886001045
Figure 2023509886001046
Figure 2023509886001047
Figure 2023509886001048
Figure 2023509886001049

Claims (248)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023509886001050
    式中、
    各
    Figure 2023509886001051
    は、単結合または二重結合であり、
    Ｘは、ＮまたはＣであり、
    Ｙは、ＮまたはＣであり、
    Ｚは、ＮまたはＣＲ５であり、
    ＸおよびＹの一方が、Ｎであるとき、ＸおよびＹの他方は、Ｃであり、
    ｎは、１、２、または３であり、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、またはヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、アミノ、またはハロゲンであり、
    Ｒ２Ａは、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、もしくはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、または２つのＲ３は、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基もしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＣＲＤ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲＥＲＦ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、アミノ、ヒドロキシル、または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、１～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ならびに１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルから独立して選択され、
    ｐは、１または２であり、
    Ｑは、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
    ｑは、０または１であり、
    各ＲＸは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＲＡおよびＲＢ、またはＲＣおよびＲＤであり、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４～６員ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、およびＲＨは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＲＥおよびＲＦ、またはＲＧおよびＲＨであり、それらが付着している窒素原子とともに、一体となってＣ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する、化合物。
  2. Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｚが、Ｎである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｚが、ＣＲ５である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、水素である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、クロロである、請求項１～６および８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、フルオロである、請求項１～６および８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、シアノである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、ヒドロキシルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、－ＮＲＡＲＢである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１または１６に記載の化合物。
  18. ＲＡおよびＲＢの一方が、水素であり、ＲＡおよびＲＢの他方が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１または１６～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ＲＡおよびＲＢが両方とも、水素である、請求項１または１６～１７いずれか一項に記載の化合物。
  20. ＲＡおよびＲＢが両方とも、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１または１６～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ＲＡおよびＲＢが、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１または１６～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～６および２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～６および２２のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、水素である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、アミノである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ２Ａが、水素である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２Ａが、ハロゲンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ２Ａが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ｎが、１である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ｎが、２である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. ｎが、３である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  34. ｍが、１である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. ｍが、２である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. ｍが、３である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３ハロアルコキシである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 各Ｒ３が、独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシもしくはシアノで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３ハロアルコキシである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 各Ｒ３が、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 各Ｒ３が、独立して、シクロプロピル、メトキシで任意選択的に置換されたメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 各Ｒ３が、独立して、シクロプロピル、メチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  42. ｍが、１であり、Ｒ３が、メチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  43. ｍが、２であり、各Ｒ３が、メチルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  44. ｍが、２であり、各Ｒ３が、トリフルオロメチルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. ｍが、２であり、一方のＲ３が、メチルであり、他方のＲ３が、トリフルオロメチルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. ｍが、２であり、一方のＲ３が、メトキシメチルであり、他方のＲ３が、トリフルオロメチルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  47. ｍが、２であり、一方のＲ３が、メチルであり、他方のＲ３が、シクロプロピルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  48. ｍが、２であり、一方のＲ３が、メトキシメチルであり、他方のＲ３が、シクロプロピルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ｍが、２であり、一方のＲ３が、トリフルオロメチルであり、他方のＲ３が、シクロプロピルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  50. ｍが、２であり、一方のＲ３が、メチルであり、他方のＲ３が、メトキシである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  51. ｍが、２であり、一方のＲ３が、シクロプロピルであり、他方のＲ３が、メトキシである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ３基が、ジェミナルである、請求項１～３３、３５～４１、または４３～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. ｍが、２であり、前記２つのＲ３が、それらが付着している炭素原子とともに、一体となってオキソ基を形成する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  54. ｍが、２であり、前記２つのＲ３がともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. ｍが、０である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ４が、１～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ４が、非置換フェニルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ４が、１～２個の独立して選択されたＲ６で置換されたフェニルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ４が、１～３個の独立して選択されたＲ６で置換されたナフチルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ４が、非置換ナフチルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ４が、１～３個の独立して選択されたＲ６で置換されたナフチルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ４が、１～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ４が、非置換５～６員ヘテロアリールである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ４が、１～３個の独立して選択されたＲ６で置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１～５５および６２のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ４が、１～２個の独立して選択されたＲ６で置換された６員ヘテロアリールである、請求項１～５５または６２のいずれか一項に記載の化合物。
