CN101801962A - 用于治疗增殖疾病的三取代嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物或其药用可接受的盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们的治疗用途，例如治疗增殖疾病，例如癌症，尤其用于治疗mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶介导的疾病。

Description

用于治疗增殖疾病的三取代嘧啶衍生物
本发明涉及吗啉代嘧啶化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物和其治疗用途，例如治疗增殖疾病，例如癌症，尤其用于治疗mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶介导的疾病。
现在已经能够透彻地理解，肿瘤基因和肿瘤抑制基因的失调通过例如提高细胞增殖或提高细胞存活来促使恶性肿瘤的形成。还已知的是PI3K/mTOR家族介导的信号路径在许多细胞过程(包括增殖和存活)中具有重要作用，并且这些路径的失调在人广谱癌症及其它疾病中是致病因素。
大环内脂类抗菌素雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus))的温血动物靶标是酶mTOR。这种酶属于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相关的激酶(PIKK)家族，其也包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-1。与其它PIKK家族成员类似，mTOR不具有可检测的脂质激酶活性，反而起丝氨酸/苏氨酸激酶的作用。对mTOR信号的许多认识是基于雷帕霉素的用途。雷帕霉素首先与12kDa亲免素FK506-结合蛋白(FKBP12)结合，并且这种复合物抑制mTOR信号(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶区域、FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)区域、C-末端附近的公认阻遏物区域和在N-末端的至多20个串联重复的HEAT基元、以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FAT C-末端区域组成(Huang和Houghton，Current Opinion in Pharmacology，2003，3，371-377)。
mTOR激酶是细胞生长的关键调节剂，并且显示其可以调节许多细胞功能，包括转译、转录、mRNA更新、蛋白质稳定性、肌纤蛋白细胞骨架再组织和自噬(Jacinto和Hall，Nature Reviews Molecular and CellBiology，2005，4，117-126)。mTOR激酶将源于生长因子(例如胰岛素或胰岛素样生长因子)和营养素(例如氨基酸和葡糖)的信号进行累积，调节细胞生长。mTOR激酶通过PI3K-Akt路径而被生长因子激活。mTOR激酶在哺乳动物细胞中的最好特征功能是通过两个路径的转译调节，也就是核醣体S6K1的激活作用，以增加mRNAs(携带5′-末端低聚嘧啶区域(TOP))的转译和增加4E-BP1的抑制，允许CAP-依赖性mRNA的转译。
通常，基于雷帕霉素和相关雷帕霉素类似物对于作为胞内靶标的mTOR的特异性，使用它们进行抑制，研究者已经探索了mTOR的生理学和病理作用。然而，近来的数据提出，雷帕霉素对于mTOR信号功能显示了可变的抑制作用，并且提出，直接抑制mTOR激酶区域可以显示比雷帕霉素所达到的抗癌症活性明显更宽的抗癌症活性(Edinger等人，Cancer Research，2003，63，8451-8460)。为此，mTOR激酶活性的有效和选择性抑制剂对于更彻底地了解mTOR激酶功能和提供有效治疗剂是有用的。
现在，相当多的证据表明，mTOR的路径上游，例如PI3K路径，常常在癌症中是活性的(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501；Bjornsti和Houghton，Nature Reviews Cancer，2004，4，335-348；Inoki等人，Nature Genetics，2005，37，19-24)。例如，在不同人类肿瘤中突变的PI3K路径的组分包括活化生长因子受体的突变及PI3K和Akt的扩增和/或超表达。
另外，有证据说明，内皮细胞增殖可能也取决于mTOR信号。内皮细胞增殖是由PI3K-Akt-mTOR信号路径的血管内皮细胞生长因子(VEGF)激活作用所激发的(Dancey，Expert Opinion on Investigational Drugs，2005，14，313-328)。此外，据认为mTOR激酶信号通过对缺氧-可诱导因子-1α(HIF-1α)表达的影响来部分地控制VEGF合成(Hudson等人，Molecularand Cellular Biology，2002，22，7004-7014)。因此，肿瘤的血管生成可以以两个方式依赖于mTOR激酶信号：由肿瘤和基质细胞通过缺氧-引起的VEGF合成，和通过PI3K-Akt-mTOR信号的通过VEGF刺激内皮增殖和存活。
这些发现表明，mTOR激酶的药理学抑制剂应该对于各种形式癌症(包括实体肿瘤例如恶性肿瘤和肉瘤及白血病和淋巴恶性肿瘤)的治疗具有治疗学价值。特别地，mTOR激酶抑制剂对于下列癌症的治疗应该具有治疗学价值：例如乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺，和胆管癌，骨癌，膀胱癌，脑癌和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈癌和外阴癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。
除了致肿瘤性之外，有证据说明，mTOR激酶在一系列错构瘤综合症中起一定作用。最近研究表明，肿瘤抑制蛋白例如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1可以紧密地控制mTOR激酶信号。这些肿瘤抑制蛋白的丧失，由于增加了mTOR激酶信号，导致一定范围的错构瘤病症(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。与调节异常的mTOR激酶建立分子连接的综合症包括：黑斑息肉综合症(PJS)，Cowden疾病，Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症(BRRS)，Proteus综合症，Lhermitte-Duclos疾病和结节性硬化(TSC)(Inoki等人，Nature Genetics，2005，37，19-24)。患有这些综合症的患者，在许多器官中特异性地形成良性错构肿瘤。
最近的研究显示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2004，8，551-564)。已经显示，雷帕霉素是有效的免疫抑制剂，其抑制抗原-引起的T细胞、B细胞和抗体产物的增殖(Sehgal，Transplantation Proceedings，2003，35，7S-14S)，并由此mTOR激酶抑制剂同样可以是有用的免疫抑制剂。mTOR激酶活性的抑制也可以有效用于预防再狭窄，即响应在血管系统疾病治疗中引入支架，控制正常细胞在血管系统中不希望有的增殖(Morice等人，NewEngland Journal of Medicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素类似物依维莫司可以降低心脏异源移植血管病变的严重程度和发生率(Eisen等人，New England Journal of Medicine，2003，349，847-858)。增加的mTOR激酶活性与心脏肥大有关，其作为心力衰竭的主要危险因素在临床上是重要的，并且是增大心肌细胞的细胞大小的后遗症(Tee&Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。由此，除了癌症之外，预期mTOR激酶抑制剂在预防和治疗多种疾病中具有价值。
此外据信，许多这种吗啉代嘧啶衍生物对激酶的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶家族可能具有抑制活性。
磷脂酰肌醇(PI)3-激酶(PI3Ks)是普遍存在的脂质激酶，其既起到在细胞表面受体下游的信号转换器的作用，又在组成性胞内膜和蛋白质运输路径中起作用。所有的PI3Ks是双重特异性酶，其具有在3-羟基位置磷酸化磷酸肌醇的脂质激酶活性，和不太好的特性化蛋白激酶活性。包含磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯[PI(3，4，5)P3]、磷脂酰肌醇3，4-二磷酸酯[PI(3，4)P2]和磷脂酰肌醇3-一磷酸酯[PI(3)P]的PI3K-催化反应的脂质产物，在许多信号转导途径中构成了第二信使，包括对细胞增殖、粘附、存活、细胞骨架重排和膜泡运输不可少的那些信号转导途径。PI(3)P结构性地存在于所有细胞中，并且它的水平不随着激动剂刺激而变化。反之，PI(3，4)P2和PI(3，4，5)P3名义上不存在于大部分细胞中，但它们在激动剂刺激下可以快速地积累。
PI3K-产生的3-磷酸肌醇第二信使的下游效应，是由含有3-磷酸肌醇结合区域例如普列克底物蛋白同源(PH)区域及最近鉴别的FYVE和phox区域的靶分子所介导的。对于PI3K具有较好特性化的蛋白靶标包括PDK1和蛋白激酶B(PKB)。另外，酪氨酸激酶例如Btk和Itk取决于PI3K活性。
按照生理学基质特异性，可以将脂质激酶的PI3K家族分类为三个群组(Vanhaesebroeck等人，Trends in Biol.Sci.，1997，22，267)。III类PI3K酶只磷酸化PI。相反，II类PI3K酶既磷酸化PI也磷酸化PI 4-磷酸酯[PI(4)P]。I类PI3K酶磷酸化PI、PI(4)P和PI 4，5-二磷酸酯[PI(4，5)P2]，不过认为只有PI(4，5)P2是生理学的细胞基质。PI(4，5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI(3，4，5)P3。脂质激酶总科的更远的相关成员是IV类激酶，例如mTOR(上面讨论到的)和DNA-依赖性激酶，其在蛋白基质内将丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。大部分研究和了解的PI3K脂质激酶是I类PI3K酶。
I类PI3Ks是由p110催化亚单位和调节亚单位组成的杂二聚体。基于调节伙伴和调节机理，将该家族进一步分成Ia类和Ib类酶。Ia类酶由三个独特的催化亚单位(p110α，p110β和p110δ)组成，催化亚单位与五个独特的调节亚单位(p85α，p55α，p50α，p85β和p55γ)二聚，所有的催化亚单位能够与所有的调节亚单位相互作用，形成许多杂二聚体。通过Ia类PI3Ks调节亚单位SH2区域与激活受体的特定磷酸基酪氨酸残基或衔接蛋白例如IRS-1的相互作用，Ia类PI3Ks通常在对受体酪氨酸激酶的生长因子-刺激的响应中被激活。p110α和p110β结构性地表达于所有细胞类型中，而p110δ表达更局限于白细胞种群和一些上皮细胞中。相反，单纯的Ib类酶由与p101调节亚单位相互作用的p110γ催化亚单位组成。此外，Ib类酶在对G蛋白偶合受体系统(GPCRs)的响应中被激活，并且其表达似乎局限于白细胞和心肌细胞。
现在有相当多的证据表明，Ia类PI3K酶在多种人类癌症中直接或间接地促进了致肿瘤性(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亚单位在一些肿瘤例如卵巢(Shayesteh等人，NatureGenetics，1999，21，99-102)和宫颈(Ma等人，Oncogene，2000，19，2739-2744)的那些肿瘤中得到了扩增。近年来，在p110α催化亚单位的催化部位内的激活突变被与各种其它肿瘤关联起来，例如结肠直肠区域的肿瘤及乳房和肺肿瘤(Samuels等人，Science，2004，304，554)。在p85α调节亚单位中的肿瘤相关突变也在癌症例如卵巢和结肠癌中得到了确认(Philp等人，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除了直接影响之外，据信Ia类PI3Ks的激活促进了在信号路径上游出现的肿瘤发生事件，例如通过受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白的配体-依赖性或配体-独立性激活(Vara等人，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。这种上游信号路径的例子包括：在引起PI3K-介导路径的激活的许多肿瘤中的受体酪氨酸激酶erbB2的过度表达(Harari等人，Oncogene，2000，19，6102-6114)和ras癌基因的过度表达(Kauffmann-Zeh等人，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia类PI3Ks可以间接地促使由各种下游信号事件所引起的致肿瘤性。例如，失去PTEN肿瘤抑制剂磷酸酶将PI(3，4，5)P3催化转化回PI(4，5)P2的作用，通过反调节PI3K介导的PI(3，4，5)P3制造，与非常宽范围的肿瘤有关(Simpson和Parsons，Exp.Cell Res.，2001，264，29-41)。此外，据认为强化其它PI3K-介导信号事件的作用促成许多癌症，例如通过Akt的激活作用(Nicholson和Anderson，Cellular Signalling，2002，14，381-395)。
除了在肿瘤细胞中调节增殖和存活信号的作用之外，有证据表明，Ia类PI3K酶在肿瘤相关的基质细胞中促进致肿瘤性。例如，在对促生成血管因子例如VEGF的响应中，已知PI3K信号在调节内皮细胞中生成血管事件中起重要作用(Abid等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。由于I类PI3K酶也与运动性和移动性有关(Sawyer，ExpertOpinion Investig.Drugs，2004，13，1-19)，所以通过抑制肿瘤细胞侵入和转移病变，PI3K酶抑制剂应提供治疗益处。另外，I类PI3K酶在导致炎性细胞的促肿瘤发生效果的免疫细胞调节中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。
这些发现表明，I类PI3K酶的药理学抑制剂对于治疗各种疾病(包括不同形式的癌症疾病，包括实体肿瘤例如恶性肿瘤和肉瘤及白血病和淋巴恶性肿瘤)将具有治疗学价值。尤其是，I类PI3K酶的抑制剂对于下列癌症的治疗应该具有治疗学价值：例如乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺，和胆管癌，骨癌，膀胱癌，脑癌和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈癌和外阴癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。
最终在缺少酶的小鼠中证明了Ib类PI3K的PI3Kγ是被GPCRs激活的。由此，来源于缺乏PI3Kγ的动物的嗜中性白细胞和巨噬细胞在对于各种趋化性物质(例如IL-8，C5a，fMLP和MIP-1a)刺激的响应中不能产生PI(3，4，5)P3，而通过蛋白质酪氨酸激酶-偶合受体与Ia类PI3Ks偶合的信号是完整无缺的(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053；Li等人，Science，2002，287(5455)，1046-1049；Sasaki等人，Science 2002，287(5455)，1040-1046)。此外，PI(3，4，5)P3-介导的PKB磷酸化不是通过PI3Kγ-裸细胞中的这些GPCR配体引发的。总之，结果证实，至少在其余造血细胞中，PI3Kγ是通过GPCRs体内激活的唯一PI3K异构型。当体外试验鼠骨髓衍生的嗜中性白细胞和腹膜巨噬细胞(源于野生型和PI3Kγ-/-小鼠)时，观察到在趋化和粘附试验中性能降低，然而并非完全没有。然而，其转化为IL-8驱动的中性粒细胞向组织中浸润的急剧损伤(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053)。最近的数据表明，PI3Kγ与路径寻找过程有关，而与运动性的机械力的产生无关，因为在缺少PI3Kγ的细胞中无规移动没有受损(Hannigan等人，Proc.Nat.Acad.of Sciences ofU.S.A.，2002，99(6)，3603-8)。将PI3Kγ与呼吸系统疾病病理联系起来的数据也证明，PI3Kγ在调节内毒素引起的肺渗透和引起急性肺损伤的嗜中性白细胞的激活方面具有重要的作用(Yum等人，J.Immunology，2001，167(11)，6601-8)。虽然PI3Kγ在白血球中高度表达，但它的丧失似乎不妨碍造血的事实，以及无PI3Kγ小鼠是能存活和能繁殖的事实进一步表明这种PI3K异构型可作为潜在的药物靶标。利用击昏小鼠的工作也证实了PI3Kγ是柱状细胞激活作用的主要增强剂(Laffargue等人，Immunity，2002，16(3)，441-451)。
由此，除了致肿瘤性之外，有证据表明I类PI3K酶在其它疾病中起一定作用(Wymann等人，Trends in Pharmacological Science，2003，24，366-376)。Ia类PI3K酶和单独的Ib类酶两者在免疫系统的细胞中都具有重要的作用(Koyasu，Nature Immunology，2003，4，313-319)，由此它们是炎性和变应性适应症的治疗靶标。最近的报道证明缺乏PI3Kγ和PI3Kδ的小鼠是能生存的，但具有减弱的炎性和变应性响应(Ali等人，Nature，2004，431(7011)，1007-11)。借助于抗炎症效果或直接影响心肌细胞，抑制PI3K也可用于治疗心血管疾病(Prasad等人，Trends in CardiovascularMedicine，2003，13，206-212)。由此，除了癌症之外，预期I类PI3K酶抑制剂在预防和治疗多种疾病中具有价值。
已经鉴别了抑制PI3Ks和磷脂酰肌醇(PI)激酶相关激酶(PI3KKs)的一些化合物，包括渥曼青霉素和栎精衍生物LY294002。与其它激酶相比，这些化合物是PI3Ks和PI3KKs的合理的特异性抑制剂，但它们缺乏药效，并在PI3K家族内显示出很小的选择性。
因此，合乎需要的是，提供其它有效的用于治疗癌症、炎性或梗阻性呼吸道疾病、免疫或心血管疾病的mTOR和/或PI3K抑制剂。
吗啉代嘧啶衍生物和PI3K抑制剂在本领域是已知的。
国际专利申请WO 2004/048365公开了具有PI3K酶抑制活性并可有效用于治疗癌症的化合物。这些化合物是芳氨基-和杂芳基氨基-取代的嘧啶，其不同于由于它们的芳氨基-和杂芳基氨基取代基的本发明的化合物。WO 2004/048365没有公开本发明的具有-XR1取代基的化合物。在欧洲专利申请EP 1 277 738中也公开了可用于治疗癌症的PI3K活性抑制剂，其提到了4-吗啉代-取代的双环杂芳基化合物，例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物和4-吗啉代-取代的三环杂芳基化合物，但不是单环的嘧啶衍生物。
WO2007/080382、WO2008/023180和WO2008/023159公开了具有mTOR和/或PI3K酶抑制活性，并且可有效用于治疗癌症的化合物。WO2007/080382、WO2008/023180和WO2008/023159没有公开包括在基团-XR1中的连接基团X中的环状部分的化合物。
许多化合物例如4-吗啉-4-基-6-(苯磺酰基甲基)-2-吡啶-4-基-嘧啶和4-{6-[(苯磺酰基)甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}吗啉，已经在化学文摘数据库中登记，但没有指出其应用性，并且没有提出这些化合物具有mTOR和/或PI3K抑制活性或有用的治疗性能。
意外地，我们发现，某些吗啉代嘧啶衍生物具有有用的治疗性能。不希望被理论性限制条件所束缚，据信，该衍生物的治疗用途源自于它们对mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类酶)的抑制活性。因为PI3K/mTOR家族介导的信号路径在许多细胞过程(包括增殖和存活)中具有重要作用，并且因为这些路径的失调在人类广谱癌症及其它疾病中是致病因素，预计该衍生物将是治疗有效的。尤其是，预计该衍生物将具有抗增殖和/或凋亡性能，这意味着，它们将可用于治疗增殖疾病，例如癌症。本发明的化合物也可有效用于抑制失控的细胞增殖，这种细胞增殖可引发各种非恶性病，例如炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
通常，本发明的化合物对mTOR激酶具有有效的抑制活性，但该化合物也可以对一种或多种PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类酶)具有有效的抑制活性。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物
Figure GPA00001046891000081
式(I)
或其药用可接受的盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15和R16独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基
其用作在增生性疾病的治疗中的药物。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物
Figure GPA00001046891000111
式(I)
或其药用可接受的盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15，R16和R19独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基
其用作在增生性疾病的治疗中的药物。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物
Figure GPA00001046891000141
式(I)
或其药用可接受的盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15，R16和R19独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基
其用作在增生性疾病的治疗中的药物。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物
Figure GPA00001046891000171
式(I)
或其药用可接受的盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15，R16和R19独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基
其用作在增生性疾病的治疗中的药物。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物
Figure GPA00001046891000201
式(I)
或其药用可接受的盐在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，
-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15和R16独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物
Figure GPA00001046891000231
式(I)
或其药用可接受的盐在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，
-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15，R16和R19独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物
式(I)
或其药用可接受的盐在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，
-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15，R16和R19独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途；
Figure GPA00001046891000291
式(I)
其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，
-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
或X-R1是-CR6R7OH
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，和-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-R13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15，R16和R19独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
根据本发明的进一步的方面，还提供式(I)的化合物
Figure GPA00001046891000321
式(I)
或其药用可接受的盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-R13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15和R16独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基.
根据本发明的进一步的方面，还提供式(I)的化合物
Figure GPA00001046891000351
式(I)
或其药用可接受的盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-R13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15，R16和R19独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基.
根据本发明的进一步的方面，还提供式(I)的化合物
Figure GPA00001046891000381
式(I)
或其药用可接受的盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-R13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15，R16和R19独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基..
根据本发明的进一步的方面，还提供式(I)的化合物
式(I)
或其药用可接受的盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，
-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，和-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-R13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15，R16和R19独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基.
某些式(I)的化合物能够以立体异构形式存在。可以理解为本发明包括式(I)化合物的所有几何与旋光异构体和其包括消旋体的混合物。互变异构体和其混合物也构成本发明的一个方面。溶剂化物和其混合物也构成本发明的一个方面。例如，式(I)化合物的适宜溶剂化物是例如水合物，例如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物或其替代量的水合物。
本发明涉及本文所定义的式(I)化合物以及其盐。用于药物组合物的盐是药学可接受的盐，但其它的盐可以用于制备式(I)化合物和它们的药学可接受的盐。本发明的药学可接受的盐可以例如包括本文所定义的式(I)化合物的酸加成盐，该化合物具有足够碱性，从而能够形成这种盐。这种酸加成盐包括但不局限于：富马酸盐(furmarate)，甲磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，柠檬酸盐和马来酸盐，及与磷酸和硫酸形成的盐。另外，如果式(I)的化合物是足够酸性的，则盐是碱式盐，例子包括但不局限于：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，或有机胺盐，例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄基胺或氨基酸例如赖氨酸盐。
也可以提供体内可水解酯形式的式(I)的化合物。含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯是例如药学可接受的酯，其在人或动物体中裂解，产生母体酸或醇。这种酯可以通过例如静脉内给予试验动物所试验的化合物、随后检验试验用动物的体液来加以确定。
适宜的药学可接受的羧基酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰基氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。
适宜的药学可接受的羟基酯包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)和α-酰氧烷基醚及相关化合物，相关化合物作为体内酯水解的结果可分解得到母体羟基。α-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括C1-10烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C1-10烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨甲基，C1-4烷基氨基甲基和二-(C1-4烷基)氨甲基，和从环氮原子通过亚甲基连接基与苯甲酰基环的3-或4-位连接的吗啉代或哌嗪子基(piperazino)。其它感兴趣的体内可水解的酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA是例如苄氧基-C1-4烷基或苯基。在这种酯中，苯基上适宜的取代基包括例如4-C1-4哌嗪基-C1-4烷基，哌嗪子基-C1-4烷基和吗啉代-C1-4烷基。
式(I)的化合物也可以以前体药物的形式给予，前体药物可以在人或动物体中分解，得到式(I)的化合物。前体药物的各种形式在本领域是已知的。这种前体药物衍生物的例子参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等人，编(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya，等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
在本说明书中，通用术语“Cp-q烷基”包括直链和支链烷基。然而，对于单一的烷基例如“丙基”，仅仅对于直链形式进行指定(即正丙基和异丙基)，对于单一的支链烷基例如“叔丁基”，仅仅对于支链形式进行指定。
在Cp-q烷基及其它术语中的前缀Cp-q(其中p和q是整数)表示基团中存在的碳原子的范围，例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基，例如正丙基和异丙基)和C4烷基(正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基)。
术语Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基。
术语Cp-q烷酰基包括-C(O)烷基。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
“碳环基”是饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环系统，含有3至14个环原子，其中环CH2基团可以被C＝O基团取代。“碳环基”包括“芳基”、“Cp-q环烷基”和“Cp-q环烯基”。
“芳基”是芳香单环、双环或三环的碳环基环系统。
“Cp-q环烯基”是不饱和或部分饱和的单环、双环或三环碳环基环系统，含有至少1个C＝C键，其中环CH2基团可以被C＝O基团取代。
“Cp-q环烷基”是饱和的单环、双环或三环碳环基环系统，其中环CH2基团可以被C＝O基团取代。
“杂环基”是饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环系统，含有3至14个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，其中环CH2基团可以被C＝O基团取代。“杂环基”包括“杂芳基”、“环杂烷基”和“环杂烯基”。
“杂芳基”是芳香单环、双环或三环杂环基，尤其是具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环中的氮或硫可以被氧化。
“环杂烯基”是不饱和或部分饱和的单环、双环或三环杂环基环系统，尤其具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，其中环CH2基团可以被C＝O基团取代。
“环杂烷基”是饱和的单环、双环或三环杂环系统，尤其具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，其中环CH2基团可以被C＝O基团取代。
本说明书可以使用复合术语，以描述包含一个以上官能团的基团。除非本文另外描述，否则按本领域所了解的来解释这种术语。例如碳环基Cp-q烷基包括：被碳环基取代的Cp-q烷基，杂环基Cp-q烷基包括被杂环基取代的Cp-q烷基，二(Cp-q烷基)氨基包括被2个可以相同或不同的Cp-q烷基取代的氨基。
卤素Cp-q烷基是被1个或多个卤素取代基、尤其是1、2或3个卤素取代基取代的Cp-q烷基。类似地，含有卤素的其它通用术语例如卤素Cp-q烷氧基可以含有1个或多个卤素取代基，尤其是1、2或3个卤素取代基。
羟基Cp-q烷基是被1个或多个羟基取代基、尤其是1、2或3个羟基取代基取代的Cp-q烷基。类似地，含有羟基的其它通用术语例如羟基Cp-q烷氧基可以含有1个或多个羟基取代基，尤其是1、2或3个羟基取代基。
Cp-q烷氧基Cp-q烷基是被1个或多个Cp-q烷氧基取代基、尤其是1、2或3个Cp-q烷氧基取代基取代的Cp-q烷基。类似地，含有Cp-q烷氧基的其它通用术语例如Cp-q烷氧基Cp-q烷氧基可以含有1个或多个Cp-q烷氧基取代基、尤其是1、2或3个Cp-q烷氧基取代基。
如果任选的取代基选自“1或2个”、“1、2或3个”或“1、2、3或4个”基团或取代基，应该理解，该定义包括选自所规定基团之一的所有取代基，即所有取代基是相同的，或选自两个或多个所规定基团的取代基，即取代基不相同。
可以借助于计算机软件(ACD/Name 8.0版)命名本发明的化合物。
“增殖疾病”包括恶性病例如癌症，以及非恶性病例如炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
对于任何R基团或对于这种基团的任何部分或取代基的适当含义包括：
对于C1-4烷基：甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和叔丁基；
对于C1-6烷基：C1-4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3-甲基丁基和己基；
对于C3-6环烷基：环丙基，环丁基，环戊基和环己基；
对于C3-6环烷基C1-4烷基：环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基；
对于芳基：苯基和萘基；
对于芳基C1-4烷基：苄基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基；
对于碳环基：芳基，环己烯基和C3-6环烷基；
对于卤素：氟，氯，溴和碘；
对于C1-4烷氧基：甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基；
对于C1-6烷氧基：C1-4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基；
对于C1-6烷酰基：乙酰基，丙酰基和2-甲基丙酰基；
对于杂芳基：吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基；
对于杂芳基C1-4烷基：吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基(theinyl)乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基；
对于杂环基：杂芳基，吡咯烷基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，吗啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，二氢吲哚基，二氢-2H-吡喃基和四氢呋喃基。
应注意对于说明书中所使用术语给出的例子不是限制性的。
m，X，1Y和Y2，X，R1，X-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R17，R18和R19的特别的值如下。在本发明的任何方面、或其部分，以及本文中限定的任何定义、权利要求或实施方案的方面，在合适的情况下，这样的值可以单独地或组合地使用。
m
在本发明的一个方面中，m是0、1、2或3。
在另一个方面中，m是0、1或2。
在进一步的方面中，m是0或1。
在又一方面中，m是0，使得R3不存在。
在又一方面中，m是1和R3是甲基。
在又一方面中，m是1和R3是羟基甲基。
在又一方面中，m是1和R3是乙基。
在又一方面中，m是1和R3是二甲基氨基甲酰基。
在又一方面中，m是1和R3是氨基甲酰基。
在又一方面中，m是2和每一个R3是甲基。
1Y和Y2
在本发明的一个方面中，1Y是N和Y2是CR8。
在另一个方面中，1Y是N和Y2是CH。
在又一方面中，1Y是CR8和Y2是N。
在进一步的方面中，1Y是CH或CF和Y2是N。
在又一方面中，1Y是CH和Y2是N。
X
在本发明的一个方面中，X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，
-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，
-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-。
在另一个方面中，X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7-。
在进一步的方面中，X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在进一步的方面中，X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在又一方面中，X是选自以下的连接基团：-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在另一个方面中，X是-SCR6R7-或-S(O)2CR6R7-。
在另一个方面中，X是-S(O)2CR6R7-。
R1
在本发明的一个方面中，R1是选自以下的基团：C1-4烷基，C3-10环烷基，芳基，C3-10环烷基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，环杂烷基，杂芳基，环杂烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在另一个方面中，R1是选自以下的基团：金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻二唑基甲基，噻二唑基乙基，噻唑基甲基，噻唑基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1、2或3个选自如下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在另一个方面中，R1是选自以下的基团：金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1、2或3个选自如下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在进一步的方面中，R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，咪唑基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
在进一步的方面中，R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
在又一方面中，R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CH2CH2OCHF2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，-CH2CH2NHMe，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟-4-甲基氨基苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-(二氟甲氧基)苯基，4-氨基甲酰基-2-氯苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基氨基苯基，3-氯-4-乙基氨基苯基，3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基，3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-氯-4-氰基苯基，4-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，1H-咪唑-2-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，1-(二氟甲基)吡唑-4-基，1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基，1，3-二甲基吡唑-4-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，四氢呋喃-3-基和四氢吡喃-4-基。
在又一方面中，R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，1H-咪唑-2-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，2-氧代吡咯烷(pyrolidin)-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一方面中，R1是选自以下的基团：甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NHC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷(pyrolidin)-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一方面中，R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，1H-咪唑-2-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一方面中，R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CH2CH2OCHF2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2CH2NHMe，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟-4-甲基氨基苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-(二氟甲氧基)苯基，4-氨基甲酰基-2-氯苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基氨基苯基，3-氯-4-乙基氨基苯基，3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基，3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-氯-4-氰基苯基，4-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，1H-咪唑-2-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，1-(二氟甲基)吡唑-4-基，1，3-二甲基吡唑-4-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，2，4-二甲基噻唑-5-基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一方面中，R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，3，5-二氟苯基，1H-咪唑-2-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一方面中，R1是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，-CH2CH2CH2OH，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-甲基苯基，5-氟吡啶-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基和4-甲基噻唑-2-基.在又一方面中，R1是选自以下的基团：-CH2CH2CH2OH，苯基，4-氟苯基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基和4-甲基噻唑-2-基。
在又一方面中，R1是甲基。
在又一方面中，R1是乙基。
在又一方面中，R1是环丙基。
在又一方面中，R1是-CH2CH2CH2OH。
在又一方面中，R1是苯基。
在又一方面中，R1是2-氟苯基。
在又一方面中，R1是3-氟苯基。
在又一方面中，R1是4-氟苯基。
在又一方面中，R1是2-氯苯基。
在又一方面中，R1是2-甲基苯基。
在又一方面中，R1是5-氟吡啶-2-基
在又一方面中，R1是吡啶-2-基。
在又一方面中，R1是噻唑-2-基。
在又一方面中，R1是4-甲基噻唑-2-基。
X-R1
在一种实施方案中，X-R1是-CR6R7OH。
R2
在本发明的一个方面中，R2是选自以下的基团：碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19。
在本发明的一个方面中，R2选自碳环基或杂环基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2选自碳环基或杂环基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2选自碳环基或杂环基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2是选自以下的基团：5或6元的碳环基或杂环基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19。
在本发明的一个方面中，R2选自5或6元的碳环基或杂环基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2选自5或6元的碳环基或杂环基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2选自5或6元的碳环基或杂环基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2选自6元的芳基和5或6元的杂芳基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19。
在本发明的一个方面中，R2选自6元的芳基和5或6元的杂芳基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2选自6元的芳基和5或6元的杂芳基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2选自6元的芳基和5或6元的杂芳基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19。
在另一个方面中，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一个方面中，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一个方面中，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一个方面中，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2，-NR11COR12，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19。
在另一个方面中，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面中，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面中，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在本发明的一个方面中，R2选自苯基，吡啶基或嘧啶基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2，-NR11COR12，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19。
在本发明的一个方面中，R2选自苯基或吡啶基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2，-NR11COR12，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19。
在另一个方面中，R2是苯基，吡啶基或嘧啶基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面中，R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面中，R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面中，R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面中，R2是苯基或吡啶基，该基团任选地被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19。
在另一个方面中，R2是苯基或吡啶基，该基团任选地被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19。
在另一个方面中，R2是苯基或吡啶基，该基团任选地被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19。
在另一个方面中，R2是
Figure GPA00001046891000561
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH。
在另一个方面中，R2是
Figure GPA00001046891000571
其中，A2和A3选自CH或N。
在另一个方面中，R2是
Figure GPA00001046891000572
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH。
在另一个方面中，R2是
Figure GPA00001046891000573
其中，A2和A3选自CH或N。
在另一个方面中，R2是
Figure GPA00001046891000574
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH。
在另一个方面中，R2是
Figure GPA00001046891000575
其中，A2和A3选自CH或N。
在又一方面中，R2是3-(羟基甲基)苯基，4-(羟基甲基)苯基，4-(氰基甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，3-吡咯烷-1-基苯基，3-(氨基羰基)苯基，4-(二甲基氨基羰基)苯基，呋喃-3-基，噻吩-3-基，5-(羟基甲基)噻吩-2-基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，2-甲氧基吡啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-甲氧基萘-6-基，5，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯基，氮杂吲哚基，吲哚-5-基，1-甲基吲哚-5-基，喹啉-6-基，苯并咪唑基，苯并呋喃-2-基，二苯并呋喃-1-基和苯并噻吩-3-基。
在又一方面中，R2是吡啶-2-基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，3-羟基甲基苯基，4-羟基甲基苯基或吲哚-5-基。
在又一方面中，R2是氮杂吲哚基，吲哚-5-基，苯并咪唑基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，3-羟基甲基苯基或4-羟基甲基苯基
在另一个方面中，R2是吡啶-2-基。
在进一步的方面中，R2是3-羟基苯基或4-羟基苯基。
在又一方面中，R2是3-羟基甲基苯基或4-羟基甲基苯基。
在又一方面中，R2是吲哚-5-基。
在一个方面中，R2是吗啉基。
在另一个方面中，R2是吗啉代。
R3
每一个R3独立地选自氰基，R13，和-CONR13R14，其中R13和R14独立地是氢或C1-3烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，羟基和C1-3烷氧基。
每一个R3独立地选自氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基，和-CONR13R14，其中R13和R14独立地是氢或C1-3烷基。
每一个R3独立地选自氢，甲基，乙基，羟基甲基，氨基甲酰基和二甲基氨基甲酰基。
R4
在本发明的一个方面中，R4是氢或甲基。
在另一个方面中，R4是氢。
R4和R1
在本发明的另一个方面中，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-或-NR4S(O)2CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元杂环的环，其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-或-NR4S(O)2CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-、6-或7-元的杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-或-NR4S(O)2CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-或-NR4S(O)2CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成吗啉或哌嗪环，该环任选地被以下取代：一个或多个甲基。
在本发明的另一个方面中，当X是-NR4C(O)CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成吗啉或哌嗪环，该环任选地被以下取代：一个或多个甲基。
R5
在本发明的一个方面中，R5是氢或甲基。
在另一个方面中，R5是氢。
在另一个方面中，R5是甲基。
R6和R7
在本发明的一个方面中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1- 6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在另一个方面中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元碳环的环。
在另一个方面中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至5-元碳环的碳。
在另一个方面中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至4-元碳环的环。
在另一个方面中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-元碳环的环。
在另一个方面中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基的环。
R8
在本发明的一个方面中，R8是氢或卤素。
在另一个方面中，R8是氢或氟。
在进一步的方面中，R8是氢。
R9
在本发明的一个方面中，R9是氢或C1-4烷基，该基团任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和双(C1-4烷基)氨基。
在另一个方面中，R9是氢或C1-4烷基，该基团任选地被1、2或3个卤素取代基取代。
在进一步的方面中，R9是氢，甲基或三氟甲基。
R10
在本发明的一个方面中，R10是氢。
R11
在本发明的一个方面中，R11是氢或选自以下的基团：C1-4烷基，芳基和环杂烷基，该基团任选地被1、2或3个选自以下的基团取代：卤素，羟基和氰基。
在另一个方面中，R11是氢，甲基，任选地被以下取代：羟基或氰基，苯基或吡咯烷基。
在另一个方面中，R11是氢或甲基。
R12
在本发明的一个方面中，R12是氢或甲基。
R17
在本发明的一个方面中，R17是氢或选自以下的基团：C1-4烷基，芳基和环杂烷基，该基团任选地被1、2或3个选自以下的基团取代：卤素，羟基和氰基。
在另一个方面中，R17是氢，甲基，任选地被以下取代：羟基或氰基，苯基或吡咯烷基。
在另一个方面中，R17是氢或甲基。
在另一个方面中，R17是氢。
R18
在本发明的一个方面中，R18是氢或甲基。
在本发明的一个方面中，R18是氢。
R19
在本发明的一个方面中，R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡咯烷基，吡嗪基，环氧丙烷基(oxetanyl)，二氧代硫杂环戊基(dioxothiolanyl)，噻唑基，噻二唑基，苯基C1-6烷基，萘基C1-6烷基，吡咯基C1-6烷基，咪唑基C1-6烷基，异噁唑基C1-6烷基，吡唑基C1-6烷基，呋喃基C1-6烷基，噻吩基C1-6烷基，吡啶基C1-6烷基，嘧啶基C1-6烷基，哒嗪基C1-6烷基，氮杂吲哚基C1-6烷基，吲哚基C1-6烷基，喹啉基C1-6烷基，苯并咪唑基C1-6烷基，苯并呋喃基C1-6烷基，二苯并呋喃基C1-6烷基，苯并噻吩基C1-6烷基，吡咯烷基C1-6烷基，吡嗪基C1-6烷基，环氧丙烷基C1-6烷基，二氧代硫杂环戊基(dioxothiolanyl)C1-6烷基，噻唑基C1-6烷基和噻二唑基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯基C1-6烷基，萘基C1-6烷基，吡咯基C1-6烷基，咪唑基C1-6烷基，异噁唑基C1-6烷基，吡唑基C1-6烷基，呋喃基C1-6烷基，噻吩基C1-6烷基，吡啶基C1-6烷基，嘧啶基C1-6烷基，哒嗪基C1-6烷基，氮杂吲哚基C1-6烷基，吲哚基C1-6烷基，喹啉基C1-6烷基，苯并咪唑基C1-6烷基，苯并呋喃基C1-6烷基，二苯并呋喃基C1-6烷基，苯并噻吩基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，二氧代硫杂环戊基(dioxothiolanyl)，咪唑基甲基，异噁唑基，噁唑基，环氧丙烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基和三唑基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑基甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，-CH2CO2H，1-(甲基)环丙基，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基和1H-吡唑-3-基。
在本发明的一个方面中，R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，-CH2CO2H，1-(甲基)环丙基，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基和1-甲基吡唑-3-基。
在本发明的一个方面中，R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，1-(甲基)环丙基，1-(羟基甲基)环丙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基和1H-吡唑-3-基。
在本发明的一个方面中，R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2CN，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基和1-甲基吡唑-3-基。
在本发明的一个方面中，R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，和1H-吡唑-3-基。
在本发明的一个方面中，R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，1-(甲基)环丙基，1-(羟基甲基)环丙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基，和1-甲基吡唑-3-基。
在本发明的一个方面中，R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CN，1-(羟基甲基)环丙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基，和1-甲基吡唑-3-基。
在本发明的一个方面中，R19是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，环丁基，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2CN，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，噻唑-2-基和1，2，4-噻二唑-5-基。
在本发明的一个方面中，R19是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，环丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CN，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，噻唑-2-基和1，2，4-噻二唑-5-基。
在本发明的一个方面中，R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，1-甲基吡唑-4-基，和-CH2(1-甲基吡唑-4-基)。
在本发明的一个方面中，R19是甲基。
在本发明的一个方面中，R19是乙基。
在本发明的一个方面中，R19是环丙基。
在本发明的一个方面中，R19是环丁基。
在本发明的一个方面中，R19是-CH(CH3)CH2OH。
在本发明的一个方面中，R19是-CH2CH2OH。
在本发明的一个方面中，R19是-CH2CH2CH2OH。
在本发明的一个方面中，R19是-CH2CHF2。
在本发明的一个方面中，R19是-CH2CH2F。
在本发明的一个方面中，R19是-CH2CH2CN。
在本发明的一个方面中，R19是(1R)-2-羟基-1-甲基乙基。
在本发明的一个方面中，R19是(1S)-2-羟基-1-甲基乙基。
在本发明的一个方面中，R19是-CH2(咪唑-2-基)。
在本发明的一个方面中，R19是噁唑基-2-基。
在本发明的一个方面中，R19是异噁唑基-3-基。
在本发明的一个方面中，R19是1-甲基吡唑-4-基。
在本发明的一个方面中，R19是5-甲基吡嗪-2-基。
在本发明的一个方面中，R19是噻唑-2-基。
在本发明的一个方面中，R19是1，2，4-噻二唑-5-基。
R18和R19
在本发明的一个方面中，R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环。
在本发明的一个方面中，R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基吡咯烷-1-基。
在本发明的一个方面中，提供了式(I)化合物的子集，或其药用可接受的盐；
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，选自：氰基，R13，和-CONR13R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R13和R14独立地是氢或C1-3烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，羟基和C1-3烷氧基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物的子集，或其药用可接受的盐；
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，选自：C1-3烷基，羟基C1-3烷基，和-CONR13R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R13和R14独立地是氢或C1-3烷基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物的子集，或其药用可接受的盐；
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，是甲基或乙基；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物的子集，或其药用可接受的盐；
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，是甲基；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，提供了式(I)化合物的子集，或其药用可接受的盐；
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，是甲基；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，提供了式(I)化合物的子集，或其药用可接受的盐；
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：芳基和杂芳基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，是甲基；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，提供了式(I)化合物的子集，或其药用可接受的盐；
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2选自芳基和杂芳基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
每一个R3，当存在时，是甲基；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物的子集，或其药用可接受的盐；
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-；
R1是选自以下的基团：金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻二唑基甲基，噻二唑基乙基，噻唑基甲基，噻唑基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1、2或3个选自如下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自5或6元的芳基和杂芳基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
每一个R3，当存在时，是甲基；
R4是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1- 6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物的子集，或其药用可接受的盐；
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-；
R1是选自以下的基团：金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1、2或3个选自如下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自5或6元的芳基和杂芳基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
每一个R3，当存在时，是甲基；
R4是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1- 6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在另一特别种类的式(I)化合物，或其药用可接受的盐中；
m是0或1；
1Y是CH和Y2是N；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，咪唑基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
或者-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R3，当存在时，是甲基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在另一特别种类的式(I)化合物，或其药用可接受的盐中；
m是0或1；
1Y是CH和Y2是N；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
或者-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R3，当存在时，是甲基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(I)化合物，或其药用可接受的盐中；
m是0、1或2；
X是所选择的-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，咪唑基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2；
R3，当存在时，是甲基或乙基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，二氧代硫杂环戊基(dioxothiolanyl)，咪唑基甲基，异噁唑基，噁唑基，环氧丙烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基和三唑基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(I)化合物，或其药用可接受的盐中；
m是1；
X是所选择的-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，咪唑基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2；
R3是甲基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，二氧代硫杂环戊基(dioxothiolanyl)，咪唑基甲基，异噁唑基，噁唑基，环氧丙烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基和三唑基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(I)化合物，或其药用可接受的盐中；
m是1；
X是所选择的-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2；
R3是甲基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑基甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(I)化合物，或其药用可接受的盐中；
m是1；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NHC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷(pyrolidin)-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；
R2是
Figure GPA00001046891000941
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH；
R17是氢；
R18是氢；
R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟(fluro)苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，和1H-吡唑-3-基；
R3是甲基；和
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(I)化合物，或其药用可接受的盐中；
m是0、1或2；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CH2CH2OCHF2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，-CH2CH2NHMe，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟-4-甲基氨基苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-(二氟甲氧基)苯基，4-氨基甲酰基-2-氯苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基氨基苯基，3-氯-4-乙基氨基苯基，3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基，3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-氯-4-氰基苯基，4-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，1H-咪唑-2-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，1-(二氟甲基)吡唑-4-基，1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基，1，3-二甲基吡唑-4-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，四氢呋喃-3-基和四氢吡喃-4-基；
R2是
Figure GPA00001046891000961
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH；
R17是氢；
R18是氢；
R19是是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，-CH2CO2H，1-(甲基)环丙基，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基和1-甲基吡唑-3-基；
R3，当存在时，是甲基或乙基；和
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(I)化合物，或其药用可接受的盐中；
m是1；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，1H-咪唑-2-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；
R2是
Figure GPA00001046891000971
其中A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH；
R17是氢；
R18是氢；
R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，1-(甲基)环丙基，1-(羟基甲基)环丙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基，和1-甲基吡唑-3-基；
R3是甲基；和
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，提供了式(IA)，(IB)或(IC)的化合物的子集
Figure GPA00001046891000981
或其药用可接受的盐；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自芳基和杂芳基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基，乙基，羟基甲基，二甲基氨基甲酰基或氨基甲酰基；或者
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
在本发明的一个方面中，提供了式(IA)，(IB)或(IC)的化合物的子集
Figure GPA00001046891001001
或其药用可接受的盐；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自芳基和杂芳基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R3A和R3B独立地是氢，甲基或乙基；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，提供了式(Ia)或(Ib)的化合物的子集
Figure GPA00001046891001031
或其药用可接受的盐；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自芳基和杂芳基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R3是氢，甲基或乙基；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一个方面中，提供了式(Ia)或(Ib)的化合物的子集
Figure GPA00001046891001051
或其药用可接受的盐；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自芳基和杂芳基，该基团被以下取代：-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R3是甲基；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基
或者，当X是-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，提供了式(Ia)或(Ib)的化合物的子集
Figure GPA00001046891001071
或其药用可接受的盐；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CRR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-；
R1是选自以下的基团：金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻二唑基甲基，噻二唑基乙基，噻唑基甲基，噻唑基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1、2或3个选自如下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自5或6元的芳基和杂芳基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R3是甲基；
R4是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面中，提供了式(Ia)或(Ib)的化合物的子集
Figure GPA00001046891001101
或其药用可接受的盐；
1Y和Y2独立地是N或CR8，前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-；
R1是选自以下的基团：金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1、2或3个选自如下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自5或6元的芳基和杂芳基，该基团被以下取代：-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R3是甲基；
R4是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7-时，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1- 6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1- 6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐中；
1Y是CH和Y2是N；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，咪唑基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R3是甲基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001141
1Y是CH和Y2是N；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH；
R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NR17CSNR18R19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12；
R3是甲基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；和
R19是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(IA)、(IB)或(IC)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001151
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，咪唑基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2；
R3A和R3B每一个独立地是氢，甲基或乙基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，二氧代硫杂环戊基(dioxothiolanyl)，咪唑基甲基，异噁唑基，噁唑基，环氧丙烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基和三唑基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基，乙基，羟基甲基，二甲基氨基甲酰基或氨基甲酰基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
在又一特别种类的式(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001161
(IA)                        (IB)                            (IC)
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，咪唑基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2；
R3A和R3B每一个独立地是氢，甲基或乙基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，二氧代硫杂环戊基(dioxothiolanyl)，咪唑基甲基，异噁唑基，噁唑基，环氧丙烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基和三唑基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001181
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，咪唑基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2；
R3是甲基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，二氧代硫杂环戊基(dioxothiolanyl)，咪唑基甲基，异噁唑基，噁唑基，环氧丙烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基和三唑基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001191
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3；
R2是苯基或吡啶基，该基团被以下取代：-NHCONHR19或-NHCSNHR19并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟，甲基，甲氧基，羟基甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2；
R3是甲基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑基甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001201
m是1；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，1H-咪唑-2-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，2-氧代吡咯烷(pyrolidin)-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；
R2是
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，1-(甲基)环丙基，1-(羟基甲基)环丙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基和1H-吡唑-3-基；
R3是甲基；和
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001221
m是1；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NHC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷(pyrolidin)-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；
R2是
Figure GPA00001046891001222
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟(fluro)苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，和1H-吡唑-3-基；
R3是甲基；和
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环，其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在又一特别种类的式(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001231
m是1；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N。
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，1H-咪唑-2-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；
R2是
Figure GPA00001046891001241
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，1-(甲基)环丙基，1-(羟基甲基)环丙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基，和1-甲基吡唑-3-基；
R3是甲基；和
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基的环。
在又一特别种类的式(IA)、(IB)或(IC)的化合物，或其药用可接受的盐中；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CH2CH2OCHF2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，-CH2CH2NHMe，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟-4-甲基氨基苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-(二氟甲氧基)苯基，4-氨基甲酰基-2-氯苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基氨基苯基，3-氯-4-乙基氨基苯基，3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基，3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-氯-4-氰基苯基，4-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，1H-咪唑-2-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，1-(二氟甲基)吡唑-4-基，1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基，1，3-二甲基吡唑-4-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，四氢呋喃-3-基和四氢吡喃-4-基；
R2是
Figure GPA00001046891001252
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，-CH2CO2H，1-(甲基)环丙基，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基和1-甲基吡唑-3-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基的环；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基，乙基，羟基甲基，二甲基氨基甲酰基或氨基甲酰基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
在又一特别种类的式(IA)、(IB)或(IC)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001261
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CH2CH2OCHF2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2CH2NHMe，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟-4-甲基氨基苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-(二氟甲氧基)苯基，4-氨基甲酰基-2-氯苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基氨基苯基，3-氯-4-乙基氨基苯基，3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基，3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-氯-4-氰基苯基，4-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，1H-咪唑-2-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，1-(二氟甲基)吡唑-4-基，1，3-二甲基吡唑-4-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，2，4-二甲基噻唑-5-基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；
R2是
Figure GPA00001046891001271
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2CN，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基和1-甲基吡唑-3-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基的环；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基或乙基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
在又一特别种类的式(IA)、(IB)或(IC)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001281
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，-CH2CH2CH2OH，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-甲基苯基，5-氟吡啶-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基和4-甲基噻唑-2-基；
R2是
其中，A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，环丁基，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2CN，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，噻唑-2-基和1，2，4-噻二唑-5-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基的环；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基或乙基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
在又一特别种类的式(IA)、(IB)或(IC)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001291
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CH2CH2OCHF2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，-CH2CH2NHMe，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟-4-甲基氨基苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-(二氟甲氧基)苯基，4-氨基甲酰基-2-氯苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基氨基苯基，3-氯-4-乙基氨基苯基，3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基，3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-氯-4-氰基苯基，4-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，1H-咪唑-2-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，1-(二氟甲基)吡唑-4-基，1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基，1，3-二甲基吡唑-4-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，四氢呋喃-3-基和四氢吡喃-4-基；
R2是
Figure GPA00001046891001292
其中，A1和A2是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，-CH2CO2H，1-(甲基)环丙基，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基和1-甲基吡唑-3-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基的环；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基，乙基，羟基甲基，二甲基氨基甲酰基或氨基甲酰基；或
当R3′是甲基时，R3是甲基。
在又一特别种类的式(IA)、(IB)或(IC)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001301
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CH2CH2OCHF2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2CH2NHMe，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟-4-甲基氨基苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-(二氟甲氧基)苯基，4-氨基甲酰基-2-氯苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基氨基苯基，3-氯-4-乙基氨基苯基，3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基，3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-氯-4-氰基苯基，4-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，1H-咪唑-2-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，1-(二氟甲基)吡唑-4-基，1，3-二甲基吡唑-4-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，2，4-二甲基噻唑-5-基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；
R2是
Figure GPA00001046891001311
其中，A1和A2是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2CN，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基和1-甲基吡唑-3-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基的环；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基或乙基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
在又一特别种类的式(IA)、(IB)或(IC)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001321
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，-CH2CH2CH2OH，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-甲基苯基，5-氟吡啶-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基和4-甲基噻唑-2-基；
R2是
Figure GPA00001046891001322
其中，A1和A2是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，环丁基，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2CN，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，噻唑-2-基和1，2，4-噻二唑-5-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基的环；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基或乙基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
在又一特别种类的式(IA)、(IB)或(IC)的化合物，或其药用可接受的盐中；
Figure GPA00001046891001331
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，-CH2CH2CH2OH，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-甲基苯基，5-氟吡啶-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基和4-甲基噻唑-2-基；
R2是
其中，A1和A2是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，环丁基，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2CN，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，噻唑-2-基和1，2，4-噻二唑-5-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基的环；和
当R3A是氢时，R3B是甲基或乙基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
本发明的另一方面提供了选自实施例中任一个的化合物或化合物的组合，或其药用可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，提供了选自以下中任一个的化合物或化合物的组合：
1)3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
2)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
3)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
4)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲，
5)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
6)3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
7)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
8)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
9)3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
10)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲，
11)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基-脲，
12)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
13)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
14)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基-脲，
15)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
16)3-(环丙基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
17)3-(1-羟基丙烷-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
18)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
19)3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
20)3-(3，4-二氟苯基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
21)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲，
22)3-(4-氯苯基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
23)3-(4-甲氧基苯基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
24)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)脲，
25)3-(5-氟吡啶-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
26)3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
27)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
28)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲，
29)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)脲，
30)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
31)3-[1-(羟基甲基)环丙基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
32)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(环氧丙烷-3-基)脲，
33)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-3-基)脲，
34)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
35)3-(氰基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
36)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲基)脲，
37)3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
38)3-环丁基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
39)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲，   40)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
41)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
42)3-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基-脲，
43)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
44)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
45)3-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基-脲，
46)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲，
47)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
48)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)脲，
49)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
50)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
51)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)脲，
52)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
53)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲，
54)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)脲，
55)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲，
56)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[1-(羟基甲基)环丙基]脲，
57)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(环氧丙烷-3-基)脲，
58)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-3-基)脲，
59)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
60)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
61)3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
62)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
63)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
64)3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
65)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
66)3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
67)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
68)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基-脲，
69)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
70)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
71)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
72)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲，
73)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
74)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
75)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
76)3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
77)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
78)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
79)3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
80)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
81)3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
82)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
83)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基-脲，
84)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
85)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
86)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
87)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲，
88)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
89)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺 酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
90)3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
91)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲，
92)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
93)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
94)3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
95)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
96)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
97)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基-脲，
98)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
99)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
100)3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
101)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
102)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
103)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
104)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
105)1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
106)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
107)3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
108)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
109)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
110)3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
111)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
112)3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基-脲，
113)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
114)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
115)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
116)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲，
117)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
118)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲，
119)1-乙基-3-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
120)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
121)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
122)3-环丁基-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
123)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
124)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)脲，
125)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
126)3-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基-脲，
127)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
128)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
129)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
130)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲，
131)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
132)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基-脲，
133)3-环丁基-1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
134)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲，
135)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
136)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
137)3-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基-脲，
138)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
139)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
140)3-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基-脲，
141)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲，
142)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
143)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)脲，
144)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
145)1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
146)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
147)3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
148)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲，
149)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
150)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
151)1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
152)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
153)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
154)3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基-脲，
155)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
156)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
157)3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
158)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
159)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
160)3-环丙基-1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
161)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲，
162)1-乙基-3-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
163)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲，
164)3-环丁基-1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
165)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
166)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)脲，
167)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
168)3-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基-脲，
169)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
170)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
171)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
172)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲，
173)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
174)3-环丙基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
175)3-甲基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
176)3-乙基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
177)3-环丁基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
178)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
179)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
180)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
181)1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基脲，
182)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
183)3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
184)3-环丙基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
185)3-甲基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
186)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
187)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
188)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
189)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
190)3-环丙基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
191)3-甲基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
192)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
193)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
194)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
195)3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
196)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
197)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
198)3-环丁基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
199)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
200)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
201)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
202)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基脲，
203)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
204)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
205)3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
206)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
207)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
208)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
209)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
210)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
211)3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
212)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
213)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
214)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
215)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
216)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
217)3-环丙基-1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]脲，
218)1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-3-甲基脲，
219)1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
220)1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-3-(2-羟基乙基)脲，
221)1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
222)3-环丙基-1-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲，
223)1-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-3-甲基脲，
224)1-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-3-(2-羟基乙基)脲，
225)1-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
226)3-环丙基-1-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]脲，
227)1-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-3-甲基脲，
228)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]脲，
229)1-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-3-(2-羟基乙基)脲，
230)1-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
231)3-环丙基-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]脲，
232)3-甲基-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]脲，
233)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]脲，
234)3-(2-羟基乙基)-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]脲，
235)1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
236)3-环丙基-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲，
237)3-甲基-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲，
238)3-(2-羟基乙基)-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲，
239)1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
240)3-环丙基-1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲，
241)1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-3-甲基脲，
242)1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-3-(2-羟基乙基)脲，
243)1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
244)3-(2-羟基乙基)-1-[5-[4-[1-[4-(2-羟基乙基氨基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲，
245)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
246)3-乙基-1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
247)1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
248)3-环丁基-1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
249)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
250)1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
251)1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
252)3-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基脲，
253)1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
254)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
255)1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
256)1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[1-(羟基甲基)环丙基]脲，
257)1-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
258)3-乙基-1-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
259)1-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
260)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
261)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
262)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丁基脲，
263)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基脲，
264)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
265)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲，
266)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
267)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
268)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
269)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基脲，
270)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
271)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
272)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
273)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
274)1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
275)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
276)3-环丁基-1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
277)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基脲，
278)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
279)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲，
280)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
281)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
282)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
283)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基脲，
284)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
285)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
286)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
287)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
288)1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
289)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基哌啶-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
290)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基哌啶-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
291)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基哌啶-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
292)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基哌啶-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
293)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基哌啶-4-基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
294)3-环丙基-1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基哌啶-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
295)1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基哌啶-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
296)1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基哌啶-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
297)1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基哌啶-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
298)1-[4-[4-[1-苄基-4-(3，5-二氟苯基)磺酰基哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
299)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
300)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
301)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
302)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
303)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
304)3-环丙基-1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
305)1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
306)1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
307)1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
308)1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
309)1-[4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
310)1-[4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
311)1-[4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
312)1-[4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
313)1-[4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
314)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
315)3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
316)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基脲，
317)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
318)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲，
319)1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
320)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
321)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
322)3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基脲，
323)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
324)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
325)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
326)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
327)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
328)1-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
329)3-环丁基-1-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
330)3-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
331)1-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
332)1-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
333)1-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
334)1-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
335)1-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
336)1-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
337)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
338)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丁基脲，
339)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基脲，
340)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
341)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲，
342)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
343)3-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
344)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲基氨基乙基)脲，
345)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
346)3-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基脲，
347)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
348)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
349)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
350)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
351)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
352)3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
353)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基脲，
354)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
355)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲，
356)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
357)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
358)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
359)3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基脲，
360)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
361)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
362)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
363)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲
364)[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
365)3-环丙基-1-[4-[4-[4-(3，5-二氟苯基)磺酰基哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
366)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲，
367)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
368)3-环丁基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
369)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基脲，
370)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲，
371)1-乙基-3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
372)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
373)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
374)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，
375)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
376)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
377)3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基脲，
378)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
379)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
380)N，N-二甲基-1-[2-[4-(甲基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酰胺
381)3-甲基-1-[4-[4-[1-[(3S)-3-甲基吗啉-4-羰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
382)N-环丙基-1-[2-[4-(甲基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酰胺
383)N-环丙基-N-甲基-1-[2-[4-(甲基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酰胺
384)3-甲基-1-[4-[4-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
385)1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-N，N-二甲基环丙烷-1-羧酰胺
386)3-环丙基-1-[4-[4-[1-[(3S)-3-甲基吗啉-4-羰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
387)N-环丙基-1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酰胺
388)N-环丙基-1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-N-甲基环丙烷-1-羧酰胺
389)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
390)1-[2-[4-(2-羟基乙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-N，N-二甲基环丙烷-1-羧酰胺
391)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-[(3S)-3-甲基吗啉-4-羰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
392)N-环丙基-1-[2-[4-(2-羟基乙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酰胺
393)N-环丙基-1-[2-[4-(2-羟基乙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-N-甲基环丙烷-1-羧酰胺，
394)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
395)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
396)3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
397)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
398)3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
399)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
400)3-[1-(羟基甲基)环丙基]-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
401)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
402)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
403)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
404)3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
405)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
406)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
407)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
408)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
409)3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
410)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
411)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
412)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
413)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
414)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
415)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
416)3-[1-(羟基甲基)环丙基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
417)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
418)1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
419)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
420)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
421)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[1-(羟基甲基)环丙基]脲，
422)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
423)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[1-(羟基甲基)环丙基]脲，
424)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
425)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
426)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
427)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
428)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
429)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
430)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
431)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
432)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
433)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
434)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
435)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
436)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
437)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
438)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
439)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
440)1-乙基-3-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
441)3-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-1-甲基脲，
442)3-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
443)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
444)1-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
445)1-甲基-3-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
446)乙基-3-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
447)环丙基-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
448)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
449)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
450)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，3-噻唑-2-基)脲，
451)3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-1-(5-甲基吡嗪-2-基)脲，
452)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，3-噁唑-2-基)脲，
453)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
454)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
455)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丁基脲，
456)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)脲，
457)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲，
458)3-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
459)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
460)3-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基脲，
461)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
462)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
463)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
464)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基)脲，
465)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
466)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[1-(羟基甲基)环丙基]脲，
467)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(环氧丙烷-3-基)脲，
468)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
469)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
470)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
471)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
472)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
473)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
474)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
475)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
476)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
477)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基)脲，
478)1-[4-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
479)1-乙基-3-[4-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
480)3-环丙基-1-[4-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
481)3-环丁基-1-[4-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
482)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
483)3-[4-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基脲，
484)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
485)1-[4-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
486)1-[4-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，3-噻唑-2-基)脲，
487)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，3-噻唑-2-基)脲，
488)1-环丙基-3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-甲基脲，
489)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基环丙基)脲，
490)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
491)叔丁基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
492)氰基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
493)3-羟基-N-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]吡咯烷-1-羧酰胺，
494)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基磺酰基乙基)脲，
495)3-(1，1-二氧代硫杂环戊-3-基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
496)2-[[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酰基氨基]-N，N-二甲基乙酰胺，
497)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
498)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
499)3-[1-(羟基甲基)环丙基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
500)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
501)3-[1-(羟基甲基)环丙基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
502)1-[4-[4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
503)3-[4-[4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
504)1-[4-[4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
505)1-[4-[4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷(oxan)-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
506)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
507)3-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
508)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
509)3-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-1-甲基脲，
510)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
511)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基)脲，
512)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
513)3-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
514)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
515)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
516)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
517)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
518)N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺，
519)2-[[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酰基氨基]乙酸，
520)2-[[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酰基氨基]-N，N-二甲基乙酰胺，
521)3-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-环丙基-1-甲基脲，
522)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
523)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基)脲，
524)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
525)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-3-基)脲，
526)3-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)脲，
527)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
528)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，3-噁唑-2-基)脲，
529)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲，
530)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)脲，
531)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基咪唑-4-基)脲，
532)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
533)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
534)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氯乙基)脲，
535)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
536)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
537)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲，
538)3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
539)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲，
540)3-环丁基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
541)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
542)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
543)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲，
544)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
545)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
546)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)硫脲，   547)1-乙基-3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
548)3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基硫脲，
549)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
550)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基硫脲，
551)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)硫脲，
552)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
553)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
554)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3- 噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
555)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲，
556)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
557)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲，
558)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基硫脲，
559)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)硫脲，
560)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)硫脲，
561)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基)硫脲，
562)3-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基硫脲，
563)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲，
564)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲，
565)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)硫脲，
566)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
567)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
568)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
569)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲，
570)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
571)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
572)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
573)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
574)1-[4-[4-[1-(1H-咪唑-2-基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
575)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(1H-咪唑-2-基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
576)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
577)3-环丙基-1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
578)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
579)3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
580)3-甲基-1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
581)1-乙基-3-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
582)3-环丁基-1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
583)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
584)3-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基脲，
585)1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲，
586)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
587)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
588)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
589)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
590)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
591)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
592)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
593)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
594)3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
595)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
596)1-乙基-3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
597)3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基脲，
598)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
599)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲，
600)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
601)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
602)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
603)3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
604)3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
605)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)脲，
606)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，3-噻唑-2-基)脲，
607)N-[2-[1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙基]乙酰胺，
608)N-[2-[1-[2-[4-(乙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙基]乙酰胺，
609)2-[1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙酰胺，
610)2-[1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N-甲基乙酰胺，
611)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
612)1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
613)3-乙基-1-[4-[4-[1-(2-羟基乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
614)1-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
615)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
616)N，N-二甲基-6-[1-[2-[4-(甲基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基吡啶-3-羧酰胺，
617)6-[1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，
618)N，N-甲基-3-[1-[2-[4-(甲基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基吡啶-2-羧酰胺，
619)3-[1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，
620)1-[4-[4-[1-(2-甲氧基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
621)3-环丙基-1-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
622)1-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
623)3-乙基-1-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
624)1-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
625)1-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
626)1-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
627)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
628)1-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
629)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
630)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
631)1-乙基-3-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
632)1-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
633)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
634)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
635)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
636)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
637)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
638)1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
639)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
640)1-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
641)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
642)1-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
643)1-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
644)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
645)3-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
646)1-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
647)3-环丙基-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
648)3-甲基-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
649)3-乙基-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
650)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
651)3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
652)1-[4-[4-[1-(2-氟-4-甲基氨基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
653)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
654)1-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
655)1-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
656)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
657)3-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
658)1-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
659)1-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-羟基环丙基)甲基]脲，
660)1-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
661)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
662)1-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
663)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
664)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
665)1-乙基-3-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
666)1-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
667)1-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-羟基环丙基)甲基]脲，
668)1-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
669)3-环丙基-1-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
670)1-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
671)1-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
672)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
673)1-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-羟基环丙基)甲基]脲，
674)3-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
675)1-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-43-基)脲，
676)1-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
677)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
678)1-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
679)1-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
680)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
681)3-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
682)1-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-43-基)脲
683)1-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
684)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
685)1-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
686)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
687)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
688)1-乙基-3-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
689)1-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-43-基)脲，
690)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
691)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
692)3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
693)3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
694)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
695)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
696)3-环丙基-1-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
697)1-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
698)3-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
699)1-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
700)1-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
701)1-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
702)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
703)1-[4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
704)3-[4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
705)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
706)1-[4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
707)1-[4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
708)1-[4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
709)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
710)1-[4-[4-[1-[3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
711)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
712)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
713)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
714)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
715)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
716)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
717)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
718)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
719)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
720)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
721)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
722)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
723)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
724)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
725)3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
726)3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
727)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
728)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
729)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲，
730)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
731)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲，
732)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
733)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲，
734)1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
735)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
736)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
737)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
738)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
739)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
740)1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
741)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
742)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
743)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
744)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
745)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
746)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
747)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
748)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
749)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[3-(羟基甲基)吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
750)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
751)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
752)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
753)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
754)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
755)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
756)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
757)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
758)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
759)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
760)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
761)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-羟基环丙基)甲基]脲，
762)3-环丙基-1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
763)1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
764)3-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
765)1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
766)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
767)1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
768)1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
769)1-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
770)1-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
771)3-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
772)1-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
773)1-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
774)1-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
775)1-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
776)1-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
777)1-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
778)3-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
779)1-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
780)1-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
781)1-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
782)1-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
783)3-环丙基-1-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
784)1-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
785)3-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
786)1-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
787)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
788)1-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
789)1-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
790)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
791)1-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
792)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
793)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
794)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
795)1-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
796)1-乙基-3-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
797)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
798)1-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
799)3-环丙基-1-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
800)1-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
801)1-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
802)3-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
803)1-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
804)1-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
805)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
806)1-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
807)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
808)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
809)3-乙基-1-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
810)1-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
811)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
812)3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
813)3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
814)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
815)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
816)1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
817)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
818)1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
819)1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
820)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
821)3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
822)1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲
823)3-氯-4-[1-[2-[4-(甲基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苯甲酰胺
824)3-氯-4-[1-[2-[4-(乙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苯甲酰胺
825)3-氯-4-[1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苯甲酰胺
826)3-氯-4-[1-[2-[4-(2-氟乙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苯甲酰胺
827)3-氯-4-[1-[2-[4-(2-羟基乙基氨基甲酰基氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苯甲酰胺
828)1-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
829)3-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基-4-酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲
830)1-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲
831)1-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲
832)1-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲
833)1-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲
834)1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
835)1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲
836)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
837)1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
838)1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
839)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
840)1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
841)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
842)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲，
843)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
844)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
845)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲，
846)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
847)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
848)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)硫脲，
849)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲，
850)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)硫脲，
851)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)硫脲，
852)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲，
853)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)硫脲，
854)4-[6-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-[4-(乙基氨基甲酰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]吗啉-3-羧酰胺，
855)4-[6-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-[4-(乙基氨基甲酰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基吗啉-3-羧酰胺，
856)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
857)1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
858)1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
859)1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
860)1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
861)3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
862)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
863)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
864)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
865)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
866)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
867)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
868)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
869)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
870)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲
871)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲
872)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲
873)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲
874)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷(oxan)-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
875)1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷(oxan)-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
876)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷(oxan)-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
877)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷(oxan)-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
878)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷(oxan)-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲
879)3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷(oxan)-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
880)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷(oxolan)-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
881)1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷(oxolan)-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
882)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷(oxolan)-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
883)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷(oxolan)-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
884)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷(oxolan)-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
885)1-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
886)1-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
887)1-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
888)1-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
889)1-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
890)3-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基脲，
891)1-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
892)1-[4-[4-[1-(3-氯-4-甲基氨基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
893)1-[4-[4-[1-[3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
894)1-[4-[4-[1-[3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
895)1-[4-[4-[1-(3-氯-4-乙基氨基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
896)3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
897)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
898)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
899)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
900)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
901)1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
902)1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
903)1-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
904)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
905)1-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(pyramidin)-2-基]苯基]-3-乙基脲，
906)1-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲，
907)3-环丙基-1-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
908)3-甲基-1-[4-[4-[1-(2-甲基氨基乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
909)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
910)3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
911)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
912)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
913)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
914)3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
915)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
916)3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
917)3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
918)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
919)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
920)3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
921)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲，
922)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
923)1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)硫脲，
924)3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
925)1-乙基-3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
926)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
927)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
928)3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基硫脲，
929)3-(3-羟基丙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，和
930)3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
或其药用可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，提供了选自以下中任一种的化合物，或化合物的组合：
1)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲，
2)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
3)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
4)3-环丙基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
5)1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
6)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
7)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
8)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
9)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
10)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
11)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲，
12)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
13)3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
14)1-乙基-3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
15)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
16)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
17)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲，
18)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)硫脲，
19)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
20)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
21)1-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
22)1-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
23)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
24)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
25)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
26)1-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
27)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
28)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
29)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
30)3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
31)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
32)3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
33)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
34)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
35)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
36)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
37)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
38)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
39)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
40)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
41)1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
42)1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
43)1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
44)3-环丙基-1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
45)1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
46)1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
47)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
48)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
49)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，和
50)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
51)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
52)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-羟基环丙基)甲基]脲，
53)1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲，
54)1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
55)3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，和
56)1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
或其药用可接受的盐。
本发明还提供了制备式(I)的化合物或其药用可接受的盐的方法。
式(I)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以通过下述方式来制备，氧化式(I)的化合物，其中X＝SCR6R7-，例如通过在室温在水和乙醇的混合溶剂体系中使用
Figure GPA00001046891001951
Figure GPA00001046891001952
式(I)的化合物，其中R1X＝R1OCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(I)的化合物，其中R1X＝HOCR6R7-，与式(II)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，任选地在合适的碱如三乙胺和溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下。
式(I)的化合物，其中R1X＝R1R4NCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(I)的化合物，其中R1X＝HR4NCR6R7-，与式(II)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)任选地在合适的碱如三乙胺和溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下；或者通过以下的反应，式(I)的化合物，其中R1X＝HR4NCR6R7-，与式(III)的化合物，在合适的还原剂如NaCNBH3的存在下。
式(I)的化合物，其中X1＝-S(O)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(IV)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(V)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺和溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下。
Figure GPA00001046891001963
式(I)的化合物，其中X＝-SCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(IV)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与硫脲在合适的溶剂如乙醇中，而形成式(VI)的化合物，其然后随后与式(II)的化合物反应，在合适的碱如氢氧化钠和溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下。
Figure GPA00001046891001971
式(I)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(VIII)的化合物与式(VII)的化合物，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，并且其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，在合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾的存在下在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，或通过使用氢氧化钠水溶液和DCM(作为溶剂)与合适的相转移剂如四丁基溴化铵。
Figure GPA00001046891001972
式(I)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，并且其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，和L3是可以在随后阶段被转化为合适的离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰)的基团(而得到式(X)的化合物)，在合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，或通过使用氢氧化钠水溶液和DCM(作为溶剂)与合适的相转移剂如四丁基溴化铵，并且随后将L3转化为合适的离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)并随后暴露于合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾，在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，或通过使用氢氧化钠水溶液和DCM(作为溶剂)与合适的相转移剂如四丁基溴化铵。
Figure GPA00001046891001973
式(I)的化合物，其中R1X＝HOCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XI)的化合物与式(XII)的合适的有机金属试剂，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，如格氏试剂，在合适的溶剂中。
Figure GPA00001046891001981
式(I)的化合物，其中R1X＝HOCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XI)的化合物，与合适的式(XIII)的有机金属试剂，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，和M1是可以在随后转化为合适的有机金属试剂(如格氏试剂)的基团，如格氏试剂，在合适的溶剂中，而得到式(XIV)的化合物，和然后随后将M1转化为合适的有机金属试剂并且随后反应。
Figure GPA00001046891001982
式(I)的化合物可以由以下制备，式(XV)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，与合适的有机金属试剂(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)，在合适的金属催化剂(如钯或铜)的存在下，在合适的溶剂如1，4-二氧己环中。或者在R2通过氮、氧或硫原子连接到嘧啶环的情况下，式(I)的化合物可以由式(XIII)的化合物制备，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，通过与需要的胺、醇或硫醇在合适的碱如碳酸钾的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的反应。
Figure GPA00001046891001983
要理解的是式(XV)的化合物可以被转化为式(XV)的另一化合物，通过如氧化、烷基化、还原胺化等技术，或者如上所列的或者文献中已知的。
式(XV)的化合物，其中X1＝-S(O)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XVI)的化合物，其中L1是离去基因(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(V)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺和溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下。
式(XV)的化合物，其中X＝-SCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XVI)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与硫脲在合适的溶剂如乙醇中，而形成式(XVII)的化合物，其然后随后与式(II)的化合物反应，在合适的碱如氢氧化钠和溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下。
式(XV)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XVII)的化合物，其中X＝-S(O)2CH2-，与式(VII)的化合物，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，并且其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，在合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾的存在下在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，或通过使用氢氧化钠水溶液和DCM(作为溶剂)与合适的相转移剂如四丁基溴化铵。
Figure GPA00001046891001993
式(XV)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XVII)的化合物，其中X＝-S(O)2CH2-，与式(IX)的化合物，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，并且其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，和L3是可以在随后阶段被转化为合适的离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰)的基团(而得到式(XIX)的化合物)，在合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾的存在下在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，或通过使用氢氧化钠水溶液和DCM(作为溶剂)与合适的相转移剂如四丁基溴化铵，并且随后将L3转化为合适的离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)并随后暴露于合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾，在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，或通过使用氢氧化钠水溶液和DCM(作为溶剂)与合适的相转移剂如四丁基溴化铵。
式(XV)的化合物，其中R1X＝HOCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XX)的化合物，与合适的式(XII)的有机金属试剂，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，如格氏试剂，在合适的溶剂中。
Figure GPA00001046891002002
式(XV)的化合物，其中R1X＝HOCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XX)的化合物，与合适的式(XIII)的有机金属试剂，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，并且M1是可以在随后转化为合适的有机金属试剂(如格氏试剂)的基团，如格氏试剂，在合适的溶剂中，而得到式(XXI)的化合物，和然后随后将M1转化为合适的有机金属试剂并且随后反应。
Figure GPA00001046891002011
式(IV)的化合物可以由以下制备，式(XVI)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)和L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与合适的有机金属试剂(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)，在合适的金属催化剂(如钯或铜)的存在下在合适的溶剂如1，4-二氧己环中。或者在R2通过氮、氧或硫原子连接到嘧啶环的情况下，式(IV)的化合物可以由式(XVI)的化合物制备，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，通过与需要的胺、醇或硫醇在合适的碱如碳酸钾的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的反应。
Figure GPA00001046891002012
式(XI)的化合物，可以由以下制备，式(XX)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)和R是氢或C1- 4烷基，与合适的有机金属试剂(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)，在合适的金属催化剂(如钯或铜)的存在下，在合适的溶剂如1，4-二氧己环中。或者在R2通过氮、氧或硫原子连接到嘧啶环的情况下，式(XI)的化合物可以由式(XX)的化合物制备，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，通过与需要的胺、醇或硫醇在合适的碱如碳酸钾的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的反应。
Figure GPA00001046891002013
式(XXII)的化合物可以由以下制备，式(XXIII)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，与合适的有机金属试剂(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)，在合适的金属催化剂(如钯或铜)的存在下，在合适的溶剂如1，4-二氧己环中。或者在R2通过氮、氧或硫原子连接到嘧啶环的情况下，式(XXII)的化合物可以由式(XXIII)的化合物制备，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，通过与需要的胺、醇或硫醇在合适的碱如碳酸钾的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的反应。
Figure GPA00001046891002021
式(XXIV)的化合物可以由以下制备，式(XXV)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，与合适的有机金属试剂(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)，在合适的金属催化剂(如钯或铜)的存在下，在合适的溶剂如1，4-二氧己环中。或者在R2通过氮、氧或硫原子连接到嘧啶环的情况下，式(XXIV)的化合物可以由式(XXV)的化合物制备，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，通过与需要的胺、醇或硫醇在合适的碱如碳酸钾的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的反应。
Figure GPA00001046891002022
式(I)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，可以通过以下的反应来制备，式(XXVI)的化合物与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002023
要理解的是式(XXV)的化合物可以被转化为式(XXV)的另一化合物，通过如氧化、烷基化、还原胺化等技术，或者如上所列的或者文献中已知的。
式(IV)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，可以通过以下的反应来制备，式(XXVIII)的化合物与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002031
式(XI)的化合物，其中R是氢或C1-4烷基，可以通过以下的反应来制备，式(XXIX)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002032
式(XXII)的化合物可以通过以下的反应来制备，式(XXX)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002033
式(XXIV)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式(XXXI)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002041
式(XV)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式(XXXII)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002042
要理解的是式(XXXII)的化合物可以被转化为式(XXXII)的另一化合物，通过如氧化、烷基化、还原胺化等技术，或者如上所列的或者文献中已知的。
式(XVI)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)和L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式(XXXIII)的化合物与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002043
式(XX)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)和R是氢或C1-4烷基，可以通过以下的反应来制备，式(XXXIV)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
式(XXIII)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式(XXXV)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002052
式(XXV)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰、-SMe、-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式(XXXVI)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(XXVII)的化合物，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002053
式(XXXVII)的化合物，其中R1X＝H2NC(O)-，可以由式(XXII)的化合物制备，例如通过用氢氧化钠水解，在合适的溶剂如水-乙醇混合物中。
Figure GPA00001046891002054
式(I)的化合物，其中R1X＝H2NCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XXII)的化合物，与合适的式(XII)的有机金属试剂，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，如格氏试剂或烷基锂试剂，在合适的溶剂中。
Figure GPA00001046891002061
式(XV)的化合物，其中R1X＝H2NCR6R7-，可以通过以下的反应来制备，式(XXIII)的化合物，与合适的式(XII)的有机金属试剂，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，如格氏试剂或烷基锂试剂，在合适的溶剂中。
Figure GPA00001046891002062
式(VIII)的化合物可以通过以下的反应来制备，式(XXXVIII)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(V)的化合物，其中X1＝-S-、-SO2-，任选地在合适的碱如三乙胺和溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下。在其中X1＝-SH的情况下，随后的氧化步骤，例如通过使用
Figure GPA00001046891002063
在室温，在水和乙醇的溶剂体系中，或例如通过使用3-氯过苯甲酸与二氯甲烷(作为溶剂)将被需要。
式(VIII)的化合物可以通过以下的反应来制备，式(XXXVIII)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与硫脲，在合适的溶剂如乙醇中，而形成式(XXXIX)的化合物，其然后随后与式(II)的化合物反应，在合适的碱如氢氧化钠和溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，并且随后被氧化，例如通过使用
Figure GPA00001046891002065
在室温，在水和乙醇的溶剂体系中，或例如通过使用3-氯过苯甲酸与二氯甲烷(作为溶剂)。
Figure GPA00001046891002071
Oxidation＝氧化
式(XVIII)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式(XL)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与式(V)的化合物，其中X1＝-S-、-SO2-，任选地在合适的碱如三乙胺和溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下。在其中X1＝-S-的情况下，随后的氧化步骤，例如通过使用
Figure GPA00001046891002072
在室温，在水和乙醇的溶剂体系中，或例如通过使用3-氯过苯甲酸与二氯甲烷(作为溶剂)将被需要。
式(XVIII)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式(XL)的化合物，其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，与硫脲，在合适的溶剂如乙醇中，而形成式(XLI)的化合物，其然后随后与式(II)的化合物反应，在合适的碱如氢氧化钠和溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，并且随后被氧化，例如通过使用在室温，在水和乙醇的溶剂体系中，或例如通过使用3-氯过苯甲酸与二氯甲烷(作为溶剂).
Figure GPA00001046891002075
Oxidation＝氧化
要理解的是式(I)和式(XV)的化合物中存在的取代基R1可以被转化为另一取代基R1，通过文献中已知的一系列化学转化方法，如氧化、还原、亲核或亲电反应，加成和消去反应。这样的转化的实例是以下的反应：式(XLII)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，与亲电体如碳酸二甲酯，在碱如氢化钠的存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃中，随后还原，如转化为混合酸酐，随后用氢化物源处理，而得到式(XLIII)的化合物
要理解的是R2基团可以被引入并且随后被转化为式R2的另一基团，在合成中的随后阶段，这使用文献中已知的方法。例如，但不局限于，这样的R2，其含烷基或芳基胺(其可以被合适地保护成例如硝基或叔丁氧基氨基甲酸酯)，可以在任何阶段被引入并随后转化为，例如，脲，通过与合适的异氰酸酯反应(或通过活化成合适的基团，如异氰酸酯或苯氧基氨基甲酸酯，和随后与胺反应)；或者硫脲，通过与合适的异硫氰酸酯反应(或通过活化成合适的基团，如异硫氰酸酯，和随后与胺反应)；或者酰胺或磺酰胺，通过与合适活化的羧酸或磺酸衍生物反应；或通过其它文献中已知的方法。
要理解的是在R6和R7，与它们所连接的碳一起，形成3-10元含氮原子的杂环的环的情况下，氮原子可以合适地被保护(例如叔丁氧基氨基甲酸酯或苄基)并且保护基可以被除去并且如果必要的话在氮上进行进一步的反应(例如烷基化，还原胺化或酰胺化)，在合成中的任何阶段。
式(XLV)的化合物可以通过以下的反应来制备，式R1R4NH的胺与式(XLIV)的化合物，在合适的偶联剂如HATU的存在下，或者(XLIV)的接下来的合适的活化，如转化为酰基氯。
式(XLIV)的化合物可以由式(XLVI)的化合物制备，例如通过在合适的溶剂如乙醇水混合物中用氢氧化钠水解。
Figure GPA00001046891002091
式(XLVII)的化合物可以通过以下的反应来制备，式R1R4NH的胺与式(XLVIII)的化合物，在合适的偶联剂如HATU的存在下，或者(XLVIII)的接下来的合适的活化，如转化为酰基氯。
Figure GPA00001046891002092
式(XLIX)的化合物可以由式(XLVIII)的化合物制备，例如通过在合适的溶剂如乙醇水混合物中用氢氧化钠水解。
Figure GPA00001046891002093
式(L)的化合物，其中Y＝R1R4NC(O)-、ROC(O)-、NC-，可以通过以下的反应来制备，式(VIII)的化合物与式(LI)的化合物，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，并且其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，在合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾的存在下在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，或通过使用氢氧化钠水溶液和DCM(作为溶剂)与合适的相转移剂如四丁基溴化铵。
式(LI)的化合物，其中Y＝NC-、HOC(O)-，可以通过以下的反应来制备，式(XXXVIII)的化合物与合适的亲核体，如例如氰化钠或例如三(苯硫基(phenylthio))甲烷阴离子，随后合适的水解。
Figure GPA00001046891002101
式(LII)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式R1R4NH的胺与式(LIII)的化合物在合适的偶联剂如HATU的存在下，或者(LIII)的接下来的合适的活化，如转化为酰基氯。
Figure GPA00001046891002102
式(LIII)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，可以由式(LIV)的化合物制备，例如通过在合适的溶剂如乙醇水混合物中用氢氧化钠水解。
Figure GPA00001046891002103
式(LV)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式R1R4NH的胺与式(LVI)的化合物在合适的偶联剂如HATU的存在下，或者(LVI)的接下来的合适的活化，如转化为酰基氯。
Figure GPA00001046891002104
式(LVI)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，可以由式(LVII)的化合物制备，例如通过在合适的溶剂如乙醇水混合物中用氢氧化钠水解。
Figure GPA00001046891002111
式(LVIII)的化合物，其中Y＝R1R4NC(O)-、ROC(O)-、NC-，和L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式(VIII)的化合物与式(LIX)的化合物，其中R6&7是2-9元的、任选被取代的亚烷基链，其中1个碳可以任选地替换为O、N或S，并且其中L1是离去基团(如卤素、甲苯磺酰、甲磺酰等)，在合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾的存在下在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，或通过使用氢氧化钠水溶液和DCM(作为溶剂)与合适的相转移剂如四丁基溴化铵。
Figure GPA00001046891002112
式(LIX)的化合物，其中Y＝NC-、HOC(O)-，和L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，可以通过以下的反应来制备，式(XL)的化合物与合适的亲核体，如例如氰化钠或例如三(苯硫基(phenylthio))甲烷阴离子，随后合适的水解。
Figure GPA00001046891002113
式(L)的化合物，其中Y＝NC-、ROC(O)-，可以通过以下的反应来制备，式(XXVII)的化合物与式(LX)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002114
式(LX)的化合物，其中Y＝NC-、ROC(O)-，和L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)可以通过以下的反应来制备，式(LXI)的化合物与式(LXII)的化合物，并且随后OH基团转化为合适的离去基团，如通过在合适的碱如DBU和合适的溶剂如二氯甲烷的存在下与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)的反应。
Figure GPA00001046891002121
式(LI)的化合物，其中Y＝NC-、ROC(O)-，可以通过以下的反应来制备，式(XXVII)的化合物与式(LXIII)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002122
式(LXIII)的化合物，其中Y＝NC-、ROC(O)-，和L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)可以通过以下的反应来制备，式(LXIV)的化合物与式(LXII)的化合物，并且随后OH基团转化为合适的离去基团，如通过在合适的碱如DBU和合适的溶剂如二氯甲烷的存在下与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)的反应。
Figure GPA00001046891002123
式(LVIII)的化合物，其中Y＝NC-、ROC(O)-，和L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)可以通过以下的反应来制备，式(XXVII)的化合物与式(LXV)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002131
式(LXV)的化合物，其中Y＝NC-、ROC(O)-，和L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)可以通过以下的反应来制备，式(LXI)的化合物与式(LXVI)的化合物，并且随后OH基团转化为合适的离去基团，如通过在合适的碱如DBU和合适的溶剂如二氯甲烷的存在下与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)的反应。
Figure GPA00001046891002132
式(LIX)的化合物，其中Y＝NC-、ROC(O)-，和L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)可以通过以下的反应来制备，式(XXVII)的化合物与式(LXVII)的化合物，其中L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)，任选地在合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中。
Figure GPA00001046891002133
式(LXVII)的化合物，其中Y＝NC-、ROC(O)-，和L2是离去基团(如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰，三氟甲基磺酰，-SMe，-S(O)2Me等)可以通过以下的反应来制备，式(LXIV)的化合物与式(LXVI)的化合物，并且随后OH基团转化为合适的离去基团，如通过在合适的碱如DBU和合适的溶剂如二氯甲烷的存在下与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)的反应。
Figure GPA00001046891002141
应理解，本发明化合物中各种环取代基的某些可以在上述工艺之前或紧接着上述工艺之后，通过标准芳族取代反应引入或通过常规官能团修饰产生，并因此包括在本发明的工艺方面中。例如，利用标准芳族取代反应或常规官能团修饰，式(I)的化合物可以转变为式(I)的其它化合物。这种反应和修饰包括例如利用芳族取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。这种方法的试剂和反应条件在化学领域是公知的。芳族取代反应的具体例子包括：使用浓硝酸引入硝基，在Friedel Crafts条件下使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。修饰的具体例子包括：例如在盐酸的存在下，伴随着加热，通过用镍催化剂催化氢化或用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
也应该理解，在本文提到的一些反应中，可能必需/需要保护化合物中的任何敏感基团。在必需或需要保护的情况下，适宜的保护方法对于本领域技术人员是已知的。可以按照标准实践来使用常规保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。由此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，在本文提到的一些反应中可能需要保护该基团。
对于氨基或烷基氨基的适宜保护基是例如酰基例如烷酰基例如乙酰基，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基例如苄氧羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，可以例如用适宜的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧羰基可以例如通过用适宜的酸例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去，而芳基甲氧羰基例如苄氧羰基可以例如通过在催化剂例如碳载钯上氢化或用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。伯氨基的适宜的其它保护基是例如邻苯二甲酰基团，其可以用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
羟基的适宜保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可以例如通过用适宜的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，芳甲基例如苄基可以例如通过在催化剂例如碳载钯上氢化来除去。
羧基的适宜保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱例如氢氧化钠水解来除去，或例如叔丁基，其可以例如通过用酸例如有机酸例如三氟乙酸处理来除去，或例如苄基，其可以例如通过在催化剂例如碳载钯上氢化来除去。
可以使用化学领域众所周知的传统技术、在合成的任何方便步骤中除去保护基。
本文所定义的许多中间体是新的，并且作为本发明的进一步的特征提供了这些中间体。
生物学试验
可使用下列试验来测定本发明化合物作为mTOR激酶抑制剂、作为PI3激酶抑制剂、作为PI3激酶信号路径激活的体外抑制剂和作为MDA-MB-468人乳房腺癌细胞增殖的体外抑制剂的效果。
(a)(i)体外mTOR激酶试验
该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)，测定试验化合物抑制重组体mTOR磷酸化的能力。
将包含mTOR的氨基酸残基1362至2549的C-末端缺失的mTOR(EMBL Accession No.L34075)稳定地表示为HEK293细胞中FLAG-标记的融合，如Vilella-Bach等人，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272所描述。将HEK293FLAG-标记的mTOR(1362-2549)稳定细胞系在37℃下用5％CO2在Dulbecco的改性Eagle′s生长培养基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK目录号41966-029)中常规保持到至多70-90％融合，生长培养基含有10％加热-失活的胎儿小牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F0392)，1％L-谷酰胺(Gibco，目录号25030-024)和2毫克/毫升遗传霉素(G418硫酸盐；Invitrogen Limited，UK目录号10131-027)。在温血动物HEK293细胞系中表达后，使用标准纯化技术用FLAG表位标记将表达的蛋白纯化。
将试验化合物在DMSO中制备成10mM的储备溶液，并根据需要稀释到水里，得到最终试验浓度范围。将每个化合物稀释物的等分样品(2μl)放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。将30μl重组体纯化的mTOR酶，1μM生物素化(biotinylated)的肽基质
(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)，ATP(20μM)和缓冲溶液[包括Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)，EGTA(0.1mM)，牛血清白蛋白(0.5mg/mL)，DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]的混合物在室温下搅拌90分钟。
使用5％DMSO代替试验化合物创建产生对应于最大酶活性值的最大信号的对照物孔。通过加入EDTA(83mM)代替试验化合物创建产生对应于完全抑制酶的最小信号的对照物孔。将这些试验溶液在室温下培养2小时。
通过加入含有p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell SignallingTechnology，目录号9206B)的10μl EDTA(50mM)，牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)的混合物使每个反应停止，并加入AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体和A蛋白受体珠粒(200ng；PerkinElmer，目录号分别为6760002B和6760137R)，将试验板在室温下在暗处放置大约20小时。使用Packard Envision仪器读出由激光在680nm处激发引起的结果信号。
作为mTOR介导的磷酸化的结果，原位形成了磷酸化的生物素化肽。与AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠粒相关的磷酸化的生物素化肽，与p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(与Alphascreen A蛋白受体珠粒相关)形成复合物。当在680nm激光激发时，供体珠粒：受体珠粒复合物产生可以测定的信号。因此，mTOR激酶活性的存在产生试验信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。
将所给予试验化合物的mTOR酶抑制表示为IC50值。
(a)(ii)体外mTOR激酶试验(回声)
该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)，测定试验化合物抑制重组体mTOR磷酸化的能力。
将包含mTOR的氨基酸残基1362至2549的C-末端缺失的mTOR(EMBL Accession No.L34075)稳定地表示为HEK293细胞中FLAG-标记的融合，如Vilella-Bach等人，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272所描述。将HEK293FLAG-标记的mTOR(1362-2549)稳定细胞系在37℃下用5％CO2在Dulbecco的改性Eagle′s生长培养基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK目录号41966-029)中常规保持到至多70-90％融合，生长培养基含有10％加热-失活的胎儿小牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F0392)，1％L-谷酰胺(Gibco，目录号25030-024)和2毫克/毫升遗传霉素(G418硫酸盐；Invitrogen Limited，UK目录号10131-027)。在温血动物HEK293细胞系中表达后，使用标准纯化技术用FLAG表位标记将表达的蛋白纯化。
将试验化合物在DMSO中制备成10mM的储备溶液，并根据需要稀释到水DMSO里，得到最终试验浓度范围。将每个化合物稀释物的等分样品(120nl 2μl)放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one)的孔中，使用Labcyte Echo 550声波分配。将1230μl重组体纯化的mTOR酶，1μM生物素化(biotinylated)的肽基质(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)，ATP(20μM)和缓冲溶液[包括Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)，EGTA(0.1mM)，牛血清白蛋白(0.5mg/mL)，DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]的混合物在室温下培养12090分钟。
使用1005％DMSO代替试验化合物创建产生对应于最大酶活性值的最大信号的对照物孔。通过加入LY294002EDTA(100uM83mM)化合物创建产生对应于完全抑制酶的最小信号的对照物孔。将这些试验溶液在室温下培养2小时。
通过加入含有p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell SignallingTechnology，目录号9206B)的510μl EDTA(50mM)，牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)的混合物使每个反应停止，并加入AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体和A蛋白受体珠粒(200ng；PerkinElmer，目录号分别为6760002B和6760137R)，将试验板在室温下在暗处放置整夜。使用Packard Envision仪器读出由激光在680nm处激发引起的结果信号。
作为mTOR介导的磷酸化的结果，原位形成了磷酸化的生物素化肽。与AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠粒相关的磷酸化的生物素化肽，与p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(与Alphascreen A蛋白受体珠粒相关)形成复合物。当在680nm激光激发时，供体珠粒：受体珠粒复合物产生可以测定的信号。因此，mTOR激酶活性的存在产生试验信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。
将所给予试验化合物的mTOR酶抑制表示为IC50值。
(b)(i)体外PI3K酶试验
该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)，测定试验化合物抑制脂质PI(4，5)P2的重组体类型I PI3K酶磷酸化的能力。
使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库中分离编码人PI3K催化和调节亚单位的DNA片段。将所选择的DNA片段用于产生杆状病毒表达载体。尤其是，将每个p110α、p110β和p110δIa型人类PI3Kp110异构型(p110α、p110β和p110δ的EMBL登记号分别是HSU79143，S67334，Y10055)的全长DNA亚克隆到pDEST10载体(InvitrogenLimited，Fountain Drive，Paisley，UK)中。载体是入口匹配型式的含有6-His表位标记的Fastbac1。将对应于氨基酸残基144-1102(EMBL登记号X8336A)的Ib型人类PI3K p110γ异构型的截断形式和全长人类p85α调节亚单位(EMBL登记号HSP13KIN)也亚克隆到含有6-His表位标记的pFastBac1载体中。将Ia型p110结构与p85α调节亚单位共同表达。使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒系统中表达后，使用标准纯化技术，使用His表位标记将表达蛋白质纯化。
使用标准分子生物学和PCR克隆技术，将对应于人类磷酸肌醇(Grp1)PH区域的常规受体的氨基酸263至380的DNA从cDNA库中分离。将得到的DNA片段亚克隆到含有GST表位标记(Amersham PharmaciaBiotech，Rainham，Essex，UK)的pGEX 4T1大肠杆菌表达载体中，如Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245所描述。使用标准技术，表达并纯化GST-标记的Grp1PH区域。
将试验化合物在DMSO中制备成10mM的储备溶液，并根据需要稀释到水里，得到最终试验浓度范围。将每个化合物稀释物的等分样品(2μl)放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one，BrunelWay，Stonehouse，Gloucestershire，UK目录号784075)的孔中。将每个所选择重组体纯化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2基质(40μM；CellSignals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，目录号901)、三磷腺苷(ATP；4μM)和缓冲溶液[包含Tris-HCl pH7.6缓冲液(40mM，10μl)、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸内盐(CHAPS；0.04％)、二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(10mM)]的混合物在室温下搅拌20分钟。
使用5％DMSO代替试验化合物，创建产生对应于最大酶活性值的最小信号的对照物孔。通过加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，目录号681675)来代替试验化合物，创建产生对应于完全抑制酶的最大信号的对照物孔。将这些试验溶液在室温下也搅拌20分钟。
通过加入10μl的EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl pH7.6缓冲液(40mM)的混合物来终止每个反应。
加入生物素化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，目录号107)、重组体纯化的GST-Grp1 PH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供体和受体珠粒(100ng；Packard Bioscience Limited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，目录号6760603M)，并在室温下、在暗处将试验板放置大约5至20小时。使用AlphaQuest仪器读出激光在680nm处激发引起的结果信号。
由于PI3K介导的PI(4，5)P2的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。与AlphaScreen抗GST供体珠粒相关的GST-Grp1PH区域蛋白，与生物素化的PI(3，4，5)P3(与Alphascreen Streptavidn受体珠粒相关)形成复合物。酶催产生的PI(3，4，5)P3与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争性地与PH区域蛋白结合。当在680nm激光激发时，供体珠粒：受体珠粒复合物产生可以测定的信号。因此，形成PI(3，4，5)P3的PI3K酶活性和随后与生物素化PI(3，4，5)P3的竞争导致信号降低。在PI3K酶抑制剂的存在下，信号强度得到恢复。
将所给予试验化合物的PI3K酶抑制表示为IC50值。
(b)(ii)体外PI3K酶试验(回声)
该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)，测定试验化合物抑制脂质PI(4，5)P2的重组体类型I PI3K酶磷酸化的能力。
使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库中分离编码人PI3K催化和调节亚单位的DNA片段。将所选择的DNA片段用于产生杆状病毒表达载体。尤其是，将每个p110α、p110β和p110δIa型人类PI3Kp110异构型(p110α、p110β和p110δ的EMBL登记号分别是HSU79143，S67334，Y10055)的全长DNA亚克隆到pDEST10载体(InvitrogenLimited，Fountain Drive，Paisley，UK)中。载体是入口匹配型式的含有6-His表位标记的Fastbac1。将对应于氨基酸残基144-1102(EMBL登记号X8336A)的Ib型人类PI3K p110γ异构型的截断形式和全长人类p85α调节亚单位(EMBL登记号HSP13KIN)也亚克隆到含有6-His表位标记的pFastBac1载体中。将Ia型p110结构与p85α调节亚单位共同表达。使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒系统中表达后，使用标准纯化技术，使用His表位标记将表达蛋白质纯化。
使用标准分子生物学和PCR克隆技术，将对应于人类磷酸肌醇(Grp1)PH区域的常规受体的氨基酸263至380的DNA从cDNA库中分离。将得到的DNA片段亚克隆到含有GST表位标记(Amersham PharmaciaBiotech，Rainham，Essex，UK)的pGEX 4T1大肠杆菌表达载体中，如Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245所描述。使用标准技术，表达并纯化GST-标记的Grp1PH区域。
将试验化合物在DMSO中制备成10mM的储备溶液，并根据需要稀释到DMSO水里，得到最终试验浓度范围。将每个化合物稀释物的等分样品(120nl 2μl)放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UK目录号784075)的孔中，使用Labcyte Echo 550声波分配。将每个所选择重组体纯化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2基质(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，目录号901)、三磷腺苷(ATP；4μM)和缓冲溶液[包含Tris-HCl pH7.6缓冲液(40mM，10μl)、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸内盐(CHAPS；0.04％)、二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(10mM)]的混合物在室温下搅拌培养20分钟。
使用1005％DMSO代替试验化合物，创建产生对应于最大酶活性值的最小信号的对照物孔。通过加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，目录号681675)来代替试验化合物，创建产生对应于完全抑制酶的最大信号的对照物孔。将这些试验溶液在室温下也搅拌培养20分钟。
通过加入1010μl的EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl pH7.6缓冲液(40mM)的混合物来终止每个反应。
加入生物素化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，目录号107)、重组体纯化的GST-Grp1PH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供体和受体珠粒(100ng；Packard Bioscience Limited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，目录号6760603M)，并在室温下、在暗处将试验板放置大约5至20小时整夜。使用AlphaQuest仪器读出激光在680nm处激发引起的结果信号。
由于PI3K介导的PI(4，5)P2的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。与AlphaScreen抗GST供体珠粒相关的GST-Grp1PH区域蛋白，与生物素化的PI(3，4，5)P3(与Alphascreen Streptavidn受体珠粒相关)形成复合物。酶催产生的PI(3，4，5)P3与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争性地与PH区域蛋白结合。当在680nm激光激发时，供体珠粒：受体珠粒复合物产生可以测定的信号。因此，形成PI(3，4，5)P3的PI3K酶活性和随后与生物素化PI(3，4，5)P3的竞争导致信号降低。在PI3K酶抑制剂的存在下，信号强度得到恢复。
将所给予试验化合物的PI3K酶抑制表示为IC50值。
(c)体外磷酸基-Ser473 Akt试验
该试验测定了试验化合物抑制Akt中丝氨酸473的磷酸化的能力，使用Acumen Explorer技术(Acumen Bioscience Limited)进行评价，可使用平板读数器，以快速地定量通过激光扫描产生的图像特征。
将MDA-MB-468人类乳腺癌细胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号HTB-132)在37℃、利用5％CO2在含有10％热失活的FCS和1％L-谷酰胺的DMEM中常规保持到至多70-90％融合。
对于该试验，使用‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc.，SanDiego，CA，USA；目录号AT104)，使用标准组织培养法，将细胞从培养瓶中移除，并再悬浮在培养基中，得到1.7×105细胞/毫升。将等份样品(90μl)播种到黑色Packard 96孔平皿(PerkinElmer，Boston，MA，USA；目录号6005182)的内部60个孔的每个孔中，得到每孔～15000个细胞的密度。将等份(90μl)培养基放置在外部孔中，以防止边缘效应。将细胞在37℃用5％CO2培养过夜，使它们粘附。
在第2天，将细胞用试验化合物处理，并在37℃用5％CO2培养2小时。将试验化合物在DMSO中制备成10mM的储备溶液，并根据需要用生长培养基连续稀释，得到10倍所需最终试验浓度的浓度范围。将每个化合物稀释物的等份样品(10μl)放置在孔中(一式三份)，得到最后所需要的浓度。作为最小响应对照物，每个平皿包括具有最后浓度100μMLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目录号440202)的孔。作为最大响应对照物，孔中包含1％DMSO来代替试验化合物。培养之后，在室温下，通过用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F1635)处理1小时来固定平皿的内含物。
使用Tecan 96孔平皿洗涤器，进行所有随后的抽吸和洗涤步骤(抽吸速度10mm/sec)。除去固定液，用磷酸缓冲盐水(PBS；50μl；Gibco，目录号10010015)洗涤平皿的内含物。在室温下，用等份(50μl)细胞透化缓冲液(由PBS和0.5％Tween-20的混合物组成)处理10分钟。除去‘透化’缓冲液，并在室温下用等份(50μl)封闭缓冲液(由在PBS和0.05％Tween-20的混合物中的5％干燥脱脂乳[‘Marvel’(注册商标)；PremierBeverages，Stafford，GB]组成)处理1小时，封闭非特异性的结合位点。除去‘封闭’缓冲液，并将细胞在室温下用已经在‘封闭’缓冲液中稀释1∶500的兔抗磷酸基-Akt(Ser473)抗体溶液(每孔50μl；Cell Signalling，Hitchin，Herts，U.K.，目录号9277)培养1小时。将细胞在PBS和0.05％Tween-20的混合物中洗涤三次。随后，将细胞在室温下用已经在‘封闭’缓冲液中稀释1∶500的Alexafluor488标记的山羊抗兔IgG(每孔50μl；MolecularProbes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目录号A11008)培养1小时。将细胞用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗涤3次。将等份的PBS(50μl)加入到每个孔中，用黑色平皿密封器密封平皿，检测和分析荧光信号。
分析每个化合物所获得的荧光剂量响应数据，并将丝氨酸473在Akt中的抑制程度以IC50值表示。
(d)体外MDA-MB-468人类乳腺癌增殖试验
该试验测定了试验化合物抑制细胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技术进行评价。将MDA-MB-468人类乳腺癌细胞系(LGCPromochem，目录号HTB-132)按照本文生物学试验(b)中描述的方式来常规保持。
对于增殖试验，使用Accutase将细胞从培养瓶中移除，并播种到黑色Packard 96孔平皿的内部60个孔中，密度为每孔8000个细胞，在100μl完全生长培养基中。外部孔含有100μl无菌PBS。将细胞在37℃用5％CO2培养过夜，使它们粘附。
在第2天，将细胞用试验化合物处理，并在37℃用5％CO2培养48小时。将试验化合物在DMSO中制备成10mM的储备溶液，并根据需要用生长培养基进行连续稀释，得到试验浓度范围。将每个化合物稀释物的等份样品(50μl)放置在孔中，并将细胞在37℃用5％CO2培养2天。每个平皿包括没有试验化合物的对照孔。
在第4天，加入最后稀释为1∶1000的BrdU标记试剂(Sigma，目录号B9285)，并在37℃培养细胞2小时。除去培养基，通过在室温下用100μl乙醇和冰醋酸的混合物(90％乙醇，5％冰醋酸和5％水)处理30分钟来固定每个孔中的细胞。用PBS(100μl)将每个孔中的细胞洗涤两次。将盐酸水溶液(2M，100μl)加入到每个孔中。在室温下20分钟之后，用PBS洗涤细胞两次。将过氧化氢(3％，50μl；Sigma，目录号H1009)加入到每个孔中。在室温下10分钟之后，再次用PBS洗涤孔。
通过在室温下用小鼠抗BrdU抗体(50μl；Caltag，Burlingame，CA，US；目录号MD5200)(在包含1％BSA和0.05％Tween-20的PBS中稀释1∶40)培养1小时来检测BrdU的引入。用PBS洗涤两次来除去未结合的抗体。为了使引入的BrdU可视化，将细胞在室温下用PBS(50(1)和0.05％Tween-20缓冲液(含有Alexa fluor 488-标记的山羊抗小鼠IgG的1∶1000稀释物)处理1小时。为了使细胞核可视化，加入Hoechst着色剂(MolecularProbes，目录号H3570)的1∶1000稀释物。将每个平皿依次用PBS洗涤。随后，将PBS(100μl)加入到每个孔中，使用Cellomics矩阵扫描来分析平皿，以估计全部细胞数目和BrdU阳性细胞的数目。
分析每个化合物所获得的荧光剂量响应数据，并将MDA-MB-468细胞生长的抑制度表示为IC50值。
虽然式(I)化合物的药理学性能随所希望的结构而变化，但通常，据信，式(I)化合物所具有的活性可以在上述试验(a)至(d)的一个或多个中以下列浓度或剂量来表示：-
试验(a)(i)：-许多化合物对mTOR激酶的IC50值小于10μM，特别是0.001-0.5μM；对于实施例2b，在三种情况下测定IC50值，为0.059、0.005和0.023μM。
试验(b)(i)：-许多化合物对p110γIb型人类PI3K的IC50值小于10μM，特别是0.001-0.5μM；许多化合物对p110αIa型人类PI3K的IC50值小于10μM，特别是0.001-0.5μM；
对于实施例2b，测定IC50，值为1.044μM。
试验(c)：-许多化合物对Akt中的丝氨酸473的IC50值小于10μM，特别是0.1-20μM；对于实施例2b，在两种情况下测定IC50值，为0.052和0.025μM。
试验(d)：-IC50值小于20μM；
在酶测定试验(a)(ii)中测定了以下实施例：
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  1   0.00276   23l   0.00888   52   0.0184
  1a   0.00279   23m   0.0577   52a   0.0103
  2   0.0015   24   0.00517   52b   0.0307
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  2a   0.0932   25   0.00155   52c   0.0296
  2b   0.000169   25a   0.00224   52d   0.00588
  2c   0.00186   25b   0.000817   53   0.00218
  2d   0.0239   25c   0.00385   53a   0.00229
  2e   0.279   25d   0.00152   53b   0.000669
  2f   0.00433   25e   0.000277   53c   0.000688
  2g   0.000231   25f   0.0547   53d   0.0031
  2h   0.000272   25g   0.00143   53e   0.00198
  2i   0.00207   25h   0.000993   53f   0.00634
  2j   0.012   25i   0.001   54   0.00217
  2k   0.00381   25j   0.00576   54a   0.00918
  2l   0.0116   25k   0.00292   54b   0.00317
  2m   0.00589   25l   0.000956   54c   0.00453
  2n   0.00844   25m   0.00025   54d   0.00882
  2o   0.000403   26   0.00605   54e   0.00762
  2p   0.0027   26a   0.00672   54f   0.0107
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例   试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  2q   0.000379   26b   0.0039   55   0.00296
  2r   0.00103   26c   0.119   55a   0.0213
  2s   0.00155   26d   0.0012   55b   0.0161
  2t   0.000656   26e   0.00395   55c   0.0189
  2u   0.00118   26f   0.00457   55d   0.0351
  2v   0.00866   26g   0.00746   55e   0.0204
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  2w   0.0685   26h   0.004   55f   0.0156
  2x   0.00164   27   0.00111   56   0.00231
  2y   0.23   27a   0.00388   56a   0.00226
  2z   0.0181   27b   0.00425   56b   0.00165
  2aa   0.0274   27c   0.014   56c   0.00623
  2ab   0.0553   27d   0.00307   56d   0.0043
  2ac   0.00641   27e   0.000351   57   0.0119
  2ad   0.000705   27f   0.000997   57a   0.0104
  2ae   0.00072   27g   0.0213   57b   0.00457
  2af   0.0462   27h   0.000244   57c   0.00695
  2ag   0.0149   27i   0.00302   57d   0.01
  3   0.00195   27j   0.00761   57e   0.00728
  3a   0.00445   27k   0.00462   57f   0.0106
  3b   0.00385   27l   0.00112   57g   0.0585
  3c   0.0124   27m   0.00144   58   0.00115
  3d   0.0135   28   0.00187   58a   0.00339
  3e   0.00166   28a   0.00253   58b   0.002
  3f   0.0214   28b   0.00149   58c   0.00327
  3g   0.00126   28c   0.00847   58d   0.00293
  3h   0.0165   28d   0.00237   58e   0.00256
  3i   0.000932   28e   0.000434   58f   0.00267
  3j   0.00422   28f   0.0674   58g   0.0102
  3k   0.00227   28g   0.00118   59   0.00882
  3l   0.00257   28h   0.00093   59a   0.0222
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  3m   0.000497   28i   0.00153   59b   0.00993
  3n   0.0396   28j   0.00557   59c   0.0226
  3o   0.00596   28k   0.000954   59d   0.032
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  3p   0.193   28l   0.000442   59e   0.293
  3q   0.00839   29   0.0042   59f   0.0491
  3r   0.0488   30   0.025   59g   0.101
  3s   0.0263   31   0.00452   60   0.012
  3t   0.00479   31a   0.00265   60a   0.0191
  3u   0.000604   31b   0.00497   60b   0.00862
  3w   0.00089   31c   0.00131   60c   0.00695
  4   0.000699   31d   0.00955   60d   0.0183
  4a   0.00217   31e   0.00107   60e   0.0116
  4b   0.00203   31f   0.0016   60f   0.0173
  4c   0.0169   31g   0.00323   61   0.0269
  4d   0.01   31h   0.000209   61a   0.0326
  4e   0.000767   31i   0.00326   61b   0.0136
  4f   0.01   31j   0.00103   61c   0.0211
  4g   0.0626   31k   0.00191   61d   0.0438
  4h   0.00146   31l   0.214   61e   0.0237
  4i   0.0115   31m   0.00591   61f   0.0328
  4j   0.00379   32   0.00315   62   0.00205
  4k   0.00905   32a   0.0425   62a   0.0393
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  4l   0.00369   32b   0.00829   62b   0.00546
  4m   0.00245   32c   0.00288   62c   0.0375
  4n   0.0392   32d   0.0131   62d   0.022
  5   0.000802   33   0.00929   63   0.0725
  5a   0.000289   33a   0.0584   64   0.00785
  5b   0.00052   33b   0.012   64a   0.0052
  5c   0.00681   33c   0.00258   64b   0.00678
  5d   0.00274   33d   0.133   64c   0.00215
  5e   0.000864   34   0.00405   64d   0.0067
  5f   0.00485   34a   0.0387   64e   0.00537
  5g   0.0668   34b   0.0109   64f   0.00521
  5h   0.00234   34c   0.00345   64g   0.0342
  5i   0.00988   34d   0.0863   64h   0.00148
  5j   0.000173   35   0.00531   64i   0.00135
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  5k   0.00333   35a   0.00552   64j   0.0012
  5l   0.000237   35b   0.000577   64k   0.00144
  5m   0.000604   35c   0.108   64l   0.00111
  5n   0.00828   35d   0.00411   64m   0.0408
  6   0.001   36a   0.142   64n   0.0161
  6a   0.00293   36b   0.00179   64o   0.00345
  6b   0.00612   36c   0.114   64p   0.00398
  6c   0.00321   36d   0.00317   64q   0.00467
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  6d   0.000874   36e   0.00667   64r   0.00418
  6e   0.0673   36f   0.00278   64s   0.00296
  6f   0.000794   36g   0.00841   64t   0.0114
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  6h   0.000799   36i   0.0518   64v   0.146
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  6j   0.00593   36k   0.0131   64x   0.00761
  6k   0.00186   36l   0.0428   64y   0.0125
  6l   0.00119   36m   0.0347   64z   0.00866
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  7   0.00315   360   0.00358   64ab   0.0094
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  7f   0.00915   36u   0.00922   64ah   0.00684
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  7j   0.0105   36y   0.00131   64al   0.00558
  7k   0.00482   36z   0.00208   65   0.03
  7l   0.00913   36aa   0.0749   65a   0.00688
  7m   0.00504   36ab   0.011   65b   0.00342
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  8   0.000959   36ac   0.00441   65c   0.0151
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  8a   0.00096   36ad   0.0323   65d   0.00448
  8b   0.00123   36ae   0.0151   65e   0.0114
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  8j   0.000751   36am   0.0259   70   0.002
  8k   0.0173   36an   0.0104   71   0.0182
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  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  9h   0.0057   36ay   0.00117   74h   0.00321
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  10e   0.00691   36bj   0.00106   76b   0.00719
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  10f   0.174   36bk   0.00433   76c   0.00319
  10g   0.00156   36bl   0.00333   76d   0.00924
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  10k   0.0502   36bp   0.00198   77a   0.00524
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  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  11b   0.00333   36bu   0.00118   77f   0.00919
  11c   0.0247   36bv   0.00264   78   0.0418
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  11e   0.00197   36bx   0.00269   78b   0.0333
  11f   0.00337   36by   0.012   78c   0.0209
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  12f   0.35   36cm   0.00946   80c   0.00921
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  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  12k   0.0043   36cr   0.0435   82a   0.0265
  12l   0.00138   36cs   1.17   82b   0.00757
  12m   0.0101   36ct   0.00157   82c   0.0185
  12n   0.238   36cu   0.0686   82d   0.0243
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  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  13l   0.0108   36dn   0.0138   85d   0.00323
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  14   0.0465   36dx   0.00262   86c   0.00247
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  14a   0.0136   36dy   0.00636   86d   0.00382
  14b   1.39   36dz   0.00277   86e   0.00223
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  14h   0.14   36ef   0.00841   87d   0.0177
  14i   0.0339   36eg   0.00877   87e   0.0103
  14j   0.0129   37a   0.026   87f   0.00907
  14k   0.275   37b   0.0124   88   0.0321
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  14l   0.0137   37c   0.0033   88a   0.00448
  14m   0.0143   37d   0.00439   88b   0.0567
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  14o   0.0217   37f   0.12   88d   0.004
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  16c   0.0016   37x   0.00944   93b   0.0023
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  16d   0.00364   37y   0.00686   93c   0.0029
  16e   0.0214   37z   0.00481   93d   0.000818
  16f   0.0212   37aa   0.00567   93e   0.00541
  16g   0.0176   37ab   0.00488   94a   0.0136
  16h   0.186   37ac   0.0438   94b   0.0122
  16i   0.845   37ad   0.00263   94c   0.0118
  17   0.00116   37ae   0.00952   94d   0.011
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  17b   0.000584   37ag   0.0134   94f   0.0151
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  18j   0.0303   42d   0.000607   95g   0.0164
  18k   0.0113   42e   0.00257   95h   0.013
  18l   0.0102   42f   0.00264   95i   0.00479
  18m   0.00315   42g   0.00401   95j   0.0131
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  19   0.00131   42h   0.00412   95k   0.0272
  19a   0.00425   43   0.00539   95l   0.00109
  19b   0.00119   43a   0.00479   95m   0.00202
  19c   0.0214   43b   0.00751   95n   0.000668
  19d   0.00318   43c   0.0288   95o   0.00473
  19e   0.00135   43d   0.011   95p   0.00543
  19f   0.0804   43e   0.188   95q   0.00168
  19g   0.000274   43f   0.0392   95r   0.00631
  19h   0.00246   43g   0.029   96a   0.0177
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  19i   0.00152   43h   0.133   96b   0.0268
  19j   0.0199   43i   0.102   96c   0.0272
  19k   0.00415   43j   0.012   96d   0.0209
  19l   0.00152   43k   0.0257   96e   0.00862
  19m   0.000944   43l   0.0236   97   0.0882
  20   0.0128   43m   0.00531   98a   0.011
  20a   0.0163   43n   0.0119   98b   0.00413
  20b   0.874   43o   0.0157   98c   0.0267
  20c   0.00559   43p   0.0555   98d   0.00441
  20d   0.0133   43q   0.028   98e   0.00335
  21   0.0253   43r   0.0577   98f   0.00229
  21a   0.0378   43s   0.00629   98g   0.0127
  21b   0.0133   43t   0.00545   98h   0.00362
  实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)   实施例  试验(a)(ii)IC50(μM)
  21c   0.0234   44   0.0234   98i   0.0285
  22   0.503   45   0.00717   98j   0.00374
  23   0.00492   46   0.00456   98k   0.00246
  23a   0.00459   46a   0.0126   98l   0.00789
  23b   0.197   47   0.0155   99a   0.0438
  23c   0.000831   47a   0.0054   99b   0.0316
  23d   0.00534   47b   0.0149   99c   0.239
  23e   0.00876   48   0.00072   99d   0.219
  23f   0.0199   48a   0.00116   99e   0.0317
  23g   1.21   49   0.00187   99f   0.00589
  23h   0.00808   49a   0.00267   99g   0.0152
  23i   0.0254   50   0.0104   99h   0.0782
  23j   0.0314   50a   0.00794   99i   0.0594
  23k   1.14   51   0.00332   99j   0.0124
根据其它的生物或物理性能，可以进一步选择化合物，所述生物或者物理性能可以根据本领域已知的技术来测量并且可用于评价或选择治疗或预防应用所用的化合物。
本发明化合物的优点在于它们具有药理学活性。特别是，本发明的化合物调节(特别是抑制)mTOR激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia类PI3K酶(例如PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ)和Ib类PI3K酶(PI3Kγ)。更尤其是，本发明的化合物调节(特别是抑制)mTOR激酶。更尤其是，本发明的化合物调节(特别是抑制)一种或多种PI3K酶。使用本文和实验部分中列出的试验方法，可以证明式(I)化合物的抑制性能。因此，式(I)的化合物可用于治疗(治疗或预防)人类和非人类动物中的病症/疾病，这种病症/疾病是由mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶，特别是mTOR激酶介导的。
本发明也提供了药物组合物，其包含本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐与药用可接受的稀释剂或载体的组合。
本发明的组合物可以是适合于口服使用的形式(例如片剂，糖淀，硬或软胶囊，水性或油性悬浮液，乳剂，可分散性粉剂或小粒，糖浆剂或酏剂)，于局部使用的形式(例如乳膏，油膏，凝胶剂或水性或油性溶液或悬浮液)，用于吸入给予的形式(例如细碎的粉末或液体气溶胶)，用于喷射给予的形式(例如细碎的粉末)或用于肠胃外给予的形式(例如无菌的水性或油性溶液，用于静脉内、皮下、腹腔内或肌内给予，或用于直肠给予的栓剂)。
本发明的组合物可以使用本领域众所周知的常规药物赋形剂、由常规方法获得。由此，口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合产生单一剂型的活性成分的量必须根据所治疗的宿主和具体的给药途径来改变。例如，人口服制剂通常含有例如从1毫克至1克的活性剂(更合适地从1至250毫克，例如从1至100毫克)，活性剂与合适和方便数量的赋形剂混合，赋形剂的数量可以从全部组合物的大约5至大约98％重量之间变化。
对于治疗或预防目的，式I化合物的剂量大小当然要按照疾病状态的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别及给药途径、按照众所周知的药物原则来变化。
在使用式(I)化合物的治疗或预防目的中，通常给予的日剂量范围是例如1毫克/千克至100毫克/千克体重，如果需要的话，给予等分剂量。通常，当使用肠胃外途径时，给予较低剂量。由此，例如，对于静脉内给予，通常使用的剂量范围是例如1毫克/千克至25毫克/千克体重。类似地，对于吸入给予，使用的剂量范围是例如1毫克/千克至25毫克/千克体重。典型地，单位剂型含有大约10毫克至0.5克本发明的化合物。
按照本文的叙述，众所周知，mTOR激酶和PI3K酶在致肿瘤性以及很多其它疾病中具有作用。我们发现，式(I)的化合物具有有效的抗肿瘤活性，认为这种活性是通过抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶获得的。
因此，本发明的化合物具有抗肿瘤药剂的价值。具体地说，本发明的化合物在抑制和/或治疗实体和/或液体肿瘤疾病方面作为抗增殖、凋亡和/或抗侵入药剂是有价值的。具体地说，预计本发明的化合物可有效用于预防或治疗对抑制mTOR和/或一种或多种PI3K酶例如Ia类PI3K酶和Ib类PI3K酶敏感的那些肿瘤。进一步的，预计本发明的化合物可有效用于预防或治疗由mTOR和/或一种或多种PI3K酶例如Ia类PI3K酶和Ib类PI3K酶单独或部分介导的那些肿瘤。由此，该化合物可以在需要这种治疗的温血动物中用于产生mTOR酶抑制效果。某些化合物可以在需要这种治疗的温血动物中用于产生PI3K酶抑制效果。
按照本文的叙述，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶的抑制剂对于治疗下列增殖疾病应该具有治疗价值：例如癌症，特别是实体肿瘤例如恶性肿瘤和肉瘤及血癌和淋巴恶性肿瘤，特别是治疗例如乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌症)和前列腺癌，和胆癌，骨癌，膀胱癌，脑癌和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈癌和外阴癌，和血癌[包括急性淋巴血癌(ALL)和慢性骨髓性血癌(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。
因此可用于治疗患者癌症的抗癌效果包括但不局限于抗肿瘤效果，响应速度，对疾病发展的时间和存活率。本发明的治疗方法的抗肿瘤效果包括但不限于，抑制肿瘤生长，肿瘤生长延缓，肿瘤退化，肿瘤收缩，当治疗停止后肿瘤再生长的时间延长，疾病发展变缓。抗癌效果包括预防性治疗以及已有疾病的治疗。
mTOR激酶抑制剂，或其药用可接受的盐，也可用于治疗有癌症的患者，包括但不限于，血液恶性肿瘤如白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤如Hodgkin′s疾病，非Hodgkin′s淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤)，和脊髓发育不良综合征，和还有实体肿瘤和它们的次生肿瘤如乳腺癌，肺癌(非小细胞肺癌(NSCL)，小细胞肺癌(SCLC)，鳞状细胞癌)，子宫内膜癌，中枢神经系统的肿瘤如神经胶质瘤，胚胎发育不良性神经上皮肿瘤，多形性胶质母细胞瘤，混合性胶质细胞瘤，成神经管细胞瘤，成视网膜细胞瘤，成神经细胞瘤，胚组织瘤和畸胎瘤，胃肠道癌如胃癌，食道癌，肝细胞(肝)癌，肝胆管型肝癌，结肠和直肠癌，小肠癌，胰腺癌，皮肤癌如黑素瘤(特别地转移性黑素瘤)，甲状腺癌，脑癌和颈癌和唾液腺，前列腺、睾丸、卵巢、宫颈、子宫、外阴、膀胱、肾的癌症(包括肾细胞癌，明细胞和肾嗜酸粒细胞腺瘤)，鳞状细胞癌，肉瘤如骨肉瘤，软骨肉瘤，平滑肌肉瘤，软组织肉瘤，Ewing′s肉瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，卡波济氏肉瘤，和儿科癌症如横纹肌肉瘤和成神经细胞瘤。
本发明的化合物和包括给予或使用mTOR激酶抑制剂或其药用可接受的盐的治疗方法预计特别可用于治疗具有下述疾病的患者：肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，脑癌和颈癌，中枢神经系统的肿瘤和它们的次生肿瘤，并且还可用治疗具有急性骨髓性白血病的患者。
按照本发明的进一步方面，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在温血动物例如人中作为药物的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
按照本发明的进一步方面，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在温血动物例如人中用于产生凋亡效果。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在温血动物例如人中用于抑制和/或治疗增殖疾病例如癌的抗侵入药剂。
按照本发明的进一步方面，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在温血动物例如人中产生抗增殖效果的用途。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐在制备用于温血动物例如人中产生抗增殖效果的药物的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在温血动物例如人中用于产生凋亡效果的用途。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐在制备用于温血动物例如人中产生凋亡效果的药物的用途。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备温血动物例如人使用的、作为抑制和/或治疗增殖疾病例如癌的抗侵入药剂的药物中的用途。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗侵入效果的方法，包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐。
按照本发明的进一步方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐在制备用于预防或治疗温血动物例如人中的增殖疾病例如癌的药物的用途。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中预防或治疗增殖疾病例如癌的方法，包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐。
按照本发明的进一步方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐，用于预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的那些肿瘤，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶与引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤有关。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐，在制备用于预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的那些肿瘤的药物中的用途，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶与引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤有关。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的那些肿瘤的方法，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶与引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤有关，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐。
按照本发明的进一步方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制效果)。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐在制备用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制效果)的药物中的用途。
按照本发明的进一步方面，还提供了提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制效果)的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式I化合物或其药用可接受的盐。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式I的化合物或其药用可接受的盐用于治疗癌、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式I的化合物或其药用可接受的盐用于治疗实体肿瘤例如恶性肿瘤和肉瘤及血癌和淋巴恶性肿瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式I的化合物或其药用可接受的盐用于治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐用于治疗胆管癌，骨癌，膀胱癌，脑癌和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌症，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈癌和外阴癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐用于治疗胆管癌，骨癌，膀胱癌，脑癌和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌症，食道癌，卵巢癌，子宫内膜癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈癌和外阴癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐用于治疗肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，脑癌和颈癌，中枢神经系统肿瘤和它们的次生肿瘤，并且还可用治疗急性骨髓性白血病。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗癌、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的药物中的用途。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗实体肿瘤例如恶性肿瘤和肉瘤及血癌和淋巴恶性肿瘤的药物中的用途。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的药物中的用途。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑癌和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌症、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌及血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的药物中的用途。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，脑癌和颈癌，中枢神经系统肿瘤和它们的次生肿瘤，以及用于治疗急性骨髓性白血病的药物中的用途。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗癌、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗实体肿瘤例如恶性肿瘤和肉瘤及血癌和淋巴恶性肿瘤的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑癌和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌症、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌及血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，脑癌和颈癌，中枢神经系统肿瘤和它们的次生肿瘤，以及急性骨髓性白血病的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐。
按照本文的叙述，式(I)化合物的体内效果可以部分地通过一种或多种代谢物产生，代谢物是在给予式(I)化合物之后、在人或动物体内形成的。
本发明进一步涉及组合治疗，其中式(I)化合物或其药用可接受的盐或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂，与另一种控制肿瘤疾病的治疗同时或顺序地或以组合制剂给予。
特别是，本文所定义的治疗可以作为单一疗法应用，或除了本发明的化合物之外，还可以包括常规手术或放射线疗法或化学疗法。因此，本发明的化合物还可以与治疗癌的现有治疗剂组合使用。
用于组合的适宜药剂包括：-
(i)抗增殖/抗肿瘤药和其组合，用于医药肿瘤学，例如烷基化剂(例如顺铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，米尔法兰，苯丁酸氮芥，马利兰和亚硝基脲)；代谢拮抗剂(例如抗叶酸物例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞(raltitrexed)，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素例如阿霉素，博来霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱例如长春花新碱，长春花碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞宾及紫杉类药物，例如太平洋紫杉醇和泰索帝(taxotere))；和局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂例如抗雌激素(例如三苯氧胺，枸橼酸托瑞米芬，雷诺昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体负调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂，例如非那雄胺；
(iii)抗侵袭药剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，例如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbB1抗体西妥昔单抗[C225])；这种抑制剂还包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰基酰氨基N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼(lapatinib))，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006))和通过MEK和/或Akt激酶的细胞信号的抑制剂；
(v)抗血管形成剂，例如抑制血管内皮生长因子的效果的那些药剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体阿瓦斯丁(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib)；WO 01/60814)，和通过其它机理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能和血管抑素的抑制剂)]；
(vi)血管损伤剂例如康普瑞汀A4和公开在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上列靶标的那些疗法，例如ISIS 2503，抗ras反义药剂；
(viii)基因治疗方法，包括取代畸变基因例如畸变的p53或畸变的BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引导的酶前体药物疗法)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和提高患者对于化疗或放射线疗法的耐受性的方法，例如多重耐药性基因治疗；和
(ix)免疫治疗方法，包括提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞素例如白细胞间介素2、白细胞间介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞素-转染树状细胞的方法，使用细胞素转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗特应抗体的方法。
现在参考下列说明性实施例来进一步解释本发明。
除非另有说明，起始原料是商业购买的。所有的溶剂和商业试剂是实验室级的，并原样使用。
在实施例中，1H NMR谱是在Bruker DPX 300(300MHz)、Bruker DRX400(400MHz)仪器或Bruker DRX 500(500MHz)仪器上记录的。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲亚砜-d6(δH 2.50ppm)或丙酮-d6(δH 2.05ppm)的中央峰用作内标。使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
使用硅胶(0.04-0.063mm，Merck)进行柱色谱。通常，KromasilKR-100-5-C18反相柱(250×20mm，Akzo Nobel)用于制备HPLC，使用乙腈和水的混合物[含有0.1％三氟乙酸(TFA)]作为洗脱液，流速10毫升/分钟。
下列方法用于液相色谱(LC)/质谱(MS)分析：-
HPLC：Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790&2795)
质谱：Waters ZQ ESCi
HPLC柱
所使用的标准HPLC柱是Phemonenex Gemini C185μm，50× 2mm。
酸式HPLC方法
使用的移动相是：流动相A：水
流动相B：乙腈
流动相C：1％甲酸，在50∶50水∶MeCN(v/v)中
每个方法之后，用5mL的流速进行快速平衡0.45分钟。
可利用四种通用的HPLC方法：
5分钟检测酸式方法
  时间/min  流动相A：  流动相B：  流动相C：   曲线   流速/mL/min
  0.00   95   0   5   1   1.1
  4   0   95   5   6   1.1
  4.5   0   95   5   6   1.1
早洗脱出的化合物的早酸式方法
  时间/min  流动相A：  流动相B：  流动相C：   曲线   流速/mL/min
  0.00   95   0   5   1   1.1
  4   57.5   37.5   5   6   1.1
  4.5   57.5   37.5   5   6   1.1
中间洗脱化合物的中间酸式方法
  时间/min  流动相A：  流动相B：  流动相C：   曲线   流速/mL/min
  0.00   95   0   5   1   1.1
  0.01   67.5   27.5   5   6   1.1
  4.5   27.5   67.5   5   6   1.1
晚洗脱出的化合物的晚酸式方法
  时间/min  流动相A：  流动相B：  流动相C：   曲线   流速/mL/min
  0.00   95   0   5   1   1.1
  0.01   27.5   67.5   5   6   1.1
  4.5   5   95   5   6   1.1
碱式HPLC方法
在有些情况下，标准酸式方法可能不适合化合物离子化或色谱分离需要。在此情况下，可利用四种类似的碱式HPLC方法。
使用的移动相是：流动相A：水
流动相B：乙腈
流动相D：0.1％880氨/乙腈
每个方法之后，使用5mL流速进行快速平衡0.45分钟。
瞬时检测碱式方法
  时间/min  流动相A：  流动相B：  流动相D：   曲线   流速/mL/min
  0.00   95   0   5   1   1.1
  4   0   95   5   6   1.1
  4.5   0   95   5   6   1.1
早洗脱出的化合物的早碱式方法
  时间/min  流动相A：  流动相B：  流动相D：   曲线   流速/mL/min
  0.00   95   0   5   1   1.1
  4   57.5   37.5   5   6   1.1
  4.5   57.5   37.5   5   6   1.1
中间洗脱出的化合物的中间碱式方法
  时间/mm  流动相A：  流动相B：  流动相D：   曲线   流速/mL/min
  0.00   95   0   5   1   1.1
  0.01   67.5   27.5   5   6   1.1
  4.5   27.5   67.5   5   6   1.1
晚洗脱出的化合物的晚碱式方法
  时间/min  流动相A：  流动相B：  流动相C：   曲线   流速/mL/min
  0.00   95   0   5   1   1.1
  0.01   27.5   67.5   5   6   1.1
  4.5   5   95   5   6   1.1
下列方法用于液相色谱(LC)/质谱(MS)分析：-仪器：Agilent 1100；柱：Waters‘Symmetry’2.1×30mm；使用化学离子化(APCI)进行质谱分析；流速：0.7mL/min；吸收波长：254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；溶剂梯度：15-95％溶剂B，2.7分钟，而后95％溶剂B，0.3分钟。
对于LC分析使用下列方法：-
方法A：-仪器：Agilent 1100；柱：Kromasil C18反相硅胶，100×3mm，5μm粒度；溶剂A：0.1％TFA/水，溶剂B：0.08％TFA/乙腈；流速：1mL/min；溶剂梯度：10-100％溶剂B，20分钟，而后100％溶剂B，1分钟；吸收波长：220，254和280nm。通常，记录下产物的保留时间。
方法B：-仪器：Agilent 1100；柱：Waters‘Xterra’C8反相硅胶，100×3mm，5μm粒度；溶剂A：0.015M氨/水，溶剂B：乙腈；流速：1ml/min，溶剂梯度：10-100％溶剂B，20分钟，而后100％溶剂B，1分钟；吸收波长：220，254和280nm。通常，记录下产物的保留时间。
本文或在下列说明性实施例中使用下列缩写：-
HPLC：高压液相色谱
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
HOBT：1-羟基苯并三唑；
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
NMP：N-甲基吡咯烷-2-酮；
DMSO：二甲亚砜；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMA：N，N-二甲基乙酰胺；
THF：四氢呋喃；
DME：1，2-二甲氧基乙烷；
DCCI：二环己基碳二亚胺；
MeOH：甲醇；
MeCN：乙腈；
DCM：二氯甲烷；
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺。
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
RT室温(约17-25℃)；
tR停留时间；
m/z质荷比
利用软件产生化学名称，该软件使用OpenEye ScientificSoftware(www.eyesopen.com)的Lexichem Toolkit(v.1.60)产生符合IUPAC的名称。
实施例1：3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891002471
向2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶(200mg，0.60mmol)/乙醇的溶液中添加甲苯(1.00mL)、水(1.00mL)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸、频哪醇酯(262mg，0.90mmol)、正磷酸三钾(448mg，2.11mmol)和双(三叔丁基膦)钯(18.55mg，0.04mmol)。反应被脱气，然后用氮气吹扫并且在80℃加热2小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水(5mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-10％(3.5M氨/甲醇)/DCM，而得到期望的材料，白色固体(109mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，m)，1.23(3H，d)，1.56(2H，s)，1.67(2H，s)，3.14(2H，t)，3.22(1H，m)，3.30(3H，s)，3.48(1H，t)，3.63(1H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.21(1H，d)，4.57(1H，s)，6.16(1H，t)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.66(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝460；HPLC tR＝1.83min
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00276μM
以类似方式由合适的硼酸酯(boronic ester)制备以下化合物。
Figure GPA00001046891002472
实施例1a：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.23(3H，d)，1.31(3H，s)，1.56(2H，m)，1.67(2H，m)，2.66(3H，d)，3.22(1H，m)，3.48(1H，m)，3.63(1H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，m)，4.21(1H，d)，4.57(1H，s)，6.07(1H，m)，6.76(1H，s)，7.51(2H，d)，8.19(2H，d)，8.75(1H，s)
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00279μM制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶，如下所述。
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶
Figure GPA00001046891002481
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.2g，3.9mmol)被溶于DMF(20mL)并且叔丁醇钠(755mg，7.85mmol)被添加到反应，随后二溴乙烷(738mg，3.9mmol)。在室温搅拌反应4小时，然后在60℃过夜。另外的叔丁醇钠(378mg，3.9mmol)被添加到反应，随后二溴乙烷(369mg，1.9mmol)并且在60℃搅拌反应又24小时。添加DCM(20mL)并且用2M盐酸水溶液(20mL)洗涤反应。有机相被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。粗制固体在二氧化硅上色谱分离，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料(400mg，31％)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.51(m，2H)，1.64(m，2H)，3.18(s，3H)，3.22(m，1H)，3.43(m，1H)，3.58(m，1H)，3.72(d，1H)，3.93(m，1H)，4.05(d，1H)，4.41(s，1H)，6.93(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+332，HPLC tR＝1.6min
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891002482
2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(30g，0.13mol)被溶于二氯甲烷并且在-5℃搅拌(在氮气下)。三乙胺(17.4mL，0.13mol)被添加而得到澄清褐色溶液。(3S)-3-甲基吗啉被溶于二氯甲烷并且被滴加，保持反应低于-5℃。然后取走冷却浴并且搅拌混合物1小时。在回流下加热反应混合物2小时，然后反应混合物用水洗涤，干燥，然后蒸发。粗材料通过制备HPLC提纯而得到期望材料，一种固体(19.3g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.23(m，3H)，3.11(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(d，1H)，3.92-3.96(m，2H)，4.27-4.31(m，1H)，4.45(s，2H)，6.92(s，1H)
LCMS谱：MH+306，停留时间1.42min，Method 5 Min Acid
2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891002491
6-(甲基磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(132g，0.65mol)被添加到三氯氧化磷(1.2L)并且加热混合物回流16小时，然后冷却到室温。真空除去过量的三氯氧化磷，残余物用甲苯(2×500mL)共沸并且再溶于二氯甲烷。然后该混合物被慢慢倒在冰(4L)上并且搅拌20分钟，然后萃取，用二氯甲烷(3×1L)(不溶的黑色材料被滤出并且被丢弃)和乙酸乙酯(2×1L)。合并萃取物，干燥，然后蒸发得到期望的材料，棕褐色固体(51g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.13(s，3H)，4.79(s，2H)，7.87(s，1H)
LCMS谱：MH+239，停留时间1.21min，Method 5Min Acid
6-(甲基磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure GPA00001046891002492
6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(175g，1.09mol)被溶于DMF(2L)并且添加甲烷亚磺酸(sulphinic acid)钠盐(133.5g，1.31mol)。加热反应至125℃达2小时然后冷却并且过滤悬浮液和在真空中浓缩而得到黄色固体。用水粗材料洗涤，过滤，然后用甲苯研磨。过滤固体，然后用异己烷研磨而得到期望的化合物，黄色固体(250g)。使用该材料而无需进一步提纯。
6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮是市售可得的材料。
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶还可以由下述方法制备。
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶
Figure GPA00001046891002493
氢氧化钠(50％w/w溶液)(115g，2877.88mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(16g，52.33mmol)、1，2-二溴乙烷(13.53mL，156.98mmol)和四丁基溴化铵(1.687g，5.23mmol)/甲苯(128mL)并且在室温搅拌所得的悬浮液4小时。添加水并且混合物用甲苯萃取两次。甲苯被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。粗产物，15g，通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料(13g)，白色固体，其与先前样品相同。
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891002501
甲烷亚磺酸，钠盐(11.75g，115.11mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(37g，104.64mmol)/乙腈(900mL)并且在85℃搅拌所得的溶液24小时。有机层被合并并且用水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发除去溶剂而得到粗产物，棕褐色油，其凝固(36g)。粗制固体通过快速二氧化硅色谱提纯。洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料(22g)，乳状固体，其与先前样品相同。
2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891002502
在0℃在氮气下，甲烷磺酰氯(0.245mL，3.14mmol)在5分钟期间向三乙胺(0.875mL，6.28mmol)和[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(510mg，2.09mmol)/DCM(30mL)的溶液中滴加。在室温搅拌所得的溶液45分钟。用水(20mL)稀释反应混合物。有机层被干燥(MgSO4)并过滤。添加碘化钠(1569mg，10.46mmol)并且加热反应至50℃达20小时。反应混合物被过滤和蒸发，得到期望的材料(761mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.19-1.25(3H，m)，3.18-3.22(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.57-3.60(1H，m)，3.71(1H，d)，3.90-3.94(1H，m)，3.96-3.98(1H，m)，4.28-4.32(3H，m)，6.94(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝354；HPLC tR＝2.10min.
