CN106715419A - 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物 - Google Patents

用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN106715419A
CN106715419A CN201580052292.6A CN201580052292A CN106715419A CN 106715419 A CN106715419 A CN 106715419A CN 201580052292 A CN201580052292 A CN 201580052292A CN 106715419 A CN106715419 A CN 106715419A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bases
alkyl
compound
mixture
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580052292.6A
Other languages
English (en)
Inventor
Z.杜
J.A.格雷罗
J.A.卡普兰
小约翰.E.克诺克斯
J.R.洛
S.A.米切尔
D.纳杜塔比
B.W.菲利普斯
C.文卡塔拉马尼
P.王
W.J.沃特金斯
Z.赵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN106715419A publication Critical patent/CN106715419A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本申请公开了具有下式(I)的化合物以及它们的用途和制备方法。

Description

用作TANK-结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
技术领域
本申请涉及可抑制或以其他方式调节TANK-结合激酶(TBK1)和I-κ-B激酶(IKKε，IKBKE)的活性的化合物，并涉及含有该化合物的组合物和制剂，以及使用和制备该化合物的方法。
背景技术
TBK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，在癌症、炎症和宿主-病原体响应中具有多种作用。Shen,R.R.and W.C.Hahn(2011)Oncogene 30(6)：631-641。TBK1通过直接磷酸化特异性位点激活其底物IRF3和IRF7转录因子，诱导它们定位至细胞核来推动I型IFN基因的转录(Sankar,S.,H.Chan,et al.,(2006)Cell Signal 18(7)：982-993。另外，NFkB的活化可以被TBK1的激酶活性增强(通过磷酸化NFkB的抑制剂)，其导致典型的或非典型的NFkB转录因子的活化。
TBK1已经被认为是KRAS-依赖性癌症、HER2+乳腺癌所需的关键基因，并且造成了对埃罗替尼的耐药。通过shRNA消耗TBK1导致KRAS-依赖性癌症细胞系和异种移植模型的人为性死亡(Barbie,D.A.,P.Tamayo,et al.(2009)Nature 462(7269)：108-112)，并且TBK1是鼠类胚胎成纤维细胞的RAS-介导性转化所必须的(Ou,Y.H.,M.Torres,et al.(2011)MolCell 41(4)：458-470)。TBK1在RAS的下游，并且通过RALB-NFkB和AKT途径诱导其致癌性质(Chien,Y.,S.Kim,et al.(2006)Cell 127(1)：157-170)。另外，TBK1直接磷酸化AKT的S473，并且导致mTORC1/2途径的下游活化(Ou,Y.H.,M.Torres,et al.(2011)Mol Cell 41(4)：458-470)。还通过shRNA激酶组筛选确定TBK1对HER2+乳腺癌细胞系的存活至关重要，并且与EGFR/HER2激酶抑制剂拉帕替尼展示组合作用(Deng,T.,J.C.Liu,et al.(2014)Cancer Res 74(7)：2119-2130)。此外，还确定整合素αVβ3是细胞对EGFR治疗耐药的标记物，并且具有干细胞样性质。这些细胞存活所需的信号传导级联归因于KRAS-TALB-TBK1-NFkB轴，抑制TBK1足以阻碍这些细胞的存活。Seguin,L.,S.Kato,et al.(2014),Nat CellBiol 16(5)：457-468。
IKKε是丝氨酸/苏氨酸激酶，并且已经在高达30％的乳腺癌中确定其基因扩增。在具有这些扩增的细胞系中用shRNA消耗IKKε导致其存活力下降(Boehm,J.S.,J.J.Zhao,etal.(2007)Cell 129(6)：1065-1079)。已经证明IKKε在卵巢癌中的过度表达介导了对顺铂的耐药，其为不良预后的因素(Guo,J.P.,S.K.Shu,et al.(2009)Am J Pathol 175(1)：324-333)。
TBK1和IKKε还同时参与炎症应答和相关障碍。已经证明IKKε包括在类风湿性关节炎(RA)的临床表现中，包括细胞外基质破坏、滑液炎症和先天免疫应答的激活(Sweeney,S.E.,D.Hammaker,et al.(2005)J Immunol 174(10)：6424-6430)。IKKε和IRF3蛋白水平在RA患者的滑膜中升高，并且缺乏IKKε的小鼠显示在胶原蛋白-诱导的关节炎模型中关节炎的临床征兆降低以及炎症和侵蚀的伴随降低。Corr,M.,D.L.Boyle,et al.(2009),AnnRheum Dis 68(2)：257-263。作为I型IFN响应和TLR3/TLR4或细胞溶质核酸感受器的上游激活的表现的其它炎性障碍很可能也依赖于TBK1/IKKε信号传导轴，以开始和维持它们的病理状态，例如舍格伦综合征、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、多肌炎、系统性硬化症。Baccala,R.,K.Hoebe,et al.(2007),Nat Med 13(5)：543-551。另外，已经证明TBK1和IKKε二者在维持巨噬细胞响应于IFN时的活化状态中起作用。Solis,M.,R.Romieu-Mourez,et al.(2007)Eur J Immunol 37(2)：528-539。
除了炎症和癌症，IKKε还参与肥胖症、II型糖尿病和胰岛素抵抗。缺乏IKKε的小鼠免于高脂肪饮食导致的肥胖症、肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和肝脏的慢性炎症和肥胖。Chiang,S.H.,M.Bazuine,et al.(2009)Cell 138(5)：961-975。与之相应，已经在肝脏、脂肪细胞和脂肪组织驻留型巨噬细胞中观察到了高水平的NFkB活化以及IKKε水平在健康小鼠中升高。在高脂肪饮食喂养的小鼠中，用TBK1/IKKε的激酶抑制剂治疗改善了肥胖症-相关的代谢异常(Reilly,S.M.,S.H.Chiang,et al.(2013)Nat Med 19(3)：313-321)。
因此，需要TBK1和/或IKKε的激酶活性的抑制剂用于治疗可能具有活化的TBK1和/或IKKε途径的癌症、炎症和代谢障碍。
发明内容
一个实施方案提供了式(I)化合物：
其中，
A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
X1为CR1或N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–NRaRb、卤素、-CN和–ORa；
R2选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–O-R5，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；
或R1和R2一起形成稠合的C6芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C5-6环烷基，其各自任选被1-5个R20基团取代；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、-S(O)(Rc)＝NRb、-S(O)2F、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2、–ORa、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；
各R4独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2和–ORa；
R5为H；或C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-12元杂环基，其各自任选被1-5个R20基团取代；
n为0-2；
各R20独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2，或两个R20基团可结合到一起以形成稠合、螺环或桥连的C3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被1-5个卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚胺基、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2取代；
各R21独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基或卤素；和
各Ra和各Rb独立地为H；或C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个R21取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3-12元杂环基，其任选被1-5个R21基团取代；
各Rc独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个R21取代；
或其药学上可接受的盐。
另一实施方案提供了具有下式(Ia)的化合物：
其中X2为N或CR4，
或其药学上可接受的盐。
另一实施方案提供了具有下式(Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一实施方案提供了具有下式(Ic)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，X1为CR1。在另一实施方案中，X1为N。在另一实施方案中，X2为CR4。在另一实施方案中，X2为N。
在另一实施方案中，A为5-6元杂芳基。在另一实施方案中，A为苯基。
在另一实施方案中，R3包括哌嗪基团。在另一实施方案中，哌嗪基团被氧杂环丁烷基取代。
在另一实施方案中，R3为：
其中，
m为0-2；和
R20’为H、C1-6烷基、C1-6杂烷基和C1-6羟基烷基。
在另一实施方案中，R3为：
其中，
m为0-2；和
R20’为H、CN、氧代、CONRaxRbx、C1-6烷基、C1-6杂烷基和C1-6羟基烷基；其中Rax和Rbx独立地为H；或C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基或卤素。
在另一实施方案中，m为0。
在另一实施方案中，式(I)中的以下取代基选自：
在另一实施方案中，R3不为H。在另一实施方案中，R4为H。在另一实施方案中，R1为H。
在另一实施方案中，R2为–NRaRb。在另一实施方案中，R2上的Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3-12元杂环基，其任选被1-3个以下的基团取代：卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、氨基或C1-6烷基氨基。
在另一实施方案中，R2为–O-R5。在另一实施方案中，R5选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷基、氧代-丙腈-吡咯啉基和哌啶基。在另一实施方案中，R5为未取代的四氢吡喃基。在另一实施方案中，R2为N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基，其被以下取代：C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、羟基3-6元杂环基、卤代3-6元杂环基、C1-6烷氧基羰基、氰基C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。在另一实施方案中，R5被一个选自以下的R20基团取代：C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
在另一实施方案中，所述R5基团被一个或两个氟基团取代。更具体地，所述氟基团在相对于R5基团的连接点的邻位被取代。
在另一实施方案中，R5为：
Xa为键或C(Rx)(Ry)，其中Rx和Ry独立地选自：H、卤素或甲基；
Xb和Xc独立地选自：H、卤素或甲基；
Xd选自H；或C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C-1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基或卤素。
在另一实施方案中，Xd为被羟基取代的C1-6烷基。在另一实施方案中，Xa为CH2。在另一实施方案中，Xb为氟。在另一实施方案中，Xc为H。
在另一实施方案中，R2选自：
另一实施方案提供了选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
另一个实施方案提供了治疗患有对抑制TBK1有响应的疾病或病症的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述疾病为癌症。另一个实施方案提供了治疗患有对抑制IKKε有响应的疾病或病症的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了治疗患有RAS-依赖性/突变的癌症的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在另一个实施方案中，所述RAS-依赖性/突变的癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤。
另一个实施方案提供了治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。另一个实施方案提供了治疗患有对HER2和EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
另一个实施方案提供了治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、系统性硬化症、II型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性。
另一个实施方案提供了在受试者中抑制TBK1的方法，包括给药本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供了在受试者中抑制IKKε的方法，包括给药本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，所述化合物对JAK2具有选择性或基本上不抑制JAK2。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有对抑制TBK1有响应的疾病或病症的受试者的方法。在一个实施方案中，所述疾病为癌症。另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有对抑制IKKε有响应的疾病或病症的受试者的方法。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有RAS-依赖性/突变的癌症的受试者的方法。在一个实施方案中，所述RAS-依赖性/突变的癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AM和黑素瘤。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法。另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有对HER2和EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、系统性硬化症、II型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有癌症的受试者的方法。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中抑制TBK1的方法。另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中抑制IKKε的方法。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有对抑制TBK1有响应的疾病或病症的受试者。在一个实施方案中，所述疾病为癌症。另一个实施方案为本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有对抑制IKKε有响应的疾病或病症的受试者的药物中的用途。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有RAS-依赖性/突变的癌症的受试者的药物中的用途。在一个实施方案中，所述RAS-依赖性/突变的癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的药物中的用途。另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有对HER2和EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的药物中的用途。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有选自以下疾病的受试者的药物中的用途：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、系统性硬化症、II型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中抑制TBK1的药物中的用途。另一个实施方案提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中抑制IKKε的药物中的用途。
另一个实施方案还提供了向所述受试者给药其他治疗剂，其列表在以下发明详述中提供。
发明详述
本发明通篇使用的缩写和首字母缩写列举如下：
缩写 含义
℃ 摄氏度
ATP 腺苷-5'-三磷酸
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
CAN 硝酸铈铵
CDI 1,1’-羰基二咪唑
conc. 浓缩的、浓的
d 双重峰
DABCO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
dd 两组双重峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA/DIEA N,N-二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙醇
ECF 细胞外液
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
ETOAC 乙酸乙酯
equiv/eq 当量
ESI 电喷雾离子化
Ac 乙酸盐/酯
Et 乙基
g 克
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
脲鎓六氟磷酸盐
hERG 人Ether-à-go-go相关基因
HMDS 六甲基二硅氮烷(叠氮化物)
HPLC 高效液相色谱
h/hr 小时
Hz 赫兹
IC50 半数最大抑制浓度
J 偶合常数
Kg 千克
LAH 氢化铝锂
LCMS/LC-MS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂
M 摩尔
m 多重峰
m/z 质荷比
M+ 质量峰
M+H 加氢质量峰
mCPBA 3-氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫兹
min/m 分钟
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
MS 质谱
mw 微波
N 摩尔当量
mol 摩尔
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Ph 苯基
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
PEPPSITM-IPr [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯
吡啶基)二氯化钯(II)
ppm 百万分率
prep 制备型
Rf 保留因子
RP 反相
RT/rt 室温
s 秒
s 单峰
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
t 三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
2-MeTHF/Me-THF 2-甲基四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
WT 野生型
δ 化学位移
μg 微克
μL/μl 微升
μM 微摩尔浓度
μm 微米
μmol 微摩尔
除非另外指明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。必须注意的是，本文所用的和随附权利要求中的单数形式"一"、"一个/种"和"所述"包括复数形式，除非上下文明确另外指示。因此，本领域技术人员已知例如"所述化合物"包括复数的该化合物，而且"所述测定"包括一个或多个测定及其等同物，等等。
结构中穿过线所绘的波浪线表示基团的连接点，例如：
虚线表示任选的键。在化学基团前面或末尾的破折号是出于简化目的；化学基团可以表示为含有一个或多个破折号或不含破折号，但是仍具有通常含义。当使用时，破折号表示连接点，例如-S(O)(Rc)＝NRb表示以下结构，其在S上具有连接点：
当出现多个取代基基团时，连接点在末端的取代基上(例如，对于“烷基氨基羰基”，连接点在羰基取代基上)。
前缀“Cx-y”表示具有x(例如1)至y(例如6)个碳原子的以下基团，在特定基团(例如杂烷基、杂芳基、杂芳烷基等等)中，碳原子中的一个或多个可以被一个或多个杂原子或杂原子基团替代。例如，“C1-6烷基”表示所述烷基基团具有1至6个碳原子。同样，术语“x-y元”环(其中x和y是数值范围，例如“3-12元杂环基”)是指含有x-y个原子(例如3-12)的环，其中最多一半可为杂原子，例如N、O、S、P，且其它原子为碳。
而且，可以使用或不使用一些常用的替代化学名。例如，二价基团例如二价的“烷基”基团，二价的“芳基”基团等分别也是指“亚烷基”基团或“烷烯基(alkylenyl)”基团或“烷二基(alkylyl)”基团、“亚芳基”基团或“芳烯基(arylenyl)”基团或“芳二基(arylyl)”基团。
“烷基”是指任何源自直链或支链的饱和烃的基团。烷基基团包括但不限于：甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基(异丙基))、丁基(例如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基))、戊基、己基、辛基、癸基等。除非另外指出，否则烷基基团具有1至10个碳原子，例如1至6个碳原子，例如1至4个碳原子。
“烯基”是指任何源自直链或支链的烃并具有至少一个碳-碳双键的基团。烯基基团包括但不限于：乙烯基、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、1,3-丁二烯基等。除非另外指出，否则烯基基团具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
“炔基”是指任何源自直链或支链的烃并具有至少一个碳-碳叁键的基团，包括具有一个叁键和一个双键的那些基团。炔基基团的实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)、(E)-戊-3-烯-1-炔基等。除非另外指出，否则炔基基团具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
“氨基”是指-NH2。氨基基团还可以如本文所述被例如烷基、羰基或其它氨基基团取代。术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基取代基取代的氨基基团(例如二甲基氨基或丙基氨基)。
“芳基”是指任何源自一个或多个芳香环的基团，即单环芳香环、双环芳香环或多环芳香环。芳基基团包括但不限于：源自苊、蒽、薁、苯、环戊二烯基阴离子、萘、荧蒽、芴、茚、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、芘等的那些基团。
“芳基烷基”(也称为“芳烷基”)是指芳基基团和烷基基团的任意组合。芳基烷基基团包括但不限于：源自苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘基甲基等的那些基团。芳基烷基基团包括6至30个碳原子，例如所述烷基基团可以包括1至10个碳原子且所述芳基基团可以包括5至20个碳原子。
“桥连的”是指环的稠合，其中环上的不相邻原子被二价取代基(例如亚烷基或亚杂烷基或单个杂原子)连接在一起。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系统的实例。
“环烷基”是指环状的烷基和烯基基团。环烷基基团可以具有一个或多个环且包括稠合的和桥连的基团，其为完全饱和的或部分不饱和的。实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、甲基环丙基(环丙基甲基)、乙基环丙基、环己烯基等。其它实例包括C5-7环烯基。
“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基。实例包括但不限于：-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，以及其中所有氢原子被氟原子替代的烷基基团，例如全氟烷基。
“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子各自被羟基替代的烷基。实例包括，但不限于，–CH2OH、–CH2CH2OH、–C(CH3)2OH等。
“卤代3-6元杂环基”是指在碳原子上被至少一个卤素原子取代的杂环基基团，并且可以包括多个卤素原子取代，例如3,3-二氟氮杂环丁烷基。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(以及相关的氢原子)各自独立地被相同的或不同的杂原子或杂原子基团替代的烷基。杂原子包括但不限于：N、P、O、S等。杂原子基团包括但不限于：-NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或环杂烷基。杂烷基基团包括但不限于：-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3、-CH2NRCH3、-CH2OH等，其中R为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基或杂芳基，它们各自可任选地被取代。杂烷基基团包括1至10个碳和最多3个杂原子，例如1至6个碳和1至2个杂原子。
“杂芳基”是指单环或多环芳基基团，其中一个或多个芳香碳原子(以及相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子或杂原子基团替代，如上所定义。杂芳基中包括多环系统，并且可以连接在具有杂原子的环或芳基环。杂芳基基团包括但不限于：源自吖啶、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、咔啉、噌啉、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、二氮杂萘、噁二唑、噁唑、间二氮杂苯、菲啶、二氮菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等的基团。杂芳基基团可以为5-14元、5-10元或5-6元。
“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指饱和的或部分不饱和的非芳香环或部分非芳香多环系统，其具有至少一个杂原子或杂原子基团，如上所定义。杂环包括但不限于：源自氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、咪唑烷、吗啉、硫吗啉、四氢-2H-噻喃、1-亚氨基四氢-2H-噻喃1-氧化物、环氧乙烷、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶等的基团。杂环基基团还包括含有一个或多个双键的部分不饱和的环系统，包括具有一个芳香环和一个非芳香环但不是完全芳香的环系统的稠合的环系统。实例包括二氢喹啉(例如3,4-二氢喹啉)、二氢异喹啉(例如1,2-二氢异喹啉)、二氢咪唑、四氢咪唑等、二氢吲哚、异二氢吲哚、异吲哚酮(例如异二氢吲哚-1-酮)、靛红、二氢酞嗪、喹啉酮、螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮等。杂环基团可为3-12元、或3-10元、或3-7元、或5-6元。
“羟基”和“羟基团”可互换使用且是指–OH。“氧代”是指＝O或其中存在N-氧化物或S-氧化物的氧化物。当存在化合物的互变异构形式时，羟基和氧代可互换。
应理解，可以使用化学基团的组合并且为本领域技术人员所知晓。例如，基团“羟基烷基”将表示连接在烷基基团上的羟基基团。可以容易地想象大量所述组合。本文所用的取代基组合的其它实例包括：C1-6烷基氨基羰基(例如CH3CH2NHC(O)-)、C1-6烷氧基羰基(例如CH3O-C(O)-)、5-7元杂环基-C1-6烷基(例如哌嗪基-CH2-)、C1-6烷基磺酰基-5-7元杂环基(例如CH3S(O)2-吗啉基-)、5-7元杂环基C1-6烷氧基(例如吡咯烷基-O-)、5-7元杂环基氧基、(4-7元杂环基)-4-7元杂环基(例如氧杂环丁烷基-吡咯烷基-)、C3-6环烷基氨基羰基(例如环丙基-NH-C(O)-)、5-7元杂环基-C2-6炔基(例如N-哌嗪基-CH2C≡CCH2-)和C6-10芳基氨基羰基(例如苯基-NH-C(O)-)。
“螺”是指在相同碳原子上通过两个键连接的环取代基。螺基团的实例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧杂环戊烷和4-苄基-4-甲基哌啶，其中所述环戊烷和哌啶分别是所述螺取代基。
针对物质提及术语"药学上可接受的"是指该物质通常被认为是安全和适合使用的且没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称。
本文所述的化合物包括异构体、立体异构体等。如本文所用的，术语"异构体"是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。又如本文所用的，术语"光学异构体"或"立体异构体"是指本发明给定化合物可能存在的多种立体异构构型中的任一种，并且包括几何异构体。应理解，取代基可以连接在碳原子手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
术语“稠合的”是指与邻近环连接的环。
"对映异构体"是一对立体异构体，其相互为不可重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物为"外消旋"混合物。
短语邻位(ortho)是指取代基在环上的位置邻近环的连接点，且以如下箭头所示，其中z代表碳原子或氮：
同样地，“对位(para)”是指取代基连接在相对于环连接点的4-位上，且“间位(meta)”是指取代基连接在相对于环连接点的3-位上。
合适时，该术语用于指定外消旋混合物。"非对映异构异构体"是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们相互不为镜像关系。
根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物为纯的对映异构体时，各手性碳的立体化学可以指定为R或S。绝对构型为未知的拆分的化合物可以指定为(+)或(-)，取决于它们在钠D线波长旋转偏振光平面的方向(右旋的或左旋的)。本文所述的具体化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体、和其它立体异构的形式，其绝对立体化学可定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物，光学纯的形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也包括在内。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其为药学上可接受的并且具有母体化合物所需的药理学活性(或者可以转化成具有该活性的形式)。所述盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等，以及存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位的盐，所述有机碱例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。该定义还包括铵盐和取代的或季铵化的铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可以参见S.M.Berge et al.,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)，和Remington：The Science and Practice ofPharmacy,R.Hendrickson,ed.,21st edition,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),第732页表38-5，二者均引入本文作为参考。
“受试者”是指人、家养动物(例如，狗和猫)、农场动物(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、小型宠物(pocket pets)、兔子、狗和猴子)等。
“治疗”疾病包括以下：
(1)预防或降低出现疾病的风险，即，在可能暴露于或容易感染疾病但尚未经历或展现疾病症状的患者中导致疾病的临床症状不出现，
(2)抑制疾病，即，阻止或减少出现所述疾病或其临床症状，或
(3)缓解疾病，即，导致所述疾病或其临床症状消退。
“有效量”是指可以有效引出所需生物学、临床或医学响应的量，包括当给药于受试者用于治疗疾病时足以实现所述治疗的化合物的量。所述有效量将取决于化合物、疾病及其严重程度，以及待治疗的受试者的年龄、重量等而改变。有效量可以包括一定范围的量。
提到化合物对酶(例如JAK2)具有“选择性”是指相对于靶标酶(例如TBK1或IKKε)的相对活性。例如，与所述化合物对例如JAK2具有选择性的酶相比，对所需酶(例如TBK1和/或IKKε)具有高2-10倍抑制活性的化合物(如通过IC50值测量的)对参照酶有选择性。
本发明化合物包括溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体及其盐形式。
还提供了化合物，其中1-n个与碳原子相连的氢原子可被氘原子替代或可被氚原子氚化，其中n为分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子是氢原子的非放射性同位素，氚是放射性同位素。这样的化合物，特别是氘代化合物，可提高对代谢的抗性并因此在给药至哺乳动物时可用于提高所述化合物的半衰期。参见，例如，Foster，“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism,”Trends Pharmacol.Sci.，5(12)：524-527(1984)。这样的化合物通过本领域技术人员熟知的方式合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘代替的起始原料。
式(I)化合物(包括式(Ia)-(Ic)化合物)的药物组合物可以单剂量或多剂量通过相似用途的药物的可接受给药方式来给药，例如如本文引入作为参考的那些专利和专利申请中所述，包括直肠、含服、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉注射、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部，作为吸入剂或经过浸渍的或包覆的装置，例如支架，或动脉插入式圆柱状聚合物。
一方面，本文所述的化合物可以口服给药。口服给药可以经过例如胶囊或肠衣片剂。在制备包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，其通常用赋形剂稀释和/或包封在胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体材料(如上所述)的形式，其充当活性成份的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(含有例如高达10％重量的活性化合物)、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包含：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；和调味剂。
可以配制包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物，使得通过应用本领域已知操作给药于受试者后提供活性成份的快速、持续或延迟释放。口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂覆的储库或药物-聚合物基质制剂的溶出系统。控释系统的实例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于本发明方法的其它制剂应用经皮递送装置(“贴剂”)。该经皮贴剂可以用于提供控制量的本发明化合物的连续或间断输送。用于递送药物的经皮贴剂的结构和用途是本领域熟知的。参见例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构造该贴剂用于连续、脉冲或按需递送药物。
在一些实施方案中，组合物可以配制为单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分离的单位，其适合作为单元剂量用于人受试者和其它哺乳动物，各单位含有预定量的经计算用于产生所需治疗效果的活性物质以及合适的药用赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。化合物通常以药学有效量给药。在一些实施方案中，对于口服给药，各剂量单位含有大约10mg至大约1000mg的本文所述的化合物，例如大约50mg至大约500mg，例如大约50mg、大约75mg、大约100mg、大约150mg、大约200mg、大约250mg或大约300mg。在其它实施方案中，对于肠胃外给药，各剂量单位含有0.1至700mg的本文所述的化合物。然而，应当理解，实际给药的化合物量通常由医生依据相关情况决定，包括待治疗的病症、所选的给药途径、实际给药的化合物及其相对活性、个体受试者的年龄、重量和响应，以及受试者症状的严重程度。
在具体实施方案中，剂量水平可以为0.1mg至100mg/千克体重/天，例如大约1mg至大约50mg/千克，例如大约5mg至大约30mg/千克。在一些情况下，该剂量水平可以有用于治疗治疗上述病症。在其它实施方案中，剂量水平可以为大约10mg至大约2000mg/受试者/天。可以与媒介物组合产生单一剂型的活性成份的量将取决于治疗的宿主和具体给药途径而变化。剂量单位形式可以含有1mg至500mg的活性成份。
给药频率还可以取决于所用化合物和治疗的具体疾病或病症而变化。在一些实施方案中，例如，对于治疗自身免疫性和/或炎性疾病，使用每天4次或每天少于4次的给药方案。在一些实施方案中，使用每天1次或2次或3次的给药方案。然而，应当理解，具体受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、基本健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和接受治疗的受试者中具体疾病的严重程度。
对于制备固体组合物(例如片剂)，可以将主要活性成份与药用赋形剂混合形成固体预制剂组合物，其含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，活性成份可以平均地分散在组合物中，使得组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
本文所述的化合物的片剂或丸剂可以被包衣或另外复合以提供具有长效优势或防护胃的酸性条件的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者上的包封形式。两种成分可以由肠衣层分开，以抵抗在胃中的崩解和允许内部成分完整地进入十二指肠或使之延迟释放。许多材料可以用作该肠衣层或包衣，所述材料包括许多聚合物酸，和聚合物酸与例如虫胶、鲸腊醇和乙酸纤维素的所述材料的混合物。
提供了包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒和合适的包装。在一个实施方案中，试剂盒还包括使用说明。一方面，试剂盒包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及指导化合物用于治疗本文所述的疾病或病症的使用说明。
提供了在合适的包装中包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制品。所述包装例如瓶、罐、安瓿、预载注射器和静脉注射袋。
式(I)化合物可以与一种或多种其它治疗剂组合。本发明提供了方法、组合物、试剂盒和制品，其使用或包括一种或多种治疗剂，其用于抑制一个或多个直接或间接与细胞生长、增殖或凋亡有关的靶点以用于治疗过度增殖性疾病(例如癌症)或骨髓增殖性新生物。所述一种或多种治疗剂为化合物或分子，其为Abl抑制剂、ACK抑制剂、A2B抑制剂、ASK抑制剂、Auroa激酶抑制剂、BTK抑制剂、BRD抑制剂、c-Kit抑制剂、c-Met抑制剂、CAK抑制剂、CaMK抑制剂、CDK抑制剂、CK抑制剂、DDR抑制剂、EGFR抑制剂、FAK抑制剂、Flt-3抑制剂、FYN抑制剂、GSK抑制剂、HCK抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、IDH抑制剂、IKK抑制剂、JAK抑制剂、KDR抑制剂、LCK抑制剂、LOX抑制剂、LOXL抑制剂、LYN抑制剂、MMP抑制剂、MEK抑制剂、MAPK抑制剂、NEK9抑制剂、NPM-ALK抑制剂、p38激酶抑制剂、PDGF抑制剂、PI3激酶(PI3K)抑制剂、PK抑制剂、PLK抑制剂、PK抑制剂、PYK抑制剂、SYK抑制剂、TPL2抑制剂、STK抑制剂、STAT抑制剂、SRC抑制剂、TBK抑制剂、TIE抑制剂、TK抑制剂、VEGF抑制剂、YES抑制剂、化疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂、抗纤维化剂、抗血管生成剂、治疗性抗体或其任意组合。在一些实施方案中，所述治疗剂为化合物或分子，其靶向PI3激酶(PI3K)、脾酪氨酸激酶(SYK)、Janus激酶(JAK)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)或其任意组合，产生一个或多个靶点的抑制。在具体实施方案中，所述治疗剂为PI3Kδ抑制剂，其选择性抑制PI3K p110δ亚型(PI3Kδ)。在一些实施方案中，所述治疗剂为PI3Kδ抑制剂和JAK1/2抑制剂。
JAK抑制剂结合和抑制一个或多个JAK家族成员，包括JAK1、JAK2和/或JAK3。
在一个实施方案中，JAK抑制剂为具有以下结构的化合物A：
化合物A可以提及为其化合物名称：N-(氰基甲基)-4-[2-(4-吗啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，依据ChemDraw软件。化合物A还可以提及为CYT0387或momelotinib，是JAK2和JAK1的选择性抑制剂(相对于JAK3)。合成式I化合物和化合物A的方法在之前的美国专利号8,486,941中所述。将该文献全部内容引入本文作为参考。
其它JAK抑制剂包括但不限于：鲁索利替尼(INCB018424)、fedratinib(SAR302503、TG101348)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、来他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(SB1518)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543和NS018。
PI3K抑制剂抑制I型PI3K的一个或多个亚型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ或其任意组合。
在一些实施方案中，PI3Kδ抑制剂为具有以下结构的化合物B：
在其它实施方案中，化合物B主要为S-对映异构体，具有以下结构：
化合物B的(S)-对映异构体还可以提及为其化合物名称：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，依据ChemDraw。
在具体实施方案中，PI3Kδ抑制剂为具有以下结构的化合物C：
在具体实施方案中，化合物C主要为S-对映异构体，具有以下结构：
化合物C的(S)-对映异构体还可以提及为其化合物名称：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，依据ChemDraw。
在另一个实施方案中，PI3K抑制剂为具有以下结构的化合物D：
在一个实施方案中，化合物D主要为S-对映异构体，具有以下结构：
化合物D的(S)-对映异构体还可以提及为其化合物名称：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮，依据ChemDraw。
在其它实施方案中，PI3K抑制剂为化合物E，其化合物名称为：(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈，依据ChemDraw。在一些其它实施方案中，PI3K抑制剂包括美国临时专利申请号61/543,176；61/581,528；61/745,429；61/745,437；和61/835,333中所述的化合物。将它们的全部内容引入本文作为参考。
化合物B、C、D和E为PI3Kδ抑制剂，相比于其它PI3K亚型选择性抑制PI3K p110δ。合成式II化合物、化合物B、C、D和E的方法在之前的美国专利号7,932,260或美国临时专利申请号61/581,528中所述。将它们的全部内容引入本文作为参考。
其它PI3K抑制剂包括但不限于XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235、GDC-0980、渥曼青霉素、LY294002、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、buparlisib、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114和ZSTK474。
SYK抑制剂包括但不限于6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、R406(tamatinib)、R788(fostamatinib)、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB205AA、R112或R343，或其药学上可接受的盐。参见Kaur et al.,European Journal ofMedicinal Chemistry 67(2013)434-446。在一个实施方案中，Syk抑制剂为6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺，如美国专利号8,450,321中所述。
在多个实施方案中，式(I)化合物可以与一种或多种治疗剂组合，所述治疗剂为IDO1抑制剂。在一个实施方案中，所述IDO1抑制剂为INCB24360，其具有以下结构：
在另一实施方案中，所述IDO1抑制剂为NLG-919，其具有以下结构：
在另一实施方案中，所述IDO1抑制剂为具有以下结构的吲哚美辛：
另一个实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种上面所列的其它治疗剂)组合用于：治疗；治疗患有对抑制TBK1有响应的疾病或病症(例如癌症)的受试者的方法；治疗患有对抑制IKKε有响应的疾病或病症的受试者的方法；治疗患有RAS-依赖性/突变的癌症(例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤)的受试者的方法；治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法；治疗患有对HER2和EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法；治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、系统性硬化症、II型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性；或治疗患有癌症的受试者的方法。
另一个实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种上面所列的其它治疗剂)组合在制备用于以下目的的药物中的用途：治疗；治疗患有对抑制TBK1有响应的疾病或病症(例如癌症)的受试者的方法；治疗患有对抑制IKKε有响应的疾病或病症的受试者的方法；治疗患有RAS-依赖性/突变的癌症(例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤)的受试者的方法；治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法；治疗患有对HER2和EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法；治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、系统性硬化症、II型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性；或治疗患有癌症的受试者的方法。
在一个实施方案中，上述组合包括一种其它治疗剂，例如一种选自上面所列的其它治疗剂。
本发明的其它实施方案提供了产品，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种上面所列的其它治疗剂)作为组合制剂，用于同时、分开或连续用于治疗。
以下章节详细描述了具体化合物和用于制备化合物的中间体的合成。为了方便，列出了实施例编号。
牵涉水分和/或氧气敏感原料的所有操作在干燥氮气气氛下在预先干燥的玻璃器皿中进行。除非另外注释，否则原料获自市售来源并不经进一步纯化直接使用。
核磁共振(“NMR”)波谱在Varian 400MHz共振仪上记录。1H NMR化学位移以自四甲基硅烷(“TMS”)低场的百万分率(δ)给出，使用TMS或残留溶剂信号(CHCl3＝δ7.24,DMSO＝δ2.50)作为内标。1H NMR信息按以下格式给出：多重性(s：单峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰)，偶合常数(J)(赫兹)，质子数。当真实的信号多重性无法分辨时有时使用前缀app(表观)，并且br表示所述信号为宽峰。
使用ChemBioDraw Ultra Version 12.0命名化合物。
当没有具体描述起始原料的制备时，则该化合物是已知的或可以以类似于本领域已知的方法或如实施例中公开的方法制备。本领域技术人员将理解，本文所述的合成方法仅是制备本文所述化合物的代表性方法，并且可使用本文所述方法的其它已知方法和变体。根据Sulfur(VI)Fluoride Exchange(SuFEx)：Another Good Reaction forClickChemistry，Angew等人，Chem.Int.Ed制备含有-SO2F取代基的化合物。各种实施例中描述的方法或特征可以以各种方式组合或调整以提供制备本文所述化合物的其它方式。
实施例
获得本文所述的新化合物的方法对于本领域普通技术人员是明显的，其中合适的方法描述于例如以下反应方案和实施例以及本文引用的参考文献中。
一般方案1
方案1显示了本发明化合物的一般合成，其起始于在室温或在升高的温度下在惰性溶剂(例如DMF、DME或乙腈或这些溶剂的混合物)中，在存在或不存在碱(例如DIPEA或TEA)的条件下，用苯胺将2,4-二氯-1,3,5-三嗪中的一个氯置换，得到中间体1-1，其经过A1基团的金属催化的交叉偶联反应(例如Suzuki)，得到类型1-2的最终化合物。A1优选为：
一般方案2
方案2显示了本发明化合物的一般合成，其起始于金属催化的交叉偶联反应(例如：Suzuki，Negishi)，得到中间体2-1，其经历如在一般方案1中那样用苯胺从2-1置换氯(在室温或在升高的温度下，在惰性溶剂例如DMF、DME或乙腈或这些溶剂的混合物中，在存在或不存在碱例如DIPEA或TEA的情况下)，得到类型2-2的最终化合物。A1优选为：
一般方案3
方案3显示了本发明化合物的一般合成，其起始于苄腈(3-1)，其中用亲核试剂(其中Z等于氧、氮或硫)置换氟，得到3-2，将其用甲醇钠处理，得到未分离的3-氰基-4-取代的苯甲亚胺酸甲酯3-3，并随后用氨腈和N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵氯化物处理，得到1,3,5-三嗪(3-5)。然后如在一般方案1中那样(在室温或在升高的温度下，在惰性溶剂例如DMF、DME或乙腈或这些溶剂的混合物存在下，在存在或不存在碱如DIPEA或TEA的情况下)，将氯代三嗪(3-5)用苯胺进行氯置换，得到类型3-6的最终化合物。
中间体：
4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：在室温，将在无水THF(1000mL)中的5-溴-2-羟基苄腈(45g，0.23mol)与4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(55g，0.27mol)、PPh3(70.7g，0.27mol)合并，然后加入DEAD(47.7g，0.27mol)。将该混合物在室温搅拌18h。将该反应混合物减压浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化(PE/EA＝20/1-10/1)，得到4-(4-溴-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1HNMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.67(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，4.62-4.61(m，1H)，3.63-3.47(m，4H)，1.91-1.85(m，4H)，1.47(s，9H)。
步骤2：向4-(4-溴-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46.7g，0.12mol)在二噁烷(1000mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(4.4g，6mmol)、(Bpin)2(37.5g，0.14mol)和KOAc(35.3g，0.36mol)。在80℃氮气下搅拌20h后，将该混合物过滤以除去KOAc并将该滤液减压浓缩。将该残余物用柱色谱纯化两次(PE/EA＝20/1-10/1)，得到标题化合物。1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ8.03(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.64(m，2H)，3.52-3.48(m，2H)，1.90-1.84(m，4H)，1.59(s，9H),1.47-1.34(m，12H)。
(R)-3-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物以制备中间体B类似的步骤制备，其使用(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代步骤1中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ8.03(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(s，1H)，3.71-3.57(m，4H)，2.27-2.15(m，2H)，1.58(s，9H),1.34(s，12H)。
(S)-3-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物以制备中间体B类似的步骤制备，其使用(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代步骤1中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ8.04(s，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.73-3.59(m，4H)，2.29-2.16(m，2H)，1.59(s，9H)，1.36(s，12H)。
2-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈
步骤1：在0℃氮气下，向环丙基甲醇(2.7g，38mmol，1.52当量)在无水DMF(100mL)中的溶液中加入氢化钠，60％油中的混悬液(1.5g，38mmol，1.52当量)。在0℃30分钟后，加入在无水DMF(20mL)中的5-溴-2-氟苄腈(5g，25mmol，1当量)并将该反应混合物加热至50℃持续16h。将该反应混合物与冰水和乙酸乙酯混合。将该有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。除去该溶剂后，将粗产物用柱色谱纯化(PE:EA＝30:1)，得到5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄腈。1H NMR：(CDCl3)：δ7.65(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(d，J＝6.8Hz，2H)，1.26-1.33(m，1H)，0.65-0.69(m，2H)，0.37-0.41(m，2H)。
步骤2：将5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄腈(36g，0.144mol，1当量)在1,4-二噁烷(600mL)中的溶液脱气10min，然后在室温加入(Bpin)2(40.2g，0.156mol，1.08当量)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(2.64g，3.6mmol，0.025当量)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.98g，3.6mmol，0.025当量)和乙酸钾(28.2g，0.288mol)和回流18h。将该反应混合物与冰水(200mL)混合并用乙酸乙酯萃取。将该有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。除去该溶剂后，将粗产物用柱色谱纯化，得到标题化合物。1H NMR：(CDCl3)：δ8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.96(d，J＝6.8Hz，2H)，1.33(s，12H)，1.28-1.34(m，1H)，0.65-0.69(m，2H)，0.38-0.42(m，2H)。
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈
步骤1：在0℃，向在DMF(400mL)中的四氢吡喃醇(30.0g，294mmol)中加入NaH(19.6g，294mmol)。滴加作为在DMF(100mL)中的溶液的5-溴-2-氟苄腈(49.0g，245mmol)。将该反应在45℃搅拌16h。将该反应冷却至室温，且通过将该反应倒至水中淬灭。将该沉淀物过滤并真空干燥成5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈，其无需进一步纯化就使用。
步骤2：向在二噁烷(550mL)中的5-溴-2-四氢吡喃-4-基氧基-苄腈(57g，202mmol)中加入双(频哪醇合)二硼(65g，256mmol)、KOAc(50.4g，606mmol)和Pd(dppf)Cl2(6.3g，10mmol)。将该反应加热至90℃持续16h。除去该溶剂并将该残余物用H2O(500mL)淬灭，然后用EtOAc(3x 1000mL)萃取。将水层和有机层分离。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。用硅胶色谱纯化(0-100％，EtOAc在己烷中)，得到标题化合物。1H NMR：(CDCl3)：δ8.02(d，1H)，7.92-7.89(m，1H)，6.95-6.93(d，1H)，4.71-4.69(m，1H)，4.00-3.98(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，2.04-2.01(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.33(s，12H)。
实施例1
5-(4-((4-(1,1-二氧化硫吗啉基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(100mg，0.32mmol)和4-(4-氨基苯基)硫吗啉-1,1-二氧化物(TCI，86mg，0.38mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将该反应混合物进行快速色谱(硅胶)，得到不完全纯的物质，将其在乙腈水溶液中溶解为混悬液并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用稀柠檬酸洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到所需物质。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27N6O4S：507.2；实测值：507.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(m，1H)，8.79(s，1H)，8.60(m，2H)，7.67(m，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.10(m，2H)，4.98(m，1H)，3.91(m，2H)，3.79(m，4H)，3.59(m，2H)，3.18(m，4H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例2
(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸甲酯
将(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈(50mg，0.10mmol)在二氯甲烷(1mL)中溶解为混悬液并依次用N,N-二异丙基乙胺(37μL，0.20mmol)和氯甲酸甲酯(12μL，0.15mmol)处理。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸甲酯。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33N8O4：557.3；实测值：557.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(m，1H)，8.78(d，J＝2.7Hz，1H)，8.60(m，2H)，7.58(m，3H)，7.01(br，2H)，5.37(br，1H)，4.61(m，2H)，4.51(m，3H)，3.71(m，1H)，3.64(d，J＝7.8Hz，3H)，3.49(m，2H)，3.19(m，4H)，2.45(m，4H)，2.26(m，2H)。
实施例3
(R)-2-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈(50mg，0.10mmol)在二氯甲烷(1mL)中溶解为混悬液并依次用N,N-二异丙基乙胺(37μL，0.20mmol)和乙酰氯(11μL，0.15mmol)处理。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到(R)-2-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33N8O3：541.3；实测值：541.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(m，1H)，8.78(s，1H)，8.61(m，2H)，7.58(m，3H)，7.01(br，2H)，5.39(m，1H)，4.61(m，2H)，4.51(m，2H)，3.66(m，3H)，3.49(m，1H)，3.19(m，4H)，2.45(m，4H)，2.28(m，2H)，2.03(s，2H)，1.99(s，1H)。
实施例4
5-(4-((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(53mg，0.17mmol)和3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(44mg，0.20mmol)在乙腈(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)处理。将该混合物在90℃加热块(block)上加热60分钟。将冷却的反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，然后用制备型HPLC纯化(10–80％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到5-(4-((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H32N7O3：502.3；实测值：502.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(bs，1H)，10.34(m，1H)，8.83(s，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.62(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.03–3.78(m，4H)，3.59(m，2H)，3.47(m，5H)，3.13(m，4H)，2.85(s，3H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例5
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄腈
将3-羟基氧杂环丁烷(1.33g，18mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(36mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.72g，18mmol)并将该混合物在0℃搅拌10分钟，然后除去该浴。在室温搅拌30分钟后，通过注射器向该混合物中加入5-溴-2-氟苄腈(3.0g，18mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。将该混合物在50℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温后，加入水，得到颗粒状沉淀物。将其通过过滤收集，用水洗涤并在真空干燥箱中用P2O5干燥，得到5-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，5.48(tt，J＝5.9，4.7Hz，1H)，4.99(ddd，J＝7.2，6.0，1.0Hz，2H)，4.61(ddd，J＝7.6，4.7，1.0Hz，2H)。
将5-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄腈(0.22g，0.88mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.45g，1.8mmol)、乙酸钾(0.26g，2.6mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.065g，10mol％)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在90℃加热过夜。LC/MS分析表明溴化物起始原料耗尽。将该混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩至干，得到推定的2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。
在0℃，将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(通过处理2,4-二氯-1,3,5-三嗪和4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺制备(WO2013188856))在DMF中的混合物在加入DIEA的情况下，处理30分钟，然后温热至室温，其中维持不变直至该反应完成。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤并干燥。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺)(0.15g，0.44mmol)、将在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.27g，0.88mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.025g，5mol％)用2M碳酸钠水溶液(1mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28N7O3：486.2；实测值：486.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(m，1H)，8.78(s，1H)，8.60(m，2H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.9Hz，1H)，7.01(t，J＝7.4Hz，2H)，5.58(p，J＝5.4Hz，1H)，5.04(t，J＝6.8Hz，2H)，4.67(m，2H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49(p，J＝6.3Hz，1H)，3.19(m，4H)，2.45(m，4H)。
实施例6
2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：5-溴-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄腈的制备：将3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(Aldrich，2.0g，20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入氢化钠(60％在矿物油中，0.78g，20mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后除去冷却浴。将该混合物在室温搅拌过夜。在室温，通过注射器向该混合物中加入5-溴-2-氟苄腈(Matrix Scientific，4.7g，24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将混合物在50℃加热块中搅拌8小时，然后冷却至室温。加入水并将剩余混悬液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。将粗制物质通过硅胶快速色纯化谱，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H12BrNO2：282.0；实测值：281.9
步骤2：2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将5-溴-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄腈(0.25g，0.89mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.45g，1.8mmol)、乙酸钾(0.26g，2.7mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.066g，0.09mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在85℃加热60分钟。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干，得到2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H24BNO4：330.2；实测值：330.0
步骤3：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.44mmol)、2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.29g，0.88mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.025g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，4mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31N7O3：514.3；实测值：514.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(m，1H)，8.76(s，1H)，8.70–8.44(m，2H)，7.75–7.56(m，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(m，2H)，4.64–4.53(m，4H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，4.37(m，4H)，3.47(p，J＝6.3Hz，1H),3.17(m，4H)，2.44(m，4H)，1.44(s，3H)。
实施例7
5-(4-((4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
步骤1：1-(2,2-二氟乙基)-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪的制备：将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(0.83g，4.9mmol)、1-(2,2-二氟乙基)哌嗪盐酸盐(Ryan Scientific，1.0g，5.3mmol)和碳酸钾(2.0g，15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的混合物在100℃搅拌20小时。冷却至室温后，将该混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将该混合物通过硅藻土垫过滤。弃去所收集的固体，同时将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H18F2N3O3：302.1；实测值：302.1
