KR20100031639A - 증식성 질환의 치료용 삼중 치환된 피리미딘 유도체 - Google Patents

증식성 질환의 치료용 삼중 치환된 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 치료, 예를 들면 증식성 질환, 예컨대 암 및 특히 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소에 의하여 매개되는 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct01628

상기 화학식에서, 기 정의는 상세한 설명에 기재되어 있다.

Description

증식성 질환의 치료용 삼중 치환된 피리미딘 유도체{TRISUBSTITUTED PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES}
본 발명은 모르폴리노 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 치료, 예를 들면 증식성 질환, 예컨대 암 및 특히 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소에 의하여 매개되는 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
종양유전자 및 종양-억제제 유전자의 해제는, 예를 들면 증가된 세포 증식 또는 증가된 세포 생존에 의하여 악성 종양의 형성에 기여하는 것으로 잘 알려져 있다. 또한, PI3K/mTOR 과에 의하여 매개되는 신호 경로는 증식 및 생존을 비롯한 여러 가지 세포 과정에서의 중추적인 역할을 하며, 이러한 경로의 해제는 광범위한 사람의 암 및 기타 질환의 원인이 되는 요인인 것으로 공지되어 있다.
마크로라이드 항생제 라파마이신(시롤리무스)의 포유동물 표적은 효소 mTOR이다. 이러한 효소는 ATM, ATR, DNA-PK 및 hSMG-1을 비롯한, 단백질 키나제의 포스파티딜이노시톨(PI) 키나제-관련 키나제(PIKK) 과에 속한다. 기타 PIKK 과 구성원과 같은 mTOR은 검출 가능한 지질 키나제 활성을 갖지 않지만, 그 대신 세린/트레오닌 키나제로서 작용한다. mTOR 신호에 대한 지식 대부분은 라파마이신의 사용에 기초한다. 라파마이신은 우선 12 kDa 이뮤노필린 FK506-결합 단백질(FKBP12)에 결합되며, 이러한 복합체는 mTOR 신호를 억제한다(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). mTOR 단백질은 촉매 키나제 도메인, FKBP12-라파마이신 결합(FRB) 도메인, C-말단 부근에서의 잠정의 억제 도메인 및 N-말단에서의 20 개까지의 직열 반복된 HEAT 모티브뿐 아니라, FRAP-ATM-TRRAP(FAT) 및 FAT C-말단 도메인으로 이루어진다(Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377).
mTOR 키나제는 세포 성장의 핵심 조절체이며, 번역, 전사, mRNA 전환, 단백질 안정성, 액틴 세포골격 재편성 및 자가포식을 비롯한 광범위한 세포성 기능을 조절하는 것으로 보인다(Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126). mTOR 키나제는 성장 인자(예컨대 인슐린 또는 인슐린-유사 성장인자) 및 영양소(예컨대 아미노산 및 글루코스)로부터 신호를 통합하여 세포 성장을 조절한다. mTOR 키나제는 성장 인자에 의하여 PI3K-Akt 경로를 통하여 활성화된다. 포유동물 세포에서 mTOR 키나제의 가장 잘 특성화된 기능은 2 가지 경로, 이른바 5'-말단 올리고피리미딘 관(TOP)을 갖는 mRNA의 번역을 증강시키기 위한 리보솜 S6K1의 활성화 및, CAP-의존성 mRNA 번역을 가능케 하기 위한 4E-BP1의 억제를 통한 번역의 조절이다.
일반적으로, 연구자들은 세포내 표적으로서 mTOR에 대한 특이성에 기초한 라파마이신 및 관련 라파마이신 유사체를 갖는 억제를 사용하여 mTOR의 생리학적 및 병리학적 역할을 연구하였다. 그러나, 최근의 자료에 의하면, 라파마이신이 mTOR 신호 작용에 대한 가변성 억제 작용을 나타낸다는 것을 시사하며, mTOR 키나제 도메인의 직접적인 억제는 라파마이신에 의하여 달성되는 실질적으로 더 넓은 항암 활성을 나타낼 수 있다는 것을 시사한다(Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460). 이러한 이유로 인하여, mTOR 키나제 활성의 유효하며 그리고 선택적인 억제제는 mTOR 키나제 작용의 더욱 완전한 이해를 가능케 하며 그리고 유용한 치료제를 제공하는데 유용하다.
이제, mTOR의 경로 상류, 예컨대 PI3K 경로는 종종 암에서 활성화되는 것을 나타내는 상당한 증거가 존재한다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). 예를 들면, 각종 사람 종양에서 변이되는 PI3K 경로의 성분은 성장 인자 수용체의 변이 및 PI3K 및 Akt의 증식 및/또는 과발현을 활성화시키는 것을 포함한다.
또한, 내피 세포 증식은 mTOR 신호에 의존할 수 있다는 증거가 존재한다. 내피 세포 증식은 PI3K-Akt-mTOR 신호 경로의 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 활성화에 의하여 자극된다(Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328). 게다가, mTOR 키나제 신호는 저산소증-유발성 인자-1α(HIF-1α)의 발현에 대한 효과에 의하여 VEGF 합성을 부분적으로 조절할 것으로 판단된다(Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014). 그러므로, 종양 혈관형성은 종양 및 간질 세포에 의한 VEGF의 저산소증-유발된 합성을 통하여 그리고, 내피 증식의 VEGF 자극 및 PI3K-Akt-mTOR 신호를 통한 생존에 의한 2 가지의 방식으로 mTOR 키나제 신호에 의존할 수 있다.
이러한 발견은 mTOR 키나제의 약리학적 억제제가 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 포함한 암의 각종 형태의 치료를 위한 치료적 중요성을 가져야만 한다는 것을 시시한다. 특히, mTOR 키나제의 억제제는, 예를 들면 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선암 및, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관 조직, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및, 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 대한 치료적 의미를 지녀야만 한다.
종양형성 이외에, mTOR 키나제는 과오종 증후군의 배열에 기능한다는 증거가 존재한다. 최근의 연구에 의하면 종양 억제 단백질, 예컨대 TSC1, TSC2, PTEN 및 LKB1이 mTOR 키나제 신호를 강력하게 조절하는 것으로 나타났다. 이러한 종양 억제 단백질의 손실은 증가된 mTOR 키나제 신호의 결과로서 다양한 과오종 상태를 초래한다(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). mTOR 키나제의 조절곤란에 대한 기존의 분자 결합을 갖는 증후군으로는 포이츠-예거 증후군(PJS), 코우덴 병, 바나얀-릴리-루발카바 증후군(BRRS), 프로테우스 증후군, 레미트-듀클로스(Lhermitte-Duclos)병 및 결절성 경화증(TSC)을 들 수 있다(Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). 이들 증후군을 갖는 환자는 다수의 기관에서 양성 과오종성 종양을 진행시키는 것을 특징으로 한다.
최근의 연구에 의하면 기타의 질환에서 mTOR 키나제에 대한 역할이 규명되었다(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). 라파마이신은 T 세포, B 세포의 항원-유도된 증식의 억제에 의한 유효한 면역억제 및 항체 생성을 갖는 것으로 입증되었으며(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S), 그리하여 mTOR 키나제 억제제는 또한 유용한 면역억제제가 될 수 있다. mTOR의 키나제 활성의 억제는 또한 혈관계 질환의 치료에서 스텐트의 도입에 반응하여 혈관계에서의 정상 세포의 원치 않는 증식의 조절인 재협착의 예방에 유용할 수 있다(Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). 게다가, 라파마이신 유사체인 에베롤리무스는 심장 동종이식 혈관병증의 경중도 및 빈도수를 감소시킬 수 있다(Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). 증가된 mTOR 키나제 활성은 심장 부전에 대한 주요한 위험 요인 및 심근세포의 세포 크기 증가의 결과로서 임상적 중요성을 갖는 심장 비후와 관련되어 있다(Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). 그래서, mTOR 키나제 억제제는 암 이외에 다양한 질환의 예방 및 치료에서 중요성을 지닐 것으로 예상된다.
또한, 이와 같은 다수의 모르폴리노 피리미딘 유도체는 키나제의 포스파티딜이노시톨(PI) 3-키나제 과에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
포스파티딜이노시톨(PI) 3-키나제(PI3K)는 세포-표면 수용체의 신호 변환기 히류로서 그리고, 구성 세포내 막 및 단백질 트래피킹 경로에서 작용하는 편재 지질 키나제이다. 모든 PI3K는 3-히드록시 위치에서 포스포이노시티드를 인산화시키는 지질 키나제 활성 및, 덜 특성화된 단백질 키나제 활성을 갖는 2중 특이성 효소이다. 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트[PI(3,4,5)P3], 포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트[PI(3,4)P2] 및 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트[PI(3)P]를 포함하는 PI3K-촉매화된 반응의 지질 생성물은 세포 증식, 유착, 생존, 세포골격 재배열 및 소포 트래피킹에 필수적인 것을 비롯한 각종 신호 전환 경로에서 2차 메신저를 구성한다. PI(3)P는 구조적으로 모든 세포에서 존재하며, 이의 레벨은 작용체 자극후 크게 변경되지 않는다. 반대로, PI(3,4)P2 및 PI(3,4,5)P3은 대부분의 세포에서 명목상 존재하지 않으나, 이들은 작용체 자극에 대하여 신속하게 축적된다.
PI3K-생성된 3-포스포이노시티드 2차 메신저의 하류 효과는 3-포스포이노시티드 결합 도메인, 예컨대 플렉스트린 상동성(PH) 도메인 및 최근 규명된 FYVE 및 phox 도메인을 포함하는 표적 분자에 의하여 매개된다. PI3K에 대하여 잘 특성화된 단백질 표적은 PDK1 및 단백질 키나제 B(PKB)를 포함한다. 또한, Btk 및 Itk와 같은 티로신 키나제는 PI3K 활성에 의존한다.
지질 키나제의 PI3K 과는 이의 생리적 기질 특이성에 따라 3 개의 군으로 분류될 수 있다(Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). 유형 III PI3K 효소는 PI만을 인산화시킨다. 반대로, 유형 II PI3K 효소는 PI 및 PI 4-포스페이트[PI(4)P] 모두를 인산화시킨다. PI(4,5)P2만이 생리적 세포 기질인 것으로 밝혀지기는 하였으나, 유형 I PI3K 효소는 PI, PI(4)P 및 PI 4,5-비스포스페이트[PI(4,5)P2]를 인산화시킨다. PI(4,5)P2의 인산화는 지질 2차 메신저 PI(3,4,5)P3를 생성한다. 지질 키나제 상과의 더 관계가 먼 구성원은 단백질 기질내에서 세린/트레오닌 잔기를 인산화시키는 DNA-의존성 키나제 및 유형 IV 키나제, 예컨대 mTOR(상기 논의됨)이다. PI3K 지질 키나제의 가장 많이 연구되고 그리고 규명된 것은 유형 I PI3K 효소이다.
유형 I PI3K는 p110 촉매 서브유니트 및 조절 서브유니트로 이루어진 이질이합체이다. 이러한 과는 조절 파트너 및 조절 기전에 기초하여 유형 Ia 및 유형 Ib 효소로 더 나뉜다. 유형 Ia 효소는 5 가지의 특징적인 조절 서브유니트(p85α, p55α, p50α, p85β 및 p55γ)로 이합체화되는 3 개의 특징적인 촉매 서브유니트(p110α, p110β 및 p110δ)로 이루어지며, 모든 촉매 서브유니트는 모든 조절 서브유니트와 상호작용하여 각종 이질이합체를 형성할 수 있다. 유형 Ia PI3K는 일반적으로 이의 조절 서브유니트 SH2 도메인과, 활성화된 수용체 또는 적합기 단백질의 특이성 포스포-티로신 잔기, 예컨대 IRS-1과의 상호작용에 의하여 수용체 티로신 키나제의 성장 인자-자극에 반응하여 활성화된다. p110α 및 p110β 모두는 모든 세포 유형에서 구조적으로 발현되는 반면, p110δ 발현은 백혈구 모집단 및 특정의 상피 세포로 더 제한된다. 반대로, 단일 유형 Ib 효소는 p101 조절 서브유니트와 상호작용하는 p110γ 촉매 서브유니트로 이루어진다. 게다가, 유형 Ib 효소는 G-단백질 결합된 수용체 계(GPCR)에 반응하여 활성화되며, 이의 발현은 백혈구 및 심근세포로 제한되는 것으로 보인다.
현재, 유형 Ia PI3K 효소가 각종 사람 암에서의 종양형성에 직접적으로 또는 간접적으로 기여한다는 것을 나타내는 상당한 증거가 존재한다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). 예를 들면, p110α 서브유니트는 일부 종양, 예컨대 난소의 종양(Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102) 및 자궁경부의 종양(Ma et al., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744)에서 증폭된다. 보다 최근에는, p110α 촉매 서브유니트의 촉매 부위내에서의 변이를 활성화시키는 것은 다양한 기타의 종양, 예컨대 결장직장 부위 및 유방 및 폐의 종양과 관련되어 있다(Samuels et al., Science, 2004, 304, 554). 또한, p85α 조절 서브유니트에서의 종양-관련 변이는 암, 예컨대 난소 및 결장의 암인 것으로 규명되었다(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). 직접적인 효과 이외에, 유형 Ia PI3K의 활성화는, 예를 들면 수용체 티로신 키나제, GPCR 계 또는 인테그린의 리간드-의존성 또는 리간드-독립성 활성화에 의하여 신호 경로에서의 상류에서 발생하는 종양형성 사례에 기여하는 것으로 밝혀졌다(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). 이와 같은 상류 신호 경로의 예로는 PI3K-매개된 경로의 활성화를 초래하는 각종 종양에서 수용체 티로신 키나제 erbB2의 과-발현(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) 및 ras 종양유전자의 과-발현(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)을 들 수 있다. 또한, 유형 Ia PI3K는 각종 하류 신호 사례에 의하여 야기되는 종양형성에 간접적으로 기여할 수 있다. 예를 들면, PI(3,4,5)P3가 PI(4,5)P2로 재전환을 촉매화하는 PTEN 종양-억제제 포스파타제 효능의 상실은 PI(3,4,5)P3의 PI3K-매개된 생성의 해제에 의한 매우 광범위한 종양과 관련되어 있다(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). 게다가, 기타 PI3K-매개된 신호 사례의 효능의 증가는, 예를 들면 Akt의 활성화에 의하여 각종 암에 기여하는 것으로 밝혀졌다(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395).
종양 세포에서의 증식 및 생존 신호를 매개하는데 있어서의 역할뿐 아니라, 유형 Ia PI3K 효소가 종양-관련 간질 세포에서의 종양형성에 기여한다는 증거가 존재한다. 예를 들면, PI3K 신호는 전-혈관형성 인자, 예컨대 VEGF에 반응하여 내피 세포에서의 혈관형성 사례를 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다(Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). 유형 I PI3K 효소가 또한 운동 및 이동에 관여하므로(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19), PI3K 효소 억제제는 종양 세포 침입 및 전이의 억제에 의한 치료적 효능을 제공하여야만 한다. 또한, 유형 I PI3K 효소는 염증성 세포의 전구-종양형성 효능에 기여하는 면역 세포의 조절에서 중요한 역할을 한다 (Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867).
이러한 발견은 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 포함한 암 질환의 각종 형태를 비롯한 각종 질환의 치료를 위한 치료적 중요성을 갖는다는 것을 시사한다. 특히, 유형 I PI3K 효소의 억제제는, 예를 들면 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선암 및, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관 조직, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및, 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 대한 치료적 중요성을 지녀야만 한다.
유형 Ib PI3K인 PI3Kγ는 효소 결핍된 마우스에서 최종적으로 예시되는 바와 같이 GPCR에 의하여 활성화된다. 그래서, PI3Kγ-결핍 동물로부터 유도된 호중구 및 대식세포는 각종 화학주성 물질을 사용한 자극에 반응하여 PI(3,4,5)P3(예컨대 IL-8, C5a, fMLP 및 MIP-1a)를 생성하는 것을 실패하는 반면, 단백질 티로신 키나제-결합된 수용체를 통한 유형 Ia PI3K로의 신호는 무상해이다(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287(5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science 2002, 287(5455), 1040-1046). 게다가, PKB의 PI(3,4,5)P3-매개된 인산화는 무-PI3Kγ 세포에서의 상기 GPCR 리간드에 의하여 개시되지 않는다. 종합하면, 이러한 결과는 적어도 휴면 조혈 세포에서 PI3Kγ는 GPCR에 의하여 생체내에서 활성화되는 단독의 PI3K 이소형이라는 것을 입증한다. 야생형 및 PI3Kγ-/- 마우스로부터의 쥐 골 골수-유도된 호중구 및 복강 대식세포를 시험관내에서 테스트할 경우, 화학주성 및 부착 분석에서 감소되기는 하나, 완전히 제지되지는 않는 성능이 관찰되었다. 그러나, 이는 조직으로의 IL-8 유도된 호중구 침윤의 강렬한 손상으로 해석된다(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053). 최근의 자료는 무작위 이동이 PI3Kγ가 결여된 세포에서 손상되지 않으므로, PI3Kγ가 운동에 대한 기계적 힘의 생성에서보다는 경로 탐색 과정에 관여된다는 것을 시사한다(Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8). PI3Kγ를 호흡 질환 병리학에 연결시키는 자료는 PI3Kγ가 급성 폐 손상을 초래하는 호중구의 내독소-유도된 폐 침윤 및 활성화를 조절하는데 있어서 중추적인 역할을 한다는 입증을 포함한다(Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8). PI3Kγ가 백혈구에서 크게 발현되기는 하나, 이의 손실은 조혈을 방해하는 것으로 보이지는 않는다는 사실 및, 무-PI3Kγ 마우스가 생육성 및 가임성이라는 사실은 상기 PI3K 이소형이 잠재적인 약물 표적이라는 것을 추가로 포함한다. 또한, 녹아웃 마우스를 사용한 실험에 의하면, PI3Kγ는 비만 세포 활성화의 필수 증폭기라는 것을 입증하였다(Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451).
그래서, 종양형성 이외에, 유형 I PI3K 효소가 기타의 질환에 관여한다는 증거가 존재한다(Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). 유형 Ia PI3K 효소 및 단일 유형 Ib 효소 모두는 면역계의 세포에서 중요한 역할을 하며(Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319), 그리하여 이들은 염증성 및 알러지 징후에 대한 치료적 표적이 된다. 최근의 보고는 PI3Kγ 및 PI3Kδ가 결핍된 마우스는 생육성이지만, 약화된 염증성 및 알러지 반응을 갖는 것으로 입증되었다(Ali et al., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11). 또한, PI3K의 억제는 항-염증성 효능에 의하여 심혈관 질환을 치료하거나 또는, 직접적으로 심근세포에 영향을 미치는데 유용하다(Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). 그래서, 유형 I PI3K 효소의 억제제는 암 이외에 각종 질환의 예방 및 치료에서 중요성을 가질 것으로 예상된다.
워트마닌 및 쿼세틴 유도체 LY294002를 비롯한 PI3K 및 포스파티딜이노시톨(PI) 키나제-관련 키나제(PI3KK)를 억제하는 몇몇 화합물이 규명되었다. 이들 화합물은 기타의 키나제에 비하여 PI3K 및 PI3KK의 타당한 특이성 억제제이기는 하나, PI3K 과에서 선택성이 거의 없는 것으로 나타났다.
따라서, 암, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 면역 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 유효한 mTOR 및/또는 PI3K 억제제를 추가로 제공하는 것이 바람직하다.
모르폴리노 피리미딘 유도체 및 PI3K 억제제가 당업계에서 공지되어 있다.
국제 특허 출원 WO2004/048365는 PI3K 효소 억제 활성을 갖고 그리고 암의 치료에 유용한 화합물이 개시되어 있다. 이와 같은 화합물은 아릴아미노- 및 헤테로아릴아미노 치환체에 관하여 본 발명의 화합물과는 상이한 아릴아미노- 및 헤테로아릴아미노-치환된 피리미딘이다. WO2004/048365는 본 발명의 -XR1 치환체를 갖는 화합물을 개시하지는 않는다. 또한, 암의 치료에 유용한 PI3K 활성의 억제제는 유럽 특허 출원 제1,277,738호에 기재되어 있으며, 이 문헌에서는 4-모르폴리노-치환된 이중환 헤테로아릴 화합물, 예컨대 퀴나졸린 및 피리도[3,2-d]피리미딘 유도체 및 4-모르폴리노-치환된 삼중환 헤테로아릴 화합물을 언급하고 있으나, 단일환 피리미딘 유도체는 언급하지 않았다.
WO2007/080382, WO2008/023180 및 WO2008/023159는 mTOR 및/또는 PI3K 효소 억제 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있으며, 암의 치료에 유용하다. WO2007/080382, WO2008/023180 및 WO2008/023159에는 기 -XR1에서의 링커 기 X에서 고리형 부분을 포함하는 화합물이 개시되어 있지 않다.
다수의 화합물, 예컨대 4-모르폴린-4-일-6-(페닐설포닐메틸)-2-피리딘-4-일-피리미딘 및 4-{6-[(페닐설포닐)메틸]-2-피리딘-2-일피리미딘-4-일}모르폴린은 화학 초록에 등록되어 있으나, 유용성은 기재되어 있지 않으며, 이들 화합물이 mTOR 및/또는 PI3K 억제 활성 또는 유용한 치료적 성질을 갖는다는 것을 시사하지도 않았다.
놀랍게도, 본 출원인은 특정의 모르폴리노 피리미딘 유도체가 유용한 치료적 성질을 갖는다는 것을 발견하였다. 이론적 구속으로 한정하고자 하는 의도는 아니나, 유도체의 치료적 유용성은 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib 효소)에 대한 억제 활성으로부터 유도되는 것으로 밝혀졌다. PI3K/mTOR 과에 의하여 매개되는 신호 경로가 증식 및 생존을 비롯한 다수의 세포 과정에서 중추적인 역할을 하기 때문에 그리고, 이러한 경로의 조절완화는 다양한 사람 암 및 기타의 질환에서의 원인이 되는 요소이기 때문에, 유도체는 치료적으로 유용할 것으로 예상된다. 특히, 항-증식성 및/또는 세포자멸 성질을 지닐 것으로 예상되며, 이는 증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물은 각종 비-악성 질환, 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환으로부터 야기되는 조절되지 않는 세포성 증식을 억제하는데 있어서 유용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제에 대한 유효한 억제 활성을 지니며, 또한 1 이상의 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib 효소)에 대한 유효한 억제 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 한 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에서의 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에서의 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00004
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00005
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00006
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00007
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 약학적 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00008
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -R13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00009
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00010
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00011
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00012
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
특정의 화학식 I의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성체 및, 라세메이트를 포함한 이의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해한다. 호변이성체 및 이의 혼합물도 또한 본 발명의 구체예를 형성한다. 용매화물 및 이의 혼합물은 또한 본 발명의 구체예를 형성한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 적절한 용매화물은 예를 들면 수화물, 예컨대 헤미-수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물 또는 이의 대체의 양이다.
본 발명은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물뿐 아니라, 이의 염에 관한 것이다. 약학적 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적 허용 가능한 염이지만, 기타의 염도 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적 허용 가능한 염은, 예를 들면 상기 염을 형성하기에 충분히 염기성인 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 들 수 있다. 이와 같은 산 부가 염의 비제한적인 예로는 푸마레이트, 메탄설포네이트, 염산염, 브롬화수소산염, 구연산염 및 말레산염 및, 인산 및 황산으로 형성된 염을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우 이외에, 염은 염기성 염이며, 이의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 또는, 유기 아민 염, 예를 들면 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민 또는 아미노산, 예컨대 리신을 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 생체내 가수분해성 에스테르로서 제공될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 예를 들면 사람 또는 동물 체내에서 분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 약학적 허용 가능한 에스테르이다. 이러한 에스테르는, 예를 들면 시험 동물에게 시험중인 화합물을 정맥내 투여한 후, 시험 동물의 체액을 조사하여 확인할 수 있다.
카르복시에 적절한 약학적 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 들 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물에서의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시에 적절한 약학적 허용 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포라미드산 고리형 에스테르 포함) 및α-아실옥시알킬 에테르 및, 에스테르 분해의 생체내 가수분해에 의하여 모 히드록시 기(들)를 생성하는 관련 화합물을 들 수 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 들 수 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 C1-10알카노일, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 치환된 벤조일 및 페닐아세틸; C1-10알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 생성함), 예를 들면 에톡시카르보닐; 디-C1-4알킬카르바모일 및 N-(디-C1-4알킬아미노에틸)-N-C1-4알킬카르바모일(카르바메이트를 생성함); 디-C1-4알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 들 수 있다. 페닐아세틸 및 벤조일에서의 고리 치환체의 예로는 고리 질소 원자로부터 메틸렌 결합 기를 통하여 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 결합된 모르폴리노 또는 피페라지노 및, 아미노메틸, C1-4알킬아미노메틸 및 디-(C1-4알킬)아미노메틸을 들 수 있다. 기타의 해당 생체내 가수분해성 에스테르로는 예를 들면 RAC(O)OC1-6알킬-CO-를 들 수 있으며, 여기서 RA는 예를 들면 벤질옥시-C1-4알킬 또는 페닐이다. 상기 에스테르의 페닐 기에서의 적절한 치환체로는 예를 들면 4-C1-4피페라지노-C1-4알킬, 피페라지노-C1-4알킬 및 모르폴리노-C1-4알킬을 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 사람 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 산출하는 프로그러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 각종 형태는 당업계에서 공지되어 있다. 이와 같은 프로드러그 유도체의 예는 하기를 참조한다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
본 명세서에서, 일반명 "Cp-q알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 모두 포함한다. 그러나, 각각의 알킬 기, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 구체적으로 직쇄형(즉, n-프로필 및 이소프로필)만을 지칭하며, 각각의 분지쇄 알킬 기, 예컨대 "t-부틸"에 대한 언급은 구체적으로 분지쇄만을 지칭한다.
Cp-q알킬 및 기타의 명칭에서의 접두어 Cp-q(여기서 p 및 q는 정수임)는 기에 존재하는 탄소 원자의 범위를 나타내며, 예를 들면 C1-4알킬은 C1알킬(메틸), C2알킬(에틸), C3알킬(n-프로필 및 이소프로필로서 프로필) 및 C4알킬(n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸)을 포함한다.
용어 Cp-q알콕시는 -O-Cp-q알킬 기를 포함한다.
용어 Cp-q알카노일은 -C(O)알킬 기를 포함한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
"카르보시클릴"은 3 내지 14 개의 고리 원자를 포함하고, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는 포화, 불포화 또는 부분 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 고리계이다. "카르보시클릴"로는 "아릴", "Cp-q시클로알킬" 및 "Cp-q시클로알케닐"을 들 수 있다.
"아릴"은 방향족 단일환, 이중환 또는 삼중환 카르보시클릭 고리계이다.
"Cp-q시클로알케닐"은 1 이상의 C=C 결합을 포함하며, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는 불포화 또는 부분 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 카르보시클릴 고리계이다.
"Cp-q시클로알킬"은 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 카르보시클릴 고리계이며, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택될 수 있으며, 고리는 탄소 또는 질소 결합될 수 있고, 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는 3 내지 14 개의 고리 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 고리계이다. "헤테로시클릴"로는 "헤테로아릴", "시클로헤테로알킬" 및 "시클로헤테로알케닐"을 들 수 있다.
"헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택될 수 있으며, 고리 질소 또는 황이 산화될 수 있는, 특히 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 방향족 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로시클릴이다.
"시클로헤테로알케닐"은 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 고리는 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며, 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있고, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는, 특히 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 불포화 또는 부분 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로시클릴 고리계이다.
"시클로헤테로알킬"은 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 고리는 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며, 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는, 특히 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로시클릭 고리 계이다.
본 명세서는 1 보다 많은 작용기를 포함하는 기를 설명하기 위하여 복합어를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 반대의 의미로 기재하지 않는다면, 이와 같은 용어는 당업계에서 이해되는 바와 같이 해석되어야 한다. 예를 들면, 카르보시클릴Cp-q알킬은 카르보시클릴로 치환된 Cp-q알킬을 포함하며, 헤테로시클릴Cp-q알킬은 헤테로시클릴로 치환된 Cp-q알킬을 포함하며, 비스(Cp-q알킬)아미노는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 2 개의 Cp-q알킬 기로 치환된 아미노를 포함한다.
할로Cp-q알킬은 1 개 이상의 할로 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 할로 치환체로 치환된 Cp-q알킬 기이다. 유사하게, 할로를 포함하는 기타의 일반명, 예컨대 할로Cp-q알콕시는 1 개 이상의 할로 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 할로 치환체를 포함할 수 있다.
히드록시Cp-q알킬은 1 개 이상의 히드록실 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 히드록시 치환체로 치환된 Cp-q알킬 기이다. 유사하게, 히드록시를 포함하는 기타의 일반명, 예컨대 히드록시Cp-q알콕시는 1 개 이상, 특히 1, 2 또는 3 개의 히드록시 치환체를 포함할 수 있다.
Cp-q알콕시Cp-q알킬은 1 개 이상의 Cp-q알콕시 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 Cp-q알콕시 치환체로 치환된 Cp-q알킬 기이다. 유사하게, Cp-q알콕시를 포함하는 기타의 일반명, 예컨대 Cp-q알콕시Cp-q알콕시는 1 개 이상의 Cp-q알콕시 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 Cp-q알콕시 치환체를 포함할 수 있다.
임의의 치환체가 "1 또는 2 개", "1, 2 또는 3 개" 또는 "1, 2, 3 또는 4 개"의 기 또는 치환체로부터 선택될 경우, 이와 같은 정의는 명시된 기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환체, 즉 동일한 모든 치환체 또는, 명시된 기중 2 이상으로부터 선택된 치환체, 즉 동일하지 않은 치환체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어(ACD/네임 버젼 8.0)의 도움으로 명명하였다.
"증식성 질환(들)"으로는 악성 질환(들), 예컨대 암뿐 아니라, 비-악성 질환(들), 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 들 수 있다.
임의의 R 기 또는, 상기 기의 임의의 일부 또는 치환체에 대한 적절한 예는 하기를 들 수 있다:
C1-4알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 t-부틸;
C1-6알킬: C1-4알킬, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실;
C3-6시클로알킬: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;
C3-6시클로알킬C1-4알킬: 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸;
아릴: 페닐 및 나프틸;
아릴C1-4알킬: 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸;
카르보시클릴: 아릴, 시클로헥세닐 및 C3-6시클로알킬;
할로: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
C1-4알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시;
C1-6알콕시: C1-4알콕시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시;
C1-6알카노일: 아세틸, 프로파노일 및 2-메틸프로파노일;
헤테로아릴: 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 신놀릴, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐 및 벤조티에닐;
헤테로아릴C1-4알킬: 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피라지닐메틸, 피라지닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 피리미디닐부틸, 이미다졸릴프로필, 이미다졸릴부틸, 퀴놀리닐프로필, 1,3,4-트리아졸릴프로필 및 옥사졸릴메틸;
헤테로시클릴: 헤테로아릴, 피롤리디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 디히드로-2H-피라닐 및 테트라히드로푸라닐.
m, X, 1Y 및 Y2, X, R1, X-R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18 및 R19의 특정예는 하기와 같다. 이러한 예는 본 발명의 임의의 구체예 또는 이의 일부분 및 본 명세서에서 정의한 정의, 청구항 및 실시태양 중 임의의 것과 관련하여 개별적으로 또는 적절할 경우 조합하여 사용할 수 있다.
m
본 발명의 하나의 구체예에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
기타의 구체예에서, m은 0, 1 또는 2이다.
추가의 구체예에서, m은 0 또는 1이다.
또다른 구체예에서, m은 R3이 존재하지 않도록 0이다.
또다른 구체예에서, m은 1이고, R3은 메틸이다.
또다른 구체예에서, m은 1이고, R3은 히드록시메틸이다.
또다른 구체예에서, m은 1이고, R3은 에틸이다.
또다른 구체예에서, m은 1이고, R3은 디메틸카르바모일이다.
또다른 구체예에서, m은 1이고, R3은 카르바모일이다.
또다른 구체예에서, m은 2이고, 각각의 R3은 메틸이다.
1 Y 및 Y 2
본 발명의 하나의 구체예에서, 1Y는 N이고, Y2는 CR8이다.
기타의 구체예에서, 1Y는 N이고, Y2는 CH이다.
또다른 구체예에서, 1Y는 CR8이고, Y2는 N이다.
추가의 구체예에서, 1Y는 CH 또는 CF이고, Y2는 N이다.
추가의 구체예에서, 1Y는 CH이고, Y2는 N이다.
X
본 발명의 하나의 구체예에서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이다.
기타의 구체예에서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이다.
추가의 구체예에서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- 및 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이다.
추가의 구체예에서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- 및 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이다.
또다른 구체예에서, X는 -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- 및 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이다.
기타의 구체예에서, X는 -SCR6R7- 또는 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이다.
기타의 구체예에서, X는 -S(O)2CR6R7-이다.
R 1
본 발명의 하나의 구체예에서, R1은 C1-4알킬, C3-10시클로알킬, 아릴, C3-10시클로알킬C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
또다른 구체예에서, R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티아디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환된다.
또다른 구체예에서, R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환된다.
추가의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환된다.
추가의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, -CH2CH2NHMe, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸아미노페닐, 3-클로로-4-에틸아미노페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐, 3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 테트라히드로푸란-3-일 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택된 기이다.
또다른 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 1H-이미다졸-2-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이다.
또다른 구체예에서, R1은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2NHC(O)CH3, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 1H-이미다졸-2-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2CH2NHMe, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸아미노페닐, 3-클로로-4-에틸아미노페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐, 3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 1H-이미다졸-2-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH2CH2CH2OH, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일 및 4-메틸티아졸-2-일이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CH2CH2CH2OH, 페닐, 4-플루오로페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일 및 4-메틸티아졸-2-일로부터 선택된 기이다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 에틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 시클로프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CH2CH2CH2OH이다.
기타의 구체예에서, R1은 페닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 2-플루오로페닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 3-플루오로페닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 4-플루오로페닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 2-클로로페닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 2-메틸페닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 5-플루오로피리딘-2-일이다.
기타의 구체예에서, R1은 피리딘-2-일이다.
기타의 구체예에서, R1은 티아졸-2-일이다.
기타의 구체예에서, R1은 4-메틸티아졸-2-일이다.
X-R 1
하나의 실시태양에서, X-R1은 -CR6R7OH이다.
R 2
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이며, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 5 또는 6원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 5 또는 6원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 5 또는 6원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 5 또는 6원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 6원 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 6원 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 6원 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 6원 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NR11COR12, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐로부터 선택되며, 상기 기는 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NR11COR12, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐 또는 피리디닐로부터 선택되며, 상기 기는 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NR11COR12, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
기타의 구체예에서, R2는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되나, A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이다.
기타의 구체예에서, R2는
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고, 여기서 A2 및 A3는 CH 또는 N으로부터 선택된다.
기타의 구체예에서, R2는
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되나, A1 또는 A2는 중 1 이상은 CH이다.
기타의 구체예에서, R2는
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이고, 여기서 A2 및 A3는 CH 또는 N으로부터 선택된다.
기타의 구체예에서, R2는
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되나, A1 또는 A2는 중 1 이상은 CH이다.
기타의 구체예에서, R2는
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이고, 여기서 A2 및 A3는 CH 또는 N으로부터 선택된다.
기타의 구체예에서, R2는 3-(히드록시메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-펜옥시페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 3-(아미노카르보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카르보닐)페닐, 푸란-3-일, 티엔-3-일, 5-(히드록시메틸)티엔-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-메톡시나프트-6-일, 5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,8,10-테트라에닐, 아자인돌릴, 인돌-5-일, 1-메틸인돌-5-일, 퀴놀린-6-일, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란-2-일, 디벤조푸란-1-일 및 벤조티엔-3-일이다.
기타의 구체예에서, R2는 피리딘-2-일, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐 또는 인돌-5-일이다.
기타의 구체예에서, R2는 아자인돌릴, 인돌-5-일, 벤즈이미다졸릴, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시메틸페닐 또는 4-히드록시메틸페닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 피리딘-2-일이다.
기타의 구체예에서, R2는 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 3-히드록시메틸페닐 또는 4-히드록시메틸페닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 인돌-5-일이다.
기타의 구체예에서, R2는 모르폴리닐이다.
기타의 구체예에서, R2는 모르폴리노이다.
R 3
각각의 R3은 시아노, R13 및 -CONR13R14로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 수소이거나 또는, 할로, 시아노, 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 C1-3알킬이다.
각각의 R3은 수소, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 및 -CONR13R14로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이다.
각각의 R3은 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 카르바모일 및 디메틸카르바모일로부터 독립적으로 선택된다.
R 4
본 발명의 하나의 구체예에서, R4는 수소 또는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R4는 수소이다.
R 4 및 R 1
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 또는 -NR4S(O)2CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 또는 -NR4S(O)2CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 또는 -NR4S(O)2CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 또는 -NR4S(O)2CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는원자들과 함께 1 이상의 메틸 기로 임의로 치환된 모르폴린 또는 피페라진 고리를 형성한다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4C(O)CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 1 이상의 메틸 기로 임의로 치환된 모르폴린 또는 피페라진 고리를 형성한다.
R 5
본 발명의 하나의 구체예에서, R5는 수소 또는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R5는 수소이다.
기타의 구체예에서, R5는 메틸이다.
R 6 및 R 7
본 발명의 기타의 구체예에서, R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 기타의 구체예에서, R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 기타의 구체예에서, R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 4-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 기타의 구체예에서, R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 기타의 구체예에서, R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성한다.
R 8
본 발명의 하나의 구체예에서, R8은 수소 또는 할로이다.
기타의 구체예에서, R8은 수소 또는 플루오로이다.
추가의 구체예에서, R8은 수소이다.
R 9
본 발명의 하나의 구체예에서, R9는 수소이거나 또는, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 및 비스(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
기타의 구체예에서, R9는 수소이거나 또는, 1, 2 또는 3 개의 할로 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
추가의 구체예에서, R9는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
R 10
본 발명의 하나의 구체예에서, R10은 수소이다.
R 11
본 발명의 하나의 구체예에서, R11은 수소이거나 또는, C1-4알킬, 아릴 및 시클로헤테로알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R11은 수소이거나, 히드록시 또는 시아노로 임의로 치환된 메틸이거나, 페닐 또는 피롤리디닐이다.
기타의 구체예에서, R11은 수소 또는 메틸이다.
R 12
본 발명의 하나의 구체예에서, R12는 수소 또는 메틸이다.
R 17
본 발명의 하나의 구체예에서, R17은 수소이거나 또는, C1-4알킬, 아릴 및 시클로헤테로알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R17은 수소이거나, 히드록시 또는 시아노로 임의로 치환된 메틸이거나, 페닐 또는 피롤리디닐이다.
기타의 구체예에서, R17은 수소 또는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R17은 수소이다.
R 18
본 발명의 하나의 구체예에서, R18은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R18은 수소이다.
R 19
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 옥세타닐, 디옥소티올라닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐C1-6알킬, 나프틸C1-6알킬, 피롤릴C1-6알킬, 이미다졸릴C1-6알킬, 이속사졸릴C1-6알킬, 피라졸릴C1-6알킬, 푸라닐C1-6알킬, 티에닐C1-6알킬, 피리디닐C1-6알킬, 피리미디닐C1-6알킬, 피리다지닐C1-6알킬, 아자인돌릴C1-6알킬, 인돌릴C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 벤즈이미다졸릴C1-6알킬, 벤조푸라닐C1-6알킬, 디벤조푸라닐C1-6알킬, 벤조티에닐C1-6알킬, 피롤리디닐C1-6알킬, 피라지닐C1-6알킬, 옥세타닐C1-6알킬, 디옥소티올라닐C1-6알킬, 티아졸릴C1-6알킬 및 티아디아졸릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐, 페닐C1-6알킬, 나프틸C1-6알킬, 피롤릴C1-6알킬, 이미다졸릴C1-6알킬, 이속사졸릴C1-6알킬, 피라졸릴C1-6알킬, 푸라닐C1-6알킬, 티에닐C1-6알킬, 피리디닐C1-6알킬, 피리미디닐C1-6알킬, 피리다지닐C1-6알킬, 아자인돌릴C1-6알킬, 인돌릴C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 벤즈이미다졸릴C1-6알킬, 벤조푸라닐C1-6알킬, 디벤조푸라닐C1-6알킬, 벤조티에닐C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 디옥소티올라닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, -CH2CO2H, 1-(메틸)시클로프로필, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1-메틸피라졸-3-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, -CH2CO2H, 1-(메틸)시클로프로필, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, 1-(메틸)시클로프로필, 1-(히드록시메틸)시클로프로필, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1-메틸피라졸-3-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CN, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, 1-(메틸)시클로프로필, 1-(히드록시메틸)시클로프로필, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CN, 1-(히드록시메틸)시클로프로필, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2CN, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 티아졸-2-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 티아졸-2-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 1-메틸피라졸-4-일 및 -CH2(1-메틸피라졸-4-일)로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 메틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 에틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 시클로프로필이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 시클로부틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 -CH(CH3)CH2OH이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 -CH2CH2OH이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 -CH2CH2CH2OH이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 -CH2CHF2이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 -CH2CH2F이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 -CH2CH2CN이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 -CH2(이미다졸-2-일)이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 옥사졸릴-2-일이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 이속사졸릴-3-일이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 1-메틸피라졸-4-일이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 5-메틸피라진-2-일이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 티아졸-2-일이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 1,2,4-티아디아졸-5-일이다.
R 18 및 R 19
본 발명의 한 구체예에서, R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 구체예에서, R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성한다.
본 발명의 한 구체예에서, R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3-히드록시피롤리딘-1-일 기를 형성한다
본 발명의 하나의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 시아노, R13 및 -CONR13R14로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13 및 R14는 독립적으로 수소이거나 또는, 할로, 시아노, 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 C1-3알킬이고;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이며;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬 및 -CONR13R14로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이며;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸 또는 에틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이며;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- 및 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티아디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 여기서 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 5- 또는 6-원 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- 및 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 5- 또는 6-원 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0 또는 1이고;
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
-XR1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3이 존재할 경우 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0 또는 1이고;
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
-XR1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴로 치환되며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3이 존재할 경우 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
X는 선택된 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 페닐 또는 피리디닐이고, 이는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 존재할 경우 메틸 또는 에틸이며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 디옥소티올라닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 1이고;
X는 선택된 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 페닐 또는 피리디닐이고, 이는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 디옥소티올라닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 1이고;
X는 선택된 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 페닐 또는 피리디닐이고, 이는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2NHC(O)CH3, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이며;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이며;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, -CH2CH2NHMe, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸아미노페닐, 3-클로로-4-에틸아미노페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐, 3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 테트라히드로푸란-3-일 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이며;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, -CH2CO2H, 1-(메틸)시클로프로필, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이거나; 또는
R3은 존재할 경우 메틸 또는 에틸이며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 1H-이미다졸-2-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이며;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, 1-(메틸)시클로프로필, 1-(히드록시메틸)시클로프로필, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00031
화학식 IB
Figure pct00032
화학식 IC
Figure pct00033
상기 화학식에서,
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는,
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 디메틸카르바모일 또는 카르바모일이거나; 또는
R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00034
화학식 IB
Figure pct00035
화학식 IC
Figure pct00036
상기 화학식에서,
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3A 및 R3B는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는,
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00037
화학식 Ib
Figure pct00038
상기 화학식에서,
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는,
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00039
화학식 Ib
Figure pct00040
상기 화학식에서,
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는,
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00041
화학식 Ib
Figure pct00042
상기 화학식에서,
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- 및 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티아디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 5- 또는 6-원 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00043
화학식 Ib
Figure pct00044
상기 화학식에서,
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- 및 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19 또는 -NHCSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
X가 -NR4CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00045
화학식 Ib
Figure pct00046
상기 화학식에서,
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
-XR1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴로 치환되며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00047
화학식 Ib
Figure pct00048
상기 화학식에서,
1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
-XR1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴이며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NR17CSNR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00049
화학식 IB
Figure pct00050
화학식 IC
Figure pct00051
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 페닐 또는 피리디닐이며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 디옥소티올라닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 디메틸카르바모일 또는 카르바모일이거나; 또는
R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00052
화학식 IB
Figure pct00053
화학식 IC
Figure pct00054
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 페닐 또는 피리디닐이며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 디옥소티올라닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00055
화학식 Ib
Figure pct00056
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R2는 페닐 또는 피리디닐이며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 디옥소티올라닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00057
화학식 Ib
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R2는 페닐 또는 피리디닐이며, 상기 기는 -NHCONHR19 또는 -NHCSNHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00059
화학식 Ib
Figure pct00060
상기 화학식에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 1H-이미다졸-2-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이며;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, 1-(메틸)시클로프로필, 1-(히드록시메틸)시클로프로필, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1-메틸피라졸-3-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00063
화학식 Ib
Figure pct00064
상기 화학식에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2NHC(O)CH3, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이며;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure pct00067
화학식 Ib
Figure pct00068
상기 화학식에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y은 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 1H-이미다졸-2-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이며;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, 1-(메틸)시클로프로필, 1-(히드록시메틸)시클로프로필, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R3은 메틸이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성한다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00071
화학식 IB
Figure pct00072
화학식 IC
Figure pct00073
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, -CH2CH2NHMe, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸아미노페닐, 3-클로로-4-에틸아미노페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐, 3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 테트라히드로푸란-3-일 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00074
또는
Figure pct00075
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이며;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, -CH2CO2H, 1-(메틸)시클로프로필, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 디메틸카르바모일 또는 카르바모일이거나; 또는
R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00076
화학식 IB
Figure pct00077
화학식 IC
Figure pct00078
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2CH2NHMe, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸아미노페닐, 3-클로로-4-에틸아미노페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐, 3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이며;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CN, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는
R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00081
화학식 IB
Figure pct00082
화학식 IC
Figure pct00083
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH2CH2CH2OH, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일 및 4-메틸티아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이며;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2CN, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 티아졸-2-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일로부터 선택된 기이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는
R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00086
화학식 IB
Figure pct00087
화학식 IC
Figure pct00088
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, -CH2CH2NHMe, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸아미노페닐, 3-클로로-4-에틸아미노페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐, 3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 테트라히드로푸란-3-일 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00089
또는
Figure pct00090
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH이고;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, -CH2CO2H, 1-(메틸)시클로프로필, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이고; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 디메틸카르바모일 또는 카르바모일이거나; 또는
R3'가 메틸인 경우, R3은 메틸이다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00091
화학식 IB
Figure pct00092
화학식 IC
Figure pct00093
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2CH2NHMe, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸아미노페닐, 3-클로로-4-에틸아미노페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐, 3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00094
또는
Figure pct00095
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH이고;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CN, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 옥세탄-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이고; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는
R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00096
화학식 IB
Figure pct00097
화학식 IC
Figure pct00098
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH2CH2CH2OH, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일 및 4-메틸티아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00099
또는
Figure pct00100
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH이고;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2CN, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 티아졸-2-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일로부터 선택된 기이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는
R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00101
화학식 IB
Figure pct00102
화학식 IC
Figure pct00103
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
1Y가 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH2CH2CH2OH, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일 및 4-메틸티아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure pct00104
또는
Figure pct00105
이고,
여기서 A1 및 A2는 CH이고;
R17은 수소이고;
R18은 수소이고;
R19는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2CN, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸릴-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 티아졸-2-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일로부터 선택된 기이고;
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
R3A가 수소인 경우, R3B는 메틸 또는 에틸이거나; 또는
R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
본 발명의 또다른 구체예는 실시예 중 임의의 하나의 실시예로부터 선택된 화합물 또는 화합물의 조합 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 하기중 임의의 하나로부터 선택된 화합물 또는 화합물의 조합 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
3-(시클로프로필메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(4-메틸페닐)우레아,
3-(4-클로로페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(4-메톡시페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아,
3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)우레아,
3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(옥세탄-3-일)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-3-일)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
3-(시아노메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
3-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸-우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(옥세탄-3-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-3-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필-우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필-우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
3-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸-우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로펜틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아,
1-에틸-3-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-에틸-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-메틸피라졸-4-일)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
3-시클로프로필-1-[5-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아,
1-[5-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-메틸우레아,
1-[5-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[5-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[5-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아,
1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-메틸우레아,
1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아,
1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-메틸우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아,
1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아,
3-메틸-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아,
1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아,
3-메틸-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아,
1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[5-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아,
1-[5-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-메틸우레아,
1-[5-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[5-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[5-[4-[1-[4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아,
1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로부틸우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-t-부틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(4-시클로프로필설포닐피페리딘-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(4-시클로프로필설포닐피페리딘-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-(4-시클로프로필설포닐피페리딘-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(4-시클로프로필설포닐피페리딘-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-벤질-4-(3,5-디플루오로페닐)설포닐피페리딘-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸설포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(4-시클로프로필설포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(4-시클로프로필설포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-(4-시클로프로필설포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-(4-시클로프로필설포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(4-시클로프로필설포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)설포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)설포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)설포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)설포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)설포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로헥실설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-시클로헥실설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-(1-시클로헥실설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-(1-시클로헥실설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로헥실설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로헥실설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-(1-시클로헥실설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로헥실설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로헥실설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로부틸우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아
[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[4-(3,5-디플루오로페닐)설포닐피페리딘-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
N,N-디메틸-1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복스아미드
3-메틸-1-[4-[4-[1-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
N-시클로프로필-1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복스아미드
N-시클로프로필-N-메틸-1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복스아미드
3-메틸-1-[4-[4-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-N,N-디메틸시클로프로판-1-카르복스아미드
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
N-시클로프로필-1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복스아미드
N-시클로프로필-1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-N,N-디메틸시클로프로판-1-카르복스아미드
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
N-시클로프로필-1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복스아미드
N-시클로프로필-1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-메틸우레아,
3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-메틸-3-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-에틸-3-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아,
3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-1-(5-메틸피라진-2-일)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-옥사졸-2-일)우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로부틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아,
3-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(옥세탄-3-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)우레아,
1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아,
1-시클로프로필-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸시클로프로필)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-t-부틸-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시아노-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-히드록시-N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸설포닐에틸)우레아,
3-(1,1-디옥소티올란-3-일)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
2-[[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바모일아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[4-(벤젠설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-[4-[4-[4-(벤젠설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[4-(벤젠설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[4-(벤젠설포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
3-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
3-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
N-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드,
2-[[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바모일아미노]아세트산,
2-[[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바모일아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
3-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-시클로프로필-1-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-3-일)우레아,
3-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-옥사졸-2-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸이미다졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-클로로에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)티오우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필티오우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필티오우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)티오우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)티오우레아,
3-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(1H-이미다졸-2-일설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(1H-이미다졸-2-일설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-메틸피라졸-4-일)-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아,
1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아,
N-[2-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐에틸]아세트아미드,
N-[2-[1-[2-[4-(에틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐에틸]아세트아미드,
2-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐아세트아미드,
2-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐-N-메틸아세트아미드,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
N,N-디메틸-6-[1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐피리딘-3-카르복스아미드,
6-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐-N,N-디메틸피리딘-3-카르복스아미드,
N,N-디메틸-3-[1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐피리딘-2-카르복스아미드,
3-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐-N,N-디메틸피리딘-2-카르복스아미드,
1-[4-[4-[1-(2-메톡시에틸설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-에틸-1-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-에틸-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-메틸피라졸-4-일)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2-플루오로-4-메틸아미노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)설포닐시클로p,ropyl]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아,
1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아,
1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아,
3-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-43-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-43-일)우레아
1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-43-일)우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아,
1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)설포닐시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)설포닐시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[3-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아
3-클로로-4-[1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐벤즈아미드
3-클로로-4-[1-[2-[4-(에틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐벤즈아미드
3-클로로-4-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐벤즈아미드
3-클로로-4-[1-[2-[4-(2-플루오로에틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐벤즈아미드
3-클로로-4-[1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]설포닐벤즈아미드
1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
3-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아
1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아
1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아
1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아
1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아
1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)티오우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)티오우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아,
4-[6-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-2-[4-(에틸카르바모일아미노)페닐]피리미딘-4-일]모르폴린-3-카르복스아미드,
4-[6-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-2-[4-(에틸카르바모일아미노)페닐]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸모르폴린-3-카르복스아미드,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
3-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-메틸아미노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-[3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-[3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐]설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-에틸아미노페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피라미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필설포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[1-(2-메틸아미노에틸설포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아,
3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필티오우레아,
3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 및
3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아.
본 발명의 또다른 구체예에서, 하기중 임의의 하나로부터 선택된 화합물 또는 화합물의 조합 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아,
1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 및
1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
X가 -S(O)2CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 X가 SCR6R7-인 화학식 I의 화합물을 예를 들면 Oxone®을 사용하여 실온에서 물 및 에탄올의 혼합 용매계중에서 산화시켜 생성할 수 있다:
Figure pct00106
R1X가 R1OCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 R1X가 HOCR6R7-인 화학식 I의 화합물을 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 II의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00107
R1X가 R1R4NCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 R1X가 HR4NCR6R7-인 화학식 I의 화합물을 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 II의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 반응시키거나; 또는 R1X가 HR4NCR6R7-인 화학식 I의 화합물을 화학식 III의 화합물과 적절한 환원제, 예컨대 NaCNBH3의 존재하에 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00108
X1가 -S(O)2CR6R7-, -SCR6R7-, -OCR6R7-, -R4NCR6R7-, -S(O)CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00109
X가 -SCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IV의 화합물을 티오우레아와 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성한 후, 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 화학식 II의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00110
X가 -S(O)2CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 또는, 용매로서 수산화나트륨 용액과 DCM을 사용하며, 적절한 상 전이제, 예컨대 브롬화테트라부틸암모늄을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00111
X가 -S(O)2CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 또는, 용매로서 수산화나트륨 수용액 및 DCM 그리고, 적절한 상 전달제, 예컨대 브롬화테트라부틸암모늄을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고, L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, L3이 차후의 단계에서 화학식 X의 화합물을 생성하기 위하여 적절한 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실)로 전환될 수 있는 기인 화학식 IX의 화합물과 반응시킨 후, 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 또는, 용매로서 수산화나트륨 수용액 및 DCM 그리고, 적절한 상 전달제, 예컨대 브롬화테트라부틸암모늄을 사용하여 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드에 노출시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00112
R1X가 HOCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 적절한 용매중에서 화학식 XI의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄인 화학식 XII의 적절한 유기금속 제제, 예컨대 그리나드 제제와 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00113
R1X가 HOCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 적절한 용매중에서 화학식 XI의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄이며, M1이 이후의 단계에서 적절한 유기금속 제제(예컨대 그리나드 제제)로 전환될 수 있는 기인 화학식 XIII의 적절한 유기금속 제제, 예컨대 그리나드 제제와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻고, 후에 M1을 적절한 유기금속 제제로 전환시키고, 그리고 차후의 반응에 의하여 생성될 수 있다:
Figure pct00114
화학식 I의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중의 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XV의 화합물로부터 생성될 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합되는 경우, 화학식 I의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중의 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XIII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00115
화학식 XV의 화합물은 예컨대 상기에 제시되거나 또는 문헌에 공지된 산화, 알킬화, 환원 아민화 등과 같은 기법에 의하여 화학식 XV의 또다른 화합물로 전환될 수 있는 것으로 이해한다.
X1이 -S(O)2CR6R7-, -SCR6R7-, -OCR6R7-, -R4NCR6R7-, -S(O)CR6R7-인 화학식 XV의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XVI의 화합물을 화학식 V의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00116
X가 -SCR6R7-인 화학식 XV의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XVI의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 티오우레아와 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 얻은 후, 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 화학식 II의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00117
X가 -S(O)2CR6R7-인 화학식 XV의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 또는, 용매로서 수산화나트륨 수용액 및 DCM 그리고, 적절한 상 전달제, 예컨대 브롬화테트라부틸암모늄을 사용하여 X가 -S(O)2CH2-인 화학식 XVIII의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄이며, L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00118
X가 -S(O)2CR6R7-인 화학식 XV의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 또는, 용매로서 수산화나트륨 수용액 및 DCM 그리고, 적절한 상 전달제, 예컨대 브롬화테트라부틸암모늄을 사용하여 X가 -S(O)2CH2-인 화학식 XVIII의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄이며, L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, L3가 차후의 단계에서 적절한 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실)로 전환될 수 있는 기인 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 얻고, 후에 L3를 적절한 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)로 전환시킨 후, 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 또는, 용매로서 수산화나트륨 수용액 및 DCM 그리고, 적절한 상 전달제, 예컨대 브롬화테트라부틸암모늄을 사용하여 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드에 노출시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00119
R1X가 HOCR6R7-인 화학식 XV의 화합물은 적절한 용매중에서 화학식 XX의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄인 화학식 XII의 적절한 유기금속 제제, 예컨대 그리나드 제제와 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00120
R1X가 HOCR6R7-인 화학식 XV의 화합물은 적절한 용매중에서 화학식 XX의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고, M1은 차후에 적절한 유기금속 제제(예컨대 그리나드 제제)로 전환될 수 있는 기인 화학식 XIII의 적절한 유기금속 제제, 예컨대 그리나드 제제와 반응시켜 화학식 XXI의 화합물을 얻고, 차후에 M1을 적절한 유기금속 제제로 전환시킨 후, 차후의 반응에 의하여 생성될 수 있다.
Figure pct00121
화학식 IV의 화합물은 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중에서 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)이고, L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XVI의 화합물로부터 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 생성할 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합되는 경우, 화학식 IV의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XVI의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00122
화학식 XI의 화합물은 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중에서 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)이고, R이 수소 또는 C1-4 알킬 기인 화학식 XX의 화합물로부터 생성될 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합될 경우, 화학식 XI의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XX의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00123
화학식 XXII의 화합물은 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중에서 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXIII의 화합물로부터 생성될 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합될 경우, 화학식 XXII의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXIII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00124
화학식 XXIV의 화합물은 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중에서 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXV의 화합물로부터 생성될 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합될 경우, 화학식 XXIV의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXV의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00125
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 I의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00126
화학식 XXV의 화합물은 예컨대 상기에 제시되거나 또는 문헌에 공지된 산화, 알킬화, 환원 아민화 등과 같은 기법에 의하여 화학식 XXV의 또다른 화합물로 전환될 수 있는 것으로 이해한다.
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IV의 화합물은 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00127
R이 수소 또는 C1-4 알킬 기인 화학식 XI의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XXIX의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00128
화학식 XXII의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XXX의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00129
L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXIV의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XXXI의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00130
L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XV의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XXXII의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00131
화학식 XXXII의 화합물은 예컨대 상기에 제시되거나 또는 문헌에 공지된 산화, 알킬화, 환원 아민화 등과 같은 기법에 의하여 화학식 XXXII의 또다른 화합물로 전환될 수 있는 것으로 이해한다.
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XVI의 화합물은 화학식 XXXIII의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00132
L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)이며, R이 수소 또는 C1-4 알킬 기인 화학식 XX의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XXXIV의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00133
L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXIII의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XXXV의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00134
L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXV의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XXXVI의 화합물을 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00135
R1X가 H2NC(O)-인 화학식 XXXVII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 물 에탄올 혼합물중에서 예를 들면 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 화학식 XXII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00136
R1X가 H2NCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 적절한 용매중에서 R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄인 화학식 XII의 적절한 유기금속 제제, 예컨대 그리나드 제제와의 반응에 의하여 화학식 XXII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00137
R1X가 H2NCR6R7-인 화학식 XV의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물을, 적절한 용매중에서 R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄인 유기금속 제제, 예컨대 그리나드 제제 또는 알킬 리튬 제제와 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00138
화학식 VIII의 화합물은 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에, L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XXXVIII의 화합물을 X1이 -S-, -SO2-인 화학식 V의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다. X1이 -SH인 경우, 예를 들면 실온에서 물과 에탄올의 용매계중에서 Oxone®을 사용하거나 또는, 예를 들면 용매로서 디클로로메탄과 함께 3-클로로퍼벤조산을 사용한 차후의 산화 단계를 필요로 하게 된다:
Figure pct00139
화학식 VIII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 L1이 이탈기(예, 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XXXVIII의 화합물을 티오우레아와 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물을 생성하고, 차후에 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 화학식 II의 화합물과 반응시키고, 차후에 예를 들면 실온에서 물과 에탄올의 용매계중에서 Oxone®을 사용하거나 또는, 예를 들면 용매로서 디클로로메탄과 함께 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 산화시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00140
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XVIII의 화합물은 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XL의 화합물을 X1이 -S-, -SO2-인 화학식 V의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다. X1이 -S-인 경우, 예를 들면 실온에서 물과 에탄올의 용매계중에서 Oxone®을 사용하거나 또는, 예를 들면 용매로서 디클로로메탄과 함께 3-클로로퍼벤조산을 사용한 차후의 산화 단계를 필요로 하게 된다:
Figure pct00141
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XVIII의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XL의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 티오우레아와 반응시켜 화학식 XLI의 화합물을 생성한 후, 차후에 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 화학식 II의 화합물과 반응시키며, 차후에 예를 들면 실온에서 물과 에탄올의 용매계중에서 Oxone®을 사용하거나 또는, 예를 들면 용매로서 디클로로메탄과 함께 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 산화시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00142
화학식 I 및 화학식 XV의 화합물에 존재하는 치환체 R1은 문헌에 공지된 일련의 전환 반응, 예컨대 산화, 환원, 친핵체 또는 친전자체 반응, 첨가 및 제거 반응에 의하여 또다른 치환체 R1으로 전환될 수 있는 것으로 이해한다. 이와 같은 전환 반응의 예로는 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란중에서 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XLII의 화합물을 친전자체, 예컨대 디메틸 카르보네이트와 반응시킨 후, 예를 들면 혼합 무수물로 전환시킨 후, 수소화물 공급원으로 처리하여 화학식 XLIII의 화합물을 얻는 것이 있다:
Figure pct00143
R2기는 도입된 후, 문헌에 공지된 방법을 사용한 합성에서 차후의 단계에서 화학식의 또다른 기 R2로 전환될 수 있는 것으로 이해한다. 비제한적인 예를 들면, 알킬 또는 아릴 아민(이는 예를 들면 니트로 또는 t-부톡시카르바메이트로서 적절하게 보호될 수 있음)을 포함하는 R2는 임의의 단계에서 도입된 후, 예를 들면 적절한 이소시아네이트와의 반응에 의하여 (또는 적절한 기, 예컨대 이소시아네이트 또는 펜옥시카르바메이트로 활성화시킨 후, 아민과 반응시킴) 우레아로; 또는 적절한 이소티오시아네이트와의 반응에 의하여 (또는 적절한 기, 예컨대 이소티오시아네이트로 활성화시킨 후, 아민과 반응시킴) 티오우레아로; 또는 적절하게 활성화된 카르복실산 또는 설폰산 유도체와의 반응에 의하여 아미드 또는 설폰아미드로; 또는 문헌에 공지된 기타의 방법에 의하여 전환시킬 수 있다.
R6 및 R7이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 질소 원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 질소 원자는 적절하게 (예를 들면 t-부톡시카르바메이트 또는 벤질 기) 보호될 수 있으며, 보호기는 제거될 수 있으며, 필요할 경우, 합성에서의 임의의 단계에서 추가의 반응이 질소에 실시되는 것(예를 들면 알킬화, 환원성 아민화 또는 아미드화)으로 이해한다.
화학식 XLV의 화합물은 적절한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재하에 화학식 R1R4NH의 아민을 화학식 XLIV의 화합물과 반응시키거나 또는, 화학식 XLIV의 적절한 활성화, 예컨대 산 염화물로의 전환을 실시하여 생성될 수 있다:
Figure pct00144
화학식 XLIV의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 에탄올:물의 혼합물중에서 예를 들면 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 화학식 XLVI의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00145
화학식 XLVII의 화합물은 적절한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재하에 화학식 R1R4NH의 아민을 화학식 XLVIII의 화합물과 반응시키거나 또는, 화학식 XLVIII의 화합물의 적절한 활성화, 예컨대 산 염화물로의 전환을 실시하여 생성될 수 있다:
Figure pct00146
화학식 XLIX의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 에탄올:물의 혼합물중에서 예를 들면 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 화학식 XLVIII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00147
Y가 R1R4NC(O)-, ROC(O)-, NC-인 화학식 L의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 또는 용매로서 수산화나트륨 수용액 및 DCM 그리고, 적절한 상 전달제를 사용하여 화학식 VIII의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄이며 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 LI의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00148
Y가 NC-, HOC(O)-인 화학식 LI의 화합물은 화학식 XXXVIII의 화합물을 적절한 친핵체, 예컨대 시안화나트륨 또는 예를 들면 트리스(페닐티오)메탄 음이온과 반응시킨 후, 적절한 가수분해에 의하여 생성될 수 있다:
Figure pct00149
L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LII의 화합물은 적절한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재하에 화학식 R1R4NH의 아민을 화학식 LIII의 화합물과 반응시키거나 또는, 화학식 LIII의 화합물의 적절한 활성화, 예컨대 산 염화물로의 전환을 실시하여 생성될 수 있다:
Figure pct00150
L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LIII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 에탄올:물 혼합물중에서의 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 화학식 LIV의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00151
L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LV의 화합물은 적절한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재하에 화학식 R1R4NH의 아민을 화학식 LVI의 화합물과 반응시키거나 또는, 화학식 LVI의 화합물의 적절한 활성화, 예컨대 산 염화물로의 전환을 실시하여 생성될 수 있다:
Figure pct00152
L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LVI의 화합물은 예를 들면 적절한 용매, 예컨대 에탄올:물의 혼합물중에서 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 화학식 LVII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure pct00153
Y가 R1R4NC(O)-, ROC(O)-, NC-이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LVIII의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 또는 용매로서 수산화나트륨 수용액 및 DCM 그리고, 적절한 상 전달제를 사용하여 화학식 VIII의 화합물을, R6&7이 1 개의 탄소가 O, N 또는 S로 임의로 치환될 수 있는 2 내지 9원 임의로 치환된 알킬렌 쇄이며 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 LIX의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00154
Y가 NC-, HOC(O)-이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LIX의 화합물은 적절한 친핵체, 예컨대 시안화나트륨 또는 예를 들면 트리스(페닐티오)메탄 음이온과 반응시킨 후, 적절한 가수분해에 의하여 생성될 수 있다:
Figure pct00155
Y가 NC-, ROC(O)-인 화학식 L의 화합물은 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 화학식 XXVII의 화합물을 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LX의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00156
Y가 NC-, ROC(O)-이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LX의 화합물은 화학식 LXI의 화합물을 화학식 LXII의 화합물과 반응시킨 후, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 DBU 및 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드와의 반응에 의하여 OH기를 적절한 이탈기로 전환시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00157
Y가 NC-, ROC(O)-인 화학식 LI의 화합물은 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 화학식 XXVII의 화합물을 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LXIII의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00158
Y가 NC-, ROC(O)-이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LXIII의 화합물은 화학식 LXIV의 화합물을 화학식 LXII의 화합물과 반응시킨 후, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 DBU 및 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드와의 반응에 의하여 OH기를 적절한 이탈기로 전환시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00159
Y가 NC-, ROC(O)-이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LVIII의 화합물은 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 화학식 XXVII의 화합물을 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LXV의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00160
Y가 NC-, ROC(O)-이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LXV의 화합물은 화학식 LXI의 화합물을 화학식 LXVI의 화합물과 반응시킨 후, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 DBU 및 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드와의 반응에 의하여 OH기를 적절한 이탈기로 전환시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00161
Y가 NC-, ROC(O)-이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LIX의 화합물은 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 화학식 XXVII의 화합물을 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LXVII의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00162
Y가 NC-, ROC(O)-이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, 트리플루오로메틸설포닐, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 LXVII의 화합물은 화학식 LXIV의 화합물을 화학식 LXVI의 화합물과 반응시킨 후, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 DBU 및 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드와의 반응에 의하여 OH기를 적절한 이탈기로 전환시켜 생성될 수 있다:
Figure pct00163
본 발명의 화합물에서의 특정의 각종 고리 치환체는 상기 언급된 방법 이전에 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의하여 투입될 수 있거나 또는 통상의 작용기 변형에 의하여 생성될 수 있으며, 그러한 것은 본 발명의 방법 구체예에 포함된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 표준 방향족 치환 반응에 의하여 또는 통상의 작용기 변형에 의하여 추가의 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응 및 변형은 예를 들면 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 투입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 들 수 있다. 이러한 절차를 위한 제제 및 반응 조건은 화학 분야에서 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정의 예로는 진한 질산을 사용한 니트로 기의 투입, 예를 들면 할로겐화아실 및 루이스 산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용하여 Friedel Crafts 조건하에서 아실 기의 투입; Friedel Crafts 조건하에서 할로겐화알킬 및 루이스 산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬 기의 투입; 및 할로겐 기의 투입을 들 수 있다. 변형의 특정예로는 예를 들면, 니켈 촉매를 사용한 촉매 수소화 또는 가열하에 염산의 존재하에서 철을 사용한 처리에 의하여 니트로 기를 아미노 기로 환원시키는 것; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화시키는 것을 들 수 있다.
또한, 본 명세서에서 언급한 일부 반응에서, 화합물의 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필수적일/바람직할 수 있는 것으로 이해한다. 보호가 필수적이거나 또는 바람직한 경우 및 적절한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준의 실시에 사용될 수 있다(문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]을 참조함). 그래서, 반응물이 기, 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시를 포함할 경우, 본 명세서에 언급한 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 적절한 보호기는 예를 들면, 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들면 벤조일을 들 수 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호 기의 선택에 따라 반드시 변경되어야 한다. 그래서, 예를 들면, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안으로, 아실 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기는 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있으며, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는 예를 들면 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 또는, 루이스산, 예를 들면 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있다. 1차 아미노 기에 대한 적절한 대체의 보호기는 예를 들면 알킬아민, 예를 들면 디메틸아미노프로필아민 또는, 히드라진을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있는 프탈로일 기가 있다.
히드록시 기에 대한 적절한 보호기는 예를 들면 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들면 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들면 벤질을 들 수 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 변경되어야 한다. 그래서, 예를 들면, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는 예를 들면 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 제거될 수 있다.
카르복시 기에 대한 적절한 보호기는 예를 들면 에스테르화 기, 예를 들면 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기 또는, 예를 들면 산, 예를 들면 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있는 t-부틸 기 또는, 예를 들면 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 제거될 수 있는 벤질 기가 있다.
보호기는 화학 업계에 공지된 통상의 기법을 사용한 합성에서 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 명세서에서 정의한 다수의 중간체는 신규하며, 이들은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
생물학적 분석
하기의 분석은 mTOR 키나제 억제제로서, PI3 키나제 억제제로서, PI3 키나제 신호 경로의 활성화의 시험관내 억제제로서 및 MDA-MB-468 사람 유방 선암종 세포 증식의 시험관내 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능을 측정하는데 사용될 수 있다.
(a)(i) 시험관내 mTOR 키나제 분석
분석은 재조합 mTOR에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위하여 AlphaScreen 기법(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하였다.
mTOR(EMBL 수탁 번호 L34075)의 아미노산 잔기 1362 내지 2549를 포함하는 mTOR의 C-말단 절단은 문헌[Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272]에 기재된 바와 같이 HEK293 세포에서 FLAG-태그된 융합으로서 안정하게 발현된다. HEK293 FLAG-태그된 mTOR(1362-2549) 안정한 세포주는 10% 열-불활성화 소 태아 혈청(FCS; 시그마, 영국 도셋 풀 소재, 카타로그 번호 F0392), 1% L-글루타민(깁코, 카타로그 번호 25030-024) 및 2 ㎎/㎖ Geneticin(G418 황산염; 인비트로겐 리미티드, UK 카타로그 번호 10131-027)을 포함하는 둘베코 변형 이글 성장 배지(DMEM; 인비트로겐 리미티드, 영국 페이슬리 소재, 카타로그 번호 41966-029)에서 70-90%의 융합까지 5% CO2로 37℃에서 통상적으로 유지하였다. 포유동물 HEK293 세포주에서의 발현후, 발현된 단백질을 표준 정제 기법을 사용하여 FLAG 에피토프 태그를 사용하여 정제하였다.
테스트 화합물은 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 필요한만큼 물로 희석하여 다양한 범위의 최종 분석 농도를 얻었다. 각각의 화합물 희석의 분액(2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저 부피(LV) 백색 폴리스티렌 평판(Greiner Bio-one)의 웰에 넣었다. 재조합 정제된 mTOR 효소, 1 μM 비오티닐화 펩티드 기질(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; 바켐 유케이 리미티드), ATP(20 μM) 및 완충 용액[트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM), EGTA(0.1 mM), 소 혈청 알부민(0.5 ㎎/㎖), DTT(1.25 mM) 및 염화망간(10 mM) 포함]의 30 ㎕ 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다.
최대 효소 활성에 해당하는 최대 신호를 산출하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 5% DMSO를 사용하여 생성하였다. 완전 억제된 효소에 상응하는 최소 신호를 생성하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 EDTA(83 mM)를 첨가하여 생성하였다. 이러한 분석 용액을 2 시간 동안 실온에서 배양하였다.
각각의 반응은 p70 S6 키나제(T389) 1A5 모노클로날 항체(셀 시그날링 테크놀로지, 카타로그 번호 9206B) 및 AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 및 단백질 A 수용체 비이드(200 ng; 퍼킨 엘머, 각각 카타로그 번호 6760002B 및 6760137R)를 포함하는 EDTA(50 mM), 소 혈청 알부민(BSA; 0.5 ㎎/㎖) 및 트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM)의 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 중지시키고, 분석 평판을 약 20 시간 동안 실온에서 암실에서 방치하였다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기로부터 발생한 신호는 Packard Envision 기기를 사용하여 판독하였다.
인산화 비오티닐화 펩티드는 mTOR 매개된 인산화의 결과로서 현장내에서 형성되었다. AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 비이드와 결합된 인산화 비오티닐화 펩티드는 AlphaScreen 단백질 A 수용체 비이드와 결합된 p70 S6 키나제(T389) 1A5 모노클로날 항체와의 착체를 형성한다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기시, 공여체 비이드:수용체 비이드 복합체는 측정 가능한 신호를 생성한다. 따라서, mTOR 키나제 활성의 존재로 인하여 분석 신호가 산출된다. mTOR 키나제 억제제의 존재하에서, 신호 강도는 감소하였다.
소정의 테스트 화합물에 대한 mTOR 효소 억제는 IC50 값으로 나타내었다.
(a)(ii) 시험관내 mTOR 키나제 분석(Echo)
분석은 재조합 mTOR에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위하여 AlphaScreen 기법(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하였다.
mTOR(EMBL 수탁 번호 L34075)의 아미노산 잔기 1362 내지 2549를 포함하는 mTOR의 C-말단 절단은 문헌[Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272]에 기재된 바와 같이 HEK293 세포에서 FLAG-태그된 융합으로서 안정하게 발현된다. HEK293 FLAG-태그된 mTOR(1362-2549) 안정한 세포주는 10% 열-불활성화 소 태아 혈청(FCS; 시그마, 영국 도셋 풀 소재, 카타로그 번호 F0392), 1% L-글루타민(깁코, 카타로그 번호 25030-024) 및 2 ㎎/㎖ Geneticin(G418 황산염; 인비트로겐 리미티드, UK 카타로그 번호 10131-027)을 포함하는 둘베코 변형 이글 성장 배지(DMEM; 인비트로겐 리미티드, 영국 페이슬리 소재, 카타로그 번호 41966-029)중에서 70-90%의 융합까지 5% CO2로 37℃에서 통상적으로 유지하였다. 포유동물 HEK293 세포주에서의 발현후, 발현된 단백질을 표준 정제 기법을 사용하여 FLAG 에피토프 태그를 사용하여 정제하였다.
테스트 화합물은 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 필요한만큼 물 DMSO로 희석하여 다양한 범위의 최종 분석 농도를 얻었다. 각각의 화합물 희석의 분액(120nl2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저 부피(LV) 백색 폴리스티렌 평판(Greiner Bio-one)의 웰에 넣었다. 재조합 정제된 mTOR 효소, 1 μM 비오티닐화 펩티드 기질(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; 바켐 유케이 리미티드), ATP(20 μM) 및 완충 용액[트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM), EGTA(0.1 mM), 소 혈청 알부민(0.5 ㎎/㎖), DTT(1.25 mM) 및 염화망간(10 mM) 포함]의 1230 ㎕ 혼합물을 실온에서 12090 분 동안 배양하였다.
최대 효소 활성에 해당하는 최대 신호를 산출하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 1005% DMSO를 사용하여 생성하였다. 완전 억제된 효소에 상응하는 최소 신호를 생성하는 대조용 웰은 LY294002EDTA(100uM83 mM) 화합물을 첨가하여 생성하였다. 이러한 분석 용액을 2 시간 동안 실온에서 배양하였다.
각각의 반응은 p70 S6 키나제(T389) 1A5 모노클로날 항체(셀 시그날링 테크놀로지, 카타로그 번호 9206B) 및 AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 및 단백질 A 수용체 비이드(200 ng; 퍼킨 엘머, 각각 카타로그 번호 6760002B 및 6760137R)를 포함하는 EDTA(50 mM), 소 혈청 알부민(BSA; 0.5 ㎎/㎖) 및 트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM)의 혼합물 510 ㎕를 첨가하여 중지시키고, 분석 평판을 밤새 실온에서 암실에서 방치하였다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기로부터 발생한 신호는 Packard Envision 기기를 사용하여 판독하였다.
인산화 비오티닐화 펩티드는 mTOR 매개된 인산화의 결과로서 현장내에서 형성되었다. AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 비이드와 결합된 인산화 비오티닐화 펩티드는 AlphaScreen 단백질 A 수용체 비이드와 결합된 p70 S6 키나제(T389) 1A5 모노클로날 항체와의 착체를 형성한다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기시, 공여체 비이드:수용체 비이드 복합체는 측정 가능한 신호를 생성한다. 따라서, mTOR 키나제 활성의 존재로 인하여 분석 신호가 산출된다. mTOR 키나제 억제제의 존재하에서, 신호 강도는 감소하였다.
소정의 테스트 화합물에 대한 mTOR 효소 억제는 IC50 값으로 나타내었다.
(b)(i) 시험관내 PI3K 효소 분석
분석은 지질 PI(4,5)P2의 재조합 유형 I PI3K 효소에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위하여 AlphaScreen 기법(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하였다.
사람 PI3K 촉매 및 조절 서브유니트를 암호화하는 DNA 분절은 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 기법을 사용한 cDNA 라이브러리로부터 분리하였다. 선택한 DNA 분절을 사용하여 바큘로바이러스 발현 벡터를 사용하였다. 특히, p110α, p110β 및 p110δ 유형 Ia 사람 PI3K p110 이소형 각각에 대한 전장 DNA(p110α, p110β 및 p110δ 각각에 대한 EMBL 수탁 번호 HSU79143, S67334, Y10055)를 pDEST10 벡터(인비트로겐 리미티드, 영국 페이슬리 파운틴 드라이브 소재)로 서브클로닝시켰다. 벡터는 6-His 에피토프 태그를 포함하는 Fastbac1의 Gateway-변형 버젼이다. 또한, 아미노산 잔기 144-1102(EMBL 수탁 번호 X8336A) 및 전장 사람 p85α 조절 서브유니트(EMBL 수탁 번호 HSP13KIN)에 해당하는 유형 Ib 사람 PI3K p110γ 이소형의 절단 형태는 6-His 에피토프 태그를 포함하는 pFastBac1 벡터로 서브클로닝시켰다. 유형 Ia p110 작제물을 p85α 조절 서브유니트와 동시발현시켰다. 표준 바큘로바이러스 발현 기법을 사용한 바큘로바이러스 계에서의 발현후, 발현된 단백질은 His 에피토프 태그를 사용하고 표준 정제 기법을 사용하여 정제하였다.
포스포이노시티드(Grp1) PH 도메인에 대한 사람 일반적인 수용체의 아미노산 263 내지 380에 해당하는 DNA를 cDNA 라이브러리로부터 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 기법을 사용하여 분리하였다. 생성된 DNA 분절은 문헌[Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245]에 기재된 바와 같이 GST 에피토프 태그(애머샴 파마시아 바이오테크, 영국 에섹스 레인햄 소재)를 포함하는 pGEX 4T1 E. coli 발현 벡터로 서브클로닝시켰다. GST-태그된 Grp1 PH 도메인을 발현시키고, 표준 기법을 사용하여 정제하였다.
테스트 화합물은 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 다양한 최종 분석 농도를 산출하는데 필요한만큼 희석하였다. 각각의 화합물 희석의 분액(2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저 부피(LV) 백색 폴리스티렌 평판(Greiner Bio-one, 영국 글로체스터셔 스톤하우스 브루넬 웨이 소재, 카타로그 번호 784075)의 웰에 넣었다. 각각의 선택한 재조합 정제된 PI3K 효소(15 ng), DiC8-PI(4,5)P2 기질(40 μM; 셀 시그날즈 인코포레이티드, 미국 컬럼버스 키니어 로드 소재, 카타로그 번호 901), 아데노신 트리포스페이트(ATP; 4 μM) 및 완충 용액[트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM, 10 ㎕), 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS; 0.04%), 디티오트레이톨(DTT; 2 mM) 및 염화마그네슘(10 mM) 포함]의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다.
최대 효소 활성에 해당하는 최소 신호를 생성하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 5% DMSO를 사용하여 생성하였다. 완전 억제된 효소에 해당하는 최대 신호를 생성하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 워트만닌(6 μM; 칼바이오켐/머크 바이오사이언스, 영국 노팅엄 비스톤 패지 로드 소재, 카타로그 번호 681675)을 첨가하여 생성하였다. 또한, 이와 같은 분석 용액을 20 분 동안 실온에서 교반하였다.
각각의 반응은 EDTA(100 mM), 소 혈청 알부민(BSA, 0.045 %) 및 트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM)의 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 중지시켰다.
비오티닐화-DiC8-PI(3,4,5)P3(50 nM; 셀 시그날즈 인코포레이티드, 카타로그 번호 107), 재조합 정제된 GST-Grp1 PH 단백질(2.5 nM) 및 AlphaScreen 항-GST 공여체 및 수용체 비이드(100 ng; 패커드 바이오사이언스 리미티드, 영국 버크셔 팡번 스테이션 로드 소재, 카타로그 번호 6760603M)를 첨가하고, 분석 평판을 약 5 내지 20 시간 동안 실온에서 암실에서 방치하였다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기로부터 발생한 신호는 Packard AlphaQuest 기기를 사용하여 판독하였다.
PI(3,4,5)P3은 PI(4,5)P2의 PI3K 매개된 인산화의 결과로서 현장내에서 형성하였다. AlphaScreen 항-GST 공여체 비이드와 결합된 GST-Grp1 PH 도메인 단백질은 AlphaScreen 스트렙타비딘 수용체 비이드와 결합된 비오티닐화 PI(3,4,5)P3과의 복합체를 형성한다. 효소를 사용하여 생성된 PI(3,4,5)P3은 PH 도메인 단백질로의 결합에 대하여 비오티닐화 PI(3,4,5)P3과 경쟁한다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기시 공여체 비이드:수용체 비이드 복합체는 측정 가능한 신호를 생성한다. 따라서, PI(3,4,5)P3을 형성하는 PI3K 효소 활성 및 비오티닐화 PI(3,4,5)P3과의 차후의 경쟁에 의하여 감소된 신호가 생성된다. PI3K 효소 억제제의 존재하에서, 신호 강도는 회복되었다.
소정의 테스트 화합물에 대한 PI3K 효소 억제는 IC50 값으로 나타내었다.
(b)(ii) 시험관내 PI3K 효소 분석(Echo)
분석은 지질 PI(4,5)P2의 재조합 유형 I PI3K 효소에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위하여 AlphaScreen 기법(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하였다.
사람 PI3K 촉매 및 조절 서브유닛을 암호화하는 DNA 분절은 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 기법을 사용하여 cDNA 라이브러리로부터 분리하였다. 선택한 DNA 분절은 바쿨로바이러스 형질발현 벡터를 생성하는데 사용하였다. 특히, p110α, p110β 및 p110γ 타입 Ia 사람 PI3K p110 이소형의 각각의 전장 DNA(p110α, p110β 및 p110γ 각각에 대한 EMBL 수탁 번호 HSU79143, S67334, Y10055)를 pDEST10 벡터(인비트로겐 리미티드, 영국 페이슬리 파운틴 드라이브 소재)로 서브클로닝시켰다. 벡터는 6-His 에피토프 태그를 포함하는 Fastbac1의 Gateway-적응 변형이다. 아미노산 잔기 144-1102(EMBL 수탁 번호 X8336A) 및 전장 사람 p85α 조절 서브유닛(EMBL 수탁 번호 HSP13KIN)에 해당하는 타입 Ib 사람 PI3K p110γ 이소형의 절두형도 또한 6-His 에피토프 태그를 포함하는 pFastBac1 벡터로 서브클로닝하였다. 타입 Ia p110 작제물은 p85α 조절 서브유닛으로 동시발현시켰다. 표준 바쿨로바이러스 발현 기법을 사용한 바쿨로바이러스계에서의 발현에 이어서, 발현된 단백질을 표준 정제 기법을 사용하는 His 에피토프 태그를 사용하여 정제하였다.
포스포이노시티드(Grp1) PH 도메인에 대한 사람의 일반적인 수용체의 아미노산 263 내지 380에 해당하는 DNA는 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 기법을 사용하여 cDNA 라이브러리로부터 분리하였다. 생성된 DNA 분절은 문헌[Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245]에 기재된 바와 같이 GST 에피토프 태그(애머샴 파마시아 바이오테크, 영국 에섹스 레인햄 소재)를 포함하는 pGEX 4T1 E. coli 발현 벡터로 서브클로닝시켰다. GST-태그된 Grp1 PH 도메인을 발현시키고, 표준 기법을 사용하여 정제하였다.
테스트 화합물은 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 다양한 최종 분석 농도를 산출하는데 필요한만큼 희석하였다. 각각의 화합물 희석의 분액(120nl2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저 부피(LV) 백색 폴리스티렌 평판(Greiner Bio-one, 영국 글로체스터셔 스톤하우스 브루넬 웨이 소재, 카타로그 번호 784075)의 웰에 넣은 Labcyte Echo 550을 사용하여 음향 분배시켰다. 각각의 선택한 재조합 정제된 PI3K 효소(15 ng), DiC8-PI(4,5)P2 기질(40 μM; 셀 시그날즈 인코포레이티드, 미국 컬럼버스 키니어 로드 소재, 카타로그 번호 901), 아데노신 트리포스페이트(ATP; 4 μM) 및 완충 용액[트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM, 10 ㎕), 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS; 0.04%), 디티오트레이톨(DTT; 2 mM) 및 염화마그네슘(10 mM) 포함]의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반 배양하였다.
최대 효소 활성에 해당하는 최소 신호를 생성하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 1005% DMSO를 사용하여 생성하였다. 완전 억제된 효소에 해당하는 최대 신호를 생성하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 워트만닌(6 μM; 칼바이오켐/머크 바이오사이언스, 영국 노팅엄 비스톤 패지 로드 소재, 카타로그 번호 681675)을 첨가하여 생성하였다. 또한, 이와 같은 분석 용액을 20 분 동안 실온에서 배양 교반하였다.
각각의 반응은 EDTA(100 mM), 소 혈청 알부민(BSA, 0.045 %) 및 트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM)의 혼합물 10 10 ㎕를 첨가하여 중지시켰다.
비오티닐화-DiC8-PI(3,4,5)P3(50 nM; 셀 시그날즈 인코포레이티드, 카타로그 번호 107), 재조합 정제된 GST-Grp1 PH 단백질(2.5 nM) 및 AlphaScreen 항-GST 공여체 및 수용체 비이드(100 ng; 패커드 바이오사이언스 리미티드, 영국 버크셔 팡번 스테이션 로드 소재, 카타로그 번호 6760603M)를 첨가하고, 분석 평판을 약 5 내지 20 시간 동안 실온에서 암실에서 방치하였다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기로부터 발생한 신호는 Packard AlphaQuest 기기를 사용하여 판독하였다.
PI(3,4,5)P3은 PI(4,5)P2의 PI3K 매개된 인산화의 결과로서 현장내에서 형성하였다. AlphaScreen 항-GST 공여체 비이드와 결합된 GST-Grp1 PH 도메인 단백질은 AlphaScreen 스트렙타비딘 수용체 비이드와 결합된 비오티닐화 PI(3,4,5)P3과의 복합체를 형성한다. 효소를 사용하여 생성된 PI(3,4,5)P3은 PH 도메인 단백질로의 결합에 대하여 비오티닐화 PI(3,4,5)P3과 경쟁한다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기시 공여체 비이드:수용체 비이드 복합체는 측정 가능한 신호를 생성한다. 따라서, PI(3,4,5)P3을 형성하는 PI3K 효소 활성 및 비오티닐화 PI(3,4,5)P3과의 차후의 경쟁에 의하여 감소된 신호가 생성된다. PI3K 효소 억제제의 존재하에서, 신호 강도는 회복되었다.
소정의 테스트 화합물에 대한 PI3K 효소 억제는 IC 50 값으로 나타내었다.
(c) 시험관내 포스포-Ser473 Akt 분석
본 분석은 레이저 스캐닝에 의하여 생성된 화상의 특징을 신속하게 정량화하는데 사용될 수 있는 평판 판독기인 Acumen Explorer 기법(아큐멘 바이오사이언스 리미티드)을 사용하여 평가하는 바와 같이 Akt에서 세린 473의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
MDA-MB-468 사람 유방 선암종 세포주(LGC 프로모켐, 영국 미들섹스 테딩턴 소재, 카타로그 번호 HTB-132)는 10% 열-불활성화 FCS 및 1% L-글루타민을 포함하는 DMEM중에서 70-90% 융합까지 5% CO2를 사용하여 37℃에서 통상적으로 유지하였다.
분석의 경우, 'Accutase'(이노베이티브 셀 테크놀로지즈 인코포레이티드, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재; 카타로그 번호 AT104)를 사용하고, 표준 조직 배양 방법을 사용하여 배양 플라스크로부터 세포를 떼어내고, 배지내에서 재현탁시켜 1 ㎖당 1.7×105 세포를 얻었다. 분액(90 ㎕)을 흑색 Packard 96 웰 평판(퍼킨엘머, 미국 매사츄세츠주 보스턴 소재; 카타로그 번호 6005182)의 내부 60 개의 웰 각각에 파종하여 웰당 약 15,000 세포 밀도를 얻었다. 배양 배지의 분액(90 ㎕)을 외부 웰에 넣어 가장자리 효과(edge effect)를 방지하였다. 세포를 밤새 37℃에서 5% CO2로 배양하여 이들이 부착되도록 하였다.
2 일차에, 세포를 테스트 화합물로 처리하고, 2 시간 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 배양하였다. 테스트 화합물을 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 성장 배지를 사용하여 필요한만큼 계열 희석하여 10배 필수 최종 테스트 농도인 다양한 범위의 농도를 얻었다. 각각의 화합물 희석의 분액(10 ㎕)을 웰에 넣어(3회) 최종 필요한 농도를 얻었다. 최소 반응 대조예로서, 각각의 평판은 100 μM LY294002(칼바이오켐, 영국 비스톤 소재, 카타로그 번호 440202)의 최종 농도를 갖는 웰을 포함한다. 최대 반응 대조예로서, 웰은 테스트 화합물 대신에 1% DMSO를 포함한다. 배양후, 평판의 내용물을 1.6% 수성 포름알데히드 용액(시그마, 영국 도셋 풀 소재, 카타로그 번호 F1635)으로 실온에서 1 시간 동안 처리하여 고정시켰다.
모든 차후의 흡인 및 세정 단계는 Tecan 96 웰 평판 세정기(흡인 속도 10 mm/sec)를 사용하여 실시하였다. 고정액을 제거하고, 평판의 내용물은 포스페이트-완충 염수(PBS; 50 ㎕; 깁코, 카타로그 번호 10010015)로 세정하였다. 평판의 내용물은 PBS 및 0.5% Tween-20의 혼합물로 이루어진 세포 침투 완충액의 분액(50 ㎕)을 사용하여 10 분 동안 실온에서 처리하였다. '침투' 완충액을 제거하고, 비-특이성 결합 부위는 PBS 및 0.05% Tween-20의 혼합물중의 5% 탈지 분유['Marvel'(등록상표); 프리미어 비버리지, 영국 스타포드 소재]로 이루어진 블로킹 완충액의 분액(50 ㎕)으로 1 시간 동안 실온에서 처리하여 블로킹시켰다. '블로킹' 완충액을 제거하고, 세포를 '블로킹' 완충액에서 1:500로 희석한 토끼 항 포스포-Akt(Ser473) 항체 용액(웰당 50 ㎕; 셀 시그날링, 영국 허츠 히친 소재, 카타로그 번호 9277)으로 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 세포를 PBS 및 0.05% Tween-20의 혼합물에서 3회 세정하였다. 그후, 세포를 '블로킹' 완충액에서 1:500로 희석한 Alexafluor488 표지된 염소 항-토끼 IgG(웰당 50 ㎕; 몰레큘라 프로브, 인비트로겐 리미티드, 영국 페이슬리 소재, 카타로그 번호 A11008)로 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 세포를 PBS 및 0.05% Tween-20의 혼합물로 3회 세정하였다. PBS의 분액(50 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 흑색 평판 시일러로 밀봉하고, 형광 신호를 검출 및 분석하였다.
각각의 화합물을 사용하여 얻은 형광 투여 반응 데이타를 분석하고, Akt에서의 세린 473의 억제율을 IC50 값으로 나타내었다.
(d) 시험관내 MDA-MB-468 사람 유방 선암종 증식 분석
본 분석은 Cellomics Arrayscan 기법을 사용하여 분석한 바와 같이 세포 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다. MDA-MB-468 사람 유방 선암종 세포주(LGC 프로모켐, 카타로그 번호 HTB-132)는 본 명세서에서 생물학적 분석 (b)에서 설명한 바와 같이 통상적으로 유지하였다.
증식 분석의 경우, Accutase를 사용하여 배양 플라스크로부터 세포를 떼어내고, 완전 성장 배지 100 ㎕중에서 웰당 8,000 세포의 밀도로 흑색 Packard 96 웰 평판의 내부 60 개의 웰에 파종하였다. 외부 웰은 100 ㎕의 무균 PBS를 포함한다. 세포를 밤새 37℃에서 5% CO2로 배양하여 부착되도록 하였다.
2 일차에, 세포를 테스트 화합물로 처리하고, 48 시간 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 배양하였다. 테스트 화합물을 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 성장 배지를 사용하여 필요한만큼 계열 희석하여 다양한 범위의 농도를 얻었다. 각각의 화합물 희석의 분액(50 ㎕)을 웰에 넣고, 세포를 2 일 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 배양하였다. 각각의 평판은 테스트 화합물을 포함하지 않는 대조용 웰을 포함한다.
4 일차에, 1:1000의 최종 희석율에서 BrdU 표지 제제(시그마, 카타로그 번호 B9285)를 첨가하고, 세포를 2 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배지를 꺼내고, 각각의 웰에서의 세포를 에탄올 및 빙초산(90% 에탄올, 5% 빙초산 및 5% 물)의 혼합물 100 ㎕로 30 분 동안 실온에서 처리하여 고정시켰다. 각각의 웰에서의 세포를 PBS(100 ㎕)로 2회 세정하였다. 수성 염산(2M, 100 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 20 분 후, 세포를 PBS로 2회 세정하였다. 과산화수소(3%, 50 ㎕; 시그마, 카타로그 번호 H1009)를 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 10 분 후, 웰을 PBS로 다시 세정하였다.
BrdU 혼입은 1% BSA 및 0.05% Tween-20을 포함하는 PBS에서 1:40 희석된 마우스 항-BrdU 항체(50 ㎕; 칼태그, 미국 캘리포니아주 벌린게임 소재; 카타로그 번호 MD5200)로 1 시간 동안 실온에서 배양하여 검출하였다. 미결합 항체는 PBS로 2회 세정하여 제거하였다. 혼입된 BrdU의 가시화를 위하여, 세포를 1 시간 동안 실온에서 Alexa fluor 488-표지된 염소 항-마우스 IgG의 1:1000 희석을 포함하는 PBS (50 ㎕) 및 0.05% Tween-20 완충액으로 처리하였다. 세포 핵의 가시화를 위하여, 1:1000 희석의 Hoechst 염료(몰레큘라 프로브, 카타로그 번호 H3570)를 첨가하였다. 각각의 평판을 다시 PBS로 세정하였다. 그후, PBS(100 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 Cellomics 어레이 스캔을 사용하여 분석하여 전체 세포 수 및 BrdU 양성 세포의 수를 평가하였다.
각각의 화합물을 사용하여 얻은 형광 반응 데이타를 분석하고, MDA-MB-468 세포 성장의 억제 정도를 IC50 값으로 나타내었다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 성질이 예상되는 바와 같은 구조적 변경에 따라 변화되기는 하나, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 갖는 활성은 상기 테스트 (a) 내지 (d) 중 1 이상에서 하기의 농도 또는 투여량에서 나타날 수 있는 것으로 밝혀졌다.
테스트 (a)(i): 다수의 화합물에 대하여 10 μM 미만, 특히 0.001-0.5 μM에서의 IC50 대 mTOR 키나제; 실시예 2b의 경우, IC50을 3회 측정하였으며, 그 값은 0.059, 0.005 및 0.023 μM이다.
테스트 (b)(i): 다수의 화합물에 대하여 10 μM 미만, 특히 0.001-0.5 μM에서 IC50 대 p110γ 유형 Ib 사람 PI3K; 다수의 화합물에 대하여 10 μM 미만, 특히 0.001-0.5 μM에서 IC50 대 p110α 유형 Ia 사람 PI3K. 실시예 2b의 경우, IC50을 측정하였으며, 그 값은 1.044 μM이다.
테스트 (c): 다수의 화합물에 대하여 10 μM 미만, 특히 0.1-20 μM에서 Akt에서 IC50 대 세린 473; 실시예 2b의 경우, IC50을 2회 측정하였으며, 그 값은 0.052 및 0.025 μM이다.
테스트 (d): 20 μM 미만에서 IC50.
하기 실시예는 효소 분석 테스트 (a)(ii)로 테스트하였다.
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화합물은 당업계에서 공지된 기법에 의하여 측정할 수 있으며, 치료적 또는 예방적 적용예를 위한 화합물의 평가 또는 선택에 사용될 수 있는 추가의 생물학적 또는 물리적 성질에 기초하여 추가로 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 갖는다는 것이 이롭다. 특히, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제 및/또는 포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3K) 효소, 예컨대 유형 Ia PI3K 효소(예, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ) 및 유형 Ib PI3K 효소(PI3Kγ)를 조절(특히 억제)한다. 더욱 특히 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제를 조절(억제)한다. 더욱 특히 본 발명의 화합물은 1 이상의 PI3K 효소를 조절(억제)한다. 화학식 I의 화합물의 억제 성질은 본 명세서 및 실험 부분에 설명된 테스트 절차를 사용하여 예시될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(들), 특히 mTOR 키나제에 의하여 매개되는 사람 및 비-사람 동물에서의 상태/질환의 치료(치료 또는 예방)에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염과 함께 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들면, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용(예를 들면 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여용(예를 들면 미분 분말 또는 액체 에어로졸), 통기에 의한 투여용(예를 들면 미분 분말) 또는 비경구 투여용(예를 들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 무균 수성 또는 유성 액제 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)으로 적절한 형태가 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의하여 얻을 수 있다. 그래서, 경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 예를 들면 1 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 방부제를 포함할 수 있다.
단일 투여 제형을 생성하기 위한 1 이상의 부형제와 조합된 활성 성분의 함량은 처치되는 숙주 및 특정의 투여 경로에 따라 반드시 변경되어야 한다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하고자 하는 제형은 일반적으로 예를 들면 전체 조성물 중량의 약 5 내지 약 98 중량%에서 변경될 수 있는 부형제의 적절하고 그리고 편리한 함량으로 배합된 1 ㎎ 내지 1 g의 활성제(보다 적절하게는 1 내지 250 ㎎, 예를 들면 1 내지 100 ㎎)를 일반적으로 포함한다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투약 크기는 질환 상태의 성질 및 경중도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 투여 경로에 따라, 의약의 널리 공지된 원리에 따라 자연적으로 변경될 수 있다.
치료 또는 예방 목적을 위하여 화학식 I의 화합물을 사용하는데 있어서 일반적으로, 예를 들면 체중 1 ㎏당 1 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위내의 1일 투여량을 복용하도록, 필요할 경우 분할 투약으로 투여된다. 일반적으로 비경구 경로를 사용할 경우 더 적은 투약량을 투여한다. 그래서, 예를 들면 정맥내 투여의 경우 예를 들면 체중 1 ㎏당 1 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위의 투약량이 일반적으로 사용된다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 ㎏당 1 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위내의 투약량을 사용한다. 통상적으로 단위 투약 제형은 약 10 ㎎ 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 설명한 바와 같이, mTOR 키나제 및 PI3K 효소는 종양형성뿐 아니라 각종 기타의 질환에서 작용하는 것으로 알려졌다. 본 출원인은 화학식 I의 화합물이 PI3K 효소중 1 이상 및/또는 mTOR 키나제의 억제에 의하여 얻는 것으로 알려진 유효한 항-종양 활성을 갖는 것으로 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항-종양제로서 중요하다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 및/또는 액상 종양 질환의 억제 및/또는 치료에서 항-증식성, 세포자멸 및/또는 항-침습성 제제로서 중요하다. 특히, 본 발명의 화합물은 PI3K 효소, 예컨대 유형 Ia PI3K 효소 및 유형 Ib PI3K 효소중 1 이상 및/또는 mTOR의 억제에 대하여 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 유용할 것으로 예상된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 PI3K 효소, 예컨대 유형 Ia PI3K 효소 및 유형 Ib PI3K 효소중 1 이상 및/또는 mTOR에 의하여 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에서 유용한 것으로 예상된다. 그래서, 화합물은 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 mTOR 효소 억제를 생성하는데 사용될 수 있다. 특정의 화합물은 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 PI3K 효소 억제 효능을 생성하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 설명한 바와 같이, mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소의 억제제는 증식성 질환, 예컨대 암 및 특히 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료에서, 특히 예를 들면 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선암 및, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관 조직, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및 백혈병[급성 림프성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병 (CML) 포함], 다발성 골수종 및 림프종의 치료에서 치료적 중요성을 지녀야만 한다.
따라서, 환자의 암 치료에 유용한 항암 효능의 비제한적인 예로는 항종양 효능, 반응 속도, 질병 진행 시간 및 생존율 등을 들 수 있다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효능의 비제한적인 예로는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴행, 종양의 수축, 치료 중단시 종양의 재성장까지의 증가된 시간, 질병 진행의 지체를 들 수 있다. 항암 효능은 존재하는 질환의 치료뿐 아니라, 예방적 치료도 포함한다.
mTOR 키나제 억제제 또는 이의 약학적 허용 가능한 염은 또한 혈액암, 예컨대 백혈병, 다발성 골수증, 림프종, 호지킨병, 비-호지킨병(외투층 세포 림프종 포함), 골수이형성 증후군 및, 또한 고형 종양 및 이의 전이, 예컨대 유방암, 폐암(비-소세포 폐암(NSCL), 소세포 폐암(SCLC), 편평 세포 암종), 자궁내막암, 중추신경계의 종양, 예컨대 신경아교종, 이형성 배아성 신경상피종, 다형성 교아세포종, 혼합성 신경교종, 수모세포종, 망막모세포종, 신경모세포종, 배아종 및 기형종, 위장관의 암, 예컨대 위암, 식도암, 간세포(간) 암종, 담관암종, 결장 및 직장 암종, 소장의 암, 췌장암, 피부의 암, 예컨대 흑색종(특히 전이성 흑색종), 갑상선암, 두경부의 암 및, 타액선, 전립선, 고환, 난소, 자궁경부, 자궁, 음문, 방광, 신장의 암(신세포 암종, 투명 세포 및 신호산성세포종 포함), 편평 세포 암종, 육종, 예컨대 골육종, 연골육종, 평활근육종, 연조직 육종, 유잉 육종, 위장관 간질 종양(GIST), 카포시 육종 및 소아암, 예컨대 횡문근육종 및 신경모세포종을 비롯한(이에 한정되는 것은 아님) 암을 지닌 환자의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및, mTOR 키나제 억제제 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 투여 또는 사용을 포함하는 치료 방법은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계의 종양 및 이의 전이를 지닌 환자의 치료에 그리고 또한 급성 골수성 백혈병을 지닌 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항-증식성 효능의 생성에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 세포자멸 효능의 생성에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 증식성 질환, 예컨대 암의 억제 및/또는 치료에서 항-침습제로서 온혈 동물, 예컨대 사람에게 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에게서 항-증식성 효능을 생성하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항-증식성 효능의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 세포자멸 효능의 생성을 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 세포자멸 효능의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 증식성 질환, 예컨대 암의 억제 및/또는 치료에서 항-침습제로서 온혈 동물, 예컨대 사람에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 동물에서 항-증식성 효능을 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 동물에서 항-침습성 효능을 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 증식성 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 증식성 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 종양 세포의 증식, 생존, 침습 및 이동 능력을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib PI3K 효소) 중 1 이상 및/또는 mTOR 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 종양 세포의 증식, 생존, 침습 및 이동 능력을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib PI3K 효소) 중 1 이상 및/또는 mTOR 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식, 생존, 침습 및 이동 능력을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib PI3K 효소) 중 1 이상 및/또는 mTOR 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 유형 Ia PI3K 효소 또는 유형 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는데 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 유형 Ia PI3K 효소 또는 유형 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 유형 Ia PI3K 효소 또는 유형 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선암 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관 조직, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관 조직, 식도, 난소, 자궁내막, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계의 종양 및 이의 전이의 치료에 그리고, 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관 조직, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계의 종양 및 이의 전이의 치료에 그리고, 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관 조직, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계의 종양 및 이의 전이의 치료에 그리고, 급성 골수성 백혈병의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서 설명한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효능은 화학식 I의 화합물의 투여후 사람 또는 동물 체내에서 형성되는 1 이상의 대사산물에 의하여 부분적으로 발휘될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염 또는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 제제를 동시에 또는 순차적으로 또는, 종양학 질환의 조절에서의 용도를 갖는 또다른 치료와의 병행 제제로서 투여된다.
특히, 본 명세서에서 정의된 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나 또는, 본 발명의 화합물 이외에, 통상의 수술 또는 방사선 치료 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암의 치료를 위한 기존의 치료제와 병행하여 사용될 수 있다.
병행에 사용하고자 하는 적절한 제제는 하기와 같다:
(i) 의약 종양학에서 사용되는 바와 같은 기타의 항증식성/항종양 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면 시스팔라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 대사억제제(예를 들면 안티폴레이트, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜시타빈); 항종양 항생제(예를 들면 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들면 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및, 팍리탁셀 및 탁소테레와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면 타목시펜, 토레미펜, 락록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예를 들면 풀베스트란트), 항안드로겐(예를 들면 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들면 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 항침윤제(예를 들면 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드(다사티니브, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)와 같은 c-Src 키나제 과 억제제 및, 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제, 유로키나제 플라스미노겐 활성체 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 이와 같은 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면 항-erbB2 항체 트라스투주마브[Herceptin™] 및 항 erbB1 항체 세툭시마브[C225]를 포함하며; 이와 같은 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 과의 억제제(예를 들면 EGFR 과 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티니브, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티니브, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티니브, 간세포 성장 인자 과의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 과의 억제제, 예컨대 이마티니브, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면 Ras/Raf 신호 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페니브(BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호의 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들면 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO01/32651에서의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO00/47212에서의 실시예 240), 바타라니브(PTK787; WO98/35985) 및 SU11248(수니티니브; WO01/60814) 및, 기타의 기전에 의하여 작용하는 화합물(예를 들면 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들면 상기 제시된 표적에 관한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스 제제;
(viii) 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 것을 비롯한 유전자 요법 접근법 및, 화학요법 또는 방사선치료에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중약물 내성 유전자 요법; 및
(ix), 예를 들면 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립백혈구 대식세포 결장 자극 인자를 사용한 트랜스팩션, T 세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 트랜스팩션 처리된 면역 세포, 예컨대 시토킨 트랜스팩션 처리된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토킨 트랜스팩션 처리된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항개별특이형 항체를 사용한 접근법을 비롯한 면역요법 접근법.
실시예
본 발명은 이제 하기 예시적 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 출발 물질들은 상업적으로 이용가능하였다. 모든 용매 및 상업적 시약은 실험실용 등급의 것이었고, 입수한 상태 그대로 사용하였다.
실시예에서, 브루커(Bruker)DPX 300(300 MHz), 브루커 DRX 400(400 MHz) 기기 또는 브루커 DRX 500(500 MHz) 기기에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 클로로포름-d(δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6(δH 2.50 ppm) 또는 아세톤-d6(δH 2.05 ppm)의 중앙 피크를 내부 기준으로 사용하였다. 하기 약어들을 사용하였다: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, broad.
실리카 겔(0.04 내지 0.063 mm, 머크(Merck))을 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 일반적으로, 분취 HPLC를 위해, 10 mL/분 유속의 용출액으로 사용되는 물[0.1% 트리플루오로아세트산(TFA) 함유] 및 아세토니트릴의 혼합물과 함께 크로마실(Kromasil) KR-100-5-C18 역상 칼럼(250×20 mm, 아크조 노벨(Akzo Nobel))을 사용하였다. 액체 크로마토그래피(LC)/질량분광(MS)의 분석을 위해 하기 방법을 사용하였다:
HPLC: 아질런트(Agilent) 1100 또는 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) HT(2790 & 2795)
질량분광측정기: 워터스 ZQ ESCi
HPLC 칼럼
사용되는 표준 HPLC 칼럼은 페노메넥스 제미니(Phemonenex Gemini) C185 μm, 50×2 mm이다.
산성 HPLC 방법
사용되는 이동상은 하기와 같다:
이동상 A: 물
이동상 B: 아세토니트릴
이동상 C: 1% 50:50 물:MeCN(v/v) 중의 포름산
각 방법에 이어서, 0.45분 동안 5 mL 유속을 이용한 급속 평형화가 행해진다.
4가지 일반 HPLC 방법이 이용가능하다:
Figure pct00175
중기 용출 화합물을 위한 중기 산성 방법
Figure pct00176
염기성 HPLC 방법
일부 예들에서, 표준 산성 방법은 필요한 화합물 이온화 또는 크로마토그래피 분리에 부적당할 수 있다. 그러한 경우에, 4가지 필적하는 염기성 HPLC 방법이 이용가능하다.
사용되는 이동상은 하기와 같다:
이동상 A: 물
이동상 B: 아세토니트릴
이동상 D: 아세토니트릴 중 0.1% 880 암모니아
각 방법에 이어서, 0.45분 동안 5 mL 유속을 이용한 급속 평형화가 행해진다.
분 모니터 염기성 방법
Figure pct00177
Figure pct00178
액체 크로마토그래피(LC)/질량분광(MS) 분석을 위해 하기 방법을 사용하였다: 기기: 아질런트 1100; 칼럼: 워터스 '시메트리(Symmetry)' 2.1×30 mm; 화학 이온화(APCI)를 이용한 질량분광 분석법; 유속: 0.7 mL/분; 흡수 파장: 254 nm; 용매 A: 물 + 0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA; 용매 구배: 2.7분 동안 15 내지 95% 용매 B 및 이어서 0.3분 동안 95% 용매 B.
LC 분석을 위해 하기 방법을 사용하였다:
방법 A: 기기: 아질런트 1100; 칼럼: 크로마실 C18 역상 실리카, 100×3 mm, 5 ㎛ 입자 크기; 용매 A: 0.1% TFA/물, 용매 B: 0.08% TFA/아세토니트릴; 유속: 1 mL/분; 용매 구배: 20분 동안 10 내지 100% 용매 B 및 이어서 1분 동안 100% 용매 B; 흡수 파장: 220, 254 및 280 nm. 일반적으로, 생성물의 체류 시간을 나타냈다.
방법 B: 기기: 아질런트 1100; 칼럼: 워터스 'Xterra' C8 역상 실리카, 100×3 mm, 5 ㎛ 입자 크기; 용매 A: 물 중 0.015 M 암모니아, 용매 B: 아세토니트릴; 유속: 1 ml/분, 용매 구배: 20분 동안 10 내지 100% 용매 B 및 이어서 1분 동안 100% 용매 B; 흡수 파장: 220, 254 및 280 nm. 일반적으로, 생성물의 체류 시간을 나타냈다.
본문 또는 하기 예시적 실시예에서 하기 약어들이 사용된다:
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸;
HOAT: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸;
NMP: N-메틸피롤리딘-2-온;
DMSO: 디메틸술폭시드;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMA: N,N-디메틸아세트아미드;
THF: 테트라히드로푸란;
DME: 1,2-디메톡시에탄;
DCCI: 디시클로헥실카르보디이미드;
MeOH: 메탄올;
MeCN: 아세토니트릴;
DCM: 디클로로메탄;
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔;
RT: 실온(대략 17 내지 25℃);
tR: 체류 시간;
m/z: 질량/전하 비
화학명은 IUPAC에 따르는 명칭을 부여하기 위한 오픈아이 사이언티픽 소프트웨어(OpenEye Scientific Software)(www.eyesopen.com) 사의 렉시켐 툴키트(Lexichem Toolkit)(v. 1.60)를 사용한 소프트웨어에 의해 부여되었다.
실시예 1: 3-에틸-1-[4-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-(1- 메틸술포닐시클로프로필 )피리미딘-2-일] 페닐 ] 우레아
Figure pct00179
에탄올 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘(200 mg, 0.60 mmol)의 용액에 톨루엔(1.00 mL), 물(1.00 mL), [4-(3-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르(262 mg, 0.90 mmol), 오르토인산삼칼륨(448 mg, 2.11 mmol) 및 팔라듐 비스(트리-tert-부틸포스핀)(18.55 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 탈기한 후, 질소로 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(10 mL)로 희석하고, 물(5 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 이것을 DCM 중 0 내지 10%(메탄올 중 3.5 M 암모니아) 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(109 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, m), 1.23 (3H, d), 1.56 (2H, s), 1.67 (2H, s), 3.14 (2H, t), 3.22 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.66 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 460; HPLC tR = 1.83분
mTOR 키나제 검정법(에코( Echo )): 0.00276 μM
하기 화합물을 적절한 보론산 에스테르로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
1a
Figure pct00180
 3- 메틸 -1-[4-[4-[(3S)-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-(1- 메틸술포닐시클로프로필 )피리미딘-2-일] 페닐 ] 우레아 446 1.68
실시예 1a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.23 (3H, d), 1.31 (3H, s), 1.56 (2H, m), 1.67 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.22 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.07 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.75 (1H, s)
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00279 μM
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘의 제조가 후술된다.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘
Figure pct00181
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘(1.2 g, 3.9 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 나트륨 tert-부톡시드(755 mg, 7.85 mmol)를 반응물에 첨가한 후, 디브로모에탄(738 mg, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 또한, 나트륨 tert-부톡시드(378 mg, 3.9 mmol)를 반응물에 첨가한 후, 디브로모에탄(369 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 60℃에서 추가 24시간 동안 교반하였다. DCM(20 mL)을 첨가하였고, 반응물을 2 M 수성 염산(20 mL)으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 진공 건조시켰다. 조질의 고체에 대해 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질(400 mg, 31%)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.93 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 332, HPLC tR = 1.6분
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00182
2,4-디클로로-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘(30 g, 0.13 mol)을 디클로로메탄에 용해시키고, -5℃에서 (질소 하에) 교반하였다. 트리에틸아민(17.4 mL, 0.13 mol)을 첨가하여, 투명 갈색 용액을 수득하였다. 반응을 -5℃ 미만으로 유지하면서 (3S)-3-메틸모르폴린을 디클로로메탄에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 조질의 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(19.3 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.21-1.23 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (d, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 306, 체류 시간 1.42 분, 5분 산성 방법
2,4-디클로로-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00183
6-(메틸술포닐메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(132 g, 0.65 mol)을 옥시염화인(1.2 L)에 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에 제거하였고, 잔류물을 톨루엔(2×500 mL)으로 공비하고, 디클로로메탄에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 얼음(4 L)에 천천히 주입하고, 20분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(3×1 L)으로 추출하고(불용 흑색 물질을 여과 제거하여, 폐기함), 아세트산에틸(2×1 L)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 건조시킨 후, 증발시켜, 목적 물질을 암갈색 고체(51 g)로서 남겼다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.13 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 239, 체류 시간 1.21 분, 5분 산성 방법
6-(메틸술포닐메틸)-1 H -피리미딘-2,4-디온
Figure pct00184
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(175 g, 1.09 mol)을 DMF(2 L)에 용해시켰고, 메탄술핀산 나트륨염(133.5 g, 1.31 mol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 125℃로 가열한 후, 냉각시켰고, 현탁액을 여과하고, 진공 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다. 조질의 물질을 물로 세정하고, 여과한 후, 톨루엔으로 마쇄하였다. 고체를 여과한 후, 이소헥산으로 마쇄하여, 목적 화합물을 황색 고체(250 g)로서 남겼다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온은 상업적으로 입수가능한 물질이다.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘은 또한 후술되는 방법에 의해 제조될 수도 있다.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘
Figure pct00185
수산화나트륨(50%w/w 용액)(115 g, 2877.88 mmol)을 톨루엔(128 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘(16 g, 52.33 mmol), 1,2-디브로모에탄(13.53 ml, 156.98 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(1.687 g, 5.23 mmol)에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 혼합물을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 톨루엔을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 15 g의 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 이전 샘플과 동일한 목적 물질(13 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00186
메탄술핀산, 나트륨염(11.75 g, 115.11 mmol)을 아세토니트릴(900 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(37 g, 104.64 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 생성된 용액을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 유기층을 조합하고, 물(3×100 mL)로 세정하며, MgSO4로 건조시키고, 여과하였고, 용매를 증발에 의해 제거하여, 조생성물을 암갈색 오일로서 수득하였고, 그것을 고화시켰다(36 g). 조질의 고체를 DCM 중0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카크로마토그래피에 의해 정제하여, 이전 샘플과 동일한 목적 물질(22 g)을 크림색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00187
염화메탄술포닐(0.245 mL, 3.14 mmol)을 질소 하에 0℃에서 DCM(30 mL) 중 트리에틸아민(0.875 mL, 6.28 mmol) 및 [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(510 mg, 2.09 mmol)의 용액에 5분간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 요오드화나트륨(1569 mg, 10.46 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 20시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜, 목적 물질(761 mg)을 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.19-1.25 (3H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.57-3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90-3.94 (1H, m), 3.96-3.98 (1H, m), 4.28-4.32 (3H, m), 6.94 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 354; HPLC tR = 2.10분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘은 또한 공기 하에 0℃에서 염화메탄술포닐(91 mL, 1169.52 mmol)을 DCM(2293 mL) 중 [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(190 g, 779.68 mmol) 및 트리에틸아민(163 mL, 1169.52 mmol)에 적가함으로써 제조될 수도 있다. 생성된 용액을 4시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸 메탄술포네이트를 황색 검(251 g)으로서 제공하였다. 요오드화나트륨(234 g, 1560.07 mmol)을 아세톤 (3679 mL) 중의 상기 물질에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM에 재용해시키며, 물 및 이어서 포화 티오황산나트륨 수용액으로 3회 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 조생성물(270 g)을 제공하였다. 이것을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 고체를 수득하였고, 그것을 에테르로 추가로 마쇄하여, 이전 샘플과 동일한 목적 물질을 수득하였다.
[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올
Figure pct00188
메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(3.15 g)를 무수 THF(20 mL)에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소리튬의 용액(THF 중 2.0 M, 6.09 mL)을 적가하였고, 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭한 후, 증발 건조시켰고, 잔류물을 아세트산에틸(150 mL)에 용해시키고, 물(150 mL)로 세정한 후, 염수(50 mL)로 세정하였다. 유기물을 증발 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(2.44 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.20-1.21 (3H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91-3.94 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.35 (3H, d), 5.51 (1H, t), 6.74 (1H, s).
질량 스펙트럼; M+H+ 244.
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올은 또한 0℃에서 수소화붕소리튬(THF 중 2 M)(454 mL, 908.17 mmol)을 THF(4701 mL) 중 메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(235 g, 864.92 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가함으로써 제조될 수도 있다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(1500 mL)을 천천히 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 데칸테이션으로 제거하고, 진공 하에 THF를 제거하였다. 잔류물에 추가 물(500 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(3×700 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜, 이전 샘플과 동일한 백색 고체를 수득하였다.
메틸 2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00189
메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(5 g)를 DCM(120 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(3.70 mL) 및 DCM(10 mL)에 용해된 (3S)-3-메틸모르폴린(2.49 g)을 10분에 걸쳐 용액에 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반되도록 두었다. 이어서, 반응물을 증발 건조시키고, DCM(300 mL)에 용해시켰다. 유기물을 물(150 mL)로 1회 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질의 물질에 대해 DCM 중 2.5% 메탄올로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질을 백색 고체(3.15 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.22-1.24 (3H, m), 3.25 (1H, d), 3.41-3.48 (1H, m), 3.57-3.61 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.91-3.95 (1H, m), 4.25 (1H, s), 4.45 (1H, s), 7.29 (1H, s).
질량 스펙트럼; M+H+ 272.
메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트는 또한 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(250 g, 1207.65 mmol)를 DCM(2500 mL)에 첨가함으로써 제조할 수도 있다. 트리에틸아민(185 mL, 1328.41 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. DCM(300 mL)에 용해된 (3S)-3-메틸모르폴린(128 g, 1268.03 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였고, 혼합물을 하룻밤 동안 5℃에서 교반하였다. 물(800 mL)을 첨가하였고, 상을 분리하였으며, 수성층을 DCM(300 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수(300 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축하여, 크림색 고체를 수득하였다. 조질의 고체를 고온의 아세트산에틸(3 체적)에 용해시킨 후, 이소헥산(5 부피)을 첨가하였고, 혼합물을 주말에 걸쳐 교반 하에 냉각되도록 방치하여, 이전 샘플과 동일한 목적 물질을 고체로서 수득하였다.
실시예 2: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00190
DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(200 mg, 0.39 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.164 mL, 1.18 mmol)을 첨가한 후, 시클로프로필아민(0.136 mL, 1.97 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다.
용매를 감압 하에 제거하여, 조생성물을 수득하였고, 그것을 DCM 중 0 내지 10% (메탄올 중 3.5 M 암모니아) 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물을 백색 고체(168 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.67 (2H, m), 2.56 (3H, m), 3.21 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 472; HPLC tR = 1.93분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0015 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
2a
Figure pct00191
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아 526 1.73
2b
Figure pct00192
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 512 1.75
2c
Figure pct00193
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 486 2.21
2d
Figure pct00194
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 512 1.66
2e
Figure pct00195
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 502 1.89
2f
Figure pct00196
 3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 503 1.83
2g
Figure pct00197
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아 498 2.03
2h
Figure pct00198
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아 507 2.35
2i
Figure pct00199
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 475 1.54
2j
Figure pct00200
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 473 2.0
2k
Figure pct00201
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필-우레아 473 2.02
2l
Figure pct00202
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 487 2.18
2m
Figure pct00203
 3-(시클로프로필메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 485 2.06
2n
Figure pct00204
 3-(1-히드록시프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 489 1.63
2o
Figure pct00205
 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 538 2.11
2p
Figure pct00206
 3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 525 2.4
2q
Figure pct00207
 3-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 543 2.52
2r
Figure pct00208
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(4-메틸페닐)우레아 521 2.49
2s
Figure pct00209
 3-(4-클로로페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 541 2.59
2t
Figure pct00210
 3-(4-메톡시페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 537 2.29
2u
Figure pct00211
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아 512 2.16
2v
Figure pct00212
 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 527 2.35
2w
Figure pct00213
 3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 518 2.05
2x
Figure pct00214
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 485 1.91
2y
Figure pct00215
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)우레아 529 2.21
2z
Figure pct00216
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)우레아 544 2.11
2aa
Figure pct00217
 3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 530 1.91
2ab
Figure pct00218
 3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 502 1.81
2 ac
Figure pct00219
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(옥세탄-3-일)우레아 488 2.25
2ad
Figure pct00220
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-3-일)우레아 512 2.11
2ae
Figure pct00221
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 515 1.43
2af
Figure pct00222
 3-(시아노메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 471 1.54
2ag
Figure pct00223
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)우레아 513 1.58
실시예 2 및 실시예 1a 모두는 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로, 다만 THF를 용매로서 사용하여 제조될 수 있다. 실시예 1a는 또한 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로, 다만 NMP를 용매로서 사용하여 제조될 수도 있다.
실시예 2a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.56 (2H, s), 1.67 (2H, s), 3.21 (1H, m), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, d), 3.76 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.13 (2H, d), 4.20 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.42 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.59 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.70 (1H, s)
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0932 μM
실시예 2b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 3.21 (1H, dt), 3.27-3.29 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.23 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.84 (1H, s)
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000169 μM
실시예 2c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24 (3H, d), 1.54-1.69 (6H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, td), 3.29 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.23 (2H, m), 4.57 (1H, bs), 6.45-6.47 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, d), 8.18-8.21 (2H, d), 8.57 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00121 μM
실시예 2d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.66 (2H, q), 1.67-1.69 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.32-4.34 (2H, d), 4.57 (1H, bs), 6.61-6.64 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.77 (2H, bs), 7.51-7.54 (2H, d), 8.21-8.22 (2H, d), 8.94 (1H, s), 11.84 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0239 μM
실시예 2e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.19 (6H, s), 2.33-2.36 (2H, t), 3.18-3.22 (2H, t), 3.20-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.15-6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.90 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.279 μM
실시예 2f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25(9H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.39-3.40 (2H, d), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 4.94-4.97 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.45-7.47 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.74 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00433 μM
실시예 2g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.26 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 6.87-6.88 (1H, d), 7.57-7.59 (2H, d), 8.27-8.29 (2H, d), 8.75-8.76 (1H, d), 9.08 (1H, s), 9.62 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000137 μM
실시예 2h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.18-3.26 (1H, td), 3.31 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.59 (1H, bs), 6.79 (1H, s), 6.98-7.01 (1H, t), 7.28-7.32 (2H, t), 7.46-7.48 (2H, d), 7.57-7.59 (2H, d), 8.25-8.27 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.92 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000272 μM
실시예 2i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.65-1.70 (2H, q), 3.16-3.25 (1H, td), 3.16-3.21 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, td), 3.45-3.49 (2H, q), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 4.72-4.74 (1H, t), 6.25-6.27 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.82 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00207 μM
실시예 2j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.12 (6H, d), 1.23-1.24 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.82 (2H, m), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.06-6.07 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.012 μM
실시예 2k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.91 (3H, t), 1.23-1.25 (3H, d), 1.42-1.51 (2H, m), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.05-3.09 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.61-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.19-6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.66 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00406 μM
실시예 2l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-0.90 (6H, d), 1.23-1.25 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.68 (2H, q), 1.67-1.76 (1H, m), 2.93-2.96 (2H, t), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.24-6.27 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.66 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0116 μM
실시예 2m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.18-0.22 (2H, m), 0.42-0.46 (2H, m), 0.93-1.00 (1H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.98-3.01 (2H, t), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.25-6.28 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.70 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00589 μM