2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶还可以通过下述方式制备，在0℃在空气下，滴加甲烷磺酰氯(91mL，1169.52mmol)至[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(190g，779.68mmol)和三乙胺(163mL，1169.52mmol)/DCM(2293mL)。所得的溶液在4小时内被慢慢升温至室温。反应混合物用水猝灭，用DCM萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到甲烷磺酸[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基酯，黄色胶(251g)。碘化钠(234g，1560.07mmol)被添加到该材料/丙酮(3679mL)并且在室温搅拌所得的悬浮液16小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM用水洗涤三次然后用硫代硫酸钠饱和水溶液洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到粗制期望的产物(270g)。其通过色谱提纯而得到米色固体，其进一步用乙醚研磨，而得到期望材料，其与先前样品相同。
[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇
Figure GPA00001046891002511
在氮气下，2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲基酯(3.15g)被溶于干燥THF(20mL)并且被冷却到0℃。滴加硼氢化锂(2.0M/THF，6.09mL)的溶液并且溶液升温到室温并且搅拌1小时。反应用水(20mL)猝灭，然后蒸干，残余物被溶于乙酸乙酯(150mL)并且用水(150mL)随后盐水(50mL)洗涤。有机层被蒸干而得到期望的材料，白色固体(2.44g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.20-1.21(3H，m)，3.18-3.22(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.71(1H，d)，3.91-3.94(1H，m)，3.98(1H，d)，4.35(3H，d)，5.51(1H，t)，6.74(1H，s)。
质谱；M+H+ 244.
[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇还可以通过下述方式制备，在0℃，在15分钟的时间内滴加硼氢化锂(2M/THF)(454mL，908.17mmol)至2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲基酯(235g，864.92mmol)/THF(4701mL)的溶液。在室温搅拌该混合物2小时，然后慢慢地添加水(1500mL)。形成白色固体，其被滗析掉，并且在真空下除去THF。向残余物中添加更多的水(500mL)，并且用乙酸乙酯(3×700mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，和浓缩成白色固体，其与先前样品相同。
2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲基酯
Figure GPA00001046891002521
2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲基酯(5g)被溶于DCM(120mL)。(3S)-3-甲基吗啉(2.49g)被溶于三乙胺(3.70mL)，在10分钟内DCM(10mL)被滴加到溶液。反应在室温搅拌1小时。然后反应被蒸干并再溶于DCM(300mL)。有机层用水(150mL)洗涤一次和干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。粗材料在二氧化硅上色谱分离，用2.5％甲醇/DCM洗脱，而得到期望的材料，白色固体(3.15g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.22-1.24(3H，m)，3.25(1H，d)，3.41-3.48(1H，m)，3.57-3.61(1H，m)，3.71(1H，d)，3.87(3H，s)，3.91-3.95(1H，m)，4.25(1H，s)，4.45(1H，s)，7.29(1H，s)。
质谱；M+H+ 272.
2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲基酯可以通过下述方式制备：添加2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲基酯(250g，1207.65mmol)至DCM(2500mL)。添加三乙胺(185mL，1328.41mmol)并且反应被冷却到0℃。在30分钟内滴加溶于DCM(300mL)中的(3S)-3-甲基吗啉(128g，1268.03mmol)并且在5℃搅拌混合物过夜。添加水(800mL)，分离各相，水层用DCM(300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩成乳状固体。粗制固体被溶于热乙酸乙酯(3体积)，然后添加异己烷(5体积)，混合物在搅拌下冷却过周末而得到期望材料，一种固体，其与先前样品相同。
实施例2：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891002522
向N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(200mg，0.39mmol)/DMF(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.164mL，1.18mmol)随后环丙胺(0.136mL，1.97mmol)并且在50℃加热反应2小时。
在减压下除去溶剂而得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-10％(3.5M氨/甲醇)/DCM，而得到期望的产物，白色固体(168mg)。NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.24(3H，d)，1.56(2H，m)，1.67(2H，m)，2.56(3H，m)，3.21(1H，m)，3.48(1H，m)，3.63(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97(1H，m)，4.21(1H，d)，4.57(1H，s)，6.43(1H，d)，6.77(1H，s)，7.51(2H，d)，8.20(2H，d)，8.54(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝472；HPLC tR＝1.93min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0015μM
使用合适的胺，以类似方式制备以下化合物。
Figure GPA00001046891002531
Figure GPA00001046891002541
Figure GPA00001046891002551
Figure GPA00001046891002561
Figure GPA00001046891002571
Figure GPA00001046891002591
实施例2和实施例1a都可以按类似于上述的方式制备，但是使用THF作为溶剂。实施例1a还可以按类似于上述的方式制备，但是使用NMP作为溶剂。
实施例2a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.56(2H，s)，1.67(2H，s)，3.21(1H，m)，3.48(1H，t)，3.63(1H，d)，3.76(4H，m)，3.80(3H，s)，3.97(1H，d)，4.13(2H，d)，4.20(1H，s)，4.57(1H，s)，6.42(1H，t)，6.77(1H，s)，7.35(1H，s)，7.51(2H，d)，7.59(1H，s)，8.20(2H，d)，8.70(1H，s)
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0932μM
实施例2b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.66-1.69(2H，m)，3.21(1H，dt)，3.27-3.29(1H，m)，3.29(3H，s)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.79(3H，s)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.58(1H，s)，6.78(1H，s)，7.38(1H，s)，7.55(2H，d)，7.76(1H，s)，8.23(2H，d)，8.38(1H，s)，8.84(1H，s)
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000169μM
实施例2c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.24(3H，d)，1.54-1.69(6H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.17-3.24(1H，td)，3.29(3H，s)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.10-4.23(2H，m)，4.57(1H，bs)，6.45-6.47(1H，d)，6.77(1H，s)，7.47-7.50(2H，d)，8.18-8.21(2H，d)，8.57(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00121μM
实施例2d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.55-1.66(2H，q)，1.67-1.69(2H，q)，3.17-3.25(1H，td)，3.30(3H，s)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.32-4.34(2H，d)，4.57(1H，bs)，6.61-6.64(1H，t)，6.77(1H，s)，6.77(2H，bs)，7.51-7.54(2H，d)，8.21-8.22(2H，d)，8.94(1H，s)，11.84(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0239μM
实施例2e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.24(3H，d)，1.54-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，2.19(6H，s)，2.33-2.36(2H，t)，3.18-3.22(2H，t)，3.20-3.25(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.15-6.18(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.90(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.279μM
实施例2f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(9H，d)，1.54-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，3.17-3.25(1H，td)，3.39-3.40(2H，d)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.56(1H，bs)，4.94-4.97(1H，t)，6.01(1H，s)，6.77(1H，s)，7.45-7.47(2H，d)，8.18-8.20(2H，d)，8.74(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00433μM
实施例2g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，3.19-3.26(1H，td)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.81(1H，s)，6.87-6.88(1H，d)，7.57-7.59(2H，d)，8.27-8.29(2H，d)，8.75-8.76(1H，d)，9.08(1H，s)，9.62(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000137μM
实施例2h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，3.18-3.26(1H，td)，3.31(3H，s)，3.46-3.53(1H，td)，3.63-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.59(1H，bs)，6.79(1H，s)，6.98-7.01(1H，t)，7.28-7.32(2H，t)，7.46-7.48(2H，d)，7.57-7.59(2H，d)，8.25-8.27(2H，d)，8.71(1H，s)，8.92(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000272μM
实施例2i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.24(3H，d)，1.54-1.58(2H，q)，1.65-1.70(2H，q)，3.16-3.25(1H，td)，3.16-3.21(2H，q)，3.45-3.52(1H，td)，3.45-3.49(2H，q)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.57(1H，bs)，4.72-4.74(1H，t)，6.25-6.27(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.82(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00207μM
实施例2j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.12(6H，d)，1.23-1.24(3H，d)，1.54-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，3.17-3.25(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.74-3.82(2H，m)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.06-6.07(1H，d)，6.77(1H，s)，7.48-7.50(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.54(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.012μM
实施例2k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.87-0.91(3H，t)，1.23-1.25(3H，d)，1.42-1.51(2H，m)，1.54-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，3.05-3.09(2H，q)，3.17-3.25(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.61-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.19-6.22(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.66(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00406μM
实施例21：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.90(6H，d)，1.23-1.25(3H，d)，1.54-1.58(2H，q)，1.66-1.68(2H，q)，1.67-1.76(1H，m)，2.93-2.96(2H，t)，3.17-3.25(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.24-6.27(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.66(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0116μM
实施例2m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.18-0.22(2H，m)，0.42-0.46(2H，m)，0.93-1.00(1H，m)，1.23-1.25(3H，d)，1.54-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，2.98-3.01(2H，t)，3.17-3.25(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.25-6.28(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.70(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00589μM
实施例2n：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.10(3H，d)，1.23-1.25(3H，d)，1.54-1.57(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，2.98-3.01(2H，t)，3.18-3.25(1H，td)，3.30(3H，s)，3.34-3.43(2H，m)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.69-3.75(1H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.57(1H，bs)，4.77-4.80(1H，t)，6.09-6.11(1H，d)，6.77(1H，s)，7.48-7.50(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.72(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00844μM
实施例2o：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，3.18-3.26(1H，td)，3.30(3H，s)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.83(3H，s)，3.96-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.79(s，1H)，6.79-6.81(1H，d)，7.56-7.58(2H，d)，7.83-7.86(1H，dd)，8.21-8.22(1H，d)，8.25-8.27(2H，d)，8.62(1H，s)，8.98(1H，s).
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000851μM
实施例2p：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.55-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，3.18-3.25(1H，td)，3.30(3H，s)，3.46-3.52(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.79(s，1H)，7.11-7.16(2H，t)，7.46-7.50(2H，m)，7.56-7.58(2H，d)，8.24-8.27(2H，d)，8.74(1H，s)，8.92(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0027μM
实施例2q：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，3.18-3.26(1H，td)，3.30(3H，s)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.80(s，1H)，7.14-7.17(1H，m)，7.32-7.39(1H，q)，7.56-7.59(2H，d)，7.65-7.71(1H，qd)，8.26-8.28(2H，d)，8.93(1H，s)，9.00(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.001μM
实施例2r：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，2.26(3H，s)，3.18-3.26(1H，td)，3.30(3H，s)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.79(s，1H)，7.09-7.12(2H，d)，7.34-7.36(2H，d)，7.56-7.58(2H，d)，8.24-8.27(2H，d)，8.59(1H，s)，8.87(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00066μM
实施例2s：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，3.18-3.26(1H，td)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.79(s，1H)，7.33-7.36(2H，d)，7.50-7.52(2H，d)，7.56-7.59(2H，d)，8.25-8.27(2H，d)，8.87(1H，s)，8.97(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00138μM
实施例2t：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.56-1.58(2H，q)，1.67-1.69(2H，q)，3.18-3.25(1H，td)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.73(3H，s)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.79(s，1H)，6.88-6.90(2H，d)，7.36-7.38(2H，d)，7.55-7.57(2H，d)，8.24-8.26(2H，d)，8.51(1H，s)，8.84(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00145μM
实施例2u：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，2.38(3H，s)，3.18-3.26(1H，td)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.57(1H，s)，6.80(s，1H)，7.56-7.58(2H，d)，8.27-8.29(2H，d)，9.06(1H，s)，9.47(1H，s).注：在3.29处甲基信号被水峰遮挡
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00118μM
实施例2v：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，3.19-3.26(1H，td)，3.31(3H，s)，3.46-3.53(1H，td)，3.63-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.00(1H，dd)，4.22-4.25(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.80(1H，s)，7.60-7.63(2H，d)，7.72-7.77(1H，td)，7.79-7.82(1H，dd)，8.28-8.30(3H，m)，9.40(1H，s)，9.89(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00866μM
实施例2w：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.82(6H，s)，1.23(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，3.00(2H，d)，3.15(2H，d)，3.18-3.24(1H，m)，3.29(3H，s)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.21(1H，d)，4.55-4.62(2H，m)，6.24(1H，t)，6.76(1H，s)，7.49(2H，d)，8.20(2H，d)，8.77(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0685μM
实施例2x：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，2.70(2H，t)，3.21(1H，dt)，3.27(3H，s)，3.35-3.40(2H，m)，3.48(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，6.53(1H，t)，6.77(1H，s)，7.52(2H，d)，8.21(2H，d)，8.93(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00164μM
实施例2y：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，1.65-1.67(2H，m)，1.70-1.73(4H，m)，2.46-2.50(4H，m)，3.20-3.24(4H，m)，3.27(3H，s)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，3.97(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.56(1H，s)，6.19(1H，t)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，d)，8.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.23μM
实施例2z：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，3.14-3.27(1H，m)，3.29(3H，s)，3.45-3.56(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.05-4.11(1H，m)，4.21(1H，d)，4.57(1H，s)，6.39(1H，t)，6.49(1H，d)，6.77(1H，s)，7.51(2H，d)，8.21(2H，d)，8.94(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0181μM
实施例2aa：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，s)，1.23(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，3.06(2H，d)，3.18(1H，d)，3.22(H，dd)，3.29(3H，s)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.52(1H，s)，4.57(1H，s)，6.25(1H，t)，6.76(1H，s)，7.49(2H，d)，8.20(2H，d)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0274μM
实施例2ab：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.63-0.67(2H，m)，0.69-0.73(2H，m)，1.23(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.29(3H，s)，3.43-3.52(3H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.56(1H，s)，4.83(1H，s)，6.57(1H，s)，6.77(1H，s)，7.48(2H，d)，8.20(2H，d)，8.69(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0553μM
实施例2ac：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.29(3H，s)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.44(2H，t)，4.56(1H，s)，4.72-4.82(3H，m)，6.77(1H，s)，6.95(1H，d)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00641μM
实施例2ad：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.66-1.69(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.27(3H，s)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.74(3H，s)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，6.25(1H，d)，6.79(1H，s)，7.54(1H，t)，7.57(2H，d)，8.25(2H，d)，8.92(1H，s)，9.18(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000705μM
实施例2ae：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.56-1.59(2H，m)，1.67-1.70(2H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.27(3H，s)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.58(1H，s)，6.81(1H，s)，7.64(2H，d)，8.30(2H，d)，8.35(1H，s)，9.46(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00072μM
实施例2af：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.57-1.60(2H，m)，1.68-1.71(2H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.27(3H，s)，3.50(1H，d)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.08(2H，s)，4.25(1H，d)，4.61(1H，s)，6.86(1H，s)，7.55(2H，d)，8.14(1H，s)，8.35(2H，d)，8.44(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0462μM
实施例2ag：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，3.18(1H，d)，3.22(1H，dd)，3.49(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.38(2H，s)，4.44(1H，s)，4.57(1H，s)，6.66(1H，d)，6.77(1H，s)，7.52(2H，d)，8.19(1H，d)，8.21(2H，d)，8.95(1H，s)，13.83(1H，s)，13.83(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0149μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
向4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(1.35g，3.48mmol)/1，4-二氧己环(17.4mL)的溶液中添加碳酸氢钠(0.438g，5.21mmol)和氯甲酸苯基酯(0.437mL，3.48mmol)并且在室温搅拌反应2小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，和用水(20mL)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.058g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.24(3H，d)，1.57(2H，m)，1.68(2H，m)，3.23(1H，m)，3.49(1H，m)，3.58(3H，s)，3.64(1H，m)，3.77(1H，d)，3.97(1H，m)，4.23(1H，d)，4.58(1H，s)，6.81(1H，s)，7.25(2H，d)，7.30(1H，d)，7.45(2H，m)，7.64(2H，d)，8.30(2H，d)，10.44(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝509；HPLC tR＝2.48min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891002662
向2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶(1.52g，4.58mmol)/DMF(0.24mL)、DME(9.33mL)、水(4.0mL)和乙醇(2.67mL)的溶液中添加4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.629g，6.87mmol)、碳酸钠(5.73mL，11.45mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(0.161g，0.23mmol)并且在80℃加热悬浮液2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水(10mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。粗产物被溶于DCM(6.67mL)并且添加三氟乙酸(0.353mL，4.58mmol)并且在室温搅拌反应16小时。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％(7.5N氨/甲醇)/DCM，而得到期望的材料，米色固体(1.283g)。NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.24(3H，d)，1.55(2H，m)，1.67(2H，m)，3.23(1H，m)，3.27(3H，s)，3.47(1H，m)，3.63(1H，m)，3.77(1H，d)，3.97(1H，m)，4.24(1H，s)，4.58(1H，s)，5.75(1H，s)，6.68(2H，d)，8.04(2H，d)LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝389；HPLC tR＝1.82min.
实施例3：3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891002671
[4-(3-环丙基脲基)苯基]硼酸、频哪醇酯(199mg，0.66mmol)、2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(189mg，0.53mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(37.1mg，0.05mmol)和碳酸钠(1.32mL，2.64mmol)被溶解在18％DMF/DME；水∶乙醇7∶3∶2(4ml)溶液中并且密封到微波管中。在微波反应器中加热反应至100℃达20分钟并且冷却至室温。使用SCX柱，通过离子交换色谱法提纯粗产物。使用7M氨/甲醇，从柱上洗脱期望的产物并且将纯级分蒸干，得到粗产物。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物由制备HPLC提纯粗产物。蒸干含期望的化合物的级分，得到无色胶状的期望的材料(69.0mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，0.91-0.97(1H，m)，0.94(1H，s)，1.02-1.04(2H，m)，1.23(3H，t)，1.55-1.58(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，2.56(1H，s)，2.98-3.02(1H，m)，3.18(1H，d)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.17-4.21(1H，m)，4.53(1H，s)，6.42(1H，d)，6.85(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.53(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝498；HPLC tR＝1.95min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00195μM
实施例3，3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲，也可如下所述来制备。
向N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(150mg，0.28mmol)/DMF(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.177mL，0.84mmol)、随后环丙胺(0.097mL，1.40mmol)和在50℃加热反应2小时。渐减地使用水(含1％NH3)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(103mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，0.90-0.97(2H，m)，1.02-1.04(2H，m)，1.24(3H，d)，1.56-1.60(2H，m)，1.65(2H，d)，2.60(1H，t)，2.96-3.02(1H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.42(1H，d)，6.85(1H，s)，7.50(2H，d)，8.21(2H，d)，8.53(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝498；HPLC tR＝2.13min.
使用合适的胺，以类似的方式由N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891002681
Figure GPA00001046891002701
Figure GPA00001046891002711
实施例3a：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.97(2H，m)，1.02-1.04(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.59(2H，m)，1.63(2H，d)，1.65(2H，d)，1.83(1H，d)，1.86(1H，t)，2.17-2.25(2H，m)，2.97-3.01(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.11-4.17(1H，m)，4.20(1H，s)，4.53(1H，d)，6.45(1H，d)，6.84(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，8.20(2H，d)，8.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00445μM
实施例3b：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.98(2H，m)，0.99-1.06(2H，m)，1.25(3H，d)，1.57-1.62(2H，m)，1.65-1.68(2H，m)，2.99-3.05(1H，m)，3.19-3.23(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.21(1H，d)，4.54(1H，d)，6.88(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.56(1H，d)，7.63(2H，d)，7.75-7.77(1H，m)，8.29-8.31(3H，m)，9.44(1H，d)，10.58(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00385μM
实施例3c：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.90(6H，m)，0.94(2H，t)，1.00-1.06(2H，m)，1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，1.67-1.74(1H，m)，2.94(2H，t)，2.98-3.02(1H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.23(1H，t)，6.84(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0124μM
实施例3d：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.97(2H，m)，1.00-1.05(2H，m)，1.11(6H，d)，1.23(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，2.97-3.03(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(2H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.05(1H，d)，6.84(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.52(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0135μM
实施例3e：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.94(2H，t)，1.02-1.04(2H，m)，1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，1.58(2H，d)，1.64-1.66(2H，m)，2.98-3.02(1H，m)，3.17-3.18(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.15(1H，t)，6.84(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00166μM
实施例3f：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.97(2H，m)，0.98-1.05(2H，m)，1.23(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，2.97-3.03(1H，m)，3.19(3H，q)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.15(1H，t)，6.84(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0214μM
实施例3g：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.97(2H，m)，1.00-1.05(2H，m)，1.23(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，2.97-3.03(1H，m)，3.16-3.21(3H，m)，3.44-3.52(3H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.17-4.21(1H，m)，4.53(1H，s)，4.72(1H，t)，6.25(1H，t)，6.84(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.79(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00134μM
实施例3h：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，0.91-0.95(2H，m)，1.02-1.04(2H，m)，1.23(3H，d)，1.41-1.50(2H，m)，1.56-1.60(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，2.98-3.02(1H，m)，3.04-3.09(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.20(1H，t)，6.84(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.64(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0165μM
实施例3i：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.95(2H，m)，1.02-1.05(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.60(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.66(3H，d)，2.98-3.02(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.05(1H，t)，6.84(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000932μM
实施例3j：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.98(2H，m)，1.01-1.05(2H，m)，1.25(3H，d)，1.57-1.62(1H，m)，1.61(1H，d)，1.65-1.68(2H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.21(1H，d)，4.55(1H，s)，6.87(1H，s)，7.57-7.59(2H，m)，7.63-7.70(4H，m)，8.29(2H，d)，9.04(1H，s)，9.13(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00422μM
实施例3k：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94(2H，t)，1.04(2H，d)，1.23(6H，d)，1.24(3H，d)，1.56-1.59(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，2.98-3.02(1H，m)，3.18(1H，d)，3.39(2H，d)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.52(1H，s)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.84(1H，s)，7.43-7.47(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00227μM
实施例31：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.94(2H，m)，1.01-1.05(2H，m)，1.23(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.60-1.61(2H，m)，1.65(1H，m)，2.98-3.02(1H，m)，3.17(1H，d)，3.18-3.23(2H，m)，3.45-3.49(3H，m)，3.50(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.17(1H，s)，4.47(1H，t)，4.53(1H，s)，6.20(1H，t)，6.84(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.21(2H，d)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00257μM
实施例3m：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.95(2H，m)，1.02-1.05(2H，m)，1.24(3H，d)，1.57-1.60(2H，m)，1.65-1.67(2H，m)，2.98-3.02(1H，m)，3.18(1H，t)，3.46-3.50(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.18(1H，s)，4.53(1H，s)，6.86(1H，s)，7.38-7.38(1H，m)，7.55(2H，t)，7.76(1H，s)，8.25(2H，d)，8.38(1H，s)，8.83(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000497μM
实施例3n：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.81(6H，s)，0.91-0.95(2H，m)，1.01-1.05(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.60(3H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.98-3.02(2H，m)，3.15(2H，d)，3.21(1H，dt)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，4.61(1H，t)，6.26(1H，t)，6.84(1H，s)，7.48(2H，d)，8.21(2H，d)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0396μM
实施例3o：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.95(2H，m)，1.00-1.06(2H，m)，1.24(3H，d)，1.56-1.60(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.70(2H，t)，2.96-3.03(1H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.52(1H，t)，6.85(1H，s)，7.51(2H，d)，8.22(2H，d)，8.91(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00596μM
实施例3p：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.94(2H，m)，1.02-1.04(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.58(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，1.72(8H，m)，2.94-3.02(1H，m)，3.18-3.24(5H，m)，3.49(1H，t)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.97(1H，d)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.22(1H，s)，6.84(1H，s)，7.49(2H，d)，8.21(2H，d)，8.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.193μM
实施例3q：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.95(2H，m)，1.00-1.06(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.60(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.96-3.03(1H，m)，3.14-3.25(2H，m)，3.46-3.55(2H，m)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.07-4.08(1H，m)，4.19(1H，d)，4.52(1H，s)，6.42(1H，t)，6.49(1H，s)，6.85(1H，s)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.95(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00839μM
实施例3r：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.95(2H，m)，1.00-1.06(2H，m)，1.10(6H，s)，1.23(3H，d)，1.56-1.60(2H，m)，1.61-1.66(2H，m)，2.97-3.02(1H，m)，3.06(2H，d)，3.22(1H，dd)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.52(1H，s)，4.54(1H，s)，6.24(1H，t)，6.84(1H，s)，7.48(2H，d)，8.21(2H，d)，8.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0488μM
实施例3s：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.63-0.67(2H，m)，0.69-0.73(2H，m)，0.91-0.95(2H，m)，1.02-1.04(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.60(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.97-3.03(1H，m)，3.17-3.25(2H，m)，3.44(1H，d)，3.46-3.52(1H，m)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.52(1H，s)，4.83(1H，s)，6.56(1H，s)，6.85(1H，s)，7.47(2H，d)，8.21(2H，d)，8.67(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0263μM
实施例3t：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.95(2H，m)，1.00-1.07(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.61(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.96-3.02(1H，m)，3.21(1H，dt)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.45(2H，t)，4.52(1H，s)，4.72-4.83(3H，m)，6.85(1H，s)，6.95(1H，d)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00479μM
实施例3u：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.95(2H，m)，1.00-1.07(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.61(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.96-3.02(1H，m)，3.21(1H，dt)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.45(2H，t)，4.52(1H，s)，4.72-4.83(3H，m)，6.85(1H，s)，6.95(1H，d)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000604μM
实施例3v：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94-0.96(2H，m)，1.03-1.05(2H，m)，1.24(3H，d)，1.57-1.59(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，2.98-3.03(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.50(1H，t)，3.65(1H，d)，3.74(3H，s)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.21(1H，d)，4.54(1H，s)，6.24(1H，d)，6.86(1H，s)，7.54-7.55(1H，m)，7.56(2H，d)，8.26(2H，d)，8.92(1H，s)，9.17(1H，s)。
实施例3w：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.96(2H，m)，1.02-1.06(2H，m)，1.25(3H，d)，1.58-1.60(2H，m)，1.66-1.67(2H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.20-3.23(1H，m)，3.50(1H，t)，3.65(1H，d)，3.78(1H，d)，3.99(1H，d)，4.21(1H，d)，4.55(1H，s)，6.89(1H，s)，7.63(2H，d)，8.31-8.36(3H，m)，9.43(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00089μM
制备N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891002761
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.729mL，5.79mmol)被滴加到4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(2.40g，5.79mmol)和碳酸氢钠(0.730g，8.68mmol)/二氧己环(45mL)。在20℃搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被蒸干并且再溶解在乙酸乙酯(200ml)中和用水(200ml)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，白色固体(3.03g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.95(2H，m)，1.03-1.05(2H，m)，1.25(3H，d)，1.57-1.61(1H，m)，1.61(1H，d)，1.65-1.68(2H，m)，2.99-3.03(1H，m)，3.46-3.47(1H，m)，3.49-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，6.89(1H，s)，7.26(1H，t)，7.24-7.30(2H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.29-8.32(2H，m)，10.43(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝535；HPLC tR＝2.84min.
4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891002762
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.524g，0.75mmol)被添加到2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.67g，7.46mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.043g，9.33mmol)和碳酸钠(18.65mL，37.31mmol)/18％DMF/7∶3∶2DME∶水∶乙醇(20mL)的脱气溶液。在85℃搅拌所得的溶液1小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(150mL)稀释，和用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-2.5％甲醇/DCM，而得到期望的材料，褐色固体(2.40g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.98(2H，m)，0.98-1.05(2H，m)，1.22(3H，d)，1.52-1.59(2H，m)，1.62-1.64(2H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.48-4.51(1H，m)，5.53(2H，d)，6.60(2H，d)，6.75(1H，s)，8.03-8.06(2H，m).
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝415；HPLC tR＝2.13min.
2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891002771
5N氢氧化钠溶液(1.74mL，8.68mmol)被添加到四丁基溴化铵(0.140g，0.43mmol)、1，2-二溴乙烷(0.374mL，4.34mmol)和2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.44g，4.34mmol)/DCM(20mL)。在40℃搅拌所得的混合物2小时。将另外的固体氢氧化钠(4g，0.1mol)直接添加到反应中并且在40℃再搅拌1小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释和用水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到期望的材料(1.68g)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝358；HPLC tR＝1.87min.
2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温，环丙烷亚磺酸，钠盐(381mg，2.97mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(700mg，1.98mmol)/乙腈(20mL)。在90℃搅拌所得的悬浮液3小时。反应混合物被蒸干并且在DCM(50mL)中再溶解，和用水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(458mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.95-0.98(2H，m)，1.02-1.06(2H，m)，1.18-1.23(3H，m)，2.77-2.83(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-3.96(2H，m)，4.30(1H，s)，4.48(2H，s)，6.92(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝332；HPLC tR＝1.68min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例4：3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891002781
三乙胺(0.15mL，1.1mmol)被添加到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(200mg，0.37mmol)和甲基胺(2M/THF，1.48mmol)/NMP(2mL)的溶液。在80℃加热反应2小时，使用水(含1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC提纯，而得到期望的固体材料(126mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.52-1.62(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.65(3H，d)，2.65-2.78(2H，m)，2.89(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.64(1H，d)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.55(1H，s)，6.05(1H，q)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.72(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝474；HPLC tR＝1.96min
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000699μM
以类似的方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891002782
Figure GPA00001046891002791
Figure GPA00001046891002801
Figure GPA00001046891002811
实施例4a：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.05(3H，t)，1.21(3H，d)，1.50-1.62(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.89(3H，s)，3.12(2H，q)，3.18(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.55(1H，s)，6.15(1H，t)，6.78(1H，s)，7.48(2H，d)，8.22(2H，d)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00216μM
实施例4b：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.41(2H，q)，0.62(2H，q)，1.21(3H，d)，1.51-1.61(2H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.55(1H，m)，2.65-2.85(2H，m)，2.89(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.55(1H，s)，6.41(1H，d)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.25(2H，d)，8.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00203μM
实施例4c：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.11(6H，d)，1.21(3H，d)，1.50-1.62(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.38-2.50(3H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，dd)，3.99(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.55(1H，s)，6.05(1H，d)，6.79(1H，s)，7.48(2H，d)，8.22(2H，d)，8.54(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0169μM
实施例4d：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.21(3H，d)，1.50-1.65(4H，m)，1.75-1.90(4H，m)，2.15-2.20(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.88(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，dd)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，q)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.42(1H，d)，6.79(1H，s)，7.45(2H，d)，8.22(2H，d)，8.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.01μM
实施例4e：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.21(3H，d)，1.50-1.62(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(3H，s)，3.15-3.22(3H，m)，3.40-3.50(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，4.71(1H，t)，6.22(1H，t)，6.78(1H，s)，7.45(2H，d)，8.22(2H，d)，8.80(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00119μM
实施例4f：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.21(3H，d)，1.50-1.62(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.35-3.40(2H，m)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，4.95(1H，t)，6.0(1H，s)，6.78(1H，s)，7.45(2H，d)，8.22(2H，d)，8.72(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.01μM
实施例4g：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.21(3H，d)，1.50-1.60(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.18(6H，s)，2.31(2H，t)，2.38-2.50(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.89(3H，s)，3.15-3.22(3H，m)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，dd)，3.96(1H，dd)，4.22(1H，dd)，4.55(1H，s)，6.15(1H，t)，6.79(1H，s)，7.48(2H，d)，8.22(2H，d)，8.87(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0626μM
实施例4h：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.88(3H，t)，1.21(3H，d)，1.45(2H，q)，1.50-1.62(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(3H，s)，3.05(2H，m)，3.20(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.20(1H，t)，6.78(1H，s)，7.48(2H，d)，8.21(2H，d)，8.62(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00157μM
实施例4i：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.88(6H，d)，1.21(3H，d)，1.50-1.62(2H，m)，1.70(1H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.90(3H，s)，2.94(2H，t)，3.20(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，dd)，3.97(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.54(1H，s)，6.22(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0115μM
实施例4j：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.21(3H，d)，1.50-1.62(4H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(3H，s)，3.10-3.22(3H，m)，3.45-3.52(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.45(1H，t)，4.55(1H，s)，6.1991H，t)，6.79(1H，s)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00461μM
实施例4k：1H NMR(400.132MHz，DMS0)δ1.21(3H，d)，1.50-1.62(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(3H，s)，3，22(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.55(1H，s)，6.80(1H，s)，7.58(2H，d)，7.62-7.70(4H，m)，8.30(2H，d)，9.04(1H，s)，9.10(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00905μM
实施例4l：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.21(3H，d)，1.55-1.62(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.9791H，dd)，4.2591H，d)，4.55(1H，s)，6.80(1H，s)，7.02(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.61(2H，d)，7.74(1H，dd)，8.25-8.35(4H，m)，9.41(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00369μM
实施例4m：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.20(3H，d)，1.50-1.62(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75-40(4H，m)，3.97(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.55(1H，s)，6.80(1H，s)，7.38(1H，s)，7.55(2H，d)，7.73(1H，s)，8.25(2H，d)，8.35(1H，s)，8.85(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00245μM
实施例4n：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.21(3H，d)，1.50-1.62(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3，65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.35(1H，d)，4.55(1H，s)，6.65(1H，t)，6.78(1H，s)，7.04(2H，s)，7.52(2H，d)，8.25(2H，d)，9.0(1H，s)，12.6(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0392μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891002841
在21℃在氮气下，碳酸氢钠(1.150g，13.68mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯胺(3.8g，9.12mmol)/二氧己环(100mL)。将所得的混合物冷却到10℃，慢慢地添加氯甲酸苯基酯(1.72mL，13.68mmol)，然后搅拌反应3小时并且使其升温至室温并且静置16小时。用乙酸乙酯(250mL)稀释反应混合物，和用水(150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。用二乙醚、异己烷和丙酮的混合物研磨粗制的固体而得到期望的材料，白色固体(4.50g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.50-1.62(2h，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，3.21(1H，dd)，3.30(3H，s)，3.50(1H，dd)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.28(1H，d)，4.57(1H，s)，6.81(1H，s)，7.22-7.30(3Hh，m)，7.43(2H，dd)，7.61(1H，d)，8.32(2H，d)，10.45(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝537；HPLC tR＝2.98min
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891002842
在室温在氮气下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.390g，0.56mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶(4.0g，11.12mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(3.17g，14.45mmol)和碳酸钠(20mL，40.0mmol)/DMF(20mL)、DME(50mL)、乙醇(20mL)和水(20mL)的混合物。在95℃搅拌所得的混合物12小时。用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物，用水洗涤两次(200mL，随后250ml)，有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。在二氧化硅上色谱分离粗产物，用5-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到黄色固体，其随后用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望的材料，白色固体(4.25g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.50-1.60(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.34-2.43(2H，m)，2.62-2.78(2H，m)，2.88(3H，s)，3.18(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，dd)，3.95(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.51(1H，s)，5.55(2H，s)，6.62(2H，d)，6.68(1H，s)，8.09(1H，d)。
质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝417
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶
Figure GPA00001046891002851
在室温在氮气下，四丁基溴化铵(0.495g，1.54mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(4.7g，15.37mmol)、1，4-二溴丁烷(1.84mL，15.37mmol)和氢氧化钠水溶液(30mL，368.9mmol)/DCM(150mL)的混合物。在40℃搅拌所得的混合物6小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，和用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。在二氧化硅上色谱分离粗产物，用5-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(3.90g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.50-1.60(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.30-2.41(2H，m，)，2.50-2.60(2H，m)，2.88(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.45(1H，dd)，3.60(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.0-4.10(1H，m)，4.42(1H，s)，6.89(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝360；HPLC tR＝2.22min
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶，如前所述。
实施例5：3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲
三乙胺(0.07mL，0.48mmol)被添加到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(86mg，0.16mmol)和甲基胺(2M/THF，0.65mmol)/NMP(2mL)的溶液。在80℃加热反应2小时，通过制备HPLC提纯，使用水(含1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱剂，而得到期望的固体材料(48mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.91(2H，m)，2.08(2H，m)，2.62(3H，d)，2.80(2H，m)，2.87(3H，s)，3.21(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，6.07(1H，d)，6.71(1H，s)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.75(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝460；HPLC tR＝1.5min
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000802μM
以类似的方式由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891002862
Figure GPA00001046891002871
Figure GPA00001046891002881
实施例5a：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.07(3H，t)，1.24(3H，d)，1.91(2H，m)，2.07(2H，m)，2.81(2H，m)，2.87(3H，s)，3.12(2H，m)，3.22(1H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.59(1H，s)，6.16(1H，t)，6.71(1H，s)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.68(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000289μM
实施例5b：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.24(3H，d)，1.92(2H，m)，2.08(2H，m)，2.56(2H，m)，2.80(2H，m)，2.88(3H，s)，3.21(1H，td)，3.54(1H，s)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.59(1H，s)，6.45(1H，s)，6.72(1H，s)，7.51(2H，d)，8.22(2H，d)，8.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000383μM
实施例5c：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.11(6H，d)，1.24(3H，d)，1.86-1.96(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，2.86(3H，s)，3.21(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.73-3.80(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.61(1H，s)，6.05(1H，d)，6.72(1H，s)，7.48(2H，d)，8.21(2H，d)，8.54(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00681μM
实施例5d：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.23(3H，d)，1.58-1.67(3H，m)，1.81-1.94(4H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.20(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，2.87(3H，s)，3.21(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.13(1H，五重峰)，4.25(1H，d)，4.61(1H，s)，6.45(1H，d)，6.71(1H，s)，7.47(2H，d)，8.21(3H，d)，8.58(2H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00385μM
实施例5e：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.24(3H，d)，1.87-1.97(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，2.88(3H，s)，3.15-3.25(3H，m)，3.43-3.54(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，4.72(1H，t)，6.26(1H，t)，6.71(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.82(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000864μM
实施例5f：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.25(14H，s)，1.87-1.95(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.76-2.83(7H，m)，2.88(7H，s)，3.17-3.25(15H，m)，3.39(2H，d)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.24(1H，d)，4.59(1H，s)，4.95(1H，t)，6.02(1H，s)，6.72(1H，s)，7.44(2H，d)，8.21(2H，d)，8.75(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00736μM
实施例5g：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.24(3H，d)，1.87-1.96(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.21(6H，s)，2.34(2H，t)，2.74-2.85(2H，m)，2.88(3H，s)，3.15-3.26(3H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，6.15(1H，t)，6.72(1H，s)，7.48(2H，d)，8.21(2H，d)，8.91(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0668μM
实施例5h：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.89(3H，t)，1.24(3H，d)，1.40-1.51(2H，m)，1.87-1.97(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，2.89(3H，s)，3.06(2H，q)，3.17-3.27(1H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.57(1H，s)，6.20(1H，t)，6.72(1H，s)，7.49(2H，d)，8.21(2H，d)，8.66(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00234μM
实施例5i：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.89(6H，d)，1.24(3H，d)，1.65-1.75(2H，m)，1.85-1.96(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.75-2.84(2H，m)，2.88(3H，s)，2.89-2.99(3H，m)，3.16-3.26(1H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.56(1H，s)，6.24(1H，t)，6.72(1H，s)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00988μM
实施例5j：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.24(3H，d)，1.59(2H，q)，1.86-1.96(2H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.76-2.85(2H，m)，2.88(3H，s)，3.13-3.26(3H，m)，3.45-3.54(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.48(1H，t)，4.56(1H，s)，6.20(1H，t)，6.72(1H，s)，7.49(2H，d)，8.21(2H，d)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000239μM
实施例5k：mTOR激酶分析(回声信号)：0.00333μM
实施例5l：mTOR激酶分析(回声信号)：0.000248μM
实施例5m：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.24(3H，d)，1.87-1.98(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，2.88(3H，s)，3.17-3.30(4H，m)，3.51(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.73-3.80(1H，m)，3.98(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.62(1H，s)，6.73(1H，s)，7.39(1H，s)，7.54(2H，d)，7.77(1H，s)，8.27(2H，d)，8.40(1H，s)，8.86(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00069μM
实施例5n：1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.24(3H，d)，1.87-1.97(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.88(3H，s)，3.21(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.32(2H，d)，4.60(1H，s)，6.62(1H，t)，6.98(2H，s)，7.52(2H，d)，8.24(2H，d)，11.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00828μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891002911
在室温在氮气下，碳酸氢钠(0.313g，3.73mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺(1g，2.48mmol)，/二氧己环(20mL)。将所得的混合物冷却到10℃并且慢慢地添加氯甲酸苯基酯(0.468mL，3.73mmol)。搅拌反应3小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释，和用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。用二乙醚、异己烷和丙酮的混合物研磨粗制的固体而得到期望的材料，白色固体(1.35g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.88-1.96(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.85(3H，s)，3.21(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.64(1H，d)，3.75(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.57(1H，s)，6.72(1H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.42(2H，dd)，7.61(2H，d)，8.32(2H，m)，10.44(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝523；HPLC tR＝2.88min
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891002921
在室温在氮气下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.101g，0.14mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶(1g，2.89mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.824g，3.76mmol)和碳酸钠(5mL，10.00mmol)/DMF(5mL)、DME(50mL)、乙醇(20mL)和水(20mL)的混合物。在95℃搅拌所得的混合物12小时。用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物，和用水洗涤两次(200mL，随后250ml)，有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。在二氧化硅上色谱分离粗产物，用5-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，乳状固体(0.98g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.85-1.95(2H，m)，2.0-2.10(2H，m)，2.71-2.82(2H，m)，2.82(3H，s)，3.18(1H，dd)，3.50(1H，dd)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.53(1H，s)，5.55(2H，s)，6.60(3H，d)，8.05(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝403；HPLC tR＝2.17min
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶
Figure GPA00001046891002922
在室温在氮气下，四丁基溴化铵(0.45g，1.40mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(4.27g，13.96mmol)、1，3-二溴丙烷(1.42mL，13.96mmol)和氢氧化钠水溶液(30mL，368.9mmol)/DCM(100mL)。在35℃搅拌所得的混合物5小时，然后用DCM(50mL)稀释，和用水(25mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。在二氧化硅上色谱分离粗产物，用5-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料(1.0g)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝346；HPLC tR＝1.92min
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶，如前所述。
实施例6：3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891002931
向N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(122mg，0.21mmol)/DMF(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.088mL，0.63mmol)、随后环丁胺(0.090mL，1.05mmol)，和在50℃加热反应过夜。渐减地使用水(含1％NH3)和乙腈的极性混合物作为洗脱剂，由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(90mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.20(3H，d)，1.57-1.70(4H，m)，1.82-1.91(2H，m)，1.95-1.98(2H，q)，2.18-2.25(2H，m)，3.12-3.20(1H，td)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.11-4.17(2H，m)，4.46(1H，bs)，6.42-6.44(1H，d)，6.67(1H，s)，7.33-7.35(2H，q)，7.65-7.67(2H，d)，7.76-7.78(2H，q)，8.53(1H，s)，8.85-8.87(2H，q)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+549＝HPLC tR＝2.25min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.001μM
以类似的方式，使用合适的胺，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891002932
Figure GPA00001046891002941
Figure GPA00001046891002951
实施例6a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，d)，1.69-1.72(2H，q)，1.97-2.00(2H，q)，3.15-3.22(1H，td)，3.44-3.51(1H，td)，3.61-3.64(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.17-4.20(1H，d)，4.48(1H，bs)，6.71(1H，s)，7.02-7.06(1H，m)，7.49-7.51(2H，d)，7.56-7.58(1H，d)，7.74-7.79(5H，m)，8.30-8.32(1H，d)，8.88-8.89(2H，q)，9.43(1H，s)，10.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00293μM
实施例6b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.90(6H，d)，1.18-1.20(3H，d)，1.68-1.74(3H，m)，1.96-1.98(2H，q)，2.93-2.96(2H，t)，3.13-3.20(1H，td)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.99(1H，dd)，4.15-4.18(1H，d)，4.45(1H，bs)，6.20-6.23(1H，t)，6.67(1H，s)，7.34-7.36(2H，d)，7.65-7.67(2H，d)，7.77-7.78(2H，q)，8.62(1H，s)，8.86-8.87(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00612μM
实施例6c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.12(6H，d)，1.18-1.20(3H，d)，1.67-1.71(2H，q)，1.96-1.98(2H，q)，3.13-3.20(1H，td)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.82(2H，m)，3.94-3.98(1H，dd)，4.14-4.18(1H，d)，4.46(1H，bs)，6.02-6.04(1H，d)，6.67(1H，s)，7.32-7.36(2H，q)，7.64-7.67(2H，q)，7.76-7.78(2H，q)，8.50(1H，s)，8.86-8.87(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00321μM
实施例6d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.09(2H，t)，1.18-1.20(3H，d)，1.67-1.71(2H，q)，1.96-1.98(2H，q)，3.09-3.20(4H，m)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.15-4.17(1H，d)，4.46(1H，bs)，6.12-6.15(1H，t)，6.67(1H，s)，7.35-7.37(2H，q)，7.65-7.67(2H，d)，7.77-7.78(2H，q)，8.63(1H，s)，8.86-8.87(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000874μM
实施例6e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.20(3H，d)，1.67-1.71(2H，q)，1.96-1.98(2H，q)，2.18(6H，s)，2.32-2.35(2H，t)，3.13-3.21(3H，m)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.15-4.18(1H，d)，4.47(1H，bs)，6.12-6.15(1H，t)，6.67(1H，s)，7.34-7.37(2H，q)，7.65-7.67(2H，d)，7.76-7.78(2H，q)，8.86-8.87(3H，m)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0673μM
实施例6f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.20(3H，d)，1.67-1.71(2H，q)，1.96-1.98(2H，q)，3.13-3.20(3H，m)，3.43-3.50(3H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.15-4.18(1H，d)，4.46(1H，bs)，4.71-4.74(1H，t)，6.21-6.24(1H，t)，6.67(1H，s)，7.34-7.36(2H，q)，7.65-7.67(2H，d)，7.76-7.78(2H，q)，8.77(1H，s)，8.86-8.87(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000794μM
实施例6g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.87-0.91(3H，t)，1.18-1.20(3H，d)，1.41-1.50(2H，m)，1.67-1.71(2H，q)，1.96-1.98(2H，q)，3.04-3.09(2H，q)，3.13-3.19(1H，td)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，td)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.14-4.18(1H，d)，4.47(1H，bs)，6.16-6.19(1H，t)，6.67(1H，s)，7.34-7.36(2H，d)，7.65-7.67(2H，d0，7.77-7.78(2H，q)，8.62(1H，s)，8.86-8.87(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00225μM
实施例6h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.20(3H，d)，1.67-1.71(2H，q)，1.96-1.98(2H，q)，2.65-2.67(3H，d)，3.13-3.20(1H，td)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.15-4.17(1H，d)，4.46(1H，bs)，6.02-6.06(1H，q)，6.67(1H，s)，7.35-7.38(2H，q)，7.65-7.67(2H，d)，7.77-7.78(2H，q)，8.71(1H，s)，8.86-8.87(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000799μM
实施例6i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，d)，1.69-1.72(2H，q)，1.97-2.00(2H，q)，3.14-3.21(1H，td)，3.44-3.50(1H，td)，3.61-3.64(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.16-1.20(1H，d)，4.48(1H，bs)，6.70(1H，s)，7.44-7.46(2H，d)，7.64-7.70(4H，q)，7.72-7.75(2H，q)，7.78-7.79(2H，q)，8.87-8.89(2H，q)，9.03(1H，s)，9.11(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00462μM
实施例6j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.20(3H，d)，1.24(6H，s)，1.67-1.70(2H，q)，1.96-1.99(2H，q)，3.13-3.20(1H，td)，3.38-3.40(2H，d)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.15-4.18(1H，d)，4.46(1H，bs)，4.94-4.96(1H，t)，5.97(1H，s)，6.67(1H，s)，7.30-7.32(2H，d)，7.63-7.65(2H，q)，7.76-7.78(2H，q)，8.71(1H，s)，8.86-8.87(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00593μM
实施例6k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.20(3H，d)，1.57-1.63(2H，m)，1.67-1.71(2H，q)，1.96-1.98(2H，q)，3.13-3.20(3H，m)，3.43-3.50(3H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.14-4.18(1H，d)，4.46(1H，bs)，4.46-4.49(1H，t)，6.16-6.19(1H，t)，6.67(1H，s)，7.34-7.36(2H，q)，7.65-7.67(2H，d)，7.76-7.78(2H，q)，8.68(1H，s)，8.86-8.87(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00186μM
实施例6l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.20(3H，d)，1.68-1.71(2H，q)，1.96-1.99(2H，q)，3.13-3.21(1H，td)，3.44-3.50(1H，td)，3.60-3.63(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.79(3H，s)，3.95-3.98(1H，dd)，4.16-4.19(1H，d)，4.47(1H，bs)，6.68(1H，s)，7.39-7.42(3H，m)，7.68-7.70(2H，d)，7.77-7.79(3H，m)，8.37(1H，s)，8.82(1H，s)，8.86-8.88(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00119μM
实施例6m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.18-1.20(3H，d)，1.68-1.71(2H，q)，1.96-1.99(2H，q)，2.53-2.59(1H，m)，3.13-3.20(1H，td)，3.43-3.63(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.15-4.18(1H，d)，4.46(1H，bs)，6.40-6.41(1H，d)，6.67(1H，s)，7.36-7.38(2H，q)，7.65-7.68(2H，q)，7.77-7.78(2H，q)，8.51(1H，s)，8.86-8.87(2H，q)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000936μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891002981
在室温在空气下，氯甲酸苯基酯(0.341mL，2.71mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(1.224g，2.71mmol)和碳酸氢钠(0.342g，4.07mmol)/二氧己环(175mL)。在室温搅拌所得的浆液2小时。另一部分的氯甲酸苯基酯(2×0.005mL)被添加到反应。水被添加到反应混合物，和该材料用DCM萃取。合并的有机物被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-4％甲醇/DCM洗脱，而得到期望的材料，米色固体(1.72g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.28-1.29(3H，d)，1.60-1.69(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，3.22-3.30(1H，td)，3.52-3.59(1H，td)，3.71-3.72(1H，dd)，3.78-3.81(1H，d)，3.99-4.03(1H，dd)，4.09-4.13(1H，d)，4.38-4.39(1H，bs)，6.72(1H，s)，7.13-7.15(2H，d)，7.19-7.21(1H，t)，7.32-7.36(2H，t)，7.46-7.48(2H，d)，7.61-7.63(2H，q)，7.97-7.99(2H，d)，8.74-8.75(2H，q)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝450；HPLC tR＝2.66min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891002991
在室温在氮气下，反-二氯双(三苯膦)钯(II)(0.095g，0.14mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶(1.07g，2.71mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.89g，4.06mmol)和碳酸钠(6.77mL，13.55mmol)/18％DMF/DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物(50mL)。在80℃搅拌所得的溶液5小时。反应被冷却并且用乙酸乙酯和水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机物被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到期望的材料(1.224g)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝452；HPLC tR＝2.03min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶
Figure GPA00001046891002992
50％v/v氢氧化钠水溶液(23mL，9.52mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶(3.51g，9.52mmol)、1，2-二溴乙烷(0.820mL，9.52mmol)和四丁基溴化铵(0.307g，0.95mmol)/DCM(100mL)并且在空气下反应被升温至30℃。在30℃搅拌所得的浆液4小时，然后使其冷却，添加DCM并且分离各层。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将所得的溶液蒸发到二氧化硅上并且通过快速二氧化硅色谱提纯，用0-60％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(1.07g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.16(3H，d)，1.61-1.65(2H，m)，1.90-1.93(2H，m)，3.11-3.19(1H，td)，3.37-3.44(1H，td)，3.53-3.57(1H，dd)，3.68-3.71(1H，d)，3.89-3.96(1H，dd)，3.96(1H，bs)，4.28(1H，bs)，6.75(1H，s)，7.74-7.75(2H，dd)，8.88-8.90(2H，dd)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝395；HPLC tR＝1.65min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891003001
在55℃，在5分钟期间，在空气下，过氧化氢(1.799mL，58.19mmol)的溶液被滴加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基硫烷基甲基)嘧啶(0.980g，2.91mmol)、钨酸钠二水合物(0.005mL，0.06mmol)和2N硫酸(0.075mL)/二氧己环(200mL)的搅拌溶液。在55℃搅拌所得的溶液3小时。添加水(200mL)并且冷却反应，固体被过滤，用水洗涤和在50℃在真空炉中干燥过夜而得到期望的材料，白色固体(0.580g)。通过用DCM萃取水层而获得另外的材料。萃取物被干燥(MgSO4)、过滤、蒸发和在二氧化硅上色谱分离，用0-3％甲醇/DCM洗脱，而得到另一部分的期望材料(0.144g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，3.14-3.22(1H，td)，3.40-3.47(1H，td)，3.56-3.60(1H，dd)，3.71-3.74(1H，d)，3.90(1H，bs)，3.91-3.95(1H，dd)，4.20(1H，bs)，4.79(2H，s)，6.79(1H，s)，7.77-7.79(2H，q)，8.92-8.93(2H，q)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝369；HPLC tR＝1.40min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基硫烷基甲基)嘧啶
在室温在空气下，4-巯基吡啶(0.752g，6.77mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.596g，4.51mmol)/乙腈(100mL)。然后添加DBU(0.3ml，2.01mmol)并且在室温搅拌所得的溶液2分钟。除去溶剂并且添加DCM。反应混合物顺序地用水洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。在二氧化硅上色谱分离粗产物，用0-2％甲醇/DCM洗脱。不纯的级分进一步在二氧化硅上色谱分离，用0-4.5％甲醇/DCM洗脱并且与最初的纯级分相结合而得到期望材料，黄色胶(0.980g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.16(3H，d)，3.11-3.18(1H，td)，3.37-3.44(1H，td)，3.53-3.57(1H，dd)，3.64-3.67(1H，d)，3.86-3.90(2H，dd)，4.01(2H，s)，4.14(1H，bs)，6.43(1H，s)，7.04-7.06(2H，d)，8.29-8.30(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝337；HPLC tR＝1.62min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例7：3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙烷-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲
向N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙烷-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(120mg，0.22mmol)/DMF(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.094mL，0.67mmol)、随后甲基胺(0.5mL，1.1mmol)和在50℃加热反应2小时。渐减地使用水(含1％NH3)和乙腈的极性混合物作为洗脱剂，由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(71mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.34(6H，dd)，1.55-1.62(4H，m)，2.66(3H，d)，3.17-3.24(1H，m)，3.48(1H，dt)，3.60-3.67(2H，m)，3.76(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.07(1H，d)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.18(2H，d)，8.74(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝474；HPLC tR＝1.92min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00315μM
以类似的方式，使用合适的胺，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙烷-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891003021
Figure GPA00001046891003031
实施例7a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，1.34(6H，dd)，1.52-1.61(4H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.49(1H，dt)，3.62-3.67(2H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.17(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.18(2H，d)，8.66(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00231μM
实施例7b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.23(3H，d)，1.34(6H，dd)，1.52-1.61(4H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.49(1H，dt)，3.60-3.67(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，6.07(1H，d)，6.79(1H，s)，7.48(2H，d)，8.18(2H，d)，8.53(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0181μM
实施例7c：1H NMR(400.132MHz，DMS0-d6)δ1.23(3H，d)，1.33(3H，d)，1.35(3H，d)，1.52-1.66(6H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.20(1H，dt)，3.48(1H，dt)，3.60-3.67(2H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.09-4.21(2H，m)，4.53(1H，s)，6.47(1H，d)，6.79(1H，s)，7.48(2H，d)，8.18(2H，d)，8.56(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00646μM
实施例7d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23(3H，d)，1.33(3H，d)，1.35(3H，d)，1.53-1.62(4H，m)，2.54-2.58(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.49(1H，dt)，3.60-3.67(2H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.53(1H，s)，6.44(1H，d)，6.80(1H，s)，7.51(2H，d)，8.19(2H，d)，8.53(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0038μM
实施例7e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.33(3H，d)，1.35(3H，d)，1.54-1.61(4H，m)，3.16-3.24(3H，m)，3.44-3.52(3H，m)，3.60-3.67(2H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.52(1H，s)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，d)，8.80(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00212μM
实施例7f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.24(6H，s)，1.34(3H，d)，1.35(3H，d)，1.55-1.62(4H，m)，3.15-3.23(1H，m)，3.39(2H，d)，3.49(1H，dt)，3.62-3.68(2H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.20(1H，d)，4.52(1H，s)，4.95(1H，t)，6.01(1H，s)，6.79(1H，s)，7.46(2H，d)，8.18(2H，d)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00915μM
实施例7g：1H NMR(400.132MHz，DMS0-d6)δ1.23(3H，d)，1.33(3H，d)，1.35(3H，d)，1.52-1.61(4H，m)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.17-3.24(3H，m)，3.49(1H，dt)，3.60-3.67(2H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.52(1H，s)，6.16(1H，t)，6.79(1H，s)，7.49(2H，d)，8.18(2H，d)，8.89(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.211μM
实施例7h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.23(3H，d)，1.33(3H，d)，1.35(3H，d)，1.43-1.49(2H，m)，1.53-1.62(4H，m)，3.07(2H，q)，3.16-3.23(1H，m)，3.49(1H，dt)，3.60-3.67(2H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.20(1H，d)，4.54(1H，s)，6.21(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，d)，8.64(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0116μM
实施例7i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.23(3H，d)，1.33(3H，d)，1.35(3H，d)，1.55-1.62(4H，m)，1.67-1.74(1H，m)，2.94(2H，t)，3.18-3.23(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.60-3.67(2H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.51(1H，s)，6.25(1H，t)，6.79(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.64(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0182μM
实施例7j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.33(3H，d)，1.35(3H，d)，1.53-1.63(4H，m)，3.15-3.23(4H，m)，3.45-3.51(4H，m)，3.60-3.67(2H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.19(1H，d)，4.47(1H，t)，4.53(1H，s)，6.21(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.18(2H，d)，8.71(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0105μM
实施例7k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.34(3H，d)，1.36(3H，d)，1.54-1.64(4H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.50(1H，t)，3.61-3.66(2H，m)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.82(1H，s)，7.59(2H，d)，7.64-7.70(4H，m)，8.27(2H，d)，9.04(1H，s)，9.14(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00482μM
实施例7l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，1.57-1.61(4H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.50(1H，dt)，3.63-3.70(2H，m)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.55(1H，s)，6.82(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.65(2H，d)，7.77(1H，t)，8.27-8.31(3H，m)，9.47(1H，s)，10.62(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00913μM
实施例7m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.34(3H，d)，1.36(3H，d)，1.53-1.63(4H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.49(1H，t)，3.61-3.68(2H，m)，3.77(1H，d)，3.79(3H，s)，3.97(1H，d)，4.20(1H，d)，4.53(1H，s)，6.81(1H，s)，7.38(1H，s)，7.55(2H，d)，7.76(1H，s)，8.22(2H，d)，8.39(1H，s)，8.83(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00504μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙烷-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙烷-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
向4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙烷-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(1.47g，3.53mmol)/1，4-二氧己环(17.65mL)的溶液中添加碳酸氢钠(0.445g，5.29mmol)和氯甲酸苯基酯(0.474mL，3.77mmol)并且在室温搅拌反应2小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，和用水(20mL)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。用二乙醚研磨粗制的固体而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望的产物，白色固体(1.56g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.27(3H，d)，1.28(3H，d)，1.49-1.55(4H，m)，3.14(1H，dt)，3.39-3.44(1H，m)，3.53-3.60(2H，m)，3.70(1H，d)，3.90(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.47(1H，s)，6.77(1H，s)，7.17-7.23(3H，m)，7.38(2H，t)，7.57(2H，d)，8.22(2H，d)，10.37(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝537；HPLC tR＝2.39min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙烷-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891003062
向2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙烷-2-基磺酰基环丙基)嘧啶(1.6g，4.45mmol)/DMF(0.24mL)、DME(9.33mL)、水(4.0mL)和乙醇(2.67mL)的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.266g，5.78mmol)、碳酸钠(5mL，10.00mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(0.156g，0.22mmol)并且在95℃加热悬浮液2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水(2×10ml)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，乳状固体(1.47g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.32(3H，d)，1.34(3H，d)，1.50-1.59(4H，m)，3.17(1H，dt)，3.44-3.51(1H，m)，3.59-3.66(2H，m)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.49(1H，d)，5.56(2H，s)，6.61(2H，d)，6.69(1H，s)，8.02(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝417；HPLC tR＝2.09min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-丙烷-2-基磺酰基环丙基)嘧啶
Figure GPA00001046891003071
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基磺酰基甲基)嘧啶(2.4g，7.19mmol)被溶于DCM(40mL)并且氢氧化钠浓缩物(7.2mL，71.89mmol)被添加到反应，随后二溴乙烷(0.325mL，14.38mmol)。在40℃搅拌反应10小时。将反应混合物用水(50mL)洗涤并且有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.49g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.27(6H，d)，1.52-1.54(2H，m)，1.56-1.59(2H，m)，3.21-3.24(1H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.55-3.61(2H，m)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.02(1H，d)，4.37(1H，s)，6.94(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+ 360，HPLC tR＝1.89min
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基磺酰基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891003072
2，4-二氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶(2.65g，9.85mmol)被溶于DCM(50mL)并且在-5℃搅拌(在氮气下)。三乙胺(1.5mL，10.84mmol)被添加而得到澄清褐色溶液。(3S)-3-甲基吗啉(997mg，9.85mmol)被溶于DCM并且被滴加，保持反应低于-5℃。然后除去冷却浴并且在室温下搅拌反应混合物1小时。然后用水(50mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。在二氧化硅上色谱分离粗制材料，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱而得到期望材料，白色固体(2g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.31(d，6H)，3.22(m，1H)，3.43(m，2H)，3.60(m，1H)，3.74(d，1H)，3.98(m，1H)，4.30(s，1H)，4.43(s，2H)，6.91(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+332，HPLC tR＝1.70min
2，4-二氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891003081
2，4-二氯-6-[(异丙基硫基)甲基]嘧啶(6.2g，26.16mmol)被溶于DCM(100mL)并且3，5-二氯苯过甲酸(carboperoxoic acid)(13.5g，78.4mmol)在10分钟内按份添加。在室温下搅拌反应4小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到乳状固体。通过正相色谱提纯，用0-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望材料，乳状固体(5.3g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，6H)，3.43(m，1H)，4.77(s，2H)，7.87(s，1H)
LCMS谱：m/z(M-H)- 267，HPLC tR＝1.64min
2，4-二氯-6-[(异丙基硫基)甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891003082
6-[(异丙基硫基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8g，40mmol)被添加到三氯氧化磷(100mL)并且加热混合物回流16小时。然后使反应冷却至室温并且在真空中除去过量的三氯氧化磷。残余物用甲苯(2×100ml)共沸并且被溶于DCM。然后将该混合物慢慢地倒在冰(1L)上并且搅拌20分钟，然后用DCM(3×500mL)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩而得到期望材料，棕色油(6.5g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，6H)，2.96(m，1H)，3.85(s，2H)，7.82(s，1H)
LCMS谱：未观察到质量离子，HPLC tR＝2.51min
6-[(异丙基硫基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure GPA00001046891003091
6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8g，50mmol)被溶于乙腈(200mL)并且添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(13mL，87.19mmol)并且在室温下搅拌反应15分钟。然后添加异丙硫醇(8.1mL，87.19mmol)并且在室温下再搅拌反应2小时。在真空中除去溶剂并且所得的棕色油被溶于DCM并且用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并且在真空中浓缩。在二氧化硅上色谱分离所得的油，用0-10％甲醇/DCM洗脱而得到期望材料，白色固体(8g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，6H)，2.90(m，1H)，3.42(s，2H)，5.49(s，1H)，10.82(s，1H)，10.94(s，1H)
LCMS谱：m/z(M-H)-199，HPLC tR＝0.63min
实施例8：1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲
Figure GPA00001046891003092
向N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.17mmol)/DMF(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.071mL，0.51mmol)、随后甲基胺(0.5mL，1.1mmol)和在50℃加热反应2小时。渐减地使用水(含1％NH3)和乙腈的极性混合物作为洗脱剂，由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(51mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59-1.62(2H，m)，1.88-1.90(2H，m)，2.66(3H，d)，3.15(1H，dt)，3.46(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.42(1H，s)，6.03(1H，d)，6.65(1H，s)，7.38-7.44(4H，m)，7.79-7.86(4H，m)，8.71(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝526；HPLC tR＝2.09min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000576μM
以类似的方式，使用合适的胺，由N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891003111
Figure GPA00001046891003121
实施例8还能够以类似于上述的方式来制备，但是使用NMP作为溶剂并且在75℃搅拌30分钟。然后该材料能够在乙酸乙酯和水之间分配并且在二氧化硅上通过色谱法提纯有机物质，用0-3％甲醇/乙酸乙酯洗脱。然后该材料能够被溶于DCM并且也快速蒸发而得到期望材料，泡沫体，或者使其静置大约6周，在此期间，期望的材料从溶液中沉淀。
实施例8a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.18(3H，d)，1.59-1.62(2H，m)，1.88-1.90(2H，m)，3.09-3.18(3H，m)，3.46(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.42(1H，s)，6.12(1H，t)，6.65(1H，s)，7.37-7.46(4H，m)，7.79-7.86(4H，m)，8.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00096μM
实施例8b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.19(3H，d)，1.58-1.63(2H，m)，1.89-1.91(2H，m)，2.55-2.58(1H，m)，3.15(1H，t)，3.46(1H，t)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.14(1H，d)，4.42(1H，s)，6.39(1H，s)，6.65(1H，s)，7.39-7.44(4H，m)，7.80-7.86(4H，m)，8.51(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00123μM
实施例8c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.18(3H，d)，1.58-1.62(2H，m)，1.88-1.90(2H，m)，3.15(1H，t)，3.46(1H，t)，3.61(1H，d)，3.73-3.81(2H，m)，3.96(1H，d)，4.13(1H，d)，4.42(1H，s)，6.02(1H，d)，6.65(1H，s)，7.37(2H，d)，7.42(2H，t)，7.79-7.86(4H，m)，8.51(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00185μM
实施例8d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59-1.66(4H，m)，1.83-1.91(4H，m)，2.18-2.26(2H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.46(1H，t)，3.61(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.11-4.17(2H，m)，4.42(1H，s)，6.42(1H，d)，6.65(1H，s)，7.37(2H，d)，7.42(2H，t)，7.79-7.86(4H，m)，8.54(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00134μM
实施例8e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59-1.62(2H，m)，1.88-1.90(2H，m)，3.15-3.18(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.61(2H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.05-4.16(2H，m)，4.13(1H，d)，4.73(1H，t)，6.22(1H，t)，6.64(1H，s)，7.37-7.44(4H，m)，7.79-7.86(4H，m)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000342μM
实施例8f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.24(6H，s)，1.57-1.63(2H，m)，1.86-1.91(2H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.38(2H，d)，3.46(1H，t)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.14(1H，d)，4.41(1H，s)，4.95(1H，t)，5.97(1H，s)，6.64(1H，s)，7.34(2H，d)，7.42(2H，t)，7.78-7.86(4H，m)，8.71(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00882μM
实施例8g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59-1.62(2H，m)，1.88-1.90(2H，m)，2.18(6H，s)，2.33(2H，t)，3.15-3.21(3H，m)，3.46(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.42(1H，s)，6.13(1H，t)，6.65(1H，s)，7.37-7.43(4H，m)，7.79-7.86(4H，m)，8.86(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0613μM
实施例8h：1H NMR(400.132MHz，DMS0-d6)δ0.89(3H，t)，1.18(3H，d)，1.45(2H，sextet)，1.59-1.62(2H，m)，1.88-1.90(2H，m)，3.06(2H，q)，3.12-3.16(1H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.42(1H，s)，6.17(1H，t)，6.64(1H，s)，7.37-7.44(4H，m)，7.79-7.86(4H，m)，8.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00176μM
实施例8i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.88(6H，d)，1.19(3H，d)，1.59-1.62(2H，m)，1.67-1.74(1H，m)，1.88-1.90(2H，m)，2.94(2H，t)，3.12-3.19(1H，m)，3.46(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.42(1H，s)，6.21(1H，t)，6.65(1H，s)，7.37-7.43(4H，m)，7.79-7.85(4H，m)，8.62(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0198μM
实施例8j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.56-1.63(4H，m)，1.88-1.90(2H，m)，3.12-3.19(3H，m)，3.47(2H，q)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.43(1H，s)，4.47(2H，t)，6.17(1H，t)，6.65(1H，s)，7.37-7.45(4H，m)，7.79-7.86(4H，m)，8.68(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000751μM
实施例8k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.60-1.63(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.13-3.21(1H，m)，3.47(1H，dt)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.43(1H，s)，6.68(1H，s)，7.41-7.49(4H，m)，7.63-7.69(4H，m)，7.84-7.89(4H，m)，9.02(1H，s)，9.10(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0173μM
实施例8l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.61-1.63(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.47(1H，t)，3.62(1H，d)，3.76(1H，d)，3.96(1H，d)，4.16(1H，d)，4.44(1H，s)，6.68(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.43(2H，t)，7.53(2H，d)，7.57-7.62(1H，m)，7.75-7.79(1H，m)，7.83-7.91(4H，m)，8.30(1H，d)，9.40(1H，s)，10.50(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00813μM
实施例8m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.60-1.62(2H，m)，1.89-1.91(2H，m)，3.12-3.20(1H，m)，3.47(1H，dt)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.79(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.43(1H，s)，6.66(1H，s)，7.38-7.45(5H，m)，7.77(1H，s)，7.83-7.87(4H，m)，8.35(1H，s)，8.82(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00136μM
制备N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003151
向4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.33g，2.84mmol)/1，4-二氧己环(15mL)的溶液中添加碳酸氢钠(0.358g，4.26mmol)和氯甲酸苯基酯(0.357mL，2.84mmol)并且在室温搅拌反应2小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，和用水(20mL)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。用二乙醚研磨粗制的固体而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望的产物，白色固体(1.46g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.60-1.65(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.18(1H，dt)，3.47(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.45(1H，s)，6.69(1H，s)，7.25(3H，d)，7.40-7.47(4H，m)，7.55(2H，d)，7.83-7.87(2H，m)，7.92(2H，d)，10.42(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝589；HPLC tR＝2.92min.
4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891003152
向2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.5g，3.64mmol)/DMF(0.48mL)、DME(9.33mL)、水(4.0mL)和乙醇(2.67mL)的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.037g，4.73mmol)、碳酸钠(5mL，10.00mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(0.128g，0.18mmol)并且在95℃加热悬浮液2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水(2×10ml)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，乳状固体(1.33g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.57-1.59(2H，m)，1.86-1.88(2H，m)，3.12(1H，dt)，3.45(1H，dt)，3.60(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.38(1H，s)，5.52(2H，s)，6.49(2H，d)，6.55(1H，s)，7.41(2H，t)，7.64(2H，d)，7.82-7.85(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝469；HPLC tR＝2.47min.
2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891003161
2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.0g，7.78mmol)被溶于DCM(40mL)并且氢氧化钠浓缩物(7.8mL，77.75mmol)被添加到反应，随后二溴乙烷(0.352mL，15.55mmol)。在40℃搅拌反应16小时。将反应混合物用水(50mL)洗涤并且有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物。
通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.50g，)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.53-1.56(2H，m)，1.82-1.85(2H，m)，3.14(1H，dt)，3.40(1H，dt)，3.55(1H，dd)，3.70(1H，d)，3.91(2H，dd)，4.25(1H，s)，6.70(1H，s)，7.45(2H，t)，7.79-7.84(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+412，HPLC tR＝2.14min
2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891003162
在0℃，三乙胺(1.117mL，8.01mmol)被添加到2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]嘧啶(2.34g，7.29mmol)/DCM(36.4mL)，随后在15分钟内添加到(3S)-3-甲基吗啉(0.737g，7.29mmol)/DCM(20mL)。然后在室温搅拌反应16小时。将反应混合物用水(50mL)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，米色固体(1.530g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，3.13-3.20(1H，m)，3.27-3.28(1H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.17(1H，s)，4.65(2H，s)，6.71(1H，s)，7.48(2H，t)，7.83-7.87(2H，m)
LCMS谱：MH+ 386，停留时间1.94min.
2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]嘧啶
3-氯过苯甲酸(3.78g，21.89mmol)被按份添加到2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]嘧啶(2.11g，7.30mmol)/DCM(36.5mL)并且在室温搅拌反应2小时。将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)洗涤并且干燥(MgSO4)有机层、过滤并且蒸发，得到期望的产物(2.35g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.76(1H，s)，7.85-7.88(2H，m)
LCMS谱：MH+ 319，停留时间2.01min.
2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891003172
三氯氧化磷(15.2g，99.1mmol)被添加到6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.5g，9.91mmol)，并且在回流下搅拌所得的溶液7小时。使反应冷却并且在减压除去三氯氧化磷而得到棕色油。其被溶于DCM并且添加冰水(50mL)，随后固体碳酸氢钠(直到沸腾停止)。用DCM(2×50mL)萃取水层并且有机物被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(2.11g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ4.21(2H，s)，7.09-7.14(2H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.58(1H，s)
LCMS谱：M-H+287，停留时间2.51min.
6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure GPA00001046891003181
在室温，DBU(4.02mL，26.91mmol)被添加到4-氟苯硫醇(3.45g，26.91mmol)/DMF(90mL)。在20℃搅拌所得的溶液15分钟。然后添加6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.88g，17.94mmol)并且搅拌反应4小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(100mL)稀释，和用水(100mL)洗涤。用2M氢氯酸酸化水层而得到白色固体，其被过滤并且用水洗涤，然后在真空条件下干燥而得到期望的产物(2.5g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ3.80(2H，s)，5.20(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.45-7.49(2H，m)，10.90(1H，s)，10.93(1H，s)
LCMS谱：M-H-251，停留时间0.80min.
实施例9：1-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基-脲
Figure GPA00001046891003182
向N-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(200mg，0.36mmol)和胺(1.44mmol)/NMP(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.198mL，1.44mmol)并且在75℃加热混合物6小时。将反应冷却并且渐减地使用水(含1％NH3)和乙腈的极性混合物作为洗脱剂通过制备HPLC提纯，而得到期望的固体材料(130mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.23(3H，d)，1.50-1.70(8H，m)，1.85-1.94(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.49(1H，dd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.89-4.00(2H，m)，4.20(1H，d)，4.55(1H，s)，6.46(1H，s)，6.82(1H，s)，7.51(2H，d)，8.20(2H，d)，8.54(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝526；HPLC tR＝2.42min
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0018μM
以类似的方式，使用合适的胺，由N-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891003191
Figure GPA00001046891003201
Figure GPA00001046891003211
实施例9a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.51-1.70(10H，m)，1.82-1.94(4H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.17-2.25(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.49(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.88-4.00(2H，m)，4.10-4.22(2H，m)，4.55(1H，s)，6.47(1H，d)，6.81(1H，s)，7.48(2H，d)，8.19(2H，d)，8.56(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0129μM
实施例9b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.53-1.70(8H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.90-4.01(2H，m)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，6.85(1H，s)，7.04(1H，t)，7.56(1H，d)，7.65(2H，d)，7.77(1H，t)，8.26-8.32(5H，m)，9.48(1H，s)，10.63(3H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0215μM
实施例9c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.23(3H，d)，1.51-1.75(8H，m)，1.85-1.96(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.94(2H，t)，3.16-3.25(1H，m)，3.49(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.89-4.00(2H，m)，4.20(1H，d)，4.55(1H，s)，6.24(1H，t)，6.82(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0483μM
实施例9d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.23(3H，d)，1.51-1.69(8H，m)，1.85-1.94(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，3.20(1H，td)，3.49(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.73-3.81(2H，m)，3.89-4.00(2H，m)，4.19(1H，d)，4.55(1H，s)，6.07(1H，d)，6.83(1H，s)，7.48(2H，d)，8.19(2H，d)，8.54(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0151μM
实施例9e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，1.49-1.71(8H，m)，1.86-1.96(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，3.12(2H，q)，3.17-3.25(1H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.61-3.66(1H，m)，3.89-3.99(2H，m)，4.19(1H，d)，4.56(1H，s)，6.17(1H，t)，6.82(1H，s)，7.50(2H，d)，8.18(2H，d)，8.67(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00187μM
实施例9f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.50-1.70(8H，m)，1.84-1.95(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.20(6H，s)，2.33(2H，t)，3.17-3.23(2H，m)，3.49(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.90-4.00(2H，m)，4.20(1H，d)，4.56(1H，s)，6.16(1H，t)，6.82(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.144μM
实施例9g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.50-1.71(8H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，3.14-3.24(3H，m)，3.43-3.52(3H，m)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.89-4.00(2H，m)，4.19(1H，d)，4.55(1H，s)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.82(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00127μM
实施例9h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.23(3H，d)，1.42-1.70(10H，m)，1.84-1.94(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，3.03-3.09(2H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.50(1H，d)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.90-4.00(2H，m)，4.20(1H，d)，4.55(1H，s)，6.21(1H，t)，6.82(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.66(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0057μM
实施例9i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.49-1.71(8H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.49(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.87-4.01(2H，m)，4.20(1H，d)，4.56(1H，s)，6.09(1H，q)，6.82(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，d)，8.75(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0024μM
实施例9j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.52-1.70(8H，m)，1.87-1.96(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.89-4.01(2H，m)，4.21(1H，d)，4.57(1H，s)，6.85(1H，s)，7.59(2H，d)，7.67(4H，q)，8.27(2H，d)，9.05(1H，s)，9.15(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.046μM
实施例9k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.26(9H，m)，1.51-1.71(8H，m)，1.86-1.93(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.39(2H，d)，3.49(1H，dd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.90-4.01(2H，m)，4.20(1H，d)，4.55(1H，s)，4.95(1H，t)，6.02(1H，s)，6.81(1H，s)，7.45(2H，d)，8.18(2H，d)，8.75(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0115μM
实施例9l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.50-1.70(8H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，3.12-3.25(3H，m)，3.23-3.33(2H，m)，3.43-3.53(3H，m)，3.63(1H，d)，3.77(1H，d)，3.89-4.01(2H，m)，4.20(1H，d)，4.48(1H，t)，4.56(1H，s)，6.21(1H，t)，6.81(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.72(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00395μM
实施例9m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(9H，d)，1.51-1.70(20H，m)，1.86-1.95(6H，m)，1.99-2.07(4H，m)，3.15-3.25(25H，m)，3.50(1H，d)，3.64(1H，d)，3.78(1H，d)，3.90-4.01(2H，m)，4.20(1H，d)，4.56(1H，s)，6.86(1H，s)，7.43(1H，s)，7.56(2H，d)，7.81(1H，s)，8.23(2H，d)，8.44(1H，s)，8.87(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00401μM
制备N-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
氯甲酸苯基酯(1.701mL，13.56mmol)被添加到4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(4g，9.04mmol)和碳酸氢钠(1.139g，13.56mmol)/二氧己环(120mL)，在氮气下冷却到5℃。在室温搅拌所得的混合物2小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，并且用水(125mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗制的材料，其用二乙醚和异己烷研磨而得到期望材料，白色固体(4.77g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.51-1.70(4H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，3.21(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.90-4.00(2H，m)，4.21(1H，d)，4.58(1H，s)，6.88(1H，s)，7.22-7.32(3H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.64(2H，d)，8.30(2H，d)，10.45(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝563；HPLC tR＝3.02min
4-[4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891003241
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(300mg，0.43mmol)被添加到2-氯-4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4.15g，10.75mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(3.53g，16.13mmol)和碳酸钠(25mL，50.0mmol)/乙醇(20mL)、DMF(40mL)、水(25mL)和DME(40mL)并且使所得的混合物脱气，然后在95℃搅拌18小时。用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物，和用水(2×150mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-80％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，乳状固体(4.00g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.46-1.72(7H，m)，1.84-1.95(2H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.89-3.99(2H，m)，4.15(1H，d)，4.54(1H，s)，5.58(2H，s)，6.61(2H，d)，6.72(1H，s)，8.02(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝443；HPLC tR＝2.4min
2-氯-4-(1-环戊基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891003242
在30℃在氮气下，氢氧化钠(62.5mL，125.04mmol)被添加到2-氯-4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4.50g，12.50mmol)、1，2-二溴乙烷(4.31mL，50.02mmol)和四丁基溴化铵(0.403g，1.25mmol)/甲苯(100mL)。在60℃搅拌所得的混合物3小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，并且用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5-45％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色胶(4.47g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.47-1.68(8H，m)，1.80-1.89(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，3.21(1H，dt)，3.44(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.82(1H，q)，3.93(1H，dd)，3.98-4.06(1H，m)，4.41(1H，s)，6.97(1H，s)
2-氯-4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891003251
在55℃在空气下，过氧化氢(19.54mL，632mmol)被添加到2-氯-4-(环戊基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(10.36g，31.60mmol)、钨酸钠二水合物(0.208g，0.63mmol)(溶于少量水中)和2M硫酸溶液(0.177mL)/二氧己环(100mL)。在55℃搅拌所得的溶液2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用水、然后10％焦亚硫酸钠的水溶液洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色胶(9.7g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.64(4H，m)，1.95(4H，m)，3.24(1H，m)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.71(1H，m)，3.95(2H，m)，4.35(1H，s)，4.40(2H，s)，6.91(1H，s)
质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝360
2-氯-4-(环戊基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温在氮气下，DIPEA(9.62mL，55.57mmol)被添加到环戊烷硫醇(5.93mL，55.57mmol)/DMF(80mL)。在室温搅拌所得的溶液20分钟。在室温，2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(13.1g，37.05mmol)被添加到反应并且搅拌2小时。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物，并且用水(2×200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色胶(11.13g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.43(2H，m)，1.53(2H，m)，1.65(2H，m)，1.94(2H，m)，3.16(2H，m)，3.44(1H，td)，3.71(1H，d)，3.95(2H，m)，4.35(1H，s)，6.79(1H，s)
质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝328
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例10：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891003261
向N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(200mg，0.31mmol)和环丙胺(1.25mmol)/NMP(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.175mL，1.25mmol)。在75℃加热反应混合物6小时。渐减地使用水(含1％NH3)和乙腈的极性混合物作为洗脱剂通过制备HPLC提纯反应混合物，而得到期望的材料(140mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.14(3H，d)，1.70-1.75(2H，m)，1.92-1.95(2H，m)，3.11(1H，td)，3.39-3.48(1H，m)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.43(1H，s)，6.41(1H，d)，6.62(1H，s)，7.37(2H，d)，7.76(2H，d)，7.82-7.86(2H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.49(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝602；HPLC tR＝2.52min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00448μM
以类似的方式，使用合适的胺，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891003271
Figure GPA00001046891003281
Figure GPA00001046891003291
实施例10a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，1.56-1.75(4H，m)，1.80-1.96(4H，m)，2.17-2.25(2H，m)，3.11(1H，td)，3.39-3.48(1H，m)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.04-4.18(2H，m)，4.43(1H，s)，6.44(1H，d)，6.61(1H，s)，7.34(2H，d)，7.75(2H，d)，7.82-7.86(2H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.15-8.20(1H，m)，8.52(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0395μM
实施例10b：mTOR激酶分析(回声信号)：0.0266μM
实施例10c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.88(6H，d)，1.14(3H，d)，1.67-1.75(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.94(2H，t)，3.11(1H，td)，3.44(1H，td)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.43(1H，s)，6.22(1H，t)，6.61(1H，s)，7.35(2H，d)，7.76(2H，d)，7.81-7.87(2H，m)，7.92-7.96(1H，m)，8.16-8.21(1H，m)，8.60(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.147μM
实施例10d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.15(9H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.92-1.95(2H，m)，3.11(1H，td)，3.44(1H，td)，3.59(1H，dd)，3.71-3.82(2H，m)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.42(1H，s)，6.04(1H，d)，6.61(1H，s)，7.34(2H，d)，7.75(2H，d)，7.82-7.87(2H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.16-8.20(1H，m)，8.49(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0432μM
实施例10e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.13(3H，d)，1.69-1.75(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，3.07-3.19(3H，m)，3.44(1H，td)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.04-4.12(1H，m)，4.44(1H，s)，6.14(1H，t)，6.62(1H，s)，7.36(2H，d)，7.75(2H，d)，7.81-7.85(2H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.16-8.20(1H，m)，8.62(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00691μM
实施例10f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，d)，1.69-1.74(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.19(6H，s)，2.33(2H，t)，3.11(1H，td)，3.16-3.22(2H，m)，3.44(1H，td)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.43(1H，s)，6.15(1H，t)，6.62(1H，s)，7.35(2H，d)，7.75(2H，d)，7.82-7.87(2H，m)，7.91-7.96(1H，m)，8.16-8.20(1H，m)，8.86(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.174μM
实施例10g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，1.68-1.76(2H，m)，1.92-1.95(2H，m)，3.08-3.20(3H，m)，3.39-3.48(3H，m)，3.59(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.43(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.62(1H，s)，7.35(2H，d)，7.75(2H，d)，7.82-7.85(2H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.76(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00156μM
实施例10h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.14(3H，d)，1.45(2H，q)，1.70-1.74(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，3.03-3.15(3H，m)，3.40-3.48(1H，m)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.41(1H，s)，6.18(1H，t)，6.62(1H，s)，7.36(2H，d)，7.75(2H，d)，7.82-7.87(2H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.61(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0268μM
实施例10i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，1.69-1.75(2H，m)，1.92-1.95(2H，m)，2.66(3H，d)，3.11(1H，td)，3.44(1H，td)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.43(1H，s)，6.04(1H，q)，6.61(1H，s)，7.37(2H，d)，7.76(2H，d)，7.82-7.85(2H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00591μM
实施例10j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，d)，1.71-1.76(2H，m)，1.91-1.96(2H，m)，3.09-3.17(1H，m)，3.45(1H，dd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.11(1H，d)，4.44(1H，s)，6.64(1H，s)，7.45(2H，d)，7.63-7.70(4H，m)，7.81-7.87(4H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.17-8.21(1H，m)，9.01(1H，s)，9.12(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.11μM
实施例10k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，d)，1.25(6H，s)，1.69-1.75(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，3.11(1H，td)，3.37-3.48(3H，m)，3.59(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.42(1H，s)，4.95(1H，t)，5.99(1H，s)，6.62(1H，s)，7.32(2H，d)，7.74(2H，d)，7.82-7.87(2H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.69(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0502μM
实施例10l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)61.14(3H，d)，1.56-1.63(2H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，3.07-3.19(3H，m)，3.40-3.50(3H，m)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.43(1H，s)，4.47(1H，t)，6.18(1H，t)，6.62(1H，s)，7.36(2H，d)，7.76(2H，d)，7.82-7.86(2H，m)，7.91-7.96(1H，m)，8.15-8.20(1H，m)，8.67(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0183μM
实施例10m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，d)，1.70-1.75(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，3.12(1H，td)，3.44(1H，td)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.43(1H，s)，6.62(1H，s)，7.37-7.44(3H，m)，7.76-7.81(3H，m)，7.83-7.87(2H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.38(1H，s)，8.80(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00497μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003311
在5℃在氮气下，氯甲酸苯基酯(1.669mL，13.31mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(4.6g，8.87mmol)和碳酸氢钠(1.118g，13.31mmol)/二氧己环(20mL)。在室温搅拌所得的混合物2小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，和用水(125mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物，其用二乙醚和异己烷的混合物研磨，而得到期望材料(4.55g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，d)，1.71-1.76(2H，m)，1.92-1.96(2H，m)，3.12(1H，td)，3.41-3.47(1H，m)，3.59(1H，d)，3.73(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.45(1H，s)，6.65(1H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.43-7.52(3H，
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891003321
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(300mg，0.43mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶(5g，10.83mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(3.56g，16.24mmol)和碳酸钠(20mL，40.0mmol)/乙醇(10mL)、DMF(20mL)、水(15mL)和DME(40mL)的混合物。使所得的混合物脱气，然后在95℃搅拌18小时。使反应冷却，用乙酸乙酯(400mL)稀释，和用水(2×200mL)洗涤。合并的有机物被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，乳状固体(5.40g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(3H，d)，1.68-1.73(2H，m)，1.90-1.93(2H，m)，3.07(1H，td)，3.38-3.47(1H，m)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(2H，dd)，4.02-4.07(1H，m)，4.39(1H，s)，5.50(2H，s)，6.45-6.50(3H，m)，7.61(2H，d)，7.81-7.85(2H，m)，7.93(1H，dd)，8.17(1H，dd)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝519；HPLC tR＝2.51min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基环丙基]嘧啶
Figure GPA00001046891003322
在30℃在氮气下，氢氧化钠(30mL，247.8mmol)的水溶液被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶(4.5g，10.32mmol)、1，2-二溴乙烷(4.45mL，51.62mmol)和四丁基溴化铵(0.333g，1.03mmol)/甲苯(100mL)。在30℃搅拌所得的混合物3小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，和用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料(4.70g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，d)，1.61-1.66(2H，m)，1.86-1.91(2H，m)，3.09(1H，td)，3.37(1H，td)，3.52(1H，dd)，3.68(1H，d)，3.84-3.93(2H，m)，4.27(1H，s)，6.69(1H，s)，7.85-7.93(2H，m)，8.00(1H，d)，8.07(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝462；HPLC tR＝2.43min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891003331
在室温在氮气下，2-(三氟甲基)苯亚磺酸钠(10.24g，44mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(13g，36.77mmol)/乙腈(500mL)。在80℃搅拌所得的混合物3小时。添加另外的2-(三氟甲基)苯亚磺酸钠(10.2g，44mmol)并且在80℃加热反应1小时。使反应混合物冷却并且在真空中浓缩。该材料被溶于乙酸乙酯(500mL)，和用水(200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，橙色/乳状固体(9.48g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，3.17(1H，td)，3.43(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(2H，m)，4.27(1H，s)，4.68(2H，s)，6.79(1H，s)，7.94(3H，m)，8.08(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝436；HPLC tR＝2.35min.