步骤2：4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯胺的制备：将1-(2,2-二氟乙基)-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(1.5g，4.9mmol)在甲醇(30mL)中的脱气混合物用10％钯/炭(250mg)处理。将该混合物在氢气球下搅拌过夜。将催化剂通过硅藻土垫过滤除去。将滤液减压浓缩至干，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H20F2N3O：272.2；实测值：272.1
步骤3：5-(4-((4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(53mg，0.17mmol)和4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯胺(54mg，0.20mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，然后从乙腈中重结晶，得到5-(4-((4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32F2N7O3：552.3；实测值：552.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(m，1H)，8.81(s，1H)，8.67–8.58(m，2H)，7.66(bs，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.20(br，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.21(tt，J＝55.8，4.3Hz，1H)，4.98(m，1H)，3.92(m，5H)，3.59(m，2H)，3.00(m，4H)，2.82(td，J＝15.7，4.3Hz，2H)，2.72(m，4H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例8
5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.83g，5.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，3mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.0mL，5.8mmol)和4-氨基-1-甲基吡唑(0.49g，5.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释并通过硅藻土垫过滤。将该过滤的水相用乙酸乙酯萃取一次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C7H8ClN6：211.0；实测值：211.1
将4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.71mmol)和2-(吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.23g，0.78mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2mL)中的混合物依次用醋酸钯(II)(0.016g，10mol％)、三苯基膦(0.056g，0.21mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.6mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，提供5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H19N8：347.2；实测值：347.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝5.4Hz，1H)，8.74(s，0.5H)，8.65(s，0.5H)，8.46(dd，J＝5.3，2.2Hz，1H)，8.35(ddd，J＝25.3，9.2，2.2Hz，1H)，8.01–7.93(m，1H)，7.69(s，0.5H)，7.57(s，0.5H)，6.94(t，J＝9.0Hz，1H)，3.91(s，1.5H)，3.86(s，1.5H)，3.79–3.55(m，4H)，2.02(m，4H)。
实施例9
5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.13g，0.59mmol)和2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.21g，0.65mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2mL)中的混悬液依次用醋酸钯(II)(0.013g，10mol％)、三苯基膦(0.047g，0.18mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.3mL)处理。将该混合物在125℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，提供5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H20N7O2：378.2；实测值：378.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(d，J＝5.1Hz，1H)，8.83(s，0.5H)，8.74(s，0.5H)，8.70–8.55(m，2H)，8.00(d，J＝6.2Hz，1H)，7.70(s，0.5H)，7.64–7.56(m，1.5H)，4.99(m，1H)，4.00–3.82(m，5H)，3.70–3.52(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例10
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.11g，0.71mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.13mL，0.73mmol)、然后加入4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(0.15g，0.64mmol)并将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩至干，得到4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，将其进行下一步而无需进一步纯化，其为在1,2-二甲氧基乙烷/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)中的溶液。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H20ClN6O：347.1；实测值：347.3
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.11g，0.32mmol)和2-(吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.10g，0.35mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2mL)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF，1mL)中的混合物依次用醋酸钯(II)(0.007g，10mol％)、三苯基膦(0.025g，0.21mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.7mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，提供5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31N8O：483.3；实测值：483.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，8.34(dd，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝24.3Hz，2H)，7.09(s，2H)，6.94(d，J＝9.3Hz，1H)，4.81(m，4H)，4.50(m，1H)，3.70(m，4H)，3.40–2.80(m，8H)，2.02(m，4H)。
实施例11
5-(4-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(53mg，0.16mmol)和1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(44mg，0.20mmol)在乙腈(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)处理。将该混合物在100℃的微波反应器中加热60分钟。将冷却的反应混合物用制备型HPLC纯化(10–80％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到5-(4-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N7O3：500.2；实测值：500.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(m，1H)，8.79(s，1H)，8.60(m，2H)，7.66(bs，2H)，7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，7.06(bs，2H)，4.98(m，1H)，3.99–3.83(m，2H)，3.63(m，4H)，3.60(m，2H)，3.16(m，4H)，2.09(m，5H)，1.73(m，2H)。
实施例12
5-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将4-羟基四氢吡喃(14g，140mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中并在冰水浴中冷却。加入叔丁醇钾(17g，150mmol)并将该反应混合物在该浴中搅拌20分钟，然后加入4-氟间苯二腈(10g，68mmol)。将该混合物在该浴中持续搅拌5分钟，然后除去该浴。将该混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下几乎浓缩至干。将该残余物分配于乙酸乙酯和水之间。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。将该残余物从甲醇中重结晶，得到4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)间苯二腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，5.01(m，1H)，3.88(m，2H)，3.57(m，2H)，2.05(m，2H)，1.70(m，2H)。
将4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)间苯二腈(1.0g，4.4mmol)在甲醇(15mL)中的混悬液用甲醇钠(24mg，0.44mmol)处理。将该混悬液在室温搅拌两天。加入氨腈(0.28g，6.6mmol)并将该混合物搅拌20天，然后加入饱和氯化钠水溶液(大约5mL)。通过抽滤收集固体，用水洗涤并在真空干燥箱中用P2O5干燥，得到N,3-二氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲脒。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H15N4O2：271.1；实测值：270.9
将N,3-二氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲脒(0.26g，0.96mmol)溶解成在MeCN(3mL)中的混悬液并用(氯亚甲基)二甲基氯化铵(0.15g，1.1mmol)处理，然后用二氯甲烷(2mL)处理。将该混合物温热至45℃后，加入额外体积的二氯甲烷(1mL)。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后通过抽滤收集白色沉淀物。
将该固体和滤液合并于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机物用水洗涤，析出固体。将水性洗出物用二氯甲烷反萃取3次。将有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.01(s，1H)，8.78(d，J＝2.2Hz，1H)，8.67(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，4.80(tt，J＝7.2，3.7Hz，1H)，4.04(ddd，J＝11.2，7.1，3.6Hz，2H)，3.67(ddd，J＝11.4，7.2，3.6Hz，2H)，2.27–2.02(m，2H)，2.02–1.84(m，2H)。
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(0.22g，0.70mmol)在乙腈(4mL)中的混悬液用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.13g，0.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)处理。将该混悬液用热风枪加热直至均匀。将该混合物用快速色谱(硅胶)纯化，得到未纯化的所需物质，将其从甲醇中重结晶，得到5-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H30N7O2：472.2；实测值：472.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(m，1H)，8.77(s，1H)，8.60(m，2H)，7.59(m，3H)，7.00(dd，J＝11.0，6.9Hz，2H)，4.98(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，2H)，3.15(m，4H)，2.50(m，4H)，2.26(s，3H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例13
5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(1.0g，5.8mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(0.91g，6.4mmol)和碳酸钾(1.6g，12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。将该混合物冷却至室温。将该上清液用吸液管除去并减压浓缩。将该残余物与所述固体合并并分配于乙酸乙酯和水之间。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H20N3O4：294.1；实测值：294.2
将1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.6g，5.5mmol)溶于2-甲基四氢呋喃/甲醇的混合物(1:1，60mL)。将该混悬液温热直至几乎均匀。冷却至室温后，将该混合物脱气，然后加入10％钯/炭(250mg)。将该混合物在氢气球下搅拌3天，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H22N3O2：264.2；实测值：264.2
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.41g，2.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.49mL，2.8mmol)和3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(0.65g，2.5mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H22ClN6O2：377.1；实测值：377.4。
将4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.40mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.14g，0.44mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.023g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.90mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后用制备型HPLC纯化(10–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将该浓缩的残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H34N7O4：544.3；实测值：544.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(br，1H)，8.81(s，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.67(bs，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45–7.18(br，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.60(t，J＝6.5Hz，2H)，4.50(t，J＝6.1Hz，2H)，3.99–3.76(m，5H)，3.59(m，2H)，3.51(m，1H)，3.36(s，3H)，3.02(br，4H)，2.45(br，4H)，2.18–2.03(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例14
4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(53mg，0.17mmol)和4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(30mg，0.20mmol)在乙腈(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)处理。将该混合物在120℃微波反应器中加热120分钟。冷却至室温后，将该固体通过过滤收集，用乙腈洗涤并在低真空(house vacuum)下干燥，然后在真空干燥箱(60℃)中用P2O5干燥，得到4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H23N6O3：431.2；实测值：431.0 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.91(s，1H)，8.64(m，2H)，8.40(m，1H)，7.90(m，4H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，4.99(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，2H)，2.83(d，J＝4.4Hz，3H)，2.10(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例15
(S)-2-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(78mg，0.15mmol)和L-(-)-乳酸(Sigma Aldrich，21mg，0.23mmol)溶解成在乙腈(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(80μL，0.46mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，87mg，0.23mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到(S)-2-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37N8O4：585.3；实测值：585.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.77(s，1H)，8.70–8.45(m，2H)，7.60(d，J＝9.3Hz，2H)，6.99(m，2H)，5.07(m，1H)，4.97(m，1H)，4.61(m，2H)，4.56–4.46(m，3H)，3.94–3.68(m，2H)，3.68–3.43(m，3H)，3.17(m，4H)，2.51–2.39(m，4H)，2.12-1.94(m，2H)，1.84-1.63(m，2H)，1.24(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例16
2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(57mg，0.11mmol)和乙醇酸(13mg，0.17mmol)溶解成在二氯甲烷(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(39μL，0.22mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，63mg，0.17mmol)处理。将该混悬液在室温搅拌3小时，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35N8O4：571.3；实测值：571.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(m，1H)，8.77(s，1H)，8.60(m，2H)，7.61(m，2H)，7.01(s，2H)，5.04(m，1H)，4.60(m，3H)，4.52(m，2H)，4.17(d，J＝5.4Hz，2H)，3.75(m，1H)，3.61(m，1H)，3.49(m，2H)，3.38(m，1H)，3.18(m，4H)，2.45(m，4H)，2.06(m，2H)，1.76(m，2H)。
实施例17
2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
5-溴-2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-溴-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈(1.2g，4.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液用碳酸钙(1.6g，16mmol)处理。将所得混悬液在冰水浴中冷却。一次性加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA，SigmaAldrich，≤77％，2.3g，10mmol)。将该混合物搅拌过夜，同时冰水浴逐渐恢复室温。将该混合物通过烧结漏斗过滤，用二氯甲烷洗脱。将滤液用5％亚硫酸氢钠水溶液和饱和碳酸氢钠各洗涤两次。将有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H13BrNO3S：330.0；实测值：329.9
2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将5-溴-2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈(0.55g，1.7mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.84g，3.3mmol)、乙酸钾(0.49g，5.0mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.12g，10mol％)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在90℃加热过夜。LC/MS分析表明溴化物起始原料耗尽。将该混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩至干，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H25BNO5S：378.2；实测值：378.1
2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.17g，0.49mmol)、粗制2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.6mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.042g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.1mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后用甲醇研磨，得到2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31N7O4S：562.2；实测值：562.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.78(s，1H)，8.61(m，2H)，7.60(m，2H)，7.01(m，2H)，5.11(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，3.49(m，1H)，3.27(m，4H)，3.19(s，4H)，2.46(m，4H)，2.36(m，4H)。
实施例18
5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈，三氟乙酸盐
将4-(4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.27mmol假定量)溶于二氯甲烷(5mL)并用三氟乙酸(0.9mL)处理。在室温静置过夜后，将该混合物用制备型HPLC纯化(10–60％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈，三氟乙酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H28N7O2：458.2；实测值：458.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(m，1H)，8.81(m，3H)，8.60(m，2H)，7.68(m，2H)，7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(s，2H)，4.99(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，2H)，3.33(m，8H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例19
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈
5-溴-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈的制备：在室温，将四氢噻喃-4-醇(Sigma Aldrich，2.0g，17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，30mL)中的溶液一次性地用氢化钠(60％在矿物油中，0.68g，17mmol)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，然后一次性加入5-溴-2-氟苄腈(2.8g，14mmol)。加入额外体积的DMF(20mL)。将该混合物在50℃加热块上搅拌2小时，然后将其倒至冰上(大约100g)，析出固体，然后通过抽滤收集并在真空干燥箱中用五氧化二磷干燥，得到所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.31(d，J＝9.1Hz，1H)，4.74(m，1H)，2.83(m，2H)，2.63(m，2H)，2.16(m，2H)，1.90(m，2H)。
2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将5-溴-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈(0.38g，1.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.65g，2.5mmol)、乙酸钾(0.38g，3.8mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.095g，10mol％)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在90℃加热过夜。LC/MS分析表明溴化物起始原料耗尽。将该混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩至干，得到推定的所需物质。
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.13g，0.38mmol)、粗制的2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.3mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.033g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.86mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后从甲醇中重结晶，得到5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N7O2S：530.2；实测值：530.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(m，1H)，8.77(s，1H)，8.58(m，2H)，7.62(m，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝10.7Hz，2H)，4.89(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，3.49(m，1H)，3.19(m，4H)，2.88(m，2H)，2.70(m，2H)，2.45(m，4H)，2.25(m，2H)，1.98(m，2H)。
实施例20
5-(4-((3-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备：将2-溴-5-硝基苯甲醚(5.0g，22mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基醚(Boron Molecular，7.0g，23mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.5g，1.3mmol)、碳酸钠水溶液(2M，32mL，65mmol)和1,4-二噁烷(75mL)合并于密闭管中并将该混合物在80℃加热3天。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M–tBu+H]+计算值C13H15N2O5：279.1；实测值：279.0。
4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐的制备：将4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.3g，3.8mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中并用三氟乙酸(5.8mL，75mmol)处理。将该混合物在室温静置3小时，然后减压浓缩。将该残余物在二氯甲烷中重构并浓缩。该循环用二氯甲烷重复三次，然后用乙醚重复一次，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H15N2O3：235.1；实测值：234.9。
4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备：通过注射器将3-碘代氧杂环丁烷(0.66mL，7.5mmol)加至4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(3.8mmol假定量)和碳酸钾(2.6g，19mmol)在乙腈中的混悬液中。将该混合物在130℃加热块上加热搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷和乙腈洗脱。将滤液减压浓缩至干，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H19N2O4：291.1；实测值：291.1。
3-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯胺的制备：在Parr瓶中，将4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(0.64g，2.2mmol)溶于甲醇(约50mL)。脱气处理后，将该混合物用10％钯/炭(150mg)处理并在氢气(55psi)下振摇过夜。将该混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H23N2O2：263.2；实测值：263.1
5-(4-((3-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(100mg，0.32mmol)和3-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯胺(110mg，0.41mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，然后用甲醇研磨，得到5-(4-((3-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35N6O4：543.3；实测值：543.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(bs，1H)，8.84(s，1H)，8.63(m，2H)，7.74(br，1H)，7.62(m，1H)，7.42(m，1H)，7.25(m，1H)，5.00(m，1H)，4.58(m，2H)，4.49(m，2H)，4.00–3.78(m，5H)，3.59(m，2H)，3.44(m，1H)，3.02–2.74(m，3H)，2.09(m，2H)，1.89(m，2H)，1.73(m，6H)。
实施例21：
4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺
4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：将2-甲氧基-4-硝基苄腈(1.0g，5.6mmol)溶解成在乙醇/水(3:1，15mL)中的混悬液。加入(二甲基膦酸)铂(II)氢化络合物[氢化双(二甲基膦-kP)]铂(II)(Hydrido(dimethylphosphinous acid-kP)，hydrogen bis(dimethylphosphinito-kP)]platinum(II))(Strem Chemicals，Inc.，24mg，56μmol)。将该混合物在120℃密封管中搅拌过夜。冷却至室温后，将该混悬液减压浓缩至干，得到所需甲酰胺，将其进行下一步而无需进一步纯化。
将该浓缩的残余物用甲醇和2-甲基四氢呋喃稀释。将该混悬液用热风枪加热，然后冷却至室温。将该混合物脱气，然后用10％钯/炭(催化)处理。将该混合物在50psi氢气下振摇3天。将催化剂通过硅藻土垫过滤除去。将滤液减压浓缩，得到4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C8H11N2O2：167.1；实测值：167.0。
4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.40g，2.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.48mL，2.7mmol)，4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺(0.40g，2.4mmol)并将该混合物在0℃搅拌，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。加入少量的四氢呋喃。将该双相混合物过滤，得到4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺。通过分离该过滤的混合物并用乙酸乙酯将水相萃取两次得到额外的所需物质。将合并的有机物过滤，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次并通过无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H11ClN6O2：280.1；实测值：280.0。
4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：将4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺(0.33g，1.2mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.31g，0.94mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(2.6mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H23N6O4：447.2；实测值：447.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.93(s，1H)，8.65(m，2H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.46(m，2H)，4.99(m，1H)，4.02(s，3H)，3.92(m，2H)，3.60(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例22
(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
(R)-3-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.20g，0.53mmol)、(R)-3-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.24g，0.58mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.046g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.2mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物的各层分离。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H41N8O5：629.3；实测值：629.2。
(R)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈的制备：将粗制(R)-3-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.53mmol假定量)溶于二氯甲烷(8mL)并用三氟乙酸(2mL)处理。30分钟后，将该混合物减压浓缩并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H33N8O3：529.3；实测值：529.3。
(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(R)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈(60mg，0.11mmol)和乙醇酸(13mg，0.17mmol)溶解成在二氯甲烷(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(59μL，0.34mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，65mg，0.17mmol)处理。将该混合物在室温静置过夜，然后通过快速色谱(硅胶)纯化，得到(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35N8O5：587.3；实测值：587.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(m，1H)，8.81(d，J＝3.9Hz，1H)，8.64(m，2H)，7.78–7.51(m，2H)，7.33(br，1H)，6.99(m，1H)，5.41(m，1H)，4.68(m，2H)，4.60(m，2H)，4.51(m，2H)，4.07(m，1H)，3.86(m，4H)，3.70(m，2H)，3.49(m，1H)，3.35(m，1H)，3.02(m，4H)，2.45(m，4H)，2.41–2.10(m，2H)。
实施例23
(S)-2-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(60mg，0.12mmol)和L-(-)-乳酸(Sigma Aldrich，16mg，0.18mmol)溶解成在乙腈(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(61μL，0.35mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，67mg，0.18mmol)处理。将该混悬液超声处理数分钟并用二氯甲烷(2mL)稀释。将该混合物在室温静置过夜，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到(S)-2-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N7O4：584.3；实测值：584.4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.81(m，1H)，8.60(m，2H)，7.72(m，2H)，7.60(m，1H)，7.31(m，2H)，5.18–4.91(m，3H)，4.85(t，J＝7.2Hz，1H)，4.60(t，J＝6.5Hz，2H)，4.51(m，3H)，3.80(m，2H)，3.59(m，3H)，2.91(m，2H)，2.33(m，1H)，2.04(m，4H)，1.89–1.61(m，4H)，1.24(dd，J＝6.6，1.9Hz，3H)。
实施例24
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(100mg，0.32mmol)和3,4,5-三甲氧基苯胺(69mg，0.38mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将该沉淀的固体通过过滤收集，用甲醇洗涤并真空干燥，提供所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H26N5O5：464.2；实测值：464.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(bs，1H)，8.84(s，1H)，8.66(d，J＝2.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(br，2H)，4.99(m，1H)，4.03–3.77(m，8H)，3.70(s，3H)，3.59(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例25和实施例26
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈(非极性的非对映异构体1)和5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈(极性的非对映异构体2)
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈，非对映异构体1
2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(非对映异构体的1:1混合物)的制备：通过用热风枪温热，将5-溴-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈(0.59g，2.0mmol)溶于乙腈(5mL)中。冷却后，将该混合物用氯化铁(III)(10mg，3mol％)处理。将该混合物在室温搅拌约5分钟，然后一次性加入高碘酸(0.50g，2.2mmol)。搅拌15分钟后，将该混合物通过加入25％wt/wt硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，约10mL)淬灭。将该混悬液搅拌10分钟，然后用二氯甲烷萃取三次。首次萃取后，将该混合物通过硅藻土垫过滤。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到所需产物，其为非对映异构体的1:1混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H13BrNO2S：314.0；实测值：314.0。
2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(非对映异构体的1:1混合物)的制备：将2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(非对映异构体的1:1混合物，0.60g，1.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.97g，3.8mmol)、乙酸钾(0.56g，5.7mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.14g，10mol％)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在90℃加热过夜。LC/MS分析表明未完全转化。向该混合物中加入额外反应物的和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.3g，90mol％)。将该混合物再继续加热4小时，此时LC/MS分析表明完全转化。将该混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩，得到所需产物，其为非对映异构体的1:1混合物，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H25BNO4S：362.2；实测值：362.2
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈，非对映异构体1的制备：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.40g，1.2mmol)、粗制2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(非对映异构体的1:1混合物，1.9mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，8mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(2.6mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到两种未知相对构型的可分离非对映异构体。每种组分分别进行第二次快速色谱，然后用甲醇研磨，得到5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈，非极性的非对映异构体1和5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈，极性非对映异构体2。
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈，非极性的非对映异构体1：
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈，非极性的非对映异构体1：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N7O3S：546.3；实测值：546.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.78(s，1H)，8.61(m，2H)，7.61(m，3H)，7.02(d，J＝10.4Hz，2H)，5.09(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，3.49(m，1H)，3.18(m，4H)，2.90(m，4H)，2.46(m，6H)，2.04(m，2H)。
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈，极性非对映异构体2：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N7O3S：546.3；实测值：546.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.78(s，1H)，8.60(m，2H)，7.62(m，3H)，6.99(d，J＝11.6Hz，2H)，4.88(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，3.49(m，1H)，3.19(m，4H)，3.10–2.87(m，4H)，2.45(m，4H)，2.31(m，2H)，2.14(m，2H)。
实施例27
5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将3,4-二氟硝基苯(1.0g，6.3mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.1g，7.5mmol)在乙腈(100mL)中的混合物搅拌回流(95℃加热块)16小时。将该反应混合物减压浓缩至干。将所得固体通过过滤收集，用乙腈洗涤并真空干燥，得到1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H17FN3O3：282.1；实测值：282.1
将1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.6g，5.7mmol)溶于2-甲基四氢呋喃和甲醇的混合物中。将该混合物脱气，用10％钯/炭(250mg)处理并在氢气(30psi)下振摇3天。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并减压浓缩，得到3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H19FN3O：252.1；实测值：252.1。在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.44g，2.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.53mL，3.0mmol)，然后加入3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺在DMF(10mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到4-氯-N-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H19ClFN6O：365.1；实测值：365.3。
将4-氯-N-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.16g，0.44mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.16g，0.49mmol)、醋酸钯(II)(0.01g，10mol％)和三苯基膦(0.035g，0.13mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.0mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，提供5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN7O3：532.2；实测值：532.5 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.87(s，1H)，8.78–8.47(m，2H)，7.79(m，1H)，7.62(d，J＝9.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.31–7.07(m，1H)，5.00(tt，J＝8.0，4.0Hz，1H)，4.92–4.69(m，4H)，4.53(m，1H)，3.91(m，2H)，3.60(m，2H)，3.55–3.00(m，8H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例28
5-[4-[4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈
N-(4-溴-2-氰基苯基)-4-氯丁酰胺的制备：在0℃，向2-氨基-5-溴苄腈(1.5g，7.6mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中滴加4-氯丁酰氯(Sigma Aldrich 1.0mL，9.1mmol)。该冰水浴缓慢恢复至室温并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至水中并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并并将该混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H11BrClN2O：303.0；实测值：303.0
5-溴-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈的制备：在0℃，向粗制N-(4-溴-2-氰基苯基)-4-氯丁酰胺(7.6mmol假定量)在2-甲基四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)并将该混合物温热至室温并搅拌过夜。将该反应混合物用冰醋酸(大约5mL)淬灭并倾倒至水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H10BrN2O：265.0；实测值：265.1。
(3-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)硼酸的制备：将5-溴-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈(0.23g，0.87mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.44g，1.7mmol)、乙酸钾(0.26g，2.6mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.064g，10mol％)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在90℃加热过夜。将该混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩至干，得到所需产物，将其进行下一步而无需进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H12BN2O3：231.1；实测值：231.2。
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈的制备：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.43mmol)、粗制(3-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)硼酸(0.20g，0.87mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.025g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.98mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H29N8O2：497.2；实测值：497.2
实施例29
(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈
(R)-5-溴-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈的制备：将(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃(Sigma Aldrich，2.0g，22mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入氢化钠(60％在矿物油中，0.91g，23mmol)。将该混合物在0℃搅拌10分钟，然后除去冷却浴。将该混合物在室温搅拌过夜。在室温，通过注射器向该混合物中加入5-溴-2-氟苄腈(Matrix Scientific，3.8g，19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将该混合物在50℃加热块上搅拌2小时，然后冷却至室温。加入水并将所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，在低真空(house vacuum)干燥，然后在真空干燥箱中用P2O5干燥，得到所需物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.26(d，J＝9.1Hz，1H)，5.24(m，1H)，3.87(m，4H)，2.31(m，1H)，2.02(m，1H)。
(R)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将(R)-5-溴-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈(1.4g，5.2mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.6g，10mmol)、乙酸钾(1.5g，16mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.22g，5mol％)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在90℃加热5小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到(R)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99–7.88(m，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，5.29(m，1H)，4.02–3.74(m，4H)，2.33(m，1H)，2.13–1.91(m，1H)，1.33(s，12H)。
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.12g，0.35mmol)、(R)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.14g，0.43mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2.5mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.78mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N7O3：500.2；实测值：500.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.78(s，1H)，8.71–8.50(m，2H)，7.61(m，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(m，2H)，5.36(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，4.07–3.89(m，3H)，3.85(m，1H)，3.49(m，1H)，3.19(m，4H)，2.45(m，4H)，2.36(m，1H)，2.09(m，1H)。
实施例30
(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.25g，0.72mmol)、(R)-3-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.37g，0.90mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.054g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，4mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.6mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到所需产物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H39N8O4：599.3；实测值：599.1
(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈的制备：将(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72mmol假定量)溶于二氯甲烷(8mL)中并用三氟乙酸(2mL)处理。1小时后，将该混合物移液至饱和碳酸氢钠水溶液中。将该水层用大约10％MeOH/二氯甲烷萃取三次。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H31N8O2：499.3；实测值：499.3
(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈(50mg，0.10mmol)和乙醇酸(11mg，0.15mmol)溶解成在二氯甲烷(1mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，57mg，0.15mmol)处理。将该混悬液在室温搅拌3小时，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33N8O4：557.3；实测值：557.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(m，1H)，8.78(s，1H)，8.61(m，2H)，7.59(m，3H)，7.01(br，2H)，5.41(m，1H)，4.70(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，4.09(m，2H)，3.74(m，3H)，3.51(m，1H)，3.18(m，4H)，2.45(m，4H)，2.28(m，2H)。
实施例31
5-(4-((4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(100mg，0.32mmol)和4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯胺盐酸盐(Princeton Biomolecular Research，85mg，0.38mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将该反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H22F2N5O4：470.2；实测值：470.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(bs，1H)，8.88(s，1H)，8.65(d，J＝2.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.90(bs，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(bs，1H)，7.24(m，1H)，7.05(m，1H)，4.99(m，1H)，3.91(m，5H)，3.60(m，2H)，2.08(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例32
5-(4-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
1-(4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酮的制备：将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(0.83g，4.9mmol)、1-乙酰基哌嗪(0.68g，5.3mmol)和碳酸钾(1.3g，9.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的混合物在100℃搅拌20小时。将该混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯和水之间。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H18N3O4：280.1；实测值：280.1
1-(4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮的制备：将1-(4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(大约4.9mmol)在甲醇/2-甲基四氢呋喃(1:1，60mL)中的脱气混合物用10％钯/炭(250mg)处理。将该混合物在氢气球下搅拌过夜。将催化剂通过硅藻土垫过滤除去。将滤液减压浓缩至干，得到所需物质。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H20N3O2：250.2；实测值：250.1
5-(4-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(57mg，0.18mmol)和1-(4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(54mg，0.22mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.72mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，然后从甲醇中重结晶，得到5-(4-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N7O4：530.2；实测值：530.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，8.82(s，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.69(bs，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54–7.17(br，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.98(m，1H)，3.92(m，5H)，3.60(m，6H)，2.94(m，4H)，2.07(m，5H)，1.73(m，2H)。
实施例33
2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.10g，0.27mmol)、粗制2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.0mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.023g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.60mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后从异丙醇/二氯甲烷中沉淀，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H34N7O5S：592.2；实测值：592.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(m，1H)，8.82(s，1H)，8.65(m，2H)，7.67(s，1H)，7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.60(m，2H)，4.51(m，2H)，3.51(m，1H)，3.35(s，3H)，3.27(m，4H)，3.01(m，4H)，2.49–2.32(m，8H)。
实施例34
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苄腈
5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苄腈的制备：将3-羟基四氢吡喃(Astatech，2.0g，20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入氢化钠(60％在矿物油中，0.79g，20mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后除去冷却浴。在室温，通过注射器向该混合物中加入5-溴-2-氟苄腈(Matrix Scientific，3.3g，17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将该混合物在50℃加热块上搅拌3小时，然后冷却至室温。加入水并将所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，在低真空(house vacuum)干燥，然后在真空干燥箱中用P2O5干燥，得到所需物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H)，4.64(m，1H)，3.82(m，1H)，3.63(m，3H)，2.05(m，1H)，1.83(m，2H)，1.57(m，1H)。
2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苄腈(0.29g，1.0mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.53g，2.1mmol)、乙酸钾(0.31g，3.1mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(77mg，10mol％)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在90℃加热2.5小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该粗制2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+OH+H]+计算值C18H26BNO5：347.2；实测值：347.1
步骤3：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.12g，0.35mmol)、粗制2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.34g，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，4mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.78mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N7O3：514.3；实测值：514.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(m，1H)，8.92–8.72(m，1H)，8.58(m，2H)，7.58(m，3H)，7.00(m，2H)，4.77(m，1H)，4.61(m，2H)，4.51(m，2H)，3.88(m，1H)，3.68(m，3H)，3.49(p，J＝6.3Hz，1H)，3.18(m，4H)，2.45(m，4H)，2.12(m，1H)，1.89(m，2H)，1.61(m，1H)。
实施例35
2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(2.0g，8.1mmol)、碳酸钾(2.2g，16mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.89g，8.1mmol)溶解成在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的混悬液，且在120℃加热块上加热过夜。将该混合物冷却至室温，然后过滤。将滤液减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H22BN2O3：301.2；实测值：301.1
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.12g，0.35mmol)、2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.16g，0.53mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2.5mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.78mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H29N8O2：485.2；实测值：485.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(m，1H)，8.69(s，1H)，8.53–8.25(m，2H)，7.60(br，2H)，6.99(br，2H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，5.86(d，J＝6.1Hz，1H)，4.62(m，3H)，4.52(m，4H)，4.02(m，2H)，3.48(p，J＝6.3Hz，1H)，3.17(m，4H)，2.45(m，4H)。
实施例36
5-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将叔丁醇钾(0.62g，5.5mmol)一次性加至4-羟基四氢吡喃(0.51g，5.0mmol)在2-甲基四氢呋喃(15mL)中的溶液中，在冰水浴中冷却。将该反应混合物搅拌20分钟，然后加入2-氟-5-硝基苄腈(0.42g，2.5mmol)。将该混合物在该浴中持续搅拌约15分钟，然后除去该浴。将该混合物保持在室温。将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苄腈。将粗产物用于下一步而无需进一步纯化。