실시예 2n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.10 (3H, d), 1.23-1.25 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.98-3.01 (2H, t), 3.18-3.25 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.34-3.43 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.69-3.75 (1H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 4.77-4.80 (1H, t), 6.09-6.11 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.72 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00844 μM
실시예 2o: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.18-3.26 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.79(s, 1H), 6.79-6.81 (1H, d), 7.56-7.58 (2H, d), 7.83-7.86 (1H, dd), 8.21-8.22 (1H, d), 8.25-8.27 (2H, d), 8.62 (1H, s), 8.98 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000851 μM
실시예 2p: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.18-3.25 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.79(s, 1H), 7.11-7.16 (2H, t), 7.46-7.50 (2H, m), 7.56-7.58 (2H, d), 8.24-8.27 (2H, d), 8.74 (1H, s), 8.92 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0027 μM
실시예 2q: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.18-3.26 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.80(s, 1H), 7.14-7.17 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, q), 7.56-7.59 (2H, d), 7.65-7.71 (1H, qd), 8.26-8.28 (2H, d), 8.93 (1H, s), 9.00 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.001 μM
실시예 2r: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 2.26 (3H, s), 3.18-3.26 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.79(s, 1H), 7.09-7.12 (2H, d), 7.34-7.36 (2H, d), 7.56-7.58 (2H, d), 8.24-8.27 (2H, d), 8.59 (1H, s), 8.87 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00066 μM
실시예 2s: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.18-3.26 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.79(s, 1H), 7.33-7.36 (2H, d), 7.50-7.52 (2H, d), 7.56-7.59 (2H, d), 8.25-8.27 (2H, d), 8.87 (1H, s), 8.97 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00138 μM
실시예 2t: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.56-1.58 (2H, q), 1.67-1.69 (2H, q), 3.18-3.25 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.79(s, 1H), 6.88-6.90 (2H, d), 7.36-7.38 (2H, d), 7.55-7.57 (2H, d), 8.24-8.26 (2H, d), 8.51 (1H, s), 8.84 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00145 μM
실시예 2u: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 2.38 (3H, s), 3.18-3.26 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.57 (1H, s), 6.80 (s, 1H), 7.56-7.58 (2H, d), 8.27-8.29 (2H, d), 9.06 (1H, s), 9.47 (1H, s). 주: 메틸 신호가 3.29에서 물 피크에 의해 불명료해짐
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00118 μM
실시예 2v: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.26 (1H, td), 3.31 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.80 (1H, s), 7.60-7.63 (2H, d), 7.72-7.77 (1H, td), 7.79-7.82 (1H, dd), 8.28-8.30 (3H, m), 9.40 (1H, s), 9.89 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00866 μM
실시예 2w: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (6H, s), 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 3.00 (2H, d), 3.15 (2H, d), 3.18-3.24 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.55-4.62 (2H, m), 6.24 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.77 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0685 μM
실시예 2x: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.21 (1H, dt), 3.27 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.48 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.53 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.93 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00164 μM
실시예 2y: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.65-1.67 (2H, m), 1.70-1.73 (4H, m), 2.46-2.50 (4H, m), 3.20-3.24 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.19 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.23 μM
실시예 2z: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.14-3.27 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.45-3.56 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.05-4.11 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.39 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.94 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0181 μM
실시예 2aa: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.06 (2H, d), 3.18 (1H, d), 3.22 (`H, dd), 3.29 (3H, s), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.25 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0274 μM
실시예 2ab: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.67 (2H, m), 0.69-0.73 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.43-3.52 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 4.83 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.69 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0553 μM
실시예 2ac: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.44 (2H, t), 4.56 (1H, s), 4.72-4.82 (3H, m), 6.77 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00641 μM
실시예 2ad: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.74 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.57 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.92 (1H, s), 9.18 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000705 μM
실시예 2ae: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, m), 1.67-1.70 (2H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.35 (1H, s), 9.46 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00072 μM
실시예 2af: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.57-1.60 (2H, m), 1.68-1.71 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.50 (1H, d), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.08 (2H, s), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.55 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.35 (2H, d), 8.44 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0462 μM
실시예 2ag: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.18 (1H, d), 3.22 (1H, dd), 3.49 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.38 (2H, s), 4.44 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.19 (1H, d), 8.21 (2H, d), 8.95 (1H, s), 13.83 (1H, s), 13.83 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0149 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00224
1,4-디옥산(17.4 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(1.35 g, 3.48 mmol)의 용액에 탄산수소나트륨(0.438 g, 5.21 mmol) 및 클로로포름산페닐(0.437 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.058 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.24 (3H, d), 1.57 (2H, m), 1.68 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.44 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 509; HPLC tR = 2.48분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00225
DMF(0.24 mL), DME(9.33 mL), 물(4.0 mL) 및 에탄올(2.67 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘(1.52 g, 4.58 mmol)의 용액에 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산(1.629 g, 6.87 mmol), 탄산나트륨(5.73 mL, 11.45 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.161 g, 0.23 mmol)을 첨가하였고, 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(10 mL)로 희석하며, 물(10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM(6.67 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.353 mL, 4.58 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% (메탄올 중 7.5 N 암모니아) 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.283 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.24 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.67 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.47 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, m), 4.24 (1H, s), 4.58 (1H, s), 5.75 (1H, s), 6.68 (2H, d), 8.04 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 389; HPLC tR = 1.82분.
실시예 3: 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00226
[4-(3-시클로프로필우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르(199 mg, 0.66 mmol), 2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(189 mg, 0.53 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(37.1 mg, 0.05 mmol) 및 탄산나트륨(1.32 mL, 2.64 mmol)을 DME:물:에탄올 7:3:2(4 mL) 중 18% DMF의 용액에 용해시키고, 마이크로파 관에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 20분 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올 중 7 M 암모니아를 이용하여 칼럼으로부터 용출시켰고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 조 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의(decreasingly polar) 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 목적 물질을 무색 검(69.0 mg)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 0.91-0.97 (1H, m), 0.94 (1H, s), 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.56 (1H, s), 2.98-3.02 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.53 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.53 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 498; HPLC tR = 1.95분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00195 μM
실시예 3의 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아는 또한 후술되는 바대로 제조될 수도 있다.
DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 mg, 0.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.177 mL, 0.84 mmol)을 첨가한 후, 시클로프로필아민(0.097 mL, 1.40 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 물질을 백색 고체(103 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.02-1.04 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.65 (2H, d), 2.60 (1H, t), 2.96-3.02 (1H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.53 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 498; HPLC tR = 2.13분.
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
3a
Figure pct00227
 3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 512 2.38
3b
Figure pct00228
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 535 2.58
3c
Figure pct00229
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 514 2.46
3d
Figure pct00230
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 500 2.28
3e
Figure pct00231
 3-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸-우레아 486 2.12
3f
Figure pct00232
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 529 2.04
3g
Figure pct00233
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 502 1.79
3h
Figure pct00234
 3-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아 500 2.29
3i
Figure pct00235
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아 472 1.96
3j
Figure pct00236
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 602 3.00
3k
Figure pct00237
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)우레아 530 2.10
3l
Figure pct00238
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 516 1.83
3m
Figure pct00239
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 538 2.00
3n
Figure pct00240
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)우레아 544 2.02
3o
Figure pct00241
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 511 1.92
3p
Figure pct00242
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)우레아 555 2.17
3q
Figure pct00243
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)우레아 570 2.01
3r
Figure pct00244
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아 530 1.91
3s
Figure pct00245
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아 528 1.91
3t
Figure pct00246
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(옥세탄-3-일)우레아 514 1.92
3u
Figure pct00247
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-3-일)우레아 538 2.22
3w
Figure pct00248
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 542 1.50
실시예 3a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.97 (2H, m), 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, m), 1.63 (2H, d), 1.65 (2H, d), 1.83 (1H, d), 1.86 (1H, t), 2.17-2.25 (2H, m), 2.97-3.01 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.53 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, m), 8.20 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00445 μM
실시예 3b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-0.98 (2H, m), 0.99-1.06 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.57-1.62 (2H, m), 1.65-1.68 (2H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97-4.01 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.54 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.63 (2H, d), 7.75-7.77 (1H, m), 8.29-8.31 (3H, m), 9.44 (1H, d), 10.58 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00385 μM
실시예 3c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-0.90 (6H, m), 0.94 (2H, t), 1.00-1.06 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.98-3.02 (1H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.23 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0124 μM
실시예 3d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.97 (2H, m), 1.00-1.05 (2H, m), 1.11 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.76 (2H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.05 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.52 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0135 μM
실시예 3e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.94 (2H, t), 1.02-1.04 (2H, m), 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.58 (2H, d), 1.64-1.66 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.17-3.18 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00166 μM
실시예 3f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.97 (2H, m), 0.98-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.97-3.03 (1H, m), 3.19 (3H, q), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0214 μM
실시예 3g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.97 (2H, m), 1.00-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.16-3.21 (3H, m), 3.44-3.52 (3H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.53 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.79 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00134 μM
실시예 3h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 0.91-0.95 (2H, m), 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.56-1.60 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.64 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0165 μM
실시예 3i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.95 (2H, m), 1.02-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.66 (3H, d), 2.98-3.02 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.05 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000932 μM
실시예 3j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.98 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.57-1.62 (1H, m), 1.61 (1H, d), 1.65-1.68 (2H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.22-3.26 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.57-7.59 (2H, m), 7.63-7.70 (4H, m), 8.29 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.13 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00422 μM
실시예 3k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H, t), 1.04 (2H, d), 1.23 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.39 (2H, d), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.43-7.47 (2H, m), 8.19-8.21 (2H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00227 μM
실시예 3l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.94 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.60 -1.61 (2H, m), 1.65 (1H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.18-3.23 (2H, m), 3.45-3.49 (3H, m), 3.50 (1H, d), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.17 (1H, s), 4.47 (1H, t), 4.53 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00257 μM
실시예 3m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.95 (2H, m), 1.02-1.05 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.57-1.60 (2H, m), 1.65-1.67 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.18 (1H, t), 3.46-3.50 (1H, m), 3.63-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.96-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.38-7.38 (1H, m), 7.55 (2H, t), 7.76 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.83 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000497 μM
실시예 3n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (6H, s), 0.91-0.95 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (3H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.15 (2H, d), 3.21 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 4.61 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0396 μM
실시예 3o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.95 (2H, m), 1.00-1.06 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.70 (2H, t), 2.96-3.03 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.52 (1H, t), 6.85 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.91 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00596 μM
실시예 3p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.94 (2H, m), 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.58 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 1.72 (8H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.18-3.24 (5H, m), 3.49 (1H, t), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.22 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.193 μM
실시예 3q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.95 (2H, m), 1.00-1.06 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.07-4.08 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.42 (1H, t), 6.49 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.95 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00839 μM
실시예 3r: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.95 (2H, m), 1.00-1.06 (2H, m), 1.10 (6H, s), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 2.97-3.02 (1H, m), 3.06 (2H, d), 3.22 (1H, dd), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.54 (1H, s), 6.24 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0488 μM
실시예 3s: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.67 (2H, m), 0.69-0.73 (2H, m), 0.91-0.95 (2H, m), 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 3.44 (1H, d), 3.46-3.52 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.83 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.67 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0263 μM
실시예 3t: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.95 (2H, m), 1.00-1.07 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.61 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.21 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.52 (1H, s), 4.72-4.83 (3H, m), 6.85 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00479 μM
실시예 3u: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.95 (2H, m), 1.00-1.07 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.61 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.21 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.52 (1H, s), 4.72-4.83 (3H, m), 6.85 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000604 μM
실시예 3v: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-0.96 (2H, m), 1.03-1.05 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.57-1.59 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.74 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.24 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.54-7.55 (1H, m), 7.56 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.92 (1H, s), 9.17 (1H, s).
실시예 3w: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.96 (2H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.58-1.60 (2H, m), 1.66-1.67 (2H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.20-3.23 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.63 (2H, d), 8.31-8.36 (3H, m), 9.43 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00089 μM
페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00249
클로로포름산페닐(0.729 mL, 5.79 mmol)을 질소 하에 디옥산(45 mL) 중 4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(2.40 g, 5.79 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.730 g, 8.68 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(200 mL)에 재용해시키며, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 백색 고체(3.03 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.95 (2H, m), 1.03-1.05 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.57-1.61 (1H, m), 1.61 (1H, d), 1.65-1.68 (2H, m), 2.99-3.03 (1H, m), 3.46-3.47 (1H, m), 3.49-3.53 (1H, m), 3.63-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.26 (1H, t), 7.24-7.30 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 8.29-8.32 (2H, m), 10.43 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 535; HPLC tR = 2.84분.
4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00250
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.524 g, 0.75 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올(20 mL) 중의 18% DMF 중 2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.67 g, 7.46 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.043 g, 9.33 mmol) 및 탄산나트륨(18.65 mL, 37.31 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(150 mL)으로 희석하며, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 2.5% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 고체(2.40 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.98 (2H, m), 0.98-1.05 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.52-1.59 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.48-4.51 (1H, m), 5.53 (2H, d), 6.60 (2H, d), 6.75 (1H, s), 8.03-8.06 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 415; HPLC tR = 2.13분.
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00251
5 N 수산화나트륨 용액(1.74 mL, 8.68 mmol)을 DCM(20 mL) 중 브롬화테트라부틸암모늄(0.140 g, 0.43 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.374 mL, 4.34 mmol) 및 2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.44 g, 4.34 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 부가적 고체 수산화나트륨(4 g, 0.1 mol)을 반응물에 직접 첨가하였고, 40℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질(1.68 g)을 제공하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 358; HPLC tR = 1.87분.
2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00252
시클로프로판술핀산, 나트륨염(381 mg, 2.97 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(20 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(700 mg, 1.98 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(50 mL)에 재용해시키며, 물(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(458 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.95-0.98 (2H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 1.18-1.23 (3H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92-3.96 (2H, m), 4.30 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 332; HPLC tR = 1.68분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 4: 3-메틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00253
트리에틸아민(0.15 mL, 1.1 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(200 mg, 0.37 mmol) 및 메틸아민(THF 중 2 M, 1.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(126 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.52-1.62 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65 (3H, d), 2.65-2.78 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.64 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.05 (1H, q), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.72 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 474; HPLC tR = 1.96분
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000699 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
4a
Figure pct00254
 3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 488 2.13
4b
Figure pct00255
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 500 2.13
4c
Figure pct00256
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 502 2.29
4d
Figure pct00257
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 514 2.35
4e
Figure pct00258
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 504 1.80
4f
Figure pct00259
 3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 532 2.09
4g
Figure pct00260
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 531 2.07
4h
Figure pct00261
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필-우레아 502 2.28
4i
Figure pct00262
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 517 2.45
4j
Figure pct00263
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 518 1.84
4k
Figure pct00264
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 604 2.95
4l
Figure pct00265
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 537 2.55
4m
Figure pct00266
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 540 1.99
4n
Figure pct00267
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 540 1.92
실시예 4a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.05 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.12 (2H, q), 3.18 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00216 μM
실시예 4b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.41 (2H, q), 0.62 (2H, q), 1.21 (3H, d), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00203 μM
실시예 4c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.11 (6H, d), 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (3H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.99 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.05 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.54 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0169 μM
실시예 4d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, d), 1.50-1.65 (4H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, q), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.01 μM
실시예 4e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.15-3.22 (3H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.71 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.80 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00119 μM
실시예 4f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.35-3.40 (2H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.0 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.72 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.01 μM
실시예 4g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, d), 1.50-1.60 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.31 (2H, t), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.15-3.22 (3H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 4.22 (1H, dd), 4.55 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.87 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0626 μM
실시예 4h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.88 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.45 (2H, q), 1.50-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.62 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00157 μM
실시예 4i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.88 (6H, d), 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.97 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.22 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0115 μM
실시예 4j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (4H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.10-3.22 (3H, m), 3.45-3.52 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.45 (1H, t), 4.55 (1H, s), 6.1991H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00461 μM
실시예 4k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3, 22 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.62-7.70 (4H, m), 8.30 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.10 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00905 μM
실시예 4l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, d), 1.55-1.62 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.9791H, dd), 4.2591H, d), 4.55 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.02 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7.74 (1H, dd), 8.25-8.35 (4H, m), 9.41 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00369 μM
실시예 4m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.20 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75-40 (4H, m), 3.97 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.73 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.85 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00245 μM
실시예 4n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3, 65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.35 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.65 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.04 (2H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 9.0 (1H, s), 12.6 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0392 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00268
탄산수소나트륨(1.150 g, 13.68 mmol)을 질소 하에 21℃에서 디옥산(100 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]아닐린(3.8 g, 9.12 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃로 냉각시켰고, 클로로포름산페닐(1.72 mL, 13.68 mmol)을 천천히 첨가한 후, 반응물을 3시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하며, 16시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(250 mL)로 희석하고, 물(150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르, 이소헥산 및 아세톤의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(4.50 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (2h, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.21 (1H, dd), 3.30 (3H, s), 3.50 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.28 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.22-7.30 (3Hh, m), 7.43 (2H, dd), 7.61 (1H, d), 8.32 (2H, d), 10.45 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 537; HPLC tR = 2.98분
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00269
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.390 g, 0.56 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF(20 mL), DME(50 mL), 에탄올(20 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘(4.0 g, 11.12 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.17 g, 14.45 mmol) 및 탄산나트륨(20 mL, 40.0 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(400 mL)로 희석하고, 물로 2회 세정하였고(200 mL 및 이어서 250 mL), 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물에 대해 이소헥산 중 5 내지 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 황색 고체를 수득하였고, 그것을 후속하여 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(4.25 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.50-1.60 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.34-2.43 (2H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.51 (1H, s), 5.55 (2H, s), 6.62 (2H, d), 6.68 (1H, s), 8.09 (1H, d).
질량 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 417
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘
Figure pct00270
브롬화테트라부틸암모늄(0.495 g, 1.54 mmol)을 질소 하에 실온에서 DCM(150 mL) 중 2-클로로-4-[ (3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘(4.7 g, 15.37 mmol), 1, 4-디브로모부탄(1.84 mL, 15.37 mmol) 및 수산화나트륨 수용액(30 mL, 368.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물에 대해 이소헥산 중 5 내지 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질을 황색 고체(3.90 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.50-1.60 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.30-2.41 (2H, m, ), 2.50-2.60 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.0-4.10 (1H, m), 4.42 (1H, s), 6.89 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 360; HPLC tR = 2.22분
2-클로로-4-[ (3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 5: 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00271
트리에틸아민(0.07 mL, 0.48mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(86 mg, 0.16 mmol) 및 메틸아민(THF 중 2 M, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(48 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.91 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.62(3H, d), 2.80 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.75 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 460; HPLC tR = 1.5분
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000802 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
5a
Figure pct00272
 3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 474 1.98
5b
Figure pct00273
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 486 2.01
5c
Figure pct00274
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 488 2.15
5d
Figure pct00275
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 500 2.24
5e
Figure pct00276
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 490 1.69
5f
Figure pct00277
 3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 518 1.97
5 g
Figure pct00278
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 517 1.98
5h
Figure pct00279
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필-우레아 488 2.16
5i
Figure pct00280
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 502 2.33
5j
Figure pct00281
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 504 1.73
5k
Figure pct00282
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 590 2.84
5l
Figure pct00283
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 523 2.42
5m
Figure pct00284
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 526 1.88
5n
Figure pct00285
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 526 1.79
실시예 5a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.07 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.91 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.81 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.12 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.68 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000289 μM
실시예 5b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.92 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.54 (1H, s), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000383 μM
실시예 5c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.11 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.86-1.96 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.86 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.73-3.80 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.05 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00681 μM
실시예 5d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.23 (3H, d), 1.58-1.67 (3H, m), 1.81-1.94 (4H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.13 (1H, quintet), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.45 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.21 (3H, d), 8.58 (2H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00385 μM
실시예 5e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.24 (3H, d), 1.87-1.97 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.15-3.25 (3H, m), 3.43-3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000864 μM
실시예 5f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.25 (14H, s), 1.87-1.95 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.76-2.83 (7H, m), 2.88 (7H, s), 3.17-3.25 (15H, m), 3.39 (2H, d), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.02 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.44 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.75 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00736 μM
실시예 5g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.24 (3H, d), 1.87-1.96 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.74-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.15-3.26 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.91 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0668 μM
실시예 5h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.89 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.40-1.51 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.06 (2H, q), 3.17-3.27 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.66 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00234 μM
실시예 5i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.89 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.65-1.75 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.89-2.99 (3H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.24 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00988 μM
실시예 5j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.24 (3H, d), 1.59 (2H, q), 1.86-1.96 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.13-3.26 (3H, m), 3.45-3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.48 (1H, t), 4.56 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000239 μM
실시예 5k: mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00333 μM
실시예 5l: mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000248 μM
실시예 5m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.24 (3H, d), 1.87-1.98 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.17-3.30 (4H, m), 3.51 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.73-3.80 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.86 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00069 μM
실시예 5n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.24 (3H, d), 1.87-1.97 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.62 (1H, t), 6.98 (2H, s), 7.52 (2H, d), 8.24 (2H, d), 11.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00828 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00286
탄산수소나트륨(0.313 g, 3.73 mmol)을 질소 하에 실온에서 디옥산(20 mL) 중4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린(1 g, 2.48 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 클로로포름산페닐(0.468 mL, 3.73 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(150 mL)로 희석하며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켰다. 조질의 고체를 디에틸 에테르, 이소헥산 및 아세톤의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(1.35 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21(3H, d), 1.88-1.96(2H, m), 2.02-2.11(2H, m), 2.75-2.85(2H, m), 2.85(3H, s), 3.21(1H, dd), 3.50(1H, dd), 3.64(1H, d), 3.75(1H, d), 3.98(1H, dd), 4.25(1H, d), 4.57(1H, s), 6.72(1H, s), 7.20-7.30(3H, m), 7.42(2H, dd), 7.61(2H, d), 8.32(2H, m), 10.44(1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 523; HPLC tR = 2.88분
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00287
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.101 g, 0.14 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF(5 mL), DME(50 mL), 에탄올(20 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘(1 g, 2.89 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.824 g, 3.76 mmol) 및 탄산나트륨(5 mL, 10.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(400 mL)로 희석하며, 물로 2회 세정하며(200 mL 및 이어서 250 mL), 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물에 대해 이소헥산 중5-60% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질을 크림색 고체(0.98 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21(3H, d), 1.85-1.95(2H, m), 2.0-2.10(2H, m), 2.71-2.82(2H, m), 2.82(3H, s), 3.18(1H, dd), 3.50(1H, dd), 3.62(1H, dd), 3.75(1H, d), 3.95(1H, dd), 4.20(1H, d), 4.53(1H, s), 5.55(2H, s), 6.60(3H, d), 8.05(2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 403; HPLC tR = 2.17분
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘
Figure pct00288
브롬화테트라부틸암모늄(0.45 g, 1.40 mmol)을 질소 하에 실온에서 DCM(100 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘(4.27 g, 13.96 mmol), 1,3-디브로모프로판(1.42 mL, 13.96 mmol) 및 수산화나트륨 수용액(30 mL, 368.9 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 5시간 동안 교반한 후, DCM(50 mL)로 희석하고, 물(25 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물에 대해 이소헥산 중 5 내지 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질(1.0 g)을 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 346; HPLC tR = 1.92분
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 6: 3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00289
DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(122 mg, 0.21 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.088 mL, 0.63 mmol)을 첨가한 후, 시클로부틸아민(0.090 mL, 1.05 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(90 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.20 (3H, d), 1.57-1.70 (4H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, q), 2.18-2.25 (2H, m), 3.12-3.20 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.11-4.17 (2H, m), 4.46 (1H, bs), 6.42-6.44 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.76-7.78 (2H, q), 8.53 (1H, s), 8.85-8.87 (2H, q).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+549 = HPLC tR = 2.25분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.001 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
6a
Figure pct00290
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 572 2.44
6b
Figure pct00291
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 551 2.33
6c
Figure pct00292
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 537 2.17
6d
Figure pct00293
 3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 523 2.03
6e
Figure pct00294
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 566 1.32
6f
Figure pct00295
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 539 1.75
6g
Figure pct00296
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필-우레아 537 2.18
6h
Figure pct00297
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 509 1.89
6i
Figure pct00298
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 639 2.84
6j
Figure pct00299
 3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 567 2.01
6k
Figure pct00300
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 553 1.80
6l
Figure pct00301
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 575 1.96
6m
Figure pct00302
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 535 2.12
실시예 6a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.21 (3H, d), 1.69-1.72 (2H, q), 1.97-2.00 (2H, q), 3.15-3.22 (1H, td), 3.44-3.51 (1H, td), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.17-4.20 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 6.71 (1H, s), 7.02-7.06 (1H, m), 7.49-7.51 (2H, d), 7.56-7.58 (1H, d), 7.74-7.79 (5H, m), 8.30-8.32 (1H, d), 8.88-8.89 (2H, q), 9.43 (1H, s), 10.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00293 μM
실시예 6b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-0.90 (6H, d), 1.18-1.20 (3H, d), 1.68-1.74 (3H, m), 1.96-1.98 (2H, q), 2.93-2.96 (2H, t), 3.13-3.20 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.99 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 6.20-6.23 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, d), 7.65-7.67 (2H, d), 7.77-7.78 (2H, q), 8.62 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00612 μM
실시예 6c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.12 (6H, d), 1.18-1.20 (3H, d), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.13-3.20 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.82 (2H, m), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.14-4.18 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 6.02-6.04 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.32-7.36 (2H, q), 7.64-7.67 (2H, q), 7.76-7.78 (2H, q), 8.50 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00321 μM
실시예 6d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.09 (2H, t), 1.18-1.20 (3H, d), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.09-3.20 (4H, m), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.17 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 6.12-6.15 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.77-7.78 (2H, q), 8.63 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000874 μM
실시예 6e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.20 (3H, d), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 2.18 (6H, s), 2.32-2.35 (2H, t), 3.13-3.21 (3H, m), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.47 (1H, bs), 6.12-6.15 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.37 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.76-7.78 (2H, q), 8.86-8.87 (3H, m).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0673 μM
실시예 6f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.20 (3H, d), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.13-3.20 (3H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.21-6.24 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.76-7.78 (2H, q), 8.77 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000794 μM
실시예 6g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.91 (3H, t), 1.18-1.20 (3H, d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.04-3.09 (2H, q), 3.13-3.19 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, td), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.14-4.18 (1H, d), 4.47 (1H, bs), 6.16-6.19 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, d), 7.65-7.67 (2H, d0, 7.77-7.78 (2H, q), 8.62 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00225 μM
실시예 6h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.20 (3H, d), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 2.65-2.67 (3H, d), 3.13-3.20 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.17 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 6.02-6.06 (1H, q), 6.67 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.77-7.78 (2H, q), 8.71 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000799 μM
실시예 6i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.21 (3H, d), 1.69-1.72 (2H, q), 1.97-2.00 (2H, q), 3.14-3.21 (1H, td), 3.44-3.50 (1H, td), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.16-1.20 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 6.70 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, d), 7.64-7.70 (4H, q), 7.72-7.75 (2H, q), 7.78-7.79 (2H, q), 8.87-8.89 (2H, q), 9.03 (1H, s), 9.11 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00462 μM
실시예 6j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.20 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.67-1.70 (2H, q), 1.96-1.99 (2H, q), 3.13-3.20 (1H, td), 3.38-3.40 (2H, d), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 4.94-4.96 (1H, t), 5.97 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.30-7.32 (2H, d), 7.63-7.65 (2H, q), 7.76-7.78 (2H, q), 8.71 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00593 μM
실시예 6k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.20 (3H, d), 1.57-1.63 (2H, m), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.13-3.20 (3H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.14-4.18 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 4.46-4.49 (1H, t), 6.16-6.19 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.76-7.78 (2H, q), 8.68 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00186 μM
실시예 6l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.20 (3H, d), 1.68-1.71 (2H, q), 1.96-1.99 (2H, q), 3.13-3.21 (1H, td), 3.44-3.50 (1H, td), 3.60-3.63 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.16-4.19 (1H, d), 4.47 (1H, bs), 6.68 (1H, s), 7.39-7.42 (3H, m), 7.68-7.70 (2H, d), 7.77-7.79 (3H, m), 8.37 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.86-8.88 (2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00119 μM
실시예 6m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44(2H, m), 0.63-0.67(2H, m), 1.18-1.20(3H, d), 1.68-1.71(2H, q), 1.96-1.99(2H, q), 2.53-2.59(1H, m), 3.13-3.20(1H, td), 3.43-3.63(1H, td), 3.59-3.63(1H, dd), 3.73-3.76(1H, d), 3.94-3.98(1H, dd), 4.15-4.18(1H, d), 4.46(1H, bs), 6.40-6.41(1H, d), 6.67(1H, s), 7.36-7.38(2H, q), 7.65-7.68(2H, q), 7.77-7.78(2H, q), 8.51(1H, s), 8.86-8.87(2H, q).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000936 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00303
클로로포름산페닐(0.341 mL, 2.71 mmol)을 공기 하에 실온에서 디옥산(175 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(1.224 g, 2.71 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.342 g, 4.07 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 부가적 분량의 클로로포름산페닐(2×0.005 mL)을 반응물에 첨가하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 물질을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 4% 메탄올로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.72 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.29 (3H, d), 1.60-1.69 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 3.22-3.30 (1H, td), 3.52-3.59 (1H, td), 3.71-3.72 (1H, dd), 3.78-3.81 (1H, d), 3.99-4.03 (1H, dd), 4.09-4.13 (1H, d), 4.38-4.39 (1H, bs), 6.72 (1H, s), 7.13-7.15 (2H, d), 7.19-7.21 (1H, t), 7.32-7.36 (2H, t), 7.46-7.48 (2H, d), 7.61-7.63 (2H, q), 7.97-7.99 (2H, d), 8.74-8.75 (2H, q).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 450; HPLC tR = 2.66분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00304
트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.095 g, 0.14 mmol)을 질소 하에 실온에서 DME:물:에탄올(50 mL)의 7:3:2 혼합물 중의 18% DMF 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘(1.07 g, 2.71 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.89 g, 4.06 mmol) 및 탄산나트륨(6.77 mL, 13.55 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 아세트산에틸 및 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였고, 조합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질(1.224 g)을 제공하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 452; HPLC tR = 2.03분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘
Figure pct00305
50% v/v 수산화나트륨 수용액(23 mL, 9.52 mmol)을 DCM(100 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일술포닐메틸)피리미딘(3.51 g, 9.52 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.820 mL, 9.52 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.307 g, 0.95 mmol)에 첨가하였고, 반응물을 공기 하에 30℃로 가온하였다. 생성된 슬러리를 30℃에서 4시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, DCM을 첨가하였고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하였다. 생성된 용액을 실리카 상에 증발시키고, DCM 중0 내지 60% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.07 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.16 (3H, d), 1.61-1.65 (2H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, td), 3.37-3.44 (1H, td), 3.53-3.57 (1H, dd), 3.68-3.71 (1H, d), 3.89-3.96 (1H, dd), 3.96 (1H, bs), 4.28 (1H, bs), 6.75 (1H, s), 7.74-7.75 (2H, dd), 8.88-8.90 (2H, dd).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 395; HPLC tR = 1.65분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00306
과산화수소의 용액(1.799 mL, 58.19 mmol)을 공기 하에 55℃에서 5분간에 걸쳐 디옥산(200 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일술파닐메틸)피리미딘(0.980 g, 2.91 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(0.005 mL, 0.06 mmol) 및 2 N 황산(0.075 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하였고, 반응물을 냉각시켰으며, 고체를 여과하고, 물로 세정하며, 하룻밤 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(0.580 g)로서 수득하였다. 수성층을 DCM으로 추출함으로써, 부가적 물질을 수득하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시키고, DCM 중 0 내지 3% 메탄올로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 추가 분량(0.144 g)의 목적 물질을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19(3H, d), 3.14-3.22(1H, td), 3.40-3.47(1H, td), 3.56-3.60(1H, dd), 3.71-3.74(1H, d), 3.90(1H, bs), 3.91-3.95(1H, dd), 4.20(1H, bs), 4.79(2H, s), 6.79(1H, s), 7.77-7.79(2H, q), 8.92-8.93(2H, q).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 369; HPLC tR = 1.40분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일술파닐메틸)피리미딘
Figure pct00307
4-머캅토피리딘(0.752 g, 6.77 mmol)을 공기 하에 실온에서 아세토니트릴(100 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.596 g, 4.51 mmol)에 첨가하였다. 이어서, DBU(0.3 mL, 2.01 mmol)를 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 순차적으로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물에 대해 DCM 중 0-2% 메탄올로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하였다. 비순수 분획을 DCM 중 0-4.5% 메탄올로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 추가로 실시하고, 초기 순수 분획과 조합하여, 목적 물질을 황색 검(0.980 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.16(3H, d), 3.11-3.18(1H, td), 3.37-3.44(1H, td), 3.53-3.57(1H, dd), 3.64-3.67(1H, d), 3.86-3.90(2H, dd), 4.01(2H, s), 4.14(1H, bs), 6.43(1H, s), 7.04-7.06(2H, d), 8.29-8.30(2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 337; HPLC tR = 1.62분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 7: 3-메틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00308
DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.094 mL, 0.67 mmol)을 첨가한 후, 메틸아민(0.5 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(71 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.34 (6H, dd), 1.55-1.62 (4H, m), 2.66 (3H, d), 3.17-3.24 (1H, m), 3.48 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.74 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 474; HPLC tR = 1.92분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00315 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
7a
Figure pct00309
 1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 488 1.92
7b
Figure pct00310
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 502 2.08
7c
Figure pct00311
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 514 2.24
7d
Figure pct00312
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 500 2.34
7e
Figure pct00313
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 504 2.09
7f
Figure pct00314
 3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 532 1.77
7g
Figure pct00315
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 531 2.06
7h
Figure pct00316
 3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아 502 2.00
7i
Figure pct00317
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 516 2.26
7j
Figure pct00318
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 518 2.43
7k
Figure pct00319
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 604 1.81
7l
Figure pct00320
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 537 2.95
7m
Figure pct00321
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 540 2.54
실시예 7a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.34 (6H, dd), 1.52-1.61 (4H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.49 (1H, dt), 3.62-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00231 μM
실시예 7b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.34 (6H, dd), 1.52-1.61 (4H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.49 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.53 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0181 μM
실시예 7c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.52-1.66 (6H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.20 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.09-4.21 (2H, m), 4.53 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.56 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00646 μM
실시예 7d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.53-1.62 (4H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.49 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.80 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.53 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0038 μM
실시예 7e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.54-1.61 (4H, m), 3.16-3.24 (3H, m), 3.44-3.52 (3H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.80 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00212 μM
실시예 7f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.34 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.55-1.62 (4H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.49 (1H, dt), 3.62-3.68 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00915 μM
실시예 7g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.52-1.61 (4H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.17-3.24 (3H, m), 3.49 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.89 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.211 μM
실시예 7h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.43-1.49 (2H, m), 1.53-1.62 (4H, m), 3.07 (2H, q), 3.16-3.23 (1H, m), 3.49 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.64 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0116 μM
실시예 7i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.55-1.62 (4H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.18-3.23 (1H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.25 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.64 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0182 μM
실시예 7j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.53-1.63 (4H, m), 3.15-3.23 (4H, m), 3.45-3.51 (4H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.47 (1H, t), 4.53 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.71 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0105 μM
실시예 7k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.34 (3H, d), 1.36 (3H, d), 1.54-1.64 (4H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.61-3.66 (2H, m), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.64-7.70 (4H, m), 8.27 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.14 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00482 μM
실시예 7l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.57-1.61 (4H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.50 (1H, dt), 3.63-3.70 (2H, m), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.65 (2H, d), 7.77 (1H, t), 8.27-8.31 (3H, m), 9.47 (1H, s), 10.62 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00913 μM
실시예 7m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.34 (3H, d), 1.36 (3H, d), 1.53-1.63 (4H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.49 (1H, t), 3.61-3.68 (2H, m), 3.77 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.83 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00504 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00322
1,4-디옥산(17.65 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(1.47 g, 3.53 mmol)의 용액에 탄산수소나트륨(0.445 g, 5.29 mmol) 및 클로로포름산페닐(0.474 mL, 3.77 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조질의 고체를 디에틸 에테르로 마쇄하여, 고체를 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 생성물을 백색 고체(1.56 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.27 (3H, d), 1.28 (3H, d), 1.49-1.55 (4H, m), 3.14 (1H, dt), 3.39-3.44 (1H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.70 (1H, d), 3.90 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.17-7.23 (3H, m), 7.38 (2H, t), 7.57 (2H, d), 8.22 (2H, d), 10.37 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 537; HPLC tR = 2.39분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00323
DMF(0.24 mL), DME(9.33 mL), 물(4.0 mL) 및 에탄올(2.67 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘(1.6 g, 4.45 mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.266 g, 5.78 mmol), 탄산나트륨(5 mL, 10.00 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.156 g, 0.22 mmol)을 첨가하였고, 현탁액을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(10 mL)로 희석하며, 물(2×10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 5 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(1.47 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.32 (3H, d), 1.34 (3H, d), 1.50-1.59 (4H, m), 3.17 (1H, dt), 3.44-3.51 (1H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.49 (1H, d), 5.56 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.69 (1H, s), 8.02 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 417; HPLC tR = 2.09분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-프로판-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘
Figure pct00324
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일술포닐메틸)피리미딘(2.4 g, 7.19 mmol)을 DCM(40 mL)에 용해시켰고, 수산화나트륨 농축물(7.2 mL, 71.89 mmol)을 반응물에 첨가한 후, 디브로모에탄(0.325 mL, 14.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.49 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.27 (6H, d), 1.52-1.54 (2H, m), 1.56-1.59 (2H, m), 3.21-3.24 (1H, m), 3.41-3.47 (1H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.02 (1H, d), 4.37 (1H, s), 6.94 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 360, HPLC tR = 1.89분
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00325
2,4-디클로로-6-[(이소프로필술포닐)메틸]피리미딘(2.65 g, 9.85 mmol)을 DCM(50 mL)에 용해시키고, -5℃에서 (질소 하에) 교반하였다. 트리에틸아민(1.5 mL, 10.84 mmol)을 첨가하여, 투명 갈색 용액을 수득하였다. 반응을 -5℃ 미만으로 유지하면서 (3S)-3-메틸 모르폴린(997 mg, 9.85 mmol)을 DCM에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하였고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하며, 진공 건조시켰다. 조질의 물질에 대해 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질을 백색 고체(2 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 1.31 (d, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.91 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 332, HPLC tR = 1.70분
2,4-디클로로-6-[(이소프로필술포닐)메틸]피리미딘
Figure pct00326
2,4-디클로로-6-[(이소프로필티오)메틸]피리미딘(6.2 g, 26.16 mmol)을 DCM(100 mL)에 용해시키고, 3,5-디클로로벤젠카르보퍼옥소산(13.5 g, 78.4 mmol)을 10분에 걸쳐 분량씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL)으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 진공 건조시켜, 크림색 고체를 수득하였다. 이소헥산 중 0 내지 50% 아세트산에틸로 용출하여 정상상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(5.3 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.43 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (M-H)- 267, HPLC tR = 1.64분
2,4-디클로로-6-[(이소프로필티오)메틸]피리미딘
Figure pct00327
6-[(이소프로필티오)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(8 g, 40 mmol)을 옥시염화인(100 mL)에 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 옥시염화인을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(2×100 mL)으로 공비하고, DCM에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 얼음(1 L)에 천천히 주입하고, 20분 동안 교반한 후, DCM(3×500 mL)으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 하에 농축하여, 목적 물질을 갈색 오일(6.5 g)로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.82 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: 질량 이온이 관측되지 않음, HPLC tR = 2.51분
6-[(이소프로필티오)메틸]피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00328
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(8 g, 50 mmol)을 아세토니트릴(200 mL)에 용해시켰고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(13 mL, 87.19 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이소프로필 머캅탄(8.1 mL, 87.19 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였고, 생성된 갈색 오일을 DCM에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하며, 진공 건조시켰다. 생성된 오일에 대해 DCM 중 0 내지 10% 메탄올로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질을 백색 고체(8 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (M-H)- 199, HPLC tR = 0.63분
실시예 8: 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아
Figure pct00329
DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.071 mL, 0.51 mmol)을 첨가한 후, 메틸아민(0.5 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 2시간 동아 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(51 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.15 (1H, dt), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.38-7.44 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.71 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 526; HPLC tR = 2.09분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000576 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
8a
Figure pct00330
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 540 2.23
8b
Figure pct00331
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 552 2.25
8c
Figure pct00332
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 554 2.40
8d
Figure pct00333
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 566 2.47
8e
Figure pct00334
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 556 1.92
8f
Figure pct00335
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)우레아 584 2.22
8g
Figure pct00336
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 583 2.17
8h
Figure pct00337
 3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아 554 2.40
8i
Figure pct00338
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 568 2.55
8j
Figure pct00339
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 570 1.97
8k
Figure pct00340
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 656 3.01
8l
Figure pct00341
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 589 2.63
8m
Figure pct00342
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 592 2.12
실시예 8은 또한 상기 기재된 바와 유사하게, 다만 용매로서 NMP를 이용하고 75℃에서 30분 동안 교반함으로써 제조될 수도 있다. 이어서, 물질을 아세트산에틸과 물 간에 분배할 수 있고, 유기 물질을 아세트산에틸 중 0 내지 3% 메탄올로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 이어서, 물질을 DCM에 용해시키고, 급속 증발시켜, 목적 물질을 발포체로 수득할 수 있거나, 대략 6주 동안 방치할 수 있으여, 이 때 목적 물질이 용액으로부터 석출된다.
실시예 8a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.18 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.09-3.18 (3H, m), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.12 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.37-7.46 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00096 μM
실시예 8b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.58-1.63 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 2.55-2.58 (1H, m), 3.15 (1H, t), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.39-7.44 (4H, m), 7.80-7.86 (4H, m), 8.51 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00123 μM
실시예 8c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.18 (3H, d), 1.58-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.15 (1H, t), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.73-3.81 (2H, m), 3.96 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.02 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.79-7.86 (4H, m), 8.51 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00185 μM
실시예 8d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59-1.66 (4H, m), 1.83-1.91 (4H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.11-4.17 (2H, m), 4.42 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.79-7.86 (4H, m), 8.54 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00134 μM
실시예 8e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.15-3.18 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.61 (2H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.05-4.16 (2H, m), 4.13 (1H, d), 4.73 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37-7.44 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000342 μM
실시예 8f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.57-1.63 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.38 (2H, d), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.14 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.95 (1H, t), 5.97 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.78-7.86 (4H, m), 8.71 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00882 μM
실시예 8g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.15-3.21 (3H, m), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.86 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0613 μM
실시예 8h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.18 (3H, d), 1.45 (2H, sextet), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.06 (2H, q), 3.12-3.16 (1H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37-7.44 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00176 μM
실시예 8i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d), 1.19 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.12-3.19 (1H, m), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 7.79-7.85 (4H, m), 8.62 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0198 μM
실시예 8j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.56-1.63 (4H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.12-3.19 (3H, m), 3.47 (2H, q), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.47 (2H, t), 6.17 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.37-7.45 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.68 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000751 μM
실시예 8k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.60-1.63 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.41-7.49 (4H, m), 7.63-7.69 (4H, m), 7.84-7.89 (4H, m), 9.02 (1H, s), 9.10 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0173 μM
실시예 8l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.61-1.63 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, t), 3.62 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.43 (2H, t), 7.53 (2H, d), 7.57-7.62 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 7.83-7.91 (4H, m), 8.30 (1H, d), 9.40 (1H, s), 10.50 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00813 μM
실시예 8m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.60-1.62 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.38-7.45 (5H, m), 7.77 (1H, s), 7.83-7.87 (4H, m), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00136 μM
페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00343
1,4-디옥산(15 mL) 중 4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.33 g, 2.84 mmol)의 용액에 탄산수소나트륨(0.358 g, 4.26 mmol) 및 클로로포름산페닐(0.357 mL, 2.84 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조질의 고체를 디에틸 에테르로 마쇄하여, 고체를 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 생성물을 백색 고체(1.46 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.60-1.65 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.18 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.25 (3H, d), 7.40-7.47 (4H, m), 7.55 (2H, d), 7.83-7.87 (2H, m), 7.92 (2H, d), 10.42 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 589; HPLC tR = 2.92분.
4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00344
DMF(0.48 mL), DME(9.33 mL), 물(4.0 mL) 및 에탄올(2.67 mL) 중 2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.5 g, 3.64 mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.037 g, 4.73 mmol), 탄산나트륨(5 mL, 10.00 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.128 g, 0.18 mmol)을 첨가하였고, 현탁액을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(10 mL)로 희석하며, 물(2×10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 5 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(1.33 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.57-1.59 (2H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 3.12 (1H, dt), 3.45 (1H, dt), 3.60 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.38 (1H, s), 5.52 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.55 (1H, s), 7.41 (2H, t), 7.64 (2H, d), 7.82-7.85 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 469; HPLC tR = 2.47분.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00345
2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.0 g, 7.78 mmol)을 DCM(40 mL)에 용해시켰고, 수산화나트륨 농축물(7.8 mL, 77.75 mmol)을 반응물에 첨가한 후, 디브로모에탄(0.352 mL, 15.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다.
조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.50 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.53-1.56 (2H, m), 1.82-1.85 (2H, m), 3.14 (1H, dt), 3.40 (1H, dt), 3.55 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.91 (2H, dd), 4.25 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, t), 7.79-7.84 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 412, HPLC tR = 2.14분
2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00346
트리에틸아민(1.117 ml, 8.01 mmol)을 0℃에서 DCM(36.4 mL) 중 2,4-디클로로-6-[(4-플루오로페닐)술포닐메틸]피리미딘(2.34 g, 7.29 mmol)에 첨가한 후, 15분에 걸쳐 DCM(20 mL) 중 (3S)-3-메틸모르폴린(0.737 g, 7.29 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.530 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 3.13-3.20 (1H, m), 3.27-3.28 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.17 (1H, s), 4.65 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.48 (2H, t), 7.83-7.87 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: MH+ 386, 체류 시간 1.94분.
2,4-디클로로-6-[(4-플루오로페닐)술포닐메틸]피리미딘
Figure pct00347
3-클로로퍼옥시벤조산(3.78 g, 21.89 mmol)을 DCM(36.5 mL) 중 2,4-디클로로-6-[(4-플루오로페닐)술파닐메틸]피리미딘(2.11 g, 7.30 mmol)에 분량씩 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨(50 mL)의 포화 수용액으로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 생성물(2.35 g)을 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.85-7.88 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: MH+ 319, 체류 시간 2.01분.
2,4-디클로로-6-[(4-플루오로페닐)술파닐메틸]피리미딘
Figure pct00348
옥시염화인(15.2 g, 99.1 mmol)을 6-[(4-플루오로페닐)술파닐메틸]-1H-피리미딘-2,4-디온(2.5 g, 9.91 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 7시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 옥시염화인을 감압 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 DCM에 용해시키고, 빙수(50 mL)를 첨가한 후, (발포가 중지될 때까지) 고체 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 수성층을 DCM(2×50 mL)으로 추출하였고, 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(2.11 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (2H, s), 7.09-7.14 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.58 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: M-H+ 287, 체류 시간 2.51분.
6-[(4-플루오로페닐)술파닐메틸]-1 H -피리미딘-2,4-디온
Figure pct00349
DBU(4.02 mL, 26.91 mmol)를 실온에서 DMF(90 mL) 중 4-플루오로벤젠티올(3.45 g, 26.91 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(2.88 g, 17.94 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(100 mL)로 희석하며, 물(100 mL)로 세정하였다. 수성층을 2 M 염산으로 산성화하여, 백색 고체를 수득하였고, 그것을 여과하고, 물로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜, 목적 생성물(2.5 g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (2H, s), 5.20 (1H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 10.90 (1H, s), 10.93 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: M-H- 251, 체류 시간 0.80분.
실시예 9: 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필-우레아
Figure pct00350
NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(200 mg, 0.36 mmol) 및 아민(1.44 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.198 mL, 1.44 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(130 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.50-1.70 (8H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.89-4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 526; HPLC tR = 2.42분
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0018 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
9a
Figure pct00351
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 540 2.67
9b
Figure pct00352
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 563 2.89
9c
Figure pct00353
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 542 2.77
9d
Figure pct00354
 3-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸-우레아 528 2.59
9e
Figure pct00355
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 514 2.40
9f
Figure pct00356
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 557 2.33
9g
Figure pct00357
 3-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아 530 2.02
9h
Figure pct00358
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아 528 2.59
9i
Figure pct00359
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 500 2.25
9j
Figure pct00360
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)우레아 630 3.25
9k
Figure pct00361
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 558 2.37
9l 7
Figure pct00362
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 544 2.07
9m
Figure pct00363
 1-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 566 2.26
실시예 9a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.51-1.70 (10H, m), 1.82-1.94 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.88-4.00 (2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.55 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.56 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0129 μM
실시예 9b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.53-1.70 (8H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.90-4.01 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.77 (1H, t), 8.26-8.32 (5H, m), 9.48 (1H, s), 10.63 (3H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0215 μM
실시예 9c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.51-1.75 (8H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.16-3.25 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.89-4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.24 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0483 μM
실시예 9d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.51-1.69 (8H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.73-3.81 (2H, m), 3.89-4.00 (2H, m), 4.19 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.83 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.54 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0151 μM
실시예 9e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.49-1.71 (8H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 3.12 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.89-3.99 (2H, m), 4.19 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.67 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00187 μM
실시예 9f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.50-1.70 (8H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.17-3.23 (2H, m), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90-4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.144 μM
실시예 9g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.50-1.71 (8H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.43-3.52 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.89-4.00 (2H, m), 4.19 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00127 μM
실시예 9h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.42-1.70 (10H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.90-4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.66 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0057 μM
실시예 9i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.49-1.71 (8H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.87-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.09 (1H, q), 6.82 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.75 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0024 μM
실시예 9j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.52-1.70 (8H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.89-4.01 (2H, m), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.67 (4H, q), 8.27 (2H, d), 9.05 (1H, s), 9.15 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.046 μM
실시예 9k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.26 (9H, m), 1.51-1.71 (8H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.49 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.02 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.75 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0115 μM
실시예 9l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.50-1.70 (8H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 3.12-3.25 (3H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.43-3.53 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.89-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.48 (1H, t), 4.56 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.72 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00395 μM
실시예 9m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (9H, d), 1.51-1.70 (20H, m), 1.86-1.95 (6H, m), 1.99-2.07 (4H, m), 3.15-3.25 (25H, m), 3.50 (1H, d), 3.64 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.90-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.81 (1H, s), 8.23 (2H, d), 8.44 (1H, s), 8.87 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00401 μM
페닐 N-[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00364
클로로포름산페닐(1.701 mL, 13.56 mmol)을 질소 하에 5℃로 냉각된 디옥산(120 mL) 중 4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(4 g, 9.04 mmol) 및 탄산수소나트륨(1.139 g, 13.56 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(125 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조질의 물질을 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르 및 이소헥산으로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(4.77 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.51-1.70 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 3.21 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.90-4.00 (2H, m), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.45 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 563; HPLC tR = 3.02분
4-[4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00365
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(300 mg, 0.43 mmol)을 실온에서 에탄올(20 mL), DMF(40 mL), 물(25 mL) 및 DME(40 mL) 중 2-클로로-4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.15 g, 10.75 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.53 g, 16.13 mmol) 및 탄산나트륨(25 mL, 50.0 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 탈기한 후, 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(400 mL)로 희석하고, 물(2×150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 80% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(4.00 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.46-1.72 (7H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.89-3.99 (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.54 (1H, s), 5.58 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.72 (1H, s), 8.02 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 443; HPLC tR = 2.4분
2-클로로-4-(1-시클로펜틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00366
수산화나트륨(62.5 mL, 125.04 mmol)을 질소 하에 30℃에서 톨루엔(100 mL) 중 2-클로로-4-(시클로펜틸술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.50 g, 12.50 mmol), 1,2-디브로모에탄(4.31 mL, 50.02 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.403 g, 1.25 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 5 내지 45% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(4.47 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.47-1.68 (8H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.21 (1H, dt), 3.44 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.82 (1H, q), 3.93 (1H, dd), 3.98-4.06 (1H, m), 4.41 (1H, s), 6.97 (1H, s)
2-클로로-4-(시클로펜틸술포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00367
과산화수소(19.54 mL, 632 mmol)를 공기 하에 55℃에서 디옥산(100 mL) 중 2-클로로-4-(시클로펜틸술파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(10.36 g, 31.60 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(0.208 g, 0.63 mmol)(최소량의 물에 용해됨) 및 2 M 황산 용액(0.177 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물로 세정한 후, 10% 중아황산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 5 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(9.7 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.64 (4H, m), 1.95 (4H, m), 3.24 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 4.40 (2H, s), 6.91 (1H, s)
질량 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 360
2-클로로-4-(시클로펜틸술파닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00368
DIPEA(9.62 mL, 55.57 mmol)를 질소 하에 실온에서 DMF(80 mL) 중 시클로펜탄티올(5.93 mL, 55.57 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(13.1 g, 37.05 mmol)을 반응물에 첨가하였고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(500 mL)로 희석하고, 물(2×200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(11.13 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.43 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.71 (1H, d), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.79 (1H, s)
질량 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 328
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 10: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00369
NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(200 mg, 0.31 mmol) 및 시클로프로필아민(1.25 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.175 mL,1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질(140 mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.14 (3H, d), 1.70-1.75 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.11 (1H, td), 3.39-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.49 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 602; HPLC tR = 2.52분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00448 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
10a
Figure pct00370
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 616 2.73
10b
Figure pct00371
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아
10c
Figure pct00372
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 618 2.81
10d
Figure pct00373
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 604 2.66
10e
Figure pct00374
 1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 590 2.51
10f
Figure pct00375
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 633 2.46
10g
Figure pct00376
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 606 2.16
10h
Figure pct00377
 3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아 604 2.62
10i
Figure pct00378
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 576 2.34
10j
Figure pct00379
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 706 3.22
10k
Figure pct00380
 3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 634 2.43
10l
Figure pct00381
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 620 2.17
10m
Figure pct00382
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 642 2.35
실시예 10a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 1.56-1.75 (4H, m), 1.80-1.96 (4H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 3.11 (1H, td), 3.39-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.04-4.18 (2H, m), 4.43 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.52 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0395 μM
실시예 10b: mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0266 μM
실시예 10c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d), 1.14 (3H, d), 1.67-1.75 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.11 (1H, td), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.22 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.81-7.87 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.16-8.21 (1H, m), 8.60 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.147 μM
실시예 10d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.15 (9H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.11 (1H, td), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.71-3.82 (2H, m), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.04 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.87 (2H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.49 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0432 μM
실시예 10e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.13 (3H, d), 1.69-1.75 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 3.07-3.19 (3H, m), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.04-4.12 (1H, m), 4.44 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.81-7.85 (2H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.62 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00691 μM
실시예 10f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 1.69-1.74 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.11 (1H, td), 3.16-3.22 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.87 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.86 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.174 μM
실시예 10g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 1.68-1.76 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.08-3.20 (3H, m), 3.39-3.48 (3H, m), 3.59 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.85 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.76 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00156 μM
실시예 10h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t), 1.14 (3H, d), 1.45 (2H, q), 1.70-1.74 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 3.03-3.15 (3H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.18 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.87 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.61 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0268 μM
실시예 10i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 1.69-1.75 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.11 (1H, td), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.82-7.85 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00591 μM
실시예 10j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 1.71-1.76 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.63-7.70 (4H, m), 7.81-7.87 (4H, m), 7.93-7.96 (1H, m), 8.17-8.21 (1H, m), 9.01 (1H, s), 9.12 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.11 μM
실시예 10k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 1.25 (6H, s), 1.69-1.75 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 3.11 (1H, td), 3.37-3.48 (3H, m), 3.59 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.42 (1H, s), 4.95 (1H, t), 5.99 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.82-7.87 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.69 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0502 μM
실시예 10l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 1.56-1.63 (2H, m), 1.69-1.74 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 3.07-3.19 (3H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.47 (1H, t), 6.18 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.67 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0183 μM
실시예 10m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 1.70-1.75 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 3.12 (1H, td), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.37-7.44 (3H, m), 7.76-7.81 (3H, m), 7.83-7.87 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.80 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00497 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00383
클로로포름산페닐(1.669 mL, 13.31 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(20 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(4.6 g, 8.87 mmol) 및 탄산수소나트륨(1.118 g, 13.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(125 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 이것을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질(4.55 g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 1.71-1.76 (2H, m), 1.92-1.96 (2H, m), 3.12 (1H, td), 3.41-3.47 (1H, m), 3.59 (1H, d), 3.73 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.22-7.31 (2H, m), 7.43-7.52 (3H,
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00384
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(300 mg, 0.43 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL), DMF(20 mL), 물(15 mL) 및 DME(40 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘(5 g, 10.83 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.56 g, 16.24 mmol) 및 탄산나트륨(20 mL, 40.0 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후, 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 아세트산에틸(400 mL)로 희석하며, 물(2×200 mL)로 세정하였다. 조합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(5.40 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d), 1.68-1.73 (2H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 3.07 (1H, td), 3.38-3.47 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, dd), 4.02-4.07 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.50 (2H, s), 6.45-6.50 (3H, m), 7.61 (2H, d), 7.81-7.85 (2H, m), 7.93 (1H, dd), 8.17 (1H, dd)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 519; HPLC tR = 2.51분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐시클로프로필]피리미딘
Figure pct00385
수산화나트륨의 수용액(30 mL, 247.8 mmol)을 질소 하에 30℃에서 톨루엔(100 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐메틸]피리미딘(4.5 g, 10.32 mmol), 1,2-디브로모에탄(4.45 mL, 51.62 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.333 g, 1.03 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 5 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질(4.70 g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, d), 1.61-1.66 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 3.09 (1H, td), 3.37 (1H, td), 3.52 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 3.84-3.93 (2H, m), 4.27 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.85-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, d), 8.07 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 462; HPLC tR = 2.43분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐메틸]피리미딘
Figure pct00386
2-(트리플루오로메틸)벤젠술핀산나트륨(10.24 g, 44 mmol)을 질소 하에 실온에서 아세토니트릴(500 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(13 g, 36.77 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 부가적 2-(트리플루오로메틸)벤젠술핀산나트륨(10.2 g, 44 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 아세트산에틸(500 mL)에 용해시키고, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 오렌지색/크림색 고체(9.48 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 3.17 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, m), 4.27 (1H, s), 4.68 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.94 (3H, m), 8.08 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 436; HPLC tR = 2.35분.
2-(트리플루오로메틸)벤젠술피산나트륨
Figure pct00387
아황산나트륨(3.92 mL, 81.88 mmol)을 물에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(13.74 g, 163.52 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐(12.62 mL, 81.76 mmol)을 반응 혼합물에 적가한 후, 그것을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 메탄올(250 mL)에 현탁시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켜, 목적 물질(20.00 g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.64 (1H, d), 8.05 (1H, d)
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 11: 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00388
DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 mg, 0.29 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.120 mL, 0.86 mmol)을 첨가한 후, 시클로프로필아민(0.100 mL, 1.44 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(90 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, t), 1.62-1.65 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.56 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.54 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 486; HPLC tR = 1.96분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00165 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
11a
Figure pct00389
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아 460 1.79
11b
Figure pct00390
 1-에틸-3-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 474 1.93
11c
Figure pct00391
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일-우레아 488 2.11
11d
Figure pct00392
 3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 500 2.19
11e
Figure pct00393
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 490 1.63
11f
Figure pct00394
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸-프로판-2-일)우레아 518 1.92
11g
Figure pct00395
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 517 1.90
11h
Figure pct00396
 3-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필-우레아 488 2.11
11i
Figure pct00397
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 502 2.29
11j
Figure pct00398
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 504 1.68
11k
Figure pct00399
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 590 2.80
11l
Figure pct00400
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 523 2.37
11m
Figure pct00401
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 526 1.84
실시예 11m은 또한 유사한 방식으로, 다만 용매로서 DMA를 사용하고 50℃에서 18시간 동안 교반하여 제조될 수 있다.
실시예 11a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, t), 1.62-1.64 (2H, m), 2.67 (3H, t), 3.20-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.55 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00418 μM
실시예 11b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, t), 1.62-1.65 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.66 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00333 μM
실시예 11c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, t), 1.60-1.65 (2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.80 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.55 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.53 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0247 μM
실시예 11d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.53-1.58 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 1.81-1.89 (3H, m), 2.18-2.24 (3H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.48-3.51 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.16 (2H, m), 4.55 (1H, s), 6.46-6.48 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.46-7.50 (2H, m), 8.18 (2H, d), 8.56 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00642 μM
실시예 11e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, t), 1.62-1.64 (2H, m), 3.18 (1H, q), 3.20 (2H, d), 3.40-3.51 (2H, m), 3.46 (1H, d), 3.42-3.52 (2H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.19 (2H, d), 8.80 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00135 μM
실시예 11f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.32 (3H, d), 1.53-1.58 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.45 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.54 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.44-7.48 (2H, m), 8.18 (2H, d), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00337 μM
실시예 11g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.53-1.58 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.17-3.23 (3H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19 (1H, s), 4.56 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.89 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.313 μM
실시예 11h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.41-1.50 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.62-1.65 (2H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.17-8.20 (2H, m), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00913 μM
실시예 11i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.32-1.38 (3H, m), 1.55 (2H, t), 1.62-1.65 (2H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.17-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.25 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.18 (1H, t), 8.20 (1H, s), 8.64 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0294 μM
실시예 11j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, q), 1.58 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 3.15-3.19 (3H, m), 3.43 (2H, q), 3.46-3.47 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.47 (1H, t), 4.55 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.17-8.20 (2H, m), 8.71 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0122 μM
실시예 11k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.33 (3H, t), 1.56 (2H, t), 1.63-1.66 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.46-3.53 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.58-7.60 (2H, m), 7.64-7.70 (4H, m), 8.27 (2H, d), 9.05 (1H, s), 9.14 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00332 μM
실시예 11l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.34 (3H, t), 1.55-1.59 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 3.18-3.23 (1H, m), 3.45 (2H, q), 3.47-3.53 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 4.57 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.75-7.77 (1H, m), 8.26-8.31 (1H, m), 8.27-8.31 (2H, m), 9.45 (1H, d), 10.61 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00356 μM
실시예 11m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.33 (3H, t), 1.56 (2H, t), 1.63-1.65 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.75 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.96-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.38-7.39 (1H, m), 7.53-7.57 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00437 μM
페닐 N-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00402
클로로포름산페닐(0.566 mL, 4.50 mmol)을 질소 하에 디옥산(30 mL) 중 4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.81 g, 4.50 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.567 g, 6.75 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(200 mL)에 재용해시키며, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 백색 고체(2.36 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.33 (3H, t), 1.55-1.59 (2H, m), 1.63-1.65 (2H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.21 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.27-8.30 (2H, m), 10.44 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 523; HPLC tR = 2.83분.
4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00403
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.317 g, 0.45 mmol)을 DME:물:에탄올(7:3:2)(20 mL)의 혼합물 중의 18% DMF 중 2-클로로-4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.56 g, 4.51 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.235 g, 5.64 mmol) 및 탄산나트륨(11.28 ml, 22.55 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(100 mL)과 물(100 mL) 간에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 2.5% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 오일(2.15 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.31 (3H, t), 1.53 (2H, m), 1.60-1.62 (2H, m), 3.17-3.21 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 4.51-4.53 (1H, m), 5.55 (2H, d), 6.60-6.62 (2H, m), 6.67 (1H, s), 8.00-8.04 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 403; HPLC tR = 2.14분.
2-클로로-4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00404
수산화나트륨 수용액(25.4 mL, 254.1 mmol)을 DCM(75 mL) 중 브롬화테트라부틸암모늄(0.328 g, 1.02 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.876 mL, 10.16 mmol) 및 2-클로로-4-(에틸술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.25 g, 10.16 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.56 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.23 (3H, s), 1.49-1.52 (2H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 3.18-3.23 (1H, m), 3.35 (2H, t), 3.41-3.46 (1H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.91-3.95 (1H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 4.40 (1H, s), 6.93 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 346; HPLC 1.97 tR = 분.
2-클로로-4-(에틸술포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00405
에탄술핀산 나트륨염(3.94 g, 33.94 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(250 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(12.0 g, 33.94 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 DCM(250 mL)과 물(200 mL) 간에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(5.94 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, m), 1.28 (3H, t), 3.22 (2H, d), 3.32 (1H, s), 3.42-3.49 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92-3.96 (2H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 4.43 (2H, s), 6.92 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 320; HPLC tR = 1.46분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 12: 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00406
DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 mg, 0.29 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.127 mL, 0.91 mmol)을 첨가한 후, 시클로프로필아민(0.106 mL, 1.52 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(80 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.64-0.66 (2H, m), 1.54-1.57 (1H, m), 1.55 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 6.43 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.55 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 458; HPLC tR = 1.44분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00421 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트, 페닐 N-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트, 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
12a
Figure pct00407
 3-메틸-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 432.5 1.27
12b
Figure pct00408
 3-에틸-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 446.5 1.39
12c
Figure pct00409
 3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 471.5 1.73
12d
Figure pct00410
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 462.5 1.15
12e
Figure pct00411
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 490.5 1.43
12f
Figure pct00412
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 489.5 1.05
12g
Figure pct00413
 1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필우레아 460.5 1.6
12h
Figure pct00414
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 476.5 1.18
12i
Figure pct00415
 3-(1-메틸피라졸-4-일)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 498.5 1.38
12j*
Figure pct00416
 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 486 2.04
12k*
Figure pct00417
 3-메틸-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 460 1.88
12l*
Figure pct00418
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 490 1.73
12m*
Figure pct00419
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 518 2.00
12n*
Figure pct00420
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 517 1.98
12o*
Figure pct00421
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 504 1.77
12p**
Figure pct00422
 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 472 2.06
12q**
Figure pct00423
 3-메틸-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 446 1.88
12r**
Figure pct00424
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 476 1.72
12s**
Figure pct00425
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 503 1.92
12t**
Figure pct00426
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 490 1.77
* 반응물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다.
** 반응물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다.
실시예 12에 대한 조질의 물질은 또한 이소헥산 중 50-80% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해, 또는 물질을 아세트산에틸에 용해시키고 목적 물질을 교반 시에 용액으로부터 석출시킴으로써 정제될 수도 있다.
실시예 12a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.57 (1H, m), 1.55-1.56 (1H, m), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 2.66 (3H, d), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 6.06 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 8.19-8.21 (2H, m), 8.75 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00167 μM
실시예 12b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.54-1.57 (1H, m), 1.55 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 6.16 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.19-8.21 (2H, m), 8.67 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00271 μM
실시예 12c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.57 (2H, m), 1.55 (2H, d), 1.59-1.67 (2H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 1.89 (1H, t), 2.18-2.25 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 4.14 (1H, d), 6.46 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.20 (2H, d), 8.57 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00152 μM
실시예 12d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.57 (1H, m), 1.55-1.56 (1H, m), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 3.18 (2H, q), 3.30 (3H, s), 3.46 (2H, q), 3.72 (8H, s), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00155 μM
실시예 12e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.54-1.57 (1H, m), 1.55 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.39 (2H, d), 3.72 (8H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00459 μM
실시예 12f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.57 (1H, m), 1.55-1.56 (1H, m), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.20 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 6.16 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 8.20 (2H, d), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0605 μM
실시예 12g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.41-1.50 (2H, m), 1.54-1.57 (1H, m), 1.55 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 6.20 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.18-8.22 (2H, m), 8.66 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00273 μM
실시예 12h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.58 (2H, m), 1.61 (2H, d), 1.65-1.68 (2H, m), 3.17 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.45-3.48 (2H, m), 3.72 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.20 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.19-8.21 (2H, m), 8.72 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00392 μM
실시예 12i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.58 (1H, m), 1.56-1.56 (1H, m), 1.67 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.38-7.38 (1H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.23-8.25 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.84 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000771 μM
실시예 12j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.58 (2H, t), 1.81 (2H, d), 2.39-2.47 (2H, m), 2.57 (1H, t), 2.74 (2H, t), 2.91 (3H, s), 3.73 (8H, s), 6.42 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.49-7.53 (2H, m), 8.22-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00167 μM
실시예 12k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.57 (2H, m), 1.80-1.82 (2H, m), 2.42 (2H, d), 2.46 (2H, d), 2.67 (3H, t), 2.91 (3H, s), 3.73 (8H, s), 6.06 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 8.22-8.25 (2H, m), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0043 μM
실시예 12l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, t), 1.81 (2H, d), 2.41-2.44 (2H, m), 2.73 (2H, d), 2.91 (3H, s), 3.18 (2H, q), 3.46 (2H, q), 3.73 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.25 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00138 μM
실시예 12m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.58 (2H, t), 1.81 (2H, d), 2.41-2.44 (2H, m), 2.71-2.75 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.39 (2H, d), 3.73 (8H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 8.22-8.24 (2H, m), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0101 μM
실시예 12n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.57 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.39-2.46 (2H, m), 2.73 (2H, q), 2.91 (3H, s), 3.19 (2H, q), 3.73 (8H, s), 6.15 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.238 μM
실시예 12o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.59 (2H, m), 1.57-1.63 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.39-2.46 (2H, m), 2.72-2.74 (2H, t), 2.91 (3H, s), 3.15-3.19 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.73 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.20 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.22-8.25 (2H, m), 8.71 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00509 μM
실시예 12p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.43 (2H, m), 0.63-0.66 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.33 (1H, t), 2.68 (1H, t), 2.80-2.82 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.73 (8H, s), 6.43-6.44 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.21-8.24 (2H, m), 8.56 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0014 μM
실시예 12q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.99-2.06 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.32-2.34 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.90 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.73 (8H, s), 6.06 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00162 μM
실시예 12r: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (1H, t), 2.07 (1H, d), 2.76-2.83 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.90-2.93 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.73 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.21-8.23 (2H, m), 8.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000991 μM
실시예 12s: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (1H, t), 2.07 (1H, t), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.80 (2H, d), 2.87 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.19 (2H, t), 3.73 (8H, s), 6.16 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.21-8.23 (2H, m), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.134 μM
실시예 12t: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, t), 1.87-1.92 (1H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.90-2.93 (2H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.73 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.20 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.21-8.23 (2H, m), 8.71 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0366 μM
페닐 N-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00427
클로로포름산페닐(0.4 mL, 3.18 mmol)을 질소 하에 디옥산(30 mL) 중 4-(4-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아닐린(1.19 g, 3.18 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.40 g, 4.77 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(100 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 고체(1.68 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (1H, d), 1.55-1.62 (1H, m), 1.68 (1H, d), 1.66-1.69 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.73 (8H, s), 6.86 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.63-7.65 (2H, m), 8.29-8.31 (2H, m), 10.44 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 495; HPLC tR = 2.58분.
4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00428
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.636 g, 0.91 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올(40 mL) 중의 18% DMF 중 2-클로로-4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘(2.88 g, 9.06 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.482 g, 11.33 mmol) 및 탄산나트륨(22.66 mL, 45.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(200 mL)으로 희석하며, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 2.5% 메탄올로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.19 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.53 (2H, m), 1.65-1.66 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.70 (8H, s), 5.56 (2H, d), 6.61 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 375; HPLC tR = 1.65분.
2-클로로-4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00429
수산화나트륨(9.60 mL, 95.97 mmol)을 실온에서 톨루엔(120 mL) 중 2-클로로-4-(메틸술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘(2.80 g, 9.60 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.654 mL, 19.19 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.619 g, 1.92 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(200 mL)에 재용해시키며, 물(200 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 2.5% 메탄올로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(2.88 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 -1.51 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.67 (8H, d), 6.96 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 318; HPLC 1.37 tR = 분.
2-클로로-4-(메틸술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘
Figure pct00430
DCM(230 mL) 중 2,4-디클로로-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘(10.56 g)의 현탁액을 (질소 하에) 자기 교반하고, -5℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민(6.78 mL)을 첨가한 후, DCM(30 mL) 중 모르폴린(3.85 mL)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 유기 혼합물을 물(300 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 갈색 고체를 수득하였고, 그것에 대해 DCM 중 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질(6.81 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68-3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s)
질량 스펙트럼: MH+ 292.
2,4-디클로로-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00431
6-(메틸술포닐메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(132 g, 0.65 mol)을 옥시염화인(1.2 L)에 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에 제거하였고, 잔류물을 톨루엔(2×500 mL)으로 공비하고, 디클로로메탄에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 얼음(4 L) 상에 천천히 주입하고, 20분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(3×1 L)(불용 흑색 물질을 여과 제거하여, 폐기함) 및 아세트산에틸(2×1 L)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 건조시킨 후, 증발시켜, 목적 물질을 암갈색 고체(51 g)로서 남겼다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 239; HPLC 1.21 tR = 분.
6-(메틸술포닐메틸)-1 H -피리미딘-2,4-디온
Figure pct00432
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(175 g, 1.09 mol)을 DMF(2 L)에 용해시키고, 메탄술핀산 나트륨염(133.5 g, 1.31 mol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 125℃로 가열한 후, 냉각시켰고, 현탁액을 여과하고, 진공 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다. 조질의 물질을 물로 세정하고, 여과한 후, 톨루엔으로 마쇄하였다. 고체를 여과한 후, 이소헥산으로 마쇄하여, 목적 화합물을 황색 고체(250 g)로서 남겼다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온은 상업적으로 입수가능한 물질이다.
페닐 N-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00433
클로로포름산페닐(0.541 mL, 4.30 mmol)을 질소 하에 디옥산(50 mL) 중4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린(1.73 g, 4.30 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.542 g, 6.45 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(100 mL)과 물(100 mL) 간에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 고체(1.7 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, t), 1.82 (2H, d), 2.40-2.47 (2H, m), 2.73-2.75 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.74 (8H, s), 6.88 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.33-8.35 (2H, m), 10.43 (1H, s), LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 523; HPLC tR = 2.90분.
4-[4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00434
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.224 g, 0.32 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올(40 mL) 중의 18% DMF의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(2.21 g, 6.39 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.75 g, 7.99 mmol) 및 탄산나트륨 수용액(15.98 mL, 31.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(200 mL)으로 희석하며, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 2.5% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.73 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (2H, t), 1.80 (2H, d), 2.37-2.44 (2H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.71 (8H, s), 5.55 (2H, d), 6.59-6.63 (2H, m), 6.74 (1H, s), 8.05-8.09 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 403; HPLC tR = 2.22분.
2-클로로-4-(1-메틸술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00435
10 N 수산화나트륨 용액(8.57 mL, 85.69 mmol)을 실온에서 톨루엔(120 mL) 중 2-클로로-4-(메틸술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘(2.50 g, 8.57 mmol), 1,4-디브로모부탄(1.014 mL, 8.57 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.552 g, 1.71 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 아세트산에틸(200 mL)과 물(200 mL) 간에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(2.215 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.58 (2H, m), 1.76-1.80 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.67 (8H, s), 6.96 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 346; HPLC 2.12 tR = 분.
2-클로로-4-(메틸술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00436
클로로포름산페닐(0.084 mL, 0.67 mmol)을 질소 하에 디옥산(20 mL) 중 4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린(260 mg, 0.67 mmol) 및 탄산수소나트륨(84 mg, 1.00 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(100 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 크림색 고체(380 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (1H, d), 2.06 (1H, t), 2.80-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.74 (8H, d), 6.80 (1H, s), 7.24-7.26 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.32 (2H, d), 10.43 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 509; HPLC tR = 2.77분.
4-[4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00437
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.167 g, 0.24 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올(40 mL) 중의 18% DMF의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(0.790 g, 2.38 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.652 g, 2.98 mmol) 및 탄산나트륨 수용액(5.95 mL, 11.90 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(200 mL)으로 희석하며, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.22 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (1H, d), 2.03-2.07 (1H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.88-2.93 (2H, m), 3.71 (8H, s), 5.54 (2H, d), 6.59-6.62 (2H, m), 6.66 (1H, s), 8.04-8.07 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 389; HPLC tR = 2.05분.
2-클로로-4-(1-메틸술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00438
10 N 수산화나트륨 용액(9.60 mL, 95.97 mmol)을 실온에서 톨루엔(120 mL) 중 1,3-디브로모프로판(0.979 mL, 9.60 mmol), 2-클로로-4-(메틸술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘(2.80 g, 9.60 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.619 g, 1.92 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(200 mL)에 재용해시키며, 물(200 mL) 및 포화 염수 용액(100 mL)으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.89 (1H, m), 2.01 (1H, d), 2.66-2.73 (2H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 2.86 (3H, s), 3.67 (8H, s), 6.88 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 332; HPLC 1.44 tR = 분.
2-클로로-4-(메틸술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 13: 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00439
DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.08 mL, 0.58 mmol)을 첨가한 후, 시클로프로필아민(55 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(60 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.43 (2H, m), 0.64-0.66 (2H, m), 0.93-0.95 (2H, m), 1.02-1.05 (2H, m), 1.57 (2H, d), 1.65 (2H, d), 2.56 (1H, m), 3.02 (1H, s), 3.71 (8H, s), 6.42 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.53 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 484; HPLC tR = 1.80분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00357 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트, 페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트, 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
13a
Figure pct00440
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 458.3 1.63
13b
Figure pct00441
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아 472.4 1.78
13c
Figure pct00442
 3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 498.4 2.04
13d
Figure pct00443
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 488.4 1.5
13e
Figure pct00444
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 516.4 1.78
13f
Figure pct00445
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 515.4 1.71
13g
Figure pct00446
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필우레아 486.4 1.96
13h
Figure pct00447
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 502.4 1.54
13i
Figure pct00448
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 524.4 1.71
13j*
Figure pct00449
 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 512 2.30
13k*
Figure pct00450
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 486 2.13
13l*
Figure pct00451
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 516 1.92
13m*
Figure pct00452
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 544 2.25
13n*
Figure pct00453
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 543 2.18
13o*
Figure pct00454
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 530 1.97
13p*
Figure pct00455
 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 498 2.05
13q*
Figure pct00456
