JP2023541047A - がんの治療のための複素環式ペリ縮環ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤 - Google Patents

がんの治療のための複素環式ペリ縮環ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤 Download PDF

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ジェレミー ロバート グリーンウッド，
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サテシュ バット，
アレクシー ゲラシュト，
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Abstract

本出願は、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩に関するものである。本出願はまた、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびにキナーゼ活性を阻害するための、及びがんを治療するための、この化合物及び組成物を使用する方法についても説明する。JPEG2023541047000301.jpg57165

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月１０日に出願された米国特許出願第６３／０７６，７２１号による利益を主張し、当該出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、がんなどの増殖性障害の治療に有用である、三環系及び他の多環式化合物に関する。
がんは、細胞の異常な成長及び増殖によって特徴付けられる。ゲノム不安定性は、がん細胞の特質であり、変異率及びゲノム再編成率が高いことにより、攻撃的で治療抵抗性の腫瘍がもたらされる。Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｃｅｌｌ，１４４，ｐｐ．６４６－６７４（２０１１）及びＭｃＧｒａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｓｗａｎｔｏｎ，Ｃｅｌｌ １６８，ｐｐ．６１３－６２８（２０１７）を参照されたい。ＤＮＡ複製の調節不全は、ゲノム不安定性及び腫瘍形成に寄与する。真核生物は、定方向の、高度に調節された段階的プロセス（細胞周期として知られている）によって分裂する。ＤＮＡ複製は、高度に調節された段階的な細胞周期に不可欠な部分であり、この緊密な調節により、ＤＮＡ複製はＳ期に一度のみ、高い忠実度で行われる。
Ｇ１後期からＳ期の間に、ＣＤＣ７キナーゼ（ＤＤＫとしても知られている）は、その調節タンパク質であるＤＢＦ４（真核生物はＡＳＫ）と結合することによって活性化され、これにより、次に複数のリン酸化部位で、クロマチン装填ミニ染色体維持（ＭＣＭ）２、４、及び６タンパク質がリン酸化され、ＤＮＡ合成が開始される。Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１８，ｐｐ．５７０３－５７１３（１９９９）；Ｃｈｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０３，ｐｐ．１１５２１－１１５２６（２００６）；及びＭａｓａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２８１，ｐｐ．３９２４９－３９２６１（２００６）を参照されたい。ＣＤＣ７キナーゼは、ＤＮＡ複製フォーク及びＤＮＡ損傷応答経路の維持において重要な役割を担っている。Ｙａｍａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １３，ｐｐ．１８５９－１８６６（２０１４）を参照されたい。
ＣＤＣ７は、酵母からヒトに至るまでの高度に保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。ＣＤＣ７をノックダウンすると、がん細胞では細胞死が引き起こされるが、ｐ５３依存性経路により細胞周期がＧ１期で停止する正常細胞では、細胞死が引き起こされない。ＣＤＣ７枯渇によりがん細胞において誘導されるアポトーシス応答は、ｐ５３によってではなく、ｐ３８ ＭＡＰＫによって媒介される。Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４，ｐｐ．７１１０－７１１６（２００４）及びＩｍ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８３，ｐｐ．２５１７１－２５１７７（２００８）を参照されたい。加えて、ＣＤＣ７の上方調節は、様々ながんタイプにおける予後不良に関連している。例えば、Ｋｕｌｋａｒｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５，ｐｐ．２４１７－２４２５（２００９）；Ｃｈｏｓｃｈｚｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，４１，ｐｐ．３５８－３６５（２０１０）；Ｄａｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．，１８，ｐｐ．２０３０－２０５０（２０１７）；Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，３３７，２１８－２２５（２０１３）を参照されたい。
Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｃｅｌｌ，１４４，ｐｐ．６４６－６７４（２０１１） ＭｃＧｒａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｓｗａｎｔｏｎ，Ｃｅｌｌ １６８，ｐｐ．６１３－６２８（２０１７） Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１８，ｐｐ．５７０３－５７１３（１９９９）；Ｃｈｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０３，ｐｐ．１１５２１－１１５２６（２００６） Ｍａｓａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２８１，ｐｐ．３９２４９－３９２６１（２００６） Ｙａｍａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １３，ｐｐ．１８５９－１８６６（２０１４） Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４，ｐｐ．７１１０－７１１６（２００４） Ｉｍ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８３，ｐｐ．２５１７１－２５１７７（２００８） Ｋｕｌｋａｒｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５，ｐｐ．２４１７－２４２５（２００９） Ｃｈｏｓｃｈｚｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，４１，ｐｐ．３５８－３６５（２０１０）
特定の融合化合物がＣＤＣ７キナーゼの阻害剤であり、疾患、例えばがんなどの増殖性疾患の治療に有用であることが分かった。
したがって、本明細書で提供されるものは、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023541047000002
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、Ｙ、ｍ、ｐ、及び環Ａは、本明細書で定義されている通りである。
また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物も本明細書で提供される。
また、細胞を、本明細書で定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む、インビトロまたはインビボで哺乳動物細胞増殖を阻害する方法も本明細書で提供される。
また、細胞を、本明細書で定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む、インビトロまたはインビボで哺乳動物細胞におけるＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害する方法も本明細書で提供される。
また、本明細書で定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、がんの治療を必要とする対象に投与することを含む、がんを治療する方法も本明細書で提供される。
また、本明細書で定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、ＣＤＣ７関連疾患または障害の治療を必要とする対象に投与することを含む、ＣＤＣ７関連疾患または障害を治療する方法も本明細書で提供される。
また、本明細書で定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、がんの治療及び／または特定のがんに関連する転移の阻害を必要とする対象に投与することを含む、がんを治療する及び／または特定のがんに関連する転移を阻害する方法も本明細書で提供される。
また、がんの治療に使用するための、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、ＣＤＣ７関連疾患または障害の治療に使用するための、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、がんの治療及び／または特定のがんに関連する転移の阻害に使用するための、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、ＣＤＣ７キナーゼ活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。
また、ＣＤＣ７関連疾患または障害の治療に使用するための、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物も本明細書で提供される。
また、がんの治療及び／または特定のがんに関連する転移の阻害のための医薬の製造における、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。
また、ＣＤＣ７キナーゼ活性の阻害のための医薬の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。
また、ＣＤＣ７関連疾患または障害の治療のための医薬の製造における、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。
また、他の抗がん剤（例えば、第１のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤または別のキナーゼ阻害剤）の投与の前、間、または後に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＣＤＣ７関連がんがある個体を治療する方法も提供される。
また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスも本明細書で提供される。
また、本明細書で定義されるような化合物を調製するプロセスによって取得される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料が、本発明で使用するために本明細書に記載されており、当技術分野で公知である他の好適な方法及び材料もまた、使用されることができる。材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明白となるであろう。
定義
本明細書で使用される場合の「化合物」という用語は、描写される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体濃縮変異体を含むように意図されている。名称または構造によって１つの特定の互変異性型として識別される本明細書の化合物は、特に明記しない限り、他の互変異性型を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合の「前駆体」という用語は、１つ以上の化学変換で反応して第２の化合物を提供する第１の化合物のことであり、第１の化合物が第２の化合物の前駆体となる。
本明細書で使用される場合の「互変異性体」という用語は、その構造が原子の配列において著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡状態で存在する、化合物を指し、本明細書で提供される化合物は、異なる互変異性体として描写され得、化合物が互変異性型を有するとき、すべての互変異性型は本発明の範囲内にあることが意図されており、化合物の命名はいずれの互変異性体も除外しないことを理解されたい。互変異性型の一例としては、以下の例が挙げられる。
Figure 2023541047000003
本明細書で提供される特定の化合物は、１つ以上の非対称中心を含有し得、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製及び単離され得ることが認識されるであろう。
「ハロ」という用語は、周期表の１７族である、ハロゲンのうちの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素または塩素を指す。
「Ｃ０－Ｃ６アルキル」という用語は、０、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する、飽和線状または分岐炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルを指す。本明細書で使用される場合の「Ｃ０」アルキル基は結合を指し、例えば、Ｒ－（Ｃ０アルキル）－Ｒ’はＲ－Ｒ’を指す。
「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」という用語は、各出現時に独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素で置換された、本明細書で定義されるようなＣ１－Ｃ６アルキルを指す。ハロゲン原子は、アルキル基上の任意の位置に存在し得る。例えば、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１－クロロエチル及び２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１－フルオロメチル及び２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２－トリフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。
「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に付着しているＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。これは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、及びｎ－ヘキソキシなどの、アルキル部分が線状または分岐状であり得る部分を含む。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨラジカルを指す。
「Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシルラジカル（複数可）で置換された、本明細書で定義されるようなＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。ヒドロキシルラジカル（複数可）は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在し得る。例えば、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば、１－ヒドロキシエチルまたは２－ヒドロキシエチル）、及び２－ヒドロキシイソプロピルを指す。
「Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるような１つ以上のＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基を指し、アルコキシ基（複数可）は、酸素を介してアルキル基に付着している。これは、メトキシエチル、エトキシエチル、または１，３－ジメトキシプロピルなどの、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルコキシのアルキル部分が独立して線状または分岐状であり得る部分を含む。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、６～１０個すべての炭素の単環式または二環式基を指す。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、５～１０員単環式または二環式基を指し、系内の少なくとも１つの環の中の１つ以上の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式炭素基を指す。二環式シクロアルキル基には、縮合、スピロ、及び架橋環系が含まれる。シクロプロピル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、スピロ［２．３］ヘキシル、及びビシクロ［１．１．１］ペンチルが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、芳香族ではなく、３～１０個の環原子を有し、環内にＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の炭化水素単環式または二環式環系を指す。二環式ヘテロシクリル基には、縮合、スピロ、及び架橋環系が含まれる。ヘテロシクリル基は、例えば、少なくとも１つがヘテロ原子である、５、６、７、８、９、または１０個の原子を含有する環系である、「５～１０員ヘテロシクリル基」として表され得る。例えば、１つ、２つ、または３つ、任意選択的に、１つまたは２つのヘテロ原子が存在し得る。ヘテロシクリルは、当該定義がラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、及び環式カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むことができるように、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含み得る。ヘテロシクリル基は、任意の炭素原子を通して、または窒素などのヘテロ原子を通して、分子の残りの部分に結合され得る。例示的なヘテロシクリル基には、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、マレイミド、スクシンイミド、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、アゼチジン、オキセタン、及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ジェミナル」という用語は、分子内の同じ原子に付着した置換基原子または基を指す。
本明細書で使用される場合、「ビシナル」という用語は、分子内の隣接する原子に付着した置換基原子または基を指す。置換基の原子または基の間の立体化学的関係は、シス、トランス、未定義、または未解決であり得る。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に付着した「＝Ｏ」基を指す。
本明細書で使用される場合、記号
Figure 2023541047000004
 は、分子の残りの部分の指示された原子または基への原子または部分の付着点を描写する。
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）は、その薬学的に許容される塩を含む。加えて、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）を調製及び／または精製するため、及び／または式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る、そのような化合物の他の塩も含む。式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸及び塩酸塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離され得、したがって、任意のそのような溶媒和物は、本開示の範囲内に含まれることがさらに認識されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）及びその塩は、水、エタノール、及び同等物などの薬学的に許容される溶媒を用いて、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）は、実施例１～６５の化合物及びその立体異性体ならびに薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、実施例１～６５の化合物は、遊離塩基形態である。いくつかの実施形態では、実施例１～６５の化合物は、塩の形態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）は、薬学的に許容される塩として調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的に許容される塩は、化合物をハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸に反応させることによって得ることができる。また、薬学的に許容される塩は、化合物を脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸などの有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、またはナフタレンスルホン酸）を用いて反応させることによっても得ることができる。また、薬学的に許容される塩は、化合物を塩基を用いて反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、有機塩基の塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１－Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン）、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン及びリジン）との塩を形成することによっても得ることができる。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物、またはその塩もしくは組成物が、製剤を含む他の成分及び／またはそれで治療されている対象と化学的ならびに／もしくは毒物学的に適合性があることを示す。
保護基は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変換から保護する、一時的な置換基であり得る。採用される特定の保護基の選択は、十分に当業者の技能の範囲内である。保護されている官能基、分子に存在する他の官能性、合成配列の各ステップでの反応条件、分子に存在する他の保護基、保護基を除去するために要求される条件に対する官能基耐性、及び本明細書で提供される化合物の熱分解のための反応条件を含むが、これらに限定されない、いくつかの考慮事項は、保護基の選択を決定することができる。保護基化学の分野は、（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）で精査されている。
窒素保護基は、アミン部分を望ましくない化学変換から保護する、任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がアミンに結合されるときに形成される部分の例には、アリルアミン、ベンジルアミン（例えば、ベンジルアミン、ｐ－メトキシベンジルアミン、２，４－ジメトキシベンジルアミン、及びトリチルアミン）、アセチルアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ペント－４－エナミド、フタルイミド、カルバミン酸塩（例えば、カルバミン酸メチル、カルバミン酸ｔ－ブチル、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸２，２，２－トリクロロエチル、及びカルバミン酸９－フルオレニルメチル）、イミン、及びスルホンアミド（例えば、ベンゼンスルホンアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、及びｐ－ニトロベンゼンスルホンアミド）が含まれるが、これらに限定されない。
酸素保護基は、ヒドロキシル部分を望ましくない化学変換から保護する、任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がヒドロキシルに結合されるときに形成される部分の例には、エステル（例えば、アセチル、ｔ－ブチルカルボニル、及びベンゾイル）、ベンジル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、及び２，４－ジメトキシベンジル、及びトリチル）、炭酸塩（例えば、炭酸メチル、炭酸アリル、炭酸２，２，２－トリクロロエチル、及び炭酸ベンジル）、ケタール、及びアセタール、ならびにエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上に不自然な割合の原子同位体を含有し得る。すなわち、原子は、特に、式（Ｉ）による化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）に関して言及されるとき、天然存在比または同位体濃縮形態のいずれかで、自然発生であるか、または合成的に産生されるかのいずれかである、その原子のすべての同位体及び同位体混合物を含む。例えば、特に明記されていない限り、水素が言及されるとき、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すと理解され、炭素が言及されるとき、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すと理解され、窒素が言及されるとき、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すと理解され、酸素が言及されるとき、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すと理解され、フルオロが言及されるとき、それは、１８Ｆ、１９Ｆ、またはそれらの混合物を指すと理解される。例えば、重水素アルキル及び重水素アルコキシ基では、１つ以上の水素原子が、重水素（２Ｈ）で特異的に置き換えられる。前述の同位体のうちのいくつかが放射性であるため、したがって、本明細書で提供される化合物はまた、１つ以上の非放射性原子が放射性濃縮同位体のうちの１つによって置き換えられている、その放射性化合物を含む、１つ以上の原子の１つ以上の同位体を有する化合物及びそれらの混合物も含む。放射性標識化合物は、治療薬、例えば、がん治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書で提供される化合物のすべての同位体変異は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
ＣＤＣ７阻害剤として作用する試験化合物の能力は、本明細書に記載の生物学的及び計算的アッセイによって実証され得る。ＩＣ５０値を表Ａ～Ｂに示す。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳及び／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を示す。このような化合物は、血液脳関門を通過し、脳及び／または他のＣＮＳ構造におけるＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、治療に有効な量で血液脳関門を通過可能である。例えば、がん（例えば、ＣＤＣ７関連脳またはＣＮＳ癌などのＣＤＣ７関連がん）を有する対象の治療は、この化合物の対象への投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかのこのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍、例えば、ＣＤＣ７関連の原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するのに有用である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩は、高いＧＩ吸収、低いクリアランス、及び薬剤間相互作用における低い可能性のうちの１つ以上を示す。
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤で治療可能な疾患及び障害、例えば、血液癌及び固形癌を含むＣＤＣ７関連がんの治療に有用である。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または苦痛緩和手段を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不可能であるかにかかわらず、疾患または障害もしくは状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または減速、病状（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、及び寛解（部分的または全体的であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合の予想生存と比較して、生存を延長することも意味し得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療及び／または予防されるべき疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を経験している、及び／または示している。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん（ＣＤＣ７関連がん）（例えば、規制当局に承認された（例えば、ＦＤＡに承認された）アッセイまたはキットを用いた決定において）を有すると識別または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（例えば、規制機関に承認されたアッセイまたはキットを用いた決定において）を有する。対象は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）（例えば、規制機関に承認された（例えば、ＦＤＡに承認された）アッセイまたはキットを用いて陽性と識別されたもの）を有する対象であり得る。対象は、腫瘍がＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する（例えば、腫瘍が、規制当局に承認された（例えば、ＦＤＡに承認された）キットまたはアッセイを用いてそのように識別される場合）対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７関連がんを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（任意選択的に、臨床記録は、対象が本明細書で提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであると示す）。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と関連付けられると決定されるがん（ＣＤＣ７関連がん）を有すると識別または診断されている。
本明細書で使用される場合の「小児対象」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の対象を指す。「小児」という用語は、新生児（出生～生後１ヶ月まで）、乳児（１ヶ月～２歳まで）、子供（２歳～１２歳まで）、及び青年（１２歳～２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、それを含まない））を含む、様々な亜集団にさらに分けられることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、及びＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４．いくつかの実施形態では、小児対象は、出生～生後２８日まで、生後２９日～２歳未満、２歳～１２歳未満、または１２歳～２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、それを含ままない）である。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生～生後２８日まで、生後２９日～１歳未満、生後１ヶ月～生後４ヶ月未満、生後３ヶ月から生後７ヶ月未満、生後６ヶ月から１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満、または１５歳～２２歳未満である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で定義されるような疾患及び障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん）を予防するために有用である。本明細書で使用される場合の「予防する」という用語は、本明細書に記載されるような疾患または状態、もしくはその症状の全体的または部分的な発症、再発、もしくは拡大の予防を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＣ７関連がん」という用語は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ（本明細書ではＣＤＣ７キナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載されるような、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、ＣＤＣ７キナーゼドメイン、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける任意のタイプの調節不全）と関連付けられるか、またはそれを有するがんを指す。ＣＤＣ７関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載されている。
「ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異（例えば、ＣＤＣ７キナーゼドメイン及び融合パートナーを含めた融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＣＤＣ７タンパク質の発現をもたらすＣＤＣ７遺伝子の変異、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＣＤＣ７タンパク質の発現をもたらすＣＤＣ７遺伝子の変異、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＣＤＣ７タンパク質の発現をもたらすＣＤＣ７遺伝子の変異、細胞内でのＣＤＣ７タンパク質のレベル増加をもたらす遺伝子重複、あるいは細胞内でのＣＤＣ７タンパク質のレベル増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーター及び／またはエンハンサー）の変異、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較してＣＤＣ７タンパク質内の少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＣＤＣ７タンパク質をもたらすＣＤＣ７ ｍＲＮＡの代替スプライシングバージョン、あるいは（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／または調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞内の野生型ＣＤＣ７キナーゼの発現の増加（例えば、レベル増加））を指す。別の例として、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないＣＤＣ７遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して、恒常的に活性である、または活性が増加しているＣＤＣ７タンパク質をコードするＣＤＣ７遺伝子の変異であり得る。さらなる例として、ＣＤＣ７遺伝子のコピー数の増加は、ＣＤＣ７キナーゼの過剰発現をもたらし得る。例えば、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＣＤＣ７の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＣＤＣ７ではない）の第２部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体の転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＣＤＣ７遺伝子と別の非ＣＤＣ７遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
「野生型」という用語は、ＣＤＣ７関連疾患、例えば、ＣＤＣ７関連がんを有しない（また任意選択的に、ＣＤＣ７関連疾患を発症するリスクも有しない、及び／またはＣＤＣ７関連疾患を有する疑いがない）対象において見出される、あるいはＣＤＣ７関連疾患、例えば、ＣＤＣ７関連がんを有しない（また任意選択的に、ＣＤＣ７関連疾患を発症するリスクも有しない、及び／またはＣＤＣ７関連疾患を有する疑いがない）対象からの細胞または組織において見出される、核酸（例えば、ＣＤＣ７遺伝子もしくはＣＤＣ７ ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、例えば、ＣＤＣ７タンパク質）を表す。
「規制機関」という用語は、国による医薬品の医療使用の承認を行うための国の機関を指す。例えば、規制機関の非限定的な例としては、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）がある。
本明細書で提供されるものは、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023541047000005
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｙは、－Ｓ－または－Ｓ（＝Ｏ）－であり、
環Ａは、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルまたは５～７員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－５～１０員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員へテロアリール、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、または
２つのＲ２は、それらが付着している原子とともに、一体となって、オキソ基；任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル；または任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換された３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、水素、及び任意選択的に、以下から独立して選択される１～４個の置換基で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルから選択され、
（ｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、
（ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ、
（ｖｉ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
（ｖｉｉ）任意選択的に１～３個の独立して選択されるハロゲンで置換された４～１０員ヘテロシクリルオキシ、
（ｖｉｉｉ）－ＮＲＢＲＣ、
（ｉｘ）任意選択的に、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、３～６員ヘテロシクリルオキシ、及び任意選択的に１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシで置換された３～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、
（ｘ）任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲＢＲＣ、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ならびに任意選択的にハロゲンまたはヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～４個の置換基で置換された３～１０員ヘテロシクリル、
（ｘｉ）任意選択的に、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択的にシアノ及びヒドロキシルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ならびに任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＡで置換された４～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～６員へテロアリール、ならびに
（ｘｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ（式中、Ｘは、－ＮＲＢＲＣ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、５～６員ヘテロアリール、－ＮＨ－５～６員ヘテロアリール、－ＯＲＥ、または任意選択的にヒドロキシルで置換された３～６員ヘテロシクリルである）、
各ＲＡ及びＲＥは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、４～６員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
各ＲＢ及びＲＣは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換された－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ｐ－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキルで置換された３～６員へテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または任意選択的にＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されたベンジルであり、あるいは
ＲＢ及びＲＣは、それらが付着している原子とともに、一体となって、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲＦＲＧ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各ｐは、独立して、０または１であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＲＤは、水素、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＥで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＥで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＥで置換された４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または１～３個の独立して選択されるＲＥで置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
各ＲＦ及びＲＧは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｓ（＝Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、５～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、６～７員単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、１個の酸素原子を含む。いくつかの実施形態では、環Ａは、１個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、環Ａは、１個の酸素原子及び１個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｙを含む５員環に結合した１個の酸素原子を含む６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｙを含む５員環に結合した１個の酸素原子を含む７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、またはオキセパンである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルなどの単環式Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたピラゾール、ピリジン、またはピリミジンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルなどのＣ１－Ｃ６アルキルで置換された、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルで置換されたピラゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541047000006
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれがメチルで置換された、ピリジンまたはピリミジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれが、メチルで置換された、
Figure 2023541047000007
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541047000008
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541047000009
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリミジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541047000010
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－５～１０員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員へテロアリール、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、４～６員ヘテロシクリルは、炭素原子を介して式（Ｉ）に接続している。いくつかの実施形態では、４～６員ヘテロシクリルは、窒素原子を介して式（Ｉ）に連結している。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、４－ピペリドン、アゼチジン、及びオキセタンから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、１～３個の独立して選択されるＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、１つのＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、２つまたは３つの独立して選択されるＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルなどの非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、及びＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、本明細書で定義されるような－ＮＲＢＲＣである。
いくつかの実施形態では、２つのＲ２は、それらが付着している原子とともに、一体となって、オキソ基；任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル；または任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換された３～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ２は、それらが付着している原子とともに、一体となってオキソ基を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ２は、それらが付着している原子とともに、一体となって、任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ２は、それらが付着している原子とともに、一体となって非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ２は、それらが付着している原子とともに、一体となって、任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換された３～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ２は、それらが付着している原子とともに、一体となって非置換３～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルなどの非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ２は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ２は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ２は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ２基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２基は、ジェミナルジメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２基は、ジェミナルジフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、及び任意選択的に、以下の（ｉ）～（ｘｉｉ）から独立して選択される１～４個の置換基で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルから選択される：
（ｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、
（ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ、
（ｖｉ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
（ｖｉｉ）任意選択的に１～３個の独立して選択されるハロゲンで置換された４～１０員ヘテロシクリルオキシ、
（ｖｉｉｉ）－ＮＲＢＲＣ、
（ｉｘ）任意選択的に、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、３～６員ヘテロシクリルオキシ、及び任意選択的に１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシで置換された３～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、
（ｘ）任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲＢＲＣ、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ならびに任意選択的にハロゲンまたはヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～４個の置換基で置換された３～１０員ヘテロシクリル、
（ｘｉ）任意選択的に、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択的にシアノ及びヒドロキシルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ならびに任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＡで置換された４～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～６員へテロアリール、ならびに
（ｘｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ（式中、Ｘは、－ＲＢＲＣ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、５～６員ヘテロアリール、
－ＮＨ－５～６員ヘテロアリール、－ＯＲＥ、または任意選択的にヒドロキシルで置換された３～６員ヘテロシクリルである）、
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換Ｃ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（ｉ）～（ｘｉｉ）から選択される１個の置換基を有するＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（ｉ）～（ｘｉｉ）から独立して選択される２個の置換基を有するＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（ｉ）～（ｘｉｉ）から独立して選択される３個の置換基を有するＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（ｉ）～（ｘｉｉ）から独立して選択される４個の置換基を有するＣ０－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、ならびに任意選択的にヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、３～６員ヘテロシクリルオキシ、及び任意選択的に１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシで置換された３～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、から独立して選択される１～３個の基で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、ならびに任意選択的にヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、３～６員ヘテロシクリルオキシ、及び任意選択的に１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシで置換された３～６員ヘテロシクリルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、から独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、及びヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルなどの非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルで置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－プロピル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、または３－ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000011
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ０－Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000012
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、ヒドロキシル及び１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換された、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000013
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれがＣ３－Ｃ６シクロアルコキシで置換された、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000014
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、１つまたは２つのＣ１－Ｃ２アルコキシで置換された、エチルまたはｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000015
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｘ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルなどのＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＭｅまたはＣ（＝Ｏ）－ＯＥｔで置換された、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000016
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及び３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、３～１０員ヘテロシクリルは、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、３～１０員ヘテロシクリルは、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、３～１０員ヘテロシクリルは、４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、１個または２個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、炭素原子を介してＲ３のアルキル基に接続している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、窒素原子を介してＲ３のアルキル基に接続している。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、またはピペリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンから独立して選択される２個の置換基で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、またはピペリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンで置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、またはピペリジンで置換された、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、またはピペリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アゼチジンで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、フルオロ、またはヒドロキシルで置換されたアゼチジンで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピロリジンで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシル、メチル、または１つもしくは２つのフルオロで置換されたピロリジンで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピロリジノンで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルまたは１つもしくは２つのフルオロで置換されたピロリジノンで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピペリジンで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000017
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000018
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000019
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000020
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000021
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲＢＲＣで置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されたベンジルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣは、それらが付着している原子とともに、一体となって、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲＦＲＧ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換された４～１０員へテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、４～１０員ヘテロシクリルは、［５，５］、［５，６］、または［６，６］縮合環系などの二環式縮合ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000022
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＮＨ２で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＮＨ２である（すなわち、Ｃ０－Ｃ６アルキルが、Ｃ０アルキルである場合）。
いくつかの実施形態では、各ＲＦ及びＲＧは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各ＲＦ及びＲＧは、同じである。いくつかの実施形態では、各ＲＦ及びＲＧは、異なる。いくつかの実施形態では、ＲＦ及びＲＧの一方は、水素であり、ＲＦ及びＲＧの他方は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２であり、式中、Ｘ２は、任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは３－６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、３～６員ヘテロシクリルは、アゼチジン、モルホリン、またはピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、及びＣ１－Ｃ２アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シアノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000023
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、任意選択的に、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、及びＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾールである。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、シアノで置換されたピラゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000024
 である。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、ピラゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000025
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000026
 である。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、イミダゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000027
 である。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、トリアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000028
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換５～６員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、イミダゾールである。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、トリアゾールである。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、
Figure 2023541047000029
 である。
いくつかの実施形態では、各ｐは、０である。いくつかの実施形態では、各ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐの出現が２回存在し、一方のｐが１であり、他方のｐが０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルなどのＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2023541047000030
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキルで置換された５員または６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ｍは、１または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2023541047000031
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキルで置換された５員または６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ｍは、１または２である。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ２は、ジェミナルジフルオロである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ２は、ジェミナルジメチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ２は、フルオロである。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物：
Figure 2023541047000032
 または上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルなどのＣ１－Ｃ６アルキルで置換された、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルで置換されたピラゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルで置換されたピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルで置換されたピリミジンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