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.27g，1.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.32mL，1.9mmol)，然后加入5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苄腈(0.36g，1.6mmol)在DMF(6mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温，将其保持过夜。
将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H15ClN5O2：332.1；实测值：332.1
将5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(0.16g，0.48mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.17g，0.53mmol)、醋酸钯(II)(0.01g，10mol％)和三苯基膦(0.038g，0.14mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.1mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物通过硅藻土垫过滤。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。将该残余物通过制备型HPLC纯化(10–95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供5-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H27N6O4：499.2；实测值：499.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.87(s，1H)，8.59(d，J＝9.2Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.94(br，1H)，7.60(m，1H)，7.45(m，1H)，5.00(m，1H)，4.81(m，1H)，3.91(m，4H)，3.58(m，4H)，2.21–1.97(m，4H)，1.72(m，4H)。
实施例37
(S)-N-(2-氰基-4-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将2-氨基-5-溴苄腈(1.5g，7.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.9g，11mmol)、乙酸钾(2.2g，23mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.28g，5mol％)在1,4-二噁烷(23mL)中的混合物在80℃加热两天。将该混合物分配于水和乙酸乙酯之间。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次。将一部分合并的萃取物通过硅藻土垫过滤。将该萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到固体，将其用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H18BN2O2：245.1；实测值：245.4
(S)-2-((2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：将2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.37g，1.5mmol)和Boc-L-脯氨酸(0.33g，1.5mmol)在氯仿(15mL)中的混合物依次用三乙胺(0.32mL，2.3mmol)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ，0.45g，1.8mmol)处理。将该混合物用磁力搅拌在70℃加热过夜，然后减压浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H33BN3O5：442.2；实测值：442.0。
(S)-2-((2-氰基-4-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-氯-N-(4-吗啉代苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.10g，0.34mmol)和(S)-2-((2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.17g，0.38mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2mL)中的混悬液依次用醋酸钯(II)(0.008g，10mol％)、三苯基膦(0.027g，0.1mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.78mL)处理。将该混合物在125℃微波反应器中照射1小时。首先用硅胶快速色谱纯化该粗制混合物，提供所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35N8O4：571.3；实测值：571.5。
(S)-N-(2-氰基-4-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，三氟乙酸盐的制备：将(S)-2-((2-氰基-4-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.28mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用三氟乙酸(0.86mL，11mmol)处理并在室温静置过夜。然后将该混合物减压浓缩至干并将该残余物用制备型HPLC纯化(10–36％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供所需物质，为其TFA盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27N8O2：471.2；实测值：471.3。
实施例38
5-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苄腈
将1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(0.86g，6.0mmol)和2-氟-5-硝基苄腈(1.0g，6.0mmol)在乙腈(10mL)中的混合物用碳酸钾(0.83g，6.0mmol)处理。将该混合物在室温静置过夜。将该上清液倾倒出并将剩余的不溶物溶解在水中，通过抽滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，得到5-硝基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H17N4O3：289.1；实测值：289.1
将5-硝基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苄腈(1.4g，4.9mmol)溶解成在甲醇/2-甲基四氢呋喃(1:1，40mL)中的混悬液。将该混悬液加热至均匀，然后冷却至室温。脱气处理后，向该混合物中引入10％钯/炭(大约200mg)。将该混悬液在氢气球下搅拌1小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干，得到5-氨基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H19N4O：259.2；实测值：259.2。
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.42g，2.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.50mL，2.9mmol)和5-氨基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苄腈(0.65g，2.5mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H19ClN7O：372.1；实测值：372.4。
将5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苄腈(0.15g，0.40mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.15g，0.44mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.023g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.91mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，提供5-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H31N8O3：539.2；实测值：539.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.90(s，1H)，8.62(m，2H)，8.21(m，1H)，8.00(m，1H)，7.61(d，J＝9.4Hz，1H)，7.38(m，1H)，5.01(tt，J＝8.0，4.0Hz，1H)，4.82(m，4H)，4.60(m，1H)，3.91(m，2H)，3.60(ddd，J＝11.6，8.5，3.1Hz，2H)，3.55–2.91(m，8H)，2.09(m，2H)，1.73(dtd，J＝12.5，8.3，3.9Hz，2H)。
实施例39
N-(4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(4-氨基苯基)丙烯酰胺的制备：将对硝基苯胺(2.5g，18mmol)和三乙胺(5.0mL，36mmol)在二氯甲烷(40mL)中的几乎均匀的混合物在冰水浴中搅拌，同时滴加丙烯酰氯(1.8mL，22mmol)。在添加结束时，将该混合物恢复至室温。将所得混悬液用水稀释并过滤。将所收集的固体(假定18mmol)依次用水和二氯甲烷洗涤，然后溶解在乙醇/水(5:1，100mL)中形成混悬液。加入铁粉(2.0g，36mmol)，然后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。将该混合物在90℃加热块上加热3小时，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩至干。将该残余物分配于二氯甲烷和水之间。将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到N-(4-氨基苯基)丙烯酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C9H11N2O：163.1；实测值：163.1。
N-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.52g，3.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，4mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.69mL，4.0mmol)和N-(4-氨基苯基)丙烯酰胺(0.51g，3.1mmol)并将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H11ClN5O：276.1；实测值：276.2。
N-(4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备：将N-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(0.14g，0.49mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.19g，0.59mmol)、醋酸钯(II)(0.005g，10mol％)和三苯基膦(0.039g，0.15mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混悬液用2M碳酸钠水溶液(1.1mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物首先用硅胶快速色谱纯化，然后用制备型HPLC纯化(10–90％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到N-(4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H23N6O3：443.2；实测值：443.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，10.19(s，1H)，8.83(s，1H)，8.62(m，2H)，7.74(m，3H)，7.63(m，2H)，6.48(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，6.30(dd，J＝17.0，2.0Hz，1H)，5.79(dd，J＝10.1，2.1Hz，1H)，4.98(tt，J＝8.0，4.0Hz，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m 2H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例40
5-(4-((4-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
步骤1：将2-(4-硝基苯基)丙-2-醇(Sigma Aldrich，0.25g，1.4mmol)在甲醇(1mL)中的溶液加至10％钯/炭在甲醇(5mL)中的搅拌混悬液中。一次性加入甲酸铵(0.44g，6.9mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后将该混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩至干，得到2-(4-氨基苯基)丙-2-醇，将其进行下一步而无需进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C9H14NO：152.1；实测值：152.0
步骤2：将粗制2-(4-氨基苯基)丙-2-醇(50mg，0.33mmol)在乙腈(0.5mL)中的样品加至5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(46mg，0.15mmol)在乙腈(1mL)中的混悬液中。将该混悬液用N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.58mmol)处理，然后用热风枪温热大约1分钟直至均匀。将另一部分的粗制2-(4-氨基苯基)丙-2-醇(大约50mg)溶于乙腈(大约0.5mL)中并加至该混合物中，将其用热风枪温热大约1分钟，然后在70℃的加热块上加热20分钟。将该反应混合物减压浓缩至干并用制备型HPLC纯化(10–85％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供5-(4-((4-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H26N5O3：432.2；实测值：432.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(m，1H)，8.85(m，1H)，8.69–8.56(m，2H)，7.81(m，2H)，7.71(s，1H)，7.59(m，2H)，4.99(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，2H)，2.10(m，2H)，1.74(m，2H)，1.47(s，6H)。
实施例41
4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.31g，0.88mmol)、4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.47g，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.076g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，4mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(2.0mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到所需产物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H41N8O4：613.3；实测值：613.1
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈的制备：将4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.88mmol假定量)溶于二氯甲烷(8mL)中并用三氟乙酸(2mL)处理。1小时后，将该混合物移液至饱和碳酸氢钠水溶液中。将该水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H33N8O2：513.3；实测值：513.3。
4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备：将5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(35mg，0.07mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混悬液，先用N,N-二异丙基乙胺(DIEA，130μL，0.68mmol)处理，然后用(甲基亚氨基)(氧代)甲烷(Matrix Scientific，21μL，0.34mmol)处理。搅拌5分钟后，将该混合物减压浓缩至干。将残余固体用热乙腈研磨，过滤并干燥，得到4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H36N9O3：570.3；实测值：570.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.77(s，1H)，8.59(m，2H)，7.60(m，3H)，6.99(m，2H)，6.53(m，1H)，4.95(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，3.64(m，2H)，3.49(m，1H)，3.28(m，2H)，3.18(m，4H)，2.62(d，J＝4.2Hz，3H)，2.46(m，4H)，1.98(m，2H)，1.66(m，2H)。
实施例42
N-(2-氰基-4-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺
将2-氨基-5-溴-苄腈(2.5g，13mmol)在吡啶(25mL)中的溶液用环丙烷羰基氯(1.3mL，14mmol)滴加处理持续30分钟。将该反应在室温静置3天，然后真空浓缩。将该残余物分配于乙酸乙酯和水之间，得到混悬液，然后将其减压浓缩至干。将该残余物溶于1:1吡啶/MeOH(60mL)中并用2M氢氧化钠水溶液(12mL)处理，将该混合物在室温搅拌90分钟，然后在减压下几乎浓缩至干。将该残余物分配于乙酸乙酯和水之间。将水相用水萃取一次。将合并的有机物依次用水、1％盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(4-溴-2-氰基苯基)环丙烷甲酰胺，其为固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H10BrN2O：265.0；实测值：265.1。
向N-(4-溴-2-氰基苯基)环丙烷甲酰胺(3.4g，13mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(4.0g，16mmol)、乙酸钾(3.7g，38mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.47g，5mol％)。将所得混合物在80℃搅拌3天。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层。将水相用乙酸乙酯萃取一次。将有机物合并，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱纯化，得到N-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H22BN2O3：313.2；实测值：313.3。
将4-氯-N-(4-吗啉代苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.11g，0.37mmol)和N-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺(0.14g，0.44mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混悬液依次用醋酸钯(II)(0.008g，10mol％)、三苯基膦(0.029g，0.11mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.8mL)处理。将该混合物在125℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，提供N-(2-氰基-4-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H24N7O2：442.2；实测值：442.5 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，10.22(d，J＝13.2Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.74–8.52(m，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.00(m，2H)，3.79(m，4H)，3.13(s，4H)，2.02(m，1H)，0.93(m，4H)。
实施例43
5-(4-((6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
向2-氯-5-硝基吡啶(1.0g，6.3mmol)在2-甲基四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(0.99g，6.9mmol)，然后加入三乙胺(1.3mL，9.5mmol)并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩后，将该残余物分配于二氯甲烷和水之间。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H17N4O3：265.1；实测值：265.1。
将溶解成在四氢呋喃/甲醇/乙酸乙酯(大约1:1:1，100mL)中的1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.7g，6.3mmol)的混悬液脱气，然后加入10％wt.钯/炭(300mg)。将该混悬液在氢气球下搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液减压浓缩，得到6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H19N4O：235.2；实测值：235.2。
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.35g，2.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺，然后加入6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(0.50g，2.1mmol)并将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物减压浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-氯-N-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H19ClN7O：348.1；实测值：348.3。
将4-氯-N-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.12g，0.35mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.12g，0.38mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.020g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.78mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，提供5-(4-((6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H31N8O3：515.2；实测值：515.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(br，1H)，8.80(s，1H)，8.58(m，2H)，8.46(s，1H)，8.02(br，1H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.08(br，1H)，4.99(tt，J＝7.8，4.0Hz，1H)，4.77(m，4H)，4.40(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，2H)，3.50–2.80(m，8H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例44
2-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(78mg，0.15mmol)和氰基乙酸(19mg，0.23mmol)溶解成在乙腈(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(80μL，0.46mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，87mg，0.23mmol)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34N9O3：580.3；实测值：580.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.78(s，1H)，8.61(m，2H)，8.10(br，1H)，7.61(m，2H)，7.01(m，2H)，5.05(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，4.13(s，2H)，3.82–3.39(m，5H)，3.18(m，4H)，2.46(m，4H)，2.03(m，2H)，1.76(m，2H)。
实施例45
2-((1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(52mg，0.10mmol)和2-羟基异丁酸(16mg，0.15mmol)溶解成在二氯甲烷(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，58mg，0.15mmol)处理。将该混合物在室温搅拌20分钟，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-((1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：599.3；实测值：599.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.77(s，1H)，8.60(m，2H)，7.60(m，2H)，7.01(m，2H)，5.48(s，1H)，5.06(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，3.64(m，2H)，3.52(m，3H)，3.19(m，4H)，2.46(m，4H)，2.06(m，2H)，1.74(m，2H)，1.37(s，6H)。
实施例46
4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-异丙基苯甲酰胺
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(46mg，0.15mmol)和4-氨基-N-异丙基苯甲酰胺(31mg，0.17mmol)在乙腈(4mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.58mmol)处理。将该混合物在微波反应器中以以下连续时间间隔加热：在85℃15分钟，在120℃30分钟和在120℃120分钟。冷却至室温后，将该固体通过过滤收集，用乙腈洗涤并在低真空(house vacuum)下干燥，然后在真空干燥箱(60℃)中用P2O5干燥，得到4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-异丙基苯甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27N6O3：459.2；实测值：459.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.91(s，1H)，8.64(m，2H)，8.16(m，1H)，7.91(m，4H)，7.61(d，J＝9.4Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.15(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)，1.21(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例47
5-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(53mg，0.16mmol)和2-(3-氨基苯基)丙-2-醇(Enamine，30mg，0.20mmol)在乙腈(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)处理。将该混合物在85℃微波反应器中加热60分钟。将冷却的反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，得到5-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H26N5O3：432.2；实测值：432.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.84(s，1H)，8.65(m，2H)，8.13(s，1H)，7.59(m，1H)，7.50(br，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，5.07(s，1H)，5.00(m，1H)，3.91(m，2H)，3.60(m，2H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)，1.51(s，6H)。
实施例48
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
1-(3-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇的制备：将1-(3-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Enamine，0.20g，0.91mmol)在甲醇(5mL)中的溶液脱气，然后引入10％钯/炭(40mg)。将该混合物在氢气球下搅拌过夜。将催化剂通过硅藻土垫过滤除去。将滤液减压浓缩，得到1-(3-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C8H9F3NO：192.1；实测值：192.0。
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(100mg，0.32mmol)和1-(3-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(170mg，0.9mmol)在异丙醇(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)处理。将该混合物在85℃微波反应器中加热30分钟。将冷却的反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，然后用制备型HPLC纯化(10–85％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H21F3N5O3：472.2；实测值：472.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.87(s，1H)，8.65(m，2H)，8.17(br，1H)，7.68(m，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(m，1H)，5.21(m，1H)，5.00(m，1H)，3.91(m，2H)，3.60(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例49
5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将4-氯-N-(4-吗啉代苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.51mmol)和2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.19g，0.57mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2mL)中的混悬液依次用醋酸钯(II)(0.012g，10mol％)、三苯基膦(0.049g，0.15mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.2mL)处理。将该混合物在125℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物首先用硅胶快速色谱纯化，然后用制备型HPLC纯化(10–95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27N6O3：459.2；实测值：459.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(br，1H)，8.79(s，1H)，8.60(d，J＝9.5Hz，2H)，7.65(br，2H)，7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，7.05(br，2H)，4.98(m，1H)，3.91(m，2H)，3.85–3.77(m，4H)，3.59(m，2H)，3.16(m，4H)，2.18–2.02(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例50
5-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
4-氯-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.50g，3.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.60mL，3.5mmol)和4-(甲基磺酰基)苯胺(0.52g，3.0mmol)并将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。加入少量的四氢呋喃。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物过滤，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到4-氯-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。将一等份的所需物质在乙腈中用一滴吡咯烷处理来间接确认所需物质的存在。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+吡咯烷–HCl+H]+计算值C14H18N5O2S：320.1；实测值：320.2。
5-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将4-氯-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.53mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.19g，0.58mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.046g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.2mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H22N5O4S：452.1；实测值：452.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.97(s，1H)，8.66(m，2H)，8.10(m，2H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝9.6Hz，1H)，5.00(m，1H)，3.92(m，2H)，3.60(m，2H)，3.24(s，3H)，2.10(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例51
N-(2-(4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)甲酰胺
将5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(60mg，0.12mmol)和N-甲酰甘氨酸(Sigma Aldrich，18mg，0.18mmol)溶解成在二氯甲烷(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(41μL，0.23mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，67mg，0.18mmol)处理。将该混合物在室温搅拌3天，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到N-(2-(4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N9O4：598.3；实测值：598.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.78(s，1H)，8.60(m，2H)，8.20(m，1H)，8.14(s，1H)，7.61(m，2H)，7.02(m，2H)，5.12–5.00(m，2H)，4.61(m，3H)，4.52(m，2H)，4.10(t，J＝4.8Hz，2H)，3.79(m，1H)，3.74–3.42(m，3H)，3.18(m，4H)，2.46(m，4H)，2.05(m，2H)，1.76(m，2H)。
实施例52
N-(2-(4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)乙酰胺
将5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(55mg，0.11mmol)和N-乙酰基甘氨酸(Sigma Aldrich，19mg，0.16mmol)溶解成在二氯甲烷(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(38μL，0.22mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，61mg，0.16mmol)处理。将该混合物在室温搅拌3天，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到N-(2-(4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)乙酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N9O4：612.3；实测值：612.4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(m，1H)，8.78(s，1H)，8.61(m，2H)，8.19(bs，1H)，8.01(t，J＝5.5Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.02(m，2H)，5.04(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，4.02(t，J＝5.0Hz，2H)，3.80(m，1H)，3.65(m，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，4H)，2.46(m，4H)，2.05(m，2H)，1.91(s，3H)，1.76(m，2H)。
实施例53
5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.65g，4.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，3mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.78mL，4.5mmol)和4-吗啉代苯胺(0.70g，3.9mmol)并将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用硅胶快速色谱纯化，得到4-氯-N-(4-吗啉代苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H15ClN5O：292.1；实测值：292.2。
将4-氯-N-(4-吗啉代苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.51mmol)和2-(吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.17g，0.57mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2mL)中的混悬液依次用醋酸钯(II)(0.012g，10mol％)、三苯基膦(0.049g，0.15mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.2mL)处理。将该混合物在125℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物首先用硅胶快速色谱纯化，然后用制备型HPLC纯化(10–95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25N7O：428.2；实测值：428.3 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(bs，1H)，8.69(s，1H)，8.46(br，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(br，2H)，7.00(br，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，1H)，3.84–3.75(m，4H)，3.75–3.64(m，4H)，3.12(m，4H)，2.10–1.96(m，4H)。
实施例54
5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
4-(4-硝基苯基)哌啶的制备：将4-苯基哌啶(5.5g，34mmol)溶于冰醋酸(28mL)中并在冰水浴中搅拌(内部温度<20℃)同时加入1.8mL浓硫酸(1.8mL)在冰醋酸(28mL)中的溶液，然后加入90％硝酸(1.6mL)在乙酸(14mL)中的溶液。移除该冷却浴并加入硫酸(28mL)，无需冷却，导致内部温度到达最高50℃。将该混合物在室温搅拌约2小时，然后将其加至冰水中(约200g)并通过加入少量的固体碳酸氢钠碱化至约pH 5。然后在放热反应中用50/50(w/w)氢氧化钠溶液使该混合物pH为14。将该混合物用二氯甲烷萃取三次，用1％氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠各洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该胶状残余物与回流的环己烷一起研磨。将所得粉末通过抽滤收集，得到4-(4-硝基苯基)哌啶。
4-(4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶的制备：通过注射器将3-碘代氧杂环丁烷(Astatech，1.9g，10mmol)加至4-(4-硝基苯基)哌啶(1.1g，5.2mmol)和碳酸钾(0.72g，5.2mmol)在乙腈中的混悬液中。将小瓶密封。将该混合物在125℃密封管中加热并搅拌。5小时后，加入额外量的碳酸钾(0.72g，5.2mmol)。将该混合物加热过夜。冷却至室温后，将该混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷和乙腈洗脱。将滤液减压浓缩至干，得到4-(4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H19N2O3：263.1；实测值：263.2
4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯胺的制备：用热风枪，将粗制4-(4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(5.2mmol假定量)溶于甲醇(10mL)。冷却后，将该混合物脱气，然后用10％钯/炭(150mg)处理。将该混合物在氢气球下搅拌5小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩。将该残余物再溶于甲醇(大约50mL)。将该混合物脱气后，将其用10％钯/炭(150mg)处理。将该混合物在45psi氢气下振摇过夜。将该混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到所需产物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H21N2O：233.2；实测值：233.1。
4-氯-N-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.36g，2.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.39mL，2.3mmol)和4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯胺(0.46g，2.0mmol)并将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。1小时后，将该混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将固体通过过滤收集并弃去。将水相用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，然后用硅胶快速色谱纯化，得到4-氯-N-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H21ClN5O：346.1；实测值：346.2
5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将4-氯-N-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.10g，0.29mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.10g，0.32mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.025g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.66mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33N6O3：513.3；实测值：513.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(m，1H)，8.83(s，1H)，8.62(dd，J＝9.0，1.9Hz，2H)，7.70(m，2H)，7.61(d，J＝9.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，4.99(m，1H)，4.59(m，2H)，4.49(m，2H)，3.98–3.88(m，3H)，3.59(m，2H)，3.44(m，1H)，2.84(d，J＝11.1Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.90(m，2H)，1.85–1.60(m，6H)。
实施例55
5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.41g，2.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.49mL，2.8mmol)和4-氨基苯甲酰胺(0.34g，2.5mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C10H9ClN5O：250.0；实测值：250.1。
将4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酰胺(0.19g，0.57mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.19g，0.57mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.026g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.2mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H21N6O3：417.2；实测值：417.1 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.92(s，1H)，8.64(m，2H)，8.03–7.81(m，5H)，7.62(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.99(tt，J＝8.0，3.9Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.60(m，2H)，2.10(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例56
2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
4-(2-氰基-4-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-氯-N-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.20g，0.58mmol)、4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.27g，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.050g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.3mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到所需产物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H42N7O4：612.3；实测值：612.1
5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈的制备：将4-(2-氰基-4-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.58mmol假定量)溶于二氯甲烷(8mL)中并用三氟乙酸(2mL)处理。30分钟后，将该混合物减压浓缩并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H33N8O2：512.3；实测值：512.3。
2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(60mg，0.12mmol)和乙醇酸(13mg，0.18mmol)溶解成在二氯甲烷(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(61μL，0.35mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，67mg，0.18mmol)处理。将该混悬液在室温搅拌3小时，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N7O4：570.3；实测值：570.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.84(s，1H)，8.62(m，2H)，7.72(m，2H)，7.60(m，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，5.05(m，1H)，4.59(m，3H)，4.50(m，2H)，4.17(m，2H)，3.82(m，1H)，3.74–3.45(m，5H)，2.87(m，2H)，2.02(m，2H)，1.94(m，2H)，1.87–1.61(m，6H)。
实施例57
2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
4-(2-氰基-4-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-氯-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.27g，0.95mmol)、4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.082g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，43mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(2.1mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M–tBu+H]+计算值C23H23N6O5S：495.1；实测值：495.2。
5-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈的制备：将4-(2-氰基-4-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.45mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中并用三氟乙酸(1mL)处理。在室温搅拌4小时后，将该混合物加至含有10％盐酸水溶液和二氯甲烷的分液漏斗中。将所得的稠厚浆液用浓氢氧化铵溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H23N6O3S：451.2；实测值：451.2
2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将5-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(0.20g，0.45mmol)和乙醇酸(52mg，0.68mmol)溶解成在二氯甲烷(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(160μL，0.91mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，260mg，0.68mmol)处理。将该混悬液在室温搅拌3天，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25N6O5S：509.2；实测值：509.2 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，8.98(s，1H)，8.71–8.65(m，2H)，8.16–8.07(m，2H)，8.02–7.92(m，2H)，7.63(d，J＝9.6Hz，1H)，5.06(m，1H)，4.60(t，J＝5.5Hz，1H)，4.17(d，J＝5.3Hz，2H)，3.79(m，1H)，3.61(m，1H)，3.51(m，1H)，3.42(m，1H)，3.24(s，3H)，2.07(m，2H)，1.77(m，2H)。
实施例58
2-(环丙基甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.43mmol)、2-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.14g，0.48mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.025g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到2-(环丙基甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N7O2：484.2；实测值：484.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(m，1H)，8.80(s，1H)，8.71–8.47(m，2H)，7.67(bs，2H)，7.47(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(br，2H)，5.01(t，J＝6.8Hz，2H)，4.73(t，J＝7.4Hz，2H)，4.64–4.46(m，1H)，4.16(d，J＝7.0Hz，2H)，3.84(m，2H)，3.49(m，2H)，3.33–3.01(m，4H)，1.35(m，1H)，0.85–0.55(m，2H)，0.57–0.26(m，2H)。
实施例59
5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.90g，6.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.1mL，6.2mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.53g，5.5mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释并通过硅藻土垫过滤。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C7H8ClN6：211.0；实测值：211.1。
将4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.12g，0.56mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.20g，0.62mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.032g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.3mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后用制备型HPLC纯化(10–65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H20N7O2：378.2；实测值：378.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(m，1H)，8.81(s，1H)，8.72–8.54(m，2H)，7.74(m，1H)，7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，6.68(m，1H)，4.98(m，1H)，3.91(m，2H)，3.83(s，3H)，3.59(m，2H)，2.08(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例60
2-((4,4-二氟环己基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
5-溴-2-((4,4-二氟环己基)氧基)苄腈的制备：在室温，将4,4-二氟环己醇(SigmaAldrich，1.0g，7.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，17mL)中的溶液一次性地用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.29，7.3mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后在室温一次性加入5-溴-2-氟苄腈(1.3g，6.7mmol)。将该混合物在50℃加热块上搅拌1小时。将冰水加至该混合物中，然后将其用乙酸乙酯分配。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)，4.89(m，1H)，2.23–1.98(m，4H)，1.98–1.90(m，4H)。
2-((4,4-二氟环己基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将5-溴-2-((4,4-二氟环己基)氧基)苄腈(0.42g，1.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.67g，2.6mmol)、乙酸钾(0.39g，4.0mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.10g，10mol％)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在90℃加热过夜。LC/MS分析表明溴化物起始原料完全耗尽。将该混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩，得到所需产物，将其进行下一步而无需进一步纯化。
2-((4,4-二氟环己基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.43mmol)、粗制2-((4,4-二氟环己基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.3mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.037g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.97mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到2-((4,4-二氟环己基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32F2N7O2：548.3；实测值：548.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.78(s，1H)，8.60(m，2H)，7.61(m，3H)，7.01(m，2H)，5.02(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，3.49(m，1H)，3.18(m，4H)，2.46(m，4H)，2.27–1.87(m，8H)。
实施例61
5-(4-((3-氟-5-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
1-(2-氟-6-甲氧基-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪的制备：将1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.8g，5.9mmol)溶解成在二甲基亚砜(10mL)中的混悬液并用甲醇钠在甲醇(2mL)中的混悬液处理。将该混合物通过磁力搅拌在80℃的加热块上加热。20分钟后，加入额外部分的固体甲醇钠(300mg)。将该混合物在80℃加热块上加热搅拌，过夜。冷却至室温后，将该混合物通过加入冰和水淬灭，析出粉末，将其通过过滤收集。将该固体用水洗涤，在低真空(house vacuum)干燥，然后在真空干燥箱(60℃)中干燥，得到1-(2-氟-6-甲氧基-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
将1-(2-氟-6-甲氧基-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(0.20g，0.64mmol)溶于2-甲基四氢呋喃和甲醇(1:1，6mL)的混合物中。将该混合物脱气，用10％钯/炭(45mg)处理并在氢气球下搅拌过夜。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并减压浓缩，得到3-氟-5-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H21FN3O2：282.2；实测值：282.1。
5-(4-((3-氟-5-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(50mg，0.16mmol)和3-氟-5-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(140mg，0.50mmol)在乙腈(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)处理。将该混合物在100℃微波反应器中加热60分钟。将冷却的反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，然后用乙酸乙酯研磨，得到5-(4-((3-氟-5-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33FN7O4：562.3；实测值：562.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(bs，1H)，8.88(bs，1H)，δ8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55–7.15(br，2H)，4.99(m，1H)，4.59(m，2H)，4.49(m，2H)，3.91(m，2H)，3.61(m，5H)，3.48(m，1H)，3.11(m，4H)，2.37(m，4H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例62
5-(4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(53mg，0.16mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(38mg，0.20mmol)在异丙醇(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热30分钟。将冷却的反应混合物用制备型HPLC纯化(10–80％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，然后进行快速色谱(硅胶)，得到5-(4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H30N7O2：472.2；实测值：472.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.84(s，1H)，8.62(m，2H)，7.60(d，J＝9.4Hz，1H)，7.45(br，1H)，7.24(m，1H)，7.16(br，1H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，5.00(m，1H)，3.91(m，2H)，3.60(m，2H)，3.21(m，4H)，2.53(m，4H)，2.27(s，3H)，2.08(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例63
5-(4-((3-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.50g，3.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.60mL，3.4mmol)和3-吗啉-4-基苯胺(0.54g，3.0mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到4-氯-N-(3-吗啉代苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H15ClN5：292.1；实测值：292.3。
将4-氯-N-(3-吗啉代苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.52mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.19g，0.58mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.026g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.2mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后用制备型HPLC纯化(10–85％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到5-(4-((3-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27N6O3：459.2；实测值：459.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(bs，1H)，8.84(s，1H)，8.62(m，2H)，7.66(m，1H)，7.59(m，1H)，7.19(bs，1H)，6.77(m，1H)，4.99(tt，J＝8.0，3.8Hz，1H)，4.02–3.87(m，2H)，3.82(m，4H)，3.59(ddd，J＝11.5，8.5，3.1Hz，2H)，3.19(m，4H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例64
5-(4-((4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
4-(4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(50mg，0.16mmol)和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52mg，0.19mmol)在乙腈(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)处理。将该混合物在85℃微波反应器中加热30分钟，然后减压浓缩至干，得到4-(4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H36N7O4：558.3；实测值：558.0。
5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将粗制4-(4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.16mmol假定量)溶于二氯甲烷(3mL)中并用三氟乙酸(0.5mL)处理。在室温静置1小时后，将该混合物用快速色谱(硅胶)纯化，得到5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H28N7O2：458.2；实测值：458.2。
5-(4-((4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(110mg，0.24mmol)和乙醇酸(27mg，0.36mmol)溶解成在二氯甲烷(2mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(170μL，0.92mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，180mg，0.48mmol)处理。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到5-(4-((4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N7O4：516.2；实测值：516.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.73(m，1H)，8.55(m，2H)，7.56(m，3H)，7.02(m，2H)，4.98(m，1H)，4.66(t，J＝5.5Hz，1H)，4.18(d，J＝5.5Hz，2H)，3.91(m，2H)，3.61(m，2H)，3.53(m，4H)，3.16(m，4H)，2.08(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例65
5-(4-((4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-硝基苯基)哌啶的制备：将4-(4-硝基苯基)哌啶(0.77g，3.7mmol)在2-甲基四氢呋喃/乙腈(1:10，16.5mL)中的溶液用碳酸钾(3.1g，22mmol)处理，然后用三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(0.65mL，4.9mmol)处理。将该混合物在65℃加热块上加热4小时，然后冷却至室温。通过过滤除去不溶物。将滤液浓缩，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H17F2N2O2：271.1；实测值：271.1。
4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯胺的制备：在Parr瓶中，将粗制1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-硝基苯基)哌啶(3.3mmol假定量)溶于甲醇(大约25mL)。将该混合物脱气后，将其用10％钯/炭(150mg)处理并在氢气(55psi)下振摇过夜。将该混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H19F2N2：241.1；实测值：241.1。