  66. 前記５～６員ヘテロアリールが、３－ピリジル、４－ピリジル、または４－ピリダジニルである、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. 前記５～６員ヘテロアリールが、３－ピリジルまたは４－ピリジルである、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ４が、１～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ４が、１～３個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ４が、１～２個の独立して選択されたＲ６で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルである、請求項１～５５または６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、クロロである、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、シアノである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、－ＣＯ２Ｈである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２または－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）である、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  77. ｐが、１である、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. ｐが、２である、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または７６のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、－ＮＲＥＲＦである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. ＲＥおよびＲＦが、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または７９～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. ＲＥおよびＲＦの一方が、水素であり、ＲＥおよびＲＦの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または７９～８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. ＲＥおよびＲＦが両方とも、水素である、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または７９～８１のいずれか一項に記載の化合物。
  84. ＲＥおよびＲＦが両方とも、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または７９～８１のいずれか一項に記載の化合物。
  85. ＲＥおよびＲＦが、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または７９～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、アミノ、ヒドロキシル、または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、アミノまたはヒドロキシルで置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または８６のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、ジフルオロメチルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、１～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  93. 各ＲＸが、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または９２のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、非置換５～６員ヘテロアリールである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または９２のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、１，２，３－トリアゾール－２－イルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または９２のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルである、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、または６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  99. ｑが、０である、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. ｑが、１である、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、または９８のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｑが、－Ｏ－である、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、９８、または１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｑが、－ＮＨ－である、請求項１～５６、５８～５９、６１～６２、６４～６９、９８、または１００のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ４が、１～３個の独立して選択されたＲ６で置換された３－ピリジルまたは４－ピリジルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ４が、
    Figure 2023509886001052
    であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する、請求項１～５５または１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ｒ４が、
    Figure 2023509886001053
    であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する、請求項１～５５または１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  106. Ｒ４が、
    Figure 2023509886001054
    であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する、請求項１～５５または１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  107. Ｒ６が、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される、請求項１０３～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  108. Ｒ６が、シアノ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から選択される、請求項１０３～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
  109. Ｒ４が、
    Figure 2023509886001055
    であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する、請求項１～５５または１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  110. Ｒ４が、
    Figure 2023509886001056
    であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する、請求項１～５５または１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ｒ６Ａが、シアノ、ハロゲン、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、および－ＮＲＧＲＨアミノから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ならびに１～３個の独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルで任意選択的に置換された－（Ｑ）ｑ－３～８員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１０９または１１０に記載の化合物。
  112. Ｒ６Ａが、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－ヒドロキシメチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－（１－ヒドロキシエチル）－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メトキシメチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－メトキシ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－ジメチルアミノメチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－１－イル、５－シアノ－ピラゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロル－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、２－テトラヒドロフラニル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（メチル）２、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される、請求項１０９～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