Figure 2023541047000033
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、または任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000034
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000035
 （すなわち、Ｃ０－Ｃ６アルキルがＣ０アルキルである場合）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのヒドロキシル及び１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、１つのヒドロキシル及び１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換された、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、１つのヒドロキシル及びシクロプロピルまたはシクロブチルで置換された、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000036
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000037
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、１つまたは２つのＣ１－Ｃ６アルコキシで置換された、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、１つまたは２つのメトキシで置換された、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000038
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｘ１で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000039
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１～３個の３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、３～１０員ヘテロシクリルは、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれが、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンで置換された、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンで置換された、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたアゼチジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換アゼチジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000040
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換ピペリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000041
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたピロリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換ピロリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000042
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲＢＲＣで置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000043
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＮＨ２で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シアノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000044
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、任意選択的に、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾールである。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、非置換ピラゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000045
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000046
 である。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、シアノで置換されたピラゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000047
 である。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、非置換イミダゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、


Figure 2023541047000048
 である。
いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、非置換トリアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023541047000049
 である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

Figure 2023541047000050
Figure 2023541047000051
Figure 2023541047000052
Figure 2023541047000053
Figure 2023541047000054
Figure 2023541047000055
Figure 2023541047000056
Figure 2023541047000057
Figure 2023541047000058
Figure 2023541047000059
Figure 2023541047000060
Figure 2023541047000061
Figure 2023541047000062
Figure 2023541047000063
Figure 2023541047000064
Figure 2023541047000065
調製のプロセス
例示の目的で、化合物を調製するための一般的な方法及び主要な中間体を本明細書に示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照されたい。当業者であれば、他の合成ルートを使用して本発明化合物を合成することができることを理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬がスキームに描写され、下記に議論されるが、他の出発物質及び試薬が、様々な誘導体及び／または反応条件を提供するために容易に代用され得る。加えて、下記に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾されることができる。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を作製する方法であって、式（Ｉ－ｉＡ）の部分：
Figure 2023541047000066
 （式中、
＊に最も近い炭素原子及び＊＊に最も近い炭素原子は、それぞれ式（Ｉ）のチオフェンの環員であり、
＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ）のチオフェンの硫黄環員に結合している）
を含む式（Ｉ）の前駆体を、式（ｉｎｔ－１）の化合物と反応させることによってピリドン環を形成して、
Figure 2023541047000067
 （式中、Ｒ３’は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである）
式（Ｉ－ｉＡ’）の部分を含む式（Ｉ）の前駆体を形成することと、
Figure 2023541047000068
 式（Ｉ－ｉＡ’）の部分を含む前駆体において式（Ｉ－ｉＡ’）の部分を反応させて、式（Ｉ）の化合物の
Figure 2023541047000069
 部分を形成することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉＡ）の部分を含む式（Ｉ）の第１の前駆体を反応させることは、触媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、触媒は、ロジウム触媒である。いくつかの実施形態では、触媒は、ロジウム（ＩＩ）触媒である。いくつかの実施形態では、ロジウム触媒は、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４、Ｒｈ２（Ｏｃｔ）４、及び（Ｃ５（ＣＨ３）５ＲｈＣｌ）２Ｃｌ２から選択される。いくつかの実施形態では、ロジウム触媒は、Ｃ５（ＣＨ３）５ＲｈＣｌ）２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉＡ）の部分を含む式（Ｉ）の第１の前駆体を反応させることは、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、塩基は、アセテート塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、酢酸セシウムである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉＡ’）の部分を含む前駆体内で式（Ｉ－ｉＡ’）の部分を反応させて、式（Ｉ）の化合物の
Figure 2023541047000070
 部分を形成することは、Ｒ３’をＲ３に変換する１つ以上の化学変換（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８つの化学変換）を含む。例えば、メチル基の臭素化の後に、臭素をアミンなどの求核剤で置換する。
また、式（Ｉ）の化合物を作製する方法であって、式（Ｉ－ｉＢ）の部分：
Figure 2023541047000071
 （式中、
Ｒ３’’は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
＊に最も近い炭素原子及び＊＊に最も近い炭素原子は、それぞれ式（Ｉ）のチオフェンの環員であり、
＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ）のチオフェンの硫黄環員に結合しており、
＊＊＊＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ）の化合物におけるピリドン環の環員である）
を含む式（Ｉ）前駆体を、塩基の存在下で反応させることによってピリドン環を形成して、式（Ｉ－ｉＢ’）の部分を含む式（Ｉ）の前駆体を形成することと、
Figure 2023541047000072
 式（Ｉ－ｉＢ’）の部分を含む前駆体において式（Ｉ－ｉＢ’）の部分を反応させて、式（Ｉ）の化合物の
Figure 2023541047000073
 部分を形成することを含む、方法も提供される。
いくつかの実施形態では、塩基は、水素化物塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は、水素化ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉＢ’）の部分を含む式（Ｉ）の前駆体を反応させて式（Ｉ）の化合物の
Figure 2023541047000074
 部分を形成することは、式（Ｉ－ｉＢ’）の部分の環窒素から２，４－ジメトキシベンジル基を除去することと、次いでＲ３’’をＲ３に変換することとを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉＢ’）の部分を含む式（Ｉ）の前駆体を反応させて式（Ｉ）の化合物の
Figure 2023541047000075
 部分を形成することは、Ｒ３’’をＲ３に変換することと、次いで環窒素から２，４－ジメトキシベンジル基を除去することとを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ３’’をＲ３に変換することは、１つ以上の化学変換（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８つの化学変換）を含む。いくつかの実施形態では（Ｒ３’’をＲ３に変換することが２つ以上の化学変換を含む場合）、式（Ｉ－ｉＢ’）の部分を反応させて式（Ｉ）の化合物の
Figure 2023541047000076
 部分を形成することは、（ｉ）Ｒ３’’をＲ３に変換するのに必要な２つ以上の化学変換のうちの１つ以上かつすべてではない化学変換を実施することと、（ｉｉ）環窒素から２，４－ジメトキシベンジル基を除去することと、次いで（ｉｉｉ）Ｒ３’’をＲ３に変換するのに必要な残りの化学変換を実施することとを含む。
式（Ｉ）の化合物を作製する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）の化合物であり、
Figure 2023541047000077
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義されている通りであり、
Ｘ１は、（ｉ）任意選択的に０、１、または２つのＲ２で置換されたメチレン、または（ｉｉ）任意選択的にｍ個のＲ２で置換されたＣ２－Ｃ３アルキレンであり、Ｃ２－Ｃ３アルキレンのすべての炭素原子は環Ａの環員である）
この方法は、さらに、式（Ｉ－ｉｉＡ）の部分：
Figure 2023541047000078
 （式中、
＊＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ’）の化合物において、（ｉ）チオフェンの硫黄環員とは直接結合しておらず、（ｉｉ）ピリドン環の環員でもある、チオフェンの環員であり、
＊＊＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ’）の化合物において、（ｉ）チオフェンの硫黄環員とは直接結合しておらず、（ｉｉ）ピリドン環の環員ではない、チオフェンの環員であり、
＊＊＊＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ’）の化合物におけるピリドン環の環員であり、
Ｑは、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ１は、（ｉ）任意選択的に０、１、または２つのＲ２で置換されたメチレン、または（ｉｉ）任意選択的にｍ個のＲ２で置換されたＣ２－Ｃ３アルキレンであり、Ｃ２－Ｃ３アルキレンのすべての炭素原子は環Ａの環員である）
を含む前駆体を酸と反応させて、式（Ｉ’）の化合物の
Figure 2023541047000079
 部分を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｑは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｑは、メチルである。
いくつかの実施形態では、酸は、ＨＣｌ及びＨＢｒから選択される。いくつかの実施形態では、酸は、水性である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルである。いくつかの実施形態では、酸は、水性ＨＣｌである。いくつかの実施形態では、酸は、水性ＨＢｒである。いくつかの実施形態では、酸は、約４８％の水性ＨＢｒである。
いくつかの実施形態では、酸は、トリメチルシリルトリフレートである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｑは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はプロピレンであり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はエチレンであり、ｍは１であり、Ｒ２はメチルである。
式（Ｉ）の化合物を作製する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’）の化合物であり、
Figure 2023541047000080
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは、本明細書で定義されている通りである）
この方法はさらに、式（Ｉ－ｉｉＢ）の部分：
Figure 2023541047000081
 （式中、
＊＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ’’）の化合物において、（ｉ）チオフェンの硫黄環員とは直接結合しておらず、（ｉｉ）ピリドン環の環員でもある、チオフェンの環員であり、
＊＊＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ’’）の化合物において、（ｉ）チオフェンの硫黄環員とは直接結合しておらず、（ｉｉ）ピリドン環の環員ではない、チオフェンの環員であり、
＊＊＊＊に最も近い炭素原子は、ピリドン環の環員である）
を含む前駆体を、ルテニウム触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ－ｉｉＢ’）の部分を含む前駆体を形成することと、
Figure 2023541047000082
 式（Ｉ－ｉｉＢ’）の部分を含む前駆体の式（Ｉ－ｉｉＢ’）の部分を反応させて、式（Ｉ’’）の
Figure 2023541047000083
 部分を形成することとを含む。
いくつかの実施形態では、ルテニウム触媒は、ルテニウムカルベン錯体である。いくつかの実施形態では、ルテニウムカルベン錯体は、ベンジリデン－ビス（トリシクロヘキシルホスフィノ）－ジクロロルテニウム及び１，３－ビス－（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィノ）ルテニウム、ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、及び［１，３－ビス－（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムから選択される。いくつかの実施形態では、ルテニウムカルベン錯体は、［１，３－ビス－（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉｉＢ’）の部分を含む前駆体の式（Ｉ－ｉｉＢ’）の部分を反応させて式（Ｉ’’）の
Figure 2023541047000084
 部分を形成することは、環Ａの二重結合を酸化すること、環Ａの二重結合を還元すること、または環Ａの二重結合を横断する付加（例えば、ＨＢｒまたはＢｒ２の付加）を実施することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉｉＢ’）の部分を含む前駆体の式（Ｉ－ｉｉＢ’）の部分を反応させて式（Ｉ’’）の
Figure 2023541047000085
 部分を形成することは、さらに、１つ以上の化学変換における環Ａの二重結合の酸化、還元、または付加の生成物を反応させて、式（Ｉ’’）の化合物を形成することを含む。
実施形態２のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’’）の化合物であり、
Figure 2023541047000086
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義されている通りである）
この方法はさらに、式（Ｉ－ｉｉＣ）の部分：
Figure 2023541047000087
 （式中、
＊＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ’’’）の化合物において、（ｉ）チオフェンの硫黄環員とは直接結合しておらず、（ｉｉ）ピリドン環の環員でもある、チオフェンの環員であり、
＊＊＊に最も近い炭素原子は、式（Ｉ’’’）の化合物において、（ｉ）チオフェンの硫黄環員とは直接結合しておらず、（ｉｉ）ピリドン環の環員ではない、チオフェンの環員であり、
Ｈａｌ１は、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択される）
を含む前駆体を、触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ－ｉｉＣ’）の部分を含む前駆体を形成することと、
Figure 2023541047000088
 式（Ｉ－ｉｉＣ’）の部分を含む前駆体を反応させて、式（Ｉ－ｉｉＣ’’）の部分を含む前駆体を形成することとを含む。
Figure 2023541047000089
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉｉＣ’’）の部分を含む前駆体は、式（Ｉ－ｉＢ）の部分を含む式（Ｉ）前駆体である。
いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉｉＣ）の部分を含む前駆体を反応させることは、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである。いくつかの実施形態では、炭酸塩基は、炭酸カリウムである。
いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、ヨードである。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、及び（Ｉ’’’）の化合物を作製する方法の上記の実施形態のいずれかにおいて、この方法はさらに、式（Ｉ－ｉｉｉＡ）の部分：
Figure 2023541047000090
 （式中、式（Ｉ－ｉｉｉＡ）の部分における＊＊＊＊＊に隣接する炭素原子は、硫黄環員に結合し、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、または（Ｉ’’’）におけるピリドン環のカルボニルに対応する炭素には結合していない、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、または（Ｉ’’’）のチオフェンの環員である）
を含む前駆体を、式Ｚ２－Ｒ１の化合物
（式中、Ｚ１及びＺ２の一方は、Ｈａｌ２であり、Ｚ１及びＺ２の他方は、Ｍであり、
Ｈａｌ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、及びトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択され、
Ｍは、トリブチルスタンニル、トリメチルスタンニル、－Ｂ（ＯＨ）２、
－ＭｇＣｌ、－ＭｇＢｒ、－ＭｇＩ、－ＺｎＣｌ、－ＺｎＢｒ、及び－ＺｎＩからなる群から選択され、
Ｒ１は、本明細書で定義されている通りである）
と反応させて、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、または（Ｉ’’’）の化合物の
Figure 2023541047000092
 部分を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｈａｌ２であり、Ｚ２は、Ｍである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｍであり、Ｚ２は、Ｈａｌ２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉｉｉＡ）の部分を含む前駆体と、式Ｚ２－Ｒ１の化合物との反応は、触媒、塩基、または塩、及び任意選択的なリガンドの存在下で実施される。
いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドまたは（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
いくつかの実施形態では、リガンドは、トリシクロヘキシルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリイソプロピルビフェニル（ｔ－Ｂｕ Ｘ－Ｐｈｏｓ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、及びｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルからなる群から選択される。例えば、リガンドは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルである。
いくつかの実施形態では、塩または塩基は、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、及びフッ化セシウムからなる群から選択される。例えば、塩または塩基は、炭酸ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｉｉｉＡ）の部分を含む前駆体と式Ｚ２－Ｒ１の化合物との反応は、約４０℃～約１３０℃の温度で実施される。例えば、式（Ｉ－ｉｉｉＡ）の部分を含む前駆体と式Ｚ２－Ｒ１の化合物との反応は、約５０℃～約１３０℃、約６０℃～約１３０℃、７０℃～約１３０℃、約８０℃～約１３０℃、９０℃～約１３０℃、約１００℃～約１３０℃、約１１０℃～約１３０℃、約１２０℃～約１３０℃、約５０℃～約１２０℃、約５０℃～約１１０℃、約５０℃～約１００℃、約５０℃～約９０℃、約５０℃～約８０℃、約５０℃～約７０℃、約５０℃～約６０℃、約６０℃～約１２０℃、約７０℃～約１１０℃、約８０℃～約１００℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１２０℃、及び約１３０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、反応される前駆体の任意の部分が１つ以上のＮ－Ｈ及び／またはＯ－Ｈ結合を含む場合、１つ以上のＮ－Ｈ及び／またはＯ－Ｈ結合のうちの少なくとも１つの水素は、任意選択的に保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）で置き換えられる。
本明細書のいずれの実施形態では、特に明記されていない限り、または特定のステップの順序が化学的に実行不可能でない限り、ステップの特定の順序が暗示も除外もされないことを理解されたい。さらに、特に明記されていない限り、または化学的に実行不可能でない限り、任意の前駆体は、他の任意の前駆体の形成における中間体として機能することができる。
非限定的な例示的な実施形態では、式（Ｉ－ｉＡ）の部分を含む前駆体は、式（Ｉ－ｉＡ’）の部分を含む前駆体に対する前駆体であり、これは、式（Ｉ－ｉｉＡ）の部分を含む前駆体に対する前駆体であり得、これは、式（Ｉ－ｉｉｉＡ）の部分を含む前駆体に対する前駆体であり得る。別の非限定的な例では、式（Ｉ－ｉｉＡ）の部分を含む前駆体は、式（Ｉ－ｉＡ）の部分を含む前駆体に対する前駆体であり得、これは、式（Ｉ－ｉＡ’）の部分を含む前駆体に対する前駆体であり得、これは、式（Ｉ－ｉｉｉＡ）の部分を含む前駆体に対する前駆体であり得る。別の非限定的な例では、式（Ｉ－ｉｉｉＡ）の部分を含む前駆体は、式（Ｉ－ｉＡ）の部分を含む前駆体に対する前駆体であり得、これは式（Ｉ－ｉＡ’）の部分を含む前駆体に対する前駆体であり得、これは、式（Ｉ－ｉｉＡ）の部分を含む前駆体に対する前駆体であり得る。さらなる前駆体の関係は、当業者の理解の範囲内にある。
治療方法
がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）の治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。例えば、本明細書で提供されるものは、ＣＤＣ７関連がんの治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法であって、ａ）対象からのサンプルにおいてＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、方法である。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、血液癌である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、肺癌（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、甲状腺癌（例えば、乳頭状甲状腺癌、髄質甲状腺癌（例えば、散発性髄質甲状腺癌または遺伝性髄質甲状腺癌）、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、または難治性分化型甲状腺癌）、甲状腺腺腫、内分泌腺新生物、肺腺癌、細気管支肺細胞癌、多発性内分泌腺腫２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺腫瘍、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または頸部癌である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期のがん、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、がん様腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、頸部癌、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管癌、非浸潤性乳管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚芽細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸癌、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、毛状細胞腫瘍、毛状細胞白血病、頭頸部癌、胸部新生物、頭頸部新生物、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓癌、肝細胞癌、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮癌、正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、肺新生物、肺癌、肺新生物、呼吸管新生物、気管支原性癌、気管支新生物、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体癌、形質細胞新生物、胸膜肺芽細胞腫、妊娠関連乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、結腸癌、結腸新生物、腎細胞癌、ＣＤＣ７松果体芽種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、スピッツ腫瘍、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、扁平上皮頸部癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及びｕＣＤＣ７ｅｒの移行細胞癌、原発不明がん、ｕＣＤＣ７ｈｒａｌ癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍の群から選択される。
いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＣＤＣ７関連がんである血液癌）は、例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、及び骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統性骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液癌の付加的な例には、真性多血症（ＰＶ）、必須血小板減少症（ＥＴ）、及び特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＣＤＣ７関連癌である血液癌）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＣＤＣ７関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌）、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、及び黒色腫が含まれる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３－１８６を参照されたい。
いくつかの実施形態では、がんは、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄質癌、分化型甲状腺癌、再発型甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、大腸癌、乳頭腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫、及び子宮頸癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物はまた、ＣＤＣ７関連がんを治療するために有用である。
したがって、また、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で定義されるようなその医薬組成物を投与することを含む、ＣＤＣ７関連がん、例えば、本明細書に開示される例示的なＣＤＣ７関連がんのいずれかを有すると診断または識別された対象を治療するための方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）は、実施例１～６５から選択される。
ＣＤＣ７キナーゼ、ＣＤＣ７遺伝子、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得、哺乳動物細胞における野生型ＣＤＣ７キナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）は、（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）、異常な細胞シグナル伝達及び／または調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達により生じ得、ＣＤＣ７ ｍＲＮＡスプライス変異体もまた、ＣＤＣ７の調節不全をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳及び／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透度を示す。そのような化合物は、血液脳関門を横断し、脳及び／または他のＣＮＳ構造内のＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害することが可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、有効量で血液脳関門を横断することが可能である。例えば、がん（例えば、ＣＤＣ７関連脳またはＣＮＳ癌などのＣＤＣ７関連がん）がある対象の治療は、対象への化合物の投与（例えば、経口投与）を含むことができる。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するために有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫（多形性膠芽腫としても公知である）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、及び混合神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、神経鞘腫（神経鞘腫）、ならびに頭蓋咽頭腫などの１つ以上の神経膠腫（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３１（６），８０３－８２０（２０１６年６月）に列挙されている腫瘍を参照）の治療で使用されることができる。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のＣＤＣ７阻害剤（例えば、一般式（Ｉ）の化合物またはマルチキナーゼ阻害剤ではない化合物）で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のＣＤＣ７阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはマルチキナーゼ阻害剤ではない化合物）で以前に治療されている。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象からのサンプルを使用して、対象がＣＤＣ７遺伝子、またはＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代配列決定、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ及び定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識核酸プローブまたはその少なくとも１つの標識抗体もしくは抗原結合断片を用いて実施される。アッセイは、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための当技術分野で公知である他の検出方法を利用することができる。いくつかの実施形態では、サンプルは、対象からの生物学的サンプルまたは生検サンプル（例えば、パラフィン包埋生検サンプル）である。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７関連がんを有することが疑われる対象、ＣＤＣ７関連がんの１つ以上の症状を有する対象、及び／またはＣＤＣ７関連がんを発症するリスクが高い対象である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検と様々に称される）を使用して識別されることができる。液体生検方法は、総腫瘍量及び／またはＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用されることができる。液体生検は、（例えば、単純な採血を介して）対象から比較的容易に取得された生物学的サンプルに実施されることができ、一般に、総腫瘍量及び／またはＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来の方法よりも低侵襲性である。いくつかの実施形態では、液体生検は、従来の方法よりも早い段階で、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生物学的サンプルは、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、及びそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、無細胞ＤＮＡを検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出された無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。（例えば、限定ではないが、次世代配列決定（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ分析などの高感度検出技術を使用する）ｃｔＤＮＡの分析は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を識別するために使用されることができる。
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出されることができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００以上、またはこれらの数の間の任意の数の遺伝子）は、液体生検を使用して検出されることができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、種々の市販の検査パネル（例えば、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の検査パネル）のいずれかを使用して検出されることができる。液体生検は、限定ではないが、点変異もしくは単一ヌクレオチド変異体（ＳＮＶ）、コピー数変異体（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再配列）、挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含む、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、生殖細胞変異を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、体細胞変異を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、一次遺伝子変異（例えば、疾患、例えば、がんの初期発生と関連付けられる一次変異または一次融合）を検出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して識別されたＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全はまた、対象に（例えば、腫瘍に）存在するがん細胞に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のいずれかは、液体生検を使用して検出されることができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して識別された遺伝子変異は、対象を特定の治療のための候補として識別するために使用されることができる。例えば、対象におけるＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療に応答するであろうことを示すことができる。