2-(三氟甲基)苯亚磺酸钠
亚硫酸钠(3.92mL，81.88mmol)被溶于水并且在室温搅拌10分钟。添加碳酸氢钠(13.74g，163.52mmol)并且在50℃搅拌混合物1小时。2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(12.62mL，81.76mmol)被滴加到反应混合物，其然后在50℃搅拌18小时。反应混合物被蒸干并且将残余物悬浮于甲醇(250mL)并且在室温搅拌20分钟。过滤除去固体并且将滤液蒸发，而得到期望材料(20.00g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.40(1H，d)，7.51(1H，d)，7.64(1H，d)，8.05(1H，d)
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例11：3-环丙基-1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891003341
向N-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(150mg，0.29mmol)/DMF(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.120mL，0.86mmol)、随后环丙胺(0.100mL，1.44mmol)和在50℃加热反应2小时。渐减地使用水(含1％NH3)和乙腈的极性混合物作为洗脱剂，由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(90mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.55(2H，t)，1.62-1.65(2H，m)，2.52-2.58(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.43(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.19-4.22(1H，m)，4.56(1H，s)，6.44(1H，d)，6.78(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.54(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝486；HPLC tR＝1.96min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00165μM
以类似的方式，使用合适的胺，由N-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891003351
Figure GPA00001046891003361
实施例11m还能够以类似的方式制备，但是使用DMA作为溶剂并且在50℃搅拌18小时。
实施例11a：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.55(2H，t)，1.62-1.64(2H，m)，2.67(3H，t)，3.20-3.24(1H，m)，3.43(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.19-4.22(1H，m)，4.55(1H，s)，6.07(1H，d)，6.77(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，8.17-8.19(2H，m)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00418μM
实施例11b：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.55(2H，t)，1.62-1.65(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.43(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.20(1H，d)，4.56(1H，s)，6.16(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.17-8.19(2H，m)，8.66(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00333μM
实施例11c：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.55(2H，t)，1.60-1.65(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.43(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.80(1H，m)，3.95-3.99(1H，m)，4.19-4.22(1H，m)，4.55(1H，s)，6.07(1H，d)，6.77(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.17-8.19(2H，m)，8.53(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0247μM
实施例11d：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.53-1.58(2H，m)，1.62-1.64(2H，m)，1.81-1.89(3H，m)，2.18-2.24(3H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.43(2H，q)，3.48-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.16(2H，m)，4.55(1H，s)，6.46-6.48(1H，m)，6.78(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，8.18(2H，d)，8.56(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00642μM
实施例11e：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.55(2H，t)，1.62-1.64(2H，m)，3.18(1H，q)，3.20(2H，d)，3.40-3.51(2H，m)，3.46(1H，d)，3.42-3.52(2H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.20(1H，d)，4.56(1H，s)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.78(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.19(2H，d)，8.80(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00135μM
实施例11f：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.24(6H，s)，1.32(3H，d)，1.53-1.58(2H，m)，1.62-1.64(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.39(2H，d)，3.45(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.19-4.22(1H，m)，4.54(1H，s)，4.95(1H，t)，6.01(1H，s)，6.77(1H，s)，7.44-7.48(2H，m)，8.18(2H，d)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00337μM
实施例11g：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.53-1.58(2H，m)，1.62-1.64(2H，m)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.17-3.23(3H，m)，3.43(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.19(1H，s)，4.56(1H，s)，6.16(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.17-8.19(2H，m)，8.89(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.313μM
实施例11h：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.41-1.50(2H，m)，1.55(2H，t)，1.62-1.65(2H，m)，3.04-3.09(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.43(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.20(1H，d)，4.55(1H，s)，6.21(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.17-8.20(2H，m)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00913μM
实施例11i：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.23(3H，d)，1.32-1.38(3H，m)，1.55(2H，t)，1.62-1.65(2H，m)，1.69-1.76(1H，m)，2.94(2H，t)，3.17-3.24(1H，m)，3.43(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.20(1H，d)，4.56(1H，s)，6.25(1H，t)，6.78(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.18(1H，t)，8.20(1H，s)，8.64(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0294μM
实施例11j：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.55(2H，q)，1.58(2H，m)，1.62-1.64(2H，m)，3.15-3.19(3H，m)，3.43(2H，q)，3.46-3.47(2H，m)，3.50(1H，d)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.20(1H，d)，4.47(1H，t)，4.55(1H，s)，6.21(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.17-8.20(2H，m)，8.71(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0122μM
实施例11k：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.33(3H，t)，1.56(2H，t)，1.63-1.66(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.44(2H，q)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，6.81(1H，s)，7.58-7.60(2H，m)，7.64-7.70(4H，m)，8.27(2H，d)，9.05(1H，s)，9.14(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00332μM
实施例11l：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.34(3H，t)，1.55-1.59(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，3.18-3.23(1H，m)，3.45(2H，q)，3.47-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.24(1H，m)，4.57(1H，s)，6.81(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.56(1H，d)，7.65(2H，d)，7.75-7.77(1H，m)，8.26-8.31(1H，m)，8.27-8.31(2H，m)，9.45(1H，d)，10.61(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00356μM
实施例11m：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.33(3H，t)，1.56(2H，t)，1.63-1.65(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.44(2H，q)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.75(1H，s)，3.79(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.21(1H，d)，4.56(1H，s)，6.79(1H，s)，7.38-7.39(1H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.76(1H，s)，8.22(2H，d)，8.39(1H，s)，8.84(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00437μM
制备N-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003391
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.566mL，4.50mmol)被滴加到4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.81g，4.50mmol)和碳酸氢钠(0.567g，6.75mmol)/二氧己环(30mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙酸乙酯(200mL)并且用水(200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到期望材料，白色固体(2.36g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.33(3H，t)，1.55-1.59(2H，m)，1.63-1.65(2H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.43-3.48(2H，m)，3.41-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.21(1H，s)，4.57(1H，s)，6.82(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.64(2H，d)，8.27-8.30(2H，m)，10.44(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝523；HPLC tR＝2.83min.
4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891003401
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.317g，0.45mmol)被添加到2-氯-4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.56g，4.51mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.235g，5.64mmol)和碳酸钠(11.28mL，22.55mmol)/18％DMF/DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)(20mL)的混合物的脱气溶液。在85℃搅拌所得的溶液30分钟。反应混合物被浓缩并且分配在DCM(100mL)和水(100mL)之间。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-2.5％甲醇/DCM，而得到期望的材料，棕色油(2.15g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.31(3H，t)，1.53(2H，m)，1.60-1.62(2H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.37-3.47(2H，m)，3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.51-4.53(1H，m)，5.55(2H，d)，6.60-6.62(2H，m)，6.67(1H，s)，8.00-8.04(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝403；HPLC tR＝2.14min.
2-氯-4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891003402
氢氧化钠水溶液(25.4mL，254.1mmol)被添加到四丁基溴化铵(0.328g，1.02mmol)、1，2-二溴乙烷(0.876mL，10.16mmol)和2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.25g，10.16mmol)/DCM(75mL)。在40℃搅拌所得的混合物4小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物并且用水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.56g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.23(3H，s)，1.49-1.52(2H，m)，1.55-1.62(2H，m)，3.18-3.23(1H，m)，3.35(2H，t)，3.41-3.46(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.72(1H，d)，3.91-3.95(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.40(1H，s)，6.93(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝346；HPLC 1.97 tR＝min.
2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891003411
在室温，乙烷亚磺酸钠盐(3.94g，33.94mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(12.0g，33.94mmol)/乙腈(250mL)。在80℃搅拌所得的悬浮液16小时。反应混合物被蒸干并且残余物被分配在DCM(250mL)和水(200mL)之间。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色固体(5.94g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，m)，1.28(3H，t)，3.22(2H，d)，3.32(1H，s)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-3.96(2H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.43(2H，s)，6.92(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝320；HPLC tR＝1.46min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例12：3-环丙基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891003412
向N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(150mg，0.29mmol)/DMF(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.127mL，0.91mmol)、随后环丙胺(0.106mL，1.52mmol)并且在50℃加热反应20小时。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC纯化粗产物，而得到期望的材料，白色固体(80mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.64-0.66(2H，m)，1.54-1.57(1H，m)，1.55(1H，d)，1.67(1H，d)，1.65-1.68(1H，m)，2.60(1H，m)，3.30(3H，s)，3.72(8H，s)，6.43(1H，d)，6.81(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.55(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝458；HPLC tR＝1.44min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00421μM
由以下物质以类似的方式制备以下化合物：N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯、N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯或者N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺。
Figure GPA00001046891003421
Figure GPA00001046891003431
Figure GPA00001046891003441
*在55℃搅拌反应6小时
**在40℃搅拌反应6小时
实施例12的粗制材料还可以通过下述方式提纯：在二氧化硅上色谱分离，用50-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱，或者将该材料溶于乙酸乙酯并且使期望的材料在搅拌时从溶液中沉淀。
实施例12a：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.57(1H，m)，1.55-1.56(1H，m)，1.67(1H，d)，1.65-1.68(1H，m)，2.66(3H，d)，3.30(3H，s)，3.72(8H，s)，6.06(1H，d)，6.81(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.75(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00167μM
实施例12b：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.54-1.57(1H，m)，1.55(1H，d)，1.67(1H，d)，1.65-1.68(1H，m)，3.11-3.14(2H，m)，3.30(3H，s)，3.72(8H，s)，6.16(1H，s)，6.81(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.67(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00271μM
实施例12c：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.57(2H，m)，1.55(2H，d)，1.59-1.67(2H，m)，1.82-1.85(1H，m)，1.89(1H，t)，2.18-2.25(2H，m)，3.30(3H，s)，3.72(8H，s)，4.14(1H，d)，6.46(1H，d)，6.81(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.20(2H，d)，8.57(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00152μM
实施例12d：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.57(1H，m)，1.55-1.56(1H，m)，1.67(1H，d)，1.65-1.68(1H，m)，3.18(2H，q)，3.30(3H，s)，3.46(2H，q)，3.72(8H，s)，4.73(1H，t)，6.25(1H，t)，6.81(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00155μM
实施例12e：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(6H，s)，1.54-1.57(1H，m)，1.55(1H，d)，1.67(1H，d)，1.65-1.68(1H，m)，3.30(3H，s)，3.39(2H，d)，3.72(8H，s)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.80(1H，s)，7.44-7.47(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00459μM
实施例12f：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.57(1H，m)，1.55-1.56(1H，m)，1.67(1H，d)，1.65-1.68(1H，m)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.20(2H，t)，3.30(3H，s)，3.72(8H，s)，6.16(1H，t)，6.80(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.20(2H，d)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0605μM
实施例12g：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.41-1.50(2H，m)，1.54-1.57(1H，m)，1.55(1H，d)，1.67(1H，d)，1.65-1.68(1H，m)，3.04-3.09(2H，m)，3.30(3H，s)，3.72(8H，s)，6.20(1H，t)，6.81(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.18-8.22(2H，m)，8.66(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00273μM
实施例12h：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.58(2H，m)，1.61(2H，d)，1.65-1.68(2H，m)，3.17(2H，d)，3.30(3H，s)，3.45-3.48(2H，m)，3.72(8H，s)，4.47(1H，t)，6.20(1H，s)，6.81(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.72(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00392μM
实施例12i：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.58(1H，m)，1.56-1.56(1H，m)，1.67(2H，t)，3.30(3H，s)，3.72(8H，s)，3.79(3H，s)，6.82(1H，s)，7.38-7.38(1H，m)，7.54-7.56(2H，m)，7.76(1H，s)，8.23-8.25(2H，m)，8.38(1H，s)，8.84(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000771μM
实施例12j：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.58(2H，t)，1.81(2H，d)，2.39-2.47(2H，m)，2.57(1H，t)，2.74(2H，t)，2.91(3H，s)，3.73(8H，s)，6.42(1H，d)，6.84(1H，s)，7.49-7.53(2H，m)，8.22-8.26(2H，m)，8.54(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00167μM
实施例12k：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.57(2H，m)，1.80-1.82(2H，m)，2.42(2H，d)，2.46(2H，d)，2.67(3H，t)，2.91(3H，s)，3.73(8H，s)，6.06(1H，d)，6.84(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0043μM
实施例12l：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.58(2H，t)，1.81(2H，d)，2.41-2.44(2H，m)，2.73(2H，d)，2.91(3H，s)，3.18(2H，q)，3.46(2H，q)，3.73(8H，s)，4.72(1H，t)，6.25(1H，s)，6.84(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00138μM
实施例12m：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(6H，s)，1.58(2H，t)，1.81(2H，d)，2.41-2.44(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，2.91(3H，s)，3.39(2H，d)，3.73(8H，s)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.84(1H，s)，7.44-7.47(2H，m)，8.22-8.24(2H，m)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0101μM
实施例12n：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.57(2H，m)，1.81(2H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，2.39-2.46(2H，m)，2.73(2H，q)，2.91(3H，s)，3.19(2H，q)，3.73(8H，s)，6.15(1H，t)，6.84(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.238μM
实施例12o：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.59(2H，m)，1.57-1.63(2H，m)，1.81(2H，d)，2.39-2.46(2H，m)，2.72-2.74(2H，t)，2.91(3H，s)，3.15-3.19(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.73(8H，s)，4.47(1H，t)，6.20(1H，t)，6.84(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.71(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00509μM
实施例12p：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.43(2H，m)，0.63-0.66(2H，m)，1.90(1H，m)，2.08(1H，m)，2.33(1H，t)，2.68(1H，t)，2.80-2.82(1H，m)，2.87(3H，s)，2.90(2H，m)，3.73(8H，s)，6.43-6.44(1H，m)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.21-8.24(2H，m)，8.56(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0014μM
实施例12q：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.99-2.06(1H，m)，2.09(1H，m)，2.32-2.34(3H，m)，2.87(3H，s)，2.90(2H，s)，2.93(2H，s)，3.73(8H，s)，6.06(1H，d)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00162μM
实施例12r：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.89(1H，t)，2.07(1H，d)，2.76-2.83(2H，m)，2.87(3H，s)，2.90-2.93(2H，m)，3.18(2H，m)，3.46(2H，m)，3.73(8H，s)，4.72(1H，t)，6.25(1H，t)，6.76(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000991μM
实施例12s：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.89(1H，t)，2.07(1H，t)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，2.80(2H，d)，2.87(3H，s)，2.90(2H，m)，3.19(2H，t)，3.73(8H，s)，6.16(1H，s)，6.76(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.134μM
实施例12t：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.58(2H，t)，1.87-1.92(1H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.76-2.82(2H，m)，2.87(3H，s)，2.90-2.93(2H，m)，3.14-3.19(2H，m)，3.45-3.49(2H，m)，3.73(8H，s)，4.47(1H，t)，6.20(1H，t)，6.76(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.71(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0366μM
制备N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003481
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.4mL，3.18mmol)被滴加到4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-6-吗啉代嘧啶-2-基)苯胺(1.19g，3.18mmol)和碳酸氢钠(0.40g，4.77mmol)/二氧己环(30mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙酸乙酯(100mL)和用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到期望的材料，黄色固体(1.68g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.57(1H，d)，1.55-1.62(1H，m)，1.68(1H，d)，1.66-1.69(1H，m)，3.40(3H，s)，3.73(8H，s)，6.86(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.63-7.65(2H，m)，8.29-8.31(2H，m)，10.44(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝495；HPLC tR＝2.58min.
4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891003482
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.636g，0.91mmol)被添加到2-氯-4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶(2.88g，9.06mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.482g，11.33mmol)和碳酸钠(22.66mL，45.31mmol)/18％DMF/7∶3∶2DME∶水∶乙醇(40mL)。在85℃搅拌所得的溶液1小时。反应混合物被浓缩，用DCM(200mL)稀释，和用水(200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-2.5％甲醇/DCM洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(1.19g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.53(2H，m)，1.65-1.66(2H，m)，3.40(3H，s)，3.70(8H，s)，5.56(2H，d)，6.61(2H，d)，6.70(1H，s)，8.04(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝375；HPLC tR＝1.65min.
2-氯-4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶
Figure GPA00001046891003491
在室温，氢氧化钠(9.60mL，95.97mmol)被添加到2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶(2.80g，9.60mmol)、1，2-二溴乙烷(1.654mL，19.19mmol)和四丁基溴化铵(0.619g，1.92mmol)/甲苯(120mL)。在60℃搅拌所得的溶液3小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(200mL)，和随后用水(200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-2.5％甲醇/DCM洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(2.88g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.51(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，3.19(3H，s)，3.67(8H，d)，6.96(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝318；HPLC 1.37 tR＝min.
2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶
2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(10.56g)/DCM(230mL)的悬浮液被磁力搅拌(在氮气下)并且被冷却到-5℃。添加三乙胺(6.78mL)，随后滴加吗啉(3.85mL)/DCM(30mL)的溶液，保持反应温度低于-5℃。在室温下搅拌反应1小时并随后有机混合物用水(300mL)洗涤。有机相被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到褐色固体，其在二氧化硅上被色谱分离，用50％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料(6.81g)，白色固体。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.12(3H，s)，3.63(4H，s)，3.68-3.70(4H，m)，4.45(2H，s)，6.96(1H，s)
质谱：MH+292.
2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
6-(甲基磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(132g，0.65mol)被添加到三氯氧化磷(1.2L)并且加热混合物回流16小时，然后冷却到室温。过量的三氯氧化磷在真空中被除去，残余物用甲苯(2×500mL)共沸并且被溶于二氯甲烷。然后将该混合物慢慢地倒在冰(4L)上并且搅拌20分钟，然后用二氯甲烷(3×1L)(不溶的黑色材料被滤出并且被丢弃)和乙酸乙酯(2×1L)萃取。将萃取物合并，干燥，然后蒸发而得到期望的材料，暗褐色固体(51g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.13(s，3H)，4.79(s，2H)，7.87(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝239；HPLC 1.21 tR＝min.
6-(甲基磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure GPA00001046891003502
6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(175g，1.09mol)被溶于DMF(2L)并且添加甲烷亚磺酸钠盐(133.5g，1.31mol)。加热反应至125℃达2小时，然后使其冷却并且将悬浮液过滤和在真空中浓缩而得到黄色固体。将粗制材料用水洗涤，过滤，然后用甲苯研磨。过滤固体，然后用异己烷研磨，而留下期望的化合物，黄色固体(250g)。使用该材料而无需进一步提纯。
6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮是市售可得的材料。
制备N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003511
在氮气下氯甲酸苯基酯(0.541mL，4.30mmol)被滴加到4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺(1.73g，4.30mmol)和碳酸氢钠(0.542g，6.45mmol)/二氧己环(50mL)。在室温搅拌所得的悬浮液1小时。反应混合物被蒸干并且在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到期望的材料，黄色固体(1.7g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.58(2H，t)，1.82(2H，d)，2.40-2.47(2H，m)，2.73-2.75(2H，m)，2.91(3H，s)，3.74(8H，s)，6.88(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.64(2H，d)，8.33-8.35(2H，m)，10.43(1H，s)，LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝523；HPLC tR＝2.90min.
4-[4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.224g，0.32mmol)被添加到2-氯-4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶(2.21g，6.39mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.75g，7.99mmol)和碳酸钠水溶液(15.98mL，31.95mmol)/18％DMF/7∶3∶2DME∶水∶乙醇(40mL)的溶剂混合物的溶液。在85℃搅拌所得的溶液1小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(200mL)稀释和用水(200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-2.5％甲醇/DCM，而得到期望的材料，黄色固体(1.73g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.57(2H，t)，1.80(2H，d)，2.37-2.44(2H，m)，2.69-2.74(2H，m)，2.90(3H，s)，3.71(8H，s)，5.55(2H，d)，6.59-6.63(2H，m)，6.74(1H，s)，8.05-8.09(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝403；HPLC tR＝2.22min.
2-氯-4-(1-甲基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶
在室温，10N氢氧化钠溶液(8.57mL，85.69mmol)被添加到2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶(2.50g，8.57mmol)、1，4-二溴丁烷(1.014mL，8.57mmol)和四丁基溴化铵(0.552g，1.71mmol)/甲苯(120mL)。在60℃搅拌所得的溶液4小时。反应混合物被蒸干并且残余物被分配在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(2.215g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.58(2H，m)，1.76-1.80(2H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.89(3H，s)，3.67(8H，s)，6.96(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝346；HPLC 2.12 tR＝min.
制备2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003522
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.084mL，0.67mmol)被滴加到4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺(260mg，0.67mmol)和碳酸氢钠(84mg，1.00mmol)/二氧己环(20mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(100mL)和用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到期望的材料，乳状固体(380mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.91(1H，d)，2.06(1H，t)，2.80-2.84(2H，m)，2.88(3H，s)，2.93(2H，d)，3.74(8H，d)，6.80(1H，s)，7.24-7.26(2H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.63(2H，d)，8.32(2H，d)，10.43(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝509；HPLC tR＝2.77min.
4-[4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891003531
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.167g，0.24mmol)被添加到2-氯-4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶(0.790g，2.38mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.652g，2.98mmol)和碳酸钠水溶液(5.95mL，11.90mmol)/18％DMF/7∶3∶2DME∶水∶乙醇(40mL)的溶剂混合物的脱气溶液。在85℃搅拌所得的溶液1小时。反应混合物被浓缩，用DCM(200mL)稀释，和用水(200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(0.22g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.89(1H，d)，2.03-2.07(1H，m)，2.74-2.81(2H，m)，2.86(3H，s)，2.88-2.93(2H，m)，3.71(8H，s)，5.54(2H，d)，6.59-6.62(2H，m)，6.66(1H，s)，8.04-8.07(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝389；HPLC tR＝2.05min.
2-氯-4-(1-甲基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶
在室温，10N氢氧化钠溶液(9.60mL，95.97mmol)被添加到1，3-二溴丙烷(0.979mL，9.60mmol)、2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶(2.80g，9.60mmol)和四丁基溴化铵(0.619g，1.92mmol)/甲苯(120mL)。在60℃搅拌所得的溶液18小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(200mL)，和随后用水(200mL)和饱和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.87-1.89(1H，m)，2.01(1H，d)，2.66-2.73(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，2.86(3H，s)，3.67(8H，s)，6.88(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝332；HPLC 1.44 tR＝min.
制备2-氯4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶，如前所述。
实施例13：3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891003541
向N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.19mmol)/DMF(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.08mL，0.58mmol)随后环丙胺(55mg，0.96mmol)并且在50℃加热反应达8小时。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(60mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.43(2H，m)，0.64-0.66(2H，m)，0.93-0.95(2H，m)，1.02-1.05(2H，m)，1.57(2H，d)，1.65(2H，d)，2.56(1H，m)，3.02(1H，s)，3.71(8H，s)，6.42(1H，s)，6.88(1H，s)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.53(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝484；HPLC tR＝1.80min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00357μM
由以下物质以类似的方式制备以下化合物：N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯、N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯或N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺。
Figure GPA00001046891003551
Figure GPA00001046891003561
Figure GPA00001046891003571
*在40℃搅拌反应6小时
实施例13a：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.95(2H，m)，1.02-1.05(2H，m)，1.55-1.58(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.66(3H，d)，3.02(1H，s)，3.71(8H，s)，6.06(1H，d)，6.88(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00341μM
实施例13b：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.96(2H，m)，1.02(2H，m)，1.06(3H，q)，1.56-1.58(2H，m)，1.62-1.66(2H，m)，3.00-3.04(1H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.71(8H，s)，6.15(1H，t)，6.88(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0037μM
实施例13c：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-1.00(2H，m)，1.02-1.05(2H，m)，1.56(2H，d)，1.56-1.60(2H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.17-2.24(2H，m)，3.00-3.04(1H，m)，3.71(8H，s)，4.14(1H，d)，6.45(1H，d)，6.88(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0024μM
实施例13d：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.95(2H，m)，1.03-1.04(2H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，3.02(1H，s)，3.18(2H，d)，3.45(2H，t)，3.71(8H，s)，4.73(1H，s)，6.25(1H，s)，6.88(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.22(2H，d)，8.80(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00351μM
实施例13e：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.95(2H，m)，1.03-1.05(2H，m)，1.24(6H，s)，1.56(2H，d)，1.63-1.65(2H，d)，3.02(1H，m)，3.38-3.40(2H，m)，3.71(8H，s)，4.95(1H，s)，5.99(1H，s)，6.88(1H，s)，7.45(2H，d)，8.20(2H，d)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0301μM
实施例13f：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.96(2H，m)，1.03-1.05(2H，m)，1.55-1.58(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.02(1H，t)，3.19(2H，q)，3.71(8H，s)，6.15(1H，s)，6.88(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.386μM
实施例13g：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，0.93-0.96(2H，m)，1.03(2H，d)，1.41-1.50(2H，m)，1.56-1.58(2H，t)，1.62-1.66(2H，m)，3.00-3.02(1H，m)，3.06(2H，s)，3.71(8H，s)，6.19(1H，t)，6.88(1H，s)，7.49(2H，d)，8.21(2H，d)，8.64(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00479μM
实施例13h：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.98(2H，m)，0.98-1.07(2H，m)，1.55-1.56(2H，m)，1.58(2H，d)，1.61-1.66(2H，m)，2.99-3.05(1H，m)，3.15-3.19(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.71(8H，s)，4.47(1H，t)，6.19(1H，t)，6.88(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0106μM
实施例13i：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94(2H，t)，1.03-1.06(2H，m)，1.55-1.59(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，3.02(1H，s)，3.72(8H，s)，3.79(3H，s)，6.89(1H，s)，7.38(1H，s)，7.54(2H，d)，7.76(1H，s)，8.25(2H，d)，8.38(1H，s)，8.84(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00275μM
实施例13j：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，0.71-0.73(2H，m)，0.84-0.87(2H，m)，1.55(2H，t)，1.81(2H，d)，2.33(1H，t)，2.43-2.45(2H，m)，2.57-2.61(1H，m)，2.82(2H，t)，3.72(8H，s)，6.45(1H，d)，6.87(1H，s)，7.50(2H，d)，8.25(2H，d)，8.56(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0178μM
实施例13k：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.73(2H，m)，0.84-0.87(2H，m)，1.55(2H，t)，1.79(1H，d)，1.82(1H，s)，2.43(2H，t)，2.57-2.61(1H，m)，2.65(3H，d)，2.82(2H，d)，3.72(8H，s)，6.08(1H，d)，6.86(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.77(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0179μM
实施例13l：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.73(2H，m)，0.83-0.88(2H，m)，1.55(2H，t)，1.77-1.82(2H，m)，2.43-2.48(2H，m)，2.55-2.62(1H，m)，2.81(1H，t)，2.84(1H，s)，3.15-3.18(2H，m)，3.45(2H，q)，3.72(8H，s)，4.77(1H，t)，6.26(1H，t)，6.86(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.23-8.26(2H，m)，8.83(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0108μM
实施例13m：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.72-0.74(2H，m)，0.85-0.88(2H，m)，1.24(6H，s)，1.55(2H，t)，1.79(2H，d)，2.42(1H，s)，2.45(1H，d)，2.59(1H，s)，2.80(2H，s)，3.38(2H，d)，3.72(8H，s)，4.99(1H，t)，6.01(1H，s)，6.86(1H，s)，7.44-7.46(2H，m)，8.22-8.24(2H，m)，8.75(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0532μM
实施例13n：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.73(2H，m)，0.85-0.87(2H，m)，1.55(2H，t)，1.79(2H，d)，2.17(6H，s)，2.33(2H，t)，2.42(1H，s)，2.45(1H，d)，2.59(1H，s)，2.81(2H，s)，3.19(2H，q)，3.72(8H，s)，6.17(1H，s)，6.86(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.92(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.997μM
实施例13o：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.73(2H，m)，0.83-0.88(2H，m)，1.53-1.62(4H，m)，1.79-1.82(1H，m)，1.81(1H，d)，2.44(2H，d)，2.57-2.61(1H，m)，2.81(1H，t)，2.84(1H，s)，3.14-3.18(2H，m)，3.44-3.49(2H，m)，3.72(8H，s)，4.52(1H，t)，6.21(1H，t)，6.86(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0287μM
实施例13p：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，0.74-0.78(2H，m)，0.85-0.87(2H，m)，1.88-1.91(1H，m)，2.07(1H，t)，2.50(1H，s)，2.53-2.58(1H，m)，2.85-2.89(2H，m)，2.94-2.99(2H，m)，3.73(8H，s)，6.42(1H，d)，6.77(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.23-8.26(2H，m)，8.53(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00202μM
实施例13q：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.74-0.78(2H，m)，0.84-0.89(2H，m)，1.88-1.91(1H，m)，2.07(1H，t)，2.50(1H，m)，2.66(3H，d)，2.85-2.89(2H，m)，2.94-2.99(2H，m)，3.72(8H，s)，6.06(1H，q)，6.76(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.22-8.26(2H，m)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00192μM
实施例13r：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.76-0.78(2H，m)，0.85-0.88(2H，m)，1.91(1H，s)，2.07(1H，t)，2.50(1H，s)，2.85-2.89(2H，m)，2.94-2.97(2H，m)，3.17(2H，q)，3.46(2H，q)，3.72(8H，s)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.76(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.79(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00198μM
实施例13s：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.76-0.79(2H，m)，0.85-0.88(2H，m)，1.24(6H，s)，1.91(1H，s)，2.07(1H，t)，2.50(1H，s)，2.85-2.89(2H，m)，2.94(1H，d)，2.96-2.97(1H，m)，3.39(2H，d)，3.72(8H，s)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.76(1H，s)，7.44-7.46(2H，m)，8.22-8.24(2H，m)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00846μM
实施例13t：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.77(2H，m)，0.85-0.88(2H，m)，1.88-1.91(1H，m)，2.07(1H，t)，2.18(6H，s)，2.32(1H，s)，2.34(2H，t)，2.86(1H，d)，2.88(1H，s)，2.94(1H，d)，2.96(1H，s)，3.20(2H，t)，3.72(8H，s)，6.15(1H，s)，6.76(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.172μM
实施例13u：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.74-0.78(2H，m)，0.84-0.89(2H，m)，1.57(1H，d)，1.61(1H，t)，1.88-1.91(1H，m)，2.06(1H，d)，2.50(1H，m)，2.85-2.89(2H，m)，2.94-2.99(2H，m)，3.14-3.19(2H，m)，3.45-3.49(2H，m)，3.72(8H，s)，4.47(1H，t)，6.19(1H，t)，6.76(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00477μM
制备N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003611
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.440mL，3.50mmol)被滴加到4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺(1.40g，3.50mmol)和碳酸氢钠(0.440g，5.24mmol)/二氧己环(50mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(100mL)和用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到期望的材料，黄色固体(1.82g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.95(2H，m)，1.05(2H，d)，1.59(1H，s)，1.60(1H，t)，1.65(1H，t)，1.67(1H，d)，3.01-3.05(1H，m)，3.58(1H，s)，3.73(8H，s)，6.94(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.64(2H，d)，8.31(2H，d)，10.44(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝521；HPLC tR＝2.68min.
4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.376g，0.54mmol)被添加到2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶(1.84g，5.35mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.466g，6.69mmol)和碳酸钠(13.38mL，26.76mmol)/18％DMF/7∶3∶2DME∶水∶乙醇(40mL)。在85℃搅拌所得的溶液1小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(200mL)稀释，和用水(200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(1.40g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.97(2H，m)，0.98-1.06(2H，m)，1.52-1.58(2H，m)，1.59-1.64(2H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.68(4H，d)，3.71-3.71(4H，m)，5.54(2H，d)，6.58-6.62(2H，m)，6.79(1H，s)，8.03(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝401；HPLC tR＝1.62min.
2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶
在室温，氢氧化钠(8.81mL，88.11mmol)被添加到2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶(2.80g，8.81mmol)、1，2-二溴乙烷(1.519mL，17.62mmol)和四丁基溴化铵(0.56g g，1.76mmol)/甲苯(120mL)。在60℃搅拌所得的溶液3小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(200mL)，和随后用水(200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(1.84g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.93(2H，m)，1.00-1.05(2H，m)，)，1.50(2H，d)，1.62(2H，d)，2.89-2.96(1H，m)，3.65(4H，m)，3.66-3.67(4H，m)，7.01(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝344；HPLC 1.48tR＝min.
2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶
Figure GPA00001046891003631
在室温，环丙烷亚磺酸钠盐(5.66g，44.17mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶(12.5g，36.81mmol)/乙腈(300mL)。在80℃搅拌所得的悬浮液24小时。所得的混合物被蒸干并且将残余物与MeCN共沸，得到期望的材料(7.12g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94-0.99(2H，m)，1.01-1.07(2H，m)，2.77-2.84(1H，m)，3.62(4H，s)，3.67-3.69(4H，s)，4.47(2H，s)，6.95(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝318；HPLC tR＝1.46min.
2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶
Figure GPA00001046891003632
在室温在氮气下，碘化钠(27.2g，181.31mmol)被添加到甲烷磺酸(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)甲基酯(27.9g，90.66mmol)/丙酮(400mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被蒸干，再溶于DCM(400mL)和用水(200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到期望的材料，褐色固体(33.9g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.59(4H，s)，3.63-3.68(4H，m)，4.29(2H，s)，6.97(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+339＝；HPLC tR＝1.87min.
甲烷磺酸(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)甲基酯
Figure GPA00001046891003641
在0℃在15分钟内，在氮气气氛下，甲烷磺酰氯(10.57mL，136mmol)被滴加到(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)甲醇(20.83g，90.70mmol)和DIPEA(23.70mL，136mmol)/DCM(375mL)。在室温搅拌所得的溶液1小时。用水(100mL)稀释反应混合物并且有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到期望的材料，棕色油(27.9g)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝308；HPLC tR＝1.58min.
(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)甲醇
Figure GPA00001046891003642
在30分钟内在-5℃向2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酸甲酯(60g，232.85mmol)/THF(1200mL)的悬浮液滴加硼氢化锂(2M，在THF中，0.122L，244.50mmol)。反应混合物被升温至室温并且搅拌1小时。向其中添加水(600mL)，搅拌混合物2小时和然后过滤。进一步添加水(600ml)并且用乙酸乙酯(600ml)萃取溶液三次。将合并的有机物用50％盐水水溶液(900ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且然后在减压除去溶剂而得到期望的产物，白色固体(49.8g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.59-3.68(8H，m)，4.35(2H，dd)，5.50(1H，t)，6.77(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝230；HPLC tR＝1.08min
2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure GPA00001046891003643
在-5℃向2，6-二氯嘧啶-4-甲酸酯(60g，289.84mmol)/DCM(400mL)的溶液中添加三乙胺(44.4mL，318.82mmol)，用DCM(80ml)洗涤。在2小时内向所得的溶液中滴加吗啉(26.6ml，304.33mmol)/DCM(120ml)，保持温度低于5℃。在0℃搅拌反应混合物2小时并随后升温至室温。添加水(600ml)并且分离各层。有机层用水(180ml)洗涤两次并且用DCM(180ml)萃取合并的含水级分两次。用75％盐水水溶液(180ml)洗涤合并的有机物两次，干燥(MgSO4)并且在减压除去溶剂而得到粗产物。通过从乙酸乙酯/异己烷中结晶对其提纯而得到期望的产物，白色固体(65.4g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ3.72-3.82(8H，m)，3.99(3H，s)，7.20(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝258；HPLC tR＝1.38min
制备N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.455mL，3.62mmol)被滴加到4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺(1.55g，3.62mmol)和碳酸氢钠(0.456g，5.43mmol)/二氧己环(50mL)。在室温搅拌所得的悬浮液3小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(100mL)和用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到期望材料，黄色固体(2.31g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.75(2H，m)，0.84-0.89(2H，m)，1.56(2H，t)，1.78-1.83(2H，m)，2.45(1H，t)，2.57-2.63(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.73(8H，s)，6.90(1H，s)，7.23-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.63(2H，d)，8.33-8.36(2H，m)，10.42(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝549；HPLC tR＝3.02min.
4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.170g，0.24mmol)被添加到2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶(1.80g，4.84mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.326g，6.05mmol)和碳酸钠水溶液(12.10mL，24.20mmol)/18％DMF/7∶3∶2DME∶水∶乙醇(40mL)的溶剂混合物的脱气溶液。在85℃搅拌所得的溶液1小时。反应混合物被浓缩，用DCM(100mL)稀释，和用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(1.55g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.75(2H，m)，0.83-0.88(2H，m)，1.55(2H，t)，1.78(1H，s)，1.81(1H，t)，2.41(1H，d)，2.45-2.47(1H，m)，2.54-2.58(1H，m)，2.79(1H，t)，2.82(1H，s)，3.70(8H，d)，5.53(2H，s)，6.59-6.62(2H，m)，6.77(1H，s)，8.07-8.09(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.36min.
2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-吗啉-4-基嘧啶
Figure GPA00001046891003662
在室温，10N氢氧化钠溶液(5.70mL，56.96mmol)被添加到2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶(1.81g，5.70mmol)、1，4-二溴丁烷(0.674mL，5.70mmol)和四丁基溴化铵(0.367g，1.14mmol)/甲苯(100mL)。在60℃搅拌所得的溶液3小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(75mL)和用水洗涤(75mL)。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.8g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.75(2H，m)，0.90-0.94(2H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.77-1.80(2H，m)，2.36-2.44(2H，m)，2.57-2.68(3H，m)，3.67(8H，s)，6.97(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝372；HPLC tR＝2.26min.
制备2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003671
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.106mL，0.84mmol)被滴加到4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺(350mg，0.84mmol)和碳酸氢钠(106mg，1.27mmol)/二氧己环(20mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(50mL)和用水洗涤(50mL)。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到期望材料，乳状固体(453mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.77(2H，m)，0.85-0.88(2H，m)，1.90(1H，d)，2.07(1H，d)，2.54(1H，m)，2.86-2.90(2H，m)，2.93-2.98(2H，s)，3.73(8H，s)，6.80(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.63(2H，d)，8.33-8.35(2H，m)，10.42(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝535；HPLC tR＝2.91min.
4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891003672
2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶(430mg，1.20mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(329mg，1.50mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(42.2mg，0.06mmol)和碳酸钠水溶液(3.00mL，6.01mmol)被悬浮于18％DMF/7∶3∶2DME∶水∶乙醇(8mL)的溶剂混合物中并且被密封到微波管中。在微波反应器中加热反应至100℃达30分钟。并且被冷却到RT。使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯粗产物，使用7M氨/甲醇，从该柱洗脱期望的产物。通过快速二氧化硅色谱进一步提纯被分离的材料，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(350mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.74-0.78(2H，m)，0.83-0.88(2H，m)，1.85-1.91(1H，m)，2.03-2.07(1H，m)，2.44-2.48(1H，m)，2.83-2.87(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.70-3.71(8H，m)，5.52(2H，d)，6.58-6.62(2H，m)，6.67(1H，s)，8.06-8.09(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝415；HPLC tR＝2.19min.
2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-吗啉-4-基嘧啶
Figure GPA00001046891003681
在室温，10N氢氧化钠溶液(9.60mL，95.97mmol)被添加到1，3-二溴丙烷(0.979mL，9.60mmol)、2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶(2.80g，9.60mmol)和四丁基溴化铵(0.619g，1.92mmol)/甲苯(120mL)。在60℃搅拌所得的溶液18小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(200mL)，和随后用水(200mL)和饱和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(0.795g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.77(2H，m)，0.89-0.94(2H，m)，1.85-1.92(1H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.53-2.57(1H，m)，2.70-2.78(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.66(8H，d)，6.88(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝358；HPLC 1.95tR＝min.
制备2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶，如前所述。
实施例14：3-环丙基-1-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]脲
三乙胺(0.208mL，1.5mmol)被添加到N-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯(200mg，0.37mmol)和环丙胺(1.48mmol)/NMP(2mL)的溶液。在75℃加热反应4小时，然后通过制备HPLC提纯。使用水(含1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱剂，而得到期望的固体材料(40mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.44-0.50(2H，m)，0.64-0.72(2H，m)，0.89-0.96(2H，m)，1.00-1.06(2H，m)，1.23(3H，d)，1.54-1.60(2H，m)，1.59-1.68(2H，m)，2.59-2.66(1H，m)，2.96-3.01(1H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.20(1H，s)，4.54(1H，s)，6.90(1H，s)，7.50(1H，d)，8.18(1H，s)，8.50(1H，d)，9.09(1H，s)，9.37(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝499；HPLC tR＝2.15min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0465μM
使用合适的胺，以类似的方式由N-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯、N-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸苯基酯、N-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯、N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯、N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸苯基酯或N-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891003691
Figure GPA00001046891003701
Figure GPA00001046891003711
Figure GPA00001046891003721
Figure GPA00001046891003731
Figure GPA00001046891003741
*从反应中作为副产物分离而形成14g
实施例14a：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.96(2H，m)，1.01-1.06(2H，m)，1.24(3H，d)，1.55-1.60(2H，m)，1.62-1.68(2H，m)，2.78(3H，s)，3.18-3.27(1H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.20(1H，d)，4.56(1H，s)，6.91(1H，s)，7.43(1H，d)，8.15(1H，s)，8.49(1H，d)，9.12(1H，s)，9.48(1H，s)，9.49(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0136μM
实施例14b：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.95(2H，m)，1.00-1.05(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.60(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.18(6H，s)，2.36(2H，t)，2.98-3.04(1H，m)，3.17-3.29(3H，m)，3.48(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.20(1H，s)，4.54(1H，s)，6.90(1H，s)，7.53(1H，d)，8.05(1H，s)，8.49(1H，d)，9.09(1H，d)，9.48(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：1.39μM
实施例14c：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.94(2H，m)，1.01-1.05(2H，m)，1.23(3H，d)，1.55-1.60(2H，m)，1.63-1.67(2H，m)，2.96-3.03(1H，m)，3.16-3.28(3H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.20(1H，s)，4.54(1H，s)，4.80(1H，t)，6.90(1H，s)，7.47(1H，d)，8.29(1H，s)，8.50(1H，d)，9.10(1H，s)，9.51(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0401μM
实施例14d：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.96(2H，m)，1.00-1.05(2H，m)，1.24(3H，d)，1.58-1.61(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.22(1H，td)，3.43-3.55(1H，m)，3.64(1H，dd)，3.75-3.82(4H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，s)，4.55(1H，s)，6.92(1H，s)，7.49(1H，d)，7.87(1H，s)，8.55(1H，d)，9.18(1H，s)，9.73(1H，s)，10.36(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0143μM
实施例14e：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.53-0.55(2H，m)，0.69-0.74(2H，m)，1.19(3H，d)，1.60-1.63(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.44(1H，d)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.14-4.24(1H，m)，4.40-4.54(1H，m)，6.77(1H，s)，7.44(2H，t)，7.85(2H，dd)，8.88(2，s)，9.11(1H，d)，10.11(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.11μM
实施例14f：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.59-1.65(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，2.79(3H，d)，3.17(1H，t)，3.46-3.63(2H，m)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.18(1H，s)，4.46(1H，s)，6.77(1H，s)，7.43(2H，t)，7.85(2H，dd)，8.94(2H，s)，10.08(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.189μM
实施例14g：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.59-1.66(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，3.18(1H，d)，3.30(2H，q)，3.44(1H，d)，3.49-3.54(2H，m)，3.60(1H，d)，3.72-3.98(4H，m)，4.18(1H，s)，4.45(1H，s)，6.77(1H，s)，7.43(2H，t)，7.79-7.89(2H，m)，8.91(2H，s)，9.13-9.20(1H，m)，10.08(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0857μM
实施例14h：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.61-1.65(2H，m)，1.89-1.94(2H，m)，3.19(1H，d)，3.41-3.50(1H，m)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.82(3H，s)，3.96(1H，d)，4.22(1H，s)，4.48(1H，s)，6.78(1H，s)，7.46(2H，t)，7.54(1H，s)，7.86(2H，dd)，7.90(1H，s)，8.97(2H，s)，10.47(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.14μM
实施例14i：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.46-0.51(2H，m)，0.65-0.70(2H，m)，1.18(3H，d)，1.57-1.64(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.60-2.65(1H，m)，3.14-3.19(1H，m)，3.45(1H，dd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.92-3.99(1H，m)，4.45(1H，s)，6.73(1H，s)，7.38-7.48(2H，m)，7.84(2H，dd)，8.05-8.16(3H，m)，8.62(1H，s)，9.37(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0339μM
实施例14j：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.57-1.64(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，2.74(3H，d)，3.11-3.21(1H，m)，3.42-3.50(1H，m)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.93-3.98(1H，m)，4.13-4.19(1H，m)，4.40-4.47(1H，m)，6.71(1H，s)，7.35(1H，d)，7.43(2H，t)，7.84(2H，dd)，7.98-8.07(2H，m)，8.67(1H，s)，9.50(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0129μM
实施例14k：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.58-1.62(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，2.19(6H，s)，2.32-2.35(2H，m)，3.17(1H，d)，3.24-3.29(2H，m)，3.44(1H，d)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.13-4.21(1H，m)，4.41-4.49(1H，m)，6.71(1H，s)，7.39-7.46(3H，m)，7.84(2H，dd)，7.98(1H，s)，8.06(1H，d)，8.65(1H，s)，9.48(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.275μM
实施例14l：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59-1.65(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.22-3.27(2H，m)，3.43-3.50(3H，m)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.17(1H，s)，4.44(1H，s)，4.79(1H，t)，6.71(1H，s)，7.37-7.46(3H，m)，7.80-7.89(2H，m)，7.84(3H，dd)，8.04(1H，d)，8.16(1H，s)，8.70(1H，s)，9.49(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0137μM
实施例14m：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.58-1.65(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.81(3H，s)，3.96(1H，d)，4.14-4.24(1H，m)，4.43-4.51(1H，m)，6.73(1H，s)，7.42-7.50(3H，m)，7.82-7.90(2H，m)，8.07-8.20(1H，m)，8.71(1H，s)，9.72(1H，s)，10.28(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0143μM
实施例14n：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.44-0.51(2H，m)，0.66-0.71(2H，m)，1.22(3H，d)，1.50-1.61(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.60-2.66(1H，m)，2.69-2.78(2H，m)，2.90(3H，s)，3.15-3.27(1H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.98(1H，d)，4.29(1H，s)，4.58(1H，s)，6.84(1H，s)，7.51(1H，d)，8.20(1H，s)，8.53(1H，d)，9.12(1H，s)，9.37(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0363μM
实施例14o：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.51-1.60(2H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.71-2.79(5H，m)，2.90(3H，s)，3.22(1H，d)，3.48(1H，d)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.21-4.32(1H，m)，4.58(1H，s)，6.84(1H，s)，7.42(1H，d)，8.18(1H，s)，8.52(1H，d)，9.14(1H，s)，9.52(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0217μM
实施例14p：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.54-1.61(2H，m)，1.78-1.84(2H，m)，2.18(6H，s)，2.32-2.38(2H，m)，2.38-2.47(2H，m)，2.69-2.79(2H，m)，2.90(3H，s)，3.14-3.29(3H，m)，3.43-3.55(1H，m)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.26(1H，s)，4.58(1H，s)，6.84(1H，s)，7.54(1H，d)，8.03(1H，s)，8.52(1H，d)，9.12(1H，s)，9.48(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.537μM
实施例14q：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.51-1.61(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.37-2.46(2H，m)，2.69-2.78(2H，m)，2.90(3H，s)，3.17-3.29(3H，m)，3.42-3.54(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.92-4.01(1H，m)，4.26(1H，s)，4.57(1H，s)，4.80(1H，t)，6.84(1H，s)，7.47(1H，d)，8.31(1H，s)，8.53(1H，d)，9.12(1H，s)，9.50(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0265μM
实施例14r：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.60(2H，m)，1.79-1.85(2H，m)，2.39-2.47(2H，m)，2.71-2.81(2H，m)，2.90(3H，s)，3.17-3.26(1H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.65(2H，d)，3.78(4H，d)，3.98(1H，d)，4.28(1H，s)，4.59(1H，s)，6.86(1H，s)，7.50(2H，d)，7.87(1H，s)，8.58(1H，d)，9.20(1H，s)，9.73(1H，s)，10.34(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0103μM
实施例14s：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.51-0.58(2H，m)，0.67-0.76(2H，m)，1.23(3H，d)，1.50-1.62(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.31-2.49(2H，m)，2.64-2.79(2H，m)，2.90(3H，s)，3.15-3.26(1H，m)，3.49(1H，t)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.29(1H，s)，4.59(1H，s)，6.88(1H，s)，9.15(1H，s)，9.36(2H，s)，10.13(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.122μM
实施例14t：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.56(2H，m)，1.77-1.87(2H，m)，2.34(3H，d)，2.38-2.46(2H，m)，2.68-2.76(2H，m)，2.80(3H，d)，3.16-3.23(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.96(1H，d)，4.22-4.35(1H，m)，4.54-4.68(1H，m)，6.89(1H，s)，8.97-9.07(1H，m)，9.36(2H，s)，10.11(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.197μM
实施例14u：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.52-1.59(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.38-2.52(4H，m)，2.69-2.79(2H，m)，3.20(1H，d)，3.32(3H，s)，3.42-3.47(1H，m)，3.49-3.55(2H，m)，3.61-3.67(1H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.30(1H，s)，4.61(1H，s)，4.83(1H，t)，6.89(1H，s)，9.15-9.26(1H，m)，9.36(2H，s)，10.11(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.123μM
实施例14v：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.54-1.60(2H，m)，1.79-1.86(2H，m)，2.38-2.47(2H，m)，2.65-2.81(5H，m)，3.11-3.27(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.65(1H，d)，3.76(1H，d)，3.81(3H，s)，3.98(1H，d)，4.27-4.35(1H，m)，4.57-4.65(1H，m)，6.91(1H，s)，7.55(1H，s)，7.92(1H，s)，9.08(1H，s)，9.44(2H，s)，10.49(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0823μM
实施例14w：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.52-0.57(2H，m)，0.68-0.74(2H，m)，0.91-0.95(2H，m)，0.99-1.04(2H，m)，1.23(3H，d)，1.56-1.61(2H，m)，1.63-1.68(2H，m)，2.65-2.73(1H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.22(1H，dd)，3.43-3.53(1H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.23(1H，s)，4.56(1H，s)，6.95(1H，s)，9.15(1H，s)，9.33(2H，s)，10.13(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.208μM
实施例14x：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.96(2H，m)，1.00-1.06(2H，m)，1.24(3H，d)，1.56-1.61(2H，m)，1.63-1.67(2H，m)，2.80(3H，d)，2.98-3.05(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.48(1H，dd)，3.57-3.66(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.21(1H，s)，4.56(1H，s)，6.94(1H，s)，8.98(1H，d)，9.33(2H，s)，10.10(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.63μM
实施例14y：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，1.00-1.05(2H，m)，1.24(3H，d)，1.57-1.61(2H，m)，1.64-1.69(2H，m)，2.98-3.04(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.44-3.55(3H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.23(1H，s)，4.56(1H，s)，4.83(1H，t)，6.95(1H，s)，9.20(1H，t)，9.35(2H，s)，10.11(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.152μM
实施例14z：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.95(2H，m)，0.98-1.07(2H，m)，1.23(3H，d)，1.58-1.61(2H，m)，1.62-1.68(2H，m)，2.97-3.03(1H，m)，3.23(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，d)，3.76-3.85(4H，m)，3.98(1H，dd)，4.24(1H，s)，4.57(1H，s)，6.96(1H，s)，7.56(1H，s)，7.91(1H，s)，9.41(2H，s)，10.49(1H，s)，11.15(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.171μM
实施例14aa：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.53-1.61(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，3.10-3.19(2H，m)，3.28-3.36(4H，m)，3.45(1H，t)，3.48-3.56(2H，m)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.10(1H，s)，4.34(1H，s)，4.75(1H，t)，4.85(1H，t)，6.62(2H，d)，6.65-6.70(2H，m)，7.41(2H，d)，9.11(2H，s)，9.20(1H，t)，10.04(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0186μM
制备N-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003791
在5℃在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.543mL，4.33mmol)被添加到5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺(1.2g，2.89mmol)和碳酸氢钠(0.364g，4.33mmol)的混合物/二氧己环(30mL)。在室温搅拌所得的混合物1小时，然后在40℃搅拌3小时以及又在室温搅拌过夜。添加另外的氯甲酸苯基酯(1mL)并且在40℃加热混合物直至完成。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物和用水洗涤(2×100mL)。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物，然后将其在二氧化硅上色谱提纯，用10-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望材料和其中存在另外的氨基甲酸酯基团的材料(N-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯基酯)的混合物。这一材料(1g)在随后的步骤中使用，而没有进一步提纯的意图。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝536；HPLC tR＝2.65min.
5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure GPA00001046891003801
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(118mg，0.17mmol)被添加到2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(900mg，2.51mmol)，2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(830mg，3.77mmol)和碳酸钠(5.03mL，10.06mmol)/DMF(6mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的混合物。在90℃搅拌所得的混合物18小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物和用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。在二氧化硅上通过色谱提纯粗产物，用0-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱。使用SCX柱通过离子交换色谱法进一步提纯该材料，其中期望的材料使用7M氨/甲醇进行洗脱，而得到纯的期望的材料，白色固体(1.2g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.95(2H，m)，1.00-1.04(2H，m)，1.22(3H，d)，1.53-1.59(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，2.94-3.02(1H，m)，3.19(1H，td)，3.48(1H，td)，3.63(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.17(1H，d)，4.53(1H，s)，6.39(2H，s)，6.50(1H，d)，6.81(1H，s)，8.23(1H，d)，8.89(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝416；HPLC tR＝1.81min.
制备2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003802
在5℃在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.306mL，2.44mmol)被添加到5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺(765mg，1.63mmol)和碳酸氢钠(205mg，2.44mmol)的混合物/二氧己环(10mL)。在室温搅拌所得的混合物过夜。添加另外的氯甲酸苯基酯(0.2mL)并且使反应搅拌过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(2×100mL)、和饱和盐水溶液(50mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到胶。粗制的胶用二乙醚研磨而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望材料，黄色固体(1.0g)。在此阶段不进行进一步的提纯。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝591；HPLC tR＝2.61min.
5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
Figure GPA00001046891003811
在室温双(三苯膦)氯化钯(II)(0.143g，0.20mmol)被添加到2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.25g，3.03mmol)，2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.868g，3.95mmol)和碳酸钠(3mL，6.00mmol)/DMF(3mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的混合物并且气氛被替换为氮气。在90℃搅拌该混合物5小时，然后使其在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(2×100mL)洗涤并且有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的固体用DCM研磨而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望材料，米色固体(1.1g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.56-1.61(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，3.15(1H，td)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.46(1H，s)，6.69(1H，s)，7.13(2H，s)，7.41(2H，t)，7.80-7.85(2H，m)，8.65(2H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝471；HPLC tR＝1.94min.
制备2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003821
在5℃在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.962mL，7.67mmol)被添加到5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺(900mg，1.92mmol)和碳酸氢钠(242mg，2.88mmol)的混合物/二氧己环(50mL)。在室温搅拌所得的混合物3天，添加另外的氯甲酸苯基酯(2mL)并且在室温搅拌反应另外16小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(100mL)洗涤，并且有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。用二乙醚研磨粗制的固体而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望材料，乳状固体(900mg)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝591；HPLC tR＝2.63min.
5-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure GPA00001046891003822
在室温在氮气气氛下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.143g，0.20mmol)被添加到(2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.25g，3.03mmol)、2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.868g，3.95mmol)和碳酸钠(3mL，6.00mmol)/DMF(3mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的混合物。在90℃搅拌所得的混合物5小时，然后在室温搅拌16小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(2×100mL)洗涤，并且有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用20-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱。使用SCX柱通过离子交换色谱法进一步提纯所分离的材料，其中期望的材料使用7M氨/甲醇从该柱进行洗脱。分离期望的材料，白色固体(0.94g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.57-1.61(2H，m)，1.86-1.89(2H，m)，3.09-3.17(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.96(1H，d)，4.11(1H，d)，4.43(1H，s)，6.35-6.41(3H，m)，6.63(1H，s)，7.38-7.45(2H，m)，7.78-7.85(3H，m)，8.51(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝470；HPLC tR＝2.06min.
制备2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003831
在5℃在氮气下，氯甲酸苯基酯(1.23mL，9.82mmol)被添加到5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺(1.025g，2.45mmol)和碳酸氢钠(0.309g，3.68mmol)/二氧己环(50mL)。在室温搅拌所得的混合物3天，然后添加另外的氯甲酸苯基酯(2mL)并且在35℃搅拌反应3小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(2×100mL)洗涤，并且有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的液体用二乙醚研磨而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望材料，乳状固体(1.2g)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝538；HPLC tR＝2.89min.
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
在室温在氮气气氛下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.261g，0.37mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶(2g，5.56mmol)、2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1.835g，8.34mmol)和碳酸钠水溶液(11.12mL，22.23mmol)/DMF(6mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的混合物。在90℃搅拌所得的混合物18小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(2×100mL)洗涤并且有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用10-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱。被分离的材料被溶于甲醇，除去固体，并且使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯滤液，其中期望的产物使用7M氨/甲醇从该柱进行洗脱。分离期望的材料，白色固体(2.2g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.54-1.60(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.37-2.46(2H，m)，2.65-2.78(2H，m)，2.90(3H，s)，3.18(1H，dd)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，6.39(2H，s)，6.50(1H，d)，6.75(1H，s)，8.25(1H，d)，8.92(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝418；HPLC tR＝2.05min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶，如前所述。
制备N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003841
在5℃在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.315mL，2.51mmol)被添加到5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺(700mg，1.67mmol)、碳酸氢钠(211mg，2.51mmol)/二氧己环(20mL)。在室温搅拌所得的混合物48小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物，其用二乙醚研磨而得到期望材料，黄色固体(790mg)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝539；HPLC tR＝2.52min.
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
Figure GPA00001046891003851
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.261g，0.37mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶(2g，5.56mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(1.843g，8.34mmol)和碳酸钠水溶液(11.12mL，22.23mmol)/DMF(6mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的混合物。在90℃在氮气气氛下搅拌所得的混合物18小时。用乙酸乙酯(200mL)，稀释反应混合物和用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-3％甲醇/乙酸乙酯。被分离的材料用二乙醚和异己烷的混合物研磨并且过滤而得到期望材料，乳状固体(2.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.53-1.60(2H，m)，1.76-1.83(2H，m)，2.37-2.47(2H，m)，2.64-2.76(2H，m)，2.91(3H，s)，3.15-3.23(1H，m)，3.49(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.59(1H，s)，6.82(1H，s)，7.14(2H，s)，9.09(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝419；HPLC tR＝1.83min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环戊基)嘧啶，如前所述。
制备N-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸苯基酯
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.976mL，7.78mmol)被滴加到5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺(2.16g，5.19mmol)、碳酸氢钠(0.654g，7.78mmol)/二氧己环(30mL)(被冷却到10℃)。在室温搅拌所得的混合物48小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，和用水(150mL随后125mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物，其通过二乙醚研磨来提纯，而得到期望材料，黄色固体(2.5g)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝537；HPLC tR＝2.33min.
5-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.381g，0.54mmol)被添加到2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.9g，8.10mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(2.69g，12.16mmol)和碳酸钠水溶液(4mL，8.00mmol)/DMF(18mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的混合物。在90℃在氮气气氛下搅拌所得的混合物18小时。用乙酸乙酯(200mL)，稀释反应混合物和用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-7％甲醇/乙酸乙酯。使用SCX柱通过离子交换色谱法进一步提纯被分离的材料，用甲醇、随后7M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，白色固体(2.16g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.94(2H，m)，0.99-1.04(2H，m)，1.22(3H，d)，1.54-1.58(2H，m)，1.60-1.65(2H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.18(1H，s)，4.50(1H，s)，6.85(1H，s)，7.16(2H，s)，9.05(2H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝417；HPLC tR＝1.70min.
制备2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例15：3-环丙基-1-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891003871
在室温在氮气下，双(三苯膦)氯化钯(II)(6.84mg，0.00975mmol)被添加到2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙氧基-三(丙-2-基)硅烷(0.101g，0.19mmol)、1-环丙基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)脲(0.088g，0.29mmol)和碳酸钠(0.487mL，0.97mmol)/溶剂混合物(18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物)。在80℃搅拌所得的悬浮液17小时。除去溶剂并且残余物被分配在DCM和水之间。有机层被干燥、过滤并且向滤液中添加氟化四丁铵(0.975ml，0.97mmol)并且搅拌2小时。用水洗涤混合物，在真空中浓缩有机层并且渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯，而得到期望的材料，白色固体(0.057g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，1.53-1.56(2H，m)，1.65-1.66(2H，m)，2.55-2.59(1H，m)，3.17-3.25(1H，td)，3.56-3.52(1H，td)，3.62-3.66(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.88-3.89(2H，m)，3.96-4.00(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.56(1H，bs)，5.03(1H，bs)，6.45-6.46(1H，d)，6.78(1H，s)，7.50-7.52(2H，d)，8.20-8.22(2H，d)，8.56(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝502；HPLC tR＝1.86min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00154μM
使用合适的硼酸酯类(boronates)以类似的方式制备以下化合物。
Figure GPA00001046891003881
实施例15a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.09(3H，t)，1.23-1.24(3H，d)，1.53-1.56(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.17-3.25(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.66(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.87-3.91(2H，t)，3.96-3.99(1H，dd)，4.19-4.22(1H，d)，4.55(1H，bs)，5.03(1H，bs)，6.17-6.20(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，q)，8.19-8.21(2H，q)，8.68(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000591μM
制备2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙氧基-三(丙-2-基)硅烷，如下所述。
2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙氧基-三(丙-2-基)硅烷
Figure GPA00001046891003882
在室温，50％v/v氢氧化钠水溶液(35mL，5.20mmol)被添加到2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙氧基-三(丙-2-基)硅烷(2.56g，5.20mmol)、1，2-双溴乙烷(1.345mL，15.61mmol)和四丁基溴化铵(0.168g，0.52mmol)/甲苯(100mL)。在60℃搅拌所得的浆液3小时，然后用水稀释反应混合物并且顺序地用甲苯和DCM萃取。有机层被合并、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-10％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，无色油，静置时固化，(0.304g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01-1.11(21H，m)，1.30-1.32(3H，d)，1.47-1.50(2H，q)，1.77-1.80(2H，q)，3.24-3.31(1H，td)，3.40-3.44(2H，t)，3.48-3.55(1H，td)，3.64-3.68(1H，td)，3.75-3.78(1H，d)，3.97-4.01(2H，m)，4.10-4.14(2H，t)，4.32(1H，bs)，6.86(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝518；HPLC tR＝3.86min.
2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙氧基-三(丙-2-基)硅烷
在室温，2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙醇(4.21g，12.53mmol)被添加到三异丙基甲硅烷基氯(3.22mL，15.03mmol)和咪唑(2.046g，30.06mmol)/DMF。在室温在氮气气氛下搅拌所得的溶液过夜。在真空中除去DMF并且添加乙酸乙酯。过滤除去固体，在真空中浓缩滤液，通过快速二氧化硅色谱提纯，用0-4％甲醇/DCM洗脱。此外在二氧化硅上通过色谱法提纯被分离的材料，用0-10％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，透明的胶(4.15g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.15(21H，m)，1.27-1.29(3H，d)，3.20-3.28(1H，td)，3.37-3.40(2H，m)，3.45-3.52(1H，td)，3.61-3.65(1H，dd)，3.71-3.74(1H，d)，3.93-4.04(2H，m)，4.15-4.18(2H，t)，4.28(3H，s)，6.50(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝492；HPLC tR＝3.72min.
2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙醇
过氧化氢的溶液(30％水溶液，0.225mL，7.29mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(环氧戊烷-2-基氧基)乙基磺酰基甲基]嘧啶(0.141g，0.36mmol)、钨酸钠二水合物(2.4mg，0.0073mmol)/水(0.2mL)和2N硫酸(0.011mL)/1，4-二氧己环(1.4mL)和甲醇(1.4mL)的搅拌溶液并且在55℃搅拌反应4小时。添加水(50mL)并且冷却反应。添加10％焦亚硫酸钠水溶液并且用DCM萃取混合物。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩而得到期望材料，不透明的油(0.198g)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝336；HPLC tR＝1.18min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(环氧戊烷-2-基氧基)乙基磺酰基甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891003901
在室温，DIPEA(0.211g，1.63mmol)被滴加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.231g，0.65mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙烷硫醇(0.133g，0.82mmol)/乙腈。在室温搅拌所得的溶液1小时。除去溶剂并且残余物被分配在DCM和水之间。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-2％甲醇/DCM洗脱，而得到期望的材料，无色油(0.141g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.26(3H，d)，1.40-1.55(4H，m)，1.60-1.67(1H，m)，1.69-1.77(1H，m)，2.68-2.71(2H，t)，3.17-3.24(1H，td)，3.41-3.47(2H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.59(2H，s)，3.62-3.63(1H，d)，3.69-3.72(1H，d)，3.76-3.86(2H，m)，3.91-3.95(1H，dd)，3.97(1H，bs)，4.25(1H，bs)，4.52-4.54(1H，t)，6.44(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝386；HPLC tR＝2.11min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例16：1-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891003902
甲基胺(0.542mL，1.08mmol)被添加到4-(4-(1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸(S)-苯基酯(0.117g，0.22mmol)和三乙胺(0.091mL，0.65mmol)/DMF(3mL)并且在室温搅拌溶液5分钟。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(0.08g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.24(3H，d)，1.53-1.56(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，2.66-2.67(3H，d)，3.16-3.24(1H，td)，3.45-3.51(1H，td)，3.61-3.67(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.86-3.91(2H，q)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.56(1H，bs)，5.06-5.09(1H，t)，6.08-6.11(1H，q)，6.77(1H，s)，7.50-7.52(2H，d)，8.18-8.21(2H，d)，8.79(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝476；HPLC tR＝1.69min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00142μM
使用合适的胺，以类似的方式由N-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891003911
Figure GPA00001046891003921
实施例16a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.24(3H，d)，1.53-1.69(7H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.17-3.24(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.63-3.66(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.86-3.91(2H，m)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.22(1H，d)，4.56(1H，bs)，5.01-5.04(1H，t)，6.46-6.48(1H，d)，6.78(1H，s)，7.47-7.49(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.57(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0101μM
实施例16b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.24(3H，d)，1.53-1.56(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，3.16-3.24(3H，m)，3.45-3.52(3H，m)，3.62-3.66(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.87-3.91(2H，q)，3.96-3.99(1H，dd)，4.19-4.23(1H，d)，4.56(1H，bs)，4.72-4.75(1H，t)，5.01-5.04(1H，t)，6.25-6.27(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，d)，8.20-8.22(2H，d)，8.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00577μM
实施例16c：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，3.19-3.26(1H，td)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(3H，m)，3.77-3.79(1H，d)，3.88-3.93(2H，m)，3.97-4.01(1H，dd)，4.22-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，5.02-5.05(1H，t)，6.83(1H，s)，7.62-7.65(2H，d)，8.31-8.33(2H，d)，8.38(1H，s)，9.43(1H，s)，11.37(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0016μM
实施例16d：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，1.65-1.67(2H，m)，3.17-3.25(1H，td)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.67(3H，m)，3.76-3.79(1H，d)，3.79(3H，s)，3.87-3.92(2H，m)，3.97-4.00(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.56(1H，bs)，5.02-5.05(1H，t)，6.79(1H，s)，7.39-7.40(1H，s)，7.54-7.56(2H，d)，7.76(1H，s)，8.23-8.25(2H，d)，8.39(1H，s)，8.84(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00364μM
实施例16e：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87-0.91(3H，t)，1.23-1.25(3H，d)，1.42-1.51(2H，m)，1.53-1.56(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，3.05-3.09(2H，q)，3.17-3.25(1H，td)，3.46-3.52(1H，td)，3.62-3.66(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.87-3.91(2H，q)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.56(1H，bs)，5.01-5.04(1H，t)，6.19-6.22(1H，t)，6.78(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.65(1H，s)
实施例16f：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.53-1.57(2H，m)，1.59-1.62(2H，t)，1.64-1.67(2H，m)，3.15-3.24(3H，m)，3.46-3.50(3H，m)，3.63-3.66(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.87-3.91(2H，q)，3.96-3.99(1H，dd)，4.19-4.23(1H，d)，4.47-4.49(1H，t)，4.55(1H，bs)，5.01-5.04(1H，t)，6.20-6.23(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.72(1H，s)。
实施例16g：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.54-1.56(2H，m)，1.65-1.67(2H，m)，2.69-2.72(2H，t)，3.17-3.25(1H，td)，3.35-3.40(2H，q)，3.46-3.52(1H，td)，3.62-3.66(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.87-3.91(2H，q)，3.96-4.00(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.56(1H，bs)，5.01-5.04(1H，t)，6.52-6.55(1H，t)，6.78(1H，s)，7.51-7.53(2H，d)，8.21-8.23(2H，d)，8.93(1H，s)。
实施例16h：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.54-1.56(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，3.17-3.25(1H，td)，3.46-3.52(1H，td)，3.62-3.66(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.87-3.91(2H，q)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.32-4.34(2H，d)，4.56(1H，bs)，5.01-5.04(1H，t)，6.62-6.64(1H，t)，6.78(1H，s)，6.93-6.96(2H，bs)，7.51-7.53(2H，d)，8.21-8.23(2H，d)，8.94(1H，s)，11.84(1H，s)。
实施例16i：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64-0.67(2H，m)，0.70-0.73(2H，m)，1.23-1.24(3H，d)，1.53-1.56(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，3.17-3.25(1H，td)，3.44-3.52(3H，m)，3.62-3.66(3H，m)，3.75-3.78(1H，d)，3.87-3.91(2H，q)，3.96-4.00(1H，dd)，4.19-4.23(1H，d)，4.55(1H，bs)，4.84(1H，bs)，5.01-5.04(1H，t)，6.58(1H，s)，6.78(1H，s)，7.47-7.49(2H，d)，8.20-8.22(2H，d)，8.68(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003941
氯甲酸苯基酯(0.043mL，0.34mmol)被添加到2-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙醇(0.144g，0.34mmol)和碳酸氢钠(0.043g，0.52mmol)/二氧己环(20mL)并且在室温搅拌所得的浆液过夜。反应混合物在DCM和水之间分配。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-40％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，米色固体(0.117g)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝539；HPLC tR＝2.50min.
2-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙醇
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.012g，0.02mmol)被添加到2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙氧基-三(丙-2-基)硅烷(0.178g，0.34mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.113g，0.52mmol)和碳酸钠水溶液(0.859mL，1.72mmol)/溶剂混合物(18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物)。在80℃搅拌所得的溶液4小时，除去溶剂并且残余物被分配在DCM和水之间。分离有机层，并且添加氟化四丁铵(1.718ml，1.72mmol)。搅拌反应数小时并随后添加另外的氟化四丁铵(2mL)，搅拌反应2天。将混合物用氯化铵的饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩，而得到期望材料，使用其而无需进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝419；HPLC tR＝1.83min.
实施例17：1-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲
Figure GPA00001046891003951
向N-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(140mg，0.24mmol)/DMF(2mL)的溶液中添加三乙胺(0.099mL，0.71mmol)随后乙醇胺(72mg，1.19mmol)和在50℃加热反应2小时。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(55mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.64-1.67(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，3.15-3.20(3H，m)，3.44-3.49(2H，m)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.50(1H，s)，4.73(1H，t)，6.29(1H，t)，6.70(1H，s)，7.38(2H，d)，7.74(2H，d)，8.18-8.21(1H，m)，8.81(2H，d)，8.95(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝557；HPLC tR＝1.82min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00116μM
使用合适的胺，以类似的方式，由N-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891003961
实施例17a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.20(3H，d)，1.64-1.67(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，3.09-3.21(3H，m)，3.47(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.50(1H，s)，6.19(1H，t)，6.70(1H，s)，7.38(2H，d)，7.74(2H，d)，8.18-8.19(1H，m)，8.20-8.21(1H，m)，8.68(1H，s)，8.81(1H，s)，8.95(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000942μM
实施例17b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.64-1.67(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，2.66(3H，d)，3.14-3.21(1H，m)，3.47(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.50(1H，s)，6.09-6.12(1H，m)，6.70(1H，s)，7.39(2H，d)，7.74(2H，d)，8.18-8.22(1H，m)，8.79(2H，d)，8.94(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000584μM
实施例17c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.60-0.67(2H，m)，1.20(3H，d)，1.65-1.66(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，3.15-3.21(2H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.18(1H，d)，4.50(1H，s)，6.60(1H，s)，6.70(1H，s)，7.40(2H，d)，7.74(2H，d)，8.18-8.22(1H，m)，8.69(1H，s)，8.81(1H，s)，8.95(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00179μM
制备N-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891003971
向4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(220mg，0.47mmol)/1，4-二氧己环(5mL)的溶液中添加碳酸氢钠(59mg，0.70mmol)和氯甲酸苯基酯(0.059mL，0.47mmol)并且在室温搅拌反应2小时。用DCM(10mL)稀释反应混合物，和用水(10mL)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。用二乙醚研磨粗制的固体而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望的产物，白色固体(280mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.65-1.69(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.51(1H，s)，6.75(1H，s)，7.24-7.27(3H，m)，7.45(2H，t)，7.53(2H，d)，7.85(2H，d)，8.20-8.23(1H，m)，8.81(1H，s)，8.94(1H，d)，10.40(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝590；HPLC tR＝2.96min.
4-[4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891003981
向2-氯-4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(700mg，1.70mmol)/DMF(0.48mL)、DME(9.33mL)、水(4.0mL)和乙醇(2.67mL)的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(483mg，2.2mmol)、碳酸钠(2.5mL，5.09mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(59.5mg，0.08mmol)并且在95℃加热悬浮液2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水(2×10ml)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，乳状固体(160mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.61-1.65(2H，m)，1.96-2.00(2H，m)，3.11-3.18(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.46(1H，s)，5.53(2H，s)，6.49(2H，d)，6.60(1H，s)，7.57(2H，d)，8.16-8.20(1H，m)，8.80-8.80(1H，m)，8.93(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝470；HPLC tR＝2.30min.
2-氯-4-[1-(5-氟吡啶-3-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
2-氯-4-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(950mg，2.40mmol)被溶于甲苯(15mL)和添加10N氢氧化钠溶液(2.45mL，24.5mmol)，随后1，2-二溴乙烷(0.42mL，4.91mmol)。在60℃搅拌反应3小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(200mL)，和随后用水(200mL)和饱和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的产物，白色固体(700mg，)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.61-1.63(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，3.16(1H，dt)，3.40(1H，dt)，3.55(1H，dd)，3.70(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.00(1H，s)，4.33(1H，s)，6.78(1H，s)，8.21(1H，dt)，8.79(1H，t)，8.96(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+413，HPLC tR＝2.14min
2-氯-4-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891003991
3-氯过苯甲酸(2.107g，9.16mmol)被按份添加到2-氯-4-[(5-氟吡啶-3-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.3g，3.66mmol)/DCM(18.32mL)并且在室温搅拌反应2小时。将反应混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液(50ml)洗涤并且有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-60％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(0.940g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，3.16-3.23(1H，m)，3.44(1H，dt)，3.59(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，3.97(1H，s)，4.22(1H，s)，4.84(2H，s)，6.84(1H，s)，8.21(1H，dt)，8.80(1H，t)，8.99(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+387，HPLC tR＝1.86min
2-氯-4-[(5-氟吡啶-3-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891003992
在室温，氢氧化钾(1.235g，22.01mmol)被添加到二甲基氨基二硫代甲酸(5-氟吡啶-3-基)酯(5-Fluoropyridin-3-yl)dimethylaminomethane-dithioate(1.19g，5.50mmol)/乙醇(27.5mL)。在65℃加热所得的溶液4小时。冷却反应并且添加2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.72g，7.70mmol)。然后在室温搅拌反应混合物4小时。添加水(50mL)并且用DCM(2×100ml)萃取反应混合物。合并的有机物被干燥(MgSO4)、过滤和浓缩而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色蜡状固体1.5g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，d)，3.11-3.18(1H，m)，3.37-3.44(1H，m)，3.56(1H，dd)，3.70(1H，d)，3.91(1H，dd)，3.95(1H，s)，4.21(3H，$mult$)，6.81(1H，s)，7.89(1H，dt)，8.40-8.42(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+355，HPLC tR＝2.12min
二甲基氨基二硫代甲酸(5-氟吡啶-3-基)酯
Figure GPA00001046891004001
在0℃在2分钟的时间内在氮气气氛下，3-溴-5-氟吡啶(2.26g，12.84mmol)被按份添加到异丙基氯化镁-氯化锂络合物(14％，在THF中，13.32mL，12.84mmol)。在2小时的时间内，所得的溶液被升温至室温，然后被冷却至0℃并且添加四甲基秋兰姆化二硫(3.09g，12.84mmol)/DCM(12.84ml)。反应被升温至室温并且搅拌3小时。将反应倒入氯化铵饱和水溶液(50ml)并且用DCM(2×100ml)萃取水层。合并的有机层被干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-60％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，乳蜡状固体(1.69g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ3.48(3H，s)，3.52(3H，s)，7.89(1H，ddd)，8.41(1H，t)，8.71(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+217，HPLC tR＝1.80min
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例18：1-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲
Figure GPA00001046891004002
环丙胺(57mg，1.0mmol)被添加到N-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(120mg，0.22mmol)和三乙胺(0.20mL，1.4mmol)/DMF(1mL)。使反应混合物在室温静置4天。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯粗产物，得到期望的材料，无色固体(63mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.21-1.27(12H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.62-1.69(3H，m)，2.54-2.60(1H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.46-4.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.02(1H，d)，4.18(1H，d)，4.43(1H，br，s)，6.44(1H，d)，6.97(1H，s)，7.51(2H，d)，8.23(2H，d)，8.56(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝514；HPLC tR＝2.39min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00135μM
以类似方式由N-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004011
Figure GPA00001046891004021
Figure GPA00001046891004031
实施例18a：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.27(12H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.59-1.68(3H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.17-2.26(2H，m)，3.15-3.23(1H，m)，3.45-3.54(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.02(1H，m)，4.10-4.24(2H，m)，4.42(1H，br，s)，6.47(1H，d)，6.97(1H，s)，7.48(2H，d)，8.22(2H，d)，8.57(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00967μM
实施例18b：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(12H，m)，1.49-1.54(1H，m)，1.63-1.73(3H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.01(1H，m)，4.20(1H，d)，4.43(1H，br，s)，7.00(1H，s)，7.03-7.06(1H，m)，7.58(1H，d)，7.65(2H，d)，7.78(1H，t)，8.29-8.34(3H，m)，9.45(1H，s)，10.57(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0147μM
实施例18c：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.90(6H，d)，1.22-1.25(12H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.62-1.75(4H，m)，2.95(2H，t)，3.16-3.23(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.42(1H，br，s)，6.25(1H，t)，6.97(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.66(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.032μM
实施例18d：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.12(6H，d)，1.21-1.26(12H，m)，1.45-1.53(1H，m)，1.62-1.71(3H，m)，3.13-3.25(1H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.62-3.67(1H，m)，3.73-3.82(2H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.18(1H，d)，4.42(1H，br，s)，6.07(1H，d)，6.97(1H，s)，7.48(2H，d)，8.23(2H，d)，8.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0151μM
实施例18e：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，1.25(9H，s)，1.44-1.53(1H，m)，1.60-1.71(3H，m)，3.08-3.25(3H，m)，3.49(1H，t)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.18(1H，d)，4.43(1H，br，s)，6.17(1H，t)，6.97(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.68(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000654μM
实施例18f：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.28(12H，m)，1.47-1.54(1H，m)，1.62-1.69(3H，m)，2.19(6H，s)，2.34(2H，t)，3.14-3.24(3H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.62-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.42(1H，br，s)，6.17(1H，t)，6.97(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.91(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.12μM
实施例18g：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.25(12H，m)，1.48-1.52(1H，m)，1.62-1.69(3H，m)，3.16-3.23(3H，m)，3.45-3.53(3H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.43(1H，br，s)，4.74(1H，t)，6.26(1H，t)，6.97(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.82(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00123μM
实施例18h：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.19-1.28(12H，m)，1.42-1.54(3H，m)，1.61-1.69(3H，m)，3.07(2H，q)，3.13-3.23(1H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.61-3.68(1H，m)，3.77(1H，d)，3.94-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.42(1H，br，s)，6.21(1H，t)，6.97(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.67(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00664μM
实施例18i：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.25(9H，s)，1.45-1.55(1H，m)，1.60-1.69(3H，m)，2.67(3H，d)，3.14-3.23(1H，m)，3.50(1H，t)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.94-3.99(1H，m)，4.18(1H，d)，4.43(1H，br，s)，6.08(1H，d)，6.97(1H，s)，7.51(2H，d)，8.23(2H，d)，8.76(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00555μM
实施例18j：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.35(9H，s)，1.50-1.71(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，3.23-3.33(1H，m)，3.53-3.62(1H，m)，3.68-3.74(1H，m)，3.81(1H，d)，3.98-4.05(1H，m)，4.17(1H，d)，4.42(1H，br，s)，7.03(1H，s)，7.23(1H，s)，7.28(1H，s)，7.48(2H，d)，7.52-7.55(4H，m)，8.38(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0303μM
实施例18k：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.27(18H，m)，1.48-1.52(1H，m)，1.62-1.69(3H，m)，3.14-3.23(1H，m)，3.40(2H，d)，3.45-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.41(1H，br，s)，4.96(1H，t)，6.01(1H，s)，6.97(1H，s)，7.46(2H，d)，8.22(2H，d)，8.75(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0113μM
实施例18l：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.25(12H，m)，1.48-1.52(1H，m)，1.57-1.68(5H，m)，3.15-3.23(3H，m)，3.43-3.54(3H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.43(1H，br，s)，4.49(1H，t)，6.21(1H，t)，6.97(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0102μM
实施例18m：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.29(12H，m)，1.48-1.55(1H，m)，1.61-1.71(3H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.49(1H，t)，3.66(1H，d)，3.74-3.83(4H，m)，3.99(1H，d)，4.19(1H，d)，4.43(1H，br，s)，6.99(1H，s)，7.39(1H，s)，7.55(2H，d)，7.77(1H，s)，8.27(2H，d)，8.39(1H，s)，8.85(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00315μM
制备N-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891004051
在室温，氯甲酸苯基酯(0.809mL，6.44mmol)被添加到4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(2.52g，5.85mmol)和碳酸氢钠(0.738g，8.78mmol)/二氧己环(45mL)。在室温搅拌该混合物2小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10％-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，近无色固体(2.99g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.31-1.34(12H，m)，1.48-4.58(1H，m)，1.62-1.70(1H，m)，1.80-1.89(2H，m)，3.31(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.75(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.45(1H，br)，7.06-7.11(2H，m)，7.19-7.28(3H，m)，7.41(2H，t)，7.54(2H，d)，8.40(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝551；HPLC tR＝3.06min.
4-[4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891004061
在室温在氮气下，二氯双(三苯膦)-钯(II)(0.185g，0.26mmol)被添加到4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.97g，5.27mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.501g，6.85mmol)和2M碳酸钠水溶液(9.48mL，18.97mmol)/DMF(11mL)、DME(11mL)、乙醇(11mL)和水(27.5mL)。用氮气吹扫反应15分钟并且在80℃搅拌所得的混合物16小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机溶液被干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用25％-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(2.24g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.32(9H，s)，1.44-1.55(1H，m)，1.60-1.68(1H，m)，1.77-1.86(2H，m)，3.28(1H，dt)，3.59(1H，dt)，3.74(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.90(2H，s)，4.03(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.44(1H，br)，6.71(2H，d)，6.99(1H，s)，8.24(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝431；HPLC tR＝2.43min.
4-(1-叔丁基磺酰基环丙基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004071
1，2-二溴乙烷(0.349mL，15.40mmol)被添加到4-(叔丁基磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.68g，7.7mmol)/甲苯(40mL)随后四丁基溴化铵(0.248g，0.77mmol)和氢氧化钠浓缩物(7.70mL，77mmol)。有力地搅拌反应混合物并且在60℃加热1小时。反应混合物被冷却并且用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。在减压下浓缩有机溶液。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，无色固体(1.97g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.20-1.35(12H，m)，1.46-1.50(1H，m)，1.52-1.61(1H，m)，1.77-1.86(2H，m)，3.26(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.68(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.98-4.08(2H，m)，4.29(1H，br，s)，7.14(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝374；HPLC tR＝2.34min.
4-(叔丁基磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
过氧化氢(35％水溶液，9.48mL，107.30mmol)的溶液被滴加到4-(叔丁基硫烷基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]]嘧啶(9.82g，31.1mmol)、钨酸钠二水合物(0.205g，0.62mmol)和硫酸(0.6mL，1M，0.6mmol)/二氧己环(80mL)的搅拌溶液。在55℃加热混合物1小时，然后用水稀释并且冷却。添加焦亚硫酸钠(10％w/v)的溶液来破坏其余的过氧化物。溶液用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩而得到期望材料，近无色的胶(9.34g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.44(9H，s)，3.29(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.69(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.97-4.13(2H，m)，4.21(2H，s)，4.30(1H，br，s)，6.71(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝348；HPLC tR＝1.82min.
4-(叔丁基硫烷基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004081
在室温在氮气下，DIPEA(8.61mL，49.78mmol)被添加到2-甲基-2-丙烷硫醇(4.21mL，37.33mmol)/DMF(55mL)。在室温搅拌所得的溶液20分钟。2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(11.00g，31.11mmol)按一部分被添加到反应混合物。在室温搅拌该混合物4小时，然后在60℃搅拌该混合物1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用另外的水洗涤并随后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望材料，黄色胶(10.02g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.34(9H，s)，3.27(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.66-3.71(3H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.07(2H，m)，4.31(1H，br，s)，6.56(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝316，318；HPLC tR＝2.61min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例19：3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891004082
在室温，N-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(120mg，0.22mmol)被添加到环丙胺(59mg，1.03mmol)和三乙胺(0.2mL，1.49mmol)/DMF(1mL)的混合物。在室温使反应混合物静置65小时。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，无色固体(55mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.20(3H，d)，1.62-1.69(2H，m)，1.96-2.00(2H，m)，2.53-2.59(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.42-3.50(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.48(1H，br，s)，6.42(1H，d)，6.67(1H，s)，7.42(2H，d)，7.54-7.59(2H，m)，7.70-7.76(1H，m)，7.82(2H，d)，8.53(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝572；HPLC tR＝2.72min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00131μM
以类似方式由N-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基0磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004091
Figure GPA00001046891004101
Figure GPA00001046891004111
实施例19a：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.58-1.70(4H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.40-3.48(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.75(1H，d)，3.92-3.98(1H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.48(1H，br，s)，6.45(1H，d)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.55-7.57(2H，m)，7.71-7.75(1H，m)，7.82(2H，d)，8.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00425μM
实施例19b：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.62-1.71(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.42-3.51(1H，m)，3.60-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.93-3.99(1H，m)，4.19(1H，d)，4.50(1H，br，s)，6.71(1H，s)，7.03-7.06(1H，m)，7.51-7.59(5H，m)，7.70-7.80(2H，m)，7.92(2H，d)，8.31(1H，d)，9.44(1H，s)，10.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00119μM
实施例19c：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，1.20(3H，d)，1.63-1.75(3H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.95(2H，t)，3.11-3.21(1H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.57-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.92-3.98(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(1H，br，s)，6.23(1H，t)，6.67(1H，s)，7.40(2H，d)，7.52-7.59(2H，m)，7.68-7.76(1H，m)，7.83(2H，d)，8.64(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0214μM
实施例19d：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.11(3H，s)，1.13(3H，s)，1.20(3H，d)，1.62-1.69(2H，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.11-3.20(1H，m)，3.42-3.50(1H，m)，3.57-3.63(1H，m)，3.72-3.82(2H，m)，3.92-3.98(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(1H，br，s)，6.05(1H，d)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.52-7.59(2H，m)，7.69-7.76(1H，m)，7.82(2H，d)，8.53(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00318μM
实施例19e：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.20(3H，d)，1.63-1.68(2H，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.09-3.22(3H，m)，3.37(1H，d)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.93-3.98(1H，m)，4.17(1H，d)，4.49(1H，br，s)，6.15(1H，t)，6.67(1H，s)，7.40(2H，d)，7.54-7.57(2H，m)，7.69-7.76(1H，m)，7.82(2H，d)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00135μM
实施例19f；1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.63-1.70(2H，m)，1.95-2.00(2H，m)，2.19(6H，s)，2.34(2H，t)，3.11-3.23(3H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.92-3.98(1H，m)，4.17(1H，d)，4.49(1H，br，s)，6.16(1H，t)，6.67(1H，s)，7.40(2H，d)，7.51-7.58(2H，m)，7.68-7.76(1H，m)，7.83(2H，d)，8.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0804μM
实施例19g：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.66(2H，s)，1.92-2.01(2H，m)，3.11-3.20(3H，m)，3.40-3.51(3H，m)，3.57-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.92-3.99(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(1H，br，s)，4.74(1H，t)，6.24(1H，t)，6.67(1H，s)，7.40(2H，d)，7.50-7.59(2H，m)，7.68-7.74(1H，t)，7.83(2H，d)，8.79(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000274μM
实施例19h：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.20(3H，d)，1.41-1.51(2H，m)，1.66(2H，s)，1.94-2.00(2H，m)，3.07(2H，q)，3.12-3.17(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.92-3.98(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(1H，br，s)，6.20(1H，t)，6.67(1H，s)，7.40(2H，d)，7.52-7.61(2H，m)，7.68-7.76(1H，m)，7.82(2H，d)，8.64(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00246μM
实施例19i：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.61-1.70(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.67(3H，d)，3.10-3.20(1H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.92-3.98(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(1H，br，s)，6.02-6.08(1H，m)，6.67(1H，s)，7.41(2H，d)，7.53-7.58(2H，m)，7.68-7.75(1H，m)，7.82(2H，d)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00152μM
实施例91j：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.67(2H，s)，1.94-2.03(2H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.42-3.50(1H，m)，3.59-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.93-3.98(1H，m)，4.19(1H，d)，4.49(1H，br，s)，6.70(1H，s)，7.50(2H，d)，7.54-7.61(2H，m)，7.62-7.78(5H，m)，7.91(2H，d)，9.04(1H，s)，9.12(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0199μM
实施例19k：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.23(6H，s)，1.62-1.68(2H，m)，1.94-1.98(2H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.38(2H，d)，3.42-3.50(1H，m)，3.58-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.93-3.98(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(1H，br，s)，4.94(1H，t)，5.97(1H，s)，7.35(2H，d)，7.52-7.58(2H，m)，7.69-7.77(1H，m)，7.81(2H，d)，8.71(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00415μM
实施例19l：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.55-1.70(4H，m)，1.95-2.01(2H，m)，3.13-3.21(3H，m)，3.42-3.50(3H，m)，3.58-3.65(1H，m)，3.75(1H，d)，3.93-3.99(1H，m)，4.18(1H，d)，4.43-4.52(2H，m)，6.19(1H，t)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.52-7.61(2H，m)，7.69-7.78(1H，m)，7.83(2H，d)，8.69(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00152μM
实施例19m：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.60-1.69(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，3.13-3.21(1H，m)，3.42-3.50(3H，m)，3.58-3.64(1H，m)，3.73-3.81(4H，m)，3.93-3.98(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(1H，br，s)，6.67(1H，s)，7.37(1H，s)，7.43(2H，d)，7.51-7.60(2H，m)，7.68-7.78(2H，m)，7.76(2H，d)，8.35(1H，s)，8.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000944μM
制备N-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
在室温，氯甲酸苯基酯(0.764mL，6.08mmol)被添加到4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(2.69g，5.53mmol)和碳酸氢钠(0.697g，8.29mmol)/二氧己环(40mL)。在室温搅拌所得的浆液1小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。有机溶液被干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用25％-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，黄色干燥薄膜(3.07g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.61-1.66(1H，m)，1.68-1.73(1H，m)，1.94-2.05(2H，m)，3.30(1H，dt)，3.61(1H，dt)，3.75(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.43(1H，br，s)，6.79(1H，s)，6.94-7.03(2H，m)，7.18-7.28(3H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.37-7.47(4H，m)，8.10(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝607；HPLC tR＝3.12min.
4-[4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891004141
在室温，使氮气物流通过2-氯-4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.5g，5.82mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.656g，7.56mmol)和2M碳酸钠水溶液(10.47mL，20.94mmol)/DMF(11mL)、DME(11mL)、乙醇(11mL)和水(27.5mL)的混合物15分钟。按1部分添加二氯双(三苯膦)-钯(II)(0.204g，0.29mmol)并且在80℃在氮气下搅拌反应混合物1小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机溶液被干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用25％-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，近无色固体(2.76g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.62-1.66(1H，m)，1.70-1.74(1H，m)，1.93-2.03(2H，m)，3.28(1H，dt)，3.59(1H，dt)，3.72-3.74(1H，dd)，3.79-3.89(3H，m)，4.03(1H，dd)，4.10-4.18(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，6.61-6.65(2H，m)，6.73(1H，s)，6.98(1H，tt)，7.31-7.36(2H，m)，7.93-7.96(2H，m)LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝487；HPLC tR＝2.86min.
2-氯-4-[1-(3，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
1，2-二溴乙烷(1.0mL，11.6mmol)被添加到2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.68g，9.11mmol)/甲苯(55mL)随后四丁基溴化铵(0.294g，0.91mmol)和氢氧化钠浓缩物(9.00mL，90mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。然后加热混合物至80℃并且强烈搅拌持续3小时。再添加一定量的1，2-二溴乙烷(1mL，11.6mmol)并且再持续加热2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物和用水洗涤。在减压下浓缩有机溶液。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，无色固体(3.0g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.56-1.60(1H，m)，1.63-1.68(1H，m)，1.92-2.01(2H，m)，3.28(1H，dt)，3.55(1H，dt)，3.70(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.00-4.09(2H，m)，4.28(1H，br，s)，6.87(1H，s)，7.07(1H，tt)，7.24-7.29(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝430，432；HPLC tR＝2.55min.
2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004152
钨酸钠二水合物(199mg，0.60mmol)/水(2mL)的溶液被添加到2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(11.23g，30.2mmol)和硫酸(0.302mL，2M，0.60mmol)/二氧己环(40mL)的搅拌溶液。添加过氧化氢(3.22mL，104.19mmol)并且在室温搅拌该混合物过夜。通过过滤收集沉淀物并且在真空中干燥，而得到期望的材料，近无色固体(3.61g)。滤液在乙酸乙酯和水之间分配。有机溶液被干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用5％-20％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，近无色固体(7.66g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，s)，3.31(1H，dt)，3.56(1H，dt)，3.71(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.98-4.10(2H，m)，4.31(2H，s)，6.55(1H，s)，7.12(1H，tt)，7.30-7.36(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝404，406；HPLC tR＝2.32min.
2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004161
在室温在氮气下，DIPEA(8.07mL，46.67mmol)被添加到3，5-二氟苯硫醇(5.00g，34.22mmol)/DMF(55mL)。在室温搅拌所得的溶液20分钟。2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(11.00g，31.11mmol)按一部分被添加到反应混合物。在室温，搅拌该混合物4小时。在60℃在水浴中加热反应混合物1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机溶液用进一步的水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望材料，胶(12.24g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d)，3.24(1H，dt)，3.52(1H，dt)，3.66(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.96-4.04(4H，m)，4.21(1H，br，s)，6.41(1H，s)，6.59-6.66(1H，m)，6.80-6.86(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝372，374；HPLC tR＝2.66min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例20：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基哌啶-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲
在室温环丙胺(0.055mL，0.76mmol)被添加到4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]-4-甲基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(115mg，0.17mmol)和三乙胺(0.153mL，1.10mmol)/DMF(1mL)并且在室温使反应静置过夜。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。有机层用水洗涤两次，然后在减压下浓缩。残余物被溶于DCM(1ml)并且用TFA(2ml)处理。在室温搅拌所得的溶液30分钟，然后在减压下浓缩。样品被溶于DMF(1.5ml)并且渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯，而得到期望的材料，无色固体(26.7mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.38-0.44(2H，m)，0.61-0.68(2H，m)，1.24(3H，d)，1.97-2.10(2H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.57(1H，被DMSO信号遮掩)，2.73-2.86(5H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.47-3.55(1H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.29(1H，d)，4.56(1H，br，s)，6.45(1H，s)，6.79(1H，s)，7.51(2H，d)，8.23(2H，d)，8.57(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝515；HPLC tR＝1.50min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0128μM
以类似方式由4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]-4-甲基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004171
实施例20a：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.97-2.09(2H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.67(3H，d)，2.70-2.85(5H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.67(1H，d)，3.77(1H，d)，3.99(1H，d)，4.28(1H，d)，4.56(1H，br，s)，6.05-6.12(1H，m)，6.79(1H，s)，7.51(2H，d)，8.22(2H，d)，8.76(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0163μM
实施例20b：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.98-2.09(2H，m)，2.19(6H，s)，2.30-2.47(4H，m)，2.72-2.83(5H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.16-3.27(3H，m，被水信号遮掩)，3.45-3.57(1H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.00(1H，m)，4.28(1H，d)，4.57(1H，br，s)，6.17(1H，t)，6.79(1H，s)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.91(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.874μM
实施例20c：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.97-2.10(2H，m)，2.32-2.46(2H，m)，2.74-2.83(5H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.14-3.26(3H，m)，3.41-3.55(4H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.28(1H，d)，4.57(1H，br，s)，4.74(1H，t)，6.25(1H，t)，6.79(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.82(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00559μM
实施例20d：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.00-2.09(2H，m)，2.32-2.47(2H，m)，2.75-2.84(5H，m)，2.92-3.02(1H，m)，3.17-3.26(1H，m)，3.47-3.55(1H，m)，3.64-3.70(1H，m)，3.75-3.82(4H，m)，3.95-4.03(1H，m)，4.29(1H，d)，4.57(1H，br，s)，6.80(1H，s)，7.38(1H，d)，7.55(2H，d)，7.77(1H，s)，8.26(2H，d)，8.44(1H，s)，8.89(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0133μM
制备4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]-4-甲基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯，如下所述。
4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]-4-甲基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891004191
在室温，氯甲酸苯基酯(0.150mL，1.20mmol)被添加到4-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-甲基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(530mg，1.00mmol)和碳酸氢钠(126mg，1.50mmol)/二氧己环(7mL)。在室温搅拌所得的浆液3小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。有机溶液被干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10％-60％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到无色胶，其随后用二乙醚研磨，而得到期望材料，无色固体(576mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d)，1.44(9H，s)，2.29-2.41(2H，m)，2.72(3H，s)，2.73-2.85(4H，m)，3.33(1H，dt)，3.61(1H，dt)，3.76(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.10-4.32(3H，m)，4.46(1H，br，s)，6.65(1H，s)，7.12(1H，br，s)，7.17-7.28(3H，m)，7.36-7.44(2H，m)，7.54(2H，d)，8.35(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝652；HPLC tR＝3.11min.
4-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-甲基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在室温使氮气物流通过4-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-甲基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg，1.05mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(300mg，1.37mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.895mL，3.79mmol)/DMF(2mL)、DME(2mL)、乙醇(2mL)和水(5mL)15分钟。反应混合物用二氯双(三苯膦)-钯(II)(36.9mg，0.05mmol)处理并且在80℃搅拌该混合物30分钟。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。有机溶液被干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10％-50％乙酸乙酯/DCM洗脱。被分离的材料用二乙醚研磨而得到期望材料，浅橙色固体(544mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.44(9H，s)，2.30-2.36(2H，m)，2.71(3H，s)，2.69-2.85(4H，m)，3.30(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.74(1H，dd)，3.83(1H，d)，3.93(2H，s)，4.04(1H，dd)，4.09-4.29(3H，m)，4.45(1H，br，s)，6.58(1H，s)，6.71(2H，d)，8.18(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝532；HPLC tR＝2.52min.
4-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-甲基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯
氯甲酸1-氯乙基酯(0.315mL，2.92mmol)被添加到4-(1-苄基-4-甲基磺酰基哌啶-4-基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(679mg，1.46mmol)/DCM(10mL)的溶液。在回流下加热溶液3小时。冷却混合物，用甲醇(10ml)稀释并且使其静置过夜。混合物用二碳酸二叔丁酯(0.738mL，3.21mmol)和DIPEA(0.505mL，2.92mmol)处理并且在室温搅拌该溶液1.5小时。该溶液在DCM和水之间分配并且在减压下浓缩有机相。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10％-30％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，无色干燥薄膜(519mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.45(9H，s)，2.23-2.34(2H，m)，2.59-2.78(7H，m)，3.30(1H，dt)，3.55(1H，dt)，3.70(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.98-4.40(5H，m)，6.61(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝475，477；HPLC tR＝2.53min.
4-(1-苄基-4-甲基磺酰基哌啶-4-基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004211
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(750mg，2.45mmol)/NMP(8mL)的溶液用氢化钠(324mg，8.10mmol)处理。在室温搅拌该混合物10分钟，然后用四丁基溴化铵(979mg，3.04mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷胺盐酸盐(692mg，2.58mmol)处理。搅拌反应混合物5分钟，升温至50℃1小时，然后升温至80℃2.5小时。使混合物冷却并且在室温搅拌65小时。通过添加饱和氯化铵水溶液来骤冷反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液被干燥(MgSO4)，过滤，并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10％-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，无色固体(710mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.89-1.99(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.57-2.64(2H，m)，2.75(3H，s)，2.87-2.95(2H，m)，3.29(1H，dt)，3.41(2H，s)，3.55(1H，dt)，3.69(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.95-4.08(2H，m)，4.29(1H，br，s)，6.59(1H，s)，7.21-7.32(5H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝465，467；HPLC tR＝2.59min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶，如前所述。
实施例21：3-环丙基-1-[4-[4-(4-环丙基磺酰基哌啶-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891004212
在室温，环丙胺(0.055mL，0.76mmol)被添加到4-环丙基磺酰基-4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(120mg，0.18mmol)和三乙胺(0.16mL，1.15mmol)/DMF(1mL)并且使反应在室温静置过夜。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。有机层用水洗涤两次，然后在减压下浓缩。残余物被溶于DCM(1ml)并且用TFA(2ml)处理。在室温搅拌所得的溶液30分钟，然后在减压下浓缩。样品被溶于DMF(1.5ml)。渐减地使用水(含1％浓氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，无色固体(53mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.38-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，0.70-0.74(2H，m)，0.83-0.87(2H，m)，1.23(3H，d)，1.98-2.12(2H，m)，2.32-2.60(4H，m)，2.82-2.98(4H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.47-3.56(1H，m)，3.64-3.69(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.26(1H，d)，4.50-4.60(1H，m)，6.44(1H，s)，6.81(1H，s)，7.51(2H，d)，8.23(2H，d)，8.54(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝541；HPLC tR＝1.85min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0253μM
以类似方式由4-环丙基磺酰基-4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004221
Figure GPA00001046891004231
实施例21a：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.68-0.74(2H，m)，0.83-0.87(2H，m)，1.23(3H，d)，1.98-2.10(2H，m)，2.32-2.49(3H，m)，2.67(3H，d)，2.82-2.97(4H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.47-3.57(1H，m)，3.64-3.69(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.26(1H，d)，4.50-4.59(1H，m)，6.07(1H，q)，6.81(1H，s)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0378μM
实施例21b：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.69-0.76(2H，m)，0.82-0.89(2H，m)，1.23(3H，d)，1.95-2.10(2H，m)，2.31-2.49(3H，m)，2.83-2.97(4H，m)，3.15-3.26(3H，m)，3.43-3.58(3H，m)，3.64-3.69(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.26(1H，d)，4.50-4.59(1H，m)，4.74(1H，t)，6.26(1H，t)，6.81(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0133μM
实施例21c：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.73(2H，br，s)，0.87(2H，d)，1.23(3H，d)，1.99-2.11(2H，m)，2.33-2.48(3H，m)，2.83-2.98(4H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.45-3.56(1H，m)，3.68(1H，d)，3.74-3.83(4H，m)，3.99(1H，d)，4.27(1H，d)，4.55(1H，br，s)，6.82(1H，s)，7.38(1H，s)，7.55(2H，d)，7.76(1H，s)，8.26(2H，d)，8.42(1H，s)，8.86(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0234μM
制备4-环丙基磺酰基-4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，如下所述。
4-环丙基磺酰基-4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891004241
在室温，氯甲酸苯基酯(0.235mL，1.87mmol)被添加到4-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-环丙基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(950mg，1.70mmol)和碳酸氢钠(215mg，2.56mmol)/二氧己环(15mL)。在室温搅拌所得的浆液1小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。有机溶液被干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用25％-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱。被分离的材料用二乙醚研磨而得到期望材料，近无色干燥薄膜(1.06g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.80-0.85(2H，m)，0.94-1.06(2H，m)，1.35(3H，d)，1.44(9H，s)，2.14-2.22(1H，m)，2.25-2.39(2H，m)，2.69-2.95(4H，m)，3.33(1H，dt)，3.62(1H，dt)，3.76(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.03-4.31(4H，m)，4.39-4.49(1H，m)，6.68(1H，s)，7.11(1H，br，s)，7.19-7.28(3H，m)，7.41(2H，t)，7.54(2H，d)，8.37(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝678；HPLC tR＝3.18min.
4-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-环丙基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891004242
在室温使氮气物流通过4-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-环丙基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.94g，1.88mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.534g，2.44mmol)和2M碳酸钠水溶液(3.38mL，6.75mmol)/DMF(3.75mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)15分钟。反应混合物用二氯双(三苯膦)-钯(II)(0.066g，0.09mmol)处理并且在80℃搅拌该混合物1小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。有机溶液被干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10％-50％乙酸乙酯/DCM洗脱。被分离的材料用二乙醚研磨而得到期望材料，浅褐色固体(0.990g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.77-0.85(2H，m)，0.95-1.04(2H，m)，1.32(3H，d)，1.42(9H，s)，2.14-2.21(1H，m)，2.24-2.37(2H，m)，2.69-2.93(4H，m)，3.29(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.75(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.90(2H，s)，4.04(1H，dd)，4.07-4.30(3H，m)，4.39-4.48(1H，m)，6.61(1H，s)，6.61(2H，d)，8.20(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝558；HPLC tR＝2.64min.
4-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-环丙基磺酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891004251
氯甲酸1-氯乙基酯(0.971mL，9.00mmol)被添加到4-(1-苄基-4-环丙基磺酰基哌啶-4-基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.21g，4.50mmol)/DCM(15mL)的溶液。在回流下加热溶液1.5小时。混合物用甲醇(15ml)稀释并且持续加热2小时。混合物用二碳酸二叔丁酯(2.16g，9.90mmol)和DIPEA(1.6mL，9.0mmol)处理并且在室温搅拌该溶液1小时。该溶液在DCM和水之间分配。在减压下浓缩有机相并且在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10％-30％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，无色固体(1.9g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.93-1.00(4H，m)，1.32(3H，d)，1.44(9H，s)，2.19-2.30(3H，m)，2.62-2.80(4H，m)，3.29(1H，dt)，3.55(1H，dt)，3.69(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.95-4.37(5H，m)，6.65(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝501，503；HPLC tR＝2.70min.
4-(1-苄基-4-环丙基磺酰基哌啶-4-基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004261
2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2g，6.03mmol)/NMP(18mL)的溶液用氢化钠(0.796g，19.89mmol)处理。在室温搅拌该混合物10分钟，然后用四丁基溴化铵(2.91g，9.04mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷胺盐酸盐(1.781g，6.63mmol)处理。搅拌反应混合物5分钟，升温至50℃1小时，然后升温至80℃1.5小时。然后使混合物冷却至室温。通过添加饱和氯化铵水溶液来骤冷反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用水洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤，并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10％-70％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，无色泡沫(2.23g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.92-0.96(2H，m)，0.97-1.02(2H，m)，1.32(3H，d)，1.92-2.00(2H，m)，2.24-2.31(1H，m)，2.40-2.49(2H，m)，2.68-2.74(2H，m)，2.88-2.92(2H，m)，3.29(1H，dt)，3.40(2H，s)，3.55(1H，dt)，3.70(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.98-4.09(2H，m)，4.28(1H，br，s)，6.63(1H，s)，7.21-7.33(5H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝491，493；HPLC tR＝2.71min.
制备2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例22：1-[4-[4-[1-苄基-4-(3，5-二氟苯基)磺酰基哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲
Figure GPA00001046891004262
在25℃使氮气物流通过[4-(3-环丙基脲基)苯基硼酸，频哪醇酯(121mg，0.40mmol)、4-[1-苄基-4-(3，5-二氟苯基)磺酰基哌啶-4-基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(225mg，0.40mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.719mL，1.44mmol)/DMF(0.8mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)15分钟。反应混合物用二氯双(三苯膦)-钯(II)(14.02mg，0.02mmol)处理并且在80℃搅拌该混合物2小时。在DCM和水之间分配混合物。有机溶液被干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯残余物，用2M氨/甲醇洗脱。被分离的材料进一步在二氧化硅上通过色谱法提纯，用10％-60％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，无色干燥薄膜(125mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.67-0.71(2H，m)，0.85-0.90(2H，m)，1.36(3H，d)，1.77-1.98(2H，m)，2.47-2.67(3H，m)，2.74(2H，t)，2.85-2.96(2H，m)，3.30-3.38(3H，m)，3.64(1H，dt)，3.76-3.87(2H，m)，4.08(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.40-4.51(1H，m)，4.92(1H，s)，6.63(1H，s)，6.80-6.86(1H，m)，6.95-7.03(3H，m)，7.20-7.31(5H，m)，7.39(2H，d)，7.93(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝703.6；HPLC tR＝2.97min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.503μM
制备4-[1-苄基-4-(3，5-二氟苯基)磺酰基哌啶-4-基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如下所述。
4-[1-苄基-4-(3，5-二氟苯基)磺酰基哌啶-4-基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004271
2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(874mg，2.16mmol)/NMP(10mL)的混合物用氢化钠(299mg，7.47mmol)处理并且在室温搅拌5分钟。添加四丁基溴化铵(698mg，2.16mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷胺盐酸盐(669mg，2.49mmol)并且在80℃加热混合物2小时。通过添加饱和氯化铵水溶液来骤冷反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液被干燥(MgSO4)，过滤，并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用10％-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，无色固体(582mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，1.85-1.93(2H，m)，2.41-2.49(2H，m)，2.55(2H，d)，2.88-2.93(2H，m)，3.32(1H，dt)，3.38(2H，s)，3.59(1H，dt)，3.74(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.98-4.08(2H，m)，4.31(1H，br，s)，6.64(1H，s)，6.97-7.11(3H，m)，7.22-7.33(5H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝563，565；HPLC tR＝3.18min.