5-(4-((4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(100mg，0.32mmol)和4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯胺(91mg，0.38mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，得到5-(4-((4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31F2N6O2：521.2；实测值：521.4 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.83(s，1H)，8.61(m，2H)，7.70(d，J＝7.9Hz，2H)，7.60(d，J＝9.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，6.19(tt，J＝55.8，4.3Hz，1H)，4.99(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，3H)，3.04(m，2H)，2.79(td，J＝15.7，4.4Hz，2H)，2.30(m，2H)，2.09(m，2H)，1.91–1.59(m，6H)。
实施例66
5-(4-((4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈，三氟乙酸盐(大约0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并用N,N-二异丙基乙胺(0.47mL，2.7mmol)处理。将该混合物搅拌并在冰水浴中冷却，同时通过注射器加入甲烷磺酰氯(31μL，0.41mmol)。移除冷却浴，并将该混合物恢复至室温。15分钟后，将该混合物用甲醇淬灭并减压浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化(10–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到5-(4-((4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H30N7O4S：536.2；实测值：536.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(m，1H)，8.79(s，1H)，8.61(m，2H)，7.62(m，3H)，7.06(s，2H)，4.98(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，2H)，3.29(m，8H)，2.97(s，3H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例67
5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.11g，0.32mmol)和2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.12g，0.35mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2mL)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF，1mL)中的混合物依次用醋酸钯(II)(0.007g，10mol％)、三苯基膦(0.025g，0.21mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.7mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，提供5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N7O3：514.3；实测值：514.5 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(d，J＝19.4Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.74–8.50(m，2H)，7.68(br，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(br，2H)，4.99(m，1H)，4.91–4.74(m，4H)，4.52(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(ddd，J＝11.6，8.5，3.0Hz，2H)，3.80–3.30(m，4H)，3.30–2.90(m，4H)，2.09(m，2H)，1.87–1.64(m，2H)。
实施例68
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
1-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.26g，1.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，2mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.78mL，4.5mmol)和1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(KeyOrganics，0.30g，1.6mmol)并将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入更多的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(50mg)。再在室温搅拌10分钟后，加入额外量的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(50mg)和DIEA(0.20mL)。在室温搅拌过夜后，将该混合物用硅胶快速色谱纯化，得到1-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H2O+H]+计算值C11H9ClF3N4O2：321.0；实测值：321.1。
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将1-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(0.13g，0.43mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.18g，0.56mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.037g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.97mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H2O+H]+计算值C23H21F3N5O4：488.2；实测值：488.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.02(s，1H)，8.67(m，2H)，8.16(m，3H)，7.63(m，1H)，5.00(m，1H)，3.92(m，2H)，3.60(m，2H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例69
5-(4-((3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
1-(3-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪的制备：向1-氟-3-硝基苯(1.0g，7.1mmol)和碳酸钾(2.0g，14mmol)在二甲基亚砜(DMSO，5mL)中的混悬液中加入1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.5g，11mmol)和DMSO清洗液(2mL)。将该混合物在125℃加热块上搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物倾倒至水(大约50mL)中。将该固体通过过滤收集并真空干燥，提供所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H18N3O3：264.1；实测值：264.1
3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺的制备：将1-(3-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(0.20g，0.76mmol)溶于甲醇/四氢呋喃混合物(4:1，10mL)。将该混合物脱气后，加入10％钯/炭(40mg)。将该混悬液在氢气球下静置过夜。将催化剂通过硅藻土垫过滤除去。将滤液减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H20N3O：234.2；实测值：234.1。
5-(4-((3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(57mg，0.18mmol)和3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(74mg，0.32mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.72mmol)处理。将该混合物在85℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，得到5-(4-((3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N7O3：514.3；实测值：514.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.84(s，1H)，8.62(m，2H)，7.66(bs，1H)，7.60(m，1H)，7.24(m，1H)，7.13(bs，1H)，6.75(m，1H)，4.99(m，1H)，4.60(m，2H)，4.51(m，2H)，3.92(m，2H)，3.60(m，2H)，3.49(m，1H)，3.25(m，4H)，2.48(m，4H)，2.08(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例70
2-((1-(1-羟基环丙烷羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(52mg，0.10mmol)和1-羟基-1-环丙烷甲酸(Acros Organics，16mg，0.15mmol)溶解成在二氯甲烷(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，58mg，0.15mmol)处理。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-((1-(1-羟基环丙烷羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37N8O4：597.3；实测值：597.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(m，1H)，8.78(s，1H)，8.63(m，2H)，7.62(m，2H)，7.01(m，2H)，6.38(s，1H)，5.05(m，1H)，4.61(m，2H)，4.52(m，2H)，4.35–3.45(m，4H)，3.49(m，1H)，3.19(m，4H)，2.46(m，4H)，2.08(m，2H)，1.76(m，2H)，0.98(dd，J＝4.7，4.3Hz，2H)，0.81(dd，J＝4.6Hz，2H)。
实施例71
5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
(2-甲氧基-4-硝基苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备：将2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(0.79g，5.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，15mL)中的混合物用N,N-二异丙基乙胺处理，然后用50％丙基磷酸酐溶液的DMF溶液(Sigma Aldrich，5mL)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将其减压浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(约100mL)稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(两次)并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H20N3O5：322.1；实测值：322.1。
(4-氨基-2-甲氧基苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备：在Parr瓶中，将(2-甲氧基-4-硝基苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮(5.1mmol假定量)溶解成在甲醇/四氢呋喃/乙酸乙酯(5:2:1，80mL)中的混悬液。将混合物脱气后，加入10％钯/炭(200mg)。将该混合物在50psi氢气下振摇过夜，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H22N3O3：292.2；实测值：291.9。
5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(100mg，0.32mmol)、(4-氨基-2-甲氧基苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮(92mg，0.32mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将该反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，然后从乙腈中重结晶，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N7O5：572.3；实测值：572.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.90(s，1H)，8.66(d，J＝2.2Hz，1H)，8.63(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.86(br，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(br，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.57(m，2H)，4.47(m，2H)，3.92(m，5H)，3.70(m，2H)，3.60(m，2H)，3.47(m，1H)，3.25(m，2H)，2.34(m，2H)，2.24(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例72
5-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(80mg，0.25mmol)和对氨基苯甲醚(37mg，0.30mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将该固体通过过滤从混合物中收集，用乙腈洗涤并在真空干燥箱中干燥，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H22N5O3：404.2；实测值：404.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(m，1H)，8.79(s，1H)，8.60(m，2H)，7.72(m，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.00(m，2H)，4.98(m，1H)，3.91(m，2H)，3.80(s，3H)，3.59(m，2H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例73
5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.74g，4.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.89mL，5.1mmol)和1-甲基-5-氨基吡唑(0.44g，4.5mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C7H8ClN6：211.0；实测值：211.1。
将4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.12g，0.55mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.20g，0.60mmol)、醋酸钯(II)(0.012g，10mol％)和三苯基膦(0.043g，0.16mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.2mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物通过硅藻土垫过滤。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。将该残余物通过制备型HPLC纯化(10–85％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H19N7O2：378.2；实测值：378.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(br，1H)，8.86(s，1H)，8.57(br，2H)，7.60(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.40(m，1H)，4.97(m，1H)，3.91(m，2H)，3.75(s，3H)，3.59(ddd，J＝11.7，8.4，3.1Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例74
5-(4-((3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪的制备：通过注射器，将1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(0.88g，6.2mmol)和碳酸钾(1.6g，11mol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的搅拌混合物用3,4,5-三氟硝基苯(1.0g，5.6mmol)处理。将该反应混合物在85℃搅拌过夜。将冷却的反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将少量的甲醇加至所述乙酸乙酯中。通过加入固体碳酸钠将水相的pH碱化。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H16F2N3O3：300.1；实测值：300.1
3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺的制备：将1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.7g，5.6mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/乙酸乙酯的混合物(1:3:2，60mL)中。将该混合物脱气，然后加入10％钯/炭(250mg)。将该混合物在氢气球下搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H18F2N3O：270.1；实测值：270.2。
4-氯-N-(3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.33g，2.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.41mL，2.4mmol)和3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(0.56g，2.1mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将该混悬液通过塑料烧结漏斗(plasticfrit)过滤，得到4-氯-N-(3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。将水相用含少量甲醇的乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到额外的4-氯-N-(3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H18ClF2N6O：383.1；实测值：383.4。
5-(4-((3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的的制备：将4-氯-N-(3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.13g，0.33mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.12g，0.36mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.019g，5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.74mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((3,5-二氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30F2N7O3：550.2；实测值：550.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.91(s，1H)，8.60(m，2H)，7.62(m，1H)，7.59–7.50(m，2H)，5.00(tt，J＝8.0，4.2Hz，1H)，4.59(t，J＝6.5Hz，2H)，4.50(t，J＝6.1Hz，2H)，3.91(m，2H)，3.59(ddd，J＝11.6，8.5，3.0Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.14(m，4H)，2.41(m，4H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例75
4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
4-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺的制备：在0℃，向3-氨基氧杂环丁烷(Sigma Aldrich，0.47g，6.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.3mL，13mmol)在2-甲基四氢呋喃(20mL)中的混合物中通过注射器滴加4-硝基苯甲酰氯(1.0g，5.4mmol)在2-甲基四氢呋喃(15mL)中的溶液，立即得到沉淀物。在添加结束时，移去该冷却浴。将该混悬液在室温搅拌约2小时，然后静置两周。将该混悬液减压浓缩，然后用乙酸乙酯和水稀释。通过抽滤收集固体并真空干燥，得到所需物质。通过蒸发有机相并收集如上所述的残余固体，得到额外的所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C10H11N2O4：223.1；实测值：223.2。
4-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺的制备：将4-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(0.14g，0.63mmol)和10％Pd/C溶于1:1甲醇/2-甲基四氢呋喃(1:1，4mL)中。将该混合物脱气后，加入10％钯/炭(30mg)。将该混合物在氢气球下搅拌3小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C10H13N2O2：193.1；实测值：193.0。
4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺的制备：将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(53mg，0.17mmol)和4-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(39mg，0.20mmol)在乙腈(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)处理。将该混合物在85℃微波反应器中加热30分钟，然后在120℃加热2小时。将析出的固体通过抽滤收集，用乙腈洗涤并在真空干燥箱中干燥，得到4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H25N6O4：473.2；实测值：473.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.05(d，J＝6.5Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.65(m，2H)，7.94(m，4H)，7.63(m，1H)，5.17–4.94(m，2H)，4.82(t，J＝6.5Hz，2H)，4.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.92(m，2H)，3.60(m，2H)，2.10(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例76
5-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(53mg，0.16mmol)和4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(ChemShuttle，38mg，0.20mmol)在乙腈(2.5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)处理。将该混合物在85℃微波反应器中加热30分钟。将冷却的反应混合物用制备型HPLC纯化(10–80％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，然后进行快速色谱(硅胶)，得到5-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H31N6O2：471.2；实测值：471.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(bs，1H)，8.83(s，1H)，8.62(m，2H)，7.71(m，2H)，7.61(d，J＝9.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，4.99(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，2H)，3.35(bs，3H)，2.99(d，J＝11.2Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.11(m，4H)，1.74(m，4H)。
实施例77
5-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(80mg，0.25mmol)和5-甲氧基-2-氨基吡啶(38mg，0.30mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将该反应混合物用快速色谱(硅胶)纯化，然后从乙腈中重结晶，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H21N6O3：405.2；实测值：405.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.82(s，1H)，8.51(m，2H)，8.05(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.61(d，J＝9.4Hz，1H)，6.91(m，1H)，4.98(m，1H)，3.90(m，5H)，3.59(m，2H)，2.08(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例78
5-(4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(93mg，0.29mmol)和间氨基苯甲醚(43mg，0.35mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将该反应混合物减压浓缩至干。将该残余物溶于乙腈并加入水以析出固体。将该固体通过过滤收集，用甲醇水溶液洗涤并在真空干燥箱中干燥，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H22N5O3：404.2；实测值：404.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.87(s，1H)，8.62(m，2H)，7.62(m，2H)，7.32(m，2H)，6.73(m，1H)，5.00(m，1H)，3.91(m，2H)，3.84(s，3H)，3.59(m，2H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例79
5-(4-(苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
步骤1：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(530mg，3.54mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入DIEA(475mg，3.67mmol)，然后加入苯胺(300mg，3.22mmol)在DMF(9mL)中的溶液。将该澄清金色混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温，维持该温度。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水各洗涤一次，然后用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制物质用硅胶柱色谱纯化，用10-20％的EtOAc己烷溶液洗脱，得到该产物。
步骤2：将含有4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(150mg，0.73mmol)和Pd(PPh3)4(38mg，0.033mmol)在二噁烷/H2O的脱气混合物(3mL，4/1)中的混悬液的密闭管在85℃预热5min。接下来，将K2CO3(227mg，2mmol)和2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(263mg，0.8mmol)加至该混合物中并将该反应在100℃密闭管中进一步加热15h。将该澄清物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水各洗涤一次，然后用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。然后将该残余物通过HPLC纯化(20mL/min，20-90％MeCN/H2O(0.1％TFA v/v)梯度，持续30min)，得到标题化合物，其为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.80(s，1H)，8.67–8.45(m，2H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝9.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，2H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，4.93(dt，J＝8.2，4.2Hz，1H)，3.97–3.76(m，2H)，3.54(m，2H)，2.04(m，2H)，1.68(m，2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H19N5O2：374.2；实测值：374.1。
实施例80
(R)-5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈
步骤1：在0℃氩气氛下，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(500mg，3.33mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.602mL，3.45mmol)，然后立即加入4-氨基苯基吗啉(535mg，3.0mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h。将该溶剂减压浓缩至干。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到4-氯-N-(4-吗啉代苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H14ClN5O：292.12实测值：292.3
步骤2：在20mL微波小瓶中，向4-氯-N-(4-吗啉代苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.25g，0.86mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(0.39g，0.94mmol)和Pd(PPh3)4(74mg，0.06mmol)的混合物中加入DME(6mL)。向充分搅拌的混合物中加入碳酸钠(409mg，3.85mmol)在水(3mL))中的溶液。将该混合物在130℃微波1小时。将该反应混合物用DCM稀释并通过硅胶短垫过滤并用10％MeOH/DCM洗涤。将该溶剂减压浓缩至干。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33N7O4：544.2.12实测值：544.2。
步骤3：将(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(431mg，0.79mmol)溶于20％TFA/DCM(10mL)中并在室温搅拌1h。将该溶剂减压浓缩并将该残余物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25N7O2：444.2.2；实测值：444.3_1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝30.2Hz，1H)，9.11(br s，1H)，8.74(s，1H)，8.67–8.44(m，2H)，7.607.48(m，3H)，6.95(t，J＝9.5Hz，2H)，5.41(t，J＝4.8Hz，1H)，3.84–3.68(m，4H)，3.59(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，3.50–3.35(m，3H)，3.07(d，J＝6.4Hz，4H)，2.39–2.17(m，2H)。
实施例81
(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((3-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：使用实施例103中报道的相同的步骤将乙醇酸偶联至(R)-5-(4-((3-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H27N7O4：502.2；实测值：502.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.79(s，1H)，8.69–8.43(m，2H)，7.51(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，6.82–6.56(m，1H)，5.36(d，J＝32.9Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.18–3.91(m，2H)，3.86–3.33(m，8H)，3.13(s，4H)，2.35–2.06(m，3H)。
实施例82
(R)-5-(4-((3-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈
根据实施例80中报道的类似的步骤，使用3-吗啉代苯胺替代4-吗啉苯胺制备标题化合物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25N7O2：444.2；实测值：444.3_1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.13(br s，2H)，8.80(s，1H)，8.69–8.48(m，2H)，7.66–7.42(m，2H)，7.29–6.97(m，2H)，6.79–6.60(m，1H)，5.43(t，J＝4.9Hz，1H)，3.76(s，4H)，3.59(dd，J＝13.5，4.9Hz，1H)，3.54–3.18(m，5H)，3.13(s，4H)，2.38-2.19(m，2H)。
实施例83
(R)-4-((4-(3-氰基-4-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-异丙基苯甲酰胺
标题化合物通过以下制备：使用实施例103中报道的相同的步骤，将乙醇酸偶联至(R)-4-((4-(3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-异丙基苯甲酰胺(实施例84)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H27N7O4：502.2；实测值：502.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.87(s，1H)，8.72–8.50(m，2H)，8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(m，4H)，7.53(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，5.36(dd，J＝33.4，4.4Hz，1H)，4.64(d，J＝6.2Hz，1H)，4.17–3.90(m，2H)，3.85–3.35(m，4H)，3.12(m，1H)，2.38–2.04(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例84
(R)-4-((4-(3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-异丙基苯甲酰胺
根据实施例80中报道的类似的步骤，使用4-氨基-N-异丙基苯甲酰胺替代4-苯基吗啉制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25N7O2：444.2.2；实测值：444.3
实施例85
(R)-4-((4-(3-氰基-4-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酰胺
根据实施例80中报道的类似的步骤，使用4-氨基苯甲酰胺替代4-苯基吗啉，然后如实施例103所示，将乙醇酸偶联至(R)-4-((4-(3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酰胺制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H21N7O4：460.2；实测值：460.2_1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.88(s，1H)，8.74(dd，J＝4.4，1.4Hz，1H)，8.67–8.56(m，2H)，8.51(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.91-7.84(m，3H)，7.55-7.48(m，2H)，5.37(d，J＝32.3Hz，3H)，4.05–3.97(m，2H)，3.82–3.64(m，3H)，3.48-3.41(m，2H)，2.31-2.15(m，2H)。
实施例86
(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例80中报道的类似的步骤，使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替代4-苯基吗啉，然后如实施例103所示，将乙醇酸偶联至(R)-5-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈，制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H21N7O4：515.2；实测值：515.41H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ9.96(s，1H)，8.73(s，1H)，8.54-8.45(m，2H)，7.82–7.51(m，3H)，7.20(s，2H)，5.38(d，J＝33.1Hz，1H)，4.88–4.52(m，2H)，4.32–4.02(m，3H)，3.97-3.85(m，4H)，3.48–3.07(m，6H)，2.93(s，3H)，2.47-2.23(m，2H)。
实施例87
2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在0℃氮气氛下，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(2.5g，16.67mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(3.5g，15.1mmol)在DMF(120mL)中的溶液，持续5分钟。将该反应混合物在0℃搅拌1h并将该溶剂减压浓缩至干。向该粗产物中加入40％MeOH\DCM并超声2分钟，以将固体颗粒溶于该溶液中并在室温静置5分钟。将该固体颗粒过滤，用DCM洗涤两次并干燥，得到奶油状固体产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H19ClN6O：347.1实测值：347.3。
在100mL圆底烧瓶中，将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1g，2.88mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.783g，3.17mmol)和Pd(PPh3)4(0.25g，0.21mmol)的混合物溶于1,2-DME(24mL)。向充分搅拌的混合物中加入碳酸钠(1.375g 12.98mmol)在水(12mL)中的溶液。将该混合物在95℃搅拌4h。将该反应混合物用30％MeOH/DCM(50mL)稀释并通过硅胶短垫过滤并用30％MeOH/DCM洗涤两次。将滤液吸附于硅胶并将溶剂减压浓缩。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H22FN7O：432.2；实测值：432.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝21.0Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.65(d，J＝10.8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.64–7.43(m，2H)，6.96(t，J＝10.8Hz，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47-3.40(m，1H)，3.13(d，J＝6.6Hz，4H)，2.46–2.32(m，4H)。
实施例88
2-(((R)-1-((S)-2-羟基丙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：在氩气氛下，向(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(430mg，2.29mmol)中加入Me-THF(20mL)并在0℃冷却。向充分搅拌的溶液中一次性地加入叔丁醇钾并搅拌30分钟。向充分搅拌的溶液中加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(900mg，2.09mmol)并历时10min温热至室温。将该反应在60℃加热过夜。将该溶剂减压浓缩。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38FN8O4：599.3；实测值：599.2
步骤2：将(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.15mmol)溶于20％TFA/DCM(5mL)并在室温搅拌1h。将该溶剂减压浓缩，得到(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈。将干燥的残余物用于下一步而无需纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N8O2：499.2；实测值：499.3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30–10.01(m，1H)，9.13(d，J＝37.7Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.64–8.55(m，2H)，7.75–7.39(m，3H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，5.52–5.28(m，1H)，4.73(d，J＝5.9Hz，4H)，4.39–4.36(m，1H)4.00–3.53(m，7H)，3.27–2.91(m，5H)，2.44–1.81(m，2H)。
步骤3：在10mL微波小瓶中，向(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈(60mg，0.09mmol)、(S)-2-羟基丙酸(13mg，0.15mmol)、HATU(74mg，0.19mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.205mL，1.17mmol)并密封。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到2-(((R)-1-((S)-2-羟基丙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O4：571.2；实测值：571.4 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(dd，J＝23.9，10.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.42(m，2H)，7.62(s，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(s，2H)，5.36(d，J＝19.8Hz，1H)，4.77-4.75(m，5H)，4.42–4.20(m，4H)，3.98–3.76(m，4H)，3.73–3.36(m，6H)，2.31-2.12(m，2H)，1.17(dd，J＝12.3，6.5Hz，3H)。
实施例89
(R)-2-((1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例88中报道的相同的步骤，将3-羟基丙酸(代替(S)-2-羟基丙酸)偶联至(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈，制备标题化合物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O4：571.2实测值：571.4.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝19.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.63–8.46(m，2H)，7.68–7.41(m，3H)，6.97(s，2H)，5.34(d，J＝27.8Hz，1H)，4.59-4.50(m，4H)，3.70-3.60(m，2H)，3.59-3.56(m，8H)，3.15-3.09(m，7H)，2.37–2.12(m，4H)。
实施例90
(R)-2-((1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例88中报道的相同的步骤，将2-氰基乙酸(代替(S)-2-羟基丙酸)偶联至(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈，制备标题化合物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H31N9O3：566.2实测值：566.3.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝21.2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.46(m，2H)，7.70–7.38(m，3H)，6.96(s，2H)，5.42–5.36(m，1H)，4.57-4.49(m，4H)，4.00(d，J＝10.1Hz，1H)，3.96–3.76(m，1H)，3.68–3.57(m，6H)，3.45–3.40(m，1H)，3.15–3.09(m，6H)，2.31–2.08(m，2H)。
实施例91
2-(((R)-1-((R)-2-羟基丙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例88中报道的相同的步骤，将(R)-2-羟基丙酸(代替(S)-2-羟基丙酸)偶联至(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈，制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O4：571.2；实测值：571.4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝20.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.57(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.68–7.41(m，3H)，6.97(d，J＝10.5Hz，2H)，5.34(d，J＝30.1Hz，1H)，4.93(d，J＝28.9Hz，1H)，4.67–4.38(m，3H)，4.36–4.10(m，2H)，4.02–3.65(m，1H)，3.67-3.60(m，4H)，3.52–3.34(m，2H)，3.15-3.09(m，6H)，2.35–2.05(m，2H)，1.21–1.10(m，3H)。
实施例92
(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-(氧杂环丁烷-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)苄腈
根据实施例88中报道的相同的步骤，将氧杂环丁烷-3-甲酸(代替(S)-2-羟基丙酸)偶联至(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈，制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34N8O4：583.3实测值：583.3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.75(s，1H)，8.59–8.57(m，2H)，7.75–7.43(m，3H)，7.04(s，2H)，5.33–5.30(m，1H)，4.91–4.56(m，8H)，4.10–3.81(m，4H)，3.65–3.47(m,5H)，3.21–2.91(m，4H)，2.35–2.31(m，4H)。
实施例93
(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈
步骤1：在氩气氛下，将(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(430mg，2.29mmol)加至Me-THF(20mL)中并在0℃冷却。向充分搅拌的溶液中一次性加入叔丁醇钾并搅拌30分钟。向充分搅拌的溶液中加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(900mg，2.09mmol)并历时10min温热至室温。将该反应在60℃加热过夜。将该溶剂减压浓缩。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38FN8O4：599.3；实测值：599.2。
步骤2：将(R)-3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.15mmol)溶于20％TFA/DCM(5mL)中并在室温搅拌1h。将该溶剂减压浓缩，得到(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈。将干燥的残余物用于下一步而无需纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N8O2：499.2；实测值：499.3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30–10.01(m，1H)，9.13(d，J＝37.7Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.64–8.55(m，2H)，7.75–7.39(m，3H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，5.52–5.28(m，1H)，4.73(d，J＝5.9Hz，4H)，4.39–4.36(m，1H)4.00–3.53(m，7H)，3.27–2.91(m，5H)，2.44–1.81(m，2H)。
实施例94
(R)-2-((1-(1-羟基环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例88中报道的相同的步骤，将1-羟基环丙烷甲酸(代替(S)-2-羟基丙酸)偶联至(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈，来制备标题化合物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34N8O4：583.2实测值：583.5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝18.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.68–8.44(m，2H)，7.62(s，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(s，2H)，6.16(s，1H)，5.34(d，J＝32.5Hz，2H)，4.75(d，J＝6.2Hz，4H)，4.41(br s，2H)，4.27–3.81(m，5H)，3.21-2.98(m，5H)，2.43–1.97(m，2H)，1.17–0.64(m，4H)。
实施例95
(R)-2-((1-甲酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例88中报道的相同的步骤，将甲酸(代替(S)-2-羟基丙酸)偶联至(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈，来制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30N8O3：527.2实测值：527.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝20.0Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.65–8.43(m，2H)，8.21(d，J＝19.5Hz，1H)，7.72–7.42(m，3H)，7.04(s，2H)，5.37-5.33(m，1H)，4.75-4.72(m，4H)，4.50-4.29(m，1H)，3.81–3.48(m，7H)，3.16–2.85(m，5H)，2.31–2.13(m，2H)。
实施例96
(R)-2-((1-(2,2-二氟乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例88中报道的相同的步骤，将2,2-二氟乙酸(代替(S)-2-羟基丙酸)偶联至(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈，来制备标题化合物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30N8O3：577.2实测值：577.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝19.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.70–8.45(m，2H)，7.76–7.46(m，3H)，7.03(d，J＝9.5Hz，2H)，6.57(td，J＝52.9，27.6Hz，1H)，5.41(d，J＝30.9Hz，1H)，4.75(d，J＝6.0Hz，4H)，4.39(br s，1H)，4.01–3.59(m，7H)，3.27–2.79(m，5H)，2.35–2.15(m，2H)。
实施例97
2-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：用4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯替代中间体2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(实施例87)，接着进行Boc-脱保护，然后与乙醇酸偶联，如实施例-88所示，LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.3；实测值：585.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝18.1Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.63–8.45(m，2H)，7.70–7.36(m，3H)，6.99(s，2H)，4.90(s，1H)，4.65-4.61(m，2H)，4.17–3.95(m，2H)，3.64-3.41(m，8H)，3.22-3.09(m，8H)，2.19–1.42(m，6H)。
实施例98
2-((4,4-二氟-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：用3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替中间体2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(实施例87)，接着进行Boc-脱保护，然后与乙醇酸偶联，如实施例-88所示，LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30F2N8O4：593.2；实测值：593.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝23.3Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.68–8.47(m，2H)，7.71–7.44(m，3H)，6.97(d，J＝11.3Hz，2H)，5.60(d，J＝34.2Hz，1H)，4.96(d，J＝23.5Hz，1H)，4.57-4.48(m，4H)，4.18–4.07(m，5H)，3.90–3.53(m，4H)，3.16-3.09(m，5H)，2.42(br s，1H)。
实施例99
2-(((3R,5R)-1-(2-羟基乙酰基)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：用(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替中间体2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(实施例87)，接着进行Boc-脱保护，然后与乙醇酸偶联，如实施例-88所示。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O4：571.2；实测值：571.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝19.9Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.46(m，2H)，7.72–7.39(m，2H)，6.99(d，J＝10.2Hz，2H)，5.34(s，1H)，4.77–4.36(m，4H)，4.19-4.14(m，2H)，4.07–3.74(m，4H)，3.69-3.56(m，5H)，3.30–3.02(m，4H)，2.47-2.31(m，3H)，2.19–1.94(m，2H)。
实施例100
2-(((3R,5S)-1-(2-羟基乙酰基)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：用(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代中间体2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(实施例87)，接着进行Boc-脱保护，然后与乙醇酸偶联，如实施例-88所示。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O4：571.2；实测值：571.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝20.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.43(m，2H)，7.69–7.40(m，3H)，6.97(brs，2H)，5.34(s，1H)，4.70-4.52(m，4H)，4.19-4,17(m，1H)，3.94-3.81(m，3H)，3.64-3.57(m，5H)，3.16-3.09(m，6H)，2.47-2.31(m，3H)，2.21-1.92(m，2H)。
实施例101
2-(((3R,4S)-4-氟-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：用(3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替中间体2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(实施例87)，接着进行Boc-脱保护，然后与乙醇酸偶联，如实施例-88所示。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H31FN8O4：575.2；实测值：575.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝20.8Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.68–8.34(m，2H)，7.63-7.61(m，3H)，7.07-7.02(m，2H)，5.77–5.26(m，3H)，4.81-4.46(m，4H)，4.44(s，2H)，4.22–3.67(m，8H)，3.66-3.60(m，2H)，3.40–3.25(m，2H)。
实施例102
2-(((1R,4S,6S)-2-(2-羟基乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：用(1R,4S,6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯替代中间体2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(实施例87)，接着进行Boc-脱保护，然后与乙醇酸偶联，如实施例88所示。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34N8O4：583.2；实测值：583.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝22.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.56(m，2H)，7.61(m，3H)，7.05(s，2H)，4.97–4.64(m，4H)，4.64–4.35(m，3H)，4.12(d，J＝4.0Hz，1H)，4.04–3.91(m，3H)，3.38–3.16(m，4H)，3.07–2.85(m，2H)，2.69(d，J＝26.3Hz，2H)，2.21–1.98(m，1H)，1.86–1.48(m，4H)。
实施例103
(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在10mL微波小瓶，向(R)-5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈(100mg，0.23mmol)、乙醇酸(34mg，0.45mmol)、HATU(171mg，0.45mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.471mL，2.7mmol)并密封。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂浓缩并将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H27N7O4：502.2；实测值：502.3_1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.74(s，1H)，8.58-8.52(m，2H)，7.75–7.41(m，3H)，6.99(br s，2H)，5.47–5.25(m，1H)，4.87–4.75(m，1H)，4.14–3.91(m，2H)，3.88–3.55(m，7H)，3.55–3.33(m，1H)，3.10(d，J＝5.5Hz，4H)，2.37–2.06(m，2H)。
实施例104
2-甲氧基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向适当尺寸的微波小瓶中加入4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg，0.144mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(41mg，0.159mmol)和碳酸钠(69mg，0.66mmol)、1,4-二噁烷和水。将该混合物用氮气脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(8mgs)并将该溶液在95℃加热2h。冷却至室温后，将该混合物倾倒至水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该固体通过制备型HPLC纯化(10-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到化合物2-甲氧基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝20Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.66–8.45(m，2H)，7.68-7.55(m，2H)，7.48-7.4(m，1H)，7.12–7.00(m，2H)，4.76(d，J＝6.4Hz，4H)，4.48-4.38(m，1H)，4.01(s，3H)，3.82-2.85(m，8H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25N7O2：444.2；实测值：444.2
实施例105
3-甲氧基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向适当尺寸的微波小瓶中加入4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg，0.144mmol)、3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(41mg，0.159mmol)和碳酸钠(69mg，0.66mmol)、1,4-二噁烷和水。将该混合物用氮气脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(8mgs)并将该溶液在95℃加热2h。冷却至室温后，将该混合物倾倒至水中并用二氯甲烷萃取。将该合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将固体通过制备型HPLC纯化(10-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到化合物3-甲氧基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，J＝21.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.26–8.01(m，2H)，7.66(dd，J＝2.7，1.4Hz，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.05-6.95(m，2H)，4.70(d，J＝6.9Hz，4H)，4.49-4.28(m，1H)，3.85(s，3H)，3.80-2.85(m，8H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25N7O2：444.2；实测值：444.1
实施例106
5-(4-((4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
在适当尺寸的微波小瓶中，将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(50mg，0.158mmol)和4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯胺(33mg，0.189mmol)溶于乙腈(1.5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中并在室温搅拌24小时。将该混合物通过制备型HPLC纯化(10-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将该纯级分倾倒至碳酸氢钠在水中的饱和溶液中并用二氯甲烷萃取。将有机层用Mg2SO4干燥并减压蒸发，得到5-(4-((4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.80(s，1H)，8.62–8.50(m，2H)，7.82-7.68(m，3H)，7.56(d，J＝9.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.88(s，1H)，5.15(s，2H)，4.97-4.9(m，1H)，3.91-3.83(m，2H)，3.61–3.50(m，2H)，2.08–1.96(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H23N7O2：454.19；实测值：454.1。
实施例107
(R)-5-(4-((4-(2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
在适当尺寸的微波小瓶中，将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(50mg，0.158mmol)、(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-2-基)甲醇(39mg，0.189mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.137ml，0.789mmol)溶于乙腈(3mL)中并在80℃加热20min。冷却至室温后，通过过滤收集固体。将固体混悬并与乙腈一起搅拌1小时，然后过滤，得到残余物(R)-5-(4-((4-(2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22–9.97(m，1H)，8.72(s，1H)，8.54(q，J＝8.2Hz，2H)，7.63-7.51(m，3H)，7.0-6.89(m，2H)，4.94-4.88(m，1H)，4.75(d，J＝5.9Hz，1H)，3.99–3.89(m，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.69–3.35(m，10H)，2.05–1.97(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28N6O4：489.22；实测值：489.1。
实施例108
5-(4-((4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
在适当尺寸的微波小瓶中将，5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(50mg，0.158mmol)、1-(4-氨基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(36mg，0.189mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.137ml，0.789mmol)溶于乙腈(3mL)中并在80℃加热20min。冷却至室温后，通过过滤收集固体。将该残余物通过制备型HPLC纯化(10-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将纯净级分倾倒至碳酸氢钠在水中的饱和溶液中并用二氯甲烷萃取。有机层用Mg2SO4干燥且减压蒸发，得到5-(4-((4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1–9.92(m，1H)，8.66(s，1H)，8.58–8.47(m，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.5-7.4(m，2H)，6.4-6.52(m，2H)，4.92-4.88(m，1H)，4.76(s，1H)，3.89-3.83(m，2H)，3.57–3.47(m，2H)，3.39-3.22(m，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.11–1.98(m，2H)，1.9-1.85(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)，1.34(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28N6O3：473.2；实测值：473.2.