液体生検は、限定ではないが、疾患の進行及び／または治療の有効性を含む、１つ以上の臨床的に関連するパラメータを決定するように、診断の過程、監視の過程、ならびに／もしくは治療の過程の間に複数回実施されることができる。例えば、第１の液体生検は、第１の時点で実施されることができ、第２の液体生検は、診断の過程、監視の過程、及び／または治療の過程の間に第２の時点で実施されることができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であり得る（例えば、第２の時点は、対象を疾患と診断するために使用されることができる）。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、その後、対象は監視され、第２の時点は、対象を監視した後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に投与され、第２の時点は、治療が投与された後の時点であり得る。そのような場合において、第２の時点は、（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異が存在量を低減されるか、または検出できない場合）治療の有効性を評価するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩の有効性は、異なる時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ及び第２の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内のＣＤＣ７遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することによって決定されることができ、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１回の用量は、第１の時点と第２の時点との間で対象に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、第１の時点と第２の時点との間で、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１回の用量を対象に投与することをさらに含むことができる。例えば、第１の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内のＣＤＣ７遺伝子の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内のＣＤＣ７遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の削減（例えば、１％～約９９％の削減、１％～約９５％の削減、１％～約９０％の削減、１％～約８５％の削減、１％～約８０％の削減、１％～約７５％の削減、１％の削減～約７０％の削減、１％の削減～約６５％の削減、１％の削減～約６０％の削減、１％の削減～約５５％の削減、１％の削減～約５０％の削減、１％の削減～約４５％削減、１％の削減～約４０％削減、１％の削減～約３５％の削減、１％の削減～約３０％の削減、１％の削減～約２５％の削減、１％の削減～約２０％の削減、１％の削減～約１５％の削減、１％の削減～約１０％の削減、１％～約５％の削減、約５％～約９９％の削減、約１０％～約９９％の削減、約１５％～約９９％の削減、約２０％～約９９％の削減、約２５％～約９９％の削減、約３０％～約９９％の削減、約３５％～約９９％の削減、約４０％～約９９％の削減、約４５％～約９９％の削減、約５０％～約９９％の削減、約５５％～約９９％の削減、約６０％～約９９％の削減、約６５％～約９９％の削減、約７０％～約９９％の削減、約７５％～約９５％の削減、約８０％～約９９％の削減、約９０％～約９９％の削減、約９５％～約９９％の削減、約５％～約１０％の削減、約５％～約２５％の削減、約１０％～約３０％の削減、約２０％～約４０％の削減、約２５％～約５０％の削減、約３５％～約５５％の削減、約４０％～約６０％の削減、約５０％～約７５％の削減、約６０％～約８０％の削減、または約６５％～約８５％の削減）は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩が対象において有効であったことを示す。いくつかの実施形態では、ＡＦは、レベルが機器の検出限界を下回るように削減される。代替として、第１の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内のＣＤＣ７遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から取得されたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＣＤＣ７遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩が対象において有効ではなかったことを示す。これらの方法のいくつかの実施形態は、付加的な用量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩が有効であると決定された対象に投与することをさらに含むことができる。これらの方法のいくつかの実施形態は、異なる治療（例えば、単剤療法としての式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩の投与を含まない治療）を、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩が有効ではないと決定された対象に投与することをさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７関連がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんである。他の実施形態では、ＣＤＣ７関連がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんではない。いくつかの実施形態では、ＭＳＩ－Ｈ状態は、モノヌクレオチド反復マーカー、ジヌクレオチド反復マーカー、準単形マーカー、または前述のいずれかの組合せからなる群から選択される反復ＤＮＡ配列の検出によって決定される。
いくつかの実施形態では、がんに関連する腫瘍は、染色体不安定性（ＣＩＮ）、紡錘体チェックポイントアセンブリ異常、有糸分裂異常、Ｇｌ／Ｓチェックポイント異常、及びそれらの組合せからなる群から選択される表現型を含む。いくつかの実施形態では、がんに関連する腫瘍は、Ｗｎｔシグナル伝達経路の変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｗｎｔシグナル伝達経路変異は、大腸腺腫症（ＡＰＣ）遺伝子変異、ＦＡＴ１変異、ＦＡＴ４変異、または前述のいずれかの組合せからなる群から選択される。
これらの方法のいくつかの例では、第１の時点と第２の時点との間の時間差は、約１日～約１年、約１日～約１１ヶ月、約１日～約１０ヶ月、約１日～約９ヶ月、約１日～約８ヶ月、約１日～約７ヶ月、約１日～約６ヶ月、約１日～約５ヶ月、約１日～約４ヶ月、約１日～約３ヶ月、約１日～約１０週間、約１日～約２ヶ月、約１日～約６週間、約１日～約１ヶ月、約１日～約２５日、約１日～約２０日、約１日～約１５日、約１日～約１０日、約１日～約５日、約２日～約１年、約５日～約１年、約１０日～約１年、約１５日～約１年、約２０日～約１年、約２５日～約１年、約１ヶ月～約１年、約６週間～約１年、約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約４ヶ月～約１年、約５ヶ月～約１年、約６ヶ月～約１年、約７ヶ月～約１年、約８ヶ月～約１年、約９ヶ月～約１年、約１０ヶ月～約１年、約１１ヶ月～約１年、約１日～約７日、約１日～約１４日、約５日～約１０日、約５日～約２０日、約１０日～約２０日、約１５日～約１ヶ月、約１５日～約２ヶ月、約１週間～約１ヶ月、約２週間～約１ヶ月、約１ヶ月～約３ヶ月、約３ヶ月～約６ヶ月、約４ヶ月～約６ヶ月、約５ヶ月～約８ヶ月、または約７ヶ月～約９ヶ月であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、調節不全ＣＤＣ７遺伝子（例えば、本明細書に記載の調節不全ＣＤＣ７遺伝子の例のいずれか）を有するがんを有すると前もって識別されることができる。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載のがんの種類のいずれかを有すると以前に識別された可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有し得る。
上記の実施形態のうちのいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＣＤＣ７関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡは、ＣＤＣ７関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくともある部分は、ＣＤＣ７関連ｃｔＤＮＡであると決定され、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定及び／または定量化された量は、ＣＤＣ７融合ならびに／もしくはＣＤＣ７の過剰発現を有すると決定される。
腫瘍内科の分野では、異なる形態の治療の組み合わせを使用し、がんがある各対象を治療することが通常の実践である。腫瘍内科では、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素は、例えば、手術、放射線療法、及び他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、及び／またはモノクローナル抗体などの化学療法剤であり得る。例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術であり得る。式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩はまた、したがって、がん治療の補助剤としても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の付加的な療法または治療薬、例えば、同じまたは異なる作用機構によって機能する化学療法剤と組み合わせて使用されることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩は、付加的な治療薬または付加的な療法の投与の前に使用されることができる。例えば、必要とする対象は、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を一定期間投与され、次いで、腫瘍の少なくとも部分的切除を受けることができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を用いた治療は、腫瘍の少なくとも部分的切除の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を縮小する。いくつかの実施形態では、必要とする対象は、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を、一定期間、１回以上の放射線療法の下で投与されることができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を用いた治療は、１回以上の放射線療法の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を縮小する。
いくつかの実施形態では、対象は、第１のＣＤＣ７阻害剤、またはマルチキナーゼ阻害剤、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）などの標準的療法（例えば、化学療法剤の投与）に対して不応性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、以前の療法（例えば、第１のＣＤＣ７阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、細胞もしくは遺伝子療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して不応性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、標準的療法がないがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７－キナーゼ阻害剤ナイーブである。例えば、対象は、選択的ＣＤＣ７－キナーゼ阻害剤を用いた治療にナイーブである。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７－キナーゼ阻害剤ナイーブではない。
いくつかの実施形態では、対象は、前治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣ（例えば、ＣＤＣ７関連ＮＳＣＬＣ）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を用いた治療の前に、白金系化学療法、ＰＤ－１／ＰＤＬ１免疫療法、またはこの両方を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、甲状腺癌（例えば、ＣＤＣ７関連甲状腺癌）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を用いた治療の前に、ソラフェニブ、レンバチニブ、及び放射性ヨードのうちの１つ以上を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、大腸癌（例えば、ＣＤＣ７関連大腸癌）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を用いた治療の前に、抗ＶＥＧＦ指向性療法または抗ＥＧＦＲ指向性療法を伴うまたは伴わないフルオロピリミジン系化学療法を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、膵臓癌（例えば、ＣＤＣ７関連膵臓癌）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を用いた治療の前に、フルオロピリミジン系化学療法、ゲムシタビン系化学療法、及びＳ－１化学療法のうちの１つ以上を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、乳癌（例えば、ＣＤＣ７関連乳癌）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を用いた治療の前に、アントラサイクリン、タキサン、ＨＥＲ２指向性療法、及びホルモン療法のうちの１つ以上を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣ（例えば、ＣＤＣ７関連ＭＴＣ癌）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を用いた治療の前に、カボキサンチニブ（ｃａｂｏｘａｎｔｉｎｉｂ）及びバンデタニブのうちの１つ以上を用いた治療を受けている。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の付加的な療法または治療薬（例えば、化学療法剤）から選択される有効量の少なくとも１つの付加的な治療薬と組み合わせて投与される。
付加的な治療薬の非限定的な例には、他のＣＤＣ７標的治療薬（すなわち、第１または第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ阻害剤（受容体チロシンキナーゼ標的治療薬（例えばＴｒｋ阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤など））、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の変調因子（例えば、オバタクラクス）、細胞毒性化学療法、血管新生標的療法、免疫標的剤（免疫療法を含む）、及び放射線療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、他方のＣＤＣ７標的治療薬は、ＣＤＣ７阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他方のＣＤＣ７標的化治療阻害剤は、ＣＤＣ７キナーゼに対して選択的である。例示的なＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されるようなアッセイで測定された場合の約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＣＤＣ７キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるようなアッセイで測定された場合の約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＣＤＣ７キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。
キナーゼ標的治療薬（例えば、第１のＣＤＣ７阻害剤または第２のＣＤＣ７阻害剤）の非限定的な例には、ＴＡＫ９３１、ＳＲＡ１４１、及びＰＨＡ－７６７４９１が含まれる。
マルチキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、アレクチニブ（９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル）、アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－４－（［１］ベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ－［４－（１－シアノシクロペンチル）フェニル－２－（４－ピコリル）アミノ－３－ニコチンアミドメタンスルホン酸塩）、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ ＸＬ－１８４）（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＧＦＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）（（３Ｚ）－４－アミノ－５－フルオロ－３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－イリデン］キノリン－２－オン）、ファミチニブ（５－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－２－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－３－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ－（２－メチル－２－プロパニル）－３－｛［５－メチル－２－（｛４－［２－（１－ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）－４－ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）、ｆｏＣＤＣ７ｉｎｉｂ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ－２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）－４－キノリル］オキシ］フェニル］－Ｎ１－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オン、６－［［５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル］アミノ］－２，２－ジメチル－４－［（ホスホノオキシ）メチル］－、ナトリウム塩（１：２））、イロラセルチブ（ＡＢＴ－３４８）（１－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）フェニル）－３－（３－フルオロフェニル）尿素）、レンバチニブ（Ｅ７０８０、Ｌｅｎｖｉｍａ）（４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド）、モテサニブ（ＡＭＧ ７０６）（Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド）、ニンテダニブ（３－Ｚ－［１－（４－（Ｎ－（（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－メチルカルボニル）－Ｎ－メチル－アミノ）－アニリノ）－１－フェニル－メチレン］－６－メチオキシカルボニル－２－インドリノン）、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３－（２－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－４－メチル－Ｎ－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）、ＰＰ２４２（トルキニブ）（２－［４－アミノ－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オール）、キザルチニブ（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－（７－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－イル）フェニル）尿素）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６、ｓｔｉｖａｒｇａ）（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド水和物）、ＲＸＤＸ－１０５（ＣＥＰ－３２４９６、アゲラフェニブ）（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）尿素）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）－３－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２－ピリジニル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１，１－シクロプロパンジカルボキサミド）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６）（４－［４－［［［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２－ピリジンカルボキサミド）、バンデタニブ（Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キナゾリン－４－アミン）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ－（４－クロロフェニル）－４－（ピリジン－４－イルメチル）フタラジン－１－アミン）、ＡＤ－５７（Ｎ－［４－［４－アミノ－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］フェニル］－Ｎ’－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素）、ＡＤ－８０（１－［４－（４－アミノ－１－プロパン－２－イルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル］－３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）、ＡＤ－８１（１－（４－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）、ＡＬＷ－ＩＩ－４１－２７（Ｎ－（５－（（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－メチルフェニル）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチンアミド）、ＢＰＲ１Ｋ８７１（１－（３－クロロフェニル）－３－（５－（２－（（７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）チアゾール－２－イル）尿素）、ＣＬＭ３（１－フェネチル－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＥＢＩ－９０７（Ｎ－（２－クロロ－３－（１－シクロプロピル－８－メトキシ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］イソキノリン－７－イル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド）、ＮＶＰ－ＡＳＴ－４８７（Ｎ－［４－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ’－［４－［［６－（メチルアミノ）－４－ピリミジニル］オキシ］フェニル］－尿素）、ＮＶＰ－ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン－１－カルボキサミド）、ＰＤ１７３９５５（６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－メチル－２－（３－メチルスルファニラニリノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン）、ＰＰ２（４－アミノ－５－（４－クロロフェニル）－７－（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン）、ＰＺ－１（Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－２－（４－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド）、ＲＰＩ－１（１，３－ジヒドロ－５，６－ジメトキシ－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチレン］－Ｈ－インドール－２－オン、（３Ｅ）－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチリデン］－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－オン）、ＳＧＩ－７０７９（３－［２－［［３－フルオロ－４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－ベンゼンアセトニトリル）、ＳＰＰ８６（１－イソプロピル－３－（フェニルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＳＵ４９８４（４－［４－［（Ｅ）－（２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルバルデヒド）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ－（２－ジエチルアミノエチル）－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）、ＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）、ウィザフェリンＡ（（４β，５β，６β，２２Ｒ）－４，２７－ジヒドロキシ－５，６：２２，２６－ジエポキシエルゴスタ－２，２４－ジエン－１，２６－ジオン）、ＸＬ－９９９（（Ｚ）－５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－３－（（３－フルオロフェニル）（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチレン）インドリン－２－１）、ＢＰＲ１Ｊ３７３（５－フェニルチアゾール－２－イルアミン－ピリミニド誘導体）、ＣＧ－８０６（ＣＧ’８０６）、ＤＣＣ－２１５７、ＧＴＸ－１８６、ＨＧ－６－６３－０１（（Ｅ）－３－（２－（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ビニル）－Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチルベンズアミド）、ＳＷ－０１（シクロベンザプリン塩酸塩）、ＸＭＤ１５－４４（Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（ピリジン－３－イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成される））、Ｙ０７８－ＤＭ１（細胞毒性剤マイタンシンの誘導体に結合したＣＤＣ７抗体（Ｙ０７８）から構成された抗体薬物複合体）、Ｙ０７８－ＤＭ４（細胞毒性剤マイタンシンの誘導体に結合したＣＤＣ７抗体（Ｙ０７８）から構成された抗体薬物複合体）、ＩＴＲＩ－３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）、ＢＬＵ－６６７（（１Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ－５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、ＮＭＳ－Ｅ６６８、ＴＡＳ０２８６／ＨＭ０５、ＴＰＸ００４６、及びＮ－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（４－（４－エトキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）アセトアミドが含まれる。
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療薬の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、１－（（３Ｓ、４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）尿素、ＡＧ ８７９、ＡＲ－７７２、ＡＲ－７８６、ＡＲ－２５６、ＡＲ－６１８、ＡＺ－２３、ＡＺ６２３、ＤＳ－６０５１、Ｇｏ ６９７６、ＧＮＦ－５８３７、ＧＴｘ－１８６、ＧＷ ４４１７５６、ＬＯＸＯ－１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ－９０２Ａ、ＴＰＸ－０００５、ＴＳＲ－０１１、ＧＮＦ－４２５６、Ｎ－［３－［［２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン）－１Ｈ－インドール－６－イル］アミノ］－４－メチルフェニル］－Ｎ’－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素、ＡＺ６２３、ＡＺ６４、（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、ＡＺＤ７４５１、ＣＥＰ－７５１、ＣＴ３２７、スニチニブ、ＧＮＦ－８６２５、及び（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－ｙｌ）－［２，４’－ｂイピリジン］－２’－イル）ピペリジン－４－オールが含まれる。
ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２とも呼ばれる）、ソラフェニブトシル酸塩、ＰＬＸ－４７２０、ＧＤＣ－０８７９、ＢＭＳ－９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、及びＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。ＢＲＡＦ阻害剤の付加的な例は、当技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮成長因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤には、オシメルチニブ（メレレクチニブ、タグリッソ）、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、セツキシマブ（エルビタックス）、ネシツムマブ（ポルトラザ）、ネラチニブ（ネルリンクス）、ラパチニブ（タイケルブ）、パニツムマブ（ベクティビックス）、及びバンデタニブ（カプレルサ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、及びベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、及びバリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ－０８８、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＰＦ ４７７７３６（（Ｒ）－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、ならびにＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）などの他のキナーゼ阻害剤が含まれる。
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９５６５５９、ＢＭＳ－９３５５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－２２４、及びペムブロリズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、細胞毒性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、ベンダムスチン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、及びビンクリスチンから選択される。
血管新生標的療法の非限定的な例には、アフリベルセプト及びベバシズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、付加的な療法または治療薬は、ヒスチジルｔＲＮＡシンテターゼ（ＨＲＳ）ポリペプチドまたはＨＲＳポリペプチドをコードする発現可能なヌクレオチドを含むことができる。
「免疫療法」という用語は、免疫系を変調する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現及び／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現及び／または活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞を動員の活性を動員及び／または増強することができる。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプリューセル－Ｔ（ＡＰＣ８０１５、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）、Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１－１０８）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、共役抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（パノレックス）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリツマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、サームツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リツキシマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体薬物複合体である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アドトラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（リダプト）を含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法、またはエリスロポエチンアルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３１４６－５２、及びＫｕｂｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照）。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメットゲラン菌（ＢＣＧ）療法である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジェンラヘルパレプベク（Ｔ－ＶＥＣ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）、またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）、またはＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、シプリューセル－Ｔ（ＡＰＣ８０２４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ－Ｌ（ＨＳ－１１０）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムット－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性の個人用新抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７－２２１、Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２－２２６を参照）。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビンＡ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照）。
いくつかの実施形態では、免疫標的剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、及びシプリューセル－Ｔから選択される。
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨウ化物療法、外部ビーム放射線、及びラジウム２２３療法が含まれる。
付加的なキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第２０１５／００１８３３６号、国際公開第２００７／００２３２５号、ＷＯ２００７／００２４３３、ＷＯ２００８／０８０００１、ＷＯ２００８／０７９９０６、ＷＯ２００８／０７９９０３、ＷＯ２００８／０７９９０９、ＷＯ２００８／０８００１５、ＷＯ２００９／００７７４８、ＷＯ２００９／０１２２８３、ＷＯ２００９／１４３０１８、ＷＯ２００９／１４３０２４、ＷＯ２００９／０１４６３７、２００９／１５２０８３、ＷＯ２０１０／１１１５２７、ＷＯ２０１２／１０９０７５、ＷＯ２０１４／１９４１２７、ＷＯ２０１５／１１２８０６、ＷＯ２００７／１１０３４４、ＷＯ２００９／０７１４８０、ＷＯ２００９／１１８４１１、ＷＯ２０１０／０３１８１６、ＷＯ２０１０／１４５９９８、ＷＯ２０１１／０９２１２０、ＷＯ２０１２／１０１０３２、ＷＯ２０１２／１３９９３０、ＷＯ２０１２／１４３２４８、ＷＯ２０１２／１５２７６３、ＷＯ２０１３／０１４０３９、ＷＯ２０１３／１０２０５９、ＷＯ２０１３／０５０４４８、ＷＯ２０１３／０５０４４６、ＷＯ２０１４／０１９９０８、ＷＯ２０１４／０７２２２０、ＷＯ２０１４／１８４０６９、ＷＯ２０１６／０７５２２４、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、ＷＯ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、及びＷＯ２０１４／０１１９００に記載されているものが含まれ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