制备2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例23：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷-4-基)嘧啶-2-基]苯基]脲
环丙胺(0.100mL，1.45mmol)被添加到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷-4-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.18mmol)/DMF(2mL)。在60℃搅拌所得的溶液4小时。混合物被蒸干并且渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC纯化残余物，而得到期望的材料，白色固体(67mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.71(2H，ddd)，0.89(2H，ddd)，1.35(3H，d)，2.54(3H，ddd)，2.64(1H，m)，2.71(3H，s)，2.72(2H，br.d)，3.34(1H，ddd)，3.42(1H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.05(3H，m)，4.20(1H，d)，4.46(1H，br.d)，4.89(1H，s)，6.64(1H，s)，7.00(1H，s)，7.51(2H，d)，8.31(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝516；HPLC tR＝1.92min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00492μM
由以下物质以类似的方式制备以下化合物：N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷-4-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯、N-[4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯或N-[4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺。
Figure GPA00001046891004291
Figure GPA00001046891004301
Figure GPA00001046891004311
实施例23a：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，2.54(2H，ddd)，2.71(3H，s)，2.72(2H，d)，2.89(3H，d)，3.35(1H，ddd)，3.41(2H，dd)，3.62(1H，ddd)，3.76(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.0-4.1(3H，m)，4.19(1H，d)，4.46(1H，br.d)，4.62(1H，br.q)，6.32(1H，s)，6.64(1H，s)，7.40(2H，d)，8.31(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00459μM
实施例23b：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，2.32(6H，s)，2.5-2.6(4H，m)，2.71(3H，s)，2.72(2H，d)，3.3-3.4(3H，m)，3.41(2H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.76(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.0-4.1(3H，m)，4.19(1H，d)，4.46(1H，br.d)，5.22(1H，br.t)，6.62(1H，s)，7.44(2H，d)，8.28(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.197μM
实施例23c：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，2.5-2.6(3H，m)，2.71(3H，s)，2.72(2H，d)，3.34(1H，ddd)，3.41(2H，dd)，3.45(4H，dt)，3.62(1H，ddd)，3.76(1H，dd)，3.78(2H，m)，3.84(1H，d)，4.0-4.1(3H，m)，4.19(1H，d)，4.45(1H，br.d)，5.25(1H，t)，6.64(1H，s)，6.86(1H，s)，7.41(2H，d)，8.30(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000831μM
实施例23d：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，2.54(2H，ddd)，2.72(3H，s)，2.72(2H，m)，3.33(1H，ddd)，3.41(2H，dd)，3.61(1H，ddd)，3.75(1H，dd)，3.83(1H，d)，3.90(3H，s)，4.0-4.1(3H，m)，4.18(1H，d)，4.45(1H，br.d)，6.25(1H，br.s)，6.64(1H，s)，6.78(1H，s)，7.41(1H，s)，7.44(2H，d)，7.61(1H，s)，8.29(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00534μM
实施例23e：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.71(2H，ddd)，0.83(2H，m)，0.89(2H，ddd)，1.02(2H，m)，1.34(3H，d)，2.18(1H，tt)，2.53(2H，ddd)，2.64(1H，tt)，2.82(2H，br.d)，3.34(2H，ddd)，3.43(3H，ddd)，3.63(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.02(2H，m)，4.06(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.46(1H，br.d)，4.86(1H，s)，6.67(1H，s)，6.97(1H，s)，7.51(2H，d)，8.33(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00876μM
实施例23f：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.83(2H，m)，1.02(2H，m)，1.34(3H，d)，2.18(1H，tt)，2.52(2H，m)，2.82(2H，br.d)，2.86(3H，d)，3.33(1H，ddd)，3.42(2H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.76(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.01(2H，m)，4.05(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.45(1H，br.d)，4.83(1H，q)，6.63(1H，s)，6.67(1H，s)，7.40(2H，d)，8.31(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0199μM
实施例23g：1H NM(399.902MHz，CDCl3)δ0.82(2H，m)，1.01(2H，m)，1.34(3H，d)，2.18(1H，tt)，2.32(6H，s)，2.52(4H，m)，2.82(2H，d)，3.32(3H，m)，3.43(2H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.76(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.01(2H，m)，4.05(2H，dd)，4.18(1H，d)，4.46(1H，br.d)，5.30(1H，br.t)，6.66(1H，s)，7.44(2H，d)，8.30(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：1.21μM
实施例23h：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.83(2H，m)，1.02(2H，m)，1.34(3H，d)，2.18(1H，tt)，2.53(3H，m)，2.82(2H，br.d)，3.33(1H，ddd)，3.43(2H，dd)，3.46(2H，t)，3.62(1H，ddd)，3.76(1H，dd)，3.78(2H，t)，3.83(1H，d)，4.01(2H，m)，4.05(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.45(1H，br.d)，5.26(1H，t)，6.67(1H，s)，6.85(1H，s)，7.40(2H，d)，8.32(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00808μM
实施例23i：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.84(2H，m)，1.03(2H，m)，1.34(3H，d)，2.19(1H，tt)，2.53(2H，m)，2.82(2H，br.d)，3.33(1H，ddd)，3.42(2H，ddd)，3.61(1H，ddd)，3.76(1H，dd)，3.83(1H，d)，3.92(3H，s)，4.02(2H，m)，4.05(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.45(1H，br.d)，6.03(1H，s)，6.60(1H，s)，6.67(1H，s)，7.42(2H，d)，7.43(1H，s)，7.60(1H，s)，8.31(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0254μM
实施例23j：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d)，2.55(2H，td)，2.64(2H，br.d)，2.87(3H，d)，3.30(1H，ddd)，3.34(1H，ddd)，3.65(1H，ddd)，3.79(1H，dd)，3.86(1H，d)，3.99(2H，m)，4.08(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.45(1H，br.d)，4.64(1H，br.q)，6.29(1H，s)，6.62(1H，s)，7.27(4H，m)，7.39(2H，d)，7.83(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0314μM
实施例23k：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d)，2.32(6H，s)，2.52(2H，t)，2.55(2H，ddd)，2.63(2H，d)，3.26-3.37(5H，m)，3.64(1H，ddd)，3.79(1H，dd)，3.85(1H，d)，3.98(2H，m)，4.07(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.45(1H，br.d)，5.18(1H，br.t)，6.61(1H，s)，7.27(2H，d)，7.32(2H，d)，7.39(2H，d)，7.80(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：1.14μM
实施例23l：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d)，2.37(1H，t)，2.55(4H，ddd)，2.64(2H，br.d)，3.26-3.37(3H，m)，3.46(2H，dt)，3.64(1H，ddd)，3.77-3.81(3H，m)，3.86(1H，d)，3.99(2H，m)，4.08(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.45(1H，br.d)，5.07(1H，t)，6.49(1H，s)，6.63(1H，s)，7.26(2H，d)，7.28(2H，d)，7.39(2H，d)，7.84(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00888μM
实施例23m：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，2.53(3H，ddd)，2.64(2H，br.d)，3.26-3.37(3H，m)，3.64(1H，ddd)，3.78(21H，dd)，3.85(1H，d)，3.91(3H，s)，3.99(2H，m)，4.07(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.44(1H，br.d)，6.11(1H，s)，6.61(1H，s)，6.63(1H，s)，7.28(2H，d)，7.32(2H，d)，7.41(2H，d)，7.42(1H，s)，7.61(1H，s)，7.84(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0577μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷-4-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷-4-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891004331
在室温，氯甲酸苯基酯(0.196mL，1.56mmol)被滴加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷-4-基)嘧啶-2-基]苯胺(615mg，1.42mmol)和碳酸氢钠(179mg，2.13mmol)/二氧己环(50mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被浓缩，用乙酸乙酯(100mL)稀释并且顺序地用水(2×100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度40-80％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，白色固体(714mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d)，2.55(2H，m)，2.71(3H，s)，2.73(2H，d)，3.35(1H，ddd)，3.42(2H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.02-4.08(3H，m)，4.20(1H，d)，4.47(1H，br.d)，6.66(1H，s)，7.11(1H，s)，7.21(2H，d)，7.26(1H，dd)，7.41(2H，dd)，7.54(2H，d)，8.35(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝553；HPLC tR＝2.57min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷-4-基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891004341
在室温在氮气下，碳酸钠(2M/水，5.75mL，11.49mmol)被添加到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.839g，3.83mmol)和2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷-4-基)嘧啶(1.200g，3.19mmol)/乙二醇二乙醚(10mL)、乙醇(10mL)、DMF(10mL)和水(20mL)的混合物。使混合物脱气并且用氮气吹扫。添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.112g，0.16mmol)并且使混合物脱气并且用氮气吹扫。在氮气下在80℃搅拌所得的悬浮液90分钟。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(150mL)稀释并且顺序地用水(2×150mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度40-100％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，白色固体(690mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，2.53(2H，ddd)，2.70(3H，s)，2.72(2H，br.d)，3.33(1H，ddd)，3.41(2H，ddd)，3.61(1H，ddd)，3.76(1H，dd)，3.83(1H，d)，3.93(2H，s)，4.03(3H，m)，4.18(1H，d)，4.45(1H，br.d)，6.58(1H，s)，6.71(2H，d)，8.18(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝433；HPLC tR＝1.98min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基磺酰基环氧戊烷-4-基)嘧啶
Figure GPA00001046891004342
在0℃在10分钟的时间内在氮气下，叔丁醇钠(1.38g，14.39mmol)被按份添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(2.00g，6.54mmol)和双(2-溴乙基)醚(2.055mL，16.35mmol)的混合物/DMF(75mL)。使所得的溶液升温至室温并且搅拌7小时。按份添加另外的叔丁醇钠(629mg，6.54mmol)并且在室温再搅拌溶液45小时。反应混合物被浓缩，用乙酸乙酯(200mL)稀释并且顺序地用水(2×200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度40-100％乙酸乙酯/异己烷。将纯级分蒸干并且从乙酸乙酯/异己烷中结晶残余物，得到期望的材料，白色结晶固体(1.42g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，2.50(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(3H，s)，3.33(3H，m)，3.56(1H，ddd)，3.71(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.01(4H，m)，4.31(1H，br.s)，6.62(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝376，378；HPLC tR＝1.85min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891004351
在室温，氯甲酸苯基酯(0.211mL，1.68mmol)被添加到4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(700mg，1.53mmol)和碳酸氢钠(192mg，2.29mmol)/1，4-二氧己环(50mL)。在室温搅拌所得的悬浮液16小时。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(75mL)稀释并且顺序地用水(75mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-70％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，白色固体(850mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.83(2H，m)，1.02(2H，m)，1.35(3H，d)，2.18(1H，tt)，2.54(2H，m)，2.83(2H，d)，3.34(2H，ddd)，3.43(2H，dd)，3.63(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.02(2H，m)，4.06(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.47(1H，br.d)，6.69(1H，s)，7.08(1H，s)，7.21(2H，d)，7.26(1H，dd)，7.41(2H，dd)，7.54(2H，d)，8.37(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝579.5；HPLC tR＝2.72min.
4-[4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891004361
在室温在氮气下，碳酸钠(2M，在水中，7.48mL，14.96mmol)被添加到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.092g，4.99mmol)和2-氯-4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.67g，4.16mmol)/乙二醇二乙醚(10mL)、乙醇(10mL)、DMF(10mL)和水(20mL)的混合物。使混合物脱气并且用氮气吹扫。添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.146g，0.21mmol)并且使混合物脱气并且用氮气吹扫。在氮气下在80℃搅拌所得的悬浮液90分钟。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(150mL)稀释并且顺序地用水(2×150mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度40-70％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，白色固体(740mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.82(2H，m)，1.01(2H，m)，1.33(3H，d)，2.17(1H，tt)，2.51(2H，m)，2.82(2H，br.d)，3.32(1H，ddd)，3.43(2H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.76(1H，dd)，3.83(1H，d)，3.91(2H，s)，3.98(2H，m)，4.05(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.45(1H，br.d)，6.62(1H，s)，6.71(2H，d)，8.21(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝459；HPLC tR＝2.05min.
2-氯-4-(4-环丙基磺酰基环氧戊烷-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004371
在室温在5分钟期间在氮气下，叔丁醇钠(1.738g，18.08mmol)被按份添加到2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.00g，6.03mmol)和双(2-溴乙基)醚(2.273mL，18.08mmol)/DMF(75mL)。在室温搅拌所得的溶液5小时。添加另外的双(2-溴乙基)醚(0.758mL，6.03mmol)和叔丁醇钠(0.579g，6.03mmol)并且在室温再搅拌溶液20小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(0.5ml)骤冷，浓缩，用乙酸乙酯(200ml)稀释并且顺序地用水(2×200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度40-60％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，无色油，其静置时结晶(1.734g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.01(2H，m)，1.01(2H，m)，1.33(3H，d)，2.22(1H，tt)，2.47(2H，ddd)，2.64(2H，br.d)，3.30(1H，ddd)，3.36(2H，dd)，3.56(1H，ddd)，3.71(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.97-4.04(4H，m)，4.30(1H，br.d)，6.66(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI-)(M-H)-＝400.4；HPLC tR＝2.04min.
制备2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891004372
在室温，氯甲酸苯基酯(0.198mL，1.58mmol)被添加到4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(759mg，1.43mmol)和碳酸氢钠(181mg，2.15mmol)/1，4-二氧己环(50mL)。在室温搅拌所得的悬浮液16小时。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(75mL)稀释并且顺序地用水(75mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-70％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，白色干燥薄膜(780mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d)，2.56(2H，ddd)，2.64(2H，br.d)，3.31(2H，ddd)，3.35(1H，ddd)，3.65(1H，ddd)，3.80(1H，dd)，3.86(1H，d)，4.00(2H，m)，4.08(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.45(1H，br.d)，6.64(1H，s)，7.04(1H，s)，7.21(2H，d)，7.22(1H，dd)，7.27(2H，d)，7.39(2H，d)，7.40(2H，dd)，7.43(2H，d)，7.87(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝649，651；HPLC tR＝3.02min.
4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891004381
在室温在氮气下，碳酸钠(2M/水，4.02mL，8.05mmol)被添加到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(490mg，2.24mmol)和2-氯-4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1056mg，2.24mmol)/乙醇(10mL)、水(20mL)、DMF(10mL)和乙二醇二乙醚(10mL)的混合物。使混合物脱气并且用氮气吹扫。添加双(三苯膦)氯化钯(II)(78mg，0.11mmol)，使混合物脱气并且用氮气吹扫。在80℃搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。通过过滤除去所得的沉淀物。有机层顺序地用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(100ml)，过滤，和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，白色干燥薄膜(790mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，2.54(2H，ddd)，2.63(2H，d)，3.27-3.35(3H，m)，3.64(1H，ddd)，3.79(1H，dd)，3.85(1H，d)，3.87(2H，s)，3.98(2H，m)，4.06(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.44(1H，br.d)，6.56(1H，s)，6.60(2H，d)，7.27(2H，d)，7.39(2H，d)，7.69(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝529.5，531.5；HPLC tR＝2.49min.
2-氯-4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温在5分钟期间在氮气下，叔丁醇钠(1.566g，16.30mmol)被按份添加到2-氯-4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.873g，4.66mmol)和双(2-溴乙基)醚(1.463mL，11.64mmol)/DMF(75mL)。在室温搅拌所得的溶液6小时。添加另外的叔丁醇钠(0.895g，9.31mmol)并且在室温再搅拌溶液4天。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(200mL)稀释，和随后用水(2×200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度40-50％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，白色干燥薄膜(1.0g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，2.45-2.49(4H，m)，3.22-3.35(3H，m)，3.59(1H，ddd)，3.73(1H，dd)，3.82(1H，d)，3.95-4.00(3H，m)，4.04(1H，dd)，4.31(1H，br.s)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.45(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI-)(M-H)-＝470，472；HPLC tR＝2.62min.
2-氯-4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温，4-氯苯亚磺酸钠盐(5.39g，27.15mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(8.00g，22.63mmol)/乙腈(400mL)。在85℃在回流下搅拌所得的悬浮液5小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(400mL)稀释和用水(400mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度25-40％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(6.90g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，3.30(1H，ddd)，3.55(1H，ddd)，3.70(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.02(2H，m)，4.28(1H，br.s)，4.29(2H，s)，6.55(1H，s)，7.51(2H，d)，7.70(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝402，404；HPLC tRR＝2.26min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例24：1-[4-[4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲
Figure GPA00001046891004401
在室温在氮气下，碳酸钠(0.381mL，0.76mmol)被添加到2-氯-4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(100mg，0.21mmol)和4-(3-环丙基脲基)苯基硼酸(47mg，0.21mmol)/DME(2mL)、乙醇(2mL)、DMF(2mL)和水(4mL)。使混合物脱气并且用氮气吹扫，然后添加双(三苯膦)氯化钯(II)(7.4mg，0.011mmol)并且在85℃搅拌混合物2小时。反应混合物被浓缩，用乙酸乙酯(25mL)稀释并且顺序地用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/异己烷。被分离的材料用二乙醚进一步研磨提纯，得到期望的材料，白色固体(26mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.70(2H，m)，0.88(2H，m)，1.36(3H，d)，2.58(5H，m)，3.31(2H，m)，3.34(1H，ddd)，3.65(1H，ddd)，3.79(1H，dd)，3.86(1H，d)，3.99(2H，m)，4.08(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.45(1H，d)，4.88(1H，s)，6.63(1H，s)，6.94(1H，s)，7.27(2H，d)，7.39(2H，d)，7.39(2H，d)，7.84(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝612，6144；HPLC tR＝2.48min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00517μM
制备2-氯-4-[4-(4-氯苯基)磺酰基环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例25：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891004411
向环丙胺(57mg，1mmol)中添加N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.17mmol)/DMF(1.5mL)的溶液。然后添加三乙胺(0.082mL，0.59mmol)，加热所得的混合物至50℃并且搅拌过夜(约18小时)。冷却反应混合物，然后渐减地使用水(含1％氨)/乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯，而得到期望的材料，白色固体(50mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，1.75-1.80(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，2.47-2.49(3H，m)，2.51-2.58(1H，m)，3.17(1H，td)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.10-4.20(1H，m)，4.41-4.48(1H，m)，6.41(1H，d)，6.77(1H，s)，7.41-7.44(2H，m)，7.83(1H，d)，7.87-7.90(2H，m)，8.52(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝555；HPLC tR＝2.13min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00155μM
使用合适的胺，以类似的方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004421
Figure GPA00001046891004431
实施例25a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.56-1.67(2H，m)，1.75-1.79(2H，m)，1.82-1.88(2H，m)，1.93-1.95(2H，m)，2.16-2.24(2H，m)，2.48(3H，s)，3.17(1H，td)，3.46(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.08-4.20(2H，m)，4.41-4.49(1H，m)，6.45(1H，d)，6.77(1H，s)，7.39(2H，d)，7.83-7.88(3H，m)，8.57(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00224μM
实施例25b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.78-1.82(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.49-2.50(3H，m)，3.20(1H，td)，3.48(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.13-4.21(1H，m)，4.43-4.50(1H，m)，6.81(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.53-7.62(3H，m)，7.75-7.79(1H，m)，7.85-7.87(1H，m)，7.96-7.99(2H，m)，8.29-8.31(1H，m)，9.42(1H，s)，10.53(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000817μM
实施例25c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.21(3H，d)，1.65-1.75(1H，m)，1.75-1.80(2H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，2.94(2H，t)，3.18(1H，td)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12-4.20(1H，m)，4.41-4.49(1H，m)，6.22(1H，t)，6.77(1H，s)，7.39-7.42(2H，m)，7.83-7.84(1H，m)，7.87-7.90(2H，m)，8.62(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00385μM
实施例25d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.21(3H，d)，1.76-1.80(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，3.18(1H，td)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.73-3.81(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.12-4.19(1H，m)，4.41-4.48(1H，m)，6.03(1H，d)，6.77(1H，s)，7.38-7.41(2H，m)，7.84-7.84(1H，m)，7.87-7.90(2H，m)，8.51(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00157μM
实施例25e：1H NM(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.21(3H，d)，1.76-1.80(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，3.09-3.21(3H，m)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12-4.19(1H，m)，4.41-4.49(1H，m)，6.15(1H，t)，6.77(1H，s)，7.39-7.43(2H，m)，7.83-7.84(1H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000277μM
实施例25f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，1.81-1.85(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，2.23(6H，s)，2.39(2H，t)，2.53-2.54(3H，m)，3.19-3.27(3H，m)，3.52(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.81(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.17-4.24(1H，m)，4.47-4.53(1H，m)，6.20(1H，t)，6.82(1H，s)，7.44-7.47(2H，m)，7.88-7.90(1H，m)，7.92-7.95(2H，m)，8.92(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0547μM
实施例25g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.76-1.80(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，2.47-2.48(3H，m)，3.13-3.21(3H，m)，3.43-3.50(3H，m)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12-4.19(1H，m)，4.41-4.49(1H，m)，4.73(1H，t)，6.23(1H，t)，6.77(1H，s)，7.39-7.42(2H，m)，7.83-7.84(1H，m)，7.87-7.90(2H，m)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00119μM
实施例25h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.21(3H，d)，1.46(2H，sextet)，1.76-1.80(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，3.06(2H，q)，3.14-3.21(1H，m)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12-4.19(1H，m)，4.41-4.49(1H，m)，6.19(1H，t)，6.77(1H，s)，7.39-7.43(2H，m)，7.83-7.84(1H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000993μM
实施例25i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.76-1.80(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，2.66(3H，d)，3.18(1H，td)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11-4.20(1H，m)，4.40-4.50(1H，m)，6.05(1H，q)，6.77(1H，s)，7.40-7.44(2H，m)，7.83-7.84(1H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.72(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.001μM
实施例25j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.77-1.81(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，3.19(1H，td)，3.48(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.13-4.21(1H，m)，4.42-4.51(1H，m)，6.80(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，7.63-7.70(4H，m)，7.85-7.86(1H，m)，7.95-7.98(2H，m)，9.03(1H，s)，9.12(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00576μM
实施例25k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.24(6H，s)，1.76-1.79(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，3.18(1H，td)，3.39(2H，d)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12-4.19(1H，m)，4.41-4.48(1H，m)，4.95(1H，t)，5.98(1H，s)，6.76(1H，s)，7.34-7.39(2H，m)，7.84-7.89(3H，m)，8.72(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00292μM
实施例25l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.60(2H，五重峰)，1.76-1.80(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，3.14-3.21(3H，m)，3.44-3.50(3H，m)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12-4.19(1H，m)，4.42-4.49(2H，m)，6.18(1H，t)，6.77(1H，s)，7.39-7.43(2H，m)，7.83-7.84(1H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.69(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000956μM
实施例25m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.77-1.80(2H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.48(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.75-3.79(4H，m)，3.97(1H，dd)，4.13-4.20(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，6.79(1H，s)，7.38-7.39(1H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.77(1H，s)，7.84-7.85(1H，m)，7.90-7.94(2H，m)，8.38(1H，s)，8.83(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00025μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891004461
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(1.56g，3.31mmol)/1，4-二氧己环(18mL)的溶液用碳酸氢钠(0.445g，5.29mmol)处理。然后滴加氯甲酸苯基酯(0.5mL，3.99mmol)并且在室温在氮气下搅拌所得的悬浮液150分钟。反应混合物被蒸干并且残余物被分配在DCM(100mL)和水(50mL)之间。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发得琥珀色胶/泡沫，其在异己烷/二乙醚(约1∶1v/v，约100ml)下用声波作用研磨并且通过吸滤收集所得的固体，并且在真空条件下在50℃干燥，而得到期望的材料，米色固体(1.72g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.71-1.75(2H，m)，1.87-1.91(2H，m)，2.40-2.41(3H，m)，3.12(1H，td)，3.40(1H，td)，3.55(1H，dd)，3.69(1H，d)，3.90(1H，dd)，4.07-4.14(1H，m)，4.35-4.44(1H，m)，6.75(1H，s)，7.16-7.23(3H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.47-7.50(2H，m)，7.76-7.77(1H，m)，7.90-7.93(2H，m)，10.32(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝592.1；HPLC tR＝2.87min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891004471
用氮气吹扫2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶(1.9g，4.58mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.36g，6.21mmol)和2M碳酸钠水溶液(5.72mL，11.45mmol)的混合物/乙醇(5.50mL)、DME(11mL)、水(5.50mL)andDMF(0.7mL)的混合物10分钟，然后添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.161g，0.23mmol)。然后加热反应混合物至85℃并且搅拌3小时。冷却反应混合物并且在乙酸乙酯(150mL)和水(250mL)之间分配，分离有机层并且用乙酸乙酯(100ml)再萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度25-75％乙酸乙酯/异己烷。被分离的材料进一步通过研磨用热异己烷和二乙醚提纯而得到期望材料，米色固体(1.6g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.73-1.77(2H，m)，1.92-1.95(2H，m)，2.48-2.49(3H，m)，3.15(1H，td)，3.46(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.08-4.16(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，5.52(2H，s)，6.50-6.54(2H，m)，6.67(1H，s)，7.70-7.74(2H，m)，7.82-7.84(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝472.1；HPLC tR＝2.24min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶
Figure GPA00001046891004472
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶(3.29g，8.46mmol)/甲苯(45mL)的溶液用1，2-二溴乙烷(1.4mL，16.25mmol)处理。然后添加四丁基溴化铵(0.273g，0.85mmol)，随后氢氧化钠(3.4g，85.01mmol)/水(3.4mL)的溶液。在氮气气氛下加热所得的混合物至65℃，1小时，然后在75℃，2.5小时。使混合物冷却并且在乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度25-75％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(2.76g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.12(3H，d)，1.63-1.66(2H，m)，1.81-1.85(2H，m)，2.39-2.41(3H，m)，3.11(1H，td)，3.32-3.38(1H，m)，3.49(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.82-3.92(2H，m)，4.16-4.27(1H，m)，6.83(1H，s)，7.81-7.84(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝415.10；HPLC tR＝2.12min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶
2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶(8.35g，25.76mmol)/DCM(100mL)的溶液被冷却到4℃。然后添加三乙胺(4.3mL，30.85mmol)并且搅拌混合物5分钟，然后在10分钟的时间内滴加(S)-3-甲基吗啉(2.9g，28.67mmol)/DCM(25mL)的溶液。然后在冷却浴中搅拌反应混合物45分钟，然后在室温搅拌过夜。水(200mL)被添加到反应混合物并且搅拌10分钟，然后分离有机层并且用DCM(50ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，黄色胶(5.80g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，2.49-2.50(3H，m)，3.18(1H，td)，3.43(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.88-3.96(2H，m)，4.15-4.29(1H，m)，4.82(2H，s)，6.80(1H，s)，7.89-7.90(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝389.2；HPLC tR＝1.87min.
2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶
2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]嘧啶(7.39g，25.29mmol)/DCM(130mL)的溶液被冷却到4℃并且在15分钟内按份地用3-氯过苯甲酸(13.60g，60.70mmol)处理。然后在冷却浴中搅拌所得的悬浮液15分钟，然后在室温搅拌24小时。碳酸氢钠的饱和水溶液(200mL)被添加到反应混合物并且搅拌30分钟。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发而得到期望材料，一种油，其静置时固化(8.40g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.47-2.49(3H，m)，5.19(2H，s)，7.84(1H，s)，7.93-7.95(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI-)(M-H)-＝322.0；HPLC tR＝1.53min.
2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891004492
将6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(14.4g，56.40mmol)/三氯氧化磷(60mL，643.70mmol)的悬浮液升温至100℃并且搅拌6小时。反应混合物被冷却，然后蒸发成棕色油，并且在DCM(100ml)和水(100ml)之间分配。然后在搅拌下，小心地添加固体碳酸氢钠而将混合物调节到pH8，在这期间添加另外等份的水(100ml)和DCM(100ml)。添加另外的DCM(100ml)和水(100ml)，分离有机层，并且用DCM(2×100ml)再萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸干而得到期望材料，黄褐色固体(15.76g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.30-2.32(3H，m)，4.55(2H，s)，7.22-7.24(1H，m)，7.84(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝292.1；HPLC tR＝2.36min.
6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure GPA00001046891004501
在5分钟内在室温向4-甲基噻唑-2-硫醇(10g，76.21mmol)/DMF(150mL)的溶液中滴加DBU(14mL，93.80mmol)。在室温搅拌所得的溶液30分钟。然后在20分钟的时间内在氮气下按份添加6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(10g，62.28mmol)。在室温搅拌所得的溶液19小时，然后将反应混合物蒸干，并且残余物被分配在DCM(150mL)和水(150mL)之间。通过过滤收集固体沉淀物而得到期望材料，乳状固体(11.1g)。在用2M盐酸酸化滤液并且通过过滤收集所得的沉淀物后，获得另外的期望材料(4.3g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，4.08(2H，s)，5.43(1H，s)，7.27(1H，s)，10.98(2H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝256.2；HPLC tR＝0.58min.
实施例26：1-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲
向环丙胺(56mg，0.98mmol)中添加N-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(79.5mg，0.14mmol)/DMF(2mL)的溶液。然后添加三乙胺(0.067mL，0.48mmol)，加热所得的混合物至50℃，并且搅拌2小时。冷却反应混合物并且渐减地使用水(含1％TFA)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯，随后渐减地使用水(含1％氨)/乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯而得到期望的材料，白色固体(28mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.13-1.29(6H，m)，1.37-1.66(7H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.26-2.34(2H，m)，2.53-2.59(1H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.44-3.53(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17-4.26(1H，m)，4.49-4.59(1H，m)，6.47(1H，d)，6.76(1H，s)，7.50-7.54(2H，m)，8.19-8.23(2H，m)，8.58(1H，s)。
LCMS谱：m/z (ESI+)(M+H)+＝540；HPLC tR＝2.57min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00605μM
使用合适的胺，以类似的方式，由N-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004511
Figure GPA00001046891004521
实施例26a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.28(6H，m)，1.37-1.69(9H，m)，1.81-1.92(4H，m)，2.17-2.25(2H，m)，2.26-2.34(2H，m)，3.20(1H，td)，3.44-3.52(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.09-4.25(2H，m)，4.50-4.58(1H，m)，6.49(1H，d)，6.76(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.60(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00672μM
实施例26b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.13-1.29(6H，m)，1.36-1.66(7H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.26-2.35(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.20(1H，td)，3.45-3.53(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17-4.25(1H，m)，4.50-4.58(1H，m)，6.20(1H，t)，6.76(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.18-8.23(2H，m)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0039μM
实施例26c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.29(6H，m)，1.36-1.66(7H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.18(6H，s)，2.27-2.35(4H，m)，3.16-3.24(3H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17-4.25(1H，m)，4.50-4.58(1H，m)，6.17(1H，t)，6.76(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.19-8.23(2H，m)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.119μM
实施例26d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.28(6H，m)，1.38-1.65(7H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.27-2.34(2H，m)，3.16-3.24(3H，m)，3.44-3.52(4H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17-4.25(1H，m)，4.50-4.58(1H，m)，4.73(1H，t)，6.27(1H，t)，6.76(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.19-8.23(2H，m)，8.83(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0012μM
实施例26e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.29(6H，m)，1.37-1.66(7H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.66(3H，d)，3.20(1H，td)，3.45-3.53(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17-4.25(1H，m)，4.50-4.59(1H，m)，6.09(1H，q)，6.76(1H，s)，7.49-7.53(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.77(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00395μM
实施例26f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.29(12H，m)，1.37-1.67(7H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.27-2.34(2H，m)，3.20(1H，td)，3.39(2H，d)，3.45-3.53(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17-4.25(1H，m)，4.49-4.59(1H，m)，4.95(1H，t)，6.01(1H，s)，6.75(1H，s)，7.44-7.47(2H，m)，8.18-8.22(2H，m)，8.77(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00457μM
实施例26g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.29(6H，m)，1.37-1.66(9H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.27-2.34(2H，m)，3.14-3.24(3H，m)，3.44-3.52(4H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.18-4.24(1H，m)，4.47(1H，t)，4.50-4.58(1H，m)，6.23(1H，t)，6.76(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00746μM
实施例26h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.30(6H，m)，1.37-1.67(7H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.28-2.34(2H，m)，3.21(1H，td)，3.45-3.53(2H，m)，3.64(1H，dd)，3.74-3.79(4H，m)，3.98(1H，dd)，4.18-4.26(1H，m)，4.51-4.59(1H，m)，6.77(1H，s)，7.39(1H，d)，7.54-7.57(2H，m)，7.77(1H，s)，8.23-8.26(2H，m)，8.42(1H，s)，8.87(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.004μM
制备N-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(615mg，1.35mmol)/1，4-二氧己环(7mL)的悬浮液用碳酸氢钠(182mg，2.17mmol)处理。然后滴加氯甲酸苯基酯(0.20mL，1.59mmol)并且在室温在氮气下使所得的混合物搅拌过夜(约16小时)。反应混合物被蒸干并且残余物被分配在DCM(10mL)和水(10mL)之间。有机层被分离并且蒸发成琥珀色胶，其与二乙醚共沸而得到期望材料，米色固体(726mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.29(6H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.50-1.65(5H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.26-2.34(2H，m)，3.22(1H，td)，3.44-3.52(2H，m)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.20-4.29(1H，m)，4.52-4.60(1H，m)，6.83(1H，s)，7.23-7.30(3H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.28-8.32(2H，m)，10.45(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝577.1；HPLC tR＝3.12min.
4-[4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891004542
2-氯-4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.78g，4.45mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.474g，6.73mmol)的混合物/DMF(8mL)、乙醇(8mL)、DME(8mL)和水(20mL)的混合物用2M碳酸钠水溶液(11mL，22.00mmol)处理。所得的混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.156g，0.22mmol)。混合物被加热至85℃并且在被冷却前在氮气下搅拌4小时，并且在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。过滤两相混合物并且分离有机层。用乙酸乙酯(2×50ml)再萃取水层并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度25-75％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，米色固体(0.627g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.21(6H，m)，1.31-1.49(6H，m)，1.53-1.58(1H，m)，1.74-1.82(2H，m)，2.19-2.26(2H，m)，3.07-3.14(1H，m)，3.37-3.47(2H，m)，3.55(1H，dd)，3.68(1H，d)，3.89(1H，dd)，4.07-4.14(1H，m)，4.40-4.48(1H，m)，5.50(2H，s)，6.54(2H，d)，6.58(1H，s)，7.98(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝457.3；HPLC tR＝2.55min.
2-氯-4-(1-环己基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004551
2-氯-4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.8g，7.49mmol)/甲苯(40mL)的溶液用1，2-二溴乙烷(1.3mL，15.09mmol)处理。然后添加四丁基溴化铵(0.241g，0.75mmol)，随后氢氧化钠(3.00g，74.89mmol)/水(3mL)的溶液。加热所得的混合物至64℃并且搅拌90分钟。冷却反应混合物，然后添加乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)。搅拌该混合物5分钟，然后分离有机层，用盐水(30ml)洗涤并且蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度25-75％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的化合物，浅黄色油，其静置时结晶(1.785g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.41(8H，m)，1.48-1.55(4H，m)，1.60-1.66(1H，m)，1.77-1.84(2H，m)，2.14-2.20(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.32-3.47(2H，m)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，3.99-4.07(1H，m)，4.32-4.43(1H，m)，6.93(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝400.3；HPLC tR＝2.56min.
2-氯-4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004552
向用水/冰浴冷却的2，4-二氯-6-(环己基磺酰基甲基)嘧啶(1.7g，5.50mmol)/DCM(25mL)的溶液中添加三乙胺(0.85mL，6.10mmol)。在5分钟内逐滴地用(S)-3-甲基吗啉(0.658g，6.51mmol)/DCM(5mL)的溶液处理所得的溶液。在冷却浴中搅拌该混合物30分钟，然后在室温3小时。水(25mL)被添加到反应混合物并且搅拌15分钟。有机层被分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度25-75％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色油，其静置时结晶(1.3g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.45(8H，m)，1.63-1.69(1H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.11-2.17(2H，m)，3.16-3.25(2H，m)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.92-4.05(2H，m)，4.26-4.34(1H，m)，4.40(2H，s)，6.90(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝374.3；HPLC tR＝2.22min.
2，4-二氯-6-(环己基磺酰基甲基)嘧啶
在30分钟的时间内在氮气下向在水/冰浴中冷却的2，4-二氯-6-(环己基硫烷基甲基)嘧啶(4.23g，15.26mmol)/DCM(90mL)的溶液中添加3-氯过苯甲酸(8.55g，38.15mmol)，以便控制温度低于10℃。在室温搅拌所得的悬浮液3小时。然后小心地按份添加饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)并且搅拌反应混合物30分钟，然后分离有机层，干燥(MgSO4)并且蒸发而得到期望材料，米色固体(4.90g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.46(5H，m)，1.62-1.68(1H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.10-2.16(2H，m)，3.22(1H，tt)，4.74(2H，s)，7.85(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI-)(M-H)-＝307.2；HPLC tR＝2.22min.
2，4-二氯-6-(环己基硫烷基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891004562
在15分钟的时间内6-(环己基硫烷基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(6.4g，26.63mmol)/三氯氧化磷(25mL，268.2mmol)的悬浮液被升温至100℃。在100℃搅拌所得的暗橙色溶液7小时，然后冷却并且蒸发成棕色油。该油在DCM(150ml)和水(150ml)之间分配。然后在搅拌下，小心地添加固体碳酸氢钠而将混合物调节到pH8，在添加期间添加等份的水(100mL)和DCM(50mL)。分离有机层，用更多的DCM(2×75ml)再萃取水层并且用盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并且蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用15％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，橙色液体(4.24g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.31(5H，m)，1.51-1.57(1H，m)，1.64-1.72(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，3.85(2H，s)，7.82(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI-)(M-H)-＝275.2&277.2HPLC tR＝3.01min.
6-(环己基硫烷基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
在室温环己烷硫醇(10mL，81.74mmol)/DMF(150mL)的溶液用DBU(14mL，93.80mmol)处理。在室温搅拌所得的溶液20分钟然后在30分钟的时间内在氮气下按份添加6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(10g，62.28mmol)，以便维持内部温度低于35℃。在室温搅拌所得的溶液过夜。反应混合物被蒸干并且在DCM(100ml)和水(150ml)之间分配残余物。当混合时，形成沉淀物，将其过滤除去而得到期望材料，白色固体(6.45g)。通过分离滤液，调节水层至pH2并且通过过滤收集所得的沉淀物，获得另外的期望材料(3.62g)。
MR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.34(5H，m)，1.51-1.58(1H，m)，1.63-1.72(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.65-2.72(1H，m)，3.41(2H，s)，5.49(1H，s)，10.75-10.96(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝241.3；HPLC tR＝0.99min.
实施例27：1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲
Figure GPA00001046891004581
环丙胺(0.137mL，1.98mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(150mg，0.25mmol)/DMF(2mL)。在60℃搅拌所得的溶液4小时。混合物被蒸干并且在乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)之间分配残余物。将有机层用1M柠檬酸水溶液(15ml)和水(15ml)洗涤并且蒸干。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC纯化残余物，得到期望的材料，白色固体(62mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.69(2H，m)，0.87(2H，m)，1.32(3H，d)，1.57(1H，ddd)，1.64(1H，ddd)，1.98(2H，m)，2.63(1H，m)，3.29(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.41(1H，br.d)，4.87(1H，s)，6.77(1H，s)，6.93(1H，s)，7.40(2H，d)，7.42(2H，d)，7.68(2H，d)，7.99(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝568，570；HPLC tR＝2.33min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00144μM
使用合适的胺，以类似的方式，由N-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004582
Figure GPA00001046891004591
Figure GPA00001046891004601
实施例27a：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.59(2H，m)，1.71(2H，m)，1.84(2H，m)，1.98(2H，m)，2.38(2H，m)，3.29(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.30(1H，tt)，4.41(1H，br.d)，4.82(1H，d)，6.26(1H，s)，6.76(1H，s)，7.30(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.98(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00388μM
实施例27b：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.59(1H，ddd)，1.66(1H，ddd)，1.99(2H，m)，3.30(1H，ddd)，3.61(1H，ddd)，3.75(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.42(1H，m)，6.71(1H，d)，6.78(1H，s)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，s)，7.41(2H，d)，7.60(2H，d)，7.66(1H，ddd)，7.69(2H，d)，8.03(2H，d)，8.30(1H，d)，11.92(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00425μM
实施例27c：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d)，1.31(3H，d)，1.56(1H，ddd)，1.63(1H，ddd)，1.80(1H，m)，1.98(2H，m)，3.10(2H，dd)，3.29(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.41(1H，br.d)，4.81(1H，t)，6.41(1H，s)，6.75(1H，s)，7.30(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.98(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.014μM
实施例27d：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.19(6H，d)，1.31(3H，d)，1.56(1H，ddd)，1.63(1H，ddd)，1.98(2H，m)，3.29(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.03(2H，m)，4.13(1H，d)，4.41(1H，d)，4.54(1H，br.d)，6.31(1H，s)，6.75(1H，s)，7.29(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.97(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00307μM
实施例27e：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.56(1H，ddd)，1.62(1H，ddd)，1.98(2H，m)，2.87(3H，d)，3.29(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.41(1H，br.d)，4.65(1H，q)，6.31(1H，s)，6.76(1H，s)，7.30(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.98(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000719μM
实施例27f：1HNMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.31(3H，d)，1.56(1H，ddd)，1.62(1H，ddd)，1.98(2H，m)，3.28(3H，ddd)，3.32(3H，dq)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.41(1H，br.d)，4.71(1H，t)，6.38(1H，s)，6.75(1H，s)，7.30(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.98(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000959μM
实施例27g：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.56(1H，ddd)，1.63(1H，ddd)，1.97(2H，m)，2.31(6H，s)，2.51(2H，t)，3.28(3H，ddd)，3.32(3H，dt)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.41(1H，br.d)，5.25(1H，br.t)，6.74(1H，s)，7.26(1H，s)，7.35(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.95(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0189μM
实施例27h：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.56(1H，ddd)，1.62(1H，ddd)，1.98(2H，m)，2.64(1H，br.s)，3.28(1H，ddd)，3.43(2H，dt)，3.59(1H，ddd)，3.73(1H，dd)，3.75(2H，m)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.40(1H，br.d)，5.27(1H，t)，6.73(1H，s)，6.81(1H，s)，7.31(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.98(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0000856μM
实施例27i：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.31(3H，d)，1.56(2H，m)，1.56(1H，ddd)，1.63(1H，ddd)，1.98(2H，m)，3.24(2H，dt)，3.30(1H，dd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.41(1H，br.d)，4.74(1H，t)，6.36(1H，s)，6.75(1H，s)，7.30(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.98(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00302μM
实施例27j：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.57(1H，ddd)，1.63(1H，ddd)，1.99(2H，m)，3.29(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.40(1H，br.d)，6.72(1H，s)，6.77(1H，s)，6.88(1H，s)，7.37(2H，d)，7.41(2H，d)，7.50(2H，d)，7.55(2H，d)，7.69(2H，d)，8.03(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00761μM
实施例27k：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.57(1H，ddd)，1.63(1H，ddd)，1.98(2H，m)，3.29(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.64(2H，d)，3.73(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.40(1H，br.d)，4.45(1H，t)，4.88(1H，s)，6.54(1H，s)，6.75(1H，s)，7.27(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.99(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00462μM
实施例27l：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.56(1H，ddd)，1.62(1H，ddd)，1.71(2H，tt)，1.98(2H，m)，2.94(1H，br.s)，3.28(1H，ddd)，3.44(2H，dt)，3.59(1H，ddd)，3.72(1H，br.s)，3.73(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.40(1H，br.d)，5.13(1H，t)，6.62(1H，s)，6.74(1H，s)，7.30(2H，d)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.98(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00112μM
实施例27m：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.57(1H，ddd)，1.63(1H，ddd)，1.98(2H，m)，3.29(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.83(1H，d)，3.90(3H，s)，4.04(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.40(1H，br.d)，6.12(1H，s)，6.63(1H，s)，6.76(1H，s)，7.35(2H，d)，7.40(2H，d)，7.41(1H，s)，7.60(1H，s)，7.67(2H，d)，7.99(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00144μM
制备N-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891004631
在室温，氯甲酸苯基酯(0.829mL，6.60mmol)被滴加到4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(3.20g，6.60mmol)和碳酸氢钠(0.554g，6.60mmol)/1，4-二氧己环(150mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物并且用水(2×400mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，白色干燥薄膜(3.78g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.57(1H，ddd)，1.64(1H，ddd)，1.99(2H，m)，3.30(1H，ddd)，3.60(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.15(2H，br.d)，4.42(1H，br.d)，6.78(1H，s)，7.04(1H，s)，7.20(2H，d)，7.25(2H，dd)，7.40(2H，d)，7.40(2H，dd)，7.45(2H，d)，7.68(2H，d)，8.02(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝605，607；HPLC tR＝3.15min.
4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温在氮气下，碳酸钠(13.45mL，26.89mmol)被添加到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.637g，7.47mmol)、2-氯-4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.20g，7.47mmol)/DME(20mL)、DMF(20mL)、乙醇(20mL)和水(40mL)的混合物。使混合物脱气并且用氮气吹扫，然后添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.262g，0.37mmol)并且在80℃在氮气下搅拌混合物90分钟。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(250mL)稀释，和随后用水(2×200mL)和饱和盐水(150mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-45％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，米黄色干燥薄膜(3.32g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.30(3H，d)，1.56(1H，ddd)，1.62(1H，ddd)，1.96(2H，m)，3.27(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.73(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.86(2H，s)，4.03(1H，dd)，4.13(1H，br.d)，4.41(1H，br.d)，6.63(2H，d)，6.70(1H，s)，7.40(2H，d)，7.67(2H，d)，7.85(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝485，487；HPLC tR＝2.70min.
2-氯-4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891004641
10N氢氧化钠溶液(7.46mL，74.57mmol)被添加到2-氯-4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.00g，7.46mmol)、1，2-二溴乙烷(1.285mL，14.91mmol)和四丁基溴化铵(0.240g，0.75mmol)/甲苯(50mL)。在60℃搅拌所得的溶液1小时。反应混合物被浓缩，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(2×300mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/异己烷，得到期望的材料，白色干燥薄膜(2.85g)。
NMR谱：1HNMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.54(1H，ddd)，1.60(1H，ddd)，1.95(2H，m)，3.27(1H，ddd)，3.54(1H，ddd)，3.69(1H，dd)，3.79(1H，d)，4.01(2H，m)，4.27(1H，br.s)，6.87(1H，s)，7.46(2H，d)，7.64(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝428，430；HPLC tR＝2.51min.
制备2-氯-4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例28：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891004651
在室温在氮气下，环丙胺(0.76mmol)在一部分中被添加到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(104mg，0.19mmol)/DMF(2mL)。在室温搅拌所得的溶液60分钟。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯反应混合物得到期望的材料，白色固体(49mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ0.33(2H，s)，0.54-0.60(2H，m)，1.06-1.10(3H，m)，1.62-1.70(2H，m)，1.92(2H，s)，3.01-3.11(1H，m)，3.37(1H，t)，3.52(1H，d)，3.66(1H，d)，3.87(1H，d)，4.00-4.11(1H，m)，4.32(1H，s)，6.33(1H，s)，6.59(1H，s)，7.29(2H，d)，7.61-7.69(3H，m)，7.89-7.93(1H，m)，7.98-8.03(1H，m)，8.41(1H，s)，8.75(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝535.4；HPLC tR＝1.91min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000816μM
使用合适的胺，以类似方式由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004652
Figure GPA00001046891004661
Figure GPA00001046891004671
实施例28a：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.57-1.68(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，2.17-2.26(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.75(d，1H)，3.93-3.98(m，1H)，4.09-4.19(m，2H)，4.40(s，1H)，6.44(d，1H)，6.67(s，1H)，7.34(d，2H)，7.72(d，2H)，7.73-7.77(m，1H)，7.99(d，1H)，8.06-8.11(m，1H)，8.52(s，1H)，8.81-8.84(m，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00253μM
实施例28b：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ1.18(d，3H)，1.71-1.82(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，3.11-3.21(m，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.59-3.64(m，1H)，3.76(d，1H)，3.94-4.00(m，1H)，4.15(d，1H)，4.42(s，1H)，6.71(s，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.50(d，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.81(d，2H)，7.99-8.02(m，1H)，8.08-8.13(m，1H)，8.29-8.32(m，1H)，8.83-8.85(m，1H)，9.42-9.44(m，1H)，10.53(s，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00149μM
实施例28c：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ0.79(d，6H)，1.07(d，3H)，1.57-1.68(m，3H)，1.88-1.92(m，2H)，2.84(t，2H)，3.00-3.09(m，1H)，3.31-3.40(m，1H)，3.48-3.53(m，1H)，3.65(d，1H)，3.84-3.89(m，1H)，4.00-4.07(m，1H)，4.30(s，1H)，6.13(t，1H)，6.57(s，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.62(d，2H)，7.64-7.67(m，1H)，7.88-7.91(m，1H)，7.97-8.02(m，1H)，8.51(s，1H)，8.72-8.74(m，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00847μM
实施例28d：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ1.11(d，6H)，1.16(d，3H)，1.70-1.79(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.72-3.83(m，2H)，3.93-3.99(m，1H)，4.13(d，1H)，4.40(s，1H)，6.04(d，1H)，6.67(s，1H)，7.34(d，2H)，7.72(d，2H)，7.74-7.77(m，1H)，7.98-8.01(m，1H)，8.06-8.12(m，1H)，8.49(s，1H)，8.82-8.84(m，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00237μM
实施例28e：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.70-1.80(m，2H)，1.96-2.03(m，2H)，2.66(d，3H)，3.10-3.18(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.75(d，1H)，3.93-3.98(m，1H)，4.13(d，1H)，4.41(s，1H)，6.05(q，1H)，6.67(s，1H)，7.37(d，2H)，7.72(d，2H)，7.73-7.77(m，1H)，7.99(d，1H)，8.07-8.12(m，1H)，8.70(s，1H)，8.82-8.84(m，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000434μM
实施例28f：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ1.17(d，3H)，1.69-1.80(m，2H)，1.97-2.03(m，2H)，2.19(s，6H)，2.34(t，3H)，3.10-3.22(m，3H)，3.41-3.49(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.75(d，1H)，3.94-3.98(m，1H)，4.12(d，1H)，4.40(s，1H)，6.15(t，1H)，6.67(s，1H)，7.35(d，2H)，7.72(d，2H)，7.74-7.78(m，1H)，8.00(d，1H)，8.09(t，1H)，8.81-8.87(m，2H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0674μM
实施例28g：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ1.14-1.21(m，3H)，1.70-1.79(m，2H)，1.97-2.04(m，2H)，3.10-3.24(m，3H)，3.41-3.51(m，3H)，3.57-3.65(m，1H)，3.75(d，1H)，3.93-3.99(m，1H)，4.13(d，1H)，4.41(s，1H)，4.73(t，1H)，6.23(t，1H)，6.67(s，1H)，7.35(d，2H)，7.70-7.77(m，3H)，7.99(d，1H)，8.09(t，1H)，8.76(s，1H)，8.83(d，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0118μM
实施例28h：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ0.87-0.94(m，3H)，1.15-1.21(m，3H)，1.42-1.52(m，2H)，2.01(s，2H)，3.03-3.20(m，3H)，3.47(t，1H)，3.62(d，1H)，3.76(d，1H)，3.97(d，1H)，4.15(d，1H)，4.42(s，1H)，6.20(s，1H)，6.69(s，1H)，7.37(d，2H)，7.70-7.79(m，3H)，7.98-8.03(m，1H)，8.07-8.14(m，1H)，8.63(s，1H)，8.84(s，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00093μM
实施例28i：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ1.18(d，4H)，1.72-1.79(m，2H)，2.00-2.02(m，2H)，3(d，1H)，3.11-3.20(m，1H)，3.43-3.50(m，2H)，3.59-3.64(m，1H)，3.75(d，1H)，3.94-3.99(m，2H)，4.14(d，1H)，4.42(s，1H)，6.70(s，1H)，7.45(d，2H)，7.67(q，4H)，7.74-7.82(m，3H)，8.08-8.13(m，1H)，8.82-8.85(m，1H)，9.01(s，1H)，9.11(s，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00153μM
实施例28j：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.24(s，6H)，1.68-1.80(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，3.09-3.18(m，1H)，3.39(d，2H)，3.41-3.49(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.75(d，1H)，3.93-3.98(m，1H)，4.13(d，1H)，4.40(s，1H)，4.96(t，1H)，5.98(s，1H)，6.67(s，1H)，7.32(d，2H)，7.71(d，2H)，7.74-7.78(m，1H)，7.99(d，1H)，8.09(t，1H)，8.70(s，1H)，8.82-8.85(m，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00557μM
实施例28k：1H NMR(399.902DMSO-d6)δ1.17(d，3H)，1.56-1.64(m，2H)，1.69-1.80(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，3.10-3.20(m，3H)，3.41-3.51(m，3H)，3.58-3.63(m，1H)，3.74(d，1H)，3.93-3.98(m，1H)，4.13(d，1H)，4.40(s，1H)，4.48(t，1H)，6.19(t，1H)，6.67(s，1H)，7.36(d，2H)，7.72(d，2H)，7.73-7.77(m，1H)，7.99(d，1H)，8.09(t，1H)，8.67(s，1H)，8.82-8.84(m，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000954μM
实施例28l：1HNMR(399.902DMSO-d6)δ1.17(d，3H)，1.69-1.81(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.75(d，1H)，3.79(s，3H)，3.93-3.99(m，1H)，4.14(d，1H)，4.41(s，1H)，6.68(s，1H)，7.38-7.44(m，3H)，7.73-7.78(m，4H)，8.00(d，1H)，8.07-8.12(m，1H)，8.37(s，1H)，8.80(s，1H)，8.82-8.85(m，1H)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000442μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
在室温，氯甲酸苯基酯(0.693g，4.43mmol)被滴加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(2.0g，4.43mmol)和碳酸氢钠(0.744g，8.86mmol)/二氧己环(40mL)。在室温搅拌所得的浆液1小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。有机溶液被干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在二氧化硅上通过色谱提纯残余物，用0％-20％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到期望的材料，黄色胶(2.07g)。
NMR谱：1H NMR(399.902CDCl3)δ1.23(5H，d)，1.61-1.71(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.75(1H，d)，4.05-4.11(2H，m)，4.35(1H，s)，6.82(1H，s)，6.95(1H，s)，7.13(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.31-7.37(4H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)，7.86(1H，d)，7.93-7.97(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝572.6；HPLC tR＝2.81min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891004702
碳酸钠(20.51mL，41.03mmol)被添加到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.498g，11.4mmol)和2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶(4.5g，11.40mmol)/DME(20mL)、乙醇(20mL)、DMF(20mL)和水(40mL)的混合物。混合物用氮气吹扫，然后添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.4g，0.57mmol)并且在80℃搅拌所得的悬浮液90分钟。反应混合物被浓缩，用乙酸乙酯(150mL)稀释，和随后用水(2×150mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-45％乙酸乙酯/DCM，得到期望的材料，米色固体(3.64g)。
NMR谱：1H NMR(399.902CDCl3)δ1.20(3H，d)，1.60-1.72(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.71-3.78(3H，m)，3.92-3.96(1H，m)，4.02-4.08(1H，m)，4.33(1H，s)，6.53(2H，d)，6.76(1H，s)，7.37-7.41(1H，m)，7.72-7.77(1H，m)，7.78-7.86(3H，m)，8.64-8.66(1H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝452.6；HPLC tR＝1.40min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶
Figure GPA00001046891004711
1，2-二溴乙烷(5.61mL，65.08mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶(6g，16.27mmol)、10N氢氧化钠溶液(32.5mL，325.35mmol)和四丁基溴化铵(0.524g，1.63mmol)/甲苯(400mL)。在60℃搅拌所得的溶液3小时。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后用水(2×100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5-20％乙酸乙酯/DCM，得到期望的材料，白色干燥薄膜(3.02g)。
NMR谱：1H NMR(399.902CDCl3)δ1.22(3H，d)，1.56-1.67(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.70(1H，d)，3.89-3.99(2H，m)，4.21(1H，s)，7.02(1H，s)，7.44-7.48(1H，m)，7.81-7.89(2H，m)，8.62-8.64(1H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝395.4；HPLC tR＝1.98min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶
过氧化氢(8.26mL，93.53mmol)的35％水溶液被滴加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基硫烷基甲基)嘧啶(10.5g，31.17mmol)、钨酸钠二水合物(0.206g，0.62mmol)和2N硫酸(0.6mL)/二氧己环(300mL)的搅拌溶液并随后使得溶液升温至55℃。在55℃搅拌溶液4小时。添加另外的过氧化氢(8.26ml)并且在50℃搅拌混合物18小时。添加3-氯过苯甲酸(5.38g，31.17mmol)并且在室温搅拌混合物2小时。用水(500mL)稀释溶液并且被冷却到20℃。添加10％的焦亚硫酸钠溶液来分解任何剩余的过氧化物并且用乙酸乙酯萃取溶液。有机层被干燥(MgSO4)并过滤。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色胶(10.5g，)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.24(d，3H)，3.20(m，1H)，3.46(m，1H)，3.61(d，1H)，3.71(d，1H)，3.90-3.98(m，2H)，4.21(s，1H)，4.51(s，2H)，6.50(s，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.86-7.95(m，2H)，8.72-8.74(m，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝369.4；HPLC tR＝1.73min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基硫烷基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891004721
在室温在氮气气氛中，DIPEA(8.77mL，50.71mmol)被添加到2-巯基吡啶(3.80g，34.22mmol)/DMF(300mL)。在室温搅拌所得的溶液15分钟。2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(11g，31.11mmol)在5分钟内按份添加并且在室温搅拌混合物3小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(200mL)并且顺序地用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄褐色油(10.50g)。NMR显示存在0.6当量的3-氯苯甲酸。该材料在随后的步骤中使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.23(d，3H)，3.17-3.25(m，1H)，3.46-3.54(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.74(d，1H)，3.93-4.01(m，2H)，4.20(s，1H)，4.29-4.38(m，2H)，6.60(s，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.20(d，1H)，7.47-7.51(m，1H)，8.40-8.42(m，1H)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝337.5；HPLC tR＝2.19min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例29：[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891004731
在室温，6-氨基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.218g，1.49mmol)被添加到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.151g，0.30mmol)和三乙胺(0.249mL，1.78mmol)/DMF(2mL)。在50℃搅拌所得的溶液1天。溶液被冷却，渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯而得到期望的材料，白色固体(0.094g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.25(3H，d)，1.55-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，3.17-3.26(1H，td)，3.30(3H，s)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.57(1H，bs)，5.91(2H，s)，6.77(1H，s)，7.50-7.52(2H，q)，8.19-8.21(2H，q)，8.76(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝432；HPLC tR＝1.66min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0042μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如前所述。
实施例30：3-环丙基-1-[4-[4-[4-(3，5-二氟苯基)磺酰基哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891004732
氯甲酸1-氯乙基酯(0.015mL，0.14mmol)和1-[4-[4-[1-苄基-4-(3，5-二氟苯基)磺酰基哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲(50mg，0.07mmol)被溶解在DCM(1ml)中并且密封到微波管中。在微波反应器中加热反应至110℃达5分钟并随后冷却至室温。添加甲醇(1ml)并且在微波反应器中加热混合物至110℃达5分钟并随后冷却至室温。使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯混合物，用甲醇随后2M氨/甲醇洗脱。被分离的材料进一步在二氧化硅上通过色谱法提纯，用2％甲醇/DCM-20％甲醇/DCM(含1％氨)洗脱。被分离的材料用二乙醚研磨而得到期望材料，无色固体(26mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.68-0.72(2H，m)，0.86-0.90(2H，m)，1.36(3H，d)，2.27-2.36(2H，m)，2.52-2.65(3H，m)，2.70-2.79(2H，m)，3.10-3.15(2H，m)，3.34(1H，dt)，3.64(1H，dt)，3.77-3.87(2H，m)，4.05-4.18(2H，m)，4.43-4.52(1H，m)，4.91(1H，s)，6.65(1H，s)，6.81-6.87(1H，m)，6.95-7.02(3H，m)，7.39(2H，d)，7.93(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝613.5；HPLC tR＝2.16min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.025μM
制备1-[4-[4-[1-苄基-4-(3，5-二氟苯基)磺酰基哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，如前所述。
实施例31：1-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙烷-2-基脲
在室温在空气下，三乙胺(0.126mL，0.90mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.18mmol)和丙-2-胺(0.078mL，0.90mmol)/NMP(2mL)。在室温搅拌所得的溶液1小时。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备(HPLC)提纯粗产物而得到期望的材料，白色固体(65mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.22(3H，d)，1.54-1.58(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.31-3.34(1H，m)，3.44-3.55(4H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.73-3.81(2H，m)，3.95-3.99(1H，m)，4.16-4.26(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.73(1H，t)，6.08(1H，d)，6.77(1H，s)，7.47(2H，d)，8.20(2H，d)，8.57(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝518；HPLC tR＝2.04min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00452μM
以类似方式N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004751
Figure GPA00001046891004771
实施例31a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，1.54-1.58(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.53-2.58(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.44-3.55(5H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.17-4.25(1H，m)，4.53-4.59(1H，m)，4.73(1H，t)，6.46(1H，s)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.21(2H，d)，8.58(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00265μM
实施例31b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.54-1.63(6H，m)，1.81-1.97(4H，m)，2.17-2.23(2H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.45-3.54(5H，m)，3.61-3.63(1H，m)，3.76(1H，d)，3.96-3.98(1H，m)，4.10-4.24(2H，m)，4.51-4.58(1H，m)，4.73(1H，t)，6.48(1H，d)，6.77(1H，s)，7.47(2H，d)，8.20(2H，d)，8.60(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00497μM
实施例31c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.62-1.66(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.46-3.57(5H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.27(1H，m)，4.52-4.61(1H，m)，4.75(1H，t)，6.80(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.64(2H，d)，7.75-7.79(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，8.30(2H，d)，9.49(1H，s)，10.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00131μM
实施例31d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.88(6H，d)，1.22(3H，d)，1.54-1.56(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.94(2H，t)，3.16-3.23(1H，m)，3.45-3.55(6H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.96-3.98(1H，m)，4.16-4.26(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48(2H，d)，8.21(2H，d)，8.68(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00955μM
实施例31e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.22(3H，d)，1.54-1.58(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，3.09-3.23(3H，m)，3.44-3.55(5H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.18-4.24(1H，m)，4.53-4.59(1H，m)，4.73(1H，t)，6.18(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.20(2H，d)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00107μM
实施例31f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.54-1.64(4H，m)，1.90-1.97(2H，m)，3.15-3.19(2H，m)，3.43-3.54(8H，m)，3.61-3.63(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.17-4.24(1H，m)，4.51-4.59(1H，m)，4.73-4.79(2H，m)，6.28(1H，t)，6.76(1H，s)，7.48(2H，d)，8.21(2H，d)，8.84(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0016μM
实施例31g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.54-1.58(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.66(3H，d)，3.16-3.23(1H，m)，3.44-3.55(5H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.73(1H，t)，6.07-6.10(1H，m)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00323μM
实施例31h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.59(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.45-3.56(5H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.18-4.26(1H，m)，4.53-4.61(1H，m)，4.75(1H，t)，6.80(1H，s)，7.58(2H，d)，7.64-7.70(4H，m)，8.29(2H，d)，9.09(1H，s)，9.17(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000209μM
实施例31i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.54-1.64(6H，m)，1.90-1.97(2H，m)，3.14-3.23(3H，m)，3.44-3.55(7H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.17-4.25(1H，m)，4.52(1H，t)，4.53-4.59(1H，m)，4.73(1H，t)，6.22(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.20(2H，d)，8.75(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00326μM
实施例31j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.54-1.58(2H，m)，1.61-1.64(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.46-3.56(4H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.79(3H，s)，3.96-3.99(1H，m)，4.18-4.25(1H，m)，4.53-4.58(1H，m)，4.74(1H，t)，6.78(1H，s)，7.39(1H，s)，7.54(2H，d)，7.77(1H，s)，8.24(2H，d)，8.43(1H，s)，8.89(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00103μM
实施例31k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.22(3H，d)，1.41-1.50(2H，m)，1.54-1.58(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)，3.03-3.08(2H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.44-3.55(5H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.17-4.24(1H，m)，4.51-4.59(1H，m)，4.73(1H，t)，6.22(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.20(2H，d)，8.69(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00191μM
实施例31l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.54-1.58(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.18(6H，s)，2.33(2H，t)，3.17-3.23(3H，m)，3.44-3.55(5H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.17-4.25(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.73(1H，t)，6.17(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48(2H，d)，8.20(2H，d)，8.92(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.214μM
实施例31m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(6H，s)，1.54-1.58(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.38(2H，d)，3.44-3.55(5H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.17-4.25(1H，m)，4.51-4.59(1H，m)，4.74(1H，t)，4.99(1H，t)，6.01(1H，s)，6.76(1H，s)，7.45(2H，d)，8.19(2H，d)，8.77(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00591μM
制备N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891004791
在5℃在氮气气氛下，氯甲酸苯基酯(0.581mL，4.63mmol)被添加到3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙-1-醇(1.82g，4.21mmol)和碳酸氢钠(0.530g，6.31mmol)/二氧己环(100mL)。搅拌所得的悬浮液过夜并且使其温度回到室温。用乙酸乙酯(200mL)，稀释反应混合物和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到期望的产物，一种胶。用二乙醚和异己烷的混合物研磨该胶而得到期望材料，白色固体(2.32g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.48-1.52(2H，m)，1.55-1.61(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，3.11-3.18(1H，m)，3.38-3.46(4H，m)，3.54-3.58(1H，m)，3.69(1H，d)，3.75-3.94(2H，m)，3.88-3.92(1H，m)，4.14-4.18(1H，m)，4.47-4.53(1H，m)，6.75(1H，s)，7.17-7.23(3H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.56(2H，d)，8.23(2H，d)，10.37(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝553；HPLC tR＝2.51min.
3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙-1-醇
Figure GPA00001046891004801
在室温在氮气气氛下，二氯双(三苯膦)钯(II)(0.218g，0.31mmol)被添加到3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙-1-醇(2.33g，6.20mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.766g，8.06mmol)和2M碳酸钠水溶液(11.16mL，22.32mmol)/DMF(15mL)、水(37.5mL)、乙醇(15mL)和DME(15mL)。在80℃搅拌所得的溶液17小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物，褐色固体。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-75％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，乳状固体(1.82g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.52-1.54(2H，m)，1.60-1.62(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.44-3.52(5H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.48-4.55(1H，m)，4.67(1H，t)，5.56(2H，s)，6.60(2H，d)，6.67(1H，s)，8.04(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝433；HPLC tR＝1.81min.
3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙-1-醇
Figure GPA00001046891004811
在室温，氟化四丁铵(1M/THF，31mL，31mmol)被添加到3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(3.28g，6.16mmol)/THF(30mL)。在室温搅拌所得的溶液1小时然后在真空中浓缩并且用饱和氯化铵(10ml)和水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物两次，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望材料，一种胶(2.33g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.42-1.51(4H，m)，2.07-2.14(2H，m)，2.40(1H，s)，3.28-3.32(2H，m)，3.37-3.42(3H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.66-3.70(1H，m)，3.77-3.80(2H，m)，3.99-4.02(1H，m)，4.28-4.38(1H，m)，6.84(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝376；HPLC tR＝1.58min.
3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷
在室温在空气下，1，2-二溴乙烷(1.723mL，20mmol)被添加到3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(5.0g，9.88mmol)、40％氢氧化钠溶液(10mL，98.78mmol)和四丁基溴化铵(0.645g，2mmol)/甲苯(50mL)。在60℃搅拌所得的混合物4小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙酸乙酯(100mL)并且顺序地用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-20％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，无色胶(2.86g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.00-1.05(21H，m)，1.32(3H，d)，1.49-1.52(2H，m)，1.78-1.81(2H，m)，2.02-2.09(2H，m)，3.21-3.32(3H，m)，3.50-3.56(1H，m)，3.65-3.69(1H，m)，3.77-3.80(3H，m)，3.98-4.02(2H，m)，4.28-4.36(1H，m)，6.90(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝532；HPLC tR＝3.37min.
3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷
Figure GPA00001046891004821
在室温在5分钟期间在氮气气氛，3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙-1-醇(5.04g，14.41mmol)/DMF(25mL)被添加到氯三异丙基硅烷(3.70mL，17.29mmol)和咪唑(2.354g，34.58mmol)/DMF(25mL)。在室温搅拌所得的溶液18小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(200mL)然后顺序地用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到期望材料，一种油(7.29g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.99-1.07(21H，m)，1.33(3H，d)，2.06-2.13(2H，m)，3.20-3.24(2H，m)，3.26-3.34(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.66-3.70(1H，m)，3.77-3.83(3H，m)，3.99-4.03(2H，m)，4.16(2H，s)，4.25-4.37(1H，m)，6.54(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝506；HPLC tR＝3.42min.
3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙-1-醇
Figure GPA00001046891004822
在室温在5分钟内，3-氯过氧化苯甲酸(benzoperoxoic acid)(4.00g，23.16mmol)被添加到3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶4-基]甲基硫烷基]丙-1-醇(3.68g，11.58mmol)/DCM(100mL)。在室温搅拌所得的溶液3小时。添加另一部分的3-氯过氧化苯甲酸(benzoperoxoic acid)(2.00g，11.58mmol)并且在室温搅拌所得的溶液另外1小时。顺序地用10％焦亚硫酸钠水溶液(2×100ml)、碳酸氢钠的饱和水溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤反应混合物。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到期望材料，一种胶(4.05g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，2.12-2.18(2H，m)，3.27(2H，t)，3.31-3.35(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.77-3.82(3H，m)，3.99-4.03(1H，m)，4.18(2H，s)，4.26-4.37(1H，m)，6.51(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝350；HPLC tR＝1.30min.
3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]丙-1-醇
Figure GPA00001046891004831
在室温，在40分钟的时间内在氮气气氛下，2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(12.4g，35.07mmol)/DCM(50mL)的溶液被添加到3-巯基-1-丙醇(3.64mL，42.08mmol)和DIPEA(9.77mL，56.11mmol)/DCM(100mL)的搅拌溶液。在室温搅拌所得的溶液18小时。顺序地用碳酸氢钠的饱和水溶液(2×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤反应混合物。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物，棕褐色油。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用0-75％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，黄色胶(5.86g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.84-1.90(2H，m)，1.94(1H，s)，2.69(2H，t)，3.24-3.32(1H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.61(2H，s)，3.67-3.71(1H，m)，3.73-3.80(3H，m)，3.98-4.04(2H，m)，4.28-4.34(1H，m)，6.45(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝318；HPLC tR＝1.55min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例32：N，N-二甲基-1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-甲酰胺
Figure GPA00001046891004832
DIPEA(0.127mL，0.72mmol)被添加到1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸(96mg，0.24mmol)、二甲基胺(2.0M/THF，0.36mL，0.72mmol)和HBTU(138mg，0.36mmol)/DMF(3mL).的悬浮液。搅拌反应在室温3小时。使反应混合物向下通过SCX-2离子交换柱，用甲醇随后7N氨/甲醇洗脱。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物进一步由制备HPLC提纯被分离的材料。而得到期望的材料，白色固体(54mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.31(2H，m)，1.51-1.54(2H，m)，2.65(3H，d)，2.87-2.89(3H，s)，2.94(3H，s)，3.64(4H，m)，3.69-3.71(4H，m)，6.08(1H，d)，6.22(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，8.16-8.18(2H，m)，8.76(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝425；HPLC tR＝1.45min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00315μM
以类似方式由1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004841
实施例32a：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.31(2H，d)，1.62(2H，d)，2.65-2.66(3H，m)，3.17(1H，d)，3.48(1H，d)，3.50(1H，m)，3.66(4H，s)，3.70(4H，s)，3.70(1H，s)，3.85(1H，m)，4.23(1H，d)，4.47-4.49(1H，m)，6.07(1H，q)，6.23(1H，d)，7.48(2H，d)，8.19(2H，d)，8.76(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0425μM
实施例32b：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42-0.46(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.30-1.37(4H，m)，2.66(3H，d)，2.67-2.68(1H，m)，3.67(8H，s)，6.08(1H，d)，6.46(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.14-8.17(2H，m)，8.37(1H，d)，8.77(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00829μM
实施例32c：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.64(2H，s)，0.69(2H，s)，1.32(2H，s)，1.49(2H，t)，2.33(1H，t)，2.65-2.66(3H，m)，2.73-2.76(3H，m)，3.64(4H，s)，3.69-3.71(4H，m)，6.07(1H，q)，6.30(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，8.16-8.18(2H，m)，8.75(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00288μM
实施例32d：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.32(2H，m)，1.50-1.53(2H，m)，2.11-2.11(3H，m)，2.14(2H，s)，2.33(2H，t)，2.65-2.66(3H，m)，3.30(2H，s)，3.57(2H，s)，3.67-3.70(8H，m)6.08(1H，q)，6.26(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，8.17-8.20(2H，m)，8.76(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0131μM
制备1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸，如下所述：
1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸
Figure GPA00001046891004851
氢氧化锂-1-水合物(59.5mg，1.42mmol)在一部分中被添加到1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯(583mg，1.42mmol)/甲醇(8mL)和水(8mL)。在60℃搅拌所得的悬浮液5小时。反应混合物被蒸干，再溶于水(25mL)，和用二乙醚(25mL)洗涤。用2M盐酸酸化水层并且通过过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤并且在真空条件下干燥而得到期望材料，褐色固体(486mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.58(4H，m)，2.65-2.66(3H，m)，3.70(8H，s)，6.09(1H，q)，6.73(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，8.13-8.15(2H，m)，8.80(1H，s)，14.09(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝398；HPLC tR＝1.21min.
1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯
Figure GPA00001046891004861
甲基胺(1.97mL，3.94mmol)在一部分中被添加到1-[6-吗啉-4-基-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯(934mg，1.97mmol)/DMF(20mL)。在室温搅拌所得的溶液4小时。反应混合物被蒸干并且使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯残余物，用甲醇随后7M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(713mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.55(4H，m)，2.66(3H，d)，3.65(3H，s)，3.69(8H，s)，6.05(1H，t)，6.83(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.71(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝412；HPLC tR＝1.93min.
1-[6-吗啉-4-基-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.53mL，4.20mmol)被滴加到1-[2-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯(1.49g，4.20mmol)和碳酸氢钠(0.53g，6.31mmol)/二氧己环(50mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(60mL)并且用水(60mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩而得到期望材料，黄色固体(2.1g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.54(4H，m)，3.57(3H，s)，3.71(8H，s)，6.89(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.62(2H，d)，8.27(2H，d)，10.46(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝475；HPLC tR＝2.83min.
1-[2-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯
Figure GPA00001046891004871
在氮气下，氢化钠(434mg，10.84mmol)在一部分中被添加到2-[2-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]乙酸甲基酯(3.56g，10.84mmol)/DMF(75mL)(被冷却到0℃)。在0℃搅拌所得的溶液10分钟，然后添加1，2-二溴乙烷(0.981mL，11.38mmol)并且在0℃搅拌反应5分钟。在一部分中添加另外的氢化钠(434mg，10.84mmol)并且在0℃搅拌反应1小时。用氯化铵的饱和水溶液(10ml)骤冷反应混合物。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(100mL)，和随后用水(100mL)和饱和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩。用二乙醚研磨粗制的残余物而得到期望材料，黄色固体(2.23g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.53(4H，m)，3.64(8H，t)，3.69-3.71(3H，m)，5.50-5.60(2H，s)，6.57-6.60(2H，m)，6.73(1H，s)，7.99-8.03(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝355；HPLC tR＝2.06min.
2-[2-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]乙酸甲基酯
Figure GPA00001046891004872
DBU(2.2mL，14.68mmol)被添加到2-[2-(4-氨基苯基)-6-羟基嘧啶-4-基]乙酸甲基酯(3.46g，13.35mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)(5.24g，14.68mmol)/DCM(120mL)。在室温搅拌所得的溶液2小时。添加吗啉(2.91mL，33.36mmol)并且在室温搅拌反应2小时。用DCM(20mL)稀释反应混合物和用碳酸氢钠的饱和水溶液(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色固体(3.65g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ3.62(2H，d)，3.66(8H，m)，3.72-3.73(3H，m)，6.27(1H，s)，6.61-6.64(2H，m)，7.17-7.23(2H，m)，8.12-8.16(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝329；HPLC tR＝1.74min.
2-[2-(4-氨基苯基)-6-羟基嘧啶-4-基]乙酸甲基酯
Figure GPA00001046891004881
向3-氧戊二酸二甲基酯(15.06g，86.50mmol)/甲醇(125mL)的搅拌溶液添加4-氨基苯甲脒(benzimidamide)二盐酸盐(12g，57.67mmol)和碳酸钾(19.93g，144.17mmol)并且在90℃加热反应混合物5小时，然后使其冷却至室温。在真空中浓缩混合物，再溶于水(150ml)和用DCM(150ml)萃取。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩。使用乙酸调节水层至pH5，过滤所形成的沉淀物并且在真空炉中干燥而得到期望材料，黄色固体(3.49g)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝260；HPLC tR＝1.06min.
实施例33：1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-N，N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure GPA00001046891004882
DIPEA(0.142mL，0.81mmol)被添加到1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸(115mg，0.27mmol)、二甲基胺(2.0M/THF，0.405mL，0.81mmol)和HBTU(155mg，0.36mmol)/DMF(3mL)的悬浮液。在室温搅拌反应3小时，然后在离子交换SCX-2柱上提纯，用甲醇、随后7N氨/甲醇洗脱。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC进一步提纯残余物而得到期望的材料，白色固体(20mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.28-1.31(2H，m)，1.51-1.54(2H，m)，2.54-2.56(1H，m)，2.87(3H，s)，2.94(3H，s)，3.64(4H，d)，3.69-3.71(4H，m)，6.22(1H，s)，6.44(1H，d)，7.47-7.49(2H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.55(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝451；HPLC tR＝1.83min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00929μM
以类似方式由1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004891
实施例33a：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.16(1H，s)，1.23(2H，d)，1.32-1.36(2H，m)，1.40(1H，d)，1.61-1.64(2H，m)，2.52-2.57(1H，m)，3.17(1H，q)，3.15-3.21(1H，m)，3.46-3.49(1H，m)，3.66-3.66(4H，m)，3.69(4H，d)，3.71(1H，s)，4.20(1H，d)，4.48(1H，d)，6.24(1H，s)，6.45(1H，d)，7.48(2H，d)，8.19(2H，d)，8.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0584μM
实施例33b：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(4H，m)，0.61-0.66(4H，m)，1.31-1.35(4H，m)，2.54-2.56(1H，m)，2.71(1H，d)，3.67-3.72(8H，m)，6.45(2H，d)，7.50(2H，d)，8.15-8.17(2H，m)，8.36(1H，d)，8.56(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.012μM
实施例33c：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.50(2H，m)，0.63-0.65(2H，m)，0.68(2H，d)，1.32-1.40(2H，m)，1.49(2H，t)，2.54-2.57(1H，m)，2.75(3H，d)，2.89(1H，s)，3.64(4H，d)，3.69(4H，d)，6.31(1H，s)，6.45(1H，d)，7.48(2H，d)，8.18(2H，d)，8.54(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00258μM
实施例33d：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.30-1.32(2H，m)，1.51(2H，t)，2.12(4H，s)，2.33(3H，s)，2.53-2.56(1H，m)，3.58(4H，s)，3.67-3.71(8H，d)，6.27(1H，s)，6.45(1H，d)，7.47-7.50(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.55(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.133μM
制备1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸，如下所述：
1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸
Figure GPA00001046891004901
氢氧化锂-1-水合物(67mg，1.59mmol)在一部分中被添加到1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯(697mg，1.59mmol)/甲醇(8mL)和水(8mL)。在80℃搅拌所得的悬浮液1小时。反应混合物被蒸干，再溶于水(25mL)，和用二乙醚(25mL)洗涤。用2M盐酸酸化水层，通过过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤和在真空条件下干燥而得到期望材料，褐色固体(580mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.51-1.58(4H，m)，2.53-2.57(1H，m)，3.71(8H，s)，6.48(1H，d)，6.75(1H，s)，7.51(2H，d)，8.15(2H，d)，8.63(1H，s)，14.02(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝424；HPLC tR＝1.09min.
1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯
Figure GPA00001046891004911
环丙胺(0.219mL，3.15mmol)在一部分中被添加到1-[6-吗啉-4-基-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯(998mg，2.10mmol)/DMF(20mL)。在室温搅拌所得的溶液4小时并且蒸干反应混合物。使用SCX柱通过离子交换色谱法，提纯粗产物，用甲醇随后7M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(757mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.50-1.53(4H，m)，2.52-2.56(1H，m)，3.64(3H，s)，3.69(8H，d)，6.43(1H，d)，6.84(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.18(2H，d)，8.55(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝438；HPLC tR＝2.10min.
制备1-[6-吗啉-4-基-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯，如前所述。
实施例34：1-[2-[4-(2-羟乙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-N，N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure GPA00001046891004912
DIPEA(0.106mL，0.60mmol)被添加到1-[2-[4-(2-羟乙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸(86mg，0.20mmol)、二甲基胺(2.0M，在THF中，0.30mL，0.60mmol)和HBTU(115mg，0.30mmol)/DMF(3mL)的悬浮液。在室温搅拌反应1小时，然后通过使用SCX-2柱的离子交换提纯，用甲醇随后7N氨/甲醇洗脱。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱剂)的极性混合物，进一步由制备HPLC提纯被分离的材料而得到期望的材料，白色固体(56mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.31(2H，m)，1.53(2H，d)，2.89(3H，s)，2.94(3H，s)，3.17-3.19(2H，m)，3.47(2H，d)，3.65(4H，d)，3.70-3.71(4H，d)，4.74(1H，s)，6.23(2H，m)，7.47(2H，d)，8.18(2H，d)，8.79(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝455；HPLC tR＝1.52min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00405μM
以类似方式由1-[2-[4-(2-羟乙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004921
实施例34a：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.25(3H，m)，1.33(2H，d)，1.63(2H，d)，3.16-3.20(1H，m)，3.17-3.19(3H，m)，3.46(3H，m)，3.67(4H，s)，3.71(4H，d)，3.71(2H，s)，4.20(1H，d)，4.50(1H，s)，4.74(1H，t)，6.25(2H，m)，7.47(2H，d)，8.20(2H，d)，8.79(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0387μM
实施例34b：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.44-0.46(2H，m)，0.62-0.65(2H，m)，1.32-1.37(4H，m)，2.73(1H，d)，3.18(2H，d)，3.46(2H，t)，3.68(4H，d)，3.71-3.71(4H，d)，4.74(1H，t)，6.25(1H，s)，6.46(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.15-8.18(2H，m)，8.35(1H，s)，8.80(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0109μM
实施例34c：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.69(4H，s)，1.50(4H，m)，2.40(1H，s)，2.80(3H，m)，3.16-3.19(2H，m)，3.47(2H，q)，3.65(4H，d)，3.70-3.72(4H，m)，4.74(1H，t)，6.25(2H，m)，7.46-7.48(2H，m)，8.17-8.19(2H，m)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00345μM
实施例34d：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.33(2H，m)，1.51-1.54(2H，m)，2.10-2.15(5H，m)，2.33-2.34(1H，t)，3.18-3.19(3H，m)，3.36(1H，d)，3.47(2H，q)，3.58(3H，s)，3.66-3.71(4H，m)，3.71(4H，d)，4.74(1H，t)，6.25(1H，t)，6.27(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，8.18-8.21(2H，m)，8.79(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0863μM
制备1-[2-[4-(2-羟乙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸，如下所述：
1-[2-[4-(2-羟乙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸
Figure GPA00001046891004931
氢氧化锂-1-水合物(67.2mg，1.60mmol)在一部分中被添加到1-[2-[4-(2-羟乙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯(707mg，1.60mmol)/甲醇(8mL)和水(8mL)。在80℃搅拌所得的悬浮液1小时。反应混合物被蒸干，再溶于水(25mL)，和用二乙醚(25mL)洗涤。用2M盐酸酸化水层，通过过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤和在真空条件下干燥而得到期望材料，米色固体(439mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.58(4H，m)，3.17(2H，q)，3.45(2H，t)，3.70(8H，s)，4.77(1H，s)，6.28(1H，t)，6.74(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.14-8.16(2H，m)，8.86(1H，s)，14.06(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝428；HPLCtR＝0.92min.
1-[2-[4-(2-羟乙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯
2-氨基乙醇(0.127mL，2.10mmol)在一部分中被添加到1-[6-吗啉-4-基-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸甲基酯(998mg，2.10mmol)/DMF(20mL)。在室温搅拌所得的溶液16小时。反应混合物被蒸干，使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯粗产物，用甲醇随后7N氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(767mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.52(4H，m)，3.17(2H，q)，3.45(2H，q)，3.64(3H，s)，3.70(8H，s)，4.77(1H，t)，6.25(1H，t)，6.83(1H，s)，7.45-7.47(2H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.81(1H，s)
LCMS谱.m/z(ESI+)(M+H)+＝442；HPLC tR＝1.71min.
制备甲基1-[6-吗啉-4-基-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-基]环丙烷-1-羧酸酯，如前所述。
实施例35：3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫基脲
向4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(60mg，0.16mmol)/DCM(2mL)和THF(1mL)的溶液中添加二(咪唑-1-基)甲烷硫酮(37mg，0.21mmol)/DCM(1mL)的溶液并且在室温搅拌所得的溶液3小时。添加甲基胺(2M/THF，0.4mL，0.80mmol)，随后添加三乙胺(0.022mL，0.16mmol)并且在室温搅拌溶液1小时。溶剂被蒸发，渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯粗产物而得到期望的材料，白色固体(19mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.66-1.69(2H，m)，2.95(3H，d)，3.16(3H，s)，3.21-3.26(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.55-4.63(1H，m)，6.80(1H，s)，7.55(2H，d)，7.84(1H，s)，8.26(2H，d)，9.73(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝462；HPLC tR＝1.86min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00531μM
使用合适的胺，以类似方式4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891004951
实施例35a：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.66-1.69(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.29(3H，s)，3.45-3.51(3H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.55-4.62(1H，m)，6.80(1H，s)，7.57(2H，d)，7.88(1H，s)，8.25(2H，d)，9.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00552μM
实施例35b：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.66-1.69(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.29(3H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.57(4H，s)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.55-4.62(1H，m)，4.77-4.85(1H，m)，6.80(1H，s)，7.63(2H，d)，7.86(1H，s)，8.26(2H，d)，9.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000577μM
实施例35c：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.66-1.69(2H，m)，2.20(6H，s)，2.45(2H，t)，3.18-3.25(1H，m)，3.26(3H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.56(2H，s)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.21(1H，d)，4.56-4.61(1H，m)，6.80(1H，s)，7.65(2H，d)，7.77(1H，s)，8.25(2H，d)，9.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.108μM
实施例35d：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.58-0.62(2H，m)，0.74-0.79(2H，m)，1.24(3H，d)，1.55-1.59(2H，m)，1.67-1.69(2H，m)，2.89-2.97(1H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.30(3H，s)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.21-4.24(1H，m)，4.60(1H，s)，6.81(1H，s)，7.62(2H，d)，8.14(1H，s)，8.25(2H，d)，9.51(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00411μM
制备4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺，如前所述。
实施例36
根据以下一般程序制备以下化合物：
将合适的氨基甲酸苯基酯和过量的三乙胺与合适的胺两者溶于DMF、NMP或DMA并且在50℃-70℃搅拌2-18小时(除非另有规定)。除非明确指出以外，由制备HPLC提纯材料。
Figure GPA00001046891004961
Figure GPA00001046891004971
Figure GPA00001046891005011
Figure GPA00001046891005031
Figure GPA00001046891005041
Figure GPA00001046891005051
Figure GPA00001046891005061
Figure GPA00001046891005071
Figure GPA00001046891005091
Figure GPA00001046891005101
Figure GPA00001046891005111
Figure GPA00001046891005121
Figure GPA00001046891005131
Figure GPA00001046891005141
Figure GPA00001046891005151
Figure GPA00001046891005161
Figure GPA00001046891005171
*在初始反应条件后，将混合物置于密封管中并且在微波反应器中在100℃加热10分钟。
**通过用二乙醚研磨提纯材料
***在初始反应条件后，使混合物冷却，添加氟化四丁铵(1当量)并且在室温搅拌反应1小时。通过制备HPLC提纯反应。
****在室温搅拌该混合物16小时
实施例36a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.63-0.68(2H，m)，0.68-0.73(2H，m)，1.23(3H，d)，1.53-1.58(2H，m)，1.60-1.66(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.28-3.35(4H，m)，3.47-3.54(3H，m)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.23(1H，d)，4.56(1H，s)，4.69(1H，t)，6.57(1H，s)，6.77(1H，s)，7.47(2H，d)，8.21(2H，d)，8.68(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.142μM
实施例36b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.54-1.60(2H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，3.23-3.31(3H，m)，3.47-3.58(3H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.21(1H，d)，4.57(1H，s)，4.71(1H，t)，6.80(1H，s)，7.64(2H，d)，8.30(2H，d)，9.46(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00179μM
实施例36c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.52-1.58(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，1.89-1.97(2H，m)，3.22-3.34(3H，m)，3.44-3.56(3H，m)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.16-4.24(1H，m)，4.35(2H，d)，4.55(1H，s)，4.69(1H，s)，6.67(1H，t)，6.77(1H，s)，6.99(2H，s)，7.52(2H，d)，8.21(2H，d)，8.99(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.114μM
实施例36d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.70-0.78(2H，m)，0.81-0.88(2H，m)，1.23(3H，d)，1.88-1.96(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.67(3H，d)，2.81-2.99(4H，m)，3.15-3.26(2H，m)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.21(1H，d)，4.55(1H，s)，6.06(1H，t)，6.70(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00317μM
实施例36e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.44(2H，m)，0.61-0.68(2H，m)，0.72-0.78(2H，m)，0.82-0.88(2H，m)，1.23(3H，d)，1.84-1.96(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.50-2.59(2H，m)，2.81-3.01(4H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.42(1H，t)，6.71(1H，s)，7.48(2H，d)，8.24(2H，d)，8.53(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00667μM
实施例36f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.68-0.80(2H，m)，0.81-0.89(2H，m)，1.23(3H，d)，1.84-1.95(1H，m)，2.02-2.13(1H，m)，2.76-3.00(4H，m)，3.11-3.27(3H，m)，3.43-3.56(3H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.21(1H，d)，4.54(1H，s)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.70(1H，s)，7.48(2H，d)，8.24(2H，d)，8.79(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00278μM
实施例36g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.69-0.79(2H，m)，0.81-0.89(2H，m)，1.23(3H，d)，1.84-1.96(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.83-3.03(4H，m)，3.14-3.23(1H，m)，3.33-3.43(2H，m)，3.51(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.51(1H，t)，6.71(1H，s)，7.51(2H，d)，8.25(2H，d)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00841μM
实施例36h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.70-0.80(2H，m)，0.82-0.91(2H，m)，1.23(3H，d)，1.86-1.97(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.77-3.03(4H，m)，3.15-3.29(5H，m)，3.51(1H，d)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.72(1H，s)，7.38(1H，s)，7.54(2H，d)，7.76(1H，s)，8.27(2H，d)，8.37(1H，s)，8.83(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00314μM
实施例36i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.74-0.84(2H，m)，0.87-0.94(2H，m)，1.28(3H，d)，1.91-2.01(1H，m)，2.08-2.19(1H，m)，2.84-3.09(4H，m)，3.25-3.32(2H，m)，3.56(1H，d)，3.71(1H，d)，3.82(1H，d)，4.03(1H，d)，4.27(1H，d)，4.38(2H，d)，4.61(1H，s)，6.68(1H，t)，6.76(1H，s)，7.00(1H，s)，7.56(2H，d)，8.31(2H，d)，8.98(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0518μM
实施例36j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ-0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，0.68-0.75(2H，m)，0.80-0.87(2H，m)，1.22(3H，d)，1.52-1.61(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.50-2.61(4H，m)，2.74-2.90(2H，m)，3.14-3.24(1H，m)，3.50(2H，dd)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.22(1H，d)，4.54(1H，s)，6.42(1H，s)，6.81(1H，s)，7.50(2H，d)，8.24(2H，d)，8.53(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.018μM
实施例36k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.66-0.77(2H，m)，0.80-0.89(2H，m)，1.22(3H，d)，1.52-1.61(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.43-2.61(3H，m)，2.75-2.89(2H，m)，3.16-3.22(3H，m)，3.43-3.55(3H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.22(1H，d)，4.54(1H，s)，4.73(1H，t)，6.25(1H，t)，6.81(1H，s)，7.49(2H，d)，8.24(2H，d)，8.79(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0131μM
实施例36l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.66-0.76(2H，m)，0.82-0.87(2H，m)，1.22(3H，d)，1.53-1.60(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.49-2.61(3H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.74-2.88(2H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.50(1H，d)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.23(1H，d)，4.55(1H，s)，6.52(1H，t)，6.81(1H，s)，7.51(2H，d)，8.26(2H，d)，8.91(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0428μM
实施例36m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.67-0.77(2H，m)，0.81-0.89(2H，m)，1.22(3H，d)，1.52-1.64(4H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.41-2.56(3H，m)，2.74-2.93(2H，m)，3.13-3.25(3H，m)，3.42-3.56(3H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.16-4.26(1H，m)，4.47(1H，t)，4.54(1H，s)，6.19(1H，t)，6.81(1H，s)，7.49(2H，d)，8.24(2H，d)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0347μM
实施例36n：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.76-1.80(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，2.48(3H，s)，3.14-3.21(1H，m)，3.47(1H，t)，3.62(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.14-4.17(1H，m)，4.32(2H，d)，4.42-4.49(1H，m)，6.61(1H，t)，6.78(1H，s)，6.93(2H，bs)，7.43(2H，d)，7.84(1H，s)，7.90(2H，d)，8.90(1H，s)，11.85(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0248μM
实施例36o：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.77-1.79(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48(3H，s)，2.70(2H，t)，3.14-3.22(1H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.42-4.48(1H，m)，6.51(1H，t)，6.78(1H，s)，7.43(2H，d)，7.84(1H，s)，7.90(2H，d)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00358μM
实施例36p：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.77-1.81(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.51(3H，s)，3.16-3.24(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.16-4.20(1H，m)，4.43-4.49(1H，m)，6.82(1H，s)，7.55(2H，d)，7.87(1H，s)，8.00(2H，d)，8.37(1H，s)，9.45(1H，s)，11.32(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00161μM
实施例36q：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.63-0.66(2H，m)，0.69-0.73(2H，m)，1.21(3H，d)，1.77-1.80(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48(3H，s)，3.14-3.21(1H，m)，3.44(2H，d)，3.47-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.42-4.48(1H，m)，4.83(1H，s)，6.54(1H，s)，6.77(1H，s)，7.40(2H，d)，7.84(1H，s)，7.89(2H，d)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0889μM
实施例36r：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.57(2H，m)，1.65-1.68(2H，m)，2.70(2H，t)，3.27(3H，s)，3.35-3.40(2H，m)，3.72(8H，s)，6.53(1H，t)，6.81(1H，s)，7.50-7.54(2H，m)，8.20-8.24(2H，m)，8.93(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00733μM
实施例36s：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.59(2H，m)，1.67-1.70(2H，m)，3.27(3H，s)，3.73(8H，s)，6.86(1H，s)，7.61-7.65(2H，m)，8.30-8.33(2H，m)，8.37(1H，s)，9.44(1H，s)，11.40(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00475μM
实施例36t：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.57(2H，m)，1.65-1.68(2H，m)，3.27(3H，s)，3.72(8H，s)，4.32(2H，d)，6.62(1H，t)，6.81-6.83(2H，m)，7.03(1H，s)，7.50-7.54(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.94(1H，s)，11.83(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.194μM
实施例36u：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.53-1.56(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，2.70(2H，t)，3.17-3.24(1H，m)，3.35-3.52(5H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17-4.24(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，6.53(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50-7.54(2H，m)，8.18-8.22(2H，m)，8.92(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00922μM
实施例36v：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.63-0.67(2H，m)，0.69-0.73(2H，m)，1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.53-1.58(2H，m)，1.60-1.65(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.40-3.52(5H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17-4.24(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，4.81-4.86(1H，m)，6.57(1H，s)，6.78(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，8.17-8.21(2H，m)，8.68(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.467μM
实施例36w：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.32(3H，t)，1.53-1.56(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.40-3.52(3H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.18-4.24(1H，m)，4.32(2H，d)，4.53-4.58(1H，m)，6.63(1H，t)，6.78(1H，s)，6.84(1H，s)，7.03(1H，s)，7.50-7.54(2H，m)，8.18-8.22(2H，m)，8.93(1H，s)，11.84(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.11μM
实施例36x：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.63-0.66(2H，m)，1.18(2H，d)，1.59-1.62(3H，m)，1.88-1.90(2H，m)，2.09(2H，s)，3.15(1H，dt)，3.30(2H，s)，3.44-3.49(1H，m)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.41(1H，s)，4.83(1H，s)，6.53(1H，s)，6.65(1H，s)，7.36-7.44(4H，m)，7.80-7.86(4H，m)，8.64(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.182μM
实施例36y：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.59-1.62(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，2.70(2H，t)，3.13-3.18(1H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.46(1H，t)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.14(1H，d)，4.43(1H，s)，6.49(1H，t)，6.65(1H，s)，7.40-7.44(4H，m)，7.81-7.86(4H，m)，8.89(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00131μM
实施例36z：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.62-1.64(2H，m)，1.90-1.94(2H，m)，3.17-3.18(1H，m)，3.42-3.51(1H，m)，3.62(1H，d)，3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.16(1H，d)，4.44(1H，s)，6.69(1H，s)，7.43(2H，t)，7.52(2H，d)，7.83-7.87(2H，m)，7.92(2H，d)，8.37(1H，s)，9.39(1H，s)，11.34(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00208μM
实施例36aa：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.59-1.62(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.43-3.49(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.32(2H，d)，4.42(1H，s)，6.60(1H，t)，6.65(1H，s)，6.94(2H，s)，7.42(4H，t)，7.81-7.86(4H，m)，8.91(1H，s)，11.89(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0749μM
实施例36ab：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.19(3H，d)，1.51-1.60(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.53-2.58(1H，m)，2.70-2.80(4H，m)，3.12(1H，dt)，3.47(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.46(1H，d)，6.41(1H，d)，6.59(1H，s)，7.37(2H，d)，7.54-7.56(1H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.76(2H，d)，7.85(1H，dt)，8.48(1H，s)，8.73-8.75(1H，m)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.011μM
实施例36ac：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.52-1.58(2H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.68-2.80(4H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.27(1H，s)，3.44-3.50(3H，m)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.47(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.59(1H，s)，7.36(2H，d)，7.54-7.59(2H，m)，7.76(2H，d)，7.85(1H，dt)，8.73-8.75(2H，m)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00441μM
实施例36ad：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ8.87(1H，s)，8.74(1H，d)，7.85(1H，td)，7.77(2H，d)，7.54-7.59(2H，m)，7.38(2H，d)，6.60(1H，s)，6.51(1H，t)，4.48(1H，s)，4.10(1H，d)，3.96(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.63(1H，dd)，3.47(1H，td)，3.37(2H，q)，3.12(1H，td)，2.72-2.81(4H，m)，2.70(2H，t)，1.80-1.89(2H，m)，1.55-1.58(2H，m)，1.19(3H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0323μM
实施例36ae：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.55-1.63(4H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.68-2.80(4H，m)，3.08-3.19(3H，m)，3.45-3.49(3H，m)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.48(2H，t)，6.18(1H，t)，6.59(1H，s)，7.36(2H，d)，7.53-7.59(2H，m)，7.75(2H，d)，7.85(1H，dt)，8.65(1H，s)，8.74(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0151μM
实施例36af：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.18(3H，d)，1.88-1.95(1H，m)，2.11-2.17(1H，m)，2.53-2.57(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，3.12(1H，dt)，3.23-3.28(3H，m)，3.46(1H，dt)，3.62(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.44(1H，s)，6.40(1H，d)，6.48(1H，s)，7.37(2H，d)，7.58-7.61(2H，m)，7.87(1H，ddt)，8.48(1H，s)，8.74-8.75(1H，m)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00275μM
实施例36ag：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.86-1.97(1H，m)，2.09-2.18(1H，m)，2.65(3H，s)，2.79-2.87(2H，m)，3.12(1H，dt)，3.22-3.28(2H，m)，3.46(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.08(1H，d)，4.44(1H，s)，6.04-6.07(1H，m)，6.48(1H，s)，7.37(2H，d)，7.58-7.61(2H，m)，7.74(2H，d)，7.87(1H，dt)，8.68(1H，s)，8.75(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0013μM
实施例36ah：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.88-1.95(1H，m)，2.10-2.17(1H，m)，2.81-2.87(2H，m)，3.08-3.19(2H，m)，3.22-3.27(3H，m)，3.44-3.50(3H，m)，3.62(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.08(1H，d)，4.45(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.48(1H，s)，7.35(2H，d)，7.60(2H，t)，7.74(2H，d)，7.87(1H，t)，8.75(2H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00247μM
实施例36ai：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.88-1.95(1H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.69(2H，t)，2.78-2.87(2H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.23-3.25(3H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.47(1H，t)，3.62(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.09(1H，d)，4.45(1H，s)，6.49(1H，s)，7.38(2H，d)，7.58-7.61(2H，m)，7.76(2H，d)，7.87(1H，dt)，8.74-8.75(1H，m)，8.86(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00561μM
实施例36aj：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.89-1.97(1H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.79-2.87(2H，m)，3.13(1H，dt)，3.23-3.29(2H，m)，3.47(1H，dt)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.79(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.45(1H，s)，6.50(1H，s)，7.38(1H，s)，7.41(2H，d)，7.59-7.62(1H，m)，7.76(1H，s)，7.77(2H，d)，7.86-7.90(1H，m)，7.88(1H，dt)，8.38(1H，s)，8.75-8.76(1H，m)，8.80(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00258μM
实施例36ak：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.89-1.98(1H，m)，2.10-2.19(1H，m)，2.79-2.87(2H，m)，3.13(1H，dt)，3.23-3.28(2H，m)，3.47(1H，dt)，3.62(1H，dd)，3.74(2H，s)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.45(1H，s)，6.25(1H，d)，6.51(1H，s)，7.43(2H，d)，7.54(1H，d)，7.59-7.63(1H，m)，7.60(1H，d)，7.79(2H，d)，7.88(1H，dt)，8.75-8.76(1H，m)，8.91(1H，s)，9.11(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00245μM
实施例36al：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.41(2H，m)，0.63-0.66(2H，m)，1.59(2H，m)，1.88(2H，m)，2.57-2.61(1H，m)，3.66(4H，s)，3.68(4H，s)，6.39(1H，s)，6.71(1H，s)，7.38-7.43(4H，m)，7.78(2H，d)，7.85(2H，t)，8.52(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0187μM
实施例36am：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.61(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，2.70(2H，t)，3.37(2H，q)，3.67(4H，s)，3.69(4H，s)，6.49(1H，t)，6.72(1H，s)，7.39-7.44(4H，m)，7.79-7.86(4H，m)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0277μM
实施例36an：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.62(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.68(4H，s)，3.70(4H，s)，6.76(1H，s)，7.43(2H，t)，7.51(2H，d)，7.83-7.96(4H，m)，8.37(1H，s)，9.39(1H，s)，11.33(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0104μM
实施例36ao：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.57-1.61(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.65-3.66(4H，m)，3.69-3.70(4H，m)，6.12(1H，t)，6.71(1H，s)，7.37-7.44(4H，m)，7.78(2H，d)，7.82-7.86(2H，m)，8.64(1H，s)
实施例36ap：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.61(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，2.66(3H，d)，3.66(4H，s)，3.69-3.70(4H，m)，6.01-6.05(1H，m)，6.71(1H，s)，7.38-7.43(4H，m)，7.78(2H，d)，7.82-7.86(2H，m)，8.72(1H，s)
实施例36aq：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.61(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，3.63-3.67(4H，m)，3.69-3.73(4H，m)，3.79(3H，s)，6.73(1H，s)，7.38-7.45(5H，m)，7.77-7.86(5H，m)，8.34(1H，s)，8.82(1H，s)
实施例36ar：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.69(2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，3.15-3.19(2H，m)，3.44-3.48(2H，m)，3.69(8H，s)，4.72(1H，t)，6.22(1H，t)，6.73(1H，s)，7.34(2H，d)，7.63(2H，d)，7.77(2H，d)，8.77(1H，s)，8.86(2H，d)
实施例36as：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.70(2H，m)，1.96-1.99(2H，m)，3.69(8H，s)，3.79(3H，s)，6.74(1H，s)，7.40(3H，d)，7.66(2H，d)，7.77-7.78(3H，m)，8.35(1H，s)，8.80(1H，s)，8.87(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00911μM
实施例36at：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.69(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.66(3H，d)，3.69(8H，s)，6.02-6.04(1H，m)，6.73(1H，s)，7.35(2H，d)，7.63(2H，d)，7.77(2H，d)，8.71(1H，s)，8.86(2H，d)
实施例36au：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.66-1.69(2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.69(8H，s)，6.13(1H，t)，6.73(1H，s)，7.35(2H，d)，7.63(2H，d)，7.77(2H，d)，8.63(1H，s)，8.86(2H，d)
实施例36av：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.66-1.69(2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，2.53-2.57(1H，m)，3.69(8H，s)，6.40(1H，d)，6.73(1H，s)，7.36(2H，d)，7.64(2H，d)，7.77(2H，d)，8.50(1H，s)，8.86(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00995μM
实施例36aw：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.69(2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，2.70(2H，t)，3.36(2H，q)，3.69(8H，s)，6.49(1H，t)，6.73(1H，s)，7.37(2H，d)，7.64(2H，d)，7.77(2H，d)，8.86(2H，d)，8.89(1H，s)
实施例36ax：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.63(2H，m)，1.66-1.69(3H，m)，1.95-1.98(2H，m)，3.16(2H，q)，3.47(2H，q)，3.69(8H，s)，4.47(1H，t)，6.17(1H，t)，6.73(1H，s)，7.34(2H，d)，7.63(2H，d)，7.77(2H，d)，8.86(2H，d)
实施例36ay：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，3.19-3.26(1H，td)，3.30(3H，s)，3.46-3.53(1H，td)，3.63-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.00(1H，dd)，4.22-4.25(1H，bd)，4.58(1H，bs)，6.81(1H，s)，7.14(1H，s)，7.39-7.40(1H，d)，7.59-7.62(2H，d)，8.28-8.30(2H，d)，9.21(1H，s)，10.50(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00117μM
实施例36az：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，2.44(3H，s)，3.19-3.26(1H，td)，3.31(3H，s)，3.46-3.52(1H，td)，3.63-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.98-4.00(1H，dd)，4.22-4.25(1H，bd)，4.59(1H，bs)，6.81(1H，s)，7.61-7.63(2H，d)，8.21-8.22(1H，d)，8.28-8.30(2H，d)，8.99-9.00(1H，d)，9.41(1H，s)，9.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00149μM
实施例36ba：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，3.19-3.25(1H，td)，3.30(3H，s)，3.47-3.52(1H，td)，3.63-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.00(1H，dd)，4.22-4.25(1H，d)，4.59(1H，bs)，6.81(1H，s)，7.16(1H，s)，7.63-7.66(2H，d)，7.84(1H，bs)，8.28-8.30(2H，d)，10.45(1H，bs)，10.88(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00312μM
实施例36bb：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.24(3H，d)，1.54-1.58(2H，q)，1.59-1.63(2H，m)，1.66-1.69(2H，q)，3.15-3.25(3H，m)，3.30(3H，s)，3.45-3.52(3H，m)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.46-4.49(1H，t)，4.58(1H，bs)，6.19-6.22(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.72(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0205μM
实施例36bc：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.68(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.10-3.18(1H，td)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，5.76(1H，s)，6.40-6.41(1H，d)，6.63(1H，s)，7.38-7.40(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，t)，7.78-7.85(4H，m)，8.49(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00205μM
实施例36bd：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.57-1.67(4H，m)，1.81-1.92(4H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.10-3.18(1H，td)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.62(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.08-4.19(2H，m)，4.38(1H，bs)，6.42-6.44(1H，d)，6.62(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.85(4H，m)，8.52(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00258μM
实施例36be：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.67(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.10-3.20(1H，td)，3.30(2H，m(under水peak))3.42-3.55(2H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.07-4.11(1H，d)，4.38(1H，bs)，6.35-6.38(1H，t)，6.47-6.49(1H，d)，6.63(1H，s)，7.38-7.40(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.81(2H，d)，7.84-7.86(2H，d)，8.89(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00376μM
实施例36bf：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.12(6H，d)，1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.67(2H，m)，1.59-1.92(2H，m)，3.10-3.19(1H，td)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.81(2H，m)，3.94-3.97(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，6.02-6.04(1H，d)，6.62(1H，s)，7.35-7.38(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.85(4H，m)，8.49(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00457μM
实施例36bg：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.08(3H，t)，1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.67(2H，m)，1.89-1.90(2H，m)，3.09-3.16(3H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.95-3.97(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，6.12-6.15(1H，t)，6.62(1H，s)，7.37-7.39(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，t)，7.78-7.85(4H，m)，8.62(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000922μM
实施例36bh：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.67(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.10-3.15(1H，td)，3.17-3.19(2H，m)，3.42-3.49(3H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.08-4.11(1H，d)，4.38(1H，bs)，4.71-4.74(1H，t)，6.22-6.24(1H，t)，6.62(1H，s)，7.36-7.39(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.85(4H，m)，8.76(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00121μM
实施例36bi：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.87-0.91(3H，t)，1.16-1.18(3H，d)，1.41-1.50(2H，m)，1.60-1.67(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.04-3.09(2H，q)，3.10-3.17(1H，td)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.39(1H，bs)，6.16-6.19(1H，t)，6.62(1H，s)，7.37-7.39(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.85(4H，m)，8.61(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00231μM
实施例36bj：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.68(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，2.65-2.66(3H，d)，3.10-3.17(1H，td)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，6.03-6.06(1H，q)，6.62(1H，s)，7.38-7.40(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.73(1H，tt)，7.74-7.85(4H，m)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000621μM
实施例36bk：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.24(6H，s)，1.60-1.67(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，3.10-3.17(1H，td)，3.38-3.40(2H，d)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，4.93-4.96(1H，t)，5.98(1H，s)，6.62(1H，s)，7.33-7.35(2H，d)，7.58-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，m)，7.78-7.84(4H，m)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00433μM
实施例36bl：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.56-1.67(4H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.10-3.17(3H，m)，3.42-3.49(3H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，4.46-4.49(1H，t)，6.16-6.19(1H，t)，6.62(1H，s)，7.37-7.39(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.85(4H，m)，8.67(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00208μM
实施例36bm：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.18(3H，d)，1.60-1.68(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，2.68-2.72(2H，t)，3.11-3.18(1H，td)，3.34-3.39(2H，q)，3.43-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，6.49-6.52(1H，t)，6.63(1H，s)，7.39-7.41(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.86(4H，m)，8.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00193μM
实施例36bn：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.68(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，3.10-3.17(1H，td)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.31-4.33(2H，d)，4.38(1H，bs)，6.59-6.63(2H，m)，6.94(2H，bs)，7.39-7.41(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，t)，7.78-7.81(2H，d)，7.84-7.87(2H，d)，8.88(1H，s)，11.84(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00637μM
实施例36bo：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.63-0.66(2H，q)，0.69-0.73(2H，q)，1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.67(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.10-3.17(1H，td)，3.42-3.49(3H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，4.83(1H，bs)，6.54(1H，s)，6.63(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.74-7.85(4H，m)，8.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0176μM
实施例36bp：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.67(2H，m)，1.89-1.90(2H，m)，3.10-3.17(1H，td)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.62(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，4.43-4.46(2H，t)，4.72-4.81(3H，m)，6.63(1H，s)，6.91-6.93(1H，d)，7.37-7.39(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.86(4H，m)，8.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00198μM
实施例36bq：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.19(3H，d)，1.61-1.66(2H，m)，1.91-1.92(2H，m)，3.12-3.18(1H，td)，3.44-3.50(1H，td)，3.61-3.64(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.10-4.14(1H，d)，4.40(1H，bs)，6.66(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，7.59-7.62(2H，t)，7.72-7.76(1H，t)，7.79-7.81(3H，d)，7.90-7.92(2H，d)，8.28(1H，s)，9.39(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00131μM
实施例36br：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.18(3H，d)，1.61-1.68(2H，m)，1.90-1.91(2H，m)，3.11-3.17(1H，td)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.74-3.76(1H，d)，3.79(3H，s)，3.94-3.98(1H，dd)，4.09-4.13(1H，d)，4.39(1H，bs)，6.64(1H，s)，7.38(1H，s)，7.42-7.44(2H，d)，7.58-7.62(2H，t)，7.71-7.73(1H，t)，7.77-7.81(3H，m)，7.86-7.88(2H，d)，8.36(1H，s)，8.80(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00188μM
实施例36bs：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.19-1.20(3H，d)，1.82-1.93(1H，m)，2.03-2.14(1H，m)，2.54(1H，m)，2.75-2.82(2H，m)，3.01-3.09(2H，m)，3.10-3.17(1H，td)，3.44-3.51(1H，td)，3.61-3.65(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.06-4.09(1H，d)，4.44(1H，bs)，6.40-6.41(1H，d)，6.46(1H，s)，7.36-7.39(2H，d)，7.43-7.51(4H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.78-7.80(2H，d)，8.48(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00161μM
实施例36bt：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，d)，1.82-1.93(1H，m)，2.03-2.14(1H，m)，2.74-2.82(2H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.13-3.19(3H，m)，3.44-3.51(3H，m)，3.62-3.65(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.07-4.10(1H，d)，4.45(1H，bs)，4.71-4.74(1H，t)，6.22-6.25(1H，t)，6.47(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.44-7.51(4H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.78-7.81(2H，d)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00105μM
实施例36bu：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，d)，1.82-1.93(1H，m)，2.04-2.14(1H，m)，2.65-2.66(3H，d)，2.75-2.82(2H，m)，3.02-3.11(2H，m)，3.13-3.19(1H，td)，3.45-3.51(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.06-4.10(1H，d)，4.45(1H，bs)，6.03-6.06(1H，q)，6.46(1H，s)，7.36-7.38(2H，d)，7.44-7.51(4H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.78-7.80(2H，d)，8.68(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00118μM
实施例36bv：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.21(3H，d)，1.83-1.94(1H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.76-2.83(2H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.11-3.18(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.75-3.77(1H，d)，3.79(3H，s)，3.95-3.98(1H，dd)，4.07-4.10(1H，d)，4.46(1H，bs)，6.48(1H，s)，7.38-7.51(7H，m)，7.59-7.76(1H，m)，7.76(1H，s)，7.82-7.84(2H，d)，8.36(1H，s)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00264μM
实施例36bw：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.20-1.22(3H，d)，1.49-1.58(2H，m)，1.80-1.87(2H，m)，2.53(2H，m)，2.67-2.73(2H，m)，3.12-3.18(1H，td)，3.46-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.48-4.49(1H，bs)，6.40-6.41(1H，d)，6.62(1H，s)，7.37-7.39(2H，d)，7.42-7.48(4H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.80-7.82(2H，d)，8.48(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00909μM
实施例36bx：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.22(3H，d)，1.50-1.59(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.66-2.74(2H，m)，3.11-3.19(3H，m)，3.44-3.52(3H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.48(1H，bs)，4.71-4.74(1H，t)，6.22-6.25(1H，t)，6.62(1H，s)，7.35-7.38(2H，d)，7.42-7.48(4H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.80-7.82(2H，d)，8.74(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00269μM
实施例36by：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.22(3H，d)，1.52-1.56(2H，m)，1.57-1.63(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.67-2.72(2H，m)，3.11-3.17(3H，m)，3.45-3.52(3H，m)，3.63-3.66(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.46-4.49(2H，m)，6.17-6.19(1H，t)，6.62(1H，s)，7.35-7.38(2H，d)，7.42-7.48(4H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.79-7.82(2H，d)，8.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.012μM
实施例36bz：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.22(3H，d)，1.50-1.59(2H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.67-2.72(4H，m)，3.11-3.19(1H，td)，3.34-3.39(2H，m)，3.46-3.52(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.09-4.13(1H，d)，4.49(1H，bs)，6.49-6.52(1H，t)，6.63(1H，s)，7.38-7.40(2H，d)，7.42-7.48(4H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.81-7.83(2H，d)，8.86(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0143μM
实施例36ca：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.68-1.74(2H，m)，2.20-2.27(2H，td)，2.67-2.68(3H，d)，2.82-2.87(2H，t)，3.05-3.09(2H，m)，3.18-3.22(1H，m)，3.22-3.25(2H，t)，3.37-3.40(2H，t)，3.50-3.58(1H，td)，3.66-3.70(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.96(2H，m)，3.98-4.01(1H，dd)，4.39-4.32(1H，d)，4.57(1H，s)，6.10-6.13(1H，q)，6.86(1H，s)，7.50-7.53(2H，d)，8.21-8.23(2H，d)，8.79(1H，s)
实施例36cb：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.68-1.75(2H，m)，2.20-2.27(2H，td)，2.54(3H，d)，2.82-2.87(2H，t)，3.06-3.11(2H，m)，3.12-3.16(1H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.37-3.40(2H，t)，3.50-3.57(1H，td)，3.66-3.70(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.91-3.95(2H，m)，4.00-4.02(1H，dd)，4.29-4.32(1H，d)，4.58(1H，s)，6.27-6.29(1H，t)，6.86(1H，s)，7.50-7.52v(2H，d)，8.21-8.23(2H，d)，8.78(1H，s)
实施例36cc：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(2H，d)，1.68-1.75(2H，m)，2.20-2.27(2H，td)，2.538-2.543(3H，d)，2.82-2.87(2H，t)，3.06-3.09(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.22-3.25(2H，m)，3.37-3.40(1H，td)，3.66-3.70(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.96(2H，m)，4.00-4.02(1H，dd)，4.29-4.33(1H，d)，4.58(1H，s)，6.49-6.50(1H，d)，6.86(1H，s)，7.51-7.53(2H，d)，8.22-8.24(2H，d)，8.61(1H，s)
实施例36cd：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.55-1.65(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，2.19-2.26(4H，m)，2.537-2.541(3H，d)，2.81-2.86(2H，t)，3.05-3.09(2H，m)，3.16-3.22(2H，m)，3.24-3.26(1H，m)，3.37-3.40(2H，t)，3.49-3.56(1H，td)，3.66-3.70(1H，dd)，3.77-3.79(1H，d)，3.90-3.96(2H，m)，3.98-4.01(1H，dd)，4.11-4.21(1H，sex)，4.29-4.32(1H，d)，4.57(1H，s)，6.52-6.54(1H，d)，6.86(1H，s)，7.48-7.50(2H，d)，7.54-7.67(1H，m)，8.21-8.23(2H，d)，8.63(1H，s)
实施例36ce：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.35(3H，d)，1.67-1.74(2H，m)，2.20-2.27(2H，td)，2.538-2.541(3H，d)，2.70-3.73(2H，t)，2.82-2.87(2H，t)，3.05-3.09(2H，m)，3.18-3.23(2H，m)，3.25-3.26(1H，m)，3.18-3.23(2H，m)，2.25-2.26(1H，m)，3.36-3.40(4H，m)，3.50-3.56(1H，td)，3.66-3.70(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.96(2H，qu)，3.98-4.02(1H，dd)，4.30-4.33(1H，d)，4.56-4.58(1H，m)，6.54-6.57(1H，t)，6.86(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，8.23-8.25(2H，d)，8.95(1H，s)
实施例36cf：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.68-1.75(2H，m)，2.20-2.27(2H，td)，2.82-2.87(2H，t)，3.16-3.22(2H，m)，3.25(1H，m)，3.37-3.40(2H，t)，3.50-3.56(1H，td)，3.66-3.70(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.96(2H，m)，4.00-4.02(1H，dd)，4.29-4.33(1H，d)，4.58(1H，s)，6.23-6.25(1H，t)，6.86(1H，t)，7.49-7.52(2H，d)，8.21-8.23(2H，d)，8.69(1H，s)
实施例36cg：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.68-1.75(2H，m)，2.20-2.27(2H，td)，2.82-2.87(2H，t)，3.06-3.09(2H，m)，3.17-3.23(4H，m)，3.25-3.26(1H，m)，3.37-3.40(2H，t)，3.46＝3.48(2H，t)，3.50-3.56(1H，td)，3.66-3.70(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.96(2H，qu)，3.98-4.02(1H，dd)4.29-4.33(1H，d)，4.57(1H，s)，6.30-6.33(1H，t)，6.86(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.22-8.24(2H，d)，8.87(1H，s)
实施例36ch：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.68-1.75(2H，m)，2.20-2.28(2H，td)，2.82-2.87(2H，t)，3.06-3.10(2H，m)，3.18-3.22(2H，m)，3.23-3.25(1H，m)，3.38-3.41(2H，t)，3.50-3.57(1H，td)，3.67-3.70(1H，dd)，3.77(1H，s)，3.80(3H，s)，3.91-3.96(2H，qu)，3.98-4.02(1H，dd)，4.30-4.33(1H，d)，4.58(1H，交换)，6.87(1H，s)，7.390-7.392(1H，d)，7.55-7.57(2H，d)，7.77(1H，s)，8.25-8.27(2H，d)，8.49(1H，交换)，8.93(1H，交换)
实施例36ci：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.68-1.75(2H，m)，2.20-2.28(2H，td)，2.82-2.86(2H，t)，3.07-3.11(2H，m)，3.16-3.20(1H，m)，3.22-3.23(1H，d)，3.38-3.41(2H，t)，3.51-3.57(2H，td)，3.68-3.69(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.96(2H，t)，3.99-4.01(1H，d)，4.29-4.33(1H，d)，4.57-4.58(1H，交换)，6.84(1H，s)，7.23(1H，s)，7.57-7.59(1H，m)，7.65-7.67(2H，d)，8.20-8.22(2H，d)
实施例36cj：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.63-1.66(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，3.15-3.20(2H，m)，3.217-3.226(1H，d)，3.47-3.51(1H，dd)，3.53-3.57(4H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.01(1H，dd)，4.22-4.25(1H，d)，4.57(1H，交换)，4.73(1H，交换)，6.77(1H，s)，6.84-6.85(1H，d)，7.33-7.34(1H，d)，7.66-7.68(2H，d)，8.23-8.25(2H，d)
实施例36ck：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.70-0.74(2H，m)，0.91-0.93(2H，dd)，1.24-1.26(3H，d)，1.56-1.58(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.72-2.77(1H，sep)，2.89(2H，s)，3.16-3.20(2H，t)，3.22-3.23(1H，d)，3.4703.50(1H，dd)，3.51-3.56(4H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.97-4.01(1H，dd)，4.22-4.25(1H，d)，4.57(1H，交换)，6.79(1H，s)，7.64-7.67(2H，dd)，8.22-8.24(2H，s)，8.41(1H，交换)
实施例36cl：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.56-0.59(2H，t)，0.66-0.68(2H，t)，1.24-1.26(3H，d)，1.31-1.36(3H，m)，1.56-1.60(2H，m)，1.62-1.66(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，3.16-3.21(2H，t)，3.47-3.50(1H，dd)，2.52-3.55(4H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.52-3.55(4H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.77-3.79(1H，d)，4.00-4.01(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.56(1H，交换)，6.78(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.21-8.23(2H，d)
实施例36cm：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.56-1.58(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，3.19-3.26(1H，dd)，3.51-3.55(6H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.77-3.79(1H，d)，3.97-4.01(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.57(1H，s)，4.71(1H，s)，5.94-6.24(1H，tt)，6.55-6.58(1H，t)，6.80(1H，s)，7.51-7.54(2H，d)，8.23-8.26(2H，d)，8.96(1H，s)
实施例36cn：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.32(9H，s)，1.54-1.60(2H，m)，1.61-1.67(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.47-3.50(1H，dd)，3.52-3.56(4H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.97-4.01(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.57(1H，s)，4.72(1H，交换)，6.09(1H，s)，6.78(1H，s)，7.45-7.48(2H，d)，8.20-8.23(2H，d)，8.52(1H，s)
实施例36co：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.55-1.59(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，3.46-3.50(1H，dd)，3.50-3.54(4H，m)，3.62-3.66(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.08(1H，s)，4.19-4.22(1H，d)，4.55(exchange)，4.70(exchange)，6.73(1H，s)，7.59-7.61(2H，d)，8.10-8.12(2H，d)，8.38(1H，交换)
实施例36cp：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.55-1.59(2H，m)，1.62-1.66(2H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，3.16-3.20(2H，m)，3.21-3.25(1H，dd)，3.46-3.47(1H，d)，3.49-3.55(6H，m)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.21-4.25(1H，d)，4.31-4.32(1H，m)，4.56(exchange)，6.78(1H，s)，7.64-7.66(2H，d)，8.20-8.22(2H，d)，8.34(exchange)
实施例36cq：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.55-1.59(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，3.05(3H，s)，3.16-3.25(2H，m)，3.33-3.34(2H，d)，3.46-3.50(1H，dd)，3.50-3.58(6H，m)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.20-4.23(1H，d)，4.56(exchange)，4.70(exchange)，6.45-6.48(1H，t)，6.78(1H，s)，7.51-7.53(2H，d)，8.21-8.24(2H，d)，9.05(exchange)
实施例36cr：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.56-1.60(2H，m)，1.62-1.66(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，3.00-3.05(1H，dd)，3.16-3.22(6H，m)，3.42-3.47(2H，dd)，3.51-3.55(4H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.45-4.48(exchange，t)，4.56(exchange)，6.79(1H，s)，7.11(exchange)，7.52-7.54(2H，d)，8.22-8.24(2H，d)，9.21(exchange)
实施例36cs：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.56-1.58(2H，m)，1.62-1.66(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，2.89(3H，s)，2.98(3H，s)，3.16-3.22(2H，m)，3.46-3.50(1H，dd)，3.50-2.54(4H，m)，3.63-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-3.97(1H，d)，3.99-4.00(2H，d)，4.20-4.24(1H，d)，4.57(1H，交换)，6.43-6.45(t，交换)，6.79(1H，s)，7.50-7.52(2H，d)，8.22-8.24(2H，d)，9.19(exchange)
实施例36ct：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.20(3H，d)，1.70-1.79(2H，q)，1.95-2.05(2H，q)，3.10-3.20(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.10-4.20(1H，d)，4.45(1H，bs)，6.70(1H，s)，7.45-7.52(2H，d)，7.75-7.80(1H，dd)，7.80-7.82(2H，d)，8.00-8.05(1H，d)，8.10-8.15(1H，td)，8.40(1H，s)，8.85(1H，d)，9.40(1H，s)，11.40(1H，br s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00157μM
实施例36cu：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.15(3H，d)，1.70-1.79(2H，q)，1.95-2.00(2H，q)，3.10-3.20(1H，td)，3.45-3.50(1H，td)，3.60-3.62(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.10-4.20(1H，d)，4.30(2H，d)，4.45(1H，bs)，6.60(1H，t)，6.70(1H，s)，6.90-7.00(2H，br d)，7.40(2H，d)，7.75-7.80(3H，m)，8.00-8.05(1H，d)，8.10-8.15(1H，td)，8.80(1H，d)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0686μM
实施例36cv：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.55-0.65(2H，q)，0.65-0.75(2H，q)，1.10-1.15(3H，d)，1.70-1.79(2H，q)，1.95-2.00(2H，q)，3.10-3.20(1H，td)，3.40-3.50(2H，m)，3.60-3.62(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.10-4.20(1H，d)，4.45(1H，bs)，4.80(1H，bs)，6.55(1H，t)，6.65(1H，s)，7.30(2H，d)，7.70-7.80(3H，m)，7.95-8.00(1H，d)，8.05-8.10(1H，td)，8.60(1H，s)，8.80(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.259μM
实施例36cw：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.20(3H，d)，1.65-1.70(2H，q)，1.95-2.00(2H，q)，3.10-3.20(1H，td)，3.40-3.50(1H，td)，3.60-3.64(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.10-4.20(1H，d)，4.35(2H，d)，4.45(1H，bs)，6.60(1H，t)，6.70(1H，s)，6.80-7.10(2H，m)，7.40(2H，d)，7.70(2H，d)，7.80(2H，dd)，8.85(2H，dd)，8.90(1H，s)，11.85(1H，s)。
实施例36cx：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.55-0.65(2H，q)，0.65-0.75(2H，q)，1.15-1.20(3H，d)，1.70-1.75(2H，q)，1.95-2.00(2H，q)，3.10-3.20(1H，td)，3.45(2H，d)，3.50(1H，td)，3.60-3.63(1H，dd)，3.74-3.78(1H，d)，3.94-3.99(1H，dd)，4.10-4.20(1H，d)，4.45(1H，bs)，4.80-4.90(1H，t)，6.55(1H，s)，6.65(1H，s)，7.30(2H，d)，7.65(2H，d)，7.80(2H，dd)，8.70(1H，s)，8.85(2H，dd)
实施例36cy：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，m)，2.22-2.30(2H，td)，2.65(3H，d)，2.75(2H，t)，3.13(3H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.90-3.95(2H，d)，3.98(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.50(1H，br s)，6.05(1H，q)，6.68(1H，s)，7.37(2H，d)，7.44(2H，d)，7.46(2H，d)，7.61(1H，tt)，7.76(2H，d)，8.68(1H，s)
实施例36cz：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.21(3H，d)，2.26-2.31(2H，td)，2.74(2H，t)，3.12(5H，dt)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.90(2H，d)，3.97(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.52(1H，m)，6.14(1H，t)，6.68(1H，s)，7.36(2H，d)，7.44(4H，q)，7.60(1H，m)，7.76(2H，d)，8.60(1H，s)
实施例36da：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.41(2H，q)，0.65(2H，q)，1.21(3H，d)，2.23-2.32(2H，td)，2.55(1H，dd)，2.75(2H，m)，3.15(3H，m)，3.50(1H，td)，3.66(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.91(2H，d)，3.97(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.51(1H，br s)，6.41(1H，d)，6.69(1H，s)，7.37(2H，d)，7.44(4H，dd)，7.61(1H，t)，7.77(2H，d)，8.48(1H，s)
实施例36db：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，2.26-2.31(2H，td)，2.74-2.78(2H，t)，3.11-3.17(5H，m)，3.46(2H，q)，3.56(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.90(2H，d)，3.97(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.50(1H，br s)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.68(1H，s)，7.36(2H，d)，7.44(4H，q)，7.60(1H，m)，7.77(2H，d)，8.75(1H，s)
实施例36dc：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.60-1.64(2H，q)，1.88-1.91(2H，q)，2.54-2.57(1H，m)，3.63-3.64(4H，m)，3.68-3.70(4H，m)，6.40-6.41(1H，d)，6.68(1H，s)，7.37-7.40(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.71-7.74(1H，tt)，7.78-7.83(4H，t)，8.50(1H，s)
实施例36dd：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.08(3H，t)，1.60-1.64(2H，q)，1.88-1.91(2H，q)，3.09-3.16(2H，m)，3.63-3.64(4H，m)，3.68-3.70(4H，m)，6.12-6.15(1H，t)，6.68(1H，s)，7.36-7.38(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.71-7.74(1H，tt)，7.78-7.82(4H，m)，8.62(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00291μM
实施例36de：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.64(2H，q)，1.88-1.91(2H，q)，3.15-3.19(2H，m)，3.44-3.48(2H，q)，3.63-3.64(4H，m)，3.68-3.70(4H，m)，4.71-4.74(1H，t)，6.21-6.24(1H，t)，6.68(1H，s)，7.36-7.38(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.83(4H，m)，8.76(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00389μM
实施例36df：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.64(2H，q)，1.88-1.91(2H，q)，2.65-2.66(3H，d)，3.63-3.64(4H，m)，3.68-3.69(4H，m)，6.02-6.06(1H，m)，6.68(1H，s)，7.37-7.39(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.82(4H，m)，8.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00712μM
实施例36dg：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.64(4H，m)，1.88-1.91(2H，q)，3.14-3.19(2H，q)，3.45-3.49(2H，q)，3.63-3.64(4H，m)，3.68-3.70(4H，m)，4.46-4.49(1H，t)，6.16-6.19(1H，t)，6.68(1H，s)，7.36-7.39(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.82(4H，m)，8.67(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0164μM
实施例36dh：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.64(2H，q)，1.88-1.91(2H，q)，2.68-2.72(2H，t)，3.34-3.39(2H，q)，3.63-3.64(4H，m)，3.68-3.69(4H，m)，6.49-6.52(1H，m)，6.68(1H，s)，7.38-7.41(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.84(4H，m)，8.88(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0034μM
实施例36di：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.65(2H，q)，1.89-1.92(2H，q)，3.63-3.66(4H，m)，3.69-3.71(4H，m)，6.73(1H，m)，6.95(1H，s)，7.08(1H，s)，7.21(1H，s)，7.49-7.52(2H，d)，7.59-7.63(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.91(2H，d)，7.92-7.94(2H，d)，8.38(1H，s)，9.40(1H，s)，11.39(1H，s).(ammonium salt)
实施例36dj：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.64(2H，q)，1.89-1.92(2H，q)，3.63-3.65(4H，m)，3.69-3.70(4H，m)，3.79(3H，s)，6.69(1H，s)，7.38-7.39(1H，d)，7.41-7.44(2H，d)，7.58-7.62(2H，t)，7.71-7.75(1H，tt)，7.77(1H，s)，7.79-7.81(2H，dd)，7.83-7.86(2H，d)，8.36(1H，s)，8.80(1H，s)
实施例36dk：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，1.58-1.64(2H，m)，1.86-1.88(2H，m)，2.39(3H，s)，2.54-2.58(1H，m)，2.75-2.78(4H，m)，3.11-3.18(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.13-4.16(1H，m)，4.48-4.54(1H，m)，6.40(1H，s)，6.66(1H，s)，7.43(2H，d)，7.64(1H，s)，7.89(2H，d)，8.51(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00905μM
实施例36dl：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.57-1.63(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.39(3H，s)，2.74-2.79(4H，m)，3.12-3.20(3H，m)，3.44-3.51(3H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.12-4.16(1H，m)，4.48-4.53(1H，m)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.66(1H，s)，7.41(2H，d)，7.64(1H，s)，7.89(2H，d)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00399μM
实施例36dm：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.57-1.64(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.39(3H，s)，2.70(2H，t)，2.74-2.79(4H，m)，3.12-3.18(1H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.15(1H，d)，4.48-4.54(1H，m)，6.51(1H，t)，6.67(1H，s)，7.44(2H，d)，7.64(1H，s)，7.90(2H，d)，8.90(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0298μM
实施例36dn：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.57-1.61(4H，m)，1.85-1.90(2H，m)，2.39(3H，s)，2.74-2.79(4H，m)，3.12-3.19(3H，m)，3.45-3.51(3H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.14(1H，d)，4.47-4.54(1H，m)，4.47(1H，t)，6.18(1H，t)，6.66(1H，s)，7.41(2H，d)，7.64(1H，s)，7.89(2H，d)，8.68(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0138μM
实施例36do：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，1.61-1.68(2H，m)，1.78-1.86(1H，m)，1.88-1.98(3H，m)，3.10-3.18(1H，td)，3.31-3.33(1H，d)，3.43-3.49(4H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.10-4.13(1H，d)，4.31(1H，bs)，4.38(1H，bs)，4.94-4.95(1H，d)，6.63(1H，s)，7.52-7.55(2H，d)，7.58-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.84(4H，m)，8.28(1H，s)。
实施例36dp：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.18(3H，d)，1.60-1.68(2H，m)，1.87-1.93(2H，m)，3.10-3.17(1H，td)，3.43-3.49(1H，td)，3.53-3.54(2H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.38(1H，bs)，6.47(1H，t)，6.63(1H，s)，7.39-7.41(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.83(4H，m)，9.27(1H，s).(H from OHgroup barried under水peak)。
实施例36dq：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.61-1.68(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.88(3H，s)，2.97(3H，s)，3.10-3.18(1H，td)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(3H，m)，4.09-4.12(1H，d)，4.39(1H，bs)，6.37-6.40(1H，t)，6.63(1H，s)，7.38-7.40(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.69-7.74(1H，tt)，7.78-7.80(2H，dd)，7.84-7.86(2H，d)，9.12(1H，s)。
实施例36dr：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.68-0.72(2H，m)，0.88-0.93(2H，m)，1.17-1.19(3H，d)，1.61-1.68(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，2.69-2.75(1H，m)，2.87(3H，s)，3.11-3.18(1H，td)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.74-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.09-4.14(1H，d)，4.39(1H，bs)，6.64(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，7.58-7.62(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.85(4H，m)，8.34(1H，s)。
实施例36ds：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.68(2H，m)，1.87-1.93(2H，m)，3.10-3.18(1H，td)，3.36-3.40(1H，q)，3.42-3.49(2H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.39(1H，bs)，4.40-4.43(1H，t)，4.52-4.55(1H，t)，6.40-6.43(1H，t)，6.63(1H，s)，7.38-7.40(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.80(2H，dd)，7.84-7.86(2H，d)，8.77(1H，s)。
实施例36dt：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，d)，1.85-1.93(1H，m)，2.04-2.14(1H，m)，2.68-2.72(2H，t)，2.76-2.83(2H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.13-3.19(1H，td)，3.34-3.39(2H，q)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.07-4.10(1H，d)，4.45(1H，bs)，6.47(1H，s)，6.49-6.52(1H，t)，7.38-7.40(2H，d)，7.44-7.51(4H，m)，7.58-7.62(1H，tt)，7.80-7.82(2H，d)，8.86(1H，s)。
实施例36du：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，d)，1.82-1.93(1H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.76-2.83(2H，m)，3.02-3.19(4H，m)，3.45-3.51(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.06-4.10(1H，d)，4.31-4.33(2H，d)，4.45-4.46(1H，bs)，6.47(1H，s)，6.59-6.62(1H，t)，6.94(2H，bs)，7.38-7.40(2H，d)，7.44-7.51(4H，m)，7.58-7.62(1H，tt)，7.80-7.82(2H，d)，8.87(1H，s)。
实施例36dv：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.64(2H，m)，1.90(2H，m)，3.15(1H，m)，3.47(1H，m)，3.61(1H，m)，3.76(4H，m)，3.95(1H，m)，4.14(1H，m)，4.39(1H，m)，6.26(1H，m)，6.65(1H，s)，7.44(2H，m)，7.59(3H，m)，7.74(1H，m)，7.80(2H，m)，7.88(2H，m)，8.94(1H，s)，9.12(1H，s)
实施例36dw：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.64(2H，m)，1.91(2H，m)，3.15(1H，m)，3.34(3H，s)，3.46(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.12(1H，m)，4.40(1H，m)，6.58(1H，m)，6.66(1H，m)，7.45(2H，m)，7.60(2H，m)，7.77(3H，m)，7.90(2H，m)，9.03(1H，s)，9.49(1H，s)
实施例36dx：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.64(2H，m)，1.90(2H，m)，3.14(1H，m)，3.52(4H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.11(1H，m)，4.38(1H，m)，6.08(1H，m)，6.53(1H，m)，6.63(1H，s)，7.40(2H，m)，7.60(2H，m)，7.72(1H，m)，7.82(4H，m)，8.92(1H，s)
实施例36dy：谱未被记录。
实施例36dz：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.64(2H，m)，1.90(2H，m)，3.15(1H，m)，3.47(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.13(1H，m)，4.40(1H，m)，6.66(1H，s)，6.88(1H，m)，7.46(2H，m)，7.61(2H，m)，7.77(3H，m)，7.90(2H，m)，8.77(1H，m)，9.05(1H，s)，9.64(1H，s)
实施例36ea：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.64(2H，m)，1.91(2H，m)，3.14(1H，m)，3.46(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.94(3H，m)，4.12(1H，m)，4.39(1H，m)，6.64(1H，s)，6.79(1H，m)，7.40(2H，m)，7.59(2H，m)，7.79(5H，m)，8.99(1H，s)
实施例36eb：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.65(2H，m)，1.91(2H，m)，3.15(1H，m)，3.46(1H，m)，3.61(4H，m)，3.75(1H，m)，3.97(1H，m)，4.12(1H，m)，4.40(1H，m)，6.64(1H，s)，6.97(1H，s)，7.41(3H，m)，7.61(2H，m)，7.80(5H，m)，8.70(1H，s)，9.07(1H，s)
实施例36ec：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.17(3H，d)，1.64(2H，m)，1.90(2H，m)，3.13(1H，m)，3.40(3H，m)，3.67(3H，m)，3.96(1H，m)，4.10(1H，m)，4.37(1H，m)，4.83(1H，t)，6.10(1H，m)，6.63(1H，s)，7.36(2H，m)，7.60(2H，m)，7.78(5H，m)，8.70(1H，s)
实施例36ed：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.17(3H，d)，1.64(2H，m)，1.91(2H，m)，3.14(1H，m)，3.42(3H，m)，3.67(3H，m)，3.96(1H，m)，4.11(1H，m)，4.39(1H，m)，4.83(1H，t)，6.10(1H，m)，6.62(1H，s)，7.36(2H，m)，7.59(2H，m)，7.77(5H，m)，8.71(1H，s)
实施例36ee：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.63(2H，m)，1.90(2H，m)，3.13(1H，m)，3.45(3H，m)，3.67(4H，m)，3.95(1H，m)，4.12(1H，m)，4.39(1H，m)，6.47(1H，m)，6.63(1H，s)，7.39(2H，m)，7.60(2H，m)，7.79(5H，m)，8.91(1H，s)
实施例36ef：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.23(d，3H)，1.33(t，3H)，1.52-1.58(m，2H)，1.60-1.66(m，2H)，3.20(td，1H)，3.37-3.53(m，5H)，3.63(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.14-4.28(m，1H)，4.42(t，1H)，4.50-4.62(m，1H)，4.54(t，1H)，6.47(t，1H)，6.79(s，1H)，7.51(d，2H)，8.20(d，2H)，8.85(s，1H)
实施例36eg：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.23(d，3H)，1.33(t，3H)，1.53-1.58(m，2H)，1.60-1.66(m，2H)，3.20(td，1H)，3.44(q，2H)，3.48-3.65(m，4H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.16-4.26(m，1H)，4.51-4.64(m，1H)，6.07(tt，1H)，6.56(t，1H)，6.79(s，1H)，7.52(d，2H)，8.21(d，2H)，8.97(s，1H)
实施例36a-36eg所需要的氨基甲酸苯基酯的制备在下文中进行描述或者已经在上文中描述过。
制备N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005421
在5℃在氮气气氛下，碳酸氢钠(259mg，3.08mmol)被添加到4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(880mg，2.05mmol)/二氧己环(20mL)。然后添加氯甲酸苯基酯(0.387mL，3.08mmol)并且在室温搅拌所得的混合物2小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。用二乙醚和异己烷的混合物研磨粗制的胶而得到期望材料，乳状固体其通过过滤收集并且在真空条件下干燥(1.06g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.69-0.80(2H，m)，0.81-0.90(2H，m)，1.23(3H，d)，1.86-1.98(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.80-3.04(5H，m)，3.15-3.28(1H，m)，3.46-3.59(1H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.23(1H，d)，4.57(1H，s)，6.74(1H，s)，7.22-7.31(3H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.62(2H，d)，8.33(2H，d)，10.42(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝549；HPLC tR＝3.05min.