实施例109
5-(4-((2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
在5mL微波小瓶中，将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(53mg，0.167mmol)、2-甲基-4-吗啉代苯胺(32mg，0.167mmol)和DIPEA(0.12mL，0.789mmol)溶于乙腈(2mL)中并在80℃微波中加热20min。将该残余物通过制备型HPLC纯化(10-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。然后将纯净级分冷冻干燥，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28N6O3：473.2；实测值：473.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(br，1H)，8.67(s，1H)，8.57(s，1H)，8.34(brs，1H)，7.52(m，1H)，7.23(m，1H)，6.54(m，2H)，4.91(m，1H)，3.84(m，2H)，3.73–3.70(m，4H)，3.53(m，2H)，3.10(m，4H)，2.15(s，3H)，2.01(m，2H)，1.66(m，2H)。
实施例110：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.188mmol)和二氢呋喃-3(2H)-酮(16mg，0.188mmol)在1mL DCM中的溶液用AcOH(14mg，0.226mmol)处理。搅拌5min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.283mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。将有机层浓缩并将该残余物用HPLC纯化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脱。将合适的级分合并并冷冻干燥，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为非对映异构体混合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.11(d，J＝11Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.54(m，2H)，7.56(m，3H)，6.95(m，2H)，4.95–5.03(m，2H)，4.55(t，J＝6Hz，2H)，4.45(t，J＝6Hz，2H)，3.70–3.82(m，2H)，3.35–3.65(m，7H)，3.14(s，4H)，3.05–3.11(m，1H)，2.40(s，4H)，1.94–2.03(m，2H)，1.80–1.89(m，1H)，1.70–1.80(m，1H)。ES/MS 601.4(M+H+)。
实施例111：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(290mg，0.547mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(39mg，0.547mmol)在2mL DCM中的溶液用AcOH(38uL，0.656mmol)处理。搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(173mg，0.82mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。将有机层浓缩并将该残余物用HPLC纯化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脱。将合适的级分合并和冷冻干燥，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。ES/MS 587.3(M+H+)。
实施例112：2-(((3R)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将L-焦谷氨酸(26mg，0.20mmol)溶于1mL DMF中并用HATU(84mg，0.221mmol)处理。搅拌30秒后，加入2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(110mg，0.20mmol)和DIEA(51uL，0.30mmol)并将该反应在室温搅拌45min。将该反应用DCM和2M Na2CO3溶液稀释。将有机层浓缩并将该残余物用硅胶色谱纯化，得到2-(((3R)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，J＝26.0Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.48(m，2H)，7.72(d，J＝21.2Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝13.8Hz，2H)，6.95(s，2H)，5.13(s，1H)，5.04(d，J＝24.9Hz，1H)，4.65–4.58(m，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，3H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.39(m，1H)，4.25–4.06(m，1H)，3.44(t，J＝6.3Hz，1H)，3.13(s，4H)，2.40(s，4H)，2.31(d，J＝9.9Hz，1H)，2.10(q，J＝9.2Hz，2H)，1.99(s，1H)。ES/MS642.4(M+H+)。
实施例113：2-(((3R)-3-氟-1-((R)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(17mg，0.13mmol)溶于1mL DMF中并用HATU(53mg，0.14mmol)处理。搅拌30秒后，加入2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(71mg，0.13mmol)和DIEA(47uL，0.27mmol)并将该反应在室温搅拌45min。将该反应用DCM和2M Na2CO3溶液稀释。将有机层浓缩并将该残余物用HPLC纯化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脱。将合适的级分合并和冷冻干燥，得到2-(((3R)-3-氟-1-((R)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。ES/MS 642.4(M+H+)。
实施例114：(S)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((6-氧代哌啶-3-基)氧基)苄腈
将叔丁醇钾(58mg，0.52mmol)加至(S)-5-羟基哌啶-2-酮(68mg，0.52mmol)在THF(3mL)中的溶液中并在室温搅拌30min。加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(0.15g，0.35mmol)并将该反应加热至60℃持续16h。将该混合物用MeCN稀释并用AcOH中和至pH 7。将滤液上样至硅胶上并用硅胶色谱纯化，得到(S)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((6-氧代哌啶-3-基)氧基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝17.1Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.63–8.48(m，2H)，7.70–7.51(m，3H)，7.46(s，1H)，7.03(s，2H)，5.17–5.06(m，1H)，4.85(m，2H)，4.69(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.69–3.29(m，5H)，3.26–2.93(m，3H)，2.41–2.14(m，2H)，2.11(m，1H)，1.19(m，2H)。ES/MS 527.29(M+H+)。
实施例115：2-(((2S,4S,5R)-5-氟-1-(2-羟基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将乙醇酸(10mg，0.138mmol)溶于1mL DMF中并用HATU(58mg，0.151mmol)处理。搅拌30秒后，加入2-(((2S,4S,5R)-5-氟-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(75mg，0.138mmol)和DIEA(35uL，0.207mmol)并将该反应在室温搅拌45min。将该反应用DCM和2M Na2CO3溶液稀释。将有机层浓缩并将该残余物用硅胶色谱纯化，得到2-(((2S,4S,5R)-5-氟-1-(2-羟基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝28.7Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.69–8.55(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66–7.55(m，3H)，7.06–6.96(m，2H)，5.35–4.93(m，2H)，4.66(s，1H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.1Hz，2H)，4.35–4.26(m，1H)，4.16–4.08(m，1H)，3.72–3.58(m，1H)，3.49(t，J＝6.3Hz，1H)，3.22–3.13(m，5H)，2.46(s，4H)，2.24–2.15(m，1H)，2.07–1.89(m，1H)，1.41-1.34(m，2H)，1.34–1.25(m，J＝11Hz，6H)。ES/MS603.3(M+H+)。
实施例116：2-(((S)-3,3-二氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将L-焦谷氨酸(26mg，0.20mmol)溶于1mL DMF中并用HATU(84mg，0.221mmol)处理。搅拌30秒后，加入2-(((3R,4S)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(110mg，0.20mmol)和DIEA(51uL，0.30mmol)并将该反应在室温搅拌45min。将该反应用DCM和2M Na2CO3溶液稀释。将有机层浓缩并将该残余物用硅胶色谱纯化，得到2-(((3R)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝23.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.57(m，1H)，7.76(d，J＝23.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.2，6.3Hz，1H)，7.62–7.44(m，2H)，6.96(s，2H)，5.37(s，1H)，4.63(dd，J＝7.1，2.8Hz，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.25–4.05(m，1H)，3.95–3.84(m，1H)，3.83–3.71(m，1H)，3.44(q，J＝5.8，5.0Hz，1H)，3.12(s，5H)，2.46–2.27(m，5H)，2.11(m，3H)，2.07–1.76(m，2H)。ES/MS 660.42(M+H+)。
实施例117：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-6-氧代哌啶-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(S)-6-氧代哌啶-2-甲酸(30mg，0.21mmol)溶于2mL DMF中并用HATU(86mg，0.23mmol)处理。搅拌30秒后，加入2-(((3R,4S)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.19mmol)和DIEA(48mg，0.38mmol)并将该反应在室温搅拌45min。将该反应用DCM和2M Na2CO3溶液稀释。将有机层浓缩并将该残余物用硅胶色谱纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-6-氧代哌啶-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝26.4Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.67–8.46(m，2H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61–7.50(m，2H)，6.95(s，2H)，5.13(s，1H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.55–4.23(m，1H)，3.51–3.32(m，2H)，3.13(s，4H)，2.98–3.10(m，1H)，2.41(s，3H)，2.14–2.08(m，2H)，1.95–2.04(m，1H)，1.91–1.56(m，4H)。ES/MS 656.3(M+H+)。
实施例118：2-(((3R,4S)-1-(1,1-二氧化异噻唑烷-3-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(+/-)-异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物(34mg，0.21mmol)溶于2mL DMF中并用HATU(84mg，0.23mmol)处理。搅拌30秒后，加入2-(((3R,4S)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.19mmol)和DIEA(48uL，0.28mmol)并将该反应在室温搅拌45min。将该反应用DCM和2MNa2CO3溶液稀释。将有机层浓缩并将该残余物用硅胶色谱纯化，得到2-(((3R,4S)-1-(1,1-二氧化异噻唑烷-3-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为差向异构体混合物。δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝26.4Hz，1H)，8.67–8.46(m，2H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61–7.50(m，2H)，7.24(d，J＝40.0Hz，1H)，6.95(s，2H)，5.17–4.96(m，1H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.26–4.11(m，1H)，3.64–3.56(m，0H)，3.51–3.32(m，2H)，3.13(s，5H)，2.41(m，3H)，2.13–2.07(m，2H)，1.98(s，1H)，1.91–1.56(m，4H)。ES/MS 678.37(M+H+)。
实施例119：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将乙醇酸(12mg，0.16mmol)在2mL DMF中的溶液用w/HATU(61mg，0.16mmol)处理并搅拌30秒。加入DIEA(37mL，0.218mmol)，然后加入2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(75mg，1.45mmol)并将该混合物搅拌1h。将该反应浓缩并将该残余物溶于THF中并上样至硅胶上。用硅胶色谱纯化，得到所需羟基乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.55(s，1H)，8.86(m，1H)，8.60(dd，J＝6.5，2.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.7，2H)，7.64(d，J＝9.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，5.20–4.93(m，2H)，4.75–4.60(m，1H)，4.18–4.04(m，3H)，3.89(s，1H)，3.74–3.07(m，4H)，2.52(s，5H)，2.52(s，3H)，2.33(m，3H)，2.01–1.94(m，1H)。ES/MS 575.1(M+H+)。
实施例120：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
通过与实施例119相同的步骤制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.54(s，1H)，8.86(s，1H)，8.68–8.52(m，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47–7.33(m，2H)，5.13(d，J＝21.8Hz，2H)，5.05–4.97(m，1H)，4.52–4.29(m，1H)，4.23–3.83(m，2H)，3.49(s，4H)，2.33(s，5H)，1.97(s，1H)，1.41–1.24(m，1H)，1.24–1.12(m，4H)。ES/MS589.1(M+H+)。
实施例121：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苄腈
在5mL微波小瓶中，向2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(60mg，0.14mmol)在2-丙醇(2.0mL)中的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺(38mg，0.28mmol)并密封。将该反应混合物在150℃搅拌。2h后，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(3.0当量)的NMP(1mL)溶液并在150℃加热3h。将该反应混合物冷却至室温，减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N8O2：513.6；实测值：513.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(brs，1H)，8.65(s，1H)，8.32(dd，J＝9.1，2.0Hz，2H)，7.81(s，2H)，7.61(m，1H)，7.13–6.96(m，2H)，6.54(d，J＝8.0Hz，NH)，4.74(m，4H)，4.03–3.88(m，2H)，3.60–3.40(m，4H)，3.20–3.00(m，4H)，1.90–1.82(m，4H)，1.70–1.64(m，4H)。
实施例122：2-((4-甲氧基环己基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在0℃，向4-甲氧基环己醇(45mg，0.35mmol)在Me-THF(5.0mL)中的溶液中加入叔丁醇钾溶液(1.0M，0.35mL，0.35mmol)。45分钟后，在0℃，加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.232mmol)并在60℃加热。16h后，将该混合物冷却至室温，加入水(1.0mL)，然后将该混合物减压蒸发并用制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物，其为异构体混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35N7O3：542.6；实测值：542.2。
实施例123：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入(S)-3-羟基-2-甲基丙酸钠盐(24mg，0.18mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)和TEA(0.02mL，0.18mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌16h。然后将该混合物减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.7；实测值：617.3
实施例124：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-3-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入(R)-3-羟基-2-甲基丙酸钠盐(24mg，0.18mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)和TEA(0.02mL，0.18mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。然后将该混合物减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.7；实测值：617.3
实施例125：(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：在0℃，向(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.26mmol)在Me-THF(2.0mL)中的溶液中加入叔丁醇钾溶液(1.0M，0.4mL，0.4mmol)。45分钟后，在0℃，加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.23mmol)并在60℃加热。16h后，将该混合物冷却至室温，加入水(0.6mL)并将混合物减压蒸发，得到(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-特戊酰基哌啶-3-基)氧基)苄腈，其无需进一步纯化就使用。
步骤2：将从上述步骤中得到的粗制固体用DCM/TFA(6.0mL，1:1)稀释并在室温搅拌1h。将该反应混合物减压蒸发并将残余物混悬于NaHCO3饱和水溶液中并用DCM萃取。然后将该合并的有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-3-基氧基)苄腈，将其用于下一步而无需纯化。
步骤3：向上述粗制胺(从步骤2中得到的，45mg，0.09mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入乙醇酸(13mg，0.18mmol)、HATU(67mg，0.18mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌16h，减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O4：571.6；实测值：571.4
实施例126：2-(((R)-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例-125(步骤3)中报道的相似的步骤，使用(S)-2-羟基丙酸替代乙醇酸制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.7；实测值：585.3
实施例127：(S)-2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例-125(步骤1)中报道的相似的步骤，使用(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O4：571.6；实测值：571.3
实施例128：2-(((S)-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例-125(步骤1)中报道的相似的步骤，使用(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯并使用(S)-2-羟基丙酸替代乙醇酸制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.7；实测值：585.3
实施例129：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-哌啶-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(30mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和TEA(0.02mL，0.13mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌16h，减压蒸发。将该残余物溶于DCM/TFA(3mL，2:1)中并在室温搅拌1h。然后将该混合物减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H40FN9O3：642.7；实测值：642.2
实施例130：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入N-Boc-D-脯氨酸(28mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和TEA(0.02mL，0.13mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌2h，减压蒸发。将该残余物溶于DCM/TFA(3mL，2:1)中并在室温搅拌1h。然后将该混合物减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN9O3：628.7；实测值：628.2
实施例131：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-哌啶-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(30mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和TEA(0.02mL，0.13mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌16h，减压蒸发。将该残余物溶于DCM/TFA(3mL，2:1)并在室温搅拌1h。然后将该混合物减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H40FN9O3：642.7；实测值：642.2
实施例132：2-(((3R,4S)-1-((R)-4,4-二氟吡咯烷-2-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈：
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入N-Boc-4,4-二氟-L-脯氨酸(33mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和TEA(0.02mL，0.13mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌16h，减压蒸发。将该残余物溶于DCM/TFA(3mL，2:1)中并在室温搅拌1h。然后将该混合物减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36F3N9O3：664.7；实测值：664.2
实施例133：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入N-Boc-D-脯氨酸(28mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和TEA(0.02mL，0.13mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌2h，减压蒸发。将该残余物溶于DCM/TFA(3mL。2:1)中并在室温搅拌1h。然后将该混合物减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN9O3：628.7；实测值：628.3
实施例134：(S)-3-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：向三苯基膦树脂(1.7g)在THF(6mL)中的混悬液中加入3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(400mg，1.632mmol)的THF(10mL)溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(0.41mL，2.2mmol)并将该混合物在室温搅拌。30min后，加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(411mg，2.04mmol)的THF(10mL)溶液并将该混合物在室温搅拌。16h后，将该反应混合物过滤并用THF洗涤并将该滤液减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化(5-50％EtOAc/己烷)，得到4-(3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(135mg，0.39mmol)、4-(3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(167mg，0.39mmol)、碳酸钾(48mg，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(36mgs)在二噁烷/水(9mL，2:1)中的混合物在105℃加热1小时。然后将该粗制混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用1N HCl洗涤。然后将该水层用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH约7-8并用乙酸乙酯萃取并干燥(MgSO4)。过滤，然后浓缩该有机层，得到4-(3-(4-氯-6-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用于下一步而无需纯化。
步骤3：向4-(3-(4-氯-6-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的DCM溶液(3.0mL)中加入TFA(1.0mL)并将该混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物减压蒸发并将残余物混悬于NaHCO3饱和水溶液中并用DCM萃取。然后将合并的有机层用硫酸镁干燥且减压蒸发，得到3-(4-氯-6-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)苄腈，将其用于下一步而无需纯化。
步骤4：向3-(4-氯-6-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入L-乳酸(12mg，0.14mmol)、HATU(52mg，0.14mmol)和DIPEA(0.06mL，0.30mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌16h，减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.7；实测值：585.3
实施例135：2-(((3R,4S)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(19mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和TEA(0.02mL，0.13mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌2h，减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H37FN10O3：652.7；实测值：653.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(brs，1H)，10.24–10.09(m，1H)，8.75(s，1H)，8.57(m，2H)，7.67–7.43(m，3H)，7.06(d，J＝9.6Hz，2H)，5.26–5.01(m，3H)，4.76(m，4H)，4.44(m，1H)，4.27–3.61(m，5H)，3.59–3.40(m，2H)，3.10–2.88(m，4H)，2.50(s，6H)，2.02-1.97(m，2H)。
实施例136：2-(((3R,4S)-1-(5-氯-1H-吡唑-4-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入5-氯-1H-吡唑-4-甲酸(19mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和TEA(0.02mL，0.13mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌2h，减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H32ClFN10O3：659.1；实测值：659.3
实施例137：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入2-羟基异烟酸(18mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和TEA(0.02mL，0.13mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌2h，减压蒸发并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H34FN9O4：652.7；实测值：652.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71(brs，1H)，10.19(d，J＝24.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.59–8.57(m，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝6.6Hz，1H)，7.10–7.05(m，3H)，6.23(s，1H)，6.12(t，J＝7.5Hz，1H)，5.26–5.03(m，3H)，4.82–4.72(m，4H)，4.42-4.35(m，2H)，3.63–3.41(m，4H)，3.3-3.30(m，2H)，3.10-2.9(m，4H)，2.15–1.85(m，2H)。
实施例138：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在10mL微波小瓶，向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(65mg，0.12mmol)、2-氰基乙酸(20mg，0.24mmol)、HATU(58mg，0.24mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.26mL)并密封。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H32FN9O3：598.3：实测值：598.41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝20.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.63–8.46(m，2H)，7.63(t，J＝8.8Hz，3H)，7.14–6.90(m，2H)，5.24–4.92(m，3H)，4.75(d，J＝6.6Hz，5H)，4.55–4.26(m，2H)，4.25–3.81(m，4H)，3.74–3.49(m，1H)，3.31(ddt，J＝24.2，18.0，12.8Hz，2H)，3.19–2.83(m，4H)，2.10–1.79(m，2H)。
实施例139：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例138中报道的相同的步骤制备标题化合物：将3-羟基丙酸(替代2-氰基乙酸)偶联至2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.3：实测值：603.5 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝19.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.69–8.39(m，2H)，7.63(t，J＝8.2Hz，3H)，7.03(d，J＝10.5Hz，2H)，5.22–4.87(m，3H)，4.75(d，J＝6.3Hz，5H)，4.49–4.23(m，1H)，4.09(td，J＝13.9，6.7Hz，1H)，3.91–3.70(m，1H)，3.62(q，J＝10.1，8.4Hz，3H)，3.49–3.27(m，1H)，3.24–2.81(m，5H)，2.67–2.36(m，4H)，2.05–1.68(m，2H)。
实施例140：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-羟基环丙烷羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例138中报道的相同的步骤制备标题化合物：将1-羟基环丙烷甲酸(替代2-氰基乙酸)偶联至2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35FN8O4：615.3：实测值：615.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝21.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.40(m，2H)，7.62(d，J＝9.2Hz，3H)，7.05(d，J＝11.2Hz，2H)，6.39(s，1H)，5.25–4.88(m，2H)，4.75(d，J＝6.3Hz，5H)，4.41(s，2H)，3.79(s，1H)，3.46(s，4H)，3.04(s，5H)，1.96(s，2H)，1.14–0.61(m，4H)。
实施例141：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-吡咯-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例138中报道的相同的步骤制备标题化合物：将1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(替代2-氰基乙酸)偶联至2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H34FN9O3：624.3：实测值：624.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(d，J＝3.4Hz，1H)，10.31–10.06(m，1H)，8.75(s，1H)，8.69–8.45(m，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，3H)，7.06(d，J＝10.8Hz，2H)，6.89(td，J＝2.8，1.4Hz，1H)，6.53(t，J＝2.6Hz，1H)，6.12(q，J＝2.7Hz，1H)，5.26–5.07(m，2H)，4.77(d，J＝6.5Hz，5H)，4.48(t，J＝15.0Hz，3H)，4.37–4.08(m，2H)，3.63(dd，J＝31.2，14.1Hz，1H)，3.35(s，1H)，3.13–2.91(m，5H)，2.14–1.87(m，2H)。
实施例142：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-咪唑-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例138中报道的相同的步骤制备标题化合物：将1H-咪唑-2-甲酸(替代2-氰基乙酸)偶联至2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33FN10O3：625.3：实测值：625.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝20.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.46(m，2H)，7.63(t，J＝11.3Hz，3H)，7.31–7.15(m，2H)，7.05(s，2H)，5.71(d，J＝17.7Hz，1H)，5.17(td，J＝46.5，45.7，12.7Hz，3H)，4.91–4.70(m，5H)，4.49(d，J＝37.3Hz，3H)，4.30(d，J＝13.0Hz，1H)，4.06(dd，J＝31.3，14.4Hz，1H)，3.90(d，J＝37.2Hz，1H)，3.67–3.42(m，1H)，3.28(t，J＝11.5Hz，1H)，3.15(s，2H)，2.19–1.83(m，3H)，1.23(q，J＝7.1，6.6Hz，1H)。
实施例143：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例138中报道的相同的步骤制备标题化合物：将1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(替代2-氰基乙酸)偶联至2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H32FN11O3：626.3：实测值：626.5 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝21.7Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.68–8.41(m，3H)，7.62(t，J＝12.4Hz，4H)，7.19–6.91(m，2H)，5.30–4.94(m，3H)，4.87–4.65(m，5H)，4.65–4.21(m，3H)，3.81(s，1H)，3.53(dd，J＝31.0，14.3Hz，1H)，3.30(t，J＝12.4Hz，1H)，3.08(s，5H)，2.17–1.83(m，2H)。
实施例144：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(4H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例138中报道的相同的步骤制备标题化合物：将4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(替代2-氰基乙酸)偶联至2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H32FN11O3：626.3：实测值：626.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝21.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.67–8.44(m，2H)，8.37(s，1H)，7.63(t，J＝10.0Hz，4H)，7.04(s，2H)，5.11(dd，J＝50.3，23.7Hz，3H)，4.75(d，J＝6.7Hz，5H)，4.62–4.24(m，3H)，3.96–3.73(m，2H)，3.54(dd，J＝34.4，17.7Hz，2H)，3.35–3.18(m，2H)，3.02(d，J＝36.8Hz，2H)，2.17–1.82(m，2H)。
实施例145：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例138中报道的相同的步骤制备标题化合物：将1H-吡唑-5-甲酸(替代2-氰基乙酸)偶联至2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33FN10O3：625.3：实测值：625.5 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝21.0Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.69–8.42(m，2H)，7.79(s，1H)，7.62(t，J＝11.2Hz，4H)，7.04(s，2H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，5.28–4.92(m，3H)，4.75(d，J＝6.3Hz，5H)，4.61–4.17(m，2H)，3.94–3.37(m，4H)，3.15(s，5H)，1.98(d，J＝36.7Hz，2H)。
实施例146：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-咪唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例138中报道的相同的步骤制备标题化合物：将1H-咪唑-5-甲酸(替代2-氰基乙酸)偶联至2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33FN10O3：625.3：实测值：625.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝19.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.65–8.30(m，3H)，7.88(s，1H)，7.63(t，J＝9.2Hz，4H)，7.04(s，3H)，5.31–4.94(m，3H)，4.76(d，J＝6.6Hz，5H)，4.41(t，J＝6.8Hz，3H)，3.24(s，8H)，2.05(t，J＝7.4Hz，2H)。
实施例147：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据如实施例138中报道的相同的步骤制备标题化合物：将1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(替代2-氰基乙酸)偶联至2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN11O3：640.3：实测值：640.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28–10.09(m，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.55(m，2H)，8.52(s，2H)，7.74–7.49(m，2H)，7.04(s，2H)，5.10(dd，J＝49.4，20.3Hz，3H)，4.76(d，J＝6.6Hz，4H)，4.68–4.25(m，2H)，4.08(s，3H)，3.98–3.61(m，5H)，3.18(dt，J＝47.1，25.8Hz，5H)，2.18–1.81(m，2H)。
实施例148：2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤-1：在氩气氛下，将3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(154mg，0.46mmol)加至Me-THF(9mL)中并在0℃冷却。向充分搅拌的溶液中一次性加入叔丁醇钾(73mg)并搅拌30分钟。向充分搅拌的溶液中加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(200mg，0.46mmol)并历时10min温热至室温。将该反应在80℃加热过夜。将该反应冷却至室温并用DCM稀释，用水(5-8mL)淬灭并将该混合物吸附于硅胶上，将该溶剂浓缩至干。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38F2N8O4：649.3；实测值：649.2
步骤-2：4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg)溶于20％TFA/DCM(5mL)并在室温搅拌1h。将该溶剂减压浓缩，得到2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30F2N8O2：549.2：实测值：549.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.62(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68–8.46(m，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.42(ddt，J＝12.8，7.9，3.8Hz，1H)，4.74(d，J＝6.3Hz，4H)，3.75(qq，J＝13.4，6.5，5.6Hz，6H)，3.39–2.99(m，7H)，2.27(ddd，J＝78.6，13.0，7.2Hz，2H)。
实施例149和实施例150：(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈和(R)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
使用手性柱通过手性分离对外消旋混合物实施例148进行分离，得到标题化合物并暂时指定其立体化学。峰A：。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30F2N8O2 549.2.2：实测值：549.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.62(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68–8.46(m，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.42(ddt，J＝12.8，7.9，3.8Hz，1H)，4.74(d，J＝6.3Hz，4H)，3.75(qq，J＝13.4，6.5，5.6Hz，6H)，3.39–2.99(m，7H)，2.27(ddd，J＝78.6，13.0，7.2Hz，2H)。峰B：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30F2N8O2 549.2.2：实测值：549.4
实施例151：2-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在25mL圆底烧瓶中，向2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(75mg，0.14mmol)、2-羟基乙酸(21mg，0.27mmol)、HATU(103mg，0.27mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.28mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到2-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32F2N8O4：607.2：实测值：607.4_1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝20.9Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.67–8.41(m，2H)，7.66(d，J＝9.3Hz，2H)，7.05(d，J＝10.4Hz，3H)，5.36(ddd，J＝12.7，8.3，4.1Hz，1H)，4.76(d，J＝6.6Hz，5H)，4.42(s，1H)，4.16(d，J＝14.5Hz，3H)，3.96–3.31(m，6H)，3.15(s，5H)，2.06(d，J＝64.9Hz，2H)。
实施例152和153：(S)-2-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈和(R)-2-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
使用手性柱通过手性分离将外消旋混合物实施例151分开，得到标题化合物并暂时指定其立体化学。峰A：.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32F2N8O4：607.2：实测值：607.4。峰B LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32F2N8O4：607.2：实测值：607.4
实施例154：2-((3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例151中报道的相同步骤，通过将(S)-2-羟基丙酸偶联至2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，来制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O4：621.2：实测值：621.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝20.7Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.66–8.45(m，2H)，7.75–7.49(m，3H)，7.05(d，J＝10.3Hz，2H)，5.45–5.29(m，1H)，4.76(d，J＝6.8Hz，4H)，4.57–4.32(m，3H)，4.17-3.61(m，8H)3.15–2.92(m，3H)，2.23–1.80(m，3H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例155和实施例156：2-(((S)-3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈和2-(((R)-3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
使用手性柱通过手性分离将外消旋混合物实施例154分开，得到标题化合物并暂时指定其立体化学。峰A：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N9O3 620.3：实测值：620.41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝20.7Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.66–8.45(m，2H)，7.75–7.49(m，3H)，7.05(d，J＝10.3Hz，2H)，5.45–5.29(m，1H)，4.76(d，J＝6.8Hz，4H)，4.57–4.32(m，3H)，4.24–3.49(m，8H)，3.15–2.92(m，3H)，2.23–1.80(m，2H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H)。峰B：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N9O3621.3：实测值：621.4
实施例157：2-((3,3-二氟-1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例151中报道的相同步骤，通过将(R)-2-羟基丙酸偶联至2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈而制备标题化合物，其为异构体混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O4：621.2：实测值：621.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝21.3Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.66–8.46(m，2H)，7.76–7.51(m，3H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，5.49–5.26(m，2H)，4.77(dd，J＝6.4，2.1Hz，5H)，4.49(q，J＝9.1，7.7Hz，3H)，4.18(d，J＝15.8Hz，2H),4.16-3.45(m，5H)3.07(s，2H)，2.25–1.78(m，3H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例158和实施例159：2-(((S)-3,3-二氟-1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈和2-(((R)-3,3-二氟-1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
使用手性柱通过手性分离将外消旋混合物实施例154分开，得到标题化合物并暂时指定其立体化学。峰A：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N9O3 621.3：实测值：621.41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝21.3Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.66–8.46(m，2H)，7.76–7.51(m，3H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，5.49–5.26(m，2H)，4.77(dd，J＝6.4，2.1Hz，5H)，4.49(q，J＝9.1，7.7Hz，3H)，4.18(d，J＝15.8Hz，2H)，3.89(d，J＝45.9Hz，3H)，3.54(d，J＝70.9Hz，3H)，3.07(s，2H)，2.25–1.78(m，2H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H)。峰B：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N9O3 621.3：实测值：621.4
实施例160：(S)-2-((1-(2-氰基乙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例151中报道的相同步骤，通过将2-氰基乙酸偶联至(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，来制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31F2N9O3：616.3：实测值：616.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝23.4Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.70–8.46(m，2H)，7.63(dd，J＝20.9，10.5Hz，3H)，7.03(d，J＝10.8Hz，2H)，5.37(ddd，J＝12.6，8.4，4.2Hz，1H)，4.75(d，J＝6.3Hz，5H)，4.40(s，1H)，4.16(d，J＝38.0Hz，3H)，3.96–3.40(m，5H)，3.09(d，J＝44.1Hz，5H)，2.28–1.79(m，2H)。
实施例161：(S)-2-((3,3-二氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例151中报道的相同步骤，将2-羟基丙酸偶联至(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，来制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O4：621.3：实测值：621.41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(dd，J＝19.7，6.4Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.69–8.45(m，2H)，7.79–7.51(m，3H)，7.04(t，J＝9.6Hz，2H)，5.46–5.26(m，1H)，4.74(d，J＝6.3Hz，5H)，4.39(s，1H)，4.10(td，J＝15.7，7.7Hz，1H)，3.96–3.67(m，3H)，3.64(t，J＝6.5Hz，2H)，3.60–3.40(m，3H)，3.12–2.90(m，3H)，2.56(dt，J＝11.3，6.4Hz，3H)，2.25–1.75(m，3H)。
实施例162：2-((3,3-二氟-1-(1H-吡咯-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例151中报道的相同步骤，通过将1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-甲酸偶联至2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，来制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H33F2N9O3：642.3：实测值：642.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝19.4Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.68–8.34(m，2H)，8.23–8.01(m，1H)，7.75–7.41(m，2H)，7.05(ddd，J＝13.6，6.6，3.0Hz，3H)，6.93(td，J＝2.7，1.3Hz，1H)，6.59(ddd，J＝3.9，2.6，1.4Hz，1H)，6.14(dt，J＝3.7，2.4Hz，1H)，5.42(ddt，J＝12.7，8.3，4.3Hz，1H)，4.74(d，J＝6.3Hz，5H)，4.30(td，J＝15.2，6.6Hz，1H)，4.13–3.37(m，7H)，3.03(s，4H)，2.21(d，J＝13.5Hz，1H)，1.98(d，J＝15.2Hz，1H)。
实施例163：2-((3,3-二氟-1-(1H-咪唑-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例16中报道的相同步骤，将1H-咪唑-2-甲酸偶联至2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，来制备标题化合物。ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H32F2N10O3：643.3：实测值：643.4 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32–10.06(m，1H)，8.76(s，1H)，8.70–8.44(m，2H)，7.65(dd，J＝28.2，10.3Hz，3H)，7.21(s，2H)，7.11–6.91(m，3H)，5.45(d，J＝19.6Hz，2H)，4.89(d，J＝18.3Hz，1H)，4.76(d，J＝6.4Hz，5H)，4.36(d，J＝47.4Hz，2H)，4.02(dd，J＝19.6，12.1Hz，1H)，3.92–3.57(m，2H)，3.17(d，J＝101.5Hz，4H)，2.78(s，1H)，2.27(d，J＝32.5Hz，1H)，2.13–1.85(m，1H)。
实施例164：(S)-2-((3,3-二氟-1-(1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例151中报道的相同步骤通过将1H-吡唑-5-甲酸偶联至(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，来制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H32F2N10O3：643.3：实测值：643.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，10.20(d，J＝20.9Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.67–8.41(m，2H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76–7.50(m，3H)，7.04(s，2H)，6.68(d，J＝13.5Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.75(d，J＝6.3Hz，5H)，4.35(d，J＝52.6Hz，3H)，4.10–3.55(m，4H)，3.09(d，J＝48.5Hz，5H)，2.25(d，J＝45.3Hz，1H)，2.02(d，J＝37.2Hz，1H)。
实施例165：(S)-2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例151中报道的相同步骤将1H-1,2,3-三唑-5-甲酸偶联至(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，来制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31F2N11O3：644.3：实测值：644.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32–10.05(m，1H)，8.76(s，1H)，8.69–8.46(m，2H)，7.76–7.49(m，4H)，7.16–6.93(m，3H)，5.44(t，J＝11.5Hz，1H)，4.75(d，J＝6.5Hz，5H)，4.57–4.19(m，3H)，3.98(d，J＝25.7Hz，2H)，3.91–3.58(m，1H)，3.43(s，1H)，3.05(s，5H)，2.23(s，1H)，2.13–1.88(m，1H)。