腫瘍形成の遺伝的基礎は、異なるがんの種類の間で変動し得るが、転移のために要求される細胞及び分子機構は、すべての固形腫瘍の種類について類似するように思われる。転移カスケードの間に、がん細胞は、成長阻害応答を失い、接着性の変化を受け、細胞外基質成分を分解し得る酵素を産生する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を通した循環の中への浸潤、それらがコロニーを形成し得る好ましい遠隔部位での腫瘍細胞の移動及び溢出につながる。いくつかの遺伝子が転移の促進因子または抑制因子として同定されている。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）及びそのＣＤＣ７受容体チロシンキナーゼの過剰発現はがんの増殖及び転移に関連がある。例えば、Ｚｅｎｇ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｎｔ． Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． （２００８） ３６（４）： ６５６－６４を参照されたい。
したがって、また、有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、がんの転移を阻害、予防、予防の支援、またはその症状の減少を必要とする対象に投与することを含む、がんの転移を阻害、予防、予防の支援、またはその症状の減少を行うための方法も本明細書で提供される。このような方法は、本明細書に記載の１つ以上のがんの治療に使用され得る。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号；国際公開第ＷＯ２０１４／０８３５６７号；及び米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。また、Ｈｅｚａｍ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１８ Ｊａｎ ２６；２９：９３－９８；Ｇａｏ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ ２０１５ Ｊａｎ；４４：１３４－１４３；Ｄｉｎｇ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１４ Ｊｕｎ ６；２８９：１６０５７－７１；及びＡｍｉｔ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１７ Ｊｕｎ ８；３６：３２３２－３２３９も参照されたい。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤＣ７関連がんである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩は、付加的な療法または別の治療薬と組み合わせて使用され、これには化学療法剤、例えば、キナーゼ阻害剤、例えば、第１または第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＣＤＣ７関連肺癌）である。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ）である。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ＡＴＲ阻害剤（例えば、セララセルチブ）である。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、Ｗｅｅ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ－１７７５）である。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ラパチニブ）である。
「転移」という用語は、技術的に知られている用語であり、対象における原発腫瘍から離れた部位での付加的な腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、付加的な腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。
また、対象を、ＣＤＣ７関連がんを有すると選択、識別、または診断することと、有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を、ＣＤＣ７関連がんを有すると選択、識別、または診断された対象に投与することを含む、ＣＤＣ７関連がんを有する対象において転移または付加的な転移を発症するリスクを減少させる方法も提供される。また、有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を、ＣＤＣ７関連がんを有する対象に投与することを含む、ＣＤＣ７関連がんを有する対象において転移または付加的な転移を発症するリスクを減少させる方法も提供される。ＣＤＣ７関連がんを有する対象において転移または付加的な転移を発症するリスクの減少は、治療前の対象における転移または付加的な転移を発症するリスクと比較され得るか、または治療を受けていない、もしくは異なる治療を受けた、類似または同じＣＤＣ７関連がんを有する対象または対象の集団と比較され得る。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＣＤＣ７関連肺癌）である。
「転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍を有する対象が、一定期間にわたって対象の原発腫瘍から遠隔の部位に付加的な腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発症するリスクを意味し、付加的な腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。がんを有する対象において転移を発症するリスクを低減するための方法が、本明細書に記載されている。
「付加的な転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍及び原発腫瘍から遠隔の部位における１つ以上の付加的な腫瘍を有する対象（１つ以上の付加的な腫瘍が、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む場合）が、原発腫瘍から遠隔で１つ以上のさらなる腫瘍を発症するリスクを意味し、さらなる腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。付加的な転移を発症するリスクを低減するための方法が、本明細書に記載されている。
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を用いたがんを有する対象の治療は、がんにおけるＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、及び／またはＣＤＣ７阻害剤に対する耐性をもたらし得る。例えば、Ｂｈｉｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８：２７１５５－２７１６５，２０１７；Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｙｏｎｓｅｉ Ｍｅｄ．Ｊ．５８：９－１８，２０１７；及びＬｏｐｅｚ－Ｄｅｌｉｓｌｅ ｅｔ ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８－０１７－００３９－５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１８を参照されたい。
マルチキナーゼ阻害剤または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）と組み合わせたＣＤＣ７阻害剤を用いたがんを有する対象の治療は、単剤療法としてのＣＤＣ７阻害剤、または単剤療法としてのマルチキナーゼ阻害剤もしくは標的特異的キナーゼ阻害剤を用いた同じ対象または類似の対象の治療と比較して、増大した治療有効性を有し得る。例えば、Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．１０９，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１７；Ａｎｄｒｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７：８０５４３－８０５５３，２０１７；Ｎｅｌｓｏｎ－Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１６：１６２３－１６３３，２０１７；及びＫａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２３：１９８８－１９９７，２０１７を参照されたい。
本明細書で提供されるものは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有し、過去にマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を（例えば、単剤療法として）投与された対象を治療する方法であって、対象に、（ｉ）単剤療法としての、有効用量の、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩、及び有効用量の、過去に投与されたＭＫＩ阻害剤もしくは過去に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することを含む、方法である。
本明細書で提供されるものは、がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有し、過去にＭＫＩまたは標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を（例えば、単剤療法として）投与された対象を治療する方法であって、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する対象を識別することと、識別された対象に、（ｉ）単剤療法としての、有効用量の、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）有効用量の、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩、及び有効用量の、過去に投与されたＭＫＩ阻害剤もしくは過去に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することとを含む、方法である。
本明細書で提供されるものは、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのうちのいずれか）を有する対象を治療する方法であって、対象に、（例えば、単剤療法としての）有効量のＭＫＩまたは標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤）を第１の期間の間投与することと、その期間の後、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する対象を識別することと、識別された対象に、（ｉ）（例えば、単剤療法としての）有効用量の、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）有効用量の、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩、及び有効用量の、過去に投与されたＭＫＩ阻害剤もしくは過去に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することとを含む、方法である。
また、哺乳動物細胞を、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害する方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触はインビトロである。いくつかの実施形態では、接触はインビボである。いくつかの実施形態では、接触はインビボであり、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を、ＣＤＣ７キナーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載されるような任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＣＤＣ７関連哺乳動物がん細胞である。
また、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触は、インビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボであり、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を、ＣＤＣ７キナーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載されるような任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＣＤＣ７関連の哺乳動物がん細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において指示される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＣＤＣ７キナーゼを本明細書で提供される化合物と「接触させる」ことは、ＣＤＣ７キナーゼ活性を有するヒトなどの対象への本明細書で提供される化合物の投与、ならびに、例えば、ＣＤＣ７キナーゼ活性を含有する哺乳動物細胞または精製製剤を含有するサンプルの中に本明細書で提供される化合物を導入することを含む。
また、哺乳動物細胞を、本明細書で定義されるような有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその医薬組成物と接触させることを含む、インビトロまたはインビボで哺乳動物細胞の増殖を阻害する方法も本明細書で提供される。
本明細書で定義されるような「ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤」は、ＣＤＣ７阻害活性を示す任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、ＣＤＣ７キナーゼに対して選択的である。例示的なＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されるようなアッセイで測定された場合の約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＣＤＣ７キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるようなアッセイで測定された場合の約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＣＤＣ７キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。
本明細書で使用される場合、「第１のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤」または「第１のＣＤＣ７阻害剤」は、本明細書で定義されるようなＣＤＣ７キナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を含まない。本明細書で使用される場合、「第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤」または「第２のＣＤＣ７阻害剤」は、本明細書で定義されるようなＣＤＣ７キナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を含まない。第１及び第２のＣＤＣ７阻害剤の両方が本明細書で提供される方法に存在するとき、第１及び第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、異なる。
例示的な第１及び第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、ＴＡＫ９３１、ＳＲＡ１４１、及びＰＨＡ－７６７４９１からなる群より選択され得る。
「有効量」という句は、そのような治療を必要とする対象に投与されたときに、（ｉ）ＣＤＣ７関連疾患もしくは障害（ＣＤＣ７関連がんなど）を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるために十分である。式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）の量、またはそのような量に対応するであろうその薬学的に許容される塩は、特定の化合物、病状及びその重症度、治療を必要とする対象の身元（例えば、体重）などの要因に応じて変動するであろうが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定されることができる。
医薬品として採用されたとき、その薬学的に許容される塩を含む、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）は、医薬組成物の形態で投与されることができる。これらの組成物は、製薬分野で周知の方法で調製されることができ、局所または全身治療が所望されるかどうか、及び治療される領域に応じて、種々の経路によって投与されることができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼、及び鼻腔内、膣、ならびに直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による、気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。経口投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与用に処方された投与量を含むことができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内の筋肉内または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤、及び同等物が、必要または望ましくあり得る。
また、有効成分として、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物も本明細書で提供される。例えば、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を使用して調製された医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与のために好適である。本明細書で提供される組成物を作製する際に、有効成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たすとき、それは、有効成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、例えば、最大１０重量％の活性化合物、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装粉末を含有する、錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、（固体として、または液体媒体内の）エアロゾル、軟膏の形態であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルとして処方される。
本明細書でさらに提供されるものは、薬学的に許容される担体とともに、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物である。式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技法に従って、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を医薬担体と密接に混合することによって調製されることができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて、多種多様な形態をとることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口組成物である。
好適な薬学的に許容される担体が、当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のうちのいくつかの説明は、米国製薬協会及び英国薬剤師会によって発行された医薬品賦形剤のハンドブックで見出されることができる。
医薬組成物を処方する方法は、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌによって編集された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３、Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌによって編集された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌによって編集され、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２などの多数の刊行物に記載されている。
経口剤形で組成物を調製する際に、通常の医薬媒体のいずれかが使用されることができる。したがって、懸濁液、エリキシル、及び溶液などの液体経口製剤については、好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤、及び同等物が含まれ、粉末、カプセル、及び錠剤などの固形経口製剤については、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、及び同等物が含まれる。好適な結合剤には、限定ではないが、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカンス、またはオレイン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び同等物が含まれる。崩壊剤には、限定ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、及び同等物が含まれる。固形経口製剤はまた、主要な吸収部位を変調させるように、糖などの物質でコーティングされるか、または腸溶コーティングされることもできる。非経口投与については、担体は、通常、滅菌水で構成され、他の成分が、溶解性または保存性を増加させるために添加されることができる。注射懸濁液または溶液もまた、適切な添加剤とともに水性担体を利用して調製されることができる。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、小さじ一杯、及び同等物当たり、本明細書に記載されるような有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含有するであろう。
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、単位剤形で処方されることができ、各投与量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の対象のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬品賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活物質（すなわち、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩）を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの有効成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ～約５０ｍｇの有効成分を含有する、化合物または組成物を具現化することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分を含有する、化合物または組成物を具現化することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇの活性成分を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇの有効成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの有効成分を含有する、化合物または組成物を具現化することを理解するであろう。
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩の１日投与量は、１日当たり成人当たり１．０～１０，０００ｍｇ、またはそれ以上、もしくはその中の任意の範囲の広い範囲にわたって変動されることができる。経口投与については、組成物は、好ましくは、治療される対象への投与量の症候性調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０、及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬剤は、通常、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベル、またはその中の任意の範囲で供給される。好ましくは、範囲は、１日当たり約０．５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０～約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。一例では、範囲は、１日当たり約０．１～約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。別の例では、範囲は、１日当たり約０．１～約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。さらに別の例では、範囲は、１日当たり約０．５～約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、１日当たり１～４回の投薬計画で、または１日１回の用量で投与されることができる。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投与される。投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定されることができる。したがって、実際に投与される化合物の量は、通常、医師によって決定され、投与方法、投与される実際の化合物、製剤の強度、治療される状態、及び病状の進行を含む、関連する状況に従って変動するであろうことを理解されたい。加えて、対象の応答、年齢、体重、食事、投与時間、及び対象の症状の重症度を含む、治療されている特定の対象と関連付けられる要因が、投与量を調整する必要性をもたらすであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与されることができる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、そのような投与は１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１０ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）、２０ｍｇＢＩＤ、約４０ｍｇＢＩＤ、約６０ｍｇＢＩＤ、約８０ｍｇＢＩＤ、約１２０ｍｇＢＩＤ、約１６０ｍｇＢＩＤ、及び約２４０ｍｇＢＩＤの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、各用量は、前の用量から少なくとも６時間後に投与される。いくつかの実施形態では、各用量は、前の用量から少なくとも１２時間後に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩は、低いｐＨ値でｐＨ依存性溶解性を示す。したがって、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）及び／または制酸剤も投与されている対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩の投与量を調整する（例えば、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩の用量を増やす）必要があり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、またはその薬学的に許容される塩を代謝するチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）のアイソフォームは、ＣＹＰ３Ａ４である。したがって、ＣＹＰ３Ａ４を阻害または誘導する薬剤も投与されている対象は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、または薬学的に許容されるその塩の投与量を調整する必要があり得る（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤の場合には、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩の投与量を増やし、またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤の場合には、式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）のいずれか１つ）、もしくはその薬学的に許容される塩の用量を減らす）。
当業者は、好適で公知であり、一般に受け入れられている細胞及び／または動物モデルを使用するインビボ及びインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
当業者はさらに、健康な対象及び／または所与の障害に苦しむ対象におけるヒト初の用量設定及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了され得ることを認識するであろう。
本明細書で提供されるものは、有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含有する、１つ以上の容器を含む、例えば、がんなどのＣＤＣ７関連疾患または障害の治療に有用な医薬キットである。そのようなキットは、所望される場合、例えば、当業者に容易に明白となるように、１つ以上の薬学的に許容される担体を伴う容器、付加的な容器などの様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物またはラベルのいずれかとしての説明書もまた、キットに含まれることができる。
材料及び方法
その塩を含む、本明細書で提供される化合物は、公知の有機合成技法を使用して調製されることができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができる。
本明細書で提供される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行されることができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度に及び得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で実行されることができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒は、当業者によって選択されることができる。
本明細書で提供される化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１ｓｔ Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００１、及びＰｅｔｕｒｓｓｉｏｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，７４（１１），１２９７（１９９７）で見出されることができる。
反応は、当技術分野で公知の任意の好適な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターされ得る。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”Ｋ．Ｆ．Ｂｌｏｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．６（６），８７４（２００４））、順相シリカクロマトグラフィー、及び超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を含む様々な方法により、当業者によって精製され得る。
すべての溶媒及び試薬は市販の供給元から入手し、特に指示しない限り、さらに精製することなく使用した。無水溶媒は、供給されているものを購入し使用した。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）及びＫＭｎＯ４染色で可視化した。ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ｎｅｏ ４００Ｍ分光計で取得した。化学シフトは、示された溶媒中のテトラメチルシラン共鳴からの百万分率（δ）で報告する。ＬＣ－質量スペクトルは、Ｗｅｌｃｈ Ｂｉｏｍａｔｅカラム（Ｃ１８、２．７ｕｍ、４．６＊５０ｍｍ）またはｗａｔｅｒｓ Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＳＱＤ２システムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０－６１２５Ｂシングル四重極質量分析計で行った。検出は、ＤＡＤ（２５４ｎｍ及び２１０ｎｍ及び２８０ｎｍ）によって行った。キラルＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２システム、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ （５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ（５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（３ｕｍ、４．６＊１５０ｍｍ）、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＡＤ－３（３ｕｍ、３．０＊１５０ｍｍ）、及びＴｒｅｆｏｉｌ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｔｒｅｆｏｉｌ（商標）ＡＭＹ１（２．５ｕｍ、３．０＊１５０ｍｍ）において、塩基含有下で実施した。検出は、ＤＡＤ（２５４ｎｍ）によって行った。分取ＨＰＬＣは、Ｗｅｌｃｈ ＸＢ－Ｃ１８カラム（５ｕｍ、２１．２＊１５０ｍｍ）を用いたＧＩＬＳＯＮ Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣシステムで実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｗｅｌｃｈ ＷｅｌＦｌａｓｈフラッシュカラム（４０～６３ｕｍ）を用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｐｒｉｍｅシステムで実施した。合成した化合物は、特に指定がない限り、すべて純度≧９５％である。
略語
＊＝「＊」の前の溶媒または試薬の量が、「＊」の後の数と同じ回数だけ技法に使用されることを示す。
℃＝摂氏温度
１Ｈ ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル無水物
ｃｏｎ．＝濃縮
ｄ＝二重項
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ｇ＝グラム（複数可）
ｈ＝時間（複数可）
ＨＡＴＵ＝（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフ－質量スペクトル
Ｍ＝質量
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＯＮａ＝ナトリウムメトキシド
ｍｇ＝ミリグラム（複数可）
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル（複数可）
ｍｏｌ＝モル（複数可）
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｏｂｓｄ．＝観測された
ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ（ＡｃＯ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＥ＝石油エーテル
ｐｐｍ＝百万分率
ＰＴＳＡ＝パラトルエンスルホン酸
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項
ｔ＝三重項
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｘｉｅｐｈｏｓ＝ｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
実施例１：５－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000093
 ステップＡ：４－メトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure 2023541047000094
 新たに調製したＮａＯＭｅ（２５０ｍＬ、１Ｍ、２．２当量）のＭｅＯＨ中溶液に、メチル４－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（２６ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＭＰ（３０ｍＬ）をＮ２下で、０℃で加えた。反応物を１００℃に加熱し、ＣｕＩ（２．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで、混合物の撹拌を１００℃で一晩続けた。ほとんどのメチル４－メトキシチオフェン－２－カルボキシレートが消費された後、反応物を５０℃に冷却し、Ｈ２Ｏを加え、続いてさらに１時間撹拌を継続した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで抽出して未反応の出発物質を除去した。水性層のｐＨを６～７に調整し、再びＥＡで抽出した。溶媒を真空下で除去して、粗製化合物４－メトキシチオフェン－２－カルボン酸（１８．０ｇ）を黄色い油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップＢ：４－メトキシチオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023541047000095
 粗製化合物４－メトキシチオフェン－２－カルボン酸（１８．０ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（７３．７ｇ、５７０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＡＴＵ（５６．４ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ１．３当量）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、無水ＮＨ４Ｃｌ（１２．２ｇ、２２８．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、３８℃で一晩撹拌を続けた。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥＡで溶出）によって精製して、４－メトキシチオフェン－２－カルボキサミド（１７ｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ １５７．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：エチル３－メトキシ－５－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023541047000096
 ４－メトキシチオフェン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（４ｍＬ）中溶液に、ＣｓＯＡｃ（１８３ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、０．５当量）及び（Ｃ５（ＣＨ３）５ＲｈＣｌ）２Ｃｌ２（２３．５ｍｇ、２％）をＮ２下で加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでエチル２－ジアゾ－３－オキソブタノエート（０．４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ２下で滴加した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を１００℃に一晩加熱した。完了したら、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＰＥ中０～５０％ＥＡを溶出するフラッシュカラムによって精製して、エチル３－メトキシ－５－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（１１６ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６８．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：エチル７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート


Figure 2023541047000097
 エチル３－メトキシ－５－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下でＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に溶解し、１０５℃で一晩撹拌を続けた。反応をＭｅＯＨでクエンチし、濾過し、逆相カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５５％）によって精製して、エチル７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２８６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノール
Figure 2023541047000098
 エチル７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＬＡＨ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．００当量）をＮ２下で、－７８℃で滴加した。反応物を直ちに５０℃に加熱し、４０分間撹拌を続けた。反応を－７８℃の氷水（５滴）でクエンチし、酒石酸ナトリウム－カリウム溶液（５ｍＬ）を撹拌しながら加えた。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＰＥ中０～４０％ＥＡを溶出するフラッシュカラムによって精製して、（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノール（２５ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルバルデヒド


Figure 2023541047000099
 （７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノール（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＰ（１７．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物の撹拌を続け、２時間にわたってゆっくりと室温に温めた。反応をチオ硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２０％）によって精製して、７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルバルデヒド（３ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＨ：（Ｅ）－エチル３－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）アクリレート
Figure 2023541047000100
 ホスホノ酢酸トリエチル（５１．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ｔ－ＢｕＯＫ（２７．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に－５℃で滴加し、次いで３０分間撹拌した。７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の別の２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中溶液を滴加し、－５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中ＥＡ＝３０％）によって精製して、（Ｅ）－エチル３－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）アクリレート（２０ｍｇ）を緑色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３１２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＩ：３－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール
Figure 2023541047000101
 （Ｅ）－エチル３－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）アクリレート（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＰＥＧ４００（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、９．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、続いてＥＡで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）によって精製して、３－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（４５ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＪ：３－クロロ－５－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン
Figure 2023541047000102
 ３－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を４８％ ＨＢｒ水溶液（３ｍＬ）に加え、５０℃で一晩撹拌を続けた。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ｐＨを６～７に調整した。混合物をＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）によって精製して、３－クロロ－５－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２３９．９５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＫ：５－メチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000103
 ３－クロロ－５－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の８０％ ＡｃＯＨ水溶液（５ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（２００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１１．１当量）を加えた。反応物をオートクレーブ内に密閉し、２１０℃に４０分間加熱した。反応が完了したら、反応物を室温に冷却し、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４＊２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝５０％）によって精製して、５－メチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２２１．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＬ：１－ブロモ－５－メチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000104
 ５－メチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ：ＤＣＭ（１：１）（１５ｍＬ）中混合物に、ＡｃＯＨ：ＤＣＭ（１：１）（５ｍＬ）中のＮＢＳ（６．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．８０当量）を－２℃で加え、反応物の撹拌を－２℃で２４時間続けた。混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝５０％）によって精製して、１－ブロモ－５－メチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（３ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９９．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＭ：５－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000105
 １－ブロモ－５－メチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン－４－イルボロン酸（２５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６．００当量）、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２７．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６．００当量）をジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１）（５ｍＬ）に溶解し、５分間のＮ２バブリングによって脱気した。次いで反応物をチューブ内に密閉し、９５℃で３時間撹拌を続け、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（５．０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９８．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８－４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２：６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000106
 ステップＡ：７－クロロ－３－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2023541047000107
 ｔ－ＢｕＯＫ（３．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２．４当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、（メトキシメチレン）トリフェニルホスファン（９．３６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を－５℃で加え、３０分間撹拌した。７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルバルデヒド（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の別の５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液を滴加し、－５℃で３０分間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥＡ）によって精製して、７－クロロ－３－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン（１．８ｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：２－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）アセトアルデヒド
Figure 2023541047000108
 ７－クロロ－３－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を４８％ ＨＢｒ水溶液（５ｍＬ）に加え、７０℃で２時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチしてｐＨを６～７に調整した。混合物をＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ＰＥ中０～４０％のＥＡを溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）アセトアルデヒド（５５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：２－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタノール
Figure 2023541047000109
 ２－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）アセトアルデヒド（５５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（１６３．３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、４０分間撹拌を続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中ＥＡ＝５０％）によって精製して、２－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタノール（５３０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：８－クロロ－６－メチル－４，５－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン
Figure 2023541047000110
 ２－（７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタノール（５３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を４８％ ＨＢｒ水溶液（５ｍＬ）に加え、７０℃で１８時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳが反応が完了したことを示したら、これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液によりクエンチして、ｐＨを６～７に調整した。混合物をＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ＰＥ中０～２０％のＥＡを溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８－クロロ－６－メチル－４，５－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン（４５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２２６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：６－メチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000111
 ８－クロロ－６－メチル－４，５－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の８０％ ＡｃＯＨ水溶液（５ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（１２６．２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。反応物をオートクレーブ内に密閉し、２１０℃まで１．５時間加熱した。完了したら、反応物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝５０％）によって精製して、６－メチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン（３０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２０８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：２－ブロモ－６－メチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000112
 ６－メチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１：１）中溶液に、ＣａＣＯ３（９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）及びＢＴＭＡＢｒ３（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。チューブをアルミホイルで覆って光を遮り、－５℃で１時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳは、反応の完了と、ただしいくらかのジブロモ化した副生成物が含まれていることとを示した。混合物をＮａ２ＳＯ３粉末でクエンチし、濾過した。有機濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製したところ、２－ブロモ－６－メチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン（１７ｍｇ）を白色の結晶として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２８６．０， ２８８．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000113
 ２－ブロモ－６－メチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、３：１）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びピリジン－４－イルボロン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を１０分間のＮ２バブリングによって脱気した。次いで反応物をチューブ内に密閉し、マイクロ波で１０５℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、得られた混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン（１．５ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２８５．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２に例示されているものと同様の方法で、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、対応する臭化物から以下の化合物を調製した。
Figure 2023541047000114
実施例７：（Ｒ）－４，６－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000115
実施例８：（Ｓ）－４，６－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000116
 ステップＡ：７－クロロ－３－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2023541047000117
 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、－７８℃で３回Ｎ２で脱気し再充填した。次いでｔ－ＢｕＯＫ（１１ｍＬ、１．０Ｍ、１１ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴＨＦ中溶液を３０分かけて滴加した。次いでこの混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで７－クロロ－３－メトキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルバルデヒド（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を一度に加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、最大２５℃にさらに３時間温めた。完了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＥｔＯＡｃを０℃で加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）によって精製して、７－クロロ－３－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン（８０７ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７０．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：２－（７－クロロ－３－ヒドロキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）アセトアルデヒド
Figure 2023541047000118
 ７－クロロ－３－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン（８０７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）を４０％ ＨＢｒ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で再結晶して、２－（７－クロロ－３－ヒドロキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）アセトアルデヒド（４８２ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４２．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：７－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロピル）－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－オール
Figure 2023541047000119
 ２－（７－クロロ－３－ヒドロキシ－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）アセトアルデヒド（４８２ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１当量）の０℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、３回Ｎ２で脱気し再充填した。次いでＣＨ３ＭｇＢｒ（２．７ｍＬ、３．０Ｍ、８ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ中溶液を一度に加えた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＥｔＯＡｃを０℃で順次加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）によって精製して、７－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロピル）－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－オール（２０６ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５７．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：８－クロロ－４，６－ジメチル－４，５－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン
Figure 2023541047000120
 ７－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロピル）－５－メチルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－オール（２０６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）の０℃の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（５ｍＬ）を３分かけて滴加した。次いでこの混合物を４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を０℃で塩基性化した（ｐＨ＝８）。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）によって精製して、８－クロロ－４，６－ジメチル－４，５－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン（１４３ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２３９．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：４，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000121
 ８－クロロ－４，６－ジメチル－４，５－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン（１４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１滴の水及びＮＨ４ＯＡｃ（２３１ｍｇ、３ｍｍｏｌ、５当量）を室温で順次加えた。次いでこの混合物を２００℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、３０ｗｔ％のＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ＝８）により０℃で塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、４，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン（１１９ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２２１．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：２－ブロモ－４，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000122
 ４，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン（１１９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１（２４ｍＬ）中溶液に、ＢＴＭＡＢｒ３（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で、光を遮るためにアルミ箔で覆った管内で少しずつ加えた。次いでこの混合物を暗条件下で、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液により０℃でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２で再結晶して、２－ブロモ－４，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン（１２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３００．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：４，６－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000123
 ２－ブロモ－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－８Ｈ－３－オキサ－１－チア－５ａ，７－ジアザアセナフチレン－８－オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン－４－イルボロン酸（２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３当量）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ＝５／１（４ｍＬ）中混合物を、３回Ｎ２で脱気し再充填した。次いで混合物をマイクロ波で１１０℃に加熱し、１時間撹拌を続けた。得られた混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中０％～３０のＭｅＣＮ、水中０．５％のＦＡで溶出）によって精製して、４，６－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン（５．７ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９８．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ラセミ体４，６－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オンをキラルＳＦＣで分割して、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）－４，６－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン及び（Ｓ）－４，６－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オンを得た。これらの２つの化合物に対し、絶対立体化学をランダムに割り当てた。
実施例９：４，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，７－ジヒドロ－３－オキサ－１－チア－７－アザアセナフチレン－８（４Ｈ）－オン
Figure 2023541047000124
 実施例７及び８に例示されているものと同様の方法で、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、対応する臭化物から実施例９を調製した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］ ２８８．
実施例１０：（Ｓ）－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000125
 ステップＡ：２－ブロモ－７－（ブロモメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000126
 ７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１００ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（１５ｍＬ、９９．８％、ＡＣＳ試薬）中溶液に、臭素（７２２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、２３１．５ｕＬ、１０当量）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を氷／水で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３により０℃でクエンチした（ｐＨ＝８）。反応物を０℃で１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。（ＤＣＭ及びクロロホルム中）粗製２－ブロモ－７－（ブロモメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１７３．３ｍｇ）を含む合わせた有機溶液は、生成物が不安定であるため、さらに精製せずに次のステップに使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７７．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：２－ブロモ－７－（ブロモメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000127
 （Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３６２．２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２－ブロモ－７－（ブロモメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１５７．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５２．５ｍＬ）のＤＣＭ中溶液を０℃で加えた。次いで混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中０％～３０％のＭｅＣＮ、水中０．５％のＦＡで溶出）によって精製して、（Ｓ）－１－ブロモ－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン３－オン（６０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３８５．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：（Ｓ）－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000128
 （Ｓ）－１－ブロモ－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（６３ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（６０．４ｍｇ、４９１．５ｕｍｏｌ、３当量）、炭酸ナトリウム（８６．８２ｍｇ、８１９ｕｍｏｌ、３当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２３．４ｍｇ、４９．２ｕｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．０ｍｇ、４９．２ｕｍｏｌ、０．３当量）の１２ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ＝５／１中混合物を、アルゴンで３回パージした。次いで、これをＭ．Ｗ．下で、１０５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、さらに分取ＨＰＬＣ（水中０％～３０％のＭｅＣＮ、水中０．５％のＦＡで溶出）によって精製して、（Ｓ）－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（７．５ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５４．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ： ８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１１：（Ｓ）－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000129
 （Ｓ）－１－ブロモ－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液に、ピラゾール－４－ボロン酸（３２．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸カリウム（８０．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、４当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２６当量）、及び水（２ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２で２分間脱気した。混合物をマイクロ波下で、１０５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。これを水及びＤＣＭで希釈した。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（５．６ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７３．２０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．４， ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１２：５－（アゼチジン－１－イルメチル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000130
実施例１３：５－（アゼチジン－１－イルメチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000131
 実施例１０に例示されているものと同様の方法で、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、対応する臭化物から実施例１２及び１３を調製した。実施例１２：観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］ ３５４．実施例１３：観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］ ３４３．
実施例１４：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－オキソ－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2023541047000132
 ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2023541047000133
 水酸化アンモニウム（９００ｍｇ、２８％、２５．７ｍｍｏｌ、４０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ＣＨＣｌ３及びＤＣＭ中の２－ブロモ－７－（ブロモメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。次いで、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．７６ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、２０当量）を反応物に加えた。次いで、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル）メチル］カルバメート（５５ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１４．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－オキソ－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2023541047000134
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル）メチル］カルバメート（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン－４－イルボロン酸（３７．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、炭酸ナトリウム（５３．２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１４．３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．３当量）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ＝５／１（１２ｍＬ）中混合物を、アルゴンで３回パージした。次いで、反応物をＭ．Ｗ．下で、１０５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）によって精製して粗生成物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（水中０％～３０％のＭｅＣＮ、水中０．５％のＦＡで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－オキソ－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）カルバメート（１５ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５４．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ －３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ －２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１５：５－（アミノメチル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン；塩酸塩
Figure 2023541047000135
 ｔｅｒｔ－ブチル（（３－オキソ－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）の１，４－ジオキサン中溶液を０℃で加えた。次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた混合物を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄した。水層を凍結乾燥して、５－（アミノメチル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０３４２ｍｏｌ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３１４．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ： ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１６：５－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000136
 ステップＡ：１－ブロモ－５－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000137
 前のステップからの１－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オンのＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（６０ｍｌ）中溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２１１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）によって精製して、１－ブロモ－５－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（１３０ｍｇ）を黄色の油として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４３４．８，４３６．８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート
Figure 2023541047000138
 １－ブロモ－５－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＥＡ（４１．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（９０．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（７０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３５．０， ５３７．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－メトキシベンジル）（（３－オキソ－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2023541047000139
 ｔｅｒｔ－ブチル（（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ＝１０：１（１１ｍｌ）中溶液に、ピリジン－４－イルボロン酸（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をＮ２で３回脱気した。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．３当量）を混合物に加えた。混合物をマイクロ波照射下で、８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、水を混合物に加え、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メトキシベンジル）（（３－オキソ－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３４．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：５－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000140
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－メトキシベンジル）（（３－オキソ－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（１６．８ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４３４．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１７：７－（アミノメチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000141
 実施例１５で例示したものと同様の方法で、実施例１７を調製した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］ ３０３．
実施例１０で例示したものと同様の方法で、以下の化合物を調製した。