4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005422
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.164g，0.23mmol)被添加到2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.3g，3.50mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.149g，5.24mmol)和碳酸钠的水溶液(1mL，2.00mmol)/DMF(5mL)、DME(12mL)、水(1mL)和乙醇(1mL)的溶剂混合物。在氮气气氛下在90℃搅拌所得的混合物5小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用水(2x 100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-70％乙酸乙酯/异己烷，和使用SCX柱通过离子交换色谱法进一步提纯粗产物，用7N氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，米色固体(0.88g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.70-0.89(4H，m)，1.21(3H，d)，1.84-1.93(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.76-2.98(5H，m)，3.10-3.24(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.18(1H，d)，4.50(1H，s)，5.52(2H，d)，6.60(2H，d)，8.07(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.41min.
2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005431
1，3-二溴丙烷(2.95mL，28.93mmol)被添加到2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.2g，9.64mmol)、四丁基溴化铵(0.311g，0.96mmol)和氢氧化钠的水溶液(2.89mL，28.93mmol)/甲苯(24.11mL)。在室温搅拌反应1小时，然后添加水并且分离各层。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色胶(1.3g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.69-0.78(2H，m)，0.88-0.93(2H，m)，1.20(3H，d)，1.83-1.95(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.67-2.80(2H，m)，2.83-2.96(2H，m)，3.13-3.25(1H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.61(1H，d)，3.72(1H，d)，3.93(1H，d)，4.06(1H，s)，4.40(1H，s)，6.82(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝372；HPLCtR＝2.04min.
制备2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005441
在5℃在氮气气氛下，碳酸氢钠(228mg，2.71mmol)被添加到4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(800mg，1.81mmol)/二氧己环(20mL)。然后添加氯甲酸苯基酯(0.341mL，2.71mmol)。在室温搅拌所得的混合物2小时，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。干燥(Na2SO4)有机层、过滤和蒸发，得到粗产物，其用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，乳状固体其通过过滤收集并且在真空条件下干燥(700mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.57-0.78(2H，m)，0.79-0.90(2H，m)，1.23(3H，d)，1.53-1.62(2H，m)，1.77-1.87(2H，m)，2.41-2.50(2H，m)，2.55-2.62(1H，m)，2.76-2.91(2H，m)，3.16-3.26(1H，m)，3.45-3.56(1H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.24(1H，d)，4.55(1H，s)，6.84(1H，s)，7.20-7.34(3H，m)，7.41-7.51(2H，m)，7.62(2H，d)，8.34(2H，d)，10.42(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝563；HPLC tR＝3.15min.
4-[4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005442
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.122g，0.17mmol)被添加到2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1g，2.59mmol)和碳酸钠的水溶液(1mL，2.00mmol)/DMF(5mL)、DME(12mL)、水(1mL)和乙醇(1mL)的溶剂混合物。在惰性气氛下在90℃搅拌所得的混合物5小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用水(2x 100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度10-50％乙酸乙酯/异己烷，随后离子交换色谱，使用SCX柱，用7N氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，米色固体(0.80g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.67-0.79(2H，m)，0.81-0.89(2H，m)，1.22(3H，d)，1.50-1.59(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.41-2.51(2H，m)，2.72-2.90(3H，m)，3.11-3.23(1H，m)，3.45-3.56(1H，m)，3.58-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.18(1H，d)，4.51(1H，s)，5.52(1H，d)，6.61(2H，d)，6.71(1H，s)，8.07(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝443；HPLC tR＝2.51min.
2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环戊基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005451
1，4-二溴丁烷(0.322mL，2.71mmol)被添加到2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(900mg，2.71mmol)、四丁基溴化铵(87mg，0.27mmol)和氢氧化钠的水溶液(0.814mL，8.14mmol)/甲苯(20mL)。在室温搅拌反应1小时，然后添加水和分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(1043mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.66-0.75(2H，m)，0.88-0.94(2H，m)，1.20(3H，d)，1.50-1.57(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.36-2.46(2H，m)，2.54-2.69(3H，m)，3.13-3.25(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.59(1H，d)，3.72(1H，d)，3.93(1H，d)，4.04(1H，d)，4.41(1H，s)，6.92(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝386；HPLC tR＝2.47min.
制备2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005461
碳酸氢钠(139mg，1.66mmol)和氯甲酸苯基酯(0.14mL，1.11mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯胺(530mg，1.11mmol)/1，4-二氧己环(5.6mL)的溶液并且在室温搅拌反应2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(10mL)，用水(10mL)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。用二乙醚研磨粗产物而得到期望材料，乳状固体(620mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.51-1.62(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.68-2.82(4H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.97(1H，m)，4.12(1H，d)，4.49(1H，s)，6.64(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.45(2H，t)，7.50(2H，d)，7.55-7.59(2H，m)，7.84-7.86(3H，m)，8.74(1H，d)，10.37(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝600；HPLC tR＝3.05min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005462
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(418mg，1.91mmol)、碳酸钠的水溶液(2.2mL，4.40mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(51.4mg，0.07mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶(620mg，1.47mmol)/DMF(0.24mL)、DME(9.33mL)、水(4.0mL)和乙醇(2.67mL)的溶剂混合物的溶液。在90℃加热所得的混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水(10mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％甲醇/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(530mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.51-1.58(2H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.68-2.79(4H，m)，3.09(1H，dt)，3.46(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.01-4.06(1H，m)，4.43(1H，d)，6.46-6.49(3H，m)，7.54(1H，d)，7.57-7.60(1H，m)，7.60(2H，d)，7.85(1H，dt)，8.74(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝480；HPLC tR＝2.37min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环戊基)嘧啶
Figure GPA00001046891005471
1，4-二溴丁烷(0.77mL，6.51mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶(600mg，1.63mmol)/甲苯(4mL)随后四丁基溴化铵(52.4mg，0.16mmol)和氢氧化钠的水溶液(0.976mL，9.76mmol)。在60℃搅拌反应过夜，然后在减压下除去甲苯并且反应物再溶于DCM和用水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(620mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.50-1.58(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.53-2.57(2H，m)，2.63-2.71(3H，m)，3.11(1H，dt)，3.41(1H，dt)，3.56(1H，dd)，3.70(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.32(1H，s)，6.67(1H，s)，7.65(1H，d)，7.70-7.73(1H，m)，8.03(1H，dt)，8.74(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+423，HPLC tR＝2.26min
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005472
碳酸氢钠(154mg，1.84mmol)和氯甲酸苯基酯(0.154mL，1.22mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺(570mg，1.22mmo1)/1，4-二氧己环(6.0mL)的溶液并且在室温搅拌反应2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(10mL)，用水(10mL)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。用二乙醚研磨粗产物而得到期望材料，乳状固体(600mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.86-1.98(1H，m)，2.07-2.19(1H，m)，2.80-2.87(2H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.47(1H，dt)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.10-4.18(1H，m)，4.46(1H，s)，6.52(1H，s)，6.74-6.78(1H，m)，7.15(1H，t)，7.23-7.30(3H，m)，7.45(1H，t)，7.51(1H，d)，7.60-7.62(2H，m)，7.83-7.90(3H，m)，8.74(1H，d)，10.39(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝586；HPLC tR＝3.04min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(460mg，2.10mmol)、碳酸钠的水溶液(2.42mL，4.84mmol)and二氯双(三苯膦)钯(II)(56.6mg，0.08mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶(660mg，1.61mmol)/DMF(0.24mL)、DME(9.33mL)、水(4.0mL)和乙醇(2.67mL)的溶剂混合物的溶液并且在90℃加热悬浮液4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水(10mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％甲醇/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(570mg)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝466；HPLC tR＝2.27min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丁基)嘧啶
Figure GPA00001046891005491
1，3-二溴丙烷(1.565mLl，15.35mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶(2.83g，7.67mmol)/甲苯(20mL)随后四丁基溴化铵(0.247g，0.77mmol)和氢氧化钠的水溶液(2.3mL，23.02mmol)。在60℃搅拌反应过夜。在减压下除去甲苯并且反应物再溶于DCM和用水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(0.66g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，d)，1.86-1.95(1H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.68-2.76(2H，m)，3.07-3.18(3H，m)，3.37-3.43(1H，m)，3.55(1H，dd)，3.69(1H，d)，3.90(2H，dd)，4.28(1H，s)，6.52(1H，s)，7.68-7.73(2H，m)，8.03(1H，dt)，8.74(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+409，HPLC tR＝2.03min
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005492
在室温，碳酸氢钠(0.776g，9.24mmol)被添加到4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺(2.8g，6.16mmol)/1，4-二氧己环(30.8mL)，随后在2分钟内滴加氯甲酸苯基酯(0.775mL，6.16mmol)并且在室温搅拌反应2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(20mL)，和用水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到固体，其用二乙醚研磨而得到期望材料，乳状固体(3.5g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.62(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，3.57(4H，s)，3.69(4H，s)，6.75(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.40-7.47(4H，m)，7.53(2H，d)，7.83-7.89(4H，m)，10.40(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝575；HPLC tR＝3.03min.
4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005501
在室温在氮气气氛下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.285g，0.41mmol)被添加到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.312g，10.55mmol)和2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶(3.23g，8.12mmol)和碳酸钠的水溶液(12.18mL，24.36mmol)/DME(20mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)的溶剂混合物。在95℃搅拌所得的混合物4小时。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯(20mL)稀释，和用水(2x 20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％甲醇/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(2.8g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.58(2H，m)，1.85-1.88(2H，m)，3.62(4H，d)，3.67-3.70(4H，m)，6.49(2H，d)，6.61(1H，s)，7.41(2H，t)，7.62(2H，d)，7.82-7.85(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝455；HPLC tR＝2.42min.
2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶
Figure GPA00001046891005502
1，2-二溴乙烷(0.695mL，8.07mmol)被添加到2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶(3g，8.07mmol)、四丁基溴化铵(0.260g，0.81mmol)和氢氧化钠的水溶液(2.42mL，24.21mmol)/甲苯(20.17mL)。在室温搅拌反应4小时，在减压除去甲苯和残余物再溶于DCM。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。用二乙醚研磨粗产物而得到期望材料，乳状固体(3.23g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.55(2H，m)，1.81-1.84(2H，m)，3.56(4H，s)，3.63-3.65(4H，m)，6.77(1H，s)，7.80-7.84(2H，m)，7.82(2H，t)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+398，HPLC tR＝2.26min
2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶
Figure GPA00001046891005511
在室温在氮气气氛下，4-氟苯亚磺酸钠盐(3.30g，18.11mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶(5.00g，14.72mmol)/乙腈(150mL)。在80℃搅拌所得的溶液20小时。除去溶剂，残余物再溶于DCM。用水洗涤有机层两次，干燥(MgSO4)和过滤。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(3.98g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ3.55-3.67(8H，m)，4.65(2H，s)，6.78(1H，s)，7.47-7.52(2H，m)，7.84-7.87(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝372；HPLC tR＝1.99min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005512
在室温碳酸氢钠(0.677g，8.06mmol)被添加到4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(2.35g，5.37mmol)/1，4-二氧己环(26.9mL)，随后在2分钟内滴加氯甲酸苯基酯(0.676mL，5.37mmol)并且在室温搅拌反应2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(20mL)，和用水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到固体，其用二乙醚研磨而得到期望材料，乳状固体(3.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.70(2H，m)，1.94-1.99(2H，m)，3.57(4H，s)，3.69(4H，s)，6.74-6.77(2H，m)，7.24-7.26(2H，m)，7.43-7.50(3H，m)，7.73(2H，d)，7.78(2H，d)，8.86(2H，d)，9.29(1H，s)，10.39(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝558；HPLC tR＝2.71min.
4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005521
在室温在氮气气氛下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.309g，0.44mmol)被添加到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.505g，11.43mmol)和2-氯-4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶(3.35g，8.80mmol)和碳酸钠的水溶液(13.19mL，26.39mmol)/DME(20mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)的溶剂混合物。搅拌所得的混合物at95℃4小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，和用水(2x 20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％甲醇/DCM，而得到期望的材料，褐色固体(2.37g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.67(2H，m)，1.93-1.96(2H，m)，3.64(4H，d)，3.67-3.69(4H，m)，5.52(2H，s)，6.45(2H，d)，6.62(1H，s)，7.47(2H，d)，7.76(2H，dd)，8.85(2H，dd)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝438；HPLC tR＝1.94min.
2-氯-4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶
Figure GPA00001046891005522
1，2-二溴乙烷(0.510mL，22.55mmol)被添加到2-氯-4-吗啉-4-基-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶(4g，11.27mmol)/甲苯(56.4mL)随后四丁基溴化铵(0.363g，1.13mmol)和氢氧化钠的水溶液(5.64mL，56.37mmol)。在60℃搅拌反应7小时，然后在减压除去甲苯和残余物再溶于DCM。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。用二乙醚研磨粗产物而得到期望材料，褐色固体(3.35g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.63(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.58(4H，d)，3.63-3.65(4H，m)，6.81(1H，s)，7.74(2H，d)，8.88(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+381，HPLC tR＝1.70min
2-氯-4-吗啉-4-基-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶
2-氯-4-吗啉-4-基-6-(吡啶-4-基硫烷基甲基)嘧啶(3.28g，10.16mmol)被溶于二氧己环(45mL)并且添加2N硫酸(0.11mL)。加热溶液至55℃。钨酸钠二水合物(0.067g，0.20mmol)/水(1.08mL)溶液被添加到该溶液中并且使其搅拌10分钟。然后在数分钟内滴加过氧化氢(6.28mL，203.2mmol)。在55℃加热溶液3小时。添加水并且使反应冷却。用DCM萃取水溶液并且分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。用二乙醚研磨粗产物而得到期望材料，乳状固体(3.20g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ3.56(4H，s)，3.65-3.68(4H，m)，4.77(2H，s)，6.84(1H，s)，7.78(2H，d)，8.92(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+355，HPLC tR＝1.53min
2-氯-4-吗啉-4-基-6-(吡啶-4-基硫烷基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891005532
在室温，2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶(5g，14.72mmol)被按份添加到4-巯基吡啶(1.8g，16.20mmol)和DBU(2.344mL，16.20mmol)/乙腈(73.6mL)。在室温搅拌所得的悬浮液30分钟。反应混合物被蒸干，再溶于DCM(50mL)并且用水(50ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-100％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，米色固体(3.3g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ3.58(4H，s)，3.64-3.67(4H，m)，4.24(2H，s)，6.97(1H，s)，7.35(2H，d)，8.38(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+323，HPLC tR＝1.75min
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005541
氯甲酸苯基酯(0.471mL，3.75mmol)被滴加到4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.690g，3.75mmol)和碳酸氢钠(0.473g，5.63mmol)/二氧己环并且在室温搅拌所得的混合物18小时。除去溶剂，添加DCM并且用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望材料，米色固体(2.44g)，其被使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，1.62-1.69(2H，m)，1.90-1.93(2H，m)，3.12-3.19(1H，td)，3.41-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.10-4.14(1H，d)，4.39(1H，bs)，6.66(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，t)，7.51-7.53(2H，d)，7.58-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，t)，7.79-7.81(2H，d)，7.92-7.94(2H，d)，10.38(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝571；HPLC tR＝3.00min.
4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005542
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.246g，0.35mmol)在一部分中被添加到4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.76g，7.01mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.535g，7.01mmol)和碳酸钠的水溶液(17.52mL，35.04mmol)/18％DMF、82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物)的溶剂混合物在氮气气氛下在80℃搅拌所得的混合物3小时。粗产物被溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯粗产物，用7M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(3.35g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.16(3H，d)，1.58-1.66(2H，m)，1.85-1.91(2H，m)，3.07-3.14(1H，td)，3.41-3.48(1H，td)，3.58-3.61(1H，dd)，3.72-3.75(1H，d)，3.93-3.96(1H，dd)，4.05-4.08(1H，d)，4.33(1H，bs)，5.50(2H，s)，6.49-6.53(3H，t)，7.57-7.61(2H，t)，7.68-7.71(3H，m)，7.78-7.81(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝451；HPLC tR＝2.37min.
4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005551
氢氧化钠(50％w/w水溶液，299.03mmol)被添加到4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.0g，5.44mmol)、1，2-二溴乙烷(1.406mL，16.31mmol)和四丁基溴化铵(0.175g，0.54mmol)/甲苯(75mL)并且在60℃搅拌所得的混合物4小时。添加水并且用甲苯萃取混合物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(2.76g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.15(3H，d)，1.55-1.57(2H，m)，1.83-1.86(2H，m)，3.09-3.16(1H，td)，3.36-3.43(1H，td)，3.52-3.56(1H，dd)，3.68-3.71(1H，d)，3.86-3.93(2H，m)，4.20(1H，bs)，6.67(1H，s)，7.60-7.63(2H，m)，7.72-7.77(3H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝394；HPLC tR＝2.28min.
4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005561
苯亚磺酸，钠盐(4.22g，25.74mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(7.0g，19.80mmol)/乙腈(200mL)并且在氮气气氛下在80℃搅拌所得的混合物20小时。冷却反应并且除去溶剂。添加DCM并且溶液用水洗涤。DCM被干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(6.21g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.16(3H，d)，3.11-3.18(1H，td)，3.38-3.45(1H，td)，3.55-3.58(1H，dd)，3.70-3.73(1H，d)，3.85-3.94(2H，m)，4.15(1H，bs)，4.64(2H，s)，6.67(1H，s)，7.63-7.66(2H，m)，7.74-7.80(3H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝368；HPLC tR＝2.05min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005562
氯甲酸苯基酯(0.083mL，0.66mmol)被添加到4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(0.307g，0.66mmol)和碳酸氢钠(0.083g，0.99mmol)/二氧己环，在室温搅拌所得的混合物2小时。除去溶剂并且残余物被分配在DCM和水之间。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望材料，一种胶(0.386g)，其被使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.31-1.33(3H，d)，1.87-1.99(1H，m)，2.20-2.31(1H，m)，2.75-2.83(2H，m)，3.17-3.32(3H，m)，3.57-3.63(1H，td)，3.73-3.77(1H，dd)，3.80-3.83(1H，d)，4.01-4.05(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.44(1H，bs)，6.55(1H，s)，6.78-6.81(1H，d)，7.16-7.28(4H，m)，7.36-7.42(5H，m)，7.49-7.51(2H，d)，7.56(1H，s)，7.89-7.92(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝585；HPLC tR＝3.30min.
4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005571
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.023g，0.03mmol)在一部分中被添加到4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.270g，0.66mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.145g，0.66mmol)和碳酸钠的水溶液(1.653mL，3.31mmol)/包括18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物的溶剂混合物，在80℃在氮气气氛下搅拌所得的混合物3小时。使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯粗产物，用7M氨/甲醇洗脱，而得到样品，其进一步通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的(物质)，无色胶(0.395g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.30-1.32(3H，d)，1.87-1.98(1H，m)，2.19-2.29(1H，m)，2.74-2.83(2H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.24-3.31(1H，td)，3.57-3.63(1H，td)，3.73-3.85(4H，m)，4.01-4.04(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.43-4.45(1H，m)，6.48(1H，s)，6.55-6.57(2H，d)，7.26-7.31(2H，t)，7.39-7.43(1H，t)，7.48-7.51(2H，dd)，7.74-7.76(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝65；HPLC tR＝2.49min.
4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005572
氢氧化钠(50％w/w水溶液，120.21mmol)被添加到4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.804g，2.19mmol)、1，3-二溴丙烷(0.666mL，6.56mmol)和四丁基溴化铵(0.070g，0.22mmol)/甲苯(50mL)，在45℃搅拌所得的混合物1小时。添加水，分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(0.27g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.29-1.31(3H，d)，1.89-1.96(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.63-2.67(2H，m)，3.07-3.16(2H，m)，3.22-3.29(1H，td)，3.50-3.57(1H，td)，3.67-3.70(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.95-4.01(2H，m)，4.28(1H，bs)，6.52(1H，s)，7.41-7.44(2H，t)，7.48-7.50(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝408；HPLC tR＝2.35min.
制备4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005581
氯甲酸苯基酯(0.244mL，1.94mmol)被添加到4-[4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(0.930g，1.94mmol)和碳酸氢钠(0.245g，2.91mmol)/二氧己环，在室温搅拌所得的混合物2小时。除去溶剂并且残余物被分配在DCM和水之间。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望材料，米色固体(1.19g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.23(3H，d)，1.52-1.56(2H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.55-2.60(2H，m)，2.67-2.69(2H，m)，3.12-3.19(1H，td)，3.46-3.52(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.12-4.16(1H，d)，4.50(1H，bs)，6.66(1H，s)，7.23-7.30(3H，m)，7.42-7.51(8H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.88-7.90(2H，d)，10.37(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝599；HPLC tR＝3.44min.
4-[4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005591
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.072g，0.10mmol)在一部分中被添加到4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.863g，2.05mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.448g，2.05mmol)和碳酸钠的水溶液(5.11mL，10.23mmol)/包括18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物的溶剂混合物，在80℃搅拌所得的混合物3小时。使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯粗产物，用7M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，米色固体(0.93g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.20(3H，d)，1.52-1.55(2H，m)，1.81-1.85(2H，m)，2.50(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，3.07-3.15(1H，td)，3.45-3.51(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.04-4.08(1H，d)，4.43-4.45(1H，bs)，5.47(2H，s)，6.48-6.51(3H，m)，7.42-7.48(4H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.65-7.67(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝479；HPLC tR＝2.67min.
4-[1-(苯磺酰基)环戊基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005592
氢氧化钠(50％w/w水溶液，112.53mmol)被添加到4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.753g，2.05mmol)，1，4-二溴丁烷(0.733mL，6.14mmol)和四丁基溴化铵(0.066g，0.20mmol)/甲苯(50mL)，在60℃搅拌所得的混合物4小时。添加水，分离有机层并且用水洗涤两次。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，无色胶(0.904g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.28-1.30(3H，d)，1.52-1.63(2H，m)，1.83-1.93(2H，m)，2.41-2.49(2H，m)，2.56-2.66(2H，m)，3.20-3.28(1H，td)，3.49-3.56(1H，td)，3.65-3.69(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.99(2H，m)，4.27(1H，bs)，6.69(1H，s)，7.38-7.46(4H，m)，7.54-7.58(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝422；HPLCtR＝2.61min.
制备4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环氧戊烷-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环氧戊烷-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005601
在室温，碳酸氢钠(0.380g，4.53mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环氧戊烷-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.910g，3.02mmol)/1，4-二氧己环(15.09mL)。在2分钟内滴加氯甲酸苯基酯(0.380mL，3.02mmol)并且在室温搅拌反应2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(40mL)，和用水(40mL)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到固体，其用二乙醚研磨而得到期望材料，琥珀色固体(2.25g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.87-0.88(18H，d)，1.09-1.13(1H，t)，1.23-1.25(3H，d)，1.31(1H，s)，1.74-1.81(2H，qu)，2.20-2.27(2H，td)，2.83-2.88(2H，t)，3.00-3.04(2H，td)，3.18-3.29(3H，m)，3.49-3.51(2H，m)，3.63-3.66(2H，t)，3.78-3.80(1H，d)，3.91-3.97(2H，qu)，3.99-4.03(1H，dd)，4.30-4.33(1H，d)，4.58(1H，交换)，6.90(1H，s)，7.25-7.27(2H，dd)，7.29-7.31(1H，dd)，7.44-7.47(2H，d)，7.62-7.64(2H，d)，8.30-8.32(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝753.4；HPLC tR＝3.97min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环氧戊烷-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005602
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.118g，0.17mmol)被添加到3-[4-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环氧戊烷-4-基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(1.94g，3.37mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.959g，4.38mmol)和2M碳酸钠水溶液(6.06mL，12.12mmol)/水(9.35mL)、乙醇(3.74mL)和DME(3.74mL)，在氮气气氛下在80℃搅拌所得的溶液3小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-75％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，琥珀色固体(1.91g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.91(18H，d)，1.21-1.23(3H，d)，1.73-1.80(2H，qu)，2.17-2.25(2H，td)，2.79-2.84(2H，t)，2.98-3.02(2H，td)，3.28(2H，s)，3.31(2H，s)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(3H，m)，3.76-3.79(1H，d)，3.90-3.96(2H，qu)，3.97-4.01(1H，dd)，4.25-4.29(1H，d)，4.53-4.54(1H，m)，5.53-5.55(1H，d)，6.59-6.61(2H，d)，6.76(1H，s)，8.02-8.05(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝633.34；HPLCtR＝3.67min.
3-[4-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环氧戊烷-4-基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷
Figure GPA00001046891005611
在室温在5分钟期间在氮气气氛下，叔丁醇钠(1.519g，15.80mmol)被按份添加到3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(2g，3.95mmol)和双(2-溴乙基)醚(1.987mL，15.80mmol)/DMF(19.76mL)。在室温搅拌所得的溶液16小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(0.5ml)骤冷，浓缩并且用乙酸乙酯(200ml)稀释。分离有机层，顺序地用水(2x 200ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度40-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，米色固体(1.94g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.02(18H，m)，1.20-1.22(4H，q)，1.78-1.85(2H，qu)，2.13-2.20(2H，t)，2.65-2.69(2H，m)，2.95-3.03(2H，m)，3.15-3.24(3H，q)，3.28-3.31(3H，d)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.72-3.76(2H，q)，3.87-3.92(2H，qu)，3.94-3.98(1H，dd)，4.11-4.14(1H，d)，4.45(1H，交换)，6.99(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+576.31；HPLC tR＝4.06min
制备3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷，如前所述。
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005621
在室温，碳酸氢钠(0.749g，8.92mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(3.5g，5.94mmol)/1，4-二氧己环(29.7mL)。在2分钟内滴加氯甲酸苯基酯(0.748mL，5.94mmol)并且在室温搅拌反应2小时。反应混合物被蒸干，再溶于DCM(100mL)，并且用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到固体，其用二乙醚(diethyl)研磨而得到期望材料，浅黄色固体(4.13g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.95-0.96(18H，d)，1.24-1.26(3H，d)，1.30(2H，s)，1.58-1.60(2H，m)，1.54-1.67(2H，m)，1.95-2.02(2H，sex)，3.18-3.26(1H，td)，3.38-3.43(2H，m)，3.46-3.49(3H，m)，3.62-3.66(1H，dd)，3.75-3.78(2H，t)，3.97-4.01(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.57(1H，交换)，6.86(1H，s)，7.25-7.27(2H，d)，7.29-7.31(1H，d)，7.44-7.46(2H，d)，7.63-7.65(2H，d)，8.27-8.30(2H，d)，10.45(1H，交换)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+709.41；HPLC tR＝3.82min
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005622
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.214g，0.31mmol)被添加到3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(3.25g，6.11mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.739g，7.94mmol)和2M碳酸钠水溶液(10.99mL，21.98mmol)/水(16.96mL)、乙醇(6.79mL)和DME(6.79mL)，在80℃在氮气气氛下搅拌所得的溶液3小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-75％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，琥珀色胶，其静置时固化(3.50g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.98-0.99(18H，d)，1.53-1.58(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.96-2.03(4H，m)，3.14-3.22(1H，td)，3.29-3.31(1H，d)，3.45-3.49(3H，m)，3.61-3.64(1H，dd)，3.75-3.78(3H，t)，3.96-4.00(1H，dd)，4.02-4.08(1H，q)，4.15-4.19(1H，d)，4.51(1H，m)，5.55-5.57(1H，d)，6.59-6.61(2H，d)，6.71(1H，s)，8.02-8.04(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+589.88；HPLC tR＝3.80min
制备3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷，如前所述。
制备N-[4-[4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005631
氯甲酸苯基酯(0.098mL，0.78mmol)被滴加到4-[4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(0.35g，0.71mmol)和碳酸氢钠(0.089g，1.06mmol)/二氧己环(25mL)并且在室温搅拌所得的悬浮液18小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，和用水(20mL)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望材料，橙色胶(0.45g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.20-2.30(2H，td)，2.75(2H，m)，3.23(3H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.85(2H，dd)，3.97(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.55(1H，br s)，6.70-6.80(3H，m)，7.15(1H，t)，7.25(2H，dd)，7.40-7.55(7H，m)，7.85(2H，d)，10.40(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝615；HPLC tR＝2.93min.
4-[4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005641
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.067g，0.09mmol)在一部分中被添加到4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷-4-基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.83g，1.90mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.498g，2.27mmol)和碳酸钠的水溶液(4.74mL，9.48mmol)/DMF(3.60mL)、DME(9.56mL)、水(4.1mL)和乙醇(2.72mL)溶液混合物。在80℃在氮气气氛下搅拌所得的溶液3小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(50mL)，和随后用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，米色固体(0.82g).
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.20-2.30(2H，td)，2.75(2H，m)，3.10-3.20(3H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.85(2H，dd)，3.97(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.50(1H，d)，5.47(2H，s)，6.45(2H，d)，6.60(1H，s)，7.40(4H，m)，7.60(3H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝495；HPLC tR＝2.37min.
4-[4-(苯磺酰基)环氧戊烷-4-基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005642
50％v/v氢氧化钠水溶液(4.49g，112.14mmol)被添加到4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.75g，2.04mmol)、四丁基溴化铵(0.066g，0.20mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.419g，6.12mmol)/甲苯(50mL)。在60℃搅拌所得的混合物6小时。用水(50mL)稀释反应混合物，并且用更多水(25ml)洗涤两次。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(0.83g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，2.10-2.23(2H，td)，2.60(2H，td)，3.10-3.20(3H，m)，3.25(1H，d)，3.40(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.70(1H，dd)，3.80(2H，dd)，3.90(1H，dd)，4.40(1H，d)，6.70(1H，s)，7.40(2H，d)，7.60(2H，td)，7.75(1H，td)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝438；HPLC tR＝2.45min.
制备4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005651
氯甲酸苯基酯(0.307mL，2.45mmol)被添加到4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺(1.069g，2.45mmol)和碳酸氢钠(0.309g，3.67mmol)/二氧己环并且所得的悬浮液在室温搅拌过夜。固体被过滤和用二氧己环和水洗涤并随后在真空炉中在50℃干燥过夜。滤液被浓缩并且固体被过滤，用水冲洗并且在真空炉中干燥过夜。合并两收获物而得到期望材料，米色固体(1.132g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.65(2H，q)，1.89-1.92(2H，q)，3.66-3.70(8H，m)，6.71(1H，s)，7.24-7.31(3H，m)，7.43-7.47(2H，t)，7.51-7.54(2H，d)，7.58-7.62(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.81(2H，d)，7.90-7.92(2H，d)，10.40(1H，bs)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝557；HPLC tR＝3.03min.
4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005652
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.088g，0.13mmol)在一部分中被添加到4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶(0.956g，2.52mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.552g，2.52mmol)和碳酸钠的水溶液(6.29mL，12.59mmol)/包括18％DMF和82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物的溶剂混合物并且在80℃在氮气气氛下搅拌溶液3小时。使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯粗产物，用7M氨/甲醇洗脱而得到样品，其进一步通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.07g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.62(2H，q)，1.86-1.89(2H，q)，3.59-3.60(4H，m)，3.67-3.69(4H，m)，5.50(2H，s)，6.48-6.50(2H，d)，6.58(1H，s)，7.57-7.61(2H，t)，7.66-7.68(2H，d)，7.69-7.73(1H，tt)，7.78-7.80(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝37；HPLC tR＝2.19min.
4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶
Figure GPA00001046891005661
氢氧化钠(50％w/w水溶液，248.52mmol)添加4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶(1.599g，4.52mmol)、1，2-二溴乙烷(1.168mL，13.56mmol)和四丁基溴化铵(0.146g，0.45mmol)/甲苯(75mL)，在60℃搅拌所得的混合物18小时。水被添加到该混合物，分离有机层，用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(0.956g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.56(2H，q)，1.82-1.85(2H，q)，3.53(4H，bs)，3.63-3.65(4H，t)，6.72(1H，s)，7.59-7.63(2H，m)，7.73-7.77(3H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝380；HPLC tR＝2.02min.
4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶
在22℃在氮气下苯亚磺酸钠(4.31g，26.26mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶(6.86g，20.20mmol)/乙腈(200mL)。在80℃搅拌所得的浆液3小时。反应已经完成。除去溶剂并且添加DCM和水。用水洗涤DCM，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/DCM。蒸干纯级分而得到4-(2-氯-6-(苯基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉(4.96g，69.4％)，乳状固体。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ3.53(4H，bs)，3.64-3.67(4H，t)，4.61(2H，s)，6.71(1H，s)，7.63-7.67(2H，m)，7.75-7.81(3H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝354；HPLC tR＝1.79min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005672
在10℃在氮气气氛下，氯甲酸苯基酯(0.232mL，1.85mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯胺(840mg，1.68mmol)和碳酸氢钠(212mg，2.52mmol)/二氧己环(50mL)。在10℃搅拌所得的混合物2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-yl)磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(1.24g)，黄色干燥薄膜。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.60-1.63(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，2.38(3H，s)，2.76-2.80(4H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.49-3.55(1H，m)，3.61-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.49-4.56(1H，m)，6.70(1H，s)，7.24-7.26(3H，m)，7.43-7.45(2H，m)，7.56(2H，d)，7.64(1H，s)，7.99(2H，d)，10.39(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝620；HPLCtR＝3.26min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005681
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.162g，0.23mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶(2.05g，4.63mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.318g，6.02mmol)和2M碳酸钠水溶液(8.33mL，16.66mmol)/DME(10mL)、乙醇(10mL)和水(25mL)并且在80℃搅拌所得的混合物18小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释冷却的反应混合物，和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-75％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色胶(0.84g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.57-1.62(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.40(3H，s)，2.73-2.78(4H，m)，3.08-3.15(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.97(1H，m)，4.10(1H，d)，4.43-4.49(1H，m)，5.50(2H，s)，6.53(2H，d)，6.54(1H，s)，7.64(1H，s)，7.73(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝500；HPLC tR＝2.66min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环戊基]嘧啶
Figure GPA00001046891005691
1，4-二溴丁烷(0.627mL，5.30mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶(2.06g，5.30mmol)、40％氢氧化钠水溶液(5.30mL，53mmol)和四丁基溴化铵(0.342g，1.06mmol)/甲苯(100mL)并且在60℃搅拌所得的溶液3小时。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(100mL)稀释，和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到期望材料，橙色胶(2.55g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δδ1.18(3H，d)，1.57-1.62(2H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.45(3H，s)，2.55-2.68(4H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.71(1H，d)，3.90-3.99(2H，m)，4.32-4.38(1H，m)，6.72(1H，s)，7.87(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝443；HPLCtR＝2.66min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶，如前所述。
实施例37
根据以下一般程序，制备以下化合物。
在室温合适的苯胺用1，1′-硫基羰基二咪唑/DCM和THF的溶剂混合物处理2-16小时。添加三乙胺和合适的胺并且在室温搅拌反应另外的1-16小时(除非另有说明)。通过制备HPLC提纯混合物。
Figure GPA00001046891005701
Figure GPA00001046891005711
Figure GPA00001046891005721
Figure GPA00001046891005731
Figure GPA00001046891005751
*在室温合适的苯胺用1，1′-硫基羰基二咪唑/DCM和THF的溶剂混合物处理16小时。添加三乙胺和合适的胺(溶解于DMF)在50℃搅拌反应1小时。通过制备HPLC提纯混合物。
实施例37a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.98(2H，m)，0.99-1.08(2H，m)，1.24(3H，d)，1.55-1.62(2H，m)，1.63-1.70(2H，m)，2.91-3.05(4H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.44-3.55(1H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.20(1H，d)，4.56(1H，s)，6.88(1H，s)，7.55(2H，d)，7.83(1H，s)，8.27(2H，d)，9.72(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.026μM
实施例37b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.57-0.63(2H，m)，0.72-0.78(2H，m)，0.90-0.96(2H，m)，0.99-1.07(2H，m)，1.24(3H，d)，1.55-1.62(2H，m)，1.63-1.68(2H，m)，2.90-3.04(2H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.50(1H，d)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.18(1H，d)，4.56(1H，s)，6.89(1H，s)，7.62(2H，d)，8.27(2H，d)，9.50(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0124μM
实施例37c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.96(2H，m)，1.00-1.07(2H，m)，1.24(3H，d)，1.55-1.61(2H，m)，1.64-1.69(2H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.17-3.27(3H，m)，3.44-3.56(3H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.20(1H，d)，4.55(1H，s)，4.82(1H，s)，6.88(1H，s)，7.57-7.68(2H，m)，7.86(1H，s)，8.27(2H，d)，9.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00344μM
实施例37d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.54-1.60(2H，m)，1.62-1.71(3H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.25-2.34(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，3.14-3.24(3H，m)，3.41-3.55(3H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.97(1H，d)，4.20(1H，d)，4.53-4.68(2H，m)，6.81(1H，s)，7.60(2H，d)，8.11(1H，s)，8.26(2H，d)，9.58(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00439μM
实施例37e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.60(2H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.13-3.24(1H，m)，3.43-3.57(5H，m)，3.64(1H，d)，3.72-3.80(3H，m)，3.97(1H，d)，4.20(1H，d)，4.57(1H，s)，4.68(1H，t)，6.83(1H，s)，7.56(2H，d)，8.16(1H，s)，8.29(2H，d)，9.98(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0049μM
实施例37：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.59(2H，m)，1.62-1.67(2H，m)，1.93-1.98(4H，m)，2.28-2.36(2H，m)，2.65-2.70(2H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.44-3.56(5H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.97(1H，d)，4.20(1H，d)，4.58(1H，s)，4.71(2H，s)，6.82(1H，s)，7.00(2H，s)，7.69(2H，d)，8.21(0H，s)，8.29(2H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.12μM
实施例37g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.54-1.59(2H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，2.96(3H，s)，3.14-3.28(3H，m)，3.45-3.55(3H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.97(1H，d)，4.21(1H，d)，4.58(1H，s)，4.68(1H，t)，6.82(1H，s)，7.55(2H，d)，7.84(1H，s)，8.27(2H，d)，9.73(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0179μM
实施例37h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.56-0.66(2H，m)，0.72-0.80(2H，m)，1.24(3H，d)，1.53-1.60(2H，1m)，1.62-1.68(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.92(1H，s)，3.16-3.27(1H，m)，3.44-3.58(5H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，4.68(1H，t)，6.82(1H，s)，7.62(2H，d)，8.14(1H，s)，8.26(2H，d)，9.50(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0132μM
实施例37i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.54-1.59(2H，m)，1.63-1.68(2H，m)，1.89-1.97(2H，m)，3.14-3.29(5H，m)，3.46-3.60(5H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.97(1H，d)，4.21(1H，d)，4.57(1H，s)，4.68(1H，t)，4.81(1H，s)，6.82(1H，s)，7.63(2H，d)，7.96(1H，s)，8.27(2H，d)，9.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00306μM
实施例37j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.54-1.60(2H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.41-3.56(5H，m)，3.64(1H，d)，3.82(1H，d)，3.98(1H，d)，4.22(1H，d)，4.58(1H，s)，4.69(1H，t)，6.82(1H，s)，7.51(1H，s)，7.62(2H，d)，8.05(1H，s)，8.28(2H，d)，9.69(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0309μM
实施例37k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.24(3H，d)，1.53-1.60(2H，m)，1.62-1.67(2H，m)，1.89-1.97(2H，m)，3.14-3.28(3H，m)，3.46-3.56(5H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.97(1H，d)，4.21(1H，d)，4.58(1H，s)，4.68(1H，t)，6.82(1H，s)，7.56(2H，d)，7.88(1H，s)，8.27(2H，d)，9.62(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0114μM
实施例37l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.24(3H，d)，1.53-1.60(4H，m)，1.62-1.67(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，3.16-3.27(3H，m)，3.42-3.53(5H，m)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.97(1H，d)，4.21(1H，d)，4.57(1H，s)，4.68(1H，t)，6.82(1H，s)，7.58(2H，d)，7.89(1H，s)，8.26(2H，d)，9.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.032μM
实施例37m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.67-1.75(4H，m)，3.17-3.26(1H，m)，3.28(3H，s)，3.45-3.58(5H，m)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.18-4.25(1H，m)，4.52-4.63(2H，m)，6.80(1H，s)，7.57-7.60(2H，m)，7.91(1H，s)，8.24-8.27(2H，m)，9.71(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0506μM
实施例37n：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.24(3H，d)，1.53-1.62(4H，m)，1.66-1.69(2H，m)，3.22(1H，td)，3.27(3H，s)，3.43-3.52(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.18-4.25(1H，m)，4.56-4.62(1H，m)，6.80(1H，s)，7.60(2H，d)，7.91(1H，s)，8.24-8.28(2H，m)，9.65(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0393μM
实施例37o：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.56-1.59(2H，m)，1.67-1.70(2H，m)，3.22(1H，td)，3.27(3H，s)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.81(3H，s)，3.98(1H，dd)，4.19-4.25(1H，m)，4.57-4.63(1H，m)，6.81(1H，s)，7.51(1H，s)，7.62-7.65(2H，m)，8.05(1H，s)，8.25-8.29(2H，m)，9.67-9.76(2H，m)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.033μM
实施例37p：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.78-1.81(2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，2.48(3H，s)，2.95(3H，d)，3.16-3.23(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.62(1H，d)，3.76(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.14-4.18(1H，m)，4.44-4.50(1H，m)，6.82(1H，s)，7.47(2H，d)，7.80(1H，s)，7.84(1H，s)，7.96(2H，d)，9.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00534μM
实施例37q：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.58-0.62(2H，m)，0.74-0.79(2H，m)，1.22(3H，d)，1.78-1.81(2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，2.49(3H，s)，2.87-2.97(1H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.44-4.51(1H，m)，6.83(1H，s)，7.54(2H，d)，7.84(1H，s)，7.95(2H，d)，8.15(1H，s)，9.47(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00294μM
实施例37r：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.78-1.81(2H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.48(3H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.57(4H，s)，3.61-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.43-4.52(1H，m)，4.82(1H，s)，6.82(1H，s)，7.54(2H，d)，7.84(2H，s)，7.95(2H，d)，9.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00162μM
实施例37s：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.59-1.65(2H，m)，1.89-1.91(2H，m)，2.94(3H，d)，3.16(1H，dt)，3.47(1H，dt)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.44(1H，s)，6.69(1H，s)，7.44(4H，t)，7.80-7.90(5H，m)，9.70(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00756μM
实施例37t：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.57-0.62(2H，m)，0.74-0.79(2H，m)，1.19(3H，d)，1.61-1.63(2H，m)，1.89-1.91(2H，m)，2.90-2.94(1H，m)，3.17(1H，dt)，3.47(1H，dt)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.45(1H，s)，6.69(1H，s)，7.42(2H，t)，7.52(2H，d)，7.83-7.89(4H，m)，8.13(1H，s)，9.47(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00889μM
实施例37u：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(4H，d)，1.59-1.63(3H，m)，1.89-1.91(2H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.56(4H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.44(1H，s)，4.81(1H，s)，6.68(1H，s)，7.42(2H，t)，7.53(2H，d)，7.83-7.86(1H，m)，7.88(2H，d)，9.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000395μM
实施例37v：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.58-0.62(2H，m)，0.74-0.79(2H，m)，1.17-1.19(3H，d)，1.62-1.69(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，2.92(1H，bs)，3.12-3.19(1H，td)，3.43-3.50(1H，td)，3.60-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.10-4.13(1H，d)，4.41(1H，bs)，6.67(1H，s)，7.49-7.52(2H，d)，7.58-7.62(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.81(2H，d)，7.89-7.91(2H，d)，8.10(1H，bs)，9.47(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00549μM
实施例37w：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.20(3H，d)，1.60-1.70(2H，m)，1.90-1.95(2H，bs)，3.12-31.7(1H，m)，3.25-3.30(1H，m被溶剂峰遮掩)，3.45-3.50(1H，m)，3.6(1H，d)，3.7(1H，d)，3.8(3H，s)，4.0(1H，m)，4.1(1H，d)，4.40-4.45(1H，bs)，6.7(1H，s)，7.49-7.53(3H，m)，7.68-7.73(2H，m)，7.7(1H，t)，7.8(2H，d)，7.9(2H，d)，8.0(1H，bs)，9.7(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00137μM
实施例37x：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，1.61-1.67(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，3.11-3.17(1H，td)，3.43-3.55(5H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.40(1H，bs)，4.53-4.54(1H，t)，6.66(1H，s)，7.45-7.47(2H，d)，7.58-7.62(2H，t)，7.70-7.75(1H，tt)，7.79-7.81(2H，dd)，7.86(1H，bs)，7.89-7.92(2H，d)，9.64(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00944μM
实施例37y：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，1.61-1.68(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，2.85-2.88(2H，t)，3.11-3.19(1H，td)，3.43-3.49(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.75(3H，m)，3.94-3.98(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.41(1H，bs)，6.67(1H，s)，7.42-7.45(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.81(2H，dd)，7.90-7.93(2H，d)，8.08-8.11(1H，t)，9.91(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00553μM
实施例37z：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.19(6H，m)，1.61-1.69(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.11-3.19(1H，td)，3.43-3.52(3H，m)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.40(1H，bs)，6.66(1H，s)，7.44-7.46(2H，d)，7.58-7.62(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.81(2H，d)，7.84(1H，bs)，7.90-7.92(2H，d)，9.58(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00481μM
实施例37aa：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，1.61-1.69(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，3.11-3.19(1H，td)，3.43-3.49(1H，td)，3.51-3.63(5H，m)，3.72-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.09-4.12(1H，d)，4.40(1H，bs)，4.82(1H，bs)，6.66(1H，s)，7.51-7.53(2H，d)，7.58-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.81(2H，d)，7.89-7.91(3H，m)，9.83(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00567μM
实施例37ab：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，1.61-1.68(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.94-2.95(3H，d)，3.11-3.17(1H，td)，3.44-3.49(1H，td)，3.58-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.41(1H，bs)，6.67(1H，s)，7.43-7.45(2H，d)，7.58-7.62(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.81(3H，m)，7.90-7.92(2H，d)，9.70(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.003μM
实施例37ac：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，1.62-1.69(2H，m)，1.90-1.93(2H，m)，3.12-3.18(1H，td)，3.43-3.50(1H，td)，3.59-3.63(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.09-4.13(1H，d)，4.41(1H，bs)，4.71-4.72(2H，d)，6.67(1H，s)，7.00(2H，bs)，7.56-7.62(4H，m)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.81(2H，dd)，7.91-7.93(2H，d)，8.17(1H，bs)，9.98(1H，bs)，11.98(1H，bs)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0298μM
实施例37ad：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.70(2H，q)，1.98(2H，q)，3.10-3.20(1H，td)，3.40-3.50(1H，td)，3.50-3.58(4H，m)，3.58(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.50(1H，br s)，4.80(1H，br s)，6.70(1H，s)，7.50(2H，d)，7.74-7.77(4H，m)，7.82(1H，s)，8.87(2H，dd)，9.75(1H，s)
实施例37ae：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δδ0.60(2H，q)，0.77(2H，q)，1.20(3H，d)，1.70(2H，q)，1.98(2H，q)，2.85-2.95(1H，m)，3.19(1H，td)，3.47(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.48(1H，br s)，6.71(1H，s)，7.49(2H，d)，7.72(2H，d)，7.78(2H，dd)，8.15(1H，brs)，8.87(2H，dd)，9.46(1H，br s)
实施例37af：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.70(2H，q)，1.98(2H，q)，2.94(3H，d)，3.17(1H，td)，3.46(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.10-4.20(1H，d)，4.50(1H，br s)，6.71(1H，s)，7.43(2H，d)，7.74-7.76(2H，d)，7.77-7.79(2H，dd)，7.82(1H，m)，8.87(2H，dd)，9.70(1H，br s)。
实施例37ag：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.45(6H，s)，1.65(2H，m)，1.90(2H，m)，3.14(1H，m)，3.46(1H，m)，3.58(3H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.11(1H，m)，4.41(1H，m)，6.67(1H，s)，7.39(1H，m)，7.50(2H，m)，7.60(2H，m)，7.75(3H，m)，7.88(2H，m)
实施例37a-37ag所需要的苯胺的制备已经在上文进行了描述。
实施例38：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891005811
在室温环丙胺(84mg，1.48mmol)被添加到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(175mg，0.30mmol)和三乙胺(0.205mL，1.48mmol)/NMP(2mL)并且搅拌反应2小时。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱液)的极性混合物，由制备HPLC提纯混合物，而得到期望的材料，乳状固体(112mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.37-0.45(2H，m)，0.61-0.68(2H，m)，1.21(3H，d)，1.78-1.88(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.83(3H，s)，3.12-3.23(1H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.20(1H，s)，4.52(1H，s)，6.46(1H，t)，6.77(1H，s)，7.42(2H，d)，7.74(2H，d)，8.57(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝556；HPLC tR＝2.25min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00131μM
以类似方式由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891005812
Figure GPA00001046891005821
实施例38a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.82-1.85(2H，m)，1.98-2.04(2H，m)，2.66(3H，s)，2.82(3H，s)，3.13-3.25(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.61(1H，d)，3.76(1H，d)，3.96(1H，d)，4.21(1H，s)，6.08(1H，t)，6.77(1H，s)，7.42(2H，d)，7.74(2H，d)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000918μM
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005822
在5℃在氮气气氛下，氯甲酸苯基酯(0.398mL，3.17mmol)被慢慢地添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(1.25g，2.65mmol)和碳酸氢钠(0.333g，3.97mmol)/二氧己环(30mL)。在室温搅拌所得的混合物18小时，然后混合物用乙酸乙酯(125ml)稀释，和随后用水(2x100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。粗制材料用二乙醚和异己烷研磨而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望材料，乳状固体(1.24g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.82-1.88(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.82(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.42-3.50(1H，m)，3.60(1H，d)，3.76(1H，d)，4.00(1H，d)，4.23(1H，s)，4.53(1H，s)，6.81(1H，s)，7.22-7.34(3H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.55(2H，d)，7.84(2H，d)，10.46(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝593；HPLC tR＝2.81min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005831
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.164g，0.23mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶(1.45g，3.49mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.146g，5.23mmol)和碳酸钠水溶液(3mL，6.00mmol)/DMF(10mL)、DME(2mL)、水(2mL)和乙醇(2mL)的溶剂混合物。气氛替换为氮气并且在90℃搅拌反应18小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，和用饱和盐水(2x 100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-80％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，米色固体(1.25g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.78-1.83(2H，m)，1.98-2.01(2H，m)，2.83(3H，s)，3.10-3.21(1H，m)，3.38-3.51(1H，m)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.16(1H，s)，4.48(1H，s)，5.59(2H，s)，6.51(2H，d)，6.66(1H，s)，7.57(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝473；HPLC tR＝2.14min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶
Figure GPA00001046891005832
在室温，氢氧化钠的水溶液(20mL，532.5mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶(1.8g，4.62mmol)、1，2-二溴乙烷(1.99mL，23.08mmol)和溴化四乙铵(0.097g，0.46mmol)/DCM(40mL)的搅拌混合物。在室温搅拌所得的混合物24小时，然后混合物用DCM(50ml)稀释。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物，其在二氧化硅上色谱分离，洗脱梯度10-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(1.48g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.79-1.84(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.87(3H，s)，3.17-3.23(1H，m)，3.37-3.46(1H，m)，3.55(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.92(1H，dd)，4.06(1H，s)，4.33(1H，s)，6.87(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝416；HPLC tR＝1.98min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891005841
在室温在氮气气氛下3-氯过苯甲酸(4.77g，27.66mmol)被按份添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫烷基甲基]嘧啶(3.3g，9.22mmol)/DCM(70mL)。在室温搅拌所得的溶液2小时然后用乙酸乙酯(250ml)稀释，和随后用10％的焦亚硫酸钠水溶液(100ml)和2M碳酸钠(100ml)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度10-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(2.22g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(4H，d)，2.87(4H，s)，3.15-3.26(1H，m)，3.44(1H，td)，3.59(1H，d)，3.73(1H，d)，3.94(2H，m)，4.22(1H，s)，5.03(2H，s)，6.92(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝390；HPLC tR＝1.83min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫烷基甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891005842
在室温在氮气气氛下，DIPEA(2.94mL，16.97mmol)被添加到5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(1.645g，12.44mmol)/乙腈(40mL)。在室温搅拌所得的溶液20分钟，然后添加2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4g，11.31mmol)。在室温搅拌所得的混合物1小时，然后混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，和用水(150mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-2％甲醇/乙酸乙酯，而得到期望的材料，白色固体(3.30g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ6.90(1H，s)，1.17(3H，d)，2.68(3H，s)，3.12-3.22(1H，m)，3.42(1H，td)，3.57(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.86-4.04(2H，m)，4.27(1H，s)，4.42(2H，s)
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例39：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
双(三苯膦)氯化钯(II)(17.6mg，0.03mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶(150mg，0.37mmol)、1-环丙基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)脲(170mg，0.56mmol)和碳酸钠的水溶液(5mL，10.00mmol)/DMF(2mL)、DME(16mL)、水(2mL)和乙醇(2mL)的溶剂混合物。气氛替换为氮气并且在90℃搅拌混合物18小时。使混合物冷却并且用乙酸乙酯(200mL)稀释和用水(2x 100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-4％甲醇/乙酸乙酯。渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱液)的极性混合物，进一步由制备HPLC提纯粗制材料，而得到期望的材料(30mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.37-0.45(2H，m)，0.60-0.67(2H，m)，1.19(3H，d)，1.76-1.82(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.45(1H，d)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.18(1H，s)，4.44(1H，s)，6.45(1H，s)，6.73(1H，s)，7.41(2H，d)，7.83(2H，d)，8.24(1H，s)，8.28(1H，s)，8.54(1H，s)
以类似方式由2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891005861
实施例39a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.76-1.81(2H，m)，1.96-2.01(2H，m)，2.66(3H，d)，3.11-3.22(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.17(1H，s)，4.44(1H，s)，6.07(1H，q)，6.73(1H，s)，7.40(2H，d)，7.82(2H，d)，8.24(1H，d)，8.28(1H，d)，8.75(1H，s)
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶，如下所述。
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶
Figure GPA00001046891005862
在室温，氢氧化钠的水溶液(0.235mL，6.27mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1，3-噻唑-2-基磺酰基甲基)嘧啶(2.35g，6.27mmol)、1，2-二溴乙烷(2.70mL，31.34mmol)和溴化四乙铵(0.132g，0.63mmol)/甲苯的搅拌混合物。在70℃搅拌所得的混合物2小时然后用乙酸乙酯(150mL)稀释，并且用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(2.45g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(4H，d)，1.69-1.75(2H，m)，1.91-1.96(2H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.40(1H，d)，3.55(1H，d)，3.70(1H，d)，3.92(1H，d)，4.00(1H，s)，4.27(1H，s)，6.84(1H，s)，8.20(1H，d)，8.33(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝401；HPLC tR＝2.04min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1，3-噻唑-2-基磺酰基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891005871
在室温在氮气气氛下，3-氯过苯甲酸(6.04g，35.00mmol)被按份添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1，3-噻唑-2-基硫烷基甲基)嘧啶(4g，11.67mmol)/DCM(10mL)。在室温搅拌所得的溶液3小时。用乙酸乙酯(250mL)稀释反应混合物，和用10％焦亚硫酸钠(100mL)的水溶液和碳酸钠的饱和水溶液(100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(2.85g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ8.33(1H，d)，1.18(4H，d)，3.14-3.25(1H，m)，3.43(1H，dd)，3.58(1H，d)，3.72(1H，d)，3.88-4.01(2H，m)，4.20(1H，s)，4.87(2H，s)，6.82(1H，s)，8.24(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝375；HPLC tR＝1.86min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1，3-噻唑-2-基硫烷基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891005872
在室温在氮气气氛下，DIPEA(2.94mL，16.97mmol)被添加到2-巯基噻唑(1.458g，12.44mmol)/乙腈(40mL)。在室温搅拌所得的溶液20分钟。添加2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4g，11.31mmol)并且搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，并且用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-80％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色胶(3.77g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15(5H，d)，3.15(1H，td)，3.41(2H，td)，3.56(1H，dd)，3.70(1H，d)，3.91(2H，m)，4.25(1H，s)，4.36(2H，s)，6.84(1H，s)，7.70(1H，d)，7.76(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝343；HPLC tR＝2.07min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例40：1-[4-[4-[1-(1H-咪唑-2-基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891005881
在室温在氮气气氛下，苯甲醚(0.159mL，1.46mmol)被添加到1-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲(180mg，0.29mmol)/TFA(8mL)。在60℃搅拌所得的溶液90分钟然后在减压除去溶剂并且残余物在SCX柱上色谱分离，用7M氨/甲醇洗脱。该材料进一步通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度10-90％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，乳状固体(122mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.68-1.74(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，2.66(3H，s)，3.09-3.19(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.61(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.13(1H，s)，4.40(1H，s)，6.05(1H，s)，6.64(1H，s)，7.35(2H，s)，7.43(2H，d)，8.00(2H，d)，8.71(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝493；HPLC tR＝1.33min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00436μM
以类似方式由3-环丙基-1-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲制备以下化合物。
Figure GPA00001046891005882
实施例40a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.38-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.19(3H，d)，1.67-1.75(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，2.51-2.57(1H，m)，3.11-3.22(1H，m)，3.39-3.52(1H，m)，3.61(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.11(1H，d)，4.39(1H，s)，6.41(1H，s)，6.65(1H，s)，7.36(2H，s)，7.44(2H，d)，8.00(2H，d)，8.50(1H，s)13.5(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00649μM
制备1-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，如下所述。
1-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891005891
在室温，三乙胺(0.246mL，1.76mmol)被添加到N-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(240mg，0.35mmol)和甲基胺(0.705mL，1.41mmol)/DMF(3mL)。在40℃搅拌所得的溶液30分钟然后在室温过夜。在真空中浓缩混合物并且在二氧化硅上色谱分离，洗脱梯度100％乙酸乙酯，而得到期望的材料，乳状固体(190mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，1.68-1.72(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.67(3H，d)，3.07-3.20(1H，m)，3.36-3.51(1H，m)，3.57(1H，d)，3.68-3.79(4H，m)，3.94(1H，d)，4.06(1H，s)，4.35(1H，s)，5.21(2H，s)，6.05(1H，t)，6.55(1H，s)，6.77(2H，d)，7.05(2H，d)，7.23(1H，s)，7.41-7.48(3H，m)，8.02(2H，d)，8.72(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝618；HPLCtR＝2.17min
3-环丙基-1-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲以类似方式由N-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备。
Figure GPA00001046891005892
Figure GPA00001046891005901
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.38-0.45(2H，m)，0.60-0.69(2H，m)，1.14(3H，d)，1.66-1.74(2H，m)，1.88-1.94(2H，m)，2.53-2.62(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.39-3.48(1H，m)，3.57(1H，d)，3.66-3.78(4H，m)，3.95(1H，d)，4.11(1H，s)，4.35(1H，s)，5.21(2H，s)，6.43(1H，s)，6.55(1H，s)，6.77(2H，d)，7.06(2H，d)，7.23(1H，s)，7.42-7.49(3H，m)，8.02(2H，d)，8.52(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
N-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891005902
在5℃在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.202mL，1.61mmol)被添加到4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(600mg，1.07mmol)和碳酸氢钠(135mg，1.61mmol)/二氧己环(10mL)。在室温搅拌所得的混合物90分钟。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，和用水(2x 100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的胶用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，米色固体其通过过滤收集并且在真空条件下干燥(570mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，1.67-1.74(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，3.03-3.21(1H，m)，3.36-3.47(1H，m)，3.53-3.62(1H，m)，3.64-3.76(4H，m)，3.95(1H，d)，4.10(1H，s)，4.37(1H，s)，5.23(2H，s)，6.60(1H，s)，6.77(2H，d)，7.06(2H，d)，7.23-7.33(4H，m)，7.42-7.50(3H，m)，7.59(2H，d)，8.11(2H，d)，10.41(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝682；HPLC tR＝2.88min
4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005911
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(42.5mg，0.06mmol)被添加到2-氯-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(610mg，1.21mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(530mg，2.42mmol)和碳酸钠的水溶液(2mL，4.00mmol)/DMF(2mL)、DME(4mL)、水(0.5mL)和乙醇(0.5mL)的溶剂混合物。气氛替换为氮气并且在90℃搅拌混合物5小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用水(2x 100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(600mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(3H，d)，1.65-1.69(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，3.04-3.15(1H，m)，3.41(1H，td)，3.56(1H，d)，3.67-3.75(4H，m)，3.93(1H，d)，4.06(1H，s)，4.31(1H，s)，5.16(2H，s)，5.54(2H，s)，6.44(1H，s)，6.57(2H，d)，6.79(2H，d)，7.06(2H，d)，7.22(1H，s)，7.43(1H，s)，7.87(2H，d)
2-氯-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005912
在室温在氮气气氛下，氢氧化钠的水溶液(10mL，186.4mmol)被添加到2-氯-4-[[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.1g，2.30mmol)、溴化四乙铵(0.097g，0.46mmol)和1，2-二溴乙烷(2.38mL，27.62mmol)/DCM(20mL)。在室温搅拌反应4小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，分离各相，有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯残余物，洗脱梯度10-75％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(0.77g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10(4H，d)，1.64(3H，m)，1.85-1.89(2H，m)，3.03-3.15(1H，m)，3.33-3.42(1H，m)，3.50(1H，d)，3.68(1H，d)，3.74(3H，s)，3.87-3.93(2H，m)，4.06(1H，s)，5.33(2H，s)，6.57(1H，s)，6.87(2H，d)，7.17(2H，d)，7.22(1H，s)，7.59(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝504；HPLCtR＝2.35min
2-氯-4-[[1-[(4-甲氧苯基)甲基]咪唑-2-基]磺酰基甲基]-6-[(3I)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005921
在室温在氮气气氛下，4-甲氧基氯化苄(0.470mL，3.46mmol)被添加到2-氯-4-(1H-咪唑-2-基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.18g，3.30mmol)和碳酸钾(0.501g，3.63mmol)/DMF(30mL)。在75℃搅拌所得的混合物1小时然后将其冷却并且用乙酸乙酯(100mL)稀释。用水(2x 50mL)洗涤混合物，有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色胶(1.27g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，3.10-3.19(1H，m)，3.35-3.45(1H，m)，3.54(1H，d)，3.70(1H，d)，3.74(3H，s)，3.87-3.96(2H，m)，4.14(1H，s)，4.68(2H，s)，5.36(2H，s)，6.55(1H，s)，6.88(2H，d)，7.15-7.28(3H，m)，7.57(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝478；HPLC tR＝2.26min
2-氯-4-(1H-咪唑-2-基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005922
在室温在氮气气氛下，3-氯过苯甲酸(2.62g，15.19mmol)被添加到2-氯-4-(1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.25g，6.91mmol)/DCM(100mL)。在室温搅拌所得的溶液2小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物，和随后用10％焦亚硫酸钠的水溶液(200mL)和碳酸氢钠的饱和溶液(200mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的固体用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，白色固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥(1.8g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，3.06-3.21(1H，m)，3.35-3.46(1H，m)，3.55(1H，d)，3.71(1H，d)，3.83-3.97(2H，m)，4.16(1H，s)，4.66(2H，s)，6.52(1H，s)，7.35(2H，s)，13.65(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝358；HPLCtR＝0.87min
2-氯-4-(1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891005931
在室温在氮气气氛下，DIPEA(2.94mL，16.97mmol)被添加到1H-咪唑-2-硫醇(1.246g，12.44mmol)/乙腈(50mL)。在室温搅拌所得的溶液20分钟。添加2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4g，11.31mmol)并且搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，和用水(150mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-4％甲醇/乙酸乙酯，而得到期望的材料，白色固体(2.80g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，3.11(1H，dd)，3.34-3.45(1H，m)，3.54(1H，dd)，3.69(1H，d)，3.87-3.95(2H，m)，4.06(2H，s)，4.17(1H，s)，6.52(1H，s)，6.96(1H，s)，7.17(1H，s)，12.35(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝326；HPLC tR＝1.41min
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例41：3-(2-氰基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫基脲
Figure GPA00001046891005932
1，1′-硫基羰基二咪唑(50mg，0.28mmol)/DCM(1mL)的溶液被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(75mg，0.19mmol)/DCM(2mL)和THF(1mL)的悬浮液。在室温搅拌反应混合物1小时，然后添加3-氨基丙腈(91mg，1.30mmol)和三乙胺(0.026mL，0.19mmol)。在室温继续搅拌过夜。反应是不完全的并且观察到显著的不溶性物质，所以添加DMF(1mL)并且继续搅拌另外1小时。反应仍然是不完全的，所以将反应混合物转移到微波管，密封，在微波反应器中加热到100℃并且保持10分钟。反应仍然是不完全的，所以进一步添加3-氨基丙腈(91mg，1.30mmol)并且在室温搅拌反应混合物2-3小时。蒸发反应混合物并且渐减地使用水(含1％氨)和乙腈(作为洗脱液)的极性混合物，由制备HPLC提纯残余物，而得到期望的材料，白色固体(29mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.58(2H，m)，1.67-1.69(2H，m)，2.87(2H，t)，3.19-3.26(1H，m)，3.27(3H，s)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.74-3.78(3H，m)，3.98(1H，dd)，4.18-4.25(1H，m)，4.56-4.63(1H，m)，6.82(1H，s)，7.57(2H，d)，8.16(1H，s)，8.26-8.30(2H，m)，9.98(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝501；HPLC tR＝1.99min
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0308μM
制备4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺，如前所述。
实施例42：3-环丙基-1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891005941
三乙胺(0.119mL，0.85mmol)被添加到N-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.17mmol)和环丙胺(0.059mL，0.85mmol)/NMP(2mL)的溶液并且在环境温度搅拌所得的溶液18小时。由制备HPLC提纯粗产物而得到期望材料，白色固体(80mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.49(3H，s)，2.54-2.58(1H，m)，3.70(8H，s)，6.40(1H，s)，6.82(1H，s)，7.42(2H，d)，7.84(1H，s)，7.87(2H，d)，8.52(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝541；HPLC tR＝2.15min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000705μM
使用合适的胺，以类似方式制备以下化合物。
Figure GPA00001046891005951
Figure GPA00001046891005961
实施例42a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.78(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48(3H，s)，3.15-3.20(2H，m)，3.44-3.48(2H，m)，3.70(8H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.82(1H，s)，7.40(2H，d)，7.84(1H，s)，7.87(2H，d)，8.78(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00261μM
实施例42b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.79(2H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.50(3H，s)，3.70(8H，s)，3.79(3H，s)，6.83(1H，s)，7.38(1H，s)，7.46(2H，d)，7.77(1H，s)，7.85(1H，s)，7.90(2H，d)，8.36(1H，s)，8.82(1H，s)。
实施例42c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.78(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.49(3H，s)，2.66(3H，d)，3.70(8H，s)，6.04(1H，q)，6.82(1H，s)，7.41(2H，d)，7.84(1H，s)，7.86(2H，d)，8.72(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0036μM
实施例42d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.75-1.78(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.49(3H，s)，3.09-3.16(2H，m)，3.70(8H，s)，6.14(1H，t)，6.82(1H，s)，7.41(2H，d)，7.84(1H，s)，7.86(2H，d)，8.64(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.000425μM
实施例42e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.66(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，2.48(3H，s)，3.70(8H，s)，4.09-4.19(1H，m)，6.43(1H，d)，6.82(1H，s)，7.39(2H，d)，7.84(1H，s)，7.86(2H，d)，8.54(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00257μM
实施例42f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.78(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.49(3H，s)，2.70(2H，t)，3.34-3.39(2H，m)，3.70(8H，s)，6.52(1H，t)，6.83(1H，s)，7.43(2H，d)，7.84(1H，s)，7.88(2H，d)，8.92(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00264μM
实施例42g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.41-1.50(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.49(3H，s)，3.04-3.09(2H，m)，3.70(8H，s)，6.18(1H，t)，6.82(1H，s)，7.40(2H，d)，7.84(1H，s)，7.86(2H，d)，8.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00401μM
实施例42h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.75-1.78(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48(3H，s)，3.70(8H，s)，3.73-3.81(1H，m)，6.03(1H，d)，6.82(1H，s)，7.39(2H，d)，7.84(1H，s)，7.86(2H，d)，8.51(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00412μM
制备N-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
在10℃在氮气气氛下，氯甲酸苯基酯(0.664mL，5.29mmol)被添加到4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺(2.2g，4.81mmol)和碳酸氢钠(0.606g，7.21mmol)/二氧己环(100mL)。在10℃搅拌所得的混合物2小时。用乙酸乙酯(200mL)，稀释反应混合物和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物，一种胶(2.83g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.80(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.48(3H，s)，3.70(8H，s)，6.87(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.55(2H，d)，7.85(1H，s)，7.96(2H，d)，10.45(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝578；HPLCtR＝2.88min.
4-[4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891005981
在室温在氮气气氛下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.256g，0.37mmol)被添加到2-氯-4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶(2.93g，7.31mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.082g，9.50mmol)和2M碳酸钠水溶液(13.16mL，26.31mmol)/DMF(15mL)、水(37.5mL)、乙醇(15mL)和DME(15mL)的溶剂混合物。在80℃搅拌所得的混合物16小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且顺序地用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-75％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(2.2g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.75(2H，m)，1.91-1.94(2H，m)，2.49(3H，s)，3.62-3.71(8H，m)，5.57(2H，s)，6.50(2H，d)，6.71(1H，s)，7.68(2H，d)，7.84(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝458；HPLC tR＝2.21min.
2-氯-4-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶
在室温，1，2-二溴乙烷(0.230mL，2.67mmol)被添加到2-氯-4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶(500mg，1.33mmol)、40％氢氧化钠溶液(1.3mL，13mmol)和四丁基溴化铵(86mg，0.27mmol)/甲苯(10mL)。在60℃搅拌所得的溶液3小时。冷却的反应混合物被蒸干并且再溶于乙酸乙酯(50mL)，和随后用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发而得到期望材料，浅褐色胶(528mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.76-1.79(2H，m)，2.09-2.12(2H，m)，2.52(3H，s)，3.65-3.71(4H，m)，3.77-3.79(4H，m)，7.29(1H，s)，7.30(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝401；HPLC tR＝2.04min.
2-氯-4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶
吗啉(0.994g，11.41mmol)/DCM(25mL)的溶液被滴加到2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶(3.7g，11.41mmol)和三乙胺(1.155g，11.41mmol)/DCM(50mL)的搅拌溶液。在室温搅拌所得的溶液18小时。反应混合物用水洗涤三次并且有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色固体(2.84g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ2.57(3H，s)，3.58-3.69(8H，m)，4.56(2H，s)，6.58(1H，s)，7.30(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝375；HPLC tR＝2.14min.
制备2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶，如前所述。
实施例43：3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891005992
在室温，环丙胺(0.122mL，1.76mmol)在一部分中被添加到N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.2g，0.35mmol)和三乙胺(0.148mL，1.06mmol)/DMA(35.3mL)的搅拌溶液。在50℃搅拌所得的溶液24小时。反应混合物然后被浓缩，并且通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-5％甲醇/DCM，而得到透明的油，其然后用二乙醚研磨而得到期望材料，白色固体(0.126g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.60-0.67(2H，m)，0.74-0.83(2H，m)，1.33(3H，d)，1.94-2.01(3H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.57-2.63(1H，m)，2.80-2.88(2H，m)，2.98-3.01(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.28-3.35(1H，m)，3.56-3.62(3H，m)，3.71-3.75(1H，m)，3.81(1H，d)，4.01-4.05(1H，m)，4.16(1H，d)，4.46(1H，d)，5.30(1H，s)，6.55(1H，s)，7.31(1H，s)，7.48(2H，d)，8.32(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝530；HPLC tR＝2.09min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00539μM
使用合适的胺，以类似方式N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯或N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006001
Figure GPA00001046891006011
Figure GPA00001046891006021
Figure GPA00001046891006031
*在70℃在NMP中搅拌反应2.5小时
实施例43a：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.30(3H，d)，1.94-1.99(3H，m)，2.14-2.23(1H，m)，2.73(3H，d)，2.79-2.90(3H，m)，2.96-3.04(2H，m)，3.06-3.13(2H，m)，3.24-3.32(1H，m)，3.54-3.59(3H，m)，3.68-3.72(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.02(1H，m)，4.10-4.15(1H，m)，4.43(1H，s)，5.49(1H，q)，6.52(1H，s)，7.41(2H，d)，7.62(1H，s)，8.29(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00479μM
实施例43b：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.28(3H，d)，1.90-2.00(3H，m)，2.08-2.22(2H，m)，2.79-2.88(2H，m)，2.94-3.09(4H，m)，3.24-3.33(3H，m)，3.45-3.56(6H，m)，3.68(1H，d)，3.76(1H，d)，3.98(1H，d)，4.11(1H，d)，4.42(1H，s)，5.84(1H，t)，6.50(1H，s)，7.39(2H，d)，7.89(1H，s)，8.27(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00751μM
实施例43c：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.93-2.04(4H，m)，2.16-2.25(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)，2.79-2.88(2H，m)，2.97-3.06(2H，m)，3.09-3.15(2H，m)，3.26-3.33(1H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.53-3.63(3H，m)，3.69-3.73(1H，m)，3.79(1H，d)，3.99-4.03(1H，m)，4.15(1H，d)，4.44(1H，s)，5.87(1H，t)，6.55(1H，s)，7.42(2H，d)，7.54(1H，s)，8.31(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0288μM
实施例43d：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.30(3H，d)，1.95-2.01(3H，m)，2.14-2.26(1H，m)，2.78-2.91(2H，m)，3.03-3.07(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.25-3.32(1H，m)，3.39(1H，s)，3.55-3.59(3H，m)，3.67(3H，s)，3.68-3.71(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.02(1H，m)，4.11-4.14(1H，m)，4.42(1H，s)，6.53(1H，s)，7.18(1H，s)，7.39(2H，d)，7.44(1H，s)，7.55(1H，s)，7.84(1H，s)，8.29(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.011μM
实施例43e：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.29(3H，d)，1.92-1.99(3H，m)，2.13-2.20(1H，m)，2.75-2.84(2H，m)，2.96-3.01(2H，m)，3.05-3.12(2H，m)，3.23-3.30(1H，m)，3.48-3.55(4H，m)，3.69(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.11(1H，d)，4.36-4.41(3H，m)，6.51(1H，s)，6.91(2H，s)，7.00(1H，t)，7.34(2H，d)，8.23-8.25(2H，m)，8.63(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.188μM
实施例43f：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.53-0.56(2H，m)，0.73-0.76(2H，m)，1.32(3H，d)，1.63-1.66(2H，m)，1.91-1.97(4H，m)，2.57-2.65(3H，m)，2.73-2.80(3H，m)，3.05-3.11(2H，m)，3.26-3.33(1H，m)，3.55-3.62(3H，m)，3.71-3.75(1H，m)，3.81(1H，d)，4.00-4.04(1H，m)，4.17(1H，d)，4.46(1H，s)，5.81(1H，s)，6.66(1H，s)，7.49(2H，d)，7.82(1H，s)，8.31(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0392μM
实施例43g：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.28(3H，d)，1.58-1.64(2H，m)，1.85-1.95(4H，m)，2.53-2.63(3H，m)，2.67-2.78(3H，m)，3.12-3.16(2H，m)，3.26-3.30(3H，m)，3.52-3.58(5H，m)，3.36(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.12(1H，d)，4.41(1H，s)，5.05(1H，s)，5.90(1H，t)，6.61(1H，s)，7.41(2H，d)，7.96(1H，s)，8.29(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.029μM
实施例43h：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.64-1.67(3H，m)，1.92-1.99(5H，m)，2.47-2.64(4H，m)，2.74-2.79(2H，m)，3.13-3.17(2H，m)，3.26-3.33(1H，m)，3.43-3.48(2H，m)，3.53-3.63(3H，m)，3.69-3.73(1H，m)，3.79(1H，d)，3.99-4.03(1H，m)，4.15(1H，d)，4.44(1H，s)，5.89(1H，t)，6.66(1H，s)，7.42(2H，d)，7.58(1H，s)，8.32(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.133μM
实施例43i：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.29(3H，d)，1.54-1.62(4H，m)，1.89-1.99(4H，m)，2.55-2.64(2H，m)，2.70-2.80(2H，d)，3.12-3.19(2H，m)，3.24-3.29(4H，m)，3.52-3.59(5H，m)，3.68-3.83(3H，m)，3.98(1H，d)，4.11-4.14(1H，m)，4.42(1H，s)，5.75(1H，t)，6.62(1H，s)，7.42(2H，d)，7.79(1H，s)，8.29(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.102μM
实施例43j：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，1.72-1.81(2H，m)，1.88-1.96(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.75-2.86(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，2.98-3.04(2H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.24(1H，d)，4.50-4.62(2H，m)，6.17(1H，s)，6.72(1H，s)，7.49(2H，d)，8.21(2H，d)，8.66(1H，s)
实施例43k：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.24(3H，d)，1.39-1.50(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.77-2.87(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，2.97-3.08(4H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.97(1H，d)，4.24(1H，d)，4.53-4.60(2H，m)，6.20(1H，t)，6.71(1H，s)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.65(1H，s)
实施例431：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ8.21(2H，d)，1.23(3H，d)，1.55-1.64(2H，m)，1.74-1.80(2H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.77-2.87(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，2.98-3.04(2H，m)，3.13-3.24(3H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.45-3.54(3H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.24(1H，d)，4.47(1H，t)，4.53-4.59(2H，m)，6.20(1H，t)，6.71(1H，s)，7.49(2H，d)，8.71(1H，s)
实施例43m：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.74-1.81(2H，m)，1.88-1.97(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.78-2.87(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.00-3.06(2H，m)，3.19-3.26(1H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.47-3.56(1H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.99(1H，d)，4.26(1H，d)，4.53-4.61(2H，m)，6.75(1H，s)，6.87(1H，s)，7.57(2H，d)，8.30(2H，d)，8.76(1H，s)，9.08(1H，s)，9.62(1H，s)
实施例43n：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.73-1.81(2H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.78-2.86(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.13-3.26(1H，m)，3.34-3.41(2H，m)，3.44-3.55(3H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.24(1H，d)，4.42(1H，t)，4.51-4.59(2H，m)，6.43(1H，t)，6.72(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.81(1H，s)
实施例43o：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.72-1.81(2H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.78-2.87(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，2.98-3.05(2H，m)，3.17-3.26(1H，m)，3.35-3.43(2H，m)，3.47-3.60(3H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.24(1H，d)，4.53-4.60(2H，m)，5.91-6.27(1H，m)，6.54(1H，t)，6.73(1H，s)，7.51(2H，d)，8.24(2H，d)，8.93(1H，s)
实施例43p：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.71-1.81(2H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.02-2.11(1H，m)，2.75-2.88(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，2.99-3.05(2H，m)，3.17-3.26(1H，m)，3.27-3.31(2H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.24(1H，d)，4.51-4.60(2H，m)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.71(1H，s)，7.45(2H，d)，8.20(2H，d)，8.73(1H，s)
实施例43q：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.23(3H，d)，1.72-1.82(2H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，2.97-3.06(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.33-3.41(2H，m)，3.48-3.56(1H，m)，3.63-3.79(4H，m)，3.98(1H，d)，4.24(1H，d)，4.51-4.59(2H，m)，4.78(1H，t)，6.10(1H，t)，6.72(1H，s)，7.47(2H，d)，8.22(2H，d)，8.71(1H，s)
实施例43r：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，d)，1.29(3H，d)，1.78-1.88(2H，m)，1.94-2.03(1H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.81-2.93(2H，m)，2.96-3.03(2H，m)，3.03-3.10(2H，m)，3.23-3.32(1H，m)，3.38-3.48(3H，m)，3.53-3.61(1H，m)，3.68-3.84(4H，m)，4.03(1H，d)，4.30(1H，d)，4.58-4.65(2H，m)，4.83(1H，t)，6.15(1H，t)，6.77(1H，s)，7.53(2H，d)，8.27(2H，d)，8.77(1H，s)
实施例43s：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.74-1.82(2H，m)，1.89-1.98(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.77-2.90(2H，m)，2.92-3.00(2H，m)，3.02-3.07(2H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.36-3.44(2H，m)，3.46-3.56(1H，m)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，3.99(1H，d)，4.27(1H，d)，4.51-4.63(2H，m)，6.77(1H，s)，7.63(2H，d)，8.28-8.39(3H，m)，9.46(1H，s)
实施例43t：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.74-1.83(2H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.77-2.88(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.37-3.43(2H，m)，3.46-3.56(1H，m)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，3.99(1H，d)，4.26(1H，d)，4.53-4.62(2H，m)，6.76(1H，s)，7.14(1H，s)，7.40(1H，s)，7.59(2H，d)，8.31(2H，d)，9.20(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006071
在氮气气氛下，氯甲酸苯基酯(0.632mL，5.04mmol)被滴加到3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丁基]磺酰基丙-1-醇(1.5g，3.36mmol)和碳酸氢钠(0.423g，5.04mmol)/二氧己环(33.6mL)(冷却到10℃)。在室温搅拌所得的混合物2小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，和用水(150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物，黄色胶。这种材料被直接地用于下一步而无需进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝565；HPLC tR＝2.71min.
3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丁基]磺酰基丙-1-醇
Figure GPA00001046891006072
在室温，氟化四丁铵(18.25mL，18.25mmol)/THF的溶液被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯胺(2.2g，3.65mmol)/THF(24.33mL)的搅拌溶液。在室温搅拌所得的溶液2小时。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(150mL)稀释，并且用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，浅黄色油，其静置时固化(1.50g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.57(1H，t)，1.94-2.04(3H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.82-2.88(2H，m)，2.98(2H，t)，3.09-3.16(2H，m)，3.28-3.35(1H，m)，3.63(3H，q)，3.73-3.76(1H，m)，3.82(1H，d)，3.90(2H，s)，4.01-4.05(1H，m)，4.16(1H，d)，4.47(1H，d)，6.51(1H，s)，6.70-6.72(2H，m)，8.22-8.24(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝447；HPLC tR＝2.09min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯胺
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.132g，0.19mmol)在一部分中被添加到3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丁基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(2.05g，3.75mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.233g，5.63mmol)和2M碳酸钠水溶液(6.57mL，13.14mmol)的小心脱气的溶液/DMF(6.82mL)、水(17.06mL)、乙醇(6.82mL)和DME(6.82mL)的溶剂混合物。在80℃搅拌所得的混合物4小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-75％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，浅黄色泡沫，其在真空条件下固化(2.2g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.89-0.98(21H，m)，1.32(3H，s)，1.92-1.99(3H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.84-2.87(2H，m)，2.91-2.95(2H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.26-3.34(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，3.65(2H，t)，3.74(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.88(2H，s)，4.03(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.47(1H，s)，6.52(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝603；HPLC tR＝3.82min.
3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丁基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷
Figure GPA00001046891006091
在室温，氢氧化钠水溶液(50％w/w，48.7mL)被添加到3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(5.6g，11.06mmol)、1，3-二溴丙烷(3.37mL，33.19mmol)和四丁基溴化铵(0.357g，1.11mmol)/甲苯(221mL)。在45℃搅拌所得的悬浮液1小时。水被添加到该溶液。用水洗涤甲苯两次，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，无色胶(2.05g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.97-1.08(21H，m)，1.32(3H，d)，1.94-2.01(3H，m)，2.21-2.23(1H，m)，2.70-2.76(2H，m)，2.93(2H，q)，3.03-3.08(2H，m)，3.28-3.32(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.66-3.70(1H，m)，3.76(3H，t)，3.98-4.02(2H，m)，4.32(1H，s)，6.55(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝546；HPLC tR＝4.05min.
制备3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷，如前所述。
制备N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(3-羟丙基磺酰基)环戊基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006092
在氮气气氛下，氯甲酸苯基酯(1.512mL，12.05mmol)被滴加到3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环戊基]磺酰基丙-1-醇(3.7g，8.03mmol)和碳酸氢钠(1.012g，12.05mmol)/二氧己环(80mL)(冷却到10℃)。在室温搅拌所得的混合物2小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，和用水(150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的固体用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，黄色固体，其被使用而无需进一步提纯(3.60g)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝581；HPLC tR＝2.83min.
3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环戊基]磺酰基丙-1-醇
Figure GPA00001046891006101
在室温，氟化四丁铵(46.2mL，46.20mmol)/THF的溶液被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯胺(5.7g，9.24mmol)/THF(61.6mL)的搅拌溶液。在室温搅拌所得的溶液2小时。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(250mL)稀释，和用水(150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，浅黄色油，其静置时固化(3.70g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.59(1H，t)，1.61-1.70(2H，m)，1.92-1.98(4H，m)，2.57-2.66(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，3.07(2H，t)，3.27-3.34(1H，m)，3.57-3.65(3H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.82(1H，d)，3.90(2H，s)，4.01-4.05(1H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.46(1H，d)，6.63(1H，s)，6.71(2H，d)，8.23(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝461；HPLC tR＝2.18min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[3-三(丙-2-基)甲硅烷氧基丙基磺酰基]环戊基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006102
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.345g，0.49mmol)在一部分中被添加到3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环戊基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(5.5g，9.82mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(3.23g，14.73mmol)和2M碳酸钠水溶液(17.18mL，34.36mmol)的小心脱气的溶液/DMF(17.85mL)、水(44.6mL)、乙醇(17.85mL)和DME(17.85mL)的溶剂混合物。在80℃搅拌所得的混合物4小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-75％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，浅黄色泡沫，其在真空条件下固化(5.70g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.90-0.98(21H，m)，1.32(4H，t)，1.63-1.66(2H，m)，1.89-1.96(4H，m)，2.59-2.64(2H，m)，2.77-2.81(2H，m)，2.98-3.02(2H，m)，3.29-3.32(1H，m)，3.57-3.63(1H，m)，3.66(2H，t)，3.72-3.76(1H，m)，3.81(1H，d)，3.88(2H，s)，4.01-4.05(1H，m)，4.15(1H，d)，4.45(1H，s)，6.66(1H，s)，6.69(2H，d)，8.22(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝617；HPLC tR＝3.91min.
3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环戊基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷
Figure GPA00001046891006111
在室温，氢氧化钠水溶液(50％w/waq，48.7mL)被添加到3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(5.6g，11.06mmol)、1，4-二溴丁烷(3.93mL，33.19mmol)和四丁基溴化铵(0.357g，1.11mmol)/甲苯(221mL)。在45℃搅拌所得的悬浮液1小时并且用水洗涤甲苯两次，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(5.57g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.98-1.08(21H，m)，1.31(3H，d)，1.60-1.65(2H，m)，1.88-1.99(4H，m)，2.56-2.61(4H，m)，2.97-3.00(2H，m)，3.28-3.32(1H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.67-3.71(1H，m)，3.76(3H，t)，3.98-4.02(2H，m)，4.31，(1H，s)，6.71(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝560；HPLC tR＝3.86min.
制备3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷，如前所述。
实施例44：N-[2-[1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙基]乙酰胺
Figure GPA00001046891006121
在室温，环丙胺(0.120mL，1.73mmol)在一部分中被添加到N-[4-[4-[1-(2-乙酰氨基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.2g，0.35mmol)/THF(34.5mL)的搅拌溶液。在40℃搅拌所得的溶液24小时。反应混合物然后被浓缩，并且通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-5％甲醇/DCM，而得到期望的材料，白色固体(0.135g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.66-0.70(2H，m)，0.84-0.89(2H，m)，1.34(3H，d)，1.49-1.58(2H，m)，1.82-1.85(2H，m)，1.93(3H，s)，2.61-2.66(1H，m)，3.29-3.36(1H，m)，3.48-3.51(2H，m)，3.56-3.63(1H，m)，3.72-3.75(1H，m)，3.79-3.84(3H，m)，4.03-4.06(1H，m)，4.15(1H，d)，4.48(1H，s)，5.05(1H，s)，6.67(1H，s)，6.74(1H，d)，7.13(1H，s)，7.51(2H，d)，8.26(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝543；HPLC tR＝1.86min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0234μM
制备N-[4-[4-[1-(2-乙酰氨基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(2-乙酰氨基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006122
在氮气气氛下，氯甲酸苯基酯(0.328mL，2.61mmol)被滴加到N-[2-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙基]乙酰胺(800mg，1.74mmol)和碳酸氢钠(219mg，2.61mmol)/二氧己环(174mL)(冷却到10℃)。在室温搅拌所得的混合物2小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，和用水(150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的固体用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，黄色固体(741mg)。这种材料被直接使用而无需进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝580；HPLC tR＝2.44min.
N-[2-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙基]乙酰胺
Figure GPA00001046891006131
二氯双(三苯膦)钯(II)(0.174g，0.25mmol)在一部分中被添加到N-[2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙基]乙酰胺(2g，4.96mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.414g，6.45mmol)和2M碳酸钠水溶液(8.69mL，17.37mmol)的小心脱气的溶液/DMF(9.03mL)、水(22.56mL)、乙醇(9.03mL)和DME(9.03mL)的溶剂混合物。在80℃搅拌所得的混合物4小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，和随后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-75％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，浅黄色泡沫，其在真空条件下固化(1.805g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.49-1.51(2H，m)，1.80-1.84(2H，m)，1.93(3H，s)，3.28-3.35(1H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.71-3.75(1H，m)，3.79-3.83(3H，m)，3.92(2H，s)，4.01-4.05(1H，m)，4.10-4.17(1H，m)，4.47(1H，s)，6.61(1H，s)，6.69-6.72(2H，m)，6.81(1H，s)，8.13-8.16(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝460；HPLC tR＝1.79min.
N-[2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙基]乙酰胺
Figure GPA00001046891006132
在室温，氢氧化钠水溶液(50％aq，8.52mL)被添加到N-[2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺(3.21g，8.52mmol)、1，2-二溴乙烷(1.468mL，17.03mmol)和四丁基溴化铵(0.549g，1.70mmol)/甲苯(122mL)。在60℃搅拌所得的溶液3小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙酸乙酯(200mL)，和随后用水(200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(2.04g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.44-1.47(2H，m)，1.80-1.84(2H，m)，2.02(3H，s)，3.27-3.34(1H，m)，3.35-3.38(2H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.66-3.70(1H，m)，3.75-3.80(3H，m)，3.99-4.03(2H，m)，4.34(1H，s)，6.73(1H，s)，6.88(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝403；HPLC tR＝1.51min.
N-[2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺
Figure GPA00001046891006141
N-[2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]乙基]乙酰胺(3.24g，9.40mmol)被溶于二氧己环(28.2mL)并且添加2N硫酸(0.282mL)。加热溶液至55℃。溶于水(2.82mL)的钨酸钠二水合物(0.062g，0.19mmol)被添加到该溶液中并且将其搅拌5分钟。然后在数分钟内滴加过氧化氢(5.42mL，56.37mmol)。在55℃加热溶液2.5小时。取出热量并且和加水(300mL)。搅拌所得的悬浮液30分钟。固体被过滤，用水冲洗并且在50℃在真空炉中干燥过夜，而得到期望的材料，白色固体(3.30g)。
NMR谱：1H MR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.82(3H，s)，3.19-3.26(1H，m)，3.36-3.43(2H，m)，3.45-3.51(3H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-3.96(2H，m)，4.30(1H，s)，4.49(2H，s)，6.92(1H，s)，8.11(1H，t)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝377；HPLC tR＝1.37min.