实施例166：(S)-2-((3,3-二氟-1-(4H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例151中报道的相同步骤将4H-1,2,4-三唑-3-甲酸偶联至(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，来制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31F2N11O3：644.3：实测值：644.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝21.6Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.64–8.40(m，2H)，7.59(dd，J＝26.9，10.9Hz，4H)，7.01(d，J＝10.9Hz，3H)，5.38(d，J＝12.8Hz，1H)，4.71(d，J＝6.3Hz，5H)，4.46–4.16(m，2H)，3.97(d，J＝15.4Hz，1H)，3.83–3.28(m，3H)，3.04(d，J＝45.8Hz，6H)，2.17(dd，J＝12.9，6.7Hz，1H)，1.94(d，J＝10.3Hz，1H)。
实施例167：(S)-2-((3,3-二氟-1-(1H-咪唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈：
根据实施例151中报道的相同步骤将1H-咪唑-5-甲酸偶联至(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，来制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31F2N11O3：643.3：实测值：643.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝22.2Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.68–8.48(m，2H)，8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.65(dd，J＝24.6，11.0Hz，4H)，7.06(d，J＝11.1Hz，2H)，5.41(d，J＝13.9Hz，1H)，4.77(dd，J＝6.5，2.1Hz，5H)，4.46(q，J＝6.3Hz，1H)，4.31-3.62(m，5H)，3.43-2.98(s，6H)，2.21(s，1H)，2.01(d，J＝14.6Hz，1H)。
实施例168：2-(((2R,4S)-1-(2-羟基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在氩气氛下，将(2R,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.25mmol)加至Me-THF(4.6mL)并在0℃冷却。向充分搅拌的溶液中一次性加入叔丁醇钾(31mg，0.28mmol)并搅拌30分钟。向充分搅拌的溶液中加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.23mmol)并历时10min温热至室温。将该反应在60℃加热过夜。将该反应冷却至室温并用DCM稀释并用水(5mL)淬灭。将该混合物吸附于硅胶，将该溶剂浓缩至干。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到(2R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H42N8O4：627.3；实测值：627.4
将(2R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.15mmol)溶于20％TFA/DCM(5mL)中并在室温搅拌1h。将该溶剂减压浓缩，得到2-(((2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。将干燥的残余物用于下一步LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H34N8O2：527.2；实测值：527.4
在10mL微波小瓶中，向2-(((2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(75mg，0.14mmol)、2-羟基乙酸(22mg，0.28mmol)、HATU(108mg，0.28mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.29mL)并密封。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到2-(((2R,4S)-1-(2-羟基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.3：实测值：585.5_1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝23.9Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.62–8.41(m，2H)，7.60(d，J＝9.3Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.08(tt，J＝10.7，4.5Hz，1H)，4.87–4.64(m，6H)，4.44(s，1H)，4.25–3.96(m，2H)，3.94–3.33(m，4H)，3.16-3.04(m，6H)，2.27–1.96(m，2H)，1.49(d，J＝196.6Hz，5H)。
实施例169：2-(((2S,4S)-1-(2-羟基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(2S,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与乙醇酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.3：实测值：585.4.4_1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝18.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.42(m，2H)，7.62(s，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝9.8Hz，2H)，5.19–5.05(m，1H)，4.76(d，J＝6.3Hz，5H)，4.43(s，2H)，4.08(s，6H)，3.05(s，6H)，1.94(s，4H)，1.30(s，3H)。
实施例170：2-((1-(2-羟基乙酰基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与乙醇酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.3：实测值：585.41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝20.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.66–8.45(m，2H)，7.74–7.47(m，3H)，7.04(s，2H)，4.91(d，J＝24.7Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，4H)，4.57(s，1H)，4.24–4.01(m，3H)，3.95–3.57(m，4H)，3.35–2.78(m，8H)，2.21–2.03(m，1H)，2.01–1.77(m，1H)，1.65–1.36(m，1H)，0.97(dd，J＝12.1，5.8Hz，3H)。
实施例171：2-((1-(2-羟基乙酰基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将4-羟基-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与乙醇酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：599.3：实测值：599.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝30.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.69(s，3H)，8.61–8.46(m，2H)，7.58(t，J＝9.6Hz，3H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，5.11(t，J＝7.7Hz，1H)，4.95–4.81(m，1H)，4.75(d，J＝6.5Hz，5H)，4.39(s，1H)，3.78(s，1H)，3.71–3.55(m，1H)，3.35(s，1H)，3.05(s，4H)，2.41–2.16(m，2H)，2.12–1.88(m，2H)，1.78–1.43(m，2H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)，1.25(dd，J＝15.2，7.1Hz，3H)。
实施例172：2-((3-(2-羟基乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将6-羟基-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与乙醇酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34N8O4：583.3：实测值：583.5 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝17.6Hz，1H)，8.80–8.64(m，1H)，8.61–8.46(m，2H)，7.70–7.39(m，3H)，6.99(d，J＝19.0Hz，2H)，4.92(t，J＝5.7Hz，1H)，4.66–4.44(m，4H)，4.22–3.85(m，2H)，3.61(dtq，J＝10.4，6.6，3.4Hz，6H)，3.16–3.06(m，7H)，2.99–2.88(m，2H)，1.81(dt，J＝11.1，6.2Hz，1H)，1.54–1.30(m，1H)，1.18–0.96(m，1H)。
实施例173：2-((8-(2-羟基乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与乙醇酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36N8O4 597.3：实测值：597.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.74(s，1H)，8.65–8.46(m，2H)，7.62(s，2H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04(s，2H)，5.01(t，J＝4.6Hz，1H)，4.73(s，5H)，4.51(d，J＝7.5Hz，1H)，4.26(s，1H)，4.05(q，J＝14.9Hz，2H)，3.51(s，6H)，3.18–2.80(m，3H)，2.24–2.03(m，4H)，2.03–1.89(m，3H)，1.82(d，J＝11.6Hz，1H)。
实施例174：2-((1-(2-羟基乙酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与乙醇酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：599.3：实测值：599.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝19.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.64–8.52(m，2H)，7.75–7.47(m，3H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，4.75(d，J＝6.6Hz，5H)，4.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.39(s，1H)，4.22–4.03(m，3H)，3.85(d，J＝13.6Hz，1H)，3.69(d，J＝13.0Hz，1H)，3.53(dt，J＝11.9，5.0Hz，1H)，3.44–3.22(m，3H)，3.19–2.95(m，5H)，2.07–1.86(m，1H)，1.82–1.53(m，1H)，1.09–0.89(m，6H)。
实施例175和实施例176：(S)-2-((1-(2-羟基乙酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈和(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
使用手性柱通过手性分离将外消旋混合物实施例174分开，得到标题化合物并暂时指定其立体化学。峰A：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：599.3：实测值：599.4 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝19.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.64–8.52(m，1H)，8.50(s，1H)，7.75–7.47(m，3H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，4.75(d，J＝6.6Hz，5H)，4.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.39(s，1H)，4.22–4.03(m，3H)，3.85(d，J＝13.6Hz，1H)，3.69(d，J＝13.0Hz，1H)，3.53(dt，J＝11.9，5.0Hz，1H)，3.44–3.22(m，4H)，3.19–2.95(m，2H)，2.07–1.86(m，1H)，1.82–1.53(m，1H)，1.09–0.89(m，7H)。峰B：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：599.3：实测值：599.4
实施例177：2-((5-氟-1-(2-羟基乙酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将5-氟-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与乙醇酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.3：实测值：617.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝21.2Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.43(m，2H)，7.64(dd，J＝9.6，3.3Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.09(d，J＝51.6Hz，1H)，4.88(dd，J＝20.4，9.5Hz，1H)，4.76(d，J＝6.5Hz，5H)，4.44(s，1H)，4.28–4.07(m，2H)，3.72(s，7H)，3.66–3.52(m，2H)，3.32(dd，J＝50.9，13.3Hz，1H)，3.18–2.76(m，2H)，1.12–0.93(m，6H)。
实施例178和实施例179：2-(((4R,5S)-5-氟-1-(2-羟基乙酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈和2-(((4S,5R)-5-氟-1-(2-羟基乙酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
使用手性柱通过手性分离将外消旋混合物实施例174分开，得到标题化合物并暂时指定其立体化学。峰A：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.3：实测值：617.4峰B：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.3：实测值：617.4
实施例180：2-((5-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将5-氟-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与(S)-2-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN8O4：631.3：实测值：631.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝21.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.67–8.46(m，2H)，7.63(t，J＝10.3Hz，3H)，7.05(s，2H)，5.23–4.97(m，2H)，4.96–4.83(m，1H)，4.83–4.71(m，5H)，4.49(dd，J＝14.8，8.9Hz，4H)，3.98–3.71(m，1H)，3.65–3.38(m，1H)，3.27(s，1H)，3.06(s，6H)，1.49–1.16(m，3H)，1.13–0.93(m，6H)。
实施例181：2-(((2S,4S)-1-((S)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(2S,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与(S)-2-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38N8O4：599.3：实测值：599.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝17.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.67–8.43(m，2H)，7.62(s，2H)，7.53–7.38(m，1H)，7.03(d，J＝10.2Hz，2H)，5.11(s，1H)，4.87–4.65(m，5H)，4.42(q，J＝6.5Hz，3H)，3.62(d，J＝163.6Hz，6H)，3.11(d，J＝55.0Hz，4H)，1.96(d，J＝12.0Hz，3H)，1.88–1.23(m，4H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例182：2-(((2S,4S)-1-((R)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(2S,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与(R)-2-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38N8O4：599.3：实测值：599.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝17.2Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.62–8.44(m，2H)，7.62(s，2H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03(d，J＝10.8Hz，3H)，5.20–5.01(m，1H)，4.75(d，J＝6.4Hz，5H)，4.58–4.19(m，3H)，3.81(s，3H)，3.39(s，1H)，3.24–2.77(m，4H)，1.95(d，J＝12.8Hz，3H)，1.52–1.32(m，2H)，1.30–1.10(m，6H)。
实施例183：2-(((2R,4S)-1-((S)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(2R,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与(S)-2-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：599.3：实测值：599.4
实施例184：2-(((2R,4S)-1-((R)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(2R,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与(R)-2-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：599.3：实测值：599.4
实施例185：2-(((2R,4R)-1-((S)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(2R,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与(S)-2-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：599.3：实测值：599.4
实施例186：2-(((2R,4R)-1-((R)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(2R,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与(R)-2-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：599.3：实测值：599.4
实施例187：2-(((2S,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(2S,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与2-氰基乙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35N9O3：594.3：实测值：594.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝19.3Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.68–8.44(m，2H)，7.64(d，J＝11.9Hz，2H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.05(d，J＝9.7Hz，2H)，5.10(s，1H)，4.75(d，J＝6.2Hz，5H)，4.54–3.92(m，4H)，3.81(d，J＝4.9Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.09(d，J＝44.2Hz，5H)，1.83(d，J＝78.8Hz，4H)，1.30(dd，J＝54.1，8.1Hz，3H)。
实施例188：2-(((2S,4S)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(2S,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与1H-1,2,3-三唑-5-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35N11O3：622.3：实测值：622.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝17.1Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.67–8.44(m，2H)，8.15–7.78(m，1H)，7.63(d，J＝12.8Hz，2H)，7.50(dd，J＝7.8，3.9Hz，1H)，7.04(s，2H)，5.14(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，4.75(d，J＝6.2Hz，6H)，4.41(s，2H)，3.80(s，3H)，3.15(s，5H)，2.14–1.79(m，4H)，1.39(t，J＝8.7Hz，3H)。
实施例189：2-((1-(1H-咪唑-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与1H-咪唑-2-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34N10O3 607.3：实测值：607.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝19.7Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.58(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.73–7.47(m，4H)，7.22(s，2H)，7.06(d，J＝11.0Hz，2H)，5.05(dp，J＝7.3，3.3Hz，1H)，4.87–4.71(m，5H)，4.62(d，J＝13.4Hz，1H)，4.45(t，J＝6.7Hz，1H)，4.29(d，J＝13.8Hz，1H)，3.90(d，J＝13.4Hz，2H)，3.64(s，1H)，3.10(s，6H)，2.07(s，2H)，1.77(d，J＝12.9Hz，2H)。
实施例190：2-((1-(1H-吡咯-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与1H-吡咯-2-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35N9O3 606.3：实测值：606.4 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.63(s，1H)，9.19(s，1H)，8.69(s，1H)，8.62(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝17.2Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06–6.86(m，3H)，6.56(t，J＝3.2Hz，1H)，6.35–6.21(m，2H)，4.89(t，J＝4.6Hz，1H)，4.78–4.60(m，4H)，4.09(d，J＝13.6Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.67–3.51(m，1H)，3.27(s，4H)，2.05(dd，J＝8.9，3.9Hz，4H)，1.28(s，2H)，0.95–0.73(m，2H)。
实施例191：2-((1-(1H-吡咯-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与1H-吡咯-3-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35N9O3 606.3：实测值：606.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝24.5Hz，2H)，8.75(s，1H)，8.66–8.46(m，2H)，7.99(s，1H)，7.57(d，J＝9.2Hz，4H)，7.04(s，3H)，5.06(td，J＝6.8，6.4，3.1Hz，1H)，4.74(q，J＝7.9，6.1Hz，5H)，4.38(s，1H)，3.96–3.53(m，6H)，3.24(s，3H)，2.17(ddt，J＝12.3，7.7，3.8Hz，2H)，1.93(ddq，J＝14.1，7.2，3.6Hz，2H)，1.84–1.70(m，1H)，1.47–1.30(m，1H)。
实施例192：2-(((3R,4S)-1-(2-羟基乙酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(3R,4S)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与乙醇酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O4：571.2：实测值：571.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝21.2Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.64–8.44(m，2H)，7.62(s，2H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04(d，J＝11.1Hz，2H)，5.07–4.89(m，1H)，4.87–4.68(m，5H)，4.45(s，2H)，4.09–3.80(m，4H)，3.71–3.41(m，4H)，3.38–2.80(m，5H)，2.70–2.52(m，1H)，1.06(dd，J＝7.1，5.4Hz，3H)。
实施例193：2-(((3R,4R)-4-氟-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与乙醇酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H31FN8O4：575.2：实测值：575.4_1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝21.9Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.66–8.45(m，2H)，7.63(d，J＝14.5Hz，3H)，7.05(s，2H)，5.62–5.27(m，2H)，4.76(d，J＝6.6Hz，5H)，4.43(s，1H)，4.16–3.98(m，3H)，3.96–3.65(m，6H)，3.15(s，5H)。
实施例194：2-((4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后Boc脱保护。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H28F2N8O2：535.2：实测值：535.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝27.2Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.70–8.46(m，2H)，7.74–7.43(m，3H)，7.02(d，J＝10.6Hz，2H)，5.64(d，J＝3.6Hz，1H)，4.86–4.62(m，4H)，4.32(s，2H)，4.02–3.86(m，3H)，3.86–3.63(m，4H)，3.15(s，4H)。
实施例195和实施例196：(S)-2-((4,4-二氟-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈和(R)-2-((4,4-二氟-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：用3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯取代中间体2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，然后Boc-脱保护和与乙醇酸偶联，如实施例168所示。然后将外消旋混合物使用手性柱通过手性分离分开，得到标题化合物并暂时指定其立体化学。峰A：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30F2N8O4：593.2；实测值：593.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝23.3Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.68–8.47(m，2H)，7.71–7.44(m，3H)，6.97(d，J＝11.3Hz，2H)，5.60(d，J＝34.2Hz，1H)，4.96(d，J＝23.5Hz，1H)，4.57-4.48(m，4H)，4.18–4.07(m，5H)，3.90–3.53(m，4H)，3.16-3.09(m，5H)，2.42(br s，1H)。峰B：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30F2N8O4：593.2；实测值：593.3
实施例197：(R)-2-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与甲烷磺酰氯偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N8O4S：577.2：实测值：577.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.75(s，1H)，8.65–8.43(m，2H)，7.61(s，2H)，7.50(d，J＝8.9Hz，1H)，7.02(d，J＝11.6Hz，2H)，5.34(s，1H)，4.73(s，4H)，3.86–3.64(m，4H)，3.55–3.36(m，6H)，3.04(s，3H)，2.95(s，3H)，2.35–2.14(m，2H)。
实施例198：2-((4,4-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应，然后进行Boc脱保护，接着与(S)-2-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32F2N8O4 607.2：实测值：607.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝21.4Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.70–8.50(m，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，3H)，7.04(t，J＝9.2Hz，2H)，5.62(d，J＝29.2Hz，1H)，4.75(d，J＝6.6Hz，5H)，4.51–4.24(m，3H)，4.24–3.59(m，6H)，3.09(s，5H)，1.19(dd，J＝8.2，6.5Hz，3H)。
实施例199：(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((6-氧代哌啶-3-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例168中报道的相同步骤，将(R)-5-羟基哌啶-2-酮与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30N8O3：527.3：实测值：527.4.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29–10.07(m，1H)，8.75(s，1H)，8.67–8.44(m，2H)，7.74–7.50(m，3H)，7.46(d，J＝2.9Hz，1H)，7.05(s，2H)，5.19–5.05(m，1H)，4.77(d，J＝6.6Hz，5H)，4.45(s，1H)，3.82(s，2H)，3.60–3.30(m，2H)，3.06(s，5H)，2.43–2.18(m，2H)，2.17–2.02(m，2H)。
实施例200：(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
在10mL微波小瓶，向(R)-3-氟吡咯烷(35mg，0.27mmol)和2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(60mg，0.14mmol)的混合物中加入IPA(2mL)然后加入DIPEA(0.15mL)并密封。将该混合物在150℃照射3h。将该反应混合物转移到25mL圆底烧瓶中并将该溶剂浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H29FN8O：501.2；实测值：501.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.67(s，1H)，8.43(d，J＝27.3Hz，1H)，8.32(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.62(s，2H)，7.04(s，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，1H)，5.49(dt，J＝53.0，3.4Hz，1H)，4.87–4.65(m，5H)，4.44(s，1H)，4.08–3.66(m，6H)，3.07(s，5H)，2.40–2.05(m，2H)。
实施例201：(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将(S)-3-氟吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H29FN8O：501.2；实测值：501.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，8.64(s，1H)，8.43(d，J＝29.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70–7.43(m，3H)，6.94(d，J＝9.3Hz，2H)，5.61–5.35(m，1H)，4.50(dt，J＝37.5，6.3Hz，4H)，4.07–3.68(m，4H)，3.43(p，J＝6.3Hz，1H)，3.13(d，J＝6.3Hz，4H)，2.39(dd，J＝6.5，3.4Hz，4H)，2.34–2.06(m，2H)。
实施例202：(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将(R)-3-羟基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N8O2：499.2：实测值：499.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，10.08(s，1H)，8.66(s，1H)，8.39(s，1H)，8.28(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝10.4Hz，2H)，7.03(s，2H)，6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，4.91(dd，J＝7.7，6.0Hz，2H)，4.70(t，J＝7.5Hz，2H)，4.62–4.33(m，4H)，3.93–3.59(m，5H)，3.57–3.37(m，3H)，3.12(dd，J＝33.2，20.0Hz，3H)，2.14–1.83(m，2H)。
实施例203：(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将(S)-3-羟基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N8O2：499.2：实测值：499.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.65(s，1H)，8.38(s，1H)，8.29(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.62(s，2H)，7.03(s，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，4.92–4.66(m，4H)，4.55–4.33(m，2H)，3.89–3.40(m，8H)，3.03(d，J＝40.8Hz，6H)，2.17–1.85(m，2H)。
实施例204：2-((2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将(3R,5R)-5-甲基吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N8O2：513.3：实测值：513.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06–9.89(m，1H)，8.64(s，1H)，8.44-8.37(m，1H)8.35–8.24(m，1H)，7.58(d，J＝9.2Hz，2H)，7.01(d，J＝9.3Hz，1H)，6.94(s，2H)，4.99(d，J＝3.1Hz，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.1Hz，2H)，4.35(dd，J＝13.4，6.4Hz，2H)，4.01(dd，J＝10.9，4.1Hz，1H)，3.51–3.37(m，2H)，3.12(d，J＝5.8Hz，4H)，2.39(t，J＝4.9Hz，4H)，2.12(dd，J＝13.0，6.8Hz，1H)，1.78(ddd，J＝12.6，8.0，4.4Hz，1H)，1.21(d，J＝5.9Hz，3H)。
实施例205：2-((2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将(3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32N8O2：513.3：实测值：513.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(d，J＝15.6Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.46-8.39(m，1H)8.35–8.23(m，1H)，7.58(d，J＝12.0Hz，2H)，7.01(d，J＝9.3Hz，1H)，6.94(s，2H)，4.99(d，J＝3.3Hz，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.35(dt，J＝13.2，3.6Hz，2H)，4.01(dd，J＝10.9，4.1Hz，1H)，3.53–3.37(m，2H)，3.12(d，J＝6.1Hz，4H)，2.44–2.32(m，4H)，2.12(dd，J＝12.9，7.0Hz，1H)，1.78(ddd，J＝12.6，8.1，4.5Hz，1H)，1.21(d，J＝5.9Hz，3H)。
实施例206：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32N8O2：525.2：实测值：525.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40(d，J＝29.1Hz，1H)，8.33–8.18(m，1H)，7.56(s，2H)，7.09–6.77(m，3H)，4.58(dd，J＝15.2，6.3Hz，3H)，4.52(dd，J＝7.4，3.9Hz，2H)，4.50–4.42(m，3H)，3.89(s，2H)，3.72–3.60(m，2H)，3.50–3.37(m，2H)，3.12(s，3H)，2.39(t，J＝4.8Hz，3H)，2.27(t，J＝6.9Hz，2H)，2.10(td，J＝7.0，2.1Hz，1H)。
实施例207：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32N8O2：525.2：实测值：525.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.66(s，1H)，8.41(d，J＝25.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.62(s，2H)，7.03(s，2H)，6.87(dd，J＝15.4，9.1Hz，1H)，4.76(d，J＝6.8Hz，4H)，4.54–4.34(m，4H)，3.96–3.77(m，4H)，3.77–3.54(m，4H)，3.05(s，3H)，2.85–2.59(m，2H)，2.36(ddd，J＝10.8，6.7，3.3Hz，1H)，2.15(dt，J＝12.6，9.0Hz，1H)。
实施例208：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32N8O3：541.2：实测值：541.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.66(s，1H)，8.38(s，1H)，8.31(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.62(s，2H)，7.03(s，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝6.4，2.7Hz，4H)，4.43(s，2H)，3.96(s，4H)，3.81–3.64(m，4H)，3.5-3.40(m，3H)3.06(s，4H)，2.15(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例209：2-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37N9O：552.3：实测值：552.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(d，J＝15.6Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32–8.20(m，1H)，7.55(s，2H)，6.93(s，2H)，6.87(d，J＝9.3Hz，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.67(q，J＝6.8Hz，2H)，3.63–3.48(m，2H)，3.43(p，J＝6.3Hz，1H)，3.11(d，J＝5.7Hz，4H)，2.67–2.52(m，2H)，2.45–2.29(m，6H)，2.22(s，3H)，1.95(ddq，J＝19.0，12.1，6.8Hz，2H)，1.77(td，J＝6.7，2.5Hz，2H)。
实施例210：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30N8O2：511.2：实测值：511.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.66(s，1H)，8.47–8.22(m，2H)，7.61(s，2H)，7.04(s，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，4.87–4.69(m，4H)，4.60–4.39(m，6H)，4.33(dd，J＝10.1，1.6Hz，4H)，3.80-3.46(m，2H)3.23–2.95(m，3H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)。
实施例211：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O2：539.2：实测值：549.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(d，J＝14.9Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.48–8.19(m，2H)，7.61(s，2H)，7.02(s，2H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.70(t，J＝7.4Hz，2H)，4.47(s，1H)，4.03(s，4H)，3.54(t，J＝5.2Hz，8H)，3.11(s，4H)，1.77(t，J＝5.2Hz，4H)。
实施例212：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O2：553.3：实测值：553.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.65(s，1H)，8.38(d，J＝16.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)，4.75(d，J＝6.4Hz，4H)，4.41(s，1H)，3.75(t，J＝7.0Hz，6H)，3.68–3.47(m，6H)，3.03(s，4H)，1.93(t，J＝7.0Hz，2H)，1.55(td，J＝6.8，5.8，3.9Hz，4H)。
实施例213：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O2553.3：实测值：553.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(d，J＝16.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.59–8.34(m，2H)，7.62(d，J＝9.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03(s，2H)，4.72(d，J＝6.0Hz，5H)，3.76(t，J＝7.1Hz，2H)，3.55–3.29(m，8H)，3.09(d，J＝46.4Hz，6H)，1.77(t，J＝7.1Hz，2H)，1.69(t，J＝5.6Hz，4H)。
实施例214：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例200中报道的类似步骤，将1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷替代(R)-3-氟吡咯烷，与2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O2539.3：实测值：539.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37–10.00(m，1H)，8.84–8.61(m，1H)，8.57–8.35(m，1H)，7.67(d，J＝40.5Hz，2H)，7.35–7.17(m，1H)，7.05(s，2H)，4.90–4.67(m，4H)，4.61–4.39(m，2H)，4.06–3.77(m，12H)，3.68–3.43(m，2H)，3.38–3.23(m，1H)，3.08–2.65(m，1H)，2.36–2.12(m，1H)，1.79–1.57(m，3H)。
实施例215：3-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在氩气氛下，向4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg，0.14mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(36mg，0.15mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(9mg)和碳酸钠脱气饱和水溶液(0.3ml)的混合物中加入脱气溶剂的混合物(1,4-二噁烷和水2:1)。将该混合物在加热块上，在95℃氩气氛下加热2小时。在室温冷却后，将水倾倒至该反应混合物中并将所需产物用DCM萃取。将有机层用Mg2SO4干燥并蒸发至干。将固体再溶于乙腈中并通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将含有所需产物的级分收集并与NaHCO3饱和水溶液合并，用DCM萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到3-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝13.6Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.68-8.55(m，2H)，8.08(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67–7.45(m，2H)，7.02-6.94(m，2H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.43(p，J＝6.3Hz，1H)，3.22-3.09(m，4H)，2.40(t，J＝4.9Hz，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H23N7O：414.2；实测值414.0。
实施例216：(S)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈
将(S)-四氢呋喃-3-醇(22mg，0.23mmol)在THF(3mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入叔丁醇钾(1.0M，0.28ml，0.29mmol)并将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.23mmol)。将该混合物在60℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温后，加入水并将该混合物减压蒸发。固体通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到化合物(S)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(s。1H)，8.69(s，1H)，8.56–8.41(m，2H)，7.61-7.52(m，2H)，7.43–7.33(m，1H)，7.00(t，J＝10.0Hz，2H)，5.26(ddt，J＝6.1，4.2，1.8Hz，1H)，4.78–4.64(m，4H)，4.41(q，J＝7.3，6.5Hz，1H)，3.93–3.65(m，5H)，3.02-2.89(m，7H)，2.28(dtd，J＝14.1，8.1，6.1Hz，1H)，2.03–1.90(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H29N7O3：500.2；实测值：500.3
实施例217：2-(环己基氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例216中报道的类似步骤，使用环己醇制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23–10.03(m，1H)，8.69(s，1H)，8.59–8.37(m，2H)，7.70–7.48(m，2H)，7.43(d，J＝9.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.4，4.9Hz，2H)，4.81–4.58(m，5H)，4.43-4.32(m，2H)，4.12-2.8(m，7H)，1.88(ddd，J＝11.7，7.5，4.0Hz，2H)，1.68(dp，J＝12.7，5.5，4.4Hz，2H)，1.57–1.20(m，6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33N7O2：512.3；实测值：512.3
实施例218：2-((顺式-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向0℃(用氩气吹扫)的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(9.5g，63.3mmol)在DMF中的溶液中加入4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(14g，60.2mmol)在DMF中的溶液，历时15min并在冰浴中搅拌1h。将40％MeOH/DCM的溶液加至该反应混合物中并搅拌1小时。将该不溶颗粒过滤掉并用乙醚洗涤两次。通过过滤分离固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝9.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.0Hz，2H)，4.93(t，J＝6.9Hz，2H)，4.67(t，J＝7.4Hz，2H)，4.46(q，J＝7.0，6.0Hz，1H)，3.86-3.70(m，4H)，3.24–3.01(m，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H19ClN6O：347.1；实测值：347.0。
在氩气氛下，向4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4.1g，11.7mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(3.2gr，12.8mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(854mg)和碳酸钾(3.2g，23.4mmol)混合物中加入脱气溶剂混合物(DME:水＝2:1)。在加热块上，将该混合物在104℃氩气氛下加热40min。在室温冷却后，将水倾倒至该反应混合物中并将其搅拌20min。将固体过滤掉并用乙醚洗涤。将所形成的固体再混悬于CAN中并加热至沸点，然后在室温搅拌2小时。向该混悬液中加入乙醚并在室温搅拌过夜。通过过滤获得固体，得到所需产物。
将外消旋混合物顺式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(56mg，0.26mmol)在THF(5mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入叔丁醇钾(1.0M，0.28ml，0.28mmol)并将该混合物在0℃搅拌40分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.23mmol)。将该混合物在60℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温后，加入水并将该混合物减压蒸发，得到粗制顺式-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将固体用DCM和TFA溶解。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压蒸发并将固体混悬于NaHCO3饱和水溶液中并用DCM萃取。收集有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到2-((顺式-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
在10mL微波小瓶，向2-((顺式-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(70mg，0.013mmol)、乙醇酸(20mg，0.026mmol)、HATU(100mg，0.026mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入TEA(0.02mL，0.026mmol)并密封。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入水并将其用DCM萃取。将有机层用Mg2SO4干燥并蒸发至干。将固体再溶于乙腈中并用制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将含有所需产物的级分收集并与饱和NaHCO3水溶液合并，将其用DCM萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥且减压蒸发，得到2-((顺式-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.73(s，1H)，8.56(q，J＝9.0Hz，2H)，7.65-7.49(m，3H)，7.04–6.84(m，2H)，5.19-4.95(m，2H)，4.84-4.6(m，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.39–3.86(m，4H)，3.71-3.35(m，3H)，3.13(d，J＝6.4Hz，4H)，2.40(t，J＝4.9Hz，4H)，2.03–1.68(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H33FN8O4：589.3；实测值：589.2。
实施例219：(R)-2-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在10mL微波小瓶，向5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(50mg，0.09mmol)、(R)-2-羟基丙酸(17mg，0.19mmol)、HATU(74mg，0.19mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.021mL，0.19mmol)并密封。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入水并将其用DCM萃取。将有机层用Mg2SO4干燥并蒸发至干。将固体再溶于乙腈并用制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(R)-2-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝21.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.66–8.44(m，2H)，7.71–7.42(m，3H)，7.05-6.95(m，2H)，5.05-4.95(m，1H)，4.82-4.75(m，4H)，4.45(q，J＝6.5Hz，2H)，3.98–2.77(m，13H)，2.12-1.9(m，2H)，1.8-1.59(m，2H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.3；实测值：585.4。
实施例220：2-((反式-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例218中报道的类似步骤，使用反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝23.5Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.62–8.46(m，2H)，7.65-7.45(m，3H)，6.96(d，J＝9.5Hz，2H)，5.18-5.05(m，1H)，4.94–4.61(m，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.29–3.74(m，4H)，3.60-3.25(m，4H)，2.45–2.33(m，4H)，2.21-2.05(m，4H)，1.87–1.53(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H33FN8O4：589.3；实测值：589.2。
实施例221：2-(((2S,4R)-1-(2-羟基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例218中报道的类似步骤，使用(2S,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(d，J＝26.9Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.61–8.43(m，2H)，7.62-7.51(m，3H)，7.00-6.91(m，2H)，5.19–4.97(m，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.49-4.41(m，3H)，4.31-3.95(m，3H)，3.64(s，1H)，3.43(p，J＝6.4Hz，1H)，3.28-3.12(m，5H)，2.44-2.38(m，4H)，2.25-2.1(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.92-1.19(m，5H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.3；实测值：585.3。
实施例222：2-(((2R,4R)-1-(2-羟基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例218中报道的类似步骤，使用(2R,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.62–8.47(m，2H)，7.67–7.35(m，3H)，7.03-6.84(m，2H)，5.18–5.04(m，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.50-4.41(m，3H)，4.2-4.01(m，3H)，3.43(p，J＝6.3Hz，1H)，3.20–2.99(m，4H)，2.44-2.32(m，5H)，2.00-1.65(m，4H)，1.41-1.2(m，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.3；实测值：585.2。
实施例223：2-(((3S,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例218中报道的类似步骤，使用(3S,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝23.7Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.64–8.47(m，2H)，7.65-7.5(m，3H)，7.0-6.85(m，2H)，5.15-5.05(m，1H)，4.83–4.61(m，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.25-3.98(m，3H)，3.92-3.75(m，1H)，3.6-3.4(m，2H)，3.38-3.3(m，1H)，3.2-3.09(m，4H)，2.43–2.30(m，4H)，2.2-2.05(m，1H)，1.85-1.55(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H33FN8O4：589.3；实测值：589.2。