  113. Ｒ６Ａが、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、および１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択される、請求項１０９～１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  114. Ｒ４が、
    Figure 2023509886001057
    であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する、請求項１～５５または１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. Ｒ４が、
    Figure 2023509886001058
    であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差する、請求項１～５５または１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  116. Ｒ６Ａが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはアミノで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｃが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１１４または１１５に記載の化合物。
  117. Ｒ６Ａが、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロル－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｃが、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１１４～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  118. Ｒ６Ａが、シアノ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、および１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｃが、シアノ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１１４～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. Ｒ５が、水素である、請求項１～４または６～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  120. Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１～４または６～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  121. 前記ハロゲンが、フルオロである、請求項１～４、６～１１８、または１２０のいずれか一項に記載の化合物。
  122. Ｒ５が、シアノである、請求項１～４または６～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  123. Ｒ５が、ヒドロキシルである、請求項１～４または６～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  124. Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～４または６～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  125. Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである、請求項１～４または６～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  126. Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～４または６～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  127. Ｒ５が、－ＮＲＣＲＤである、請求項１～４または６～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  128. ＲＣおよびＲＤが、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～４、６～１１８、または１２７のいずれか一項に記載の化合物。
  129. ＲＣおよびＲＤの一方が、水素であり、ＲＣおよびＲＤの他方が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～４、６～１１８、または１２７～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  130. ＲＣおよびＲＤが両方とも、水素である、請求項１～４、６～１１８、または１２７～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  131. ＲＣおよびＲＤが両方とも、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～４、６～１１８、または１２７～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  132. ＲＣおよびＲＤが、それらが付着している窒素原子とともに、一体となって４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～４、６～１１８、または１２７～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  133. Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～４または６～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  134. Ｘが、Ｎであり、
    Ｙが、Ｃであり、
    Ｚが、Ｎであり、
    Ｒ１が、ハロゲンであり、
    Ｒ２が、水素であり、
    Ｒ２Ａが、水素であり、
    ｍが、２であり、Ｒ３が、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
    ｎが、１であり、
    Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルおよび１～３個の独立して選択されたＲＸで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  135. Ｒ１が、クロロまたはフルオロである、請求項１３４に記載の化合物。
  136. Ｒ２が、水素である、請求項１３４または１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  137. Ｒ２Ａが、水素である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の化合物。
  138. 各Ｒ３が、ジェミナルである、請求項１３４～１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  139. 一方のＲ３が、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１３４～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  140. 一方のＲ３が、メチルであり、他方のＲ３が、トリフルオロメチルである、請求項１３４～１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  141. Ｒ４が、置換６員ヘテロアリールである、請求項１３４～１４０のいずれか一項に記載の化合物。
  142. Ｒ４が、１，２，３－トリアゾリルで置換された６員ヘテロアリールである、請求項１３４～１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  143. 前記化合物が、表１の化合物からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  144. 請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  145. 請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物を調製するプロセスであって、
    式（Ｉ－Ａ）の化合物
    Figure 2023509886001059
    を、
    Ｒ４－ＮＨ２と反応させ、
    請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物を形成することを含む、プロセス。
  146. 前記式（Ｉ－Ａ）の化合物をＲ４－ＮＨ２と反応させることが、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物およびＲ４－ＮＨ２の一方を、トリホスゲンおよび炭酸ビス（トリクロロメチル）から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物およびＲ４－ＮＨ２の他方を前記中間体と反応させることを含む、請求項１４５に記載のプロセス。
  147. Ｒ４－ＮＨ２をトリホスゲンおよび炭酸ビス（トリクロロメチル）から選択されるカルボニル等価物と反応させて中間体を形成し、次いで、前記式（Ｉ－Ａ）の化合物を前記中間体と反応させることを含む、請求項１４６に記載のプロセス。
  148. 前記カルボニル等価物が、トリホスゲンである、請求項１４５～１４７のいずれか一項に記載のプロセス。
  149. 前記カルボニル等価物が、炭酸ビス（トリクロロメチル）である、請求項１４５～１４７のいずれか一項に記載のプロセス。
  150. 前記式（Ｉ－Ａ）の化合物が、式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物である、請求項１４５～１４９のいずれか一項に記載のプロセス；
    Figure 2023509886001060
    。
  151. 式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を、
    Figure 2023509886001061
    式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉｉ）の化合物と反応させ、
    Figure 2023509886001062
    式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物を形成することをさらに含む、請求項１５０に記載のプロセス。
  152. 前記式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を前記式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉｉ）の化合物と反応させることが、酸の存在下で実施される、請求項１５１に記載のプロセス。
  153. 前記酸が、塩酸または酢酸である、請求項１５２に記載のプロセス。
  154. 前記式（Ｉ－Ａ）の化合物が、式（Ｉ－Ａ－Ｍ）の化合物である、請求項１４５～１４９のいずれか一項に記載のプロセス；
    Figure 2023509886001063
    。
  155. 式（Ｉ－Ａ－Ｍ－ｉ）の化合物を反応させ、