N-[2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]乙基]乙酰胺
Figure GPA00001046891006151
在室温，N-乙酰半胱胺(1.804mL，16.97mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4g，11.31mmol)和DIPEA(4.93mL，28.28mmol)/乙腈(226mL)。在室温搅拌所得的溶液3小时。在真空中除去溶剂，并且然后通过快速二氧化硅色谱提纯粗制材料，用乙酸乙酯洗脱，而得到期望的材料，白色固体(3.24g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，2.01(3H，s)，2.71(2H，t)，3.25-3.33(1H，m)，3.48-3.58(3H，m)，3.59(2H，s)，3.67-3.71(1H，m)，3.79(1H，d)，3.99-4.03(2H，m)，4.33(1H，s)，6.40(1H，s)，6.55(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝345；HPLC tR＝1.54min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例45：N-[2-[1-[2-[4-(乙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙基]乙酰胺
在室温，乙基胺(2M，在THF中，0.863mL，1.73mmol)的溶液在一部分中被添加到N-[4-[4-[1-(2-乙酰氨基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.2g，0.35mmol)/THF(34.5mL)的搅拌溶液。在50℃搅拌所得的溶液2小时。产物在真空中浓缩，然后通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-10％甲醇/DCM，而得到残余物，其用乙腈研磨而得到期望材料，白色固体(0.147g)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.16(3H，t)，1.33(3H，d)，1.48-1.51(2H，m)，1.81-1.84(2H，m)，1.93(3H，s)，3.27-3.34(3H，m)，3.49-3.52(2H，m)，3.55-3.60(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，3.78-3.83(3H，m)，4.01-4.05(1H，m)，4.10-4.16(1H，m)，4.46(1H，s)，5.18(1H，t)，6.64(1H，s)，6.89(1H，t)，7.15(1H，s)，7.42(2H，d)，8.23(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝531；HPLC tR＝1.87min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0219μM
制备N-[4-[4-[1-(2-乙酰氨基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如前所述。
实施例46：2-[1-[2-[4-(环丙基氨基甲酰氨基)苯基]-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙酰胺
Figure GPA00001046891006161
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(19.03mg，0.03mmol)被添加到2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙酰胺(146mg，0.40mmol)、1-环丙基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基)脲(185mg，0.61mmol)和碳酸钠(0.809mL，1.62mmol)/MF(3mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的溶剂混合物。在惰性气氛下在90℃搅拌所得的混合物18小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用水(100mL随后75mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的胶用甲醇和DCM的混合物研磨并且通过过滤除去固体。滤液通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-7％甲醇/乙酸乙酯，而得到一种胶，其在SCX柱上通过离子交换色谱进一步提纯，用7N氨/甲醇洗脱，而得到米色固体，其进一步通过制备HPLC提纯，而得到期望材料(7mg)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝499；HPLC tR＝1.67min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00456μM
以类似方式由2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基-N-甲基乙酰胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006162
实施例46a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.61-0.67(2H，m)，1.57-1.61(2H，m)，1.66-1.71(2H，m)，2.63(3H，d)，3.72(8H，s)，4.39(2H，s)，6.46(1H，s)，6.87(1H，s)，7.51(2H，d)，8.20(2H，d)，8.29(1H，d)，8.58(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0126μM
制备2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基-N-甲基乙酰胺，如下所述。
2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基-N-甲基乙酰胺
Figure GPA00001046891006171
在室温在氮气气氛下，HATU(252mg，0.66mmol)被添加到2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙酸(200mg，0.55mmol)和三乙胺(0.077mL，0.55mmol)/DCM(10mL)并且搅拌15分钟。甲基胺(2M/THF，2mL)添加并且搅拌反应18小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用碳酸氢钠的饱和溶液(100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度50-90％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(156mg)
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.54(2H，m)，1.62-1.67(2H，m)，2.62(3H，d)，3.66(8H，m)，4.27(2H，s)，7.06(1H，s)，8.22(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝375；HPLC tR＝1.35min.
通过类似于上述的程序制备2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙酰胺(使用0-4％甲醇/乙酸乙酯色谱分离)。
Figure GPA00001046891006172
制备2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙酸，如下所述。
2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙酸
Figure GPA00001046891006181
氢氧化锂(0.812g，33.93mmol)被添加到2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙酸甲基酯(2.55g，6.79mmol)/THF(40mL)和水(8mL)的混合物。在室温搅拌所得的混合物2小时，然后用2M盐酸酸化。反应混合物用乙酸乙酯(400ml)萃取并且有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的固体用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，白色固体(1.96g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.58(2H，m)，1.69-1.72(2H，m)，3.66(8H，s)，4.55(2H，s)，6.98(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝362；HPLC tR＝0.69min.
2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙酸甲基酯
在-78℃在氮气气氛下二异丙基氨基化锂(8.92mL，16.05mmol)被滴加到2-氯-4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶(4.25g，13.37mmol)/THF(80mL)。搅拌所得的混合物在-78℃15分钟。碳酸二甲酯(5.63mL，66.87mmol)添加并且在-78℃搅拌所得的混合物10分钟，然后使其升温至室温。将混合物冷却回到-78℃并且添加另外的二异丙基氨基化锂(8.92mL，16.05mmol)。在-78℃搅拌该混合物10分钟，然后添加碳酸二甲酯(5.63mL，66.87mmol)并且使混合物回到室温并且用2M盐酸调节pH至7。用乙酸乙酯(350mL)稀释反应混合物，和用水(150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到黄色固体，其用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，白色固体(3.10g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.60(2H，m)，1.68-1.72(2H，m)，3.63-3.70(11H，m)，4.71(2H，s)，6.97(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝376；HPLC tR＝1.76min.
制备2-氯-4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶，如前所述。
实施例47：3-环丙基-1-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891006191
在室温搅拌N-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(50mg，0.09mmol)、环丙胺(0.48mmol)和三乙胺(0.066mL，0.048mmol)/MP(1mL)的溶液直到反应已经完成，通过制备HPLC提纯粗制的反应混合物，而得到期望材料，一种固体(31mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.45(2H，m)，0.61-0.67(2H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.59-1.69(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，3.62-3.69(2H，m)，3.69-3.76(8H，m)，3.86-3.92(2H，m)，5.03(1H，t)，6.44(1H，s)，6.81(1H，s)，7.51(2H，d)，8.21(2H，d)，8.54(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝488；HPLC tR＝1.61min.
以类似的方式由N-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006192
实施例47a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.58(2H，m)，1.62-1.69(2H，m)，2.67(3H，d)，3.61-3.68(2H，m)，3.69-3.76(8H，m)，3.85-3.92(2H，m)，5.03(1H，s)，6.09(1H，t)，6.81(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.76(1H，s)。
实施例47b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.51-1.57(2H，m)，1.62-1.68(2H，m)，3.14(2H，q)，3.60-3.69(2H，m)，3.69-3.77(8H，m)，3.85-3.92(2H，m)，5.03(1H，t)，6.16(1H，t)，6.81(1H，s)，7.47(2H，d)，8.20(2H，d)，8.67(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(2-羟乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006201
在5℃在氮气气氛下，碳酸氢钠(65.4mg，0.78mmol)被添加到2-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙醇(210mg，0.52mmol)/二氧己环(8mL)。氯甲酸苯基酯(0.072mL，0.57mmol)添加并且在室温搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的胶用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，米色固体(170mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.60(2H，m)，1.61-1.70(2H，m)，3.61-3.79(10H，m)，3.82-3.96(2H，m)，6.85(1H，s)，7.21-7.34(3H，m)，7.45(2H，d)，7.64(2H，d)，8.31(2H，d)，10.45(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝525；HPLC tR＝2.40min.
2-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙醇
Figure GPA00001046891006202
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(48.5mg，0.07mmol)被添加到2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙氧基-三(丙-2-基)硅烷(520mg，1.03mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(339mg，1.55mmol)和碳酸钠的水溶液(1mL，2.00mmol)/DMF(5mL)、DME(12mL)、水(1mL)和乙醇(1mL)的溶剂混合物。气氛替换为氮气并且在90℃搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用水(2x 100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。粗产物被溶于DCM，然后添加氟化四丁铵(5.16mL，5.16mmol)并且搅拌混合物1小时。添加氯化铵的饱和溶液，分离各层，有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-50％乙酸乙酯/异己烷，和所得的固体进一步在SCX柱上通过离子交换色谱提纯，用7N氨/甲醇洗脱。粗制的固体用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，米色固体(210mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.54(2H，m)，1.59-1.67(2H，m)，3.59-3.77(10H，m)，3.81-3.94(2H，m)，5.02(1H，t)，5.57(2H，s)，6.60(2H，d)，6.71(1H，s)，8.04(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝405；HPLC tR＝1.65min.
2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙氧基-三(丙-2-基)硅烷
Figure GPA00001046891006211
在室温，2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙醇(550mg，1.58mmol)被添加到三异丙基甲硅烷基氯(0.406mL，1.90mmol)和咪唑(258mg，3.80mmol)/DMF(10mL)。在氮气气氛下搅拌所得的溶液过夜。在真空中除去DMF并且添加乙酸乙酯。过滤除去固体并且丢弃。在真空中滤液被浓缩并且通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-4％甲醇/DCM，而得到材料，其进一步通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-10％乙酸乙酯/DCM而得到期望材料，透明的胶(700mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.02(18H，d)，1.49-1.53(2H，m)，1.62-1.66(2H，m)，2.00(2H，s)，3.33(2H，s)，3.62-3.69(8H，m)，4.03-4.09(3H，m)，6.95(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝504；HPLC tR＝3.63min.
2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙醇
在0℃在氮气气氛下，DIPEA(1.052mL，6.08mmol)被添加到2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙酸(1.1g，3.04mmol)/THF(50mL)。在0℃搅拌所得的溶液5分钟。添加氯甲酸乙酯(0.349mL，3.65mmol)并且在0℃搅拌反应1小时。反应混合物被过滤并且滤液被冷却回到0℃。添加硼氢化锂(13.68mL，27.36mmol)并且使混合物升温以来到室温。混合物被冷却回到0℃并且添加另外的硼氢化锂(13.68ml，27.36mmol)并且使反应来到室温。混合物被冷却回到0℃并且添加另外的硼氢化锂(13.68ml，27.36mmol)并且使反应来到室温并且搅拌72小时。。使用2M盐酸，反应混合物被调节到pH7并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(500mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.52(2H，m)，1.59-1.67(2H，m)，3.49-3.57(2H，m)，3.60-3.70(8H，m)，3.76-3.86(2H，m)，4.99(1H，t)，6.98(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝348；HPLC tR＝1.38min.
制备2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙酸，如前所述。
实施例48：1-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
甲基胺(0.509mL，1.02mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(200mg，0.34mmol)和三乙胺(0.141mL，1.02mmol)/DMF(1.7mL)，在50℃搅拌反应2小时。通过制备HPLC提纯粗产物而得到期望材料，白色固体(70.0mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.69-1.72(2H，m)，1.96-1.99(2H，m)，2.66(3H，d)，3.12-3.18(1H，m)，3.43-3.48(1H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.15(1H，d)，4.45(1H，s)，6.02-6.04(1H，m)，6.68(1H，s)，7.37(2H，d)，7.68(2H，d)，7.95-8.00(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)，8.72(1H，s)，8.87(1H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝527；HPLC tR＝1.61min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00252μM
以类似方式由N-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006231
实施例48a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.70(2H，m)，1.96-1.99(2H，m)，3.69(8H，s)，3.79(3H，s)，6.74(1H，s)，7.40(3H，d)，7.66(2H，d)，7.77-7.78(3H，m)，8.35(1H，s)，8.80(1H，s)，8.87(2H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00103μM
制备N-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006232
在2分钟内，碳酸氢钠(0.403g，4.79mmol)被添加到4-[4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.5g，3.19mmol)/1，4-二氧己环(15.97mL)，随后滴加氯甲酸苯基酯(0.402mL，3.19mmol)并且在室温搅拌反应2小时。反应混合物被蒸干，再溶于DCM(20mL)，有机层用水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，而得到期望材料(2.0g)，其被使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.71-1.76(2H，m)，1.96-1.99(2H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.19(1H，s)，4.48(1H，s)，6.74(1H，s)，7.24-7.26(2H，m)，7.45(2H，t)，7.54(2H，d)，7.80(2H，d)，7.99(1H，dt)，8.07(1H，dd)，8.89(1H，d)，10.48(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝590；HPLC tR＝2.95min.
4-[4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006241
在室温在氮气气氛下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.136g，0.19mmol)被添加到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.104g，5.04mmol)和2-氯-4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.6g，3.88mmol)和碳酸钠的水溶液(5.81mL，11.63mmol)/DMF(0.564mL)、乙醇(4.70mL)和水(4.70mL)的溶剂混合物。在85℃搅拌所得的混合物4小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，和有机层用水(2x 20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％3.5N甲醇氨/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(1.5g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.65-1.70(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，3.12(1H，dt)，3.44(1H，dt)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.11-4.13(1H，m)，4.41(1H，s)，6.46(2H，d)，6.58(1H，s)，7.49(2H，d)，7.98(2H，dt)，8.04(2H，dd)，8.89(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝470；HPLC tR＝2.30min.
2-氯-4-[1-(5-氟吡啶-2-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891006242
1，2-二溴乙烷(1.025mL，11.89mmol)被添加到2-氯-4-[(5-氟吡啶-2-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.3g，5.95mmol)、氢氧化钠的水溶液(2.97mL，29.73mmol)和四丁基溴化铵(0.383g，1.19mmol)/甲苯(29.7mL)并且在60℃搅拌所得的溶液3小时。反应混合物被蒸干，再溶于乙酸乙酯(50mL)，和有机层顺序地用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5to50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.8g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，d)，1.63-1.66(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，3.11-3.17(1H，m)，3.39(1H，dt)，3.54(1H，dd)，3.69(1H，d)，3.91(2H，dd)，4.27(1H，s)，6.81(1H，s)，8.02-8.11(2H，m)，8.83(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+413，HPLC tR＝2.10min
2-氯-4-[(5-氟吡啶-2-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891006251
3-氯过苯甲酸(5.79g，25.15mmol)被按份添加到2-氯-4-[(5-氟吡啶-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.57g，10.06mmol)/DCM(50.3mL)并且在室温搅拌反应2小时。反应混合物用碳酸氢钠的饱和溶液(50mL)洗涤，有机层被分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-60％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(2.3g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，3.17(1H，t)，3.42(1H，dt)，3.57(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.92(2H，dd)，4.17(1H，s)，4.74(2H，d)，6.82(1H，s)，8.01-8.09(2H，m)，8.89(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+387，HPLC tR＝1.88min
2-氯-4-[(5-氟吡啶-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891006252
氢氧化钾(3.22g，57.33mmol)被添加到二甲基氨基二硫代甲酸(5-氟吡啶-2-基)酯(3.1g，14.33mmol)/乙醇(71.7mL)并且在65℃加热所得的溶液4小时。反应被冷却，2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(7.09g，20.06mmol)被添加并且在室温搅拌反应4小时。添加水(50mL)并且用DCM(2x 100mL)萃取反应。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和浓缩而得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，米色胶(3.57g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，3.11-3.17(1H，m)，3.41(1H，dt)，3.54-3.57(1H，m)，3.69(1H，d)，3.90(2H，dd)，4.24-4.26(1H，m)，4.29(2H，d)，6.84(1H，s)，7.45(1H，dd)，7.68(1H，dt)，8.50(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+355，HPLC tR＝2.38min
二甲基氨基二硫代甲酸(5-氟吡啶-2-基)酯(5-Fluoropyridin-2-yl)dimethyl-aminomethanedithioate
Figure GPA00001046891006261
在0℃在2分钟的时间内在氮气气氛下，2-溴-5-氟吡啶(4g，22.73mmol)被按份添加到异丙基氯化镁-氯化锂络合物(14％/THF，23mL，22.73mmol)。在2小时内所得的溶液被升温至室温，然后冷却回到0℃和添加四甲基秋兰姆化二硫(tetramethylthiuramdisulfide)(5.46g，22.73mmol)/DCM(22.73mL)。反应被升温至室温并且搅拌6小时。反应被倒入氯化铵的饱和水溶液(100mL)并且用DCM(2x 100mL)萃取水层。有机层被干燥(MgSO4)，在真空中浓缩和通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-60％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，棕色油，其静置时固化(3.10g)。
MR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ3.45(3H，s)，3.46(3H，s)，7.70(1H，dd)，7.86(1H，dt)，8.65(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+217，HPLC tR＝1.70min
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例49：N，N-二甲基-6-[1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基吡啶-3-甲酰胺
Figure GPA00001046891006271
甲基胺(0.250mL，0.50mmol)被添加到N-[4-[4-[1-[5-(二甲基氨基甲酰)吡啶-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.064g，0.10mmol)和三乙胺(0.042mL，0.30mmol)/DMF(2mL)并且在50℃搅拌所得的溶液18小时。反应被冷却并且混合物由制备HPLC提纯而得到期望材料，白色固体(0.03g)。
NMR谱：1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)δδ1.16-1.18(3H，d)，1.73-1.76(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，2.65-2.66(3H，d)，2.88(3H，s)，3.05(3H，s)，3.05-3.17(1H，td)，3.41-3.48(1H，td)，3.58-3.62(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.93-3.97(1H，dd)，4.15(1H，bs)，4.44(1H，bs)，6.07-6.10(1H，q)，6.65(1H，s)，7.37-7.39(2H，d)，7.67-7.69(2H，d)，8.00-8.01(1H，d)，8.11-8.13(1H，dd)，8.72(1H，s)，8.87-8.88(1H，dd)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝580；HPLC tR＝1.88min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00187μM
使用合适的胺，以类似方式由N-[4-[4-[1-[5-(二甲基氨基甲酰)吡啶-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备下表中的化合物。
Figure GPA00001046891006272
实施例49a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.16-1.18(3H，d)，1.73-1.76(2H，m)，2.00-2.02(2H，m)，2.88(3H，s)，3.05(3H，s)，3.11-3.18(1H，td)，3.42-3.48(1H，td)，3.58-3.62(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.93-3.97(1H，dd)，4.13(1H，bs)，4.44(1H，bs)，6.44-6.45(1H，d)，6.66(1H，s)，7.37-7.39(2H，d)，7.67-7.69(2H，d)，8.00-8.03(1H，d)，8.11-8.13(1H，dd)，8.51(1H，s)，8.87-8.88(1H，dd)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00267μM
制备N-[4-[4-[1-[5-(二甲基氨基甲酰)吡啶-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[5-(二甲基氨基甲酰)吡啶-2-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006281
氯甲酸苯基酯(0.015mL，0.12mmol)被滴加到6-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(0.064g，0.12mmol)和碳酸氢钠(0.015g，0.18mmol)/二氧己环(7.5mL)并且在室温搅拌所得的溶液1小时。该材料通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.29-1.31(3H，d)，1.66-1.74(2H，m)，2.17-2.19(2H，m)，2.88(3H，s)，3.12(3H，s)，3.24-3.31(1H，td)，3.54-3.61(1H，td)，3.70-3.74(1H，dd)，3.80-3.83(1H，d)，4.01-4.05(1H，dd)，4.16-4.17(1H，bs)，4.42(1H，bs)，6.79(1H，s)，.16-7.26(2H，d)，7.22-7.26(1H，t)，7.37-7.41(2H，t)，7.47-7.49(2H，d)，7.64-7.69(1H，m)，7.84-7.87(1H，dd)，7.95-7.97(3H，m)，8.75-8.76(1H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝643；HPLC tR＝2.62min.
6-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure GPA00001046891006282
在室温在氮气气氛下双(三苯膦)氯化钯(II)(0.015g，0.02mmol)被添加到6-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(0.203g，0.44mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.096g，0.44mmol)和碳酸钠的水溶液(1.09mL，2.18mmol)/溶剂混合物(2mL)(溶剂混合物包括18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物)。在80℃搅拌所得的溶液3小时。反应被冷却，添加水并且通过过滤除去固体。用乙酸乙酯萃取滤液两次并且合并的有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。来自过滤的固体与来自萃取的那些合并，而得到期望材料，其被使用而无需进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝523；HPLC tR＝1.98min.
6-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺
氢氧化钠(3.36g，83.96mmol)/水(3.6mL)被添加到6-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(0.666g，1.51mmol)、1，2-二溴乙烷(0.652mL，7.56mmol)和四丁基溴化铵(0.049g，0.15mmol)/DCM(20mL)并且在室温搅拌所得的溶液18小时。用水稀释反应混合物并且用DCM萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-7％甲醇(含0.1％氨)/DCM，而得到期望的材料，褐色胶(0.406g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.27-1.29(3H，d)，1.61-1.68(2H，m)，2.07-2.10(2H，m)，3.00(3H，s)，3.14(3H，s)，3.20-3.28(1H，td)，3.48-3.54(1H，td)，3.64-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-4.02(2H，m)，4.26(1H，bs)，6.95(1H，s)，7.93-7.99(2H，m)，8.71-8.72(1H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝466；HPLC tR＝1.71min.
6-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺
6-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(1.47g，3.60mmol)被溶于二氧己环(45mL)并且添加2N硫酸(0.11mL)。溶液被加热到55℃，添加钨酸钠二水合物(0.024g，0.07mmol)/水(1.08mL)的溶液并且搅拌溶液10分钟。然后在数分钟内滴加过氧化氢(2.229mL，72.07mmol)并且在55℃加热溶液3小时。添加水并且使反应冷却。水溶液用DCM萃取，有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(1.45g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.31-1.33(3H，d)，3.04(3H，s)，3.17(3H，s)，3.24-3.32(1H，td)，3.50-3.57(1H，td)，3.66-3.70(1H，dd)，3.78-3.80(1H，d)，3.99-4.03(2H，m)，4.26(1H，bs)，4.58(2H，s)，6.52(1H，s)，7.97-8.03(2H，m)，8.82-8.83(1H，m)。
LCMS谱：m/z (ES+)(M+H)+＝440；HPLC tR＝1.59min.
6-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure GPA00001046891006301
DIPEA(1.043mL，5.99mmol)被添加到6-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]吡啶-3-羧酸(1.369g，3.59mmol)和HATU(1.366g，3.59mmol)/DMA(10mL)并且在室温搅拌所得的溶液15分钟。添加二甲基胺(1.497mL，2.99mmol)并且搅拌溶液2.5小时。水被添加到该溶液并且溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，而得到期望材料，其被使用而无需进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝08；HPLC tR＝1.83min.
6-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]吡啶-3-羧酸
Figure GPA00001046891006302
2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.0g，5.66mmol)被添加到6-巯基烟酸(1.317g，8.48mmol)和DIPEA(2.463mL，14.14mmol)/乙腈(100mL)并且在室温搅拌所得的溶液2小时。在真空下除去溶剂并且残余物溶于DCM中。有机层顺序地用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％甲醇(含0.1％氨)/DCM，而得到期望的材料，褐色固体(1.79g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.19-1.20(3H，d)，3.16-3.21(1H，t)，3.40-3.47(1H，m)，3.58-3.61(2H，dd)，3.91-3.94(2H，d)，4.25(3H，bs)，6.08(1H，bs)，6.52(1H，s)，7.01(1H，bs)，7.89(1H，bs)，8.89(1H，bs)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝381；HPLC tR＝0.83min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例50：N，N-二甲基-3-[1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001046891006311
甲基胺(0.441mL，0.88mmol)被添加到N-[4-[4-[1-[2-(二甲基氨基甲酰)吡啶-3-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.113g，0.18mmol)和三乙胺(0.074mL，0.53mmol)/DMF(2mL)并且在50℃搅拌所得的溶液2小时。反应被冷却并且由制备HPLC提纯，而得到期望的材料，无色胶(11mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，1.62(2H，bs)，1.98(2H，bs)，2.55(3H，s)，2.66(3H，s)，2.96(3H，s)，3.13-3.19(1H，td)，3.41-3.47(1H，td)，3.58-3.61(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.16(1H，bs)，4.47(1H，bs)，6.12(1H，bs)，6.73(1H，s)，7.43-7.46(2H，d)，7.59-7.62(1H，q)，7.85-7.87(2H，d)，8.16-8.18(1H，d)，8.82(1H，bs)，8.85-8.86(1H，dd)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝580；HPLC tR＝1.76min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0104μM
以类似方式由N-[4-[4-[1-[2-(二甲基氨基甲酰)吡啶-3-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006321
实施例50a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.16-1.17(3H，d)，1.60(2H，bs)，1.96(2H，bs)，2.55(3H，s)，2.97(3H，s)，3.10-3.17(1H，td)，3.42-3.48(1H，td)，3.58-3.62(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.15(1H，bs)，4.45(1H，bs)，6.45-6.46(1H，d)，6.72(1H，s)，7.41-7.43(2H，d)，7.57-7.60(1H，q)，7.84-7.86(2H，d)，8.11-8.14(1H，dd)，8.55(1H，s)，8.84-8.85(1H，dd)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00794μM
制备N-[4-[4-[1-[2-(二甲基氨基甲酰)吡啶-3-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[2-(二甲基氨基甲酰)吡啶-3-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006322
氯甲酸苯基酯(0.071mL，0.57mmol)被滴加到3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(0.296g，0.57mmol)和碳酸氢钠(0.071g，0.85mmol)/二氧己环(18mL)并且在室温搅拌所得的溶液3小时。过滤除去固体并且滤液通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-100％乙酸乙酯/DCM，而得到另外期望的材料，黄色胶(0.227g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.22-1.24(3H，d)，1.53-1.60(2H，m)，2.13-2.17(2H，m)，2.77(3H，s)，3.14(3H，s)，3.18-3.25(1H，td)，3.50-3.57(1H，td)，3.66-3.70(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.98-3.99(1H，dd)，4.08(1H，bs)，4.38(1H，bs)，6.69(1H，s)，7.16-7.18(2H，d)，7.21-7.25(2H，m)，7.36-7.40(2H，t)，7.48-7.50(2H，d)，7.67(1H，bs)，7.94-7.96(1H，dd)，8.15-8.17(2H，d)，8.70-8.72(1H，dd)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝643；HPLC tR＝3.09min.
3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001046891006331
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.038g，0.05mmol)被添加到3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(0.503g，1.08mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.237g，1.08mmol)和碳酸钠的水溶液(2.70mL，5.40mmol)/溶剂混合物(2mL)(溶剂混合物包括18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物)，在80℃搅拌所得的溶液15小时。反应被冷却至室温并且添加水。固体被过滤而得到期望的材料。滤液用乙酸乙酯萃取并且有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸干而得到另外的期望材料样品，期望材料的两收获物被合并和使用而无需进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝523；HPLC tR＝1.85min.
3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001046891006332
氢氧化钠(2.373g，59.32mmol)/水(2.373mL)被添加到3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(0.475g，1.08mmol)、1，2-二溴乙烷(0.465mL，5.39mmol)和四丁基溴化铵(0.035g，0.11mmol)/DCM并且在室温搅拌所得的溶液18小时。添加水并且溶液用DCM萃取。有机层被干燥(MgSO4)和过滤，而得到期望材料(0.539g)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝466；HPLC tR＝1.64min.
3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(0.533g，1.31mmol)被溶于二氧己环(15mL)并且添加2N硫酸(0.041mL)。溶液被加热到55℃并且添加钨酸钠二水合物(8.62mg，0.03mmol)/水(0.4mL)的溶液并且搅拌溶液10分钟。然后在数分钟内滴加过氧化氢(0.808mL，26.13mmol)。在55℃加热溶液5.5小时。取出热量并且在室温搅拌反应过夜。添加水并且使反应冷却。水溶液用DCM萃取。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-7％甲醇(methanil)(含0.1％氨)/DCM，而得到期望的材料，黄色胶(0.475g)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝440；HPLC tR＝1.62min.
3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001046891006342
2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.009g，2.85mmol)被添加到N，N-二甲基-3-硫烷基吡啶-2-甲酰胺(0.520g，2.85mmol)和DIPEA(0.746mL，4.28mmol)/乙腈(20mL)并且在室温搅拌所得的溶液2小时。添加另外的DIPEA(0.746mL，4.28mmol)并且搅拌反应数次过周末。在40℃加热反应7天。除去溶剂并且残余物被溶于DCM和用水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯粗产物，用7M氨/甲醇洗脱，而得到材料，其进一步通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-7％甲醇/DCM，而得到期望的材料，褐色胶(0.533g)。
LCMS谱：m/z (ES+)(M+H)+＝408；HPLC tR＝1.57min.
N，N-二甲基-3-硫烷基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001046891006351
DIPEA(2.164mL，12.42mmol)被添加到3-巯基甲基吡啶酸(picolinicacid)(1.156g，7.45mmol)和HATU(2.83g，7.45mmol)/DMA(30mL)并且在室温搅拌所得的溶液15分钟。添加二甲基胺(3.11mL，6.21mmol)并且搅拌反应过夜。水被添加到该溶液并且溶液用DCM萃取。有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。除去大部分溶剂并且添加二乙醚。过滤除去固体并且丢弃。水被添加到滤液并且产物用乙酸乙酯萃取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，而得到期望材料(0.52g)。
LCMS谱：m/z(ES-)(M-H)-＝181；HPLC tR＝1.17min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例51：1-[4-[4-[1-(2-甲氧基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891006352
在室温在氮气气氛下，双(三苯膦)氯化钯(II)(5.8mg，0.827mmol)被添加到2-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.062g，0.17mmol)、1-甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)脲(0.046g，0.17mmol)和碳酸钠的水溶液(0.414mL，0.83mmol)/溶剂混合物(2mL)(溶剂混合物包括18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物)。在80℃搅拌所得的悬浮液6小时。粗制的反应混合物留下SCX柱，用7M氨/甲醇洗脱，而得到样品，其在真空中浓缩并且再溶于DMF(2mL)。混合物由制备HPLC提纯而得到期望材料，白色固体(17mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.23(3H，d)，1.54-1.57(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，2.65-2.66(3H，d)，3.16-3.23(1H，td)，3.27(3H，s)，3.44-3.51(1H，td)，3.61-3.64(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.80-3.81(4H，t)，3.95-3.99(1H，dd)，4.21(1H，bs)，4.57(1H，bs)，6.07-6.10(1H，q)，6.76(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.17-8.19(2H，d)，8.79(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝490；HPLC tR＝1.93min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.00332μM
制备：2-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如下所述。
2-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在氮气气氛下氢化钠(0.026g，1.07mmol)被添加到(S)-2-(1-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环丙基磺酰基)乙醇(0.231g，0.64mmol)/THF(20mL)(冷却到0℃)。在0℃搅拌所得的溶液10分钟。向该溶液中，添加甲基碘(0.040mL，0.64mmol)并且慢慢地使反应升温至室温。小心地添加水并且反应用DCM萃取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-60％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，无色干燥薄膜(0.062g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.31-1.32(3H，d)，1.47-1.50(2H，q)，1.79-1.82(2H，q)，3.25-3.32(1H，td)，3.35(3H，s)，3.44-3.47(2H，t)，3.49-3.56(1H，td)，3.65-3.69(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.79-3.85(2H，m)，3.98-4.03(2H，m)，4.33(1H，bs)，6.84(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝376；HPLC tR＝1.87min.
2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙醇
在氮气气氛下，DIPEA(3.70mL，21.23mmol)被添加到2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙酸(3.99g，10.62mmol)/THF(冷却到0℃)。在0℃搅拌所得的溶液5分钟，然后滴加氯甲酸乙酯(1.117mL，11.68mmol)。搅拌溶液，过滤除去固体，滤液冷却回到0℃。添加硼氢化锂(17.52mL，35.03mmol)并且慢慢地使反应升温至室温。添加另外的硼氢化锂(10.62mmol)并且搅拌混合物数小时。反应用氯化铵的饱和水溶液猝灭然后用DCM萃取。有机层被分离，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发.通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-60％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.96g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.22(3H，d)，1.49-1.52(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，3.17-3.25(1H，td)，3.40-3.47(1H，td)，3.52-3.55(2H，t)，3.56-3.60(1H，dd)，3.71-3.74(1H，d)，3.79-3.84(2H，q)，3.92-3.95(1H，dd)，4.04(1H，bs)，4.40(1H，bs)，4.98-5.01(1H，t)，6.95(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝362；HPLC tR＝1.67min.
2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙酸
Figure GPA00001046891006372
2M氢氧化钠溶液(13.85mL，27.70mmol)被添加到2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙酸甲基酯(3.60g，9.23mmol)/THF(100mL)并且在室温搅拌所得的溶液6小时。用2M盐酸调节溶液到pH7并且添加盐来浓缩溶液。水溶液用DCM萃取，有机层被分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发成期望的材料，白色固体(3.45g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.22(3H，d)，1.55-1.58(2H，q)，1.69-1.72(2H，q)，3.18-3.24(1H，m)，3.40-3.46(1H，td)，3.56-3.59(1H，dd)，3.71-3.74(1H，d)，3.92-3.95(1H，dd)，4.04(1H，bs)，4.41(1H，bs)，4.55(2H，s)，6.95(1H，s)，13.36(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝376；HPLC tR＝0.71min.
2-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙酸甲基酯
Figure GPA00001046891006381
在5分钟期间在氮气气氛下，二异丙基氨基化锂(2M溶液，在THF/正庚烷中，5.46mL，9.84mmol)/THF(60mL)的溶液被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶(2.720g，8.20mmol)和碳酸二甲酯(6.97mL，81.97mmol)/THF(60mL)的搅拌溶液(冷却到-78℃)。在18小时内搅拌下使所得的溶液慢慢地来到室温。使反应冷却回到-78℃并且添加另外的二异丙基氨基化锂(2.73mL，4.92mmol)和碳酸二甲酯(6.97mL，81.97mmol)。再次，在24小时内搅拌下使混合物慢慢地升温到室温。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，用1M柠檬酸(150mL)和饱和盐水(150mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发，得到粗产物，其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度10-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.55(2H，q)，1.91(2H，q)，3.30(1H，m)，3.50(1H，s)，3.68(1H，q)，3.79(4H，t)，4.01(2H，q)，4.28(2H，s)，4.41(1H，s)，6.78(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝390；HPLC tR＝2.01min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶，如前所述。
实施例52：3-环丙基-1-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891006382
环丙胺(0.055mL，0.80mmol)随后三乙胺(0.067mL，0.48mmol)被添加到N-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(85.4mg，0.16mmol)/DMF(2mL)的溶液，和在50℃加热反应过夜。由制备HPLC提纯粗产物而得到期望材料，白色固体(62mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.64-0.69(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，1.55-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，2.55-2.61(1H，m)，3.18-3.25(1H，td)，3.28(3H，s)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.81(1H，s)，6.88-6.89(1H，d)，8.01-8.04(1H，dd)，8.06-8.09(1H，dd)，8.27-8.31(1H，t)，8.36-8.37(1H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+490＝HPLC tR＝2.28min.
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0184μM
以类似方式由N-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006391
实施例52a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.55-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，2.68-2.69(3H，d)，3.18-3.25(1H，td)，3.28(3H，s)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.55-6.58(1H，q)，6.81(1H，s)，8.00-8.04(1H，dd)，8.05-8.08(1H，dd)，8.26-8.31(1H，t)，8.54-8.55(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0103μM
实施例52b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.10(3H，t)，1.23-1.25(3H，d)，1.55-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，3.11-3.18(2H，m)，3.18-3.25(1H，td)，3.28(3H，s)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.67-6.69(1H，t)，6.81(1H，s)，8.01-8.04(1H，dd)，8.05-8.08(1H，dd)，8.27-8.31(1H，t)，8.47-8.48(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0307μM
实施例52c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，d)，1.55-1.58(2H，q)，1.66-1.69(2H，q)，3.17-3.25(3H，m)，3.28(3H，s)，3.45-3.65(3H，m)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，dd)，3.96-3.99(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.58(1H，bs)，4.73-7.76(1H，t)，6.81(1H，s)，6.84-6.87(1H，t)，8.00-8.04(1H，dd)，8.05-8.08(1H，dd)，8.27-8.32(1H，t)，8.63-8.64(1H，d)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0296μM
实施例52d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.56-1.59(2H，q)，1.67-1.70(2H，q)，3.19-3.26(1H，td)，3.29(3H，s)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.80(3H，s)，3.96-3.99(1H，dd)，4.22-4.25(1H，d)，4.58(1H，bs)，6.83(1H，s)，7.40(1H，s)，7.79(1H，s)，8.04-8.08(1H，dd)，8.09-8.12(1H，dd)，8.28-8.33(1H，t)，8.67-8.68(1H，d)，8.81(1H，s)。
mTOR激酶分析(回声信号)：0.0107μM
制备N-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006411
氯甲酸苯基酯(0.116mL，0.93mmol)被添加到2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(0.376g，0.93mmol)和碳酸氢钠(0.117g，1.39mmol)/二氧己环(10mL)并且在室温搅拌所得的溶液2小时。添加水并且溶液用DCM萃取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物用二乙醚研磨而得到期望材料，白色固体(0.427g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，1.27-1.60(2H，q)，1.68-1.70(2H，q)，3.19-3.27(1H，td)，3.28(3H，s)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.23-4.26(1H，d)，4.59(1H，bs)，6.87(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，t)，7.87-7.91(1H，t)，8.08-8.18(2H，dd)，10.15(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝527；HPLC tR＝2.93min.
2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006412
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.031g，0.04mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶(0.297g，0.90mmol)、2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.319g，1.34mmol)和碳酸钠的水溶液(2.24mL，4.48mmol)/18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物的溶剂混合物。在80℃在氮气气氛下搅拌所得的溶液30分钟。除去溶剂并且残余物被分配在水和乙酸乙酯之间。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，褐色胶(0.376g)。
NMR谱：1HNMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.31-1.33(3H，d)，1.52-1.55(2H，q)，1.81-1.84(2H，q)，3.08(3H，s)，3.26-3.33(1H，td)，3.54-3.60(1H，td)，3.70-3.73(1H，dd)，3.79-3.80(1H，d)，4.00-4.03(3H，m)，4.13(1H，bs)，4.46-4.47(1H，bs)，6.72(1H，s)，6.76-6.80(1H，t)，7.99-8.02(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝407；HPLC tR＝2.29min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶，如前所述。
实施例53：1-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891006421
甲基胺(26.4mg，0.85mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.17mmol)/NMP(2mL)。在50℃加热所得的溶液2天。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(41mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.94(2H，m)，2.67(4H，m)，3.46(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.14(1H，m)，4.44(1H，m)，6.05(1H，m)，6.65(1H，s)，7.40(2H，m)，7.63(4H，m)，7.82(2H，m)，8.72(1H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝526；HPLC tR＝2.07min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006422
Figure GPA00001046891006431
实施例53a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ0.43(2H，m)，0.66(2H，m)，1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.94(2H，m)，2.56(1H，m)，3.16(1H，m)，3.46(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.14(1H，m)，4.44(1H，m)，6.41(1H，m)，6.65(1H，s)，7.40(2H，m)，7.62(4H，m)，7.82(2H，m)，8.52(1H，s)
实施例53b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.93(2H，m)，3.18(3H，m)，3.46(3H，m)，3.62(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.15(1H，m)，4.43(1H，m)，4.74(1H，m)，6.23(1H，m)，6.65(1H，s)，7.39(2H，m)，7.63(4H，m)，7.83(2H，m)，8.78(1H，s)
实施例53c：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.93(2H，m)，3.16(1H，m)，3.43(3H，m)，3.62(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.16(1H，m)，4.43(2H，m)，4.54(1H，m)，6.42(1H，m)，6.66(1H，s)，7.40(2H，m)，7.63(4H，m)，7.83(2H，m)，8.79(1H，s)
实施例53d：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.94(2H，m)，3.16(1H，m)，3.53(4H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.15(1H，m)，4.45(1H，m)，6.07(1H，m)，6.53(1H，m)，6.66(1H，s)，7.41(2H，m)，7.63(4H，m)，7.84(2H，m)，8.91(1H，s)
实施例53e：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.94(2H，m)，3.13(3H，m)，3.47(1H，m)，3.62(1H，m)，3.74(1H，m)，3.96(1H，m)，4.13(1H，m)，4.44(1H，m)，6.14(1H，m)，6.65(1H，s)，7.39(2H，m)，7.63(4H，m)，7.82(2H，m)，8.64(1H，s)
实施例53f：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.65(2H，m)，1.95(2H，m)，3.17(1H，m)，3.47(1H，m)，3.62(1H，m)，3.78(4H，m)，3.97(1H，m)，4.15(1H，m)，4.45(1H，m)，6.66(1H，s)，7.42(3H，m)，7.65(4H，m)，7.77(1H，s)，7.86(2H，d)，8.38(1H，s)，8.81(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006441
氯甲酸苯基酯(0.206mL，1.64mmol)被滴加到4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(770mg，1.64mmol)和碳酸氢钠(138mg，1.64mmol)/二氧己环(30mL)。在室温搅拌所得的溶液3小时。反应混合物被过滤和沉淀物被收集并且再溶于DCM(100mL)。这顺序地用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，黄色胶(722mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.95(2H，m)，3.17(1H，m)，3.46(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.16(1H，m)，4.46(1H，m)，6.70(1H，s)，7.27(3H，m)，7.55(8H，m)，7.92(2H，m)，10.40(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝589；HPLC tR＝3.02min.
4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006451
在氮气下，1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁二氯钯(II)(0.747g，1.03mmol)被添加到2-氯-4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4.25g，10.32mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.487g，11.35mmol)/DME(200mL)和碳酸钠(5.47g，51.59mmol)/水(25mL)。在80℃搅拌所得的溶液5小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，和随后用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到粗产物，黄色胶。粗产物进一步通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-5％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色胶(2.86g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.63(2H，m)，1.92(2H，m)，3.12(1H，m)，3.45(1H，m)，3.60(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(1H，m)，4.11(1H，m)，4.40(1H，s)，5.52(2H，s)，6.50(2H，m)，6.57(1H，m)，7.63(6H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝469；HPLC tR＝2.35min.
2-氯-4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
氢氧化钠(24.80g，620.07mmol)/水(24.8mL)被添加到2-氯-4-[(3-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4.35g，11.27mmol)、1，2-二溴乙烷(2.91mL，33.82mmol)和四丁基溴化铵(0.363g，1.13mmol)/甲苯(200mL)。在60℃搅拌所得的溶液3小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，用水(200mL)洗涤两次。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(4.25g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.63(2H，m)，1.94(2H，m)，3.18(1H，m)，3.45(1H，m)，3.60(1H，m)，3.74(1H，m)，3.97(2H，m)，4.32(1H，m)，6.76(1H，s)，7.69(4H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝412；HPLC tR＝2.27min.
2-氯-4-[(3-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891006461
在氮气下，2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(7g，19.80mmol)被添加到3-氟苯亚磺酸钠(5.41g，29.70mmol)/乙腈(100mL)。在80℃搅拌所得的悬浮液3小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(200mL)，和随后用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-5％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(6.38g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，3.16(1H，m)，3.43(1H，m)，3.58(1H，m)，3.73(1H，m)，3.93(2H，m)，4.18(1H，m)，4.71(2H，s)，6.74(1H，s)，7.68(4H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝386；HPLC tR＝2.06min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
3-氟苯亚磺酸钠
Figure GPA00001046891006462
在室温搅拌亚硫酸钠(7.77g，61.66mmol)/水(60mL)的溶液10分钟。添加碳酸氢钠(10.36g，123.32mmol)并且在50℃搅拌所得的溶液1小时。滴加3-氟苯-1-磺酰氯(8.20mL，61.66mmol)并且在50℃搅拌所得的溶液20小时。反应混合物被蒸干并且再溶于MeOH。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤和滤液被蒸发，得到期望的材料(12.60g)，白色固体，其在真空下风干过夜并且被使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ7.03(1H，m)，7.21(1H，m)，7.29(1H，m)，7.36(1H，m)
实施例54：3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891006471
甲基胺(37.27mg，1.2mmol)被添加到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(140mg，0.24mmol)和三乙胺(0.2mLl，0.72mmol)MP(2mL)。在50℃加热所得的溶液2天。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料(87mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.66(2H，m)，1.86(2H，m)，2.45(3H，s)，2.66(3H，m)，3.12(1H，m)，3.45(1H，m)，3.60(1H，m)，3.74(1H，m)，3.94(1H，m)，4.06(1H，m)，4.39(1H，m)，6.05(1H，m)，6.60(1H，s)，7.37(4H，m)，7.51(1H，m)，7.85(3H，m)，8.71(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝522；HPLC tR＝2.29min.
以类似方式由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006472
Figure GPA00001046891006481
实施例54a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.15(3H，d)，1.66(2H，m)，1.86(2H，m)，2.46(3H，s)，2.56(1H，m)，3.13(1H，m)，3.44(1H，m)，3.59(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(1H，m)，4.07(1H，m)，4.39(1H，m)，6.42(1H，m)，6.60(1H，s)，7.37(4H，m)，7.51(1H，m)，7.84(3H，m)，8.51(1H，s)
实施例54b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.66(2H，m)，1.86(2H，m)，2.46(3H，s)，3.14(3H，m)，3.45(3H，m)，3.59(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(1H，m)，4.07(1H，m)，4.38(1H，m)，4.74(1H，t)，6.24(1H，m)，6.60(1H，s)，7.36(4H，m)，7.51(1H，m)，7.84(3H，m)，8.77(1H，s)
实施例54c：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.66(2H，m)，1.86(2H，m)，2.45(3H，s)，3.12(1H，m)，3.43(3H，m)，3.60(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(1H，m)，4.07(1H，m)，4.40(2H，m)，4.54(1H，m)，6.42(1H，m)，6.61(1H，s)，7.37(4H，m)，7.51(1H，m)，7.85(3H，m)，8.78(1H，s)
实施例54d：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.66(2H，m)，1.86(2H，m)，2.46(3H，s)，3.11(1H，m)，3.51(4H，m)，3.75(1H，m)，3.95(1H，m)，4.07(1H，m)，4.39(1H，m)，6.08(1H，m)，6.52(1H，m)，6.61(1H，s)，7.38(4H，m)，7.51(1H，m)，7.85(3H，m)，8.89(1H，s)
实施例54e：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.15(3H，d)，1.66(2H，m)，1.85(2H，m)，2.45(3H，s)，3.12(3H，m)，3.44(1H，m)，3.60(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(1H，m)，4.06(1H，m)，4.39(1H，m)，6.15(1H，m)，6.60(1H，s)，7.37(4H，m)，7.51(1H，m)，7.84(3H，m)，8.63(1H，s)
实施例54f：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.66(2H，m)，1.86(2H，m)，2.46(3H，s)，3.12(1H，m)，3.45(1H，m)，3.60(1H，m)，3.74(1H，m)，3.80(3H，s)，3.95(1H，m)，4.07(1H，m)，4.39(1H，m)，6.61(1H，s)，7.43(6H，m)，7.80(2H，m)，7.90(2H，m)，8.37(1H，s)，8.80(1H，s)
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006491
氯甲酸苯基酯(0.205mL，1.64mmol)被滴加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(760mg，1.64mmol)和碳酸氢钠(151mg，1.80mmol)/二氧己环(30mL)。在室温搅拌所得的悬浮液3小时。反应混合物被过滤和沉淀物再溶于DCM(50mL)，和随后用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，黄色胶(985mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.67(2H，m)，1.87(2H，m)，2.47(3H，s)，3.12(1H，m)，3.45(1H，m)，3.61(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(1H，m)，4.08(1H，m)，4.40(1H，m)，6.64(1H，s)，7.30(5H，m)，7.49(5H，m)，7.81(1H，m)，7.95(2H，m)，10.39(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝585；HPLC tR＝3.08min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006501
在氮气下搅拌2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶(2.04g，5.00mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.205g，5.50mmol)和碳酸钠(2.120g，20.00mmol)/DME(60mL)和水(15.00mL)的溶液5分钟。添加二氯双(三苯膦)钯(II)(0.351g，0.50mmol)并且在80℃搅拌所得的溶液2小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，和用水(200mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色油，其静置时固化(2.14g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.69(2H，m)，1.87(2H，m)，2.51(3H，s)，3.12(1H，m)，3.47(1H，m)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，3.98(1H，m)，4.08(1H，m)，4.39(1H，m)，5.56(2H，s)，6.54(3H，m)，7.39(2H，m)，7.56(1H，m)，7.77(2H，m)，7.87(1H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝465；HPLC tR＝2.41min.
2-氯4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶
Figure GPA00001046891006511
氢氧化钠(12.67g，317mmol)/水(12.7mL)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶(2.2g，5.76mmol)、1，2-二溴乙烷(1.489mL，17.28mmol)和四丁基溴化铵(0.186g，0.58mmol)/甲苯(80mL)。在60℃搅拌所得的溶液1小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，无色胶，其静置时固化(2.04g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.63(2H，m)，1.86(2H，m)，2.48(3H，s)，3.14(1H，m)，3.42(1H，m)，3.58(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(2H，m)，4.25(1H，m)，6.70(1H，s)，7.43(2H，m)，7.63(1H，m)，7.79(1H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝408；HPLC tR＝2.44min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891006512
2N硫酸(0.352mL)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2-甲基苯基)硫烷基甲基]嘧啶(4.37g，12.49mmol)/二氧己环(110mL)并且加热溶液至55℃。添加钨酸钠二水合物(0.082g，0.25mmol)/水(3.5mL)并且搅拌溶液5分钟。过氧化氢(7.65mL，74.94mmol)被滴加到溶液。在55℃搅拌所得的溶液5小时。反应被冷却至室温然后添加水直到沉淀停止。沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且在真空下干燥，得到期望的材料，白色固体(3.70g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，2.63(3H，s)，3.14(1H，m)，3.42(1H，m)，3.56(1H，m)，3.72(1H，m)，3.93(2H，m)，4.18(1H，s)，4.59(2H，s)，6.67(1H，s)，7.44(2H，m)，7.65(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝382；HPLC tR＝2.23min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2-甲基苯基)硫烷基甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891006521
DIPEA(3.70mL，21.21mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(5g，14.14mmol)和2-甲基苯硫醇(2.5mL，21.21mmol)/THF(80mL)。在室温搅拌所得的浆液18小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(100mL)，和顺序地用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-5％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(4.37g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，2.28(3H，s)，3.11(1H，m)，3.40(1H，m)，3.55(1H，m)，3.69(1H，m)，3.90(2H，m)，4.04(2H，m)，4.21(1H，m)，6.65(1H，s)，7.18(3H，m)，7.37(1H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝350；HPLC tR＝2.71min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例55：1-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891006522
甲基胺(26.4mg，0.85mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.17mmol)和三乙胺(0.2mL，0.72mmol)/NMP(2mL)。在50℃加热所得的溶液2天。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料(77mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.54(2H，m)，1.74(2H，m)，2.03(3H，s)，2.67(3H，m)，3.20(1H，m)，3.48(1H，m)，3.63(1H，m)，3.77(4H，m)，3.98(1H，m)，4.13(1H，m)，4.46(1H，m)，6.06(1H，m)，6.70(1H，s)，7.45(2H，d)，7.98(2H，d)，8.18(1H，s)，8.72(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝526；HPLC tR＝1.87min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006531
Figure GPA00001046891006541
实施例55a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.20(3H，d)，1.54(2H，m)，1.74(2H，m)，2.03(3H，s)，2.56(1H，m)，3.18(1H，m)，3.48(1H，m)，3.63(1H，m)，3.76(4H，m)，3.98(1H，m)，4.14(1H，m)，4.45(1H，m)，6.42(1H，m)，6.70(1H，s)，7.46(2H，m)，7.99(2H，m)，8.19(1H，s)，8.53(1H，s)
实施例55b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.54(2H，m)，1.73(2H，m)，2.03(3H，s)，3.18(3H，m)，3.47(3H，m)，3.63(1H，m)，3.76(4H，m)，3.98(1H，m)，4.14(1H，m)，4.46(1H，m)，4.74(1H，t)，6.25(1H，m)，6.70(1H，s)，7.44(2H，d)，7.98(2H，d)，8.19(1H，s)，8.79(1H，s)
实施例55c：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.54(2H，m)，1.74(2H，m)，2.03(3H，s)，3.18(2H，m)，3.39(1H，m)，3.46(2H，m)，3.63(1H，m)，3.76(4H，m)，3.98(1H，m)，4.14(1H，m)，4.49(2H，m)，6.43(1H，m)，6.70(1H，s)，7.46(2H，d)，7.99(2H，d)，8.18(1H，s)，8.80(1H，s)
实施例55d：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.55(2H，m)，1.74(2H，m)，2.02(3H，s)，3.17(1H，m)，3.54(4H，m)，3.76(4H，m)，3.97(1H，m)，4.14(1H，m)，4.47(1H，m)，6.08(1H，m)，6.52(1H，m)，6.71(1H，s)，7.46(2H，m)，8.01(2H，m)，8.19(1H，s)，8.90(1H，s)
实施例55e：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.20(3H，d)，1.54(2H，m)，1.74(2H，m)，2.03(3H，s)，3.15(3H，m)，3.48(1H，m)，3.63(1H，m)，3.76(4H，m)，3.98(1H，m)，4.13(1H，m)，4.46(1H，m)，6.16(1H，m)，6.70(1H，s)，7.45(2H，d)，7.98(2H，d)，8.19(1H，s)，8.65(1H，s)
实施例55f：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.54(2H，m)，1.74(2H，m)，2.04(3H，s)，3.18(1H，m)，3.49(1H，m)，3.63(1H，m)，3.77(7H，m)，3.98(1H，m)，4.15(1H，m)，4.47(1H，m)，6.71(1H，s)，7.39(1H，s)，7.50(2H，d)，7.77(1H，s)，8.02(2H，d)，8.19(1H，s)，8.38(1H，s)，8.82(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
氯甲酸苯基酯(0.201mL，1.60mmol)被滴加到4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(750mg，1.60mmol)和碳酸氢钠(148mg，1.76mmol)/二氧己环(30mL)。在室温搅拌所得的悬浮液3小时。反应混合物被过滤和沉淀物再溶于DCM(50mL)，和顺序地用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，橙色胶当在干燥器中加热时，其形成泡沫固体(1.030g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.55(2H，m)，1.75(2H，m)，2.04(3H，s)，3.20(1H，m)，3.49(1H，m)，3.63(1H，m)，3.76(4H，m)，3.98(1H，m)，4.16(1H，m)，4.48(1H，m)，6.75(1H，s)，7.28(3H，m)，7.45(2H，m)，7.59(2H，m)，8.07(2H，m)，8.20(1H，s)，10.43(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝589；HPLC tR＝2.63min.
4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006561
在氮气下搅拌2-氯-4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.44g，5.92mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.428g，6.52mmol)和碳酸钠(2.51g，23.69mmol)/DME(60mL)和水(15mL)的溶液5分钟。添加二氯双(三苯膦)钯(II)(0.416g，0.59mmol)并且在80℃搅拌所得的溶液5小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-1％MeOH/DCM，而得到粗产物。粗产物进一步使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯，用2M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，橙色固体(1.25g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.52(2H，m)，1.72(2H，m)，2.04(3H，s)，3.15(1H，m)，3.47(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(4H，m)，3.97(1H，m)，4.09(1H，m)，4.42(1H，m)，5.52(2H，s)，6.57(3H，m)，7.82(2H，m)，8.17(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝469；HPLC tR＝1.87min.
2-氯-4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891006562
氢氧化钠(14.54g，363.47mmol)/水(14.5mL)被添加到2-氯-4-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.55g，6.61mmol)、1，2-二溴乙烷(1.708mL，19.83mmol)和四丁基溴化铵(0.213g，0.66mmol)/甲苯(100mL)的搅拌溶液。在60℃搅拌所得的溶液3小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(2.44g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.48(2H，m)，1.70(2H，m)，2.05(3H，s)，3.17(1H，m)，3.42(1H，m)，3.57(1H，m)，3.72(1H，m)，3.80(3H，s)，3.93(2H，m)，4.30(1H，m)，6.77(1H，s)，8.20(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝412；HPLC tR＝1.69min.
2-氯-4-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891006571
2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(5g，14.14mmol)被添加到，3-二甲基-1H-吡唑-4-亚磺酸钠(4.79g，26.29mmol)/DMF(80mL).在室温搅拌所得的溶液18小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(100mL)，和顺序地用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(4.55g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，2.13(3H，s)，3.18(1H，m)，3.44(1H，m)，3.58(1H，m)，3.73(1H，m)，3.80(3H，s)，3.94(2H，m)，4.22(1H，s)，4.46(2H，s)，6.72(1H，s)，8.14(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝386；HPLC tR＝1.63min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-亚磺酸钠
在室温搅拌亚硫酸钠(2.82g，22.35mmol)/水(30mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(3.75g，44.70mmol)添加并且在50℃搅拌溶液1小时。1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(4.35g，22.35mmol)按份添加并且在50℃搅拌所得的溶液18小时。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤和滤液被蒸发，得到期望的材料，白色固体，其在真空下风干过夜并且被使用而无需进一步提纯(4.79g)。
实施例56：3-环丙基-1-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲
在50℃加热N-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.100g，0.18mmol)、环丙胺(0.90mmol)和三乙胺(0.076mL，0.54mmol)MP(2mL)的溶液16小时。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，一种固体(75mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.71-1.74(2H，q)，1.98-2.01(2H，q)，2.54-2.58(1H，m)，3.63-3.65(4H，m)，3.68-3.70(4H，m)，6.40-6.41(1H，d)，6.71(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.68-7.70(2H，d)，7.73-7.76(1H，m)，7.96-7.99(1H，dt)，8.06-8.10(1H，td)，8.49(1H，s)，8.82-8.83(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝521；HPLC tR＝1.99min.
使用合适的胺，以类似方式由N-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006582
Figure GPA00001046891006591
实施例56a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.74(2H，q)，1.98-2.01(2H，q)，2.65-2.66(3H，d)，3.63-3.65(4H，m)，3.68-3.70(4H，m)，6.02-6.06(1H，q)，6.71(1H，s)，7.34-7.37(2H，d)，7.67-7.70(2H，d)，7.73-7.76(1H，m)，7.96-7.98(1H，dt)，8.06-8.10(1H，td)，8.69(1H，s)，8.82-8.84(1H，m)。
实施例56b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.08(3H，t)，1.70-1.73(2H，q)，1.98-2.01(2H，q)，3.09-3.16(2H，m)，3.63-3.64(4H，m)，3.68-3.69(4H，m)，6.12-6.15(1H，t)，6.71(1H，s)，7.33-7.36(2H，d)，7.67-7.70(2H，d)，7.73-7.76(1H，m)，7.96-7.99(1H，dt)，8.06-8.10(1H，td)，8.61(1H，s)，8.82-8.83(1H，m)。
实施例56c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.74(2H，q)，1.98-2.01(2H，q)，3.15-3.19(2H，m)，3.44-3.48(2H，m)，3.63-3.65(4H，m)，3.68-3.69(4H，m)，4.71-4.74(1H，t)，6.23-6.24(1H，t)，6.71(1H，s)，7.33-7.35(2H，d)，7.68-7.70(2H，d)，7.73-7.76(1H，m)，7.96-7.99(1H，dt)，8.06-8.10(1H，td)，8.76(1H，s)，8.82-8.84(1H，m)。
实施例56d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.74(2H，q)，1.99-2.02(2H，q)，3.64-3.66(4H，m)，3.68-3.71(4H，m)，3.79(3H，s)，6.73(1H，s)，7.38-7.41(3H m)，7.71-7.76(4H，m)，7.97-7.99(1H，dt)，8.07-8.11(1H，td)，8.36(1H，s)，8.79(1H，s)，8.83-8.84(1H，m)。
制备N-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006601
在室温，氯甲酸苯基酯(0.363mL，2.89mmol)被添加到4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(1.265g，2.89mmol)和碳酸氢钠(0.364g，4.34mmol)/DCM(50mL)并且搅拌所得的悬浮液2小时。混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发并且所得的胶在真空炉中在50°C干燥过夜而得到期望材料，无色胶(1.86g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.73-1.77(2H，q)，1.99-2.03(2H，q)，3.68-3.69(8H，m)，6.77(1H，s)，7.24-7.32(3H，m)，7.44-7.52(4H，m)，7.74-7.77(1H，m)，7.80-7.82(2H，d)，7.98-8.01(1H，dt)，8.07-8.11(1H，td)，8.83-8.85(1H，dq)，10.4(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝558；HPLC tR＝2.75min.
4-[4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006602
在22℃在氮气下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.131g，0.19mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶(1.42g，3.73mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.817g，3.73mmol)和2M碳酸钠水溶液(9.32mL，18.64mmol)/DMF溶液(18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物)。在80℃搅拌所得的溶液3小时。除去溶剂，添加乙酸乙酯并且有机层用水洗涤。在水层中观察到沉淀物并且通过过滤分离而得到粗产物。该材料被溶于DCM并且过滤除去不溶性材料并且丢弃。滤液使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯，用7M氨/甲醇洗脱，而得到材料，其进一步通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-60％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.265g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.71(2H，q)，1.96-2.00(2H，q)，3.59-3.61(4H，m)，3.66-3.69(4H，m)，5.48-5.50(1H，d(NH2)，6.45-6.47(2H，d)，6.61(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，7.72-7.75(1H，m)，7.96-7.98(1H，dt)，8.05-8.10(1H，td)，8.81-8.83(1H，dq)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝438；HPLC tR＝1.93min.
2-氯-4-吗啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶
Figure GPA00001046891006611
在室温，氢氧化钠(50％w/w溶液)(12.71g，317.77mmol)被添加到2-氯-4-吗啉-4-基-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶(2.050g，5.78mmol)、1，2-二溴乙烷(1.494mL，17.33mmol)和四丁基溴化铵(0.186g，0.58mmol)/甲苯(50mL)。在60℃搅拌所得的悬浮液过夜。添加水并且分离各层。有机层用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(1.42g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.66(2H，q)，1.91-1.95(2H，q)，3.55(4H，bs)，3.63-3.65(4H，t)，6.84(1H，s)，7.73-7.76(1H，m)，7.98-8.00(1H，dt)，8.10-8.14(1H，td)，8.77-8.79(1H，dt)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝381；HPLC tR＝1.71min.
2-氯-4-吗啉-4-基-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶
2-氯-4-吗啉-4-基-6-(吡啶-2-基硫烷基甲基)嘧啶(4.96g，15.36mmol)被溶于二氧己环(70mL)和添加2N硫酸(0.362mL)。溶液被加热到55℃。溶于水(3.54mL)的钨酸钠二水合物(0.101g，0.31mmol)被添加到溶液并且搅拌10分钟。然后在数分钟内滴加过氧化氢(9.50mL，307.30mmol)。在55℃加热溶液4小时。添加水(300mL)并且使反应冷却。反应混合物用DCM萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望的产物，浅黄色固体(5.09g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ3.64(3H，bs)，3.75-3.77(5H，t)，4.56(2H，s)，6.60(1H，s)，7.57-7.61(1H，m)，7.97-7.97(2H，m)，8.78-8.80(1H，dt)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝355；HPLC tR＝1.51min.
2-氯-4-吗啉-4-基-6-(吡啶-2-基硫烷基甲基)嘧啶
在室温，2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶(6.60g，19.44mmol)被添加到2-巯基吡啶(3.24g，29.16mmol)和DIPEA(5.08mL，29.16mmol)/乙腈(140mL)。在室温搅拌所得的溶液2小时，然后蒸干，再溶于DCM并且顺序地用水和饱和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，米色油，其静置时固化(4.96g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ3.52(4H，bs)，3.64-3.67(4H，t)，4.27(2H，s)，6.58(1H，s)，6.93-6.96(1H，q)，7.11-7.13(1H，dd)，7.41-7.45(1H，td)，8.34-8.36(1H，dt)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝323；HPLC tR＝1.98min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶，如前所述。
实施例57：1-[4-[4-[1-(2-氟-4-甲基氨基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891006622
N-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.15g，0.25mmol)、三乙胺(0.103mL，0.74mmol)和甲基胺溶液(2M，在THF中，1.236mL，2.47mmol)被添加到二氧己环(10mL)并且在50℃加热过周末。反应被蒸干并且由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(0.074g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.51-1.48(2H，m)，1.82-1.78(2H，m)，2.66(3H，d)，3.14(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.06(1H，d)，4.43(1H，s)，6.04(1H，q)，6.33-6.32(1H，m)，6.38(1H，dd)，6.43(1H，ddd)，6.54(1H，s)，7.47(3H，m)，7.95(2H，d)，8.72(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝555；HPLC tR＝2.40min.
以类似的方式由N-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006631
实施例57a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.43-0.40(2H，m)，0.67-0.62(2H，m)，1.19(3H，d)，1.67-1.64(2H，m)，1.91-1.89(2H，m)，2.57-2.54(1H，m)，3.16(1H，ddd)，3.46(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.46(1H，s)，6.39(1H，s)，6.69(1H，s)，7.20(1H，ddd)，7.38(2H，d)，7.65-7.59(1H，m)，7.77-7.72(3H，m)，8.51(1H，s)。
实施例57b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.67-1.63(2H，m)，1.91-1.87(2H，m)，3.17(3H，m)，3.48-3.42(3H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.15(1H，d)，4.46(1H，s)，4.72(1H，t)，6.22(1H，t)，6.68(1H，s)，7.20(1H，ddd)，7.36(2H，d)，7.65-7.60(1H，m)，7.77-7.72(3H，m)，8.78(1H，s)。
实施例57c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.67-1.64(2H，m)，1.91-1.89(2H，m)，3.16(1H，ddd)，3.38(1H，q)，3.49-3.43(2H，m)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.41(1H，t)，4.47(1H，s)，4.53(1H，t)，6.40(1H，t)，6.69(1H，s)，7.20(1H，ddd)，7.38(2H，d)，7.65-7.60(1H，m)，7.77-7.71(3H，m)，8.79(1H，s)。
实施例57d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.67-1.64(2H，m)，1.92-1.87(2H，m)，3.16(1H，ddd)，3.63-3.43(4H，m)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.47(1H，s)，6.07(1H，ddt)，6.49(1H，t)，6.69(1H，s)，7.20(1H，t)，7.39(1H，d)，7.65-7.60(1H，m)，7.76-7.71(4H，m)，8.90(1H，s)。
实施例57e：谱未被记录。
实施例57f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.67-1.64(2H，m)，1.92-1.90(2H，m)，3.16(1H，ddd)，3.46(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.79(3H，s)，3.96(1H，d)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.70(1H，s)，7.20(1H，ddd)，7.38(1H，s)，7.42(2H，d)，7.66-7.61(1H，m)，7.78-7.71(4H，m)，8.34(1H，s)，8.82(1H，s)。
实施例57g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.51-0.48(2H，m)，0.60-0.57(2H，m)，1.19(3H，d)，1.67-1.62(2H，m)，1.91-1.87(2H，m)，3.22(2H，d)，3.29-3.27(1H，m)，3.46(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.17-4.14(1H，m)，4.47(1H，s)，6.29(1H，t)，6.68(1H，s)，7.20(1H，t)，7.36(2H，d)，7.63(1H，t)，7.73(3H，d)，8.78(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6MH(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006651
4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(2.1g，4.32mmol)和碳酸氢钠(0.725g，8.63mmol)被添加到二氧己环(50mL)并且搅拌10分钟。慢慢地添加氯甲酸苯基酯(0.704mL，5.61mmol)并且搅拌反应1小时。反应混合物用1.0N柠檬酸(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。其被溶于DCM，溶剂慢慢地除去直到观察到固体。然后添加二乙醚到溶液中，并且快速搅拌，得到期望的材料，白色固体(1.65g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.69-1.66(2H，m)，1.92-1.89(2H，m)，3.18(1H，ddd)，3.46(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.36-4.10(1H，m)，4.55-4.44(1H，m)，6.75(1H，s)，7.30-7.18(4H，m)，7.47-7.43(2H，m)，7.54(2H，d)，7.64(1H，t)，7.78-7.72(1H，m)，7.85(2H，d)，10.43(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝607；HPLC tR＝2.97min
4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006661
在2小时内在氮气下，2-氯-4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.61g，8.40mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.208g，10.08mmol)、碳酸钠(4.45g，41.99mmol)和1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁二氯钯(II)(0.608g，0.84mmol)被添加到DME(60.0mL)和水(15mL)并且加热到90℃。溶剂被蒸发并且残余物用水(100ml)猝灭，用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到黑色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度40-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(2.2g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.29(3H，d)，1.58-1.55(1H，m)，1.66-1.62(1H，m)，2.11-2.04(2H，m)，3.26(1H，ddd)，3.57(1H，ddd)，3.72(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.86(2H，s)，4.02(1H，dd)，4.11(1H，m)，4.43-4.36(1H，m)，6.60(2H，d)，6.65(1H，s)，6.86-6.82(1H，m)，6.91(1H，ddd)，7.75-7.69(1H，m)，7.85(2H，d).
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝487；HPLC tR＝2.56min.
2-氯-4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温，氢氧化钠(50％w/w溶液)(32.7g，817.17mmol)被添加到2-氯-4-[(2，4-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(6.0g，14.86mmol)、1，2-二溴乙烷(3.84mL，44.57mmol)和四丁基溴化铵(0.479g，1.49mmol)/甲苯(75mL)。在60℃搅拌所得的悬浮液过夜。添加水(100mL)并且混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到粗材料，其被溶于热二乙醚并且然后搅拌2小时，得到期望的材料，白色固体(3.61g)。
MR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.30(3H，d)，1.56-1.52(1H，m)，1.62-1.59(1H，m)，2.10-2.00(2H，m)，3.26(1H，ddd)，3.53(1H，ddd)，3.68(1H，dd)，3.78(1H，d)，4.00(2H，dd)，4.26(1H，s)，6.81(1H，s)，6.99-6.90(2H，m)，7.77-7.71(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝430；HPLC tR＝2.48min
2-氯-4-[(2，4-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891006671
在室温，2，4-二氟苯亚磺酸，钠盐(3.98g，19.80mmol)和2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(7g，19.80mmol)被溶于DMF(50mL)并且搅拌1小时。溶剂被蒸发而得到褐色胶，其用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭，用二乙醚(3x 75mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色固体。粗制材料通过二氧化硅柱，用80％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到粗材料，其用二乙醚研磨而得到期望材料，白色固体(7.04g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，3.28(1H，ddd)，3.54(1H，ddd)，3.69(1H，dd)，3.79(1H，d)，4.03-3.99(2H，m)，4.28(1H，s)，4.43(2H，s)，6.55(1H，s)，7.03-6.98(2H，m)，7.78-7.72(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝404；HPLC tR＝2.30min；
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
2，4-二氟苯亚磺酸，钠盐
在室温搅拌亚硫酸钠(29.6g，235.18mmol)/水(200mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(39.5g，470.36mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液10分钟。2，4-二氟苯-1-磺酰氯(50g，235.18mmol)按份添加到溶液并且在50℃搅拌2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于甲醇(200mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤并且将滤液蒸发而得到白色固体，其用乙腈(50mL)搅拌和然后过滤，得到期望的材料，白色固体(41.6g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ7.10-7.04(2H，m)，7.74-7.68(1H，m)；
实施例58：1-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
N-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.2g，0.34mmol)和甲基胺溶液(2M，在THF中，1.699mL，3.40mmol)被添加到二氧己环(10mL)并且搅拌过夜。反应被蒸干并且由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(0.119g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，2.66(3H，d)，3.14(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.42(1H，s)，6.04(1H，q)，6.66(1H，s)，7.37-7.31(3H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.78-7.70(4H，m)，8.69(1H，s)；
m/z(ESI+)(M+H)+＝526；HPLC tR＝2.34min；
以类似的方式由N-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006682
Figure GPA00001046891006691
实施例58a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.43-0.40(2H，m)，0.67-0.62(2H，m)，1.17(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.95-1.87(2H，m)，2.58-2.51(1H，m)，3.14(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.43(1H，s)，6.40(1H，d)，6.66(1H，s)，7.37-7.31(3H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.79-7.70(4H，m)，8.48(1H，s)；
实施例58b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，3.19-3.10(3H，m)，3.48-3.42(3H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.43(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.66(1H，s)，7.35-7.31(3H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.78-7.70(4H，m)，8.75(1H，s)；
实施例58c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.94-1.88(2H，m)，3.14(1H，ddd)，3.48-3.36(3H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.46-4.40(2H，m)，4.53(1H，t)，6.41(1H，t)，6.66(1H，s)，7.37-7.31(3H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.78-7.69(4H，m)，8.76(1H，s)；
实施例58d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.71-1.67(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，3.14(1H，ddd)，3.55-3.42(3H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.42(1H，s)，6.07(1H，ddt)，6.51(1H，t)，6.67(1H，s)，7.38-7.31(3H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.78-7.70(4H，m)，8.87(1H，s)；
实施例58e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.17(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.94-1.88(2H，m)，3.17-3.09(3H，m)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，ddd)，4.12(1H，d)，4.42(1H，s)，6.13(1H，t)，6.66(1H，s)，7.36-7.31(3H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.78-7.71(4H，m)，8.60(1H，s)；
实施例58f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.72-1.65(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，3.15(1H，ddd)，3.46(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.79(3H，s)，3.95(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.43(1H，s)，6.67(1H，s)，7.34(1H，t)，7.41-7.38(3H，m)，7.53-7.49(1H，m)，7.79-7.70(5H，m)，8.35(1H，s)，8.78(1H，s)。
实施例58g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.51-0.48(2H，m)，0.59-0.57(2H，m)，1.17(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.94-1.90(2H，m)，3.14(1H，ddd)，3.22(2H，d)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.42(1H，s)，5.36(1H，s)，6.29(1H，t)，6.66(1H，s)，7.35-7.31(3H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.78-7.70(4H，m)，8.76(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006711
4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(以盐酸盐的形式使用)(3.2g，6.83mmol)和碳酸氢钠(11.47g，136.59mmol)被添加到DCM(75mL)并且搅拌10分钟。氯甲酸苯基酯(1.114mL，8.88mmol)慢慢地添加并且搅拌反应1小时。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色泡沫(3.5g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.72-1.66(2H，m)，1.97-1.88(2H，m)，3.15(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.44(1H，s)，6.70(1H，s)，7.35-7.23(4H，m)，7.53-7.42(5H，m)，7.77-7.7l(2H，m)，7.83(2H，d)，10.37(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝589；HPLC tR＝3.04min；
4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006712
N-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.6g，6.33mmol)被添加到6N氯化氢/丙-2-醇(60mL)并且在室温搅拌5小时。除去溶剂至80％的初始体积，然后快速添加二乙醚，得到期望的材料(盐酸盐的形式)，黄色固体(3.20g)。其被用于下一步而没有更进一步提纯。
N-[4-[4-[1-(2-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006721
在室温，N-[4-[4-[(2-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(5.75g，10.60mmol)被添加到氢化钠(1.526g，31.79mmol)和1，2-二溴乙烷(1.826mL，21.19mmol)/DMF(30mL)。在45℃搅拌所得的悬浮液1小时。另外的氢化钠(1.526g，31.79mmol)和1，2-二溴乙烷(1.826mL，21.19mmol)被添加并且在45℃搅拌反应过夜。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色泡沫(3.60g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.49(9H，s)，1.71-1.65(2H，m)，1.94-1.90(2H，m)，3.14(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，ddd)，4.13(1H，d)，4.42(1H，s)，6.68(1H，s)，7.33(1H，t)，7.42(2H，d)，7.53-7.48(1H，m)，7.78-7.70(4H，m)，9.48(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝569；HPLC tR＝3.13min；
N-[4-[4-[(2-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006722
甲烷磺酸[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基酯(4.74g，9.90mmol)和碘化锂(3.98g，29.71mmol)被添加到二氧己环(70mL)并且在97℃加热30分钟。向其中添加2-氟苯亚磺酸钠(2.7l g，14.86mmol)和DMF(5mL)，在97℃搅拌反应过夜。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色胶。强烈搅拌下添加二乙醚(100mL)，得到期望的材料，白色固体(4.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.49(9H，s)，3.17(1H，ddd)，3.48(1H，ddd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.39(1H，s)，4.76(2H，s)，6.75(1H，s)，7.34(1H，t)，7.41(2H，d)，7.65-7.57(2H，m)，7.71(2H，d)，7.83-7.77(1H，m)，9.48(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝543；HPLC tR＝2.92min；
2-氟苯亚磺酸钠
Figure GPA00001046891006731
在室温搅拌亚硫酸钠(32.4g，256.92mmol)/水(200mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(43.2g，513.85mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液10分钟。2-氟苯-1-磺酰氯(50g，256.92mmol)被按份添加到溶液并且在50℃搅拌2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于甲醇(200mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤并且将滤液蒸发而得到白色固体，其用乙腈(50mL)搅拌和然后过滤，得到期望的材料，白色固体(41.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ6.99(1H，t)，7.16(1H，t)，7.28-7.22(1H，m)，7.61(1H，t)。
甲烷磺酸[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基酯
Figure GPA00001046891006732
N-[4-[4-(羟基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(23g，57.43mmol)和DIPEA(12.04mL，68.92mmol)被添加到DCM(80mL)，向其中慢慢添加甲烷磺酰氯(4.48mL，57.43mmol)并且搅拌反应30分钟。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(100mL)猝灭，用DCM(2x 100mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，褐色胶(27.0g)。其被使用而没有更进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.50(9H，s)，3.22(1H，ddd)，3.34(3H，s)，3.50(1H，ddd)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.53(1H，s)，5.19(2H，s)，6.71(1H，s)，7.56(2H，d)，8.23(2H，d)，9.55(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝479；HPLC tR＝2.74min；
N-[4-[4-(羟基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006741
在氮气下，[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(18.00g，73.86mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(23.58g，73.86mmol)、碳酸钠(39.1g，369.32mmol)和1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁二氯钯(II)(5.35g，7.39mmol)被添加到DME(300mL)和水(75mL)并且加热到90℃过夜。溶剂被蒸发并且残余物用水(100mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，水层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到黑色胶。残余物滤过二氧化硅柱，用乙酸乙酯洗脱而得到浅橙色胶。其用二乙醚研磨而得到期望材料，白色固体(24.4g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.49(9H，s)，3.19(1H，ddd)，3.49(1H，ddd)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.50-4.46(3H，m)，5.39(1H，s)，6.67(1H，s)，7.54(2H，d)，8.22(2H，d)，9.50(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝401；HPLC tR＝2.30min；
制备[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇，如前所述。
实施例59：1-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891006742
N-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.15g，0.25mmol)和甲基胺(2M，在THF中，1.272mL，2.54mmol)被添加到二氧己环(10mL)并且搅拌过夜在50℃。反应被蒸干并且由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(0.098g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.59-1.52(2H，m)，1.80-1.77(2H，m)，2.11(3H，s)，2.33(3H，s)，2.66(3H，d)，3.18(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.52(1H，s)，6.07(1H，q)，6.75(1H，s)，7.45(2H，d)，7.96(2H，d)，8.72(1H，s).
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝527；HPLC tR＝2.18min
以类似方式由N-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
实施例59a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.44-0.40(2H，m)，0.67-0.63(2H，m)，1.21(3H，d)，1.59-1.52(2H，m)，1.80-1.77(2H，m)，2.11(3H，s)，2.32(3H，s)，2.59-2.54(1H，m)，3.18(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.52(1H，s)，6.44(1H，d)，6.76(1H，s)，7.45(2H，d)，7.96(2H，d)，8.52(1H，s)。
实施例59b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.59-1.52(2H，m)，1.80-1.75(2H，m)，2.11(3H，s)，2.32(3H，s)，3.22-3.14(3H，m)，3.51-3.45(3H，m)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.52(1H，s)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.75(1H，s)，7.43(2H，d)，7.96(2H，d)，8.79(1H，s)。
实施例59c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.59-1.53(2H，m)，1.80-1.75(2H，m)，2.11(3H，s)，2.33(3H，s)，3.22-3.14(1H，m)，3.39(1H，q)，3.51-3.44(1H，m)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.42(1H，t)，4.55-4.49(2H，m)，5.75(1H，s)，6.44(1H，t)，6.76(1H，s)，7.45(2H，d)，7.97(2H，d)，8.79(1H，s)；
实施例59d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.60-1.52(2H，m)，1.81-1.75(2H，m)，2.11(3H，s)，2.33(3H，s)，3.18(1H，ddd)，3.64-3.44(4H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.52(1H，s)，6.07(1H，ddt)，6.54(1H，t)，6.77(1H，s)，7.46(2H，d)，7.98(2H，d)，8.91(1H，s)。
实施例59e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.53-0.49(2H，m)，0.60-0.56(2H，m)，1.20(3H，d)，1.59-1.52(2H，m)，1.80-1.77(2H，m)，2.11(3H，s)，2.32(3H，s)，3.18-3.14(1H，m)，3.22(2H，d)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.52(1H，s)，5.37(1H，s)，6.33(1H，t)，6.76(1H，s)，7.43(2H，d)，7.96(2H，d)，8.80(1H，s)；
实施例59f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.21(3H，d)，1.59-1.52(2H，m)，1.80-1.77(2H，m)，2.11(3H，s)，2.32(3H，s)，3.22-3.09(3H，m)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.53(1H，s)，6.17(1H，t)，6.75(1H，s)，7.44(2H，d)，7.95(2H，d)，8.64(1H，s)；
实施例59g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.59-1.53(2H，m)，1.81-1.78(2H，m)，2.12(3H，s)，2.33(3H，s)，3.23-3.15(1H，m)，3.48(1H，ddd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.79(3H，s)，3.97(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.53(1H，s)，6.77(1H，s)，7.39(1H，s)，7.49(2H，d)，7.77(1H，s)，7.99(2H，d)，8.40(1H，s)，8.82(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891006771
4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(以盐酸盐的形式)(1.94g，3.83mmol)和碳酸氢钠(1.610g，19.17mmol)被添加到DCM(60mL)并且搅拌10分钟。氯甲酸苯基酯(0.625mL，4.98mmol)慢慢地添加并且搅拌反应1小时。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。DCM随后二乙醚被添加并且溶剂被慢慢地除去直到获得固体。过滤收集固体并且在真空下干燥而得到期望材料，白色固体(1.89g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.60-1.52(2H，m)，1.81-1.78(2H，m)，2.11(3H，s)，2.33(3H，s)，3.19(1H，ddd)，3.48(1H，ddd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.54(1H，s)，6.80(1H，s)，7.30-7.24(3H，m)，7.45(2H，t)，7.57(2H，d)，8.04(2H，d)，10.42(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝590；HPLC tR＝2.86min
4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006781
在室温，N-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.6g，4.56mmol)被添加到6N氯化氢/丙-2-醇(40mL)并且搅拌2小时。粗制溶液用二乙醚研磨，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，黄色固体(1.96g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.69-1.58(2H，m)，1.84-1.82(2H，m)，2.09(3H，s)，2.38(3H，s)，3.30-3.24(1H，m)，3.50-3.45(1H，m)，3.62(1H，dd)，3.81-3.75(1H，m)，3.99(1H，dd)，4.28(1H，s)，4.60(1H，s)，6.93(1H，s)，7.23-7.13(2H，m)，8.05(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝470；HPLC tR＝1.88min
N-[4-[4-[1-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006782
在室温，氢化钠(2.177g，45.36mmol)和1，2-二溴乙烷(2.61mL，30.24mmol)/DMF(70mL)被快速地添加到N-[4-[4-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(4.11g，7.56mmol)/DMF(70mL)的溶液中。在室温搅拌所得的悬浮液1小时。另外的氢化钠(1.1g，22.68mmol)和1，2-二溴乙烷(1.305mL，15.12mmol)被添加并且在室温搅拌反应30分钟。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到黄色泡沫。其被溶于40％乙酸乙酯/异己烷并且搅拌而得到期望材料，白色固体，其被过滤收集(2.60g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.50(9H，s)，1.59-1.53(2H，m)，1.81-1.77(2H，m)，2.11(3H，s)，2.32(3H，s)，3.18(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.53(1H，s)，6.78(1H，s)，7.51(2H，d)，7.97(2H，d)，9.54(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝570；HPLC tR＝2.99min
N-[4-[4-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006791
在室温，3，5-二甲基异噁唑-4-亚磺酸，钠盐(1.443g，7.84mmol)和N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(4g，7.84mmol)被溶于DMF(50mL)并且搅拌1小时。溶剂被蒸发而得到黄色固体，其用水(50mL)猝灭并且用DCM(2x 75mL)萃取，干燥和蒸发溶剂而得到橙色胶，将其快速地用二乙醚(100mL)搅拌而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望材料，米色固体(4.11g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.50(9H，s)，2.19(3H，s)，2.33(3H，s)，3.20(1H，ddd)，3.50(1H，ddd)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.44(1H，s)，4.69(2H，s)，6.79(1H，s)，7.51(2H，d)，7.97(2H，d)，9.55(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝544；HPLC tR＝2.76min
3，5-二甲基异噁唑-4-亚磺酸，钠盐
Figure GPA00001046891006801
在室温搅拌亚硫酸钠(5.03g，39.87mmol)/水(50mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(6.70g，79.74mmol)被添加并且在50℃搅拌所得的溶液10分钟。3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(7.8g，39.87mmol)被按份添加到溶液并且在50℃搅拌2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于甲醇(200mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤并且将滤液蒸发而得到白色固体，其用乙腈(50mL)搅拌和然后过滤，得到期望的材料，白色固体(7.16g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，2.39(3H，s)。
N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006802
甲烷磺酸[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基酯(27g，56.42mmol)和碘化锂(4.33mL，112.84mmol)被添加到二氧己环(250mL)并且在60℃加热1小时和然后在室温过夜。溶剂被蒸干，反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(100mL)猝灭并且用DCM(3x 75mL)萃取。有机萃取物然后涌过两英寸二氧化硅柱，用乙酸乙酯洗脱，而得到棕色泡沫。将其快速溶于二乙醚并且搅拌，得到期望的材料，白色固体(25.2g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.50(9H，s)，3.19(1H，ddd)，3.49(1H，ddd)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.39(2H，s)，4.48(1H，s)，6.80(1H，s)，7.55(2H，d)，8.22(2H，d)，9.53(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝511；HPLC tR＝2.85min
制备甲烷磺酸[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基酯，如前所述。
实施例60：1-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891006811
N-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.15g，0.25mmol)和甲基胺(2M，在THF中，1.236mL，2.47mmol)被添加到二氧己环(10mL)并且搅拌过夜。反应被蒸干并且由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(0.113g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.72-1.70(2H，m)，1.96-1.91(2H，m)，2.66(3H，d)，3.16(1H，ddd)，3.46(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.05(1H，q)，6.68(1H，s)，7.37(2H，d)，7.54-7.50(1H，m)，7.69-7.57(2H，m)，7.73(2H，d)，8.70(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝544；HPLC tR＝2.30min
以类似的方式由N-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006812
Figure GPA00001046891006821
实施例60a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.44-0.40(2H，m)，0.67-0.62(2H，m)，1.19(3H，d)，1.74-1.68(2H，m)，1.96-1.90(2H，m)，2.58-2.53(1H，m)，3.16(1H，ddd)，3.46(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.41(1H，s)，6.68(1H，s)，7.38(2H，d)，7.54-7.50(1H，m)，7.69-7.57(2H，m)，7.73(2H，d)，8.50(1H，s)；
实施例60b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.74-1.68(2H，m)，1.98-1.89(2H，m)，2.09(3H，s)，3.20-3.12(3H，m)，3.49-3.42(3H，m)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，4.73(1H，t)，6.24(1H，t)，6.68(1H，s)，7.36(2H，d)，7.54-7.50(1H，m)，7.69-7.57(2H，m)，7.73(2H，d)，8.77(1H，s)；
实施例60c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.74-1.68(2H，m)，1.96-1.90(2H，m)，3.16(1H，ddd)，3.48-3.36(3H，m)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.47(2H，dt)，4.48(1H，s)，6.41(1H，t)，6.68(1H，s)，7.37(2H，d)，7.54-7.50(1H，m)，7.69-7.57(2H，m)，7.74(2H，d)，8.77(1H，s)；
实施例60d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.74-1.68(2H，m)，1.96-1.91(2H，m)，3.16(1H，ddd)，3.63-3.43(4H，m)，3.74(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.07(1H，ddt)，6.51(1H，t)，6.69(1H，s)，7.38(2H，d)，7.54-7.50(1H，m)，7.69-7.57(2H，m)，7.75(2H，d)，8.89(1H，s)；
实施例60e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.19(3H，d)，1.72-1.69(2H，m)，1.95-1.91(2H，m)，3.19-3.09(3H，m)，3.45(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.14(1H，t)，6.68(1H，s)，7.36(2H，d)，7.54-7.50(1H，m)，7.69-7.57(2H，m)，7.72(2H，d)，8.62(1H，s)；
实施例60f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.74-1.68(2H，m)，1.96-1.92(2H，m)，3.17(1H，ddd)，3.46(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.79(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.48(1H，s)，6.69(1H，s)，7.38(1H，s)，7.42(2H，d)，7.55-7.51(1H，m)，7.70-7.58(2H，m)，7.78-7.75(3H，m)，8.36(1H，s)，8.80(1H，s)；
制备N-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(以盐酸盐的形式)(2.54g，4.86mmol)和碳酸氢钠(2.04g，24.28mmol)被添加到DCM(60mL)并且搅拌10分钟。氯甲酸苯基酯(0.792mL，6.31mmol)慢慢地添加并且搅拌反应1小时。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。固体通过二氧化硅柱，用乙酸乙酯洗脱，而得到固体，其进一步通过用二乙醚研磨来提纯而得到期望材料，白色固体(2.20g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.73-1.69(2H，m)，1.98-1.91(2H，m)，3.17(1H，ddd)，3.51-3.44(1H，m)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，d)，4.18(1H，d)，4.49(1H，s)，6.72(1H，s)，7.30-7.24(3H，m)，7.45(2H，t)，7.55-7.50(3H，m)，7.69-7.57(2H，m)，7.83(2H，d)，10.39(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝607；HPLC tR＝3.15min
4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006841
在室温，N-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.85g，4.86mmol)被添加到6N氯化氢/丙-2-醇(30mL)并且搅拌2小时。粗制溶液用二乙醚研磨，而得到期望材料(盐酸盐的形式)，黄色固体(2.4g，94％)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.78-1.71(2H，m)，1.97-1.93(2H，m)，3.23(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.59(1H，dd)，3.82-3.73(1H，m)，3.96(1H，dd)，4.29-4.18(1H，m)，4.59-4.47(1H，m)，6.81(1H，s)，7.25(2H，d)，7.63-7.54(2H，m)，7.72-7.66(1H，m)，7.95(2H，d)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝487；HPLC tR＝2.52min
N-[4-[4-[1-(2，5-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006842
氢化钠(1.38g，28.56mmol)快速添加到N-[4-[4-[(2，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(4.0g，7.14mmol)/DMF(70mL)的溶液中并且在40℃搅拌混合物10分钟，然后在室温慢慢添加1，2-二溴乙烷(2.459mL，28.54mmol)/DMF(70mL)。在40℃搅拌所得的悬浮液1小时。另外的氢化钠(0.69g，14.26)和1，2-二溴乙烷(1.23mL，14.26mmol)被添加并且在室温搅拌反应30分钟。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到黄色泡沫。其被溶于40％乙酸乙酯/异己烷并且搅拌时期望的材料沉淀出来，白色固体(2.85g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.49(9H，s)，1.74-1.68(2H，m)，1.96-1.92(2H，m)，3.16(1H，ddd)，3.46(1H，ddd)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.48(1H，s)，6.70(1H，s)，7.44(2H，d)，7.54-7.50(1H，m)，7.69-7.57(2H，m)，7.76(2H，d)，9.50(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝587；HPLC tR＝2.94min
N-[4-[4-[(2，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006851
在室温，2，5-二氟苯磺酸钠(2.117g，9.80mmol)和N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(5g，9.80mmol)被溶于DMF(50mL)并且搅拌1小时。溶剂被蒸发并且残余物被分配在水(50mL)和DCM(75mL)之间。分离各层，水层进一步用DCM(75mL)萃取并且合并的有机层通过二氧化硅柱，用乙酸乙酯洗脱，而得到黄色固体。该材料用二乙醚研磨而得到期望材料，白色固体(4.90g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.49(9H，s)，3.19(1H，ddd)，3.48(1H，ddd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.41(1H，s)，4.82(2H，s)，6.78(1H，s)，7.44-7.42(3H，m)，7.75-7.68(4H，m)，9.50(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝561；HPLC tR＝2.95min
2，5-二氟苯亚磺酸，钠盐
Figure GPA00001046891006852
在室温搅拌亚硫酸钠(29.6g，235.18mmol)/水(200mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(39.5g，470.36mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液10分钟。2，5-二氟苯-1-磺酰氯(50g，235mmol)按份添加并且在50℃搅拌溶液2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙醇(200mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤并且将滤液蒸发而得到白色固体，其用乙腈(50mL)搅拌和然后过滤，得到期望的材料，白色固体(43.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.09-7.05(2H，m)，7.36-7.32(1H，m)。
制备N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯，如前所述。
实施例61：1-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891006861
N-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.15g，0.25mmol)和甲基胺(2M，在THF中，1.244mL，2.49mmol)被添加到二氧己环(10mL)并且搅拌过夜。反应被蒸干并且由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(0.130g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.70-1.64(2H，m)，1.90-1.87(2H，m)，2.41(3H，s)，2.66(3H，d)，3.12(1H，ddd)，3.44(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.43(1H，s)，6.05(1H，q)，6.64(1H，s)，7.42-7.38(4H，m)，7.62(1H，d)，7.86(2H，d)，8.71(1H，s).
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝540；HPLC tR＝2.46min
以类似的方式由N-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006862
Figure GPA00001046891006871
实施例61a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.44-0.40(2H，m)，0.67-0.63(2H，m)，1.16(3H，d)，1.73-1.64(2H，m)，1.90-1.87(2H，m)，2.41(3H，s)，2.59-2.53(1H，m)，3.12(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.43(1H，s)，6.42(1H，s)，6.64(1H，s)，7.42-7.38(4H，m)，7.63-7.61(1H，m)，7.86(2H，d)，8.50(1H，s)。
实施例61b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.70-1.64(2H，m)，1.90-1.87(2H，m)，2.41(3H，s)，3.20-3.09(3H，m)，3.48-3.41(3H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.43(1H，s)，4.73(1H，t)，6.24(1H，t)，6.64(1H，s)，7.40-7.38(4H，m)，7.63-7.60(1H，m)，7.86(2H，d)，8.77(1H，s)；
实施例61c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.70-1.64(2H，m)，1.91-1.87(2H，m)，2.41(3H，s)，3.13(1H，ddd)，3.47-3.37(3H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.47-4.40(1H，m)，4.47(2H，dt)，6.42(1H，t)，6.64(1H，s)，7.41-7.38(4H，m)，7.61(1H，d)，7.87(2H，d)，8.78(1H，s)。
实施例61d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.70-1.64(2H，m)，1.90-1.87(2H，m)，2.41(3H，s)，3.12(1H，ddd)，3.62-3.41(4H，m)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.44(1H，s)，6.08(1H，ddt)，6.52(1H，t)，6.65(1H，s)，7.42-7.38(4H，m)，7.62-7.60(1H，m)，7.88(2H，d)，8.89(1H，s)。
实施例61e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.16(3H，d)，1.70-1.65(2H，m)，1.90-1.85(2H，m)，2.4(S，3H)，3.15-3.09(3H，m)，3.44(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.43(1H，s)，6.14(1H，t)，6.64(1H，s)，7.39(4H，d)，7.62(1H，d)，7.86(2H，d)，8.63(1H，s)。
实施例61f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.90-1.88(2H，m)，2.41(3H，s)，3.13(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.77(3H，s)，3.95(1H，ddd)，4.43(1H，s)，6.65(1H，s)，7.41-7.39(4H，m)，7.45(2H，d)，7.62(1H，d)，7.77(1H，s)，7.89(2H，d)，8.37(1H，s)，8.80(1H，s).
制备N-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(以盐酸盐的形式)(2.4g，4.62mmol)和碳酸氢钠(1.942g，23.12mmol)被添加到DCM(60mL)并且搅拌10分钟。氯甲酸苯基酯(0.754mL，6.01mmol)慢慢地添加并且搅拌反应1小时。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。向其中添加DCM和然后二乙醚，溶剂被慢慢地除去直到期望的材料沉淀自混合物，白色固体(2.05g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.72-1.66(2H，m)，1.91-1.87(2H，m)，2.41(3H，s)，3.14(1H，ddd)，3.47-3.38(1H，m)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.45(1H，s)，6.68(1H，s)，7.30-7.24(3H，m)，7.40(2H，d)，7.45(2H，t)，7.54(2H，d)，7.62(1H，d)，7.95(2H，d)，10.39(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝603；HPLC tR＝3.02min
4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006891
在室温，N-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.7g，4.63mmol)被添加到6N氯化氢/丙-2-醇(30mL)并且搅拌2小时。粗制溶液用二乙醚研磨，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，黄色固体(2.40g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.73-1.69(2H，m)，1.93-1.90(2H，m)，2.38(3H，s)，3.20(1H，ddd)，3.44(1H，ddd)，3.58(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.26-4.12(1H，m)，4.51(1H，s)，6.71(1H，s)，7.17-7.13(2H，m)，7.45(2H，d)，7.60(1H，d)，7.97(2H，d).
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝483；HPLC tR＝2.57min
N-[4-[4-[1-(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006901
氢化钠(1.987g，41.39mmol)快速添加到N-[4-[4-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.84g，6.90mmol)/DMF(70mL)的溶液中并且在室温搅拌混合物10分钟，然后慢慢添加1，2-二溴乙烷(2.38mL，27.59mmol)/DMF(70mL)。在室温搅拌所得的悬浮液30分钟。另外的氢化钠(0.95g，20.70mmol)和1，2二溴乙烷(1.19g，20.70mmol)被添加并且搅拌反应又30分钟。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到材料，其进一步通过用40％乙酸乙酯/异己烷研磨来提纯而得到期望材料，白色固体(2.70g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.49(9H，s)，1.70-1.64(2H，m)，1.90-1.87(2H，m)，2.41(3H，s)，3.13(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.43(1H，s)，6.66(1H，s)，7.41-7.38(2H，m)，7.46(2H，d)，7.62-7.60(1H，m)，7.88(2H，d)，9.50(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝583；HPLC tR＝3.19min
N-[4-[4-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891006902
在室温，5-氟-2-甲基苯亚磺酸，钠盐(2.079g，9.80mmol)和N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(5g，9.80mmol)被溶于DMF(50mL)并且搅拌1小时。溶剂被蒸发并且残余物被分配在水(50mL)和DCM(75mL)之间。分离各层，水层进一步用DCM(75mL)萃取，合并的有机层被干燥和蒸发溶剂而得到橙色胶其进一步通过用二乙醚研磨来提纯而得到期望材料，米色固体(4.75g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.50(9H，s)，2.61(3H，s)，3.17(1H，ddd)，3.48(1H，ddd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.40(1H，s)，4.75(2H，s)，6.69(1H，s)，7.50-7.41(4H，m)，7.56-7.53(1H，m)，7.82(2H，d)，9.50(1H，s).
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝557；HPLC tR＝2.91min
5-氟-2-甲基苯亚磺酸，钠盐
Figure GPA00001046891006911
在室温搅拌亚硫酸钠(30.2g，239.65mmol)/水(200mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(40.3g，479.30mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液10分钟。5-氟-2-甲基磺酰氯按份添加并且在50℃搅拌溶液2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙醇(200mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤并且将滤液蒸发而得到白色固体，其用乙腈(50mL)搅拌和然后过滤，得到期望的材料，白色固体(27.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，6.90(1H，ddd)，7.05(1H，dd)，7.36(1H，dd)。
制备N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯，如前所述。
实施例62：3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]硫基脲
Figure GPA00001046891006912
在室温，1，1′-硫基羰基二咪唑(57.6mg，0.32mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺(100mg，0.25mmol)/THF(1.0mL)和DCM(2.0mL)的搅拌溶液。搅拌所得的溶液2小时。三乙胺(0.035mL，0.25mmol)和乙醇胺(15.18mg，0.25mmol)被添加到反应混合物并且然后在室温搅拌又1小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙腈(2.0mL)，过滤和通过制备HPLC来提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(73mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.92(1H，d)，2.07-2.09(1H，m)，2.79-2.86(2H，m)，2.88(3H，s)，2.87-2.95(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.57(3H，s)，3.64-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.30(1H，d)，4.63(1H，d)，4.85(1H，s)，6.75(1H，s)，7.61-7.64(2H，m)，7.90(1H，s)，8.27-8.30(2H，m)，9.85(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝506.55；HPLC tR＝2.35min.
使用合适的胺，以类似方式由4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺制备以下化合物。
实施例62a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.90-1.93(1H，m)，2.07-2.09(1H，m)，2.79-2.86(2H，m)，2.88(3H，s)，2.89-2.95(2H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.27(1H，d)，4.60(1H，s)，4.71(2H，s)，6.76(1H，s)，6.88(1H，s)，7.09(1H，s)，7.68(2H，d)，8.24(1H，s)，8.28-8.32(2H，m)，10.06(1H，s)。
实施例62b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.16(3H，m)，1.24(3H，s)，1.90-1.94(1H，m)，2.07-2.09(1H，m)，2.79-2.84(2H，m)，2.88(3H，s)，2.91-2.95(2H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.44-3.54(3H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.26(1H，d)，4.38(1H，s)，4.60(1H，s)，4.92(1H，s)，6.75(1H，s)，7.63-7.66(2H，m)，7.73-7.75(1H，m)，8.28(2H，d)，9.75(1H，s)。
实施例62c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.16(3H，m)，1.24(3H，s)，1.90-1.94(1H，m)，2.07-2.09(1H，m)，2.79-2.84(2H，m)，2.88(3H，s)，2.91-2.95(2H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.44-3.54(3H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.26(1H，d)，4.38(1H，s)，4.60(1H，s)，4.92(1H，s)，6.75(1H，s)，7.63-7.66(2H，m)，7.73-7.75(1H，m)，8.28(2H，d)，9.75(1H，s)。
实施例62d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.90-1.93(1H，m)，2.07-2.09(1H，m)，2.79-2.86(2H，m)，2.88(3H，s)，2.89-2.95(2H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.47-3.54(5H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.26(1H，d)，4.58(2H，s)，6.75(1H，s)，7.55-7.59(2H，m)，7.93(1H，s)，8.27-8.30(2H，m)，9.74(1H，s)。
制备4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺，如前所述。
实施例63：3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]硫基脲
Figure GPA00001046891006931
在室温，1，1′-硫基羰基二咪唑(49.8mg，0.28mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺(100mg，0.21mmol)/THF(1.0mL)和DCM(2.0mL)的搅拌溶液。搅拌所得的溶液2小时。三乙胺(0.030mL，0.21mmol)和(1H-咪唑-2-基)甲烷胺(20.86mg，0.21mmol)然后被添加到反应混合物并且在室温搅拌1小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙腈(2.0mL)，过滤和然后通过制备HPLC来提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(85mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.23(3H，d)，1.94(1H，m)，2.15(1H，m)，2.82(2H，m)，3.14(2H，m)，3.51(1H，t)，3.63(1H，d)，3.68(1H，d)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.55(1H，s)，4.73(2H，s)，6.57(1H，s)，6.89(1H，s)，7.08(1H，s)，7.48(2H，d)，7.56(2H，d)，7.79(2H，d)，8.20(1H，s)，8.73(2H，d)，10.00(1H，s)，11.94(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝605.51；HPLC tR＝2.03min.
制备4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺，如下所述：
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891006941
在室温在氮气气氛下，双(三苯膦)氯化钯(II)(79mg，0.11mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶(920mg，2.25mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(641mg，2.92mmol)和2M碳酸钠水溶液(5mL，10.0mmol)/DMF(10mL)、DME(40mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)。在80℃搅拌所得的混合物2小时。反应混合物然后用乙酸乙酯(400mL)稀释并且顺序地用水(200mL)和然后盐水(250mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度为0％至50％乙酸乙酯/DCM，得到期望的材料，乳白色固体(1.01g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.10-2.15(1H，m)，2.76-2.83(2H，m)，3.05-3.18(3H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.13(1H，d)，4.47(1H，d)，5.50(2H，d)，6.45-6.48(2H，m)，6.52(1H，s)，7.44-7.46(2H，m)，7.52-7.66(2H，d)，8.70-8.72(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝466.20；HPLC tR＝2.06min
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶
Figure GPA00001046891006951
在室温在空气下，氢氧化钠(50％w/w溶液)(24.39g，609.89mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶(4.09g，11.09mmol)、1，3-二溴丙烷(3.38mL，33.27mmol)和四丁基溴化铵(0.357g，1.11mmol)/甲苯(200mL)的混合物。所得的混合物被升温至45℃3小时。水(100mL)被添加到溶液并且甲苯层用另外的水、盐水洗涤和然后干燥(MgSO4)。混合物被过滤和滤液被蒸干。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，用梯度30-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，而得到期望的材料，一种固体(936mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，m)，1.89-1.94(1H，m)，2.07-2.13(1H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.96-3.06(2H，m)，3.11-3.19(1H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.56-3.59(1H，m)，3.71(1H，d)，3.91-3.94(2H，m)，4.34(1H，s)，6.65(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.83-8.85(2H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝409；HPLC tR＝2.04min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶，如前所述。
实施例64：3-环丙基-1-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891006952
环丙胺(0.136mL，0.80mmol)被添加到N-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.16mmol)和三乙胺(0.066mL，0.48mmol)/DMA(1mL)的溶液。在室温搅拌反应18小时。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱而得到期望的产物，一种固体(66mg)。
NMR谱：1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41(2H，m)，0.64(2H，m)，1.18(3H，d)，1.61(2H，m)，1.87(2H，m)，2.55(1H，dd)，3.14(1H，m)，3.46(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.14(1H，s)，4.40(1H，s)，6.40(1H，d)，6.63(1H，s)，7.37-7.58(5H，m)，7.84(4H，m)，8.50(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝600；HPLC tR＝2.36min.
使用合适的氨基甲酸酯和合适的胺以类似的方式制备以下化合物。
Figure GPA00001046891006961
Figure GPA00001046891006971
Figure GPA00001046891006981
Figure GPA00001046891007001
Figure GPA00001046891007011
*使用1.2当量的胺
**在50 ℃加热反应3小时
***副产物形成并且被分离，当制备实施例64j时
实施例64a：1H NMR(400.132 MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.60(2H，m)，1.89(2H，m)，2.66(3H，d)，3.14(1H，td)，3.46(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.40(1H，s)，6.04(1H，q)，6.63(1H，s)，7.36-7.61(5H，m)，7.84(4H，m)，8.70(1H，s)
实施例64b：1H NMR(400.132 MHz，DMSO-d6)δ 1.06(3H，t)，1.18(3H，d)，1.61(2H，m)，1.88(2H，m)，3.13(3H，m)，3.46(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.40(1H，s)，6.13(1H，t)，6.63(1H，s)，7.37-7.59(5H，m)，7.84(4H，m)，8.62(1H，s)
实施例64c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.60(2H，m)，1.87(2H，m)，3.16-3.1 8(3H，m)，3.46(3H，m)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.40(1H，s)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.63(1H，s)，7.37-7.60(5H，m)，7.84(4H，m)，8.76(1H，s)
实施例64d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.61(2H，m)，1.89(2H，m)，3.17(1H，td)，3.46(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.79(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.40(1H，s)，6.65(1H，s)，7.36-7.60(6H，m)，7.76(1H，s)，7.84-7.86(4H，dd)，8.35(1H，s)，8.80(1H，s)
实施例64e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.18(3H，d)，1.61(2H，m)，1.89(2H，m)，3.16(1H，td)，3.38(1H，m)，3.45(2H，m)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.41(2H，t)，4.53(1H，t)，6.41(1H，t)，6.64(1H，s)，7.37-7.60(5H，m)，7.84(4H，m)，8.77(1H，s)
实施例64f：1H NMR(400.132 MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.60(2H，m)，1.89(2H，m)，3.16(1H，td)，3.48-3.54(3H，m)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.40(1H，s)，5.90-6.40(1H，m)，6.50(1H，t)，6.64(1H，s)，7.38-7.60(5H，m)，7.85(4H，m)，8.88(1H，s)
实施例64g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.19(3H，m)，1.61(2H，dd)，1.93(2H，dd)，2.67(3H，t)，3.17(1H，m)，3.46(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，m)，3.92(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.45(1H br s)，6.04(1H，q)，6.67(1H，s)，7.40(2H，m)，7.67(2H，m)，7.79(2H，m)，7.91(1H，m)，8.73(1H，s)
实施例64h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.07(3H，t)，1.19(3H，d)，1.61(2H，dd)，1.93(2H，dd)，3.12(2H，m)，3.16(1H，m)，3.45(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.45(1H，br s)，6.13(1H，t)，6.67(1H，s)，7.39(2H，m)，7.65(1H，d)，7.67(1H，t)，7.79(2H，m)，7.91(1H，m)，8.65(1H，s)
实施例64i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.42(2H，dt)，0.65(2H，td)，1.19(3H，d)，1.61(2H，dd)，1.93(2H，dd)，2.56(1H，m)，3.18(1H，td)，3.46(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.47(1H，brs)，6.30(1H，s)，6.67(1H，s)，7.40(2H，m)，7.66(2H，m)，7.80(2H，m)，7.90(1H，td)，8.53(1H，s)
实施例64j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.61(2H，dd)，1.93(2H，m)，3.17(3H，q)，3.45(3H，m)，3.61(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.50(1H，br s)，4.72(1H，t)，6.22(1H，s)，6.67(1H，s)，7.38(2H，m)，7.66(1H，t)，7.67(1H，s)，7.79(2H，m)，7.90(1H，m)，8.79(1H，s)
实施例64k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.62(2H，dd)，1.94(2H，dd)，3.17(1H，td)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.79(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.47(1H，br s)，6.68(1H，s)，7.38(1H，d)，7.45(2H，m)，7.67(2H，m)，7.77(1H，d)，7.83(2H，d)，7.91(1H，t)，8.35(1H，s)，8.84(1H，s)
实施例64l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，m)，1.61(2H，dd)，1.93(2H，dd)，3.17(1H，td)，3.39(1H，t)，3.45(2H，q)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.42(1H，t)，4.50(1H，br s)，4.53(1H，t)，6.40(1H，t)，6.67(1H，s)，7.40(2H，m)，7.66(1H，d)，7.67(1H，t)，7.80(2H，d)，7.90(1H，m)，8.80(1H，s)
实施例64m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.61(2H，dd)，1.94(2H，dd)，3.17(1H，td)，3.45(1H，td)，3.54(2H，m)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.47(1H，br s)，5.90-6.20(1H，tt)，6.50(1H，t)，6.68(1H，s)，7.41(2H，m)，7.67(2H，m)，7.82(2H，m)，7.90(1H，m)，8.92(1H，s)
实施例64n：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.56(2H，m)，1.81(2H，m)，3.15(1H，m)，3.17(2H，m)，3.46(3H，q)，3.57(2H，q)，3.62(1H，m)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.06(1H，m)，4.37(1H，br s)，4.73(2H，q)，6.25(1H，t)，6.36(1H，m)，6.58(1H，s)，6.82(1H，t)，7.33(1H，m)，7.41(3H，m)，7.96(2H，m)，8.76(1H，s)
实施例64o：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.22(6H，s)，1.87(1H，m)，2.08(1H，m)，2.78(2H，m)，3.04-3.20(3H，m)，3.38(2H，d)，3.48(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.08(1H，d)，4.44(1H，br s)，4.95(1H，t)，5.97(1H，s)，6.46(1H，s)，7.32(2H，m)，7.47(4H，m)，7.60(1H，m)，7.78(2H，d)，8.67(1H，s)
实施例64p：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.20(3H，d)，1.87(1H，m)，2.08(1H，m)，2.79(2H，m)，3.04-3.20(3H，m)，3.36(2H，m)，3.48(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.71(2H，m)，3.96(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.45(1H，br s)，4.78(1H，t)，6.07(1H，m)，6.46(1H，s)，7.35(2H，m)，7.47(4H，m)，7.60(1H，m)，7.79(2H，d)，8.65(1H，s)
实施例64q：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.20(3H，d)，1.87(1H，m)，2.08(1H，m)，2.79(2H，m)，3.04-3.20(3H，m)，3.36(2H，m)，3.48(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.71(1H，m)，3.73(1H，m)，3.96(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.45(1H，br s)，4.78(1H，t)，6.07(1H，d)，6.46(1H，s)，7.35(2H，d)，7.47(4H，m)，7.59(1H，td)，7.79(2H，m)，8.65(1H，s)
实施例64r：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.59(2H，m)，1.87(1H，m)，2.08(1H，m)，2.79(2H，m)，3.04(2H，m)，3.12(1H，m)，3.25(2H，d)，3.46(3H，m)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.07(1H，m)，4.47(2H，m)，6.18(1H，t)，6.46(1H，s)，7.36(2H，m)，7.48(4H，m)，7.59(1H，m)，7.79(2H，d)，8.65(1H，s)
实施例64s：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.87(1H，m)，2.12(1H，m)，2.75(2H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.40(1H，t)，3.45(2H，m)，3.61(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.92(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.41(2H，m)，4.53(1H，t)，6.41(1H，t)，6.47(1H，s)，7.37(2H，m)，7.48(4H，m)，7.60(1H，t)，7.80(2H，m)，8.75(1H，s)
实施例64t：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.94(2H，m)，1.03(2H，m)，1.24(3H，d)，1.58(2H，m)，1.65(2H，m)，3.00(1H，m)，3.15(1H，td)，3.36(1H，m)，3.46(2H，m)，3.61(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.42(1H，t)，4.53(2H，t)，6.43(1H，t)，6.85(1H，s)，7.50(2H，m)，8.22(2H，m)，8.80(1H，s)
实施例64u：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.94(2H，m)，1.03(2H，m)，1.24(3H，d)，1.59(2H，m)，1.65(2H，m)，3.00(1H，m)，3.21(1H，td)，3.54(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.54(1H，brs)，5.90-6.20(1H，tt)，6.53(1H，t)，6.85(1H，s)，7.51(2H，m)，8.23(2H，m)，8.91(1H，s)
实施例64v：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.94(2H，m)，1.03(2H，m)，1.24(3H，d)，1.59(2H，m)，1.65(2H，m)，3.00(1H，m)，3.19(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.32(2H，d)，4.54(1H，br s)，6.62(1H，t)，6.85(1H，s)，6.95(1H，br s)，7.51(2H，m)，8.22(2H，m)，8.92(1H，s)
实施例64w：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.76(2H，m)，0.85(2H，m)，1.24(9H，m)，1.90(1H，m)，2.10(1H，m)，2.45(1H，m)，2.80-3.30(4H，m)，3.20(1H，td)，3.39(2H，d)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.50(1H，br s)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.70(1H，s)，7.45(2H，m)，8.22(2H，m)，8.72(1H，s)
实施例64x：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.70(2H，m)，0.85(2H，m)，1.10(3H，d)，1.25(3H，d)，1.90(1H，m)，2.10(1H，m)，2.45(1H，m)，2.80-3.00(4H，m)，3.15(1H，td)，3.35(2H，m)，3.50(1H，td)，3.60-3.80(3H，m)，3.95(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.55(1H，br s)，4.75(1H，t)，6.10(1H，d)，6.70(1H，s)，7.45(2H，m)，8.20(2H，m)，8.70(1H，s)
实施例64y：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.70(2H，m)，0.84(2H，m)，1.08(3H，d)，1.23(3H，d)，1.89(1H，m)，2.10(1H，m)，2.46(1H，m)，2.84-3.00(4H，m)，3.15(1H，td)，3.36(2H，m)，3.51(1H，td)，3.67(1H，td)，3.77(2H，m)，3.95(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.55(1H，br s)，4.78(1H，t)，6.09(1H，d)，6.70(1H，s)，7.47(2H，m)，8.23(2H，m)，8.70(1H，s)
实施例64z：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.70(2H，m)，0.84(2H，m)，1.20(3H，d)，1.57(2H，m)，1.89(1H，m)，2.10(1H，m)，2.46(1H，m)，2.80-3.00(4H，m)，3.15(4H，m)，3.45(2H，m)，3.55(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.45(1H，t)，4.55(1H，br s)，6.20(1H，t)，6.70(1H，s)，7.47(2H，m)，8.25(2H，m)，8.70(1H，s)
实施例64aa：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，m)，1.58(2H，m)，1.67(2H，m)，2.47(3H，s)，3.20(1H，td)，3.39(1H，q)，3.46(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.42(1H，t)，4.54(1H，br s)，4.55(1H，t)，6.43(1H，t)，6.77(1H，s)，7.51(2H，m)，8.21(2H，m)，8.82(1H，s)
实施例64ab：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.56(2H，m)，1.67(2H，m)，2.46(3H，s)，3.15(1H，td)，3.47-3.63(4H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.57(1H，br s)，5.90-6.20(1H，m)，6.53(1H，t)，6.78(1H，s)，7.52(2H，m)，8.22(2H，m)，8.93(1H，s
实施例64ac：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.21(3H，d)，1.77(2H，m)，1.94(2H，m)，2.48(3H，d)，3.18(1H，td)，3.36(2H，m)，3.40(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.71(1H，m)，3.76(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.45(1H，br s)，4.78(1H，t)，6.07(1H，m)，6.77(1H，s)，7.39(2H，m)，7.84-7.90(3H，m)，8.69(1H，s)
实施例64ad：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.21(3H，d)，1.77(2H，m)，1.94(2H，m)，2.48(3H，d)，3.18(1H，td)，3.36(2H，m)，3.40(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.71(1H，m)，3.76(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.45(1H，br s)，4.78(1H，t)，6.07(1H，m)，6.77(1H，s)，7.39(2H，m)，7，84-7.90(3H，m)，8.70(1H，s)
实施例64ae：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.77(2H，m)，1.96(2H，m)，2.48(3H，d)，3.18(1H，td)，3.38(1H，m)，3.45(2H，m)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.41(1H，t)，4.45(1H，br s)，4.53(1H，t)，6.41(1H，t)，6.78(1H，s)，7.42(2H，m)，7.84(1H，s)，7.90(2H，m)，8.79(1H，s)
实施例64af：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.74(2H，m)，1.97(2H，m)，3.15(1H，td)，3.40(1H，td)，3.50-3.60(3H，m)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.40(1H，br s)，5.90-6.20(1H，m)，6.50(1H，t)，6.70(1H，s)，7.35(2H，m)，7.76(3H，m)，7.95(1H，m)，8.09(1H，td)，8.75(1H，d)，8.83(1H，s)
实施例64ag：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.74(2H，m)，2.00(2H，m)，3.15(1H，td)，3.52(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.40(1H，br s)，6.70(1H，s)，6.87(1H，s)，7.43(2H，m)，7.76-7.81(3H，m)，7.99(1H，m)，8.09(1H，td)，8.75(1H，s)，8.83(1H，m)，9.02(1H，s)，9.60(1H，s)
实施例64ah：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.61(2H，dd)，1.90(2H，dd)，3.17(1H，m)，3.40-3.64(4H，m)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.45(1H，br s)，5.90-6.20(1H，t)，6.49(1H，t)，6.64(1H，s)，7.41(2H，d)，7.66(2H，m)，7.78(4H，m)，8.90(1H，s)
实施例64ai：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，m)，1.62(2H，m)，1.91(2H，m)，3.15(1H，td)，3，45(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.45(1H，br s)，6.66(1H，s)，6.87(1H，s)，7.47(2H，d)，7.67(2H，d)，7.79(2H，d)，7.84(2H，m)，8.75(1H，s)，9.10(1H，s)，9.60(1H，s)
实施例64aj：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.56(2H，m)，1.64(2H，m)，1.94(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.39(1H，m)，3.40-3.52(5H，m)，3.65(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.20(1H，br s，4.42(1H，t)，4.54(2H，m)，4.69(1H，t)，6.43(1H，t)，6.77(1H，s)，7.50(2H，m)，8.22(2H，m)，8.81(1H，s)
实施例64ak：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.57(2H，m)，1.64(2H，m)，1.94(2H，m)，3.25(1H，m)，3.51(1H，m)，3.53(4H，m)，3.76(1H，dd)，3.86(1H，d)，4.10(1H，dd)，4.30(1H，d)，4.65(1H，br s)，4.70(1H，t)，6.80(1H，s)，6.87(1H，s)，7.57(2H，m)，8.29(2H，m)，8.76(1H，s)，9.07(1H，s)，9.62(1H，s)
实施例64al：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.60(2H，m)，1.85(2H，m)，2.78(1H，s)，2.95(1H，s)，3.15(2H，m)，3.42(2H，m)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.45(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.70(1H，s)，7.40(2H，m)，7.70-8.00(3H，m)，8.20(1H，s)，8.80(1H，s)，8.91(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007071
氯甲酸苯基酯(0.170mL，1.36mmol)被滴加到4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(0.700g，1.36mmol)和碳酸氢钠(0.114g，1.36mmol)/二氧己环并且在室温搅拌所得的悬浮液6小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(50mL)稀释，和顺序地用水(10mL)、水(10mL)、和饱和盐水(10mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。粗制的固体用二乙醚∶异己烷(20∶80)的混合物研磨而得到期望材料，白色固体(0.710g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，m)，1.62(2H，dd)，1.90(2H，dd)，3.16(1H，td)，3.46(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.42(1H，s)，6.67(1H，s)，7.24-7.27(3H，m)，7.37(3H，m)，7.45(2H，m)，7.53(2H，m)，7.84(2H，m)，7.93(2H，m)，10.40(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝637；HPLC tR＝3.04min.