实施例224：2-(((3S,4R)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例218中报道的类似步骤，使用(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝25.2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.45(m，2H)，7.78–7.36(m，3H)，7.0-6.85(m，2H)，5.18-4.95(m，2H)，4.66(dt，J＝10.6，5.7Hz，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.40–3.86(m，4H)，3.67(d，J＝13.9Hz，1H)，3.60–3.35(m，2H)，3.13(d，J＝6.4Hz，4H)，2.44–2.32(m，4H)，2.02–1.70(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H33FN8O4：589.3；实测值：589.2。
实施例225：5-(4-((4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤1：(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-2-基)甲醇：在氮气氛下，向1-氟-4-硝基苯(1084mg，7.7mmol)在DMSO中的搅拌溶液中加入(R)-吗啉-2-基甲醇(1000mg，8.5mmol)然后加入DIPEA(1.9ml，17mmol)。将该混合物在120℃搅拌4h，然后冷却至室温。然后将该混合物倾倒至水中并用DCM萃取。将该合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到(R)-(4-(4-硝基苯基)吗啉-2-基)甲醇。
步骤2：向(R)-(4-(4-硝基苯基)吗啉-2-基)甲醇(1410mg，5.9mmol)在乙醇中的搅拌溶液中加入Fe(1657mg，29.64mmol)然后加入饱和氯化铵水溶液(5ml)。将该混合物在60℃搅拌3小时，然后冷却至室温。然后将该混合物倾倒至水中并用DCM萃取。将该合并的有机层蒸发并真空浓缩，得到(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-2-基)甲醇。
步骤3：根据实施例218中报道的类似步骤，使用(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-2-基)甲醇、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.73(s，1H)，8.63–8.45(m，2H)，7.65-5.49(m，3H)，6.97(d，J＝9.8Hz，2H)，4.99(s，2H)，4.44(q，J＝6.5Hz，2H)，4.17–3.25(m，9H)，2.79(d，J＝4.0Hz，1H)，2.69–2.57(m，2H)，2.41(d，J＝14.8Hz，1H)，2.15-1.92(m，2H)，1.68(d，J＝36.0Hz，2H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33FN7O5：560.3；实测值：560.2。
实施例226：2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例225中报道的类似的步骤，使用3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，J＝25.2Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.61(d，J＝9.4Hz，2H)，7.63(d，J＝9.3Hz，3H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，5.42(d，J＝11.4Hz，1H)，4.00–3.90(m，2H)，3.85–3.71(m，2H)，3.70–3.53(m，2H)，3.52–3.38(m，2H)，3.34–3.15(m，2H)，2.87(s，1H)，2.82–2.61(m，2H)，2.6-2.45(m，2H)，2.41–2.26(m，1H)，2.17(s，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H27F2N7O3：524.3；实测值：524.2。
实施例227：(R)-2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例225中报道的类似的步骤，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和乙醇酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20–9.97(m，1H)，8.72(d，J＝2.9Hz，1H)，8.65-8.49(m，2H)，7.68-7.48(m，3H)，7.05–6.80(m，2H)，5.74(s，1H)，4.99(d，J＝6.8Hz，1H)，4.78-4.5(m，2H)，4.18-4.09(m，2H)，3.93(d，J＝12.1Hz，1H)，3.80–3.69(m，1H)，3.66–3.37(m，8H)，2.65(d，J＝13.2Hz，1H)，2.39(s，1H)，2.00(q，J＝16.6，11.9Hz，2H)，1.70(d，J＝31.9Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31N7O5：546.24；实测值：546.4。
实施例228：2-((3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例225中报道的类似的步骤，使用3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25-10.10(m，1H)，8.75(s，1H)，8.68–8.45(m，2H)，7.77-7.5(m，3H)，6.98-6.89(m，2H)，5.38(d，J＝11.9Hz，1H)，5.22(d，J＝6.9Hz，1H)，4.76(t，J＝5.7Hz，1H)，4.48(d，J＝6.9Hz，1H)，4.17(s，1H)，3.88(dd，J＝36.2，10.4Hz，3H)，3.68–3.35(m，5H)，2.66(d，J＝11.9Hz，1H)，2.39(qd，J＝9.8，8.4，4.4Hz，1H)，2.26–1.67(m，2H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98–0.84(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H31F2N7O5：596.2；实测值：596.4
实施例229：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例225中报道的类似的步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基乙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.73(s，1H)，8.56(q，J＝8.4，7.8Hz，2H)，7.60(dd，J＝19.8，11.2Hz，3H)，6.95(t，J＝10.5Hz，2H)，5.25–4.91(m，2H)，4.74(s，2H)，4.40–4.29(m，1H)，4.21–3.83(m，5H)，3.76–3.03(m，7H)，2.64(t，J＝11.4Hz，1H)，2.39(t，J＝10.9Hz，1H)，2.07–1.68(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30FN7O5：564.2；实测值：563.5
实施例230：2-(((S)-1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例225中报道的类似的步骤，使用(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和乙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.73(s，1H)，8.56(q，J＝8.4，7.8Hz，2H)，7.60(dd，J＝19.8，11.2Hz，3H)，6.95(t，J＝10.5Hz，2H)，5.25–4.91(m，2H)，4.82-4.69(m，2H)，4.40–4.29(m，1H)，4.21–3.83(m，5H)，3.76–3.03(m，6H)，2.64(t，J＝11.4Hz，1H)，2.39(t，J＝10.9Hz，1H)，2.07–1.68(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H29F2N7O4：566.2；实测值：565.5
实施例231：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例225中报道的类似的步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝24.8Hz，1H)，8.74(d，J＝4.7Hz，1H)，8.64–8.46(m，2H)，7.60(dd，J＝17.3，10.6Hz，3H)，6.95(t，J＝10.6Hz，2H)，5.25–4.89(m，2H)，4.55–4.30(m，2H)，4.24–4.02(m，1H)，3.98–3.84(m，2H)，3.76–3.25(m，6H)，3.14(s，1H)，2.71–2.58(m，1H)，2.39(t，J＝11.4Hz，1H)，2.05–1.68(m，2H)，1.48–1.38(m，1H)，1.26(d，J＝6.9Hz，1H)，1.19(dd，J＝6.5，4.1Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32FN7O5：578.2；实测值：577.5。
实施例232：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例225中报道的类似的步骤，使用(S)-吗啉-2-基甲醇，(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基乙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.73(s，1H)，8.56(q，J＝8.3，7.0Hz，2H)，7.71–7.44(m，3H)，6.95(t，J＝10.4Hz，2H)，5.25–4.93(m，2H)，4.78(d，J＝16.7Hz，2H)，4.33(d，J＝14.0Hz，1H)，4.22–4.00(m，3H)，3.99–3.84(m，2H)，3.75–3.03(m，7H)，2.64(t，J＝12.1Hz，1H)，2.44–2.30(m，1H)，2.04–1.71(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30FN7O5：564.2；实测值：563.5
实施例233：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例225中报道的类似的步骤，使用(S)-吗啉-2-基甲醇和(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝24.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.57(d，J＝10.4Hz，2H)，7.60(dd，J＝20.2，11.7Hz，3H)，7.20-6.89(m，2H)，5.23–4.87(m，3H)，4.76(t，J＝5.7Hz，1H)，4.46(dt，J＝13.8，6.8Hz，2H)，4.23–3.82(m，3H)，3.70–3.05(m，7H)，2.64(s，1H)，2.40(d，J＝11.9Hz，1H)，1.90(d，J＝59.1Hz，2H)，1.24–1.15(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32FN7O5：578.2；实测值：577.5
实施例234：2-(((3R,4R)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例218中报道的类似步骤，使用(3R,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.74(s，1H)，8.63–8.41(m，2H)，7.65-7.48(m，3H)，7.08-6.9(m，2H)，5.20-5.10(m，2H)，4.92–4.34(m，7H)，4.21–3.95(m，1H)，3.87(s，1H)，3.66–3.38(m，2H)，3.22-3.09(m，4H)，2.52-2.35(m，4H)，2.13(d，J＝14.0Hz，1H)，1.8-1.55(m，1H)，1.19(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.3；实测值：603.4。
实施例235：2-(((3R,4R)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例218中报道的类似步骤，使用(3R,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝12.3Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.68-8.58(m，2H)，7.81–7.51(m，3H)，7.08-6.98(m，2H)，5.25-5.12(m，1H)，5.08-4.7(m，2H)，4.64(t，J＝6.5Hz，2H)，4.54(t，J＝6.0Hz，2H)，4.36–4.06(m，3H)，4.05-3.85(m，1H)，3.71–3.46(m，3H)，3.22(d，J＝6.5Hz，4H)，2.48(t，J＝4.9Hz，4H)，2.25-2.15(m，1H)，1.95-1.65(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H33FN8O4：589.3；实测值：589.4。
实施例236：2-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(3R,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(76mg，0.35mmol)在THF(5mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入叔丁醇钾(1.0M，0.35ml，0.35mmol)并将该混合物在0℃搅拌40分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.23mmol)。将该混合物在60℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温后，加入水并将该混合物减压蒸发，得到粗制的(3R,4R)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将固体用DCM和TFA溶解。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压蒸发并将固体再溶于DCM中并加入饱和NaHCO3水溶液。收集有机物并减压蒸发。将固体通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将含有所需产物的级分收集并加入DCM和饱和NaHCO3水溶液。收集有机物，用硫酸镁干燥且减压蒸发，得到2-(((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.72(s，1H)，8.54(q，J＝9.3Hz，2H)，7.65-8.45(m，3H)，6.97(d，J＝10.7Hz，2H)，4.92-4.82(m，1H)，4.65-4.42(m，5H)，3.43(p，J＝6.3Hz，1H)，3.26–3.18(m，1H)，3.18-3.06(m，4H)，2.65-2.54(m，3H)，2.48-2.35(m，4H)，2.34–2.24(m，1H)，2.13(d，J＝12.2Hz，1H)，1.55-1.43(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN8O2：531.3；实测值：531.4。
实施例237：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例218中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.72(s，1H)，8.6-8.5(m，2H)，7.7-7.50(m，3H)，6.98-6.8(m，2H)，5.22–4.93(m，2H)，4.68(s，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.39–3.84(m，4H)，3.74–3.21(m，3H)，3.12(d，J＝7.0Hz，4H)，2.44–2.34(m，4H)，2.06–1.73(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H33FN8O4：589.3；实测值：589.4。
实施例238：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(PharmaBlock)(400mg，0.93mmol)在2-甲基-四氢呋喃(5mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入叔丁醇钾(1.0M，1.9ml，1.9mmol)并将该混合物在0℃搅拌40分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(406mg，1.9mmol)。将该混合物在60℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温后，加入水和混合物，减压蒸发，得到粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯用DCM和TFA的1:1混合物(6mL)溶解。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后减压蒸发。将固体混悬于饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
在10mL微波小瓶，向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.19mmol)、(S)-2-羟基丙酸(34mg，0.38mmol)、HATU(144mg，0.38mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.043mL，0.38mmol)并密封。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入水并将其用二氯甲烷萃取。将有机层用Mg2SO4干燥并蒸发至干。将固体再溶于乙腈中并用制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝7.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.63–8.44(m，2H)，7.65-7.44(m，3H)，7.0-6.88(m，2H)，5.22–4.94(m，3H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.48-4.30(m，3H)，4.23–3.88(m，2H)，3.72–3.51(m，1H)，3.49–3.33(m，2H)，3.13(dd，J＝10.3，5.4Hz，4H)，2.39(t，J＝5.0Hz，4H)，2.06–1.70(m，2H)，1.19(dd，J＝6.5，4.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.3；实测值：603.2
实施例239：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例236中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝19.4Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.69-8.55(m，2H)，7.74–7.56(m，3H)，7.08-6.95(m，2H)，5.18–5.02(m，1H)，4.98-4.82(m，1H)，4.64(t，J＝6.5Hz，2H)，4.54(t，J＝6.1Hz，2H)，3.52(p，J＝6.3Hz，1H)，3.24-3.18(m，4H)，2.98-2.82(m，3H)，2.73-2.61(m，1H)，2.48(t，J＝4.9Hz，4H)，2.22–2.07(m，1H)，2.00-1.87(d，J＝6.6Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN8O2：531.3；实测值：531.4
实施例240：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例218中报道的类似步骤，使用2-氟-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈、(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和乙醇酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.79(s，1H)，8.66–8.43(m，2H)，7.73–7.57(m，2H)，7.41(s，1H)，7.04(t，J＝9.3Hz，1H)，5.19-4.92(m，2H)，4.89-4.6(m，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.45(t，J＝6.1Hz，2H)，4.40–3.81(m，3H)，3.77–3.60(m，1H)，3.54-3.34(m，2H)，3.00(d，J＝4.9Hz，4H)，2.41(t，J＝4.8Hz，4H)，2.03–1.70(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32F2N8O4：607.3；实测值：607.2
实施例241：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向1-氟-4-硝基苯(634mg，4.5mmol)在DMSO中的搅拌溶液中加入(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1000mg，5mmol)然后加入DIPEA(1.2mL，10mmol)。将该混合物在160℃加热4小时，然后冷却至室温。然后将该混合物倾倒至水中并用DCM萃取。将该合并的有机层真空浓缩，得到(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
将(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯用DCM和TFA的混合物溶解并在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压蒸发并将固体再溶于DCM中，然后缓慢倾倒至搅拌的饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取三次。将有机层蒸发并真空浓缩，得到(S)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪。
向(S)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪(620mg，3mmol)、氯化锌(495mg，4mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(2.0g，28mmol)在甲醇中的混合物中加入NaBH3CN(434mg，7mmol)。将该混合物在75℃搅拌2小时。将该反应混合物用1N HCl的水溶液稀释。将其用二氯甲烷萃取三次并将合并的有机层排出。向水层一次性加入饱和NaHCO3水溶液。将其用DCM萃取三次并将合并的有机层减压蒸发，得到(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
向(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(610mg，2.2mmol)在乙醇中的搅拌溶液中加入Fe(615mg，11mmol)，然后加入饱和氯化铵水溶液(3.1ml)。将该混合物在60℃搅拌3小时，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液倾倒至饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取三次。将该合并的有机层蒸发并真空浓缩，得到(S)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(109mg，0.7mmol)在DMF中的溶液中(用氩气吹扫)加入(S)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(200mg，0.8mmol)在DMF中的溶液，持续15min并在冰浴中搅拌1h。
将该反应混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取三次。将该合并的有机层蒸发并真空浓缩，得到(S)-4-氯-N-(4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。
在氩气氛下，向(S)-4-氯-N-(4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(120mg，0.33mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(90mg，0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(30mg)和碳酸钾(92mg，0.67mmol)的混合物中加入脱气溶剂混合物(DME和水2:1)。将该混合物在104℃氩气氛下搅拌40min。在室温冷却后；将该反应混合物倾倒至水中并用DCM萃取。将该合并的有机层蒸发并真空浓缩，得到(S)-2-氟-5-(4-((4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
将(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg，0.3mmol)在THF(5mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入叔丁醇钾(1.0M，0.37ml，0.38mmol)并将该混合物在0℃搅拌40分钟，然后加入(S)-2-氟-5-(4-((4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(83mg，0.19mmol)。将该混合物在60℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温后，加入水并将混合物减压蒸发，得到粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯用DCM和TFA溶解。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压蒸发并将固体再溶于DCM中并加入饱和NaHCO3水溶液。收集有机物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
在10mL微波小瓶，向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(75mg，0.013mmol)、乙醇酸(10mg，0.026mmol)、HATU(105mg，0.027mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入TEA(56mg，0.05mmol)并密封。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将DCM和水加至该粗制反应混合物中。将有机层萃取并蒸发至干。将固体通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。收集含有所需产物的级分并加入DCM和饱和NaHCO3水溶液。收集有机物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，J＝25.9Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.64–8.45(m，2H)，7.62-7.45(m，3H)，7.00-6.85(m，2H)，5.17–4.93(m，2H)，4.66(dt，J＝10.5，5.6Hz，1H)，4.55(td，J＝6.4，3.3Hz，2H)，4.49(q，J＝6.3Hz，2H)，4.4-4.3.9(m，3H)，3.71-3.65(m，2H)，3.42–3.2(m，2H)，3.2-3.12(m，1H)，2.82(t，J＝10.7Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.5，3.9Hz，1H)，2.60–2.49(m，2H)，2.42-2.35(m，1H)，2.19–2.07(m，1H)，2.04–1.72(m，2H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.3；实测值：603.4。
实施例242：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，J＝24.3Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.66–8.39(m，2H)，7.68-7.42(m，3H)，6.99-6.83(m，2H)，5.19-4.82(m，2H)，4.66(dt，J＝10.6，5.7Hz，1H)，4.55(tt，J＝6.7，3.3Hz，2H)，4.47(t，J＝6.0Hz，2H)，4.41(t，J＝6.0Hz，2H)，4.42-4.02(m，3H)，4.02–3.85(m，1H)，3.73–3.59(m，1H)，3.43–3.1(m，3H)，3.12-2.92(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.24(dd，J＝10.8，3.4Hz，1H)，2.07(td，J＝10.7，3.4Hz，1H)，2.01–1.73(m，2H)，1.02(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.2；实测值：603.4
实施例243：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例241中报道的类似步骤，使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，J＝23.9Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.63–8.46(m，2H)，7.58(dd，J＝30.4，11.9Hz，3H)，6.95(d，J＝10.0Hz，2H)，5.3-4.95(m，2H)，4.75-4.6(m，1H)，4.55(td，J＝6.5，3.2Hz，2H)，4.52–4.43(m，2H)，4.40–3.9(m，3H)，3.66-3.21(m，6H)，2.81(t，J＝10.5Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.5，3.9Hz，1H)，2.59–2.50(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.13(td，J＝11.0，9.9，3.0Hz，1H)，2.02–1.73(m，2H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.2；实测值：603.2
实施例244：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，J＝23.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.67–8.60-8.45(m，2H)，7.64-4.48(m，3H)，6.92(m，2H)，5.19–4.95(m，2H)，4.7-4.6(m，1H)，4.58-4.51(m，2H)，4.47(t，J＝6.1Hz，2H)，4.41(t，J＝6.0Hz，2H)，4.21-3.35(m，8H)，3.05-2.9(m，1H)，2.75-2.62(m，1H)，2.24(dd，J＝10.9，3.4Hz，1H)，2.07(td，J＝10.6，3.3Hz，1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.22(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.2；实测值：603.2
实施例245：2-(((R)-3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、(R)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝23.4Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.67–8.45(m，2H)，7.71–7.47(m，3H)，7.14–6.76(m，2H)，5.42-5.35(m，1H)，4.98–4.37(m，6H)，4.31–2.55(m，12H)，2.22-1.8(m，2H)，1.3-1.02(m，6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：635.3；实测值：635.3
实施例246：2-(((S)-3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝22.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.44(m，2H)，7.75–7.48(m，3H)，7.14–6.77(m，2H)，5.49–5.02(m，2H)，4.98–4.34(m，7H)，4.25-4.15(m，1H)，4.06–3.39(m，6H)，3.05-2.58(m，3H)，2.20–1.69(m，2H)，1.32-0.8(m，6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：635.3；实测值：635.3
实施例247：2-(((R)-3,3-二氟-1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、(R)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(R)-2-羟基丙酸制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：635.3；实测值：635.3
实施例248：2-(((S)-3,3-二氟-1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(R)-2-羟基丙酸标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝22.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.44(m，2H)，7.75–7.48(m，3H)，7.14–6.77(m，2H)，5.49–5.02(m，2H)，4.98–4.34(m，7H)，4.25-4.15(m，1H)，4.06–3.39(m，6H)，3.05-2.58(m，3H)，2.20–1.69(m，2H)，1.32-0.8(m，6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：635.3；实测值：635.3LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：635.3；实测值：635.3
实施例249：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，J＝22.9Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.46(m，2H)，7.75-7.49(m，3H)，6.75-6.85(m，2H)，5.21–4.91(m，3H)，4.56(td，J＝6.5，3.0Hz，2H)，4.48-4.38(m，4H)，4.21–4.00(m，1H)，3.99-3.84(m，1H)，3.45–3.33(m，1H)，3.30-3.11(m，4H)，2.98(d，J＝12.2Hz，1H)，2.68(d，J＝10.4Hz，1H)，2.24(dd，J＝10.8，3.4Hz，1H)，2.07(td，J＝10.5，3.3Hz，1H)，1.95-1.78(m，2H)，1.2(s，3H)，1.00(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.3；实测值：617.4
实施例250：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-氰基乙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，J＝23.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.64–8.47(m，2H)，7.70–7.44(m，3H)，6.95-6.87(m，2H)，5.2-4.92(m，2H)，4.56(td，J＝6.5，3.0Hz，2H)，4.47(t，J＝6.0Hz，1H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，4.27–4.03(m，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.72-3.5(m，3H)，3.4-3.32(m，1H)，3.35-3.15(m,3H)，3.1-2.92(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.24dd，J＝10.7，3.3Hz，1H)，2.10–1.92(m，3H)，1.00(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN9O3：612.3；实测值：612.3
实施例251：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.73(s，1H)，8.56(d，J＝11.2Hz，2H)，7.74–7.38(m，3H)，6.97-6.85(m，2H)，5.18-4.9(m，2H)，4.60–4.44(m，4H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，4.35-4.02(m，2H)，3.98–3.74(m，2H)，3.69–3.57(m，2H)，3.38(h，J＝5.6，5.2Hz，2H)，3.32-3.15(m，2H)，3.1-2.92(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.61–2.52(m，1H)，2.24(dd，J＝10.8，3.5Hz，1H)，2.12–2.02(m，1H)，1.99-1.9(m，2H)，1.00(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.3；实测值：617.3
实施例252：2-(((S)-3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝22.4Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.65–8.51(m，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.65-7.51(m，2H)，7.01-6.85(m，2H)，5.45-5.32(m，1H)，5.21(d，J＝6.9Hz，1H)，4.56(td，J＝6.5，3.0Hz，2H)，4.48(q，J＝5.7Hz，2H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，4.25-4.06(m，1H)，4.05–3.69(m，3H)，3.64-3.16(m，3H)，3.09-2.91(m，1H)，2.67(s，1H)，2.26–1.73(m，5H)，1.20(d，J＝9.0Hz，3H)，1.00(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：635.3；实测值：635.2
实施例253：2-(((S)-1-(2-氰基乙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-氰基乙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝23.8Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.65–8.45(m，2H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69-7.49(m，2H)，6.92(s，2H)，5.44-5.32(m，1H)，4.56(td，J＝6.5，3.0Hz，2H)，4.47(t，J＝6.0Hz，1H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.16–3.72(m，2H)，3.65–3.36(m，2H)，3.25–3.07(m，2H)，2.97(s，1H)，2.67(s，1H)，2.29–1.96(m，4H)，1.22(s，3H)，1.09–0.93(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33F2N9O3：630.3；实测值：630.3
实施例254：2-(((S)-3,3-二氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.74(s，1H)，8.65–8.47(m，2H)，7.71–7.62(m，1H)，7.56(d，J＝15.1Hz，2H)，6.91(d，J＝10.2Hz，2H)，5.35(s，1H)，4.56(td，J＝6.5，2.9Hz，3H)，4.47(t，J＝6.0Hz，1H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，4.18–3.99(m，1H)，3.95-3.68(m，2H)，3.64(q，J＝6.2Hz，3H)，3.39(p，J＝6.3Hz，1H)，3.25–2.64(m，4H)，2.56(dt，J＝10.7，6.3Hz，2H)，2.25–1.64(m，5H)，1.00(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：635.3；实测值：635.2
实施例255：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1H-1,2,3-三唑-5-甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.73(s，1H)，8.60-8.5(m，2H)，7.92(s，1H)，7.65-7.5(m，4H)，6.95-6.85(m，2H)，5.26–4.85(m，2H)，4.56(td，J＝6.4，2.9Hz，2H)，4.48(t，J＝6.0Hz，1H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，4.21–3.97(m，1H)，3.98-3.85(m，1H)，3.40(q，J＝6.3Hz，1H)，3.25–3.08(m，3H)，3.05-2.92(m，1H)，2.71-2.65(m，2H)，2.27–2.17(m，1H)，2.14–2.02(m，2H)，2.01–1.88(m，2H)，1.01(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN11O3：640.3；实测值：640.2。
实施例256：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-咪唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例G中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1H-咪唑-5-甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32-10.12(m，1H)，8.83–8.65(m，1H)，8.65–8.22(m，3H)，7.84(s，1H)，7.61(dd，J＝11.3，7.1Hz，3H)，7.22-6.95(m，2H)，5.13(d，J＝22.7Hz，3H)，4.82–4.58(m，5H)，4.46–3.00(m，11H)，2.16–1.70(m，2H)，0.95(d，J＝15.0Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35FN10O3：639.3；实测值：639.3
实施例257：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1H-吡唑-5-甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝56.9Hz，1H)，8.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.60-8.45(m，2H)，7.8-7.5(m，4H)，7.2-6.85(m，2H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，5.2-5.0(m，1H)，4.85-4.6(m，3H)，4.51–4.08(m，3H)，3.32–2.66(m，11H)，2.05-1.8(m，2H)，0.96(d，J＝65.4Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35FN10O3：639.3；实测值：639.3
实施例258：2-(((S)-3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例242中报道的类似步骤，使用(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1H-1,2,3-三唑-5-甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59–9.84(m，2H)，8.74(s，1H)，8.65–8.42(m，2H)，8.12-8.01(m，1H)，7.63(t，J＝8.5Hz，2H)，7.3-6.92(m，2H)，5.39(s，1H)，4.96–4.50(m，3H)，4.33-3.0(m，15H)，2.29–1.58(m，2H)，1.44–0.59(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33F2N11O3：658.3；实测值：658.3
实施例259：2-(((S)-3,3-二氟-1-(1H-咪唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1H-咪唑-5-甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.74(s，1H)，8.55(dt，J＝15.0，7.5Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62(t，J＝11.2Hz，3H)，7.14-6.99(m，2H)，5.50–5.26(m，1H)，4.81–4.52(m，5H)，4.4-2.6(m，10H)，2.05(d，J＝84.1Hz，4H)，1.25–0.59(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H34F2N10O3：657.3；实测值：657.2
实施例260：2-(((S)-3,3-二氟-1-(4H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和4H-1,2,4-三唑-3-甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.4-10.1(m，2H)，8.83–8.65(m，1H)，8.56(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63(d，J＝9.2Hz，3H)，7.05(d，J＝81.4Hz，3H)，5.39(s，1H)，4.88–3.85(m，8H)，3.6-2.65(m，7H)，2.28–1.75(m，3H)，1.25–0.57(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33F2N11O3：658.3；实测值：658.2
实施例261：2-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基乙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21–10.00(m，1H)，8.73(s，1H)，8.64–8.50(m，2H)，7.71–7.62(m，1H)，7.62–7.44(m，2H)，6.95(d，J＝9.4Hz，2H)，5.41-5.32(m，1H)，4.93-4.84(m，1H)，4.62–4.42(m，4H)，4.23–3.93(m，3H)，3.95-3.82(m，1H)，3.72–3.55(m，3H)，3.50-3.32(m，2H)，2.88–2.60(m，2H)，2.60–2.34(m，2H)，2.22–2.03(m，2H)，1.98(d，J＝11.3Hz，1H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O4：621.3；实测值：621.2
实施例262：2-(((S)-3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝22.7Hz，1H)，8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.62-8.49(m，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62-7.48(m，2H)，6.93(d，J＝8.3Hz，2H)，5.32-5.26(m，2H)，4.59–4.35(m，5H)，4.13(s，1H)，3.88–3.54(m，4H)，3.42-3.25(m，3H)，2.89–2.59(m，2H)，2.59–2.32(m，2H)，2.14(td，J＝10.0，9.1，5.3Hz，2H)，1.21(t，J＝5.1Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：635.3；实测值：635.2
实施例263：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1H-1,2,3-三唑-5-甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.73(s，1H)，8.64–8.48(m，2H)，8.05(d，J＝43.5Hz，1H)，7.71-7.52(m，4H)，6.93(d，J＝7.2Hz，2H)，5.07(d，J＝52.8Hz，2H)，4.59–4.38(m，4H)，4.23(s，1H)，3.72-3.59(m，2H)，3.39-3.25(m，5H)，3.09–2.59(m，4H)，2.20–1.72(m，2H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN11O3：640.3；实测值：640.2
实施例264：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，J＝25.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.63–8.47(m，2H)，7.70–7.41(m，3H)，7.02-6.89(m，2H)，5.21–4.82(m，3H)，4.66–4.29(m，2H)，4.24–3.84(m，2H)，3.75–3.53(m，3H)，3.36(d，J＝12.6Hz，3H)，3.13(s，2H)，2.82(t，J＝10.6Hz，1H)，2.69(d，J＝11.2Hz，1H)，2.53-2.40(m，2H)，2.13(t，J＝10.3Hz，1H)，2.04–1.69(m，2H)，1.25-1.19(m，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4准确质量：617.3实测值：617.2
实施例265：5-(4-((4-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.75(s，1H)，8.65–8.51(m，2H)，7.70–7.45(m，3H)，6.95-6.82(m，2H)，5.21–4.82(m，3H)，4.66–4.29(m，2H)，4.26–3.91(m，2H)，3.79–3.42(m，2H)，3.39-2.92(m，3H)，2.88-2.65(m，4H)，2.25-1.92(m，5H)，1.52-1.39(m，3H)，0.88-0.79(m，6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN8O4准确质量：631.3实测值：631.2
实施例266：2-(((3R,4S)-1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H37FN10O3准确质量：653.3实测值：653.2
实施例267：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
根据实施例241中报道的类似步骤，使用(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35FN10O3准确质量：639.3实测值：639.2
实施例268：2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将4-氯-N-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.10g，0.27mmol)、粗制2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.53mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.024g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.62mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN7O4S：580.2；实测值：580.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(bs，1H)，8.85(s，1H)，8.63(m，2H)，7.72(dd，J＝15.0，2.4Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.48(bs，1H)，7.09(t，J＝9.4Hz，1H)，5.12(p，J＝4.7Hz，1H)，4.60(t，J＝6.5Hz，2H)，4.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(p，J＝6.2Hz，1H)，3.27(m，4H)，3.06(m，4H)，2.47(m，4H)，2.36(m，4H)。
实施例269：2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(Combi-Blocks，2.0g，8.1mmol)、碳酸钾(2.2g 16mmol)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(Chem-Impex，1.0g，8.1mmol)溶解成在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的混悬液并在120℃加热过夜。将该混合物冷却至室温后，将其过滤并将该滤液减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H24BN2O3：315.2；实测值：315.1
步骤2：2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.12g，0.35mmol)、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.14g，0.43mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2.5mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.80mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后用异丙醇沉淀，得到2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H31N8O2：499.3；实测值：499.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(d，J＝17.7Hz，1H)，8.79–8.63(m，1H)，8.53–8.30(m，2H)，7.61(m，2H)，6.99(m，2H)，6.73(d，J＝9.0Hz，1H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(m，4H)，4.39(m，1H)，4.10(m，2H)，3.50(m，1H)，3.32(s，3H)，3.17(m，4H)，2.45(m，4H)。
实施例270：2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.10g，0.29mmol)、粗制2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(假定0.61mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.025g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，4mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.66mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后用异丙醇沉淀，得到(0.12g，0.35mmol)。将2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.14g，0.43mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，2.5mL)用2M碳酸钠水溶液(0.80mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后用异丙醇沉淀，得到2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33N6O4S：561.2；实测值：561.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(bs，1H)，8.84(s，1H)，8.64(dd，J＝8.8，1.8Hz，2H)，7.70(m，2H)，7.62(d，J＝9.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，5.12(p，J＝4.9Hz，1H)，4.59(t，J＝6.5Hz，2H)，4.49(t，J＝6.1Hz，2H)，3.44(p，J＝6.4Hz，1H)，3.34–3.18(m，4H)，2.84(d，J＝11.3Hz，2H)，2.37(m，4H)，1.96–1.85(m，2H)，1.80(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例271：2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-3-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：5-溴-3-氟-2-羟基苄腈的制备：将N-溴琥珀酰亚胺(3.9g，22mmol)一次性加至3-氟-2-羟基苄腈(Matrix Scientific，3.0g，22mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩至干。将该残余物溶于饱和碳酸钠水溶液(大约100mL)并用乙醚萃取两次。将水相用浓盐酸酸化至pH 2，然后用乙醚萃取三次。将这些合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到5-溴-3-氟-2-羟基苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H2O+H]+计算值C7H6BrFNO2：234.0；实测值：233.9
步骤2：5-溴-3-氟-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-溴-3-氟-2-羟基苄腈(1.2g，5.6mmol)、四氢噻喃-4-醇(0.79g，6.7mmol)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP，2.8g，11mmol))溶于无水甲苯。将该搅拌混合物在冰水浴中冷却同时通过注射器加入三丁基膦(4.1g，5.0mL，20mmol)。加入后将该混合物在冰水浴中搅拌10分钟。然后除去该浴。在室温搅拌2小时后，将该混合物在120℃加热4小时并在室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩并用硅胶快速色谱纯化，得到5-溴-3-氟-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H12BrFNOS：316.0；实测值：316.0
步骤3：5-溴-2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-3-氟苄腈的制备：将5-溴-3-氟-2-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苄腈(1.4g，4.3mmol)在二氯甲烷中的溶液用碳酸钙(1.7g，17mmol)处理。将所得混悬液在冰水浴中冷却。一次性加入3-氯过氧苯甲酸(≤77％，2.4g，11mmol)并将该混合物搅拌过夜，逐渐恢复至室温。将该混悬液过滤并将该滤液用5％亚硫酸氢钠和饱和碳酸氢钠的水溶液各洗涤两次。将有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到5-溴-2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-3-氟苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H12BrFNO3S：348.0；实测值：347.9
步骤4：(3-氰基-4-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-氟苯基)硼酸的制备
将5-溴-2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-3-氟苄腈(0.18g，0.52mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.26g，1.0mmol)、乙酸钾(0.15g，1.6mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(39mg，10mol％)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在90℃加热过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该粗制(3-氰基-4-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-氟苯基)硼酸用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H14BFNO5S：314.1；实测值：314.0
步骤5：2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-3-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.12g，0.35mmol)、粗制(3-氰基-4-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-氟苯基)硼酸(假定0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，8mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(2.0mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到2-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-3-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN7O4S：580.2；实测值：580.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(d，J＝28.9Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.60–8.33(m，2H)，7.60(m，2H)，7.01(dd，J＝16.0，8.4Hz，2H)，4.94(m，1H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49(p，J＝6.5Hz，1H)，3.31(m，4H)，3.19(m，4H)，2.45(m，4H)，2.38(m，4H)。