    Figure 2023509886001064
    式（Ｉ－Ａ－Ｍ）の化合物を形成することを含む、請求項１５４に記載のプロセス。
  156. 前記式（Ｉ－Ａ－Ｍ－ｉ）の化合物が、前記式（Ｉ－Ａ－Ｍ）の化合物を形成するように、鉄塩、シラン、過酸化物、および酸と反応させられる、請求項１５５に記載のプロセス。
  157. 前記鉄塩が、第二鉄（Ｚ）－４－オキソペント－２－エン－２－オレートである、請求項１５６に記載のプロセス。
  158. 前記シランが、フェニルシランである、請求項１５５～１５７のいずれか一項に記載のプロセス。
  159. 前記過酸化物が、２－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－メチル－プロパンである、請求項１５５～１５８のいずれか一項に記載のプロセス。
  160. 前記酸が、２，２，２－トリフルオロ酢酸である、請求項１５５～１５９のいずれか一項に記載のプロセス。
  161. がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  162. ＣＢＭ複合経路関連がんの治療を必要とする対象においてＣＢＭ複合経路関連がんを治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  163. がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
    （ａ）前記がんをＣＢＭ複合経路関連がんであると識別することと、
    （ｂ）前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
  164. 前記対象における前記がんをＣＢＭ複合経路関連がんとして識別するステップは、前記対象からのサンプルにおいてＣＢＭ複合経路関連遺伝子、ＣＢＭ複合経路関連プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項１６３に記載の方法。
  165. 前記対象からサンプルを取得することをさらに含む、請求項１６３または１６４に記載の方法。
  166. 前記サンプルが、生検サンプルである、請求項１６５に記載の方法。
  167. 前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項１６４～１６６のいずれか一項に記載の方法。
  168. 前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、請求項１６７に記載の方法。
  169. がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
    前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を、ＣＢＭ複合経路関連がんを有すると識別された対象に投与することを含む、方法。
  170. 前記ＣＢＭ複合経路関連がんが、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられるがん、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられるがん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６２～１６９のいずれか一項に記載の方法。
  171. 前記ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がんが、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７０に記載の方法。
  172. 細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる前記がんが、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がん、プロテインキナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん、またはそれらの組み合わせである、請求項１７０に記載の方法。
  173. ＣＢＭ複合体関連がんの前記構成要が、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７０に記載の方法。
  174. ＣＢＭ複合体関連がんの前記構成要が、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７０に記載の方法。
  175. 前記ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんが、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグナーゼ１関連がん、ロキン－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７０に記載の方法。
  176. 前記ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんが、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７０に記載の方法。
  177. ＣＢＭ複合体の下流の前記ＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる前記がんが、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７０に記載の方法。
  178. ＣＢＭ複合体の下流の前記ＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる前記がんが、ＩＫＫγ関連がんである、請求項１７０に記載の方法。
  179. ＣＢＭ複合体の下流の前記ＪＮＫ経路の成分と関連付けられる前記がんが、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、ＡＰ－１転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７０に記載の方法。
  180. 前記ＣＢＭ複合経路関連がんが、ＭＡＬＴ１関連がんである、請求項１６２～１６９のいずれか一項に記載の方法。
  181. 前記ＭＡＬＴ１関連がんが、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合を含む、請求項１８０に記載の方法。
  182. 前記ＭＡＬＴ１関連がんが、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合を含む、請求項１８０に記載の方法。
  183. ＭＡＬＴ１関連がんを有すると識別または診断された対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象においてＭＡＬＴ１関連がんを治療する方法。
  184. がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、
    （ａ）前記がんがＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
    （ｂ）前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
  185. 前記対象における前記がんがＭＡＬＴ１関連がんであると決定するステップが、前記対象からのサンプルにおいてＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項１８４に記載の方法。
  186. 前記対象からサンプルを取得することをさらに含む、請求項１８４または１８５に記載の方法。
  187. 前記サンプルが、生検サンプルである、請求項１８６に記載の方法。
  188. 前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項１８５～１８７のいずれか一項に記載の方法。
  189. 前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、請求項１８８に記載の方法。
  190. 転移を阻害することを必要とするがんを有する対象におけるそのような治療のための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  191. 前記がんが、ＣＢＭ複合経路関連がんである、請求項１９０に記載の方法。
  192. 前記ＣＢＭ複合経路関連がんが、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられるがん、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられるがん、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられるがん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９１に記載の方法。
  193. 前記ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がんが、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９２に記載の方法。
  194. 細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる前記がんが、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がん、プロテインキナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん、またはそれらの組み合わせである、請求項１９２に記載の方法。
  195. ＣＢＭ複合体関連がんの前記構成要が、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９２に記載の方法。
  196. ＣＢＭ複合体関連がんの前記構成要が、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９２に記載の方法。
  197. 前記ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんが、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグナーゼ１関連がん、ロキン－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９２に記載の方法。
  198. 前記ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんが、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９２に記載の方法。
  199. ＣＢＭ複合体の下流の前記ＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる前記がんが、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９２に記載の方法。
  200. ＣＢＭ複合体の下流の前記ＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる前記がんが、ＩＫＫγ関連がんである、請求項１９２に記載の方法。
  201. ＣＢＭ複合体の下流の前記ＪＮＫ経路の成分と関連付けられる前記がんが、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、ＡＰ－１転写因子関連がん、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９２に記載の方法。