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 498 2.05
13r*
Figure pct00457
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 502 1.72
13s*
Figure pct00458
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 530 2.01
13t*
Figure pct00459
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 529 1.98
13u*
Figure pct00460
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 516 1.76
* 반응물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다.
실시예 13a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.95 (2H, m), 1.02-1.05 (2H, m), 1.55-1.58 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.02 (1H, s), 3.71 (8H, s), 6.06 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00341 μM
실시예 13b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.96 (2H, m), 1.02 (2H, m), 1.06 (3H, q), 1.56-1.58 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.71 (8H, s), 6.15 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0037 μM
실시예 13c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.00 (2H, m), 1.02-1.05 (2H, m), 1.56 (2H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 3.71 (8H, s), 4.14 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0024 μM
실시예 13d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.95 (2H, m), 1.03-1.04 (2H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 3.02 (1H, s), 3.18 (2H, d), 3.45 (2H, t), 3.71 (8H, s), 4.73 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.80 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00351 μM
실시예 13e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.95 (2H, m), 1.03-1.05 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.56 (2H, d), 1.63 -1.65 (2H, d), 3.02 (1H, m), 3.38-3.40 (2H, m), 3.71 (8H, s), 4.95 (1H, s), 5.99 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0301 μM
실시예 13f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.96 (2H, m), 1.03-1.05 (2H, m), 1.55-1.58 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.02 (1H, t), 3.19 (2H, q), 3.71 (8H, s), 6.15 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.386 μM
실시예 13g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 0.93-0.96 (2H, m), 1.03 (2H, d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.56-1.58 (2H, t), 1.62-1.66 (2H, m), 3.00-3.02 (1H, m), 3.06 (2H, s), 3.71 (8H, s), 6.19 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.64 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00479 μM
실시예 13h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.98 (2H, m), 0.98-1.07 (2H, m), 1.55-1.56 (2H, m), 1.58 (2H, d), 1.61-1.66 (2H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.71 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.19 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0106 μM
실시예 13i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H, t), 1.03-1.06 (2H, m), 1.55-1.59 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.02 (1H, s), 3.72 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.84 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00275 μM
실시예 13j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 0.71-0.73 (2H, m), 0.84-0.87 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.81 (2H, d), 2.33 (1H, t), 2.43-2.45 (2H, m), 2.57-2.61 (1H, m), 2.82 (2H, t), 3.72 (8H, s), 6.45 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.56 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0178 μM
실시예 13k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.71-0.73 (2H, m), 0.84-0.87 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.79 (1H, d), 1.82 (1H, s), 2.43 (2H, t), 2.57-2.61 (1H, m), 2.65 (3H, d), 2.82 (2H, d), 3.72 (8H, s), 6.08 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.77 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0179 μM
실시예 13l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.71-0.73 (2H, m), 0.83-0.88 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.77-1.82 (2H, m), 2.43-2.48 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.81 (1H, t), 2.84 (1H, s), 3.15-3.18 (2H, m), 3.45 (2H, q), 3.72 (8H, s), 4.77 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.23-8.26 (2H, m), 8.83 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0108 μM
실시예 13m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.72-0.74 (2H, m), 0.85-0.88 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.55 (2H, t), 1.79 (2H, d), 2.42 (1H, s), 2.45 (1H, d), 2.59 (1H, s), 2.80 (2H, s), 3.38 (2H, d), 3.72 (8H, s), 4.99 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, m), 8.22-8.24 (2H, m), 8.75 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0532 μM
실시예 13n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.71-0.73 (2H, m), 0.85-0.87 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.79 (2H, d), 2.17 (6H, s), 2.33 (2H, t), 2.42 (1H, s), 2.45 (1H, d), 2.59 (1H, s), 2.81 (2H, s), 3.19 (2H, q), 3.72 (8H, s), 6.17 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.92 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.997 μM
실시예 13o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.71-0.73 (2H, m), 0.83-0.88 (2H, m), 1.53-1.62 (4H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.81 (1H, d), 2.44 (2H, d), 2.57-2.61 (1H, m), 2.81 (1H, t), 2.84 (1H, s), 3.14-3.18 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.72 (8H, s), 4.52 (1H, t), 6.21 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0287 μM
실시예 13p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 0.74-0.78 (2H, m), 0.85-0.87 (2H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.07 (1H, t), 2.50 (1H, s), 2.53-2.58 (1H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.73 (8H, s), 6.42 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 8.23-8.26 (2H, m), 8.53 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00202 μM
실시예 13q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.78 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.07 (1H, t), 2.50 (1H, m), 2.66 (3H, d), 2.85-2.89 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.72 (8H, s), 6.06 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.22-8.26 (2H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00192 μM
실시예 13r: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.76-0.78 (2H, m), 0.85-0.88 (2H, m), 1.91 (1H, s), 2.07 (1H, t), 2.50 (1H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.17 (2H, q), 3.46 (2H, q), 3.72 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.79 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00198 μM
실시예 13s: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.76-0.79 (2H, m), 0.85-0.88 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.91 (1H, s), 2.07 (1H, t), 2.50 (1H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 2.94 (1H, d), 2.96-2.97 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.72 (8H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, m), 8.22-8.24 (2H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00846 μM
실시예 13t: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.77 (2H, m), 0.85-0.88 (2H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.07 (1H, t), 2.18 (6H, s), 2.32 (1H, s), 2.34 (2H, t), 2.86 (1H, d), 2.88 (1H, s), 2.94 (1H, d), 2.96 (1H, s), 3.20 (2H, t), 3.72 (8H, s), 6.15 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.172 μM
실시예 13u: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.78 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.57 (1H, d), 1.61 (1H, t), 1.88-1.91 (1H, m), 2.06 (1H, d), 2.50 (1H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.72 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.19 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00477 μM
페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00461
클로로포름산페닐(0.440 mL, 3.50 mmol)을 질소 하에 디옥산(50 mL) 중 4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린(1.40 g, 3.50 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.440 g, 5.24 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(100 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 고체(1.82 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.95 (2H, m), 1.05 (2H, d), 1.59 (1H, s), 1.60 (1H, t), 1.65 (1H, t), 1.67 (1H, d), 3.01-3.05 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.73 (8H, s), 6.94 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.31 (2H, d), 10.44 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 521; HPLC tR = 2.68분.
4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00462
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.376 g, 0.54 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올(40 mL) 중의 18% DMF 중 2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘(1.84 g, 5.35 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.466 g, 6.69 mmol) 및 탄산나트륨(13.38 mL, 26.76 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(200 mL)로 희석하며, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 50% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.40 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.97 (2H, m), 0.98-1.06 (2H, m), 1.52-1.58 (2H, m), 1.59-1.64 (2H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.68 (4H, d), 3.71-3.71 (4H, m), 5.54 (2H, d), 6.58-6.62 (2H, m), 6.79 (1H, s), 8.03 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 401; HPLC tR = 1.62분.
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00463
수산화나트륨(8.81 mL, 88.11 mmol)을 실온에서 톨루엔(120 mL) 중 -클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(2.80 g, 8.81 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.519 mL, 17.62 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.568 g, 1.76 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(200 mL)에 재용해시키며, 물(200 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 50% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.84 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-0.93 (2H, m), 1.00-1.05 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.62 (2H, d), 2.89-2.96 (1H, m), 3.65 (4H, m), 3.66-3.67 (4H, m), 7.01 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 344; HPLC 1.48 tR = 분.
2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00464
시클로프로판술핀산 나트륨염(5.66 g, 44.17 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(300 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(12.5 g, 36.81 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 MeCN으로 공비하여, 목적 물질(7.12 g)을 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-0.99 (2H, m), 1.01-1.07 (2H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 3.62 (4H, s), 3.67-3.69 (4H, s), 4.47 (2H, s), 6.95 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 318; HPLC tR = 1.46분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00465
요오드화나트륨(27.2 g, 181.31 mmol)을 질소 하에 실온에서 아세톤 (400 mL) 중 (2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트(27.9 g, 90.66 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(400 mL)에 재용해시키며, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 갈색 고체(33.9 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (4H, s), 3.63-3.68 (4H, m), 4.29 (2H, s), 6.97 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+339 = ; HPLC tR = 1.87분.
(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트
Figure pct00466
염화메탄술포닐(10.57 mL, 136 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 15분간에 걸쳐 DCM(375 mL) 중 (2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)메탄올(20.83 g, 90.70 mmol) 및 DIPEA(23.70 mL, 136 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 갈색 오일(27.9 g)로서 제공하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 308; HPLC tR = 1.58분.
(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)메탄올
Figure pct00467
-5℃에서 THF(1200 mL) 중 메틸 2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복실레이트(60 g, 232.85 mmol)의 현탁액에 30분간에 걸쳐 수소화붕소리튬(THF 중 2 M, 0.122 L, 244.50 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이것에 물(600 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 또한, 물(600 mL)을 첨가하였고, 용액을 아세트산에틸(600 mL)로 3회 추출하였다. 조합된 유기물을 50% 수성 염수(900 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 이어서 용매를 감압 하에 제거하여, 목적 생성물을 백색 고체(49.8 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.59-3.68 (8H, m), 4.35 (2H, dd), 5.50 (1H, t), 6.77 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 230; HPLC tR = 1.08분
메틸 2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00468
-5℃에서 DCM(400 mL) 중 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(60 g, 289.84 mmol)의 용액에 트리에틸아민(44.4 mL, 318.82 mmol)을 첨가하고, DCM(80 mL)으로 세정하였다. 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 2시간에 걸쳐 생성된 용액에 DCM(120 mL) 중 모르폴린(26.6 mL, 304.33 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 물(600 mL)을 첨가하였고, 층을 분리하였다. 유기층을 물(180 mL)로 2회 세정하였고, 조합된 수성 분획을 DCM(180 mL)으로 2회 추출하였다. 조합된 유기물을 75% 수성 염수(180 mL)로 2회 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 용매 감압 하에 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 이것을 아세트산에틸/이소헥산으로부터 결정화함으로써 정제하여, 목적 생성물을 백색 고체(65.4 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.82 (8H, m), 3.99 (3H, s), 7.20 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 258; HPLC tR = 1.38분
페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00469
클로로포름산페닐(0.455 mL, 3.62 mmol)을 질소 하에 디옥산(50 mL) 중 4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린(1.55 g, 3.62 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.456 g, 5.43 mmol)애 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(100 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 고체(2.31 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.71-0.75 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.56 (2H, t), 1.78-1.83 (2H, m), 2.45 (1H, t), 2.57-2.63 (2H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 3.73 (8H, s), 6.90 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.33-8.36 (2H, m), 10.42 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 549; HPLC tR = 3.02분.
4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00470
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.170 g, 0.24 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올(40 mL) 중의 18% DMF의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(1.80 g, 4.84 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.326 g, 6.05 mmol)의 탈기된 용액 및 탄산나트륨의 수용액(12.10 mL, 24.20 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(100 mL)으로 희석하며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.55 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.75 (2H, m), 0.83-0.88 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.78 (1H, s), 1.81 (1H, t), 2.41 (1H, d), 2.45-2.47 (1H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.79 (1H, t), 2.82 (1H, s), 3.70 (8H, d), 5.53 (2H, s), 6.59-6.62 (2H, m), 6.77 (1H, s), 8.07-8.09 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.36분.
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00471
10 N 수산화나트륨 용액(5.70 mL, 56.96 mmol)을 실온에서 톨루엔(100 mL) 중 2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(1.81 g, 5.70 mmol), 1,4-디브로모부탄(0.674 mL, 5.70 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.367 g, 1.14 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(75 mL)에 재용해시키며, 물(75 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.8 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.71-0.75 (2H, m), 0.90-0.94 (2H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.77-1.80 (2H, m), 2.36-2.44 (2H, m), 2.57-2.68 (3H, m), 3.67 (8H, s), 6.97 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 372; HPLC tR = 2.26분.
2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00472
클로로포름산페닐(0.106 mL, 0.84 mmol)을 질소 하에 디옥산(20 mL) 중 4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린(350 mg, 0.84 mmol) 및 탄산수소나트륨(106 mg, 1.27 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(50 mL)에 재용해시키며, 물(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 크림색 고체(453 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.77 (2H, m), 0.85-0.88 (2H, m), 1.90 (1H, d), 2.07 (1H, d), 2.54(1H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 2.93-2.98 (2H, s), 3.73 (8H, s), 6.80 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.33-8.35 (2H, m), 10.42 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 535; HPLC tR = 2.91분.
4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00473
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(430 mg, 1.20 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(329 mg, 1.50 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(42.2 mg, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(3.00 mL, 6.01 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올(8 mL) 중의 18% DMF의 용매 혼합물에 현탁시키고, 마이크로파 관 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 목적 생성물을 메탄올 중 7 M 암모니아를 이용하여 칼럼으로부터 용출하였다. 단리된 물질을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(350 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.78 (2H, m), 0.83-0.88 (2H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 2.03-2.07 (1H, m), 2.44-2.48 (1H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.70-3.71 (8H, m), 5.52 (2H, d), 6.58-6.62 (2H, m), 6.67 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 415; HPLC tR = 2.19분.
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00474
10 N 수산화나트륨 용액(9.60 mL, 95.97 mmol)을 실온에서 톨루엔(120 mL) 중 1,3-디브로모프로판(0.979 mL, 9.60 mmol), 2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(2.80 g, 9.60 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.619 g, 1.92 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(200 mL)에 재용해시키며, 물(200 mL) 및 포화 염수 용액(100 mL)으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(0.795 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.77 (2H, m), 0.89-0.94 (2H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 2.70-2.78 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.66 (8H, d), 6.88 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 358; HPLC 1.95 tR = 분.
2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 14: 3-시클로프로필-1-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아
Figure pct00475
트리에틸아민(0.208 mL, 1.5 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트(200 mg, 0.37 mmol) 및 시클로프로필아민(1.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 4시간 동안 가열한 후, 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 아세토니트릴의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(40 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.50 (2H, m), 0.64-0.72 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.00-1.06 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.54 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.50 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.50 (1H, d), 9.09 (1H, s), 9.37 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 499; HPLC tR = 2.15분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0465 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트, 페닐 N-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트, 페닐 N-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트, 페닐 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트, 페닐 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트 또는 페닐 N-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
14a
Figure pct00476
 1-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-메틸우레아 473 2.03
14b
Figure pct00477
 1-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 530 1.97
14c
Figure pct00478
 1-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(2-히드록시에틸)우레아 503 1.73
14d
Figure pct00479
 1-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 539 2.01
14e
Figure pct00480
 3-시클로프로필-1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아 554 2.37
14f
Figure pct00481
 1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-메틸우레아 528 2.16
14g
Figure pct00482
 1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(2-히드록시에틸)우레아 558 1.91
14h
Figure pct00483
 1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 594 2.19
14i
Figure pct00484
 3-시클로프로필-1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아 553 2.26
14j
Figure pct00485
 1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-메틸우레아 527 2.20
14k
Figure pct00486
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아 584 2.22
14l
Figure pct00487
 1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(2-히드록시에틸)우레아 557 1.92
14m
Figure pct00488
 1-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 593 2.13
14n
Figure pct00489
 3-시클로프로필-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아 501 2.18
14o
Figure pct00490
 3-메틸-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아 475 2.01
14p
Figure pct00491
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아 532 2.01
14q
Figure pct00492
 3-(2-히드록시에틸)-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]우레아 505 1.78
14r
Figure pct00493
 1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 541 2.01
14s
Figure pct00494
 3-시클로프로필-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아 502 2.15
14t
Figure pct00495
 3-메틸-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아 476 1.99
14u
Figure pct00496
 3-(2-히드록시에틸)-1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아 506 1.70
14v
Figure pct00497
 1-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 542 1.95
14w
Figure pct00498
 3-시클로프로필-1-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아 500 2.0
14x
Figure pct00499
 1-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-메틸우레아 474 1.79
14y
Figure pct00500
 1-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(2-히드록시에틸)우레아 504 1.54
14z
Figure pct00501
 1-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 540 1.82
14aa*
Figure pct00502
 3-(2-히드록시에틸)-1-[5-[4-[1-[4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아 599 1.63
* 반응으로부터 부산물로서 단리하여, 14 g를 생성시켰다.
실시예 14a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.96 (2H, m), 1.01-1.06 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.60 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.18-3.27 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.43 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.49 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.49 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0136 μM
실시예 14b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.95 (2H, m), 1.00-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.36 (2H, t), 2.98-3.04 (1H, m), 3.17-3.29 (3H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, s), 4.54 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.49 (1H, d), 9.09 (1H, d), 9.48 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 1.39 μM
실시예 14c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.94 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.55-1.60 (2H, m), 1.63-1.67 (2H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.16-3.28 (3H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, s), 4.54 (1H, s), 4.80 (1H, t), 6.90 (1H, s), 7.47 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.50 (1H, d), 9.10 (1H, s), 9.51 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0401 μM
실시예 14d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-0.96 (2H, m), 1.00-1.05 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.58-1.61 (2H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.22 (1H, td), 3.43-3.55 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 3.75-3.82 (4H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, s), 4.55 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.55 (1H, d), 9.18 (1H, s), 9.73 (1H, s), 10.36 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0143 μM
실시예 14e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.55 (2H, m), 0.69-0.74 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.60-1.63 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.44 (1H, d), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.14-4.24 (1H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.44 (2H, t), 7.85 (2H, dd), 8.88 (2, s), 9.11 (1H, d), 10.11 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.11 μM
실시예 14f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.79(3H, d), 3.17 (1H, t), 3.46-3.63 (2H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.18 (1H, s), 4.46 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43 (2H, t), 7.85 (2H, dd), 8.94 (2H, s), 10.08 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.189 μM
실시예 14g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.59-1.66 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.18 (1H, d), 3.30 (2H, q), 3.44 (1H, d), 3.49-3.54 (2H, m), 3.60 (1H, d), 3.72-3.98 (4H, m), 4.18(1H, s), 4.45(1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43 (2H, t), 7.79-7.89 (2H, m), 8.91(2H, s), 9.13-9.20 (1H, m), 10.08 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0857 μM
실시예 14h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.61-1.65 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 3.19 (1H, d), 3.41-3.50 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.96 (1H, d), 4.22 (1H, s), 4.48 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.46 (2H, t), 7.54 (1H, s), 7.86 (2H, dd), 7.90 (1H, s), 8.97 (2H, s), 10.47 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.14 μM
실시예 14i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.46-0.51 (2H, m), 0.65-0.70 (2H, m), 1.18 (3H, d), 1.57-1.64 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.92-3.99 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.38-7.48 (2H, m), 7.84 (2H, dd), 8.05-8.16 (3H, m), 8.62 (1H, s), 9.37 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0339 μM
실시예 14j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.57-1.64 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.74 (3H, d), 3.11-3.21 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.93-3.98 (1H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.40-4.47 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.43 (2H, t), 7.84 (2H, dd), 7.98-8.07 (2H, m), 8.67 (1H, s), 9.50 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0129 μM
실시예 14k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.58-1.62 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.32-2.35 (2H, m), 3.17 (1H, d), 3.24-3.29 (2H, m), 3.44 (1H, d), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.13-4.21 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.39-7.46 (3H, m), 7.84 (2H, dd), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.65 (1H, s), 9.48 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.275 μM
실시예 14l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.17 (1H, s), 4.44 (1H, s), 4.79 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.37-7.46 (3H, m), 7.80-7.89 (2H, m), 7.84 (3H, dd), 8.04 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.49 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0137 μM
실시예 14m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.58-1.65 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.96 (1H, d), 4.14-4.24 (1H, m), 4.43-4.51 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.42-7.50 (3H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 8.07-8.20 (1H, m), 8.71 (1H, s), 9.72 (1H, s), 10.28 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0143 μM
실시예 14n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.51 (2H, m), 0.66-0.71 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.50-1.61 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.40-2.47 (2H, m), 2.60-2.66 (1H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.15-3.27 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.29 (1H, s), 4.58 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.51 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.53 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.37 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0363 μM
실시예 14o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.51-1.60 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.40-2.47 (2H, m), 2.71-2.79 (5H, m), 2.90(3H, s), 3.22 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21-4.32 (1H, m), 4.58 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.42 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.52 (1H, d), 9.14 (1H, s), 9.52 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0217 μM
실시예 14p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.54-1.61 (2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.32-2.38 (2H, m), 2.38-2.47 (2H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.14-3.29 (3H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.26 (1H, s), 4.58 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.54 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.52 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.48 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.537 μM
실시예 14q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.51-1.61 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.17-3.29 (3H, m), 3.42-3.54 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.92-4.01 (1H, m), 4.26 (1H, s), 4.57 (1H, s), 4.80 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.53 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.50 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0265 μM
실시예 14r: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.60 (2H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.39-2.47 (2H, m), 2.71-2.81 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.17-3.26 (1H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.65 (2H, d), 3.78 (4H, d), 3.98 (1H, d), 4.28 (1H, s), 4.59 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.87 (1H, s), 8.58 (1H, d), 9.20 (1H, s), 9.73 (1H, s), 10.34 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0103 μM
실시예 14s: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.58 (2H, m), 0.67-0.76 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.31-2.49 (2H, m), 2.64-2.79 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.15-3.26 (1H, m), 3.49 (1H, t), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.29 (1H, s), 4.59 (1H, s), 6.88 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.36 (2H, s), 10.13 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.122 μM
실시예 14t: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.34 (3H, d), 2.38-2.46 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.80 (3H, d), 3.16-3.23 (1H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.22-4.35 (1H, m), 4.54-4.68 (1H, m), 6.89 (1H, s), 8.97-9.07 (1H, m), 9.36 (2H, s), 10.11 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.197 μM
실시예 14u: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.52-1.59 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.38-2.52 (4H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.20 (1H, d), 3.32 (3H, s), 3.42-3.47 (1H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.30 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.83 (1H, t), 6.89 (1H, s), 9.15-9.26 (1H, m), 9.36 (2H, s), 10.11 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.123 μM
실시예 14v: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.38-2.47 (2H, m), 2.65-2.81 (5H, m), 3.11-3.27 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.98 (1H, d), 4.27-4.35 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H, s), 9.08 (1H, s), 9.44 (2H, s), 10.49 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0823 μM
실시예 14w: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.57 (2H, m), 0.68-0.74 (2H, m), 0.91-0.95 (2H, m), 0.99-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.61 (2H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.22 (1H, dd), 3.43-3.53 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.23 (1H, s), 4.56 (1H, s), 6.95 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.33 (2H, s), 10.13 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.208 μM
실시예 14x: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-0.96 (2H, m), 1.00-1.06 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.56-1.61 (2H, m), 1.63-1.67 (2H, m), 2.80 (3H, d), 2.98-3.05 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.48 (1H, dd), 3.57-3.66 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, s), 4.56 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.98 (1H, d), 9.33 (2H, s), 10.10 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.63 μM
실시예 14y: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-0.95 (2H, m), 1.00-1.05 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.57-1.61 (2H, m), 1.64-1.69 (2H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.44-3.55 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.23 (1H, s), 4.56 (1H, s), 4.83 (1H, t), 6.95 (1H, s), 9.20 (1H, t), 9.35 (2H, s), 10.11 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.152 μM
실시예 14z: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.95 (2H, m), 0.98-1.07 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.58-1.61 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.23 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, d), 3.76-3.85 (4H, m), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.91 (1H, s), 9.41 (2H, s), 10.49 (1H, s), 11.15 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.171 μM
실시예 14aa: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.53-1.61 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 3.28-3.36 (4H, m), 3.45 (1H, t), 3.48-3.56 (2H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.10 (1H, s), 4.34 (1H, s), 4.75 (1H, t), 4.85 (1H, t), 6.62 (2H, d), 6.65-6.70 (2H, m), 7.41 (2H, d), 9.11 (2H, s), 9.20 (1H, t), 10.04 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0186 μM
페닐 N-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트
Figure pct00503
클로로포름산페닐(0.543 mL, 4.33 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(30 mL) 중 5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-아민(1.2 g, 2.89 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.364 g, 4.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 다시 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 부가적 클로로포름산페닐(1 mL)을 첨가하였고, 완료 시까지 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 이어서 그것을 이소헥산 중 10 내지 80% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질 및 부가적 카르바메이트기가 존재하는 물질(페닐 N-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트)의 혼합물을 수득하였다. 이 물질(1 g)을 정제하기 위한 추가 시도없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 536; HPLC tR = 2.65분.
5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-아민
Figure pct00504
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(118 mg, 0.17 mmol)을 실온에서 DMF(6 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(900 mg, 2.51 mmol), 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(830 mg, 3.77 mmol) 및 탄산나트륨(5.03 mL, 10.06 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 아세트산에틸 중 0 내지 5% 메탄올로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 물질을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였고, 목적 물질을 메탄올 중 7 M 암모니아를 이용하여 용출하여, 순수 목적 물질을 백색 고체(1.2 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.95 (2H, m), 1.00-1.04 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.53-1.59 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.19 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.39 (2H, s), 6.50 (1H, d), 6.81 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.89 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 416; HPLC tR = 1.81분.
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트
Figure pct00505
클로로포름산페닐(0.306 mL, 2.44 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(10 mL) 중 5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민(765 mg, 1.63 mmol) 및 탄산수소나트륨(205 mg, 2.44 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 부가적 클로로포름산페닐(0.2 mL)을 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL) 및 포화 염수 용액(50 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 검을 제공하였다. 조질의 검을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 고체를 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 황색 고체(1.0 g)로서 수득하였다. 이 단계에서 추가 정제를 수행하지 않았다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 591; HPLC tR = 2.61분.
5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민
Figure pct00506
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.143 g, 0.20 mmol)을 실온에서 DMF(3 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.25 g, 3.03 mmol), 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.868 g, 3.95 mmol) 및 탄산나트륨(3 mL, 6.00 mmol)에 첨가하였고, 분위기를 질소로 치환하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 DCM로 마쇄하여, 고체를 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 베이지색 고체(1.1 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.56-1.61 (2H, m), 1.86-1.90 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.46 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.13 (2H, s), 7.41 (2H, t), 7.80-7.85 (2H, m), 8.65 (2H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 471; HPLC tR = 1.94분.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트
Figure pct00507
클로로포름산페닐(0.962 mL, 7.67 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(50 mL) 중 5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-아민(900 mg, 1.92 mmol) 및 탄산수소나트륨(242 mg, 2.88 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 부가적 클로로포름산페닐(2 mL)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 부가적 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르로 마쇄하여, 고체를 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 크림색 고체(900 mg)로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 591; HPLC tR = 2.63분.
5-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-아민
Figure pct00508
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.143 g, 0.20 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(3 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 혼합물 중 (2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.25 g, 3.03 mmol), 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.868 g, 3.95 mmol) 및 탄산나트륨(3 mL, 6.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 90℃에서 5시간 동안 혼합물을 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 80% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였고, 목적 물질을 메탄올 중 7 M 암모니아를 이용하여 칼럼으로부터 용출하였다. 목적 물질을 백색 고체(0.94 g)로서 단리하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.57-1.61 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.35-6.41 (3H, m), 6.63 (1H, s), 7.38-7.45 (2H, m), 7.78-7.85 (3H, m), 8.51 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 470; HPLC tR = 2.06분.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트
Figure pct00509
클로로포름산페닐(1.23 mL, 9.82 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(50 mL) 중 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-아민(1.025 g, 2.45 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.309 g, 3.68 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 부가적 클로로포름산페닐(2 mL)을 첨가하였고, 반응물을 35℃에서 3시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 액체를 디에틸 에테르로 마쇄하여, 고체를 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 크림색 고체(1.2 g)로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 538; HPLC tR = 2.89분.
5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-아민
Figure pct00510
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.261 g, 0.37 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(6 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘(2 g, 5.56 mmol), 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.835 g, 8.34 mmol) 및 탄산나트륨 수용액(11.12 mL, 22.23 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 100% 아세트산에틸의 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 메탄올에 용해시키고, 고체를 제거하였으며, 여과액을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 목적 생성물을 메탄올 중 7 M 암모니아를 이용하여 칼럼으로부터 용출하였다. 목적 물질을 백색 고체(2.2 g)로서 단리하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.39 (2H, s), 6.50 (1H, d), 6.75 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.92 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 418; HPLC tR = 2.05분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트
Figure pct00511
클로로포름산페닐(0.315 mL, 2.51 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(20 mL) 중 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민(700 mg, 1.67 mmol), 탄산수소나트륨(211 mg, 2.51 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 황색 고체(790 mg)로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 539; HPLC tR = 2.52분.
5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민
Figure pct00512
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.261 g, 0.37 mmol)을 실온에서 DMF(6 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘(2 g, 5.56 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(1.843 g, 8.34 mmol) 및 탄산나트륨 수용액(11.12 mL, 22.23 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 아세트산에틸 중 0 내지 3% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하고, 여과하여, 목적 물질을 크림색 고체(2.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.15-3.23 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.14 (2H, s), 9.09 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 419; HPLC tR = 1.83분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로펜틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트
Figure pct00513
클로로포름산페닐(0.976 mL, 7.78 mmol)을 질소 하에 10℃로 냉각된 디옥산(30 mL) 중 5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민(2.16 g, 5.19 mmol), 탄산수소나트륨(0.654 g, 7.78 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(150 mL 및 이어서 125 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄함으로써 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(2.5 g)로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 537; HPLC tR = 2.33분.
5-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민
Figure pct00514
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.381 g, 0.54 mmol)을 실온에서 DMF(18 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.9 g, 8.10 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(2.69 g, 12.16 mmol) 및 탄산나트륨 수용액(4 mL, 8.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 아세트산에틸 중 0 내지 7% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 메탄올로 용출한 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.16 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.94 (2H, m), 0.99-1.04 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.65 (2H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, s), 4.50 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.16 (2H, s), 9.05 (2H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 417; HPLC tR = 1.70분.
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 15: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00515
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(6.84 mg, 0.00975 mmol)을 질소 하에 실온에서 용매 혼합물(18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물) 중 2-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에톡시-트리(프로판-2-일)실란(0.101 g, 0.19 mmol), 1-시클로프로필-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아(0.088 g, 0.29 mmol) 및 탄산나트륨(0.487 mL, 0.97 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 간에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 불화테트라부틸암모늄(0.975 mL, 0.97 mmol)을 여과액에 첨가하여, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세정하였고, 유기층을 진공 농축시키고, 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.057 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 1.53-1.56 (2H, m), 1.65-1.66 (2H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.56-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.88-3.89 (2H, m), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 5.03 (1H, bs), 6.45-6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.56 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 502; HPLC tR = 1.86분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00154 μM
하기 화합물을 적절한 보론산염을 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
15a
Figure pct00516
 3-에틸-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 490 1.82
실시예 15a: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.09 (3H, t), 1.23-1.24 (3H, d), 1.53-1.56 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, t), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.19-4.22 (1H, d), 4.55 (1H, bs), 5.03 (1H, bs), 6.17-6.20 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, q), 8.19-8.21 (2H, q), 8.68 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000591 μM
2-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에톡시-트리(프로판-2-일)실란의 제조가 후술된다.
2-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에톡시-트리(프로판-2-일)실란
Figure pct00517
50% v/v 수산화나트륨 수용액(35 mL, 5.20 mmol)을 실온에서 톨루엔(100 mL) 중 2-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]에톡시-트리(프로판-2-일)실란(2.56 g, 5.20 mmol), 1,2-비브로모에탄(1.345 mL, 15.61 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.168 g, 0.52 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 톨루엔 및 DCM으로 순차적으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 오일로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(0.304 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.01-1.11 (21H, m), 1.30-1.32 (3H, d), 1.47-1.50 (2H, q), 1.77-1.80 (2H, q), 3.24-3.31 (1H, td), 3.40-3.44 (2H, t), 3.48-3.55 (1H, td), 3.64-3.68 (1H, td), 3.75-3.78 (1H, d), 3.97-4.01 (2H, m), 4.10-4.14 (2H, t), 4.32 (1H, bs), 6.86 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 518; HPLC tR = 3.86분.
2-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]에톡시-트리(프로판-2-일)실란
Figure pct00518
2-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]에탄올(4.21 g, 12.53 mmol)을 실온에서 DMF 중 염화트리이소프로필실릴(3.22 mL, 15.03 mmol) 및 이미다졸(2.046 g, 30.06 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하였고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 농축시키며, DCM 중 0 내지 4% 메탄올로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 중 0 내지 10% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 다시 정제하여, 목적 물질을 투명 검(4.15 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.03-1.15 (21H, m), 1.27-1.29 (3H, d), 3.20-3.28 (1H, td), 3.37-3.40 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, td), 3.61-3.65 (1H, dd), 3.71-3.74 (1H, d), 3.93-4.04 (2H, m), 4.15-4.18 (2H, t), 4.28 (3H, s), 6.50 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 492; HPLC tR = 3.72분.
2-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]에탄올
Figure pct00519
과산화수소의 용액(30%수용액, 0.225 mL, 7.29 mmol)을 물(0.2 mL), 및 1,4-디옥산(1.4 mL) 및 메탄올(1.4 mL) 중 2 N 황산(0.011 mL) 중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-(옥산-2-일옥시)에틸술포닐메틸]피리미딘(0.141 g, 0.36 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(2.4 mg, 0.0073 mmol)의 교반 용액에 첨가하였고, 반응물을 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하였고, 반응물을 냉각시켰다. 10% 중아황산나트륨 수용액을 첨가하였고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 진공 건조시켜, 목적 물질을 불투명 오일(0.198 g)로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 336; HPLC tR = 1.18분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-(옥산-2-일옥시)에틸술포닐메틸]피리미딘
Figure pct00520
DIPEA(0.211 g, 1.63 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.231 g, 0.65 mmol) 및 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄티올(0.133 g, 0.82 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 DCM과 물 간에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 2% 메탄올로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 오일(0.141 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.40-1.55 (4H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 2.68-2.71 (2H, t), 3.17-3.24 (1H, td), 3.41-3.47 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.62-3.63 (1H, d), 3.69-3.72 (1H, d), 3.76-3.86 (2H, m), 3.91-3.95 (1H, dd), 3.97 (1H, bs), 4.25 (1H, bs), 4.52-4.54 (1H, t), 6.44 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 386; HPLC tR = 2.11분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 16: 1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct00521
메틸아민(0.542 mL, 1.08 mmol)을 DMF(3 mL) 중 (S)-페닐 4-(4-(1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필)-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-2-일)페닐카르바메이트(0.117 g, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(0.091 mL, 0.65 mmol)에 첨가하였고, 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.08 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.24 (3H, d), 1.53-1.56 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.66-2.67 (3H, d), 3.16-3.24 (1H, td), 3.45-3.51 (1H, td), 3.61-3.67 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.86-3.91 (2H, q), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 5.06-5.09 (1H, t), 6.08-6.11 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.18-8.21 (2H, d), 8.79 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 476; HPLC tR = 1.69분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00142 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
16a
Figure pct00522
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 516 2.11
16b
Figure pct00523
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 506 1.59
16c
Figure pct00524
 1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 546 1.24
16d
Figure pct00525
 1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 542 1.79
16e
Figure pct00526
 3-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아 504 1.99
16f
Figure pct00527
 1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 520 1.61
16g
Figure pct00528
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 515 1.77
16h
Figure pct00529
 1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 542 1.64
16i
Figure pct00530
 1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아 532 1.66
실시예 16a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24(3H, d), 1.53-1.69(7H, m), 1.82-1.92(2H, m), 2.18-2.25(2H, m), 3.17-3.24(1H, td), 3.45-3.52(1H, td), 3.63-3.66(3H, m), 3.75-3.78(1H, d), 3.86-3.91(2H, m), 3.96-3.99(1H, dd), 4.20-4.22(1H, d), 4.56(1H, bs), 5.01-5.04(1H, t), 6.46-6.48(1H, d), 6.78(1H, s), 7.47-7.49(2H, d), 8.19-8.21(2H, d), 8.57(1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0101 μM
실시예 16b: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24(3H, d), 1.53-1.56(2H, m), 1.64-1.67(2H, m), 3.16-3.24(3H, m), 3.45-3.52(3H, m), 3.62-3.66(3H, m), 3.75-3.78(1H, d), 3.87-3.91(2H, q), 3.96-3.99(1H, dd), 4.19-4.23(1H, d), 4.56(1H, bs), 4.72-4.75(1H, t), 5.01-5.04(1H, t), 6.25-6.27(1H, t), 6.77(1H, s), 7.48-7.51(2H, d), 8.20-8.22(2H, d), 8.81(1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00577 μM
실시예 16c: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26(3H, d), 1.55-1.58(2H, m), 1.66-1.68(2H, m), 3.19-3.26(1H, td), 3.47-3.53(1H, td), 3.63-3.67(3H, m), 3.77-3.79(1H, d), 3.88-3.93(2H, m), 3.97-4.01(1H, dd), 4.22-4.24(1H, d), 4.58(1H, bs), 5.02-5.05(1H, t), 6.83(1H, s), 7.62-7.65(2H, d), 8.31-8.33(2H, d), 8.38(1H, s), 9.43(1H, s), 11.37(1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0016 μM
실시예 16d: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25(3H, d), 1.54-1.57(2H, m), 1.65-1.67(2H, m), 3.17-3.25(1H, td), 3.46-3.53(1H, td), 3.62-3.67(3H, m), 3.76-3.79(1H, d), 3.79(3H, s), 3.87-3.92(2H, m), 3.97-4.00(1H, dd), 4.20-4.23(1H, d), 4.56(1H, bs), 5.02-5.05(1H, t), 6.79(1H, s), 7.39-7.40(1H, s), 7.54-7.56(2H, d), 7.76(1H, s), 8.23-8.25(2H, d), 8.39(1H, s), 8.84(1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00364 μM
실시예 16e: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.91 (3H, t), 1.23-1.25 (3H, d), 1.42-1.51 (2H, m), 1.53-1.56 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.05-3.09 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.46-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.19-6.22 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.65 (1H, s)
실시예 16f: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.53-1.57 (2H, m), 1.59-1.62 (2H, t), 1.64-1.67 (2H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.46-3.50 (3H, m), 3.63-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.19-4.23 (1H, d), 4.47-4.49 (1H, t), 4.55 (1H, bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.20-6.23 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.72 (1H, s).
실시예 16g: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.54-1.56 (2H, m), 1.65-1.67 (2H, m), 2.69-2.72 (2H, t), 3.17-3.25 (1H, td), 3.35-3.40 (2H, q), 3.46-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.52-6.55 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.93 (1H, s).
실시예 16h: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.54-1.56 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.46-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.32-4.34 (2H, d), 4.56 (1H, bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.62-6.64 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.93-6.96 (2H, bs), 7.51-7.53 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.94 (1H, s), 11.84 (1H, s).
실시예 16i: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.67 (2H, m), 0.70-0.73 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.53-1.56 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.44-3.52 (3H, m), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.19-4.23 (1H, d), 4.55 (1H, bs), 4.84 (1H, bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.68 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00531
클로로포름산페닐(0.043 mL, 0.34 mmol)을 디옥산(20 mL) 중 2-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에탄올(0.144 g, 0.34 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.043 g, 0.52 mmol)에 첨가하였고, 생성된 슬러리를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 간에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 진공 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(0.117 g)로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 539; HPLC tR = 2.50분.
2-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에탄올
Figure pct00532
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.012 g, 0.02 mmol)을 용매 혼합물(18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물) 중 2-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]에톡시-트리(프로판-2-일)실란(0.178 g, 0.34 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.113 g, 0.52 mmol) 및 탄산나트륨 수용액(0.859 mL, 1.72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였고, 용매를 제거하였으며, 잔류물을 DCM과 물 간에 분배하였다. 유기층을 분리하였고, 불화테트라부틸암모늄(1.718 mL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 수시간 동안 교반한 후, 부가적 불화테트라부틸암모늄(2 mL)을 첨가하였고, 반응물을 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 건조시켜, 목적 물질을 수득하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 419; HPLC tR = 1.83분.
실시예 17: 1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아
Figure pct00533
DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(140 mg, 0.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.099 mL, 0.71 mmol)을 첨가한 후, 에탄올아민(72 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(55 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.64-1.67 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.15-3.20 (3H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.29 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.18-8.21 (1H, m), 8.81 (2H, d), 8.95 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 557; HPLC tR = 1.82분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00116 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
17a
Figure pct00534
 3-에틸-1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 541 1.78
17b
Figure pct00535
 1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 527 1.99
17c
Figure pct00536
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 553 2.13
실시예 17a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.64-1.67 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.09-3.21 (3H, m), 3.47 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.19 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.18-8.19 (1H, m), 8.20-8.21 (1H, m), 8.68 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.95 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000942 μM
실시예 17b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.64-1.67 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.09-6.12 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.18-8.22 (1H, m), 8.79 (2H, d), 8.94 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000584 μM
실시예 17c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.65-1.66 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.18-8.22 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.95 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00179 μM
페닐 N-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00537
1,4-디옥산(5 mL) 중 4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(220 mg, 0.47 mmol)의 용액에 탄산수소나트륨(59 mg, 0.70 mmol) 및 클로로포름산페닐(0.059 mL, 0.47 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 물(10 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조질의 고체를 디에틸 에테르로 마쇄하여, 고체를 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 생성물을 백색 고체(280 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.65-1.69 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.24-7.27 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.53 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.20-8.23 (1H, m), 8.81 (1H, s), 8.94 (1H, d), 10.40 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 590; HPLC tR = 2.96분.
4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00538
DMF(0.48 mL), DME(9.33 mL), 물(4.0 mL) 및 에탄올(2.67 mL) 중 2-클로로-4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(700 mg, 1.70 mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(483 mg, 2.2 mmol), 탄산나트륨(2.5 mL, 5.09 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(59.5 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였고, 현탁액을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(10 mL)로 희석하며, 물(2×10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 5 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(160 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.61-1.65 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.46 (1H, s), 5.53 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.60 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.16-8.20 (1H, m), 8.80-8.80 (1H, m), 8.93 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 470; HPLC tR = 2.30분.
2-클로로-4-[1-(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00539
2-클로로-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(950 mg, 2.40 mmol)을 톨루엔(15 mL)에 용해시켰고, 10 N 수산화나트륨 용액(2.45 mL, 24.5 mmol)을 첨가한 후, 1,2-디브로모에탄(0.42 mL, 4.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(200 mL)에 재용해시키며, 물(200 mL) 및 포화 염수 용액(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물을 백색 고체(700 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.61-1.63 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 3.16 (1H, dt), 3.40 (1H, dt), 3.55 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.00 (1H, s), 4.33 (1H, s), 6.78 (1H, s), 8.21 (1H, dt), 8.79 (1H, t), 8.96 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 413, HPLC tR = 2.14분
2-클로로-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00540
3-클로로퍼옥시벤조산(2.107 g, 9.16 mmol)을 DCM(18.32 mL) 중 2-클로로-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)술파닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.3 g, 3.66 mmol)에 분량씩 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 mL)으로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.940 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 3.16-3.23 (1H, m), 3.44 (1H, dt), 3.59 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 3.97 (1H, s), 4.22 (1H, s), 4.84 (2H, s), 6.84 (1H, s), 8.21 (1H, dt), 8.80 (1H, t), 8.99 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 387, HPLC tR = 1.86분
2-클로로-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)술파닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00541
수산화칼륨(1.235 g, 22.01 mmol)을 실온에서 에탄올(27.5 mL) 중 (5-플루오로피리딘-3-일) 디메틸아미노메탄디티오에이트(1.19 g, 5.50 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 4시간 동안 가열하였고, 반응물을 냉각시키며, 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.72 g, 7.70 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 DCM(2×100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 농축하여, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 왁스질의 고체(1.5 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 3.11-3.18 (1H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.56 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 3.95 (1H, s), 4.21 (3H, $mult$), 6.81 (1H, s), 7.89 (1H, dt), 8.40-8.42 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 355, HPLC tR = 2.12분
(5-플루오로피리딘-3-일) 디메틸아미노메탄디티오에이트
Figure pct00542
3-브로모-5-플루오로피리딘(2.26 g, 12.84 mmol)을 질소 분위기 하에 2분간에 걸쳐 0℃에서 염화이소프로필마그네슘-염화리튬 착체(THF 중 14%, 13.32 mL, 12.84 mmol)에 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 0℃로 냉각시키고, DCM(12.84 mL) 중 이황화테트라메틸티우람(3.09 g, 12.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액(50 mL)에 주입하였고, 수성층을 DCM(2×100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 진공 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 왁스질의 고체(1.69 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 (3H, s), 3.52 (3H, s), 7.89 (1H, ddd), 8.41 (1H, t), 8.71 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 217, HPLC tR = 1.80분
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 18: 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아
Figure pct00543
시클로프로필아민(57 mg, 1.0 mmol)을 DMF(1 mL) 중 페닐 N-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(120 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(0.20 mL, 1.4 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 방치하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 고체(63 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.21-1.27 (12H, m), 1.47-1.53 (1H, m), 1.62-1.69 (3H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.46-4.54 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.02 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 6.44 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.56 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 514; HPLC tR = 2.39분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00135 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
18a
Figure pct00544
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로부틸우레아 528 2.62
18b
Figure pct00545
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아 551 2.83
18c
Figure pct00546
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 530 2.72
18d
Figure pct00547
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아 516 2.54
18e
Figure pct00548
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아 502 2.38
18f
Figure pct00549
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 545 2.33
18g
Figure pct00550
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 518 1.98
18h
Figure pct00551
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필우레아 516 2.56
18i
Figure pct00552
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 488 2.2
18j
Figure pct00553
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 618 3.29
18k
Figure pct00554
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 546 2.32
18l
Figure pct00555
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 532 2.05
18m
Figure pct00556
 1-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 554 2.22
실시예 18a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.27 (12H, m), 1.47-1.53 (1H, m), 1.59-1.68 (3H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.17-2.26 (2H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.02 (1H, m), 4.10-4.24 (2H, m), 4.42 (1H, br, s), 6.47 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.57 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00967 μM
실시예 18b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (12H, m), 1.49-1.54 (1H, m), 1.63-1.73 (3H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98-4.01 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 7.00 (1H, s), 7.03-7.06 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.78 (1H, t), 8.29-8.34 (3H, m), 9.45 (1H, s), 10.57 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0147 μM
실시예 18c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.25 (12H, m), 1.47-1.53 (1H, m), 1.62-1.75 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.16-3.23 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 6.25 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.66 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.032 μM
실시예 18d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, d), 1.21-1.26 (12H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 1.62-1.71 (3H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 6.07 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0151 μM
실시예 18e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.25 (9H, s), 1.44-1.53 (1H, m), 1.60-1.71 (3H, m), 3.08-3.25 (3H, m), 3.49 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.68 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000654 μM
실시예 18f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.28 (12H, m), 1.47-1.54 (1H, m), 1.62-1.69 (3H, m), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.14-3.24 (3H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.91 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.12 μM
실시예 18g: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.25 (12H, m), 1.48-1.52 (1H, m), 1.62-1.69 (3H, m), 3.16-3.23 (3H, m), 3.45-3.53 (3H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 4.74 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00123 μM
실시예 18h: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t), 1.19-1.28 (12H, m), 1.42-1.54 (3H, m), 1.61-1.69 (3H, m), 3.07 (2H, q), 3.13-3.23 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.94-4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 6.21 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.67 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00664 μM
실시예 18i: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.25 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.60-1.69 (3H, m), 2.67 (3H, d), 3.14-3.23 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.94-3.99 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 6.08 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.76 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00555 μM
실시예 18j: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.35 (9H, s), 1.50-1.71 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.23-3.33 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.98-4.05 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 7.03 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.52-7.55 (4H, m), 8.38 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0303 μM
실시예 18k: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.27 (18H, m), 1.48-1.52 (1H, m), 1.62-1.69 (3H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.40 (2H, d), 3.45-3.53 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.41 (1H, br, s), 4.96 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.75 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0113 μM
실시예 18l: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.25 (12H, m), 1.48-1.52 (1H, m), 1.57-1.68 (5H, m), 3.15-3.23 (3H, m), 3.43-3.54 (3H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 4.49 (1H, t), 6.21 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0102 μM
실시예 18m: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.29 (12H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 1.61-1.71 (3H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.49 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.74-3.83 (4H, m), 3.99 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 6.99 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.85 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00315 μM
페닐 N-[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00557
클로로포름산페닐(0.809 mL, 6.44 mmol)을 실온에서 디옥산(45 mL) 중 4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(2.52g, 5.85 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.738 g, 8.78 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 10% 내지 100% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 거의 무색인 고체(2.99 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.34 (12H, m), 1.48-4.58 (1H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 3.31 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.45 (1H, br), 7.06-7.11 (2H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 7.41 (2H, t), 7.54 (2H, d), 8.40 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 551; HPLC tR = 3.06분.
4-[4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00558
디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.185 g, 0.26 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF(11 mL), DME(11 mL), 에탄올(11 mL) 및 물(27.5 mL) 중 4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.97 g, 5.27 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.501 g, 6.85 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(9.48 mL, 18.97 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 질소로 퍼징하였고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 25% 내지 100% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(2.24 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.32 (9H, s), 1.44-1.55 (1H, m), 1.60-1.68 (1H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 3.28 (1H, dt), 3.59 (1H, dt), 3.74 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.44 (1H, br), 6.71 (2H, d), 6.99 (1H, s), 8.24 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 431; HPLC tR = 2.43분.
4-(1-tert-부틸술포닐시클로프로필)-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00559
1,2-디브로모에탄(0.349 mL, 15.40 mmol)을 톨루엔(40 mL) 중 4-(tert-부틸술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.68 g, 7.7 mmol)에 첨가한 후, 브롬화테트라부틸암모늄(0.248 g, 0.77 mmol) 및 수산화나트륨 농축물(7.70 mL, 77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석하며, 물로 세정하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 고체(1.97 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (12H, m), 1.46-1.50 (1H, m), 1.52-1.61 (1H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 3.26 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.68 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.98-4.08 (2H, m), 4.29 (1H, br, s), 7.14 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 374; HPLC tR = 2.34분.
4-(tert-부틸술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00560
과산화수소의 용액(35% 수용액, 9.48 mL, 107.30 mmol)을 디옥산(80 mL) 중 4-(tert-부틸술파닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(9.82 g, 31.1 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(0.205 g, 0.62 mmol) 및 황산(0.6 mL, 1 M, 0.6 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열한 후, 물로 희석하고, 냉각시켰다. 중아황산나트륨의 용액(10% w/v)을 첨가하여, 잔류 과산화물을 파괴하였다. 용액을 DCM으로 추출하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 건조시켜, 목적 물질을 거의 무색인 검(9.34 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.44 (9H, s), 3.29 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.97-4.13 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.30 (1H, br, s), 6.71 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 348; HPLC tR = 1.82분.
4-(tert-부틸술파닐메틸)-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00561
DIPEA(8.61 mL, 49.78 mmol)를 질소 하에 실온에서 DMF(55 mL) 중 2-메틸-2-프로판티올(4.21 mL, 37.33 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(11.00 g, 31.11 mmol)을 반응 혼합물에 한 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 후에 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기층을 부가적 물로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 검(10.02 g)으로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.34 (9H, s), 3.27 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.66-3.71 (3H, m), 3.78 (1H, d), 3.97-4.07 (2H, m), 4.31 (1H, br, s), 6.56 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 316, 318; HPLC tR = 2.61분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 19: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00562
페닐 N-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(120 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 DMF(1 mL) 중 시클로프로필아민(59 mg, 1.03 mmol) 및 트리에틸아민(0.2 mL, 1.49 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 방치하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 고체(55 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.62 -1.69 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.42 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.54-7.59 (2H, m), 7.70-7.76 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.53 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 572; HPLC tR = 2.72분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00131 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH+ 체류 시간(분)
19a
Figure pct00563
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 584 2.86
19b
Figure pct00564
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아 607 3.03
19c
Figure pct00565
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 586 2.94
19d
Figure pct00566
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아 572 2.79
19e
Figure pct00567
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아 558 2.53
19f
Figure pct00568
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 601 2.5
19g
Figure pct00569
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 574 2.17
19h
Figure pct00570
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필우레아 572 2.72
19i
Figure pct00571
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 544 2.37
19j
Figure pct00572
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 674 3.27
19k
Figure pct00573
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 602 2.48
19l
Figure pct00574
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 588 2.23
19m
Figure pct00575
 1-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 610 2.39
실시예 19a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.58-1.70 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.48 (1H, br, s), 6.45 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.55-7.57 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00425 μM
실시예 19b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.62-1.71 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.93-3.99 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.50 (1H, br, s), 6.71 (1H, s), 7.03-7.06 (1H, m), 7.51-7.59 (5H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.31 (1H, d), 9.44 (1H, s), 10.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00119 μM
실시예 19c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, s), 0.90 (3H, s), 1.20 (3H, d), 1.63-1.75 (3H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.11-3.21 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.23 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.52-7.59 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.83 (2H, d), 8.64 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0214 μM
실시예 19d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.20 (3H, d), 1.62-1.69 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.72-3.82 (2H, m), 3.92-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.05 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.52-7.59 (2H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.53 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00318 μM
실시예 19e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.63-1.68 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.09-3.22 (3H, m), 3.37 (1H, d), 3.42-3.49 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.93-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.49 (1H, br, s), 6.15 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.54-7.57 (2H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00135 μM
실시예 19f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.63-1.70 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.11-3.23 (3H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.49 (1H, br, s), 6.16 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.51-7.58 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.83 (2H, d), 8.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0804 μM
실시예 19g: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.66 (2H, s), 1.92-2.01 (2H, m), 3.11-3.20 (3H, m), 3.40-3.51 (3H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.99 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 4.74 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.50-7.59 (2H, m), 7.68-7.74 (1H, t), 7.83 (2H, d), 8.79 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000274 μM
실시예 19h: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.41-1.51 (2H, m), 1.66 (2H, s), 1.94-2.00 (2H, m), 3.07 (2H, q), 3.12-3.17 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.20 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.52-7.61 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.64 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00246 μM
실시예 19i: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.61-1.70 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.67 (3H, d), 3.10-3.20 (1H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.02-6.08 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.53-7.58 (2H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00152 μM
실시예 19j: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.67 (2H, s), 1.94-2.03 (2H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.59-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.93-3.98 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (1H, br, s), 6.70 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.54-7.61 (2H, m), 7.62-7.78 (5H, m), 7.91 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.12 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0199 μM
실시예 19k: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.23 (6H, s), 1.62-1.68 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.38 (2H, d), 3.42-3.50 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.93-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 4.94 (1H, t), 5.97 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.52-7.58 (2H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 7.81 (2H, d), 8.71 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00415 μM
실시예 19l: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.55-1.70 (4H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 3.13-3.21 (3H, m), 3.42-3.50 (3H, m), 3.58-3.65 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.93-3.99 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43-4.52 (2H, m), 6.19 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.52-7.61 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 7.83 (2H, d), 8.69 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00152 μM
실시예 19m: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.60-1.69 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.42-3.50 (3H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.73-3.81 (4H, m), 3.93-3.98 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (1H, br, s), 6.67 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.51-7.60 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.76 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000944 μM
페닐 N-[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00576
클로로포름산페닐(0.764 mL, 6.08 mmol)을 실온에서 디옥산(40 mL) 중 4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(2.69 g, 5.53 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.697 g, 8.29 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 25% 내지 80% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 건조 필름(3.07 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.61-1.66 (1H, m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 3.30 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 6.79 (1H, s), 6.94-7.03 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.37-7.47 (4H, m), 8.10 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 607; HPLC tR = 3.12분.
4-[4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00577
질소 스트림을 실온에서 15분 동안 DMF(11 mL), DME(11 mL), 에탄올(11 mL) 및 물(27.5 mL) 중 2-클로로-4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.5 g, 5.82 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.656 g, 7.56 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(10.47 mL, 20.94 mmol)의 혼합물에 통과시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.204 g, 0.29 mmol)을 한 분량으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 1시간 동안 질소 하에 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 25% 내지 60% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 거의 무색인 고체(2.76 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.62-1.66 (1H, m), 1.70-1.74 (1H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 3.28 (1H, dt), 3.59 (1H, dt), 3.72-3.74 (1H, dd), 3.79-3.89 (3H, m), 4.03 (1H, dd), 4.10-4.18 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 6.61-6.65 (2H, m), 6.73 (1H, s), 6.98 (1H, tt), 7.31-7.36 (2H, m), 7.93-7.96 (2H, m) LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 487; HPLC tR = 2.86분.
2-클로로-4-[1-(3,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00578
1,2-디브로모에탄(1.0 mL, 11.6 mmol)을 톨루엔(55 mL) 중 2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.68 g, 9.11 mmol)을 첨가한 후, 브롬화테트라부틸암모늄(0.294 g, 0.91 mmol) 및 수산화나트륨 농축물(9.00 mL, 90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 가열하였고, 격렬한 교반을 3시간 동안 계속하였다. 추가량의 1,2-디브로모에탄(1 mL, 11.6 mmol)을 첨가하였고, 가열을 추가 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 10 내지 40% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 고체(3.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.56-1.60 (1H, m), 1.63-1.68 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 3.28 (1H, dt), 3.55 (1H, dt), 3.70 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.00-4.09 (2H, m), 4.28 (1H, br, s), 6.87 (1H, s), 7.07 (1H, tt), 7.24-7.29 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 430, 432; HPLC tR = 2.55분.
2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00579
물(2 mL) 중 텅스텐산나트륨 이수화물(199 mg, 0.60 mmol)의 용액을 디옥산(40 mL) 중 2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)술파닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(11.23 g, 30.2 mmol) 및 황산(0.302 mL, 2 M, 0.60 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 과산화수소(3.22 mL, 104.19 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 거의 무색인 고체(3.61 g)로서 수득하였다. 여과액을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 5% 내지 20% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 거의 무색인 고체(7.66 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, s), 3.31 (1H, dt), 3.56 (1H, dt), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.98-4.10 (2H, m), 4.31 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.12 (1H, tt), 7.30-7.36 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 404, 406; HPLC tR = 2.32분.
2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)술파닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00580
DIPEA(8.07 mL, 46.67 mmol)를 질소 하에 실온에서 DMF(55 mL) 중 3,5-디플루오로벤젠티올(5.00 g, 34.22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(11.00 g, 31.11 mmol)을 한 분량으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 수조에서 가열한 후, 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 추가 물로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 검(12.24 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d), 3.24 (1H, dt), 3.52 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96-4.04 (4H, m), 4.21 (1H, br, s), 6.41 (1H, s), 6.59-6.66 (1H, m), 6.80-6.86 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 372, 374; HPLC tR = 2.66분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 20: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐벤질-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00581
시클로프로필아민(0.055 mL, 0.76 mmol)을 실온에서 DMF(1 mL) 중 tert-부틸 4-[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]-4-메틸술포닐피페리딘-1-카르복실레이트(115 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(0.153 mL, 1.10 mmol)에 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 방치하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해시키고, TFA(2 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 샘플을 DMF(1.5 mL)에 용해시키고, 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 고체(26.7 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.38-0.44 (2H, m), 0.61-0.68 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.97-2.10 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.57 (1H, DMSO 신호에 의해 불명료해짐), 2.73-2.86 (5H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.29 (1H, d), 4.56 (1H, br, s), 6.45 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.57 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 515; HPLC tR = 1.50분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0128 μM
하기 화합물들을 tert-부틸 4-[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]-4-메틸술포닐피페리딘-1-카르복실레이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
20a
Figure pct00582
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐벤질-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아 489.5 1.34
20b
Figure pct00583
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐벤질-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아 546.5 1.44
20c
Figure pct00584
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐벤질-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아 519.5 1.24
20d
Figure pct00585
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐벤질-4-일)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 555.5 1.41
실시예 20a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.97-2.09 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.67 (3H, d), 2.70-2.85 (5H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.67 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.56 (1H, br, s), 6.05-6.12 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.76 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0163 μM
실시예 20b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.98-2.09 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.30-2.47 (4H, m), 2.72-2.83 (5H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.16-3.27 (3H, m, 물 신호에 의해 불명료해짐), 3.45-3.57 (1H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.00 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.57 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.91 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.874 μM
실시예 20c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.97-2.10 (2H, m), 2.32-2.46 (2H, m), 2.74-2.83 (5H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.14-3.26 (3H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.57 (1H, br, s), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00559 μM
실시예 20d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.00-2.09 (2H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.75-2.84 (5H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 3.75-3.82 (4H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 4.29 (1H, d), 4.57 (1H, br, s), 6.80 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.26 (2H, d), 8.44 (1H, s), 8.89 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0133 μM
tert-부틸 4-[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]-4-메틸술포닐피페리딘-1-카르복실레이트의 제조가 후술된다.
tert-부틸 4-[6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]-4-메틸술포닐피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00586
클로로포름산페닐(0.150 mL, 1.20 mmol)을 실온에서 디옥산(7 mL) 중 tert-부틸 4-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-메틸술포닐피페리딘-1-카르복실레이트(530 mg, 1.00 mmol) 및 탄산수소나트륨(126 mg, 1.50 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 내지 60% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 검을 수득하였고, 그것을 후속하여 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 무색 고체(576 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.29-2.41 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.73-2.85 (4H, m), 3.33 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.10-4.32 (3H, m), 4.46 (1H, br, s), 6.65 (1H, s), 7.12 (1H, br, s), 7.17-7.28 (3H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (2H, d), 8.35 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 652; HPLC tR = 3.11분.
tert-부틸 4-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-메틸술포닐피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00587
질소 스트림을 실온에서 15분 동안 DMF(2 mL), DME(2 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(5 mL) 중 tert-부틸 4-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-메틸술포닐피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.05 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(300 mg, 1.37 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(1.895 mL, 3.79 mmol)에 통과시켰다. 반응 혼합물을 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(36.9 mg, 0.05 mmol)으로 처리하였고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 내지 50% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 옅은 오렌지색 고체(544 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.30-2.36 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.69-2.85 (4H, m), 3.30 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.93 (2H, s), 4.04 (1H, dd), 4.09-4.29 (3H, m), 4.45 (1H, br, s), 6.58 (1H, s), 6.71 (2H, d), 8.18 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 532; HPLC tR = 2.52분.
tert-부틸 4-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-메틸술포닐피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00588
클로로포름산 1-클로로에틸(0.315 mL, 2.92 mmol)을 DCM(10 mL) 중 4-(1-벤질-4-메틸술포닐벤질-4-일)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(679 mg, 1.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올(10 mL)로 희석하며, 하룻밤 동안 방치하였다. 혼합물을 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.738 mL, 3.21 mmol) 및 DIPEA(0.505 mL, 2.92 mmol)로 처리하였고, 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM과 물 간에 분배하고, 유기상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 내지 30% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 건조 필름(519 mg)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.45 (9H, s), 2.23-2.34 (2H, m), 2.59-2.78 (7H, m), 3.30 (1H, dt), 3.55 (1H, dt), 3.70 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.98-4.40 (5H, m), 6.61 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 475, 477; HPLC tR = 2.53분.
4-(1-벤질-4-메틸술포닐벤질-4-일)-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00589
NMP(8 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘(750 mg, 2.45 mmol)의 용액을 수소화나트륨(324 mg, 8.10 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 브롬화테트라부틸암모늄(979 mg, 3.04 mmol) 및 염화N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민(692 mg, 2.58 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 1시간 동안 50℃로 가온한 후, 2.5시간 동안 80℃로 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액의 첨가에 의해 켄칭한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 내지 50% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 고체(710 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.89-1.99 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 2.75 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m), 3.29 (1H, dt), 3.41 (2H, s), 3.55 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.95-4.08 (2H, m), 4.29 (1H, br, s), 6.59 (1H, s), 7.21-7.32 (5H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 465, 467; HPLC tR = 2.59분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 21: 3-시클로프로필-1-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐벤질-4-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00590
시클로프로필아민(0.055 mL, 0.76 mmol)을 실온에서 DMF(1 mL) 중 tert-부틸 4-시클로프로필술포닐-4-[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(0.16 mL, 1.15 mmol)에 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 방치하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해시키고, TFA(2 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 샘플을 DMF(1.5 mL)에 용해시켰다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% 농축 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 고체(53 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.38-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 0.70-0.74 (2H, m), 0.83-0.87 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.98-2.12 (2H, m), 2.32-2.60 (4H, m), 2.82-2.98 (4H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.50-4.60 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.54 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 541; HPLC tR = 1.85분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0253 μM
하기 화합물들을 tert-부틸 4-시클로프로필술포닐-4-[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
21a
Figure pct00591
 1-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐벤질-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 515.6 1.71
21b
Figure pct00592
 1-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐벤질-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 545.7 1.56
21c
Figure pct00593
 1-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐벤질-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 581.7 1.83
실시예 21a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.74 (2H, m), 0.83-0.87 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.98-2.10 (2H, m), 2.32-2.49 (3H, m), 2.67 (3H, d), 2.82-2.97 (4H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.50-4.59 (1H, m), 6.07 (1H, q), 6.81 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0378 μM
실시예 21b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.76 (2H, m), 0.82-0.89 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.95-2.10 (2H, m), 2.31-2.49 (3H, m), 2.83-2.97 (4H, m), 3.15-3.26 (3H, m), 3.43-3.58 (3H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.50-4.59 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0133 μM
실시예 21c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (2H, br, s), 0.87 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.99-2.11 (2H, m), 2.33-2.48 (3H, m), 2.83-2.98 (4H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.68 (1H, d), 3.74-3.83 (4H, m), 3.99 (1H, d), 4.27 (1H, d), 4.55 (1H, br, s), 6.82 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.26 (2H, d), 8.42 (1H, s), 8.86 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0234 μM
tert-부틸 4-시클로프로필술포닐-4-[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조가 후술된다.
tert-부틸 4-시클로프로필술포닐-4-[6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00594
클로로포름산페닐(0.235 mL, 1.87 mmol)을 실온에서 디옥산(15 mL) 중 tert-부틸 4-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-시클로프로필술포닐피페리딘-1-카르복실레이트(950 mg, 1.70 mmol) 및 탄산수소나트륨(215 mg, 2.56 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 25% 내지 80% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 단리된 물질을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 거의 무색인 건조 필름(1.06 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.85 (2H, m), 0.94-1.06 (2H, m), 1.35 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.14-2.22 (1H, m), 2.25-2.39 (2H, m), 2.69-2.95 (4H, m), 3.33 (1H, dt), 3.62 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.03-4.31 (4H, m), 4.39-4.49 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.11 (1H, br, s), 7.19-7.28 (3H, m), 7.41 (2H, t), 7.54 (2H, d), 8.37 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 678; HPLC tR = 3.18분.
tert-부틸 4-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-시클로프로필술포닐피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00595
질소 스트림을 실온에서 15분 동안 DMF(3.75 mL), DME(5 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(12.5 mL) 중 tert-부틸 4-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-시클로프로필술포닐피페리딘-1-카르복실레이트(0.94 g, 1.88 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.534 g, 2.44 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(3.38 mL, 6.75 mmol)에 통과시켰다. 반응 혼합물을 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.066 g, 0.09 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 내지 50% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 담갈색 고체(0.990 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.85 (2H, m), 0.95-1.04 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.42 (9H, s), 2.14-2.21 (1H, m), 2.24-2.37 (2H, m), 2.69-2.93 (4H, m), 3.29 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.04 (1H, dd), 4.07-4.30 (3H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.61 (2H, d), 8.20 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 558; HPLC tR = 2.64분.
tert-부틸 4-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-시클로프로필술포닐피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00596
클로로포름산 1-클로로에틸(0.971 mL, 9.00 mmol)을 DCM(15 mL) 중 4-(1-벤질-4-시클로프로필술포닐벤질-4-일)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.21 g, 4.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 메탄올(15 mL)로 희석하고, 가열을 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.16 g, 9.90 mmol) 및 DIPEA(1.6 mL, 9.0 mmol)로 처리하였고, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM과 물 간에 분배하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였고, 잔류물을 DCM 중 10% 내지 30% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 고체(1.9 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93-1.00 (4H, m), 1.32 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.19-2.30 (3H, m), 2.62-2.80 (4H, m), 3.29 (1H, dt), 3.55 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.95-4.37 (5H, m), 6.65 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 501, 503; HPLC tR = 2.70분.
4-(1-벤질-4-시클로프로필술포닐벤질-4-일)-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00597
NMP(18 mL) 중 2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2 g, 6.03 mmol)의 용액을 수소화나트륨(0.796 g, 19.89 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 브롬화테트라부틸암모늄(2.91 g, 9.04 mmol) 및 염화N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민(1.781 g, 6.63 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 1시간 동안 50℃로 가온한 후, 1.5시간 동안 80℃로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액의 첨가에 의해 켄칭한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 용액을 물로 3회 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 내지 70% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 발포체(2.23 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.96 (2H, m), 0.97-1.02 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.92-2.00 (2H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.29 (1H, dt), 3.40 (2H, s), 3.55 (1H, dt), 3.70 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.98-4.09 (2H, m), 4.28 (1H,br, s), 6.63 (1H, s), 7.21-7.33 (5H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 491, 493; HPLC tR = 2.71분.
2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 22: 1-[4-[4-[1-벤질-4-(3,5-디플루오로페닐)술포닐벤질-4-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아
Figure pct00598
질소 스트림을 15분 동안25℃에서 DMF(0.8 mL), DME(5 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(12.5 mL) 중 [4-(3-시클로프로필우레이도)페닐보론산, 피나콜 에스테르(121 mg, 0.40 mmol), 4-[1-벤질-4-(3,5-디플루오로페닐)술포닐벤질-4-일]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(225 mg, 0.40 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(0.719 mL, 1.44 mmol)에 통과시켰다. 반응 혼합물을 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(14.02 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 중 10% 내지 60% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 무색 건조 필름(125 mg)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.71 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 1.36 (3H, d), 1.77-1.98 (2H, m), 2.47-2.67 (3H, m), 2.74 (2H, t), 2.85-2.96 (2H, m), 3.30-3.38 (3H, m), 3.64 (1H, dt), 3.76-3.87 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.40-4.51 (1H, m), 4.92 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.80-6.86 (1H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.20-7.31 (5H, m), 7.39 (2H, d), 7.93 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 703.6; HPLC tR = 2.97분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.503 μM
4-[1-벤질-4-(3,5-디플루오로페닐)술포닐벤질-4-일]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 후술된다.
4-[1-벤질-4-(3,5-디플루오로페닐)술포닐벤질-4-일]-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00599
NMP(10 mL) 중 2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(874 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 수소화나트륨(299 mg, 7.47 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 실온에서 교반하였다. 브롬화테트라부틸암모늄(698 mg, 2.16 mmol) 및 염화N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민(669 mg, 2.49 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액의 첨가에 의해 켄칭한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 10% 내지 50% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 고체(582 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 1.85-1.93 (2H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 2.55 (2H, d), 2.88-2.93 (2H, m), 3.32 (1H, dt), 3.38 (2H, s), 3.59 (1H, dt), 3.74 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.98-4.08 (2H, m), 4.31 (1H, br, s), 6.64 (1H, s), 6.97-7.11 (3H, m), 7.22-7.33 (5H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 563, 565; HPLC tR = 3.18분.
2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 23: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00600
시클로프로필아민(0.100 mL, 1.45 mmol)을 DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.18 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(67 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.71 (2H, ddd), 0.89 (2H, ddd), 1.35 (3H, d), 2.54 (3H, ddd), 2.64 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.72 (2H, br.d), 3.34 (1H, ddd), 3.42 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.05 (3H, m), 4.20 (1H, d), 4.46 (1H, br.d), 4.89 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.31 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 516; HPLC tR = 1.92분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00492 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트, 페닐 N-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
23a
Figure pct00601
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아 490 1.77
23b
Figure pct00602
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아 547 1.84
23c
Figure pct00603
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아 520 1.61
23d
Figure pct00604
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 554 (M-H)- 1.83
23e
Figure pct00605
 3-시클로프로필-1-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 542 2.07
23f
Figure pct00606
 1-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 516 1.89
23g
Figure pct00607
 1-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 573 1.96
23h
Figure pct00608
 1-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 546 1.72
23i
Figure pct00609
 1-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 580 (M-H)- 1.93
23j
Figure pct00610
 1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 586 2.26
23k
Figure pct00611
 1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 643 2.31
23l
Figure pct00612
 1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 616 2.05
23m
Figure pct00613
 1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 652 2.26
실시예 23a: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 2.54 (2H, ddd), 2.71 (3H, s), 2.72 (2H, d), 2.89 (3H, d), 3.35 (1H, ddd), 3.41 (2H, dd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.0-4.1 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.46 (1H, br.d), 4.62 (1H, br.q), 6.32 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.40 (2H, d), 8.31 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00459 μM
실시예 23b: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 2.32 (6H, s), 2.5-2.6 (4H, m), 2.71 (3H, s), 2.72 (2H, d), 3.3-3.4 (3H, m), 3.41 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.0-4.1 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.46 (1H, br.d), 5.22 (1H, br.t), 6.62 (1H, s), 7.44 (2H, d), 8.28 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.197 μM
실시예 23c: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 2.5-2.6 (3H, m), 2.71 (3H, s), 2.72 (2H, d), 3.34 (1H, ddd), 3.41 (2H, dd), 3.45 (4H, dt), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.78 (2H, m), 3.84 (1H, d), 4.0-4.1 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 5.25 (1H, t), 6.64 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.41 (2H, d), 8.30 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000831 μM
실시예 23d: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 2.54 (2H, ddd), 2.72 (3H, s), 2.72 (2H, m), 3.33 (1H, ddd), 3.41 (2H, dd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.90 (3H, s), 4.0-4.1 (3H, m), 4.18 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 6.25 (1H, br.s), 6.64 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.61 (1H, s), 8.29 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00534 μM
실시예 23e: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.71 (2H, ddd), 0.83 (2H, m), 0.89 (2H, ddd), 1.02 (2H, m), 1.34 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.53 (2H, ddd), 2.64 (1H, tt), 2.82 (2H, br.d), 3.34 (2H, ddd), 3.43 (3H, ddd), 3.63 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.06 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.46 (1H, br.d), 4.86 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.33 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00876 μM
실시예 23f: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.83 (2H, m), 1.02 (2H, m), 1.34 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.52 (2H, m), 2.82 (2H, br.d), 2.86 (3H, d), 3.33 (1H, ddd), 3.42 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.05 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 4.83 (1H, q), 6.63 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 8.31 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0199 μM
실시예 23g: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.82 (2H, m), 1.01 (2H, m), 1.34 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.32 (6H, s), 2.52 (4H, m), 2.82 (2H, d), 3.32 (3H, m), 3.43 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.05 (2H, dd), 4.18 (1H, d), 4.46 (1H, br.d), 5.30 (1H, br.t), 6.66 (1H, s), 7.44 (2H, d), 8.30 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 1.21 μM
실시예 23h: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.83 (2H, m), 1.02 (2H, m), 1.34 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.53 (3H, m), 2.82 (2H, br.d), 3.33 (1H, ddd), 3.43 (2H, dd), 3.46 (2H, t), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.78 (2H, t), 3.83 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.05 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 5.26 (1H, t), 6.67 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.40 (2H, d), 8.32 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00808 μM
실시예 23i: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.84 (2H, m), 1.03 (2H, m), 1.34 (3H, d), 2.19 (1H, tt), 2.53 (2H, m), 2.82 (2H, br.d), 3.33 (1H, ddd), 3.42 (2H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.92 (3H, s), 4.02 (2H, m), 4.05 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 6.03 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.43 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.31 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0254 μM
실시예 23j: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 2.55 (2H, td), 2.64 (2H, br.d), 2.87 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.34 (1H, ddd), 3.65 (1H, ddd), 3.79 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 3.99 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 4.64 (1H, br.q), 6.29 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.27 (4H, m), 7.39 (2H, d), 7.83 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0314 μM
실시예 23k: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 2.32 (6H, s), 2.52 (2H, t), 2.55 (2H, ddd), 2.63 (2H, d), 3.26-3.37 (5H, m), 3.64 (1H, ddd), 3.79 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.98 (2H, m), 4.07 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 5.18 (1H, br.t), 6.61 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.80 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 1.14 μM
실시예 23l: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 2.37 (1H, t), 2.55 (4H, ddd), 2.64 (2H, br.d), 3.26-3.37 (3H, m), 3.46 (2H, dt), 3.64 (1H, ddd), 3.77-3.81 (3H, m), 3.86 (1H, d), 3.99 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 5.07 (1H, t), 6.49 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.26 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.84 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00888 μM
실시예 23m: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 2.53 (3H, ddd), 2.64 (2H, br.d), 3.26-3.37 (3H, m), 3.64 (1H, ddd), 3.78 (21H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.99 (2H, m), 4.07 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.44 (1H, br.d), 6.11 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.42 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.84 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0577 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00614
클로로포름산페닐(0.196 mL, 1.56 mmol)을 실온에서 디옥산(50 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]아닐린(615 mg, 1.42 mmol) 및 탄산수소나트륨(179 mg, 2.13 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(100 mL)로 희석하며, 물(2×100 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 40 내지 80% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(714 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 2.55 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.73 (2H, d), 3.35 (1H, ddd), 3.42 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.02-4.08 (3H, m), 4.20 (1H, d), 4.47 (1H, br.d), 6.66 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.26 (1H, dd), 7.41 (2H, dd), 7.54 (2H, d), 8.35 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 553; HPLC tR = 2.57분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00615
탄산나트륨(물 중 2 M, 5.75 mL, 11.49 mmol)을 질소 하에 실온에서 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르(10 mL), 에탄올(10 mL), DMF(10 mL) 및 물(20 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.839 g, 3.83 mmol) 및 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘(1.200 g, 3.19 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.112 g, 0.16 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(150 mL)로 희석하며, 물(2×150 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 40 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(690 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 2.53 (2H, ddd), 2.70 (3H, s), 2.72 (2H, br.d), 3.33 (1H, ddd), 3.41 (2H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.93 (2H, s), 4.03 (3H, m), 4.18 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 6.58 (1H, s), 6.71 (2H, d), 8.18 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 433; HPLC tR = 1.98분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(4-메틸술포닐옥산-4-일)피리미딘
Figure pct00616
나트륨 tert-부톡시드(1.38 g, 14.39 mmol)를 질소 하에 10분간에 걸쳐 0℃에서 DMF(75 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘(2.00 g, 6.54 mmol) 및 비스(2-브로모에틸) 에테르(2.055 mL, 16.35 mmol)의 혼합물에 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 7시간 동안 교반하였다. 또한, 나트륨 tert-부톡시드(629 mg, 6.54 mmol)를 분량씩 첨가하였고, 용액을 실온에서 추가 45시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(200 mL)로 희석하며, 물(2×200 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 40 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켰고, 잔류물을 아세트산에틸/이소헥산으로부터 결정화하여, 목적 물질을 백색 결정성 고체(1.42 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 2.50 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.56 (1H, ddd), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.01 (4H, m), 4.31 (1H, br.s), 6.62 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 376, 378; HPLC tR = 1.85분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00617
클로로포름산페닐(0.211 mL, 1.68 mmol)을 실온에서1,4-디옥산(50 mL) 중 4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(700 mg, 1.53 mmol) 및 탄산수소나트륨(192 mg, 2.29 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(75 mL)로 희석하며, 물(75 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(850 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.83 (2H, m), 1.02 (2H, m), 1.35 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.54 (2H, m), 2.83 (2H, d), 3.34 (2H, ddd), 3.43 (2H, dd), 3.63 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.06 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.47 (1H, br.d), 6.69 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.26 (1H, dd), 7.41 (2H, dd), 7.54 (2H, d), 8.37 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 579.5; HPLC tR = 2.72분.
4-[4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00618
탄산나트륨(물 중 2 M, 7.48 mL, 14.96 mmol)을 질소 하에 실온에서 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르(10 mL), 에탄올(10 mL), DMF(10 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.092 g, 4.99 mmol) 및 2-클로로-4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.67 g, 4.16 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.146 g, 0.21 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(150 mL)로 희석하며, 물(2×150 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 40 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(740 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.82 (2H, m), 1.01 (2H, m), 1.33 (3H, d), 2.17 (1H, tt), 2.51 (2H, m), 2.82 (2H, br.d), 3.32 (1H, ddd), 3.43 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.91 (2H, s), 3.98 (2H, m), 4.05 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 6.62 (1H, s), 6.71 (2H, d), 8.21 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 459; HPLC tR = 2.05분.
2-클로로-4-(4-시클로프로필술포닐옥산-4-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00619
나트륨 tert-부톡시드(1.738 g, 18.08 mmol)를 질소 하에 실온에서 5분간에 걸쳐 DMF(75 mL) 중 2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.00 g, 6.03 mmol) 및 비스(2-브로모에틸) 에테르(2.273 mL, 18.08 mmol)에 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 또한, 비스(2-브로모에틸) 에테르(0.758 mL, 6.03 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(0.579 g, 6.03 mmol)를 첨가하였고, 용액을 실온에서 추가 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(0.5 mL)을 켄칭하고, 농축시키며, 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×200 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 40 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 오일을 제공하였고, 이는 방치 시에 결정화하였다(1.734 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.01 (2H, m), 1.01 (2H, m), 1.33 (3H, d), 2.22 (1H, tt), 2.47 (2H, ddd), 2.64 (2H, br.d), 3.30 (1H, ddd), 3.36 (2H, dd), 3.56 (1H, ddd), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.97-4.04 (4H, m), 4.30 (1H, br.d), 6.66 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI-)(M-H)- = 400.4; HPLC tR = 2.04분.
2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00620
클로로포름산페닐(0.198 mL, 1.58 mmol)을 실온에서1,4-디옥산(50 mL) 중 4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(759 mg, 1.43 mmol) 및 탄산수소나트륨(181 mg, 2.15 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(75 mL)로 희석하며, 물(75 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 건조 필름(780 mg)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 2.56 (2H, ddd), 2.64 (2H, br.d), 3.31 (2H, ddd), 3.35 (1H, ddd), 3.65 (1H, ddd), 3.80 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.00 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.45 (1H, br.d), 6.64 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.22 (1H, dd), 7.27 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.40 (2H, dd), 7.43 (2H, d), 7.87 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 649, 651; HPLC tR = 3.02분.
4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00621
탄산나트륨(물 중 2 M, 4.02 mL, 8.05 mmol)을 질소 하에 실온에서 에탄올(10 mL), 물(20 mL), DMF(10 mL) 및 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르(10 mL)의 혼합물 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(490 mg, 2.24 mmol) 및 2-클로로-4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1056 mg, 2.24 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(78 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(100 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 석출물을 여과에 의해 제거하였다. 유기층을 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 건조 필름(790 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 2.54 (2H, ddd), 2.63 (2H, d), 3.27-3.35 (3H, m), 3.64 (1H, ddd), 3.79 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.87 (2H, s), 3.98 (2H, m), 4.06 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.44 (1H, br.d), 6.56 (1H, s), 6.60 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.69 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 529.5, 531.5; HPLC tR = 2.49분.
2-클로로-4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00622
나트륨 tert-부톡시드(1.566 g, 16.30 mmol)를 질소 하에 실온에서 5분간에 걸쳐 DMF(75 mL) 중 2-클로로-4-[(4-클로로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.873 g, 4.66 mmol) 및 비스(2-브로모에틸) 에테르(1.463 mL, 11.64 mmol)에 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 또한, 나트륨 tert-부톡시드(0.895 g, 9.31 mmol)를 첨가하였고, 용액을 실온에서 추가 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(200 mL)로 희석하며, 물(2×200 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 40 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 건조 필름(1.0 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 2.45-2.49 (4H, m), 3.22-3.35 (3H, m), 3.59 (1H, ddd), 3.73 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.95-4.00 (3H, m), 4.04 (1H, dd), 4.31 (1H, br.s), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.45 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI-)(M-H)- = 470, 472; HPLC tR = 2.62분.
2-클로로-4-[(4-클로로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00623
4-클로로벤젠술핀산 나트륨염(5.39 g, 27.15 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(400 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(8.00 g, 22.63 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5시간 동안 85℃에서 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(400 mL)으로 희석하며, 물(400 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 25 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(6.90 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.55 (1H, ddd), 3.70 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.28 (1H, br.s), 4.29 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.70 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 402, 404; HPLC tR = 2.26분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 24: 1-[4-[4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아
Figure pct00624
탄산나트륨(0.381 mL, 0.76 mmol)을 질소 하에 실온에서 DME(2 mL), 에탄올(2 mL), DMF(2 mL) 및 물(4 mL) 중 2-클로로-4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(100 mg, 0.21 mmol) 및 4-(3-시클로프로필우레이도)페닐보론산(47 mg, 0.21 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징한 후, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(7.4 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(25 mL)로 희석하며, 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 디에틸 에테르로 마쇄하여 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(26 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.70 (2H, m), 0.88 (2H, m), 1.36 (3H, d), 2.58 (5H, m), 3.31 (2H, m), 3.34 (1H, ddd), 3.65 (1H, ddd), 3.79 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 3.99 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.45 (1H, d), 4.88 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.84 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 612, 6144; HPLC tR = 2.48분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00517 μM
2-클로로-4-[4-(4-클로로페닐)술포닐옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 25: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00625
시클로프로필아민(57 mg, 1 mmol)에 DMF(1.5 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민(0.082 mL, 0.59 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 하룻밤 동안(~18시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용출액으로서 아세토니트릴 중 물(1% 암모니아 함유)의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(50 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.75-1.80 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 2.47-2.49 (3H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 3.17 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 6.41 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.41-7.44 (2H, m), 7.83 (1H, d), 7.87-7.90 (2H, m), 8.52 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 555; HPLC tR = 2.13분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00155 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
25a
Figure pct00626
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 569.6 1.90
25b
Figure pct00627
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아 592.4 2.51
25c
Figure pct00628
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 571.4 2.42
25d
Figure pct00629
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아 557.4 2.26
25e
Figure pct00630
 1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 543.4 2.08
25f
Figure pct00631
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 586.4 1.98
25g
Figure pct00632
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 559.3 1.78
25h
Figure pct00633
 3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아 557.4 2.26
25i
Figure pct00634
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 529.3 1.94
25j
Figure pct00635
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 659.3 2.9
25k
Figure pct00636
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 587.4 2.05
25l
Figure pct00637
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 573.4 1.82
25m
Figure pct00638
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 595.4 1.99
실시예 25a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.56-1.67 (2H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 1.93-1.95 (2H, m), 2.16-2.24 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.17 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.08-4.20 (2H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.45 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.83-7.88 (3H, m), 8.57 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00224 μM