4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891007081
在室温在氮气下，反-二氯双(三苯膦)钯(II)(0.225g，0.32mmol)被添加到2-氯-4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.95g，6.41mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.476g，6.74mmol)和2M碳酸钠的水溶液(16.04mL，32.07mmol)/DMF溶液(150mL)(DMF溶液是18％DMF、82％的DME∶H2O∶乙醇的7∶3∶2混合物)。在80℃搅拌所得的溶液5小时。反应被冷却并且反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取并且合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，米色固体(1.35g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59(2H，dd)，1.87(2H，dd)，3.26(1H，td)，3.50(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.40(1H，br s)，5.51(2H，br s)，6.50(2H，m)，6.53(1H，s)，7.21-7.60(1H，m)，7.35(2H，m)，7.68(2H，m)，7.83(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝517；HPLC tR＝2.53min.
2-氯-4-[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007082
50％w/v氢氧化钠的溶液(14.2mL，354.96mmol)被按份添加到2-氯-4-[[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.8g，6.45mmol)、四丁基溴化铵(0.208g，0.65mmol)和1，2-二溴乙烷(1.668mL，19.36mmol)/甲苯(150mL)的搅拌溶液，在60℃搅拌所得的混合物6小时。用水(50mL)稀释反应混合物，并且顺序地用水(2×50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，无色油，其静置时固化(2.95g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，dd)，1.55(2H，dd)，1.83(2H，dd)，3.13(1H，td)，3.40(1H，td)，3.54(1H，dd)，3.69(1H，d)，3.90(2H，dd)，4.23(1H，br s)，6.68(1H，s)，7.23-7.60(1H，t)，7.37(2H，d)，7.82(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝459；HPLC tR＝2.49min.
2-氯-4-[[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
4-(二氟甲氧基)苯亚磺酸钠(2.54g，11.03mmol)被按份添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.25g，9.19mmol)/乙腈(125mL)并且在80℃搅拌所得的悬浮液6小时。另外的4-(二氟甲氧基)苯亚磺酸钠(680mg，3.39mmol)在一部分中添加并且在80℃搅拌悬浮液又2小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(200mL)稀释并且顺序地用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)、水(50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。粗制的胶用二乙醚研磨而得到期望材料，米色固体(2.94g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，3.15(1H，td)，3.42(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.91(1H，br s)，3.92(1H，dd)，4.17(1H，br s)，4.64(2H，s)，6.68(1H，s)，7.25-7.60(1H，t)，7.41(2H，m)，7.84(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝434；HPLC tR＝2.29min.
4-(二氟甲氧基)苯亚磺酸钠
Figure GPA00001046891007092
在室温搅拌亚硫酸钠(1.470g，11.66mmol)/水(15mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(1.960g，23.33mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液1小时。4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(2.83g，11.66mmol)小心滴加到溶液并且在50℃搅拌18小时。反应混合物被蒸干并且再溶于甲醇(15mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤和滤液被蒸发而得到粗制产物，其用异己烷研磨而得到期望材料，乳状固体(2.85g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.10(2H，dd)，7.50(2H，dd)。
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007101
氯甲酸苯基酯(0.206mL，1.64mmol)被滴加到4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(800mg，1.64mmol)和碳酸氢钠(138mg，1.64mmol)/二氧己环并且在室温搅拌所得的悬浮液6小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(50mL)稀释，和顺序地用水(2×10mL)、和饱和盐水(10mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。粗制的固体用乙腈研磨而得到期望材料，白色固体(1.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.63(2H，dd)，1.94(2H，dd)，3.17(1H，td)，3.47(1H，td)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.50(1H，br s)，6.71(1H，s)，7.25(2H，dt)，7.29(1H，m)，7.45(2H，dd)，7.54(2H，d)，7.67(2H，m)，7.91(3H，dd)，10.40(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝607；HPLC tR＝3.05min.
4-[4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891007102
在室温在氮气下，反-二氯双(三苯膦)钯(II)(0.252g，0.36mmol)被添加到2-氯-4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.09g，7.19mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.575g，7.19mmol)和2M碳酸钠的水溶液(17.97mL，35.94mmol)/DMF溶液(DMF溶液是18％DMF、82％的DME∶H2O∶乙醇的7∶3∶2混合物)(150mL)。在80℃搅拌所得的溶液5小时。反应被冷却并且混合物用乙酸乙酯和水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取并且合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0至5％乙酸乙酯/DCM，而得到材料，其进一步使用SCX柱通过离子交换色谱来提纯，用7M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，黄褐色固体(1.94g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59(2H，dd)，1.91(2H，dd)，3.10(1H，td)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.13(1H，m)，4.43(1H，br s)，5.53(2H，d)，6.50(2H，m)，6.57(1H，s)，7.64(1H，m)，7.65(3H，m)，7.89(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+-H)+＝487；HPLC tR＝2.55min.
2-氯-4-[1-(3，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
50％w/v氢氧化钠的溶液(17.32mL，433.10mmol)被按份添加到2-氯-4-[(3，4-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.18g，7.87mmol)、四丁基溴化铵(0.254g，0.79mmol)和1，2-二溴乙烷(2.036mL，23.62mmol)/甲苯(200mL)的搅拌溶液，在60℃搅拌所得的混合物6小时。用水(50mL)稀释反应混合物，和随后用水(2×50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(3.09g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.56(2H，dd)，1.88(2H，dd)，3.15(1H，td)，3.40(1H，td)，3.54(1H，dd)，3.69(1H，d)，3.91(1H，dd)，3.97(1H，d)，4.29(1H，br s)，6.73(1H，s)，7.65(1H，m)，7.66(1H，m)，7.92(1H，ddd)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝430；HPLC tR＝2.41min.
2-氯-4-[(3，4-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007121
3，4-二氟苯亚磺酸钠(3.40g，16.97mmol)被按份添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(6g，16.97mmol)/乙腈(200mL)并且在80℃搅拌所得的悬浮液6小时。另外的3，4-二氟苯亚磺酸钠(680mg，3.39mmol)在一部分中添加并且在80℃搅拌悬浮液又2小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(200mL)稀释，和随后用水(2×50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色固体(4.58g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，m)，3.10-3.20(1H，td)，3.40-3.45(1H，td)，3.55-3.60(1H，dd)，3.70(1H，d)，3.90-4.00(2H，dd)，4.20(1H，br s)，4.70(2H，s)，6.77(1H，s)，7.66(1H，m)，7.74(1H，dt)，7.95(1H，ddd)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝404；HPLC tR＝2.24min.
3，4-二氟苯亚磺酸钠
Figure GPA00001046891007122
在室温搅拌亚硫酸钠(2.96g，23.52mmol)/水(25mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(3.95g，47.04mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液1小时。3，4-二氟苯-1-磺酰氯(5g，23.52mmol)被按份添加到溶液并且在50℃搅拌18小时。反应混合物被蒸干并且再溶于甲醇(15mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤和滤液被蒸发，得到期望的材料，白色固体(5.30g)，其被在真空下干燥过夜并且被使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.28(1H，ddd)，7.37(2H，m)。
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007131
氯甲酸苯基酯(0.018mL，0.14mmol)被滴加到4-[4-[1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(70mg，0.14mmol)和碳酸氢钠(11.99mg，0.14mmol)/二氧己环并且在室温搅拌所得的悬浮液6小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(50mL)稀释，和顺序地用水(2×10mL)、和饱和盐水(10mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。粗制的固体用二乙醚∶异己烷(20∶80)研磨而得到期望材料，白色固体(80mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59(2H，m)，1.89(2H，m)，3.15(1H，td)，3.45(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.50(1H，br s)，6.75(1H，m)，7.26(3H，m)，7.45(2H，m)，7.56(2H，m)，7.70-8.00(1H，t)，8.00(2H，m)，8.17(1H，s)，8.93(1H，s)，10.40(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝611；HPLC tR＝2.83min.
4-[4-[1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891007132
反-二氯双(三苯膦)钯(II)(0.197g，0.28mmol)被添加到2-氯-4-[1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.44g，5.62mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.232g，5.62mmol)和2M碳酸钠的水溶液(14.06mL，28.12mmol)/DMF溶液(DMF溶液是18％DMF、82％的DME∶H2O∶乙醇的7∶3∶2混合物)(150mL)，在80℃搅拌所得的溶液5小时。反应混合物被分配在乙酸乙酯和水之间，分离各层并且用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-5％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄褐色固体(0.070g)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝491；HPLC tR＝2.23min.
2-氯-4-[1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007141
50％w/v氢氧化钠的溶液(16.18mL，404.59mmol)被按份添加到2-氯-4-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3g，7.36mmol)、四丁基溴化铵(0.237g，0.74mmol)和1，2-二溴乙烷(1.902mL，22.07mmol)/甲苯(200mL)的搅拌溶液并且在室温搅拌所得的悬浮液6小时。用水(50mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色油(2.44g)，其静置时固化。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.57(2H，dd)，1.82(2H，dd)，3.16(1H，td)，3.40(1H，td)，3.56(1H，dd)，3.70(1H，d)，3.92(1H，dd)，4.04(1H，d)，4.30(1H，br s)，6.78(1H，s)，7.70-8.00(1H，t)，8.19(1H，s)，8.93(1H，s).
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝434；HPLC tR＝2.15min.
2-氯-4-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007142
1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-亚磺酸钠(3.28g，16.09mmol)被按份添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4.74g，13.41mmol)/乙腈(150mL)并且在80℃搅拌所得的悬浮液6小时。另外的1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-亚磺酸钠(680mg，3.39mmol)在一部分中添加并且在80℃搅拌悬浮液又2小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(200mL)稀释，和顺序地用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)、水(50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。粗制残余物用二乙醚研磨而得到期望材料，米色固体(4.50g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，3.18(1H，td)，3.43(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(2H，dd)，4.21(1H，br s)，4.67(2H，s)，6.77(1H，s)，7.70-8.05(1H，t)，8.13(1H，s)，8.87(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝408；HPLC tR＝1.91min.
1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-亚磺酸钠
Figure GPA00001046891007151
在室温搅拌亚硫酸钠(2.87g，22.81mmol)/水(25mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(3.83g，45.62mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液1小时。1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(4.94g，22.81mmol)小心滴加到溶液并且在50℃搅拌18小时。反应混合物被蒸干并且再溶于甲醇(15mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤并且将滤液蒸发而得到固体，其用异己烷研磨而得到期望材料，白色固体(5.85g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.60(1H，m)，7.74(1H，s)，7.90(1H，m)。
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例65：1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)脲
Figure GPA00001046891007152
在室温，C-(1H-咪唑-2-基)-甲基胺(17.73mg，0.18mmol)在一部分中被添加到N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.17mmol)和三乙胺(0.069mL，0.50mmol)/NMP(2mL)并且在空气下搅拌16小时。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，乳状固体(42mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H)，1.83-1.93(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.75-2.82(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，3.16(td，1H)，3.49(td，1H)，3.64(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.15(d，1H)，4.32(d，2H)，4.44-4.54(m，1H)，6.55(s，1H)，6.60(t，1H)，6.80-6.90(m，1H)，7.00-7.08(m，1H)，7.29(dd，2H)，7.40(dt，2H)，7.55(ddd，2H)，7.80(d，2H)，8.90(s，1H)，11.85(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝606.55；HPLC tR＝2.09min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007161
实施例65a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H)，1.57-1.63(m，2H)，1.83-1.94(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.75-2.82(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.17(dd，3H)，3.48(dd，3H)，3.64(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.48(t，2H)，6.18(t，1H)，6.54(s，1H)，7.29(t，2H)，7.38(d，2H)，7.55(ddd，2H)，7.78(d，2H)，8.68(s，1H)
实施例65b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H)，1.83-1.94(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.75-2.82(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.16-3.20(m，3H)，3.44-3.50(m，3H)，3.64(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.09-4.19(m，1H)，4.43-4.53(m，1H)，4.73(t，1H)，6.23(t，1H)，6.54(s，1H)，7.29(t，2H)，7.37(d，2H)，7.55(ddd，2H)，7.78(d，2H)，8.77(s，1H)
实施例65c：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H)，1.25(s，6H)，1.83-1.94(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.73-2.83(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.12-3.20(m，1H)，3.39(d，2H)，3.49(td，1H)，3.64(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.10-4.18(m，1H)，4.43-4.53(m，1H)，4.96(t，1H)，5.98(s，1H)，6.54(s，1H)，7.27-7.35(m，4H)，7.53-7.57(m，2H)，7.77(d，2H)，8.70(s，1H)
实施例65d：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.09(d，3H)，1.21(d，3H)，1.82-1.93(m，1H)，2.02-2.15(m，1H)，2.75-2.82(m，2H)，3.01-3.11(m，2H)，3.16(td，1H)，3.33-3.43(m，2H)，3.49(td，1H)，3.64(dd，1H)，3.69-3.73(m，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.44-4.53(m，1H)，4.79(t，1H)，6.08(d，1H)，6.54(s，1H)，7.29(ddd，2H)，7.36(d，2H)，7.55(ddd，2H)，7.78(d，2H)，8.68(s，1H)
实施例65e：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.09(d，3H)，1.21(d，3H)，1.83-1.94(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.75-2.82(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.16(td，1H)，3.33-3.43(m，2H)，3.49(td，1H)，3.64(dd，1H)，3.69-3.73(m，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.10-4.18(m，1H)，4.44-4.53(m，1H)，4.79(t，1H)，6.08(d，1H)，6.54(s，1H)，7.29(ddd，2H)，7.36(d，2H)，7.55(ddd，2H)，7.78(d，2H)，8.68(s，1H)
制备N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
氯甲酸苯基酯(0.285mL，2.27mmol)被滴加到4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.095g，2.27mmol)和碳酸氢钠(0.191g，2.27mmol)/二氧己环(20mL)并且在室温搅拌所得的悬浮液3小时。反应混合物被蒸发并且添加DCM(50mL)并且顺序地用水(2×20mL)、和饱和盐水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望的材料，干燥薄膜(1.4g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.84-1.95(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，2.74-2.86(m，2H)，3.02-3.12(m，2H)，3.17(td，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.61-3.69(m，1H)，3.71-3.85(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，4.11-4.24(m，1H)，4.45-4.58(m，1H)，7.22-7.35(m，5H)，7.42-7.49(m，2H)，7.50-7.60(m，4H)，7.88(d，2H)，10.40(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝603.17；HPLC tR＝3.15min.
4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.086g，0.12mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.046g，2.46mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.538g，2.46mmol)和碳酸钠(6.14mL，12.28mmol)/DMF∶DME∶水∶乙醇溶液并且反应混合物彻底脱气并且在80℃在氮气气氛下搅拌3小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(50mL)，和顺序地用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色干燥薄膜(1.1g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，3H)，1.82-1.95(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.71-2.82(m，2H)，2.98-3.08(m，2H)，3.13(td，1H)，3.48(td，1H)，3.63(dd，1H)，3.75(d，1H)，3.93-3.99(m，1H)，4.07-4.15(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)，5.49(d，1H)，6.44(s，1H)，6.49(d，2H)，7.28(ddd，2H)，7.54(ddd，2H)，7.62(d，2H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝483.27；HPLC tR＝2.39min.
2-氯-4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007191
氢氧化钠(50％w/w溶液)(16.91g，422.79mmol)被添加到2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.966g，7.69mmol)、1，3-二溴丙烷(2.341mL，23.06mmol)和四丁基溴化铵(0.248g，0.77mmol)/甲苯(150mL)并且在45℃搅拌所得的悬浮液1小时。有机层用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-30％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，无色干燥薄膜(1.055g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，3H)，1.81-1.92(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.65-2.72(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，3.14(td，1H)，3.42(td，1H)，3.57(dd，1H)，3.71(d，1H)，3.88-4.00(m，2H)，4.23-4.40(m，1H)，6.56(s，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝426.06；HPLC tR＝2.52min.
制备2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例66：3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891007201
乙醇胺(0.052mL，0.87mmo1)在一部分中被添加到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.17mmol)和三乙胺(0.072mL，0.52mmol)/NMP(2mL)并且在16小时内在空气下升温至55℃。粗制反应混合物由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，得到期望的材料，无色干燥薄膜.(84mg)
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H)，1.77-1.82(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，3.14-3.21(m，3H)，3.44-3.50(m，3H)，3.62(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.10-4.21(m，1H)，4.40-4.51(m，1H)，4.74(t，1H)，6.25(t，1H)，6.74(s，1H)，7.40(d，2H)，7.85(d，2H)，8.24(d，1H)，8.29(d，1H)，8.78(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝545.75；HPLC tR＝1.79min.
以类似方式由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007202
实施例66a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21，1.60，1.77-1.82，1.97-2.03，3.14-3.21，3.44-3.50，3.62，3.76，3.97，4.12-4.20，4.40-4.52，4.49，6.19，6.74，7.40，7.85，8.23，8.28，8.68
实施例66b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H)，1.77-1.82(m，2H)，1.97-2.03(m，2H)，3.14-3.21(m，1H)，3.47(td，1H)，3.62(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.11-4.21(m，1H)，4.32(d，2H)，4.39-4.54(m，1H)，6.62(t，1H)，6.74(s，1H)，6.88-7.01(m，2H)，7.43(d，2H)，7.87(d，2H)，8.23(d，1H)，8.28(d，1H)，8.90(s，1H)，11.85(s，1H)
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007211
氯甲酸苯基酯(0.123mL，0.98mmol)被滴加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(450mg，0.98mmol)和碳酸氢钠(83mg，0.98mmol)/二氧己环并且在室温搅拌所得的悬浮液3小时。反应混合物被蒸发并且添加DCM(50mL)并且顺序地用水(2×20mL)、和饱和盐水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望的产物，干燥薄膜(522mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.78-1.84(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，3.19(td，1H)，3.48(td，1H)，3.63(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.12-4.24(m，1H)，4.40-4.52(m，1H)，6.79(s，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.46(t，2H)，7.55(d，2H)，7.95(d，2H)，8.24(d，1H)，8.29(d，1H)，10.41(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝578.04；HPLC tR＝2.83min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891007221
在室温在氮气下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.139g，0.20mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶(1.59g，3.97mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.869g，3.97mmol)和碳酸钠(9.92mL，19.83mmol)/DMF、DME、水和乙醇溶液。反应混合物被彻底脱气并且在80℃搅拌3小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(50mL)，和顺序地用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，米黄色干燥薄膜(1.430g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.21(m，3H)，1.75-1.79(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，3.14(td，1H)，3.46(td，1H)，3.61(dd，1H)，3.75(d，1H)，3.96(dd，1H)，4.07-4.17(m，1H)，4.35-4.48(m，1H)，5.50-5.55(m，1H)，6.52(d，2H)，6.63(s，1H)，7.69(d，2H)，8.22(d，1H)，8.27(d，1H)LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝458.16，HPLC tR＝1.68min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶，如前所述。
实施例67：3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]硫基脲
Figure GPA00001046891007222
在室温，在2分钟的时间内在氮气下，1，1′-硫基羰基二咪唑(50.6mg，0.28mmol)/DCM(2mL)的溶液被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(100mg，0.22mmol)/THF(1mL)和DCM(2mL)的搅拌溶液。在室温搅拌所得的溶液2小时。三乙胺(0.030mL，0.22mmol)和乙醇胺(0.066mL，1.09mmol)被添加到反应混合物。在室温搅拌所得的溶液60小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙腈(2mL)，过滤和通过制备HPLC来提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，米色固体(88mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.78-1.84(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，3.19(td，1H)，3.48(td，1H)，3.54-3.60(m，3H)，3.63(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，1H)，4.16(d，1H)，4.41-4.53(m，1H)，4.78-4.88(m，1H)，6.79(s，1H)，7.54(d，2H)，7.82-7.89(m，1H)，7.92(dt，2H)，8.24(d，1H)，8.28(d，1H)，9.78(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝561.82；HPLC tR＝2.12min.
制备4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯胺，如前所述。
实施例68：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891007231
三乙胺(0.057mL，0.41mmol)被添加到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(82mg，0.14mmol)和环丙胺(0.047mL，0.68mmol)/NMP(2mL)并且在50℃搅拌所得的溶液过夜。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(43mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.19-1.20(3H，d)，1.81-1.92(1H，m)，2.02-2.13(1H，m)，2.27(3H，s)，2.54-2.59(1H，m)，2.73-2.79(2H，m)，2.99-3.07(2H，m)，3.09-3.17(1H，td)，3.45-3.51(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.07-4.10(1H，d)，4.44(1H，bs)，6.40-6.41(1H，d)，6.45(1H，s)，7.24-7.26(2H，d)，7.35-7.40(4H，m)，7.76-7.78(2H，d)，8.49(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+562＝HPLC tR＝2.60min.
使用合适的胺，以类似方式制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007232
Figure GPA00001046891007241
实施例68a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，d)，1.83-1.90(1H，m)，2.04-2.12(1H，m)，2.28(3H，s)，2.73-2.80(2H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.10-3.15(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.79(3H，s)，3.95-3.99(1H，dd)，4.08-4.11(1H，d)，4.45(1H，bs)，6.46(1H，s)，7.24-7.26(2H，d)，7.35-7.38(3H，m)，7.42-7.44(2H，d)，7.77(1H，s)，7.79-7.81(2H，d)，8.35(1H，s)，8.79(1H，s)。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007242
氯甲酸苯基酯(0.034mL，0.27mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶-2-基]苯胺(129mg，0.27mmol)和碳酸氢钠(34.0mg，0.40mmol)/二氧己环(10mL)。在室温搅拌所得的悬浮液5小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙酸乙酯(125mL)，和顺序地用水(125mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料(182mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.87-1.98(1H，m)，2.19-2.30(4H，m)，2.72-2.81(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.30(1H，td)，3.63(1H，td)，3.70(1H，s)，3.72-3.82(3H，m)，4.03-4.16(3H，m)，4.46(1H，q)，6.56(1H，s)，7.01(21H，s)，7.07(2H，d)，7.19-7.27(3H，m，被CDCL3峰遮挡)，7.35-7.42(6H，m)，7.91(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝599；HPLC tR＝3.25min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶-2-基]苯胺
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.131g，0.19mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶和4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的混合物(1.522g)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.817g，3.73mmol)和碳酸钠的溶液(9.33mL，18.66mmol)/DMF(18mL)、DME(47.8mL)、水(20.5mL)和乙醇(13.5mL)，在80℃搅拌所得的溶液2小时。反应混合物在真空中浓缩来除去乙醇，然后反应混合物用2M盐酸酸化。所得悬浮液使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯，用7M氨/甲醇洗脱，随后制备HPLC提纯，而得到期望的材料，米色固体(0.136g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.85-1.97(1H，m)，2.17-2.29(4H，m)，2.71-2.81(2H，m)，3.11-3.33(3H，m)，3.61(1H，t)，3.74-3.90(4H，m)，4.03(1H，d)，4.09-4.15(1H，m)，4.44(1H，q)，6.48(1H，s)，6.57(2H，d)，7.07(2H，d)，7.36(2H，d)，7.75(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝479；HPLC tR＝2.23min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶和4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的混合物
Figure GPA00001046891007252
氢氧化钠(50％w/w溶液)(52.4g，654.89mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶和4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的混合物(4.38g)、1，3-二溴丙烷(3.63mL，35.72mmol)和四丁基溴化铵(0.384g，1.19mmol)/甲苯(270mL)。在45℃搅拌所得的悬浮液1小时。用水(300mL)稀释反应混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到白色固体(1.522g)，其似乎是2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丁基]嘧啶(12％)和4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(83％)的混合物。使混合物进入下一步而没有进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝422；HPLC tR＝2.59min.
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝408；HPLC tR＝2.45min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶和4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的混合物
Figure GPA00001046891007261
在氩气下，苯亚磺酸，钠盐(3.66g，22.32mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶和2-氯-4-(氯甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的混合物(5.85g)/乙腈(200mL)。在回流下搅拌所得的悬浮液18小时。另外的苯亚磺酸，钠盐(1.2g，7.31mmol)和碘化钠(0.335g，2.23mmol)被添加并且在回流下搅拌悬浮液又24小时。反应混合物被蒸干，再溶于DCM(500mL)并且用水(250mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。粗材料通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到白色固体(4.38g)，其似乎是2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶(7％)和4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(93％)的混合物。使混合物进入下一步而没有进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝382；HPLC tR＝2.23min.
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝368；HPLC tR＝2.06min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶和2-氯-4-(氯甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的混合物
Figure GPA00001046891007262
在1小时内在氮气下，对-甲苯磺酰氯(23.47g，123.11mmol)/DCM(50mL)的溶液被滴加到[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(20g，82.07mmol)和DIPEA(21.44mL，123.11mmol)/DCM(200mL)的搅拌溶液(被冷却到5℃)。在5℃搅拌所得的溶液72小时和然后在回流下搅拌24小时。反应混合物用水洗涤并且有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶，其似乎是2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶(11％)和2-氯-4-(氯甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(87％)的混合物。使混合物进入下一步而没有进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝398；HPLC tR＝2.52min.
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝262；HPLC tR＝1.97min.
制备[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇，如前所述。
实施例69：1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲
Figure GPA00001046891007271
三乙胺(0.064mL，0.46mmol)被添加到三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯(0.104g，0.21mmol)、(R)-3-甲基吗啉(0.042g，0.42mmol)/二氧己环(5mL)并且在室温搅拌所得的溶液过夜。添加异氰酸乙酯(0.494mL，6.25mmol)并且在室温搅拌溶液过夜。甲醇小心地添加和然后除去全部溶剂。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，黄褐色固体(0.052g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05-1.08(3H，t)，1.16-1.18(3H，d)，1.60-1.67(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，3.09-3.19(3H，m)，3.42-3.49(1H，td)，3.59-3.62(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.08-4.12(1H，d)，4.37(1H，bs)，6.13-6.16(1H，t)，6.62(1H，s)，7.37-7.39(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.78-7.85(4H，m)，8.63(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝522；HPLC tR＝2.32min.
三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯
Figure GPA00001046891007281
2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-醇(4.0g，10.89mmol)、1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(4.28g，11.98mmol)被溶于DCM(75mL)，向其中添加DBU(1.791mL，11.98mmol)并且在室温搅拌反应过夜。溶剂被蒸干并且胶用1.0N柠檬酸(100mL)猝灭并且用二乙醚(3×100mL)萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。固体通过二氧化硅柱，用二乙醚洗脱，而得到黄色固体。该固体被溶于少量热二乙醚，向其中添加异己烷并且搅拌该体系，得到期望的材料，黄色固体(1.5g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.79(2H，q)，2.02(2H，q)，5.43(2H，s)，6.62(2H，d)，7.43(1H，s)，7.59(2H，t)，7.68(2H，d)，7.72(1H，t)，7.80(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝500；HPLC tR＝2.96min
2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-醇
3-[1-(苯磺酰基)环丙基]-3-氧代丙酸乙酯(5.4g，15.12mmol)、4-氨基苄脒二盐酸盐(3.78g，18.15mmol)和碳酸钾(3.83mL，63.52mmol)被添加到甲醇(150mL)并且在回流下加热过夜。溶剂被蒸干并且剩余固体用1.0N柠檬酸酸化。固体被过滤和然后用热乙腈研磨而得到期望材料，黄色固体(4.0g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.58(2H，q)，1.86(2H，q)，5.86(2H，s)，6.21(1H，s)，6.50(2H，d)，7.51(2H，d)，7.60(2H，t)，7.72(1H，t)，7.82(2H，d)，12.11(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝368；HPLC tR＝1.23min
3-[1-(苯磺酰基)环丙基]-3-氧代丙酸乙酯
Figure GPA00001046891007283
三乙胺(20.70mL，148.51mmol)和氯化镁(9.28g，97.46mmol)被添加到3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(15.80g，92.82mmol)/乙腈(150mL)的搅拌溶液。搅拌反应2小时。1-(苯磺酰基)环丙烷-1-羧酸(10-5g，46.41mmol)和1，1′-羰基二咪唑(9.03g，55.69mmol)被溶于乙腈(30mL)并且搅拌2小时。其然后添加到初始反应并且在室温搅拌体系过周末。添加2M盐酸(150mL)并且混合物用二乙醚(3×50mL)萃取，有机层被分离并且蒸发而得到橙色油。该油用碳酸氢钠的饱和溶液(100mL)洗涤并且用二乙醚(3×100mL)萃取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到黄色胶。其通过二氧化硅柱，用DCM洗脱，而得到无色胶。粗产物进一步通过快速二氧化硅色谱提纯，用DCM洗脱，而得到期望的材料，无色胶(5.6g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t)，1.74(2H，q)，1.99(2H，q)，3.77(2H，s)，4.12(2H，q)，7.57(2H，t)，7.67(1H，t)，7.92(2H，d)。
1-(苯磺酰基)环丙烷-1-羧酸
Figure GPA00001046891007291
1-(苯磺酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(11g，45.78mmol)被添加到乙醇(50mL)和水(50mL)，向其中添加氢氧化钠(1.904mL，48.07mmol)并且搅拌反应1小时。乙醇被小心蒸发并且反应混合物用二乙醚(1×100mL)萃取。水层用2M盐酸(50mL)猝灭，用二乙醚(3×100mL)萃取，合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到白色固体。粗制的固体用乙酸乙酯研磨而得到期望材料，白色固体(10.5g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63(2H，q)，1.85(2H，q)，7.63(2H，t)，7.73(1H，t)，7.97(2H，d)。
1-(苯磺酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯
Figure GPA00001046891007292
2-(苯基磺酰基)乙酸甲酯(15g，70.02mmol)、苄基三乙基氯化铵(4.77g，21.00mmol)、碳酸钾(29.0g，210.05mmol)和1，2-二溴乙烷(12.07mL，140.03mmol)被添加到甲苯(200mL)并且在100℃加热过周末。反应被过滤和溶剂被蒸发而得到粘稠胶。该反应混合物用水(100mL)猝灭并且用二乙醚(3×100mL)萃取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色液体。该液体通过二氧化硅柱，用二乙醚洗脱，而得到橙色胶。粗制的胶用乙醇研磨而得到期望材料，白色固体(11.0g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.70(2H，q)，2.00(2H，q)，3.63(3H，s)，7.55(2H，t)，7.64(1H，t)，8.00(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝241；HPLC tR＝1.84min
实施例70：1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲
Figure GPA00001046891007301
三乙胺(0.062mL，0.45mmol)被添加到三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯(0.102g，0.20mmol)、(S)-3-乙基吗啉(0.047g，0.41mmol)/二氧己环(5mL)并且在50℃搅拌所得的溶液过夜。添加异氰酸乙酯(0.564mL，7.12mmol)并且在室温搅拌溶液过夜。添加甲醇并且然后除去溶剂。由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(0.042g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.83-0.86(3H，t)，1.05-1.08(3H，t)，1.56-1.67(4H，m)，1.71-1.80(1H，m)，1.88-1.91(2H，m)，3.09-3.16(3H，m)，3.40-3.47(1H，td)，3.50-3.54(1H，dd)，3.84-3.87(1H，d)，3.90-3.94(1H，dd)，4.18(1H，bs)，6.12-6.15(1H，t)，6.61(1H，s)，7.37-7.40(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.69-7.74(1H，tt)，7.77-7.80(2H，dd)，7.84-7.86(2H，d)，8.61(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝536；HPLC tR＝2.43min.
制备三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯，如前所述。
实施例71：1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[3-(羟基甲基)吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲
Figure GPA00001046891007302
三乙胺(0.112mL，0.80mmol)被添加到三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯(0.100g，0.20mmol)、吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.062g，0.40mmol)/二氧己环(5mL)并且在50℃搅拌所得的溶液过夜。添加异氰酸乙酯(0.555mL，7.01mmol)并且搅拌溶液在室温过夜。除去溶剂，泥渣吸收在甲醇中。添加30％甲醇钠/甲醇溶液并且搅拌反应过夜。添加另外的30％甲醇钠/甲醇溶液并且反应回流过夜。约80％的甲醇被除去并且溶液用饱和氯化铵溶液猝灭。混合物用DCM萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，乳状固体(0.019g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.08(3H，t)，1.58-1.66(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，3.07-3.16(3H，m)，3.42-3.53(3H，m)，3.69-3.73(1H，m)，3.92-3.951H，dd)，4.05-4.08(1H，d)，4.18(1H，bs)，4.93(1H，bs)，6.14-6.17(1H，t)，6.68(1H，s)，7.36(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.84(4H，m)，8.64(1H，s)(1个峰在水或溶剂峰下)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝538；HPLC tR＝1.95min.
吗啉-3-基甲醇
Figure GPA00001046891007311
在氢气气氛下在5bar和25℃下搅拌(4-苄基吗啉-3-基)甲醇(0.473g，2.28mmol)和钯(5％，在碳上，50％湿)(0.094g，0.02mmol)/乙醇(50mL)18小时。混合物被过滤和然后添加盐酸(0.628mL，2.51mmol)。在室温搅拌反应过夜和然后除去溶剂，而得到期望材料(盐酸盐的形式)，橙棕色胶(257mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43-1.46(1H，t)，3.14-3.67(3H，m)，3.81-4.18(4H，m)，4.62(1H，bs)，9.32(bs)，9.60(bs)，10.43(bs)。
制备三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯，如前所述。
实施例72：1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲
Figure GPA00001046891007321
在氮气下，DIPEA(0.141mL，0.81mmol)被添加到三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯(0.101g，0.20mmol)和(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉(盐酸盐)(0.061g，0.40mmol)/二氧己环(5mL)。在70℃搅拌所得的溶液过夜，然后在90℃搅拌数小时。添加另外的(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉(盐酸盐)并且在90℃搅拌反应过夜。添加异氰酸乙酯(0.320mL，4.05mmol)并且在室温搅拌溶液过周末。添加甲醇并且然后除去溶剂。由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，乳状固体(0.029g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.08(3H，t)，1.27-1.29(6H，d)，1.61-1.71(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.67-3.70(2H，m)，4.10-4.16(4H，m)，6.14-6.16(1H，t)，6.60(1H，s)，7.39-7.41(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.69-7.73(1H，tt)，7.78-7.81(2H，dd)，7.86-7.89(2H，d)，8.62(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝536；HPLC tR＝2.41min.
制备三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯，如前所述。
(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉
Figure GPA00001046891007322
氯化氢(4M溶液，在二氧己环中，30.1mL，120.25mmol)被添加到(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(5.23g，24.29mmol)/二氧己环(50mL)并且在室温搅拌所得的溶液过夜。除去溶剂并且固体用二乙醚研磨，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，白色固体(3.22g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.51(6H，d)，3.56-3.67(4H，m)，3.97-4.00(2H，dd)，9.96(2H，bs)。
(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯和(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001046891007331
(3S)-3，5-二甲基吗啉(13.73g，90.55mmol)被溶于氢氧化钠(3.91mL，208.26mmol)/水(100mL)的溶液并且按份添加二碳酸二叔丁酯(22.88mL，99.60mmol)。在室温搅拌所得的溶液过夜，然后用二乙醚萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到透明液体。粗材料被提纯并且使用二氧化硅色谱分离非对映体，用0-10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(洗脱的第一产物)，无色液体(5.93g)和(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(洗脱的第二产物)，无色液体(5.03g)。
(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯：
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.29(6H，d)，1.47(9H，s)，3.43-3.48(2H，m)，3.77-3.84(4H，m)。
(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.31(6H，d)，1.47(9H，s)，3.52-3.56(2H，dd)，3.68-3.71(2H，d)，3.90-3.96(2H，m)。
(3S)-3，5-二甲基吗啉
在搅拌下2-[[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氨基]丙-1-醇(14.79g，111.01mmol)被冷却到0℃，添加浓硫酸(19.85g，202.39mmol)。混合物被加热到180℃5小时。慢慢地添加氢氧化钾(23.95g，426.87mmol)/水(120mL)，然后过滤混合物而得到深黑色水溶液。该溶液被蒸馏(蒸馏物在98℃离开)并且用2M盐酸酸化蒸馏物。除去水，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，白色固体(13.73g)。该材料用于下一步而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.46(3H，d)，1.48-1.50(3H，d)，3.31-3.34(1H，m)，3.56-3.59(1H，m)，3.62-3.72(2H，m)，3.84-3.88(1H，m)，3.96-3.99(1H，dd)，9.69-10.12(2H，bt)。
2-[[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氨基]丙-1-醇
Figure GPA00001046891007341
搅拌(S)-2-氨基丙-1-醇(9g，119.82mmol)、氧化铂(IV)(0.052g，0.23mmol)和1-羟基丙烷-2-酮(11.54g，155.77mmol)/甲醇(100mL)1小时和然后在氢气气氛下在1bar和25℃下放置3小时。溶液被过滤和蒸发而得到粗制产物其通过在(0.55mBar，92℃)下蒸馏而提纯而得到期望材料，黄色油(10.71g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01-1.03(3H，d)，1.07-1.09(3H，d)，2.56(1H，bs)，2.83-2.94(2H，m)，3.27-3.32(2H，m)，3.55-3.61(2H，m)。
实施例73：1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲
Figure GPA00001046891007342
在氮气下，DIPEA(0.140mL，0.81mmol)被添加到三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯(0.101g，0.20mmol)、(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉(以盐酸盐的形式)(0.052g，0.34mmol)/二氧己环(5mL)。加热反应至90℃过夜。反应被冷却并且除去溶剂.残余物吸收在二氧己环中并且添加异氰酸乙酯(0.319mL，4.03mmol)。搅拌反应过周末。添加甲醇并且除去溶剂。由制备HPLC提纯粗产物，而得到期望的材料，白色固体(9.00mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.09(3H，t)，1.17-1.20(6H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.43-3.48(2H，m)，3.86-3.90(1H，dd)，3.94-4.16(1H，dd)，4.12-4.16(1H，m)，4.29-4.31(1H，m)，6.12-6.15(1H，t)，6.60(1H，s)，7.37-7.40(2H，d)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.86(4H，m)，8.61(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝536；HPLC tR＝2.38min.
制备三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯，如前所述。
(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉
Figure GPA00001046891007351
氯化氢(4M溶液，在二氧己环中，9.98mL，39.92mmo1)被添加到(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.910g，8.87mmol)/二氧己环(15mL)并且在室温搅拌所得的溶液过夜。除去溶剂并且固体用二乙醚研磨，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，白色固体(0.960g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.48(6H，d)，3.31-3.40(2H，m)，3.68-3.74(2H，t)，3.86-3.90(2H，dd)，9.77(1H，bs)，10.22(1H，bs)。
制备(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯，如前所述。
实施例74：1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.1g，0.17mmol)、三乙胺(0.072mL，0.51mmol)和甲基胺(0.51mmol)被溶于二氧己环(10mL)并且在50℃加热过夜。反应被蒸干并且由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体.
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.65-1.56(3H，m)，1.80-1.71(1H，m)，1.91-1.87(2H，m)，2.66(3H，d)，3.12(1H，ddd)，3.43(1H，ddd)，3.51(1H，dd)，3.85(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.24-4.12(2H，m)，6.04(1H，q)，6.61(1H，s)，7.39(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.84(2H，d)，8.69(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝522；HPLC tR＝2.31min；
以类似的方式由N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007353
Figure GPA00001046891007361
实施例74a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.43-0.39(2H，m)，0.67-0.62(2H，m)，0.84(3H，t)，1.64-1.58(3H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.92-1.85(2H，m)，2.57-2.52(1H，m)，3.12(1H，ddd)，3.43(1H，ddd)，3.51(1H，dd)，3.85(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.28-4.09(2H，m)，6.40(1H，s)，6.61(1H，s)，7.39(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.85(2H，d)，8.49(1H，s)；
实施例74b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.64-1.58(3H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.91-1.86(2H，m)，3.19-3.09(3H，m)，3.48-3.40(3H，m)，3.51(1H，dd)，3.85(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.26-4.08(2H，m)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.61(1H，s)，7.38(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.85(2H，d)，8.75(1H，s)；
实施例74c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.64-1.58(3H，m)，1.80-1.71(1H，m)，1.91-1.87(2H，m)，3.12(1H，ddd)，3.47-3.36(3H，m)，3.51(1H，dd)，3.85(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.28-4.09(2H，m)，4.47(2H，dt)，6.42(1H，t)，6.62(1H，s)，7.39(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.86(2H，d)，8.77(1H，s)；
实施例74d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.65-1.58(3H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.91-1.87(2H，m)，3.12(1H，ddd)，3.43(1H，ddd)，3.59-3.50(3H，m)，3.85(1H，d)，3.92(1H，dd)，4.27-4.12(2H，m)，6.07(1H，tt)，6.51(1H，t)，6.62(1H，s)，7.40(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.87(2H，d)，8.87(1H，s)；
实施例74e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.85(3H，t)，1.68-1.59(3H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.92-1.87(2H，m)，3.12(1H，ddd)，3.43(1H，ddd)，3.52(1H，dd)，3.79(3H，s)，3.86(1H，d)，3.92(1H，dd)，4.30-4.18(2H，m)，6.62(1H，s)，7.38(1H，s)，7.43(2H，d)，7.59(2H，t)，7.72(1H，t)，7.76(1H，s)，7.78(2H，d)，7.88(2H，d)，8.36(1H，s)，8.78(1H，s)；
实施例74f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.08(3H，d)，1.65-1.58(3H，m)，1.82-1.73(1H，m)，1.90-1.88(2H，m)，3.12(1H，ddd)，3.39-3.33(2H，m)，3.43(1H，ddd)，3.51(1H，dd)，3.73-3.67(1H，m)，3.85(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.25-4.13(2H，m)，4.78(1H，t)，6.07(1H，d)，6.61(1H，s)，7.36(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.85(2H，d)，8.66(1H，s)；
实施例74g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.08(3H，d)，1.67-1.58(3H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.90-1.88(2H，m)，3.12(1H，ddd)，3.40-3.32(2H，m)，3.44(1H，ddd)，3.51(1H，dd)，3.73-3.67(1H，m)，3.85(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.27-4.08(2H，m)，4.78(1H，t)，6.07(1H，d)，6.61(1H，s)，7.36(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.85(2H，d)，8.66(1H，s)；
实施例74h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.64-1.56(5H，m)，1.82-1.69(1H，m)，1.91-1.87(2H，m)，3.19-3.08(3H，m)，3.53-3.40(4H，m)，3.85(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.26-4.08(2H，m)，4.47(1H，t)，6.18(1H，t)，6.61(1H，s)，7.38(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.85(2H，d)，8.66(1H，s)；
实施例74i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.53-0.48(2H，m)，0.59-0.56(2H，m)，0.84(3H，t)，1.64-1.58(3H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.92-1.88(2H，m)，3.12(1H，ddd)，3.21(2H，d)，3.46-3.38(1H，m)，3.51(1H，dd)，3.85(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.27-4.05(2H，m)，6.30(1H，t)，6.61(1H，s)，7.38(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.85(2H，d)，8.76(1H，s)，羟基丢失
制备N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007381
4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(以盐酸盐的形式)(1.418g，2.83mmol)和碳酸氢钠(2.377g，28.30mmol)被添加到DCM(60mL)并且搅拌10分钟。氯甲酸苯基酯(0.462mL，3.68mmol)慢慢地添加并且搅拌反应1小时。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(1.22g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.68-1.59(3H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.92-1.89(2H，m)，3.13(1H，ddd)，3.43(1H，ddd)，3.52(1H，dd)，3.85(1H，d)，3.92(1H，dd)，4.18(2H，s)，6.66(1H，s)，7.29-7.24(3H，m)，7.45(2H，t)，7.54(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.79(2H，d)，7.95(2H，d)，10.39(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝585；HPLC tR＝3.12min；
4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891007391
在室温，N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.6g，2.83mmol)被添加到6.0N氯化氢/丙-2-醇(20mL)并且搅拌2小时。粗制溶液用二乙醚研磨，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，黄色固体(1.40g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.81-0.71(3H，m)，1.78-1.60(5H，m)，1.96-1.87(2H，m)，3.20(1H，ddd)，3.41(1H，ddd)，3.50(1H，dd)，3.84(1H，d)，3.93(1H，dd)，6.56(1H，s)，7.01(2H，s)，7.61(2H，t)，7.79-7.75(4H，m)，7.95(2H，d)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝465；HPLC tR＝2.54min；
N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891007401
氢化钠(0.724g，15.07mmol)被快速添加到N-[4-[4-(苯磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.03g，3.77mmol)/DMF(30mL)，在室温搅拌混合物10分钟，然后慢慢添加1，2-二溴乙烷(1.299mL，15.07mmol)/DMF(30mL)。在室温搅拌所得的悬浮液1小时。另外的氢化钠(0.36g，7.53mmol)和1，2二溴乙烷(0.65mL，7.53mmol)被快速添加并且搅拌反应又30分钟。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到黄色泡沫。其被溶于40％乙酸乙酯/异己烷并且搅拌，使得期望的材料沉淀出来，白色固体(1.65g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.49(9H，s)，1.65-1.58(3H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.90-1.87(2H，m)，3.12(1H，ddd)，3.43(1H，ddd)，3.51(1H，dd)，3.85(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.18(2H，s)，6.63(1H，s)，7.45(2H，d)，7.58(2H，t)，7.71(1H，t)，7.78(2H，d)，7.87(2H，d)，9.49(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝565；HPLC tR＝3.23min，
N-[4-[4-(苯磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891007402
在室温，苯亚磺酸钠(0.626g，3.81mmol)和N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，3.81mmol)被溶于DMF(25mL)并且搅拌1小时。溶剂被蒸发而得到黄色固体，其被分配在硫代硫酸钠水溶液(50mL)和DCM(75mL)之间。有机层通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色泡沫(1.99g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.86(3H，t)，1.49(9H，s)，1.66-1.57(1H，m)，1.82-1.74(1H，m)，3，14(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.53(1H，dd)，3.87(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.16(2H，s)，4.69(2H，s)，6.61(1H，s)，7.45(2H，d)，7.61(2H，t)，7.74(1H，t)，7.85-7.80(4H，m)，9.49(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝539；HPLC tR＝3.00min；
N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
甲烷磺酸[6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-2-[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基酯(10.34g，20.99mmol)和碘化锂(1.208mL，31.49mmol)被添加到二氧己环(250mL)并且在60℃加热1小时和然后在室温过夜。溶剂被蒸发，反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)猝灭，然后用DCM(3×75mL)萃取。有机萃取物涌过2英寸二氧化硅柱，用乙酸乙酯洗脱，而得到棕色泡沫。其被溶于二乙醚和异己烷小心地添加，直到观察到混浊的溶液。冷却到0℃后，期望的材料沉淀出来，白色固体，并且过滤分离(9.80g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.50(9H，s)，1.72-1.63(1H，m)，1.83-1.76(1H，m)，3.17(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.55(1H，dd)，3.87(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.29(2H，s)，4.38(2H，s)，6.81(1H，s)，7.56(2H，d)，8.22(2H，d)，9.53(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝525；HPLC tR＝3.17min；
甲烷磺酸[6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-2-[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基酯
Figure GPA00001046891007412
N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(羟基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(8.7g，20.99mmol)和DIPEA(4.40mL，25.19mmol)被添加到DCM(80mL)，向其中慢慢添加甲烷磺酰氯(1.636mL，20.99mmol)并且搅拌反应30分钟。反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)猝灭，用DCM(2×100mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，褐色胶(10.2g)。其被使用而没有更进一步提纯。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝493；HPLC tR＝2.90min；
N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(羟基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气下，[2-氯-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(12g，46.56mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(14.86g，46.56mmol)、碳酸钠(24.68g，232.81mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(3.37g，4.66mmol)被添加到DME(150mL)和水(37.5mL)并且加热到90℃过夜。溶剂被蒸发并且残余物用水(100mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到黑色胶。残余物滤过二氧化硅柱，用乙酸乙酯洗脱，而得到非常深色的胶。其通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度40-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到橙色胶。胶被溶于二乙醚和异己烷小心地添加直到观察到浑浊溶液，进一步搅拌，而得到期望材料，白色固体沉淀物，其被过滤分离(8.7g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.49(9H，s)，1.73-1.64(1H，m)，1.84-1.77(1H，m)，3.19(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.55(1H，dd)，3.88(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.33-4.23(2H，m)，4.45(2H，d)，5.38(1H，t)，6.67(1H，s)，7.53(2H，d)，8.21(2H，d)，9.50(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝415；HPLC tR＝2.49min；
[2-氯-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇
Figure GPA00001046891007422
在0℃在30分钟的时间内在氮气下，硼氢化锂，2M/THF(17.63mL，35.26mmol)，被滴加到2-氯-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲基酯(15.5g，54.25mmol)/THF(100mL)。在0℃搅拌所得的溶液30分钟，然后升温至室温。添加水(250mL)并且THF被蒸发。含水残余物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，合并的有机层用水(2×300mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，然后蒸干而得到粘稠油，其用热二乙醚研磨而得到期望材料，白色固体(13.4g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.80-1.66(2H，m)，3.19-3.14(1H，m)，3.42(1H，ddd)，3.51(1H，dd)，3.82(1H，d)，3.89(1H，dd)，4.15-4.06(2H，m)，4.34(2H，d)，5.50(1H，t)，6.74(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝258；HPLC tR＝1.45min；
2-氯-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲基酯
Figure GPA00001046891007431
在室温，在2小时内在空气下，(S)-3-乙基吗啉(10g，86.83mmol)/DCM(75mL)的溶液被滴加到2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲基酯(19.77g，95.51mmol)和三乙胺(24.20mL，173.65mmol)/DCM(200mL)的搅拌溶液。在室温搅拌所得的溶液过夜。反应混合物用水(250mL)猝灭，用DCM(300mL)萃取，除去溶剂至30％初始体积。使深色溶液通过2英寸二氧化硅柱，用乙酸乙酯洗脱，而得到橙色胶，其被溶于乙酸乙酯(40mL)。向其中添加二乙醚(120mL)和然后异己烷，直到观察到浑浊溶液。反应种晶以15mg的2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲基酯并且搅拌15分钟，得到期望的材料，白色固体(15.8g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.83(3H，t)，1.75(2H，septet)，3.22(1H，s)，3.44(1H，ddd)，3.53(1H，dd)，3.82(1H，d)，3.91-3.87(4H，m)，4.22(2H，m)，7.32(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝286；HPLC tR＝1.81min；
实施例75：3-环丙基-1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891007441
环丙胺(0.038mL，0.54mmol)被添加到N-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.115g，0.18mmol)/NMP(2mL)的溶液，随后添加三乙胺(0.076mL，0.54mmol)，在50℃加热反应过夜。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，米色固体(88mg)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.19-1.21(3H，d)，1.46-1.54(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，2.07(3H，s)，2.34(3H，s)，2.53-2.58(1H，m)，3.12-3.20(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.13(1H，d)，4.51(1H，s)，6.42(1H，d)，6.69(1H，s)，7.42-7.45(2H，m)，7.64-7.93(1H，t)，7.91-7.94(2H，m)，8.53(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝602；HPLC tR＝2.20min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物.
Figure GPA00001046891007442
Figure GPA00001046891007451
*除上述反应条件外，该反应随后进行添加DIPEA(3当量)并且在95℃加热90分钟。
实施例75a：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.46-1.54(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，2.07(3H，s)，2.34(3H，s)，2.68(3H，d)，3.12-3.17(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.13(1H，d)，4.51(1H，s)，6.05(1H，q)，6.69(1H，s)，7.42-7.44(2H，m)，7.64-7.92(1H，t)，7.90-7.93(2H，m)，8.73(1H，s)。
实施例75b：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.20(3H，d)，1.49-1.51(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，2.07(3H，s)，2.34(3H，s)，3.10-3.20(3H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.11-4.15(1H，m)，4.51(1H，s)，6.14(1H，t)，6.69(1H，s)，7.41-7.44(2H，m)，7.64-7.92(1H，t)，7.91-7.93(2H，d)，8.65(1H，s)。
实施例75c：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，s)，1.46-1.54(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，2.07(3H，s)，2.34(3H，s)，3.12-3.20(3H，m)，3.45-3.50(3H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.13(1H，d)，4.51(1H，s)，4.74(1H，t)，6.24(1H，t)，6.69(1H，s)，7.42(2H，d)，7.64-7.92(1H，t)，7.92(2H，d)，8.79(1H，s)。
实施例75d：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.46-1.54(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，2.07(3H，s)，2.34(3H，s)，3.16-3.19(1H，m)，3.44-3.64(4H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.51(1H，s)，5.93-6.23(1H，m)，6.52(1H，t)，6.70(1H，s)，7.44(2H，d)，7.64-7.92(1H，t)，7.95(2H，d)，8.92(1H，s)。
实施例75e：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.46-1.54(2H，m)，1.73-1.78(2H，m)，2.07(3H，s)，2.34(3H，s)，3.14-3.20(1H，m)，3.36-3.50(3H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.13(1H，d)，4.42(1H，t)，4.54(2H，t)，6.42(1H，t)，6.70(1H，s)，7.43(2H，d)，7.64-7.93(1H，t)，7.93(2H，d)，8.80(1H，s)。
实施例75f：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.21(3H，m)，1.47-1.54(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，2.07(3H，s)，2.35(3H，s)，3.13-3.21(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.75-3.78(1H，m)，3.80(3H，s)，3.95-3.99(1H，m)，4.14(1H，d)，4.52(1H，s)，6.70(1H，s)，7.39-7.39(1H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.78(1H，s)，7.65-7.94(1H，t)，7.96(2H，d)，8.37(1H，s)，8.84(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007471
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.176mL，1.40mmol)被滴加到4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(0.726g，1.4mmol)和碳酸氢钠(0.176g，2.10mmol)的混合物/二氧己环(20mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。沉淀物通过过滤收集，用异己烷(4mL)和二乙醚(2mL)的混合物洗涤，然后悬浮于水(20mL)并且搅拌20分钟。沉淀物通过过滤收集，用水(5mL)洗涤，然后用异己烷(10mL)和二乙醚(5mL)的混合物洗涤，在真空下干燥，得到期望的材料，白色固体(0.826g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.48-1.55(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，2.07(3H，s)，2.35(3H，s)，3.14-3.17(1H，m)，3.39-3.50(1H，m)，3.61-3.64(1H，m)，3.77(1H，m)，3.95-3.99(1H，m)，4.16(1H，d)，4.53(1H，s)，6.75(1H，s)，7.24-7.31(3H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.57(2H，d)，7.64-7.93(1H，t)，8.00-8.03(2H，m)，10.42(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝639；HPLC tR＝2.92min.
4-[4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891007472
在氮气下，二氯双(三苯膦)钯(II)(0.412g，0.59mmol)在一部分中被添加到碳酸钠(1.867g，17.61mmol)、2-氯-4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.712g，5.87mmol)和(4-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(1.351g，6.16mmol)的混合物/DME(50mL)和水(12.5mL)。在80℃搅拌混合物2小时，冷却到室温，然后用DCM(100mL)和水(50mL)稀释。有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到残余物，其进一步通过用异己烷(25mL)和二乙醚(25mL)研磨来提纯，而得到期望的材料，黄色固体(2.84g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.73-1.76(2H，m)，2.07(3H，s)，2.34(3H，s)，3.09-3.17(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.97(1H，m)，4.48(1H，s)，5.52(2H，m)，6.52-6.55(2H，m)，6.58(1H，s)，7.75-7.78(2H，m)，7.64-7.93(1H，t)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝519；HPLC tR＝1.91min.
2-氯-4-[1-[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
氢氧化钠(33.0mL，412.50mmol)被添加到2-氯-4-[[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.27g，7.5mmol)、1，2-二溴乙烷(1.939mL，22.50mmol)和四丁基溴化铵(0.242g，0.75mmol)/甲苯(132mL)。在60℃搅拌所得的溶液1小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，用水(200mL)洗涤两次。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(2.77g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.45-1.52(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，2.13(3H，s)，2.37(3H，s)，3.12-3.19(1H，m)，3.37-3.44(1H，m)，3.53-3.57(1H，m)，3.71(1H，d)，3.90-3.94(2H，m)，4.35(1H，s)，6.80(1H，s)，7.71-8.00(1H，t)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝462；HPLC tR＝2.26min.
2-氯-4-[[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基]磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007491
1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-亚磺酸钠(3.44g，14.83mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4.37g，12.36mmol)/DMF(20mL)的溶液。在室温搅拌所得的混合物1小时。反应混合物被蒸干，再溶于DCM(150mL)，和顺序地用水(100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(5.22g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，2.21(3H，s)，2.42(3H，s)，3.15-3.22(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.57-3.60(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-3.96(2H，m)，4.25(1H，s)，4.57(2H，s)，6.82(1H，s)，7.73-8.02(1H，t)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝436；HPLC tR＝2.13min.
1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-亚磺酸钠
Figure GPA00001046891007492
碳酸氢钠(3.43g，40.88mmol)被添加到亚硫酸钠(2.58g，20.44mmol)/水(25mL)的溶液，在50℃搅拌所得的溶液1小时。1-(二氟甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(5g，20.44mmol)按份添加并且在50℃搅拌溶液18小时。反应混合物被蒸干并且添加甲醇(75mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟，过滤，滤液被蒸发。在50℃，残余物被溶于乙醇(50mL)，过滤和蒸发，得到期望的材料，白色固体(4.59g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，2.46(3H，s)，7.44-7.74(1H，t)。
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例76：1-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲
环丙胺(0.037mL，0.51mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.103g，0.17mmol)/NMP(2mL)的溶液，随后添加三乙胺(0.072mL，0.51mmol)，在50℃加热反应过夜。渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物，由制备HPLC提纯粗产物而得到期望的材料，灰白色固体(82mg，80％)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.16(3H，d)，1.71-1.75(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.53-2.57(1H，m)，3.12-3.16(1H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.58-3.61(1H，m)，3.74(1H，d)，3.93-3.97(1H，m)，4.10(1H，d)，4.41(1H，s)，6.42(1H，d)，6.63(1H，s)，7.37-7.40(2H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.67-7.69(1H，m)，7.78-7.82(2H，m)，7.90-7.92(1H，m)，8.50(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝568；HPLC tR＝2.30min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物
Figure GPA00001046891007511
*除上述反应条件外，该反应随后进行添加DIPEA(3当量)并且在95℃加热90分钟。
实施例76a：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.16(3H，m)，1.732H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.66(3H，d)，3.12(1H，d)，3.40-3.48(1H，m)，3.58-3.61(1H，m)，3.74(1H，d)，3.93-3.97(1H，m)，4.08(1H，m)，4.41(1H，s)，6.06(1H，d)，6.62(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.67-7.69(1H，m)，7.79(2H，d)，7.90-7.92(1H，d)，8.70(1H，s)。
实施例76b：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.16(3H，d)，1.72-1.75(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，3.10-3.16(3H，m)，3.42-3.45(1H，m)，3.58-3.61(1H，m)，3.73-3.75(1H，m)，3.93-3.98(1H，m)，4.10(1H，d)，4.41(1H，s)，6.15(1H，t)，6.63(1H，s)，7.35-7.39(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.78-7.81(2H，d)，7.90-7.92(1H，m)，8.62(1H，s)。
实施例76c：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.16(3H，m)，1.73(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，3.16(1H，m)，3.17-3.19(2H，m)，3.46(3H，m)，3.58-3.61(1H，m)，3.74(1H，d)，3.93-3.97(1H，m)，4.10(1H，m)，4.42(1H，s)，4.74(1H，t)，6.24(1H，t)，6.63(1H，s)，7.36(2H，d)，7.42-7.47(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.80(2H，d)，7.90-7.92(1H，m)，8.76(1H，s)。
实施例76d：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.70-1.77(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，3.09-3.16(1H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.49-3.62(3H，m)，3.74(1H，d)，3.93-3.97(1H，m)，4.08-4.12(1H，d)，4.41(1H，s)，5.92-6.22(1H，m)，6.52(1H，t)，6.64(1H，s)，7.37-7.41(2H，d)，7.44-7.47(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.82(2H，d)，7.90-7.92(1H，m)，8.88(1H，s)。
实施例76e：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.69-1.77(2H，m)，1.95-2.03(2H，m)，3.09-3.16(1H，m)，3.36-3.48(3H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.74(1H，d)，3.93-3.97(1H，m)，4.10(1H，d)，4.42(2H，m)，4.54(1H，t)，6.42(1H，t)，6.63(1H，s)，7.36-7.40(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.60-7.66(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.80-7.82(2H，m)，7.90-7.92(1H，m)，8.77(1H，s)。
实施例76f：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.17(3H，d)，1.72-1.75(2H，m)，1.98-2.01(2H，m)，3.13-3.16(1H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.75(1H，d)，3.80(3H，s)，3.94-3.97(1H，m)，4.12(1H，m)，4.42(1H，s)，6.64(1H，s)，7.40-7.47(4H，m)，7.61-7.63(1H，m)，7.68-7.71(1H，m)，7.77(1H，s)，7.83(2H，d)，7.90-7.93(1H，m)，8.38(1H，s)，8.80(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007521
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.189mL，1.50mmol)被滴加到4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(0.727g，1.5mmol)和碳酸氢钠(0.189g，2.25mmol)的混合物/二氧己环(20mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(10mL)洗涤，悬浮于水(20mL)中，搅拌20分钟，过滤收集，用水(10mL)然后乙醚(2mL)洗涤并且在真空下干燥，得到期望的材料，白色固体(0.735g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.72-1.77(2H，m)，1.98-2.01(2H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.44-3.62(2H，m)，3.74(1H，d)，3.93-3.97(1H，m)，4.12(1H，d)，4.43(1H，s)，6.67(1H，s)，7.24-7.31(3H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.51-7.53(2H，m)，7.60-7.63(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.88-7.92(3H，m)，10.40(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝605；HPLC tR＝3.02min.
4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891007531
在氮气下，二氯双(三苯膦)钯(II)(0.519g，0.74mmol)在一部分中被添加到碳酸钠(2.352g，22.20mmol)、2-氯-4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.169g，7.40mmol)和(4-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(1.702g，7.77mmol)的混合物/DME(56mL)和水(14mL)。在80℃搅拌混合物2小时，冷却到室温，然后用DCM(100mL)和水(50mL)稀释。有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到残余物，其进一步通过用异己烷(25mL)和二乙醚(25mL)研磨来提纯，而得到期望的材料，黄色固体(3.21g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.19(3H，m)，1.67-1.75(2H，m)，1.97-2.00(2H，m)，3.05-3.13(1H，m)，3.39-3.43(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.73(1H，d)，3.91-3.96(1H，m)，4.04(1H，q)，4.37(1H，s)，5.49(2H，m)，6.47-6.49(2H，m)，6.52(1H，s)，7.43-7.47(1H，m)，7.59-7.68(4H，m)，7.90-7.93(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝485；HPLC tR＝1.94min.
2-氯-4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007541
氢氧化钠(50％w/w溶液)(35.2mL，440.00mmol)被添加到2-氯-4-[(2-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.22g，8mmol)、1，2-二溴乙烷(2.068mL，24.00mmol)和四丁基溴化铵(0.258g，0.80mmol)/甲苯(141mL)。在60℃搅拌所得的溶液18小时。用DCM(150mL)稀释反应混合物，用水(150mL)洗涤两次。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，无色干燥薄膜(3.23g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，1.64-1.67(2H，m)，1.92-1.95(2H，m)，3.07-3.15(1H，m)，3.35-3.41(1H，m)，3.51-3.55(1H，m)，3.69(1H，d)，3.88-3.92(2H，m)，4.24(1H，s)，6.72(1H，s)，7.52-7.56(1H，m)，7.66-7.73(2H，m)，7.88-7.91(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝428；HPLC tR＝2.42min.
2-氯-4-[(2-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
2-氯苯亚磺酸钠(3.19g，16.07mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4.37g，12.36mmol)/DMF(20mL)的溶液。在室温搅拌所得的混合物1小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(150mL)并且顺序地用水(100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(4.34g)。
NMR谱：1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，d)，3.13-3.20(1H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.56-3.59(1H，m)，3.72(1H，d)，3.91-3.95(2H，m)，4.22(1H，s)，4.78(2H，s)，6.79(1H，s)，7.56-7.59(1H，m)，7.74-7.79(2H，m)，7.82-7.84(1H，m)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝402；HPLC tR＝2.26min.
制备2-氯-.4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例77：1-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲
Figure GPA00001046891007551
环丙胺(32mg，0.564mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(112mg，0.188mmol)和三乙胺(0.080mL，0.564mmol)/NMP(2mL)。在50℃搅拌所得的溶液16小时，然后冷却到室温，通过制备HPLC来提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，一种固体(81mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.96(2H，m)，2.56(1H，m)，3.17(1H，m)，3.47(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.16(1H，m)，4.46(1H，m)，6.41(1H，d)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.68(2H，d)，7.98(2H，d)，8.08(2H，d)，8.53(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝559；HPLC tR＝2.36min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007552
Figure GPA00001046891007561
*除上述反应条件外，该样品随后进行添加更多的三乙胺(3当量)并且在80℃再搅拌7小时。
实施例77a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.95(2H，m)，2.66(3H，d)，3.16(1H，m)，3.47(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.16(1H，m)，4.46(1H，m)，6.06(1H，q)，6.66(1H，s)，7.39(2H，d)，7.68(2H，d)，7.98(2H，d)，8.08(2H，d)，8.73(1H，s)。
实施例77b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.19(3H，d)，1.65(2H，m)，1.95(2H，m)，3.09-3.20(3H，m)，3.47(1H，m)，3.62(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.16(1H，m)，4.46(1H，m)，6.15(1H，t)，6.66(1H，s)，7.38(2H，d)，7.67(2H，d)，7.98(2H，d)，8.08(2H，d)，8.65(1H，s)。
实施例77c：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.65(2H，m)，1.96(2H，m)，3.18(3H，m)，3.47(3H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.16(1H，m)，4.46(1H，m)，4.74(1H，t)，6.25(1H，t)，6.66(1H，s)，7.37(2H，d)，7.67(2H，d)，7.98(2H，d)，8.09(2H，d)，8.79(1H，s)。
实施例77d：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.65(2H，m)，1.96(2H，m)，3.17(1H，m)，3.43-3.63(4H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.16(1H，m)，4.46(1H，m)，5.92-6.22(1H，m)，6.52(1H，t)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.70(2H，d)，7.98(2H，d)，8.08(2H，d)，8.91(1H，s)。
实施例77e：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.65(2H，m)，1.96(2H，m)，3.16(1H，m)，3.39(1H，m)，3.47(2H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.16(1H，m)，4.41-4.55(3H，m)，6.43(1H，t)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.69(2H，d)，7.98(2H，d)，8.09(2H，d)，8.80(1H，s)。
实施例77f：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(4H，d)，1.65(2H，m)，1.96(3H，m)，3.17(2H，m)，3.47(1H，m)，3.62(1H，m)，3.74-3.80(4H，m)，3.97(1H，m)，4.17(1H，m)，4.47(1H，m)，6.68(1H，s)，7.38(2H，s)，7.43(3H，d)，7.71(3H，d)，7.77(2H，s)，7.98(2H，d)，8.09(2H，d)，8.38(1H，s)，8.83(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.185mL，1.47mmol)被滴加到4-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苄腈(700mg，1.47mmol)和碳酸氢钠(185mg，2.21mmol)/二氧己环(20mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(2mL)洗涤并且悬浮于水(20mL)中并且搅拌20分钟。沉淀物通过过滤收集，用水(5mL)然后二乙醚(5mL)洗涤并且在真空下干燥，得到期望的材料，白色固体(786mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.67(2H，m)，1.97(2H，m)，3.18(1H，m)，3.45(1H，m)，3.62(1H，m)，3.76(1H，m)，3.97(1H，m)，4.18(1H，m)，4.47(1H，m)，6.71(1H，s)，7.27(3H，m)，7.46(2H，m)，7.53(2H，d)，7.78(2H，d)，7.98(2H，d)，8.09(2H，d)，10.44(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝596；HPLC tR＝3.01min.
4-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苄腈
Figure GPA00001046891007581
碳酸钠(1.693g，15.97mmol)被添加到4-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苄腈(2.23g，5.32mmol)和(4-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(1.225g，5.59mmol)/DME(40mL)和水(10.00mL)的混合物。混合物用氮气鼓泡10分钟，然后添加二氯双(三苯膦)钯(II)(0.374g，0.53mmol)并且在80℃搅拌混合物2小时。冷却反应混合物到室温，然后用DCM(100mL)和水(50mL)稀释。有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-40％乙酸乙酯/异己烷，随后40％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，橙色固体(2.31g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.62(2H，m)，1.93(2H，m)，3.14(1H，m)，3.45(1H，m)，3.60(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(1H，m)，4.12(1H，m)，4.42(1H，m)，5.55(2H，s)，6.48(2H，d)，6.56(1H，s)，7.50(2H，d)，7.97(2H，d)，8.08(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝476；HPLC tR＝2.37min.
4-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苄腈
Figure GPA00001046891007582
在0℃在氮气下，氢化钠，60％矿物油中的分散体(0.316g，7.91mmol)在一部分中被添加到4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]苄腈(2.96g，7.53mmol)/DMF(20mL)。搅拌所得的悬浮液10分钟，然后添加1，2-二溴乙烷(0.682mL，7.91mmol)。混合物升温至10℃10分钟然后冷却回到0℃，添加另外一部分的氢化钠，60％矿物油中的分散体(0.316g，7.91mmol)。混合物升温至50℃并且在50℃搅拌2小时。添加另外一部分的氢化钠，60％矿物油中的分散体(0.158g，3.95mmol)和1，2-二溴乙烷(0.341mL，3.95mmol)并且搅拌又2小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(2mL)猝灭并且蒸发溶剂。在水(50mL)中搅拌残余物15分钟，然后所得的固体过滤收集。固体被溶于DCM(50mL)，用水(20mL)然后饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-40％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(2.33g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.60(2H，m)，1.90(2H，m)，3.15(1H，m)，3.40(1H，m)，3.55(1H，m)，3.70(1H，m)，3.90-3.99(2H，m)，4.27(1H，m)，6.72(1H，s)，7.96(2H，d)，8.11(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝419；HPLC tR＝2.19min.
4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]苄腈
2N硫酸(0.4mL)被添加到4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]苄腈(5.18g，14.35mmol)/二氧己环(125mL)的搅拌溶液并且加热溶液至55℃。添加钨酸钠二水合物(0.095g，0.29mmol)/水(3.5mL)并且搅拌溶液5分钟。滴加过氧化氢，30wt％水溶液(8.80mL，86.13mmol)并且在55℃搅拌溶液3小时。反应被冷却至室温，然后添加水直到沉淀停止。沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且在真空下干燥，得到期望的材料，白色固体(5.0g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，3.18(1H，m)，3.43(1H，m)，3.58(1H，m)，3.73(1H，m)，3.91(2H，m)，4.18(1H，m)，4.77(2H，s)，6.76(1H，s)，7.99(2H，d)，8.15(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝393；HPLC tR＝1.99min.
4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]苄腈
Figure GPA00001046891007601
4-巯基苄腈(3.48g，25.74mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(7g，19.80mmol)和DIPEA(5.32mL，29.70mmol)/THF(50mL)。在室温搅拌所得的浆液16小时，然后升温到70℃又16小时。冷却反应混合物到室温，然后用DCM(200mL)稀释，和顺序地用水(200mL)然后饱和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-30％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(5.18g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，3.16(1H，m)，3.42(1H，m)，3.57(1H，m)，3.71(1H，m)，3.90-3.99(2H，m)，4.26(3H，m)，6.88(1H，s)，7.55(2H，d)，7.75(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝361；HPLC tR＝2.33min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例78：3-环丙基-1-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891007602
环丙胺(26mg，0.450mmol)被添加到N-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(91mg，0.150mmol)和三乙胺(0.063mL，0.450mmol)/NMP(2mL)。在50℃搅拌所得的溶液16小时，然后冷却到室温，通过制备HPLC来提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(64mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ0.42(2H，m)，0.66(2H，m)，1.21(3H，d)，1.62(2H，m)，1.79(2H，m)，2.22(3H，s)，2.56(1H，m)，2.62(3H，s)，3.18(1H，m)，3.48(1H，m)，3.63(1H，m)，3.76(1H，m)，3.97(1H，m)，4.16(1H，m)，4.49(1H，m)，6.43(1H，d)，6.73(1H，s)，7.45(2H，d)，7.93(2H，d)，8.53(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝569；HPLC tR＝2.27min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007611
Figure GPA00001046891007621
*在80℃搅拌另外的4小时
实施例78a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.61(2H，m)，1.79(2H，m)，2.22(3H，s)，2.62(3H，s)，2.67(3H，d)，3.18(1H，m)，3.48(1H，m)，3.63(1H，m)，3.76(1H，m)，3.97(1H，m)，4.16(1H，m)，4.49(1H，m)，6.06(1H，q)，6.72(1H，s)，7.44(2H，d)，7.92(2H，d)，8.74(1H，s)。
实施例78b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.21(3H，d)，1.62(2H，m)，1.79(2H，m)，2.22(3H，s)，2.62(3H，s)，3.10-3.22(3H，m)，3.48(1H，m)，3.63(1H，m)，3.76(1H，m)，3.98(1H，m)，4.16(1H，m)，4.49(1H，m)，6.15(1H，t)，6.72(1H，s)，7.43(2H，d)，7.92(2H，d)，8.66(1H，s)。
实施例78c：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.62(2H，m)，1.79(2H，m)，2.22(3H，s)，2.62(3H，s)，3.14-3.22(3H，m)，3.44-3.51(3H，m)，3.63(1H，m)，3.76(1H，m)，3.97(1H，m)，4.16(1H，m)，4.49(1H，m)，4.74(1H，t)，6.24(1H，t)，6.73(1H，s)，7.43(2H，d)，7.93(2H，d)，8.80(1H，s)。
实施例78d：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.62(2H，m)，1.79(2H，m)，2.22(3H，s)，2.62(3H，s)，3.18(1H，m)，3.45-3.65(4H，m)，3.76(1H，m)，3.97(1H，m)，4.16(1H，m)，4.49(1H，m)，5.93-6.23(1H，m)，6.53(1H，t)，6.74(1H，s)，7.45(2H，d)，7.95(2H，d)，8.92(1H，s)。
实施例78e：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.62(2H，m)，1.79(2H，m)，2.22(3H，s)，2.62(3H，s)，3.18(1H，m)，3.37-3.51(3H，m)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，3.98(1H，m)，4.16(1H，m)，4.41-4.55(3H，m)，6.43(1H，t)，6.73(1H，s)，7.44(2H，d)，7.93(2H，d)，8.81(1H，s)。
实施例78f：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.62(2H，m)，1.80(2H，m)，2.23(3H，s)，2.63(3H，s)，3.19(1H，m)，3.48(1H，m)，3.64(1H，m)，3.77(1H，m)，3.80(3H，s)，3.98(1H，m)，4.17(1H，m)，4.49(1H，m)，6.74(1H，s)，7.39(1H，s)，7.49(2H，d)，7.78(1H，s)，7.96(2H，d)，8.38(1H，s)，8.83(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007631
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.181mL，1.44mmol)被滴加到4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(700mg，1.44mmol)和碳酸氢钠(182mg，2.16mmol)/二氧己环(20mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(2mL)洗涤并且悬浮于水(20mL)中并且搅拌20分钟。沉淀物通过过滤收集，用水(5mL)然后二乙醚(5mL)洗涤并且在真空下干燥，得到期望的材料，米色固体(637mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.63(2H，m)，1.81(2H，m)，2.24(3H，s)，2.61(3H，s)，3.20(1H，m)，3.49(1H，m)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，3.98(1H，m)，4.17(1H，m)，4.51(1H，m)，6.78(1H，s)，7.28(3H，m)，7.46(2H，m)，7.58(2H，d)，8.02(2H，d)，10.43(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝606；HPLC tR＝2.91min.
4-[4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891007632
碳酸钠(2.105g，19.86mmol)被添加到2-氯-4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.84g，6.62mmol)和(4-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(1.523g，6.95mmol)/DME(40mL)和水(10mL)的混合物。混合物用氮气鼓泡10分钟，然后添加二氯双(三苯膦)钯(II)(0.465g，0.66mmol)并且在80℃搅拌混合物2小时。再添加二氯双(三苯膦)钯(II)(0.232g，0.33mmol)并且在80℃搅拌该混合物又4小时。冷却反应混合物到室温然后用DCM(250mL)和水(100mL)稀释。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度40-50％乙酸乙酯/异己烷，随后50％乙酸乙酯/异己烷，而得到材料，其进一步使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯，用2M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，橙色固体(2.59g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.59(2H，m)，1.77(2H，m)，2.22(3H，s)，2.62(3H，s)，3.15(1H，m)，3.47(1H，m)，3.61(1H，m)，3.75(1H，m)，3.96(1H，m)，4.12(1H，m)，4.45(1H，m)，5.54(2H，s)，6.54(2H，d)，6.62(1H，s)，7.76(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝486；HPLC tR＝2.17min.
2-氯-4-[1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007641
氢氧化钠(15.94g，398.59mmol)/水(16mL)被添加到2-氯-4-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.92g，7.25mmol)、1，2-二溴乙烷(1.874mL，21.74mmol)和四丁基溴化铵(0.234g，0.72mmol)/甲苯(100mL)的搅拌溶液。在室温搅拌所得的溶液90分钟，然后在60℃搅拌1小时。用水(300mL)稀释反应混合物，有机层被分离和用饱和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(2.84g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59(2H，m)，1.76(2H，m)，2.29(3H，s)，2.68(3H，s)，3.17(1H，m)，3.42(1H，m)，3.56(1H，m)，3.72(1H，m)，3.91-4.00(2H，m)，4.33(1H，m)，6.82(1H，s).
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.09min.
2-氯-4-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007651
2，4-二甲基噻唑-5-亚磺酸钠(5.2g，26.10mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4.01g，11.35mmol)/DMF(50mL)。在室温搅拌所得的混合物1小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(250mL)，和顺序地用水(150mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，随后50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(4.77g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，2.40(3H，s)，2.67(3H，s)，3.19(1H，m)，3.44(1H，m)，3.59(1H，m)，3.73(1H，m)，3.93(2H，m)，4.23(1H，m)，4.69(2H，s)，6.83(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝403；HPLC tR＝1.82min.
2，4-二甲基噻唑-5-亚磺酸钠
Figure GPA00001046891007652
在室温搅拌亚硫酸钠(2.98g，23.62mmol)/水(25mL)的溶液10分钟。添加碳酸氢钠(3.97g，47.24mmol)并且在50℃搅拌所得的溶液1小时。2，4-二甲基噻唑-5磺酰氯(5g，23.62mmol)按份添加到溶液并且在50℃继续搅拌18小时。反应混合物被蒸干并且再溶于甲醇(75mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤和滤液被蒸发，得到期望的材料，黄色固体(5.21g)，其被在真空下干燥并且被使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR (399.902MHz，DMSO-d6)δ2.28(3H，s)。
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例79：3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891007661
环丙胺(33mg，0.573mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(111mg，0.191mmol)和三乙胺(0.080mL，0.573mmol)/NMP(2mL)。在50℃搅拌所得的溶液16小时然后冷却到室温，通过制备HPLC来提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(83mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ0.43(2H，m)，0.65(2H，m)，1.12(6H，s)，1.24(3H，d)，1.56(2H，m)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，2.56(1H，m)，3.21(1H，m)，3.49(1H，m)，3.56(2H，m)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，3.98(1H，m)，4.22(1H，m)，4.49(1H，s)，4.56(1H，m)，6.44(1H，d)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d)，8.24(2H，d)，8.57(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝544；HPLC tR＝2.10min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007662
Figure GPA00001046891007671
*使用6当量的三乙胺。
实施例79a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，1.23(3H，d)，1.55(2H，m)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，2.67(3H，d)，3.21(1H，m)，3.45-3.58(3H，m)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，3.98(1H，m)，4.22(1H，m)，4.49(1H，s)，4.57(1H，m)，6.07(1H，m)，6.75(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.77(1H，s)。
实施例79b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，1.24(3H，d)，1.55(2H，m)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，3.16-3.24(3H，m)，3.45-3.49(3H，m)，3.56(2H，m)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，3.98(1H，m)，4.22(1H，m)，4.49(1H，s)，4.56(1H，m)，4.74(1H，t)，6.25(1H，t)，6.76(1H，s)，7.48(2H，d)，8.23(2H，d)，8.82(1H，s)。
实施例79c：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，1.24(3H，d)，1.56(2H，m)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，3.21(1H，m)，3.45-3.65(6H，m)，3.77(1H，m)，3.98(1H，m)，4.23(1H，m)，4.49(1H，s)，4.57(1H，m)，5.93-6.23(1H，m)，6.53(1H，t)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.26(2H，d)，8.95(1H，s)。
实施例79d：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.12(6H，s)，1.24(3H，d)，1.55(2H，m)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，3.21(1H，m)，3.36-3.58(5H，m)，3.64(1H，m)，3.77(1H，m)，3.98(1H，m)，4.22(1H，m)，4.41-4.58(4H，m)，6.43(1H，t)，6.76(1H，s)，7.49(2H，d)，8.25(2H，d)，8.83(1H，s)。
实施例79e：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，1.24(3H，d)，1.56(2H，m)，1.66(2H，m)，1.86(2H，m)，3.22(1H，m)，3.49(1H，m)，3.57(2H，m)，3.64(1H，m)，3.78(4H，m)，3.98(1H，m)，4.23(1H，m)，4.50(1H，s)，4.57(1H，m)，6.77(1H，s)，7.39(1H，s)，7.54(2H，d)，7.78(1H，s)，8.27(2H，d)，8.38(1H，s)，8.86(1H，s)
实施例79f：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.12(6H，s)，1.23(3H，d)，1.59(4H，m)，1.84(2H，m)，3.17(3H，m)，3.54(4H，m)，3.76(1H，m)，3.98(1H，m)，4.23(1H，m)，4.56(2H，m)，6.17(1H，m)，6.75(1H，s)，7.48(2H，d)，8.23(2H，d)，8.72(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007681
在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.191mL，1.52mmol)被滴加到4-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-2-甲基丁-2-醇(700mg，1.52mmol)和碳酸氢钠(192mg，2.28mmol)/二氧己环(20mL)。在室温搅拌所得的悬浮液2小时。过滤收集沉淀物，然后用二乙醚(2mL)洗涤。沉淀物悬浮于水(20mL)中，然后萃取入DCM(50mL)。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，黄色固体(774mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.12(6H，s)，1.24(3H，d)，1.57(2H，m)，1.66(2H，m)，1.85(2H，m)，3.22(1H，m)，3.46-3.57(3H，m)，3.64(1H，m)，3.77(1H，m)，3.98(1H，m)，4.24(1H，m)，4.58(1H，m)，6.80(1H，s)，7.28(3H，m)，7.46(2H，m)，7.62(2H，d)，8.33(2H，d)，10.43(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝581；HPLC tR＝2.63min.
4-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-2-甲基丁-2-醇
Figure GPA00001046891007691
TFA(5mL)被添加到N-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.08g，3.71mmol)/DCM(5mL)。在室温搅拌所得的溶液1小时，然后添加到SCX柱。粗产物由该柱洗脱，使用2M氨/甲醇，进一步通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度40-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色固体(1.15g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，1.22(3H，d)，1.52(2H，m)，1.63(2H，m)，1.85(2H，m)，3.18(1H，m)，3.48(1H，m)，3.55(2H，m)，3.62(1H，m)，3.76(1H，m)，3.97(1H，m)，4.19(1H，m)，4.48(1H，s)，4.53(1H，m)，5.57(2H，s)，6.59(2H，d)，6.65(1H，s)，8.07(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝461；HPLC tR＝1.96min.
N-[4-[4-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891007692
碳酸钠(1.299g，12.25mmol)被添加到4-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-2-甲基丁-2-醇(1.65g，4.08mmol)和(4-boc-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(1.369g，4.29mmol)/DME(40mL)和水(10mL)的混合物。混合物用氮气鼓泡10分钟，然后添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁二氯钯(II)(0.296g，0.41mmol)并且在80℃搅拌混合物8小时。冷却反应混合物到室温，然后用DCM(150mL)稀释，并且用水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(2.08g)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝561；HPLC tR＝2.69min.
4-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶4-基]环丙基]磺酰基-2-甲基丁-2-醇
Figure GPA00001046891007701
氢氧化钠(11.93g，298.37mmol)/水(12mL)被添加到4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]-2-甲基丁-2-醇(2.05g，5.42mmol)、1，2-二溴乙烷(1.402mL，16.27mmol)和四丁基溴化铵(0.175g，0.54mmol)/甲苯(75mL)的搅拌溶液。在室温搅拌所得的溶液5小时然后在45℃搅拌3小时。用水(100mL)稀释反应混合物，有机层被分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色干燥薄膜(1.75g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，1.22(3H，d)，1.52(2H，m)，1.61(2H，m)，1.80(2H，m)，3.21(1H，m)，3.36-3.47(3H，m)，3.58(1H，m)，3.72(1H，m)，3.93(1H，m)，4.05(1H，m)，4.40(1H，m)，4.46(1H，s)，6.94(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝404；HPLC tR＝1.83min.
4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]-2-甲基丁-2-醇
Figure GPA00001046891007702
2N硫酸(0.307mL)被添加到4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]-2-甲基丁-2-醇(3.78g，10.93mmol)/二氧己环(100mL)的搅拌溶液并且加热溶液至55℃。添加钨酸钠二水合物(0.072g，0.22mmol)/水(3mL)并且搅拌溶液5分钟。滴加过氧化氢，30wt％水溶液(6.7mL，65.57mmol)并且在55℃搅拌溶液2.5小时。冷却反应混合物到室温，用水(100mL)稀释，并且用DCM(2×200mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，乳状固体(4.39g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(6H，s)，1.23(3H，d)，1.82(2H，m)，3.19-3.30(3H，m)，3.46(1H，m)，3.61(1H，m)，3.74(1H，m)，3.93-4.02(2H，m)，4.31(1H，m)，4.46(2H，s)，4.48(1H，s)，6.95(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝378；HPLC tR＝1.64min.
4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]-2-甲基丁-2-醇
在0℃在10分钟的时间内在氮气下，甲基溴化镁，3M/二乙醚(13.17mL，39.50mmol)被滴加到3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]丙酸甲基酯(4.14g，11.97mmol)/THF(50mL)。在0℃搅拌所得的溶液30分钟，然后在室温搅拌90分钟。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(1mL)猝灭，用水(100mL)稀释，然后用DCM(3×100mL)萃取，有机层用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，黄色胶(3.96g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.08(6H，s)，1.21(3H，d)，1.61(2H，m)，2.54(2H，m)，3.18(1H，m)，3.44(1H，m)，3.57(2H，s)，3.61(1H，m)，3.72(1H，m)，3.91-4.01(2H，m)，4.23(1H，s)，4.32(1H，m)，6.78(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝346；HPLC tR＝1.79min.
3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫烷基]丙酸甲基酯
Figure GPA00001046891007712
3-巯基丙酸甲基酯(2.55g，21.21mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(5g，14.14mmol)和DIPEA(3.80mL，21.21mmol)/THF(50mL)。在室温搅拌所得的浆液16小时。用DCM(150mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(100mL)然后饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-30％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色液体(4.6g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，2.δ5(2H，t)，2.76(2H，t)，3.19(1H，m)，3.45(1H，m)，3.56-3.64(6H，m)，3.72(1H，m)，3.91-4.00(2H，m)，4.33(1H，m)，6.81(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝346；HPLC tR＝2.05min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例80：3-(2，2-二氟乙基)-1-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891007721
N-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(150mg，0.25mmol)、三乙胺(0.104mL，0.74mmol)和2，2-二氟乙烷胺(60.2mg，0.74mmol)被添加到二氧己环(10mL)并且在50℃加热72小时。反应混合物在减压下被蒸发成一种胶，其由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(83mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.77-1.72(2H，m)，1.95-1.88(2H，m)，2.37(3H，s)，2.40(3H，s)，3.23-3.13(1H，m)，3.66-3.41(4H，m)，3.80-3.73(1H，m)，3.97(1H，d)，4.17(1H，d)，4.51-4.41(1H，m)，6.23-5.91(1H，m)，6.51(1H，t)，6.79(1H，s)，7.44(2H，d)，7.90(2H，d)，8.91(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝493；HPLC tR＝2.42min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007722
Figure GPA00001046891007731
*在室温搅拌16小时
实施例80a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.78-1.71(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，2.37(3H，s)，2.40(3H，s)，3.24-3.13(1H，m)，3.51-3.35(4H，m)，3.65-3.59(1H，m)，3.79-3.74(1H，m)，4.01-3.94(1H，m)，4.17(1H，d)，4.56-4.38(3H，m)，6.41(1H，t)，7.43(2H，d)，7.89(2H，d)，8.80(1H，s)
实施例80b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.45-0.38(2H，m)，0.69-0.61(2H，m)，1.21(3H，d)，1.76-1.72(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，2.37(3H，s)，2.41(3H，s)，2.59-2.53(1H，m)，3.24-3.13(1H，m)，3.47(1H，t)，3.64-3.59(1H，m)，3.80-3.72(1H，m)，3.98(1H，d)，4.17(1H，d)，4.50-4.41(1H，m)，6.41(1H，d)，6.78(1H，s)，7.43(2H，d)，7.88(2H，d)，8.53(1H，s)
实施例80c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.77-1.72(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，2.37(3H，s)，2.40(4H，s)，3.51-3.42(3H，m)，3.65-3.59(1H，m)，3.79-3.74(1H，m)，3.97(1H，d)，4.06(2H，q)，4.17(1H，d)，4.50-4.41(1H，m)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.78(1H，s)，7.41(2H，d)，7.88(2H，d)，8.79(1H，s)
实施例80d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.78-1.72(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，2.37(3H，s)，2.40(3H，s)，2.66(3H，d)，3.23-3.13(1H，m)，3.52-3.42(1H，m)，3.65-3.59(1H，m)，3.79-3.74(1H，m)，3.97(1H，d)，4.20-4.13(1H，m)，4.49-4.41(1H，m)，6.07-6.03(1H，m)，6.78(1H，s)，7.43(2H，d)，7.87(2H，d)，8.73(1H，s)
实施例80e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.21(3H，d)，1.77-1.71(2H，m)，1.95-1.88(2H，m)，2.37(3H，s)，2.41(3H，s)，3.23-3.07(3H，m)，3.47(1H，t)，3.65-3.59(1H，m)，3.79-3.73(1H，m)，3.98(1H，d)，4.16(1H，d)，4.51-4.40(1H，m)，6.14(1H，t)，6.78(1H，s)，7.42(2H，d)，7.88(2H，d)，8.65(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007741
在室温在氮气下，氯甲酸苯基酯(0.866mL，6.91mmol)被滴加到4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(2.58g，5.31mmol)和碳酸氢钠(8.93g，106.26mmol)/DCM(52.3mL)。在室温搅拌所得的悬浮液90分钟，添加饱和氯化铵溶液，随后添加DCM(40mL)。有机层被分离，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发，而得到期望材料(2.91g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.87-1.77(2H，m)，2.14-2.10(2H，m)，2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，3.32(1H，t)，3.60(1H，t)，3.77-3.72(1H，m)，3.85-3.81(1H，m)，4.04(1H，d)，4.20(1H，d)，4.53-4.44(1H，m)，7.04(1H，s)，7.10(1H，s)，7.28-7.17(3H，m)，7.40(2H，t)，7.46(2H，d)，8.16(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝606；HPLC tR＝2.90min.
4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在惰性气氛下，二氯双(三苯膦)钯(II)(0.219g，0.31mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.68g，6.25mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.369g，6.25mmol)和碳酸氢钠(15.62mL，31.24mmol)/溶剂混合物(18％DMF，82％的DME∶水∶乙醇的7∶3∶2混合物)(75mL)并且在80℃搅拌所得的混合物16小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×150mL)和饱和盐水(3×100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色泡沫(2.85g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.88-1.75(2H，m)，2.16-2.06(2H，m)，2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，3.33-3.24(1H，m)，3.63-3.55(1H，m)，3.88-3.71(4H，m)，4.03(1H，d)，4.18(1H，d)，4.51-4.43(1H，m)，6.64(2H，d)，7.04(1H，s)，8.01(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝486；HPLC tR＝1.65min.
2-氯-4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007761
氢氧化钠(50％w/w)(45.9g，573.32mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(4.2g，10.42mmol)、四丁基溴化铵(0.336g，1.04mmol)和1，2-二溴乙烷(2.69mL，31.27mmol)/甲苯(52.1mL)并且在60℃搅拌所得的混合物5小时。用甲苯(50mL)和水(100mL)稀释反应混合物并且顺序地用水(2×100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色泡沫(3.42g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.83-1.72(2H，m)，2.11-2.02(2H，m)，2.37(3H，s)，2.44(3H，s)，3.29(1H，t)，3.54(1H，t)，3.72-3.66(1H，m)，3.82-3.76(1H，m)，4.13-3.97(2H，m)，4.35(1H，s)，7.29(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.35min.
2-氯-4-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007762
在5℃在15分钟的时间内在氮气下，3-氯过苯甲酸(11.18g，49.88mmol)被按份添加到(2-氯-4-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(7.4g，19.95mmol)/DCM(100mL)。在5℃搅拌所得的悬浮液1小时，然后升温到室温并且搅拌3小时。添加碳酸氢钠的饱和溶液(100mL)并且分离有机层，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(4.2g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，2.42(3H，s)，2.46(3H，s)，3.28(1H，t)，3.54(1H，t)，3.71-3.66(1H，m)，3.81-3.76(1H，m)，4.09-3.96(2H，m)，4.35-4.23(1H，m)，4.51(2H，s)，6.59(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝403；HPLC tR＝2.02min.
2-氯-4-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891007771
2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(7g，19.80mmol)被添加到4，5-二甲基噻唑-2-硫醇(3.16g，21.78mmol)和DIPEA(5.17mL，29.70mmol)/THF(10mL)并且在室温搅拌浆料7小时。在减压下除去溶剂并且残余物用DCM稀释并且顺序地用水和饱和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色胶(7.95g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.19(3H，m)，2.23(3H，d)，2.29(3H，d)，3.16-3.20(1H，td)，3.39-3.46(1H，td)，3.55-3.59(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.91-3.94(2H，dd)，4.21-4.29(3H，m)，6.80(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝371；HPLC tR＝2.31min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例81：1-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲
Figure GPA00001046891007772
N-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(150mg，0.25mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(126mg，0.74mmol)和DIPEA(0.428mL，2.48mmol)被溶于二氧己环(10mL)并且密封到微波管中。在微波反应器中加热反应至100℃150分钟并且冷却到室温。溶剂在减压下被蒸发，由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(70mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.77-1.72(2H，m)，1.95-1.89(2H，m)，2.37(3H，s)，2.41(3H，s)，3.24-3.14(1H，m)，3.52-3.43(1H，m)，3.65-3.59(1H，m)，3.81-3.75(4H，m)，4.00-3.95(1H，m)，4.22-4.11(1H，m)，4.51-4.41(1H，m)，6.79(1H，s)，7.38(1H，s)，7.47(2H，d)，7.77(1H，s)，7.92(2H，d)，8.36(1H，s)，8.83(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝609；HPLC tR＝2.09min.
制备N-[4-[4-[1-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如前所述。
实施例82：1-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891007781
N-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.150g，0.25mmol)、三乙胺(0.104mL，0.75mmol)和甲基胺(0.75mmol)被溶于二氧己环(10mL)并且在50℃加热过夜。反应被蒸干并且由制备HPLC提纯，使用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体.
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.63-1.60(2H，m)，1.85-1.83(2H，m)，2.44(3H，s)，2.66(3H，d)，3.13(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.42(1H，s)，6.04(1H，q)，6.62(1H，s)，7.17(1H，ddd)，7.24(1H，dd)，7.40(2H，d)，7.84-7.81(3H，m)，8.71(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝540；HPLC tR＝2.34min
以类似的方式由N-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007791
实施例82a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.63-1.60(2H，m)，1.85-1.83(2H，m)，2.44(3H，s)，2.66(3H，d)，3.13(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.42(1H，s)，6.04(1H，q)，6.62(1H，s)，7.17(1H，ddd)，7.24(1H，dd)，7.40(2H，d)，7.84-7.81(3H，m)，8.71(1H，s)；
实施例82b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.63-1.60(2H，m)，1.85-1.83(2H，m)，2.44(3H，s)，3.20-3.09(3H，m)，3.48-3.42(3H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.42(1H，s)，4.73(1H，t)，6.23(1H，t)，6.62(1H，s)，7.17(1H，ddd)，7.24(1H，dd)，7.39(2H，d)，7.85-7.80(3H，m)，8.77(1H，s)；
实施例82c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.63-1.60(2H，m)，1.85-1.83(2H，m)，2.44(3H，s)，3.13(1H，ddd)，3.47-3.36(3H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.55-4.40(3H，m)，6.41(1H，t)，6.63(1H，s)，7.17(1H，ddd)，7.24(1H，dd)，7.40(2H，d)，7.86-7.81(3H，m)，8.78(1H，s)；
实施例82d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.63-1.60(2H，m)，1.86-1.83(2H，m)，2.44(3H，s)，3.13(1H，ddd)，3.62-3.42(4H，m)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.42(1H，s)，6.07(1H，ddt)，6.50(1H，t)，6.63(1H，s)，7.17(1H，ddd)，7.24(1H，dd)，7.41(2H，d)，7.86-7.80(3H，m)，8.90(1H，s)；
实施例82e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.16(3H，d)，1.63-1.60(2H，m)，1.85-1.83(2H，m)，2.44(3H，s)，3.18-3.09(3H，m)，3.44(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，ddd)，4.42(1H，s)，6.13(1H，t)，6.62(1H，s)，7.17(1H，ddd)，7.24(1H，dd)，7.39(2H，d)，7.84-7.81(3H，m)，8.63(1H，s)；
实施例82f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.64-1.61(2H，m)，1.86-1.83(2H，m)，2.45(3H，s)，3.14(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.79(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.43(1H，s)，6.64(1H，s)，7.18(1H，ddd)，7.25(1H，dd)，7.38(1H，s)，7.45(2H，d)，7.77(1H，s)，7.88-7.81(3H，m)，8.36(1H，s)，8.81(1H，s)；
制备N-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(以盐酸盐的形式)(1.80g，3.47mmol)和碳酸氢钠(2.91g，34.68mmol)被添加到DCM(60mL)并且搅拌10分钟。氯甲酸苯基酯(0.566mL，4.51mmol)慢慢地添加并且搅拌反应1小时。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(1.73g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.65-1.62(2H，m)，1.87-1.84(2H，m)，2.45(3H，s)，3.14(1H，ddd)，3.49-3.42(1H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.45(1H，s)，6.67(1H，s)，7.17(1H，ddd)，7.30-7.23(4H，m)，7.45(2H，t)，7.54(2H，d)，7.83(1H，dd)，7.93(2H，d)，10.40(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝603；HPLC tR＝3.15min
4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温，N-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.03g，3.48mmol)被添加到6.0N氯化氢/丙-2-醇(30mL)并且搅拌2小时。粗制溶液用二乙醚研磨，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，白色固体(1.80g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，d)，1.70-1.65(2H，m)，1.89-1.86(2H，m)，2.45(3H，s)，3.22(1H，ddd)，3.44(1H，ddd)，3.59(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.21(1H，s)，4.50(1H，s)，6.14(2H，s)，6.70(1H，s)，7.14-7.03(2H，m)，7.21(1H，t)，7.31(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.93(2H，d)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝483；HPLC tR＝2.67min
N-[4-[4-[1-(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891007821
向N-[4-[4-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.36g，6.04mmol)/DMF(30mL)中快速添加氢化钠(1.159g，24.14mmol)，其在室温搅拌10分钟，然后慢慢添加1，2-二溴乙烷(2.081mL，24.14mmol)/DMF(30mL)。在室温搅拌所得的悬浮液1小时。另外一部分的氢化钠(0.58g，12.07mmol)和1，2二溴乙烷(1.04mL，12.07mmol)被快速添加并且搅拌反应又30分钟。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色泡沫(2.05g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.49(9H，s)，1.63-1.60(2H，m)，1.86-1.83(2H，m)，2.44(3H，s)，3.13(1H，ddd)，3.45(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.43(1H，s)，6.65(1H，s)，7.17(1H，ddd)，7.24(1H，dd)，7.47(2H，d)，7.82(1H，dd)，7.86(2H，d)，9.50(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝583；HPLC tR＝3.17min
N-[4-[4-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891007822
在室温，4-氟-2-甲基苯亚磺酸钠(1.663g，7.84mmol)和N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(4.0g，7.84mmol)被溶于DMF(25mL)并且搅拌1小时。溶剂被蒸发而得到黄色固体。其被分配在硫代硫酸钠水溶液(50mL)和DCM(75mL)之间。有机层通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色泡沫(4.20g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.49(9H，s)，2.65(3H，s)，3.16(1H，ddd)，3.48(1H，ddd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.39(1H，s)，4.67(2H，s)，6.67(1H，s)，7.15(1H，ddd)，7.39(1H，dd)，7.45(2H，d)，7.68(1H，dd)，7.80(2H，d)，9.50(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝557；HPLC tR＝3.06min
4-氟-2-甲基苯亚磺酸钠
Figure GPA00001046891007831
在室温搅拌硫酸钠(15.10g，119.82mmol)/水(100mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(20.13g，239.65mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液10分钟。4-氟-2-甲基苯-1-磺酰氯(25g，119.82mmol)被按份添加到溶液并且在50℃搅拌2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙醇(200mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤并且将滤液蒸发而得到白色固体，其用乙腈(50mL)搅拌和然后过滤，得到期望的材料，白色固体(17.5g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.46(3H，s)，6.86(1H，dd)，6.95(1H，ddd)，7.66(1H，dd)；
制备N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯，如前所述。
实施例83：3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891007832
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.17mmol)/NMP(2mL)的溶液用乙醇胺(11mg，0.18mmol)和三乙胺(51mg，0.5mmol)处理并且在室温搅拌过夜。粗制反应混合物由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料(66mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.22(3H，m)，1.93(1H，t)，2.11-2.16(1H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.09-3.19(5H，m)，3.45-3.52(3H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.75-3.78(1H，m)，3.97(1H，d)，4.15-4.19(1H，m)，4.51(1H，s)，4.78(1H，s)，6.26(1H，t)，6.63(1H，s)，7.35(2H，d)，7.46(2H，d)，7.68(2H，d)，8.72(2H，d)，8.80(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝553.48；HPLC tR＝1.93min.
以类似方式由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007841
实施例83a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.09(3H，m)，1.20(3H，d)，1.91-1.93(1H，m)，2.13(1H，t)，2.78-2.85(2H，m)，3.08-3.19(3H，m)，3.38-3.41(2H，m)，3.45-3.54(1H，td)，3.60-3.82(3H，m)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.50(1H，s)，4.83(1H，t)，6.09-6.11(1H，m)，6.63(1H，s)，7.34(2H，d)，7.46-7.47(2H，m)，7.68(2H，d)，8.70-8.72(3H，m)
实施例83b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.09(3H，m)，1.20(3H，d)，1.91-1.93(1H，m)，2.13(1H，t)，2.78-2.85(2H，m)，3.08-3.19(3H，m)，3.38-3.41(2H，m)，3.45-3.54(1H，td)，3.60-3.82(3H，m)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.50(1H，s)，4.83(1H，t)，6.09-6.11(1H，m)，6.63(1H，s)，7.34(2H，d)，7.46-7.47(2H，m)，7.68(2H，d)，8.70-8.72(3H，m)
实施例83c：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.24(6H，s)，1.91-1.93(1H，m)，2.11-2.16(1H，m)，2.77-2.84(2H，m)，3.08-3.20(3H，m)，3.39(2H，d)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.17(1H，d)，4.51(1H，s)，5.00(1H，t)，6.00(1H，s)，6.63(1H，s)，7.29-7.32(2H，m)，7.46-7.47(2H，m)，7.65-7.67(2H，m)，8.71-8.72(3H，m)
实施例83d：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.92(1H，q)，2.11-2.16(1H，m)，2.81(2H，s)，3.09-3.18(3H，m)，3.49(1H，t)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.17(1H，d)，4.32(2H，d)，4.51(1H，s)，6.64(2H，s)，6.84(1H，s)，7.04(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，d)，7.69(2H，d)，8.72(2H，d)，8.92(1H，s)，11.87(1H，s)
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007851
在室温在空气下，氯甲酸苯基酯(0.241mL，1.92mmol)被滴加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺(894mg，1.92mmol)和碳酸氢钠(161mg，1.92mmol)/二氧己环(10mL)。在室温搅拌所得的溶液2小时。反应被蒸干并且残余物吸收在水(100mL)中并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。溶液被蒸干并且粗材料在二氧化硅上色谱分离，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，而得到期望的材料，米色固体(690mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.23(3H，m)，1.90-1.92(1H，m)，2.00(1H，s)，2.12(1H，t)，2.77-2.83(2H，m)，3.06-3.17(3H，m)，3.47-3.50(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.15(1H，d)，4.50(1H，s)，5.54(1H，d)，6.46(1H，d)，6.53(1H，s)，6.75-6.79(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.49(1H，d)，7.53(1H，s)，8.70-8.72(2H，m)，9.34(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝586.18；HPLC tR＝2.87min.
制备4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丁基)嘧啶-2-基]苯胺，如前所述。
实施例84：1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891007861
N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(54.0mg，0.10mmol)、三乙胺(0.043mL，0.31mmol)和甲基胺(-，0.31mmol)被溶于二氧己环(10mL)并且在50℃加热过周末。反应被蒸干并且由制备HPLC提纯(Waters XTerra C18柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)，渐减地使用水(含1％NH3)和MeCN(作为洗脱剂)的极性混合物。含期望化合物的级分被蒸干而得到(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲，白色固体。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.56-1.54(2H，m)，1.69-1.64(2H，m)，1.83-1.69(2H，m)，2.66(3H，d)，3.22-3.14(1H，m)，3.27(3H，s)，3.47(1H，ddd)，3.55(1H，dd)，3.87(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.41-4.27(2H，m)，6.07(1H，q)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，d)，8.74(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝460；HPLC tR＝1.98min.
以类似的方式由N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007862
Figure GPA00001046891007871
实施例84a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.44-0.40(2H，m)，0.65-0.64(2H，m)，0.89(3H，t)，1.57-1.53(2H，m)，1.66(2H，m)，1.68-1.64(2H，m)，3.23-3.14(1H，m)，3.50-3.44(1H，m)，3.55(1H，dd)，3.87(1H，d)，3.94-3.92(1H，m)，4.47-4.22(2H，m)，6.44(1H，s)，6.78(1H，s)，7.51(2H，d)，8.19(2H，d)，8.54(1H，s)；4个质子丢失，由于非常弱的样品！！
实施例84b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.57-1.53(2H，m)，1.69-1.64(2H，m)，1.83-1.71(2H，m)，3.22-3.16(3H，m)，3.27(3H，s)，3.49-3.44(3H，m)，3.55(1H，dd)，3.87(1H，d)，3.94-3.92(1H，m)，4.39-4.24(2H，m)，4.73(1H，t)，6.25(1H，t)，6.78(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.80(1H，s)；
实施例84c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.58-1.54(2H，m)，1.69-1.64(2H，m)，1.83-1.69(2H，m)，3.22-3.17(1H，m)，3.29(s，3H)，3.49-3.37(3H，m)，3.55(1H，dd)，3.87(1H，d)，3.94-3.92(1H，m)，4.40-4.16(2H，m)，4.48(2H，dt)，6.44(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.81(1H，s)；
实施例84d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.57-1.54(2H，m)，1.67-1.64(2H，m)，1.83-1.69(2H，m)，3.22-3.16(1H，m)，3.29(3H，s)，3.60-3.44(4H，m)，3.87(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.48-4.21(2H，m)，6.07(1H，tt)，6.53(1H，t)，6.79(1H，s)，7.51(2H，d)，8.21(2H，d)，8.92(1H，s)；
实施例84e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.07(3H，t)，1.56-1.54(2H，m)，1.68-1.65(2H，m)，1.83-1.69(2H，m)，3.22-3.09(3H，m)，3.29(3H，s)，3.47(1H，ddd)，3.55(1H，dd)，3.87(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.40-4.24(2H，m)，6.16(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，d)，8.66(1H，s)；
实施例84f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.57-1.54(2H，m)，1.69-1.65(2H，m)，1.84-1.70(2H，m)，3.23-3.17(1H，m)，3.47(1H，ddd)，3.56(1H，dd)，3.79(3H，s)，3.88(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.41-4.23(2H，m)，6.80(1H，s)，7.38(1H，s)，7.55(2H，d)，7.76(1H，s)，8.23(2H，d)，8.39(1H，s)，8.84(1H，s)；甲基砜隐藏在水峰下(3H丢失)。
制备N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007881
4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(以盐酸盐的形式)(0.43g，0.98mmol)和碳酸氢钠(0.823g，9.80mmol)被添加到DCM(60mL)并且搅拌10分钟。氯甲酸苯基酯(0.160mL，1.27mmol)慢慢地添加并且搅拌反应1小时。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(0.46g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.58-1.55(2H，m)，1.69-1.65(2H，m)，1.84-1.70(2H，m)，3.20(1H，ddd)，3.27(3H，s)，3.47(1H，ddd)，3.56(1H，dd)，3.87(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.41-4.24(2H，m)，6.82(1H，s)，7.30-7.24(3H，m)，7.45(2H，t)，7.64(2H，d)，8.29(2H，d)，10.44(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝523；HPLC tR＝2.85min.
4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891007891
在室温，N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，0.99mmol)被添加到6.0N氯化氢/丙-2-醇(30mL)并且搅拌2小时。粗制溶液用二乙醚研磨，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，黄色固体(0.43g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.65-1.60(2H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.83-1.80(2H，m)，3.24(3H，s)，3.38-3.28(1H，m)，3.52-3.46(1H，m)，3.58(1H，dd)，3.89(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.48-4.33(2H，m)，7.09-6.98(3H，m)，8.21-8.08(2H，m)；NH2丢失；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝403；HPLC tR＝2.23min.