  202. 前記ＣＢＭ複合経路関連がんが、ＭＡＬＴ１関連がんである、請求項１９１に記載の方法。
  203. 前記ＭＡＬＴ１関連がんが、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合を含む、請求項２０２に記載の方法。
  204. 前記ＭＡＬＴ１関連がんが、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合を含む、請求項２０２に記載の方法。
  205. 付加的な療法または治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１６１～２０４のいずれか一項に記載の方法。
  206. 前記付加的な療法または治療薬が、放射線療法、細胞毒性化学療法、プロテアーゼ標的治療法、キナーゼ標的治療法、アポトーシス変調因子、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、請求項２０５に記載の方法。
  207. 請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、別個の投与量として同時に投与される、請求項２０５または２０６に記載の方法。
  208. 請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、任意の順序で連続して別個の投与量として投与される、請求項２０５または２０６に記載の方法。
  209. 自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  210. ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害の治療を必要とする対象においてＣＢＭ複合経路関連疾患または障害を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  211. 疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
    （ａ）がんをＣＢＭ複合経路関連疾患または障害であると識別することと、
    （ｂ）前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
  212. 疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療するための方法であって、
    前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を、ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害を有すると識別された対象に投与することを含む、方法。
  213. 前記ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害が、自己免疫疾患である、請求項２１０～２１２のいずれか一項に記載の方法。
  214. 前記ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害が、炎症性疾患である、請求項２１０～２１２のいずれか一項に記載の方法。
  215. 前記ＣＢＭ複合経路関連がんが、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる疾患または障害、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１０～２１４のいずれか一項に記載の方法。
  216. 前記ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害が、ＭＡＬＴ１関連疾患または障害である、請求項２１０～２１４のいずれか一項に記載の方法。
  217. 対象においてＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法であって、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  218. 対象においてＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法であって、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  219. 自己免疫障害の治療を必要とする対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、
    （ａ）前記自己免疫障害がＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
    （ｂ）前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
  220. 対象においてＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法であって、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物をＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法。
  221. 炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  222. 対象においてＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法であって、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  223. 対象においてＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法であって、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると識別または診断された対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  224. 炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法であって、
    （ａ）前記炎症性障害がＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定することと、
    （ｂ）前記対象に、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
  225. 対象においてＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法であって、有効量の請求項１～１４３のいずれか一項の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物をＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法。
  226. 付加的な療法または治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２０９～２２５のいずれか一項に記載の方法。
  227. 前記付加的な療法または治療薬が、免疫療法である、請求項２２６に記載の方法。
  228. 請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、別個の投与量として同時に投与される、請求項２２６または２２７に記載の方法。
  229. 請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４５に記載の医薬組成物、および前記付加的な治療薬は、任意の順序で連続して別個の投与量として投与される、請求項２２６または２２７に記載の方法。
  230. 哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  231. 哺乳動物細胞におけるＣＢＭ複合経路活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  232. 哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  233. 前記接触させることが、インビボで生じる、請求項２３０～２３２のいずれか一項に記載の方法。
  234. 前記接触させることが、インビトロで生じる、請求項２３０～２３２のいずれか一項に記載の方法。
  235. 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物免疫細胞である、請求項２３０～２３４のいずれか一項に記載の方法。
  236. 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項２３０～２３５のいずれか一項に記載の方法。
  237. 前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物ＣＢＭ複合経路関連がん細胞である、請求項２３６に記載の方法。
  238. 前記哺乳動物のがん細胞が、哺乳動物ＭＡＬＴ１関連がん細胞である、請求項２３６に記載の方法。
  239. 前記哺乳動物細胞が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、請求項２３０～２３８のいずれか一項に記載の方法。
  240. ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合、またはそれらの組み合わせである、請求項２３９に記載の方法。
  241. ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  242. 前記ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害が、ＣＢＭ複合経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナル伝達物質と関連付けられる疾患または障害、ＣＢＭ複合体関連がんの構成要素、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の成分と関連付けられる疾患または障害、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の成分と関連付けられる疾患または障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４１に記載の使用。
  243. 前記ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害が、ＣＢＭ複合経路関連自己免疫障害である、請求項２４１または２４２に記載の使用。
  244. 前記ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害が、ＣＢＭ複合経路関連炎症性障害である、請求項２４１または２４２に記載の使用。
  245. 前記ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害が、ＣＢＭ複合経路関連がんである、請求項２４１または２４２に記載の使用。
  246. 前記ＣＢＭ複合経路関連疾患または障害が、ＭＡＬＴ１関連疾患または障害である、請求項２４１～２４５のいずれか一項に記載の使用。
  247. 前記ＭＡＬＴ１関連疾患または障害が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含む、請求項２４６に記載の使用。
  248. ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合、またはそれらの組み合わせである、請求項２４７に記載の使用。
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