실시예 25b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.78-1.82 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.49-2.50 (3H, m), 3.20 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.13-4.21 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.53-7.62 (3H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m), 7.96-7.99 (2H, m), 8.29-8.31 (1H, m), 9.42 (1H, s), 10.53 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000817 μM
실시예 25c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.21 (3H, d), 1.65-1.75 (1H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 2.94 (2H, t), 3.18 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.20 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.42 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.62 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00385 μM
실시예 25d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.21 (3H, d), 1.76-1.80 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.18 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.73-3.81 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 6.03 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.38-7.41 (2H, m), 7.84-7.84 (1H, m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.51 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00157 μM
실시예 25e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.76-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.09-3.21 (3H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.15 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.43 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000277 μM
실시예 25f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 1.81-1.85 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.39 (2H, t), 2.53-2.54 (3H, m), 3.19-3.27 (3H, m), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.17-4.24 (1H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 6.20 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 7.88-7.90 (1H, m), 7.92-7.95 (2H, m), 8.92 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0547 μM
실시예 25g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.76-1.80 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 2.47-2.48 (3H, m), 3.13-3.21 (3H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.42 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00119 μM
실시예 25h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.46 (2H, sextet), 1.76-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.06 (2H, q), 3.14-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.19 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.43 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000993 μM
실시예 25i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.76-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48-2.49(3H, m), 2.66 (3H, d), 3.18 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11-4.20 (1H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 6.05 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.40-7.44 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.72 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.001 μM
실시예 25j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.77-1.81 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.19 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.13-4.21 (1H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 7.63-7.70 (4H, m), 7.85-7.86 (1H, m), 7.95-7.98 (2H, m), 9.03 (1H, s), 9.12 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00576 μM
실시예 25k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.76-1.79 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.18 (1H, td), 3.39 (2H, d), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 4.95 (1H, t), 5.98 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.34-7.39 (2H, m), 7.84-7.89 (3H, m), 8.72 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00292 μM
실시예 25l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.60 (2H, quintet), 1.76-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.14-3.21 (3H, m), 3.44-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.42-4.49 (2H, m), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.43 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.69 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000956 μM
실시예 25m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.77-1.80 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.48 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75-3.79 (4H, m), 3.97 (1H, dd), 4.13-4.20 (1H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.38-7.39 (1H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.84-7.85 (1H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.83 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00025 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00639
1,4-디옥산(18 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(1.56 g, 3.31 mmol)의 용액을 탄산수소나트륨(0.445 g, 5.29 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 클로로포름산페닐(0.5 mL, 3.99 mmol)을 적가하였고, 생성된 현탁액을 질소 하에 150분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 DCM(100 mL)과 물(50 mL) 간에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 앰버색 검/발포체를 수득하였고, 그것을 음파 처리 하에 이소헥산/디에틸 에테르(~1:1 v/v,~100 mL)로 마쇄하였으며, 흡인 여과에 의해 생성된 고체를 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜, 목적 물질을 베이지색 고체(1.72 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.71-1.75 (2H, m), 1.87-1.91 (2H, m), 2.40-2.41 (3H, m), 3.12 (1H, td), 3.40 (1H, td), 3.55 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.90 (1H, dd), 4.07-4.14 (1H, m), 4.35-4.44 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.16-7.23 (3H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 10.32 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 592.1; HPLC tR = 2.87분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00640
에탄올(5.50 mL), DME(11 mL), 물(5.50 mL) 및 DMF(0.7 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘(1.9 g, 4.58 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.36 g, 6.21 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(5.72 mL, 11.45 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징한 후, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.161 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세트산에틸(150 mL)과 물(250 mL) 간에 분배하였고, 유기층을 분리하였고, 수성층을 아세트산에틸(100 mL)로 재추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 이소헥산 중 25 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 고온의 이소헥산 및 디에틸 에테르로 마쇄하여 추가로 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.6 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.73-1.77 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.15 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.08-4.16 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 5.52 (2H, s), 6.50-6.54 (2H, m), 6.67 (1H, s), 7.70-7.74 (2H, m), 7.82-7.84 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 472.1; HPLC tR = 2.24분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘
Figure pct00641
톨루엔(45 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘(3.29 g, 8.46 mmol)의 용액을 1,2-디브로모에탄(1.4 mL, 16.25 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 브롬화테트라부틸암모늄(0.273 g, 0.85 mmol)을 첨가한 후, 물(3.4 mL) 중 수산화나트륨(3.4 g, 85.01 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 질소 분위기 하에 65℃로 가열하였고, 75℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아세트산에틸(60 mL)과 물(30 mL) 간에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 수득하였다. 조생성물을 냉각시키고, 이소헥산 중 25 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(2.76 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d), 1.63-1.66 (2H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 2.39-2.41 (3H, m), 3.11 (1H, td), 3.32-3.38 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.82-3.92 (2H, m), 4.16-4.27 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.81-7.84 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 415.10; HPLC tR = 2.12분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘
Figure pct00642
DCM(100 mL) 중 2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘(8.35 g, 25.76 mmol)의 용액을 4℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸아민(4.3 mL, 30.85 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 10분간에 걸쳐 DCM(25 mL) 중 (S)-3-메틸모르폴린(2.9 g, 28.67 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 45분 동안 빙조에서 10분간에 걸쳐 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였고, 수성층을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 이소헥산 중 50% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(5.80 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 2.49-2.50 (3H, m), 3.18 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.88-3.96 (2H, m), 4.15-4.29 (1H, m), 4.82 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.89-7.90 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 389.2; HPLC tR = 1.87분.
2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘
Figure pct00643
DCM(130 ml)의 2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술파닐메틸]피리미딘(7.39 g, 25.29 mmol)의 용액을 4℃로 냉각시키고, 15분간에 걸쳐 3-클로로퍼옥시벤조산(13.60 g, 60.70 mmol)으로 분량씩 처리하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 15분 동안 빙조에서 교반한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 오일로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(8.40 g). 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.47-2.49 (3H, m), 5.19 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.93-7.95 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI-)(M-H)- = 322.0; HPLC tR = 1.53분.
2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술파닐메틸]피리미딘
Figure pct00644
옥시염화인(60 mL, 643.70 mmol) 중 6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술파닐메틸]-1H-피리미딘-2,4-디온(14.4 g, 56.40 mmol)의 현탁액을 100℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고, DCM(100 mL)과 물(100 mL) 간에 분배하였다. 이어서, 교반 하에 고체 탄산수소나트륨을 주의하여 첨가하여, 혼합물을 pH 8로 조정하였고, 부가적 분취량의 물(100 mL) 및 DCM(100 mL)을 이 시간 동안 첨가하였다. 부가적 DCM(100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였고, 유기층을 분리하였으며, 수성층을 DCM(2×100 mL)으로 재추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발 건조시켜, 목적 물질을 황갈색 고체(15.76 g)로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.32 (3H, m), 4.55 (2H, s), 7.22-7.24 (1H, m), 7.84 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 292.1; HPLC tR = 2.36분.
6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술파닐메틸]-1 H -피리미딘-2,4-디온
Figure pct00645
실온에서 DMF(150 mL) 중 4-메틸티아졸-2-티올(10 g, 76.21 mmol)의 용액에 5분간에 걸쳐 DBU(14 mL, 93.80 mmol)를 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(10 g, 62.28 mmol)을 질소 하에 20분 동안 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 19시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 DCM(150 mL)과 물(150 mL) 간에 분배하였다. 고체 석출물을 여과에 의해 수집하여, 목적 물질을 크림색 고체(11.1 g)로서 수득하였다. 여과액을 2 M 염산으로 산성화하고, 생성된 석출물을 여과에 의해 수집한 후, 부가적 목적 물질(4.3 g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.43 (1H, s), 7.27 (1H, s), 10.98 (2H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 256.2; HPLC tR = 0.58분.
실시예 26: 1-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아
Figure pct00646
시클로프로필아민(56 mg, 0.98 mmol)에 DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(79.5 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민(0.067 mL, 0.48 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용출액으로서 물(1% TFA 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제한 후, 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(28 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.13-1.29 (6H, m), 1.37-1.66 (7H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.26 (1H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 6.47 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.19-8.23 (2H, m), 8.58 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 540; HPLC tR = 2.57분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00605 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
26a
Figure pct00647
 3-시클로부틸-1-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 554 2.81
26b
Figure pct00648
 3-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 528 2.56
26c
Figure pct00649
 1-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 571 2.53
26d
Figure pct00650
 1-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 544 2.15
26e
Figure pct00651
 1-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 514 2.39
26f
Figure pct00652
 1-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 572 2.27
26g
Figure pct00653
 1-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 558 2.21
26h
Figure pct00654
 1-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 580 2.40
실시예 26a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.28 (6H, m), 1.37-1.69 (9H, m), 1.81-1.92 (4H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.44-3.52 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.09-4.25 (2H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.60 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00672 μM
실시예 26b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.13-1.29 (6H, m), 1.36-1.66 (7H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.26-2.35 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.45-3.53 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 6.20 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 8.18-8.23 (2H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0039 μM
실시예 26c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.29 (6H, m), 1.36-1.66 (7H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.27-2.35 (4H, m), 3.16-3.24 (3H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 8.19-8.23 (2H, m), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.119 μM
실시예 26d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.28 (6H, m), 1.38-1.65 (7H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 3.16-3.24 (3H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.27 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.19-8.23 (2H, m), 8.83 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0012 μM
실시예 26e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.29 (6H, m), 1.37-1.66 (7H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.20 (1H, td), 3.45-3.53 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 6.09 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.49-7.53 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.77 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00395 μM
실시예 26f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.29 (12H, m), 1.37-1.67 (7H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.39 (2H, d), 3.45-3.53 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.25 (1H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 8.18-8.22 (2H, m), 8.77 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00457 μM
실시예 26g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.29 (6H, m), 1.37-1.66 (9H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18-4.24 (1H, m), 4.47 (1H, t), 4.50-4.58 (1H, m), 6.23 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00746 μM
실시예 26h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.30 (6H, m), 1.37-1.67 (7H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 3.21 (1H, td), 3.45-3.53 (2H, m), 3.64 (1H, dd), 3.74-3.79 (4H, m), 3.98 (1H, dd), 4.18-4.26 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.54-7.57 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.23-8.26 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.87 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.004 μM
페닐 N-[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00655
1,4-디옥산(7 mL) 중 4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(615 mg, 1.35 mmol)의 현탁액을 탄산수소나트륨(182 mg, 2.17 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 클로로포름산페닐(0.20 mL, 1.59 mmol)을 적가하였고, 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 동안(~16시간) 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 DCM(10 mL)과 물(10 mL) 간에 분배하였다. 유기층을 분리하였고, 증발시켜, 앰버색 검을 수득하였고, 그것을 디에틸 에테르로 공비하여, 목적 물질을 베이지색 고체(726 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.29 (6H, m), 1.37-1.48 (2H, m), 1.50-1.65 (5H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.44-3.52 (2H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.20-4.29 (1H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 8.28-8.32 (2H, m), 10.45 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 577.1; HPLC tR = 3.12분.
4-[4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00656
DMF(8 mL), 에탄올(8 mL), DME(8 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.78 g, 4.45 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.474 g, 6.73 mmol)의 혼합물을 2 M 탄산나트륨 수용액(11 mL, 22.00 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징한 후, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.156 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 질소 하에 4시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 아세트산에틸(100 mL)과 물(100 mL) 간에 분배하였다. 이상(biphasic) 혼합물을 여과하며, 유기층을 분리하였다. 수성층을 아세트산에틸(2×50 mL)로 재추출하였고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 이소헥산 중 25 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(0.627 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.21 (6H, m), 1.31-1.49 (6H, m), 1.53-1.58 (1H, m), 1.74-1.82 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.55 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 3.89 (1H, dd), 4.07-4.14 (1H, m), 4.40-4.48 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.54 (2H, d), 6.58 (1H, s), 7.98 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 457.3; HPLC tR = 2.55분.
2-클로로-4-(1-시클로헥실술포닐시클로프로필)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00657
톨루엔(40 mL) 중 2-클로로-4-(시클로헥실술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.8 g, 7.49 mmol)의 용액을 1,2-디브로모에탄(1.3 mL, 15.09 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 브롬화테트라부틸암모늄(0.241 g, 0.75 mmol)을 첨가한 후, 물(3 mL) 중 수산화나트륨(3.00 g, 74.89 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 64℃로 가열하고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 염수(30 mL)로 세정하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 이소헥산 중 25 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 담황색 오일로서 수득하였고, 그것을 방치 시에 결정화하였다(1.785 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.41 (8H, m), 1.48-1.55 (4H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.32-3.47 (2H, m), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 3.99-4.07 (1H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 6.93 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 400.3; HPLC tR = 2.56분.
2-클로로-4-(시클로헥실술포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00658
수/빙조로 냉각된 DCM(25 ml) 중의 2,4-디클로로-6-(시클로헥실술포닐메틸)피리미딘(1.7g, 5.50 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.85 mL, 6.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 DCM(5 mL) 중 (S)-3-메틸모르폴린(0.658 g, 6.51 mmol)의 용액으로 5분간에 걸쳐 적하 방식으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 냉각조에서 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였고, 그것을 이소헥산 중 25 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 오일로서 수득하였고, 그것을 방치 시에 결정화하였다(1.3 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.45 (8H, m), 1.63-1.69 (1H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 3.16-3.25 (2H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.92-4.05 (2H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 4.40 (2H, s), 6.90 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 374.3; HPLC tR = 2.22분.
2,4-디클로로-6-(시클로헥실술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00659
수/빙조에서 냉각된 DCM(90 mL) 중의 2,4-디클로로-6-(시클로헥실술파닐메틸)피리미딘(4.23 g, 15.26 mmol)의 용액에 질소 하에 30분간에 걸쳐 3-클로로퍼옥시벤조산(8.55 g, 38.15 mmol)을 첨가하여, 온도를 10℃ 미만으로 조절하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 수용액(120 mL)을 주의하여 분량씩 첨가하였고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 목적 물질을 회백색 고체(4.90 g)로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.46 (5H, m), 1.62-1.68 (1H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.10-2.16 (2H, m), 3.22 (1H, tt), 4.74 (2H, s), 7.85 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI-)(M-H)- = 307.2; HPLC tR = 2.22분.
2,4-디클로로-6-(시클로헥실술파닐메틸)피리미딘
Figure pct00660
옥시염화인(25 mL, 268.2 mmol) 중 6-(시클로헥실술파닐메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(6.4 g, 26.63 mmol)의 현탁액을 15분간에 걸쳐 100℃로 가온하였다. 생성된 짙은 오렌지색 용액을 100℃에서 7시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 증발시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM(150 mL)과 물(150 mL) 간에 분배하였다. 이어서, 교반 하에 고체 탄산수소나트륨을 주의하여 첨가하여, 혼합물을 pH 8로 조정하였고, 첨가 중에 분취량의 물(100 mL) 및 DCM(50 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가량의 DCM(2×75 mL)으로 재추출하였고, 조합된 유기층을 염수(200 mL)로 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 15% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 오렌지색 액체(4.24 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.31 (5H, m), 1.51-1.57 (1H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 3.85 (2H, s), 7.82 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI-)(M-H)- = 275.2 & 277.2 HPLC tR = 3.01분.
6-(시클로헥실술파닐메틸)-1 H -피리미딘-2,4-디온
Figure pct00661
실온에서 DMF(150 mL) 중 시클로헥산티올(10 mL, 81.74 mmol)의 용액을 DBU(14 mL, 93.80 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 질소 하에 30분간에 걸쳐 6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(10 g, 62.28 mmol)을 분량씩 첨가하여, 내부 온도를 35℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 DCM(100 mL)과 물(150 mL) 간에 교반하였다. 교반 시에, 석출물이 형성되었고, 이것을 여과에 의해 제거하여, 목적 물질을 백색 고체(6.45 g)로서 수득하였다. 여과액을 분리하고, 수성층을 pH 2로 조정하며, 생성된 석출물을 여과에 의해 수집하여, 부가적 목적 물질(3.62 g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.34 (5H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.65-2.72 (1H, m), 3.41 (2H, s), 5.49 (1H, s), 10.75-10.96 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 241.3; HPLC tR = 0.99분.
실시예 27: 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아
Figure pct00662
시클로프로필아민(0.137 mL, 1.98 mmol)을 DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 mg, 0.25 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 아세트산에틸(15 mL)과 물(15 mL) 간에 분배하였다. 유기층을 1 M 수성 시트르산(15 mL) 및 물(15 mL)로 세정하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(62 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.69 (2H, m), 0.87 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.57 (1H, ddd), 1.64 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 2.63 (1H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.41 (1H, br.d), 4.87 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.99 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 568, 570; HPLC tR = 2.33분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00144 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
27a
Figure pct00663
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로부틸우레아 582, 584 2.55
27b
Figure pct00664
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아 605, 607 2.73
27c
Figure pct00665
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 584, 586 2.63
27d
Figure pct00666
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아 570, 572 2.47
27e
Figure pct00667
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 542, 544 2.17
27f
Figure pct00668
 3-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 556, 558 2.33
27g
Figure pct00669
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-디메틸아미노에틸)우레아 599, 601 2.23
27h
Figure pct00670
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 572, 574 2.00
27i
Figure pct00671
 3-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아 570, 572 2.48
27j
Figure pct00672
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 672, 674 3.09
27k
Figure pct00673
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 600, 602 2.28
27l
Figure pct00674
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 586, 588 2.04
27m
Figure pct00675
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 608, 610 2.38
실시예 27a: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.59 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.38 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.30 (1H, tt), 4.41 (1H, br.d), 4.82 (1H, d), 6.26 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00388 μM
실시예 27b: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.59 (1H, ddd), 1.66 (1H, ddd), 1.99 (2H, m), 3.30 (1H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.42 (1H, m), 6.71 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.66 (1H, ddd), 7.69 (2H, d), 8.03 (2H, d), 8.30 (1H, d), 11.92 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00425 μM
실시예 27c: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.94 (6H, d), 1.31 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.80 (1H, m), 1.98 (2H, m), 3.10 (2H, dd), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, br.d), 4.81 (1H, t), 6.41 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.014 μM
실시예 27d: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, d), 1.31 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.03 (2H, m), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.54 (1H, br.d), 6.31 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.97 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00307 μM
실시예 27e: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.62 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 2.87 (3H, d), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, br.d), 4.65 (1H, q), 6.31 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000719 μM
실시예 27f: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t), 1.31 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.62 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.28 (3H, ddd), 3.32 (3H, dq), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, br.d), 4.71 (1H, t), 6.38 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000959 μM
실시예 27g: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.97 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.51 (2H, t), 3.28 (3H, ddd), 3.32 (3H, dt), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.41 (1H, br.d), 5.25 (1H, br.t), 6.74 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.95 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0189 μM
실시예 27h: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.62 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 2.64 (1H, br.s), 3.28 (1H, ddd), 3.43 (2H, dt), 3.59 (1H, ddd), 3.73 (1H, dd), 3.75 (2H, m), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H, br.d), 5.27 (1H, t), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0000856 μM
실시예 27i: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t), 1.31 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.56 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.24 (2H, dt), 3.30 (1H, dd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, br.d), 4.74 (1H, t), 6.36 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00302 μM
실시예 27j: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.57 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.99 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H, br.d), 6.72 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.03 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00761 μM
실시예 27k: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.57 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.64 (2H, d), 3.73 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, br.d), 4.45 (1H, t), 4.88 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.99 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00462 μM
실시예 27l: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.62 (1H, ddd), 1.71 (2H, tt), 1.98 (2H, m), 2.94 (1H, br.s), 3.28 (1H, ddd), 3.44 (2H, dt), 3.59 (1H, ddd), 3.72 (1H, br.s), 3.73 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H, br.d), 5.13 (1H, t), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00112 μM
실시예 27m: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.57 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.90 (3H, s), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, br.d), 6.12 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.99 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00144 μM
페닐 N-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00676
클로로포름산페닐(0.829 mL, 6.60 mmol)을 실온에서1,4-디옥산(150 mL) 중 4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(3.20 g, 6.60 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.554 g, 6.60 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(400 mL)로 희석하며, 물(2×400 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 건조 필름(3.78 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.57 (1H, ddd), 1.64 (1H, ddd), 1.99 (2H, m), 3.30 (1H, ddd), 3.60 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.15 (2H, br.d), 4.42 (1H, br.d), 6.78 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.25 (2H, dd), 7.40 (2H, d), 7.40 (2H, dd), 7.45 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.02 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 605, 607; HPLC tR = 3.15분.
4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00677
탄산나트륨(13.45 mL, 26.89 mmol)을 질소 하에 DME(20 mL), DMF(20 mL), 에탄올(20 mL) 및 물(40 mL)의 혼합물 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.637 g, 7.47 mmol), 2-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.20 g, 7.47 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징한 후, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.262 g, 0.37 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 질소 하에 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(250 mL)로 희석하며, 물(2×200 mL) 및 포화 염수(150 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 45% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 건조 필름(3.32 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.62 (1H, ddd), 1.96 (2H, m), 3.27 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.73 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.86 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.13 (1H, br.d), 4.41 (1H, br.d), 6.63 (2H, d), 6.70 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.85 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 485, 487; HPLC tR = 2.70분.
2-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00678
10 N 수산화나트륨 용액(7.46 mL, 74.57 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 2-클로로-4-[(4-클로로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.00 g, 7.46 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.285 mL, 14.91 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.240 g, 0.75 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(300 mL)로 희석하며, 물(2×300 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 건조 필름(2.85 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.54 (1H, ddd), 1.60 (1H, ddd), 1.95 (2H, m), 3.27 (1H, ddd), 3.54 (1H, ddd), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.27 (1H, br.s), 6.87 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.64 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 428, 430; HPLC tR = 2.51분.
2-클로로-4-[(4-클로로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 28: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00679
시클로프로필아민(0.76 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(104 mg, 0.19 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(49 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 0.33 (2H, s), 0.54-0.60 (2H, m), 1.06-1.10 (3H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.92 (2H, s), 3.01-3.11 (1H, m), 3.37 (1H, t), 3.52 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.87 (1H, d), 4.00-4.11 (1H, m), 4.32 (1H, s), 6.33 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.61-7.69 (3H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 7.98-8.03 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.75 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 535.4; HPLC tR = 1.91분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000816 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
28a
Figure pct00680
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 549.4 2.13
28b
Figure pct00681
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아 572.4 2.32
28c
Figure pct00682
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 551.4 2.22
28d
Figure pct00683
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아 537.9 2.06
28e
Figure pct00684
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 509.4 1.73
28f
Figure pct00685
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 564.4 1.81
28g
Figure pct00686
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 539.4 1.6
28h
Figure pct00687
 3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아 537.4 2.07
28i
Figure pct00688
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 639.4 2.82
28j
Figure pct00689
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 567.4 1.87
28k
Figure pct00690
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 553.4 1.63
28l
Figure pct00691
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 575.4 1.8
실시예 28a: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.16 (d, 3H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.81-8.84 (m, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00253 μM
실시예 28b: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.18 (d, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 8.83-8.85 (m, 1H), 9.42-9.44 (m, 1H), 10.53 (s, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00149 μM
실시예 28c: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 0.79 (d, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.88-1.92 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.13 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00847 μM
실시예 28d: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.11 (d, 6H), 1.16 (d, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00237 μM
실시예 28e: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.16 (d, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.66 (d, 3H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.05 (q, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000434 μM
실시예 28f: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.17 (d, 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.34 (t, 3H), 3.10-3.22 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 6.15 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.81-8.87 (m, 2H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0674 μM
실시예 28g: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.14-1.21 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 3H), 3.41-3.51 (m, 3H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.99 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.83 (d, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0118 μM
실시예 28h: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 0.87-0.94 (m, 3H), 1.15-1.21 (m, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 3.03-3.20 (m, 3H), 3.47 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.70-7.79 (m, 3H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00093 μM
실시예 28i: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.18 (d, 4H), 1.72-1.79 (m, 2H), 2.00-2.02 (m, 2H), 3 (d, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 4.14 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (q, 4H), 7.74-7.82 (m, 3H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.82-8.85 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.11 (s, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00153 μM
실시예 28j: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.16 (d, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.96 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82-8.85 (m, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00557 μM
실시예 28k: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.17 (d, 3H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3.41-3.51 (m, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.48 (t, 1H), 6.19 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000954 μM
실시예 28l: 1H NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1.17 (d, 3H), 1.69-1.81 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 4H), 8.00 (d, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.82-8.85 (m, 1H).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000442 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00692
클로로포름산페닐(0.693 g, 4.43 mmol)을 실온에서 디옥산(40 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(2.0 g, 4.43 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.744 g, 8.86 mmol)에 적가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0% 내지 20% 아세트산에틸로 용출하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(2.07 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 CDCl3) δ 1.23 (5H, d), 1.61-1.71 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.75 (1H, d), 4.05-4.11 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.31-7.37 (4H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.93-7.97 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 572.6; HPLC tR = 2.81분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00693
탄산나트륨(20.51 mL, 41.03 mmol)을 DME(20 mL), 에탄올(20 mL), DMF(20 mL) 및 물(40 mL)의 혼합물 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.498 g, 11.4 mmol) 및 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘(4.5 g, 11.40 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.4 g, 0.57 mmol)을 첨가하였고, 생성된 현탁액을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(150 mL)로 희석하며, 물(2×150 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 30 내지 45% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(3.64 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 CDCl3) δ 1.20 (3H, d), 1.60-1.72 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.71-3.78 (3H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 4.33 (1H, s), 6.53 (2H, d), 6.76 (1H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.78-7.86 (3H, m), 8.64-8.66 (1H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 452.6; HPLC tR = 1.40분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘
Figure pct00694
1,2-디브로모에탄(5.61 mL, 65.08 mmol)을 톨루엔(400 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일술포닐메틸)피리미딘(6 g, 16.27 mmol), 10 N 수산화나트륨 용액(32.5 mL, 325.35 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.524 g, 1.63 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(150 mL)로 희석한 후, 물(2×100 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 5 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 건조 필름(3.02 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 CDCl3) δ 1.22 (3H, d), 1.56-1.67 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.70 (1H, d), 3.89-3.99 (2H, m), 4.21 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.44-7.48 (1H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.62-8.64 (1H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 395.4; HPLC tR = 1.98분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00695
과산화수소의 35% 수용액(8.26 mL, 93.53 mmol)을 디옥산(300 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일술파닐메틸)피리미딘(10.5 g, 31.17 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(0.206 g, 0.62 mmol) 및 2 N 황산(0.6 mL)의 교반 용액에 적가한 후, 용액을 55℃로 가온하였다. 용액을 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 또한, 과산화수소(8.26 mL)를 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산(5.38 g, 31.17 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물(500 mL)로 희석하고, 20℃로 냉각시켰다. 중아황산나트륨의 10% 용액을 첨가하여, 임의의 잔존 과산화물을 파괴하였고, 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(10.5 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.72-8.74 (m, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 369.4; HPLC tR = 1.73분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일술파닐메틸)피리미딘
Figure pct00696
DIPEA(8.77 ml, 50.71 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(300 mL) 중 2-머캅토피리딘(3.80 g, 34.22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(11 g, 31.11 mmol)을 5분간에 걸쳐 분량씩 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(200 mL)에 재용해시키며, 포화 탄산수소나트륨 용액(100 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 오일(10.50 g)로서 수득하였다. NMR은 0.6 당량의 3-클로로벤조산의 존재를 나타낸다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, 3H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.29-4.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 8.40-8.42 (m, 1H).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 337.5; HPLC tR = 2.19분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 29: [4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00697
6-아미노피리딘-2(1H)-온 염산염(0.218 g, 1.49 mmol)을 실온에서 DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.151 g, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민(0.249 mL, 1.78 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1일 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.094 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.25(3H, d), 1.55-1.58(2H, q), 1.66-1.69(2H, q), 3.17-3.26(1H, td), 3.30(3H, s), 3.45-3.52(1H, td), 3.62-3.65(1H, dd), 3.75-3.78(1H, d), 3.96-3.99(1H, dd), 4.20-4.23(1H, d), 4.57(1H, bs), 5.91(2H, s), 6.77(1H, s), 7.50-7.52(2H, q), 8.19-8.21(2H, q), 8.76(1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 432; HPLC tR = 1.66분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0042 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 전술되었다.
실시예 30: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[4-(3,5-디플루오로페닐)술포닐벤질-4-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00698
클로로포름산 1-클로로에틸(0.015 mL, 0.14 mmol) 및 1-[4-[4-[1-벤질-4-(3,5-디플루오로페닐)술포닐벤질-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아(50 mg, 0.07 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고, 마이크로파 관 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 5분 동안 110℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(1 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 5분 동안 110℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 메탄올 및 이어서 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 중 2% 메탄올 내지 DCM 중 20% 메탄올(1% 암모니아 함유)에서 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 단리된 물질을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 무색 고체(26 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.72 (2H, m), 0.86-0.90 (2H, m), 1.36 (3H, d), 2.27-2.36 (2H, m), 2.52-2.65 (3H, m), 2.70-2.79(2H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 3.34 (1H, dt), 3.64 (1H, dt), 3.77-3.87 (2H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 4.91 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.81-6.87 (1H, m), 6.95-7.02 (3H, m), 7.39 (2H, d), 7.93 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 613.5; HPLC tR = 2.16분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.025 μM
1-[4-[4-[1-벤질-4-(3,5-디플루오로페닐)술포닐벤질-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아의 제조가 전술되었다.
실시예 31: 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아
Figure pct00699
트리에틸아민(0.126 mL, 0.90 mmol)을 공기 하에 실온에서 NMP(2 mL)중 페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.18 mmol) 및 프로판-2-아민(0.078 mL, 0.90 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(65 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.31-3.34 (1H, m), 3.44-3.55 (4H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.73-3.81 (2H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.16-4.26 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.08 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.57 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 518; HPLC tR = 2.04분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00452 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
31a
Figure pct00700
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 516 1.74
31b
Figure pct00701
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 530 1.94
31c
Figure pct00702
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘-2-일우레아 553 2.10
31d
Figure pct00703
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸프로필)우레아 532 2.02
31e
Figure pct00704
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 504 1.71
31f
Figure pct00705
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 520 1.49
31g
Figure pct00706
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 490 1.59
31h
Figure pct00707
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 620 2.54
31i
Figure pct00708
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 534 1.52
31j
Figure pct00709
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 556 1.66
31k
Figure pct00710
 3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아 518 1.86
31l
Figure pct00711
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 547 1.66
31m
Figure pct00712
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 548 1.72
실시예 31a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.46 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.58 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00265 μM
실시예 31b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.54-1.63 (6H, m), 1.81-1.97 (4H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.45-3.54 (5H, m), 3.61-3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, m), 4.10-4.24 (2H, m), 4.51-4.58 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.48 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.60 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00497 μM
실시예 31c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.46-3.57 (5H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.75 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.64 (2H, d), 7.75-7.79 (1H, m), 8.29-8.31 (1H, m), 8.30 (2H, d), 9.49 (1H, s), 10.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00131 μM
실시예 31d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d), 1.22 (3H, d), 1.54-1.56 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.16-3.23 (1H, m), 3.45-3.55 (6H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, m), 4.16-4.26 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.68 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00955 μM
실시예 31e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.09-3.23 (3H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00107 μM
실시예 31f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.54-1.64 (4H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.43-3.54 (8H, m), 3.61-3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.17-4.24 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.73-4.79 (2H, m), 6.28 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.84 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0016 μM
실시예 31g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.16-3.23 (1H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.07-6.10 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00323 μM
실시예 31h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.59 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.45-3.56 (5H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 4.53-4.61 (1H, m), 4.75 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.64-7.70 (4H, m), 8.29 (2H, d), 9.09 (1H, s), 9.17 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000209 μM
실시예 31i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.54-1.64 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.14-3.23 (3H, m), 3.44-3.55 (7H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.52 (1H, t), 4.53-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.75 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00326 μM
실시예 31j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.61-1.64 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.46-3.56 (4H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.96-3.99 (1H, m), 4.18-4.25 (1H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.24 (2H, d), 8.43 (1H, s), 8.89 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00103 μM
실시예 31k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.24 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.69 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00191 μM
실시예 31l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.17-3.23 (3H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.92 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.214 μM
실시예 31m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.38 (2H, d), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.74 (1H, t), 4.99 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.77 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00591 μM
페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00713
클로로포름산페닐(0.581 mL, 4.63 mmol)을 질소 분위기 하에 5℃에서 디옥산(100 mL) 중 3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로판-1-올(1.82 g, 4.21 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.530 g, 6.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 하룻밤 동안 교반하였고, 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 생성물을 검으로서 제공하였다. 검을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(2.32 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.48-1.52 (2H, m), 1.55-1.61 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.38-3.46 (4H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.69 (1H, d), 3.75-3.94 (2H, m), 3.88-3.92 (1H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.17-7.23 (3H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.56 (2H, d), 8.23 (2H, d), 10.37 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 553; HPLC tR = 2.51분.
3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로판-1-올
Figure pct00714
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.218 g, 0.31 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(15 mL), 물(37.5 mL), 에탄올(15 mL) 및 DME(15 mL) 중 3-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로판-1-올(2.33 g, 6.20 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.766 g, 8.06 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(11.16 mL, 22.32 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 75% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(1.82 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.52-1.54 (2H, 1m), 1.60-1.62 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.44-3.52 (5H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.16-4.19 (1H, m), 4.48-4.55 (1H, m), 4.67 (1H, t), 5.56 (2H, s), 6.60 (2H, d), 6.67 (1H, s), 8.04 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 433; HPLC tR = 1.81분.
3-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로판-1-올
Figure pct00715
불화테트라부틸암모늄(THF 중 1 M, 31 mL, 31 mmol)을 실온에서 THF(30 mL) 중 3-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(3.28 g, 6.16 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였고, 포화 염화암모늄(10 mL) 및 물로 희석하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하였고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 검(2.33 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.42-1.51 (4H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.40 (1H, s), 3.28-3.32 (2H, m), 3.37-3.42 (3H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 3.99-4.02 (1H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 6.84 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 376; HPLC tR = 1.58분.
3-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란
Figure pct00716
1,2-디브로모에탄(1.723 mL, 20 mmol)을 공기 하에 실온에서 톨루엔(50 mL) 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(5.0 g, 9.88 mmol), 40% 수산화나트륨 용액(10 mL, 98.78 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.645 g, 2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(100 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(2.86 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.05 (21H, m), 1.32 (3H, d), 1.49-1.52 (2H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.21-3.32 (3H, m), 3.50-3.56 (1H, m), 3.65-3.69 (1H, m), 3.77-3.80 (3H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 6.90 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 532; HPLC tR = 3.37분.
3-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란
Figure pct00717
DMF(25 mL) 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로판-1-올(5.04 g, 14.41 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 5분간에 걸쳐 DMF(25 mL) 중 클로로트리이소프로필실란(3.70 mL, 17.29 mmol) 및 이미다졸(2.354 g, 34.58 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(200 mL)에 재용해시킨 후, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 오일(7.29 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.07 (21H, m), 1.33 (3H, d), 2.06-2.13 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.77-3.83 (3H, m), 3.99-4.03 (2H, m), 4.16 (2H, s), 4.25-4.37 (1H, m), 6.54 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 506; HPLC tR = 3.42분.
3-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로판-1-올
Figure pct00718
3-클로로벤조퍼옥소산(4.00 g, 23.16 mmol)을 실온에서 5분간에 걸쳐 DCM(100 mL) 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]프로판-1-올(3.68 g, 11.58 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 3-클로로벤조퍼옥소산(2.00 g, 11.58 mmol)을 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 부가적 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중아황산나트륨의 10% 수용액(2×100 mL), 탄산수소나트륨의 포화 수용액(100 mL), 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 검(4.05 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 2.12-2.18 (2H, m), 3.27 (2H, t), 3.31-3.35 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 3.77-3.82 (3H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.26-4.37 (1H, m), 6.51 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 350; HPLC tR = 1.30분.
3-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]프로판-1-올
Figure pct00719
DCM(50 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(12.4 g, 35.07 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 40분간에 걸쳐 실온에서 DCM(100 mL) 중 3-머캅토-1-프로판올(3.64 mL, 42.08 mmol) 및 DIPEA(9.77 mL, 56.11 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(2×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 75% 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(5.86 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.84-1.90 (2H, m), 1.94 (1H, s), 2.69 (2H, t), 3.24-3.32 (1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.67-3.71 (1H, m), 3.73-3.80 (3H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.28-4.34 (1H, m), 6.45 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 318; HPLC tR = 1.55분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 32: N,N -디메틸-1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00720
DIPEA(0.127 mL, 0.72 mmol)을 DMF(3 mL) 중 1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산(96 mg, 0.24 mmol), 디메틸아민(THF 중 2.0 M, 0.36 mL, 0.72 mmol) 및 HBTU(138 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 및 이어서 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하여 SCX-2 이온 교환 칼럼에 통과시켰다. 단리된 물질을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(54 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.31 (2H, m), 1.51-1.54 (2H, m), 2.65 (3H, d), 2.87-2.89 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.64 (4H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 6.08 (1H, d), 6.22 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.16-8.18 (2H, m), 8.76 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 425; HPLC tR = 1.45분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00315 μM
하기 화합물들을 1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
32a
Figure pct00721
 3-메틸-1-[4-[4-[1-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 481.4 1.53
32b
Figure pct00722
 N-시클로프로필-1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복사미드 437.4 1.5
32c
Figure pct00723
 N-시클로프로필-N-메틸-1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복사미드 451.4 1.62
32d
Figure pct00724
 3-메틸-1-[4-[4-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 480.4 1.35
실시예 32a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.31 (2H, d), 1.62 (2H, d), 2.65-2.66 (3H, m), 3.17 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.50 (1H, m), 3.66 (4H, s), 3.70 (4H, s), 3.70 (1H, s), 3.85 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.47-4.49 (1H, m), 6.07 (1H, q), 6.23 (1H, d), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.76 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0425 μM
실시예 32b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.42-0.46 (2H, m), 0.60-0.65 (2H, m), 1.30-1.37 (4H, m), 2.66 (3H, d), 2.67-2.68 (1H, m), 3.67 (8H, s), 6.08 (1H, d), 6.46 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.14-8.17 (2H, m), 8.37 (1H, d), 8.77 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00829 μM
실시예 32c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (2H, s), 0.69 (2H, s), 1.32 (2H, s), 1.49 (2H, t), 2.33 (1H, t), 2.65-2.66 (3H, m), 2.73-2.76 (3H, m), 3.64 (4H, s), 3.69-3.71 (4H, m), 6.07 (1H, q), 6.30 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.16-8.18 (2H, m), 8.75 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00288 μM
실시예 32d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.32 (2H, m), 1.50-1.53 (2H, m), 2.11-2.11 (3H, m), 2.14 (2H, s), 2.33 (2H, t), 2.65-2.66 (3H, m), 3.30 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.67-3.70 (8H, m) 6.08 (1H, q), 6.26 (1H, s), 7.46-7.50 (2H, m), 8.17-8.20 (2H, m), 8.76 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0131 μM
1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산의 제조가 후술된다:
1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00725
수산화리튬-1-수화물(59.5 mg, 1.42 mmol)을 메탄올(8 mL) 및 물(8 mL) 중 메틸 1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트(583 mg, 1.42 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물(25 mL)에 재용해시키며, 디에틸 에테르(25 mL)로 세정하였다. 수성층을 2 M 염산으로 산성화하였고, 석출물을 여과에 의해 수집하며, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 갈색 고체(486 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.58 (4H, m), 2.65-2.66 (3H, m), 3.70 (8H, s), 6.09 (1H, q), 6.73 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 8.13-8.15 (2H, m), 8.80 (1H, s), 14.09 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 398; HPLC tR = 1.21분.
메틸 1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00726
메틸아민(1.97 mL, 3.94 mmol)을 DMF(20 mL) 중 메틸 1-[6-모르폴린-4-일-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트(934 mg, 1.97 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 메탄올 및 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(713 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.55 (4H, m), 2.66 (3H, d), 3.65 (3H, s), 3.69 (8H, s), 6.05 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.71 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 412; HPLC tR = 1.93분.
메틸 1-[6-모르폴린-4-일-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00727
클로로포름산페닐(0.53 mL, 4.20 mmol)을 질소 하에 디옥산(50 mL) 중 메틸 1-[2-(4-아미노페닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트(1.49 g, 4.20 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.53 g, 6.31 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(60 mL)에 재용해시키며, 물(60 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 진공 건조시켜, 목적 물질을 황색 고체(2.1 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.54 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.71 (8H, s), 6.89 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.62 (2H, d), 8.27 (2H, d), 10.46 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 475; HPLC tR = 2.83분.
메틸 1-[2-(4-아미노페닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00728
수소화나트륨(434 mg, 10.84 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각된 DMF(75 mL) 중 메틸 2-[2-(4-아미노페닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]아세테이트(3.56 g, 10.84 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 1,2-디브로모에탄(0.981 mL, 11.38 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 또한, 수소화나트륨(434 mg, 10.84 mmol)을 한 분량으로 첨가하였고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(10 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(100 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL) 및 포화 염수 용액(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 진공 건조시켰다. 조질의 잔류물을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 황색 고체(2.23 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.53 (4H, m), 3.64 (8H, t), 3.69-3.71 (3H, m), 5.50-5.60 (2H, s), 6.57-6.60 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.99-8.03 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 355; HPLC tR = 2.06분.
메틸 2-[2-(4-아미노페닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]아세테이트
Figure pct00729
DBU(2.2 mL, 14.68 mmol)을 DCM(120 mL) 중 메틸 2-[2-(4-아미노페닐)-6-히드록시피리미딘-4-일]아세테이트(3.46 g, 13.35 mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드(5.24 g, 14.68 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 모르폴린(2.91 mL, 33.36 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(100 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 진공 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(3.65 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 3.62 (2H, d), 3.66 (8H, m), 3.72-3.73 (3H, m), 6.27 (1H, s), 6.61-6.64 (2H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 8.12-8.16 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 329; HPLC tR = 1.74분.
메틸 2-[2-(4-아미노페닐)-6-히드록시피리미딘-4-일]아세테이트
Figure pct00730
메탄올(125 mL) 중 디메틸 3-옥소펜탄디오에이트(15.06 g, 86.50 mmol)의 교반 용액에 이염화4-아미노벤즈이미다미드(12 g, 57.67 mmol) 및 탄산칼륨(19.93 g, 144.17 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물(150 mL)에 재용해시키며, DCM(150 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 진공 건조시켰다. 아세트산을 이용하여 수성층을 pH 5로 조정하였고, 형성된 석출물을 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 목적 물질을 황색 고체(3.49 g)로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 260; HPLC tR = 1.06분.
실시예 33: 1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-N,N-디메틸시클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00731
DIPEA(0.142 mL, 0.81 mmol)을 DMF(3 mL) 중 1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산(115 mg, 0.27 mmol), 디메틸아민(THF 중 2.0 M, 0.405 mL, 0.81 mmol) 및 HBTU(155 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 메탄올 및 이어서 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하여 이온 교환 SCX-2 칼럼 상에 정제하였다. 잔류물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(20 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.28-1.31 (2H, m), 1.51-1.54 (2H, m), 2.54-2.56 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.64 (4H, d), 3.69-3.71 (4H, m), 6.22 (1H, s), 6.44 (1H, d), 7.47-7.49 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.55 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 451; HPLC tR = 1.83분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00929 μM
하기 화합물들을 1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
33a
Figure pct00732
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 507 1.90
33b
Figure pct00733
 N-시클로프로필-1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복사미드 463 1.88
33c
Figure pct00734
 N-시클로프로필-1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-N-메틸시클로프로판-1-카르복사미드 477 2.00
33d
Figure pct00735
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 506 1.72
실시예 33a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.16 (1H, s), 1.23 (2H, d), 1.32-1.36 (2H, m), 1.40 (1H, d), 1.61-1.64 (2H, m), 2.52-2.57 (1H, m), 3.17 (1H, q), 3.15-3.21 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.66-3.66 (4H, m), 3.69 (4H, d), 3.71 (1H, s), 4.20 (1H, d), 4.48 (1H, d), 6.24 (1H, s), 6.45 (1H, d), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0584 μM
실시예 33b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (4H, m), 0.61-0.66 (4H, m), 1.31-1.35 (4H, m), 2.54-2.56 (1H, m), 2.71 (1H, d), 3.67-3.72 (8H, m), 6.45 (2H, d), 7.50 (2H, d), 8.15-8.17 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.56 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.012 μM
실시예 33c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.63-0.65 (2H, m), 0.68 (2H, d), 1.32 -1.40 (2H, m), 1.49 (2H, t), 2.54-2.57 (1H, m), 2.75 (3H, d), 2.89 (1H, s), 3.64 (4H, d), 3.69 (4H, d), 6.31 (1H, s), 6.45 (1H, d), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.54 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00258 μM
실시예 33d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.30-1.32 (2H, m), 1.51 (2H, t), 2.12 (4H, s), 2.33 (3H, s), 2.53-2.56 (1H, m), 3.58 (4H, s), 3.67-3.71 (8H, d), 6.27 (1H, s), 6.45 (1H, d), 7.47-7.50 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.55 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.133 μM
1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산의 제조가 후술된다:
1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00736
수산화리튬-1-수화물(67 mg, 1.59 mmol)을 메탄올(8 mL) 및 물(8 mL) 중 메틸 1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트(697 mg, 1.59 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물(25 mL)에 재용해시키며, 디에틸 에테르(25 mL)로 세정하였다. 수성층을 2 M 염산으로 산성화하였고, 석출물을 여과에 의해 수집하며, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 갈색 고체(580 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.51-1.58 (4H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 3.71 (8H, s), 6.48 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.15 (2H, d), 8.63 (1H, s), 14.02 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 424; HPLC tR = 1.09분.
메틸 1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00737
시클로프로판아민(0.219 mL, 3.15 mmol)을 DMF(20 mL) 중 메틸 1-[6-모르폴린-4-일-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트(998 mg, 2.10 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조생성물을 메탄올 및 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(757 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.50-1.53 (4H, m), 2.52-2.56 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.69 (8H, d), 6.43 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.18 (2H, d), 8.55 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 438; HPLC tR = 2.10분.
메틸 1-[6-모르폴린-4-일-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트의 제조가 전술되었다.
실시예 34: 1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-N,N-디메틸시클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00738
DIPEA(0.106 mL, 0.60 mmol)를 DMF(3 mL) 중 1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산(86 mg, 0.20 mmol), 디메틸아민(THF 중 2.0 M, 0.30 mL, 0.60 mmol) 및 HBTU(115 mg, 0.30 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 메탄올, 및 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하여 SCX-2 칼럼을 이용하여 이온 교환에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(56 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.31 (2H, m), 1.53 (2H, d), 2.89 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.17-3.19 (2H, m), 3.47 (2H, d), 3.65 (4H, d), 3.70 -3.71 (4H, d), 4.74 (1H, s), 6.23 (2H, m), 7.47 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.79 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 455; HPLC tR = 1.52분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00405 μM
하기 화합물들을 1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
34a
Figure pct00739
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-카르보닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 511 1.59
34b
Figure pct00740
 N-시클로프로필-1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복사미드 467 1.56
34c
Figure pct00741
 N-시클로프로필-1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-N-메틸시클로프로판-1-카르복사미드 481 1.67
34d
Figure pct00742
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 510 1.44
실시예 34a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.25 (3H, m), 1.33 (2H, d), 1.63 (2H, d), 3.16-3.20 (1H, m), 3.17-3.19 (3H, m), 3.46 (3H, m), 3.67 (4H, s), 3.71 (4H, d), 3.71 (2H, s), 4.20 (1H, d), 4.50(1H, s), 4.74 (1H, t), 6.25 (2H, m), 7.47 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.79 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0387 μM
실시예 34b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.46 (2H, m), 0.62-0.65 (2H, m), 1.32-1.37 (4H, m), 2.73 (1H, d), 3.18 (2H, d), 3.46 (2H, t), 3.68 (4H, d), 3.71-3.71 (4H, d), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, s), 6.46 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0109 μM
실시예 34c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (4H, s), 1.50 (4H, m), 2.40 (1H, s), 2.80 (3H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 3.47 (2H, q), 3.65 (4H, d), 3.70-3.72 (4H, m), 4.74 (1H, t), 6.25 (2H, m), 7.46-7.48 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00345 μM
실시예 34d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.33 (2H, m), 1.51-1.54 (2H, m), 2.10-2.15 (5H, m), 2.33-2.34 (1H, t), 3.18-3.19 (3H, m), 3.36 (1H, d), 3.47 (2H, q), 3.58 (3H, s), 3.66-3.71 (4H, m), 3.71 (4H, d), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.27 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.18-8.21 (2H, m), 8.79 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0863 μM
1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산의 제조가 후술된다:
1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00743
수산화리튬-1-수화물(67.2 mg, 1.60 mmol)을 메탄올(8 mL) 및 물(8 mL) 중 메틸 1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트(707 mg, 1.60 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물(25 mL)에 재용해시키며, 디에틸 에테르(25 mL)로 세정하였다. 수성층을 2 M 염산으로 산성화하였고, 석출물을 여과에 의해 수집하며, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 베이지색 고체(439 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.58 (4H, m), 3.17 (2H, q), 3.45 (2H, t), 3.70 (8H, s), 4.77 (1H, s), 6.28 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.14-8.16 (2H, m), 8.86 (1H, s), 14.06 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 428; HPLC tR = 0.92분.
메틸 1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00744
2-아미노에탄올(0.127 mL, 2.10 mmol)을 DMF(20 mL) 중 메틸 1-[6-모르폴린-4-일-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트(998 mg, 2.10 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조생성물을 메탄올 및 이어서 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(767 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.52 (4H, m), 3.17 (2H, q), 3.45 (2H, q), 3.64 (3H, s), 3.70 (8H, s), 4.77 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.45-7.47 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.81 (1H, s)
LCMS 스펙트럼. m/z (ESI+)(M+H)+ = 442; HPLC tR = 1.71분.
메틸 1-[6-모르폴린-4-일-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-일]시클로프로판-1-카르복실레이트의 제조가 전술되었다.
실시예 35: 3-메틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아
Figure pct00745
DCM(2 mL) 및 THF(1 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(60 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 디(이미다졸-1-일)메탄티온(37 mg, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메틸아민(THF 중 2 M, 0.4 mL, 0.80 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민(0.022 mL, 0.16mmol)을 첨가하였고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(19 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 2.95 (3H, d), 3.16 (3H, s), 3.21-3.26 (1H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 4.55-4.63 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.84 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.73 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 462; HPLC tR = 1.86분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00531 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
35a
Figure pct00746
 3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 476 1.94
35b
Figure pct00747
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 492 1.68
35c
Figure pct00748
 3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 519 1.99
35d
Figure pct00749
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 488 1.89
실시예 35a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.45-3.51 (3H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 4.55-4.62 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.25 (2H, d), 9.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00552 μM
실시예 35b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, m), 3.57 (4H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 4.55-4.62 (1H, m), 4.77-4.85 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.86 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000577 μM
실시예 35c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.45 (2H, t), 3.18-3.25 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.56-4.61 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.25 (2H, d), 9.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.108 μM
실시예 35d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.62 (2H, m), 0.74-0.79 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.59 (2H, m), 1.67-1.69 (2H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.21-4.24 (1H, m), 4.60 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.25 (2H, d), 9.51 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00411 μM
4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린의 제조가 전술되었다.
실시예 36
하기 화합물들을 하기 절차에 따라 제조하였다:
적절한 페닐 카르바메이트, 및 과량의 트리에틸아민 및 적절한 아민 모두를 DMF, NMP 또는 DMA에 용해시키고, (달리 특정되지 않는 한) 2 내지 18시간 동안 50℃ 내지 70℃에서 교반하였다. 특정되는 경우를 제외하고는, 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
36a
Figure pct00750
 3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 546 1.67
36b
Figure pct00751
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 560 1.41
36c
Figure pct00752
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 556 1.65
36d
Figure pct00753
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 486 1.92
36e
Figure pct00754
 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 512 2.16
36f
Figure pct00755
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 516 1.84
36g
Figure pct00756
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 525 2.07
36h
Figure pct00757
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 552 2.04
36i
Figure pct00758
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 552 1.99
36j
Figure pct00759
 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 526 2.34
36k
Figure pct00760
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 530 1.97
36l
Figure pct00761
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 539 2.19
36m
Figure pct00762
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 544 1.99
36n
Figure pct00763
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 595 2.07
36o
Figure pct00764
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 568 2.25
36p
Figure pct00765
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 599 1.81
36q
Figure pct00766
 3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 585 2.09
36r
Figure pct00767
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 471.5 1.66
36s*
Figure pct00768
 1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 502 1.61
36t
Figure pct00769
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 498.6 2.02
36u
Figure pct00770
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 499.1 2.10
36v
Figure pct00771
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아 516.1 1.97
36w
Figure pct00772
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 526.1 1.94
36x
Figure pct00773
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아 582 2.17
36y
Figure pct00774
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 565 2.40
36z
Figure pct00775
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 596 1.49
36aa
Figure pct00776
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 592 2.07
36ab
Figure pct00777
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 563 2.38
36ac
Figure pct00778
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 567 2.01
36ad
Figure pct00779
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 576 2.28
36ae
Figure pct00780
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 581 2.05
36 af
Figure pct00781
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 549 2.25
36ag
Figure pct00782
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 523 2.08
36ah
Figure pct00783
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 553 1.89
36ai
Figure pct00784
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 562 2.15
36aj
Figure pct00785
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 589 2.11
36ak
Figure pct00786
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 589 2.34
36 al **
Figure pct00787
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 538 2.36
36am **
Figure pct00788
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 551 2.27
36an
Figure pct00789
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 542 1.41
36ao
Figure pct00790
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 526 2.14
36ap
Figure pct00791
 3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-메틸우레아 512 1.99
36aq
Figure pct00792
 3-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 578 2.04
36ar
Figure pct00793
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 525 1.66
36 as
Figure pct00794
 1-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 561 1.81
36at
Figure pct00795
 1-메틸-3-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 495 1.81
36au
Figure pct00796
 1-에틸-3-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 509 1.99
36av
Figure pct00797
 3-시클로프로필-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 521 1.95
36aw
Figure pct00798
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 534 1.89
36ax
Figure pct00799
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 539 1.72
36ay
Figure pct00800
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아 515 2.19
36az
Figure pct00801
 3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-1-(5-메틸pyrazin-2-일)우레아 524 2.35
36 ba
Figure pct00802
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-옥사졸-2-일)우레아 499 1.99
36bb
Figure pct00803
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 490 1.75
36bc
Figure pct00804
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아 534 2.39
36bd
Figure pct00805
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로부틸우레아 548 2.61
36be
Figure pct00806
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)우레아 606 2.45
36bf
Figure pct00807
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아 536 2.51
36bg
Figure pct00808
 3-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 522 2.32
36bh
Figure pct00809
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 538 1.98
36 bi
Figure pct00810
 3-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아 536 2.49
36bj
Figure pct00811
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 508 2.16
36bk
Figure pct00812
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 566 2.28
36bl
Figure pct00813
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 552 2.03
36bm
Figure pct00814
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)우레아 547 2.24
36bn
Figure pct00815
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 574 2.12
36bo
Figure pct00816
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아 564 2.11
36bp
Figure pct00817
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(옥세탄-3-일)우레아 550 2.13
36 bq
Figure pct00818
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 578 1.35
36br
Figure pct00819
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 574 2.21
36bs
Figure pct00820
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아 548 2.53
36bt
Figure pct00821
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 552 2.14
36bu
Figure pct00822
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 522 2.35
36bv
Figure pct00823
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 588 2.37
36bw
Figure pct00824
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아 562 2.75
36bx
Figure pct00825
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 566 2.30
36 by
Figure pct00826
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 580 2.31
36bz
Figure pct00827
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)우레아 575 2.55
36ca ***
Figure pct00828
 1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 534 1.56
36cb ***
Figure pct00829
 1-에틸-3-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 548 1.67
36cc ***
Figure pct00830
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 560 1.71
36cd ***
Figure pct00831
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 574 1.89
36ce ***
Figure pct00832
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 573 1.62
36cf ***
Figure pct00833
 3-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아 562 1.83
36 cg ***
Figure pct00834
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 564 1.46
36ch ***
Figure pct00835
 1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 600 1.62
36ci ***
Figure pct00836
 1-[4-[4-[4-(3-히드록시프로필술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아 603 1.87
36cj ***
Figure pct00837
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아 559 1.94
36ck ***
Figure pct00838
 1-시클로프로필-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-메틸우레아 530 1.96
36cl ***
Figure pct00839
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸시클로프로필)우레아 530 1.88
36cm ***
Figure pct00840
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 540 1.85
36cn ***
Figure pct00841
 3-tert-부틸-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 532 2.10
36 co ***
Figure pct00842
 3-시아노-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 501 1.12
36cp ***
Figure pct00843
 3-히드록시-N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]피롤리딘-1-카르복사미드 546 1.52
36cq ***
Figure pct00844
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-메틸술포닐에틸)우레아 582 1.61
36cr ***
Figure pct00845
 3-(1,1-디옥소티올란-3-일)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 594 1.66
36cs ***
Figure pct00846
 2-[[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바모일아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 561 1.59
36ct
Figure pct00847
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 579 1.37
36cu
Figure pct00848
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 575 1.76
36cv
Figure pct00849
 3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 565 1.77
36 cw
Figure pct00850
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 576 1.77
36cx
Figure pct00851
 3-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 566 1.78
36cy
Figure pct00852
 1-[4-[4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 553 2.14
36cz
Figure pct00853
 3-[4-[4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 567 2.29
36da
Figure pct00854
 1-[4-[4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아 579 2.29
36db
Figure pct00855
 1-[4-[4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 583 1.93
36dc
Figure pct00856
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아 520 2.24
36 dd
Figure pct00857
 3-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 508 2.24
36de
Figure pct00858
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 524 1.89
36df
Figure pct00859
 3-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-메틸우레아 494 2.08
36dg
Figure pct00860
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 538 1.95
36dh
Figure pct00861
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)우레아 533 2.16
36di
Figure pct00862
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 564 1.41
36dj
Figure pct00863
 3-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 560 2.11
36 dk ****
Figure pct00864
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 583 2.62
36dl ****
Figure pct00865
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 588 2.24
36dm ****
Figure pct00866
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 596 2.50
36dn ****
Figure pct00867
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 601 2.28
36do
Figure pct00868
 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 564 2.02
36dp
Figure pct00869
 2-[[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바모일아미노]아세트산 552 1.21
36dq
Figure pct00870
 2-[[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바모일아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 579 2.11
36 dr
Figure pct00871
 3-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-시클로프로필-1-메틸우레아 548 2.61
36ds
Figure pct00872
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 540 2.33
36dt
Figure pct00873
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)우레아 561 2.41
36du
Figure pct00874
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 588 2.31
36dv
Figure pct00875
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-3-일)우레아 574 2.76
36dw
Figure pct00876
 3-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아 575 2.97
36dx
Figure pct00877
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 558 2.81
36dy
Figure pct00878
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-옥사졸-2-일)우레아 561 2.51
36 dz
Figure pct00879
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아 561 2.85
36ea
Figure pct00880
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 576 2.94
36eb
Figure pct00881
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸이미다졸-4-일)우레아 574 2.61
36ec
Figure pct00882
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 552 2.47
36ed
Figure pct00883
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 552 2.47
36ee
Figure pct00884
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-클로로에틸)우레아 590 2.84
36ef****
Figure pct00885
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 493 2.46
36eg****
Figure pct00886
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 511 2.60
* 초기 반응 조건에 따라, 혼합물을 밀봉된 관에 두고, 10분 동안 마이크로파 반응기에서 100℃에서 가열하였다.
** 물질을 디에틸 에테르로 마쇄함으로써 정제하였다.
*** 초기 반응 조건에 따라, 혼합물을 냉각시키고, 불화테트라부틸암모늄(1 당량)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
**** 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
실시예 36a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.68 (2H, m), 0.68-0.73 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.53-1.58 (2H, m), 1.60-1.66 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.28-3.35 (4H, m), 3.47-3.54 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.56 (1H, s), 4.69 (1H, t), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.68 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.142 μM
실시예 36b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 3.23-3.31 (3H, m), 3.47-3.58 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.71 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 9.46 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00179 μM
실시예 36c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.52-1.58 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.22-3.34 (3H, m), 3.44-3.56 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.16-4.24 (1H, m), 4.35 (2H, d), 4.55 (1H, s), 4.69 (1H, s), 6.67 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.99 (2H, s), 7.52 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.99 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.114 μM
실시예 36d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.78 (2H, m), 0.81-0.88 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.88-1.96 (1H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.67 (3H, d), 2.81-2.99 (4H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.06 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00317 μM
실시예 36e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.44 (2H, m), 0.61-0.68 (2H, m), 0.72-0.78 (2H, m), 0.82-0.88 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.84-1.96 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.81-3.01 (4H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.42 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.53 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00667 μM
실시예 36f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.80 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.84-1.95 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.76-3.00 (4H, m), 3.11-3.27 (3H, m), 3.43-3.56 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.54 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.79 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00278 μM
실시예 36g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.79 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.84-1.96 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 2.83-3.03 (4H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.51 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.51 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00841 μM
실시예 36h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.80 (2H, m), 0.82-0.91 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.86-1.97 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.77-3.03 (4H, m), 3.15-3.29 (5H, m), 3.51 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.83 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00314 μM
실시예 36i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.84 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.28 (3H, d), 1.91-2.01 (1H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.84-3.09 (4H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.56 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.82 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.27 (1H, d), 4.38 (2H, d), 4.61 (1H, s), 6.68 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.31 (2H, d), 8.98 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0518 μM
실시예 36j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 0.68-0.75 (2H, m), 0.80-0.87 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.52-1.61 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.50-2.61 (4H, m), 2.74-2.90 (2H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.50 (2H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.53 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.018 μM
실시예 36k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.66-0.77 (2H, m), 0.80-0.89 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.52-1.61 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.43-2.61 (3H, m), 2.75-2.89 (2H, m), 3.16-3.22 (3H, m), 3.43-3.55 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.54 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.79 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0131 μM
실시예 36l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.66-0.76 (2H, m), 0.82-0.87 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.49-2.61 (3H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.74-2.88 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.52 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.91 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0428 μM
실시예 36m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67-0.77 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.52-1.64 (4H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.41-2.56 (3H, m), 2.74-2.93 (2H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.42-3.56 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.16-4.26 (1H, m), 4.47 (1H, t), 4.54 (1H, s), 6.19 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0347 μM
실시예 36n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.76-1.80 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.14-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, t), 3.62 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.14-4.17 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.42-4.49 (1H, m), 6.61 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.93 (2H, bs), 7.43 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.90 (1H, s), 11.85 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0248 μM
실시예 36o: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.77-1.79 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.70 (2H, t), 3.14-3.22 (1H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 6.51 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00358 μM
실시예 36p: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.77-1.81 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.16-3.24 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.16-4.20 (1H, m), 4.43-4.49 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.87 (1H, s), 8.00 (2H, d), 8.37 (1H, s), 9.45 (1H, s), 11.32 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00161 μM
실시예 36q: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.66 (2H, m), 0.69-0.73 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.77-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.14-3.21 (1H, m), 3.44 (2H, d), 3.47-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.83 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0889 μM
실시예 36r: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.57 (2H, m), 1.65-1.68 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.72 (8H, s), 6.53 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.20-8.24 (2H, m), 8.93 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00733 μM
실시예 36s: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.59 (2H, m), 1.67-1.70 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.73 (8H, s), 6.86 (1H, s), 7.61-7.65 (2H, m), 8.30-8.33 (2H, m), 8.37 (1H, s), 9.44 (1H, s), 11.40 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00475 μM
실시예 36t: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.57 (2H, m), 1.65-1.68 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.72 (8H, s), 4.32 (2H, d), 6.62 (1H, t), 6.81-6.83 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 8.94 (1H, s), 11.83 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.194 μM
실시예 36u: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.53-1.56 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.17-3.24 (1H, m), 3.35-3.52 (5H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.24 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.18-8.22 (2H, m), 8.92 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00922 μM
실시예 36v: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.67 (2H, m), 0.69-0.73 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.53-1.58 (2H, m), 1.60-1.65 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.40-3.52 (5H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.24 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 4.81-4.86 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.46-7.50 (2H, m), 8.17-8.21 (2H, m), 8.68 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.467 μM
실시예 36w: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.53-1.56 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.40-3.52 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18-4.24 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.53-4.58 (1H, m), 6.63 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.18-8.22 (2H, m), 8.93 (1H, s), 11.84 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.11 μM
실시예 36x: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.66 (2H, m), 1.18 (2H, d), 1.59-1.62 (3H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.09 (2H, s), 3.15 (1H, dt), 3.30 (2H, s), 3.44-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.83 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.36-7.44 (4H, m), 7.80-7.86 (4H, m), 8.64 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.182 μM
실시예 36y: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.13-3.18 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.14 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.49 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.40-7.44 (4H, m), 7.81-7.86 (4H, m), 8.89 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00131 μM
실시예 36z: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.62-1.64 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 3.17-3.18 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 3.62 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.43 (2H, t), 7.52 (2H, d), 7.83-7.87 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.37 (1H, s), 9.39 (1H, s), 11.34 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00208 μM
실시예 36aa: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.43-3.49 (1H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.42 (1H, s), 6.60 (1H, t), 6.65 (1H, s), 6.94 (2H, s), 7.42 (4H, t), 7.81-7.86 (4H, m), 8.91 (1H, s), 11.89 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0749 μM
실시예 36ab: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.51-1.60 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 2.70-2.80 (4H, m), 3.12 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.46 (1H, d), 6.41 (1H, d), 6.59 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.54-7.56 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 7.76 (2H, d), 7.85 (1H, dt), 8.48 (1H, s), 8.73-8.75 (1H, m).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.011 μM
실시예 36ac: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.52-1.58 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.68-2.80 (4H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.27 (1H, s), 3.44-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.47 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.59 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.54-7.59 (2H, m), 7.76 (2H, d), 7.85 (1H, dt), 8.73-8.75 (2H, m).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00441 μM
실시예 36ad: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (1H, s), 8.74 (1H, d), 7.85 (1H, td), 7.77 (2H, d), 7.54-7.59 (2H, m), 7.38 (2H, d), 6.60 (1H, s), 6.51 (1H, t), 4.48 (1H, s), 4.10 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.63 (1H, dd), 3.47 (1H, td), 3.37 (2H, q), 3.12 (1H, td), 2.72-2.81 (4H, m), 2.70 (2H, t), 1.80-1.89 (2H, m), 1.55-1.58 (2H, m), 1.19 (3H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0323 μM
실시예 36ae: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.55-1.63 (4H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.68-2.80 (4H, m), 3.08-3.19 (3H, m), 3.45-3.49 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.48 (2H, t), 6.18 (1H, t), 6.59 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.53-7.59 (2H, m), 7.75 (2H, d), 7.85 (1H, dt), 8.65 (1H, s), 8.74 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0151 μM
실시예 36af: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.18 (3H, d), 1.88-1.95 (1H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.12 (1H, dt), 3.23-3.28 (3H, m), 3.46 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.48 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, m), 7.87 (1H, ddt), 8.48 (1H, s), 8.74-8.75 (1H, m).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00275 μM
실시예 36ag: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.86-1.97 (1H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.79-2.87 (2H, m), 3.12 (1H, dt), 3.22-3.28 (2H, m), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.04-6.07 (1H, m), 6.48 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, m), 7.74 (2H, d), 7.87 (1H, dt), 8.68 (1H, s), 8.75 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0013 μM
실시예 36ah: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.88-1.95 (1H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 3.08-3.19 (2H, m), 3.22-3.27 (3H, m), 3.44-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.45 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.48 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.60 (2H, t), 7.74 (2H, d), 7.87 (1H, t), 8.75 (2H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00247 μM
실시예 36ai: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.88-1.95 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.78-2.87 (2H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.23-3.25 (3H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.47 (1H, t), 3.62 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, m), 7.76 (2H, d), 7.87 (1H, dt), 8.74-8.75 (1H, m), 8.86 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00561 μM
실시예 36aj: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.89-1.97 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.13 (1H, dt), 3.23-3.29 (2H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.59-7.62 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.86-7.90 (1H, m), 7.88 (1H, dt), 8.38 (1H, s), 8.75-8.76 (1H, m), 8.80 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00258 μM
실시예 36ak: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.89-1.98 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.13 (1H, dt), 3.23-3.28 (2H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.74 (2H, s), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.51 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.59-7.63 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.88 (1H, dt), 8.75-8.76 (1H, m), 8.91 (1H, s), 9.11 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00245 μM
실시예 36al: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 (2H, m), 0.63-0.66 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.57-2.61 (1H, m), 3.66 (4H, s), 3.68 (4H, s), 6.39 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.38-7.43 (4H, m), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, t), 8.52 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0187 μM
실시예 36am: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.61 (2H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.37 (2H, q), 3.67 (4H, s), 3.69 (4H, s), 6.49 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.39-7.44 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0277 μM
실시예 36an: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.62 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.68 (4H, s), 3.70 (4H, s), 6.76 (1H, s), 7.43 (2H, t), 7.51 (2H, d), 7.83-7.96 (4H, m), 8.37 (1H, s), 9.39 (1H, s), 11.33 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0104 μM
실시예 36ao: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.57-1.61 (2H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.65-3.66 (4H, m), 3.69-3.70 (4H, m), 6.12 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.37-7.44 (4H, m), 7.78 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 8.64 (1H, s)
실시예 36ap: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.61 (2H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.66 (4H, s), 3.69-3.70 (4H, m), 6.01-6.05 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.38-7.43 (4H, m), 7.78 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 8.72 (1H, s)
실시예 36aq: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.61 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 3.63-3.67 (4H, m), 3.69-3.73 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.38-7.45 (5H, m), 7.77-7.86 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.82 (1H, s)
실시예 36ar: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.69 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.69 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.77 (1H, s), 8.86 (2H, d)
실시예 36as: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.70 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 3.69 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.40 (3H, d), 7.66 (2H, d), 7.77-7.78 (3H, m), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.87 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00911 μM
실시예 36at: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.69 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.69 (8H, s), 6.02-6.04 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.86 (2H, d)
실시예 36au: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.66-1.69 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.69 (8H, s), 6.13 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.63 (1H, s), 8.86 (2H, d)
실시예 36av: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 3.69 (8H, s), 6.40 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.50 (1H, s), 8.86 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00995 μM
실시예 36aw: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.69 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.36 (2H, q), 3.69 (8H, s), 6.49 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.86 (2H, d), 8.89 (1H, s)
실시예 36ax: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.63 (2H, m), 1.66-1.69 (3H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 3.16 (2H, q), 3.47 (2H, q), 3.69 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.17 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.86 (2H, d)
실시예 36ay: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.26 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, bd), 4.58 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.39-7.40 (1H, d), 7.59-7.62 (2H, d), 8.28-8.30 (2H, d), 9.21 (1H, s), 10.50 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00117 μM
실시예 36az: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 2.44 (3H, s), 3.19-3.26 (1H, td), 3.31 (3H, s), 3.46-3.52 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.98-4.00 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, bd), 4.59 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 7.61-7.63 (2H, d), 8.21-8.22 (1H, d), 8.28-8.30 (2H, d), 8.99-9.00 (1H, d), 9.41 (1H, s), 9.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00149 μM
실시예 36ba: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.25 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.47-3.52 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, d), 4.59 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, d), 7.84 (1H, bs), 8.28-8.30 (2H, d), 10.45 (1H, bs), 10.88 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00312 μM
실시예 36bb: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.59-1.63 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, q), 3.15-3.25 (3H, m), 3.30 (3H, s), 3.45-3.52 (3H, m), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.46-4.49 (1H, t), 4.58 (1H, bs), 6.19-6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.72 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0205 μM
실시예 36bc: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 5.76 (1H, s), 6.40-6.41 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t), 7.78-7.85 (4H, m), 8.49 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00205 μM
실시예 36bd: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.57-1.67 (4H, m), 1.81-1.92 (4H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.19 (2H, m), 4.38 (1H, bs), 6.42-6.44 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.52 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00258 μM
실시예 36be: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, td), 3.30 (2H, m (물 피크 아래에 있음)) 3.42-3.55 (2H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.07-4.11 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.35-6.38 (1H, t), 6.47-6.49 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.81 (2H, d), 7.84-7.86 (2H, d), 8.89 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00376 μM
실시예 36bf: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.12 (6H, d), 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.59-1.92 (2H, m), 3.10-3.19 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.81 (2H, m), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.02-6.04 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.49 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00457 μM
실시예 36bg: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.08 (3H, t), 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89-1.90 (2H, m), 3.09-3.16 (3H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.95-3.97 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.12-6.15 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t), 7.78-7.85 (4H, m), 8.62 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000922 μM
실시예 36bh: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.10-3.15 (1H, td), 3.17-3.19 (2H, m), 3.42-3.49 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.08-4.11 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.22-6.24 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.36-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.76 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00121 μM
실시예 36bi: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.91 (3H, t), 1.16-1.18 (3H, d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.04-3.09 (2H, q), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 6.16-6.19 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.61 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00231 μM
실시예 36bj: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.65-2.66 (3H, d), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.03-6.06 (1H, q), 6.62 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.73 (1H, tt), 7.74-7.85 (4H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000621 μM
실시예 36bk: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.60-1.67 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.38-3.40 (2H, d), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 4.93-4.96 (1H, t), 5.98 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, m), 7.78-7.84 (4H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00433 μM
실시예 36bl: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.56-1.67 (4H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.10-3.17 (3H, m), 3.42-3.49 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 4.46-4.49 (1H, t), 6.16-6.19 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.67 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00208 μM
실시예 36bm: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.18 (3H, d), 1.60-1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, t), 3.11-3.18 (1H, td), 3.34-3.39 (2H, q), 3.43-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.49-6.52 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.39-7.41 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.86 (4H, m), 8.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00193 μM
실시예 36bn: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.68 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.31-4.33 (2H, d), 4.38 (1H, bs), 6.59-6.63 (2H, m), 6.94 (2H, bs), 7.39-7.41 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t), 7.78-7.81 (2H, d), 7.84-7.87 (2H, d), 8.88 (1H, s), 11.84 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00637 μM
실시예 36bo: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.66 (2H, q), 0.69-0.73 (2H, q), 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 4.83 (1H, bs), 6.54 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.74-7.85 (4H, m), 8.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0176 μM
실시예 36bp: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89-1.90 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 4.43-4.46 (2H, t), 4.72-4.81 (3H, m), 6.63 (1H, s), 6.91-6.93 (1H, d), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.86 (4H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00198 μM
실시예 36bq: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.19 (3H, d), 1.61-1.66 (2H, m), 1.91-1.92 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, td), 3.44-3.50 (1H, td), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.10-4.14 (1H, d), 4.40 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 7.59-7.62 (2H, t), 7.72-7.76 (1H, t), 7.79-7.81 (3H, d), 7.90-7.92 (2H, d), 8.28 (1H, s), 9.39 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00131 μM
실시예 36br: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.18 (3H, d), 1.61-1.68 (2H, m), 1.90-1.91 (2H, m), 3.11-3.17 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.74-3.76 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.13 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 6.64 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.42-7.44 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.71-7.73 (1H, t), 7.77-7.81 (3H, m), 7.86-7.88 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.80 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00188 μM
실시예 36bs: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.19-1.20 (3H, d), 1.82-1.93 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.44-3.51 (1H, td), 3.61-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.06-4.09 (1H, d), 4.44 (1H, bs), 6.40-6.41 (1H, d), 6.46 (1H, s), 7.36-7.39 (2H, d), 7.43-7.51 (4H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.78-7.80 (2H, d), 8.48 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00161 μM
실시예 36bt: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.21 (3H, d), 1.82-1.93 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.13-3.19 (3H, m), 3.44-3.51 (3H, m), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.07-4.10 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.22-6.25 (1H, t), 6.47 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.44-7.51 (4H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.78-7.81 (2H, d), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00105 μM
실시예 36bu: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.21 (3H, d), 1.82-1.93 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.65-2.66 (3H, d), 2.75-2.82 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.13-3.19 (1H, td), 3.45-3.51 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.06-4.10 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 6.03-6.06 (1H, q), 6.46 (1H, s), 7.36-7.38 (2H, d), 7.44-7.51 (4H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.78-7.80 (2H, d), 8.68 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00118 μM
실시예 36bv: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.21 (3H, d), 1.83-1.94 (1H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.11-3.18 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75-3.77 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.07-4.10 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 6.48 (1H, s), 7.38-7.51 (7H, m), 7.59-7.76 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.82-7.84 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00264 μM
실시예 36bw: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.20-1.22 (3H, d), 1.49-1.58 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.48-4.49 (1H, bs), 6.40-6.41 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, d), 8.48 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00909 μM
실시예 36bx: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.22 (3H, d), 1.50-1.59 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 3.11-3.19 (3H, m), 3.44-3.52 (3H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.22-6.25 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, d), 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, d), 8.74 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00269 μM
실시예 36by: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.22 (3H, d), 1.52-1.56 (2H, m), 1.57-1.63 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.67-2.72 (2H, m), 3.11-3.17 (3H, m), 3.45-3.52 (3H, m), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.46-4.49 (2H, m), 6.17-6.19 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, d), 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.79-7.82 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.012 μM
실시예 36bz: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.22 (3H, d), 1.50-1.59 (2H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 2.67-2.72 (4H, m), 3.11-3.19 (1H, td), 3.34-3.39 (2H, m), 3.46-3.52 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.09-4.13 (1H, d), 4.49 (1H, bs), 6.49-6.52 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, d), 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.81-7.83 (2H, d), 8.86 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0143 μM
실시예 36ca: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.68-1.74 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.67-2.68 (3H, d), 2.82-2.87 (2H, t), 3.05-3.09 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.22-3.25 (2H, t), 3.37-3.40 (2H, t), 3.50-3.58 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, m), 3.98-4.01 (1H, dd), 4.39-4.32 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.10-6.13 (1H, q), 6.86 (1H, s), 7.50-7.53 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.79 (1H, s)
실시예 36cb: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.68-1.75 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.54 (3H, d), 2.82-2.87 (2H, t), 3.06-3.11 (2H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, t), 3.50-3.57 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.91-3.95 (2H, m), 4.00-4.02 (1H, dd), 4.29-4.32 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.27-6.29 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.50-7.52v(2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.78 (1H, s)
실시예 36cc: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (2H, d), 1.68-1.75 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.538-2.543 (3H, d), 2.82-2.87 (2H, t), 3.06-3.09 (2H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 3.37-3.40 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, m), 4.00-4.02 (1H, dd), 4.29-4.33 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.49-6.50 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 8.22-8.24 (2H, d), 8.61 (1H, s)
실시예 36cd: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.65 (2H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 2.19-2.26 (4H, m), 2.537-2.541 (3H, d), 2.81-2.86 (2H, t), 3.05-3.09 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.24-3.26 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, t), 3.49-3.56 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.79 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, m), 3.98-4.01 (1H, dd), 4.11-4.21 (1H, sex), 4.29-4.32 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.52-6.54 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, d), 7.54-7.67(1H, m), 8.21-8.23 (2H, d), 8.63 (1H, s)
실시예 36ce: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.35 (3H, d), 1.67-1.74 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.538-2.541 (3H, d), 2.70-3.73 (2H, t), 2.82-2.87 (2H, t), 3.05-3.09 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 2.25-2.26 (1H, m), 3.36-3.40 (4H, m), 3.50-3.56 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, qu), 3.98-4.02 (1H, dd), 4.30-4.33 (1H, d), 4.56-4.58 (1H, m), 6.54-6.57 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.23-8.25 (2H, d), 8.95 (1H, s)
실시예 36cf: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.68-1.75 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.82-2.87 (2H, t), 3.16-3.22 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, t), 3.50-3.56 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, m), 4.00-4.02 (1H, dd), 4.29-4.33 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.23-6.25 (1H, t), 6.86 (1H, t), 7.49-7.52 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.69 (1H, s)
실시예 36cg: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.68-1.75 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.82-2.87 (2H, t), 3.06-3.09 (2H, m), 3.17-3.23 (4H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.37-3.40(2H, t), 3.46-3.48 (2H, t), 3.50-3.56 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, qu), 3.98-4.02 (1H, dd) 4.29-4.33 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.30-6.33 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.22-8.24 (2H, d), 8.87 (1H, s)
실시예 36ch: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.68-1.75 (2H, m), 2.20-2.28 (2H, td), 2.82-2.87 (2H, t), 3.06-3.10 (2H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 3.23-3.25 (1H, m), 3.38-3.41 (2H, t), 3.50-3.57 (1H, td), 3.67-3.70 (1H, dd), 3.77 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.91-3.96 (2H, qu), 3.98-4.02 (1H, dd), 4.30-4.33 (1H, d), 4.58 (1H, 교환), 6.87 (1H, s), 7.390-7.392 (1H, d), 7.55-7.57 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.25-8.27 (2H, d), 8.49 (1H, 교환), 8.93 (1H, 교환)
실시예 36ci: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.68-1.75 (2H, m), 2.20-2.28 (2H, td), 2.82-2.86 (2H, t), 3.07-3.11 (2H, m), 3.16-3.20 (1H, m), 3.22-3.23 (1H, d), 3.38-3.41 (2H, t), 3.51-3.57 (2H, td), 3.68-3.69 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, t), 3.99-4.01 (1H, d), 4.29-4.33 (1H, d), 4.57-4.58 (1H, 교환), 6.84 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, m), 7.65-7.67 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d)
실시예 36cj: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.63-1.66 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.217-3.226 (1H, d), 3.47-3.51 (1H, dd), 3.53-3.57 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, d), 4.57 (1H, 교환), 4.73 (1H, 교환), 6.77 (1H, s), 6.84-6.85 (1H, d), 7.33-7.34 (1H, d), 7.66-7.68 (2H, d), 8.23-8.25 (2H, d)
실시예 36ck: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.74 (2H, m), 0.91-0.93 (2H, dd), 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.72-2.77 (1H, sep), 2.89 (2H, s), 3.16-3.20 (2H, t), 3.22-3.23 (1H, d), 3.4703.50 (1H, dd), 3.51-3.56 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, d), 4.57 (1H, 교환), 6.79 (1H, s), 7.64-7.67 (2H, dd), 8.22-8.24 (2H, s), 8.41 (1H, 교환)
실시예 36cl: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.59 (2H, t), 0.66-0.68 (2H, t), 1.24-1.26 (3H, d), 1.31-1.36 (3H, m), 1.56-1.60 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, t), 3.47-3.50 (1H, dd), 2.52-3.55 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.52-3.55 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.77-3.79 (1H, d), 4.00-4.01 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.56 (1H, 교환), 6.78 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d)