Figure 2023541047000142
Figure 2023541047000143
実施例２６：（Ｓ）－１－（１－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル


Figure 2023541047000144
実施例２７：（Ｒ）－１－（１－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023541047000145
 ステップＡ：１－ブロモ－５－（１－ヒドロキシエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000146
 １－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－カルバルデヒド（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、１－ブロモ－５－（１－ヒドロキシエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（１６６ｍｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３３２．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：１－ブロモ－５－（１－クロロエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000147
 １－ブロモ－５－（１－ヒドロキシエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（５７７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、１－ブロモ－５－（１－クロロエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（１５０ｍｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３５０．３ ［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：１－（１－（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023541047000148
 １－ブロモ－５－（１－クロロエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン３－オン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製し、次いで逆相クロマトグラフィー（水中０％～４０％のＭｅＣＮ、水中０．５％のＦＡで溶出）によって精製して、１－（１－（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１０６ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４０７．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：１－（１－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023541047000149
 １－（１－（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２０ｍｇ、４９．４ｕｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５：１（３．６ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、１４８．０ｕｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ）（８ｍｇ、９．９ｕｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１９ｍｇ、９８．７ｕｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（７ｍｇ、１４．８ｕｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＮ２で１０分間脱気した。次いで混合物をチューブで密封し、Ｎ２下で１．５時間、マイクロ波で１０５℃に加熱した。完了したら、混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物を、最初はシリカ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中０％～４５％のＭｅＣＮ、水中０．１％のＦＡで溶出）によって精製し、１－（１－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ： １３．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１－（１－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３５ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ－Ｈ、カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ、注入：２ｕｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥＴＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝６０：４０、流量：０．５ｍｌ、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃、ＥＴＯＨ中のサンプル溶液）によって分離して、（Ｓ）－１－（１－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５．８ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８１．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）及び（Ｒ）－１－（１－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３．８ｍｇ）。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： δ １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ － ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．これらの２つの化合物に対し、絶対立体化学をランダムに割り当てた。
実施例２８：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000150
 ステップＡ：５－アセチル－１－ブロモ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000151
 １－ブロモ－５－（１－ヒドロキシエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（１．３１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロモグラフィー（ＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、７－アセチル－２－ブロモ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２１０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３２８．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：５－アセチル－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000152
 ５－アセチル－１－ブロモ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（６３ｍｇ、１９２．１ｕｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１２５ｍｇ、３８４．１ｕｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６１ｍｇ、５７６．２ｕｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２８ｍｇ、５７．６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、５７．６ｕｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５：１（１２ｍＬ）中混合物を、アルゴンで３回パージした。次いで、これをＭ．Ｗ．下で、１０５℃で１時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、７－アセチル－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２１ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４４６．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000153
 ５－アセチル－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（６０ｍｇ、１３４．６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中３Ｍ、２．６９ｍｍｏｌ、０．９０ｍＬ）を０℃で加えた。添加後、混合物を室温に温め、２時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌにより０℃でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（３３ｍｇ）を無色の液体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６２．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000154
 ５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（４５ｍｇ、９７．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈した。ＰＨを、３０％ ＮＨ４ＯＨ水溶液で約７に調整した。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１１．２ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３３１．９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２９：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000155
 実施例２８に例示されているものと同様の方法で、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、対応する臭化物から実施例２９を調製した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］ ３４３．
実施例３０：（Ｓ）－５－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000156
実施例３１：（Ｒ）－５－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000157
 ステップＡ：５－（１－ヒドロキシエチル）－１－（１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000158
 １－ブロモ－５－（１－ヒドロキシエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（３０ｍｇ、９０．８ｕｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール（７９ｍｇ、１８１．７ｕｍｏｌ、２当量）、炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、３６３．４ｕｍｏｌ、４当量）、Ｘｐｈｏｓ（１３ｍｇ、２７．３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、２７．３ｕｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５：１（６ｍＬ）中混合物を、アルゴンで３回パージした。次いで、これをＭ．Ｗ．下で、１０５℃で１時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、７－（１－ヒドロキシエチル）－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（３４．７ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６０．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：５－アセチル－１－（１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000159
 ７－（１－ヒドロキシエチル）－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１００ｍｇ、１７８．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１５１．５７ｍｇ、３５７．４ｕｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。次いで混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ＝１０：１）によって精製して、７－アセチル－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（６３ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：５－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）－１－（１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000160
 ７－アセチル－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（６５ｍｇ、１１６．６ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸（１４ｍｇ、２３３．１ｕｍｏｌ、２当量）、アゼチジン（６７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムシアノボロヒドリド（２２ｍｇ、３４９．７ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、７－［１－（アゼチジン－１－イル）エチル］－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５５ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：５－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000161
 ７－［１－（アゼチジン－１－イル）エチル］－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５５ｍｇ、９１．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈した。ＰＨを、３０％ ＮＨ４ＯＨ水溶液で約８に調整した。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、７－［１－（アゼチジン－１－イル）エチル］－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１８ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ： ８．１９ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．７－［１－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オンをＳＦＣキラル分割に供して、（Ｓ）－５－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン及び（Ｒ）－５－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オンを得た。これらの２つの化合物に対し、絶対立体化学をランダムに割り当てた。
実施例３０からの中間体を用いて、キラル分離により実施例３２及び３３を調製した。
Figure 2023541047000162
実施例３４：（５－（１－（シクロブチルアミノ）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000163
 実施例３０で例示したものと同様の方法で、実施例３４を調製した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］ ３７１．
実施例３５：（Ｓ）－５－（２－メトキシ－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000164
実施例３６：（Ｒ）－５－（２－メトキシ－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000165
 ステップＡ：１－ブロモ－５－（オキシラン－２－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000166
 水素化ナトリウム（２６ｍｇ、６３６．６ｕｍｏｌ、２当量、純度６０％）及びトリメチルスルホニウムヨージド（１９５ｍｇ、９５４．９ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド（１００ｍｇ、３１８．３ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を少しずつ加えた。これを室温でさらに３時間撹拌した。完了したら、混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２－ブロモ－７－（オキシラン－２－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（７０ｍｇ）を得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３２８．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：１－ブロモ－５－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000167
 ２－ブロモ－７－（オキシラン－２－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１４０ｍｇ、４２６．６ｕｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（５Ｍ、１０ｍＬ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水に注ぎ、抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０％～３０％のＭｅＣＮ、水中０．５％のＦＡで溶出）によって精製して、２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシ－２－メトキシ－エチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（８０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３６０．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：１－ブロモ－５－（１－クロロ－２－メトキシエチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000168
 塩化チオニル（１０５．６９ｍｇ、８８８．３ｕｍｏｌ）を、２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシ－２－メトキシ－エチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（３２ｍｇ、８８．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。完了したら、混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２－ブロモ－７－（１－クロロ－２－メトキシ－エチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１８ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７８．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：１－ブロモ－５－（２－メトキシ－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000169
 ２－ブロモ－７－（１－クロロ－２－メトキシ－エチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（４４ｍｇ、１１６．２ｕｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９７ｍｇ、５８１．０ｕｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（３３０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０．０ｍｇ、７９５．９ｕｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０％～３０％のＭｅＣＮ、水中０．５％のＦＡで溶出）によって精製して、２－ブロモ－７－（２－メトキシ－１－ピラゾール－１－イル－エチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１０．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：５－（２－メトキシ－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000170
 ２－ブロモ－７－（２－メトキシ－１－ピラゾール－１－イル－エチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２８ｍｇ、６８．２ｕｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（１６ｍｇ、１３６．５ｕｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９ｍｇ、２７３．０ｕｍｏｌ、４当量）、Ｘｐｈｏｓ（１０ｍｇ、２０．５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、２０．５ｕｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５：１（６ｍＬ）中混合物を、アルゴンで３回パージした。次いで、これをＭ．Ｗ．下で、１０５℃で１時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製し、次いで逆相クロマトグラフィー（水中０％～２５％のＭｅＣＮ、水中０．５％のＦＡで溶出）によって精製して、７－（２－メトキシ－１－ピラゾール－１－イル－エチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（６，８ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９８．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．このラセミ生成物をＳＦＣキラル分割して、（Ｓ）－５－（２－メトキシ－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン及び（Ｒ）－５－（２－メトキシ－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オンを得た。これらの２つの化合物に対し、絶対立体化学をランダムに割り当てた。
実施例３５及び３６と同様の方法で、キラル分割により化合物を調製した。
Figure 2023541047000171
実施例２６及び２７と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
Figure 2023541047000172
実施例４３：１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000173
 ステップＡ：７－クロロ－３－メトキシ－５－メチル－４－ビニルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2023541047000174
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（７．７９ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）が入った三ツ口フラスコに、ブチルリチウム（１．６Ｍ、１５．０ｍＬ）を－７８℃で加えた。これを０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７－クロロ－３－メトキシ－５－メチル－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルバルデヒド（３．２９ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を、混合物に－７８℃で加えた。次いで、これを０℃に温め、０℃で２時間撹拌した。完了したら、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９３：７で溶出）によって精製して、７－クロロ－３－メトキシ－５－メチル－４－ビニル－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（２．１ｇ）を白色の固体として得た。
ステップＢ：（Ｓ）－２－ブロモ－７－（ヒドロキシメチル）－８－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－３－オキサ－１－チア－５ａ，８－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－９（６Ｈ）－オン
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７－クロロ－３－メトキシ－５－メチル－４－ビニル－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（２．１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、トリブロモボラン（６．２７ｇ、２５．０３ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。完了したら、これをＭｅＯＨにより０℃でクエンチした。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、これを濃縮して残渣を得た。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、７－クロロ－５－メチル－４－ビニル－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－オール（１．６ｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２２６．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ２２８．３ ［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：３－（アリルオキシ）－７－クロロ－５－メチル－４－ビニルチエノ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2023541047000176
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７－クロロ－５－メチル－４－ビニル－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－オール（１．４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロパ－１－エン（７０５．４ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、５０３．８５ｕＬ）を０℃で加えた。そしてこれを室温で２時間撹拌した。完了したら、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０％～４５％のＭｅＣＮ、水中０．１％のＦＡで溶出）によって精製して、３－アリルオキシ－７－クロロ－５－メチル－４－ビニル－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（１．１ｇ）を黄色の固体として得た。
ステップＤ：５－クロロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７，９－ペンタエン
Figure 2023541047000177
 ３－アリルオキシ－７－クロロ－５－メチル－４－ビニル－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（１４２ｍｇ、２２５．８ｕｍｏｌ）及び乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２保護下で、２５℃で５時間撹拌した。完了したらこれを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９４：６で溶出）によって精製して、５－クロロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７，９－ペンテン（２９０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ステップＥ：５－クロロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－９，１０－ジオール
Figure 2023541047000178
 ｔｅｒｔ－ブタノール（３０ｍＬ）中の５－クロロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７，９－ペンタエン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、クエン酸（４８５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の４－メチルモルホリンＮ－オキシド（２９６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、及びオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（２３ｍｇ、６３．１ｕｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液を加えることによってクエンチした。これを室温で２０分間撹拌した。次いでこれをＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：７０で溶出）によって精製して、５－クロロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－９，１０－ジオール（２４５ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７２．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ２７４．３ ［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：５－クロロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－１０－オン
Figure 2023541047000179
 ５－クロロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－９，１０－ジオール（２３０ｍｇ、８４６．５ｕｍｏｌ）が入った三ツ口フラスコに、乾燥トルエン（１６ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホン酸（７３ｍｇ、４２３．２ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で４時間加熱した。完了したらこれを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）によって精製して、５－クロロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－１０－オン（１７５ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。
ステップＧ：５－クロロ－１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン
Figure 2023541047000180
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－クロロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－１０－オン（５０ｍｇ、１９７．１ｕｍｏｌ）が入ったプラスチックボトルに、モルホリノスルフルトリフロリド（３４５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。これを室温で２４時間撹拌した。完了したら、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。次いで、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶出）によって精製して、５－クロロ－１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７６．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ２７８．３ ［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］．
ステップＨ：１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000181
 酢酸（１０ｍＬ）中の５－クロロ－１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン（５２ｍｇ、１８８．６ｕｍｏｌ）が入ったフラスコに、酢酸アンモニウム（１４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を室温で加えた。次いで、これを２００℃に加熱した。反応物を２００℃で１時間撹拌した。反応が完了したら、これを室温に冷却し、濃縮して酢酸を除去した。残渣をＨ２Ｏ及びＤＣＭで希釈し、水酸化アンモニウムによりｐＨ＝１０に塩基性化した。これをＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得た。次いで、これをＰＥ：ＥＡ＝３０：１から再結晶させ、濾過した。フィルターケーキを収集して、１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５８．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＩ：２－ブロモ－１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000182
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５０ｍｇ、１９４．４ｕｍｏｌ）が入ったフラスコに、三臭化ピリジニウム（３１１ｍｇ、９７１．８ｕｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、これをＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。これをＰＥ：ＥＡ＝５：１から再結晶させて、２－ブロモ－１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３３６．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３３８．３ ［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］．
ステップＪ：１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000183
 ２－ブロモ－１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（４５ｍｇ、１３３．９ｕｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５２．０ｍｇ、２６７．７ｕｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１９ｍｇ、４０．２ｕｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４３ｍｇ、４０１．６ｕｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．６ｍｇ、２６．８ｕｍｏｌ）に、水（１．６ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を加えた。次いでこれを、Ｎ２を２分間バブリングすることによって脱気した。次いで反応物をチューブ内に密閉し、マイクロ波反応器で、１０５℃で２．５時間撹拌し、これをＬＣＭＳでモニターした。完了したら、これをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１で溶出）によって精製して、粗生成物を得た。次いで、これを逆相クロマトグラフィー（水中０％～３６％のＭｅＣＮ、水中ＦＡ０．１％で溶出）によって再び精製して、１０，１０－ジフルオロ－７－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５－４．４８ （ｔ， Ｊ＝２７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４４ （ｔ， Ｊ＝３１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４４：７－（アゼチジン－１－イルメチル）－１０，１０－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000184
 ステップＡ：１０，１０－ジフルオロ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド
Figure 2023541047000185
 １０，１０－ジフルオロ－７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（７５ｍｇ、２９１．５ｕｍｏｌ）が入ったフラスコに、二酸化セレン（３０８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応物を１３０℃で６．５時間撹拌した。完了したら、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物を得た。これを、最初にＣ１８カラム（水中０．１％のＦＡ、水：ＭｅＣＮ＝５０：５０で溶出）によって精製して、１－メチル－２－ピロリジノンを除去した。次いでこれを濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）によって２回精製し、シリカ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製して、１０，１０－ジフルオロ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド（２４ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：２－ブロモ－１０，１０－ジフルオロ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド
Figure 2023541047000186
 ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の１０，１０－ジフルオロ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド（６０ｍｇ、２２１．２ｕｍｏｌ）が入ったフラスコに、液体ブロミド（５９０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１８９．４５ｕＬ）を０℃で加えた。次いで、これを室温で３時間撹拌した。完了したら、これをＤＣＭで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液に加え、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮して、２－ブロモ－１０，１０－ジフルオロ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド（６０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３５２ ［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：７－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－ブロモ－１０，１０－ジフルオロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000187
 １，２－ジクロロエタン（８．５ｍＬ）中の２－ブロモ－１０，１０－ジフルオロ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド（６０ｍｇ、１７１．４ｕｍｏｌ）が入ったフラスコに、アゼチジン（３９ｍｇ、６８５．４ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ナトリウム＝シアノボラヌイド（２４ｍｇ、３７７ｕｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を２０℃で１５時間撹拌した。反応が完了したら、ＮａＨＣＯ３溶液により０℃でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物を得た。これをシリカ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製して、７－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－ブロモ－１０，１０－ジフルオロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（３８ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３９３ ［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：７－（アゼチジン－１－イルメチル）－１０，１０－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000188
 ７－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－ブロモ－１０，１０－ジフルオロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（４４ｍｇ、１０２．２ｕｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（３５ｍｇ、３０６．７ｕｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３９ｍｇ、８１．８ｕｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７．４ｍｇ、５１．１ｕｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（４４ｍｇ、４０９．０ｕｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５：１（３ｍＬ）を室温で加えた。次いでこれを、Ｎ２を２分間バブリングすることによって脱気した。次いで反応物をチューブ内に密閉し、マイクロ波反応器において、１０５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって２回精製し、次いで３回目にＣ１８カラム（水中０．１％のＦＡ、水：ＭｅＣＮ＝８０：２０で溶出）によって精製して、７－（アゼチジン－１－イルメチル）－１０，１０－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（９ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： ８．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７－４．５０ （ｔ， Ｊ＝２７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３－３．１９ （ｔ， Ｊ＝１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２８に例示されているものと同様の方法で、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、対応する臭化物から以下の化合物を調製した。
Figure 2023541047000189
実施例４６：（Ｒ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－ピラゾール－１－イルエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000190
実施例４７：（Ｓ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－ピラゾール－１－イルエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000191
 ステップＡ：メチル３－アミノ－４－ヒドロキシ－チオフェン－２－カルボキシレート
Figure 2023541047000192
 メチル４－ヒドロキシ－３－ニトロ－チオフェン－２－カルボキシレート（１０．４１ｇ、４９．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＯＯＨ（３００．０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（２７．４９ｇ、４９１．７０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～１０％）によって精製して、メチル３－アミノ－４－ヒドロキシ－チオフェン－２－カルボキシレート（７．４０ｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ １７４．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：メチル３－アミノ－４－ペンタ－４－エノキシ－チオフェン－２－カルボキシレート
Figure 2023541047000193
 メチル３－アミノ－４－ヒドロキシ－チオフェン－２－カルボキシレート（１０．０ｇ、５７．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－ブロモペンタ－１－エン（１４．７３ｇ、９７．８６ｍｍｏｌ、１．７当量）のＤＭＦ（２００．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．０４ｇ、８６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～３％）によって精製して、メチル３－アミノ－４－ペンタ－４－エノキシ－チオフェン－２－カルボキシレート（１２．５０ｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４２．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：メチル３－ヨード－４－ペンタ－４－エノキシ－チオフェン－２－カルボキシレート
Figure 2023541047000194
 メチル３－アミノ－４－ペンタ－４－エノキシ－チオフェン－２－カルボキシレート（１１．３０ｇ、４５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＨ２Ｉ２（２４．５９ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＣＮ（２２．０ｍＬ）中溶液に、亜硝酸アミル（８．０６ｇ、６８．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去した。反応混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～３％）によって精製して、メチル３－ヨード－４－ペンタ－４－エノキシ－チオフェン－２－カルボキシレート（５．２８ｇ）を黄色の油として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５３．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：メチル５－メチレン－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボキシレート
Figure 2023541047000195
 メチル３－ヨード－４－ペンタ－４－エノキシ－チオフェン－２－カルボキシレート（１０．４０ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２００．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．０７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びＫ２ＣＯ３（６．０５ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応フラスコを真空にし、窒素雰囲気で満たした。次いで、混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～３％）によって精製して、メチル５－メチレン－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボキシレート（３．４０ｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２２５．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：５－メチレン－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボン酸
Figure 2023541047000196
 メチル５－メチレン－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボキシレート（３．２３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ（５１２ｍｇ、２１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製５－メチレン－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボン酸（２．９７ｇ）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２１１．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボン酸
Figure 2023541047000197
 ５－メチレン－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボン酸（２．９１ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＲｕＣｌ３（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０２当量）のＭｅＣＮ（９０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４（８．００ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、２．７当量）及びＨ２ＳＯ４（２．７１ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ（９０．０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。得られた混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボン酸（２．９２ｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２１３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：エチル２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－（５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボニル）アミノ］アセテート
Figure 2023541047000198
 ５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボン酸（２．４２ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］アセテート（３．２２ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＨＡＴＵ（５．９１ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（６５．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６８ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。得られた混合物を、水により０℃でクエンチし、ＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～５０％）によって精製して、エチル２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－（５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボニル）－アミノ］アセテート（４．００ｇ）を黄色の油として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４４７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＨ：エチル６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート
Figure 2023541047000199
 エチル２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－（５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］オキセピン－６－カルボニル）アミノ］アセテート（３．５０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３５．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３１３ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ、純度６０％、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。得られた混合物を、クエン酸水溶液（３０．０％）に０℃で加えた。混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～５０％）によって精製して、エチル６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（２．１５ｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４３０．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＩ：エチル５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート
Figure 2023541047000200
 エチル６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（２．１５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６８．０ｍＬ、２７２．０ｍｍｏｌ、５４．０当量）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去した。混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ、勾配０～５％）によって精製して、エチル５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（１．１０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率７８．６％、純度１００．０％）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２８０．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＪ：エチル２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート
エチル５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（１．１３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８５．０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（８２２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。得られた混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～５％）によって精製して、エチル２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（７９１ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５７．９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＫ：２－ブロモ－７－（ヒドロキシメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000202
 エチル２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（１．９７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１０．５１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～３０％）によって精製して、粗製２－ブロモ－７－（ヒドロキシメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（６６７ｍｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＬ：２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド
Figure 2023541047000203
 ２－ブロモ－７－（ヒドロキシメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１．７０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５０．０ｍＬ）中溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４．５６ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。得られた混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～３０％）によって精製して、２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド（３６８ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３１３．１， ３１５．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＭ：２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000204
 ２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド（５８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．２０ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（４７０ｍｇ）を褐色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３３０．０， ３３２．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＮ：２－ブロモ－７－（１－クロロエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000205
 ２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（３６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１３．３４ｇ、１０９．００ｍｍｏｌ、１００当量）を℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製２－ブロモ－７－（１－クロロエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（３９０ｍｇ）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４７．９， ３４９．９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＯ：２－ブロモ－７－（１－ピラゾール－１－イルエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000206
 ２－ブロモ－７－（１－クロロエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－ピラゾール（７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＫ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．８当量）のＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ＫＩ（７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～５％）によって精製して、２－ブロモ－７－（１－ピラゾール－１－イルエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１１０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３８０．０， ３８２．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＰ：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－ピラゾール－１－イルエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000207
 ２－ブロモ－７－（１－ピラゾール－１－イルエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、Ｘｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。混合物をマイクロ波反応器で、窒素雰囲気下、１００℃で２時間照射した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～５％）によって精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－ピラゾール－１－イルエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（４２ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３６８．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ラセミ生成物をキラルＳＦＣで分離して、（Ｒ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－ピラゾール－１－イルエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オンを白色の固体として得た。
Figure 2023541047000208
 ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ－Ｈ、カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ＊長さ１５ｃｍ、注入：２ｕｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）（６０：４０）、流量：０．５ｍｌ、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、Ｔ：２５℃、ＥｔＯＨの溶液。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３６８．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１－５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－３．０１（ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；そして
（Ｓ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－ピラゾール－１－イルエチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オンを白色の固体として得た。
Figure 2023541047000209
 ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ－Ｈ、カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ＊長さ１５ｃｍ、注入：２ｕｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）（６０：４０）、流量：０．５ｍｌ、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、Ｔ：２５℃、ＥｔＯＨの溶液。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３６８．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１－５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－３．０１（ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．これら２つの化合物の絶対立体化学をランダムに割り当てた。
実施例２６及び２７で例示したものと同様の方法で、以下の化合物を調製した。
Figure 2023541047000210
実施例５１：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000211
 ステップＡ：２－ブロモ－７－（ピロリジン－１－カルボニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000212
 エチル２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）をピロリジン（１．５ｍＬ）に室温で溶解した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を濃縮し、ＥＡ及びＨ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～１０：１）によって精製して、２－ブロモ－７－（ピロリジン－１－カルボニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（４７ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３８３．０， ３８５．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン


Figure 2023541047000213
 ２－ブロモ－７－（ピロリジン－１－カルボニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＮａＨＣＯ３（９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ２下で、室温で加えた。混合物をマイクロ波反応器で、１０５℃で１．５時間照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～１０：１）によって精製して粗生成物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣによって精製した。溶出液を減圧下、５０℃で濃縮して、有機溶媒を除去した。残存する水溶液を凍結乾燥して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ－［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７１．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例５２：７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000214
 ステップＡ：２－ブロモ－７－（モルホリン－４－カルボニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000215
 エチル２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のモルホリノ（２．０ｍＬ）中懸濁液を１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～４０％）によって精製して、７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２８ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９９．０， ４０１．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000216
 １Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）、２－ブロモ－７－（モルホリン－４－カルボニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＨＣＯ３（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｘｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．２当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合溶媒中懸濁液を、マイクロ波反応器で、窒素雰囲気下、１０５℃で１．５時間照射した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を除去した。残渣をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～７０％）によって精製して、７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（３ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９９．０， ４０１．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４－４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２６－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５３：５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000217
 ステップＡ：（１－ブロモ－５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000218
 アゼチジン－３－オール（３６３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２５．０当量）及びエチル２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＢＵ（１．０１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、５０．０当量）に溶解した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～１０％）によって精製して、（１－ブロモ－５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］－アズレン－３－オン（４２ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３８６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000219
 ２－ブロモ－７－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ－［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＸｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．３当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器で、１２０℃で１時間照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（５ｍｇ）を褐色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， Ｈ）， ７．９４ （ｓ， Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５４：７－アミノ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000220
 ステップＡ：５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボン酸
Figure 2023541047000221
 エチル５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（７７６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２２１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。混合物を３ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。形成された固体を収集し、乾燥して、５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボン酸（６１０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３３０．０， ３３２．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル）カルバメート
Figure 2023541047000222
 ５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＰＰＡ（４４２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＣＮ（４５．０ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（４５．０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３６８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、６．０当量）を室温で滴加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、８０％の変換を示した。混合物をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル）カルバメート（７０ｍｇ）を黄色の油として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４０１．１， ４０３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：７－アミノ－２－ブロモ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000223
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．０ｍＬ、過剰）を室温で加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１：１）によって精製して、７－アミノ－２－ブロモ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３０１．０， ３０３．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：７－アミノ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000224
 ７－アミノ－２－ブロモ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＸ－ｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．３当量）をＮ２下で、室温で加えた。混合物をマイクロ波反応器で、１１０℃で１．５時間照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１：１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、アミノ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２８９．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ： １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５５：５－（シクロブチルメチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベン－ゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000225
 ステップＡ：１－ブロモ－５－（クロロメチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000226
 ２－ブロモ－７－（ヒドロキシメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（２０７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して、１－ブロモ－５－（クロロメチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（５４ｍｇ）を薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３３３．９， ３３５．９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ステップＢ：１－ブロモ－５－（シクロブトキシメチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズ－レン－３－オン
Figure 2023541047000227
 シクロブタノール（１１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加え、２０分間撹拌し、２－ブロモ－７－（クロ－ロメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をそれに加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～５０％）によって精製して、１－ブロモ－５－（シクロブトキシメチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザ－ベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（２６ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７０．０， ３７２．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：５－（シクロブトキシメチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベン－ゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000228
 ２－ブロモ－７－（シクロブトキシメチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器で、窒素雰囲気下、１０５℃で１．５時間照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～３％）によって精製して、５－（シクロブトキシメチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ－［ｃｄ］アズレン－３－オン（１１ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５８．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ １３．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．４５ （ｍ， １Ｈ）．
実施例５６：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセトアミド
Figure 2023541047000229
 ステップＡ：エチル３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－カルボキシレート
Figure 2023541047000230
 エチル５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＰＯＣｌ３（１５．０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をゆっくりと水に加え、ＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～１５％）によって精製して、エチル３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－カルボキシレート（３０４ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９８．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：エチル１－ブロモ－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－カルボキシ－レート
Figure 2023541047000231
 エチル５－クロロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をゆっくりと水に加え、ＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０～３％）によって精製して、エチル２－ブロモ－５－クロロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－７－カルボキシレート（１２０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７８．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：１－ブロモ－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－カルボン酸
Figure 2023541047000232
 エチル２－ブロモ－５－クロロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－７－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡで抽出し、水相を収集し、１．２ＭのＨＣｌで酸性化した。形成された固体を収集し、凍結乾燥により乾燥して、２－ブロモ－５－クロロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－７－カルボン酸（９５ｍｇ）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）カルバメート
Figure 2023541047000233
 ２－ブロモ－５－クロロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＰＰＡ（２１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）のｔ－ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、６．０当量）を窒素雰囲気下で、室温で滴加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７１．０％の変換を示した。得られた混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～２５％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル）カル－バメート（１１５ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2023541047000234
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモ－５－クロロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］－トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－７－イル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、純度６０．０％、１．５当量）を加え、２０分間撹拌した。これにＭｅＩ（７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～１５％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）（メチル）カルバメート（８４ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７７．２， ３７９．２ ［（Ｍ－５６＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：１－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－アミン
Figure 2023541047000235
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモ－５－クロロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリ－デカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（３．０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ－ジオキサン（１．５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により塩基性化した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～２５％）によって精製して、２－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－アミン（６４ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３３３．０， ３３５．０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：Ｎ－（１－ブロモ－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2023541047000236
 ２－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリ－デカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－７－アミン（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸アセチル（９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）中溶液を、７０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～１５％）によって精製して、Ｎ－（２－ブロモ－５－クロロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－７－イル）－Ｎ－メチル－アセトアミド（５０ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７５．１， ３７７．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＨ：Ｎ－（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2023541047000237
 Ｎ－（２－ブロモ－５－クロロ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－７－イル）－Ｎ－メチル－アセトアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．５当量）及び酢酸アンモニウム（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５℃で加えた。混合物をマイクロ波反応器で、２００℃で２時間照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、勾配０～５０％）によって精製して、Ｎ－（２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル）－Ｎ－メチル－アセトアミド（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５７．２， ３５９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＩ：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセトアミド
Figure 2023541047000238
 Ｎ－（２－ブロモ－５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル）－Ｎ－メチル－アセトアミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器で、窒素雰囲気下、１０５℃で１．５時間照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－［５－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－イル］アセ－トアミド（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４５．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５７：（Ｓ）－５－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000239
実施例５８：（Ｒ）－５－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000240
 ステップＡ：２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000241
 ７－アセチル－２－ブロモ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１００ｍｇ、３０４．７ｕｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１Ｍ、１．５２ｍＬ）を０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、これを０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（３０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６０．２ ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップＢ：７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ
［６４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000242
 ２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１００ｍｇ、２７９．１ｕｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５：１（１３ｍＬ）中溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トリチル－ピラゾール（１８３ｍｇ、４１８．７ｕｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、５５８．３ｕｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４０ｍｇ、８３．７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、８３．７ｕｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波下で、１０５℃で２．３時間撹拌した。完了したら、２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１２０ｍｇ）を黄色の油として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８８．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＣ：５－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000243
 ７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２４０ｍｇ、４０８．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２３３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約８４％の変換を示した。次いでこれを０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で慎重に加え、ＰＨ＝８に調整した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、５－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（７５ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－５－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン及び（Ｒ）－５－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000244
 ５－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２７ｍｇ）の鏡像異性体を、以下の方法を用いてキラルＨＰＬＣにより分離して（カラム：ＡＤ－Ｈ、カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ、注入：２ｕｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥＴＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝６０：４０、流量：０．５ｍｌ、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃）、７－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（９ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ７－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（８ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．これら２つの化合物の絶対立体化学をランダムに割り当てた。
実施例５７及び５８で例示したものと同様の方法で、以下の化合物を調製した。

Figure 2023541047000245
実施例２６及び２７で例示したものと同様の方法で、以下の化合物を調製した。
Figure 2023541047000247
実施例５７及び５８で例示したものと同様の方法で、以下の化合物を調製した。


実施例７５：２－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセトニトリル
Figure 2023541047000249
 ステップＡ：２－（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセトニトリル
Figure 2023541047000250
 ブロモ－５－（クロロメチル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン（１５０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（２４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層をさらに水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、得られた生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２－（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセトニトリル（１３０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３２５．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３２７．３ ［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：２－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセトニトリル


Figure 2023541047000251
 ２－（１－ブロモ－３－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセトニトリル（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５／１（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（９５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液をＮ２で３分間脱気した。次いで混合物をチューブ内に密閉し、Ｎ２下で１時間、マイクロ波で１１０℃に加熱した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセトニトリル（６５ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３１３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， １１．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例７６：メチル２－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセテート
Figure 2023541047000252
 ２－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、１９２．１ｕｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、メチル２－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセテート（３５ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４６．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １３．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７７：５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000253
 メチル２－（３－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－５－イル）アセテート（７２ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ、８８％純度）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＬｉ（１．６Ｍ、０．９ｍＬ）を氷浴下でゆっくりと加えた。添加後、反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に氷浴下でゆっくりと注いだ。次いで、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中７％のＭｅＯＨ）、次いでＣ１８カラム（水中０～３０％のＭｅＣＮ、０．１％のＦＡで溶出）によって精製して、生成物５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン３－オン（２．９ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４６．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １３．１９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２６及び２７で例示したものと同様の方法で、以下の化合物を調製した。