N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891007892
氢化钠(0.705g，14.69mmol)被快速添加到N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.75g，3.67mmol)/DMF(30mL)并且在室温搅拌混合物10分钟，然后慢慢添加1，2-二溴乙烷(1.266mL，14.69mmol)/DMF(30mL)。在室温搅拌所得的悬浮液1小时。加热反应至40℃，另外一部分的氢化钠(2.0eq)和1，2二溴乙烷(2.0eq)被快速添加并且搅拌反应又30分钟。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色泡沫(0.30g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.50(9H，s)，1.57-1.54(2H，m)，1.68-1.66(2H，m)，1.83-1.70(2H，m)，3.22-3.16(1H，m)，3.50-3.44(1H，m)，3.57-3.53(1H，m)，3.87(1H，d)，3.94-3.92(1H，m)，4.38-4.24(2H，m)，6.80(1H，s)，7.57(2H，d)，8.21(2H，d)，9.55(1H，s)；甲基峰在水下(3H丢失)。
N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891007901
在室温，N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，3.81mmol)和甲烷亚磺酸钠(0.389g，3.81mmol)被溶于DMF(25mL)并且搅拌1小时。溶剂被蒸发而得到黄色固体，其被分配在硫代硫酸钠水溶液(50mL)和DCM(75mL)之间。分离各层，水层进一步用DCM(75mL)萃取，合并的有机层通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，白色泡沫(1.7g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.50(9H，s)，1.73-1.64(1H，m)，1.85-1.78(1H，m)，3.24-3.18(4H，m)，3.48(1H，ddd)，3.57(1H，dd)，3.89(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.30(2H，s)，4.48(2H，s)，6.80(1H，s)，7.57(2H，d)，8.23(2H，d)，9.55(1H，s).
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝477；HPLC tR＝2.67min.
制备N-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯，如前所述。
实施例85：3-氯-4-[1-[2-[4-(甲基氨基甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苯甲酰胺
Figure GPA00001046891007911
甲基胺(0.347mL，0.69mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(4-氨基甲酰-2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(150mg，0.23mmol)和三乙胺(0.096mL，0.69mmol)/DMF(0.714mL)，在50℃搅拌所得的溶液2小时。粗制混合物通过制备HPLC提纯而得到期望的材料。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.72-1.76(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，2.65(3H，d)，3.09-3.17(1H，m)，3.44(1H，dt)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，d)，4.09(1H，d)，4.41(1H，s)，6.03-6.07(1H，m)，6.61(1H，s)，7.35(2H，d)，7.67(1H，s)，7.74(2H，d)，7.88(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.12(1H，d)，8.20(1H，s)，8.68(1H，s)
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝586；HPLC tR＝1.86min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-(4-氨基甲酰-2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯或N-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891007912
Figure GPA00001046891007921
Figure GPA00001046891007931
实施例85a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.15(3H，d)，1.72-1.76(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，3.09-3.18(3H，m)，3.44(1H，dt)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，d)，4.09(1H，d)，4.41(1H，s)，6.13(1H，t)，6.61(1H，s)，7.34(2H，d)，7.67(1H，s)，7.74(2H，d)，7.88(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.12(1H，d)，8.21(1H，s)，8.60(1H，s)
实施例85b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.15(3H，d)，1.72-1.76(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，2.54-2.55(1H，m)，3.13(1H，dt)，3.44(1H，dt)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.41(1H，s)，6.40(1H，d)，6.62(1H，s)，7.35(2H，d)，7.67(1H，s)，7.74(2H，d)，7.88(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.12(1H，d)，8.21(1H，s)，8.48(1H，s)
实施例85c：1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.29(3H，d)，1.54-1.56(2H，m)，2.15-2.19(2H，m)，3.27(1H，dt)，3.51-3.62(2H，m)，3.72(1H，dd)，3.81(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.08(1H，d)，4.40(1H，s)，4.46(1H，t)，4.58(1H，t)，5.63(1H，t)，6.58(1H，s)，7.17(1H，s)，7.17(1H，s)，7.24(2H，d)，7.45-7.56(2H，m)，7.64-7.69(1H，m)，7.84-7.88(2H，m)，7.90(2H，d)
实施例85d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.72-1.76(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，3.09-3.12(1H，m)，3.15-3.19(2H，m)，3.43-3.48(3H，m)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.41(1H，s)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.61(1H，s)，7.33(2H，d)，7.66(1H，s)，7.74(2H，d)，7.88(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.12(1H，d)，8.21(1H，s)，8.74(1H，s)
实施例85e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.72-1.78(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，2.66(3H，d)，3.10-3.15(1H，m)，3.45(1H，dt)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，4.06(1H，q)，4.14(1H，d)，4.47(1H，s)，6.04-6.09(1H，m)，6.66(1H，s)，7.38(2H，d)，7.66(2H，d)，7.90(1H，d)，8.02(1H，d)，8.34(1H，d)，8.71(1H，s)
实施例85f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.18(3H，d)，1.73-1.77(2H，m)，1.99-2.03(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.16-3.19(1H，m)，3.45(1H，dt)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.47(1H，s)，6.16(1H，t)，6.66(1H，s)，7.37(2H，d)，7.66(2H，d)，7.90(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.35(1H，d)，8.62(1H，s)
实施例85g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.18(3H，d)，1.73-1.77(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，2.53-2.59(1H，m)，3.11-3.18(1H，m)，3.45(1H，dt)，3.58-3.62(1H，m)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.47(1H，s)，6.42(1H，d)，6.66(1H，s)，7.38(2H，d)，7.66(2H，d)，7.90(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.35(1H，d)，8.50(1H，s)
实施例85h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.73-1.77(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，3.15(1H，dt)，3.42-3.51(1H，m)，3.54-3.62(3H，m)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.47(1H，s)，6.07(1H，appt)，6.53(1H，t)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.68(2H，d)，7.90(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.35(1H，d)，8.89(1H，s)
实施例85i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.73-1.77(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，3.15(1H，dt)，3.39(1H，q)，3.42-3.48(2H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.42(1H，t)，4.48(1H，s)，4.53(1H，t)，6.44(1H，t)，6.66(1H，s)，7.38(2H，d)，7.67(2H，d)，7.90(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.35(1H，d)，8.77(1H，s)
实施例85j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.73-1.77(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，3.14-3.20(3H，m)，3.43-3.48(3H，m)，3.60(1H，dd)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.48(1H，s)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.66(1H，s)，7.37(2H，d)，7.66(2H，d)，7.90(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.35(1H，d)，8.77(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-(4-氨基甲酰-2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(4-氨基甲酰-2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007941
碳酸氢钠(0.263g，3.12mmol)被添加到4-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-3-氯苯甲酰胺(1.1g，2.08mmol)/1，4-二氧己环(10.15mL)并且在2分钟内向所得悬浮液滴加氯甲酸苯基酯(0.262mL，2.08mmol)。在室温搅拌反应2小时，然后蒸干并且残余物再溶于DCM(20mL)，和用水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到固体，其用二乙醚研磨而得到期望材料，米色固体(0.9g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.73-1.77(2H，m)，1.99-2.03(2H，m)，3.12-3.17(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.57-3.61(1H，m)，3.73(1H，d)，3.91-3.96(1H，m)，4.06-4.10(1H，m)，4.44(1H，s)，6.67(1H，s)，7.24-7.30(2H，m)，7.45(2H，t)，7.50(2H，d)，7.85(2H，d)，7.88-7.90(1H，m)，8.00(1H，d)，8.13(1H，d)，8.22(1H，s)，10.40(1H，s)
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝648；HPLC tR＝2.62min.
4-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-3-氯苯甲酰胺
Figure GPA00001046891007951
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.271g，0.39mmol)被添加到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.199g，10.04mmol)和3-氯-4-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苄腈(3.5g，7.72mmol)和2M碳酸钠的水溶液(11.58mL，23.16mmol)/DME(20mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)的溶剂混合物并且在95℃搅拌所得的混合物16小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物并且用水(2×20mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％甲醇/DCM，而得到期望的材料，褐色固体(1.1g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，1.71-1.73(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，3.06-3.13(1H，m)，3.37-3.45(1H，m)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.92-3.94(1H，m)，4.04-4.08(1H，m)，4.37(1H，s)，5.48(2H，s)，6.50(1H，s)，7.58(2H，d)，7.89(1H，dd)，8.00(2H，d)，8.11(1H，d)，8.21(1H，s)
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝528；HPLC tR＝1.99min.
3-氯-4-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基苄腈
Figure GPA00001046891007961
1，2-二溴乙烷(1.654mL，19.19mmol)被添加到3-氯-4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]苄腈(4.1g，9.60mmol)、氢氧化钠(50％w/w)(9.60mL，95.95mmol)和四丁基溴化铵(0.619g，1.92mmol)/DCM并且在40℃搅拌所得的溶液5小时。顺序地用水(200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤反应混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5至50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(3.50g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.68-1.72(2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，3.11-3.17(1H，m)，3.29-3.30(1H，m)，3.39(1H，dt)，3.54(1H，dd)，3.69(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.30(1H，s)，6.76(1H，s)，8.03(2H，s)，8.33(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝453；HPLC tR＝2.41min.
3-氯-4-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]苄腈
Figure GPA00001046891007962
2-氯-4-氰基苯亚磺酸钠(4.43g，19.80mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(7g，19.80mmol)/乙腈(99mL)并且在80℃搅拌所得的悬浮液6小时。反应混合物被蒸干，再溶于DCM(200mL)，用水(200mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(6.20g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，3.15-3.21(1H，m)，3.43(1H，dt)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(2H，m)，4.24(1H，s)，4.86(2H，s)，6.87(1H，s)，7.96(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.43(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝427；HPLC tR＝2.28min.
2-氯-4-氰基苯亚磺酸钠
Figure GPA00001046891007971
在室温搅拌亚硫酸钠(6.02g，47.74mmol)/水(100mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(8.02g，95.48mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液10分钟。2-氯-4-氰基苯-1-磺酰氯(11.27g，47.74mmol)被滴加到溶液并且在50℃搅拌2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙醇(200mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟。悬浮液被过滤并且将滤液蒸发而得到白色固体，其用乙腈(50mL)搅拌和然后过滤，得到期望的材料，白色固体(10.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.77(2H，m)，7.84(1H，d)
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891007972
碳酸氢钠(1.400g，16.67mmol)被添加到4-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-3-氯苄腈(1.7g，3.33mmol)/1，4-氧己环(16.25mL)并且在2分钟内向所得悬浮液中滴加氯甲酸苯基酯(0.42mL，3.33mmol)。在室温搅拌反应2小时，然后蒸干，残余物再溶于DCM(20mL)，和用水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到固体，其用二乙醚研磨而得到期望材料，乳状固体(1.4g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.76-1.80(2H，m)，2.01-2.04(2H，m)，3.14-3.19(1H，m)，3.43-3.48(1H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.74(1H，d)，3.94-3.97(1H，m)，4.16(1H，d)，4.49(1H，s)，6.71(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.45(2H，t)，7.53(2H，d)，7.77(2H，d)，7.90-7.92(1H，m)，8.02(1H，d)，8.35(1H，d)，10.44(1H，s)
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝630；HPLC tR＝3.02min.
4-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基-3-氯苄腈
N-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.4g，5.57mmol)被溶于甲醇(17.86mL)，向其中添加6N氯化氢/丙-2-醇(10mL)，在室温搅拌反应2小时。粗制溶液用二乙醚研磨而得到期望材料，白色固体(3.50g)。使用该材料而无需进一步提纯。
MR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.76-1.79(2H，m)，2.01-2.04(2H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.60(1H，dd)，3.74-3.77(1H，m)，3.94-3.98(1H，m)，4.20(1H，s)，4.51(1H，s)，6.76(1H，s)，7.11-7.14(2H，m)，7.86(2H，d)，7.95-7.97(2H，m)，8.07(1H，d)，8.37(1H，d)
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝510；HPLC tR＝2.49min.
N-[4-[4-[1-(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891007982
氢化钠(1.282g，26.71mmol)被快速添加到N-[4-[4-[(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.9g，6.68mmol)/DMF(70mL)，在室温搅拌混合物10分钟，然后在室温慢慢添加1，2-二溴乙烷(2.302mL，26.71mmol)/DMF(70mL)。在室温搅拌所得的悬浮液90分钟。另外一部分的氢化钠(1.0eq)和1，2-二溴乙烷(1.0eq)被快速添加并且搅拌反应又30分钟。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(3.40g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.50(9H，s)，1.73-1.78(2H，m)，1.99-2.05(2H，m)，3.12-3.18(1H，m)，3.45(1H，t)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.15(1H，d)，4.48(1H，s)，6.68(1H，s)，7.45(2H，d)，7.69(2H，d)，7.90(1H，d)，8.01(1H，d)，8.35(1H，s)，9.52(1H，s)
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝610；HPLC tR＝3.10min.
N-[4-[4-[(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891007991
2-氯-4-氰基苯亚磺酸钠(1.753g，7.84mmol)和N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(4g，7.84mmol)被溶于DMF(50mL)并且在室温搅拌1小时。溶剂被蒸发而得到黄色固体，其被分配在水(50mL)和DCM(75mL)之间。分离各层，水层用DCM(75mL)萃取并且在真空中浓缩合并的有机层而得到黄色固体。其快速地用乙醚(100mL)搅拌，得到期望的材料，米色固体(3.90g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.49(9H，s)，3.19(1H，dt)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.41(1H，s)，4.97(2H，s)，6.79(1H，s)，7.43(2H，d)，7.61(2H，d)，7.86(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.53(1H，d)，9.54(1H，s)
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝583.94；HPLC tR＝3.07min.
制备N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯，如前所述。
实施例86：1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲
Figure GPA00001046891007992
N-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(0.15g，0.25mmol)、三乙胺(0.103mL，0.74mmol)和甲基胺(0.74mmol)被溶于二氧己环(10mL)并且在室温搅拌过夜。反应被蒸干并且由制备HPLC提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.69-1.67(2H，m)，1.94-1.91(2H，m)，2.66(3H，d)，3.17(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.49(1H，s)，6.04(1H，q)，6.74(1H，s)，7.25(2H，t)，7.35(2H，d)，7.80-7.73(3H，m)，8.69(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝544；HPLC tR＝1.82min
以类似的方式由N-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008001
Figure GPA00001046891008011
*未添加三乙胺
实施例86a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.20(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，3.20-3.09(3H，m)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(2H，ddd)，4.48(1H，s)，6.14(1H，t)，6.74(1H，s)，7.25(2H，t)，7.35(2H，d)，7.80-7.73(3H，m)，8.61(1H，s)；
实施例86b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.43-0.39(2H，m)，0.67-0.62(2H，m)，1.20(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.92-1.91(2H，m)，2.57-2.54(1H，m)，3.17(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.40(1H，s)，6.75(1H，s)，7.25(2H，t)，7.36(2H，d)，7.80-7.73(3H，m)，8.49(1H，s)；
实施例86c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.71-1.65(2H，m)，1.94-1.88(2H，m)，3.21-3.14(3H，m)，3.50-3.44(3H，m)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.74(1H，s)，7.25(2H，t)，7.34(2H，d)，7.80-7.73(3H，m)，8.75(1H，s)；
实施例86d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.69-1.67(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，3.17(1H，ddd)，3.50-3.36(3H，m)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.47(2H，tt)，4.49(1H，s)，6.41(1H，t)，6.75(1H，s)，7.25(2H，t)，7.36(2H，d)，7.80-7.74(3H，m)，8.76(1H，s)；
实施例86e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.69-1.67(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，3.17(1H，ddd)，3.59-3.44(3H，m)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.07(1H，tt)，6.51(1H，t)，6.75(1H，s)，7.25(2H，t)，7.37(2H，d)，7.80-7.72(3H，m)，8.87(1H，s)；
实施例86f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.70-1.68(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，3.18(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.79(3H，s)，3.97(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.49(1H，s)，6.76(1H，s)，7.26(2H，t)，7.41-7.38(3H，m)，7.80-7.73(4H，m)，8.36(1H，s)，8.79(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008021
4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(以盐酸盐的形式)(1.67g，3.19mmol)和碳酸氢钠(2.68g，31.93mmol)被添加到DCM(60mL)并且搅拌10分钟。氯甲酸苯基酯(0.521mL，4.15mmol)慢慢地添加并且搅拌反应1小时。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(1.4g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.72-1.66(2H，m)，1.93-1.92(2H，m)，3.18(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.50(1H，s)，6.79(1H，s)，7.30-7.23(5H，m)，7.45(2H，t)，7.49(2H，d)，7.79-7.72(1H，m)，7.84(2H，d)，10.38(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝607；HPLC tR＝3.02min.
4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008031
在室温，N-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.15g，3.66mmol)被添加到6.0N氯化氢/丙-2-醇(30mL)并且搅拌2小时。粗制溶液用二乙醚研磨，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，白色固体(1.67g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，d)，1.76-1.72(2H，m)，1.98-1.90(2H，m)，3.24(1H，ddd)，3.46(1H，ddd)，3.60(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.25(1H，s)，4.53(1H，s)，6.85(1H，s)，7.15-7.02(2H，m)，7.29(2H，t)，7.84-7.77(1H，m)，7.91(2H，d)；NH2 not visible)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝487；HPLC tR＝2.45min.
N-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891008032
氢化钠(1.027g，21.41mmol)被快速添加到N-[4-[4-[(2，6-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，5.35mmol)/DMF(70mL)并且在室温搅拌10分钟，然后慢慢添加1，2-二溴乙烷(1.845mL，21.41mmol)/DMF(70mL)。在室温搅拌所得的悬浮液1.5小时。另外一部分的氢化钠(2.0eq)和1，2二溴乙烷(2.0eq)被快速添加并且搅拌反应又30分钟。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到褐色胶。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到黄色泡沫。其被溶于40％乙酸乙酯/异己烷并且当搅拌时，期望的材料沉淀，白色固体(2.15g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.49(9H，s)，1.71-1.65(2H，m)，1.93-1.90(2H，m)，3.17(1H，ddd)，3.47(1H，ddd)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.76(1H，s)，7.25(2H，t)，7.42(2H，d)，7.80-7.72(3H，m)，9.49(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝587；HPLC tR＝3.12min.
N-[4-[4-[(2，6-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001046891008041
在室温，2，6-二氟苯磺酸钠(1.270g，5.88mmol)和N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3g，5.88mmol)被溶于DMF(50mL)并且搅拌1小时。溶剂被蒸发而得到黄色固体，其被分配在水(50mL)和DCM(75mL)之间。分离各层，水层用DCM(75mL)萃取，合并的有机层在真空中浓缩而得到黄色固体。固体快速地用乙醚(100mL)搅拌，而得到固体，其通过过滤收集并且在真空条件下干燥而得到期望材料，米色固体(3.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.49(9H，s)，3.20(1H，ddd)，3.49(1H，ddd)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.42(1H，s)，4.78(2H，s)，6.81(1H，s)，7.32(2H，t)，7.42(2H，d)，7.73(2H，d)，7.85-7.78(1H，m)，9.50(1H，s)；
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝561；HPLC tR＝2.84min.
制备N-[4-[4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯，如前所述。
实施例87：1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲
Figure GPA00001046891008042
在室温，乙醇胺(0.023mL，0.37mmol)在一部分中被添加到N-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(101mg，0.19mmol)和三乙胺(0.078mL，0.56mmol)/NMP(2mL)并且搅拌16小时。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，乳状固体(71mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.23(d，3H)，1.86-1.97(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.90-2.99(m，4H)，3.16-3.25(m，2H)，3.46(q，1H)，3.52(dd，3H)，3.65(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.20-4.28(m，1H)，4.52-4.61(m，1H)，4.77(t，1H)，6.28(t，1H)，6.72(s，1H)，7.50(d，2H)，8.22(d，2H)，8.84(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝504；HPLC tR＝1.79min.
以类似方式由N-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008051
Figure GPA00001046891008061
实施例87a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.23(d，3H)，1.87-1.97(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.90-3.01(m，4H)，3.17-3.25(m，1H)，3.50(td，1H)，3.65(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.21-4.29(m，1H)，4.33(d，2H)，4.52-4.61(m，1H)，6.65(t，1H)，6.73(s，1H)，6.82-6.86(m，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.52(d，2H)，8.24(d，2H)，8.97(s，1H)，11.87(s，1H)
实施例87b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.23(d，3H)，1.60(五重峰，2H)，1.86-1.97(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.90-2.99(m，4H)，3.14-3.25(m，3H)，3.47(q，2H)，3.49-3.54(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.51-4.61(m，1H)，4.52(t，1H)，6.23(t，1H)，6.72(s，1H)，7.50(d，2H)，8.22(d，2H)，8.75(s，1H)
实施例87c：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.23(d，3H)，1.85-1.97(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.66(d，3H)，2.77-2.87(m，2H)，2.90-3.00(m，4H)，3.21(td，1H)，3.50(td，1H)，3.65(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.20-4.29(m，1H)，4.52-4.60(m，1H)，6.09(q，1H)，6.72(s，1H)，7.51(d，2H)，8.22(d，2H)，8.79(s，1H)
实施例87d：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.23(d，3H)，1.24(s，6H)，1.86-1.97(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.76-2.87(m，2H)，2.90-3.01(m，4H)，3.22(dd，1H)，3.39(d，2H)，3.50(td，1H)，3.65(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.19-4.30(m，1H)，4.51-4.61(m，1H)，5.00(t，1H)，6.02(s，1H)，6.72(s，1H)，7.46(d，2H)，8.21(d，2H)，8.77(s，1H)
实施例87e：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.09(d，3H)，1.15(t，3H)，1.23(d，3H)，1.86-1.97(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.90-3.00(m，4H)，3.21(td，1H)，3.32-3.42(m，2H)，3.50(td，1H)，3.65(dd，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.20-4.29(m，1H)，4.52-4.61(m，1H)，4.83(t，1H)，6.12(d，1H)，6.72(s，1H)，7.49(d，2H)，8.22(d，2H)，8.75(s，1H)
实施例87f：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.08(d，3H)，1.15(t，3H)，1.23(d，3H)，1.86-1.97(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.90-3.00(m，4H)，3.21(td，1H)，3.32-3.42(m，2H)，3.50(td，1H)，3.65(dd，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.76-3.79(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.20-4.29(m，1H)，4.52-4.61(m，1H)，4.83(t，1H)，6.12(d，1H)，6.72(s，1H)，7.48(d，2H)，8.22(d，2H)，8.75(s，1H)
制备N-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述：
N-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
氯甲酸苯基酯(0.211mL，1.68mmol)被滴加到4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(700mg，1.68mmol)和碳酸氢钠(141mg，1.68mmol)/二氧己环(20mL)并且在室温搅拌所得的悬浮液3小时。反应混合物被蒸发并且添加DCM(50mL)并且顺序地用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到期望的材料，黄色油，其静置时固化(930mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，3H)，1.25(d，3H)，1.87-1.98(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.78-2.88(m，2H)，2.92-3.00(m，4H)，3.23(td，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.66(dd，1H)，3.78(d，1H)，3.99(dd，1H)，4.21-4.32(m，1H)，4.53-4.64(m，1H)，6.76(s，1H)，7.24-7.32(m，3H)，7.46(dt，2H)，7.64(d，2H)，8.32(d，2H)，10.44(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝537.15；HPLC tR＝2.95min.
4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008081
在室温在氮气下，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.137g，0.19mmol)在一部分中被添加到2-氯-4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.4g，3.89mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.852g，3.89mmol)和碳酸钠(9.73mL，19.45mmol)/DMF/DME/水/乙醇溶液。反应混合物被彻底脱气并且在80℃搅拌2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(50mL)，和顺序地用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-100％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色干燥薄膜(1.536g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.22(d，3H)，1.85-1.96(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.75-2.86(m，2H)，2.89-2.99(m，4H)，3.19(td，1H)，3.50(td，1H)，3.64(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.97(dd，2H)，4.16-4.25(m，1H)，5.56(s，2H)，6.59-6.63(m，3H)，8.06(d，2H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝417.25；HPLC tR＝2.03min.
2-氯-4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891008082
氢氧化钠(50％w/w溶液)(27.4g，683.96mmol)被添加到2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(3.977g，12.44mmol)、1，3-二溴丙烷(3.79mL，37.31mmol)和四丁基溴化铵(0.401g，1.24mmol)/甲苯(200mL)并且在45℃搅拌所得的悬浮液3小时。有机层用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，无色干燥薄膜(1.47g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.19(m，3H)，1.22(d，3H)，1.84-1.95(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.65-2.77(m，2H)，2.82-2.92(m，2H)，2.96(q，2H)，3.18-3.25(m，1H)，3.45(td，1H)，3.60(dd，1H)，3.73(d，1H)，3.94(dd，1H)，3.99-4.12(m，1H)，4.36-4.50(m，1H)，6.83(s，1H)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝360.22；HPLC tR＝2.13min.
制备2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
实施例88：1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)硫基脲
Figure GPA00001046891008091
在室温，在2分钟的时间内在氮气下，1，1′-硫基羰基二咪唑(55.6mg，0.31mmol)/DCM(2mL)的溶液被添加到4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(100mg，0.24mmol)/THF(1mL)和DCM(2mL)的搅拌溶液。在室温搅拌所得的溶液2小时。三乙胺(0.033mL，0.24mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.092mL，1.20mmol)被添加到反应混合物。在室温搅拌所得的溶液60小时。反应混合物被蒸干并且再溶于乙腈(2mL)，过滤和通过制备HPLC来提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，至干燥而得到期望的材料，米色固体100mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.24(d，3H)，1.72(五重峰，2H)，1.86-1.97(m，1H)，2.03-2.12(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，2.91-3.00(m，4H)，3.18-3.26(m，1H)，3.45-3.59(m，5H)，3.65(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.19-4.29(m，1H)，4.49-4.63(m，2H)，6.75(s，1H)，7.57(d，2H)，7.86-7.94(m，1H)，8.28(d，2H)，9.65-9.74(m，1H)
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝534.8；HPLC tR＝2.16min.
以类似方式由4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺或4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008092
Figure GPA00001046891008101
实施例88a：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.24(d，3H)，1.86-1.97(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，2.91-3.00(m，4H)，3.18-3.27(m，1H)，3.51(td，1H)，3.55-3.60(m，4H)，3.65(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.18-4.30(m，1H)，4.54-4.63(m，1H)，4.77-4.86(m，1H)，6.75(s，1H)，7.62(d，2H)，7.84-7.90(m，1H)，8.28(d，2H)，9.81(s，1H)
实施例88b：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.24(d，3H)，1.86-1.97(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.78-2.88(m，2H)，2.91-3.00(m，4H)，3.18-3.26(m，1H)，3.51(td，1H)，3.66(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.19-4.30(m，1H)，4.53-4.63(m，1H)，4.71(d，2H)，6.75(s，1H)，6.99(s，2H)，7.69(d，2H)，8.18-8.25(m，1H)，8.30(d，2H)，9.98-10.09(m，1H)，11.84-12.09(m，1H)
实施例88c：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，1.33(t，3H)，1.54-1.59(m，2H)，1.61-1.66(m，2H)，1.72(五重峰，2H)，3.22(td，1H)，3.40-3.59(m，7H)，3.64(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.16-4.28(m，1H)，4.52-4.64(m，2H)，6.83(s，1H)，7.58(d，2H)，7.90-7.97(m，1H)，8.25(d，2H)，9.74(s，1H)
实施例88d：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，1.33(t，3H)，1.55-1.59(m，2H)，1.61-1.66(m，2H)，3.22(td，1H)，3.44(q，2H)，3.45-3.52(m，1H)，3.55-3.60(m，4H)，3.64(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.15-4.28(m，1H)，4.52-4.63(m，1H)，4.82-4.90(m，1H)，6.82(s，1H)，7.63(d，2H)，7.88-7.93(m，1H)，8.25(d，2H)，9.85(s，1H)
实施例88e：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，1.33(t，3H)，1.54-1.59(m，2H)，1.61-1.66(m，2H)，3.22(td，1H)，3.45(q，2H)，3.45-3.52(m，1H)，3.64(dd，1H)，3.77(d，1H)，3.98(dd，1H)，4.15-4.28(m，1H)，4.53-4.63(m，1H)，4.69-4.74(m，2H)，6.83(s，1H)，6.86-7.15(m，2H)，7.70(d，2H)，8.22-8.29(m，1H)，8.27(d，2H)，10.05(s，1H)，11.95(s，1H)
制备4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺和4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺，如前所述。
实施例89：4-[6-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-[4-(乙基氨基甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]吗啉-3-甲酰胺
在氮气下，DIPEA(0.411mL，2.36mmol)被添加到三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯(0.102g，0.20mmol)和吗啉-3-甲酰胺(以三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物的形式)(0.212g，1.63mmol)/二氧己环(5mL)。在70℃搅拌反应数小时。除去溶剂和然后胶也吸收在二氧己环中。添加异氰酸乙酯(0.032mL，0.41mmol)并且在室温搅拌反应过周末。添加另外的异氰酸乙酯(过量)并且搅拌反应数天。添加甲醇并且除去溶剂。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，黄色固体(0.027g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.08(3H，t)，1.59-1.62(1H，m)，1.65-1.68(1H，m)，1.87-1.95(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.17-3.19(1H，d)，3.41-3.54(3H，m)，3.70-3.73(1H，dd)，3.94-3.97(1H，d)，4.30-4.33(1H，d)，6.13-6.16(1H，t)，6.72(1H，s)，7.15(1H，bs)，7.36-7.38(2H，d)，7.52(1H，bs)，7.57-7.61(2H，t)，7.70-7.74(1H，tt)，7.79-7.82(4H，m)，8.62(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝551；HPLC tR＝1.84min.
制备三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯，如前所述。
吗啉-3-甲酰胺
Figure GPA00001046891008121
氯化氢(2.420mL，9.68mmol)(4M二氧己环溶液)被添加到3-氰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.419g，1.98mmol)/二氧己环(15mL)并且在室温搅拌所得的溶液过周末。除去溶剂。固体吸收在二氧己环中并且添加三氟乙酸(1.2eq)。在室温搅拌反应过夜。除去溶剂，粗材料吸收在DCM中并且添加三氟乙酸(0.734mL，9.88mmol)。搅拌反应过夜和然后除去溶剂，而得到期望材料(潜在地作为三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物分离)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.07-3.16(1H，m)，3.58-3.70(1H，m)，3.79-3.82(1H，m)，3.87-3.93(1H，m)，4.00-4.07(1H，m)，4.11-4.22(1H，m)，4.71-4.89(1H，m)，7.76-8.16(t)(TFA salt)，9.15-9.78(bt)(HCl盐)。
3-氰基吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001046891008122
3-氨基甲酰吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.929g，4.03mmol)被溶于干燥DCM(10mL)并且添加三乙胺(1.181mL，8.47mmol)。溶液置于氮气下并且被冷却到0℃。然后添加三氟乙酸酐(0.627mL，4.44mmol)，反应慢慢地被升温到室温，随后在室温搅拌至少3小时。除去溶剂和然后添加乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。粗产物通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，浅黄色结晶固体(0.419g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.24(1H，bt)，3.45-3.52(1H，td)，3.60-3.64(1H，dd)，3.80-3.83(1H，d)，3.94-3.97(1H，d)，4.04-4.07(1H，d)，4.89(1H，bs)。
3-氨基甲酰吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001046891008131
在氮气下，HATU(5.92g，15.57mmol)被添加到4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-羧酸(3g，12.97mmol)、DIPEA(3.40mL，19.46mmol)和氯化铵(3.47g，64.87mmol)/DMF(70mL)的溶液并且在室温搅拌所得的悬浮液12小时。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(150mL)稀释，和顺序地用水(2×50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，一种油(4.0g)，，其被使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，3.15(2H，m)，3.54(2H，m)，3.63(2H，m)，3.75(1H，m)，4.17(2H，m)。
实施例90：4-[6-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-[4-(乙基氨基甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基吗啉-3-甲酰胺
Figure GPA00001046891008132
在氮气下，DIPEA(0.141mL，0.81mmol)被添加到三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯(0.101g，0.20mmol)和N，N-二甲基吗啉-3-甲酰胺(以盐酸盐的形式)(0.079g，0.41mmol)/二氧己环(5mL)。在70℃搅拌反应数小时，然后冷却并添加异氰酸乙酯(0.321mL，4.05mmol)。在室温搅拌反应过夜，添加另外的异氰酸乙酯，在室温搅拌反应过夜。添加甲醇并且除去溶剂。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，乳状固体(0.047g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.08(3H，t)，1.58-1.62(1H，m)，1.68-1.73(1H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.82(3H，bs)，3.09-3.16(2H，m)，3.19(3H，bs)，3.53-3.60(1H，m)，3.67-3.71(1H，m)，3.79-3.84(1H，dd)，4.00-4.02(1H，d)，4.14-4.17(1H，d)，5.44(1H，bs)，6.15-6.18(1H，t)，6.77(1H，s)，7.37-7.39(2H，d)，7.56-7.60(2H，t)，7.70-7.74(1H，t)，7.76-7.80(4H，m)，8.61(1H，s).(1个峰在水或溶剂峰下)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝579；HPLC tR＝2.01min.
制备三氟甲烷磺酸[2-(4-氨基苯基)-6-[1-(苯磺酰基)环丙基]嘧啶-4-基]酯，如前所述。
N，N-二甲基吗啉-3-甲酰胺
氯化氢(3.57mL，14.28mmol)(4M二氧己环溶液)被添加到3-(二甲基氨基甲酰)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.820g，3.17mmol)/二氧己环(25mL)并且在室温搅拌所得的溶液过夜。除去溶剂并且胶用二乙醚研磨，而得到期望材料(以盐酸盐的形式)，一种固体，其静置时变为胶(0.70g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.89(3H，s)，3.07(3H，s)，3.13-3.16(1H，dd)，3.20-3.23(1H，dt)，3.42-3.48(1H，m)，3.69-3.75(1H，td)，3.92-3.96(1H，dt)，4.15-4.19(1H，dd)，4.57-4.61(1H，dd)，9.47(1H，bs)。
3-(二甲基氨基甲酰)吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001046891008142
在氮气下，HATU(1.97g，5.19mmol)被添加到4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-羧酸(1g，4.32mmol)、DIPEA(1.133mL，6.49mmol)和二甲基胺2.0M/THF(10.81mL，21.62mmol)/DMF的溶液并且在室温搅拌所得的溶液15小时。反应混合物被浓缩并且用乙酸乙酯(100mL)稀释，和顺序地用水(25mL)、5％柠檬酸水溶液(25mL)、和饱和盐水(25mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到粗产物并且在真空下干燥成期望的材料，一种油(0.91g)，，其被使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(9H，br s)，2.83(3H，s)，2.98(3H，s)，3.35(1H，m)，3.48(1H，m)，3.63(1H，dd)，3.80(1H，m)，3.90-4.04(2H，m)，4.70(1H，m)。
实施例91：3-环丙基-1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲
在室温，环丙胺(0.10mmol)被添加到N-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(50mg，0.10mmol)和三乙胺(0.027mL，0.19mmol)/DMF(1mL)。在50℃搅拌所得的溶液2小时并且该材料通过制备HPLC来提纯，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(40mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.36(6H，d)，1.53-1.61(2H，m)，1.64-1.72(2H，m)，2.54-2.59(1H，m)，3.26(3H，s)，3.72(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.25-4.31(2H，m)，6.44(1H，d)，6.72(1H，s)，7.52(2H，d)，8.21(2H，d)，8.54(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝486；HPLC tR＝2.13min.
以类似方式由N-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008152
实施例91a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.36(6H，d)，1.55-1.61(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，2.66(3H，d)，3.26(3H，s)，3.72(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.27-4.28(2H，m)，6.07-6.08(1H，m)，6.72(1H，s)，7.51(2H，d)，8.20(2H，d)，8.74(1H，s)。
实施例91b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.36(6H，d)，1.55-1.61(2H，m)，1.64-1.73(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.26(3H，s)，3.72(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.27-4.28(2H，m)，6.17(1H，t)，6.72(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.66(1H，s)。
实施例91c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.36(6H，d)，1.55-1.59(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，3.26(3H，s)，3.42(2H，dq)，3.72(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.26-4.29(2H，m)，4.42(1H，t)，4.54(1H，t)，6.44(1H，t)，6.72(1H，s)，7.51(2H，d)，8.21(2H，d)，8.81(1H，s)。
实施例91d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.36(6H，d)，1.55-1.60(2H，m)，1.65-1.72(2H，m)，3.16-3.20(2H，m)，3.26(3H，s)，3.44-3.48(2H，m)，3.72(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.24-4.31(2H，m)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.72(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.81(1H，s)。
制备N-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008171
碳酸氢钠(104mg，1.24mmol)被添加到4-[4-[(3S，5S)-3，5-2甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺(250mg，0.62mmol)/1，4-二氧己环(3mL)和氯甲酸苯基酯(0.078mL，0.62mmol)被滴加到所得的悬浮液。在室温搅拌反应2小时，然后蒸干，再溶于DCM(20mL)，和用水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到固体，其用二乙醚研磨而得到期望材料，乳状固体(250mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(6H，d)，1.56-1.62(2H，m)，1.65-1.71(2H，m)，3.27(3H，s)，3.73(2H，dd)，4.17(2H，dd)，4.29-4.31(2H，m)，6.77(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.45(2H，t)，7.65(2H，d)，8.30(2H，d)，10.45(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝523；HPLC tR＝2.74min.
4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008172
双(三苯膦)氯化钯(II)(35.5mg，0.05mmol)被添加到2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶(350mg，1.01mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(222mg，1.01mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.52mL，3.04mmol)/乙醇(0.89mL)、DME(1.77mL)和水(0.89mL)并且在90℃搅拌反应2小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(20mL)、和饱和盐水(20mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度2-10％甲醇/DCM，而得到期望的材料，米色固体(250mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(6H，d)，1.50-1.58(2H，m)，1.62-1.70(2H，m)，3.25(3H，s)，3.70(2H，dd)，4.14(2H，dd)，4.22-4.25(2H，m)，5.56(1H，s)，6.61(2H，d)，8.04(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝403；HPLC tR＝2.05min.
2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶
50％w/v氢氧化钠的溶液(6.12mL，154.44mmol)被按份添加到2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(898mg，2.81mmol)、四丁基溴化铵(91mg，0.28mmol)和1，2-二溴乙烷(0.726mL，8.42mmol)/甲苯(50mL)的搅拌溶液，在60℃搅拌所得的混合物6小时。用水(50mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，一种固体(350mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，d)，1.44(3H，d)，1.50(2H，m)，1.82(2H，m)，3.02(3H，s)，3.78(2H，dd)，4.16(2H，m)，4.24(2H，dd)，6.77(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝346；HPLC tR＝1.83min.
2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891008182
甲烷亚磺酸钠(0.542g，5.31mmol)被按份添加到2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶(1.86g，5.06mmol)/乙腈(50mL)并且在80℃搅拌所得的悬浮液6小时。添加另外的甲烷亚磺酸钠(0.5当量)并且再加热反应8小时。除去溶剂并且固体吸收在DMF中。添加另外的甲烷亚磺酸钠(1当量)并且搅拌混合物直到反应完成。除去溶剂并且添加乙酸乙酯。混合物用10％硫代硫酸盐钠、盐水和水洗涤并且有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-25％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色胶(0.898g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.45(6H，d)，3.02(3H，s)，3.77-3.80(2H，dd)，4.14-4.16(2H，m)，4.17-4.18(2H，d)，4.23-4.27(2H，dd)，6.46(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝320；HPLC tR＝1.59min.
2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891008191
甲烷磺酸[2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基酯(5.21g，15.51mmol)和碘化锂(1.190mL，31.03mmol)被添加到二氧己环(250mL)并且在60℃加热1小时和然后在室温过夜。混合物被蒸干并且在饱和氯化铵溶液(100mL)和DCM(75mL)之间分配。分离各层并且水层进一步用DCM(2×75mL)萃取，然后合并的有机层顺序地用10％硫代硫酸钠溶液(100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到粗产物，棕色油(5.59g)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(6H，d)，3.69(2H，dd)，4.08(2H，m)，4.14(2H，dd)，4.34(2H，s)，6.84(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝368；HPLC tR＝2.26min.
甲烷磺酸[2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基酯
Figure GPA00001046891008192
在0℃在2分钟的时间内，甲烷磺酰氯(1.802mL，23.28mmol)被滴加到[2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(4.00g，15.52mmol)和DIPEA(4.03mL，23.28mmol)/DCM(100mL)，在2小时内使所得的溶液逐渐升温至室温。反应混合物用DCM(50mL)稀释，和用水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，黄色胶(5.56g)。其被使用而无需进一步提纯.
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.44(6H，d)，3.14(3H，s)，3.76-3.80(2H，dd)，4.13-4.18(2H，m)，4.22-4.26(2H，dd)，5.11(2H，d)，6.48(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝336；HPLC tR＝1.88min.
[2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇
Figure GPA00001046891008201
在0℃在30分钟的时间内在氮气下，硼氢化锂、2M/THF(6.54mL，13.09mmol)被滴加到2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(4.40g，15.40mmol)/THF(75mL)。在0℃搅拌所得的溶液30分钟，然后升温至室温。添加水(250mL)并且有机层在真空中被除去。含水残余物用乙酸乙酯萃取，然后合并的有机层用盐水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，然后蒸干，得到期望的材料，白色固体(4.0g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.42(6H，d)，2.69-2.71(1H，t)，3.75-3.78(2H，dd)，4.12-4.18(2H，m)，4.21-4.25(2H，dd)，4.59-4.60(2H，d)，6.39(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝258；HPLC tR＝1.38min.
2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001046891008202
2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲基酯(4.45g，21.50mmol)被溶于干燥DCM(100mL)和添加DIPEA(9.67mL，55.89mmol)。在数分钟内，(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉(以盐酸盐的形式)(3.42g，22.57mmol)/DCM(20mL)被滴加到该溶液，并且在室温搅拌溶液5天，然后在50C搅拌数天。粗制反应混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-25％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，乳状固体(4.4g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.46(6H，d)，3.78-3.81(2H，dd)，3.98(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，4.24-4.28(2H，dd)，7.10(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝286；HPLC tR＝1.72min.
制备(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉，如前所述。
实施例92：3-环丙基-1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891008211
在室温，环丙胺(12.49mg，0.22mmol)被添加到N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(120mg，0.22mmol)和三乙胺(0.091mL，0.66mmol)/DMF(1mL)。在50℃搅拌所得的溶液2小时。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(82mg).
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，0.87-1.04(4H，m)，1.36(6H，d)，1.57-1.70(4H，m)，2.54-2.58(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.71(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.25-4.27(2H，m)，6.43(1H，s)，6.81(1H，s)，7.51(2H，d)，8.22(2H，d)，8.52(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝512；HPLC tR＝2.25min.
以类似方式由N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008212
实施例92a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.87-1.06(4H，m)，1.36(6H，d)，1.55-1.70(4H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.72(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.25-4.28(2H，m)，6.07(1H，t)，6.54(1H，t)，6.82(1H，s)，7.52(2H，d)，8.24(2H，d)，8.91(1H，s)。
实施例92b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.88-1.07(4H，m)，1.36(6H，d)，1.56-1.71(4H，m)，2.91-2.98(1H，m)，3.72(2H，dd)，3.79(3H，s)，4.16(2H，dd)，4.26-4.29(2H，m)，6.82(1H，s)，7.39(1H，s)，7.55(2H，d)，7.76(1H，s)，8.25(2H，d)，8.39(1H，s)，8.83(1H，s)。
实施例92c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89-1.04(4H，m)，1.36(6H，d)，1.57-1.68(4H，m)，2.66(3H，d)，2.91-2.97(1H，m)，3.71(2H，ddd)，4.16(2H，dd)，4.25-4.27(2H，m)，6.06-6.07(1H，m)，7.50(2H，d)，7.55-7.58(1H，m)，8.21(2H，d)，8.73(1H，s)。
实施例92d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.87-1.04(4H，m)，1.07(3H，t)，1.36(6H，d)，1.55-1.70(4H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.71(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.24-4.27(2H，m)，6.16(1H，t)，6.81(1H，s)，7.49(2H，d)，8.21(2H，d)，8.65(1H，s)。
实施例92e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.87-1.06(4H，m)，1.36(6H，d)，1.55-1.70(4H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.39(1H，q)，3.46(1H，q)，3.72(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.22-4.29(2H，m)，4.42(1H，t)，4.54(1H，t)，6.44(1H，t)，6.81(1H，s)，7.51(2H，d)，8.23(2H，d)，8.80(1H，s)。
实施例92f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.87-1.04(4H，m)，1.36(6H，d)，1.55-1.69(4H，m)，2.90-2.97(1H，m)，3.16-3.20(2H，m)，3.44-3.48(2H，m)，3.71(2H，dd)，4.16(2H，dd)，4.24-4.29(2H，m)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.81(1H，s)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.79(1H，s)。
制备N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008231
碳酸氢钠(286mg，3.41mmol)被添加到4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(730mg，1.70mmol)/1，4-二氧己环(8.3mL)和氯甲酸苯基酯(0.214mL，1.70mmol)被滴加到所得的悬浮液。在室温搅拌该混合物2小时。反应混合物被蒸干并且再溶于DCM(20mL)，和用水(20mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到固体，其用二乙醚研磨而得到期望材料，乳状固体(800mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88-1.05(4H，m)，1.37(6H，d)，1.59-1.70(4H，m)，2.92-2.99(1H，m)，3.73(2H，dd)，4.17(2H，dd)，4.28-4.30(2H，m)，6.86(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.45(2H，t)，7.64(2H，d)，8.30(2H，d)，10.45(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝549；HPLC tR＝2.66min.
4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008241
双(三苯膦)氯化钯(II)(60.4mg，0.09mmol)被添加到2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶(640mg，1.72mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(490mg，2.24mmol)和2M碳酸钠溶液(2.6mL，5.16mmol)/水(1.5mL)、乙醇(1.5mL)和DME(3mL)，在95℃搅拌所得的溶液2小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-10％甲醇/DCM，而得到期望的材料，米色固体(740mg。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89-1.03(4H，m)，1.34(6H，d)，1.54-1.67(4H，m)，2.89-2.96(1H，m)，3.70(2H，dd)，4.14(2H，dd)，4.20-4.24(2H，m)，6.61(2H，d)，6.73(1H，s)，8.05(2H，d)
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.18min.
2-氯-4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891008242
50％w/v氢氧化钠的溶液(7.06mL，176.52mmol)被按份添加到2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.11g，3.21mmo1)、四丁基溴化铵(0.103g，0.32mmol)和1，2-二溴乙烷(0.830mL，9.63mmol)/甲苯(50mL)的搅拌溶液，在60℃搅拌所得的混合物6小时。用水(50mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，一种固体(0.64g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86-0.99(2H，m)，1.01(2H，m)，1.31(3H，d)，1.33(3H，d)，1.51(2H，m)，1.63(2H，m)，2.86(1H，m)，3.70(2H，dd)，4.13(2H，m)，4.16(2H，m)，6.90(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝372；HPLC tR＝1.97min.
2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891008251
环丙烷亚磺酸钠(0.648g，5.06mmol)被按份添加到2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶(1.86g，5.06mmol)/乙腈(50mL)并且在80℃搅拌所得的悬浮液6小时。另外的环丙烷亚磺酸钠(259mg，2.02mmol)在一部分中添加并且在80℃搅拌悬浮液又2小时。反应混合物被浓缩并且用DCM(200mL)稀释，和顺序地用水(50mL)、10％硫代硫酸钠溶液(50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，黄色固体(1.11g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(2H，m)，1.03(2H，m)，1.32(3H，d)，1.34(3H，d)，2.79(1H，m)，3.70(2H，dd)，4.09(2H，m)，4.15(2H，dd)，4.49(2H，d)，6.82(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝346；HPLC tR＝1.77min.
制备2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶，如前所述。
实施例93：1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲
Figure GPA00001046891008252
在室温，环丙胺(19.0mg，0.34mmol)被添加到N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(100mg，0.17mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol)/二氧己环(10mL)。在50℃搅拌所得的溶液过夜。由制备HPLC提纯粗产物，用水(含1％氨)和乙腈的渐减极性混合物洗脱，而得到期望的材料，白色固体(64mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.43-0.39(2H，m)，0.67-0.62(2H，m)，1.28(6H，d)，1.69-1.62(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，2.59-2.50(m，1H)，3.70-3.67(2H，m)，4.18-4.10(4H，m)，6.41(1H，s)，6.60(1H，s)，7.41(2H，d)，7.59(2H，t)，7.70(1H，t)，7.79(2H，d)，7.88(2H，d)，8.49(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝548；HPLC tR＝2.49min.
以类似方式由N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008261
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲(实施例72)也能够按这样的方式制备。
实施例93a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.28(6H，d)，1.69-1.62(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，2.68-2.65(3H，m)，3.70-3.67(2H，m)，4.16-4.10(4H，m)，6.05(1H，q)，6.59(1H，s)，7.40(2H，d)，7.59(2H，t)，7.70(1H，t)，7.79(2H，d)，7.87(2H，d)，8.69(1H，s)。
实施例93b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.28(6H，d)，1.69-1.63(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，3.18-3.15(2H，m)，3.46(2H，q)，3.70-3.67(2H，m)，4.18-4.10(4H，m)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.60(1H，s)，7.39(2H，d)，7.59(2H，t)，7.70(1H，t)，7.79(2H，d)，7.88(2H，d)，8.76(1H，s)。
实施例93c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.28(6H，d)，1.69-1.64(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，3.41(2H，dq)，3.70-3.68(2H，m)，4.18-4.10(4H，m)，4.47(2H，dt)，6.42(1H，t)，6.60(1H，s)，7.40(2H，d)，7.59(2H，t)，7.70(1H，t)，7.79(2H，d)，7.88(2H，d)，8.76(1H，s)。
实施例93d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.28(6H，d)，1.69-1.61(2H，m)，1.93-1.90(2H，m)，3.59-3.49(2H，m)，3.70-3.68(2H，m)，4.18-4.10(4H，m)，6.07(1H，tt)，6.52(1H，t)，6.60(1H，s)，7.41(2H，d)，7.59(2H，t)，7.70(1H，t)，7.79(2H，d)，7.89(2H，d)，8.87(1H，s)。
实施例93e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.28(6H，d)，1.72-1.62(2H，m)，1.94-1.90(2H，m)，3.70-3.68(2H，m)，3.79(3H，s)，4.18-4.10(4H，m)，6.61(1H，s)，7.38(1H，s)，7.45(2H，d)，7.59(2H，t)，7.71(1H，t)，7.76(1H，s)，7.80(2H，d)，7.91(2H，d)，8.37(1H，s)，8.79(1H，s)。
制备N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008271
4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(0.6g，1.29mmol)和碳酸氢钠(1.085g，12.91mmol)波添加到DCM(60mL)并且搅拌10分钟。氯甲酸苯基酯(0.211mL，1.68mmol)慢慢地添加并且搅拌反应1小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到橙色固体。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(0.73g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(6H，d)，1.71-1.64(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，3.71-3.68(2H，m)，4.18-4.11(4H，m)，6.63(1H，s)，7.30-7.23(3H，m)，7.45(2H，t)，7.54(2H，d)，7.59(2H，t)，7.70(1H，t)，7.81-7.79(2H，m)，7.97(2H，d)，10.39(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝585；HPLC tR＝3.02min.
4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008281
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.053g，0.07mmol)被添加到4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.611g，1.50mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.427g，1.95mmol)和2M碳酸钠溶液(2.247mL，4.49mmol)/水(3mL)、乙醇(3mL)和DME(6mL)并且在95℃搅拌所得的溶液过夜。用乙酸乙酯(75mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-50％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色泡沫(0.6g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25(6H，d)，1.69-1.60(2H，m)，1.93-1.85(2H，m)，3.68-3.64(2H，m)，4.13-4.06(4H，m)，5.50(1H，s)，6.52-6.50(4H，m)，7.58(2H，t)，7.74-7.67(3H，m)，7.80-7.78(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝465；HPLC tR＝2.50min.
4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891008282
50％w/v氢氧化钠的溶液(4.99mL，124.73mmol)被按份添加到4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶(866mg，2.27mmol)、四丁基溴化铵(73.1mg，0.23mmol)和1，2-二溴乙烷(0.586mL，6.80mmol)/甲苯(50mL)的搅拌溶液，在60℃搅拌所得的混合物6小时。用水(50mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×50mL)、和饱和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-20％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，一种固体(611mg)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(6H，m)，1.59(2H，m)，1.86(2H，m)，3.66(2H，dd)，4.02(2H，m)，4.10(2H，dd)，6.62(1H，s)，7.61(2H，m)，7.74(1H，m)，7.75(2H，m)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝408；HPLC tR＝2.26min.
4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891008291
苯亚磺酸钠(0.872g，5.31mmol)被按份添加到2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶(1.86g，5.06mmol)/乙腈(50mL)并且在80℃6搅拌所得的悬浮液小时。添加另外的苯亚磺酸钠(0.5当量)并且加热反应又8小时。除去溶剂并且固体吸收在DMF中。添加另外的苯亚磺酸钠(1当量)并且搅拌溶液直到完成(添加一些碘化钠以加速反应)。添加10％硫代硫酸钠水溶液并且除去乙腈，添加乙酸乙酯并且分离各层。有机层用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-25％乙酸乙酯/DCM，而得到期望的材料，白色固体(0.866g)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.44(6H，d)，3.76-3.79(2H，dd)，4.10-4.16(2H，m)，4.22-4.26(2H，dd)，4.32(2H，s)，6.56(1H，s)，7.52-7.56(2H，t)，7.64-7.68(1H，t)，7.77-7.79(2H，d)。
LCMS谱：m/z(ES+)(M+H)+＝382；HPLC tR＝2.11min.
制备2-氯-4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(碘甲基)嘧啶，如前所述。
实施例94
以下样品是通过下述方式制备的：在70℃加热氨基甲酸酯(1当量)、三乙胺(4当量)和胺(4当量)/NMP(2mL)的混合物2小时。通过制备HPLC提纯化合物。
以类似的方式由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008311
实施例94a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.52-1.56(2H，m)，1.58-1.61(2H，m)，1.65-1.77(2H，m)，2.10-2.19(2H，m)，3.17-3.33(3H，m)，3.48(1H，td)，3.63(1H，d)，3.75-3.87(2H，m)，3.95-4.05(3H，m)，4.17-4.27(1H，m)，4.55(1H，s)，6.00-6.15(1H，m)，6.78(1H，s)，7.52(2H，d)，8.18(2H，d)，8.75(1H，s)
实施例94b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.24(3H，d)，1.52-1.56(2H，m)，1.57-1.62(2H，m)，1.65-1.78(2H，m)，2.09-2.19(2H，m)，3.09-3.24(3H，m)，3.26-3.35(2H，m)，3.48(1H，td)，3.63(1H，d)，3.74-3.88(2H，m)，3.94-4.04(3H，m)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.17(1H，t)，6.78(1H，s)，7.51(2H，d)，8.18(2H，d)，8.67(1H，s)
实施例94c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.38-0.46(2H，m)，0.62-0.69(2H，m)，1.24(3H，d)，1.50-1.56(2H，m)，1.56-1.62(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，2.09-2.19(2H，m)，2.54-2.60(1H，m)，3.21(1H，td)，3.28-3.34(2H，m)，3.48(1H，td)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.79-3.88(1H，m)，3.94-4.04(3H，m)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.45(1H，s)，6.78(1H，s)，7.52(2H，d)，8.19(2H，d)，8.55(1H，s)
实施例94d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.50-1.56(2H，m)，1.56-1.62(2H，m)，1.64-1.77(2H，m)，2.09-2.20(2H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.61-3.66(1H，m)，3.74-3.87(2H，m)，3.94-4.04(3H，m)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，4.73(1H，t)，6.27(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.18(2H，d)，8.82(1H，s)
实施例94e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.51-1.57(2H，m)，1.58-1.62(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.10-2.21(2H，m)，3.18-3.34(3H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，d)，3.73-3.88(5H，m)，3.95-4.05(3H，m)，4.23(1H，d)，4.55(1H，s)，6.79(1H，s)，7.39(1H，s)，7.56(2H，d)，7.77(1H，s)，8.22(2H，d)，8.40(1H，s)，8.85(1H，s)
实施例94f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.49-1.77(8H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.09-2.25(4H，m)，3.21(1H，td)，3.26-3.35(2H，m)，3.48(1H，td)，3.63(1H，d)，3.71-3.89(2H，m)，3.94-4.04(3H，m)，4.08-4.25(2H，m)，4.55(1H，s)，6.47(1H，d)，6.78(1H，s)，7.49(2H，d)，8.18(2H，d)，8.57(1H，s)
实施例94g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.52-1.58(2H，m)，1.62-1.70(2H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.66(3H，d)，3.14-3.28(1H，m)，3.49(1H，td)，3.61-3.72(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，3.93-4.04(2H，m)，4.21(1H，d)，4.27-4.39(1H，m)，4.55(1H，s)，6.07(1H，t)，6.79(1H，s)，7.51(2H，d)，8.20(2H，d)，8.74(1H，s)
实施例94h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，1.52-1.59(2H，m)，1.63-1.69(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.49(1H，td)，3.61-3.71(2H，m)，3.73-3.83(2H，m)，3.94-4.02(3H，m)，4.21(1H，d)，4.30-4.38(1H，m)，4.54(1H，s)，6.17(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.66(1H，s)
实施例94i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.68(3H，m)，1.23(4H，d)，1.52-1.60(4H，m)，1.63-1.70(3H，m)，2.16-2.30(3H，m)，2.52-2.61(18H，m)，3.21(3H，td)，3.49(1H，td)，3.59-3.72(3H，m)，3.72-3.84(3H，m)，3.93-4.03(3H，m)，4.21(1H，d)，4.28-4.40(1H，m)，4.54(1H，s)，6.44(1H，s)，6.80(1H，s)，7.52(2H，d)，8.20(2H，d)，8.54(1H，s)
实施例94j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.51-1.60(2H，m)，1.62-1.69(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，3.14-3.24(4H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.61-3.71(1H，m)，3.74-3.81(2H，m)，3.94-4.02(3H，m)，4.21(1H，d)，4.30-4.38(1H，m)，4.54(1H，s)，4.69-4.77(1H，m)，6.26(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.81(1H，s)
实施例94k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.50-1.60(2H，m)，1.63-1.68(2H，m)，2.20-2.30(2H，m)，3.16-3.28(1H，m)，3.44-3.57(1H，m)，3.61-3.70(1H，m)，3.74-3.84(4H，m)，3.94-4.05(3H，m)，4.22(1H，d)，4.31-4.38(1H，m)，4.55(1H，s)，6.81(1H，s)，7.39(1H，s)，7.56(2H，d)，7.76(1H，s)，8.24(2H，d)，8.39(1H，s)，8.84(1H，s)
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008331
在5℃在氮气气氛下，氯甲酸苯基酯(0.436mL，3.47mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(1.06g，2.31mmol)、碳酸氢钠(0.291g，3.47mmol)/二氧己环(40mL)。在室温搅拌所得的混合物1.5小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发而得到粗产物，其用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，米色固体(1.14g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.52-1.58(2H，m)，1.58-1.64(2H，m)，1.65-1.77(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，3.17-3.54(2H，m)，3.63(2H，d)，3.74-3.87(3H，m)，3.96-4.04(3H，m)，4.24(1H，d)，4.56(1H，s)，6.83(1H，s)，7.20-7.32(3H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.63(2H，d)，8.28(2H，d)，10.45(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝579；HPLC tR＝2.8min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008341
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.187g，0.27mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶(1.6g，3.98mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.308g，5.97mmol)和2M碳酸钠水溶液(1mL，2.00mmol)/DMF(5mL)、DME(12mL)、水(1mL)和乙醇(1mL)的溶剂混合物。在惰性气氛下，在90℃搅拌所得的混合物7小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-50％乙酸乙酯/异己烷，粗产物然后进一步使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯，用7M氨/甲醇洗脱，而得到固体。固体进一步通过用二乙醚和异己烷的混合物研磨来提纯而得到期望材料，米色固体(1.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.48-1.53(2H，m)，1.55-1.59(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，2.11-2.18(2H，m)，3.18(1H，dd)，3.30-3.34(2H，m)，3.47(1H，td)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.81-3.90(1H，m)，3.93-4.05(3H，m)，4.18(1H，d)，4.51(1H，s)，5.58(2H，s)，6.62(2H，d)，6.67(1H，s)，8.02(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝459；HPLC tR＝2.11min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧戊烷-4-基磺酰基)环丙基]嘧啶
Figure GPA00001046891008351
在室温在氮气气氛下，氢氧化钠水溶液(10mL，186.39mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(环氧戊烷-4-基磺酰基甲基)嘧啶(1.5g，3.99mmol)、溴化四乙铵(0.168g，0.80mmol)和1，2-二溴乙烷(2.75mL，31.93mmol)/甲苯(10mL)。在室温搅拌2小时后，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，一种油，其静置时固化(1.64g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.25(3H，m)，1.50-1.54(2H，m)，1.55-1.59(2H，m)，1.61-1.72(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.26-3.36(2H，m)，3.44(1H，td)，3.58(1H，d)，3.65-3.78(2H，m)，3.90-4.01(3H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.39(1H，s)，6.96(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝402；HPLC tR＝1.99min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(环氧戊烷-4-基磺酰基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891008352
在室温在氮气气氛下，3-氯过苯甲酸(381mg，2.21mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(环氧戊烷-4-基硫烷基甲基)嘧啶(345mg，1.00mmol)/DCM(10mL)。在室温搅拌所得的溶液2小时，然后用DCM(100mL)稀释，和顺序地用10％焦亚硫酸钠水溶液(200mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的固体用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，乳状固体(200mg)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.26(3H，m)，1.60-1.76(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，3.19-3.29(1H，m)，3.31-3.39(2H，m)，3.40-3.65(3H，m)，3.74(1H，d)，3.90-4.04(3H，m)，4.30(1H，s)，4.48(2H，s)，6.93(1H，s)
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(环氧戊烷-4-基硫烷基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891008361
在室温在氮气气氛下，DIPEA(1.762mL，10.18mmol)被添加到环氧戊烷-4-硫醇(1.203g，10.18mmol)/乙腈(20mL)。在室温搅拌所得的溶液5分钟，然后添加2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.4g，6.79mmol)。在室温搅拌所得的混合物1小时，然后用乙酸乙酯(75mL)稀释，和顺序地用水(2×75mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，褐色胶(2.5g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.39-1.51(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.92-3.02(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.26-3.37(2H，m)，3.44(1H，td)，3.54-3.66(1H，m)，3.72(1H，d)，3.78-3.88(2H，m)，3.90-4.02(2H，m)，4.31(1H，s)，6.81(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝344；HPLC tR＝1.99min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
环氧戊烷-4-硫醇
在室温，7M氨/甲醇(20mL，140.00mmol)被添加到硫代乙酸S-(环氧戊烷-4-基)酯(2.27g，14.17mmol)。在室温搅拌所得的溶液1小时，然后混合物在真空中浓缩被使用而不用进一步提纯。
NMR谱：无
LCMS谱：无质量离子；HPLC tR＝0.61min.
硫代乙酸S-(环氧戊烷-4-基)酯(S-(Oxan-4-yl)ethanethioate)
Figure GPA00001046891008363
在室温，硫代乙酸钾(4.68g，40.98mmol)被添加到甲烷磺酸环氧戊烷-4-基酯(4.2g，23.30mmol)/DMA(80mL)。在65℃搅拌所得的混合物18小时。用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度5-30％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，橙色油(2.27g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.65(2H，m)，1.76-1.90(2H，m)，2.35(3H，s)，3.36-3.51(2H，m)，3.53-3.69(1H，m)，3.67-3.82(2H，m)。
LCMS谱：无质量离子；HPLC tR＝1.45min.
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008371
在5℃在氮气气氛下，氯甲酸苯基酯(0.297mL，2.36mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(700mg，1.57mmol)、碳酸氢钠(198mg，2.36mmol)/二氧己环(30mL)。在室温搅拌所得的混合物1.5小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释，和顺序地用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的胶用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，米色固体(600mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.52-1.59(2H，m)，1.64-1.71(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.22(1H，td)，3.44-3.54(1H，m)，3.61-3.70(2H，m)，3.73-3.83(2H，m)，3.94-4.03(3H，m)，4.23(1H，d)，4.30-4.38(1H，m)，4.56(1H，s)，6.84(1H，s)，7.21-7.32(3H，m)，7.41-7.50(2H，m)，7.64(2H，d)，8.30(2H，d)，10.44(1H，s)
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008372
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.233g，0.33mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶(1.92g，4.95mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.627g，7.42mmol)和碳酸钠(1mL，2.00mmol)/DMF(5mL)、DME(12mL)、水(1mL)和乙醇(1mL)的溶剂混合物。在惰性气氛下在90℃搅拌所得的混合物7小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到产物，其进一步使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯，用7M氨/甲醇洗脱，而得到固体。粗制的固体用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，米色固体(0.821g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.49-1.54(2H，m)，1.61-1.66(2H，m)，2.16-2.26(2H，m)，3.18(1H，dd)，3.39-3.53(1H，m)，3.59-3.71(3H，m)，3.70-3.83(2H，m)，3.90-4.01(3H，m)，4.17(1H，d)，4.33(1H，q)，4.51(1H，s)，5.57(2H，s)，6.61(2H，d)，6.69(1H，s)，8.03(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝447；HPLC tR＝1.91min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(环氧丁烷-3-基磺酰基)环丙基]嘧啶
Figure GPA00001046891008381
在室温在氮气气氛下，氢氧化钠水溶液(10mL，186.39mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(环氧丁烷-3-基磺酰基甲基)嘧啶(1.9g，5.25mmol)、溴化四乙铵(0.221g，1.05mmol)和1，2-二溴乙烷(3.62mL，42.01mmol)/甲苯(30mL)。在室温搅拌1.5小时后，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物和用水(125mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色胶(1.92g)。
NMR谱：无
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝388；HPLC tR＝1.91min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(环氧丁烷-3-基磺酰基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891008391
在室温在氮气气氛下，3-氯过苯甲酸(4.26g，24.68mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(环氧丁烷-3-基硫烷基甲基)嘧啶(3.7g，11.22mmol)/DCM(200mL)。在室温搅拌所得的溶液2小时，然后用DCM(100mL)稀释，和顺序地用10％焦亚硫酸钠水溶液(200mL)和碳酸氢钠的饱和水溶液(200mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的固体用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，乳状固体(3.03g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.26(3H，m)，2.18-2.31(2H，m)，3.20-3.31(1H，m)，3.37-3.52(1H，m)，3.60(1H，d)，3.65-3.77(2H，m)，3.80-3.89(1H，m)，3.90-3.99(3H，m)，4.03-4.16(2H，m)，4.31(1H，s)，4.49(2H，s)，6.94(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝362；HPLC tR＝1.59min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(环氧丁烷-3-基硫烷基甲基)嘧啶
Figure GPA00001046891008392
在室温在氮气气氛下，DIPEA(3.67mL，21.21mmol)被添加到环氧丁烷-3-硫醇(2.210g，21.21mmol)/乙腈(100mL)。搅拌所得的溶液5分钟，然后添加2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(5g，14.14mmol)。在室温搅拌所得的混合物1小时然后用乙酸乙酯(75mL)稀释，和顺序地用水(2×75mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，褐色胶(3.75g)。
NMR谱：1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.24(3H，m)，1.63-1.75(2H，m)，2.17-2.30(2H，m)，3.19(1H，td)，3.40-3.50(2H，m)，3.59(1H，d)，3.63-3.80(3H，m)，3.91-4.04(4H，m)，4.33(1H，s)，6.82(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝330；HPLC tR＝1.89min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
环氧丁烷-3-硫醇
Figure GPA00001046891008401
在室温，7M氨/甲醇(20mL，140.00mmol)被添加到硫代乙酸S-(环氧丁烷-3-基)酯(20.47g，140.00mmol)。在室温搅拌所得的溶液1小时然后在真空中浓缩，而得到期望材料，其被使用而无需进一步提纯或表征。
硫代乙酸S-(环氧丁烷-3-基)酯
Figure GPA00001046891008402
在室温，硫代乙酸钾(16.60g，145.31mmol)被添加到甲烷磺酸环氧丁烷-3-基酯(13.8g，83.03mmol)/DMA(150mL)。在65℃搅拌所得的混合物7小时。用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-30％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，棕色油(9.50g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.80(1H，m)，2.25-2.40(4H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.67-3.81(2H，m)，3.84-3.94(1H，m)，3.97-4.08(1H，m)
LCMS谱：无质量离子；HPLC tR＝1.18min.
甲烷磺酸环氧丁烷-3-基酯
Figure GPA00001046891008403
在室温在30分钟的时间内在氮气气氛下，甲烷磺酰氯(11.86mL，153.23mmol)被滴加到四氢呋喃-3-醇(9g，102.15mmol)和三乙胺(21.36mL，153.23mmol)/DCM(300mL)。在室温搅拌所得的混合物1小时，然后用乙酸乙酯(400mL)稀释并且用水(250mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到期望的材料，其被使用而无需进一步提纯。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.03-2.14(1H，m)，2.17-2.29(1H，m)，3.21(3H，s)，3.69-3.92(4H，m)，5.28-5.33(1H，m)
实施例95
以下样品是通过下述方式制备的：在50℃加热氨基甲酸酯(1当量)、三乙胺(4当量)和胺(1.2当量)/NMP(2mL)的混合物2小时。通过制备HPLC提纯化合物。
以类似的方式由N-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008411
Figure GPA00001046891008421
Figure GPA00001046891008431
*使用4当量的胺。
实施例95a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.59-1.64(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.68(3H，s)，3.12-3.23(1H，m)，3.46(1H，dd)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.15(1H，d)，4.48(1H，s)，6.04(1H，s)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.58-7.68(1H，m)，7.73-7.83(3H，m)，7.99(1H，d)，8.74(1H，s)
实施例95b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.37-0.44(2H，m)，0.60-0.69(2H，m)，1.20(3H，d)，1.60-1.64(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.56-2.60(1H，m)，3.11-3.23(1H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.95(1H，d)，4.15(1H，d)，4.49(1H，s)，6.39(1H，s)，6.67(1H，s)，7.40(2H，d)，7.57-7.68(1H，m)，7.73-7.85(3H，m)，7.92-8.03(1H，m)，8.54(1H，s)
实施例95c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.59-1.64(2H，m)，1.91-1.96(2H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.40-3.50(3H，m)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，s)，6.67(1H，s)，7.38(2H，d)，7.63(1H，t)，7.75-7.84(3H，m)，7.98(1H，d)，8.80(1H，s)
实施例95d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.59-1.65(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)，3.36-3.51(4H，m)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.95(1H，d)，4.12-4.23(1H，m)，4.41(1H，t)，4.45-4.51(1H，m)，4.53(1H，t)，6.40(1H，s)，6.68(1H，s)，7.39(2H，d)，7.60-7.69(1H，m)，7.72-7.86(3H，m)，7.99(1H，d)，8.81(1H，s)
实施例95e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.59-1.65(2H，m)，1.89-1.97(2H，m)，3.12-3.22(1H，m)，3.41-3.64(3H，m)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.15(1H，d)，4.49(1H，s)，5.87-6.22(1H，m)，6.49(1H，t)，6.68(1H，s)，7.40(2H，d)，7.63(1H，t)，7.77-7.86(3H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.92(1H，s)
实施例95f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.20(3H，d)，1.59-1.65(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，3.09-3.21(3H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.09-4.21(1H，m)，4.44-4.53(1H，m)，6.12(1H，t)，6.67(1H，s)，7.39(2H，d)，7.63(1H，t)，7.75-7.85(3H，m)，7.99(1H，d)，8.66(1H，s)
实施例95g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.59-1.66(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，3.11-3.21(1H，m)，3.47(1H，td)，3.62(1H，d)，3.70-3.83(4H，m)，3.96(1H，d)，4.17(1H，d)，4.49(1H，s)，6.69(1H，s)，7.38(1H，s)，7.44(2H，d)，7.64(1H，t)，7.75-7.85(3H，m)，7.99(1H，d)，8.34(1H，s)，8.84(1H，s)
实施例95h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.53-1.59(2H，m)，1.77-1.83(2H，m)，2.63-2.67(3H，m)，2.82(3H，d)，3.10-3.19(1H，m)，3.46(1H，dd)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.95(1H，d)，4.09(1H，d)，4.39(1H，s)，6.00-6.08(1H，m)，6.47(1H，t)，6.59(1H，s)，6.70(1H，d)，7.41(2H，d)，7.48-7.57(2H，m)，7.94(2H，d)，8.70(1H，s)
实施例95i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.53-1.60(2H，m)，1.77-1.83(2H，m)，3.14-3.19(2H，m)，3.25-3.32(2H，m)，3.39-3.50(3H，m)，3.55-3.65(3H，m)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.10(1H，d)，4.38(1H，s)，4.73(1H，t)，4.82(1H，t)，6.15(1H，t)，6.24(1H，t)，6.59(1H，s)，6.84(1H，d)，7.40(2H，d)，7.48(2H，d)，7.54(1H，d)，7.95(2H，d)，8.76(1H，s)
实施例95j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.52-1.60(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，3.09-3.19(1H，m)，3.35-3.49(4H，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.57-3.65(2H，m)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.07(1H，d)，4.37-4.44(2H，m)，4.49-4.55(1H，m)，4.63(1H，t)，6.38-6.50(2H，m)，6.58(1H，s)，6.89(1H，d)，7.40(2H，d)，7.48(2H，d)，7.53(1H，s)，7.96(2H，d)，8.76(1H，s)
实施例95k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.13-1.21(6H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.78-1.82(2H，m)，3.08-3.18(2H，m)，3.22-3.33(7H，m)，3.46(1H，dd)，3.61(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.09(1H，d)，4.39(1H，s)，6.13(1H，t)，6.28(1H，t)，6.59(1H，s)，6.77(1H，d)，7.39(2H，d)，7.46(2H，d)，7.52(1H，s)，7.96(2H，d)，8.61(1H，s)
实施例95l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.56-1.64(2H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.40(3H，s)，2.68(3H，s)，3.08-3.17(1H，m)，3.45(1H，td)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.10(1H，d)，4.38(1H，s)，6.04(1H，t)，6.61(1H，s)，7.33-7.44(4H，m)，7.66(2H，d)，7.82(2H，d)，8.70(1H，s)
实施例95m：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.42-0.50(2H，m)，0.66-0.75(2H，m)，1.23(3H，d)，1.60-1.69(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.46(3H，s)，2.62-2.70(1H，m)，3.19(1H，td)，3.46-3.57(1H，m)，3.66(1H，d)，3.80(1H，d)，4.01(1H，d)，4.16(1H，d)，4.43(1H，s)，6.46(1H，s)，6.67(1H，s)，7.39-7.49(4H，m)，7.71(2H，d)，7.88(2H，d)，8.56(1H，s)
实施例95n：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.57-1.65(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.42(3H，s)，3.13-3.20(3H，m)，3.40-3.50(3H，m)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.09(1H，d)，4.37(1H，s)，4.72(1H，t)，6.22(1H，t)，6.61(1H，s)，7.35-7.43(4H，m)，7.66(2H，d)，7.82(2H，d)，8.77(1H，s)
实施例95o：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.56-1.65(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.40(3H，s)，3.07-3.22(1H，m)，3.36-3.50(3H，m)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.96(1H，d)，4.12(1H，d)，4.33-4.45(2H，m)，4.53(1H，t)，6.41(1H，t)，6.61(1H，s)，7.34-7.43(4H，m)，7.66(2H，d)，7.83(2H，d)，8.77(1H，s)
实施例95p：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.56-1.65(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.40(3H，s)，3.10-3.18(1H，m)，3.41-3.65(4H，m)，3.74(1H，d)，3.96(1H，d)，4.09(1H，d)，4.37(1H，s)，5.91-6.23(1H，m)，6.50(1H，t)，6.62(1H，s)，7.35-7.44(4H，m)，7.66(2H，d)，7.84(2H，d)，8.89(1H，s)
实施例95q：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，1.17(3H，d)，1.52-1.66(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)，2.40(3H，s)，3.07-3.20(3H，m)，3.45(1H，td)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.12(1H，d)，4.37(1H，s)，6.13(1H，t)，6.61(1H，s)，7.35-7.44(4H，m)，7.66(2H，d)，7.82(2H，d)，8.62(1H，s)
实施例95r：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.57-1.66(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.41(3H，s)，3.08-3.18(1H，m)，3.46(1H，td)，3.61(1H，d)，3.72-3.83(4H，m)，3.96(1H，d)，4.10(1H，d)，4.37(1H，s)，6.62(1H，s)，7.35-7.49(5H，m)，7.66(2H，d)，7.76(1H，s)，7.86(2H，d)，8.35(1H，s)，8.80(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008461
在5℃在氮气下，碳酸氢钠(0.501g，5.96mmol)被添加到4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(2g，3.98mmol)/二氧己环(30mL)。然后添加氯甲酸苯基酯(0.749mL，5.96mmol)在室温并且搅拌所得的混合物2小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物并且用水(75mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗产物用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，乳状固体(1.45g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.59-1.66(2H，m)，1.91-1.96(2H，m)，3.12-3.24(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.18(1H，d)，4.50(1H，s)，6.74(1H，s)，7.23-7.32(3H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.54(2H，d)，7.58-7.68(1H，m)，7.79-7.83(1H，m)，7.88(2H，d)，7.96-8.02(1H，m)，10.40(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝622；HPLC tR＝3.21min.
4-[4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008471
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.242g，0.35mmol)被添加到2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.3g，5.15mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.411g，6.44mmol)和2M碳酸钠水溶液(3mL，6.00mmol)/DMF(5mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的溶剂混合物。在惰性气氛下在90℃搅拌所得的混合物5小时，然后在室温放16小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-80％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(2.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.57-1.61(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，3.14(1H，td)，3.41-3.50(1H，m)，3.60(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.13(1H，d)，4.44(1H，s)，5.52(1H，d)，6.49(2H，d)，6.57(1H，s)，7.57-7.68(3H，m)，7.75-7.85(1H，m)，7.99(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝503；HPLC tR＝2.66min.
2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891008481
在室温在氮气气氛下，氢氧化钠水溶液(20mL，142.76mmol)被添加到2-氯-4-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.5g，5.95mmol)、1，2-二溴乙烷(2.56mL，29.74mmol)和四丁基溴化铵(0.192g，0.59mmol)/甲苯(100mL)并且搅拌混合物3小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并且用水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色胶(2.3g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.98(1H，d)，1.18(3H，d)，1.54-1.61(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，3.15(1H，td)，3.36-3.45(1H，m)，3.55(1H，d)，3.70(1H，d)，3.90(1H，d)，4.08(1H，s)，4.31(1H，s)，6.74(1H，s)，7.62-7.71(1H，m)，7.76-7.83(1H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝446；HPLC tR＝2.56min.
2-氯-4-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
Figure GPA00001046891008482
在室温在氮气气氛下，3-氯-4-氟苯亚磺酸钠(3.52g，16.26mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(5g，14.14mmol)/乙腈(150mL)。在80℃搅拌所得的混合物3小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物并且用水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到无色油，其静置时固化。粗制的固体用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，白色固体(4.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，3.18(1H，dd)，3.28(1H，d)，3.43(1H，td)，3.58(1H，d)，3.72(1H，d)，3.94(1H，d)，4.21(1H，s)，4.73(2H，s)，6.78(1H，s)，7.66-7.74(1H，m)，7.78-7.87(1H，m)，8.02(1H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝420；HPLC tR＝2.38min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
3-氯-4-氟苯亚磺酸钠
Figure GPA00001046891008491
在室温搅拌亚硫酸钠(8.25g，65.49mmo1)/水(75mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(11.0g，130.97mmol)被添加到搅拌的溶液并且在50℃搅拌所得的溶液1小时。3-氯-4-氟苯-1-磺酰氯(15g，65.49mmol)被按份添加到溶液并且在50℃搅拌18小时。反应混合物被蒸干并且再溶于甲醇(300mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟，然后过滤和滤液被蒸发，得到期望的材料，白色固体，其在真空下风干过夜并且被使用而无需进一步提纯(16.5g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.34(1H，t)，7.40-7.46(1H，m)，7.58(1H，d)
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008492
在5℃在氮气气氛下，碳酸氢钠(0.570g，6.78mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯胺(2.1g，4.52mmol)/二氧己环(6mL)。然后添加氯甲酸苯基酯(0.852mL，6.78mmol)并且在室温搅拌所得的混合物2小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物并且用水(75mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的胶用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，乳状固体(1.52g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.58-1.64(2H，m)，1.85-1.91(2H，m)，2.40(3H，s)，3.09-3.23(1H，m)，3.41-3.51(1H，m)，3.60(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.12(1H，d)，4.39(1H，s)，6.65(1H，s)，7.21-7.31(3H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.63-7.71(2H，m)，7.89(2H，d)，10.38(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝535；HPLC tR＝3.1min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008501
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.225g，0.32mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶(1.95g，4.78mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.362g，6.21mmol)和2M碳酸钠水溶液(3mL，6.00mmol)/DMF(5mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的溶剂混合物。在惰性气氛下在90℃搅拌所得的混合物5小时，然后在室温放16小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物并且用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-80％乙酸乙酯/异己烷，而得到粗材料，其进一步使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯，用7M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，白色固体(2.1g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，1.54-1.63(2H，m)，1.81-1.89(2H，m)，1.99(3H，s)，3.11(1H，td)，3.37-3.49(1H，m)，3.59(1H，d)，3.73(1H，d)，3.94(1H，d)，4.06(1H，s)，4.32(1H，s)，5.50(1H，s)，6.50(3H，d)，7.38(2H，d)，7.62-7.72(4H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝465；HPLC tR＝2.48min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶
Figure GPA00001046891008502
在室温在氮气气氛下，氢氧化钠水溶液(20mL，125.69mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶(2g，5.24mmol)、1，2-二溴乙烷(2.257mL，26.19mmol)和四丁基溴化铵(0.169g，0.52mmol)/DCM(100mL)，然后搅拌3小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，无色胶(1.9g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d)，1.52-1.56(2H，m)，1.79-1.84(2H，m)，1.99(3H，s)，3.12(1H，td)，3.35-3.47(1H，m)，3.54(1H，d)，3.71(1H，d)，3.84-3.95(2H，m)，4.17(1H，s)，6.63(1H，s)，7.41(2H，d)，7.63(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝408；HPLC tR＝2.35min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]嘧啶
Figure GPA00001046891008511
在室温在氮气气氛下，4-甲基苯亚磺酸钠(2.9g，16.28mmol)被添加到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(5g，14.14mmol)/乙腈(150mL)。在80℃搅拌所得的混合物3小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，用水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度0-40％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，米色固体(3.10g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，2.41(3H，s)，3.14(1H，td)，3.38-3.46(1H，m)，3.56(1H，d)，3.71(1H，d)，3.80-3.96(2H，m)，4.13(1H，s)，4.60(2H，s)，6.60(1H，s)，7.43(2H，d)，7.66(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝382；HPLC tR＝2.16min.
制备2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，如前所述。
4-甲基苯亚磺酸钠
Figure GPA00001046891008512
在室温搅拌亚硫酸钠(9.92g，78.68mmol)/水(75mL)的溶液10分钟。碳酸氢钠(13.22g，157.36mmol)被添加到搅拌的溶液。在50℃搅拌所得的溶液1小时。4-甲基苯-1-磺酰氯(15g，78.68mmol)被按份添加到溶液并且在50℃搅拌18小时。反应混合物被蒸干并且再溶于甲醇(400mL)。在室温搅拌悬浮液20分钟，然后过滤和滤液被蒸发，得到期望的材料，白色固体，其在真空下风干过夜并且被使用而无需进一步提纯(17.3g)。
实施例96
以下样品是通过下述方式制备的：在室温加热氨基甲酸酯(1当量)、三乙胺(4当量)和胺(4当量)/NMP(2mL)的混合物2-16小时。通过制备HPLC提纯化合物。
以类似的方式由N-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯(被N-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯污染)和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008521
Figure GPA00001046891008531
实施例96a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.54-1.59(2H，m)，1.62-1.69(2H，m)，2.09-2.18(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.56-3.66(3H，m)，3.78(1H，d)，3.94-4.02(3H，m)，4.21(1H，d)，4.42(1H，t)，4.52-4.60(2H，m)，6.43(1H，t)，6.47-6.89(1H，m)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.20(2H，d)，8.81(1H，s)
实施例96b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.53-1.60(2H，m)，1.62-1.69(2H，m)，2.08-2.17(2H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.43-3.66(6H，m)，3.76(1H，d)，3.94-4.00(3H，m)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，5.91-6.23(1H，m)，6.43-6.88(1H，m)，6.52(1H，t)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.21(2H，d)，8.93(1H，s)
实施例96c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，t)，1.23(3H，d)，1.54-1.60(2H，m)，1.63-1.69(2H，m)，2.09-2.18(2H，m)，3.07-3.25(3H，m)，3.48(1H，td)，3.55-3.66(3H，m)，3.76(1H，d)，3.93-4.01(3H，m)，4.21(1H，d)，4.56(1H，s)，6.15(1H，t)，6.42-6.88(1H，m)，6.76(1H，s)，7.49(2H，d)，8.18(2H，d)，8.66(1H，s)
实施例96d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.55-1.60(2H，m)，1.63-1.69(2H，m)，2.09-2.18(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.55-3.67(3H，m)，3.72-3.80(4H，m)，3.93-4.03(3H，m)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，6.43-6.86(1H，m)，6.78(1H，s)，7.38(1H，s)，7.54(2H，d)，7.77(1H，s)，8.22(2H，d)，8.37(1H，s)，8.85(1H，s)
实施例96e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.38-0.40(2H，m)，0.61-0.64(2H，m)，1.20-1.22(3H，d)，1.51-1.53(2H，m)，1.61-1.64(2H，m)，2.18-2.24(2H，m)，2.52-2.58(1H，m)，3.18-3.20(1H，dd)，3.55-3.68(3H，m)，3.72-3.78(1H，m)，3.90-3.95(3H，m)，4.20(1H，s)，4.55(1H，s)，6.40(1H，s)，6.60(1H，s)，7.45(2H，d)，8.18(2H，d)，8.54(1H，s)
制备N-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008541
在5℃在氮气气氛下，碳酸氢钠(65.3mg，0.78mmol)被添加到4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(被4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺污染)(250mg，0.52mmol)/二氧己环(6mL)。添加氯甲酸苯基酯(0.098mL，0.78mmol)并且在室温搅拌所得的混合物2小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗材料用二乙醚和异己烷的混合物研磨，而得到期望材料(被N-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯污染)，乳状固体(200mg).使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：无
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝604；HPLC tR＝2.97min.
4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008542
在室温，5％钯/炭(400mg，3.6mmol)被添加到4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-硝基苯基)嘧啶(2g，3.90mmol)/乙酸乙酯(200mL)和甲醇(30mL)。烧瓶被抽空并且气氛首先替换为氮气，然后氢气，并且在氢气下在室温搅拌混合物36小时。。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度30-90％乙酸乙酯/异己烷，而得到白色固体(1.7g)，其似乎是期望的材料(～30％)，被4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺污染(～60％)。使用该材料而无需进一步提纯。
NMR谱：无
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝483；HPLC tR＝1.76min.
LCMS谱：(4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺)m/z(ESI+)(M+H)+＝485；HPLC tR＝2.0min.
4-[1-[3-(二氟甲氧基)丙基磺酰基]环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-硝基苯基)嘧啶
Figure GPA00001046891008551
在55℃在氮气气氛下，在1.5小时内向3-[1-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-硝基苯基)嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙-1-醇(3.4g，7.35mmol)和碘化铜(I)(280mg，1.47mmol)/乙腈(100mL)的搅拌溶液滴加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(4.56mL，44.11mmol)/乙腈(25mL)的溶液。在55℃搅拌混合物又1小时，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(2.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，1.59-1.64(2H，m)，1.67-1.72(2H，m)，2.11-2.17(2H，m)，3.22-3.28(1H，m)，3.46-3.59(3H，m)，3.65(1H，d)，3.78(1H，d)，3.93-4.01(3H，m)，4.25(1H，s)，4.61(1H，s)，6.96(1H，s)，8.33(2H，d)，8.55(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝513；HPLC tR＝2.87min.
3-[1-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-硝基苯基)嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙-1-醇
Figure GPA00001046891008552
在室温，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.636g，091mmol)被添加到3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(7.2g，13.53mmol)、2M碳酸钠水溶液(15mL，30.00mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)硝基苯(6.74g，27.06mmol)/DME(100mL)和水(5mL)。在氮气气氛下在90℃搅拌混合物16小时，然后冷却。用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物，和顺序地用水(100mL)然后另外的水(200mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗产物被溶于DCM，然后添加氟化四丁铵(67.6mL，67.64mmol)并且搅拌1小时。添加氯化铵的饱和水溶液，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-100％乙酸乙酯/异己烷，而得到粗材料，其进一步使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯，用7M氨/甲醇洗脱，而得到期望的材料，褐色固体(3.60g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，1.56-1.63(2H，m)，1.66-1.70(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，3.22-3.29(3H，m)，3.47-3.57(3H，m)，3.65(1H，d)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.60(1H，s)，4.72(1H，t)，6.96(1H，s)，8.33(2H，d)，8.58(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝463；HPLC tR＝2.37min.
制备3-[1-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙氧基-三(丙-2-基)硅烷，如前所述。
实施例97：3-甲基-1-[4-[4-[1-(2-甲基氨基乙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲
Figure GPA00001046891008561
甲基胺(2M/THF，4当量)被添加到N-[4[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯/NMP，在室温搅拌所得的溶液30分钟，然后通过制备HPLC提纯，而得到期望材料(0.012g)
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.57(2H，m)，1.62-1.66(2H，m)，2.67(3H，d)，2.92-3.01(2H，m)，3.31(3H，s)，3.55-3.64(2H，m)，3.72(8H，s)，6.06(1H，t)，6.81(1H，s)，7.50(2H，d)，8.21(2H，d)，8.75(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝475；HPLC tR＝1.65min.
制备N-[4-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008571
在5℃在氮气下，碳酸氢钠(1.5当量)被添加到4-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺(1当量)/二氧己环。然后添加氯甲酸苯基酯(1.5当量)。在室温搅拌所得的混合物2小时。用DCM稀释反应混合物，有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的胶用乙酸乙酯和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，乳状固体。
NMR谱：无
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝575；HPLC tR＝2.8min.
4-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008572
在室温，钯，5％/炭(6.59mg，0.06mmol)被添加到4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基-2-(4-硝基苯基)嘧啶(150mg，0.31mmol)/乙酸乙酯(20mL)和甲醇(3mL)，在氢气气氛下搅拌24小时。混合物滤过并且滤液通过快速二氧化硅色谱提纯，洗脱梯度10-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(90mg)。
NMR谱：无
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝455；HPLC tR＝2.2min.
4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]环丙基]-6-吗啉-4-基-2-(4-硝基苯基)嘧啶
Figure GPA00001046891008581
在55℃在氮气气氛下，在1小时内向2-[1-[6-吗啉-4-基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙醇(480mg，1.10mmol)和碘化铜(I)(742mgl，0.22mmol)/乙腈(15mL)的搅拌溶液滴加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.856mL，8.29mmol)/乙腈(4mL)的溶液。在55℃搅拌混合物90分钟，使其冷却并且用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(195mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.68(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，3.70-3.81(8H，m)，3.88-3.96(2H，m)，4.28-4.35(2H，m)，7.01(1H，s)，8.33(2H，d)，8.56(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝485；HPLC tR＝2.73min.
2-[1-[6-吗啉-4-基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基乙醇
Figure GPA00001046891008582
双(三苯膦)氯化钯(II)(84mg，0.12mmol)被添加到2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙氧基-三(丙-2-基)硅烷(900mg，1.79mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)硝基苯(889mg，3.57mmol)和2M碳酸钠的水溶液(3mL，6.00mmol)/DME(25mL)和水(1mL)的溶剂混合物。在惰性气氛下在90℃搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，和用水(2×100mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗产物被溶于DCM，然后添加1M氟化四丁铵溶液(8.93mL，8.93mmol)并搅拌1小时。添加氯化铵的饱和水溶液，分离各层，有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到材料，其进一步使用SCX柱通过离子交换色谱法提纯，用7M氨/甲醇洗脱，最后用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，米色固体(670mg)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.62(2H，m)，1.65-1.73(2H，m)，3.56-3.67(2H，m)，3.66-3.82(8H，m)，3.80-3.97(2H，m)，5.01(1H，t)，7.01(1H，s)，8.34(2H，d)，8.57(2H，d)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝435；HPLC tR＝2.18min.
制备2-[1-(2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)环丙基]磺酰基乙氧基-三(丙-2-基)硅烷，如前所述。
实施例98
以下样品是通过下述方式制备的：在50℃加热氨基甲酸酯(1当量)、三乙胺(4当量)和胺(4当量)/NMP(2mL)的混合物2小时。通过制备HPLC提纯化合物。
以类似的方式由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯和合适的胺制备以下化合物。
Figure GPA00001046891008591
Figure GPA00001046891008601
Figure GPA00001046891008611
实施例98a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.24(6H，s)，1.83-2.01(1H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.37(3H，s)，2.83-2.92(2H，m)，3.10-3.22(4H，m)，3.36-3.41(1H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.13(1H，d)，4.48(1H，s)，4.95(1H，t)，5.99(1H，s)，6.54(1H，s)，7.36(2H，d)，7.68(1H，s)，7.86(2H，d)，8.71(1H，s)
实施例98b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.21(3H，d)，1.88-1.99(1H，m)，2.12-2.21(1H，m)，2.82-2.92(2H，m)，3.10-3.23(2H，m)，3.31(3H，s)，3.32-3.42(3H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.61-3.78(3H，m)，3.97(1H，d)，4.09-4.17(1H，m)，4.49(1H，s)，4.78(1H，t)，6.08(1H，d)，6.54(1H，s)，7.39(2H，d)，7.68(1H，s)，7.87(2H，d)，8.68(1H，s)
实施例98c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.89-1.99(1H，m)，2.11-2.20(1H，m)，2.37(3H，s)，2.85-2.95(2H，m)，3.10-3.22(3H，m)，3.43-3.54(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.14(1H，d)，4.33(2H，s)，4.50(1H，s)，6.53-6.63(2H，m)，6.93-7.05(1H，m)，7.43(2H，d)，7.68(1H，s)，7.85-7.93(2H，m)，8.90(1H，s)
实施例98d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.56-1.63(2H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.12-2.22(2H，m)，2.77-2.92(2H，m)，3.13-3.22(3H，m)，3.25-3.34(2H，m)，3.43-3.52(3H，m)，3.64(1H，d)，3.72-3.80(1H，m)，3.97(1H，d)，4.13(1H，d)，4.44-4.53(2H，m)，6.18(1H，t)，6.54(1H，s)，7.41(2H，d)，7.68(1H，s)，7.87(2H，d)，8.68(1H，s)
实施例98e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.87-1.97(1H，m)，2.15-2.21(1H，m)，2.37(3H，s)，2.79-2.94(2H，m)，3.12-3.21(3Hm)，3.27-3.34(2H，m)，3.42-3.52(3H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.13(1H，d)，4.49(1H，s)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.54(1H，s)，7.40(2H，d)，7.68(1H，s)，7.87(2H，d)，8.78(1H，s)
实施例98f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.21(3H，d)，1.87-1.99(1H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.37(3H，s)，2.83-2.92(2H，m)，3.12-3.23(4H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.64(1H，d)，3.75(1H，d)，3.97(1H，d)，4.13(1H，d)，4.50(1H，s)，4.78(1H，t)，6.05-6.10(1H，m)，6.54(1H，s)，7.40(2H，d)，7.68(1H，s)，7.87(2H，d)，8.68(1H，s)
实施例98g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.25(6H，s)，1.90-1.99(1H，m)，2.14-2.21(1H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.17-3.25(2H，m)，3.29-3.33(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.13(1H，d)，4.48(1H，s)，4.95(1H，t)，5.99(1H，s)，6.53(1H，s)，7.35(2H，d)，7.83(2H，d)，8.15(1H，s)，8.70(1H，s)
实施例98h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.20(3H，d)，1.91-2.00(1H，m)，2.13-2.22(1H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.14-3.21(2H，m)，3.30-3.42(4H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.64-3.78(2H，m)，3.96(1H，d)，4.13(1H，d)，4.49(1H，s)，4.78(1H，t)，6.06-6.13(1H，m)，6.53(1H，s)，7.38(2H，d)，7.85(2H，d)，8.14(1H，s)，8.67(1H，s)
实施例98i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.93-2.00(1H，m)，2.13-2.20(1H，m)，2.83-2.93(2H，m)，3.14-3.24(3H，m)，3.43-3.53(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.96(1H，d)，4.15(1H，d)，4.32(2H，s)，4.48(1H，s)，6.54(1H，s)，6.63(1H，t)，6.93(1H，s)，7.42(2H，d)，7.87(2H，d)，8.14(1H，s)，8.90(1H，s)
实施例98j：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.56-1.63(2H，m)，1.88-2.01(1H，m)，2.09-2.22(1H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.12-3.24(5H，m)，3.43-3.54(3H，m)，3.65(1H，d)，3.76(1H，d)，3.95(1H，d)，4.06-4.20(1H，m)，4.46-4.51(1H，m)，6.19(1H，t)，6.53(1H，s)，7.39(2H，d)，7.85(2H，d)，8.15(1H，s)，8.67(1H，s)
实施例98k：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.90-2.00(1H，m)，2.12-2.22(1H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.14-3.22(3H，m)，3.25-3.34(2H，m)，3.39-3.52(3H，m)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.96(1H，d)，4.13(1H，d)，4.48(1H，s)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.53(1H，s)，7.39(2H，d)，7.85(2H，d)，8.15(1H，s)，8.76(1H，s)
实施例98l：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.20(3H，d)，1.89-1.98(1H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.80-2.93(2H，m)，3.14-3.24(3H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.60-3.77(3H，m)，3.96(1H，d)，4.13(1H，d)，4.49(1H，s)，4.78(1H，t)，6.08(1H，d)，6.53(1H，s)，7.38(2H，d)，7.85(2H，d)，8.15(1H，s)，8.67(1H，s)
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008631
在5℃在氮气下，碳酸氢钠(0.311g，3.71mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯胺(1.2g，2.47mmol)/二氧己环(30mL)。然后添加氯甲酸苯基酯(0.466mL，3.71mmol)并且在室温搅拌所得的混合物2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(75mL)洗涤，有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的胶用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，乳状固体(1.2g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.88-2.00(1H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.36(3H，s)，2.83-2.95(2H，m)，3.10-3.24(3H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.15(1H，d)，4.52(1H，s)，6.59(1H，s)，7.21-7.32(3H，m)，7.39-7.47(2H，m)，7.55(2H，d)，7.68(1H，s)，7.97(2H，d)，10.39(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝606；HPLC tR＝3.12min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008641
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.115g，0.16mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶(1.4g，3.26mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.073g，4.90mmol)和2M碳酸钠水溶液(5mL，10.00mmol)/DMF(6mL)、DME(12mL)、乙醇(3mL)和水(3.5mL)的溶剂混合物并且在95℃在惰性气氛下搅拌所得的混合物5小时。用乙酸乙酯(250mL)稀释反应混合物，和用水(2×150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，米色固体(1.17g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.92(1H，m)，1.99(1H，s)，2.10-2.18(1H，m)，2.39(3H，s)，2.80-2.91(2H，m)，3.09-3.24(2H，m)，3.47(1H，td)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.95(1H，d)，4.09(1H，d)，4.45(1H，s)，5.50(2H，s)，6.43(1H，s)，6.54(2H，d)，7.61-7.80(3H，m)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝486；HPLC tR＝2.51min.
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶
Figure GPA00001046891008642
四丁基溴化铵(0.912g，2.83mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶(11g，28.29mmol)、1，3-二溴丙烷(17.23mL，169.71mmol)和氢氧化钠溶液(50％w/w)(30mL)/甲苯(200mL)并且在35℃搅拌所得的混合物2.5小时在氮气气氛下。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度10-50％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(1.7g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.88(1H，s)，1.18(3H，d)，1.85-1.97(1H，m)，2.04-2.18(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.00-3.21(3H，m)，3.29(3H，s)，3.37-3.49(1H，m)，3.57(1H，d)，3.71(1H，d)，3.86-4.01(2H，m)，4.34(1H，s)，6.59(1H，s)7.91(1H，s)。
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.36min.
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶，如前所述。
制备N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯，如下所述。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯基酯
Figure GPA00001046891008651
在5℃在氮气下，碳酸氢钠(0.267g，3.18mmol)被添加到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯胺(1g，2.12mmol)/二氧己环(30mL)。然后添加氯甲酸苯基酯(0.4mL，3.18mmol)。在室温搅拌所得的混合物2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并且用水(75mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗制的胶用二乙醚和异己烷的混合物研磨而得到期望材料，乳状固体(0.80g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.89-2.01(1H，m)，2.12-2.22(1H，m)，2.84-2.97(2H，m)，3.11-3.26(3H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.15(1H，d)，4.50(1H，s)，6.57(1H，s)，7.15-7.35(3H，m)，7.38-7.48(2H，m)，7.49-7.60(2H，m)，8.15(2H，s)，10.39(1H，s)
LCMS谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝592；HPLC tR＝3.06min.
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯胺
Figure GPA00001046891008661
双(三苯膦)氯化钯(II)(0.093g，0.13mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶(1.1g，2.65mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.871g，3.98mmol)和2M碳酸钠水溶液(5mL，10.00mmol)/DMF(6mL)、DME(12mL)、乙醇(3mL)和水(3.5mL)的溶剂混合物并且在惰性气氛下在95℃搅拌所得的混合物5小时。用乙酸乙酯(250mL)稀释反应混合物，和用水(2×150mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-70％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色固体(0.99g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.88-1.96(1H，m)，2.11-2.21(1H，m)，2.82-2.91(2H，m)，3.05-3.23(3H，m)，3.47(1H，td)，3.62(1H，d)，3.74(1H，d)，3.95(1H，d)，4.10(1H，s)，4.44(1H，s)，5.50(2H，s)，6.42(1H，s)，6.51(2H，d)，7.70(2H，d)，8.15(2H，s)
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶
Figure GPA00001046891008662
四丁基溴化铵(0.559g，1.73mmol)被添加到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1，3-噻唑-2-基磺酰基甲基)嘧啶(6.5g，17.34mmol)、1，3-二溴丙烷(10.56mL，104.04mmol)和氢氧化钠(50％w/w)(10mL)/甲苯(20mL)并且在70℃搅拌所得的混合物30分钟。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发而得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱提纯粗产物，洗脱梯度20-60％乙酸乙酯/异己烷，而得到期望的材料，黄色胶(1.0g)。
NMR谱：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.97(1H，m)，2.07-2.18(1H，m)，2.72-2.84(2H，m)，3.04-3.19(3H，m)，3.42(1H，td)，3.57(1H，d)，3.70(1H，d)，3.89-3.99(2H，m)，4.33(1H，s)，6.60(1H，s)，8.19(1H，d)，8.30(1H，d)
制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1，3-噻唑-2-基磺酰基甲基)嘧啶，如前所述。
实施例99
以下样品是通过下述方式制备的：在室温加热苯胺(1当量)和1，1硫基羰基二咪唑(1.2当量)的混合物/DCM∶THF(2∶1)的混合物30分钟，然后添加胺(5当量)，在50℃搅拌2小时。通过制备HPLC提纯化合物。
以类似的方式由3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丁基]磺酰基丙-1-醇或3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙-1-醇和合适的胺制备以下化合物。
实施例99a：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.73-1.81(2H，m)，1.88-1.97(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.76-2.87(2H，m)，2.89-3.05(7H，m)，3.19-3.26(1H，m)，3.36-3.41(2H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.23(1H，d)，4.52-4.61(2H，m)，6.76(1H，s)，7.55(2H，d)，7.85(1H，s)，8.28(2H，d)，9.73(1H，s)
实施例99b：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.56-0.64(2H，m)，0.73-0.80(2H，m)，1.25(3H，d)，1.72-1.81(2H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.80-3.04(6H，m)，3.17-3.26(1H，m)，3.34-3.41(2H，m)，3.45-3.57(1H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.23(1H，d)，4.49-4.64(2H，m)，6.76(1H，s)，7.59-7.66(2H，m)，7.96(1H，s)，8.28(2H，d)，9.51(1H，s)
实施例99c：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.73-1.82(2H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.04-2.11(1H，m)，2.78-2.88(2H，m)，2.92-2.99(2H，m)，2.98-3.05(2H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.46-3.57(1H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.04-4.10(1H，m)，4.25(1H，d)，4.54-4.63(2H，m)，4.71(2H，s)，6.76(1H，s)，6.99(2H，s)，7.69(2H，d)，8.21(1H，s)，8.29(2H，d)，10.03(1H，s)
实施例99d：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.45(6H，s)，1.73-1.80(2H，m)，1.87-1.95(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.79-2.87(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.48-3.57(3H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.25(1H，d)，4.52-4.62(2H，m)，6.75(1H，s)，7.61(2H，d)，8.27(2H，d)，9.92(1H，s)
实施例99e：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.24(3H，d)，1.72-1.82(2H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.76-2.87(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，2.98-3.06(2H，m)，3.21-3.27(1H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.46-3.56(3H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.24(1H，d)，4.52-4.62(2H，m)，6.75(1H，s)，7.57(2H，d)，7.89(1H，s)，8.28(2H，d)，9.63(1H，s)
实施例99f：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.73-1.81(2H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.79-2.87(2H，m)，2.92-2.99(2H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.35-3.43(2H，m)，3.47-3.60(3H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.25(1H，d)，4.50-4.63(2H，m)，4.81(1H，s)，6.75(1H，s)，7.63(2H，d)，7.88(1H，s)，8.28(2H，d)，9.81(1H，s)
实施例99g：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ10.01(1H，s)，8.31(2H，d)，8.12(1H，s)，7.59(2H，d)，6.77(1H，s)，6.39-6.03(1H，m)，4.64-4.54(2H，m)，4.25(1H，d)，4.05-3.94(3H，m)，3.77(1H，d)，3.66(1H，d)，3.56-3.46(1H，m)，3.42-3.36(2H，m)，3.27-3.19(1H，m)，3.05-2.98(2H，m)，2.98-2.91(2H，m)，2.89-2.79(2H，m)，2.12-1.98(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)，1.81-1.73(2H，m)，1.25(3H，d)
实施例99h：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ10.01(1H，s)，8.31(2H，d)，8.12(1H，s)，7.59(2H，d)，6.77(1H，s)，6.39-6.03(1H，m)，4.64-4.54(2H，m)，4.25(1H，d)，4.05-3.94(3H，m)，3.77(1H，d)，3.66(1H，d)，3.56-3.46(1H，m)，3.42-3.36(2H，m)，3.27-3.19(1H，m)，3.05-2.98(2H，m)，2.98-2.91(2H，m)，2.89-2.79(2H，m)，2.12-1.98(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)，1.81-1.73(2H，m)，1.25(3H，d)
实施例99i：1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.69-1.80(4H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.78-2.89(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，2.98-3.05(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.46-3.59(5H，m)，3.66(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.25(1H，d)，4.52-4.61(2H，m)，6.75(1H，s)，7.58(2H，d)，7.90(1H，s)，8.28(2H，d)，9.69(1H，s)
实施例99j：谱未被记录。
制备3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丁基]磺酰基丙-1-醇和3-[1-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]环丙基]磺酰基丙-1-醇，如前所述。

Claims (24)

1.式(I)的化合物
式(I)
或其药用可接受的盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-CR4＝CR5CR6R7，-CR6R7CR5＝CR4，-C≡CCR6R7，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7，-OCR6R7，-SCR6R7，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7，-C(O)NR4CR6R7，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7，-NR4S(O)2CR6R7，和-S(O)2NR4CR6R7-；
R1是选自以下的基团：氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，独立地选自：卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成4-至10-元碳环或杂环的环其中1、2或3个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13，R14，R15和R16独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环的环其中1或2个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
2.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中
m是0、1或2；
1Y和Y2独立地是N或CR8前提是1Y和Y2之一是N和另一个是CR8；
X是选自以下的连接基团：-NR4CR6R7，-OCR6R7，-SCR6R7，-S(O)CR6R7，-S(O)2CR6R7，-C(O)NR4CR6R7，-NR4C(O)CR6R7，-NR4C(O)NR5CR6R7-和-S(O)2NR4CR6R7；
R1是选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环基C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；
或X-R1是-CR6R7OH；
R2是选自以下的基团：碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，-NR11COCONR12R16，-NR11SO2R12，-NR17CONR18R19和-NR17CSNR18R19；
每一个R3，当存在时，选自：氰基，R13，和-CONR13R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或者，当X是-NR4CR6R7，-NR4C(O)CR6R7-或-NR4C(O)NR5CR6R7，R1和R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-至6-元杂环的环其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元碳环的环或杂环的环其中1个环碳原子任选地被N、O或S代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R11，R12，R17和R18独立地是氢或选自以下的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和双(C1-6烷基)氨基；
R13和R14独立地是氢或C1-3烷基其任何地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，羟基和C1-3烷氧基；和
R19是氢，氰基或选自以下的基团：C1-6烷基，C3-6环烷基(cycloakyl)，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环的环其中1个环碳原子任选地被N或O代替和该环任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
3.根据权利要求1或2的化合物，或其药用可接受的盐，
其中1Y是CH和Y2是N。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，
其中X是-S(O)2CR6R7-连接基团。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，
其中R1是选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，咪唑基，吡咯烷基，噻二唑基，噻唑基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选地被1或2个选自以下的取代基基团取代：氨基，卤素，氰基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，
其中R2是
Figure FPA00001046890900071
其中A1和A2选自CH或N，前提是A1或A2中的至少一个是CH。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，
其中R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑基甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选地被一个或多个选自以下的取代基基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，双(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，双(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和双(C1-6烷基)氨基甲酰基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，
其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至5-元碳环的碳。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，
其中式(I)的化合物是式(IA)、(IB)或(IC)的化合物
Figure FPA00001046890900072
Figure FPA00001046890900081
其中
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CH2CH2OCHF2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHMe，-CH2CH2NHMe，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟-4-甲基氨基苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-(二氟甲氧基)苯基，4-氨基甲酰基-2-氯苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基氨基苯基，3-氯-4-乙基氨基苯基，3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基，3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-氯-4-氰基苯基，4-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，1H-咪唑-2-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，1-(二氟甲基)吡唑-4-基，1-(二氟甲基)-3，5-二甲基吡唑-4-基，1，3-二甲基吡唑-4-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，四氢呋喃-3-基和四氢吡喃-4-基；
R2是
Figure FPA00001046890900082
其中A1和A2是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是是氢，氰基或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2SO2Me，-CH2CH(OH)CF3，-CH2CH2CN，-CH2CN，-CH2CONMe2，-CH2CO2H，1-(甲基)环丙基，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，1，1-二氧代硫杂环戊-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，5-甲基吡嗪-2-基，-CH2(2H-1，2，4-三唑-3-基)，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基和1-甲基吡唑-3-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基环；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基，乙基，羟基甲基，二甲基氨基甲酰基或氨基甲酰基；或
当R3’是甲基时，R3是甲基。
10.根据权利要求9的化合物，或其药用可接受的盐，其中式(I)的化合物是式(IA)、(IB)或(IC)的化合物
Figure FPA00001046890900091
其中
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(OH)(CH3)2，-CH2CH2CH2OCHF2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2NHC(O)CH3，-CH2CH2NHMe，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟-4-甲基氨基苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-(二氟甲氧基)苯基，4-氨基甲酰基-2-氯苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基氨基苯基，3-氯-4-乙基氨基苯基，3-氯-4-(2-氟乙基氨基)苯基，3-氯-4-(2-羟基乙基氨基)苯基，2-氯-4-氰基苯基，4-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，1H-咪唑-2-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基，5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基，1-(二氟甲基)吡唑-4-基，1，3-二甲基吡唑-4-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，2，4-二甲基噻唑-5-基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；
R2是
Figure FPA00001046890900101
其中A1和A2是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是氢或选自以下的基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2CN，-CH2(1-羟基环丙基)，1-(羟基甲基)环丙基，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，-CH2CH2(吡咯烷-1-基)，-CH2(咪唑-2-基)，1-甲基咪唑-4-基，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，环氧丙烷-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-甲氧基吡啶(pryridin)-3-基，噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基和1-甲基吡唑-3-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基环；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基或乙基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
11.根据权利要求10的化合物，或其药用可接受的盐，其中式(I)的化合物是式(IA)、(IB)或(IC)的化合物
Figure FPA00001046890900111
其中
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，-CH2CH2CH2OH，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-甲基苯基，5-氟吡啶-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基和4-甲基噻唑-2-基；
R2是
其中A1和A2是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，环丁基，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2CN，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，噻唑-2-基和1，2，4-噻二唑-5-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基环；和
当R3A是氢时，R3B是氢，甲基或乙基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
12.根据权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐，其中式(I)的化合物是式(IA)、(IB)或(IC)的化合物
或其药用可接受的盐；
X是-S(O)2CR6R7-连接基团；
1Y是CH和Y2是N；
R1是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，-CH2CH2CH2OH，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-甲基苯基，5-氟吡啶-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基和4-甲基噻唑-2-基；
R2是
Figure FPA00001046890900122
其中A1和A2是CH；
R17是氢；
R18是氢；和
R19是选自以下的基团：甲基，乙基，环丙基，环丁基，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CHF2，-CH2CH2F，-CH2CH2CN，(1R)-2-羟基-1-甲基乙基，(1S)-2-羟基-1-甲基乙基，-CH2(咪唑-2-基)，噁唑基-2-基，异噁唑基-3-基，1-甲基吡唑-4-基，5-甲基吡嗪-2-基，噻唑-2-基和1，2，4-噻二唑-5-基；
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，四氢吡喃基或哌啶基环；和
当R3A是氢时，R3B是甲基或乙基；或
当R3A是甲基时，R3B是甲基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，
其中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环。
14.根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐，所述化合物选自实施例中的任一个。
15.根据权利要求1的式(I)的化合物，其选自以下中的任一个
1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲，
1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
3-环丙基-1-[4-[4-(1-甲基磺酰基环丙基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲，
1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲，
3-环丙基-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
3-环丙基-1-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
1-乙基-3-[4-[4-[1-(3-羟基丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基)硫脲，
3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(2，4-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(3-氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基)磺酰基环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
1-[4-[4-[1-(2-氯苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丁基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
3-(2-氟乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2，2-二氟乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
1-[4-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(2，6-二氟苯基)磺酰基环丙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-(1-环丙基磺酰基环丙基)-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
3-环丙基-1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]脲，
1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)脲，
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-羟基环丙基)甲基]脲，
1-[4-[4-(1-乙基磺酰基环丁基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲，
1-[4-[4-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基脲，
3-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(1，3-噻唑-2-基磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，和
1-[4-[4-[1-(苯磺酰基)环丙基]-6-[(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟乙基)脲，
或其药用可接受的盐。
16.根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其用作药物。
17.根据权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗增殖疾病的药物中的用途。
18.如权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在温血动物例如人中产生抗增殖效果的用途。
19.如权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖效果的药物中的用途。
20.如权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中提供mTOR激酶抑制效果的药物中的用途。
21.在需要治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药用可接受的盐。
22.在需要治疗的温血动物例如人中产生mTOR激酶抑制效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药用可接受的盐。
23.在需要治疗的温血动物例如人中治疗癌、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括给予有效量的如权利要求1-15中任一项的式(I)的化合物或其药用可接受的盐。
24.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项所定义的式(I)的化合物或其药用可接受的盐，以及药用可接受的稀释剂或载体。
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