실시예 36cm: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.58 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, dd), 3.51-3.55 (6H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.77-3.79 (1H, d), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.71 (1H, s), 5.94-6.24 (1H, tt), 6.55-6.58 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.51-7.54 (2H, d), 8.23-8.26 (2H, d), 8.96 (1H, s)
실시예 36cn: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.32 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.61-1.67 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.47-3.50 (1H, dd), 3.52-3.56 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.72 (1H, 교환), 6.09 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.45-7.48 (2H, d), 8.20-8.23 (2H, d), 8.52 (1H, s)
실시예 36co: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.59 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.46-3.50 (1H, dd), 3.50-3.54 (4H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.08 (1H, s), 4.19-4.22 (1H, d), 4.55 (교환), 4.70 (교환), 6.73 (1H, s), 7.59-7.61 (2H, d), 8.10-8.12 (2H, d), 8.38 (1H, 교환)
실시예 36cp: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.55-1.59 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 3.21-3.25 (1H, dd), 3.46-3.47 (1H, d), 3.49-3.55 (6H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.25 (1H, d), 4.31-4.32 (1H, m), 4.56 (교환), 6.78 (1H, s), 7.64-7.66 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.34 (교환)
실시예 36cq: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.59 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.16-3.25 (2H, m), 3.33-3.34 (2H, d), 3.46-3.50 (1H, dd), 3.50-3.58 (6H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (교환), 4.70 (교환), 6.45-6.48 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 8.21-8.24 (2H, d), 9.05 (교환)
실시예 36cr: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 3.00-3.05 (1H, dd), 3.16-3.22 (6H, m), 3.42-3.47 (2H, dd), 3.51-3.55 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.45-4.48 (교환, t), 4.56 (교환), 6.79 (1H, s), 7.11 (교환), 7.52-7.54 (2H, d), 8.22-8.24 (2H, d), 9.21 (교환)
실시예 36cs: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.56-1.58 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.16-3.22 (2H, m), 3.46-3.50 (1H, dd), 3.50-2.54 (4H, m), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-3.97 (1H, d), 3.99-4.00 (2H, d), 4.20-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, 교환), 6.43-6.45 (t, 교환), 6.79 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.22-8.24 (2H, d), 9.19 (교환)
실시예 36ct: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.20 (3H, d), 1.70-1.79 (2H, q), 1.95-2.05 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 6.70 (1H, s), 7.45-7.52 (2H, d), 7.75-7.80 (1H, dd), 7.80-7.82 (2H, d), 8.00-8.05 (1H, d), 8.10-8.15 (1H, td), 8.40 (1H, s), 8.85 (1H, d), 9.40 (1H, s), 11.40 (1H, br s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00157 μM
실시예 36cu: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.15 (3H, d), 1.70-1.79 (2H, q), 1.95-2.00 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.45-3.50 (1H, td), 3.60-3.62 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.30 (2H, d), 4.45 (1H, bs), 6.60 (1H, t), 6.70 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, br d), 7.40 (2H, d), 7.75-7.80 (3H, m), 8.00-8.05 (1H, d), 8.10-8.15 (1H, td), 8.80 (1H, d), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0686 μM
실시예 36cv: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.65 (2H, q), 0.65-0.75 (2H, q), 1.10-1.15 (3H, d), 1.70-1.79 (2H, q), 1.95-2.00 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.40-3.50 (2H, m), 3.60-3.62 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 4.80 (1H, bs), 6.55 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.70-7.80 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, d), 8.05-8.10 (1H, td), 8.60 (1H, s), 8.80 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.259 μM
실시예 36cw: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.20 (3H, d), 1.65-1.70 (2H, q), 1.95-2.00 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.40-3.50 (1H, td), 3.60-3.64 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.45 (1H, bs), 6.60 (1H, t), 6.70 (1H, s), 6.80-7.10 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.80 (2H, dd), 8.85 (2H, dd), 8.90 (1H, s), 11.85 (1H, s).
실시예 36cx: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.65 (2H, q), 0.65-0.75 (2H, q), 1.15-1.20 (3H, d), 1.70-1.75 (2H, q), 1.95-2.00 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.45 (2H, d), 3.50 (1H, td), 3.60-3.63 (1H, dd), 3.74-3.78 (1H, d), 3.94-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 4.80-4.90 (1H, t), 6.55 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.80 (2H, dd), 8.70 (1H, s), 8.85 (2H, dd)
실시예 36cy: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, m), 2.22-2.30 (2H, td), 2.65 (3H, d), 2.75 (2H, t), 3.13 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.90-3.95 (2H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 6.05 (1H, q), 6.68 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.61 (1H, tt), 7.76 (2H, d), 8.68 (1H, s)
실시예 36cz: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.21 (3H, d), 2.26-2.31 (2H, td), 2.74 (2H, t), 3.12 (5H, dt), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90 (2H, d), 3.97 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.52 (1H, m), 6.14 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.44 (4H, q), 7.60 (1H, m), 7.76 (2H, d), 8.60 (1H, s)
실시예 36da: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 (2H, q), 0.65 (2H, q), 1.21 (3H, d), 2.23-2.32 (2H, td), 2.55 (1H, dd), 2.75 (2H, m), 3.15 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.91 (2H, d), 3.97 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.51 (1H, br s), 6.41 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.44 (4H, dd), 7.61 (1H, t), 7.77 (2H, d), 8.48 (1H, s)
실시예 36db: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 2.26-2.31 (2H, td), 2.74-2.78 (2H, t), 3.11-3.17 (5H, m), 3.46 (2H, q), 3.56 (1H, dd), 3.66 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90 (2H, d), 3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.44 (4H, q), 7.60 (1H, m), 7.77 (2H, d), 8.75 (1H, s)
실시예 36dc: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, q), 1.88-1.91 (2H, q), 2.54-2.57 (1H, m), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 6.40-6.41 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.37-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.71-7.74 (1H, tt), 7.78-7.83 (4H, t), 8.50 (1H, s)
실시예 36dd: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.08 (3H, t), 1.60-1.64 (2H, q), 1.88-1.91 (2H, q), 3.09-3.16 (2H, m), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 6.12-6.15 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36-7.38 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.71-7.74 (1H, tt), 7.78-7.82 (4H, m), 8.62 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00291 μM
실시예 36de: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.64 (2H, q), 1.88-1.91 (2H, q), 3.15-3.19 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, q), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 4.71-4.74 (1H, t), 6.21-6.24 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36-7.38 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.83 (4H, m), 8.76 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00389 μM
실시예 36df: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.64 (2H, q), 1.88-1.91 (2H, q), 2.65-2.66 (3H, d), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68-3.69 (4H, m), 6.02-6.06 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.82 (4H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00712 μM
실시예 36dg: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.64 (4H, m), 1.88-1.91 (2H, q), 3.14-3.19 (2H, q), 3.45-3.49 (2H, q), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 4.46-4.49 (1H, t), 6.16-6.19 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.82 (4H, m), 8.67 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0164 μM
실시예 36dh: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.64 (2H, q), 1.88-1.91 (2H, q), 2.68-2.72 (2H, t), 3.34-3.39 (2H, q), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68-3.69 (4H, m), 6.49-6.52 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.38-7.41 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.84 (4H, m), 8.88 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0034 μM
실시예 36di: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.65 (2H, q), 1.89-1.92 (2H, q), 3.63-3.66 (4H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 6.73 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, d), 7.59-7.63 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.91 (2H, d), 7.92-7.94 (2H, d), 8.38 (1H, s), 9.40 (1H, s), 11.39 (1H, s). (암모늄 염)
실시예 36dj: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.64 (2H, q), 1.89-1.92 (2H, q), 3.63-3.65 (4H, m), 3.69-3.70 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.38-7.39 (1H, d), 7.41-7.44 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.71-7.75 (1H, tt), 7.77 (1H, s), 7.79-7.81 (2H, dd), 7.83-7.86 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.80 (1H, s)
실시예 36dk: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.58-1.64 (2H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.54-2.58 (1H, m), 2.75-2.78 (4H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.13-4.16 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.51 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00905 μM
실시예 36dl: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.57-1.63 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.74-2.79 (4H, m), 3.12-3.20 (3H, m), 3.44-3.51 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.12-4.16 (1H, m), 4.48-4.53 (1H, m), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00399 μM
실시예 36dm: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.57-1.64 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.74-2.79 (4H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.48-4.54 (1H, m), 6.51 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.90 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0298 μM
실시예 36dn: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.57-1.61 (4H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.74-2.79 (4H, m), 3.12-3.19 (3H, m), 3.45-3.51 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.14 (1H, d), 4.47-4.54 (1H, m), 4.47 (1H, t), 6.18 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.68 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0138 μM
실시예 36do: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19(3H, d), 1.61-1.68(2H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.88-1.98(3H, m), 3.10-3.18(1H, td), 3.31-3.33(1H, d), 3.43-3.49(4H, m), 3.59-3.63(1H, dd), 3.73-3.76(1H, d), 3.94-3.98(1H, dd), 4.10-4.13(1H, d), 4.31(1H, bs), 4.38(1H, bs), 4.94-4.95(1H, d), 6.63(1H, s), 7.52-7.55(2H, d), 7.58-7.61(2H, t), 7.70-7.74(1H, tt), 7.79-7.84(4H, m), 8.28(1H, s).
실시예 36dp: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.18(3H, d), 1.60-1.68(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 3.10-3.17(1H, td), 3.43-3.49(1H, td), 3.53-3.54(2H, m), 3.59-3.63(1H, dd), 3.73-3.76(1H, d), 3.94-3.97(1H, dd), 4.09-4.12(1H, d), 4.38(1H, bs), 6.47(1H, t), 6.63(1H, s), 7.39-7.41(2H, d), 7.57-7.61(2H, t), 7.70-7.74(1H, tt), 7.78-7.83(4H, m), 9.27(1H, s). (OH 기로부터의 H가 물 피크 아래에 가려짐).
실시예 36dq: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18(3H, d), 1.61-1.68(2H, m), 1.87-1.92(2H, m), 2.88(3H, s), 2.97(3H, s), 3.10-3.18(1H, td), 3.42-3.49(1H, td), 3.59-3.63(1H, dd), 3.73-3.76(1H, d), 3.94-3.98(3H, m), 4.09-4.12(1H, d), 4.39(1H, bs), 6.37-6.40(1H, t), 6.63(1H, s), 7.38-7.40(2H, d), 7.57-7.61(2H, t), 7.69-7.74(1H, tt), 7.78-7.80(2H, dd), 7.84-7.86(2H, d), 9.12(1H, s).
실시예 36dr: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.72(2H, m), 0.88-0.93(2H, m), 1.17-1.19(3H, d), 1.61-1.68(2H, m), 1.89-1.92(2H, m), 2.69-2.75(1H, m), 2.87(3H, s), 3.11-3.18(1H, td), 3.43-3.50(1H, td), 3.59-3.63(1H, dd), 3.74-3.76(1H, d), 3.94-3.98(1H, dd), 4.09-4.14(1H, d), 4.39(1H, bs), 6.64(1H, s), 7.52-7.54(2H, d), 7.58-7.62(2H, t), 7.70-7.74(1H, tt), 7.79-7.85(4H, m), 8.34(1H, s).
실시예 36ds: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18(3H, d), 1.60-1.68(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 3.10-3.18(1H, td), 3.36-3.40(1H, q), 3.42-3.49(2H, m), 3.59-3.63(1H, dd), 3.73-3.76(1H, d), 3.94-3.98(1H, dd), 4.09-4.12(1H, d), 4.39(1H, bs), 4.40-4.43(1H, t), 4.52-4.55(1H, t), 6.40-6.43(1H, t), 6.63(1H, s), 7.38-7.40(2H, d), 7.57-7.61(2H, t), 7.70-7.74(1H, tt), 7.78-7.80(2H, dd), 7.84-7.86(2H, d), 8.77(1H, s).
실시예 36dt: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.21(3H, d), 1.85-1.93(1H, m), 2.04-2.14(1H, m), 2.68-2.72(2H, t), 2.76-2.83(2H, m), 3.02-3.10(2H, m), 3.13-3.19(1H, td), 3.34-3.39(2H, q), 3.45-3.52(1H, td), 3.62-3.65(1H, dd), 3.74-3.77(1H, d), 3.94-3.98(1H, dd), 4.07-4.10(1H, d), 4.45(1H, bs), 6.47(1H, s), 6.49-6.52(1H, t), 7.38-7.40(2H, d), 7.44-7.51(4H, m), 7.58-7.62(1H, tt), 7.80-7.82(2H, d), 8.86(1H, s).
실시예 36du: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.21(3H, d), 1.82-1.93(1H, m), 2.05-2.13(1H, m), 2.76-2.83(2H, m), 3.02-3.19(4H, m), 3.45-3.51(1H, td), 3.62-3.65(1H, dd), 3.74-3.77(1H, d), 3.94-3.98(1H, dd), 4.06-4.10(1H, d), 4.31-4.33(2H, d), 4.45-4.46(1H, bs), 6.47(1H, s), 6.59-6.62(1H, t), 6.94(2H, bs), 7.38-7.40(2H, d), 7.44-7.51(4H, m), 7.58-7.62(1H, tt), 7.80-7.82(2H, d), 8.87(1H, s).
실시예 36dv: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.95 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.26 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.59 (3H, m), 7.74 (1H, m), 7.80 (2H, m), 7.88 (2H, m), 8.94 (1H, s), 9.12 (1H, s)
실시예 36dw: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.40 (1H, m), 6.58 (1H, m), 6.66 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.77 (3H, m), 7.90 (2H, m), 9.03 (1H, s), 9.49 (1H, s)
실시예 36dx: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.52 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.38 (1H, m), 6.08 (1H, m), 6.53 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.82 (4H, m), 8.92 (1H, s)
실시예 36dy: 스펙트럼이 기록되지 않음.
실시예 36dz: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.40 (1H, m), 6.66 (1H, s), 6.88 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.77 (3H, m), 7.90 (2H, m), 8.77 (1H, m), 9.05 (1H, s), 9.64 (1H, s)
실시예 36ea: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.94 (3H, m), 4.12 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.79 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.59 (2H, m), 7.79 (5H, m), 8.99 (1H, s)
실시예 36eb: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.40 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.41 (3H, m), 7.61 (2H, m), 7.80 (5H, m), 8.70 (1H, s), 9.07 (1H, s)
실시예 36ec: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.40 (3H, m), 3.67 (3H, m), 3.96 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.83 (1H, t), 6.10 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.78 (5H, m), 8.70 (1H, s)
실시예 36ed: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.67 (3H, m), 3.96 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.83 (1H, t), 6.10 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.59 (2H, m), 7.77 (5H, m), 8.71 (1H, s)
실시예 36ee: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.63 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.45 (3H, m), 3.67 (4H, m), 3.95 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.47 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.79 (5H, m), 8.91 (1H, s)
실시예 36ef: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 3.20 (td, 1H), 3.37-3.53 (m, 5H), 3.63 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.54 (t, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.85 (s, 1H)
실시예 36eg: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 3.20 (td, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.48-3.65 (m, 4H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 4.51-4.64 (m, 1H), 6.07 (tt, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.97 (s, 1H)
실시예 36a 내지 36eg에 필요한 페닐 카르바메이트의 제조가 이하 기재되어 있거나 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00887
탄산수소나트륨(259 mg, 3.08 mmol)을 질소 분위기 하에 5℃에서 디옥산(20 mL) 중 4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(880 mg, 2.05 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 클로로포름산페닐(0.387 mL, 3.08 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하였고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 검을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체로서 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다(1.06 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.80 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.86-1.98 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.80-3.04 (5H, m), 3.15-3.28 (1H, m), 3.46-3.59 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.62 (2H, d), 8.33 (2H, d), 10.42 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 549; HPLC tR = 3.05분.
4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00888
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.164 g, 0.23 mmol)을 실온에서 DMF(5 mL), DME(12 mL), 물(1 mL) 및 에탄올(1 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.3 g, 3.50 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.149 g, 5.24 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(1 mL, 2.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 조생성물을 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(0.88 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.89 (4H, m), 1.21 (3H, d), 1.84-1.93 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.76-2.98 (5H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 5.52 (2H, d), 6.60 (2H, d), 8.07 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.41분.
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00889
1,3-디브로모프로판(2.95 mL, 28.93 mmol)을 톨루엔(24.11 mL) 중 2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.2 g, 9.64 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.311 g, 0.96 mmol) 및 수산화나트륨의 수용액(2.89 mL, 28.93 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(1.3 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.78 (2H, m), 0.88-0.93 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.83-1.95 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 2.83-2.96 (2H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, d), 4.06 (1H, s), 4.40 (1H, s), 6.82 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 372; HPLC tR = 2.04분.
2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00890
탄산수소나트륨(228 mg, 2.71 mmol)을 질소 분위기 하에 5℃에서 디옥산(20 mL) 중 4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(800 mg, 1.81 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 클로로포름산페닐(0.341 mL, 2.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체로서 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다(700 mg).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.78 (2H, m), 0.79-0.90 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.53-1.62 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.20-7.34 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.62 (2H, d), 8.34 (2H, d), 10.42 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 563; HPLC tR = 3.15분.
4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00891
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.122 g, 0.17 mmol)을 DMF(5 mL), DME(12 mL), 물(1 mL) 및 에탄올(1 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1 g, 2.59 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(1 mL, 2.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 이소헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(0.80 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67-0.79 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.50-1.59 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 2.72-2.90 (3H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.51 (1H, s), 5.52 (1H, d), 6.61 (2H, d), 6.71 (1H, s), 8.07 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 443; HPLC tR = 2.51분.
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로펜틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00892
1,4-디브로모부탄(0.322 mL, 2.71 mmol)을 톨루엔(20 mL) 중 2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(900 mg, 2.71 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(87 mg, 0.27 mmol) 및 수산화나트륨의 수용액(0.814 mL, 8.14 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(1043 mg)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.66-0.75 (2H, m), 0.88-0.94 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.50-1.57 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.36-2.46 (2H, m), 2.54-2.69 (3H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.59 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, d), 4.04 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.92 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 386; HPLC tR = 2.47분.
2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00893
탄산수소나트륨(139 mg, 1.66 mmol) 및 클로로포름산페닐(0.14 mL, 1.11 mmol)을 1,4-디옥산(5.6 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]아닐린(530 mg, 1.11 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(10 mL)에 재용해시키며, 물(10 mL)로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(620 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.51-1.62 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.68-2.82 (4H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.50 (2H, d), 7.55-7.59 (2H, m), 7.84-7.86 (3H, m), 8.74 (1H, d), 10.37 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 600; HPLC tR = 3.05분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00894
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(418 mg, 1.91 mmol), 탄산나트륨의 수용액(2.2 mL, 4.40 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(51.4 mg, 0.07 mmol)을 DMF(0.24 mL), DME(9.33 mL), 물(4.0 mL) 및 에탄올(2.67 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘(620 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(10 mL)로 희석하며, 물(10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(530 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.51-1.58 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.68-2.79 (4H, m), 3.09 (1H, dt), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.01-4.06 (1H, m), 4.43 (1H, d), 6.46-6.49 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.57-7.60 (1H, m), 7.60 (2H, d), 7.85 (1H, dt), 8.74 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 480; HPLC tR = 2.37분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로펜틸)피리미딘
Figure pct00895
1,4-디브로모부탄(0.77 mL, 6.51 mmol)을 톨루엔(4 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일술포닐메틸)피리미딘(600 mg, 1.63 mmol)에 첨가한 후, 브롬화테트라부틸암모늄(52.4 mg, 0.16 mmol) 및 수산화나트륨의 수용액(0.976 mL, 9.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 60℃에서 교반한 후, 톨루엔을 감압 하에 제거하였고, 반응물을 DCM에 재용해시키며, 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(620 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.50-1.58 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.63-2.71 (3H, m), 3.11 (1H, dt), 3.41 (1H, dt), 3.56 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.32 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.70-7.73 (1H, m), 8.03 (1H, dt), 8.74 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 423, HPLC tR = 2.26분
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일술포닐메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00896
탄산수소나트륨(154 mg, 1.84 mmol) 및 클로로포름산페닐(0.154 mL, 1.22 mmol)을 1,4-디옥산(6.0 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린(570 mg, 1.22 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(10 mL)에 재용해시키며, 물(10 mL)로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(600 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.86-1.98 (1H, m), 2.07-2.19 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10-4.18 (1H, m), 4.46 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.74-6.78 (1H, m), 7.15 (1H, t), 7.23-7.30 (3H, m), 7.45 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.60-7.62 (2H, m), 7.83-7.90 (3H, m), 8.74 (1H, d), 10.39 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 586; HPLC tR = 3.04분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00897
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(460 mg, 2.10 mmol), 탄산나트륨의 수용액(2.42 mL, 4.84 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(56.6 mg, 0.08 mmol)을 DMF(0.24 mL), DME(9.33 mL), 물(4.0 mL) 및 에탄올(2.67 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘(660 mg, 1.61 mmol)의 용액에 첨가하였고, 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(10 mL)로 희석하며, 물(10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(570 mg)로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 466; HPLC tR = 2.27분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로부틸)피리미딘
Figure pct00898
1,3-디브로모프로판(1.565 mL, 15.35 mmol)을 톨루엔(20 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일술포닐메틸)피리미딘(2.83 g, 7.67 mmol)에 첨가한 후, 브롬화테트라부틸암모늄(0.247 g, 0.77 mmol) 및 수산화나트륨의 수용액(2.3 mL, 23.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거하였고, 반응물을 DCM에 재용해시키며, 유기물을 물로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(0.66 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 1.86-1.95 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 3.07-3.18 (3H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.55 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.90 (2H, dd), 4.28 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.68-7.73 (2H, m), 8.03 (1H, dt), 8.74 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 409, HPLC tR = 2.03분
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일술포닐메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00899
탄산수소나트륨(0.776 g, 9.24 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산(30.8 mL) 중 4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린(2.8 g, 6.16 mmol)에 첨가한 후, 2분간에 걸쳐 클로로포름산페닐(0.775 ml, 6.16 mmol)을 적가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(20 mL)에 재용해시키며, 물(20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 고체를 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(3.5 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 3.57 (4H, s), 3.69 (4H, s), 6.75 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.40-7.47 (4H, m), 7.53 (2H, d), 7.83-7.89 (4H, m), 10.40 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 575; HPLC tR = 3.03분.
4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00900
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.285 g, 0.41 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DME(20 mL), 에탄올(10 mL) 및 물(10 mL)의 용매 혼합물 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.312 g, 10.55 mmol) 및 2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘(3.23 g, 8.12 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(12.18 mL, 24.36 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세트산에틸(20 mL)로 희석하며, 물(2×20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(2.8 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.58 (2H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 3.62 (4H, d), 3.67-3.70 (4H, m), 6.49 (2H, d), 6.61 (1H, s), 7.41 (2H, t), 7.62 (2H, d), 7.82-7.85 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 455; HPLC tR = 2.42분.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00901
1,2-디브로모에탄(0.695 mL, 8.07 mmol)을 톨루엔(20.17 mL) 중 2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘(3 g, 8.07 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.260 g, 0.81 mmol) 및 수산화나트륨의 수용액(2.42 mL, 24.21 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 톨루엔을 감압 하에 제거하였으며, 잔류물을 DCM에 재용해시켰다. 유기물을 물로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(3.23 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.55 (2H, m), 1.81-1.84 (2H, m), 3.56 (4H, s), 3.63-3.65 (4H, m), 6.77 (1H, s), 7.80-7.84 (2H, m), 7.82 (2H, t)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 398, HPLC tR = 2.26분
2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00902
4-플루오로벤젠술핀산 나트륨염(3.30 g, 18.11 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴(150 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(5.00 g, 14.72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 DCM에 재용해시켰다. 유기물을 물로 2회 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(3.98 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.55-3.67 (8H, m), 4.65 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.47-7.52 (2H, m), 7.84-7.87 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 372; HPLC tR = 1.99분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00903
탄산수소나트륨(0.677 g, 8.06 mmol)을 실온에서1,4-디옥산(26.9 mL) 중 4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(2.35 g, 5.37 mmol)에 첨가한 후, 2분간에 걸쳐 클로로포름산페닐(0.676 mL, 5.37 mmol)을 적가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(20 mL)에 재용해시키며, 물(20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 고체를 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(3.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.70 (2H, m), 1.94-1.99 (2H, m), 3.57 (4H, s), 3.69 (4H, s), 6.74-6.77 (2H, m), 7.24-7.26 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.73 (2H, d), 7.78 (2H, d), 8.86 (2H, d), 9.29 (1H, s), 10.39 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 558; HPLC tR = 2.71분.
4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00904
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.309 g, 0.44 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DME(20 mL), 에탄올(10 mL) 및 물(10 mL)의 용매 혼합물 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.505 g, 11.43 mmol) 및 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘(3.35 g, 8.80 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(13.19 mL, 26.39 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(20 mL)로 희석하며, 물(2×20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 고체(2.37 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.67 (2H, m), 1.93-1.96 (2H, m), 3.64 (4H, d), 3.67-3.69 (4H, m), 5.52 (2H, s), 6.45 (2H, d), 6.62 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.76 (2H, dd), 8.85 (2H, dd)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 438; HPLC tR = 1.94분.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘
Figure pct00905
1,2-디브로모에탄(0.510 mL, 22.55 mmol)을 톨루엔(56.4 mL) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(피리딘-4-일술포닐메틸)피리미딘(4 g, 11.27 mmol)에 첨가한 후, 브롬화테트라부틸암모늄(0.363 g, 1.13 mmol) 및 수산화나트륨의 수용액(5.64 mL, 56.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 7시간 동안 교반한 후, 톨루엔을 감압 하에 제거하였으며, 잔류물을 DCM에 재용해시켰다. 유기물을 물로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 갈색 고체(3.35 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.63 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.58 (4H, d), 3.63-3.65 (4H, m), 6.81 (1H, s), 7.74 (2H, d), 8.88 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 381, HPLC tR = 1.70분
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(피리딘-4-일술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00906
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(피리딘-4-일술파닐메틸)피리미딘(3.28 g, 10.16 mmol)을 디옥산(45 mL)에 용해시키고, 2 N 황산(0.11 mL)을 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하였다. 물(1.08 mL) 중 텅스텐산나트륨 이수화물(0.067 g, 0.20 mmol)의 용액을 상기 용액에 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 과산화수소(6.28 mL, 203.2 mmol)를 수분간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하였고, 반응물을 냉각시켰다. 수용액을 DCM으로 추출하였고, 유기물을 분리하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(3.20 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.56 (4H, s), 3.65-3.68 (4H, m), 4.77 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.78 (2H, d), 8.92 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 355, HPLC tR = 1.53분
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(피리딘-4-일술파닐메틸)피리미딘
Figure pct00907
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(5 g, 14.72 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(73.6 mL) 중 4-머캅토피리딘(1.8 g, 16.20 mmol) 및 DBU(2.344 mL, 16.20 mmol)에 분량씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(50 mL)에 재용해시키며, 유기물을 물(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(3.3 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (4H, s), 3.64-3.67 (4H, m), 4.24 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.35 (2H, d), 8.38 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 323, HPLC tR = 1.75분
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00908
클로로포름산페닐(0.471 mL, 3.75 mmol)을 디옥산 중 4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.690 g, 3.75 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.473 g, 5.63 mmol)에 적가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, DCM을 첨가하였으며, 유기물을 물로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 목적 물질을 베이지색 고체(2.44 g)로서 수득하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H, d), 1.62-1.69 (2H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, td), 3.41-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.10-4.14 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, t), 7.51-7.53 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t), 7.79-7.81 (2H, d), 7.92-7.94 (2H, d), 10.38 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 571; HPLC tR = 3.00분.
4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00909
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.246 g, 0.35 mmol)을 18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물의 용매 혼합물 중 4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.76 g, 7.01 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.535 g, 7.01 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(17.52 mL, 35.04 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조생성물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(3.35 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.16 (3H, d), 1.58-1.66 (2H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 3.07-3.14 (1H, td), 3.41-3.48 (1H, td), 3.58-3.61 (1H, dd), 3.72-3.75 (1H, d), 3.93-3.96 (1H, dd), 4.05-4.08 (1H, d), 4.33 (1H, bs), 5.50 (2H, s), 6.49-6.53 (3H, t), 7.57-7.61 (2H, t), 7.68-7.71 (3H, m), 7.78-7.81 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 451; HPLC tR = 2.37분.
4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00910
수산화나트륨(50% w/w 수용액, 299.03 mmol)을 톨루엔(75 mL) 중 4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.0 g, 5.44 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.406 mL, 16.31 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.175 g, 0.54 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.76 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.15 (3H, d), 1.55-1.57 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 3.09-3.16 (1H, td), 3.36-3.43 (1H, td), 3.52-3.56 (1H, dd), 3.68-3.71 (1H, d), 3.86-3.93 (2H, m), 4.20 (1H, bs), 6.67 (1H, s), 7.60-7.63 (2H, m), 7.72-7.77 (3H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 394; HPLC tR = 2.28분.
4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00911
벤젠술핀산, 나트륨염(4.22 g, 25.74 mmol)을 아세토니트릴(200 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(7.0 g, 19.80 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. DCM을 첨가하였고, 용액을 물로 세정하였다. DCM를 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 용매를 제거하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(6.21 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.16 (3H, d), 3.11-3.18 (1H, td), 3.38-3.45 (1H, td), 3.55-3.58 (1H, dd), 3.70-3.73 (1H, d), 3.85-3.94 (2H, m), 4.15 (1H, bs), 4.64 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m), 7.74-7.80 (3H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 368; HPLC tR = 2.05분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00912
클로로포름산페닐(0.083 mL, 0.66 mmol)을 디옥산 중 4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(0.307 g, 0.66 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.083 g, 0.99 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 DCM과 물 간에 분배하였다. 유기물을 물로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 목적 물질을 검(0.386 g)을 수득하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.33 (3H, d), 1.87-1.99 (1H, m), 2.20-2.31 (1H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.17-3.32 (3H, m), 3.57-3.63 (1H, td), 3.73-3.77 (1H, dd), 3.80-3.83 (1H, d), 4.01-4.05 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.44 (1H, bs), 6.55 (1H, s), 6.78-6.81 (1H, d), 7.16-7.28 (4H, m), 7.36-7.42 (5H, m), 7.49-7.51 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.89-7.92 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 585; HPLC tR = 3.30분.
4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00913
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.023 g, 0.03 mmol)을18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물을 포함하는 용매 혼합물 중 4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.270 g, 0.66 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.145 g, 0.66 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(1.653 mL, 3.31 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조생성물을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 샘플을 수득하였고, 그것을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 무색 검(0.395 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.32 (3H, d), 1.87-1.98 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.74-2.83 (2H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.24-3.31 (1H, td), 3.57-3.63 (1H, td), 3.73-3.85 (4H, m), 4.01-4.04 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.43-4.45 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.55-6.57 (2H, d), 7.26-7.31 (2H, t), 7.39-7.43 (1H, t), 7.48-7.51 (2H, dd), 7.74-7.76 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 465; HPLC tR = 2.49분.
4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00914
수산화나트륨(50% w/w 수용액, 120.21 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.804 g, 2.19 mmol), 1,3-디브로모프로판(0.666 mL, 6.56 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.070 g, 0.22 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 유기물을 분리하고, 물로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.27 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.31 (3H, d), 1.89-1.96 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.63-2.67 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.22-3.29 (1H, td), 3.50-3.57 (1H, td), 3.67-3.70 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.95-4.01 (2H, m), 4.28 (1H, bs), 6.52 (1H, s), 7.41-7.44 (2H, t), 7.48-7.50 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 408; HPLC tR = 2.35분.
4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00915
클로로포름산페닐(0.244 mL, 1.94 mmol)을 디옥산 중 4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(0.930 g, 1.94 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.245 g, 2.91 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 DCM과 물 간에 분배하였다. 유기물을 물로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 목적 물질을 베이지색 고체(1.19 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.23 (3H, d), 1.52-1.56 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.67-2.69 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, td), 3.46-3.52 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.12-4.16 (1H, d), 4.50 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.42-7.51 (8H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.88-7.90 (2H, d), 10.37 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 599; HPLC tR = 3.44분.
4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00916
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.072 g, 0.10 mmol)을 18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물을 포함하는 용매 혼합물 중 4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.863 g, 2.05 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.448 g, 2.05 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(5.11 mL, 10.23 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조생성물을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(0.93 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.20 (3H, d), 1.52-1.55 (2H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.67-2.70 (2H, m), 3.07-3.15 (1H, td), 3.45-3.51 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.04-4.08 (1H, d), 4.43-4.45 (1H, bs), 5.47 (2H, s), 6.48-6.51 (3H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.65-7.67 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 479; HPLC tR = 2.67분.
4-[1-(벤젠술포닐)시클로펜틸]-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00917
수산화나트륨(50% w/w 수용액, 112.53 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.753 g, 2.05 mmol), 1,4-디브로모부탄(0.733 mL, 6.14 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.066 g, 0.20 mmol)에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 유기층을 분리하고, 물로 2회 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(0.904 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.30 (3H, d), 1.52-1.63 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 3.20-3.28 (1H, td), 3.49-3.56 (1H, td), 3.65-3.69 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (2H, m), 4.27 (1H, bs), 6.69 (1H, s), 7.38-7.46 (4H, m), 7.54-7.58 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 422; HPLC tR = 2.61분.
4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[4-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]옥산-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[4-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]옥산-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00918
탄산수소나트륨(0.380 g, 4.53 mmol)을 실온에서1,4-디옥산(15.09 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[4-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]옥산-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.910 g, 3.02 mmol)에 첨가하였다. 클로로포름산페닐(0.380 mL, 3.02 mmol)을 2분간에 걸쳐 적가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(40 mL)에 재용해시키며, 물(40 mL)로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 고체를 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 앰버색 고체(2.25 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.88 (18H, d), 1.09-1.13 (1H, t), 1.23-1.25 (3H, d), 1.31 (1H, s), 1.74-1.81 (2H, qu), 2.20-2.27 (2H, td), 2.83-2.88 (2H, t), 3.00-3.04 (2H, td), 3.18-3.29 (3H, m), 3.49-3.51 (2H, m), 3.63-3.66 (2H, t), 3.78-3.80 (1H, d), 3.91-3.97 (2H, qu), 3.99-4.03 (1H, dd), 4.30-4.33 (1H, d), 4.58 (1H, 교환), 6.90 (1H, s), 7.25-7.27 (2H, dd), 7.29-7.31 (1H, dd), 7.44-7.47 (2H, d), 7.62-7.64 (2H, d), 8.30-8.32 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 753.4; HPLC tR = 3.97분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[4-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]옥산-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00919
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.118 g, 0.17 mmol)을 물(9.35 mL), 에탄올(3.74 mL) 및 DME(3.74 mL) 중 3-[4-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]옥산-4-일]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(1.94 g, 3.37 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.959 g, 4.38 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(6.06 mL, 12.12 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 질소 분위기 하에80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 앰버색 고체(1.91 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.91 (18H, d), 1.21-1.23 (3H, d), 1.73-1.80 (2H, qu), 2.17-2.25 (2H, td), 2.79-2.84 (2H, t), 2.98-3.02 (2H, td), 3.28 (2H, s), 3.31 (2H, s), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (3H, m), 3.76-3.79 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, qu), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.25-4.29 (1H, d), 4.53-4.54 (1H, m), 5.53-5.55 (1H, d), 6.59-6.61 (2H, d), 6.76 (1H, s), 8.02-8.05 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 633.34; HPLC tR = 3.67분.
3-[4-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]옥산-4-일]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란
Figure pct00920
나트륨 tert-부톡시드(1.519 g, 15.80 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 5분간에 걸쳐 DMF(19.76 mL) 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(2 g, 3.95 mmol) 및 비스(2-브로모에틸) 에테르(1.987 mL, 15.80 mmol)에 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(0.5 mL)으로 켄칭하고, 농축시키며, 아세트산에틸(200 mL)로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 물(2×200 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 40 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 회백색 고체(1.94 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.02 (18H, m), 1.20-1.22 (4H, q), 1.78-1.85 (2H, qu), 2.13-2.20 (2H, t), 2.65-2.69 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.15-3.24 (3H, q), 3.28-3.31 (3H, d), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.72-3.76 (2H, q), 3.87-3.92 (2H, qu), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.11-4.14 (1H, d), 4.45 (1H, 교환), 6.99 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 576.31; HPLC tR = 4.06분
3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00921
탄산수소나트륨(0.749 g, 8.92 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산(29.7 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(3.5 g, 5.94 mmol)을 첨가하였다. 클로로포름산페닐(0.748 mL, 5.94 mmol)을 2분간에 걸쳐 적가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(100 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 고체를 제공하였고, 그것을 디에틸로 마쇄하여, 목적 물질을 밝은 황색 고체(4.13 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-0.96 (18H, d), 1.24-1.26 (3H, d), 1.30 (2H, s), 1.58-1.60 (2H, m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, sex), 3.18-3.26 (1H, td), 3.38-3.43 (2H, m), 3.46-3.49 (3H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75-3.78 (2H, t), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, 교환), 6.86 (1H, s), 7.25-7.27 (2H, d), 7.29-7.31 (1H, d), 7.44-7.46 (2H, d), 7.63-7.65 (2H, d), 8.27-8.30 (2H, d), 10.45 (1H, 교환)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 709.41; HPLC tR = 3.82분
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00922
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.214 g, 0.31 mmol)을 물(16.96 mL), 에탄올(6.79 mL) 및 DME(6.79 mL) 중 3-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(3.25 g, 6.11 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.739 g, 7.94 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(10.99 mL, 21.98 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 앰버색 검으로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(3.50 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-0.99 (18H, d), 1.53-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.96-2.03 (4H, m), 3.14-3.22 (1H, td), 3.29-3.31 (1H, d), 3.45-3.49 (3H, m), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.75-3.78 (3H, t), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.02-4.08 (1H, q), 4.15-4.19 (1H, d), 4.51 (1H, m), 5.55-5.57 (1H, d), 6.59-6.61 (2H, d), 6.71 (1H, s), 8.02-8.04 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 589.88; HPLC tR = 3.80분
3-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00923
클로로포름산페닐(0.098 mL, 0.78 mmol)을 디옥산(25 mL) 중 4-[4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(0.35 g, 0.71 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.089 g, 1.06 mmol)에 적가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL)로 세정하였으며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 오렌지색 검(0.45 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.20-2.30 (2H, td), 2.75 (2H, m), 3.23 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.85 (2H, dd), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, br s), 6.70-6.80 (3H, m), 7.15 (1H, t), 7.25 (2H, dd), 7.40-7.55 (7H, m), 7.85 (2H, d), 10.40 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 615; HPLC tR = 2.93분.
4-[4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00924
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.067 g, 0.09 mmol)을 DMF(3.60 mL), DME(9.56 mL), 물(4.1 mL) 및 에탄올(2.72 mL) 용액 혼합물 중 4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.83 g, 1.90 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.498 g, 2.27 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(4.74 mL, 9.48 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(50 mL)에 재용해시키며, 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(0.82 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.20-2.30 (2H, td), 2.75 (2H, m), 3.10-3.20 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.85 (2H, dd), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.50 (1H, d), 5.47 (2H, s), 6.45 (2H, d), 6.60 (1H, s), 7.40 (4H, m), 7.60 (3H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 495; HPLC tR = 2.37분.
4-[4-(벤젠술포닐)옥산-4-일]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00925
50% v/v 수산화나트륨 수용액(4.49 g, 112.14 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.75 g, 2.04 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.066 g, 0.20 mmol) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(1.419 g, 6.12 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 추가량의 물(25 mL)로 2회 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.83 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 2.10-2.23 (2H, td), 2.60 (2H, td), 3.10-3.20 (3H, m), 3.25 (1H, d), 3.40 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.70 (1H, dd), 3.80 (2H, dd), 3.90 (1H, dd), 4.40 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.60 (2H, td), 7.75 (1H, td)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 438; HPLC tR = 2.45분.
4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00926
클로로포름산페닐(0.307 mL, 2.45 mmol)을 디옥산 중 4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린(1.069 g, 2.45 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.309 g, 3.67 mmol)에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디옥산 및 물로 세정한 후, 하룻밤 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 여과액을 농축시키고, 고체를 여과하고, 물로 헹구며, 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 2가지 수확물을 조합하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.132 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.65 (2H, q), 1.89-1.92 (2H, q), 3.66-3.70 (8H, m), 6.71 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, t), 7.51-7.54 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.81 (2H, d), 7.90-7.92 (2H, d), 10.40 (1H, bs).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 557; HPLC tR = 3.03분.
4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00927
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.088 g, 0.13 mmol)을 18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물을 포함하는 용매 혼합물 중 4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘(0.956 g, 2.52 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.552 g, 2.52 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(6.29 mL, 12.59 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조생성물을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 샘플을 수득하였고, 그것을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.07 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.62 (2H, q), 1.86-1.89 (2H, q), 3.59-3.60 (4H, m), 3.67-3.69 (4H, m), 5.50 (2H, s), 6.48-6.50 (2H, d), 6.58 (1H, s), 7.57-7.61 (2H, t), 7.66-7.68 (2H, d), 7.69-7.73 (1H, tt), 7.78-7.80 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 437; HPLC tR = 2.19분.
4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00928
수산화나트륨(50% w/w 수용액, 248.52 mmol)을 톨루엔(75 mL) 중 4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘(1.599 g, 4.52 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.168 mL, 13.56 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.146 g, 0.45 mmol)에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하였고, 유기물을 분리하고, 물로 2회 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.956 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.56 (2H, q), 1.82-1.85 (2H, q), 3.53 (4H, bs), 3.63-3.65 (4H, t), 6.72 (1H, s), 7.59-7.63 (2H, m), 7.73-7.77 (3H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 380; HPLC tR = 2.02분.
4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct00929
벤젠술핀산나트륨(4.31 g, 26.26 mmol)을 질소 하에 22℃에서 아세토니트릴(200 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(6.86 g, 20.20 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하였다. 용매를 제거하였고, DCM 및 물을 첨가하였다. DCM를 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 4-(2-클로로-6-(페닐술포닐메틸)피리미딘-4-일)모르폴린(4.96 g, 69.4 %)을 크림색 고체로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.53 (4H, bs), 3.64-3.67 (4H, t), 4.61 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.63-7.67 (2H, m), 7.75-7.81 (3H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 354; HPLC tR = 1.79분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00930
페닐클로로포르메이트(0.232 mL, 1.85 mmol)를 질소 분위기 하에 10℃에서 디옥산(50 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]아닐린(840 mg, 1.68 mmol) 및 탄산수소나트륨(212 mg, 2.52 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(1.24 g)를 황색 건조 필름으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.60-1.63 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.76-2.80 (4H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.24-7.26 (3H, m), 7.43-7.45 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.99 (2H, d), 10.39 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 620; HPLC tR = 3.26분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00931
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.162 g, 0.23 mmol)을 DME(10 mL), 에탄올(10 mL) 및 물(25 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘(2.05 g, 4.63 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.318 g, 6.02 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(8.33 mL, 16.66 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(0.84 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.57-1.62 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.73-2.78 (4H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.43-4.49 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.53 (2H, d), 6.54 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.73 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 500; HPLC tR = 2.66분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로펜틸]피리미딘
Figure pct00932
1,4-디브로모부탄(0.627 mL, 5.30 mmol)을 톨루엔(100 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘(2.06 g, 5.30 mmol), 40% 수산화나트륨 수용액(5.30 mL, 53 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.342 g, 1.06 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 오렌지색 검(2.55 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ δ 1.18 (3H, d), 1.57-1.62 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.55-2.68 (4H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.55-3.59 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90-3.99 (2H, m), 4.32-4.38 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.87 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 443; HPLC tR = 2.66분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 37
하기 화합물들을 하기 절차에 따라 제조하였다.
적절한 아닐린을 실온에서 2 내지 16시간 동안 DCM 및 THF의 용매 혼합물 중 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로 처리하였다. 트리에틸아민 및 적절한 아민을 첨가하였고, 반응물을 (달리 언급되지 않는 한) 부가적 1 내지 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
37a
Figure pct00933
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아 488 2.14
37b
Figure pct00934
 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 514 2.28
37c
Figure pct00935
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아 518 1.95
37d
Figure pct00936
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 546 2.32
37e
Figure pct00937
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 545 2.0
37f
Figure pct00938
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 572 1.78
37g
Figure pct00939
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아 506 1.75
37h
Figure pct00940
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 532 1.87
37i
Figure pct00941
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 536 1.60
37j
Figure pct00942
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)티오우레아 572 1.72
37k
Figure pct00943
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 520 1.91
37l
Figure pct00944
 3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필티오우레아 534 2.07
37m
Figure pct00945
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 506.5 1.74
37n
Figure pct00946
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-프로필티오우레아 490.5 2.24
37o
Figure pct00947
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)티오우레아 528.5 1.84
37p
Figure pct00948
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 545 2.38
37q
Figure pct00949
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 571 2.51
37r
Figure pct00950
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 575 2.13
37s
Figure pct00951
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아 540 2.52
37t
Figure pct00952
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 568 2.65
37u
Figure pct00953
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아 572 2.27
37v
Figure pct00954
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필티오우레아 550 2.59
37w
Figure pct00955
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)티오우레아 589 2.30
37x
Figure pct00956
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)티오우레아 568 2.20
37y
Figure pct00957
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-시아노에틸)티오우레아 563 2.49
37z
Figure pct00958
 3-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸티오우레아 538 2.60
37aa
Figure pct00959
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아 554 2.18
37ab
Figure pct00960
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아 524 2.41
37 ac
Figure pct00961
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아 590 2.40
37ad *
Figure pct00962
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 556 1.92
37ae *
Figure pct00963
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 552 2.22
37af *
Figure pct00964
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 526 2.10
37ag
Figure pct00965
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)티오우레아 582 2.50
* 적절한 아닐린을 실온에서 16시간 동안 DCM 및 THF의 용매 혼합물 중 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로 처리하였다. DMF에 용해된 트리에틸아민 및 적절한 아민을 첨가하였고, 반응을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 37a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.98 (2H, m), 0.99-1.08 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.62 (2H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 2.91-3.05 (4H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.83 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.72 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.026 μM
실시예 37b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.63 (2H, m), 0.72-0.78 (2H, m), 0.90-0.96 (2H, m), 0.99-1.07 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.62 (2H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.27 (2H, d), 9.50 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0124 μM
실시예 37c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.96 (2H, m), 1.00-1.07 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.61 (2H, m), 1.64-1.69 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.17-3.27 (3H, m), 3.44-3.56 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.82 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.57-7.68 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00344 μM
실시예 37d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.62-1.71 (3H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.41-3.55 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.53-4.68 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.60 (2H, d), 8.11 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.58 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00439 μM
실시예 37e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.60 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.43-3.57 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.72-3.80 (3H, m), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.16 (1H, s), 8.29 (2H, d), 9.98 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0049 μM
실시예 37f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.59 (2H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.93-1.98 (4H, m), 2.28-2.36 (2H, m), 2.65-2.70 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.44-3.56 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.58 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.00 (2H, s), 7.69 (2H, d), 8.21 (0H, s), 8.29 (2H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.12 μM
실시예 37g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.54-1.59 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.14-3.28 (3H, m), 3.45-3.55 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.84 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.73 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0179 μM
실시예 37h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.66 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, 1m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.92 (1H, s), 3.16-3.27 (1H, m), 3.44-3.58 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.50 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0132 μM
실시예 37i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.54-1.59 (2H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.14-3.29 (5H, m), 3.46-3.60 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.68 (1H, t), 4.81 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.96 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00306 μM
실시예 37j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.41-3.56 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.82 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.58 (1H, s), 4.69 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.05 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.69 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0309 μM
실시예 37k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.14-3.28 (3H, m), 3.46-3.56 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.62 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0114 μM
실시예 37l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.53-1.60 (4H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.16-3.27 (3H, m), 3.42-3.53 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.89 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.032 μM
실시예 37m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.67-1.75 (4H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.45-3.58 (5H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18-4.25 (1H, m), 4.52-4.63 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.57-7.60 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.24-8.27 (2H, m), 9.71 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0506 μM
실시예 37n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.53-1.62 (4H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.27 (3H, s), 3.43-3.52 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18-4.25 (1H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.91 (1H, s), 8.24-8.28 (2H, m), 9.65 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0393 μM
실시예 37o: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, m), 1.67-1.70 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.98 (1H, dd), 4.19-4.25 (1H, m), 4.57-4.63 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.25-8.29 (2H, m), 9.67-9.76 (2H, m).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.033 μM
실시예 37p: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.78-1.81 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.95 (3H, d), 3.16-3.23 (1H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 3.62 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 4.44-4.50 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.96 (2H, d), 9.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00534 μM
실시예 37q: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.62 (2H, m), 0.74-0.79 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.78-1.81 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.87-2.97 (1H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.44-4.51 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.95 (2H, d), 8.15 (1H, s), 9.47 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00294 μM
실시예 37r: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.78-1.81 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.16-3.23 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.57 (4H, s), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 4.82 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.84 (2H, s), 7.95 (2H, d), 9.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00162 μM
실시예 37s: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 2.94 (3H, d), 3.16 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.44 (4H, t), 7.80-7.90 (5H, m), 9.70 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00756 μM
실시예 37t: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.62 (2H, m), 0.74-0.79 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.61-1.63 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.17 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, t), 7.52 (2H, d), 7.83-7.89 (4H, m), 8.13 (1H, s), 9.47 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00889 μM
실시예 37u: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (4H, d), 1.59-1.63 (3H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.56 (4H, m), 3.60-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.81 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.42 (2H, t), 7.53 (2H, d), 7.83-7.86 (1H, m), 7.88 (2H, d), 9.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000395 μM
실시예 37v: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.62 (2H, m), 0.74-0.79 (2H, m), 1.17-1.19 (3H, d), 1.62-1.69 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 2.92 (1H, bs), 3.12-3.19 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.60-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.10-4.13 (1H, d), 4.41 (1H, bs), 6.67 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.81 (2H, d), 7.89-7.91 (2H, d), 8.10 (1H, bs), 9.47 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00549 μM
실시예 37w: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.20 (3H, d), 1.60-1.70 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, bs), 3.12-31.7 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m, 용매 피크에 의해 불명료해짐), 3.45-3.50 (1H, m), 3.6 (1H, d), 3.7 (1H, d), 3.8 (3H, s), 4.0 (1H, m), 4.1 (1H, d), 4.40-4.45 (1H, bs), 6.7 (1H, s), 7.49-7.53 (3H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.7 (1H, t), 7.8 (2H, d), 7.9 (2H, d), 8.0 (1H, bs), 9.7 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00137 μM
실시예 37x: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H, d), 1.61-1.67 (2H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 3.11-3.17 (1H, td), 3.43-3.55 (5H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.40 (1H, bs), 4.53-4.54 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.45-7.47 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.75 (1H, tt), 7.79-7.81 (2H, dd), 7.86 (1H, bs), 7.89-7.92 (2H, d), 9.64 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00944 μM
실시예 37y: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H, d), 1.61-1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.85-2.88 (2H, t), 3.11-3.19 (1H, td), 3.43-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.75 (3H, m), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.41 (1H, bs), 6.67 (1H, s), 7.42-7.45 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.81 (2H, dd), 7.90-7.93 (2H, d), 8.08-8.11 (1H, t), 9.91 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00553 μM
실시예 37z: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.19 (6H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, td), 3.43-3.52 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.40 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.81 (2H, d), 7.84 (1H, bs), 7.90-7.92 (2H, d), 9.58 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00481 μM
실시예 37aa: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H, d), 1.61-1.69 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, td), 3.43-3.49 (1H, td), 3.51-3.63 (5H, m), 3.72-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.40 (1H, bs), 4.82 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.81 (2H, d), 7.89-7.91 (3H, m), 9.83 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00567 μM
실시예 37ab: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H, d), 1.61-1.68 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.94-2.95 (3H, d), 3.11-3.17 (1H, td), 3.44-3.49 (1H, td), 3.58-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.41 (1H, bs), 6.67 (1H, s), 7.43-7.45 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.81 (3H, m), 7.90-7.92 (2H, d), 9.70 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.003 μM
실시예 37ac: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H, d), 1.62-1.69 (2H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.13 (1H, d), 4.41 (1H, bs), 4.71-4.72 (2H, d), 6.67 (1H, s), 7.00 (2H, bs), 7.56-7.62 (4H, m), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.81 (2H, dd), 7.91-7.93 (2H, d), 8.17 (1H, bs), 9.98 (1H, bs), 11.98 (1H, bs).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0298 μM
실시예 37ad: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.70 (2H, q), 1.98 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.40-3.50 (1H, td), 3.50-3.58 (4H, m), 3.58 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 4.80 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.74-7.77 (4H, m), 7.82 (1H, s), 8.87 (2H, dd), 9.75 (1H, s)
실시예 37ae: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ δ 0.60 (2H, q), 0.77 (2H, q), 1.20 (3H, d), 1.70 (2H, q), 1.98 (2H, q), 2.85-2.95 (1H, m), 3.19 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br s), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.78 (2H, dd), 8.15 (1H, br s), 8.87 (2H, dd), 9.46 (1H, br s)
실시예 37af: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.70 (2H, q), 1.98 (2H, q), 2.94 (3H, d), 3.17 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 6.71 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.74-7.76 (2H, d), 7.77-7.79 (2H, dd), 7.82 (1H, m), 8.87 (2H, dd), 9.70 (1H, br s).
실시예 37ag: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.45 (6H, s), 1.65 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.41 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.75 (3H, m), 7.88 (2H, m)
실시예 37a-37 ag에 요구되는 아닐린의 제조가 전술되었다.
실시예 38: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00966
시클로프로필아민(84 mg, 1.48 mmol)을 실온에서 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(175 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민(0.205 mL, 1.48 mmol)에 첨가하였고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(112 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.37-0.45 (2H, m), 0.61-0.68 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.78-1.88 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.12-3.23 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.20 (1H, s), 4.52 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.57 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 556; HPLC tR = 2.25분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00131 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
38a
Figure pct00967
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 530 209
실시예 38a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.82-1.85 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.13-3.25 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.21 (1H, s), 6.08 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000918 μM
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00968
클로로포름산페닐(0.398 mL, 3.17 mmol)을 질소 분위기 하에 5℃에서 디옥산(30 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(1.25 g, 2.65 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.333 g, 3.97 mmol)에 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸(125 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켰다. 조질의 물질을 디에틸 에테르 및 이소헥산으로 마쇄하여, 고체를 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 크림색 고체(1.24 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.82-1.88 (2H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.42-3.50 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.23 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.84 (2H, d), 10.46 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 593; HPLC tR = 2.81분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00969
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.164 g, 0.23 mmol)을 DMF(10 mL), DME(2 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(2 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘(1.45 g, 3.49 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.146 g, 5.23 mmol) 및 탄산나트륨 수용액(3 mL, 6.00 mmol)에 첨가하였다. 분위기를 질소로 치환하였고, 반응물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 포화 염수(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 80% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.25 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.78-1.83 (2H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.10-3.21 (1H, m), 3.38-3.51 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.16 (1H, s), 4.48 (1H, s), 5.59 (2H, s), 6.51 (2H, d), 6.66 (1H, s), 7.57 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 473; HPLC tR = 2.14분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘
Figure pct00970
수산화나트륨의 수용액(20 mL, 532.5 mmol)을 실온에서 DCM(40 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘(1.8 g, 4.62 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.99 ml, 23.08 mmol) 및 브롬화테트라에틸암모늄(0.097 g, 0.46 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것에 이소헥산 중 10 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질을 황색 검(1.48 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.79-1.84 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.17-3.23 (1H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 3.55 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.06 (1H, s), 4.33 (1H, s), 6.87 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 416; HPLC tR = 1.98분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘
Figure pct00971
3-클로로퍼옥시벤조산(4.77 g, 27.66 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DCM(70 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술파닐메틸]피리미딘(3.3 g, 9.22 mmol)에 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(250 mL)로 희석하며, 메타중아황산나트륨의 10% 수용액(100 mL) 및 2 M 탄산나트륨(100 mL)으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 이소헥산 중 10 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.22 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (4H, d), 2.87 (4H, s), 3.15-3.26 (1H, m), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, d), 3.73 (1H, d), 3.94 (2H, m), 4.22 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.92 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 390; HPLC tR = 1.83분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술파닐메틸]피리미딘
Figure pct00972
DIPEA(2.94 mL, 16.97 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴(40 mL) 중 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-티올(1.645 g, 12.44 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4 g, 11.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸(300 mL)로 희석하며, 물(150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 이것을 아세트산에틸 중 0 내지 2% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(3.30 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (1H, s), 1.17 (3H, d), 2.68 (3H, s), 3.12-3.22 (1H, m), 3.42 (1H, td), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.86-4.04 (2H, m), 4.27 (1H, s), 4.42 (2H, s)
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 39: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00973
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(17.6 mg, 0.03 mmol)을 DMF(2 mL), DME(16 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(2 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘(150 mg, 0.37 mmol), 1-시클로프로필-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아(170 mg, 0.56 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(5 mL, 10.00 mmol)에 첨가하였다. 분위기를 질소로 치환하였고, 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 그것을 아세트산에틸 중 0 내지 4% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조질의 물질을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질(30 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.37-0.45 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.76-1.82 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.45 (1H, d), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.18 (1H, s), 4.44 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.24 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.54 (1H, s)
하기 화합물을 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
39a
Figure pct00974
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 515 2.05
실시예 39a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.76-1.81 (2H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.11-3.22 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.17 (1H, s), 4.44 (1H, s), 6.07 (1H, q), 6.73 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.24 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.75 (1H, s)
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘의 제조가 후술된다.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘
Figure pct00975
수산화나트륨의 수용액(0.235 mL, 6.27 mmol)을 실온에서 톨루엔 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일술포닐메틸)피리미딘(2.35 g, 6.27 mmol), 1,2-디브로모에탄(2.70 mL, 31.34 mmol) 및 브롬화테트라에틸암모늄(0.132 g, 0.63 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(150 mL)로 희석하며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(2.45 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (4H, d), 1.69-1.75 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.40 (1H, d), 3.55 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.92 (1H, d), 4.00 (1H, s), 4.27 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.33 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 401; HPLC tR = 2.04분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일술포닐메틸)피리미딘
Figure pct00976
3-클로로퍼옥시벤조산(6.04 g, 35.00 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DCM(10 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일술파닐메틸)피리미딘(4 g, 11.67 mmol)에 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(250 mL)로 희석하고, 메타중아황산나트륨의 10% 수용액(100 mL) 및 탄산나트륨의 포화 수용액(100 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.85 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (1H, d), 1.18 (4H, d), 3.14-3.25 (1H, m), 3.43 (1H, dd), 3.58 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.88-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.82 (1H, s), 8.24 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 375; HPLC tR = 1.86분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일술파닐메틸)피리미딘
Figure pct00977
DIPEA(2.94 mL, 16.97 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴(40 mL) 중 2-머캅토티아졸(1.458 g, 12.44 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4 g, 11.31 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 80% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(3.77 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (5H, d), 3.15 (1H, td), 3.41 (2H, td), 3.56 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.91 (2H, m), 4.25 (1H, s), 4.36 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.76 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 343; HPLC tR = 2.07분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 40: 1-[4-[4-[1-(1 H -이미다졸-2-일술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct00978
아니졸(0.159 mL, 1.46 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 TFA(8 mL) 중 1-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아(180 mg, 0.29 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 90분 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하는 SCX 칼럼 상의 크로마토그래피를 실시하였다. 물질을 이소헥산 중 10 내지 90% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(122 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.68-1.74 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.09-3.19 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, s), 4.40 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.35 (2H, s), 7.43 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.71 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 493; HPLC tR = 1.33분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00436 μM
하기 화합물을 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
40a
Figure pct00979
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(1H-이미다졸-2-일술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 524 1.56
실시예 40a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.38-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.67-1.75 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.51-2.57 (1H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 3.39-3.52 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.39 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.36 (2H, s), 7.44 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.50 (1H, s) 13.5(1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00649 μM
1-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아의 제조가 후술된다.
1-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct00980
트리에틸아민(0.246 mL, 1.76 mmol)을 실온에서 DMF(3 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(240 mg, 0.35 mmol) 및 메틸아민(0.705 mL, 1.41 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 100 % 아세트산에틸 용출 구배의 실리카 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질을 크림색 고체(190 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 1.68-1.72 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.67 (3H, d), 3.07-3.20 (1H, m), 3.36-3.51 (1H, m), 3.57 (1H, d), 3.68-3.79 (4H, m), 3.94 (1H, d), 4.06 (1H, s), 4.35 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.05 (1H, t), 6.55 (1H, s), 6.77 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.41-7.48 (3H, m), 8.02 (2H, d), 8.72 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 618; HPLC tR = 2.17분
3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아를 페닐 N-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
Figure pct00981
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 644 2.32
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.38-0.45 (2H, m), 0.60-0.69 (2H, m), 1.14 (3H, d), 1.66-1.74 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 3.09-3.18 (1H, m), 3.39-3.48 (1H, m), 3.57 (1H, d), 3.66-3.78 (4H, m), 3.95 (1H, d), 4.11 (1H, s), 4.35 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.77 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.42-7.49 (3H, m), 8.02 (2H, d), 8.52 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00982
클로로포름산페닐(0.202 mL, 1.61 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(10 mL) 중 4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(600 mg, 1.07 mmol) 및 탄산수소나트륨(135 mg, 1.61 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 검을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체로서 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다(570 mg).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 1.67-1.74 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 3.03-3.21 (1H, m), 3.36-3.47 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.64-3.76 (4H, m), 3.95 (1H, d), 4.10 (1H, s), 4.37 (1H, s), 5.23 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.77 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.23-7.33 (4H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.59 (2H, d), 8.11 (2H, d), 10.41 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 682; HPLC tR = 2.88분
4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00983
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(42.5 mg, 0.06 mmol)을 실온에서 DMF(2 mL), DME(4 mL), 물(0.5 mL) 및 에탄올(0.5 mL) 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(610 mg, 1.21 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(530 mg, 2.42 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(2 mL, 4.00 mmol)에 첨가하였다. 분위기를 질소로 치환하였고, 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(600 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d), 1.65-1.69 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 3.41 (1H, td), 3.56 (1H, d), 3.67-3.75 (4H, m), 3.93 (1H, d), 4.06 (1H, s), 4.31 (1H, s), 5.16 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.57 (2H, d), 6.79 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.87 (2H, d)
2-클로로-4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00984
수산화나트륨의 수용액(10 mL, 186.4 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DCM(20 mL) 중 2-클로로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.1 g, 2.30 mmol), 브롬화테트라에틸암모늄(0.097 g, 0.46 mmol), 및 1,2-디브로모에탄(2.38 mL, 27.62 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 상을 분리하였고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 10 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.77 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (4H, d), 1.64 (3H, m), 1.85-1.89 (2H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.68 (1H, d), 3.74 (3H, s), 3.87-3.93 (2H, m), 4.06 (1H, s), 5.33 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.87 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.59 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 504; HPLC tR = 2.35분
2-클로로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]이미다졸-2-일]술포닐메틸]-6-[(3I)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00985
염화4-메톡시벤질(0.470 mL, 3.46 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(30 mL) 중 2-클로로-4-(1H-이미다졸-2-일술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.18 g, 3.30 mmol) 및 탄산칼륨(0.501 g, 3.63 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 아세트산에틸(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(2×50 mL)로 세정하였고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(1.27 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 3.10-3.19 (1H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.54 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.74 (3H, s), 3.87-3.96 (2H, m), 4.14 (1H, s), 4.68 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.15-7.28 (3H, m), 7.57 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 478; HPLC tR = 2.26분
2-클로로-4-(1 H -이미다졸-2-일술포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00986
3-클로로퍼옥시벤조산(2.62 g, 15.19 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DCM(100 mL) 중 2-클로로-4-(1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.25 g, 6.91 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하며, 메타중아황산나트륨의 10% 수용액(200 mL), 및 탄산수소나트륨의 포화 용액(200 mL)으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하며, 진공 하에 건조시켰다(1.8 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 3.06-3.21 (1H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.55 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.83-3.97 (2H, m), 4.16 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.35 (2H, s), 13.65(1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 358; HPLC tR = 0.87분
2-클로로-4-(1 H -이미다졸-2-일술파닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct00987
DIPEA(2.94 mL, 16.97 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴(50 mL) 중 1H-이미다졸-2-티올(1.246 g, 12.44 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4 g, 11.31 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(300 mL)로 희석하고, 물(150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 아세트산에틸 중 0 내지 4% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.80 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 3.11 (1H, dd), 3.34-3.45 (1H, m), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.87-3.95 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.17 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.17 (1H, s), 12.35 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 326; HPLC tR = 1.41분
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 41: 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아
Figure pct00988
DCM(1 mL) 중 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(50 mg, 0.28 mmol)의 용액을 DCM(2 mL) 및 THF(1 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(75 mg, 0.19 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 3-아미노프로피오니트릴(91 mg, 1.30 mmol) 및 트리에틸아민(0.026 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 반응이 불완전하였고, 충분한 불용성 물질이 관찰되어, DMF(1 mL)를 첨가하였고, 추가 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응이 여전히 불완전하여, 반응 혼합물을 마이크로파 관에 옮기고, 밀봉하여, 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열하고, 10분 동안 유지하였다. 반응이 여전히 불완전하여, 추가 3-아미노프로피오니트릴(91 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(29 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.67-1.69 (2H, m), 2.87 (2H, t), 3.19-3.26 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.74-3.78 (3H, m), 3.98 (1H, dd), 4.18-4.25 (1H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.16 (1H, s), 8.26-8.30 (2H, m), 9.98 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 501; HPLC tR = 1.99분
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0308 μM
4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린의 제조가 전술되었다.
실시예 42: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct00989
트리에틸아민(0.119 mL, 0.85 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol) 및 시클로프로필아민(0.059 mL, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하였고, 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 조생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(80 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.54-2.58 (1H, m), 3.70 (8H, s), 6.40 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.52 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 541; HPLC tR = 2.15분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000705 μM
하기 화합물을 적절한 아민을 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
42a
Figure pct00990
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 545 1.79
42b
Figure pct00991
 3-(1-메틸피라졸-4-일)-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 581 2.01
42c
Figure pct00992
 3-메틸-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 515 1.96
42d
Figure pct00993
 1-에틸-3-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 529 2.14
42e
Figure pct00994
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 555 1.95
42f
Figure pct00995
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 554 1.63
42g
Figure pct00996
 3-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아 543 2.13
42h
Figure pct00997
 1-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-프로판-2-일우레아 543 2.13
실시예 42a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.70 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.78 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00261 μM
실시예 42b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.79 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.70 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.82 (1H, s).
실시예 42c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.70 (8H, s), 6.04 (1H, q), 6.82 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.72 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0036 μM
실시예 42d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.75-1.78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.09-3.16 (2H, m), 3.70 (8H, s), 6.14 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.64 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.000425 μM
실시예 42e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.66 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.70 (8H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.82 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.54 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00257 μM
실시예 42f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.70 (2H, t), 3.34-3.39 (2H, m), 3.70 (8H, s), 6.52 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.88 (2H, d), 8.92 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00264 μM
실시예 42g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.41-1.50 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.04-3.09 (2H, m), 3.70 (8H, s), 6.18 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00401 μM
실시예 42h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.75-1.78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.70 (8H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 6.03 (1H, d), 6.82 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.51 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00412 μM
페닐 N-[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct00998
클로로포름산페닐(0.664 mL, 5.29 mmol)을 질소 분위기 하에 10℃에서 디옥산(100 mL) 중 4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린(2.2 g, 4.81 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.606 g, 7.21 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 검(2.83 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.70 (8H, s), 6.87 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.85 (1H, s), 7.96 (2H, d), 10.45 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 578; HPLC tR = 2.88분.
4-[4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct00999
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.256 g, 0.37 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(15 mL), 물(37.5 mL), 에탄올(15 mL) 및 DME(15 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘(2.93 g, 7.31 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.082 g, 9.50 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(13.16 mL, 26.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 이것을 DCM 중 0 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(2.2 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.75 (2H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.62-3.71 (8H, m), 5.57 (2H, s), 6.50 (2H, d), 6.71 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.84 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 458; HPLC tR = 2.21분.
2-클로로-4-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct01000
1,2-디브로모에탄(0.230 mL, 2.67 mmol)을 실온에서 톨루엔(10 mL) 중 2-클로로-4-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘(500 mg, 1.33 mmol), 40% 수산화나트륨 용액(1.3 mL,13 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(86 mg, 0.27 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(50 mL)에 재용해시키며, 물(25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 담갈색 검(528 mg)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.79 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.65-3.71 (4H, m), 3.77-3.79 (4H, m), 7.29 (1H, s), 7.30 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 401; HPLC tR = 2.04분.
2-클로로-4-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘
Figure pct01001
DCM(25 mL) 중 모르폴린(0.994 g, 11.41 mmol)의 용액을 DCM(50 mL) 중 2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘(3.7 g, 11.41 mmol) 및 트리에틸아민(1.155 g, 11.41 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(2.84 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 2.57 (3H, s), 3.58-3.69 (8H, m), 4.56 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.30 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 375; HPLC tR = 2.14분.
2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 43: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01002
시클로프로필아민(0.122 mL, 1.76 mmol)을 실온에서 DMA(35.3 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.2 g, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민(0.148 mL, 1.06 mmol)의 교반 용액에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하였고, 조생성물을 DCM 중 0 내지 5% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명 오일을 수득하였고, 그것을 이어서 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(0.126 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.67 (2H, m), 0.74-0.83 (2H, m), 1.33 (3H, d), 1.94-2.01 (3H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.57-2.63 (1H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 2.98-3.01 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.56-3.62 (3H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.01-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.46 (1H, d), 5.30 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.32 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 530; HPLC tR = 2.09분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00539 μM
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
43a
Figure pct01003
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 504 1.93
43b
Figure pct01004
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 534 1.83
43c
Figure pct01005
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 543 2.00
43d
Figure pct01006
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 570 1.98
43e
Figure pct01007
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 570 1.93
43f
Figure pct01008
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 544 2.21
43g
Figure pct01009
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 548 1.91
43h
Figure pct01010
 3-(2-시아노에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 557 2.12
43i
Figure pct01011
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 562 1.94
43j*
Figure pct01012
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 518 1.89
43k*
Figure pct01013
 3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필우레아 532 2.04
43l*
Figure pct01014
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 548 1.68
43m*
Figure pct01015
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아 557 2.04
43n*
Figure pct01016
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 536 1.88
43o*
Figure pct01017
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 554 2.00
43p*
Figure pct01018
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 562 1.88
43q*
Figure pct01019
 3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 548 1.72
43r*
Figure pct01020
 3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 548 1.71
43s*
Figure pct01021
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 574 1.28
43t*
Figure pct01022
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일)우레아 573 2.05
* 반응물을 70℃에서 2.5시간 동안 NMP 중에 교반하였다.
실시예 43a: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d), 1.94-1.99 (3H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 2.73 (3H, d), 2.79-2.90 (3H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.54-3.59 (3H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98-4.02 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.43 (1H, s), 5.49 (1H, q), 6.52 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.62 (1H, s), 8.29 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00479 μM
실시예 43b: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, d), 1.90-2.00 (3H, m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.79-2.88 (2H, m), 2.94-3.09 (4H, m), 3.24-3.33 (3H, m), 3.45-3.56 (6H, m), 3.68 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.42 (1H, s), 5.84 (1H, t), 6.50 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.89 (1H, s), 8.27 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00751 μM
실시예 43c: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.93-2.04 (4H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.79-2.88 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.53-3.63 (3H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99-4.03 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.44 (1H, s), 5.87 (1H, t), 6.55 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.54 (1H, s), 8.31 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0288 μM
실시예 43d: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d), 1.95-2.01 (3H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.78-2.91 (2H, m), 3.03-3.07 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.39 (1H, s), 3.55-3.59 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.68-3.71 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98-4.02 (1H, m), 4.11-4.14 (1H, m), 4.42 (1H, s), 6.53 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.44 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.29 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.011 μM
실시예 43e: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, d), 1.92-1.99 (3H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 2.96-3.01 (2H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.48-3.55 (4H, m), 3.69 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.36-4.41 (3H, m), 6.51 (1H, s), 6.91 (2H, s), 7.00 (1H, t), 7.34 (2H, d), 8.23-8.25 (2H, m), 8.63 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.188 μM
실시예 43f: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.53-0.56 (2H, m), 0.73-0.76 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.63-1.66 (2H, m), 1.91-1.97 (4H, m), 2.57-2.65 (3H, m), 2.73-2.80 (3H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.55-3.62 (3H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.00-4.04 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.46 (1H, s), 5.81 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.82 (1H, s), 8.31 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0392 μM
실시예 43g: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, d), 1.58-1.64 (2H, m), 1.85-1.95 (4H, m), 2.53-2.63 (3H, m), 2.67-2.78 (3H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 3.26-3.30 (3H, m), 3.52-3.58 (5H, m), 3.36 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.41 (1H, s), 5.05 (1H, s), 5.90 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.96 (1H, s), 8.29 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.029 μM
실시예 43h: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.64-1.67 (3H, m), 1.92-1.99 (5H, m), 2.47-2.64 (4H, m), 2.74-2.79 (2H, m), 3.13-3.17 (2H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.53-3.63 (3H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99-4.03 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.44 (1H, s), 5.89 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.58 (1H, s), 8.32 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.133 μM
실시예 43i: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, d), 1.54-1.62 (4H, m), 1.89-1.99 (4H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, d), 3.12-3.19 (2H, m), 3.24-3.29 (4H, m), 3.52-3.59 (5H, m), 3.68-3.83 (3H, m), 3.98 (1H, d), 4.11-4.14 (1H, m), 4.42 (1H, s), 5.75 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.79 (1H, s), 8.29 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.102 μM
실시예 43j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.72-1.81 (2H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.50-4.62 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 43k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.39-1.50 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 2.97-3.08 (4H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.53-4.60 (2H, m), 6.20 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.65 (1H, s)
실시예 43l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.55-1.64 (2H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.13-3.24 (3H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.45-3.54 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.47 (1H, t), 4.53-4.59 (2H, m), 6.20 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.71 (1H, s)
실시예 43m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.74-1.81 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.26 (1H, d), 4.53-4.61 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.76 (1H, s), 9.08 (1H, s), 9.62 (1H, s)
실시예 43n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.13-3.26 (1H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.44-3.55 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.51-4.59 (2H, m), 6.43 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.81 (1H, s)
실시예 43o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.72-1.81 (2H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.47-3.60 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.53-4.60 (2H, m), 5.91-6.27 (1H, m), 6.54 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.93 (1H, s)
실시예 43p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.71-1.81 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.02-2.11 (1H, m), 2.75-2.88 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.51-4.60 (2H, m), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.73 (1H, s)
실시예 43q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.72-1.82 (2H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.63-3.79 (4H, m), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.51-4.59 (2H, m), 4.78 (1H, t), 6.10 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.71 (1H, s)
실시예 43r: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 1.29 (3H, d), 1.78-1.88 (2H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.23-3.32 (1H, m), 3.38-3.48 (3H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.68-3.84 (4H, m), 4.03 (1H, d), 4.30 (1H, d), 4.58-4.65 (2H, m), 4.83 (1H, t), 6.15 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.53 (2H, d), 8.27 (2H, d), 8.77 (1H, s)
실시예 43s: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.74-1.82 (2H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.77-2.90 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.02-3.07 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.27 (1H, d), 4.51-4.63 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.63 (2H, d), 8.28-8.39 (3H, m), 9.46 (1H, s)
실시예 43t: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.74-1.83 (2H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.26 (1H, d), 4.53-4.62 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.31 (2H, d), 9.20 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01023
클로로포름산페닐(0.632 mL, 5.04 mmol)을 질소 분위기 하에 10℃로 냉각된 디옥산(33.6 mL) 중 3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로부틸]술포닐프로판-1-올(1.5 g, 3.36 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.423 g, 5.04 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(300 mL)로 희석하고, 물(150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 황색 검으로서 제공하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 565; HPLC tR = 2.71분.
3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로부틸]술포닐프로판-1-올
Figure pct01024
THF 중 불화테트라부틸암모늄(18.25 mL, 18.25 mmol)의 용액을 실온에서 THF(24.33 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]아닐린(2.2 g, 3.65 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(150 mL)로 희석하며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 담황색 오일로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(1.50 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.57 (1H, t), 1.94-2.04 (3H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.82-2.88 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.09-3.16 (2H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.63 (3H, q), 3.73-3.76 (1H, m), 3.82 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.47 (1H, d), 6.51 (1H, s), 6.70-6.72 (2H, m), 8.22-8.24 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 447; HPLC tR = 2.09분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01025
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.132 g, 0.19 mmol)을 DMF(6.82 mL), 물(17.06 mL), 에탄올(6.82 mL) 및 DME(6.82 mL)의 용매 혼합물 중 3-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로부틸]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(2.05 g, 3.75 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.233 g, 5.63 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(6.57 mL, 13.14 mmol)의 탈기된 용액에 주의하여 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 담황색 발포체로서 수득하였고, 그것을 진공 하에 고화시켰다(2.2 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.89-0.98 (21H, m), 1.32 (3H, s), 1.92-1.99 (3H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.84-2.87 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.57-3.62 (1H, m), 3.65 (2H, t), 3.74 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.88 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.68-6.70 (2H, m), 8.21-8.23 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 603; HPLC tR = 3.82분.
3-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로부틸]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란
Figure pct01026
수산화나트륨 수용액(50% w/w, 48.7 mL)을 실온에서 톨루엔(221 mL) 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(5.6 g, 11.06 mmol), 1,3-디브로모프로판(3.37 mL, 33.19 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.357 g, 1.11 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 용액에 첨가하였다. 톨루엔을 물로 2회 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(2.05 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.08 (21H, m), 1.32 (3H, d), 1.94-2.01 (3H, m), 2.21-2.23 (1H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 2.93 (2H, q), 3.03-3.08 (2H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.76 (3H, t), 3.98-4.02 (2H, m), 4.32 (1H, s), 6.55 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 546; HPLC tR = 4.05분.
3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로펜틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로펜틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01027
클로로포름산페닐(1.512 mL, 12.05 mmol)을 질소 분위기 하에 10℃로 냉각된 디옥산(80 mL) 중 3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로펜틸]술포닐프로판-1-올(3.7 g, 8.03 mmol) 및 탄산수소나트륨(1.012 g, 12.05 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(300 mL)로 희석하고, 물(150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 황색 고체로서 수득하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다(3.60 g).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 581; HPLC tR = 2.83분.
3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로펜틸]술포닐프로판-1-올
Figure pct01028
THF 중 불화테트라부틸암모늄(46.2 mL, 46.20 mmol)의 용액을 실온에서 THF(61.6 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]아닐린(5.7 g, 9.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(250 mL)로 희석하며, 물(150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 담황색 오일로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(3.70 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.59 (1H, t), 1.61-1.70 (2H, m), 1.92-1.98 (4H, m), 2.57-2.66 (2H, m), 2.74-2.83 (2H, m), 3.07 (2H, t), 3.27-3.34 (1H, m), 3.57-3.65 (3H, m), 3.73-3.77 (1H, m), 3.82 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.46 (1H, d), 6.63 (1H, s), 6.71 (2H, d), 8.23 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 461; HPLC tR = 2.18분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[3-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로필술포닐]시클로펜틸]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01029
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.345 g, 0.49 mmol)을 DMF(17.85 mL), 물(44.6 mL), 에탄올(17.85 mL) 및 DME(17.85 mL)의 용매 혼합물 중 3-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로펜틸]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(5.5 g, 9.82 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.23 g, 14.73 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(17.18 mL, 34.36 mmol)의 탈기된 용액에 주의하여 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 담황색 발포체로서 수득하였고, 그것을 진공 하에 고화시켰다(5.70 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.98 (21H, m), 1.32 (4H, t), 1.63-1.66 (2H, m), 1.89-1.96 (4H, m), 2.59-2.64 (2H, m), 2.77-2.81 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.66 (2H, t), 3.72-3.76 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.88 (2H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.69 (2H, d), 8.22 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 617; HPLC tR = 3.91분.
3-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로펜틸]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란
Figure pct01030
수산화나트륨 수용액(50% w/w aq, 48.7 mL)을 실온에서 톨루엔(221 mL) 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(5.6 g, 11.06 mmol), 1,4-디브로모부탄(3.93 mL, 33.19 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.357 g, 1.11 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 45℃에서 1시간 동안 교반하였고, 톨루엔을 물로 2회 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(5.57 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.08 (21H, m), 1.31 (3H, d), 1.60-1.65 (2H, m), 1.88-1.99 (4H, m), 2.56-2.61 (4H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 3.76 (3H, t), 3.98-4.02 (2H, m), 4.31, (1H, s), 6.71 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 560; HPLC tR = 3.86분.
3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란의 제조가 전술되었다.
실시예 44: N -[2-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에틸]아세트아미드
Figure pct01031
시클로프로필아민(0.120 mL, 1.73 mmol)을 실온에서 THF(34.5 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(2-아세트아미도에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.2 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하였고, 조생성물을 DCM 중 0 내지 5% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.135 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.66-0.70 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.49-1.58 (2H, m), 1.82-1.85 (2H, m), 1.93 (3H, s), 2.61-2.66 (1H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 3.48-3.51 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 3.79-3.84 (3H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.48 (1H, s), 5.05 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.74 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.26 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 543; HPLC tR = 1.86분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0234 μM
페닐 N-[4-[4-[1-(2-아세트아미도에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(2-아세트아미도에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01032
클로로포름산페닐(0.328 mL, 2.61 mmol)을 질소 분위기 하에 10℃로 냉각된 디옥산(174 mL) 중 N-[2-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에틸]아세트아미드(800 mg, 1.74 mmol) 및 탄산수소나트륨(219 mg, 2.61 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(300 mL)로 희석하고, 물(150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 황색 고체(741 mg)로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 580; HPLC tR = 2.44분.
N -[2-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에틸]아세트아미드
Figure pct01033
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.174 g, 0.25 mmol)을 DMF(9.03 mL), 물(22.56 mL), 에탄올(9.03 mL) 및 DME(9.03 mL)의 용매 혼합물 중 N-[2-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에틸]아세트아미드(2 g, 4.96 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.414 g, 6.45 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(8.69 mL, 17.37 mmol)의 탈기된 용액에 주의하여 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 75% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 담황색 발포체로서 수득하였고, 그것을 진공 하에 고화시켰다(1.805 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.49-1.51 (2H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 1.93 (3H, s), 3.28-3.35 (1H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 3.79-3.83 (3H, m), 3.92 (2H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 4.47 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.69-6.72 (2H, m), 6.81 (1H, s), 8.13-8.16 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 460; HPLC tR = 1.79분.
N -[2-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에틸]아세트아미드
Figure pct01034
수산화나트륨 수용액(50% aq, 8.52 mL)을 실온에서 톨루엔(122 mL) 중N-[2-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]에틸]아세트아미드(3.21 g, 8.52 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.468 mL, 17.03 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.549 g, 1.70 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(200 mL)에 재용해시키며, 물(200 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(2.04 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.44-1.47 (2H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 2.02 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.75-3.80 (3H, m), 3.99-4.03 (2H, m), 4.34 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.88 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 403; HPLC tR = 1.51분.
N -[2-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]에틸]아세트아미드
Figure pct01035
N-[2-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]에틸]아세트아미드(3.24 g, 9.40 mmol)를 디옥산(28.2 mL)에 용해시키고, 2 N 황산(0.282 mL)을 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하였다. 물(2.82 mL)에 용해된 텅스텐산나트륨 이수화물(0.062 g, 0.19 mmol)을 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 과산화수소(5.42 mL, 56.37 mmol)를 수분간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 2.5시간 동안 55℃에서 가열하였다. 열을 제거하고, 물(300 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 헹구며, 하룻밤 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(3.30 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.82 (3H, s), 3.19-3.26 (1H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.45-3.51 (3H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92-3.96 (2H, m), 4.30 (1H, s), 4.49 (2H, s), 6.92 (1H, s), 8.11 (1H, t).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 377; HPLC tR = 1.37분.
N -[2-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]에틸]아세트아미드
Figure pct01036
N-아세틸시스테아민(1.804 mL, 16.97 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(226 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4 g, 11.31 mmol) 및 DIPEA(4.93 mL, 28.28 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 조질의 물질을 아세트산에틸로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(3.24 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 2.01 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.25-3.33 (1H, m), 3.48-3.58 (3H, m), 3.59 (2H, s), 3.67-3.71 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99-4.03 (2H, m), 4.33 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.55 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 345; HPLC tR = 1.54분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 45: N -[2-[1-[2-[4-(에틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에틸]아세트아미드
Figure pct01037
에틸아민의 용액(THF 중 2 M, 0.863 mL, 1.73 mmol)을 실온에서 THF(34.5 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(2-아세트아미도에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.2 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공 하에 농축한 후, DCM 중 0 내지 10% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 잔류물을 수득하였고, 그것을 아세토니트릴로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(0.147 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, t), 1.33 (3H, d), 1.48-1.51 (2H, m), 1.81-1.84 (2H, m), 1.93 (3H, s), 3.27-3.34 (3H, m), 3.49-3.52 (2H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.78-3.83 (3H, m), 4.01-4.05 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.46 (1H, s), 5.18 (1H, t), 6.64 (1H, s), 6.89 (1H, t), 7.15 (1H, s), 7.42 (2H, d), 8.23 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 531; HPLC tR = 1.87분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0219 μM
페닐 N-[4-[4-[1-(2-아세트아미도에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 전술되었다.
실시예 46: 2-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐아세트아미드
Figure pct01038
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(19.03 mg, 0.03 mmol)을 실온에서 DMF(3 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 용매 혼합물 중 2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐아세트아미드(146 mg, 0.40 mmol), 1-시클로프로필-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐)우레아(185 mg, 0.61 mmol) 및 탄산나트륨(0.809 mL, 1.62 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL 및 이어서 75 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 검을 메탄올 및 DCM의 혼합물로 마쇄하였고, 고체 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸 중 0 내지 7% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 검을 수득하였고, 그것을 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하여 SCX 칼럼 상에서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 베이지색 고체를 수득하였고, 그것을 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질(7 mg)을 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 499; HPLC tR = 1.67분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00456 μM
하기 화합물을 2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐-N-메틸아세트아미드로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
46a
Figure pct01039
 2-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-N-메틸아세트아미드 515 1.74
실시예 46a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m), 1.57-1.61 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 2.63 (3H, d), 3.72 (8H, s), 4.39 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.29 (1H, d), 8.58 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0126 μM
2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐-N-메틸아세트아미드의 제조가 후술된다.
2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐- N -메틸아세트아미드
Figure pct01040
HATU(252 mg, 0.66 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 DCM(10 mL) 중 2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐아세트산(200 mg, 0.55 mmol) 및 트리에틸아민(0.077 mL, 0.55 mmol)에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 메틸아민(THF 중 2 M, 2 mL)을 첨가하였고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액(100 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 50 내지 90% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(156 mg)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.54 (2H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 2.62 (3H, d), 3.66 (8H, m), 4.27 (2H, s), 7.06 (1H, s), 8.22 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 375; HPLC tR = 1.35분.
2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐아세트아미드를 상기와 유사한 절차에 의해(아세트산에틸 중0 내지 4% 메탄올을 이용하여 크로마토래피를 실시함), 제조하였다.
Figure pct01041