Figure 2023541047000254
Figure 2023541047000255
実施例８５：５－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000256
 ステップＡ：５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド
Figure 2023541047000257
 ７－メチル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２２０ｍｇ、９９４．２ｕｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（４４１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。添加後、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド（１３０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ：７－（１－ヒドロキシペンタ－４－エニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000258
 ５－オキソ－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－７－カルバルデヒド（１００ｍｇ、４２５．１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、アリルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、８．５０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくりと注いだ。次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～３％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、７－（１－ヒドロキシペンタ－４－エニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＣ：７－ペンタ－４－エノイル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000259
 ７－（１－ヒドロキシペンタ－４－エニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１９０ｍｇ、６５２．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２７６ｍｇ、６５２．１ｕｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。添加後、反応物を室温で３時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液により０℃で中和した。混合物をＤＣＭで抽出した。次いでこれを乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３５％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、７－ペンタ－４－エノイル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＤ：７－（１－ヒドロキシ－１－ビニル－ペンタ－４－エニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000260
 ７－ペンタ－４－エノイル－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２１０ｍｇ、７２５．８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ、４ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくりと注いだ。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３５％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、７－（１－ヒドロキシ－１－ビニル－ペンタ－４－エニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１５０ｍｇ）を薄黄色の油として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＥ：７－（１－ヒドロキシシクロペンタ－３－エン－１－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000261
 ７－（１－ヒドロキシ－１－ビニル－ペンタ－４－エニル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１１０ｍｇ、３４６．６ｕｍｏｌ）が入ったフラスコに、乾燥ＤＣＭ（２６ｍＬ）中のＨｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（３３ｍｇ、５２．０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２保護下で、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～７％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、７－（１－ヒドロキシシクロペンタ－３－エン－１－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（７５ｍｇ）を褐色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９０．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：７－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000262
 ７－（１－ヒドロキシシクロペンタ－２－エン－１－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１５０ｍｇ、５１８．４ｕｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗｔ、３０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で、室温で加えた。次いで、混合物をＨ２下で、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、７－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（１４６ｍｇ）を褐色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＧ：２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン
Figure 2023541047000263
 ７－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（６５ｍｇ、２２３．１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（５５ｍｇ、３１２．３ｕｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応物を室温で５時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ〔６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５８ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３７２．２ ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップＨ：５－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－１－（１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
Figure 2023541047000264
 （１－トリチルピラゾール－４－イル）ボロン酸（１４３ｍｇ、４０５．１ｕｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５：１（４ｍＬ）中溶液に、２－ブロモ－７－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５０ｍｇ、１３５．０ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、２７．０ｕｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、４０５．１ｕｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２６ｍｇ、５４．０ｕｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射下で、１０５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～４％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、７－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（４０ｍｇ）を白色の固体とし得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６００．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＩ：５－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－９－オキサ－２－チア－４－アザベンゾ［ｃｄ］アズレン－３－オン
７－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－２－（１－トリチルピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（２０ｍｇ、３３．３５ｕｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸（７４０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により、慎重に０℃でｐＨ＝８に調整した。混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いでこれを逆相カラムクロマトグラフィー（水中０～２５％のＣＨ３ＣＮで溶出（水中０．１％のＦＡ））によって精製して、７－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－３－チア－６－アザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），７－トリエン－５－オン（５ｍｇ）を白色の固体として得た。観測されたＭＳ：（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， ６Ｈ）．
生物学的アッセイ
ＣＤＣ７キナーゼの生化学的アッセイプロトコル：
ＤＢＦ４と共発現した完全長ヒトＣＤＣ７タンパク質をＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃｈｉｎａ）から購入した。基質としてＰＤＫｔｉｄｅ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）を用いて、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）をメーカーの指示に従い使用してＡＤＰ産生量を測定することにより、ＣＤＣ７キナーゼ活性を定量した。キナーゼ反応は、以下の条件を用いて実施した：バッファー：４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、及び５０ｕＭ ＤＴＴ。最終反応ミックスには、０．１ｎＭ ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、１ｕＭ ＡＴＰ、及び１０ｕＭ ＰＤＫｔｉｄｅが含まれていた。キナーゼ反応時間は４時間とした。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥＬｍｅｒ）を用いてＡＤＰ－Ｇｌｏシグナルを測定した。
ＣＤＣ７キナーゼ活性の阻害パーセントを、以下の式に基づき算出した。
Figure 2023541047000266
リン酸化ＭＣＭ２ ＭＳＤ電気化学発光アッセイ
以下のプロトコルを用いて、ＣＤＣ７阻害剤がＣＤＣ７基質ＭＣＭ２の細胞内リン酸化に及ぼす効果を測定した。
１００ｕＬの培養培地（１６４０培地＋１０％ウシ胎児血清＋１％ペニシリン－ストレプトマイシン）中合計４０，０００個のｃｏｌｏ２０５細胞を９６ウェル細胞培養プレートにプレーティングし、６時間にわたり付着させた。試験化合物の３倍段階希釈液を、完全ＰＢＳ中で２５倍の最終濃度で調製し、それぞれの４ｕＬを細胞に加え、３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。各濃度を二重反復で試験した。２０時間インキュベートした後、細胞を１５０ｕＬのＰＢＳで洗浄し、これを、４０ｕＬのＭＳＤ溶解バッファー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓより入手）に１×完全ＵＬＴＲＡカクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅより入手）を追加したもので溶解した。ＭＣＭ２ Ｓ５３のリン酸化を検出するため、３０μＬの捕捉抗体溶液（Ａｂｎｏｖａより入手、カタログ番号Ｈ００００４１７１－Ｍ０１、１：５００）をＭＵＬＴＩ－ＡＲＲＡＹ ９６－ｗｅｌｌ Ｈｉｇｈ Ｂｉｎｄ Ｐｌａｔｅの各ウェルに加え、一晩インキュベートした。抗体溶液を除去し、ＢＳＡ溶液でウェルをブロックし、プレートを洗浄した後に、ウェル当たり３０ｕｌの細胞ライセートを加えた。２時間のインキュベート後、プレートを洗浄した。次いで、３０μＬの１×検出抗体溶液（Ａｂｃａｍから入手、カタログ番号ａｂ１０９１３３、１：１０００）を各ウェルに加え、１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、３０μＬの１×二次抗体溶液（ＭＳＤから入手、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１、１：５０００）を各ウェルに加え、１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、１５０μＬの１× Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ ＴをＭＳＤプレートの各ウェルに加えた。電気化学発光シグナルを、ＭＥＳＯ ＳＥＣＴＯＲ Ｓ６００プレートリーダーで測定した。残存するリン酸化ＭＣＭ２シグナルのパーセンテージを以下の式に従って算出した。
Figure 2023541047000269
Figure 2023541047000270
Figure 2023541047000271

Claims (184)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023541047000272
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｙは、－Ｓ－または－Ｓ（＝Ｏ）－であり、
    環Ａは、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルまたは５～７員ヘテロシクリルであり、
    各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－５～１０員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員へテロアリール、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ２つのＲ２は、それらが付着している原子とともに、一体となって、オキソ基；任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル；または任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換された３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ３は、水素、及び任意選択的に、以下から独立して選択される１～４個の置換基で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルから選択され、
    （ｉ）ヒドロキシル、
    （ｉｉ）シアノ、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、
    （ｉｖ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、
    （ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ、
    （ｖｉ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
    （ｖｉｉ）任意選択的に１～３個の独立して選択されるハロゲンで置換された４～１０員ヘテロシクリルオキシ、
    （ｖｉｉｉ）－ＮＲＢＲＣ、
    （ｉｘ）任意選択的に、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、３～６員ヘテロシクリルオキシ、及び任意選択的に１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシで置換された３～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、
    （ｘ）任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲＢＲＣ、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ならびに任意選択的にハロゲンまたはヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～４個の置換基で置換された３～１０員ヘテロシクリル、
    （ｘｉ）任意選択的に、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択的にシアノ及びヒドロキシルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ならびに任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＡで置換された４～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～６員へテロアリール、ならびに
    （ｘｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ（式中、Ｘは、－ＮＲＢＲＣ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、５～６員ヘテロアリール、－ＮＨ－５～６員ヘテロアリール、－ＯＲＥ、または任意選択的にヒドロキシルで置換された３～６員ヘテロシクリルである）、
    各ＲＡ及びＲＥは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、４～６員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ＲＢ及びＲＣは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換された－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ｐ－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキルで置換された３～６員へテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または任意選択的にＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されたベンジルであり、あるいは
    ＲＢ及びＲＣは、それらが付着している原子とともに、一体となって、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲＦＲＧ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
    各ｐは、独立して、０または１であり、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    Ｒ４は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ＲＤは、水素、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＥで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＥで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に１～３個の独立して選択されるＲＥで置換された４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または１～３個の独立して選択されるＲＥで置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    各ＲＦ及びＲＧは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｙが、－Ｓ－である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが、－Ｓ（＝Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物。
  4. 環Ａが、５～７員ヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 環Ａが、６～７員単環式ヘテロシクリルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 環Ａが、１個の酸素原子を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 環Ａが、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、それぞれが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換された、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、それぞれがＣ１－Ｃ６アルキルで置換された、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、メチルで置換されたピラゾールである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、それぞれがメチルで置換された、ピリジンまたはピリミジンである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、それぞれが１つのメチルで置換された、
    Figure 2023541047000273
     である、請求項１１及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、非置換５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、非置換５～６員ヘテロアリールである、請求項１～７または１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、ピラゾールである、請求項１～７または１５～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、
    Figure 2023541047000274
     である、請求項１～７または１５～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、ピリジンである、請求項１～７または１５～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、
    Figure 2023541047000275
     である、請求項１～７、１５～１６、または１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、ピリミジンである、請求項１～７または１５～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、
    Figure 2023541047000276
     である、請求項１～７、１５～１６、または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－５～１０員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員へテロアリール、任意選択的に１～３つの独立して選択されるＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 各Ｒ２が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 各Ｒ２が、独立して、４～６員ヘテロシクリルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 各Ｒ２が、独立して、５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 各Ｒ２が、独立して、任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 各Ｒ２が、独立して、任意選択的に１～３つの独立して選択されるＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 各Ｒ２が、独立して、１～３つの独立して選択されるＲＡで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２３または２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 各ＲＡが、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～２３または２８～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、独立して、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～２３または２８のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 各Ｒ２が、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. 各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＢＲＣ、及びＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルからなる群から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 各Ｒ２が、独立して、ハロゲンである、請求項１～２３または３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 各Ｒ２が、フルオロである、請求項１～２３または３３～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 各Ｒ２が、独立して、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルから選択される、請求項１～２３または３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ２が、独立して、－ＮＲＢＲＣである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  38. ２つのＲ２が、それらが付着している原子とともに、一体となって、オキソ基；任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル；または任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換された３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  39. ２つのＲ２が、それらが付着している原子とともに、一体となってオキソ基を形成する、請求項１～２３または３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. ２つのＲ２が、それらが付着している原子とともに、一体となって、任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１～２３または３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. ２つのＲ２が、それらが付着している原子とともに、一体となって非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項４０に記載の化合物。
  42. ２つのＲ２が、それらが付着している原子とともに、一体となって、任意選択的に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換された３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～２３または３８のいずれか一項に記載の化合物。
  43. ２つのＲ２が、それらが付着している原子とともに、一体となって非置換３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項４２に記載の化合物。
  44. ｍが、１である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  45. ｍが、２である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. ｍが、３である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  47. ｍが、４である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  48. ｍが、０である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ｍが、１であり、Ｒ２が、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  50. ｍが、１であり、Ｒ２が、メチルである、請求項１～２２または４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. ｍが、１であり、Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  52. ｍが、１であり、Ｒ２が、フルオロである、請求項１～２２または５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. ｍが、２であり、各Ｒ２が、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. ｍが、２であり、各Ｒ２が、メチルである、請求項１～２２または５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. ｍが２であり、各Ｒ２が、独立して、ハロゲンである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  56. ｍが、２であり、各Ｒ２が、フルオロである、請求項１～２２または５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. ｍが、２であり、Ｒ２基が、ジェミナルである、請求項１～２２または５３～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ２基が、ジェミナルジメチルである、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ２基が、ジェミナルジフルオロである、請求項５７に記載の化合物。
  60. Ｒ３が、任意選択的に、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ３が、メチルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ３が、ヒドロキシルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ３が、１つのヒドロキシル及び１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ３が、１つまたは２つのＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ３が、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｘで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｘが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９または６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ３が、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及び３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記３～１０員ヘテロシクリルが、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、及びオキソから選択される１～３個の置換基で置換されている、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ３が、３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９または６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ３が、ヒドロキシルで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
  71. Ｒ３が、ハロゲンで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
  72. Ｒ３が、メチルで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項６９のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ３が、それぞれが、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンで置換された、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９または６９のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたアゼチジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９または７３のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｒ３が、非置換アゼチジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９または７３のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000277
     である、請求項１～５９または７３のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｒ３が、非置換ピペリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９または７３のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｒ３が、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたピロリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９または７３のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ３が、非置換ピロリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９または７３のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000278
     である、請求項１～５９、７３、７８または７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ３が、－ＮＲＢＲＣで置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  82. ＲＢ及びＲＣが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されたベンジルである、請求項８１に記載の化合物。
  83. Ｒ３が、ＮＨ２で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである、請求項８１または８２に記載の化合物。
  84. Ｒ３が、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２であり、式中、Ｘ２が、任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは３－６員ヘテロシクリルである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 前記３～６員ヘテロシクリルが、アゼチジン、モルホリン、またはピロリジンである、請求項８４に記載の化合物。
  86. Ｒ３が、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ３が、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 前記５～６員ヘテロアリールが、任意選択的に、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、請求項８７に記載の化合物。
  89. 前記５～６員ヘテロアリールが、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾールである、請求項８７または８８に記載の化合物。
  90. 前記５～６員ヘテロアリールが、シアノで置換されたピラゾールである、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ３が、非置換５～６員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  92. 前記５～６員ヘテロアリールが、非置換イミダゾールである、請求項９１に記載の化合物。
  93. 前記５～６員ヘテロアリールが非置換トリアゾールである、請求項９１に記載の化合物。
  94. 前記５～６員ヘテロアリールが、
    Figure 2023541047000279
     である、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  95. 各ｐが、０である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. 各ｐが、１である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  97. ｐの出現が２回存在し、一方のｐが１であり、他方のｐが０である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～９７のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ４が、メチルである、請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ４が、水素である、請求項１～９７のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物であり、
    Figure 2023541047000280
     式中、
    Ｒ１は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキルで置換された５員または６員ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ｍは、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  102. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物：
    Figure 2023541047000281
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキルで置換された５員または６員ヘテロアリール基であり、
    Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ｍは、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  103. ｍが、２であり、Ｒ２が、ジェミナルジフルオロである、請求項１０１または１０２に記載の化合物。
  104. ｍが、２であり、Ｒ２が、ジェミナルジメチルである、請求項１０１または１０２に記載の化合物。
  105. ｍが、１であり、Ｒ２が、フルオロである、請求項１０１または１０２に記載の化合物。
  106. ｍが、１であり、Ｒ２が、メチルである、請求項１０１または１０２に記載の化合物。
  107. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2023541047000282
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  108. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）の化合物：
    Figure 2023541047000283
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  109. Ｒ１が、それぞれがＣ１－Ｃ６アルキルで置換された、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジンである、請求項１０１～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. Ｒ１が、メチルで置換されたピラゾールである、請求項１０１～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ｒ１が、それぞれがメチルで置換された、ピリジンまたはピリミジンである、請求項１０１～１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Ｒ１が、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジンである、請求項１０１～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  113. Ｒ１が、
    Figure 2023541047000284
     である、請求項１０１～１０８または１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  114. Ｒ３が、任意選択的に、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ、及び任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. Ｒ３が、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  116. Ｒ３が、メチルである、請求項１０１～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. Ｒ３が、ヒドロキシルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  118. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000285
     である、請求項１０１～１１４及び１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. Ｒ３が、任意選択的にヒドロキシルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１－１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  120. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000286
     である、請求項１１９に記載の化合物。
  121. Ｒ３が、１つのヒドロキシル及び１つのＣ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  122. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000287
     である、請求項１２１に記載の化合物。
  123. Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  124. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000288
     である、請求項１２３に記載の化合物。
  125. Ｒ３が、１つまたは２つのＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  126. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000289
     である、請求項１２５に記載の化合物。
  127. Ｒ３が、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｘで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  128. Ｘが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１２７に記載の化合物。
  129. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000290
     である、請求項１０１～１１３または１２７～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  130. Ｒ３が、１～３個の３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記３～１０員ヘテロシクリルが、任意選択的に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換されている、請求項１０１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  131. Ｒ３が、３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３または１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  132. Ｒ３が、ヒドロキシルで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１３１に記載の化合物。
  133. Ｒ３が、ハロゲンで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１３１に記載の化合物。
  134. Ｒ３が、メチルで置換された３～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  135. Ｒ３が、それぞれが、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換された、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３または１３０～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  136. Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたアゼチジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１３５に記載の化合物。
  137. Ｒ３が、非置換アゼチジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１３５に記載の化合物。
  138. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000291
     である、請求項１０１～１１３、１３０～１３１、または１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  139. Ｒ３が、非置換ピペリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３、１３０～１３１、または１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  140. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000292
     である、請求項１３９に記載の化合物。
  141. Ｒ３が、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたピロリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３、１３０～１３１、または１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  142. Ｒ３が、非置換ピロリジンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３、１３０～１３１、または１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  143. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000293
     である、請求項１０１～１１３、１３０～１３１、または１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  144. Ｒ３が、－ＮＲＢＲＣで置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  145. ＲＢ及びＲＣが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１４４に記載の化合物。
  146. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000294
     である、請求項１０１～１１３及び１４４～１４５のいずれか一項に記載の化合物。
  147. Ｒ３が、ＮＨ２で置換されたＣ０－Ｃ６アルキルである、請求項１４４または１４５に記載の化合物。
  148. Ｒ３が、ＮＨ２である、請求項１４７に記載の化合物。
  149. Ｒ３が、シアノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  150. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000295
     である、請求項１４９に記載の化合物。
  151. Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  152. 前記５～６員ヘテロアリールが、任意選択的に、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、請求項１５１に記載の化合物。
  153. 前記５～６員ヘテロアリールが、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾールである、請求項１５１または１５２に記載の化合物。
  154. 前記５～６員ヘテロアリールが、非置換ピラゾールである、請求項１５１～１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  155. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000296
     である、請求項１５４に記載の化合物。
  156. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000297
     である、請求項１５４に記載の化合物。
  157. 前記５～６員ヘテロアリールがシアノで置換されたピラゾールである、請求項１０１～１１３または１５１～１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  158. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000298
     である、請求項１５７に記載の化合物。
  159. 前記５～６員ヘテロアリールが、非置換イミダゾールである、請求項１５１～１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  160. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000299
     である、請求項１５９に記載の化合物。
  161. 前記５～６員ヘテロアリールが、非置換トリアゾールである、請求項１５１～１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  162. Ｒ３が、
    Figure 2023541047000300
     である、請求項１６１に記載の化合物。
  163. 表１の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  164. 請求項１～１６３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  165. がんの治療を必要とする対象において、前記がんの治療を行うための方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１６４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  166. 対象におけるＣＤＣ７関連がんを治療する方法であって、ＣＤＣ７関連がんを有すると同定または診断された対象に、有効量の、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１６４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  167. がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、
    （ａ）前記がんが、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはこれらのいずれかの発現または活性またはレベルの調節不全と関連しているかどうかを決定することと、
    （ｂ）前記がんが、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現または活性またはレベルの調節不全に関連することが決定される場合、前記対象に、有効量の、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１６４に記載の医薬組成物を投与することとを含む、前記方法。
  168. 前記対象における前記がんが、ＣＤＣ７関連がんであるかどうかを決定する前記ステップが、前記対象からのサンプルにおいて、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現または活性またはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記対象からサンプルを得ることをさらに含む、請求項１６７または１６８に記載の方法。
  170. 前記サンプルが、生検サンプルである、請求項１６９に記載の方法。
  171. 前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、及び蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項１６８～１７０のいずれか一項に記載の方法。
  172. 前記配列決定が、パイロシークエンシングまたは次世代配列決定である、請求項１７１に記載の方法。
  173. 前記対象に、付加的な療法または治療薬を投与することをさらに含む、請求項１６５～１７２のいずれか一項に記載の方法。
  174. 前記付加的な療法または治療薬が、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的治療薬、アポトーシス変調因子、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管新生標的療法から選択される、請求項１７３に記載の方法。
  175. 請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１６４に記載の医薬組成物、及び前記付加的な治療薬が、別個の投与量として同時に投与される、請求項１７３または１７４に記載の方法。
  176. 請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１６４に記載の医薬組成物、及び前記付加的な治療薬が、別個の投与量として任意の順序で連続して投与される、請求項１７３または１７４に記載の方法。
  177. 哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
  178. 哺乳動物細胞におけるＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
  179. 前記接触させることが、インビボで生じる、請求項１７７または１７８に記載の方法。
  180. 前記接触させることが、インビトロで生じる、請求項１７７または１７８に記載の方法。
  181. 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項１５２～１５３のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物ＣＤＣ７関連がん細胞である、請求項１５６に記載の方法。
  183. 前記哺乳動物細胞が、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現または活性またはレベルの調節不全を有する、請求項１５２～１５７のいずれか一項に記載の方法。
  184. 転移の阻害を、そのような治療を必要とする特定のがんを有する対象において行うための方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１６４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
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