2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐아세트산의 제조가 후술된다.
2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐아세트산
Figure pct01042
수산화리튬(0.812 g, 33.93 mmol)을 THF(40 mL) 및 물(8 mL)의 혼합물 중 메틸 2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐아세테이트(2.55 g, 6.79 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2 M 염산으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였고(400 mL), 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(1.96 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.58 (2H, m), 1.69-1.72 (2H, m), 3.66 (8H, s), 4.55 (2H, s), 6.98 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 362; HPLC tR = 0.69분.
메틸 2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐아세테이트
Figure pct01043
리튬 디이소프로필아미드(8.92 mL, 16.05 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(80 mL) 중 2-클로로-4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘(4.25 g, 13.37 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 탄산디메틸(5.63 mL, 66.87 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 부가적 리튬 디이소프로필아미드(8.92 mL, 16.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 탄산디메틸(5.63 mL, 66.87 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온으로 가온하며, pH를 2 M 염산으로써 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(350 mL)로 희석하고, 물(150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체를 수득하였고, 그것을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(3.10 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.60 (2H, m), 1.68-1.72 (2H, m), 3.63-3.70 (11H, m), 4.71 (2H, s), 6.97 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 376; HPLC tR = 1.76분.
2-클로로-4-(1-메틸술포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 47: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01044
NMP(1 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(50 mg, 0.09 mmol), 시클로프로필아민(0.48 mmol) 및 트리에틸아민(0.066 mL, 0.048 mmol)의 용액을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(31 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.45 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 3.62-3.69 (2H, m), 3.69-3.76 (8H, m), 3.86-3.92 (2H, m), 5.03 (1H, t), 6.44 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 488; HPLC tR = 1.61분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
47a
Figure pct01045
 1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 462 1.45
47b
Figure pct01046
 3-에틸-1-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아 476 1.58
실시예 47a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.58 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 2.67 (3H, d), 3.61-3.68 (2H, m), 3.69-3.76 (8H, m), 3.85-3.92 (2H, m), 5.03 (1H, s), 6.09 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.76 (1H, s).
실시예 47b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.51-1.57 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 3.14 (2H, q), 3.60-3.69 (2H, m), 3.69-3.77 (8H, m), 3.85-3.92 (2H, m), 5.03 (1H, t), 6.16 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.67 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(2-히드록시에틸술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01047
탄산수소나트륨(65.4 mg, 0.78 mmol)을 질소 분위기 하에 5℃에서 디옥산(8 mL) 중 2-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에탄올(210 mg, 0.52 mmol)에 첨가하였다. 클로로포름산페닐(0.072 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(50 mL)로 희석하였고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 검을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체(170 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.60 (2H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 3.61-3.79 (10H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.45 (2H, d), 7.64 (2H, d), 8.31 (2H, d), 10.45 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 525; HPLC tR = 2.40분.
2-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에탄올
Figure pct01048
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(48.5 mg, 0.07 mmol)을 실온에서 DMF(5 mL), DME(12 mL), 물(1 mL) 및 에탄올(1 mL)의 용매 혼합물 중 2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐에톡시-트리(프로판-2-일)실란(520 mg, 1.03 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(339 mg, 1.55 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(1 mL, 2.00 mmol)에 첨가하였다. 분위기를 질소로 치환하였고, 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM에 용해시킨 후, 불화테트라부틸암모늄(5.16 mL, 5.16 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 두었다. 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하였고, 층을 분리하였고, 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 생성된 고체를 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하여 SCX 칼럼 상에서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체(210 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.54 (2H, m), 1.59-1.67 (2H, m), 3.59-3.77 (10H, m), 3.81-3.94 (2H, m), 5.02 (1H, t), 5.57 (2H, s), 6.60 (2H, d), 6.71 (1H, s), 8.04 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 405; HPLC tR = 1.65분.
2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐에톡시-트리(프로판-2-일)실란
Figure pct01049
2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐에탄올(550 mg, 1.58 mmol)을 실온에서 DMF(10 mL) 중 염화트리이소프로필실릴(0.406 mL, 1.90 mmol) 및 이미다졸(258 mg, 3.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 하룻밤 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하였고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 폐기하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였고, DCM 중 0 내지 4% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 물질을 수득하였고, 그것을 DCM 중 0 내지 10% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 투명 검(700 mg)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (18H, d), 1.49-1.53 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 2.00 (2H, s), 3.33 (2H, s), 3.62-3.69 (8H, m), 4.03-4.09 (3H, m), 6.95 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 504; HPLC tR = 3.63분.
2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐에탄올
Figure pct01050
DIPEA(1.052 mL, 6.08 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 THF(50 mL) 중 2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐아세트산(1.1 g, 3.04 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 클로로포름산에틸(0.349 mL, 3.65 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하며, 여과액을 0℃로 다시 냉각시켰다. 수소화붕소리튬(13.68 mL, 27.36 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시켰고, 부가적 수소화붕소리튬(13.68 mL, 27.36 mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 부가적 수소화붕소리튬(13.68 mL, 27.36 mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 실온으로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 염산으로써 pH7로 조정하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL)로 세정하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(500 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.52 (2H, m), 1.59-1.67 (2H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 3.60-3.70 (8H, m), 3.76-3.86 (2H, m), 4.99 (1H, t), 6.98 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 348; HPLC tR = 1.38분.
2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐아세트산의 제조가 전술되었다.
실시예 48: 1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01051
메틸아민(0.509 mL, 1.02 mmol)을 DMF(1.7 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(200 mg, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민(0.141 mL, 1.02 mmol)에 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(70.0 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.69-1.72 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.12-3.18 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.02-6.04 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.95-8.00 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.87 (1H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 527; HPLC tR = 1.61분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00252 μM
하기 화합물을 페닐 N-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
48a
Figure pct01052
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 553 2.43
실시예 48a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.70 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 3.69 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.40 (3H, d), 7.66 (2H, d), 7.77-7.78 (3H, m), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.87 (2H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00103 μM
페닐 N-[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01053
탄산수소나트륨(0.403 g, 4.79 mmol)을 1,4-디옥산(15.97 mL) 중 4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.5 g, 3.19 mmol)에 첨가한 후, 클로로포름산페닐(0.402 mL, 3.19 mmol)을 2분간에 걸쳐 적가하였으며, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(20 mL)에 재용해시키며, 유기물을 물(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질(2.0 g)을 수득하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.71-1.76 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.19 (1H, s), 4.48 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.24-7.26 (2H, m), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.99 (1H, dt), 8.07 (1H, dd), 8.89 (1H, d), 10.48 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 590; HPLC tR = 2.95분.
4-[4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01054
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.136 g, 0.19 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(0.564 mL), 에탄올(4.70 mL) 및 물(4.70 mL)의 용매 혼합물 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.104 g, 5.04 mmol) 및 2-클로로-4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.6 g, 3.88 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(5.81 mL, 11.63 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(20 mL)로 희석하며, 유기물을 물(2×20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 3.5 N 메탄올성 암모니아 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(1.5 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.65-1.70 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 3.12 (1H, dt), 3.44 (1H, dt), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.11-4.13 (1H, m), 4.41 (1H, s), 6.46 (2H, d), 6.58 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.98 (2H, dt), 8.04 (2H, dd), 8.89 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 470; HPLC tR = 2.30분.
2-클로로-4-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01055
1,2-디브로모에탄(1.025 mL, 11.89 mmol)을 톨루엔(29.7 mL) 중 2-클로로-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.3 g, 5.95 mmol), 수산화나트륨의 수용액(2.97 mL, 29.73 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.383 g, 1.19 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(50 mL)에 재용해시키며, 유기물을 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 5 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.8 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d), 1.63-1.66 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.39 (1H, dt), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.91 (2H, dd), 4.27 (1H, s), 6.81 (1H, s), 8.02-8.11 (2H, m), 8.83 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 413, HPLC tR = 2.10분
2-클로로-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01056
3-클로로퍼옥시벤조산(5.79 g, 25.15 mmol)을 DCM(50.3 mL) 중 2-클로로-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)술파닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.57 g, 10.06 mmol)에 분량씩 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(50 mL)으로 세정하였고, 유기층을 분리하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.3 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 3.17 (1H, t), 3.42 (1H, dt), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (2H, dd), 4.17 (1H, s), 4.74 (2H, d), 6.82 (1H, s), 8.01-8.09 (2H, m), 8.89 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 387, HPLC tR = 1.88분
2-클로로-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)술파닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01057
수산화칼륨(3.22 g, 57.33 mmol)을 에탄올(71.7 mL) 중 (5-플루오로피리딘-2-일) 디메틸아미노메탄디티오에이트(3.1 g, 14.33 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(7.09 g, 20.06 mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하였고, 반응물을 DCM(2×100 mL)으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 농축하여, 조생성물을 수득하였고, 그것을DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 검(3.57 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 3.11-3.17 (1H, m), 3.41 (1H, dt), 3.54-3.57 (1H, m), 3.69 (1H, d), 3.90 (2H, dd), 4.24-4.26 (1H, m), 4.29 (2H, d), 6.84 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.68 (1H, dt), 8.50 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 355, HPLC tR = 2.38분
(5-플루오로피리딘-2-일) 디메틸아미노메탄디티오에이트
Figure pct01058
2-브로모-5-플루오로피리딘(4 g, 22.73 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 2분간에 걸쳐 염화이소프로필마그네슘-염화리튬 착체(THF 중 14%, 23 mL, 22.73 mmol)에 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 0℃로 다시 냉각시키며, DCM(22.73 mL) 중 이황화테트라메틸티우람(5.46 g, 22.73 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액(100 mL)에 주입하였고, 수성층을 DCM(2×100 mL)으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였고, 조생성물을 DCM 중 0 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 오일로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(3.10 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (3H, s), 3.46 (3H, s), 7.70 (1H, dd), 7.86 (1H, dt), 8.65 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ 217, HPLC tR = 1.70분
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 49: N,N -디메틸-6-[1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐피리딘-3-카르복사미드
Figure pct01059
메틸아민(0.250 mL, 0.50 mmol)을 DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.064 g, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민(0.042 mL, 0.30 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.03 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.73-1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.65-2.66 (3H, d), 2.88 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.05-3.17 (1H, td), 3.41-3.48 (1H, td), 3.58-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, bs), 4.44 (1H, bs), 6.07-6.10 (1H, q), 6.65 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.67-7.69 (2H, d), 8.00-8.01 (1H, d), 8.11-8.13 (1H, dd), 8.72 (1H, s), 8.87-8.88 (1H, dd).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 580; HPLC tR = 1.88분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00187 μM
하기 표에 나와 있는 화합물을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-[1-[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
49a
Figure pct01060
 6-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드 606 2.00
실시예 49a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.16-1.18 (3H, d), 1.73-1.76 (2H, m), 2.00-2.02 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.11-3.18 (1H, td), 3.42-3.48 (1H, td), 3.58-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, bs), 4.44 (1H, bs), 6.44-6.45 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.67-7.69 (2H, d), 8.00-8.03 (1H, d), 8.11-8.13 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.87-8.88 (1H, dd).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00267 μM
페닐 N-[4-[4-[1-[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01061
클로로포름산페닐(0.015 mL, 0.12 mmol)을 디옥산(7.5 mL) 중 6-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드(0.064 g, 0.12 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.015 g, 0.18 mmol)에 적가하였고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물질을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.31 (3H, d), 1.66-1.74 (2H, m), 2.17-2.19 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.24-3.31 (1H, td), 3.54-3.61 (1H, td), 3.70-3.74 (1H, dd), 3.80-3.83 (1H, d), 4.01-4.05 (1H, dd), 4.16-4.17 (1H, bs), 4.42 (1H, bs), 6.79 (1H, s),16-7.26 (2H, d), 7.22-7.26 (1H, t), 7.37-7.41 (2H, t), 7.47-7.49 (2H, d), 7.64-7.69 (1H, m), 7.84-7.87 (1H, dd), 7.95-7.97 (3H, m), 8.75-8.76 (1H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 643; HPLC tR = 2.62분.
6-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐- N,N -디메틸피리딘-3-카르복사미드
Figure pct01062
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.015 g, 0.02 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 용매 혼합물(2 mL)(용매 혼합물은 18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물을 포함함) 중 6-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드(0.203 g, 0.44 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.096 g, 0.44 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(1.09 mL, 2.18 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시켰고, 물을 첨가하였으며, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 2회 추출하였고, 조합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 여과로부터 얻은 고체를 추출로부터 얻은 고체와 조합하여, 목적 물질을 수득하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 523; HPLC tR = 1.98분.
6-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐- N,N -디메틸피리딘-3-카르복사미드
Figure pct01063
물(3.6 mL) 중 수산화나트륨(3.36 g, 83.96 mmol)을 DCM(20 mL) 중 6-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드(0.666 g, 1.51 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.652 mL, 7.56 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.049 g, 0.15 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 포화 염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 7% 메탄올(0.1% 암모니아 함유) 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 검(0.406 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.29 (3H, d), 1.61-1.68 (2H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.20-3.28 (1H, td), 3.48-3.54 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.02 (2H, m), 4.26 (1H, bs), 6.95 (1H, s), 7.93-7.99 (2H, m), 8.71-8.72 (1H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 466; HPLC tR = 1.71분.
6-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]- N,N -디메틸피리딘-3-카르복사미드
Figure pct01064
6-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드(1.47 g, 3.60 mmol)를 디옥산(45 mL)에 용해시키고, 2 N 황산(0.11 mL)을 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하였고, 물(1.08 mL) 중 텅스텐산나트륨 이수화물(0.024 g, 0.07 mmol)의 용액을 첨가하였고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 과산화수소(2.229 mL, 72.07 mmol)를 수분간에 걸쳐 적가하였고, 용액을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하였고, 반응물을 냉각시켰다. 수용액을 DCM으로 추출하였고, 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(1.45 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.33 (3H, d), 3.04 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.24-3.32 (1H, td), 3.50-3.57 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.78-3.80 (1H, d), 3.99-4.03 (2H, m), 4.26 (1H, bs), 4.58 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.97-8.03 (2H, m), 8.82-8.83 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 440; HPLC tR = 1.59분.
6-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]- N,N -디메틸피리딘-3-카르복사미드
Figure pct01065
DIPEA(1.043 mL, 5.99 mmol)를 DMA(10 mL) 중 6-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]피리딘-3-카르복실산(1.369 g, 3.59 mmol) 및 HATU(1.366 g, 3.59 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 디메틸아민(1.497 mL, 2.99 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 용액에 첨가하였고, 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 목적 물질을 수득하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 408; HPLC tR = 1.83분.
6-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]피리딘-3-카르복실산
Figure pct01066
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.0 g, 5.66 mmol)을 아세토니트릴(100 mL) 중 6-머캅토니코틴산(1.317 g, 8.48 mmol) 및 DIPEA(2.463 mL, 14.14 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기물을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 메탄올(0.1% 암모니아 함유) 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 고체(1.79 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.20 (3H, d), 3.16-3.21 (1H, t), 3.40-3.47 (1H, m), 3.58-3.61 (2H, dd), 3.91-3.94 (2H, d), 4.25 (3H, bs), 6.08 (1H, bs), 6.52 (1H, s), 7.01 (1H, bs), 7.89 (1H, bs), 8.89 (1H, bs).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 381; HPLC tR = 0.83분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 50: N,N -디메틸-3-[1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐피리딘-2-카르복사미드
Figure pct01067
메틸아민(0.441 mL, 0.88 mmol)을 DMF(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-[2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.113 g, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(0.074 mL, 0.53 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(11 mg)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 1.62 (2H, bs), 1.98 (2H, bs), 2.55 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13-3.19 (1H, td), 3.41-3.47 (1H, td), 3.58-3.61 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.16 (1H, bs), 4.47 (1H, bs), 6.12 (1H, bs), 6.73 (1H, s), 7.43-7.46 (2H, d), 7.59-7.62 (1H, q), 7.85-7.87 (2H, d), 8.16-8.18 (1H, d), 8.82 (1H, bs), 8.85-8.86 (1H, dd).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 580; HPLC tR = 1.76분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0104 μM
하기 화합물을 페닐 N-[4-[4-[1-[2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
50a
Figure pct01068
 3-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드 606 1.92
실시예 50a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.16-1.17 (3H, d), 1.60 (2H, bs), 1.96 (2H, bs), 2.55 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.48 (1H, td), 3.58-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, bs), 4.45 (1H, bs), 6.45-6.46 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.41-7.43 (2H, d), 7.57-7.60 (1H, q), 7.84-7.86 (2H, d), 8.11-8.14 (1H, dd), 8.55 (1H, s), 8.84-8.85 (1H, dd).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00794 μM
페닐 N-[4-[4-[1-[2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01069
클로로포름산페닐(0.071 mL, 0.57 mmol)을 디옥산(18 mL) 중 3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드(0.296 g, 0.57 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.071 g, 0.85 mmol)에 적가하였고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 DCM 중 0 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부가적 목적 물질을 황색 검(0.227 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.24 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, m), 2.13-2.17 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.18-3.25 (1H, td), 3.50-3.57 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.98-3.99 (1H, dd), 4.08 (1H, bs), 4.38 (1H, bs), 6.69 (1H, s), 7.16-7.18 (2H, d), 7.21-7.25 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, t), 7.48-7.50 (2H, d), 7.67 (1H, bs), 7.94-7.96 (1H, dd), 8.15-8.17 (2H, d), 8.70-8.72 (1H, dd).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 643; HPLC tR = 3.09분.
3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐- N,N -디메틸피리딘-2-카르복사미드
Figure pct01070
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.038 g, 0.05 mmol)을 용매 혼합물(2 mL)(용매 혼합물은 18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물을 포함함) 중 3-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드(0.503 g, 1.08 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.237 g, 1.08 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(2.70 mL, 5.40 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 고체를 여과하여, 목적 물질을 수득하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하였고, 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발 건조시켜, 부가적 샘플의 목적 물질을 생성시켰다. 양 수확물의 목적 물질을 조합하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 523; HPLC tR = 1.85분.
3-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐- N,N -디메틸피리딘-2-카르복사미드
Figure pct01071
물(2.373 mL) 중 수산화나트륨(2.373 g, 59.32 mmol)을 DCM 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드(0.475 g, 1.08 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.465 mL, 5.39 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.035 g, 0.11 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 목적 물질(0.539 g)을 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 466; HPLC tR = 1.64분.
3-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]- N,N -디메틸피리딘-2-카르복사미드
Figure pct01072
3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드(0.533 g, 1.31 mmol)을 디옥산(15 mL)에 용해시키고, 2 N 황산(0.041 mL)을 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하였고, 물(0.4 mL) 중 텅스텐산나트륨 이수화물의 용액(8.62 mg, 0.03 mmol)에 첨가하였고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 과산화수소(0.808 mL, 26.13 mmol)를 수분간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 55℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 열을 제거하였고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 반응물을 냉각시켰다. 수용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 7% 메탄올(0.1% 암모니아 함유) 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(0.475 g)으로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 440; HPLC tR = 1.62분.
3-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]- N,N -디메틸피리딘-2-카르복사미드
Figure pct01073
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.009 g, 2.85 mmol)을 아세토니트릴(20 mL) 중 N,N-디메틸-3-술파닐피리딘-2-카르복사미드(0.520 g, 2.85 mmol) 및 DIPEA(0.746 mL, 4.28 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 또한, DIPEA(0.746 mL, 4.28 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 주말에 걸쳐 수시간 교반하였다. 반응물을 40℃에서 7일 동안 가열하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 물질을 수득하였고, 그것을 DCM 중 0 내지 7% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 갈색 검(0.533 g)으로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 408; HPLC tR = 1.57분.
N,N -디메틸-3-술파닐피리딘-2-카르복사미드
Figure pct01074
DIPEA(2.164 mL, 12.42 mmol)를 DMA(30 mL) 중 3-머캅토피콜린산(1.156 g, 7.45 mmol) 및 HATU(2.83 g, 7.45 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 디메틸아민(3.11 mL, 6.21 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 용액에 첨가하였고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하였다. 대부분의 용매를 제거하였고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였고, 폐기하였다. 물을 여과액에 첨가하였고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 목적 물질(0.52 g)을 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES-)(M-H)- = 181; HPLC tR = 1.17분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 51: 1-[4-[4-[1-(2-메톡시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01075
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(5.8 mg, 0.827 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 용매 혼합물(2 mL)(용매 혼합물은 18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물을 포함함) 중 2-클로로-4-[1-(2-메톡시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.062 g, 0.17 mmol), 1-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아(0.046 g, 0.17 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(0.414 mL, 0.83 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하여 SCX 칼럼에 걸어, 샘플을 수득하였고, 그것을 진공 하에 농축하였고, DMF(2 mL)에 재용해시켰다. 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(17 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.65-2.66 (3H, d), 3.16-3.23 (1H, td), 3.27 (3H, s), 3.44-3.51 (1H, td), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.80-3.81 (4H, t), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21 (1H, bs), 4.57 (1H, bs), 6.07-6.10 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.17-8.19 (2H, d), 8.79 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 490; HPLC tR = 1.93분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.00332 μM
2-클로로-4-[1-(2-메톡시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 후술된다.
2-클로로-4-[1-(2-메톡시에틸술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01076
수소화나트륨(0.026 g, 1.07 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각된 THF(20 mL) 중 (S)-2-(1-(2-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)시클로프로필술포닐)에탄올(0.231 g, 0.64 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 요오드화메틸(0.040 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 천천히 실온으로 가온하였다. 물을 주의하여 첨가하였고, 반응물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 건조 필름(0.062 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.32 (3H, d), 1.47-1.50 (2H, q), 1.79-1.82 (2H, q), 3.25-3.32 (1H, td), 3.35 (3H, s), 3.44-3.47 (2H, t), 3.49-3.56 (1H, td), 3.65-3.69 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.79-3.85 (2H, m), 3.98-4.03 (2H, m), 4.33 (1H, bs), 6.84 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 376; HPLC tR = 1.87분.
2-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에탄올
Figure pct01077
DIPEA(3.70 mL, 21.23 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃로 냉각된 THF 중 2-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐아세트산(3.99 g, 10.62 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 클로로포름산에틸(1.117 mL, 11.68 mmol)을 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였고, 고체를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 0℃로 다시 냉각시켰다. 수소화붕소리튬(17.52 mL, 35.03 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 천천히 실온으로 가온하였다. 부가적 수소화붕소리튬(10.62 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 수시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.96 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.22(3H, d), 1.49-1.52(2H, m), 1.62-1.65(2H, m), 3.17-3.25(1H, td), 3.40-3.47(1H, td), 3.52-3.55(2H, t), 3.56-3.60(1H, dd), 3.71-3.74(1H, d), 3.79-3.84(2H, q), 3.92-3.95(1H, dd), 4.04(1H, bs), 4.40(1H, bs), 4.98-5.01(1H, t), 6.95(1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 362; HPLC tR = 1.67분.
2-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐아세트산
Figure pct01078
2 M 수산화나트륨 용액(13.85 mL, 27.70 mmol)을 THF(100 mL) 중 메틸 2-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐아세테이트(3.60 g, 9.23 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 2 M 염산으로써 pH 7로 조정하였고, 염을 첨가하여 용액을 농축시켰다. 수용액을 DCM으로 추출하였고, 유기층을 분리하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 목적 물질을 백색 고체(3.45 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.22(3H, d), 1.55-1.58(2H, q), 1.69-1.72(2H, q), 3.18-3.24(1H, m), 3.40-3.46(1H, td), 3.56-3.59(1H, dd), 3.71-3.74(1H, d), 3.92-3.95(1H, dd), 4.04(1H, bs), 4.41(1H, bs), 4.55(2H, s), 6.95(1H, s), 13.36(1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 376; HPLC tR = 0.71분.
메틸 2-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐아세테이트
Figure pct01079
THF(60 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드의 용액(THF/n-헵탄 중 2 M 용액, 5.46 mL, 9.84 mmol)을 질소 분위기 하에 5분간에 걸쳐 -78℃로 냉각된 THF(60 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘(2.720 g, 8.20 mmol) 및 탄산디메틸(6.97 mL, 81.97 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 교반 하에 매우 천천히 실온으로 가온하였다. 반응물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 추가의 리튬 디이소프로필아미드(2.73 mL, 4.92 mmol) 및 탄산디메틸(6.97 mL, 81.97 mmol)을 첨가하였다. 다시 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 1 M 시트르산(150 mL) 및 포화 염수(150 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 이것을 이소헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.55 (2H, q), 1.91 (2H, q), 3.30 (1H, m), 3.50 (1H, s), 3.68 (1H, q), 3.79 (4H, t), 4.01 (2H, q), 4.28 (2H, s), 4.41 (1H, s), 6.78 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 390; HPLC tR = 2.01분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 52: 3-시클로프로필-1-[2-플루오로-4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01080
시클로프로필아민(0.055 mL, 0.80 mmol) 및 이어서 트리에틸아민(0.067 mL, 0.48 mmol)을 DMF(2 mL) 중 페닐 N-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(85.4mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 조생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(62 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.64-0.69 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.55-2.61 (1H, m), 3.18-3.25 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 6.88-6.89 (1H, d), 8.01-8.04 (1H, dd), 8.06-8.09 (1H, dd), 8.27-8.31 (1H, t), 8.36-8.37 (1H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+490 = HPLC tR = 2.28분.
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0184 μM
하기 화합물들을 페닐 N-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
52a
Figure pct01081
 1-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 4.64 2.04
52b
Figure pct01082
 3-에틸-1-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 478 2.21
52c
Figure pct01083
 1-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 4.94 1.80
52d
Figure pct01084
 1-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 530 2.07
실시예 52a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.68-2.69 (3H, d), 3.18-3.25 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.55-6.58 (1H, q), 6.81 (1H, s), 8.00-8.04 (1H, dd), 8.05-8.08 (1H, dd), 8.26-8.31 (1H, t), 8.54-8.55 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0103 μM
실시예 52b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.10 (3H, t), 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.11-3.18 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.67-6.69 (1H, t), 6.81 (1H, s), 8.01-8.04 (1H, dd), 8.05-8.08 (1H, dd), 8.27-8.31 (1H, t), 8.47-8.48 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0307 μM
실시예 52c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.17-3.25 (3H, m), 3.28 (3H, s), 3.45-3.65 (3H, m), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, dd), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 4.73-7.76 (1H, t), 6.81 (1H, s), 6.84-6.87 (1H, t), 8.00-8.04 (1H, dd), 8.05-8.08 (1H, dd), 8.27-8.32 (1H, t), 8.63-8.64 (1H, d).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0296 μM
실시예 52d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.26 (1H, td), 3.29 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.83 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.04-8.08 (1H, dd), 8.09-8.12 (1H, dd), 8.28-8.33 (1H, t), 8.67-8.68 (1H, d), 8.81 (1H, s).
mTOR 키나제 검정법(에코): 0.0107 μM
페닐 N-[2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[2-플루오로-4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01085
클로로포름산페닐(0.116 mL, 0.93 mmol)을 디옥산(10 mL) 중 2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(0.376 g, 0.93 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.117 g, 1.39 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(0.427 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.27-1.60 (2H, q), 1.68-1.70 (2H, q), 3.19-3.27 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.23-4.26 (1H, d), 4.59 (1H, bs), 6.87 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, t), 7.87-7.91 (1H, t), 8.08-8.18 (2H, dd), 10.15 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 527; HPLC tR = 2.93분.
2-플루오로-4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01086
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.031 g, 0.04 mmol)을18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘(0.297 g, 0.90 mmol), 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.319 g, 1.34 mmol) 및 탄산나트륨의 수용액(2.24 mL, 4.48 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 질소 분위기 하에 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 물과 아세트산에틸 간에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, DCM 중 0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 검(0.376 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.33 (3H, d), 1.52-1.55 (2H, q), 1.81-1.84 (2H, q), 3.08 (3H, s), 3.26-3.33 (1H, td), 3.54-3.60 (1H, td), 3.70-3.73 (1H, dd), 3.79-3.80 (1H, d), 4.00-4.03 (3H, m), 4.13 (1H, bs), 4.46-4.47 (1H, bs), 6.72 (1H, s), 6.76-6.80 (1H, t), 7.99-8.02 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 407; HPLC tR = 2.29분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 53: 1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01087
메틸아민(26.4 mg, 0.85 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(41 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.67 (4H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.44 (1H, m), 6.05 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.82 (2H, m), 8.72 (1H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 526; HPLC tR = 2.07분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
53a
Figure pct01088
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 552 2.28
53b
Figure pct01089
 1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 556 1.97
53c
Figure pct01090
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 558 2.27
53d
Figure pct01091
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 576 2.39
53e
Figure pct01092
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 540 2.27
53f
Figure pct01093
 1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 592 2.20
실시예 53a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.43 (2H, m), 0.66 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.56 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.44 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.62 (4H, m), 7.82 (2H, m), 8.52 (1H, s)
실시예 53b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.93 (2H, m), 3.18 (3H, m), 3.46 (3H, m), 3.62 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.74 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.83 (2H, m), 8.78 (1H, s)
실시예 53c: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.93 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.43 (3H, m), 3.62 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.43 (2H, m), 4.54 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.83 (2H, m), 8.79 (1H, s)
실시예 53d: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.53 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.45 (1H, m), 6.07 (1H, m), 6.53 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.41 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.84 (2H, m), 8.91 (1H, s)
실시예 53e: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.13 (3H, m), 3.47 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.44 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.82 (2H, m), 8.64 (1H, s)
실시예 53f: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.78 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.45 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.42 (3H, m), 7.65 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.81 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01094
클로로포름산페닐(0.206 mL, 1.64 mmol)을 디옥산(30 mL) 중 4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(770 mg, 1.64 mmol) 및 탄산수소나트륨(138 mg, 1.64 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하며, 석출물을 수집하고, DCM(100 mL)에 재용해시켰다. 이것을 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 검(722 mg)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.27 (3H, m), 7.55 (8H, m), 7.92 (2H, m), 10.40 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 589; HPLC tR = 3.02분.
4-[4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01095
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(0.747 g, 1.03 mmol)을 질소 하에 DME(200 mL) 중 2-클로로-4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.25 g, 10.32 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.487 g, 11.35 mmol) 및 물(25 mL) 중 탄산나트륨(5.47 g, 51.59 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하며, 물(200 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조생성물을 황색 검으로서 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 5% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 황색 검(2.86 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.63 (2H, m), 1.92 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.40 (1H, s), 5.52 (2H, s), 6.50 (2H, m), 6.57 (1H, m), 7.63 (6H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 469; HPLC tR = 2.35분.
2-클로로-4-[1-(3-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01096
물(24.8 mL) 중 수산화나트륨(24.80 g, 620.07 mmol)을 톨루엔(200 mL) 중 2-클로로-4-[(3-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.35 g, 11.27 mmol), 1,2-디브로모에탄(2.91 mL, 33.82 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.363 g, 1.13 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하며, 물(200 mL)로 2회 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(4.25 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.63 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.97 (2H, m), 4.32 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.69 (4H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 412; HPLC tR = 2.27분.
2-클로로-4-[(3-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01097
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(7 g, 19.80 mmol)을 질소 하에 아세토니트릴(100 mL) 중 3-플루오로벤젠술핀산나트륨(5.41 g, 29.70 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(200 mL)에 재용해시켰으며, 물(200 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 5% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(6.38 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 3.16 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.68 (4H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 386; HPLC tR = 2.06분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
3-플루오로벤젠술핀산나트륨
Figure pct01098
물(60 mL) 중 아황산나트륨(7.77 g, 61.66 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(10.36 g, 123.32 mmol)을 첨가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화3-플루오로벤젠-1-술포닐(8.20 mL, 61.66 mmol)을 적가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 목적 물질(12.60 g)을 백색 고체로서 제공하였고, 그것을 진공 하에 하룻밤 동안 공기 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 7.03 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.36 (1H, m)
실시예 54: 3-메틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01099
메틸아민(37.27 mg, 1.2 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(140 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민(0.2 mL, 0.72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질(87 mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.66 (3H, m), 3.12 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.05 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.85 (3H, m), 8.71 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 522; HPLC tR = 2.29분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
54a
Figure pct01100
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 548 2.47
54b
Figure pct01101
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 552 2.09
54c
Figure pct01102
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 554 2.42
54d
Figure pct01103
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 572 2.56
54e
Figure pct01104
 1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 536 2.45
54f
Figure pct01105
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 588 2.31
실시예 54a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.56 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.84 (3H, m), 8.51 (1H, s)
실시예 54b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.14 (3H, m), 3.45 (3H, m), 3.59 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.24 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.36 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.84 (3H, m), 8.77 (1H, s)
실시예 54c: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.43 (3H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.54 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.85 (3H, m), 8.78 (1H, s)
실시예 54d: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.11 (1H, m), 3.51 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.08 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.38 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.85 (3H, m), 8.89 (1H, s)
실시예 54e: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.12 (3H, m), 3.44 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.84 (3H, m), 8.63 (1H, s)
실시예 54f: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.43 (6H, m), 7.80 (2H, m), 7.90 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01106
클로로포름산페닐(0.205 mL, 1.64 mmol)을 디옥산(30 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(760 mg, 1.64 mmol) 및 탄산수소나트륨(151 mg, 1.80 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하며, 석출물을 DCM(50 mL)에 재용해시키며, 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 검(985 mg)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.67 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.40 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.30 (5H, m), 7.49 (5H, m), 7.81 (1H, m), 7.95 (2H, m), 10.39 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 585; HPLC tR = 3.08분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01107
DME(60 mL) 및 물(15.00 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘(2.04 g, 5.00 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.205 g, 5.50 mmol) 및 탄산나트륨(2.120 g, 20.00 mmol)의 용액을 5분 동안 질소 하에 교반하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.351 g, 0.50 mmol)을 첨가하였고, 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)로 희석하며, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 오일로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(2.14 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.69 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.39 (1H, m), 5.56 (2H, s), 6.54 (3H, m), 7.39 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.77 (2H, m), 7.87 (1H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 465; HPLC tR = 2.41분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘
Figure pct01108
물(12.7 mL) 중 수산화나트륨(12.67 g, 317 mmol)을 톨루엔(80 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(2-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘(2.2 g, 5.76 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.489 mL, 17.28 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.186 g, 0.58 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 물(200 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검으로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(2.04 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.63 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.14 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.25 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.79 (1H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 408; HPLC tR = 2.44분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(2-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘
Figure pct01109
2 N 황산(0.352 mL)을 디옥산(110 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(2-메틸페닐)술파닐메틸]피리미딘(4.37 g, 12.49 mmol)에 첨가하였고, 용액을 55℃로 가열하였다. 물(3.5 mL) 중 텅스텐산나트륨 이수화물(0.082 g, 0.25 mmol)을 첨가하였고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 과산화수소(7.65 mL, 74.94 mmol)를 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 석출이 중지될 때까지 물을 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하며, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(3.70 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 2.63 (3H, s), 3.14 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.18 (1H, s), 4.59 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.65 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 382; HPLC tR = 2.23분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(2-메틸페닐)술파닐메틸]피리미딘
Figure pct01110
DIPEA(3.70 mL, 21.21 mmol)를 THF(80 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(5 g, 14.14 mmol) 및 2-메틸벤젠티올(2.5 mL, 21.21 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(100 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 5% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(4.37 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 2.28 (3H, s), 3.11 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.21 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.18 (3H, m), 7.37 (1H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 350; HPLC tR = 2.71분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 55: 1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01111
메틸아민(26.4 mg, 0.85 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(0.2 mL, 0.72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질(77 mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.67 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.06 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.18 (1H, s), 8.72 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 526; HPLC tR = 1.87분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
55a
Figure pct01112
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 552 2.02
55b
Figure pct01113
 1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 556 1.71
55c
Figure pct01114
 1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 558 2.00
55d
Figure pct01115
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 576 2.13
55e
Figure pct01116
 3-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 540 2.00
55f
Figure pct01117
 1-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 592 1.92
실시예 55a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.56 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.45 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.46 (2H, m), 7.99 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.53 (1H, s)
실시예 55b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.54 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.03 (3H, s), 3.18 (3H, m), 3.47 (3H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.19 (1H, s), 8.79 (1H, s)
실시예 55c: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.03 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.49 (2H, m), 6.43 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.99 (2H, d), 8.18 (1H, s), 8.80 (1H, s)
실시예 55d: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.02 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.54 (4H, m), 3.76 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.08 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.46 (2H, m), 8.01 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.90 (1H, s)
실시예 55e: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.03 (3H, s), 3.15 (3H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.19 (1H, s), 8.65 (1H, s)
실시예 55f: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.04 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (7H, m), 3.98 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.02 (2H, d), 8.19 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.82 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01118
클로로포름산페닐(0.201 mL, 1.60 mmol)을 디옥산(30 mL) 중 4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(750 mg, 1.60 mmol) 및 탄산수소나트륨(148 mg, 1.76 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하며, 석출물을 DCM(50 mL)에 재용해시키며, 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 오렌지색 검으로서 제공하였고, 그것은 건조기에서 가열될 때 발포 고체를 형성하였다(1.030 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.04 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.48 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.59 (2H, m), 8.07 (2H, m), 8.20 (1H, s), 10.43 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 589; HPLC tR = 2.63분.
4-[4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01119
DME(60 mL) 및 물(15 mL) 중 2-클로로-4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.44 g, 5.92 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.428 g, 6.52 mmol) 및 탄산나트륨(2.51 g, 23.69 mmol)의 용액을 질소 하에 5분 동안 교반하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.416 g, 0.59 mmol)을 첨가하였고, 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 물(200 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 1% MeOH 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 오렌지색 고체(1.25 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.52 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.04 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.52 (2H, s), 6.57 (3H, m), 7.82 (2H, m), 8.17 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 469; HPLC tR = 1.87분.
2-클로로-4-[1-(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01120
물(14.5 mL) 중 수산화나트륨(14.54 g, 363.47 mmol)을 톨루엔(100 mL) 중 2-클로로-4-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.55 g, 6.61 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.708 mL, 19.83 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.213 g, 0.66 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)로 희석하며, 물(200 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.44 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.48 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.05 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.93 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.77 (1H, s), 8.20 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 412; HPLC tR = 1.69분.
2-클로로-4-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01121
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(5 g, 14.14 mmol)을 DMF(80 mL) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술핀산나트륨(4.79 g, 26.29 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(100 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(4.55 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 2.13 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.94 (2H, m), 4.22 (1H, s), 4.46 (2H, s), 6.72 (1H, s), 8.14 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 386; HPLC tR = 1.63분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-술핀산나트륨
Figure pct01122
물(30 mL) 중 아황산나트륨(2.82 g, 22.35 mmol)의 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 탄산수소나트륨(3.75 g, 44.70 mmol)을 첨가하였고, 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 염화1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐(4.35 g, 22.35 mmol)을 분량씩 첨가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 목적 물질을 백색 고체로서 제공하였고, 이것을 진공 하에 하룻밤 동안 공기 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다(4.79 g).
실시예 56: 3-시클로프로필-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01123
NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.100 g, 0.18mmol), 시클로프로필아민(0.90 mmol) 및 트리에틸아민(0.076 mL, 0.54 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(75 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.71-1.74 (2H, q), 1.98-2.01 (2H, q), 2.54-2.58 (1H, m), 3.63-3.65 (4H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 6.40-6.41 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.68-7.70 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m), 7.96-7.99 (1H, dt), 8.06-8.10 (1H, td), 8.49 (1H, s), 8.82-8.83 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 521; HPLC tR = 1.99분.
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 페닐 N-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH+ 체류 시간(분)
56a
Figure pct01124
 3-메틸-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 495 1.82
56b
Figure pct01125
 3-에틸-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 509 1.96
56c
Figure pct01126
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 525 1.65
56d
Figure pct01127
 3-(1-메틸피라졸-4-일)-1-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 561 1.88
실시예 56a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.74 (2H, q), 1.98-2.01 (2H, q), 2.65-2.66 (3H, d), 3.63-3.65 (4H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 6.02-6.06 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.34-7.37 (2H, d), 7.67-7.70 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, dt), 8.06-8.10 (1H, td), 8.69 (1H, s), 8.82-8.84 (1H, m).
실시예 56b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.08 (3H, t), 1.70-1.73 (2H, q), 1.98-2.01 (2H, q), 3.09-3.16 (2H, m), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68-3.69 (4H, m), 6.12-6.15 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.33-7.36 (2H, d), 7.67-7.70 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m), 7.96-7.99 (1H, dt), 8.06-8.10 (1H, td), 8.61 (1H, s), 8.82-8.83 (1H, m).
실시예 56c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.74 (2H, q), 1.98-2.01 (2H, q), 3.15-3.19 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.63-3.65 (4H, m), 3.68-3.69 (4H, m), 4.71-4.74 (1H, t), 6.23-6.24 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, d), 7.68-7.70 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m), 7.96-7.99 (1H, dt), 8.06-8.10 (1H, td), 8.76 (1H, s), 8.82-8.84 (1H, m).
실시예 56d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.74 (2H, q), 1.99-2.02 (2H, q), 3.64-3.66 (4H, m), 3.68-3.71 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.38-7.41(3H m), 7.71-7.76 (4H, m), 7.97-7.99 (1H, dt), 8.07-8.11 (1H, td), 8.36 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.83-8.84 (1H, m).
페닐 N-[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01128
클로로포름산페닐(0.363 mL, 2.89 mmol)을 실온에서 DCM(50 mL) 중 4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(1.265 g, 2.89 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.364 g, 4.34 mmol)에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하며, 증발시키고, 생성된 검을 하룻밤 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 목적 물질을 무색 검(1.86 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.77 (2H, q), 1.99-2.03 (2H, q), 3.68-3.69(8H, m), 6.77 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, d), 7.98-8.01 (1H, dt), 8.07-8.11 (1H, td), 8.83-8.85 (1H, dq), 10.4 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 558; HPLC tR = 2.75분.
4-[4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01129
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.131 g, 0.19 mmol)을 질소 하에 22℃에서 DMF 용액(18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘(1.42 g, 3.73 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.817 g, 3.73 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(9.32 mL, 18.64 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, 아세트산에틸을 첨가하였고, 유기물을 물로 세정하였다. 석출물이 수성층에서 관찰되었고, 이것을 여과에 의해 단리하여, 조생성물을 수득하였다. 이 물질을 DCM에 용해시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였고, 폐기하였다. 여과액을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 물질을 수득하였고, 그것을 DCM 중 0 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.265 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.71 (2H, q), 1.96-2.00 (2H, q), 3.59-3.61 (4H, m), 3.66-3.69 (4H, m), 5.48-5.50 (1H, d (NH2), 6.45-6.47 (2H, d), 6.61 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 7.72-7.75 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, dt), 8.05-8.10 (1H, td), 8.81-8.83 (1H, dq).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 438; HPLC tR = 1.93분.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘
Figure pct01130
수산화나트륨(50%w/w 용액)(12.71 g, 317.77 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL) 중 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(피리딘-2-일술포닐메틸)피리미딘(2.050 g, 5.78 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.494 mL, 17.33 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.186 g, 0.58 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 물을 첨가하였고, 층을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.42 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.66 (2H, q), 1.91-1.95 (2H, q), 3.55 (4H, bs), 3.63-3.65 (4H, t), 6.84 (1H, s), 7.73-7.76 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, dt), 8.10-8.14 (1H, td), 8.77-8.79 (1H, dt).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 381; HPLC tR = 1.71분.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(피리딘-2-일술포닐메틸)피리미딘
Figure pct01131
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(피리딘-2-일술파닐메틸)피리미딘(4.96 g, 15.36 mmol)을 디옥산(70 mL)에 용해시켰고, 2 N 황산(0.362 mL)을 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하였다. 물(3.54 mL)에 용해된 텅스텐산나트륨 이수화물(0.101 g, 0.31 mmol)을 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 과산화수소(9.50 mL, 307.30 mmol)를 수분간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 4시간 동안 55℃에서 가열하였다. 물(300 mL)을 첨가하였고, 반응물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 생성물을 담황색 고체(5.09 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 3.64 (3H, bs), 3.75-3.77(5H, t), 4.56 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.57-7.61 (1H, m), 7.97-7.97 (2H, m), 8.78-8.80 (1H, dt).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 355; HPLC tR = 1.51분.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-(피리딘-2-일술파닐메틸)피리미딘
Figure pct01132
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘(6.60 g, 19.44 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(140 mL) 중 2-머캅토피리딘(3.24 g, 29.16 mmol) 및 DIPEA(5.08 mL, 29.16 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 증발 건조시키고, DCM에 재용해시키며, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 오일로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(4.96 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 3.52 (4H, bs), 3.64-3.67 (4H, t), 4.27 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.93-6.96 (1H, q), 7.11-7.13 (1H, dd), 7.41-7.45 (1H, td), 8.34-8.36 (1H, dt).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 323; HPLC tR = 1.98분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 57: 1-[4-[4-[1-(2-플루오로-4-메틸아미노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01133
페닐 N-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.15 g, 0.25 mmol), 트리에틸아민(0.103 mL, 0.74 mmol) 및 메틸아민 용액(THF 중 2 M, 1.236 mL, 2.47 mmol)을 디옥산(10 mL)에 첨가하고, 주말에 걸쳐 50℃에서 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.074 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.51-1.48 (2H, m), 1.82-1.78 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.06 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.33-6.32 (1H, m), 6.38 (1H, dd), 6.43 (1H, ddd), 6.54 (1H, s), 7.47 (3H, m), 7.95 (2H, d), 8.72 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 555; HPLC tR = 2.40분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
57a
Figure pct01134
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 570 2.51
57b
Figure pct01135
 1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 573 1.96
57c
Figure pct01136
 1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 576 2.47
57d
Figure pct01137
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 595 2.60
57e
Figure pct01138
 3-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 558 2.48
57f
Figure pct01139
 1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 610 2.35
57g
Figure pct01140
 1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아 600 2.31
실시예 57a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.43-0.40 (2H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.67-1.64 (2H, m), 1.91-1.89 (2H, m), 2.57-2.54 (1H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.46 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.20 (1H, ddd), 7.38 (2H, d), 7.65-7.59 (1H, m), 7.77-7.72 (3H, m), 8.51 (1H, s).
실시예 57b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.67-1.63 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.17 (3H, m), 3.48-3.42 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.46 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.20 (1H, ddd), 7.36 (2H, d), 7.65-7.60 (1H, m), 7.77-7.72 (3H, m), 8.78 (1H, s).
실시예 57c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.67-1.64 (2H, m), 1.91-1.89 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.38 (1H, q), 3.49-3.43 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.41 (1H, t), 4.47 (1H, s), 4.53 (1H, t), 6.40 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.20 (1H, ddd), 7.38 (2H, d), 7.65-7.60 (1H, m), 7.77-7.71 (3H, m), 8.79 (1H, s).
실시예 57d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.67-1.64 (2H, m), 1.92-1.87 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.63-3.43 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 6.49 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.65-7.60 (1H, m), 7.76-7.71 (4H, m), 8.90 (1H, s).
실시예 57e: 스펙트럼이 기록되지 않음.
실시예 57f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.67-1.64 (2H, m), 1.92-1.90 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.20 (1H, ddd), 7.38 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.66-7.61 (1H, m), 7.78-7.71 (4H, m), 8.34 (1H, s), 8.82 (1H, s).
실시예 57g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.48 (2H, m), 0.60-0.57 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.67-1.62 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.22 (2H, d), 3.29-3.27 (1H, m), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.17-4.14 (1H, m), 4.47 (1H, s), 6.29 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.36 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.73 (3H, d), 8.78 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01141
4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(2.1 g, 4.32 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.725 g, 8.63 mmol)을 디옥산(50 mL)에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(0.704 mL, 5.61 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 N 시트르산(50 mL)으로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×75 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 이것을 DCM에 용해시켰고, 고체가 관찰될 때까지 용매를 천천히 제거하였다. 이어서, 디에틸 에테르를 급속 교반 하에 용액에 첨가하여, 목적 물질을 백색 고체(1.65 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.69-1.66 (2H, m), 1.92-1.89 (2H, m), 3.18 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.36-4.10 (1H, m), 4.55-4.44 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.30-7.18 (4H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.54 (2H, d), 7.64 (1H, t), 7.78-7.72 (1H, m), 7.85 (2H, d), 10.43 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 607; HPLC tR = 2.97분
4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01142
2-클로로-4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.61 g, 8.40 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.208 g, 10.08 mmol), 탄산나트륨(4.45 g, 41.99 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(0.608 g, 0.84 mmol)을 DME(60.0 mL) 및 물(15 mL)에 첨가하였고, 질소 하에 2시간에 걸쳐 90℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물(100 mL)로 켄칭하며, 아세트산에틸(3×75 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 흑색 검을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 40 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(2.2 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, d), 1.58-1.55 (1H, m), 1.66-1.62 (1H, m), 2.11-2.04 (2H, m), 3.26 (1H, ddd), 3.57 (1H, ddd), 3.72 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.86 (2H, s), 4.02 (1H, dd), 4.11 (1H, m), 4.43-4.36 (1H, m), 6.60 (2H, d), 6.65 (1H, s), 6.86-6.82 (1H, m), 6.91 (1H, ddd), 7.75-7.69 (1H, m), 7.85 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 487; HPLC tR = 2.56분.
2-클로로-4-[1-(2,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01143
수산화나트륨(50%w/w 용액)(32.7 g, 817.17 mmol)을 실온에서 톨루엔(75 mL) 중 2-클로로-4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(6.0 g, 14.86 mmol), 1,2-디브로모에탄(3.84 mL, 44.57 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.479 g, 1.49 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 아세트산에틸(3×100 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조질의 물질을 수득하였고, 그것을 고온의 디에틸 에테르에 용해시킨 후, 2시간 동안 교반하여, 목적 물질을 백색 고체(3.61 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d), 1.56-1.52 (1H, m), 1.62-1.59 (1H, m), 2.10-2.00 (2H, m), 3.26 (1H, ddd), 3.53 (1H, ddd), 3.68 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 4.00 (2H, dd), 4.26 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.99-6.90 (2H, m), 7.77-7.71 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 430; HPLC tR = 2.48분
2-클로로-4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01144
2,4-디플루오로벤젠술핀산, 나트륨염(3.98 g, 19.80 mmol) 및 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(7 g, 19.80 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 갈색 검을 제공하였고, 그것을 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르(3×75 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 고체를 제공하였다. 조질의 물질을 이소헥산 중 80% 아세트산에틸로 용출하면서 실리카의 플러그에 통과시켜, 조질의 물질을 수득하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(7.04 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 3.28 (1H, ddd), 3.54 (1H, ddd), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.03-3.99 (2H, m), 4.28 (1H, s), 4.43 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.03-6.98 (2H, m), 7.78-7.72 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 404; HPLC tR = 2.30분;
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
2,4-디플루오로벤젠술핀산, 나트륨염
Figure pct01145
물(200 mL) 중 아황산나트륨(29.6 g, 235.18 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(39.5 g, 470.36 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 염화2,4-디플루오로벤젠-1-술포닐(50 g, 235.18 mmol)을 용액에 분량씩 첨가하였고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(200 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 백색 고체를 제공하였고, 이것을 아세토니트릴(50 mL)과 함께 교반한 후, 여과하여, 목적 물질을 백색 고체(41.6 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 7.10-7.04 (2H, m), 7.74-7.68 (1H, m);
실시예 58: 1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01146
페닐 N-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.2 g, 0.34 mmol) 및 메틸아민 용액(THF 중 2 M, 1.699 mL, 3.40 mmol)을 디옥산(10 mL)에 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.119 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.66 (1H, s), 7.37-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.70 (4H, m), 8.69 (1H, s);
m/z (ESI+)(M+H)+ = 526; HPLC tR = 2.34분;
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
58a
Figure pct01147
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 552 2.45
58b
Figure pct01148
 1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 556 2.09
58c
Figure pct01149
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 558 2.41
58d
Figure pct01150
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 576 2.53
58e
Figure pct01151
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 540 2.41
58f
Figure pct01152
 1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 591 2.31
58g
Figure pct01153
 1-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아 582 2.26
실시예 58a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.43-0.40 (2H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 1.17 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 2.58-2.51 (1H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.37-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.79-7.70 (4H, m), 8.48 (1H, s);
실시예 58b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.19-3.10 (3H, m), 3.48-3.42 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.35-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.70 (4H, m), 8.75 (1H, s);
실시예 58c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.48-3.36 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.46-4.40 (2H, m), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.37-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.69 (4H, m), 8.76 (1H, s);
실시예 58d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.71-1.67 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.55-3.42 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 6.51 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.38-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.70 (4H, m), 8.87 (1H, s);
실시예 58e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.17 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 3.17-3.09 (3H, m), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, ddd), 4.12 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.36-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.71 (4H, m), 8.60 (1H, s);
실시예 58f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.72-1.65 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 3.15 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.41-7.38 (3H, m), 7.53-7.49 (1H, m), 7.79-7.70 (5H, m), 8.35 (1H, s), 8.78 (1H, s).
실시예 58g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.48 (2H, m), 0.59-0.57 (2H, m), 1.17 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.90 (2H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.22 (2H, d), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.42 (1H, s), 5.36 (1H, s), 6.29 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.35-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.70 (4H, m), 8.76 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01154
4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(염산염으로 사용됨)(3.2 g, 6.83 mmol) 및 탄산수소나트륨(11.47 g, 136.59 mmol)을 DCM(75 mL)에 첨가하였고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(1.114 mL, 8.88 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 발포체(3.5 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.72-1.66 (2H, m), 1.97-1.88 (2H, m), 3.15 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.35-7.23 (4H, m), 7.53-7.42 (5H, m), 7.77-7.71 (2H, m), 7.83 (2H, d), 10.37 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 589; HPLC tR = 3.04분.
4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01155
tert-부틸 N-[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(3.6 g, 6.33 mmol)를 프로판-2-올(60 mL) 중 6 N 염화수소에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 초기 부피의 80%가 되도록 제거한 후, 디에틸 에테르를 급속히 첨가하여, 목적 물질(염산염 형태)을 황색 고체(3.20 g)로서 제공하였다. 이것을 어떠한 추가 정제도 하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
tert -부틸 N -[4-[4-[1-(2-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01156
tert-부틸 N-[4-[4-[(2-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(5.75 g, 10.60 mmol)을 실온에서 DMF(30 mL) 중 수소화나트륨(1.526 g, 31.79 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(1.826 mL, 21.19 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 부가적 수소화나트륨(1.526 g, 31.79 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(1.826 mL, 21.19 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(50 mL), 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 발포체(3.60 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.49 (9H, s), 1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.90 (2H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, ddd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.33 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.53-7.48 (1H, m), 7.78-7.70 (4H, m), 9.48 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 569; HPLC tR = 3.13분.
tert -부틸 N -[4-[4-[(2-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01157
[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸 메탄술포네이트(4.74 g, 9.90 mmol) 및 요오드화리튬(3.98 g, 29.71 mmol)을 디옥산(70 mL)에 첨가하고, 97℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것에 2-플루오로벤젠술핀산나트륨(2.71 g, 14.86 mmol) 및 DMF(5 mL)를 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 97℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(50 mL), 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 검을 제공하였다. 디에틸 에테르(100 mL)를 격렬한 교반 하에 첨가하여, 목적 물질을 백색 고체(4.0 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.49 (9H, s), 3.17 (1H, ddd), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.76 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.41 (2H, d), 7.65-7.57 (2H, m), 7.71 (2H, d), 7.83-7.77 (1H, m), 9.48 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 543; HPLC tR = 2.92분.
2-플루오로벤젠술핀산나트륨
Figure pct01158
물(200 mL) 중 아황산나트륨(32.4 g, 256.92 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(43.2 g, 513.85 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 염화2-플루오로벤젠-1-술포닐(50 g, 256.92 mmol)을 용액에 분량씩 첨가하였고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(200 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 백색 고체를 제공하였고, 이것을 아세토니트릴(50 mL)과 함께 교반한 후, 여과하여, 목적 물질을 백색 고체(41.0 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.28-7.22 (1H, m), 7.61 (1H, t).
[6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸 메탄술포네이트
Figure pct01159
tert-부틸 N-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(23 g, 57.43 mmol) 및 DIPEA(12.04 mL, 68.92 mmol)를 DCM(80 mL)에 첨가하였고, 이것에 염화메탄술포닐(4.48 mL, 57.43 mmol)을 천천히 첨가하였으며, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(100 mL)으로 켄칭하고, DCM(2×100 mL)으로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 갈색 검(27.0 g)으로서 제공하였다. 이것을 어떠한 추가 정제도 하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.50 (9H, s), 3.22 (1H, ddd), 3.34 (3H, s), 3.50 (1H, ddd), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 5.19 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.23 (2H, d), 9.55 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 479; HPLC tR = 2.74분.
tert -부틸 N -[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01160
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(18.00 g, 73.86 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트(23.58 g, 73.86 mmol), 탄산나트륨(39.1 g, 369.32 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(5.35 g, 7.39 mmol)을 DME(300 mL) 및 물(75 mL)에 첨가하였고, 질소 하에 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×100 mL)로 추출하였으며, 수성층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 흑색 검을 제공하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 용출하면서 실리카의 플러그를 통해 여과하여, 옅은 오렌지색 검을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(24.4 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.49 (9H, s), 3.19 (1H, ddd), 3.49 (1H, ddd), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.50-4.46 (3H, m), 5.39 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.54 (2H, d), 8.22 (2H, d), 9.50 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 401; HPLC tR = 2.30분;
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올의 제조가 전술되었다.
실시예 59: 1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01161
페닐 N-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.15 g, 0.25 mmol) 및 메틸아민(THF 중 2 M, 1.272 mL, 2.54 mmol)을 디옥산(10 mL)에 첨가하고, 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.098 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.59-1.52 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.07 (1H, q), 6.75 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.96 (2H, d), 8.72 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 527; HPLC tR = 2.18분
하기 샘플들을 페닐 N-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
59a
Figure pct01162
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 553 2.31
59b
Figure pct01163
 1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 557 2.00
59c
Figure pct01164
 1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 559 2.33
59d
Figure pct01165
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 577 2.44
59e
Figure pct01166
 1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아 583 2.16
59f
Figure pct01167
 3-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 541 2.34
59g
Figure pct01168
 1-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 593 2.21
실시예 59a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.40 (2H, m), 0.67-0.63 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.59-1.52 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.59-2.54 (1H, m), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.96 (2H, d), 8.52 (1H, s).
실시예 59b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.59-1.52 (2H, m), 1.80-1.75 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.22-3.14 (3H, m), 3.51-3.45 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.96 (2H, d), 8.79 (1H, s).
실시예 59c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.59-1.53 (2H, m), 1.80-1.75 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.22-3.14 (1H, m), 3.39 (1H, q), 3.51-3.44 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.55-4.49 (2H, m), 5.75 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.97 (2H, d), 8.79 (1H, s);
실시예 59d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.60-1.52 (2H, m), 1.81-1.75 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.18 (1H, ddd), 3.64-3.44 (4H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 6.54 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.91 (1H, s).
실시예 59e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.49 (2H, m), 0.60-0.56 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.59-1.52 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.18-3.14 (1H, m), 3.22 (2H, d), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 5.37 (1H, s), 6.33 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.96 (2H, d), 8.80 (1H, s);
실시예 59f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.59-1.52 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.22-3.09 (3H, m), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.64 (1H, s);
실시예 59g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.59-1.53 (2H, m), 1.81-1.78 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.23-3.15 (1H, m), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.99 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.82 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01169
4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(염산염 형태)(1.94 g, 3.83 mmol) 및 탄산수소나트륨(1.610 g, 19.17 mmol)을 DCM(60 mL)에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(0.625 mL, 4.98 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. DCM를 첨가한 후, 디에틸 에테르를 첨가하였고, 고체가 수득될 때까지 용매를 천천히 제거하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(1.89 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.60-1.52 (2H, m), 1.81-1.78 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.19 (1H, ddd), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.30-7.24 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.57 (2H, d), 8.04 (2H, d), 10.42 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 590; HPLC tR = 2.86분
4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01170
tert-부틸 N-[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(2.6 g, 4.56 mmol)를 프로판-2-올(40 mL) 중 6 N 염화수소에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 용액을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 황색 고체(1.96 g)로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.69-1.58 (2H, m), 1.84-1.82 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.30-3.24 (1H, m), 3.50-3.45 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.81-3.75 (1H, m), 3.99 (1H, dd), 4.28 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.23-7.13 (2H, m), 8.05 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 470; HPLC tR = 1.88분
tert -부틸 N -[4-[4-[1-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01171
DMF(70 mL) 중 수소화나트륨(2.177 g, 45.36 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(2.61 mL, 30.24 mmol)을 실온에서 DMF(70 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(4.11 g, 7.56 mmol)의 용액에 급속히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 부가적 수소화나트륨(1.1 g, 22.68 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(1.305 mL, 15.12 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(50 mL), 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 발포체를 제공하였다. 이것을 이소헥산 40% 아세트산에틸에 용해시키고, 교반하여, 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였고, 그것을 여과에 의해 수집하였다(2.60 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.50 (9H, s), 1.59-1.53 (2H, m), 1.81-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.97 (2H, d), 9.54 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 570; HPLC tR = 2.99분
tert -부틸 N -[4-[4-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01172
3,5-디메틸이속사졸-4-술핀산, 나트륨염(1.443 g, 7.84 mmol) 및 tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(4 g, 7.84 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 황색 고체를 제공하였고, 이것을 물(50 mL)로 켄칭하고, DCM(2×75 mL)으로 추출하여, 건조시켰고, 용매를 증발시켜, 오렌지색 검을 제공하였고, 이것을 디에틸 에테르(100 mL)와 함께 급속 교반하여, 고체를 제공하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 회백색 고체(4.11 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.50 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.20 (1H, ddd), 3.50 (1H, ddd), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.69 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.97 (2H, d), 9.55 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 544; HPLC tR = 2.76분
3,5-디메틸이속사졸-4-술핀산, 나트륨염
Figure pct01173
물(50 mL) 중 아황산나트륨(5.03 g, 39.87 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(6.70 g, 79.74 mmol)을 첨가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 염화3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐(7.8 g, 39.87 mmol)을 용액에 분량씩 첨가하였고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(200 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 백색 고체를 제공하였고, 이것을 아세토니트릴(50 mL)과 함께 교반한 후, 여과하여, 목적 물질을 백색 고체(7.16 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s).
tert -부틸 N -[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01174
[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸 메탄술포네이트(27 g, 56.42 mmol) 및 요오드화리튬(4.33 mL, 112.84 mmol)을 디옥산(250 mL)에 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(100 mL)으로 켄칭하며, DCM(3×75 mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 아세트산에틸로 용출하면서 2 인치 실리카 플러그를 통해 플러슁하여, 갈색 발포체를 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르에 급속 용해시키고, 교반하여, 목적 물질을 백색 고체(25.2 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.50 (9H, s), 3.19 (1H, ddd), 3.49 (1H, ddd), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.39 (2H, s), 4.48 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.55 (2H, d), 8.22 (2H, d), 9.53 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 511; HPLC tR = 2.85분
[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸 메탄술포네이트의 제조가 전술되었다.
실시예 60: 1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01175
페닐 N-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.15 g, 0.25 mmol) 및 메틸아민(THF 중 2 M, 1.236 mL, 2.47 mmol)을 디옥산(10 mL)에 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.113 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.72-1.70 (2H, m), 1.96-1.91 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.05 (1H, q), 6.68 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.73 (2H, d), 8.70 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 544; HPLC tR = 2.30분
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
60a
Figure pct01176
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 570 2.51
60b
Figure pct01177
 1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 574 2.11
60c
Figure pct01178
 1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 576 2.48
60d
Figure pct01179
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 594 2.61
60e
Figure pct01180
 3-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 558 2.48
60f
Figure pct01181
 1-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 610 2.46
실시예 60a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.40 (2H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 2.58-2.53 (1H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.73 (2H, d), 8.50 (1H, s);
실시예 60b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.74-1.68 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.20-3.12 (3H, m), 3.49-3.42 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.73 (2H, d), 8.77 (1H, s);
실시예 60c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.48-3.36 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.47 (2H, dt), 4.48 (1H, s), 6.41 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.74 (2H, d), 8.77 (1H, s);
실시예 60d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.91 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.63-3.43 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 6.51 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.75 (2H, d), 8.89 (1H, s);
실시예 60e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.19 (3H, d), 1.72-1.69 (2H, m), 1.95-1.91 (2H, m), 3.19-3.09 (3H, m), 3.45 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.72 (2H, d), 8.62 (1H, s);
실시예 60f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.92 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.55-7.51 (1H, m), 7.70-7.58 (2H, m), 7.78-7.75 (3H, m), 8.36 (1H, s), 8.80 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01182
4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(염산염 형태)(2.54 g, 4.86 mmol) 및 탄산수소나트륨(2.04 g, 24.28 mmol)을 DCM(60 mL)에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(0.792 mL, 6.31 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 고체를 아세트산에틸로 용출하면서 실리카의 플러그에 통과시켜, 고체를 수득하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.20 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.73-1.69 (2H, m), 1.98-1.91 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.51-3.44 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.30-7.24 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.55-7.50 (3H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.83 (2H, d), 10.39 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 607; HPLC tR = 3.15분
4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01183
tert-부틸 N-[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(2.85 g, 4.86 mmol)를 프로판-2-올(30 mL) 중 6 N 염화수소에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 용액을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 황색 고체(2.4 g, 94 %)로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.78-1.71 (2H, m), 1.97-1.93 (2H, m), 3.23 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.59 (1H, dd), 3.82-3.73 (1H, m), 3.96 (1H, dd), 4.29-4.18 (1H, m), 4.59-4.47 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.63-7.54 (2H, m), 7.72-7.66 (1H, m), 7.95 (2H, d);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 487; HPLC tR = 2.52분
tert -부틸 N -[4-[4-[1-(2,5-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01184
수소화나트륨(1.38 g, 28.56 mmol)을 DMF(70 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-[(2,5-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(4.0 g, 7.14 mmol)의 용액에 급속히 첨가하였고, 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 DMF(70 mL) 중 1,2-디브로모에탄(2.459 mL, 28.54 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 부가적 수소화나트륨(0.69 g, 14.26) 및 1,2-디브로모에탄(1.23 mL, 14.26 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(50 mL), 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 발포체를 수득하였다. 이것을 이소헥산 중 40% 아세트산에틸에 용해시키고, 교반 시에, 목적 물질이 백색 고체(2.85 g)로서 석출되었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.49 (9H, s), 1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.92 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.76 (2H, d), 9.50 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 587; HPLC tR = 2.94분
tert -부틸 N -[4-[4-[(2,5-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01185
나트륨 2,5-디플루오로벤젠술포네이트(2.117 g, 9.80 mmol) 및 tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(5 g, 9.80 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물(50 mL)과 DCM(75 mL) 간에 분배하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 DCM(75 mL)으로 추가로 추출하였으며, 조합된 유기물을 아세트산에틸로 용출하면서 실리카의 플러그에 통과시켜, 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(4.90 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.49 (9H, s), 3.19 (1H, ddd), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.82 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.44-7.42 (3H, m), 7.75-7.68 (4H, m), 9.50 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 561; HPLC tR = 2.95분
2,5-디플루오로벤젠술핀산, 나트륨염
Figure pct01186
물(200 mL) 중 아황산나트륨(29.6 g, 235.18 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(39.5 g, 470.36 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 염화2,5-디플루오로벤젠-1-술포닐(50 g, 235 mmol)을 분량씩 첨가하였고, 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에탄올(200 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 증발시켜, 백색 고체를 제공하였고, 이것을 아세토니트릴(50 mL)과 함께 교반한 후, 여과하여, 목적 물질을 백색 고체(43.0 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.09-7.05 (2H, m), 7.36-7.32 (1H, m).
tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 전술되었다.
실시예 61: 1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01187
페닐 N-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.15 g, 0.25 mmol) 및 메틸아민(THF 중 2 M, 1.244 mL, 2.49 mmol)을 디옥산(10 mL)에 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.130 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.70-1.64 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.12 (1H, ddd), 3.44 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.05 (1H, q), 6.64 (1H, s), 7.42-7.38 (4H, m), 7.62 (1H, d), 7.86 (2H, d), 8.71 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 540; HPLC tR = 2.46분
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
61a
Figure pct01188
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 566 2.65
61b
Figure pct01189
 1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 570 2.28
61c
Figure pct01190
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 572 2.48
61d
Figure pct01191
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 590 2.74
61e
Figure pct01192
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 554 2.54
61f
Figure pct01193
 1-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 606 2.40
실시예 61a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.40 (2H, m), 0.67-0.63 (2H, m), 1.16 (3H, d), 1.73-1.64 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.59-2.53 (1H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.42-7.38 (4H, m), 7.63-7.61 (1H, m), 7.86 (2H, d), 8.50 (1H, s).
실시예 61b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.70-1.64 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.20-3.09 (3H, m), 3.48-3.41 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.40-7.38 (4H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.86 (2H, d), 8.77 (1H, s);
실시예 61c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.70-1.64 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.47-3.37 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.47-4.40 (1H, m), 4.47 (2H, dt), 6.42 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.41-7.38 (4H, m), 7.61 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.78 (1H, s).
실시예 61d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.70-1.64 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.12 (1H, ddd), 3.62-3.41 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.08 (1H, ddt), 6.52 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.42-7.38 (4H, m), 7.62-7.60 (1H, m), 7.88 (2H, d), 8.89 (1H, s).
실시예 61e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.16 (3H, d), 1.70-1.65 (2H, m), 1.90-1.85 (2H, m), 2.4 (S, 3H), 3.15-3.09 (3H, m), 3.44 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.39 (4H, d), 7.62 (1H, d), 7.86 (2H, d), 8.63 (1H, s).
실시예 61f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.90-1.88 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.95 (1H, ddd), 4.43 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.41-7.39 (4H, m), 7.45 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01194
4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(염산염 형태)(2.4 g, 4.62 mmol) 및 탄산수소나트륨(1.942 g, 23.12 mmol)을 DCM(60 mL)에 첨가하였고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(0.754 mL, 6.01 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 이것에 DCM을 첨가한 후, 디에틸 에테르를 첨가하였고, 목적 물질이 혼합물로부터 백색 고체(2.05 g)로서 석출될 때까지 용매를 천천히 제거하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.72-1.66 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.14 (1H, ddd), 3.47-3.38 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.30-7.24 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.95 (2H, d), 10.39 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 603; HPLC tR = 3.02분
4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01195
tert-부틸 N-[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(2.7 g, 4.63 mmol)를 프로판-2-올(30 mL) 중 6 N 염화수소에 첨가하였고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 용액을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 황색 고체(2.40 g)로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.73-1.69 (2H, m), 1.93-1.90 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.20 (1H, ddd), 3.44 (1H, ddd), 3.58 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.26-4.12 (1H, m), 4.51 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.17-7.13 (2H, m), 7.45 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.97 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 483; HPLC tR = 2.57분
tert -부틸 N -[4-[4-[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01196
수소화나트륨(1.987 g, 41.39 mmol)을 DMF(70 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-[(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(3.84 g, 6.90 mmol)의 용액에 급속히 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, DMF(70 mL) 중 1,2-디브로모에탄(2.38 mL, 27.59 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 부가적 수소화나트륨(0.95 g, 20.70 mmol) 및 1,2 디브로모에탄(1.19 g, 20.70 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 물질을 수득하였고, 그것을 이소헥산 중 40% 아세트산에틸로 마쇄하여 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.70 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.49 (9H, s), 1.70-1.64 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.41-7.38 (2H, m), 7.46 (2H, d), 7.62-7.60 (1H, m), 7.88 (2H, d), 9.50 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 583; HPLC tR = 3.19분
tert -부틸 N -[4-[4-[(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01197
5-플루오로-2-메틸벤젠술핀산, 나트륨염(2.079 g, 9.80 mmol) 및 tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(5 g, 9.80 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰으며, 잔류물을 물(50 mL)과 DCM(75 mL) 간에 분배하였다. 층을 분리하였고, 수성층을 DCM(75 mL)으로 추가로 추출하였고, 조합된 유기물을 건조시켰으며, 용매를 증발시켜, 오렌지색 검을 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여 추가로 정제하여, 목적 물질을 회백색 고체(4.75 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.50 (9H, s), 2.61 (3H, s), 3.17 (1H, ddd), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.75 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.50-7.41 (4H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 7.82 (2H, d), 9.50 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 557; HPLC tR = 2.91분
5-플루오로-2-메틸벤젠술핀산, 나트륨염
Figure pct01198
물(200 mL) 중 아황산나트륨(30.2 g, 239.65 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(40.3 g, 479.30 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-2-메틸 술포닐 염화물을 분량씩 첨가하였고, 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에탄올(200 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 백색 고체를 제공하였고, 이것을 아세토니트릴(50 mL)과 함께 교반한 후, 여과하여, 목적 물질을 백색 고체(27.0 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 6.90 (1H, ddd), 7.05 (1H, dd), 7.36 (1H, dd).
tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 전술되었다.
실시예 62: 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아
Figure pct01199
1,1'-티오카르보닐디이미다졸(57.6 mg, 0.32 mmol)을 실온에서 THF(1.0 mL) 및 DCM(2.0 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린(100 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.035 mL, 0.25 mmol) 및 에탄올아민(15.18 mg, 0.25 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세토니트릴(2.0 mL)에 재용해시키며, 여과하고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(73 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.92 (1H, d), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.30 (1H, d), 4.63 (1H, d), 4.85 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.61-7.64 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.27-8.30 (2H, m), 9.85 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 506.55; HPLC tR = 2.35분.
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용하여 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
62a
Figure pct01200
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 542.6 2.41
62b
Figure pct01201
 3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 520.6 2.47
62c
Figure pct01202
 3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 520.6 2.47
62d
Figure pct01203
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 520.6 2.39
실시예 62a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.90-1.93 (1H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.89-2.95 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.68 (2H, d), 8.24 (1H, s), 8.28-8.32 (2H, m), 10.06 (1H, s).
실시예 62b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.16 (3H, m), 1.24 (3H, s), 1.90-1.94 (1H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.44-3.54 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.92 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 8.28 (2H, d), 9.75 (1H, s).
실시예 62c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.16 (3H, m), 1.24 (3H, s), 1.90-1.94 (1H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.44-3.54 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.92 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 8.28 (2H, d), 9.75 (1H, s).
실시예 62d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.89-2.95 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.47-3.54 (5H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.58 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.55-7.59 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.27-8.30 (2H, m), 9.74 (1H, s).
4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린의 제조가 전술되었다.
실시예 63: 3-(1 H -이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아
Figure pct01204
1,1'-티오카르보닐디이미다졸(49.8 mg, 0.28 mmol)을 실온에서 THF(1.0 mL) 및 DCM(2.0 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린(100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민(0.030 mL, 0.21 mmol) 및 (1H-이미다졸-2-일)메탄아민(20.86 mg, 0.21 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세토니트릴(2.0 mL)에 재용해시키며, 여과한 후, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(85 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.23 (3H, d), 1.94 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.82 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.51 (1H, t), 3.63 (1H, d), 3.68 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.79 (2H, d), 8.20 (1H, s), 8.73 (2H, d), 10.00 (1H, s), 11.94 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 605.51; HPLC tR = 2.03분.
4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린의 제조가 후술된다:
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01205
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(79 mg, 0.11 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(10 mL), DME(40 mL), 에탄올(10 mL) 및 물(10 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘(920 mg, 2.25 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(641 mg, 2.92 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(5 mL, 10.0 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세트산에틸(400 mL)로 희석하며, 물(200 mL) 및 이어서 염수(250 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0% 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 백색 고체(1.01 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.21 (3H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.05-3.18 (3H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.47 (1H, d), 5.50 (2H, d), 6.45-6.48 (2H, m), 6.52 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, m), 7.52-7.66 (2H, d), 8.70-8.72 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 466.20; HPLC tR = 2.06분
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘
Figure pct01206
수산화나트륨(50%w/w 용액)(24.39 g, 609.89 mmol)을 공기 하에 실온에서 톨루엔(200 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일술포닐메틸)피리미딘(4.09 g, 11.09 mmol), 1,3-디브로모프로판(3.38 mL, 33.27 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.357 g, 1.11 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가온하였다. 물(100 mL)을 용액에 첨가하고, 톨루엔 층을 추가의 물 및 염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하며, 여과액을 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중 30 내지 50% 아세트산에틸의 구배로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(936 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H, m), 1.89-1.94 (1H, m), 2.07-2.13 (1H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91-3.94 (2H, m), 4.34 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.83-8.85 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 409; HPLC tR = 2.04분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일술포닐메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 64: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01207
시클로프로필아민(0.136 mL, 0.80 mmol)을 DMA(1 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민(0.066 mL, 0.48 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 생성물을 고체(66 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 (2H, m), 0.64 (2H, m), 1.18 (3H, d), 1.61 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.55 (1H, dd), 3.14 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, s), 4.40 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.37-7.58 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.50 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 600; HPLC tR = 2.36분.
하기 화합물들을 적절한 카르바메이트 및 적절한 아민을 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
64a*
Figure pct01208
 1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 574 2.21
64b*
Figure pct01209
 3-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 588 2.35
64c*
Figure pct01210
 1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 604 2.05
64d**
Figure pct01211
 1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 640 2.22
64e**
Figure pct01212
 1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 606 2.33
64f**
Figure pct01213
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 624 2.45
64g*
Figure pct01214
 1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 544 2.21
64h*
Figure pct01215
 3-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 558 2.40
64i
Figure pct01216
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 570 2.47
64j
Figure pct01217
 1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 574 2.06
64k**
Figure pct01218
 1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 610 2.22
64l**
Figure pct01219
 1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 576 2.34
64m**
Figure pct01220
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 594 2.45
64n***
Figure pct01221
 1-[4-[4-[1-[3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 615 1.72
64o
Figure pct01222
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 580 2.30
64p
Figure pct01223
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 566 2.11
64q
Figure pct01224
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 566 2.11
64r
Figure pct01225
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 566 2.05
64s**
Figure pct01226
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 554 2.32
64t**
Figure pct01227
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 504 1.95
64u**
Figure pct01228
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 522 2.10
64v
Figure pct01229
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 538 1.77
64w
Figure pct01230
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 544 2.11
64x
Figure pct01231
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 530 1.91
64y
Figure pct01232
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 530 1.91
64z
Figure pct01233
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 530 1.86
64aa**
Figure pct01234
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 478 1.84
64ab**
Figure pct01235
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 496 2.03
64ac
Figure pct01236
 3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 573 1.92
64 ad
Figure pct01237
 3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 573 1.92
64ae**
Figure pct01238
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 561 2.14
64af**
Figure pct01239
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 559 2.07
64ag
Figure pct01240
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아 562 2.12
64ah**
Figure pct01241
 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 592 2.48
64 ai 1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아 595 2.51
64aj**
Figure pct01243
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 522 1.72
64ak
Figure pct01244
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아 543 1.77
64al*
Figure pct01245
 1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 578 2.00
* 1.2 당량의 아민을 사용하였다.
** 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다.
*** 실시예의 64j 제조 시에 부산물이 형성되었고, 단리되었다.
실시예 64a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.60 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.63 (1H, s), 7.36-7.61 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.70 (1H, s)
실시예 64b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.18 (3H, d), 1.61 (2H, m), 1.88 (2H, m), 3.13 (3H, m), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.37-7.59 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.62 (1H, s)
실시예 64c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.16-3.18 (3H, m), 3.46 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.37-7.60 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.76 (1H, s)
실시예 64d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.61 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.17 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.36-7.60 (6H, m), 7.76 (1H, s), 7.84-7.86 (4H, dd), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s)
실시예 64e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.61 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.16 (1H, td), 3.38 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.41 (2H, t), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37-7.60 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.77 (1H, s)
실시예 64f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.60 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.16 (1H, td), 3.48 -3.54 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.40 (1H, s), 5.90-6.40 (1H, m), 6.50 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38-7.60 (5H, m), 7.85 (4H, m), 8.88 (1H, s)
실시예 64g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, m), 1.61 (2H, dd), 1.93 (2H, dd), 2.67 (3H, t), 3.17 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, m), 3.92 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.45 (1H br s), 6.04 (1H, q), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.67 (2H, m), 7.79 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.73 (1H, s)
실시예 64h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.19 (3H, d), 1.61 (2H, dd), 1.93 (2H, dd), 3.12 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 6.13 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.79 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.65 (1H, s)
실시예 64i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (2H, dt), 0.65 (2H, td), 1.19 (3H, d), 1.61 (2H, dd), 1.93 (2H, dd), 2.56 (1H, m), 3.18 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.47 (1H, br s), 6.30 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.66 (2H, m), 7.80 (2H, m), 7.90 (1H, td), 8.53 (1H, s)
실시예 64j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.61 (2H, dd), 1.93 (2H, m), 3.17 (3H, q), 3.45 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 4.72 (1H, t), 6.22 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.66 (1H, t), 7.67 (1H, s), 7.79 (2H, m), 7.90 (1H, m), 8.79 (1H, s)
실시예 64k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.62 (2H, dd), 1.94 (2H, dd), 3.17 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.47 (1H, br s), 6.68 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.67 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.83 (2H, d), 7.91 (1H, t), 8.35 (1H, s), 8.84 (1H, s)
실시예 64l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, m), 1.61 (2H, dd), 1.93 (2H, dd), 3.17 (1H, td), 3.39 (1H, t), 3.45 (2H, q), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.50 (1H, br s), 4.53 (1H, t), 6.40 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.66 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.80 (2H, d), 7.90 (1H, m), 8.80 (1H, s)
실시예 64m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.61 (2H, dd), 1.94 (2H, dd), 3.17 (1H, td), 3.45 (1H, td), 3.54 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.47 (1H, br s), 5.90-6.20 (1H, tt), 6.50 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.41 (2H, m), 7.67 (2H, m), 7.82 (2H, m), 7.90 (1H, m), 8.92 (1H, s)
실시예 64n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.81 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.17 (2H, m), 3.46 (3H, q), 3.57 (2H, q), 3.62 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.06 (1H, m), 4.37 (1H, br s), 4.73 (2H, q), 6.25 (1H, t), 6.36 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.82 (1H, t), 7.33 (1H, m), 7.41 (3H, m), 7.96 (2H, m), 8.76 (1H, s)
실시예 64o: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.22 (6H, s), 1.87 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.78 (2H, m), 3.04-3.20 (3H, m), 3.38 (2H, d), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.44 (1H, br s), 4.95 (1H, t), 5.97 (1H, s), 6.46 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.47 (4H, m), 7.60 (1H, m), 7.78 (2H, d), 8.67 (1H, s)
실시예 64p: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.20 (3H, d), 1.87 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.04-3.20 (3H, m), 3.36 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.71 (2H, m), 3.96 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, m), 6.46 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.47 (4H, m), 7.60 (1H, m), 7.79 (2H, d), 8.65 (1H, s)
실시예 64q: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.20 (3H, d), 1.87 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.04 -3.20 (3H, m), 3.36 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.96 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, d), 6.46 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.47 (4H, m), 7.59 (1H, td), 7.79 (2H, m), 8.65 (1H, s)
실시예 64r: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.59 (2H, m), 1.87 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.25 (2H, d), 3.46 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.07 (1H, m), 4.47 (2H, m), 6.18 (1H, t), 6.46 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.48 (4H, m), 7.59 (1H, m), 7.79 (2H, d), 8.65 (1H, s)
실시예 64s: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.87 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.75 (2H, m), 3.00-3.20 (3H, m), 3.40 (1H, t), 3.45 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.41 (2H, m), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.47 (1H, s), 7.37 (2H, m), 7.48 (4H, m), 7.60 (1H, t), 7.80 (2H, m), 8.75 (1H, s)
실시예 64t: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H, m), 1.03 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.58 (2H, m), 1.65 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.15 (1H, td), 3.36 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.53 (2H, t), 6.43 (1H, t), 6.85 (1H, s), 7.50 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.80 (1H, s)
실시예 64u: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H, m), 1.03 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.59 (2H, m), 1.65 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.21 (1H, td), 3.54 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.54 (1H, br s), 5.90-6.20 (1H, tt), 6.53 (1H, t), 6.85 (1H, s), 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, m), 8.91 (1H, s)
실시예 64v: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H, m), 1.03 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.59 (2H, m), 1.65 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.19 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.54 (1H, br s), 6.62 (1H, t), 6.85 (1H, s), 6.95 (1H, br s), 7.51 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.92 (1H, s)
실시예 64w: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (2H, m), 0.85 (2H, m), 1.24 (9H, m), 1.90 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.80-3.30 (4H, m), 3.20 (1H, td), 3.39 (2H, d), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.72 (1H, s)
실시예 64x: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (2H, m), 0.85 (2H, m), 1.10 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.90 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.80 -3.00 (4H, m), 3.15 (1H, td), 3.35 (2H, m), 3.50 (1H, td), 3.60-3.80 (3H, m), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, br s), 4.75 (1H, t), 6.10 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, m), 8.20 (2H, m), 8.70 (1H, s)
실시예 64y: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (2H, m), 0.84 (2H, m), 1.08 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.89 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.84-3.00 (4H, m), 3.15 (1H, td), 3.36 (2H, m), 3.51 (1H, td), 3.67 (1H, td), 3.77 (2H, m), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.09 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.47 (2H, m), 8.23 (2H, m), 8.70 (1H, s)
실시예 64z: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (2H, m), 0.84 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.57 (2H, m), 1.89 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.45 (2H, m), 3.55 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.45 (1H, t), 4.55 (1H, br s), 6.20 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.47 (2H, m), 8.25 (2H, m), 8.70 (1H, s)
실시예 64aa: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, m), 1.58 (2H, m), 1.67 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.20 (1H, td), 3.39 (1H, q), 3.46 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.54 (1H, br s), 4.55 (1H, t), 6.43 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.51 (2H, m), 8.21 (2H, m), 8.82 (1H, s)
실시예 64ab: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.67 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.15 (1H, td), 3.47 -3.63 (4H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, br s), 5.90-6.20 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.52 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.93 (1H, s
실시예 64ac: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.21 (3H, d), 1.77 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.48 (3H, d), 3.18 (1H, td), 3.36 (2H, m), 3.40 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.84-7.90 (3H, m), 8.69 (1H, s)
실시예 64ad: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.21 (3H, d), 1.77 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.48 (3H, d), 3.18 (1H, td), 3.36 (2H, m), 3.40 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.84-7.90 (3H, m), 8.70 (1H, s)
실시예 64ae: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.77 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.48 (3H, d), 3.18 (1H, td), 3.38 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.41 (1H, t), 4.45 (1H, br s), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.90 (2H, m), 8.79 (1H, s)
실시예 64af: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.74 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.40(1H, td), 3.50 -3.60 (3H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, br s), 5.90-6.20 (1H, m), 6.50 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.76 (3H, m), 7.95 (1H, m), 8.09 (1H, td), 8.75 (1H, d), 8.83 (1H, s)
실시예 64ag: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.74 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.52 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.76-7.81 (3H, m), 7.99 (1H, m), 8.09 (1H, td), 8.75 (1H, s), 8.83 (1H, m), 9.02 (1H, s), 9.60 (1H, s)
실시예 64ah: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.61 (2H, dd), 1.90 (2H, dd), 3.17 (1H, m), 3.40-3.64 (4H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 5.90-6.20(1H, t), 6.49 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.66 (2H, m), 7.78 (4H, m), 8.90 (1H, s)
실시예 64ai: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, m), 1.62 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3,45 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 6.66 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.84 (2H, m), 8.75 (1H, s), 9.10 (1H, s), 9.60 (1H, s)
실시예 64aj: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.40-3.52 (5H, m), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, br s, 4.42 (1H, t), 4.54 (2H, m), 4.69 (1H, t), 6.43 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.81 (1H, s)
실시예 64ak: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.57 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.53 (4H, m), 3.76 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.10 (1H, dd), 4.30 (1H, d), 4.65 (1H, br s), 4.70 (1H, t), 6.80 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.57 (2H, m), 8.29 (2H, m), 8.76 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.62 (1H, s)
실시예 64al: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.60 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.78 (1H, s), 2.95 (1H, s), 3.15 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.70 -8.00 (3H, m), 8.20 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.91 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01246
클로로포름산페닐(0.170 mL, 1.36 mmol)을 디옥산 중 4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(0.700 g, 1.36 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.114 g, 1.36 mmol)에 적가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(50 mL)으로 희석하며, 물(10 mL), 물(10 mL), 및 포화 염수(10 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르:이소헥산(20:80)의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(0.710 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, m), 1.62 (2H, dd), 1.90 (2H, dd), 3.16 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.24 -7.27 (3H, m), 7.37 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.84 (2H, m), 7.93 (2H, m), 10.40 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 637; HPLC tR = 3.04분.
4-[4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01247
트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.225 g, 0.32 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF 용액(150 mL)(DMF 용액은 18% DMF, 82%의 DME:H2O:에탄올의 7:3:2 혼합물임) 중 2-클로로-4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.95 g, 6.41 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.476 g, 6.74 mmol) 및 탄산나트륨의 2 M 수용액(16.04 mL, 32.07 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였고, 조합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.35 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59 (2H, dd), 1.87 (2H, dd), 3.26 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.40 (1H, br s), 5.51 (2H, br s), 6.50 (2H, m), 6.53 (1H, s), 7.21-7.60 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.83 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 517; HPLC tR = 2.53분.
2-클로로-4-[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01248
50% w/v 수산화나트륨의 용액(14.2 mL, 354.96 mmol)을 톨루엔(150 mL) 중 2-클로로-4-[[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.8 g, 6.45 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.208 g, 0.65 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(1.668 mL, 19.36 mmol)의 교반 용액에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 물(2×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 오일로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(2.95 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, dd), 1.55 (2H, dd), 1.83 (2H, dd), 3.13 (1H, td), 3.40 (1H, td), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.90 (2H, dd), 4.23 (1H, br s), 6.68 (1H, s), 7.23-7.60 (1H, t), 7.37 (2H, d), 7.82 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 459; HPLC tR = 2.49분.
2-클로로-4-[[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01249
4-(디플루오로메톡시)벤젠술핀산나트륨(2.54 g, 11.03 mmol)을 아세토니트릴(125 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.25 g, 9.19 mmol)에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 부가적 4-(디플루오로메톡시)벤젠술핀산나트륨(680 mg, 3.39 mmol)을 한 분량으로 첨가하였고, 현탁액을 80℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(200 mL)으로 희석하며, 10% 티오황산나트륨 수용액(50 mL), 물(50 mL), 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 검을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체(2.94 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 3.15 (1H, td), 3.42 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.91 (1H, br s), 3.92 (1H, dd), 4.17 (1H, br s), 4.64 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.25-7.60 (1H, t), 7.41 (2H, m), 7.84 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 434; HPLC tR = 2.29분.
4-(디플루오로메톡시)벤젠술핀산나트륨
Figure pct01250
물(15 mL) 중 아황산나트륨(1.470 g, 11.66 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(1.960 g, 23.33 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화4-(디플루오로메톡시)벤젠-1-술포닐(2.83 g, 11.66 mmol)을 용액에 주의하여 적가하고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(15 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 조생성물을 수득하였고, 그것을 이소헥산으로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(2.85 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (2H, dd), 7.50 (2H, dd).
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01251
클로로포름산페닐(0.206 mL, 1.64 mmol)을 디옥산 중 4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(800 mg, 1.64 mmol) 및 탄산수소나트륨(138 mg, 1.64 mmol)에 적가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(50 mL)으로 희석하며, 물(2×10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 아세토니트릴로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(1.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.63 (2H, dd), 1.94 (2H, dd), 3.17 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 6.71 (1H, s), 7.25 (2H, dt), 7.29 (1H, m), 7.45 (2H, dd), 7.54 (2H, d), 7.67 (2H, m), 7.91 (3H, dd), 10.40 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 607; HPLC tR = 3.05분.
4-[4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01252
트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.252 g, 0.36 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF 용액(DMF 용액은 18%의 DMF 및 82%의 DME:H2O:에탄올의 7:3:2 혼합물임)(150 mL) 중 2-클로로-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.09 g, 7.19 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.575 g, 7.19 mmol) 및 탄산나트륨의 2 M 수용액(17.97 mL, 35.94 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 혼합물로 아세트산에틸 및 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였고, 조합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 5% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 물질을 수득하였고, 그것을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX칼럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 황갈색 고체(1.94 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59 (2H, dd), 1.91 (2H, dd), 3.10 (1H, td), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, m), 4.43 (1H, br s), 5.53 (2H, d), 6.50 (2H, m), 6.57 (1H, s), 7.64 (1H, m), 7.65 (3H, m), 7.89 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 487; HPLC tR = 2.55분.
2-클로로-4-[1-(3,4-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01253
50% w/v 수산화나트륨의 용액(17.32 mL, 433.10 mmol)을 톨루엔(200 mL) 중 2-클로로-4-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.18 g, 7.87 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.254 g, 0.79 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(2.036 mL, 23.62 mmol)의 교반 용액에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 물(2×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(3.09 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.56 (2H, dd), 1.88 (2H, dd), 3.15 (1H, td), 3.40 (1H, td), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 3.97 (1H, d), 4.29 (1H, br s), 6.73 (1H, s), 7.65 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.92 (1H, ddd).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 430; HPLC tR = 2.41분.
2-클로로-4-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01254
3,4-디플루오로벤젠술핀산나트륨(3.40 g, 16.97 mmol)을 아세토니트릴(200 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(6 g, 16.97 mmol)에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 부가적 3,4-디플루오로벤젠술핀산나트륨(680 mg, 3.39 mmol)을 한 분량으로 첨가하였고, 현탁액을 80℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(200 mL)로 희석하며, 물(2×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(4.58 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, m), 3.10-3.20 (1H, td), 3.40-3.45 (1H, td), 3.55-3.60 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.90-4.00 (2H, dd), 4.20 (1H, br s), 4.70 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dt), 7.95 (1H, ddd).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 404; HPLC tR = 2.24분.
3,4-디플루오로벤젠술핀산나트륨
Figure pct01255
물(25 mL) 중 아황산나트륨(2.96 g, 23.52 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(3.95 g, 47.04 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화3,4-디플루오로벤젠-1-술포닐(5 g, 23.52 mmol)을 용액에 분량씩 첨가하였고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(15 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 증발시켜, 목적 물질을 백색 고체(5.30 g)로서 제공하였고, 그것을 하룻밤 동안 진공 하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (1H, ddd), 7.37 (2H, m).
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01256
클로로포름산페닐(0.018 mL, 0.14 mmol)을 디옥산 중 4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(70 mg, 0.14 mmol) 및 탄산수소나트륨(11.99 mg, 0.14 mmol)에 적가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(50 mL)으로 희석하며, 물(2×10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르:이소헥산(20:80)으로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(80 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.45 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 6.75 (1H, m), 7.26 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.70-8.00 (1H, t),8.00 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.93 (1H, s), 10.40 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 611; HPLC tR = 2.83분.
4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01257
트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.197 g, 0.28 mmol)을 DMF 용액(DMF 용액은 18%의 DMF 및 82%의 DME:H2O:에탄올의 7:3:2 혼합물임)(150 mL) 중 2-클로로-4-[1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.44 g, 5.62 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.232 g, 5.62 mmol) 및 탄산나트륨의 2 M 수용액(14.06 mL, 28.12 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배하였고, 층을 분리하였고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 조합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 5% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황갈색 고체(0.070 g)로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 491; HPLC tR = 2.23분.
2-클로로-4-[1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01258
50% w/v 수산화나트륨의 용액(16.18 mL, 404.59 mmol)을 톨루엔(200 mL) 중 2-클로로-4-[[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3 g, 7.36 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.237 g, 0.74 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(1.902 mL, 22.07 mmol)의 교반 용액에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 물(2×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 오일(2.44 g)로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.57 (2H, dd), 1.82 (2H, dd), 3.16 (1H, td), 3.40 (1H, td), 3.56 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.04 (1H, d), 4.30 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.70-8.00 (1H, t), 8.19 (1H, s), 8.93 (1H, s).LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 434; HPLC tR = 2.15분.
2-클로로-4-[[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01259
1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-술핀산나트륨(3.28 g, 16.09 mmol)을 아세토니트릴(150 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.74 g, 13.41 mmol)에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 부가적 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-술핀산나트륨(680 mg, 3.39 mmol)을 한 분량으로 첨가하였고, 현탁액을 80℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(200 mL)로 희석하며, 10% 티오황산나트륨 수용액(50 mL), 물(50 mL), 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조질의 잔류물을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체(4.50 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 3.18 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, dd), 4.21 (1H, br s), 4.67 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.70-8.05 (1H, t), 8.13 (1H, s), 8.87 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 408; HPLC tR = 1.91분.
1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-술핀산나트륨
Figure pct01260
물(25 mL) 중 아황산나트륨(2.87 g, 22.81 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(3.83 g, 45.62 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-술포닐(4.94 g, 22.81 mmol)을 용액에 주의하여 적가하고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(15 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 고체로서 수득하였고, 그것을 이소헥산으로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(5.85 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.90 (1H, m).
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 65: 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아
Figure pct01261
C-(1H-이미다졸-2-일)-메틸아민(17.73 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(0.069 mL, 0.50 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 공기 하에 16시간 동안 교반하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(42 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 3H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.16 (td, 1H), 3.49 (td, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.44-4.54 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.40 (dt, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 606.55; HPLC tR = 2.09분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
65a
Figure pct01262
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 584.5 2.15
65b
Figure pct01263
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 570.5 2.05
65c
Figure pct01264
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 598.6 2.33
65d
Figure pct01265
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 584.5 2.15
65e
Figure pct01266
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 584.5 2.13
실시예 65a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 3H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.17 (dd, 3H), 3.48 (dd, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.68 (s, 1H)
실시예 65b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 3H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)
실시예 65c: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.49 (td, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.96 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.70 (s, 1H)
실시예 65d: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.16 (td, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.49 (td, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.29 (ddd, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.68 (s, 1H)
실시예 65e: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.16 (td, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.49 (td, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.29 (ddd, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.68 (s, 1H)
페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01267
클로로포름산페닐(0.285 mL, 2.27 mmol)을 디옥산(20 mL) 중 4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.095 g, 2.27 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.191 g, 2.27 mmol)에 적가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM(50 mL)을 첨가하며, 물(2×20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 건조 필름(1.4 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.17 (td, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 10.40 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 603.17; HPLC tR = 3.15분.
4-[4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01268
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.086 g, 0.12 mmol)을 DMF:DME:물:에탄올 용액 중 2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.046 g, 2.46 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.538 g, 2.46 mmol) 및 탄산나트륨(6.14 mL, 12.28 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 철저히 탈기하고, 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(50 mL)에 재용해시키며, 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 건조 필름(1.1 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 3H), 1.82-1.95 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.13 (td, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.28 (ddd, 2H), 7.54 (ddd, 2H), 7.62 (d, 2H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 483.27; HPLC tR = 2.39분.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)술포닐시클로부틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01269
수산화나트륨(50%w/w 용액)(16.91 g, 422.79 mmol)을 톨루엔(150 mL) 중 2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.966 g, 7.69 mmol), 1,3-디브로모프로판(2.341 mL, 23.06 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.248 g, 0.77 mmol)에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기물을 물로 2회 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 10 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 건조 필름(1.055 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (d, 3H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.14 (td, 1H), 3.42 (td, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.88-4.00 (m, 2H), 4.23-4.40 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 426.06; HPLC tR = 2.52분.
2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 66: 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01270
에탄올아민(0.052 mL, 0.87 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(0.072 mL, 0.52 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 공기 하에 16시간 동안 55℃로 가온하였다. 조질의 반응 혼합물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 건조 필름(84 mg)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 3H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 4.74 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.78 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 545.75; HPLC tR = 1.79분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
66a
Figure pct01271
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 559.8 1.84
66b
Figure pct01272
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 581.8 1.30
실시예 66a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21, 1.60, 1.77-1.82, 1.97-2.03, 3.14-3.21, 3.44-3.50, 3.62, 3.76, 3.97, 4.12-4.20, 4.40-4.52, 4.49, 6.19, 6.74, 7.40, 7.85, 8.23, 8.28, 8.68
실시예 66b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 3H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.47 (td, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.39-4.54 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88-7.01 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01273
클로로포름산페닐(0.123 mL, 0.98 mmol)을 디옥산 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(450 mg, 0.98 mmol) 및 탄산수소나트륨(83 mg, 0.98 mmol)에 적가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고, DCM(50 mL)을 첨가하고, 물(2×20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 생성물을 건조 필름(522 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 3.19 (td, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.12-4.24 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.46 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 10.41 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 578.04; HPLC tR = 2.83분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01274
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.139 g, 0.20 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF, DME, 물 및 에탄올 용액 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘(1.59 g, 3.97 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.869 g, 3.97 mmol) 및 탄산나트륨(9.92 mL, 19.83 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 철저히 탈기하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(50 mL)에 재용해시키며, 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 100 % 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 건조 필름(1.430 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.21 (m, 3H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 3.14 (td, 1H), 3.46 (td, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 5.50-5.55 (m, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 458.16; HPLC tR = 1.68분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 67: 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아
Figure pct01275
DCM(2 mL) 중 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(50.6 mg, 0.28 mmol)의 용액을 질소 하에 2분간에 걸쳐 실온에서 THF(1 mL) 및 DCM(2 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(100 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.030 mL, 0.22 mmol) 및 에탄올아민(0.066 mL, 1.09 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세토니트릴(2 mL)에 재용해시키며, 여과하고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(88 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 3.19 (td, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.54-3.60 (m, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.41-4.53 (m, 1H), 4.78-4.88 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.92 (dt, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.78 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 561.82; HPLC tR = 2.12분.
4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린의 제조가 전술되었다.
실시예 68: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01276
트리에틸아민(0.057 mL, 0.41 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(82 mg, 0.14 mmol) 및 시클로프로필아민(0.047 mL, 0.68 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(43 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44(2H, m), 0.63-0.67(2H, m), 1.19-1.20(3H, d), 1.81-1.92(1H, m), 2.02-2.13(1H, m), 2.27(3H, s), 2.54-2.59(1H, m), 2.73-2.79(2H, m), 2.99-3.07(2H, m), 3.09-3.17(1H, td), 3.45-3.51(1H, td), 3.62-3.65(1H, dd), 3.74-3.77(1H, d), 3.95-3.98(1H, dd), 4.07-4.10(1H, d), 4.44(1H, bs), 6.40-6.41(1H, d), 6.45(1H, s), 7.24-7.26(2H, d), 7.35-7.40(4H, m), 7.76-7.78(2H, d), 8.49(1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+562 = HPLC tR = 2.60분.
하기 화합물을 적절한 아민을 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
68a
Figure pct01277
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 601 2.44
실시예 68a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.21(3H, d), 1.83-1.90(1H, m), 2.04-2.12(1H, m), 2.28(3H, s), 2.73-2.80(2H, m), 3.00-3.07(2H, m), 3.10-3.15(1H, td), 3.45-3.52(1H, td), 3.62-3.66(1H, dd), 3.75-3.78(1H, d), 3.79(3H, s), 3.95-3.99(1H, dd), 4.08-4.11(1H, d), 4.45(1H, bs), 6.46(1H, s), 7.24-7.26(2H, d), 7.35-7.38(3H, m), 7.42-7.44(2H, d), 7.77(1H, s), 7.79-7.81(2H, d), 8.35(1H, s), 8.79(1H, s).
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01278
클로로포름산페닐(0.034 mL, 0.27 mmol)을 디옥산(10 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로부틸]피리미딘-2-일]아닐린(129 mg, 0.27 mmol) 및 탄산수소나트륨(34.0 mg, 0.40 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세트산에틸(125 mL)에 재용해시키며, 물(125 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질(182 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.87-1.98 (1H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.30 (1H, td), 3.63 (1H, td), 3.70 (1H, s), 3.72-3.82 (3H, m), 4.03-4.16 (3H, m), 4.46 (1H, q), 6.56 (1H, s), 7.01 (21H, s), 7.07 (2H, d), 7.19-7.27 (3H, m, CDCL3 피크에 의해 불명료해짐), 7.35-7.42 (6H, m), 7.91 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 599; HPLC tR = 3.25분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로부틸]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01279
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.131 g, 0.19 mmol)을 DMF(18 mL), DME(47.8 mL), 물(20.5 mL) 및 에탄올(13.5 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로부틸]피리미딘 및 4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.522 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.817 g, 3.73 mmol) 및 탄산나트륨의 용액(9.33 mL, 18.66 mmol)의 혼합물에 한 분량으로 첨가하였고, 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여, 에탄올을 제거한 후, 반응 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하였다. 생성된 현탁액을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 회백색 고체(0.136 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼:1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.85-1.97 (1H, m), 2.17-2.29 (4H, m), 2.71-2.81 (2H, m), 3.11-3.33 (3H, m), 3.61 (1H, t), 3.74-3.90 (4H, m), 4.03 (1H, d), 4.09-4.15 (1H, m), 4.44 (1H, q), 6.48 (1H, s), 6.57 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.75 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 479; HPLC tR = 2.23분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로부틸]피리미딘 및 4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 혼합물
Figure pct01280
수산화나트륨(50%w/w 용액)(52.4 g, 654.89 mmol)을 톨루엔(270 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘 및 4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.38 g), 1,3-디브로모프로판(3.63 mL, 35.72 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.384 g, 1.19 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체(1.522 g)를 수득하였고, 그것은 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로부틸]피리미딘(12%) 및 4-[1-(벤젠술포닐)시클로부틸]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(83%)의 혼합물인 것으로 보였다. 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 422; HPLC tR = 2.59분.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 408; HPLC tR = 2.45분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘 및 4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 혼합물
Figure pct01281
벤젠술핀산, 나트륨염(3.66 g, 22.32 mmol)을 아르곤 하에 아세토니트릴(200 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘 및 2-클로로-4-(클로로메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(5.85 g)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 환류 하에 교반하였다. 부가적 벤젠술핀산, 나트륨염(1.2 g, 7.31 mmol) 및 요오드화나트륨(0.335 g, 2.23 mmol)을 첨가하였고, 현탁액을 추가 24시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(500 mL)에 재용해시키며, 물(250 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조질의 물질을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체(4.38 g)를 수득하였고, 그것은 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘(7%) 및 4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(93%)의 혼합물인 것으로 보였다. 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 382; HPLC tR = 2.23분.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 368; HPLC tR = 2.06분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘 및 2-클로로-4-(클로로메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 혼합물
Figure pct01282
DCM(50 mL) 중 염화 p-톨루엔술포닐(23.47 g, 123.11 mmol)의 용액을 질소 하에 1시간 동안 5℃로 냉각된 DCM(200 mL) 중 [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(20 g, 82.07 mmol) 및 DIPEA(21.44 mL, 123.11 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 5℃에서 72시간 동안 교반한 후, 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 세정하였고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 제공하였고, 그것은 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘(11%) 및 2-클로로-4-(클로로메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(87%)의 혼합물인 것으로 보였다. 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 취하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 398; HPLC tR = 2.52분.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 262; HPLC tR = 1.97분.
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올의 제조가 전술되었다.
실시예 69: 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 R )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아
Figure pct01283
트리에틸아민(0.064 mL, 0.46 mmol)을 디옥산(5 mL) 중 [2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트(0.104 g, 0.21 mmol), (R)-3-메틸모르폴린(0.042 g, 0.42 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 이소시아네이트(0.494 mL, 6.25 mmol)를 첨가하였고, 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 주의하여 첨가한 후, 용매 전부를 제거하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 황갈색 고체(0.052 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 1.05-1.08 (3H, t), 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.09-3.19 (3H, m), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.37(1H, bs), 6.13-6.16 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.63 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 522; HPLC tR = 2.32분.
[2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct01284
2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-올(4.0 g, 10.89 mmol), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드(4.28 g, 11.98 mmol)를 DCM(75 mL)에 용해시켰고, 이것에 DBU(1.791 mL, 11.98 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰고, 검을 1.0 N 시트르산(100 mL)으로 켄칭하며, 디에틸 에테르(3×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 고체를 디에틸 에테르로 용출하면서 실리카 플러그에 통과시켜, 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 최소량의 고온의 디에틸 에테르에 용해시켰고, 그것에 이소헥산을 첨가하였고, 계를 교반하여, 목적 물질을 황색 고체(1.5 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 1.79 (2H, q), 2.02 (2H, q), 5.43 (2H, s), 6.62 (2H, d), 7.43 (1H, s), 7.59 (2H, t), 7.68 (2H, d), 7.72 (1H, t), 7.80 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 500; HPLC tR = 2.96분
2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-올
Figure pct01285
에틸 3-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-3-옥소프로파노에이트(5.4 g, 15.12 mmol), 이염화4-아미노벤자미딘(3.78 g, 18.15 mmol) 및 탄산칼륨(3.83 mL, 63.52 mmol)을 메탄올(150 mL)에 첨가하고, 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 증발 건조시켰고, 잔류 고체를 1.0 N 시트르산으로 산성화하였다. 고체를 여과한 후, 고온의 아세토니트릴로 마쇄하여, 목적 물질을 황색 고체(4.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 1.58 (2H, q), 1.86 (2H, q), 5.86 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.50 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.60 (2H, t), 7.72 (1H, t), 7.82 (2H, d), 12.11 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 368; HPLC tR = 1.23분
에틸 3-[1-( 벤젠술포닐 ) 시클로프로필 ]-3- 옥소프로파노에이트
Figure pct01286
트리에틸아민(20.70 mL, 148.51 mmol) 및 염화마그네슘(9.28 g, 97.46 mmol)을 아세토니트릴(150 mL) 중 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트(15.80 g, 92.82 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 1-(벤젠술포닐)시클로프로판-1-카르복실산(10.5 g, 46.41 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(9.03 g, 55.69 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 최종 반응물에 첨가하였고, 계를 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 2 M 염산(150 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 디에틸 에테르(3×50 mL)로 추출하였고, 유기물을 분리하고, 증발시켜, 오렌지색 오일을 제공하였다. 이 오일을 탄산수소나트륨의 포화 용액(100 mL)으로 세정하고, 디에틸 에테르(3×100 mL)로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 황색 검을 제공하였다. 이것을 DCM으로 용출하면서 실리카의 플러그에 통과시켜, 무색 검을 제공하였다. 조생성물을 DCM으로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 무색 검(5.6 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 1.74 (2H, q), 1.99 (2H, q), 3.77 (2H, s), 4.12 (2H, q), 7.57 (2H, t), 7.67 (1H, t), 7.92 (2H, d).
1-(벤젠술포닐)시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct01287
메틸 1-(벤젠술포닐)시클로프로판-1-카르복실레이트(11 g, 45.78 mmol)를 에탄올(50 mL) 및 물(50 mL)에 첨가하였고, 이것에 수산화나트륨(1.904 mL, 48.07 mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 주의하여 증발시키고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(1×100 mL)로 추출하였다. 수성층을 2 M 염산(50 mL)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르(3×100 mL)로 추출하였으며, 조합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 백색 고체를 제공하였다. 조질의 고체를 아세트산에틸로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(10.5 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (2H, q), 1.85 (2H, q), 7.63 (2H, t), 7.73 (1H, t), 7.97 (2H, d).
메틸 1-(벤젠술포닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct01288
메틸 2-(페닐술포닐)아세테이트(15 g, 70.02 mmol), 벤질트리에틸염화암모늄(4.77 g, 21.00 mmol), 탄산칼륨(29.0 g, 210.05 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(12.07 mL, 140.03 mmol)을 톨루엔(200 mL)에 첨가하고, 주말에 걸쳐 100℃에서 가열하였다. 반응물을 여과하며, 용매를 증발시켜, 점성 검을 제공하였다. 이 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르(3×100 mL)로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 액체를 제공하였다. 이 액체를 디에틸 에테르로 용출하면서 실리카의 플러그에 통과시켜, 오렌지색 검을 제공하였다. 조질의 검을 에탄올로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(11.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.70 (2H, q), 2.00 (2H, q), 3.63 (3H, s), 7.55 (2H, t), 7.64 (1H, t), 8.00 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 241; HPLC tR = 1.84분
실시예 70: 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아
Figure pct01289
트리에틸아민(0.062 mL, 0.45 mmol)을 디옥산(5 mL) 중 [2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트(0.102 g, 0.20 mmol), (S)-3-에틸모르폴린(0.047 g, 0.41 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 에틸 이소시아네이트(0.564 mL, 7.12 mmol)를 첨가하였고, 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 첨가한 후, 용매를 제거하였다. 조생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.042 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.86(3H, t), 1.05-1.08(3H, t), 1.56-1.67(4H, m), 1.71-1.80(1H, m), 1.88-1.91(2H, m), 3.09-3.16(3H, m), 3.40-3.47(1H, td), 3.50-3.54(1H, dd), 3.84-3.87(1H, d), 3.90-3.94(1H, dd), 4.18(1H, bs), 6.12-6.15(1H, t), 6.61(1H, s), 7.37-7.40(2H, d), 7.57-7.61(2H, t), 7.69-7.74(1H, tt), 7.77-7.80(2H, dd), 7.84-7.86(2H, d), 8.61(1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 536; HPLC tR = 2.43분.
[2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트의 제조가 전술되었다.
실시예 71: 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[3-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아
Figure pct01290
트리에틸아민(0.112 mL, 0.80 mmol)을 디옥산(5 mL) 중 [2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트(0.100 g, 0.20 mmol) 및 염화모르폴린-3-일메탄올(0.062 g, 0.40 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 에틸 이소시아네이트(0.555 mL, 7.01 mmol)를 첨가하였고, 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였고, 슬러지를 메탄올 중에 취하였다. 메탄올 중 30% 나트륨 메톡시드 용액을 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 부가적 메탄올 중 30% 나트륨 메톡시드 용액을 첨가하였고, 반응을 하룻밤 동안 환류하였다. 메탄올의 대략 80%를 제거하였고, 용액을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(0.019 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.08 (3H, t), 1.58-1.66 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 3.07-3.16 (3H, m), 3.42-3.53 (3H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.92-3.95 1H, dd), 4.05-4.08 (1H, d), 4.18 (1H, bs), 4.93 (1H, bs), 6.14-6.17 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.84 (4H, m), 8.64 (1H, s)(1 피크가 물 또는 용매 피크 아래에 있음).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 538; HPLC tR = 1.95분.
모르폴린-3-일메탄올
Figure pct01291
에탄올(50 mL) 중 (4-벤질모르폴린-3-일)메탄올(0.473 g, 2.28 mmol) 및 팔라듐(탄소상 5%, 50% 습윤)(0.094 g, 0.02 mmol)을 18시간 동안 5 바 및 25℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 염산(0.628 mL, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 용매를 제거하여, 목적 물질(염산염 형태)을 오렌지색 갈색 검(257 mg)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43-1.46(1H, t), 3.14-3.67(3H, m), 3.81-4.18(4H, m), 4.62(1H, bs), 9.32(bs), 9.60(bs), 10.43(bs).
[2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트의 제조가 전술되었다.
실시예 72: 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아
Figure pct01292
DIPEA(0.141 mL, 0.81 mmol)를 질소 하에 디옥산(5 mL) 중 [2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트(0.101 g, 0.20 mmol) 및 (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린(염산염 형태)(0.061 g, 0.40 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 90℃에서 수시간 동안 교반하였다. 부가적 (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린(염산염 형태)을 첨가하였고, 반응물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸 이소시아네이트(0.320 mL, 4.05 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 메탄올을 첨가한 후, 용매를 제거하였다. 조생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(0.029 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.08 (3H, t), 1.27-1.29(6H, d), 1.61-1.71 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.67-3.70 (2H, m), 4.10-4.16 (4H, m), 6.14-6.16 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.39-7.41 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.69-7.73 (1H, tt), 7.78-7.81 (2H, dd), 7.86-7.89 (2H, d), 8.62 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 536; HPLC tR = 2.41분.
[2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트의 제조가 전술되었다.
(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린
Figure pct01293
염화수소(디옥산 중 4 M 용액, 30.1 mL, 120.25 mmol)를 디옥산(50 mL) 중 tert-부틸(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트(5.23 g, 24.29 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였고, 고체를 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 백색 고체(3.22 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.50-1.51(6H, d), 3.56-3.67 (4H, m), 3.97-4.00 (2H, dd), 9.96 (2H, bs).
tert -부틸(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 및 tert -부틸(3 S ,5 R )-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct01294
(3S)-3,5-디메틸모르폴린(13.73 g, 90.55 mmol)을 물(100 mL) 중 수산화나트륨(3.91 mL, 208.26 mmol)의 용액에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(22.88 mL, 99.60 mmol)를 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 추출하였고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 투명 액체를 수득하였다. 조질의 물질을 정제하였고, 이소헥산 중 0 내지 10% 아세트산에틸로 용출하여 부분입체이성질체를 분리하여, tert-부틸(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트(첫 번째 용출 생성물)를 무색 액체(5.93 g)로서 수득하고, tert-부틸(3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트(용출 제2생성물)를 무색 액체(5.03 g)로서 수득하였다.
tert-부틸(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트:
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.28-1.29(6H, d), 1.47(9H, s), 3.43-3.48 (2H, m), 3.77-3.84 (4H, m).
tert-부틸(3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30-1.31(6H, d), 1.47(9H, s), 3.52-3.56(2H, dd), 3.68-3.71(2H, d), 3.90-3.96(2H, m).
(3 S )-3,5-디메틸모르폴린
Figure pct01295
2-[[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]아미노]프로판-1-올(14.79 g, 111.01 mmol)을 교반 하에 0℃로 냉각시키고, 농축하였고, 황산(19.85 g, 202.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 180℃로 가열하였다. 물(120 mL) 중 수산화칼륨(23.95 g, 426.87 mmol)을 천천히 첨가한 후, 혼합물을 여과하여, 짙은 흑색 수용액을 남겼다. 이 용액을 증류시키고(증류물이 98℃에 수득됨), 증류물을 2 M 염산으로 산성화하였다. 물을 제거하여, 목적 물질(염산염 형태)을 백색 고체(13.73 g)로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 하기 단계에서 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44-1.46 (3H, d), 1.48-1.50 (3H, d), 3.31-3.34 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, dd), 9.69-10.12 (2H, bt).
2-[[(2 S )-1-히드록시프로판-2-일]아미노]프로판-1-올
Figure pct01296
메탄올(100 mL) 중 (S)-2-아미노프로판-1-올(9 g, 119.82 mmol), 산화백금(IV)(0.052 g, 0.23 mmol) 및 1-히드록시프로판-2-온(11.54 g, 155.77 mmol)을 1시간 동안 교반한 후, 3시간 동안 1 바 및 25℃에서 수소 분위기 하에 두었다. 용액을 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였고, 그것을 (0.55 mBar, 92℃)에서 증류에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 오일(10.71 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.01-1.03 (3H, d), 1.07-1.09 (3H, d), 2.56 (1H, bs), 2.83-2.94 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 3.55-3.61 (2H, m).
실시예 73: 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 R ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아
Figure pct01297
DIPEA(0.140 mL, 0.81 mmol)를 질소 하에 디옥산(5 mL) 중 [2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트(0.101 g, 0.20 mmol), (3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린(염산염 형태)(0.052 g, 0.34 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디옥산 중에 취하였고, 에틸 이소시아네이트(0.319 mL, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 메탄올을 첨가하였고, 용매를 제거하였다. 조생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(9.00 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.09 (3H, t), 1.17-1.20(6H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.86-3.90 (1H, dd), 3.94-4.16 (1H, dd), 4.12-4.16 (1H, m), 4.29-4.31 (1H, m), 6.12-6.15 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.37-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.86 (4H, m), 8.61 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 536; HPLC tR = 2.38분.
[2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트의 제조가 전술되었다.
(3 S ,5 R )-3,5-디메틸모르폴린
Figure pct01298
염화수소(디옥산 중 4 M 용액, 9.98 mL, 39.92 mmol)를 디옥산(15 mL) 중 tert-부틸(3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트(1.910 g, 8.87 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였고, 고체를 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 백색 고체(0.960 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47-1.48(6H, d), 3.31-3.40 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, t), 3.86-3.90 (2H, dd), 9.77 (1H, bs), 10.22 (1H, bs).
tert-부틸(3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트의 제조가 전술되었다.
실시예 74: 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01299
페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.1 g, 0.17 mmol), 트리에틸아민(0.072 mL, 0.51 mmol) 및 메틸아민(0.51 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.65-1.56 (3H, m), 1.80-1.71 (1H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.24-4.12 (2H, m), 6.04 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.69 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 522; HPLC tR = 2.31분;
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
74a
Figure pct01300
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아 548 2.46
74b
Figure pct01301
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 552 2.11
74c
Figure pct01302
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 554 1.95
74d
Figure pct01303
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 572 2.45
74e
Figure pct01304
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 588 2.33
74f
Figure pct01305
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 566 2.21
74g
Figure pct01306
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 566 2.21
74h
Figure pct01307
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 578 2.28
74i
Figure pct01308
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아 578 2.29
실시예 74a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.43-0.39 (2H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 0.84 (3H, t), 1.64-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.92-1.85 (2H, m), 2.57-2.52 (1H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.28-4.09 (2H, m), 6.40 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.49 (1H, s);
실시예 74b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.64-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.91-1.86 (2H, m), 3.19-3.09 (3H, m), 3.48-3.40 (3H, m), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.26-4.08 (2H, m), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.75 (1H, s);
실시예 74c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.64-1.58 (3H, m), 1.80-1.71 (1H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.47-3.36 (3H, m), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.28-4.09 (2H, m), 4.47 (2H, dt), 6.42 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.77 (1H, s);
실시예 74d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.65-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.59-3.50 (3H, m), 3.85 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.27-4.12 (2H, m), 6.07 (1H, tt), 6.51 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.87 (1H, s);
실시예 74e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t), 1.68-1.59 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.92-1.87 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.52 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.86 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.30-4.18 (2H, m), 6.62 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.72 (1H, t), 7.76 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.78 (1H, s);
실시예 74f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.08 (3H, d), 1.65-1.58 (3H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.90-1.88 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.39-3.33 (2H, m), 3.43 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.73-3.67 (1H, m), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.25-4.13 (2H, m), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.66 (1H, s);
실시예 74g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.08 (3H, d), 1.67-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.90-1.88 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.40-3.32 (2H, m), 3.44 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.73-3.67 (1H, m), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.27-4.08 (2H, m), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.66 (1H, s);
실시예 74h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.64-1.56 (5H, m), 1.82-1.69 (1H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.19-3.08 (3H, m), 3.53-3.40 (4H, m), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.26-4.08 (2H, m), 4.47 (1H, t), 6.18 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.66 (1H, s);
실시예 74i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.48 (2H, m), 0.59-0.56 (2H, m), 0.84 (3H, t), 1.64-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.92-1.88 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.21 (2H, d), 3.46-3.38 (1H, m), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.27-4.05 (2H, m), 6.30 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.76 (1H, s), 히드록시가 없음
페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01309
4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(염산염 형태)(1.418 g, 2.83 mmol) 및 탄산수소나트륨(2.377 g, 28.30 mmol)을 DCM(60 mL)에 첨가하였고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(0.462 mL, 3.68 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.22 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.68-1.59 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.92-1.89 (2H, m), 3.13 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.52 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.18 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.29-7.24 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.95 (2H, d), 10.39 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 585; HPLC tR = 3.12분.
4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01310
tert-부틸 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(1.6 g, 2.83 mmol)를 프로판-2-올(20 mL) 중 6.0 N 염화수소에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 용액을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 황색 고체(1.40 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.71 (3H, m), 1.78-1.60 (5H, m), 1.96-1.87 (2H, m), 3.20 (1H, ddd), 3.41 (1H, ddd), 3.50 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 6.56 (1H, s), 7.01 (2H, s), 7.61 (2H, t), 7.79-7.75 (4H, m), 7.95 (2H, d);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 465; HPLC tR = 2.54분.
tert -부틸 N -[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01311
수소화나트륨(0.724 g, 15.07 mmol)을 DMF(30 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-(벤젠술포닐메틸)-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(2.03 g, 3.77 mmol)에 급속히 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, DMF(30 mL) 중 1,2-디브로모에탄(1.299 mL, 15.07 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 부가적 수소화나트륨(0.36 g, 7.53 mmol) 및 1,2 디브로모에탄(0.65 mL, 7.53 mmol)을 급속히 첨가하였고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 발포체를 제공하였다. 이것을 이소헥산 중 40% 아세트산에틸에 용해시키고, 교반하여, 백색 고체(1.65 g)로서 목적 물질을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.49 (9H, s), 1.65-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.18 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.87 (2H, d), 9.49 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 565; HPLC tR = 3.23분.
tert -부틸 N -[4-[4-(벤젠술포닐메틸)-6-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01312
벤젠술핀산나트륨(0.626 g, 3.81 mmol) 및 tert-부틸 N-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(2.0 g, 3.81 mmol)를 DMF(25 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 황색 고체를 제공하였고, 그것을 티오황산나트륨 수용액(50 mL)과 DCM(75 mL) 간에 분배하였다. 유기물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 발포체(1.99 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t), 1.49 (9H, s), 1.66-1.57 (1H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.53 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.16 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.61 (2H, t), 7.74 (1H, t), 7.85-7.80 (4H, m), 9.49 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 539; HPLC tR = 3.00분.
tert -부틸 N -[4-[4-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01313
[6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸 메탄술포네이트(10.34 g, 20.99 mmol) 및 요오드화리튬(1.208 mL, 31.49 mmol)을 디옥산(250 mL)에 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(100 mL)으로 켄칭한 후, DCM(3×75 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 아세트산에틸로 용출하면서 2 인치 실리카 플러그를 통해 플러슁하여, 갈색 발포체를 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르에 용해시키고, 탁한 용액이 관찰될 때까지 이소헥산을 주의하여 첨가하였다. 0℃로 냉각 시에, 목적 물질이 백색 고체로 석출되었고, 그것을 여과에 의해 단리하였다(9.80 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t), 1.50 (9H, s), 1.72-1.63 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.22 (2H, d), 9.53 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 525; HPLC tR = 3.17분.
[6-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸 메탄술포네이트
Figure pct01314
tert-부틸 N-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(히드록시메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(8.7 g, 20.99 mmol) 및 DIPEA(4.40 mL, 25.19 mmol)를 DCM(80 mL)에 첨가하였고, 이것에 염화메탄술포닐(1.636 mL, 20.99 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(100 mL)으로 켄칭하고, DCM(2×100 mL)으로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 갈색 검(10.2 g)으로서 제공하였다. 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 493; HPLC tR = 2.90분.
tert -부틸 N -[4-[4-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(히드록시메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01315
[2-클로로-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(12 g, 46.56 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트(14.86 g, 46.56 mmol), 탄산나트륨(24.68 g, 232.81 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(3.37 g, 4.66 mmol)을 DME(150 mL) 및 물(37.5 mL)에 첨가하고, 하룻밤 동안 질소 하에90℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×100 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 흑색 검을 제공하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 용출하면서 실리카 플러그를 통해 여과하여, 매우 짙은 색의 검을 수득하였다. 이것을 이소헥산 중 40 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 검을 수득하였다. 검을 디에틸 에테르에 용해시켰고, 탁한 용액이 관찰될 때까지 이소헥산을 주의하여 첨가하고, 추가로 교반하여, 목적 물질을 백색 고체 석출물로서 수득하였고, 그것을 여과에 의해 단리하였다(8.7 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.49 (9H, s), 1.73-1.64 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m), 3.19 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.55 (1H, dd), 3.88 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.33-4.23 (2H, m), 4.45 (2H, d), 5.38 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.53 (2H, d), 8.21 (2H, d), 9.50 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 415; HPLC tR = 2.49분.
[2-클로로-6-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올
Figure pct01316
THF 중 2 M 수소화붕소리튬(17.63 mL, 35.26 mmol)을 질소 하에 30분간에 걸쳐 0℃에서 THF(100 mL) 중 메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(15.5 g, 54.25 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 물(250 mL)을 첨가하였고, THF를 증발시켰다. 수성 잔류물을 아세트산에틸(2×500 mL)로 추출하였고, 조합된 유기물을 물(2×300 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 증발 건조시켜, 점성 오일을 제공하였고, 이것을 고온의 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(13.4 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t), 1.80-1.66 (2H, m), 3.19-3.14 (1H, m), 3.42 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.89 (1H, dd), 4.15-4.06 (2H, m), 4.34 (2H, d), 5.50 (1H, t), 6.74 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 258; HPLC tR = 1.45분.
메틸 2- 클로로 -6-[(3 S )-3- 에틸모르폴린 -4-일]피리미딘-4- 카르복실레이트
Figure pct01317
DCM(75 mL) 중 (S)-3-에틸모르폴린(10 g, 86.83 mmol)의 용액을 공기 하에 2시간 동안 실온에서 DCM(200 mL) 중 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(19.77 g, 95.51 mmol) 및 트리에틸아민(24.20 ml, 173.65 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)로 켄칭하고, DCM(300 mL)으로 추출하였으며, 초기 부피의 30%가 되도록 용매를 제거하였다. 짙은 용액을 아세트산에틸로 용출하면서 실리카의 2 인치 플러그에 통과시켜, 오렌지색 검을 수득하였고, 그것을 아세트산에틸(40 mL)에 용해시켰다. 이것에 탁한 용액이 관찰될 때까지 디에틸 에테르(120 mL)를 첨가한 후, 이소헥산을 첨가하였다. 반응물에 15 mg의 메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트를 씨딩하고, 15분 동안 교반하여, 목적 물질을 백색 고체(15.8 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (3H, t), 1.75 (2H, septet), 3.22 (1H, s), 3.44 (1H, ddd), 3.53 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.91-3.87 (4H, m), 4.22 (2H, m), 7.32 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 286; HPLC tR = 1.81분.
실시예 75: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01318
시클로프로필아민(0.038 mL, 0.54 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.115 g, 0.18mmol)의 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민(0.076 mL, 0.54 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 회백색 고체(88 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.19-1.21 (3H, d), 1.46-1.54 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.53-2.58 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.42-7.45 (2H, m), 7.64-7.93 (1H, t), 7.91-7.94 (2H, m), 8.53 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 602; HPLC tR = 2.20분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
75a
Figure pct01319
 1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 576 2.05
75b
Figure pct01320
 3-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 590 2.19
75c
Figure pct01321
 1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 606 1.89
75d
Figure pct01322
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 626 2.31
75e
Figure pct01323
 1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 608 2.18
75f*
Figure pct01324
 1-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 642 2.08
* 상기 반응 조건에 부가하여, 후속하여 상기 반응물에 DIPEA(3 당량)를 첨가하고, 95℃에서 90분 동안 가열하였다.
실시예 75a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.46-1.54 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.68 (3H, d), 3.12-3.17 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.05 (1H, q), 6.69 (1H, s), 7.42-7.44 (2H, m), 7.64-7.92 (1H, t), 7.90-7.93 (2H, m), 8.73 (1H, s).
실시예 75b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.49-1.51 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.10-3.20 (3H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.11-4.15 (1H, m), 4.51 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.41-7.44 (2H, m), 7.64-7.92 (1H, t), 7.91-7.93 (2H, d), 8.65 (1H, s).
실시예 75c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.12-3.20 (3H, m), 3.45-3.50 (3H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.51 (1H, s), 4.74 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.64-7.92 (1H, t), 7.92 (2H, d), 8.79 (1H, s).
실시예 75d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.46-1.54 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.16-3.19 (1H, m), 3.44-3.64 (4H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.51 (1H, s), 5.93-6.23 (1H, m), 6.52 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.64-7.92 (1H, t), 7.95 (2H, d), 8.92 (1H, s).
실시예 75e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.46-1.54 (2H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.14-3.20 (1H, m), 3.36-3.50 (3H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.54 (2H, t), 6.42 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.64-7.93 (1H, t), 7.93 (2H, d), 8.80 (1H, s).
실시예 75f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.21 (3H, m), 1.47-1.54 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.13-3.21 (1H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.75-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.95-3.99 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.39-7.39 (1H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.65-7.94 (1H, t), 7.96 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.84 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01325
클로로포름산페닐(0.176 mL, 1.40 mmol)을 질소 하에 디옥산(20 mL) 중 4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(0.726 g, 1.4 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.176 g, 2.10 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하며, 이소헥산(4 mL) 및 디에틸 에테르(2 mL)의 혼합물로 세정한 후, 물(20 mL)에 현탁하고, 20분 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하며, 물(5 mL)로 세정한 후, 이소헥산(10 mL ) 및 디에틸 에테르(5 mL)의 혼합물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(0.826 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.48-1.55 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.14-3.17 (1H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57 (2H, d), 7.64-7.93 (1H, t), 8.00-8.03 (2H, m), 10.42 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 639; HPLC tR = 2.92분.
4-[4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01326
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.412 g, 0.59 mmol)을 질소 하에 DME(50 mL) 및 물(12.5 mL) 중 탄산나트륨(1.867 g, 17.61 mmol), 2-클로로-4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.712 g, 5.87 mmol) 및 (4-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(1.351 g, 6.16 mmol)의 혼합물에 한 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, DCM(100 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(50 mL)로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 잔류물을 수득하였고, 그것을 이소헥산(25 mL) 및 디에틸 에테르(25 mL)로 마쇄하여 추가로 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(2.84 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.73-1.76 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.09-3.17 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, m), 4.48 (1H, s), 5.52 (2H, m), 6.52-6.55 (2H, m), 6.58 (1H, s), 7.75-7.78 (2H, m), 7.64-7.93 (1H, t).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 519; HPLC tR = 1.91분.
2-클로로-4-[1-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01327
수산화나트륨(33.0 mL, 412.50 mmol)을 톨루엔(132 mL) 중 2-클로로-4-[[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.27 g, 7.5 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.939 mL, 22.50 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.242 g, 0.75 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)로 희석하고, 물(200 mL)로 2회 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.77 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.45-1.52 (2H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.12-3.19 (1H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.53-3.57 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90-3.94 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.71-8.00 (1H, t).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 462; HPLC tR = 2.26분.
2-클로로-4-[[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일]술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01328
1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-술핀산나트륨(3.44 g, 14.83 mmol)을 DMF(20 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.37 g, 12.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(150 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(5.22 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 2.21 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.15-3.22 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.57-3.60 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92-3.96 (2H, m), 4.25 (1H, s), 4.57 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.73-8.02 (1H, t).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 436; HPLC tR = 2.13분.
1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-술핀산나트륨
Figure pct01329
탄산수소나트륨(3.43 g, 40.88 mmol)을 물(25 mL) 중 아황산나트륨(2.58 g, 20.44 mmol)의 용액에 첨가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐(5 g, 20.44 mmol)을 분량씩 첨가하였고, 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(75 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과하며, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 50℃에서 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 백색 고체(4.59 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.46 (3H, s), 7.44-7.74 (1H, t).
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 76: 1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아
Figure pct01330
시클로프로필아민(0.037 mL, 0.51 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.103 g, 0.17mmol)의 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민(0.072 mL, 0.51 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 회백색 고체(82 mg, 80%)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.16 (3H, d), 1.71-1.75 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.58-3.61 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.37-7.40 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.78-7.82 (2H, m), 7.90-7.92 (1H, m), 8.50 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 568; HPLC tR = 2.30분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
76a
Figure pct01331
 1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 542 2.16
76b
Figure pct01332
 3-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 556 2.30
76c
Figure pct01333
 1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 572 1.99
76d
Figure pct01334
 1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 592 2.40
76e
Figure pct01335
 1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 574 2.27
76f*
Figure pct01336
 1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 608 2.12
* 상기 반응 조건에 부가하여, 후속하여 상기 반응물에 DIPEA(3 당량)를 첨가하여, 95℃에서 90분 동안 교반하였다.
실시예 76a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.16 (3H, m), 1.73 2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.12 (1H, d), 3.40-3.48 (1H, m), 3.58-3.61 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.41 (1H, s), 6.06 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.79 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, d), 8.70 (1H, s).
실시예 76b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.16 (3H, d), 1.72-1.75 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 3.10-3.16 (3H, m), 3.42-3.45 (1H, m), 3.58-3.61 (1H, m), 3.73-3.75 (1H, m), 3.93-3.98 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.35-7.39 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.78-7.81 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, m), 8.62 (1H, s).
실시예 76c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.16 (3H, m), 1.73 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.17-3.19 (2H, m), 3.46 (3H, m), 3.58-3.61 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.42 (1H, s), 4.74 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.42-7.47 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.80 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, m), 8.76 (1H, s).
실시예 76d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.70-1.77 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.49-3.62 (3H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.08-4.12 (1H, d), 4.41 (1H, s), 5.92-6.22 (1H, m), 6.52 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37-7.41 (2H, d), 7.44-7.47 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.82 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, m), 8.88 (1H, s).
실시예 76e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.69-1.77 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.36-3.48 (3H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.42 (2H, m), 4.54 (1H, t), 6.42 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.36-7.40 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, m), 7.90-7.92 (1H, m), 8.77 (1H, s).
실시예 76f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.17 (3H, d), 1.72-1.75 (2H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.94-3.97 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.42 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.40-7.47 (4H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.68-7.71 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.83 (2H, d), 7.90-7.93 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.80 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01337
클로로포름산페닐(0.189 mL, 1.50 mmol)을 질소 하에 디옥산(20 mL) 중 4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(0.727 g, 1.5 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.189 g, 2.25 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하며, 디에틸 에테르(10 mL)로 세정하고, 물(20 mL)에 현탁시키며, 20분 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하며, 물(10 mL)로 세정한 후, 에테르(2 mL)로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(0.735 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.72-1.77 (2H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.48 (3H, m), 7.51-7.53 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.88-7.92 (3H, m), 10.40 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 605; HPLC tR = 3.02분.
4-[4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01338
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.519 g, 0.74 mmol)을 질소 하에 DME(56 mL) 및 물(14 mL) 중 탄산나트륨(2.352 g, 22.20 mmol), 2-클로로-4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.169 g, 7.40 mmol) 및 (4-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(1.702 g, 7.77 mmol)의 혼합물에 한 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, DCM(100 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(50 mL)로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 잔류물을 수득하였고, 그것을 이소헥산(25 mL) 및 디에틸 에테르(25 mL)로 마쇄하여 추가로 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(3.21 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.19 (3H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 1.97-2.00 (2H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.39-3.43 (1H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.91-3.96 (1H, m), 4.04 (1H, q), 4.37 (1H, s), 5.49 (2H, m), 6.47-6.49 (2H, m), 6.52 (1H, s), 7.43-7.47 (1H, m), 7.59-7.68 (4H, m), 7.90-7.93 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 485; HPLC tR = 1.94분.
2-클로로-4-[1-(2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01339
수산화나트륨(50%w/w 용액)(35.2 mL, 440.00 mmol)을 톨루엔(141 mL) 중 2-클로로-4-[(2-클로로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.22 g, 8mmol), 1,2-디브로모에탄(2.068 mL, 24.00 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.258 g, 0.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, 물(150 mL)로 2회 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 건조 필름(3.23 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 1.64-1.67 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.51-3.55 (1H, m), 3.69 (1H, d), 3.88-3.92 (2H, m), 4.24 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.52-7.56 (1H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.88-7.91 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 428; HPLC tR = 2.42분.
2-클로로-4-[(2-클로로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01340
2-클로로벤젠술핀산나트륨(3.19 g, 16.07 mmol)를 DMF(20 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.37 g, 12.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(150 mL)에 재용해시키며, 물(100 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(4.34 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.18 (3H, d), 3.13-3.20 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.91-3.95 (2H, m), 4.22 (1H, s), 4.78 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.56-7.59 (1H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 7.82-7.84 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 402; HPLC tR = 2.26분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 77: 1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아
Figure pct01341
시클로프로필아민(32 mg, 0.564 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(112 mg, 0.188 mmol) 및 트리에틸아민(0.080 mL, 0.564 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(81 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.56 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.41 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.08 (2H, d), 8.53 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 559; HPLC tR = 2.36분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
77a
Figure pct01342
 1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 533 2.20
77b
Figure pct01343
 3-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 547 2.34
77c
Figure pct01344
 1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 563 2.00
77d
Figure pct01345
 1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 583 2.46
77e
Figure pct01346
 1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 565 2.34
77f
Figure pct01347
 1-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 599 2.22
* 상기 반응 조건에 부가하여, 이 샘플에 추가로 트리에틸아민(3 당량)을 더 첨가하고, 부가적 7시간 동안 80℃에서 교반하였다.
실시예 77a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.16 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.06 (1H, q), 6.66 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.08 (2H, d), 8.73 (1H, s).
실시예 77b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.09-3.20 (3H, m), 3.47 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.15 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.08 (2H, d), 8.65 (1H, s).
실시예 77c: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.18 (3H, m), 3.47 (3H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.09 (2H, d), 8.79 (1H, s).
실시예 77d: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.43-3.63 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.92-6.22 (1H, m), 6.52 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.08 (2H, d), 8.91 (1H, s).
실시예 77e: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.41-4.55 (3H, m), 6.43 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.09 (2H, d), 8.80 (1H, s).
실시예 77f: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (4H, d), 1.65 (2H, m), 1.96 (3H, m), 3.17 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.74-3.80 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.38 (2H, s), 7.43 (3H, d), 7.71 (3H, d), 7.77 (2H, s), 7.98 (2H, d), 8.09 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.83 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01348
클로로포름산페닐(0.185 mL, 1.47 mmol)을 질소 하에 디옥산(20 mL) 중 4-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤조니트릴(700 mg, 1.47 mmol) 및 탄산수소나트륨(185 mg, 2.21 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하며, 디에틸 에테르(2 mL)로 세정하고, 물(20 mL)에 현탁시키며, 20분 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하며, 물(5 mL)로 세정한 후, 디에틸 에테르(5 mL)로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(786 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.67 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.27 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.53 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.09 (2H, d), 10.44 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 596; HPLC tR = 3.01분.
4-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤조니트릴
Figure pct01349
탄산나트륨(1.693 g, 15.97 mmol)을 DME(40 mL) 및 물(10.00 mL)의 혼합물 중 4-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤조니트릴(2.23 g, 5.32 mmol) 및 (4-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(1.225 g, 5.59 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 버블링한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.374 g, 0.53 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, DCM(100 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(50 mL)로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 40% 아세트산에틸 및 이어서 이소헥산 중 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 오렌지색 고체(2.31 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.62 (2H, m), 1.93 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.55 (2H, s), 6.48 (2H, d), 6.56 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.97 (2H, d), 8.08 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 476; HPLC tR = 2.37분.
4-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤조니트릴
Figure pct01350
미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액(0.316 g, 7.91 mmol)을 질소 하에0℃에서 DMF(20 mL) 중 4-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]벤조니트릴(2.96 g, 7.53 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반한 후, 1,2-디브로모에탄(0.682 mL, 7.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 10℃로 가온한 후, 0℃로 다시 냉각시키며, 추가 분량의 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액(0.316 g, 7.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액(0.158 g, 3.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(0.341 ml, 3.95 mmol)을 첨가하였고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액(2 mL)으로 켄칭하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을15분 동안 물(50 mL) 중에 교반한 후, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 DCM(50 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)로 세정한 후, 포화 염수(20 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.33 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.60 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.90-3.99 (2H, m), 4.27 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.96 (2H, d), 8.11 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 419; HPLC tR = 2.19분.
4-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]벤조니트릴
Figure pct01351
2 N 황산(0.4 mL)을 디옥산(125 mL) 중 4-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]벤조니트릴(5.18 g, 14.35 mmol)의 교반 용액에 첨가하였고, 용액을 55℃로 가열하였다. 물(3.5 mL) 중 텅스텐산나트륨 이수화물(0.095 g, 0.29 mmol)을 첨가하였고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 물 중 과산화수소의 30 중량% 용액(8.80 mL, 86.13 mmol)을 적가하였고, 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 석출이 중지될 때까지 물을 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하며, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(5.0 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 3.18 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.77 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.99 (2H, d), 8.15 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 393; HPLC tR = 1.99분.
4-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]벤조니트릴
Figure pct01352
4-머캅토벤조니트릴(3.48 g, 25.74 mmol)을 THF(50 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(7 g, 19.80 mmol) 및 DIPEA(5.32 mL, 29.70 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 온도를 추가 16시간 동안 70℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, DCM(200 mL)으로 희석하며, 물(200 mL) 및 이어서 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(5.18 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 3.16 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.90-3.99 (2H, m), 4.26 (3H, m), 6.88 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.75 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 361; HPLC tR = 2.33분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 78: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01353
시클로프로필아민(26 mg, 0.450 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(91 mg, 0.150 mmol) 및 트리에틸아민(0.063 mL, 0.450 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(64 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (2H, m), 0.66 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.56 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.93 (2H, d), 8.53 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 569; HPLC tR = 2.27분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
78a
Figure pct01354
 1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 543 2.08
78b
Figure pct01355
 3-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 557 2.25
78c
Figure pct01356
 1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 573 1.91
78d
Figure pct01357
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 593 2.38
78e
Figure pct01358
 1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 575 2.24
78f*
Figure pct01359
 1-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 609 2.13
* 추가 4시간 동안 80℃에서 교반하였다.
실시예 78a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.61 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.67 (3H, d), 3.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 6.06 (1H, q), 6.72 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.74 (1H, s).
실시예 78b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.10-3.22 (3H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 6.15 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.66 (1H, s).
실시예 78c: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.14-3.22 (3H, m), 3.44-3.51 (3H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.93 (2H, d), 8.80 (1H, s).
실시예 78d: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 5.93-6.23 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.92 (1H, s).
실시예 78e: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.37-3.51 (3H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.41-4.55 (3H, m), 6.43 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.93 (2H, d), 8.81 (1H, s).
실시예 78f: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.62 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.19 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.98 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.49 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.78 (1H, s), 7.96 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.83 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01360
클로로포름산페닐(0.181 mL, 1.44 mmol)을 질소 하에 디옥산(20 mL) 중 4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(700 mg, 1.44 mmol) 및 탄산수소나트륨(182 mg, 2.16 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하며, 디에틸 에테르(2 mL)로 세정하고, 물(20 mL)에 현탁시키며, 20분 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하며, 물(5 mL)로 세정한 후, 디에틸 에테르(5 mL)로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 베이지색 고체(637 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.63 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.51 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.58 (2H, d), 8.02 (2H, d), 10.43 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 606; HPLC tR = 2.91분.
4-[4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01361
탄산나트륨(2.105 g, 19.86 mmol)을 DME(40 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물 중 2-클로로-4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.84 g, 6.62 mmol) 및 (4-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(1.523 g, 6.95 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 버블링한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.465 g, 0.66 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 또한, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.232 g, 0.33 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, DCM(250 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 40 내지 50% 아세트산에틸 및 이어서 이소헥산 중 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 물질을 수득하였고, 그것을 메탄올 중 2 M 암모니아의 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 오렌지색 고체(2.59 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.59 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.45 (1H, m), 5.54 (2H, s), 6.54 (2H, d), 6.62 (1H, s), 7.76 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 486; HPLC tR = 2.17분.
2-클로로-4-[1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01362
물(16 mL) 중 수산화나트륨(15.94 g, 398.59 mmol)을 톨루엔(100 mL) 중 2-클로로-4-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.92 g, 7.25 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.874 mL, 21.74 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.234 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하였고, 유기층을 분리하고, 포화 염수(100 mL)로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.84 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59 (2H, m), 1.76 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.33 (1H, m), 6.82 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.09분.
2-클로로-4-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01363
2,4-디메틸티아졸-5-술핀산나트륨(5.2 g, 26.10 mmol)을 DMF(50 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.01 g, 11.35 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(250 mL)에 재용해시키며, 물(150 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 및 이어서 이소헥산 중 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(4.77 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 2.40 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.19 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.23 (1H, m), 4.69 (2H, s), 6.83 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 403; HPLC tR = 1.82분.
2,4-디메틸티아졸-5-술핀산나트륨
Figure pct01364
물(25 mL) 중 아황산나트륨(2.98 g, 23.62 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(3.97 g, 47.24 mmol)을 첨가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화2,4-디메틸티아졸-5-술포닐(5 g, 23.62 mmol)을 용액에 분량씩 첨가하였고, 50℃에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(75 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 목적 물질을 황색 고체(5.21 g)로서 제공하였고, 그것을 진공 하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s).
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 79: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01365
시클로프로필아민(33 mg, 0.573 mmol)을 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(111 mg, 0.191 mmol) 및 트리에틸아민(0.080 mL, 0.573 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(83 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.43 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.12 (6H, s), 1.24 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.56 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.56 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.56 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.57 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 544; HPLC tR = 2.10분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
79a
Figure pct01366
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 518 1.93
79b
Figure pct01367
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 548 1.78
79c
Figure pct01368
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 568 2.18
79d
Figure pct01369
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 550 2.06
79e*
Figure pct01370
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 584 1.98
79f
Figure pct01371
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 532 2.07
* 6 당량의 트리에틸아민을 사용하였다.
실시예 79a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.23 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.67 (3H, d), 3.21 (1H, m), 3.45-3.58 (3H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.57 (1H, m), 6.07 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.77 (1H, s).
실시예 79b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.24 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.16-3.24 (3H, m), 3.45-3.49 (3H, m), 3.56 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.56 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s).
실시예 79c: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.24 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.57 (1H, m), 5.93-6.23 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.95 (1H, s).
실시예 79d: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.24 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.36-3.58 (5H, m), 3.64 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.41-4.58 (4H, m), 6.43 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.83 (1H, s).
실시예 79e: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.24 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.57 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.78 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.50 (1H, s), 4.57 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.78 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.86 (1H, s)
실시예 79f: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.12 (6H, s), 1.23 (3H, d), 1.59 (4H, m), 1.84 (2H, m), 3.17 (3H, m), 3.54 (4H, m), 3.76 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.56 (2H, m), 6.17 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.72 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01372
클로로포름산페닐(0.191 mL, 1.52 mmol)을 질소 하에 디옥산(20 mL) 중 4-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-2-메틸부탄-2-올(700 mg, 1.52 mmol) 및 탄산수소나트륨(192 mg, 2.28 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집한 후, 디에틸 에테르(2 mL)로 세정하였다. 석출물을 물(20 mL)에 현탁시킨 후, DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 고체(774 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.24 (3H, d), 1.57 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.46-3.57 (3H, m), 3.64 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.58 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.62 (2H, d), 8.33 (2H, d), 10.43 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 581; HPLC tR = 2.63분.
4-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-2-메틸부탄-2-올
Figure pct01373
TFA(5 mL)를 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(2.08 g, 3.71 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, SCX 칼럼에 첨가하였다. 조생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아를 이용하여 칼럼으로부터 용출하고, 이소헥산 중 40 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(1.15 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.22 (3H, d), 1.52 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.48 (1H, s), 4.53 (1H, m), 5.57 (2H, s), 6.59 (2H, d), 6.65 (1H, s), 8.07 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 461; HPLC tR = 1.96분.
tert -부틸 N -[4-[4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01374
탄산나트륨(1.299 g, 12.25 mmol)을 DME(40 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물 중 4-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-2-메틸부탄-2-올(1.65 g, 4.08 mmol) 및 (4-boc-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(1.369 g, 4.29 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 버블링한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(0.296 g, 0.41 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, DCM(150 mL)으로 희석하며, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(2.08 g)으로서 수득하였다.
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 561; HPLC tR = 2.69분.
4-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-2-메틸부탄-2-올
Figure pct01375
물(12 mL) 중 수산화나트륨(11.93 g, 298.37 mmol)을 톨루엔(75 mL) 중 4-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]-2-메틸부탄-2-올(2.05 g, 5.42 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.402 mL, 16.27 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.175 g, 0.54 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 건조 필름(1.75 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.22 (3H, d), 1.52 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.80 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.36-3.47 (3H, m), 3.58 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.46 (1H, s), 6.94 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 404; HPLC tR = 1.83분.
4-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]-2-메틸부탄-2-올
Figure pct01376
2 N 황산(0.307 mL)을 디옥산(100 mL) 중 4-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]-2-메틸부탄-2-올(3.78 g, 10.93 mmol)의 교반 용액에 첨가하였고, 용액을 55℃로 가열하였다. 물(3 mL) 중 텅스텐산나트륨 이수화물(0.072 g, 0.22 mmol)을 첨가하였고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 물 중 과산화수소의 30 중량% 용액(6.7 mL, 65.57 mmol)을 적가하였고, 용액을 55℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하며, DCM(2×200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 크림색 고체(4.39 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.23 (3H, d), 1.82 (2H, m), 3.19-3.30 (3H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 4.31 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.48 (1H, s), 6.95 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 378; HPLC tR = 1.64분.
4-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]-2-메틸부탄-2-올
Figure pct01377
디에틸 에테르 중 3 M 브롬화메틸마그네슘(13.17 mL, 39.50 mmol)을 질소 하에 0℃에서 10분 동안 THF(50 mL) 중 메틸 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]프로파노에이트(4.14 g, 11.97 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(1 mL)으로 켄칭하고, 물(100 mL)로 희석한 후, DCM(3×100 mL)으로 추출하였고, 유기층을 염수(100 mL)로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 검(3.96 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (6H, s), 1.21 (3H, d), 1.61 (2H, m), 2.54 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 4.23 (1H, s), 4.32 (1H, m), 6.78 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 346; HPLC tR = 1.79분.
메틸 3-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술파닐]프로파노에이트
Figure pct01378
메틸 3-머캅토프로피오네이트(2.55 g, 21.21 mmol)를 THF(50 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(5 g, 14.14 mmol) 및 DIPEA(3.80 mL, 21.21 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, 물(100 mL) 및 이어서 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 액체(4.6 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 2.65 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.19 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.56-3.64 (6H, m), 3.72 (1H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.33 (1H, m), 6.81 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 346; HPLC tR = 2.05분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 80: 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01379
페닐 N-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 mg, 0.25 mmol), 트리에틸아민(0.104 mL, 0.74 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄아민(60.2 mg, 0.74 mmol)을 디옥산(10 mL)에 첨가하고, 50℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 검을 수득하였고, 그것을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(83 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.77-1.72 (2H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.23-3.13 (1H, m), 3.66-3.41 (4H, m), 3.80-3.73 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.51-4.41 (1H, m), 6.23-5.91 (1H, m), 6.51 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.90 (2H, d), 8.91 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 493; HPLC tR = 2.42분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
80a
Figure pct01380
 1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 576 2.25
80b
Figure pct01381
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 569 2.23
80c
Figure pct01382
 1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 573 1.90
80d*
Figure pct01383
 1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 543 2.06
80e*
Figure pct01384
 3-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 557 2.21
* 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
실시예 80a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.78-1.71 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.24-3.13 (1H, m), 3.51-3.35 (4H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 4.01-3.94 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.56-4.38 (3H, m), 6.41 (1H, t), 7.43 (2H, d), 7.89 (2H, d), 8.80 (1H, s)
실시예 80b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.45-0.38 (2H, m), 0.69-0.61 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.76-1.72 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.59-2.53 (1H, m), 3.24-3.13 (1H, m), 3.47 (1H, t), 3.64-3.59 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.50-4.41 (1H, m), 6.41 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.53 (1H, s)
실시예 80c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.77-1.72 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.40 (4H, s), 3.51-3.42 (3H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.06 (2H, q), 4.17 (1H, d), 4.50-4.41 (1H, m), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.79 (1H, s)
실시예 80d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.78-1.72 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.23-3.13 (1H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.20-4.13 (1H, m), 4.49-4.41 (1H, m), 6.07-6.03 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.73 (1H, s)
실시예 80e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.77-1.71 (2H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.23-3.07 (3H, m), 3.47 (1H, t), 3.65-3.59 (1H, m), 3.79-3.73 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.51-4.40 (1H, m), 6.14 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.65 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01385
클로로포름산페닐(0.866 mL, 6.91 mmol)을 질소 하에 실온에서 DCM(52.3 mL) 중 4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(2.58 g, 5.31 mmol) 및 탄산수소나트륨(8.93 g, 106.26 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 90분 동안 교반하였고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가한 후, DCM(40 mL)을 첨가하였다. 유기물을 분리하고, 물(50 mL)로 세정하였고, 포화 염수(50 mL), MgSO4로 건조시키며, 증발시켜, 목적 물질(2.91 g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.87-1.77 (2H, m), 2.14-2.10 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.32 (1H, t), 3.60 (1H, t), 3.77-3.72 (1H, m), 3.85-3.81 (1H, m), 4.04 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.53-4.44 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.28-7.17 (3H, m), 7.40 (2H, t), 7.46 (2H, d), 8.16 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 606; HPLC tR = 2.90분.
4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01386
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.219 g, 0.31 mmol)을 용매 혼합물(18%의 DMF 및 82%의 DME:물:에탄올의 7:3:2 혼합물)(75 mL) 중 2-클로로-4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.68 g, 6.25 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.369 g, 6.25 mmol) 및 탄산수소나트륨(15.62 mL, 31.24 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×150 mL) 및 포화 염수(3×100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 발포체(2.85 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.88-1.75 (2H, m), 2.16-2.06 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.33-3.24 (1H, m), 3.63-3.55 (1H, m), 3.88-3.71 (4H, m), 4.03 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.51-4.43 (1H, m), 6.64 (2H, d), 7.04 (1H, s), 8.01 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 486; HPLC tR = 1.65분.
2-클로로-4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01387
수산화나트륨(50% w/w)(45.9 g, 573.32 mmol)을 톨루엔(52.1 mL) 중 2-클로로-4-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(4.2 g, 10.42 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.336 g, 1.04 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(2.69 mL, 31.27 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(50 mL) 및 물(100 mL) 으로 희석시키고, 물(2×100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 발포체(3.42 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.83-1.72 (2H, m), 2.11-2.02 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.29 (1H, t), 3.54 (1H, t), 3.72-3.66 (1H, m), 3.82-3.76 (1H, m), 4.13-3.97 (2H, m), 4.35 (1H, s), 7.29 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.35분.
2-클로로-4-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01388
3-클로로퍼옥시벤조산(11.18 g, 49.88 mmol)을 질소 하에 15분간에 걸쳐 5℃에서 DCM(100 mL) 중 (2-클로로-4-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술파닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(7.4 g, 19.95 mmol)에 분량씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 용액(100 mL)을 첨가하였고, 유기물을 분리하고, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정하며, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(4.2 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 2.42 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.28 (1H, t), 3.54 (1H, t), 3.71-3.66 (1H, m), 3.81-3.76 (1H, m), 4.09-3.96 (2H, m), 4.35-4.23 (1H, m), 4.51 (2H, s), 6.59 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 403; HPLC tR = 2.02분.
2-클로로-4-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술파닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01389
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(7 g, 19.80 mmol)을 THF(10 mL) 중 4,5-디메틸티아졸-2-티올(3.16 g, 21.78 mmol) 및 DIPEA(5.17 mL, 29.70 mmol)에 첨가하였고, 슬러리를 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고, 잔류물을 DCM으로 희석하며, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(7.95 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.19 (3H, m), 2.23 (3H, d), 2.29 (3H, d), 3.16-3.20 (1H, td), 3.39-3.46 (1H, td), 3.55-3.59 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.91-3.94 (2H, dd), 4.21-4.29 (3H, m), 6.80 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 371; HPLC tR = 2.31분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 81: 1-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아
Figure pct01390
페닐 N-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 mg, 0.25 mmol), 이염화1-메틸-1H-피라졸-4-아민(126 mg, 0.74 mmol) 및 DIPEA(0.428 mL, 2.48 mmol)를 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 마이크로파 관 내에 밀봉하였다. 반응물을 150분 동안 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰고, 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(70 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.77-1.72 (2H, m), 1.95-1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.24-3.14 (1H, m), 3.52-3.43 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.81-3.75 (4H, m), 4.00-3.95 (1H, m), 4.22-4.11 (1H, m), 4.51-4.41 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.92 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.83 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 609; HPLC tR = 2.09분.
페닐 N-[4-[4-[1-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 전술되었다.
실시예 82: 1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01391
페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.150 g, 0.25 mmol), 트리에틸아민(0.104 mL, 0.75 mmol) 및 메틸아민(0.75 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.62 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.84-7.81 (3H, m), 8.71 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 540; HPLC tR = 2.34분
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
82a
Figure pct01392
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 566 2.51
82b
Figure pct01393
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 570 2.15
82c
Figure pct01394
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 572 2.50
82d
Figure pct01395
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 590 2.62
82e
Figure pct01396
 3-에틸-1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 554 2.50
82f
Figure pct01397
 1-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 606 2.36
실시예 82a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.62 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.84-7.81 (3H, m), 8.71 (1H, s);
실시예 82b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.20-3.09 (3H, m), 3.48-3.42 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.42 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.39 (2H, d), 7.85-7.80 (3H, m), 8.77 (1H, s);
실시예 82c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.47-3.36 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.55-4.40 (3H, m), 6.41 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.86-7.81 (3H, m), 8.78 (1H, s);
실시예 82d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.63-1.60 (2H, m), 1.86-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.62-3.42 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 6.50 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.41 (2H, d), 7.86-7.80 (3H, m), 8.90 (1H, s);
실시예 82e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.16 (3H, d), 1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.18-3.09 (3H, m), 3.44 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, ddd), 4.42 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.39 (2H, d), 7.84-7.81 (3H, m), 8.63 (1H, s);
실시예 82f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.64-1.61 (2H, m), 1.86-1.83 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.18 (1H, ddd), 7.25 (1H, dd), 7.38 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.88-7.81 (3H, m), 8.36 (1H, s), 8.81 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01398
4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(염산염 형태)(1.80 g, 3.47 mmol) 및 탄산수소나트륨(2.91 g, 34.68 mmol)을 DCM(60 mL)에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(0.566 mL, 4.51 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.73 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.65-1.62 (2H, m), 1.87-1.84 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.14 (1H, ddd), 3.49-3.42 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.30-7.23 (4H, m), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.83 (1H, dd), 7.93 (2H, d), 10.40 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 603; HPLC tR = 3.15분
4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01399
tert-부틸 N-[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(2.03 g, 3.48 mmol)를 프로판-2-올(30 mL) 중 6.0 N 염화수소에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 용액을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 백색 고체(1.80 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d), 1.70-1.65 (2H, m), 1.89-1.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.22 (1H, ddd), 3.44 (1H, ddd), 3.59 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, s), 4.50 (1H, s), 6.14 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.14-7.03 (2H, m), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.93 (2H, d);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 483; HPLC tR = 2.67분
tert -부틸 N -[4-[4-[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01400
DMF(30 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-[(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(3.36 g, 6.04 mmol)에 수소화나트륨(1.159 g, 24.14 mmol)을 급속히 첨가하였고, 이것을 실온에서 10분 동안 교반한 후, DMF(30 mL) 중 1,2-디브로모에탄(2.081 mL, 24.14 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 수소화나트륨(0.58 g, 12.07 mmol) 및 1,2 디브로모에탄(1.04 mL, 12.07 mmol)을 급속히 첨가하였고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 발포체(2.05 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.49 (9H, s), 1.63-1.60 (2H, m), 1.86-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.47 (2H, d), 7.82 (1H, dd), 7.86 (2H, d), 9.50 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 583; HPLC tR = 3.17분
tert -부틸 N -[4-[4-[(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01401
4-플루오로-2-메틸벤젠술핀산나트륨(1.663 g, 7.84 mmol) 및 tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(4.0 g, 7.84 mmol)를 DMF(25 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 황색 고체를 제공하였다. 이것을 티오황산나트륨 수용액(50 mL)과DCM(75 mL) 간에 분배하였다. 유기물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 발포체(4.20 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.49 (9H, s), 2.65 (3H, s), 3.16 (1H, ddd), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.15 (1H, ddd), 7.39 (1H, dd), 7.45 (2H, d), 7.68 (1H, dd), 7.80 (2H, d), 9.50 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 557; HPLC tR = 3.06분
4-플루오로-2-메틸벤젠술핀산나트륨
Figure pct01402
물(100 mL) 중 황산나트륨(15.10 g, 119.82 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(20.13 g, 239.65 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 염화4-플루오로-2-메틸벤젠-1-술포닐(25 g, 119.82 mmol)을 용액에 분량씩 첨가하였고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에탄올(200 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 백색 고체를 제공하였고, 이것을 아세토니트릴(50 mL)과 함께 교반한 후, 여과하여, 목적 물질을 백색 고체(17.5 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (3H, s), 6.86 (1H, dd), 6.95 (1H, ddd), 7.66 (1H, dd);
tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 전술되었다.
실시예 83: 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01403
NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol)의 용액을 에탄올아민(11 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(51 mg, 0.5 mmol)으로 처리하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질(66 mg)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.22 (3H, m), 1.93 (1H, t), 2.11-2.16 (1H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.09-3.19 (5H, m), 3.45-3.52 (3H, m), 3.63-3.66 (1H, m), 3.75-3.78 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.15-4.19 (1H, m), 4.51 (1H, s), 4.78 (1H, s), 6.26 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.72 (2H, d), 8.80 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 553.48; HPLC tR = 1.93분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
83a
Figure pct01404
 3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 567.5 2.02
83b
Figure pct01405
 3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 567.5 2.02
83c
Figure pct01406
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 581.6 2.22
83d
Figure pct01407
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 589.5 1.43
실시예 83a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.09 (3H, m), 1.20 (3H, d), 1.91-1.93 (1H, m), 2.13 (1H, t), 2.78-2.85 (2H, m), 3.08-3.19 (3H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 3.45-3.54 (1H, td), 3.60-3.82 (3H, m), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.83 (1H, t), 6.09-6.11 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.46-7.47 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.70-8.72 (3H, m)
실시예 83b: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.09 (3H, m), 1.20 (3H, d), 1.91-1.93 (1H, m), 2.13 (1H, t), 2.78-2.85 (2H, m), 3.08-3.19 (3H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 3.45-3.54 (1H, td), 3.60-3.82 (3H, m), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.83 (1H, t), 6.09-6.11 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.46-7.47 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.70-8.72 (3H, m)
실시예 83c: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.91-1.93 (1H, m), 2.11-2.16 (1H, m), 2.77-2.84 (2H, m), 3.08-3.20 (3H, m), 3.39 (2H, d), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.51 (1H, s), 5.00 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.46-7.47 (2H, m), 7.65-7.67 (2H, m), 8.71-8.72 (3H, m)
실시예 83d: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.92 (1H, q), 2.11-2.16 (1H, m), 2.81 (2H, s), 3.09-3.18 (3H, m), 3.49 (1H, t), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.51 (1H, s), 6.64 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.72 (2H, d), 8.92 (1H, s), 11.87 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01408
클로로포름산페닐(0.241 mL, 1.92 mmol)을 공기 하에 실온에서 디옥산(10 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린(894 mg, 1.92 mmol) 및 탄산수소나트륨(161 mg, 1.92 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켰고, 잔류물을 물(100 mL) 내에 취하고, 아세트산에틸(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 건조시켰다(MgSO4). 용액을 증발 건조시키고, 조질의 물질에 대해 이소헥산 중 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 실시하여, 목적 물질을 크림색 색상의 고체(690 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.23 (3H, m), 1.90-1.92 (1H, m), 2.00 (1H, s), 2.12 (1H, t), 2.77-2.83 (2H, m), 3.06-3.17 (3H, m), 3.47-3.50 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, s), 5.54 (1H, d), 6.46 (1H, d), 6.53 (1H, s), 6.75-6.79 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.53 (1H, s), 8.70-8.72 (2H, m), 9.34 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 586.18; HPLC tR = 2.87분.
4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일술포닐시클로부틸)피리미딘-2-일]아닐린의 제조가 전술되었다.
실시예 84: 1-[4-[4-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01409
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(54.0 mg, 0.10 mmol), 트리에틸아민(0.043 mL, 0.31 mmol) 및 메틸 아민(-, 0.31 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 주말에 걸쳐 50℃에서 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 점감적 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC(워터스 XTerra C18 칼럼, 5 μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, (S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-6-(1-(메틸술포닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)페닐)-3-메틸우레아를 백색 고체로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.56-1.54 (2H, m), 1.69-1.64 (2H, m), 1.83-1.69 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.22-3.14 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.47 (1H, ddd), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.41-4.27 (2H, m), 6.07 (1H, q), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.74 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 460; HPLC tR = 1.98분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
84a
Figure pct01410
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 486 2.15
84b
Figure pct01411
 1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 490 1.8
84c
Figure pct01412
 1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 492 2.13
84d
Figure pct01413
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 510 2.27
84e
Figure pct01414
 3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아 474 2.13
84f
Figure pct01415
 1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 526 2.03
실시예 84a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.40 (2H, m), 0.65-0.64 (2H, m), 0.89 (3H, t), 1.57-1.53 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.68-1.64 (2H, m), 3.23-3.14 (1H, m), 3.50-3.44 (1H, m), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.94-3.92 (1H, m), 4.47-4.22 (2H, m), 6.44 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.54 (1H, s); 매우 약한 샘플로 인해 4개의 양성자가 없음!!
실시예 84b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.57-1.53 (2H, m), 1.69-1.64 (2H, m), 1.83-1.71 (2H, m), 3.22-3.16 (3H, m), 3.27 (3H, s), 3.49-3.44 (3H, m), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.94-3.92 (1H, m), 4.39-4.24 (2H, m), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.80 (1H, s);
실시예 84c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.58-1.54 (2H, m), 1.69-1.64 (2H, m), 1.83-1.69 (2H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 3.29 (s, 3H), 3.49-3.37 (3H, m), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.94-3.92 (1H, m), 4.40-4.16 (2H, m), 4.48 (2H, dt), 6.44 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.81 (1H, s);
실시예 84d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.57-1.54 (2H, m), 1.67-1.64 (2H, m), 1.83-1.69 (2H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.60-3.44 (4H, m), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.48-4.21 (2H, m), 6.07 (1H, tt), 6.53 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.92 (1H, s);
실시예 84e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.07 (3H, t), 1.56-1.54 (2H, m), 1.68-1.65 (2H, m), 1.83-1.69 (2H, m), 3.22-3.09 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.47 (1H, ddd), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.40-4.24 (2H, m), 6.16 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.66 (1H, s);
실시예 84f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.57-1.54 (2H, m), 1.69-1.65 (2H, m), 1.84-1.70 (2H, m), 3.23-3.17 (1H, m), 3.47 (1H, ddd), 3.56 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.88 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.41-4.23 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.23 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s); 물 피크 아래에 메틸 술폰이 가려짐(3H가 없음).
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01416
4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(염산염 형태)(0.43 g, 0.98 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.823 g, 9.80 mmol)을 DCM(60 mL)에 첨가하였고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(0.160 mL, 1.27 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체로서 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(0.46 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.58-1.55 (2H, m), 1.69-1.65 (2H, m), 1.84-1.70 (2H, m), 3.20 (1H, ddd), 3.27 (3H, s), 3.47 (1H, ddd), 3.56 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.41-4.24 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.30-7.24 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.64 (2H, d), 8.29 (2H, d), 10.44 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 523; HPLC tR = 2.85분.
4-[4-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01417
tert-부틸 N-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.5 g, 0.99 mmol)를 프로판-2-올(30 mL) 중 6.0 N 염화수소에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 용액을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 황색 고체(0.43 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.65-1.60 (2H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.83-1.80 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.38-3.28 (1H, m), 3.52-3.46 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 3.89 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.48-4.33 (2H, m), 7.09-6.98 (3H, m), 8.21-8.08 (2H, m); NH2가 없음;
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 403; HPLC tR = 2.23분.
tert -부틸 N -[4-[4-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01418
수소화나트륨(0.705 g, 14.69 mmol)을 DMF(30 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(1.75 g, 3.67 mmol)에 급속히 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, DMF(30 mL) 중 1,2-디브로모에탄(1.266 mL, 14.69 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 40℃로 가열하였고, 추가 분량의 수소화나트륨(2.0 당량) 및 1,2 디브로모에탄(2.0 당량)을 급속히 첨가하였고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검으로서 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 발포체(0.30 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.50 (9H, s), 1.57-1.54 (2H, m), 1.68-1.66 (2H, m), 1.83-1.70 (2H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 3.50-3.44 (1H, m), 3.57-3.53 (1H, m), 3.87 (1H, d), 3.94-3.92 (1H, m), 4.38-4.24 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.21 (2H, d), 9.55 (1H, s); 물 아래에 메틸 피크가 있음(3H가 없음).
tert -부틸 N -[4-[4-[(3 S )-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01419
tert-부틸 N-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(2.0 g, 3.81 mmol) 및 메탄술핀산나트륨(0.389 g, 3.81 mmol)을 DMF(25 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 황색 고체를 제공하였고, 그것을 티오황산나트륨 수용액(50 mL)과 DCM(75 mL) 간에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(75 mL)으로 추가 추출하였고, 조합된 유기물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 발포체(1.7 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t), 1.50 (9H, s), 1.73-1.64 (1H, m), 1.85-1.78 (1H, m), 3.24-3.18 (4H, m), 3.48 (1H, ddd), 3.57 (1H, dd), 3.89 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.30 (2H, s), 4.48 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.23 (2H, d), 9.55 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 477; HPLC tR = 2.67분.
tert-부틸 N-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 전술되었다.
실시예 85: 3-클로로-4-[1-[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤즈아미드
Figure pct01420
메틸아민(0.347 mL, 0.69 mmol)을 DMF(0.714 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(4-카르바모일-2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(0.096 mL, 0.69 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.72-1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.65 (3H, d), 3.09-3.17 (1H, m), 3.44 (1H, dt), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.03-6.07 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.88 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.68 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 586; HPLC tR = 1.86분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(4-카르바모일-2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
85a
Figure pct01421
 3-클로로-4-[1-[2-[4-(에틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤즈아미드 598 (M-H)- 1.98
85b
Figure pct01422
 3-클로로-4-[1-[2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤즈아미드 610 (M-H)- 2.00
85c
Figure pct01423
 3-클로로-4-[1-[2-[4-(2-플루오로에틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤즈아미드 616 (M-H)- 1.98
85d
Figure pct01424
 3-클로로-4-[1-[2-[4-(2-히드록시에틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤즈아미드 615 1.76
85e
Figure pct01425
 1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 568 2.25
85f
Figure pct01426
 3-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 582 2.39
85g
Figure pct01427
 1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아 592 (M-H) 2.40
85h
Figure pct01428
 1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 618 2.51
85i
Figure pct01429
 1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 598 (M-H)- 2.39
85j
Figure pct01430
 1-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 598 2.06
실시예 85a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.15 (3H, d), 1.72-1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.09-3.18 (3H, m), 3.44 (1H, dt), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.88 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.60 (1H, s)
실시예 85b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.15 (3H, d), 1.72-1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.54-2.55 (1H, m), 3.13 (1H, dt), 3.44 (1H, dt), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.88 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.48 (1H, s)
실시예 85c: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, d), 1.54-1.56 (2H, m), 2.15-2.19 (2H, m), 3.27 (1H, dt), 3.51-3.62 (2H, m), 3.72 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.46 (1H, t), 4.58 (1H, t), 5.63 (1H, t), 6.58 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.24 (2H, d), 7.45-7.56 (2H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 7.90 (2H, d)
실시예 85d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.72-1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.43-3.48 (3H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.33 (2H, d), 7.66 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.88 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.74 (1H, s)
실시예 85e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.72-1.78 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.10-3.15 (1H, m), 3.45 (1H, dt), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 4.06 (1H, q), 4.14 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.04-6.09 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.90 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.71 (1H, s)
실시예 85f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.18 (3H, d), 1.73-1.77 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.16-3.19 (1H, m), 3.45 (1H, dt), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.62 (1H, s)
실시예 85g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.18 (3H, d), 1.73-1.77 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.45 (1H, dt), 3.58-3.62 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.50 (1H, s)
실시예 85h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.73-1.77 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 3.15 (1H, dt), 3.42-3.51 (1H, m), 3.54-3.62 (3H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.07 (1H, app t), 6.53 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.89 (1H, s)
실시예 85i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.73-1.77 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 3.15 (1H, dt), 3.39 (1H, q), 3.42-3.48 (2H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.48 (1H, s), 4.53 (1H, t), 6.44 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.77 (1H, s)
실시예 85j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.73-1.77 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 3.14-3.20 (3H, m), 3.43-3.48 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.77 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-(4-카르바모일-2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(4-카르바모일-2-클로로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01431
탄산수소나트륨(0.263 g, 3.12 mmol)을 1,4-디옥산(10.15 mL) 중 4-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-3-클로로벤즈아미드(1.1 g, 2.08 mmol)에 첨가하였고, 생성된 현탁액에 클로로포름산페닐(0.262 mL, 2.08 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM(20 mL)에 재용해시키며, 물(20 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 고체를 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체(0.9 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.73-1.77 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.57-3.61 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.91-3.96 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.44 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.24-7.30 (2H, m), 7.45 (2H, t), 7.50 (2H, d), 7.85 (2H, d), 7.88-7.90 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.22 (1H, s), 10.40 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 648; HPLC tR = 2.62분.
4-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-3-클로로벤즈아미드
Figure pct01432
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.271 g, 0.39 mmol)을 DME(20 mL), 에탄올(10 mL) 및 물(10 mL)의 용매 혼합물 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.199 g, 10.04 mmol) 및 3-클로로-4-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤조니트릴(3.5 g, 7.72 mmol) 및 탄산나트륨의 2 M 수용액(11.58 mL, 23.16 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(20 mL)로 희석하며, 물(2×20 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 고체(1.1 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 1.71-1.73 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.92-3.94 (1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.37 (1H, s), 5.48 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.89 (1H, dd), 8.00 (2H, d), 8.11 (1H, d), 8.21 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 528; HPLC tR = 1.99분.
3-클로로-4-[1-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐벤조니트릴
Figure pct01433
1,2-디브로모에탄(1.654 ml, 19.19 mmol)을 DCM 중 3-클로로-4-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]벤조니트릴(4.1 g, 9.60 mmol), 수산화나트륨(50% w/w)(9.60 mL, 95.95 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.619 g, 1.92 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 5 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(3.50 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.68-1.72 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.29-3.30 (1H, m), 3.39 (1H, dt), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.30 (1H, s), 6.76 (1H, s), 8.03 (2H, s), 8.33 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 453; HPLC tR = 2.41분.
3-클로로-4-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸술포닐]벤조니트릴
Figure pct01434
2-클로로-4-시아노벤젠술핀산나트륨(4.43 g, 19.80 mmol)을 아세토니트릴(99 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(7 g, 19.80 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 생성된 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(200 mL)에 용해시키며, 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(6.20 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 3.15-3.21 (1H, m), 3.43 (1H, dt), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, m), 4.24 (1H, s), 4.86 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 8.43 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 427; HPLC tR = 2.28분.
2-클로로-4-시아노벤젠술핀산나트륨
Figure pct01435
물(100 mL) 중 아황산나트륨(6.02 g, 47.74 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(8.02 g, 95.48 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 염화2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐(11.27 g, 47.74 mmol)을 용액에 적가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에탄올(200 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하며, 여과액을 증발시켜, 백색 고체를 제공하였고, 이것을 아세토니트릴(50 mL)과 함께 교반한 후, 여과하여, 목적 물질을 백색 고체(10.0 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.77 (2H, m), 7.84 (1H, d)
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01436
탄산수소나트륨(1.400 g, 16.67 mmol)을 1,4-디옥산(16.25 mL) 중 4-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-3-클로로벤조니트릴(1.7 g, 3.33 mmol)에 첨가하였고, 생성된 현탁액에 클로로포름산페닐(0.42 mL, 3.33 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰고, 잔류물을 DCM(20 mL)에 재용해시키며, 물(20 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 고체를 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(1.4 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.76-1.80 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.59-3.62 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.53 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, m), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 10.44 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 630; HPLC tR = 3.02분.
4-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐-3-클로로벤조니트릴
Figure pct01437
tert-부틸 N-[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(3.4 g, 5.57 mmol)를 메탄올(17.86 mL)에 용해시키고, 이것에 프로판-2-올(10 mL) 중 6 N 염화수소를 첨가하였고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 용액을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(3.50 g)로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.76-1.79 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, m), 3.94-3.98 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.51 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.11-7.14 (2H, m), 7.86 (2H, d), 7.95-7.97 (2H, m), 8.07 (1H, d), 8.37 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 510; HPLC tR = 2.49분.
tert -부틸 N -[4-[4-[1-(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01438
수소화나트륨(1.282 g, 26.71 mmol)를 DMF(70 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-[(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(3.9 g, 6.68 mmol)에 급속히 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 DMF(70 mL) 중 1,2-디브로모에탄(2.302 mL, 26.71 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 추가 분량의 수소화나트륨(1.0 당량) 및 1,2 디브로모에탄(1.0 당량)을 급속히 첨가하였고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(3.40 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.50 (9H, s), 1.73-1.78 (2H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.45 (1H, t), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.90 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.35 (1H, s), 9.52 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 610; HPLC tR = 3.10분.
tert -부틸 N -[4-[4-[(2-클로로-4-시아노페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01439
2-클로로-4-시아노벤젠술핀산나트륨(1.753 g, 7.84 mmol) 및 tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(4 g, 7.84 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 황색 고체를 제공하였고, 그것을 물(50 mL)과 DCM(75 mL) 간에 분배하였다. 층을 분리하였고, 수성층을 DCM(75 mL)으로 추출하였고, 조합된 유기물을 진공 하에 농축하여, 황색 고체로서 수득하였다. 이것을 에테르(100 mL)와 함께 급속 교반하여, 목적 물질을 회백색 고체(3.90 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.49 (9H, s), 3.19 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.97 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.86 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 9.54 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 583.94; HPLC tR = 3.07분.
tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 전술되었다.
실시예 86: 1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아
Figure pct01440
페닐 N-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.15 g, 0.25 mmol), 트리에틸아민(0.103 mL, 0.74 mmol) 및 메틸아민(0.74 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.69-1.67 (2H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.17 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.74 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.35 (2H, d), 7.80-7.73 (3H, m), 8.69 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 544; HPLC tR = 1.82분
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
86a
Figure pct01441
 1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아 558 2.43
86b*
Figure pct01442
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 570 2.44
86c*
Figure pct01443
 1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 574 2.07
86d*
Figure pct01444
 1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 576 2.42
86e*
Figure pct01445
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 594 2.55
86f*
Figure pct01446
 1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 610 2.28
* 트리에틸아민을 첨가하지 않았다.
실시예 86a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.20-3.09 (3H, m), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (2H, ddd), 4.48 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.35 (2H, d), 7.80-7.73 (3H, m), 8.61 (1H, s);
실시예 86b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.43-0.39 (2H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.92-1.91 (2H, m), 2.57-2.54 (1H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.80-7.73 (3H, m), 8.49 (1H, s);
실시예 86c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 3.21-3.14 (3H, m), 3.50-3.44 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.34 (2H, d), 7.80-7.73 (3H, m), 8.75 (1H, s);
실시예 86d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.69-1.67 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.50-3.36 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.47 (2H, tt), 4.49 (1H, s), 6.41 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.80-7.74 (3H, m), 8.76 (1H, s);
실시예 86e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.69-1.67 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.59-3.44 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.07 (1H, tt), 6.51 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.37 (2H, d), 7.80-7.72 (3H, m), 8.87 (1H, s);
실시예 86f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.70-1.68 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.26 (2H, t), 7.41-7.38 (3H, m), 7.80-7.73 (4H, m), 8.36 (1H, s), 8.79 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01447
4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(염산염 형태)(1.67 g, 3.19 mmol) 및 탄산수소나트륨(2.68 g, 31.93 mmol)을 DCM(60 mL)에 첨가하였고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(0.521 mL, 4.15 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.4 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.72-1.66 (2H, m), 1.93-1.92 (2H, m), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.30-7.23 (5H, m), 7.45 (2H, t), 7.49 (2H, d), 7.79-7.72 (1H, m), 7.84 (2H, d), 10.38 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 607; HPLC tR = 3.02분.
4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01448
tert-부틸 N-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(2.15 g, 3.66 mmol)를 프로판-2-올(30 mL) 중 6.0 N 염화수소에 첨가하였고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 용액을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 백색 고체(1.67 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d), 1.76-1.72 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 3.24 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.25 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.15-7.02 (2H, m), 7.29 (2H, t), 7.84-7.77 (1H, m), 7.91 (2H, d); NH2는 볼 수 없음)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 487; HPLC tR = 2.45분.
tert -부틸 N -[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01449
수소화나트륨(1.027 g, 21.41 mmol)을 DMF(70 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-[(2,6-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(3.0 g, 5.35 mmol)에 급속히 첨가하였고, 실온에서 10분 동안 교반한 후, DMF(70 mL) 중 1,2-디브로모에탄(1.845 mL, 21.41 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 수소화나트륨(2.0 당량) 및 1,2-디브로모에탄(2.0 당량)을 급속히 첨가하였고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 갈색 검을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 발포체를 제공하였다. 이것을 이소헥산 중 40% 아세트산에틸에 용해시키고, 교반 시에 목적 물질을 백색 고체(2.15 g)로서 석출시켰다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.49 (9H, s), 1.71-1.65 (2H, m), 1.93-1.90 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.80-7.72 (3H, m), 9.49 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 587; HPLC tR = 3.12분.
tert -부틸 N -[4-[4-[(2,6-디플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01450
나트륨 2,6-디플루오로벤젠술포네이트(1.270 g, 5.88 mmol) 및 tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(3 g, 5.88 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 황색 고체를 제공하였고, 그것을 물(50 mL)과 DCM(75 mL) 간에 분배하였다. 층을 분리하였고, 수성층을 DCM(75 mL)으로 추출하였으며, 조합된 유기물을 진공 하에 농축하여, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에테르(100 mL)와 함께 급속 교반하여, 고체를 제공하였고, 그것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 회백색 고체(3.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.49 (9H, s), 3.20 (1H, ddd), 3.49 (1H, ddd), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, s), 4.78 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.32 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85-7.78 (1H, m), 9.50 (1H, s);
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 561; HPLC tR = 2.84분.
tert-부틸 N-[4-[4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 전술되었다.
실시예 87: 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아
Figure pct01451
에탄올아민(0.023 mL, 0.37 mmol)을 실온에서 NMP(2 mL) 중 페닐 N-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(101 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민(0.078 mL, 0.56 mmol)에 한 분량으로 첨가하였고, 16시간 동안 교반하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(71 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 4H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.46 (q, 1H), 3.52 (dd, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.77 (t, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.84 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 504; HPLC tR = 1.79분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
87a
Figure pct01452
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)우레아 540 1.87
87b
Figure pct01453
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아 518 1.83
87c
Figure pct01454
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 474 1.95
87d
Figure pct01455
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아 532 2.08
87e
Figure pct01456
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 518 1.88
87f
Figure pct01457
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 518 1.89
실시예 87a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 4H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.52-4.61 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.97 (s, 1H), 11.87 (s, 1H)
실시예 87b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.60 (quintet, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)
실시예 87c: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.21 (td, 1H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 6.09 (q, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.79 (s, 1H)
실시예 87d: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 4H), 3.22 (dd, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 5.00 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)
실시예 87e: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (d, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.21 (td, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)
실시예 87f: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (d, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.21 (td, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)
페닐 N-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다:
페닐 N -[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01458
클로로포름산페닐(0.211 mL, 1.68 mmol)을 디옥산(20 mL) 중 4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(700 mg, 1.68 mmol) 및 탄산수소나트륨(141 mg, 1.68 mmol)에 적가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM(50 mL)을 첨가하며, 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 오일로서 제공하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다. (930 mg)
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 4H), 3.23 (td, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.46 (dt, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 10.44 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 537.15; HPLC tR = 2.95분.
4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01459
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.137 g, 0.19 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF/DME/물/에탄올 용액 중 2-클로로-4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.4 g, 3.89 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.852 g, 3.89 mmol) 및 탄산나트륨(9.73 ml, 19.45 mmol)에 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 철저히 탈기하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(50 mL)에 재용해시키며, 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 30 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 건조 필름(1.536 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 4H), 3.19 (td, 1H), 3.50 (td, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.59-6.63 (m, 3H), 8.06 (d, 2H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 417.25; HPLC tR = 2.03분.
2-클로로-4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01460
수산화나트륨(50% w/w 용액)(27.4 g, 683.96 mmol)을 톨루엔(200 mL) 중 2-클로로-4-(에틸술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(3.977 g, 12.44 mmol), 1,3-디브로모프로판(3.79 mL, 37.31 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.401 g, 1.24 mmol)에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유기물을 물로 2회 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 건조 필름(1.47 g)으로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.19 (m, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.96 (q, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.45 (td, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 6.83 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 360.22; HPLC tR = 2.13분.
2-클로로-4-(에틸술포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 88: 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)티오우레아
Figure pct01461
DCM(2 mL) 중 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(55.6 mg, 0.31 mmol)의 용액을 질소 하에 2분 동안 실온에서 THF(1 mL) 및 DCM(2 mL) 중 4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(100 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.033 mL, 0.24 mmol) 및 3-아미노-1-프로판올(0.092 mL, 1.20 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세토니트릴(2 mL)에 재용해시키며, 여과하고, 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 건조시켜, 목적 물질을 베이지색 고체(100 mg)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.72 (quintet, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 5H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.49-4.63 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.28 (d, 2H), 9.65-9.74 (m, 1H)
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 534.8; HPLC tR = 2.16분.
하기 화합물들을 4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린 또는 4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
88a
Figure pct01462
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아 521 2.13
88b
Figure pct01463
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아 557 1.51
88c
Figure pct01464
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)티오우레아 5.21 2.33
88d
Figure pct01465
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아 507 2.30
88e
Figure pct01466
 1-[4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아 543 2.36
실시예 88a: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.51 (td, 1H), 3.55-3.60 (m, 4H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.84-7.90 (m, 1H), 8.28 (d, 2H), 9.81 (s, 1H)
실시예 88b: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.51 (td, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.18-8.25 (m, 1H), 8.30 (d, 2H), 9.98-10.09 (m, 1H), 11.84-12.09 (m, 1H)
실시예 88c: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.72 (quintet, 2H), 3.22 (td, 1H), 3.40-3.59 (m, 7H), 3.64 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.25 (d, 2H), 9.74 (s, 1H)
실시예 88d: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 3.22 (td, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 4H), 3.64 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 4.52-4.63 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.25 (d, 2H), 9.85 (s, 1H)
실시예 88e: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 3.22 (td, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.86-7.15 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.22-8.29 (m, 1H), 8.27 (d, 2H), 10.05 (s, 1H), 11.95 (s, 1H)
4-[4-(1-에틸술포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린 및 4-[4-(1-에틸술포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린의 양자 모두의 제조가 전술되었다.
실시예 89: 4-[6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-2-[4-(에틸카르바모일아미노)페닐]피리미딘-4-일]모르폴린-3-카르복사미드
Figure pct01467
DIPEA(0.411 mL, 2.36 mmol)를 질소 하에 디옥산(5 mL) 중 [2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트(0.102 g, 0.20 mmol) 및 모르폴린-3-카르복사미드(트리플루오로아세트산염과 염산염의 혼합물임)(0.212 g, 1.63 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 수시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 검을 다시 디옥산 중에 취하였다. 에틸 이소시아네이트(0.032 mL, 0.41 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 또한, 에틸 이소시아네이트(과량)를 첨가하였고, 반응물을 수일 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하였고, 용매를 제거하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(0.027 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.08 (3H, t), 1.59-1.62 (1H, m), 1.65-1.68 (1H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.17-3.19 (1H, d), 3.41-3.54 (3H, m), 3.70-3.73 (1H, dd), 3.94-3.97 (1H, d), 4.30-4.33 (1H, d), 6.13-6.16 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.15 (1H, bs), 7.36-7.38 (2H, d), 7.52 (1H, bs), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.82 (4H, m), 8.62 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 551; HPLC tR = 1.84분.
[2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트의 제조가 전술되었다.
모르폴린-3-카르복사미드
Figure pct01468
염화수소(2.420 mL, 9.68 mmol)(디옥산 중 4 M 용액)를 디옥산(15 mL) 중 tert-부틸 3-시아노모르폴린-4-카르복실레이트(0.419 g, 1.98 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 용매를 제거하였다. 고체를 디옥산 중에 취하였고, 트리플루오로아세트산(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였고, 조질의 물질을 DCM 중에 취하였고, 트리플루오로아세트산(0.734 mL, 9.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반한 후, 용매를 제거하여, 목적 물질(가능히 트리플루오로아세트산염과 염산염의 혼합물로서 단리됨)을 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.07-3.16 (1H, m), 3.58-3.70 (1H, m), 3.79-3.82 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.11-4.22 (1H, m), 4.71-4.89 (1H, m), 7.76-8.16 (t)(TFA 염), 9.15-9.78 (bt)(HCl 염).
tert -부틸 3- 시아노모르폴린 -4- 카르복실레이트
Figure pct01469
tert-부틸 3-카르바모일모르폴린-4-카르복실레이트(0.929 g, 4.03 mmol)을 무수 DCM(10 mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민(1.181 mL, 8.47 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소 하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산 무수물(0.627 mL, 4.44 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 천천히 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 이상 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 밝은 황색 결정성 고체(0.419 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 3.24 (1H, bt), 3.45-3.52 (1H, td), 3.60-3.64 (1H, dd), 3.80-3.83 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, d), 4.04-4.07 (1H, d), 4.89 (1H, bs).
tert -부틸 3- 카르바모일모르폴린 -4- 카르복실레이트
Figure pct01470
HATU(5.92 g, 15.57 mmol)를 DMF(70 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산(3 g, 12.97 mmol), DIPEA(3.40 mL, 19.46 mmol) 및 염화암모늄(3.47 g, 64.87 mmol)의 용액에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 질소 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(150 mL)로 희석하며, 물(2×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 오일(4.0 g)로서 제공하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.15 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.75 (1H, m), 4.17 (2H, m).
실시예 90: 4-[6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-2-[4-(에틸카르바모일아미노)페닐]피리미딘-4-일]- N,N -디메틸모르폴린-3-카르복사미드
Figure pct01471
DIPEA(0.141 mL, 0.81 mmol)를 질소 하에 디옥산(5 mL) 중 [2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트(0.101 g, 0.20 mmol) 및 N,N-디메틸모르폴린-3-카르복사미드(염산염 형태)(0.079 g, 0.41 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 수시간 동안 교반한 후, 냉각시켰고, 에틸 이소시아네이트(0.321 mL, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였고, 부가적 에틸 이소시아네이트를 첨가하였으며, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하였고, 용매를 제거하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(0.047 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.08 (3H, t), 1.58-1.62 (1H, m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.82 (3H, bs), 3.09-3.16 (2H, m), 3.19 (3H, bs), 3.53-3.60 (1H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 3.79-3.84 (1H, dd), 4.00-4.02 (1H, d), 4.14-4.17 (1H, d), 5.44 (1H, bs), 6.15-6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.56-7.60 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t), 7.76-7.80 (4H, m), 8.61 (1H, s). (1 피크가 물 또는 용매 피크 아래에 있음).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 579; HPLC tR = 2.01분.
[2-(4-아미노페닐)-6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트의 제조가 전술되었다.
N,N -디메틸모르폴린-3-카르복사미드
Figure pct01472
염화수소(3.57 mL, 14.28 mmol)(디옥산 중 4 M 용액)를 디옥산(25 mL) 중 tert-부틸 3-(디메틸카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트(0.820 g, 3.17 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였고, 검을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질(염산염 형태)을 고체로서 수득하였고, 그것을 방치하여 검(0.70 g)이 되도록 하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.89 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.13-3.16 (1H, dd), 3.20-3.23 (1H, dt), 3.42-3.48 (1H, m), 3.69-3.75 (1H, td), 3.92-3.96 (1H, dt), 4.15-4.19 (1H, dd), 4.57-4.61 (1H, dd), 9.47 (1H, bs).
tert -부틸 3-( 디메틸카르바모일 )모르폴린-4- 카르복실레이트
Figure pct01473
HATU(1.97 g, 5.19 mmol)를 DMF 중 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산(1 g, 4.32 mmol), DIPEA(1.133 ml, 6.49 mmol) 및 THF 중 2.0 M 디메틸아민(10.81 mL, 21.62 mmol)의 용액에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 질소 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(25 mL), 5% 시트르산 수용액(25 mL), 및 포화 염수(25 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였고, 진공 하에 건조시켜, 목적 물질을 오일(0.91 g)을 수득하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, br s), 2.83 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.35 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.80 (1H, m), 3.90-4.04 (2H, m), 4.70 (1H, m).
실시예 91: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01474
시클로프로필아민(0.10 mmol)을 실온에서 DMF(1 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(50 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민(0.027 mL, 0.19 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였고, 물질을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(40 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.36 (6H, d), 1.53-1.61 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 2.54-2.59 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.25-4.31 (2H, m), 6.44 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 486; HPLC tR = 2.13분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
91a
Figure pct01475
 1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 460 1.70
91b
Figure pct01476
 1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아 474 2.11
91c
Figure pct01477
 1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 492 2.11
91d
Figure pct01478
 1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 490 1.77
실시예 91a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (6H, d), 1.55-1.61 (2H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.26 (3H, s), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.27-4.28 (2H, m), 6.07-6.08 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.74 (1H, s).
실시예 91b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.36 (6H, d), 1.55-1.61 (2H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.27-4.28 (2H, m), 6.17 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.66 (1H, s).
실시예 91c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (6H, d), 1.55-1.59 (2H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.42 (2H, dq), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.26-4.29 (2H, m), 4.42 (1H, t), 4.54 (1H, t), 6.44 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.81 (1H, s).
실시예 91d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (6H, d), 1.55-1.60 (2H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.44-3.48 (2H, m), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.24-4.31 (2H, m), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.81 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01479
탄산수소나트륨(104 mg, 1.24 mmol)을 1,4-디옥산(3 mL) 중 4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린(250 mg, 0.62 mmol)에 첨가하였고, 클로로포름산페닐(0.078 mL, 0.62 mmol)을 생성된 현탁액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 증발 건조시키고, DCM(20 mL)에 재용해시키며, 물(20 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 고체를 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(250 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (6H, d), 1.56-1.62 (2H, m), 1.65-1.71 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.73 (2H, dd), 4.17 (2H, dd), 4.29-4.31 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.65 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.45 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 523; HPLC tR = 2.74분.
4-[4-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01480
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(35.5 mg, 0.05 mmol)을 에탄올(0.89 mL), DME(1.77 mL) 및 물(0.89 mL) 중 2-클로로-4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘(350 mg, 1.01 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(222 mg, 1.01 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(1.52 mL, 3.04 mmol)에 첨가하였고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(20 mL)로 희석하며, 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 2 내지 10% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(250 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (6H, d), 1.50-1.58 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.70 (2H, dd), 4.14 (2H, dd), 4.22-4.25 (2H, m), 5.56 (1H, s), 6.61 (2H, d), 8.04 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 403; HPLC tR = 2.05분.
2-클로로-4-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸술포닐시클로프로필)피리미딘
Figure pct01481
50% w/v 수산화나트륨의 용액(6.12 mL, 154.44 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 2-클로로-4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘(898 mg, 2.81 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(91 mg, 0.28 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(0.726 mL, 8.42 mmol)의 교반 용액에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 물(2×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(350 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, d), 1.44 (3H, d), 1.50 (2H, m), 1.82 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.78 (2H, dd), 4.16 (2H, m), 4.24 (2H, dd), 6.77 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 346; HPLC tR = 1.83분.
2-클로로-4-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸술포닐메틸)피리미딘
Figure pct01482
메탄술핀산나트륨(0.542 g, 5.31 mmol)을 아세토니트릴(50 mL) 중 2-클로로-4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘(1.86 g, 5.06 mmol)에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 또한, 메탄술핀산나트륨(0.5 당량)을 첨가하였고, 반응물을 추가 8시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였고, 고체를 DMF 중에 취하였다. 또한, 메탄술핀산나트륨(1 당량)을 첨가하였고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 용매를 제거하였고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 10% 티오황산나트륨, 염수 및 물로 세정하였고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 25% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(0.898 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44-1.45 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.77-3.80 (2H, dd), 4.14-4.16 (2H, m), 4.17-4.18 (2H, d), 4.23-4.27 (2H, dd), 6.46 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 320; HPLC tR = 1.59분.
2-클로로-4-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘
Figure pct01483
[2-클로로-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸 메탄술포네이트(5.21 g, 15.51 mmol) 및 요오드화리튬(1.190 mL, 31.03 mmol)을 디옥산(250 mL)에 첨가하였고, 60℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 포화 염화암모늄 용액(100 mL)과 DCM(75 mL) 간에 분배하였다. 층을 분리하였고, 수성층을 DCM(2×75 mL)으로 추가로 추출한 후, 조합된 유기물을 10% 티오황산나트륨 용액(100 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 갈색 오일(5.59 g)로서 제공하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (6H, d), 3.69 (2H, dd), 4.08 (2H, m), 4.14 (2H, dd), 4.34 (2H, s), 6.84 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 368; HPLC tR = 2.26분.
[2-클로로-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸 메탄술포네이트
Figure pct01484
염화메탄술포닐(1.802 mL, 23.28 mmol)을 0℃에서 2분간에 걸쳐 DCM(100 mL) 중 [2-클로로-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(4.00 g, 15.52 mmol) 및 DIPEA(4.03 mL, 23.28 mmol)에 적가하였고, 생성된 용액을 2시간 동안 실온으로 점차적으로 가온하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 황색 검(5.56 g)으로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.42-1.44 (6H, d), 3.14 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, dd), 4.13-4.18 (2H, m), 4.22-4.26 (2H, dd), 5.11 (2H, d), 6.48 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 336; HPLC tR = 1.88분.
[2-클로로-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올
Figure pct01485
THF 중 2 M 수소화붕소리튬(6.54 mL, 13.09 mmol)을 질소 하에 0℃에서 30분간에 걸쳐 THF(75 mL) 중 메틸 2-클로로-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(4.40 g, 15.40 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 물(250 mL)을 첨가하였고, 유기물을 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였고, 조합된 유기물을 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 증발 건조시켜, 목적 물질을 백색 고체(4.0 g)로서 제공하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.41-1.42 (6H, d), 2.69-2.71 (1H, t), 3.75-3.78 (2H, dd), 4.12-4.18 (2H, m), 4.21-4.25 (2H, dd), 4.59-4.60 (2H, d), 6.39 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 258; HPLC tR = 1.38분.
메틸 2-클로로-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct01486
메틸 2,4-디클로로피리미딘-6-카르복실레이트(4.45 g, 21.50 mmol)를 무수 DCM(100 mL)에 용해시키고, DIPEA(9.67 mL, 55.89 mmol)를 첨가하였다. DCM(20 mL) 중 (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린(염산염 형태)(3.42 g, 22.57 mmol)을 수분간에 걸쳐 상기 용액에 적가하였고, 반응물을 실온에서 5일 동안 교반한 후, 50℃에서 수일 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 25% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 크림색 고체(4.4 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44-1.46 (6H, d), 3.78-3.81 (2H, dd), 3.98 (3H, s), 4.16-4.22 (2H, m), 4.24-4.28 (2H, dd), 7.10 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 286; HPLC tR = 1.72분.
(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린의 제조가 전술되었다.
실시예 92: 3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01487
시클로프로판아민(12.49 mg, 0.22 mmol)을 실온에서 DMF(1 mL) 중 페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(120 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(0.091 mL, 0.66 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(82 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 0.87-1.04 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.57-1.70 (4H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.71 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.25-4.27 (2H, m), 6.43 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.52 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 512; HPLC tR = 2.25분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
92a
Figure pct01488
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 537 2.39
92b
Figure pct01489
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 552 1.83
92c
Figure pct01490
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 486 2.06
92d
Figure pct01491
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아 500 1.91
92e
Figure pct01492
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 518 1.94
92f
Figure pct01493
 1-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 516 1.88
실시예 92a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.06 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.55-1.70 (4H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.25-4.28 (2H, m), 6.07 (1H, t), 6.54 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.91 (1H, s).
실시예 92b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-1.07 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.56-1.71 (4H, m), 2.91-2.98 (1H, m), 3.72 (2H, dd), 3.79 (3H, s), 4.16 (2H, dd), 4.26-4.29 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.83 (1H, s).
실시예 92c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.04 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.57-1.68 (4H, m), 2.66 (3H, d), 2.91-2.97 (1H, m), 3.71 (2H, ddd), 4.16 (2H, dd), 4.25-4.27 (2H, m), 6.06-6.07 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.55-7.58 (1H, m), 8.21 (2H, d), 8.73 (1H, s).
실시예 92d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.04 (4H, m), 1.07 (3H, t), 1.36 (6H, d), 1.55-1.70 (4H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.71 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.24-4.27 (2H, m), 6.16 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.65 (1H, s).
실시예 92e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.06 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.55-1.70 (4H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.39 (1H, q), 3.46 (1H, q), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.22-4.29 (2H, m), 4.42 (1H, t), 4.54 (1H, t), 6.44 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.80 (1H, s).
실시예 92f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.04 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.55-1.69 (4H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.71 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.24-4.29 (2H, m), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.79 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01494
탄산수소나트륨(286 mg, 3.41 mmol)을 1,4-디옥산(8.3 mL) 중 4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(730 mg, 1.70 mmol)에 첨가하였고, 클로로포름산페닐(0.214 mL, 1.70 mmol)을 생성된 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(20 mL)에 재용해시키며, 물(20 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 고체를 제공하였고, 그것을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(800 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.88-1.05 (4H, m), 1.37 (6H, d), 1.59-1.70 (4H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.73 (2H, dd), 4.17 (2H, dd), 4.28-4.30 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.45 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 549; HPLC tR = 2.66분.
4-[4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01495
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(60.4 mg, 0.09 mmol)을 물(1.5 mL), 에탄올(1.5 mL) 및 DME(3 mL) 중 2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘(640 mg, 1.72 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(490 mg, 2.24 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 용액(2.6 mL, 5.16 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 10% 메탄올 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(740 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.03 (4H, m), 1.34 (6H, d), 1.54-1.67 (4H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 3.70 (2H, dd), 4.14 (2H, dd), 4.20-4.24 (2H, m), 6.61 (2H, d), 6.73 (1H, s), 8.05 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.18분.
2-클로로-4-(1-시클로프로필술포닐시클로프로필)-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01496
50% w/v 수산화나트륨의 용액(7.06 mL, 176.52 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.11 g, 3.21 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.103 g, 0.32 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(0.830 mL, 9.63 mmol)의 교반 용액에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 물(2×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(0.64 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.86-0.99 (2H, m), 1.01 (2H, m), 1.31 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.51 (2H, m), 1.63 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.70 (2H, dd), 4.13 (2H, m), 4.16 (2H, m), 6.90 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 372; HPLC tR = 1.97분.
2-클로로-4-(시클로프로필술포닐메틸)-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01497
시클로프로판술핀산나트륨(0.648 g, 5.06 mmol)을 아세토니트릴(50 mL) 중 2-클로로-4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘(1.86 g, 5.06 mmol)에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 또한, 시클로프로판술핀산나트륨(259 mg, 2.02 mmol)을 한 분량으로 첨가하였고, 현탁액을 80℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(200 mL)로 희석하며, 물(50 mL), 10% 티오황산나트륨 용액(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(1.11 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (2H, m), 1.03 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.34 (3H, d), 2.79 (1H, m), 3.70 (2H, dd), 4.09 (2H, m), 4.15 (2H, dd), 4.49 (2H, d), 6.82 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 346; HPLC tR = 1.77분.
2-클로로-4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 93: 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아
Figure pct01498
시클로프로필아민(19.0 mg, 0.34 mmol)을 실온에서 디옥산(10 mL) 중 페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(52 mg, 0.51 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 조생성물을 물(1% 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성의 혼합물로 용출하여 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(64 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.43-0.39 (2H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 1.28 (6H, d), 1.69-1.62 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 2.59-2.50 (m, 1H), 3.70-3.67 (2H, m), 4.18-4.10 (4H, m), 6.41 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.49 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 548; HPLC tR = 2.49분.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
93a
Figure pct01499
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 522 2.32
93b
Figure pct01500
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 552 2.13
93c
Figure pct01501
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 554 2.47
93d
Figure pct01502
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 572 2.60
93e
Figure pct01503
 1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 588 2.34
1-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아(실시예 72)도 또한 이 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 93a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (6H, d), 1.69-1.62 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 2.68-2.65 (3H, m), 3.70-3.67 (2H, m), 4.16-4.10 (4H, m), 6.05 (1H, q), 6.59 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.69 (1H, s).
실시예 93b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (6H, d), 1.69-1.63 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.18-3.15 (2H, m), 3.46 (2H, q), 3.70-3.67 (2H, m), 4.18-4.10 (4H, m), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.76 (1H, s).
실시예 93c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (6H, d), 1.69-1.64 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.41 (2H, dq), 3.70-3.68 (2H, m), 4.18-4.10 (4H, m), 4.47 (2H, dt), 6.42 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.76 (1H, s).
실시예 93d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (6H, d), 1.69-1.61 (2H, m), 1.93-1.90 (2H, m), 3.59-3.49 (2H, m), 3.70-3.68 (2H, m), 4.18-4.10 (4H, m), 6.07 (1H, tt), 6.52 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.89 (2H, d), 8.87 (1H, s).
실시예 93e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (6H, d), 1.72-1.62 (2H, m), 1.94-1.90 (2H, m), 3.70-3.68 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.18-4.10 (4H, m), 6.61 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.76 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.91 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.79 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01504
4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(0.6 g, 1.29 mmol) 및 탄산수소나트륨(1.085 g, 12.91 mmol)을 DCM(60 mL)에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 클로로포름산페닐(0.211 mL, 1.68 mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(50 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(0.73 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (6H, d), 1.71-1.64 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 3.71-3.68 (2H, m), 4.18-4.11 (4H, m), 6.63 (1H, s), 7.30-7.23 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.81-7.79 (2H, m), 7.97 (2H, d), 10.39 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 585; HPLC tR = 3.02분.
4-[4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01505
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.053 g, 0.07 mmol)을 물(3 mL), 에탄올(3 mL) 및 DME(6 mL) 중 4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-2-클로로-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.611 g, 1.50 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.427 g, 1.95 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 용액(2.247 mL, 4.49 mmol)에 첨가하였고, 생성된 용액을 95℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(75 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 30 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 발포체(0.6 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 1.69-1.60 (2H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 3.68-3.64 (2H, m), 4.13-4.06 (4H, m), 5.50 (1H, s), 6.52-6.50 (4H, m), 7.58 (2H, t), 7.74-7.67 (3H, m), 7.80-7.78 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 465; HPLC tR = 2.50분.
4-[1-(벤젠술포닐)시클로프로필]-2-클로로-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01506
50% w/v 수산화나트륨의 용액(4.99 mL, 124.73 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘(866 mg, 2.27 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(73.1 mg, 0.23 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(0.586 mL, 6.80 mmol)의 교반 용액에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 물(2×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 20% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 고체(611 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (6H, m), 1.59 (2H, m), 1.86 (2H, m), 3.66 (2H, dd), 4.02 (2H, m), 4.10 (2H, dd), 6.62 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.75 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 408; HPLC tR = 2.26분.
4-(벤젠술포닐메틸)-2-클로로-6-[(3 S ,5 S )-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01507
벤젠술핀산나트륨(0.872 g, 5.31 mmol)을 아세토니트릴(50 mL) 중 2-클로로-4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘(1.86 g, 5.06 mmol)에 분량씩 첨가하였고, 생성된 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 또한, 벤젠술핀산나트륨(0.5 당량)을 첨가하였고, 반응물을 추가 8시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였고, 고체를 DMF 중에 취하였다. 또한, 벤젠술핀산나트륨(1 당량)을 첨가하였고, 완료 시까지 반응물을 교반하였다(일부 요오드화나트륨을 첨가하여 반응을 가속시킴). 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였고, 아세토니트릴을 제거하였으며, 아세트산에틸을 첨가하였고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수 및 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중 0 내지 25% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(0.866 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.42-1.44(6H, d), 3.76-3.79(2H, dd), 4.10-4.16(2H, m), 4.22-4.26(2H, dd), 4.32(2H, s), 6.56(1H, s), 7.52-7.56(2H, t), 7.64-7.68(1H, t), 7.77-7.79(2H, d).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+ = 382; HPLC tR = 2.11분.
2-클로로-4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(요오도메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 94
70℃에서 2시간 동안 NMP(2 mL) 중 카르바메이트(1 당량), 트리에틸아민(4 당량) 및 아민(4 당량)의 혼합물을 가열함으로써 하기 샘플들을 제조하였다. 화합물들을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트, 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH+ 체류 시간(분)
94a
Figure pct01508
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 516 1.98
94b
Figure pct01509
 1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 530 2.14
94c
Figure pct01510
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 542 2.16
94d
Figure pct01511
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 546 1.80
94e
Figure pct01512
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 582 2.03
94f
Figure pct01513
 3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 556 2.44
94g
Figure pct01514
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 502 1.98
94h
Figure pct01515
 1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 516 2.13
94i
Figure pct01516
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 528 2.15
94j
Figure pct01517
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 532 1.81
94k
Figure pct01518
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 568 2.03
실시예 94a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.52-1.56 (2H, m), 1.58-1.61 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 3.17-3.33 (3H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.75-3.87 (2H, m), 3.95-4.05 (3H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 4.55 (1H, s), 6.00-6.15 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.75 (1H, s)
실시예 94b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.52-1.56 (2H, m), 1.57-1.62 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 3.09-3.24 (3H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.74-3.88 (2H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.67 (1H, s)
실시예 94c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.38-0.46 (2H, m), 0.62-0.69 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.50-1.56 (2H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 3.21 (1H, td), 3.28-3.34 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.79-3.88 (1H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.55 (1H, s)
실시예 94d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.50-1.56 (2H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.64-1.77 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 3.15-3.23 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.74-3.87 (2H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.27 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.82 (1H, s)
실시예 94e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.51-1.57 (2H, m), 1.58-1.62 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 3.18-3.34 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, d), 3.73-3.88 (5H, m), 3.95-4.05 (3H, m), 4.23 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.85 (1H, s)
실시예 94f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.49-1.77 (8H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.09-2.25 (4H, m), 3.21 (1H, td), 3.26-3.35 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.71-3.89 (2H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.55 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.57 (1H, s)
실시예 94g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.52-1.58 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14-3.28 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.61-3.72 (2H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 4.21 (1H, d), 4.27-4.39 (1H, m), 4.55 (1H, s), 6.07 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.74 (1H, s)
실시예 94h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.52-1.59 (2H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.61-3.71 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.94-4.02 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.30-4.38 (1H, m), 4.54 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 94i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.62-0.68 (3H, m), 1.23 (4H, d), 1.52-1.60 (4H, m), 1.63-1.70 (3H, m), 2.16-2.30 (3H, m), 2.52-2.61 (18H, m), 3.21 (3H, td), 3.49 (1H, td), 3.59-3.72 (3H, m), 3.72-3.84 (3H, m), 3.93-4.03 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.28-4.40 (1H, m), 4.54 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s)
실시예 94j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.51-1.60 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 3.94-4.02 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.30-4.38 (1H, m), 4.54 (1H, s), 4.69-4.77 (1H, m), 6.26 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.81 (1H, s)
실시예 94k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.50-1.60 (2H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.44-3.57 (1H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 3.74-3.84 (4H, m), 3.94-4.05 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.31-4.38 (1H, m), 4.55 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.24 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01519
클로로포름산페닐(0.436 mL, 3.47 mmol)을 질소 분위기 하에 5℃에서 디옥산(40 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(1.06 g, 2.31 mmol), 탄산수소나트륨(0.291 g, 3.47 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였고, 그것을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.14 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.52-1.58 (2H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 3.17-3.54 (2H, m), 3.63 (2H, d), 3.74-3.87 (3H, m), 3.96-4.04 (3H, m), 4.24 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.20-7.32 (3H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.28 (2H, d), 10.45 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 579; HPLC tR = 2.8분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.187 g, 0.27 mmol)을 실온에서 DMF(5 mL), DME(12 mL), 물(1 mL) 및 에탄올(1 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘(1.6 g, 3.98 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.308 g, 5.97 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(1 mL, 2.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 조생성물을 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여 추가로 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.48-1.53 (2H, m), 1.55-1.59 (2H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 3.18 (1H, dd), 3.30-3.34 (2H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.81-3.90 (1H, m), 3.93-4.05 (3H, m), 4.18 (1H, d), 4.51 (1H, s), 5.58 (2H, s), 6.62 (2H, d), 6.67 (1H, s), 8.02 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 459; HPLC tR = 2.11분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥산-4-일술포닐)시클로프로필]피리미딘
Figure pct01521
수산화나트륨 수용액(10 mL, 186.39 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 톨루엔(10 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(옥산-4-일술포닐메틸)피리미딘(1.5 g, 3.99 mmol), 브롬화테트라에틸암모늄(0.168 g, 0.80 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(2.75 mL, 31.93 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 5 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 오일로서 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다(1.64 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.25 (3H, m), 1.50-1.54 (2H, m), 1.55-1.59 (2H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.58 (1H, d), 3.65-3.78 (2H, m), 3.90-4.01 (3H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.39 (1H, s), 6.96 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 402; HPLC tR = 1.99분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(옥산-4-일술포닐메틸)피리미딘
Figure pct01522
3-클로로퍼옥시벤조산(381 mg, 2.21 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DCM(10 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(옥산-4-일술파닐메틸)피리미딘(345 mg, 1.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DCM(100 mL)으로 희석하며, 10% 메타중아황산나트륨 수용액(200 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 mL)으로 순차적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(200 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.26 (3H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.40-3.65 (3H, m), 3.74 (1H, d), 3.90-4.04 (3H, m), 4.30 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.93 (1H, s).
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(옥산-4-일술파닐메틸)피리미딘
Figure pct01523
DIPEA(1.762 mL, 10.18 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴(20 mL) 중 옥산-4-티올(1.203 g, 10.18 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.4 g, 6.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(75 mL)로 희석하고, 물(2×75 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 검(2.5 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.39-1.51 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.54-3.66 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.78-3.88 (2H, m), 3.90-4.02 (2H, m), 4.31 (1H, s), 6.81 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 344; HPLC tR = 1.99분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
옥산-4-티올
Figure pct01524
메탄올 중 7 M 암모니아(20 mL, 140.00 mmol)를 실온에서 S-(옥산-4-일) 에탄티오에이트(2.27 g, 14.17 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물 진공 하에 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 없음
LCMS 스펙트럼: 질량 이온이 없음; HPLC tR = 0.61분.
S -(옥산-4-일) 에탄티오에이트
Figure pct01525
티오아세트산칼륨(4.68 g, 40.98 mmol)을 실온에서 DMA(80 mL) 중 옥산-4-일 메탄술포네이트(4.2 g, 23.30 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(400 mL)로 희석하고, 물(2×150 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 5 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 오렌지색 오일(2.27 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.36-3.51 (2H, m), 3.53-3.69 (1H, m), 3.67-3.82 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: 질량 이온이 없음; HPLC tR = 1.45분.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01526
클로로포름산페닐(0.297 mL, 2.36 mmol)을 질소 분위기 하에 5℃에서 디옥산(30 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(700 mg, 1.57 mmol) 및 탄산수소나트륨(198 mg, 2.36 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조질의 검을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체(600 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.52-1.59 (2H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.44-3.54 (1H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.94-4.03 (3H, m), 4.23 (1H, d), 4.30-4.38 (1H, m), 4.56 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.44 (1H, s).
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01527
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.233 g, 0.33 mmol)을 실온에서 DMF(5 mL), DME(12 mL), 물(1 mL) 및 에탄올(1 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘(1.92 g, 4.95 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.627 g, 7.42 mmol) 및 탄산나트륨(1 mL, 2.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 수득하였고, 그것을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 고체를 수득하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체(0.821 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.49-1.54 (2H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 3.18 (1H, dd), 3.39-3.53 (1H, m), 3.59-3.71 (3H, m), 3.70-3.83 (2H, m), 3.90-4.01 (3H, m), 4.17 (1H, d), 4.33 (1H, q), 4.51 (1H, s), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.69 (1H, s), 8.03 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 447; HPLC tR = 1.91분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(옥솔란-3-일술포닐)시클로프로필]피리미딘
Figure pct01528
수산화나트륨 수용액(10 mL, 186.39 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 톨루엔(30 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(옥솔란-3-일술포닐메틸)피리미딘(1.9 g, 5.25 mmol), 브롬화테트라에틸암모늄(0.221 g, 1.05 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(3.62 mL, 42.01 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(125 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(1.92 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 없음
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 388; HPLC tR = 1.91분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(옥솔란-3-일술포닐메틸)피리미딘
Figure pct01529
3-클로로퍼옥시벤조산(4.26 g, 24.68 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DCM(200 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(옥솔란-3-일술파닐메틸)피리미딘(3.7 g, 11.22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DCM(100 mL)로 희석하고, 10% 메타중아황산나트륨 수용액(200 mL) 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조질의 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(3.03 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.26 (3H, m), 2.18-2.31 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.37-3.52 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.65-3.77 (2H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 3.90-3.99 (3H, m), 4.03-4.16 (2H, m), 4.31 (1H, s), 4.49 (2H, s), 6.94 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 362; HPLC tR = 1.59분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(옥솔란-3-일술파닐메틸)피리미딘
Figure pct01530
DIPEA(3.67 mL, 21.21 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴(100 mL) 중 옥솔란-3-티올(2.210 g, 21.21 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 교반한 후, 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(5 g, 14.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(75 mL)로 희석하고, 물(2×75 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 검(3.75 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.24 (3H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 3.19 (1H, td), 3.40-3.50 (2H, m), 3.59 (1H, d), 3.63-3.80 (3H, m), 3.91-4.04 (4H, m), 4.33 (1H, s), 6.82 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 330; HPLC tR = 1.89분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
옥솔란-3-티올
Figure pct01531
메탄올 중 7 M 암모니아(20 mL, 140.00 mmol)를 실온에서 S-(옥솔란-3-일) 에탄티오에이트(20.47 g, 140.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하여, 목적 물질을 수득하였고, 그것을 추가로 정제하거나 특징화하지 않고 사용하였다.
S -(옥솔란-3-일) 에탄티오에이트
Figure pct01532
티오아세트산칼륨(16.60 g, 145.31 mmol)을 실온에서 DMA(150 mL) 중 옥솔란-3-일 메탄술포네이트(13.8 g, 83.03 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(400 mL)로 희석하며, 물(2×150 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 30% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 갈색 오일(9.50 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (1H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.67-3.81 (2H, m), 3.84-3.94 (1H, m), 3.97-4.08 (1H, m)
LCMS 스펙트럼: 질량 이온이 없음; HPLC tR = 1.18분.
옥솔란-3-일 메탄술포네이트
Figure pct01533
염화메탄술포닐(11.86 mL, 153.23 mmol)을 질소 분위기 하에 30분간에 걸쳐 실온에서 DCM(300 mL) 중 테트라히드로푸란-3-올(9 g, 102.15 mmol) 및 트리에틸아민(21.36 mL, 153.23 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(400 mL)로 희석하며, 물(250 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 물질을 수득하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.14 (1H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.69-3.92 (4H, m), 5.28-5.33 (1H, m)
실시예 95
2시간 동안 50℃에서 NMP(2 mL) 중 카르바메이트(1 당량), 트리에틸아민(4 당량) 및 아민(1.2 당량)의 혼합물을 가열함으로써 하기 샘플들을 제조하였다. 화합물들을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트, 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
95a
Figure pct01534
 1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 560 2.29
95b
Figure pct01535
 1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아 586 2.44
95c
Figure pct01536
 1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 590 2.10
95d
Figure pct01537
 1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 592 2.41
95e
Figure pct01538
 1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아 610 2.54
95f
Figure pct01539
 3-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-에틸우레아 574 2.45
95g
Figure pct01540
 1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 626 2.29
95h*
Figure pct01541
 1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-메틸아미노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아 571 2.11
95i*
Figure pct01542
 1-[4-[4-[1-[3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아 631 1.79
95j*
Figure pct01543
 1-[4-[4-[1-[3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐]술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 635 2.30
95k*
Figure pct01544
 1-[4-[4-[1-(3-클로로-4-에틸아미노페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아 599 2.41
95l
Figure pct01545
 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 522 2.14
95m
Figure pct01546
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 548 2.29
95n
Figure pct01547
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 552 1.98
95o
Figure pct01548
 3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 554 2.28
95p
Figure pct01549
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 572 2.40
95q
Figure pct01550
 1-에틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아 536 2.28
95r
Figure pct01551
 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 588 2.16
* 4 당량의 아민을 사용하였다.
실시예 95a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.59-1.64 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.12-3.23 (1H, m), 3.46 (1H, dd), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58-7.68 (1H, m), 7.73-7.83 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.74 (1H, s)
실시예 95b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.37-0.44 (2H, m), 0.60-0.69 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.60-1.64 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.56-2.60 (1H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.57-7.68 (1H, m), 7.73-7.85 (3H, m), 7.92-8.03 (1H, m), 8.54 (1H, s)
실시예 95c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.59-1.64 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.75-7.84 (3H, m), 7.98 (1H, d), 8.80 (1H, s)
실시예 95d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 3.36-3.51 (4H, m), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.12-4.23 (1H, m), 4.41 (1H, t), 4.45-4.51 (1H, m), 4.53 (1H, t), 6.40 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.60-7.69 (1H, m), 7.72-7.86 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.81 (1H, s)
실시예 95e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.41-3.64 (3H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.49 (1H, s), 5.87-6.22 (1H, m), 6.49 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.77-7.86 (3H, m), 7.97-8.00 (1H, m), 8.92 (1H, s)
실시예 95f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 3.09-3.21 (3H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.09-4.21 (1H, m), 4.44-4.53 (1H, m), 6.12 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.75-7.85 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 95g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.59-1.66 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.11-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, d), 3.70-3.83 (4H, m), 3.96 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.64 (1H, t), 7.75-7.85 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.84 (1H, s)
실시예 95h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.53-1.59 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.63-2.67 (3H, m), 2.82 (3H, d), 3.10-3.19 (1H, m), 3.46 (1H, dd), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.39 (1H, s), 6.00-6.08 (1H, m), 6.47 (1H, t), 6.59 (1H, s), 6.70 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.48-7.57 (2H, m), 7.94 (2H, d), 8.70 (1H, s)
실시예 95i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.39-3.50 (3H, m), 3.55-3.65 (3H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.73 (1H, t), 4.82 (1H, t), 6.15 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.59 (1H, s), 6.84 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.95 (2H, d), 8.76 (1H, s)
실시예 95j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.52-1.60 (2H, m), 1.78-1.83 (2H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.35-3.49 (4H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.07 (1H, d), 4.37-4.44 (2H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 4.63 (1H, t), 6.38-6.50 (2H, m), 6.58 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.96 (2H, d), 8.76 (1H, s)
실시예 95k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.13-1.21 (6H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 3.22-3.33 (7H, m), 3.46 (1H, dd), 3.61 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.39 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.28 (1H, t), 6.59 (1H, s), 6.77 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.52 (1H, s), 7.96 (2H, d), 8.61 (1H, s)
실시예 95l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.56-1.64 (2H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.08-3.17 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.38 (1H, s), 6.04 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.33-7.44 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.70 (1H, s)
실시예 95m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.42-0.50 (2H, m), 0.66-0.75 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.60-1.69 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.62-2.70 (1H, m), 3.19 (1H, td), 3.46-3.57 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.80 (1H, d), 4.01 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.39-7.49 (4H, m), 7.71 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.56 (1H, s)
실시예 95n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.57-1.65 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.13-3.20 (3H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.35-7.43 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.77 (1H, s)
실시예 95o: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.56-1.65 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.07-3.22 (1H, m), 3.36-3.50 (3H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.33-4.45 (2H, m), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.34-7.43 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.77 (1H, s)
실시예 95p: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.56-1.65 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.10-3.18 (1H, m), 3.41-3.65 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.37 (1H, s), 5.91-6.23 (1H, m), 6.50 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35-7.44 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.89 (1H, s)
실시예 95q: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.17 (3H, d), 1.52-1.66 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.07-3.20 (3H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.37 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.35-7.44 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.62 (1H, s)
실시예 95r: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.57-1.66 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, d), 3.72-3.83 (4H, m), 3.96 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.37 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.35-7.49 (5H, m), 7.66 (2H, d), 7.76 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01552
탄산수소나트륨(0.501 g, 5.96 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(30 mL) 중 4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(2 g, 3.98 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 클로로포름산페닐(0.749 mL, 5.96 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(75 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(1.45 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.59-1.66 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 3.12-3.24 (1H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.54 (2H, d), 7.58-7.68 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.88 (2H, d), 7.96-8.02 (1H, m), 10.40 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 622; HPLC tR = 3.21분.
4-[4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01553
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.242 g, 0.35 mmol)을 실온에서 DMF(5 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.3 g, 5.15 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.411 g, 6.44 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(3 mL, 6.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 5시간 동안 90℃에서 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 80% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(2.0 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.57-1.61 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.14 (1H, td), 3.41-3.50 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.44 (1H, s), 5.52 (1H, d), 6.49 (2H, d), 6.57 (1H, s), 7.57-7.68 (3H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.99 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 503; HPLC tR = 2.66분.
2-클로로-4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01554
수산화나트륨 수용액(20 mL, 142.76 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 톨루엔(100 mL) 중 2-클로로-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.5 g, 5.95 mmol), 1,2-디브로모에탄(2.56 mL, 29.74 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.192 g, 0.59 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(2.3 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (1H, d), 1.18 (3H, d), 1.54-1.61 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.36-3.45 (1H, m), 3.55 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.08 (1H, s), 4.31 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.62-7.71 (1H, m), 7.76-7.83 (1H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 446; HPLC tR = 2.56분.
2-클로로-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure pct01555
3-클로로-4-플루오로벤젠술핀산나트륨(3.52 g, 16.26 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴(150 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(5 g, 14.14 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일을 수득하였고, 그것을 방치하여 고화시켰다. 조질의 고체를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 백색 고체(4.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 3.18 (1H, dd), 3.28 (1H, d), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.21 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.66-7.74 (1H, m), 7.78-7.87 (1H, m), 8.02 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 420; HPLC tR = 2.38분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
3-클로로-4-플루오로벤젠술핀산나트륨
Figure pct01556
물(75 mL) 중 아황산나트륨(8.25 g, 65.49 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(11.0 g, 130.97 mmol)을 교반 용액에 첨가하였고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화3-클로로-4-플루오로벤젠-1-술포닐(15 g, 65.49 mmol)을 용액에 분량씩 첨가하였고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(300 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 여과하며, 여과액을 증발시켜, 목적 물질을 백색 고체로서 제공하였고, 이것을 진공 하에 하룻밤 동안 공기 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다(16.5 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (1H, t), 7.40-7.46 (1H, m), 7.58 (1H, d)
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01557
탄산수소나트륨(0.570 g, 6.78 mmol)을 질소 분위기 하에 5℃에서 디옥산(6 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린(2.1 g, 4.52 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 클로로포름산페닐(0.852 mL, 6.78 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(75 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조질의 검을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(1.52 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.58-1.64 (2H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.09-3.23 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.39 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 7.89 (2H, d), 10.38 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 535; HPLC tR = 3.1분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01558
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.225 g, 0.32 mmol)을 실온에서 DMF(5 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘(1.95 g, 4.78 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.362 g, 6.21 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(3 mL, 6.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 5시간 동안 90℃에서 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 80% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조질의 물질을 수득하였고, 그것을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 백색 고체(2.1 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 1.54-1.63 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 1.99 (3H, s), 3.11 (1H, td), 3.37-3.49 (1H, m), 3.59 (1H, d), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.06 (1H, s), 4.32 (1H, s), 5.50 (1H, s), 6.50 (3H, d), 7.38 (2H, d), 7.62-7.72 (4H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 465; HPLC tR = 2.48분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(4-메틸페닐)술포닐시클로프로필]피리미딘
Figure pct01559
수산화나트륨 수용액(20 mL, 125.69 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DCM(100 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘(2 g, 5.24 mmol), 1,2-디브로모에탄(2.257 mL, 26.19 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄(0.169 g, 0.52 mmol)에 첨가한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 검(1.9 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 1.52-1.56 (2H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 1.99 (3H, s), 3.12 (1H, td), 3.35-3.47 (1H, m), 3.54 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.84-3.95 (2H, m), 4.17 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.63 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 408; HPLC tR = 2.35분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]피리미딘
Figure pct01560
4-메틸벤젠술핀산나트륨(2.9 g, 16.28 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴(150 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(5 g, 14.14 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 0 내지 40% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(3.10 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 2.41 (3H, s), 3.14 (1H, td), 3.38-3.46 (1H, m), 3.56 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.80-3.96 (2H, m), 4.13 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.66 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 382; HPLC tR = 2.16분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조가 전술되었다.
4-메틸벤젠술핀산나트륨
Figure pct01561
물(75 mL) 중 아황산나트륨(9.92 g, 78.68 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(13.22 g, 157.36 mmol)을 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화4-메틸벤젠-1-술포닐(15 g, 78.68 mmol)을 용액에 분량씩 첨가하였고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올(400 mL)에 재용해시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 여과하며, 여과액을 증발시켜, 목적 물질을 백색 고체로서 제공하였고, 이것을 진공 하에 하룻밤 동안 공기 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다(17.3 g).
실시예 96
실온에서 2 내지 16시간 동안 NMP(2 mL) 중 카르바메이트(1 당량), 트리에틸아민(4 당량) 및 아민(4 당량)의 혼합물을 가열함으로써 하기 샘플들을 제조하였다. 화합물들을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(페닐 N-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로 오염됨) 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
96a
Figure pct01562
 1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아 572 2.28
96b.
Figure pct01563
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 590 2.32
96c
Figure pct01564
 1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아 554 2.21
96d
Figure pct01565
 1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1-메틸피라졸-4-일)우레아 606 2.09
96e
Figure pct01566
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아 없음
실시예 96a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.54-1.59 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.56-3.66 (3H, m), 3.78 (1H, d), 3.94-4.02 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.52-4.60 (2H, m), 6.43 (1H, t), 6.47-6.89 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.81 (1H, s)
실시예 96b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.43-3.66 (6H, m), 3.76 (1H, d), 3.94-4.00 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 5.91-6.23 (1H, m), 6.43-6.88 (1H, m), 6.52 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.93 (1H, s)
실시예 96c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 3.07-3.25 (3H, m), 3.48 (1H, td), 3.55-3.66 (3H, m), 3.76 (1H, d), 3.93-4.01 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.42-6.88 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 96d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.60 (2H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.55-3.67 (3H, m), 3.72-3.80 (4H, m), 3.93-4.03 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.43-6.86 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.85 (1H, s)
실시예 96e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.38-0.40 (2H, m), 0.61-0.64 (2H, m), 1.20-1.22 (3H, d), 1.51-1.53 (2H, m), 1.61-1.64 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 3.18-3.20 (1H, dd), 3.55-3.68 (3H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 3.90-3.95 (3H, m), 4.20 (1H, s), 4.55 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.54 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01567
탄산수소나트륨(65.3 mg, 0.78 mmol)을 질소 분위기 하에 5℃에서 디옥산(6 mL) 중 -[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린으로 오염됨)(250 mg, 0.52 mmol)에 첨가하였다. 클로로포름산페닐(0.098 mL, 0.78 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조질의 물질을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질(페닐 N-[4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트로 오염됨)을 크림색 고체(200 mg)로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 없음
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 604; HPLC tR = 2.97분.
4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01568
차콜 상의 5% 팔라듐(400 mg, 3.6 mmol)을 실온에서 아세트산에틸(200 mL) 및 메탄올(30 mL) 중 4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-(4-니트로페닐)피리미딘(2 g, 3.90 mmol)에 첨가하였다. 플라스크를 배기하고, 분위기를 처음에는 질소로 치환한 후, 수소로 치환하였고, 혼합물을 실온에서 36시간 동안 수소 하에 교반되도록 두었다. 조생성물을 이소헥산 중 30 내지 90% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체(1.7 g)를 수득하였고, 이는 4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(~60%)으로 오염된 목적 물질(~30%)인 것으로 보였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 없음
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 483; HPLC tR = 1.76분.
LCMS 스펙트럼: (4-[4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린) m/z (ESI+)(M+H)+ = 485; HPLC tR = 2.0분.
4-[1-[3-(디플루오로메톡시)프로필술포닐]시클로프로필]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-(4-니트로페닐)피리미딘
Figure pct01569
1.5시간에 걸쳐 아세토니트릴(25 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산(4.56 mL, 44.11 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 55℃에서 아세토니트릴(100 mL) 중 3-[1-[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-(4-니트로페닐)피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로판-1-올(3.4 g, 7.35 mmol) 및 요오드화구리(I)(280 mg, 1.47 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 55℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(2.0 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 1.59-1.64 (2H, m), 1.67-1.72 (2H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.46-3.59 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.93-4.01 (3H, m), 4.25 (1H, s), 4.61 (1H, s), 6.96 (1H, s), 8.33 (2H, d), 8.55 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 513; HPLC tR = 2.87분.
3-[1-[6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-(4-니트로페닐)피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로판-1-올
Figure pct01570
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.636 g, 0.91 mmol)을 실온에서 DME(100 mL) 및 물(5 mL) 중 3-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(7.2 g, 13.53 mmol), 2 M 탄산나트륨 수용액(15 mL, 30.00 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니트로벤젠(6.74 g, 27.06 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(400 mL)로 희석하며, 물(100 mL) 및 이어서 부가적 물(200 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 DCM에 용해시킨 후, 불화테트라부틸암모늄(67.6 mL, 67.64 mmol)을 첨가하였고, 1시간 동안 교반되도록 두었다. 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하였고, 유기물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 100% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조질의 물질을 수득하였고, 그것을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적 물질을 갈색 고체(3.60 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 1.56-1.63 (2H, m), 1.66-1.70 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.22-3.29 (3H, m), 3.47-3.57 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.96 (1H, s), 8.33 (2H, d), 8.58 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 463; HPLC tR = 2.37분.
3-[1-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로폭시-트리(프로판-2-일)실란의 제조가 전술되었다.
실시예 97: 3-메틸-1-[4-[4-[1-(2-메틸아미노에틸술포닐)시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure pct01571
메틸아민(THF 중 2 M, 4 당량)을 NMP 중 페닐 N-[4-[4-[1-[2-(디플루오로메톡시)에틸술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트에 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 목적 물질(0.012 g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.57 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 2.67 (3H, d), 2.92-3.01 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.55-3.64 (2H, m), 3.72 (8H, s), 6.06 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.75 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 475; HPLC tR = 1.65분.
페닐 N-[4-[4-[1-[2-(디플루오로메톡시)에틸술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[1-[2-(디플루오로메톡시)에틸술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01572
탄산수소나트륨(1.5 당량)을 질소 하에 5℃에서 디옥산 중 4-[4-[1-[2-(디플루오로메톡시)에틸술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린(1 당량)에 첨가하였다. 이어서, 클로로포름산페닐(1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조질의 검을 아세트산에틸 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 없음
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 575; HPLC tR = 2.8분.
4-[4-[1-[2-(디플루오로메톡시)에틸술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01573
차콜 상의 5% 팔라듐(6.59 mg, 0.06 mmol)을 실온에서 아세트산에틸(20 mL) 및 메탄올(3 mL) 중 4-[1-[2-(디플루오로메톡시)에틸술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일-2-(4-니트로페닐)피리미딘(150 mg, 0.31 mmol)에 첨가한 후, 24시간 동안 수소 분위기 하에 교반되도록 두었다. 혼합물을 셀라이트(celite)
Figure pct01574
를 통해 여과하였고, 여과액을 이소헥산 중 10 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(90 mg)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 없음
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 455; HPLC tR = 2.2분.
4-[1-[2-(디플루오로메톡시)에틸술포닐]시클로프로필]-6-모르폴린-4-일-2-(4-니트로페닐)피리미딘
Figure pct01575
1시간에 걸쳐 아세토니트릴(4 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산(0.856 mL, 8.29 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 55℃에서 아세토니트릴(15 mL) 중 2-[1-[6-모르폴린-4-일-2-(4-니트로페닐)피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에탄올(480 mg, 1.10 mmol) 및 요오드화구리(I)(742 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 55℃에서 90분 동안 교반하고, 냉각시키며, 아세트산에틸(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(195 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.68 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 3.70-3.81 (8H, m), 3.88-3.96 (2H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 7.01 (1H, s), 8.33 (2H, d), 8.56 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 485; HPLC tR = 2.73분.
2-[1-[6-Mrpholin-4-일-2-(4-니트로페닐)피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐에탄올
Figure pct01576
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(84 mg, 0.12 mmol)을 DME(25 mL) 및 물(1 mL)의 용매 혼합물 중 2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐에톡시-트리(프로판-2-일)실란(900 mg, 1.79 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니트로벤젠(889 mg, 3.57 mmol) 및 탄산나트륨의 2 M 수용액(3 mL, 6.00 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 불활성 분위기 하에 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(2×100 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 DCM에 용해시킨 후, 불화테트라부틸암모늄의 1 M 용액(8.93 mL, 8.93 mmol)을 첨가하였고, 1시간 동안 교반되도록 두었다. 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하였고, 층을 분리하였으며, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 물질을 수득하였고, 그것을 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하고 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고, 마지막으로 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 베이지색 고체(670 mg)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.62 (2H, m), 1.65-1.73 (2H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 3.66-3.82 (8H, m), 3.80-3.97 (2H, m), 5.01 (1H, t), 7.01 (1H, s), 8.34 (2H, d), 8.57 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 435; HPLC tR = 2.18분.
2-[1-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]술포닐에톡시-트리(프로판-2-일)실란의 제조가 전술되었다.
실시예 98
50℃에서 2시간 동안 NMP(2 mL) 중 카르바메이트(1 당량), 트리에틸아민(4 당량) 및 아민(4 당량)의 혼합물을 가열함으로써, 하기 샘플들을 제조하였다. 화합물들을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
하기 화합물들을 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
98a
Figure pct01577
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 601 2.49
98b
Figure pct01578
 3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 587 2.25
98c
Figure pct01579
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 609 2.22
98d
Figure pct01580
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 587 2.18
98e
Figure pct01581
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 573 2.14
98f
Figure pct01582
 3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 587 2.24
98g
Figure pct01583
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 587 2.41
98h
Figure pct01584
 3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 573 2.20
98i
Figure pct01585
 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 595 2.17
98j
Figure pct01586
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 573 2.13
98k
Figure pct01587
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 559 2.09
98l
Figure pct01588
 3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 573 2.18
실시예 98a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.83-2.01 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m), 3.10-3.22 (4H, m), 3.36-3.41 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.95 (1H, t), 5.99 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.71 (1H, s)
실시예 98b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.21 (3H, d), 1.88-1.99 (1H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.32-3.42 (3H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.61-3.78 (3H, m), 3.97 (1H, d), 4.09-4.17 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.78 (1H, t), 6.08 (1H, d), 6.54 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.68 (1H, s)
실시예 98c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.89-1.99 (1H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.85-2.95 (2H, m), 3.10-3.22 (3H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.14 (1H, d), 4.33 (2H, s), 4.50 (1H, s), 6.53-6.63 (2H, m), 6.93-7.05 (1H, m), 7.43 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.85-7.93 (2H, m), 8.90 (1H, s)
실시예 98d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.56-1.63 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.13-3.22 (3H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.43-3.52 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.72-3.80 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.44-4.53 (2H, m), 6.18 (1H, t), 6.54 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.68 (1H, s)
실시예 98e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.87-1.97 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.79-2.94 (2H, m), 3.12-3.21 (3H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.42-3.52 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.54 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.78 (1H, s)
실시예 98f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.21 (3H, d), 1.87-1.99 (1H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m), 3.12-3.23 (4H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.78 (1H, t), 6.05-6.10 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.68 (1H, s)
실시예 98g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.25 (6H, s), 1.90-1.99 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 3.29-3.33 (1H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.95 (1H, t), 5.99 (1H, s), 6.53 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.15 (1H, s), 8.70 (1H, s)
실시예 98h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.20 (3H, d), 1.91-2.00 (1H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.30-3.42 (4H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.64-3.78 (2H, m), 3.96 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.78 (1H, t), 6.06-6.13 (1H, m), 6.53 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.67 (1H, s)
실시예 98i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.93-2.00 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.43-3.53 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.32 (2H, s), 4.48 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.63 (1H, t), 6.93 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.90 (1H, s)
실시예 98j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.56-1.63 (2H, m), 1.88-2.01 (1H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.12-3.24 (5H, m), 3.43-3.54 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.06-4.20 (1H, m), 4.46-4.51 (1H, m), 6.19 (1H, t), 6.53 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.15 (1H, s), 8.67 (1H, s)
실시예 98k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.90-2.00 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.14-3.22 (3H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.39-3.52 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.53 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.15 (1H, s), 8.76 (1H, s)
실시예 98l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.20 (3H, d), 1.89-1.98 (1H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.60-3.77 (3H, m), 3.96 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.78 (1H, t), 6.08 (1H, d), 6.53 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.15 (1H, s), 8.67 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01589
탄산수소나트륨(0.311 g, 3.71 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(30 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]아닐린(1.2 g, 2.47 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 클로로포름산페닐(0.466 mL, 3.71 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(75 mL)로 세정하였으며, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조질의 검을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(1.2 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.88-2.00 (1H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.83-2.95 (2H, m), 3.10-3.24 (3H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.97 (2H, d), 10.39 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 606; HPLC tR = 3.12분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01590
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.115 g, 0.16 mmol)을 DMF(6 mL), DME(12 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(3.5 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘(1.4 g, 3.26 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.073 g, 4.90 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(5 mL, 10.00 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(250 mL)로 희석하고, 물(2×150 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 베이지색 고체(1.17 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.92 (1H, m), 1.99 (1H, s), 2.10-2.18 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.80-2.91 (2H, m), 3.09-3.24 (2H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.45 (1H, s), 5.50 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.54 (2H, d), 7.61-7.80 (3H, m)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 486; HPLC tR = 2.51분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]시클로부틸]피리미딘
Figure pct01591
브롬화테트라부틸암모늄(0.912 g, 2.83 mmol)을 톨루엔(200 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘(11 g, 28.29 mmol), 1,3-디브로모프로판(17.23 mL, 169.71 mmol) 및 수산화나트륨 용액(50% w/w)(30 mL)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 35℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(1.7 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (1H, s), 1.18 (3H, d), 1.85-1.97 (1H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.00-3.21 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.37-3.49 (1H, m), 3.57 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.86-4.01 (2H, m), 4.34 (1H, s), 6.59 (1H, s) 7.91(1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.36분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐메틸]피리미딘의 제조가 전술되었다.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조가 후술된다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure pct01592
탄산수소나트륨(0.267 g, 3.18 mmol)을 질소 하에 5℃에서 디옥산(30 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]아닐린(1 g, 2.12 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 클로로포름산페닐(0.4 mL, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(75 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조질의 검을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 마쇄하여, 목적 물질을 크림색 고체(0.80 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.89-2.01 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.84-2.97 (2H, m), 3.11-3.26 (3H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.15-7.35 (3H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.49-7.60 (2H, m), 8.15 (2H, s), 10.39 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: m/z (ESI+)(M+H)+ = 592; HPLC tR = 3.06분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]아닐린
Figure pct01593
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.093 g, 0.13 mmol)을 DMF(6 mL), DME(12 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(3.5 mL)의 용매 혼합물 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘(1.1 g, 2.65 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.871 g, 3.98 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(5 mL, 10.00 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(250 mL)로 희석하고, 물(2×150 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중20 내지 70% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 고체(0.99 g)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.88-1.96 (1H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.05-3.23 (3H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.10 (1H, s), 4.44 (1H, s), 5.50 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.51 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.15 (2H, s)
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일술포닐)시클로부틸]피리미딘
Figure pct01594
브롬화테트라부틸암모늄(0.559 g, 1.73 mmol)을 톨루엔(20 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일술포닐메틸)피리미딘(6.5 g, 17.34 mmol), 1,3-디브로모프로판(10.56 mL, 104.04 mmol) 및 수산화나트륨(50% w/w)(10 mL)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 이소헥산 중 20 내지 60% 아세트산에틸 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 황색 검(1.0 g)으로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.97 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 3.04-3.19 (3H, m), 3.42 (1H, td), 3.57 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.89-3.99 (2H, m), 4.33 (1H, s), 6.60 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.30 (1H, d)
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1,3-티아졸-2-일술포닐메틸)피리미딘의 제조가 전술되었다.
실시예 99
실온에서 30분 동안 DCM:THF(2:1)의 혼합물 중 아닐린(1 당량) 및 1,1-티오카르보닐디이미다졸(1.2 당량)의 혼합물을 가열한 후, 아민(5 당량)을 첨가하고, 2시간 동안 50℃에서 교반함으로써, 하기 샘플들을 제조하였다. 화합물들을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
하기 화합물들을 3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로부틸]술포닐프로판-1-올 또는 3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로판-1-올, 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 명칭 LCMS MH + 체류 시간(분)
99a
Figure pct01595
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아 520 1.92
99b
Figure pct01596
 3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 546 2.07
99c
Figure pct01597
 1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아 586 1.83
99d
Figure pct01598
 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 578 2.02
99e
Figure pct01599
 1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 534 2.07
99f
Figure pct01600
 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 550 1.75
99g
Figure pct01601
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 570 2.21
99h
Figure pct01602
 3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1-프로필티오우레아 548 2.38
99i
Figure pct01603
 3-(3-히드록시프로필)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 564 1.91
99j
Figure pct01604
 3-(2,2-디플루오로에틸)-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필술포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아 556 2.06
실시예 99a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.73-1.81 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.76-2.87 (2H, m), 2.89-3.05 (7H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.52-4.61 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.85 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.73 (1H, s)
실시예 99b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.64 (2H, m), 0.73-0.80 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.72-1.81 (2H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.80-3.04 (6H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.49-4.64 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.59-7.66 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.51 (1H, s)
실시예 99c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.73-1.82 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.04-4.10 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.54-4.63 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (2H, s), 7.69 (2H, d), 8.21 (1H, s), 8.29 (2H, d), 10.03 (1H, s)
실시예 99d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.45 (6H, s), 1.73-1.80 (2H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.48-3.57 (3H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.52-4.62 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.61 (2H, d), 8.27 (2H, d), 9.92 (1H, s)
실시예 99e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.72-1.82 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.76-2.87 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.46-3.56 (3H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.52-4.62 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.89 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.63 (1H, s)
실시예 99f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.47-3.60 (3H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.50-4.63 (2H, m), 4.81 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.81 (1H, s)
실시예 99g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (1H, s), 8.31 (2H, d), 8.12 (1H, s), 7.59 (2H, d), 6.77 (1H, s), 6.39-6.03 (1H, m), 4.64-4.54 (2H, m), 4.25 (1H, d), 4.05-3.94 (3H, m), 3.77 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.56-3.46 (1H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 2.98-2.91 (2H, m), 2.89-2.79 (2H, m), 2.12-1.98 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m), 1.81-1.73 (2H, m), 1.25 (3H, d)
실시예 99h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (1H, s), 8.31 (2H, d), 8.12 (1H, s), 7.59 (2H, d), 6.77 (1H, s), 6.39-6.03 (1H, m), 4.64-4.54 (2H, m), 4.25 (1H, d), 4.05-3.94 (3H, m), 3.77 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.56-3.46 (1H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 2.98-2.91 (2H, m), 2.89-2.79 (2H, m), 2.12-1.98 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m), 1.81-1.73 (2H, m), 1.25 (3H, d)
실시예 99i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.69-1.80 (4H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.46-3.59 (5H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.52-4.61 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.90 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.69 (1H, s)
실시예 99j: 스펙트럼이 기록되지 않음.
3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로부틸]술포닐프로판-1-올 및 3-[1-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]시클로프로필]술포닐프로판-1-올의 제조가 전술되었다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct01605

    상기 화학식에서,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
    X는 -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=R4-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
    R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이지만, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
    X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- 및 -S(O)2NR4CR6R7-로부터 선택된 링커 기이고;
    R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
    X-R1은 -CR6R7OH이고;
    R2는 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, -NR11COCONR12R16, -NR11SO2R12, -NR17CONR18R19 및 -NR17CSNR18R19로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    각각의 R3은 존재할 경우 시아노, -R13 및 -CONR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
    X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7- 또는 -NR4C(O)NR5CR6R7-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소이거나 또는, 할로, 시아노, 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 C1-3알킬이고;
    R19는 수소, 시아노이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1Y은 CH이고, Y2는 N인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct01606
    또는
    Figure pct01607
    이며, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이며, 여기서 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    화학식 IA
    Figure pct01608

    화학식 IB
    Figure pct01609

    화학식 IC
    Figure pct01610

    상기 화학식에서,
    X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
    1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
    R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHMe, -CH2CH2NHMe, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸아미노페닐, 3-클로로-4-에틸아미노페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐, 3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 티아졸--2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 테트라히드로푸란-3-일 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택된 기이고;
    R2는
    Figure pct01611
    또는
    Figure pct01612
    이고,
    여기서 A1 및 A2는 CH이고;
    R17은 수소이고;
    R18은 수소이며;
    R19는 수소, 시아노이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CH2CONMe2, -CH2CO2H, 1-(메틸)시클로프로필, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸일-3-일, 옥세탄-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 5-메틸피라진-2-일, -CH2(2H-1,2,4-트리아졸-3-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
    R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
    R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 디메틸카르바모일 또는 카르바모일이거나; 또는
    R3'가 메틸인 경우, R3은 메틸이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    화학식 IA
    Figure pct01613

    화학식 IB
    Figure pct01614

    화학식 IC
    Figure pct01615

    상기 화학식에서,
    X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
    1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
    R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHC(O)CH3, -CH2CH2NHMe, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸아미노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸아미노페닐, 3-클로로-4-에틸아미노페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)페닐, 3-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일, 5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일, 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
    R2는
    Figure pct01616
    또는
    Figure pct01617
    이고,
    여기서 A1 및 A2는 CH이고;
    R17은 수소이고;
    R18은 수소이며;
    R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CN, -CH2(1-히드록시시클로프로필), 1-(히드록시메틸)시클로프로필, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH2CH2(피롤리딘-1-일), -CH2(이미다졸-2-일), 1-메틸이미다졸-4-일, 옥사졸릴-2-일, 이속사졸일-3-일, 옥세탄-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 티아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1-메틸피라졸-3-일로부터 선택된 기이며;
    R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
    R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는
    R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    화학식 IA
    Figure pct01618

    화학식 IB
    Figure pct01619

    화학식 IC
    Figure pct01620

    상기 화학식에서,
    X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
    1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
    R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH2CH2CH2OH, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일 및 4-메틸티아졸-2-일로부터 선택된 기이며;
    R2는
    Figure pct01621
    또는
    Figure pct01622
    이고,
    여기서 A1 및 A2는 CH이고;
    R17은 수소이고;
    R18은 수소이며;
    R19는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2CN, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸일-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 티아졸-2-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일로부터 선택된 기이고;
    R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
    R3A가 수소인 경우, R3B는 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는
    R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    화학식 IA
    Figure pct01623

    화학식 IB
    Figure pct01624

    화학식 IC
    Figure pct01625

    상기 화학식에서,
    X는 -S(O)2CR6R7- 링커 기이고;
    1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
    R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH2CH2CH2OH, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일 및 4-메틸티아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
    R2는
    Figure pct01626
    또는
    Figure pct01627
    이고,
    여기서 A1 및 A2는 CH이고;
    R17은 수소이고;
    R18은 수소이며;
    R19는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2CN, (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸, (1S)-2-히드록시-1-메틸에틸, -CH2(이미다졸-2-일), 옥사졸릴-2-일, 이속사졸일-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 5-메틸피라진-2-일, 티아졸-2-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일로부터 선택된 기이고;
    R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐 또는 피페리딜 고리를 형성하며;
    R3A가 수소인 경우, R3B는 메틸 또는 에틸이거나; 또는
    R3A가 메틸인 경우, R3B는 메틸이다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 실시예 중 임의의 하나의 실시예로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아,
    1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
    3-시클로프로필-1-[4-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    1-[4-[4-[1-(4-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-2-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
    1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
    3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(4-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
    3-시클로프로필-1-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
    1-에틸-3-[4-[4-[1-(3-히드록시프로필설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
    1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)티오우레아,
    3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(1-피리딘-4-일설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(2,4-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(3-플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(2-메틸페닐)설포닐시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    1-[4-[4-[1-(2-클로로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로부틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    3-(2-플루오로에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로프로필]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2,2-디플루오로에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    1-[4-[4-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(2,6-디플루오로페닐)설포닐시클로프로필]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-(1-시클로프로필설포닐시클로프로필)-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]우레아,
    1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아,
    1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(3-히드록시프로필)우레아,
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S)-3-에틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아,
    1-[4-[4-(1-에틸설포닐시클로부틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
    1-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸설포닐시클로프로필)피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸우레아,
    3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)시클로부틸]피리미딘-2-일]페닐]우레아 및
    1-[4-[4-[1-(벤젠설포닐)시클로프로필]-6-[(3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-플루오로에틸)우레아
    중 임의의 하나로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  17. 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도.
  18. 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항-증식성 효능을 생성하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도.
  19. 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항-증식성 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도.
  20. 온혈 동물, 예컨대 사람에서 mTOR 키나제 억제 효능을 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도.
  21. 항-증식성 효능의 생성 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 그러한 항-증식성 효능을 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. mTOR 키나제 억제 효능의 생성 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 그러한 mTOR 키나제 억제 효능을 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 그러한 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
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