实施例272：2-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：2-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备
将2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.4g，5.8mmol)、碳酸钾(1.6g 12mmol)和3-甲基磺酰基氮杂环丁烷盐酸盐(Synnovator，1.0g，5.8mmol)溶解成在N,N-二甲基乙酰胺(14mL)中的混悬液并在120℃加热过夜。将该混合物冷却至室温后，将其过滤并将该滤液减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到2-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H24BN2O4S：363.2；实测值：363.1
步骤2：2-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.12g，0.35mmol)、2-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.16g，0.43mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.78mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，然后用异丙醇沉淀，得到2-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H31N8O3S：547.2；实测值：547.3
实施例273：2-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：3-(4-溴-2-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温，将氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.69g，17mmol)一次性加至3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Sigma Aldrich，3.0g，17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中。在室温继续搅拌约30分钟，然后一次性加入5-溴-2-氟苄腈(3.3g，17mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。将该反应通过加入水和冰淬灭。将所得灰白色固体通过布氏漏斗过滤收集，用异丙醇洗涤并用五氧化二磷干燥，得到3-(4-溴-2-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M-异丁烯+H]+计算值C11H10BrN2O3：297.0；实测值：296.9
步骤2：3-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-(4-溴-2-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.72g，2.8mmol)、乙酸钾(0.42g，4.2mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(110mg，10mol％)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在90℃加热过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该粗制3-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M-异丁烯+H]+计算值C17H22BN2O5：345.2；实测值：345.0
步骤3：3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.33g，0.94mmol)、粗制3-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(假定1.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.081g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，8mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(2.1mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该粗制双相混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯和水洗脱。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗制3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37N8O4：585.3；实测值：585.2
步骤4：2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将粗制3-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(10mL)中并用三氟乙酸(2mL)处理。将该混合物减压浓缩并用硅胶快速色谱纯化，得到2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H29N8O2：485.2；实测值：485.3
步骤5：2-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(56mg，0.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液依次用N,N-二异丙基乙胺(50μL，0.29mmol)和甲烷磺酰氯(18μL，0.23mmol)处理。将该混合物冷藏过夜，然后减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到2-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H31N8O4S：563.2；实测值：563.3
实施例274：2-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(56mg，0.12mmol)和乙醇酸(13mg，0.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(50μL，0.29mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，66mg，0.17mmol)处理。在室温静置过夜后，将该混合物用硅胶快速色谱纯化，得到2-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31N8O4：543.2；实测值：543.4
实施例275：5-(4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(93mg，0.29mmol)和5-氨基-2,2-二氟苯并二氧杂环戊烯(Combi-Blocks，61mg，0.35mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)处理。将该混合物在90℃微波反应器中加热30分钟。将该析出的固体通过过滤收集，用乙腈洗涤并真空干燥，得到5-(4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H18F2N5O4：454.1；实测值：454.1
实施例276：甲磺酸1-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基酯
步骤1：2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备
将2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(2.0g，8.1mmol)、碳酸钾(2.2g 16mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.89g，8.1mmol)溶解成在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的混悬液并在120℃加热过夜。将该混合物冷却至室温后，将其过滤并将该滤液减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H22BN2O3：301.2；实测值：301.1
步骤2：2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.24g，0.69mmol)、2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.23g，0.76mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.051g，10mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，8mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.6mL)处理。将该混合物用硅胶快速色谱纯化，得到2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H29N8O2：485.2；实测值：485.3
步骤3：甲磺酸1-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基酯的制备
将2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(60mg，0.12mmol)溶解成在二氯甲烷中的混悬液。将该混悬液用N,N-二异丙基乙胺(25μL，0.15mmol)处理并在冰水浴中冷却。加入甲烷磺酰氯(11μL，0.14mmol)并将该混合物恢复至室温。在室温搅拌5分钟后，将该混合物在冰水浴中冷却并用初始化学计量的N,N-二异丙基乙胺和甲烷磺酰氯处理。在室温搅拌1小时后，将该混合物用硅胶快速色谱纯化，得到甲磺酸1-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H31N8O4S：563.2；实测值：563.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(d，J＝18.6Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.54–8.32(m，2H)，7.61(m，2H)，7.00(m，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，5.50(m，1H)，4.79–4.67(m，2H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，4.43–4.37(m，2H)，3.57–3.44(m，1H)，3.36(s，3H)，3.18(m，4H)，2.45(m，4H)。
实施例277：5-(4-((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(93mg，0.29mmol)和5-氨基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(Enamine，53mg，0.35mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将该混合物用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H19N6O4：431.1；实测值：431.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，10.41(s，1H)，8.86(s，1H)，8.62(m，2H)，7.69(bs，1H)，7.59(m，1H)，7.41(bs，1H)，7.31(m，1H)，4.99(m，1H)，3.92(m，2H)，3.60(ddd，J＝11.6，8.5，3.1Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例278：5-(4-((3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(93mg，0.29mmol)和5-氨基-3,3二甲基二氢吲哚-2-酮(Princeton BioMolecular Research，62mg，0.35mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)处理。将该混合物在80℃微波反应器中加热20分钟。将该混合物用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H25N6O3：457.2；实测值：457.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，10.26(m，1H)，8.79(s，1H)，8.57(m，2H)，7.85(s，1H)，7.71–7.52(m，1H)，7.33(m，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，4.99(m，1H)，3.90(m，2H)，3.59(ddd，J＝11.7，8.5，3.2Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)，1.33(m，6H)。
实施例279：2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将叔丁醇钾(0.12g，1.0mmol)加至4-羟基环己酮乙二醇缩酮(0.16g，1.0mmol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液中。将所得混悬液在室温搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(0.15g，0.35mmol)。将该混合物在60℃加热过夜，然后用硅胶快速色谱纯化，得到2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N7O4：570.3；实测值：570.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝20.9Hz，1H)，8.77(d，J＝2.6Hz，1H)，8.68–8.52(m，2H)，7.74–7.53(m，3H)，7.00(m，2H)，4.91(m，1H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.94(m，4H)，3.49(p，J＝6.2Hz，1H)，3.18(m，4H)，2.46(m，4H)，2.05–1.76(m，6H)，1.75–1.59(m，2H)。
实施例280：2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将叔丁醇钾(0.08g，0.70mmol)加至3-氟-3-氧杂环丁烷甲醇(Synnovator，0.07g，0.70mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将所得混悬液在室温搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(0.10g，0.23mmol)。将该混合物在60℃加热过夜，然后用硅胶快速色谱纯化，得到2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H29FN7O3：518.2；实测值：518.3 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.78(s，1H)，8.70–8.50(m，2H)，7.63–7.54(m，3H)，7.01(m，2H)，4.88–4.70(m，6H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49(m，1H)，3.18(m，4H)，2.45(m，4H)。
实施例281：(S)-2-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.11g，0.28mmol)、4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.31mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.025g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.64mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射1小时。将该双相混合物的各层分离。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗制4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H43N8O5：643.3；实测值：643.2
步骤2：5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈的制备
将4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(假定0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并用三氟乙酸(1mL)处理。将该混合物减压浓缩并用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H35N8O3：543.3；实测值：543.3
步骤3：(S)-2-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈(0.15g，0.28mmol)和L-(-)-乳酸(Sigma Aldrich，38mg，0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(150μL，0.85mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，160mg，0.43mmol)处理。将该混合物在室温静置过夜，然后用制备型HPLC纯化(5–85％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(S)-2-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H39N8O5：615.3；实测值：615.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(m，1H)，8.84(s，1H)，8.65-8.62(m，2H)，7.76(bs，1H)，7.66–7.58(m，1H)，7.55-7.18(br，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，5.06(m，1H)，4.88–4.75(m，3H)，4.50(m，2H)，3.93–3.77(m，4H)，3.65–3.40(m，4H)，3.30–2.90(m，3H)，2.13–1.96(m，2H)，1.84–1.64(m，2H)，1.24(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例282：(S)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苄腈
将叔丁醇钾(0.10g，0.90mmol)加至(1S)-1-(氧杂环己烷-4-基)乙烷-1-醇(Enamine，0.12g，0.90mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将所得混悬液在室温搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(0.13g，0.30mmol)。将该混合物在60℃加热过夜，然后用硅胶快速色谱纯化，得到(S)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H36N7O3：542.3；实测值：542.41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝20.5Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.67–8.48(m，2H)，7.61(m，2H)，7.53(d，J＝9.2Hz，1H)，7.00(m，2H)，4.66(m，1H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(m，2H)，3.49(p，J＝6.5Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.18(m 4H)，2.44(m，4H)，2.02–1.86(m，1H)，1.78(d，J＝12.9Hz，1H)，1.62(d，J＝12.8Hz，1H)，1.53–1.38(m，2H)，1.35(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例283：(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苄腈
将叔丁醇钾(0.10g，0.90mmol)加至(1R)-1-(氧杂环己烷-4-基)乙烷-1-醇(Enamine，0.12g，0.90mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将所得混悬液在室温搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(0.13g，0.30mmol)。将该混合物在60℃加热过夜，然后用硅胶快速色谱纯化，得到(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H36N7O3：542.3；实测值：542.41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(m，1H)，8.77(s，1H)，8.66–8.50(m，2H)，7.61(m，2H)，7.53(d，J＝9.2Hz，1H)，7.01(s，2H)，4.66(m，1H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.1Hz，2H)，3.95(m，2H)，3.49(p，J＝6.3Hz，1H)，3.35(m，2H)，3.21(m，4H)，2.45(m，4H)，1.94(m，1H)，1.78(m，1H)，1.62(m，1H)，1.44(m，2H)，1.35(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例284：2-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将叔丁醇钾(0.10g，0.90mmol)加至4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醇(Astatech，0.12g，0.90mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将所得混悬液在室温搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(0.13g，0.30mmol)。将该混合物在60℃搅拌过夜，然后用硅胶快速色谱纯化，得到2-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H28N9O2S：542.2；实测值：542.2
实施例285：5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苄腈
将叔丁醇钾(0.10g，0.90mmol)加至四氢吡喃-4-甲醇(0.10g，0.90mmol)在2-甲基四氢呋喃(4mL)中的溶液中。将所得混悬液在室温搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(0.13g，0.30mmol)。将该混合物在70℃加热过夜，然后用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H34N7O3：528.3；实测值：528.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(m，1H)，8.77(s，1H)，8.68–8.51(m，2H)，7.61(m，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(m，2H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，4.16(d，J＝6.4Hz，2H)，4.00–3.87(m，2H)，3.47(p J＝6.4Hz，1H)，3.38(m，2H)，3.18(m，4H)，2.43(m，4H)，2.12(m，1H)，1.73(m，2H)，1.44(m，2H)。
实施例286：(S)-2-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺
步骤1：(S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯的制备
将5-溴-2-羟基苄腈(1.2g，6.1mmol)的2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液在冰水浴中冷却同时在氩气氛下搅拌。一次性加入三苯基膦(1.7g，6.4mmol)。通过注射器向该搅拌混合物中滴加(R)-2-羟基-3-甲基丁酸甲酯(BOC Sciences，0.85g，6.4mmol)然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9g，9.2mmol)。将该混合物在氩气氛下搅拌过夜，逐渐恢复至室温。将该混合物减压浓缩，然后用硅胶快速色谱纯化，得到(S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H15BrNO3：312.0；实测值：311.8
步骤2：(S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁酰胺的制备
将(S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯(1.7g，5.3mmol)溶于2-甲基四氢呋喃/甲醇/水(2：2:1，25mL)中。将该混合物在冰水浴中冷却同时一次性加入氢氧化锂一水合物(0.33g，7.9mmol)。搅拌2小时后，将该混合物从该浴中取出并用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 2。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，将其通过加入<5％的10％盐酸水溶液进行酸化。将该合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到推定的中间体(S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁酸，将其一部分(0.71g，2.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰水浴中冷却并依次用N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，6.0mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，1.4g，3.6mmol)处理。在该浴中搅拌20分钟后，将该混合物用浓氢氧化铵溶液(28％，1.3mL，9.5mmol)处理。将该混合物继续搅拌过夜，逐渐恢复至室温。将该混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并通过加入水和乙酸乙酯匀化。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到(S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁酰胺。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H14BrN2O2：297.0；实测值：297.0
步骤3：(S)-2-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺的制备
将(S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁酰胺(0.16g，0.55mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.28g，1.1mmol)、乙酸钾(0.16g，1.6mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(45mg，10mol％)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在95℃加热4小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该粗制(S)-2-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H26BN2O4：345.2；实测值：345.1
步骤4：(S)-2-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺的制备
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.16g，0.36mmol)、粗制(S)-2-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺(0.54mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.031g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(1.6mL)处理。将该混合物在120℃微波反应器中照射1小时。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到(S)-2-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H33N8O3：529.3；实测值：529.3
实施例287：5-(4-((6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
步骤1：1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇的制备
将2-氯-5-硝基吡啶(2.0g，13mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(1.5g，13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在冰水浴中冷却同时滴加三乙胺(3.8mL，28mmol)。在添加结束时，将该混合物从该浴中移出并在室温搅拌过周末。将该浆液分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将该盐水洗涤液用乙酸乙酯反萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗制固体，将其用甲苯研磨，通过过滤收集并在低真空(housevacuum)下干燥，得到1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C8H10N3O3:196.1；实测值：196.0
步骤2：1-(5-氨基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇的制备
将1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(0.20g，1.0mmol)在乙醇(20mL)中的溶液脱气，然后加入10％钯/炭(25mg)。将该混悬液在55psi氢气下振摇过夜。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩，得到1-(5-氨基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C8H12N3O：166.1；实测值：166.0
步骤3：5-(4-((6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备
将该5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(0.13g，0.40mmol)，1-(5-氨基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(0.17g，1.0mmol)在乙腈(5mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.2mmol)处理。将该混合物在100℃加热20分钟并用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H24N7O3：446.2；实测值：446.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(m，1H)，8.76(s，1H)，8.65–8.49(m，2H)，8.47–8.28(m，1H)，7.84(t，J＝9.3Hz，1H)，7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝17.1，8.8Hz，1H)，5.67(d，J＝6.5Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.61(m，1H)，4.19(m，2H)，3.90(m，2H)，3.71(m，2H)，3.59(t，J＝10.0Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例288：2-(((3R,4S)-1-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将叔丁醇钾(0.066g，0.58mmol)加至(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(PharmaBlock，0.13g，0.58mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液中，在冰水浴中冷却。将所得混悬液在0℃搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(0.18g，0.42mmol)。将该混合物在72℃加热过夜，然后减压浓缩，得到粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H40FN8O4：631.3；实测值：631.2
步骤2：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(假定0.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并用三氟乙酸(1.3mL，17mmol)处理。1小时后，将该混合物减压浓缩并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32FN8O2：531.3；实测值：531.2
步骤3：2-(((3R,4S)-1-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，三氟乙酸盐的制备
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(74mg，0.14mmol)和二氟乙酸(13μL，0.21mmol)溶解成在二氯甲烷(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(49μL，0.28mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)处理。将该混悬液搅拌大约30分钟，然后首先用快速色谱(硅胶)纯化，然后用制备型HPLC纯化(5–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-1-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，三氟乙酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32F3N8O3：609.3；实测值：609.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(bs，1H)，10.25(d，J＝22.9Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.63(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，8.58(bs，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.11(m，2H)，6.84(td，J＝52.5，23.1Hz，1H)，5.23(m，1.5H)，5.19(m，1H)，5.10(m，0.5H)，4.82(m，4H)，4.59–4.39(m，1H)，4.26–4.09(m，1H)，3.93(m，1H)，3.82–3.24(m，2H)3.13(s，4H)，2.24–1.82(m，2H)。
实施例289：2-(((3R,4S)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(74mg，0.14mmol)溶解为在二氯甲烷(3mL)中的混悬液并依次用N,N-二异丙基乙胺(51μL，0.28mmol)和乙酰氯(15μL，0.21mmol)处理。该混合物变得均匀，接着在大约90分钟后，将其减压浓缩至干。将该残余物溶于吡啶(5mL)中并用浓氢氧化铵溶液(28％，2mL)处理。将该混合物在60℃搅拌10分钟，然后减压浓缩至干。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-(((3R,4S)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34FN8O3：573.3；实测值：573.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝24.9Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.60(m，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.01(m，3H)，5.23–4.94(m，2H)，4.62(t，J＝6.6Hz，2H)，4.52(m，2H)，4.37(m，0.5H)，4.19(m，0.5H)，4.09(m，0.5H)，3.81(m，0.5H)，3.61(dd，J＝30.6，14.5Hz，0.5H)，3.53–3.45(m，1H)，3.18(s，4H)，3.09(m，0.5H)，2.46(m，4H)，2.11(s，1.5H)，2.08(s，1.5H)，2.06–1.94(m，2H)，1.91–1.77(m，1H)。
实施例290：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸甲酯
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(74mg，0.14mmol)溶解为在二氯甲烷(2mL)中的混悬液并依次用N,N-二异丙基乙胺(49μL，0.28mmol)和氯甲酸甲酯(16μL，0.21mmol)处理。该混合物变得均匀，接着在大约5分钟后，将其减压浓缩至干。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34FN8O4：589.3；实测值：589.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝24.9Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.71–8.52(m，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.02(m，2H)，5.14(m，1H)，5.10–4.98(m，1H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，4.16(m，1H)，3.94(m，1H)。3.67(s，3H)，3.55–3.43(m，2H)，3.18(m，4H)，2.46(m，4H)，2.10–1.83(m，2H)。
实施例291：2-(((1S,2R)-2-氨基环己基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：((1R,2S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将5-溴-2-羟基苄腈(1.0g，5.1mmol)和三苯基膦(1.3g，5.1mmol)在2-甲基四氢呋喃(20mL)中的混合物在冰水浴中冷却同时在氩气氛下搅拌。通过注射器向该搅拌混合物中滴加N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，1.0g，4.6mmol，作为在5mL2-MeTHF中的溶液)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(40％在甲苯中，2.7mL，5.1mmol)。将该混合物在氩气氛下搅拌过夜同时逐渐恢复至室温。将该混合物减压浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到((1R,2S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M-异丁烯+H]+计算值C14H16BrN2O3：339.0；实测值：338.9
步骤2：((1R,2S)-2-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将((1R,2S)-2-(4-溴-2-氰基苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.32mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.16g，0.64mmol)、乙酸钾(0.10g，0.96mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(25mg，10mol％)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在95℃加热90分钟。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将粗制((1R,2S)-2-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M-异丁烯+H]+计算值C20H28BN2O5：387.2；实测值：387.0
步骤3：((1R,2S)-2-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.14g，0.42mmol)、粗制((1R,2S)-2-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.32mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.028g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.72mL)处理。将该混合物在120℃微波反应器中照射75分钟。加入额外量的4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg)和钯催化剂(25mg)。将该混合物在130℃再次照射75分钟。加入额外部分的4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg)并将该混合物在130℃再次加热75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干并用硅胶快速色谱纯化，得到((1R,2S)-2-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H43N8O4：627.3；实测值：627.2
步骤4：2-(((1S,2R)-2-氨基环己基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将((1R,2S)-2-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(86mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中并用三氟乙酸(0.42mL，5.5mmol)处理。在室温静置2小时后，将该酸性混合物用1:11M氢氧化钠水溶液/饱和氯化钠水溶液碱化。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2-(((1S,2R)-2-氨基环己基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H35N8O2：527.3；实测值：527.3
实施例292：外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：外消旋-5-溴-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)苄腈的制备
将5-溴-2-羟基苄腈(0.60g，3.0mmol)和三苯基膦(0.95g，3.6mmol)在2-甲基四氢呋喃(15mL)中的混合物在冰水浴中冷却同时在氩气氛下搅拌。通过注射器向该搅拌混合物中滴加反式-2-氟-1-环己醇(0.43g，3.6mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(40％的甲苯溶液，2.1mL，4.5mmol)。将该混合物在氩气氛下搅拌过夜，逐渐恢复至室温。将该混合物用硅胶快速色谱纯化，得到外消旋-5-溴-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.87(m，1H)，2.01(m，1H)，1.87(m，2H)，1.75(m，1H)，1.63(m，2H)，1.45(m，2H)。
步骤2：外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备
将外消旋-5-溴-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)苄腈(0.31g，1.0mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.53g，2.1mmol)、乙酸钾(0.30g，3.1mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(76mg，10mol％)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在95℃加热4小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该粗制外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+OH+H]+计算值C19H27BFNO4：363.2；实测值：363.1
步骤3：4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.60g，4.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，8mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.73mL，4.2mmol)和4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.6mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释并通过硅藻土垫过滤。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H25ClN5O2：390.2；实测值：389.8
步骤4：外消旋-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.40mmol)、粗制外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.52mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.035g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.90mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干并用硅胶快速色谱纯化，得到外消旋-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38FN6O3：573.3；实测值：573.3
步骤5：外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将外消旋-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.25mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中并用三氟乙酸(0.78mL，10mmol)处理。脱保护完成后，将该混合物减压浓缩。将该残余物分配于二氯甲烷和0.5M氢氧化钠水溶液之间。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N6O3：473.2；实测值：473.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(bs，1H)，8.83(s，1H)，8.68–8.55(m，2H)，7.71(m，2H)，7.61(d，J＝9.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，5.13–4.84(m，2H)，3.38(br，4H)，3.07(d，J＝11.7Hz，2H)，2.63(m，2H)，2.06(m，1H)，1.93(m，1H)，1.88–1.62(m，4H)，1.62–1.41(m，4H)。
实施例293：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-氯-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.93g，6.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.1mL，6.5mmol)和4-(氧杂环己烷-4-基)苯胺(Combi-Blocks，1.0g，5.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温过夜。将该混合物先用甲苯和半饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯和水稀释。将该混合物通过硅藻土垫过滤。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-氯-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H16ClN4O：291.1；实测值：291.2
步骤2：(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温，将(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(PharmaBlock，0.60g，2.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液一次性地用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.11g，2.8mmol)处理。将该混合物在室温搅拌30分钟后，在室温一次性加入5-溴-2-氟苄腈(0.50g，2.5mmol)。将该混合物在50℃加热搅拌过夜。将该混合物用冰醋酸淬灭并用硅胶快速色谱纯化，得到(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M-异丁烯+H]+计算值C13H13BrFN2O3：343.0；实测值：342.9
步骤3：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.27g，0.67mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.34g，1.3mmol)、乙酸钾(0.20g，2.0mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(67mg，10mol％)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在90℃加热过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H33BFN2O5：447.2；实测值：446.8
步骤4：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.15g，0.51mmol)、(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.66mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.044g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.1mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干，得到粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其进行下一步而无需进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN6O4：575.3；实测值：575.1
步骤5：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.51mmol假定量)溶于二氯甲烷(6mL)中并用三氟乙酸(1.6mL，20mmol)处理。脱保护完成后，将该混合物减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28FN6O2：475.2；实测值：475.2
步骤6：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(73mg，0.15mmol)和L-(-)-乳酸(Sigma Aldrich，21mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(80μL，0.46mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，88mg，0.23mmol)处理。将该混合物在室温静置1小时，然后用制备型HPLC(5–85％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32FN6O4：547.2；实测值：547.3 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(bs，1H)，8.84(s，1H)，8.64(dd，J＝9.2，1.9Hz，2H)，7.84–7.64(m，3H)，7.31(m，2H)，5.27–4.98(m，2H)，4.51(m，2H)，4.31–4.06(m，1H)，3.99(m，2H)，3.69(dd，J＝28.6，14.2Hz，0.5H)，3.56–3.31(m，3H)，3.20(m，0.5H)，2.79(m，1H)，2.02(m，1H)，1.89(m，1H)，1.72(m，4H)，1.25(m，3H)。
实施例294：5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤1：N-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.2g，7.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.4mL，8.3mmol)和1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-胺(Matrix Scientific，1.0g，7.2mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将该混合物温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到N-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C10H14ClN6：253.1；实测值：252.9
步骤2：(3R,4S)-4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(0.11g，0.42mmol)、粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.52mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.036g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.94mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干，得到粗制(3R,4S)-4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其进行下一步而无需进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H34FN8O3：537.3；实测值：537.1
步骤3：5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备
将(3R,4S)-4-(4-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42mmol假定量)溶于二氯甲烷(6mL)中并用三氟乙酸(1.3mL，17mmol)处理。2小时后，将该混合物减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H26FN8O：437.2；实测值：437.1
步骤4：5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备
将5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(87mg，0.20mmol)和L-(-)-乳酸(Sigma Aldrich，27mg，0.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.60mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，110mg，0.30mmol)处理。将该混合物在室温静置1小时，然后冷藏2天。将该混合物用制备型HPLC纯化(5–85％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H30FN8O3：509.2；实测值：509.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，0.6H)，10.30(s，0.4H)，8.86(s，0.4H)，8.76(s，0.6H)，8.70–8.55(m，2H)，8.15(s，0.6H)，8.05(s，0.4H)，7.72(s，0.6H)，7.68(m，1H)，7.65(s，0.4H)，5.28–4.99(m，3H)，4.52(m，1H)，4.45(m，0.5H)，4.22(m，0.5H)，4.12(m，0.5H)，4.00(m，0.5H)，3.69(dd，J＝28.7，14.4Hz，0.5H)，3.39(m，1H)，3.22(m，0.5H)，2.01(m，1.5H)，1.89(m，0.5H)，1.61(s，5H)，1.56(s，4H)，1.25(dd，J＝6.4，3.5Hz，3H)。
实施例295：外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.62g，4.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.75mL，4.3mmol)和4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Combi-Blocks，1.0g，3.8mmol)。将该混合物温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H23ClN7O2：380.2；实测值：379.8
步骤2：外消旋-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.40mmol)、粗制外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.52mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.035g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.90mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干并用硅胶快速色谱纯化，得到外消旋-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H36FN8O3：563.3；实测值：563.2
步骤3：外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将外消旋-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.24mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中并用三氟乙酸(0.72mL，9.4mmol)处理。在室温静置过夜后，将该混合物减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到外消旋-2-(((1S,2R)-2-氟环己基)氧基)-5-(4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H28FN8O：463.2；实测值：463.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.85(s，0.5H)，8.76(s，0.5H)，8.68–8.57(m，2H)，8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(s，0.5H)，7.67(s，0.5H)，7.64–7.56(m，1H)，5.15–4.86(m，2H)，4.48(m，1H)，3.36(m，3H)，2.98(m，2H)，2.28–2.00(m，5H)，2.00–1.77(m，2H)，1.77–1.60(m，2H)，1.48(m，3H)。
实施例296：2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.95g，6.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.2mL，6.6mmol)和4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7g，5.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将该混合物温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将水相用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取三次。将合并的萃取物减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H23ClFN6O2：409.2；实测值：408.8
步骤2：5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈盐酸盐的制备：将(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.4mmol)在4N氯化氢/二噁烷(20mL)中的混合物在35-40℃搅拌30分钟。该反应完成时(如LC分析所确定的)，将该混合物减压浓缩，得到5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈盐酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H13BrFN2O：299.0；实测值：299.1
步骤3：5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈盐酸盐(1.1g，3.2mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺中的混悬液并用以下试剂连续处理：N,N-二异丙基乙胺(2.2mL，13mmol)、甲酸(0.14mL，3.8mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，1.5g，3.9mmol)，发生泡腾和放热反应。将所得混悬液手动涡旋1分钟直至均匀。将该混合物冷藏2天。
将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将该合并的有机萃取物用水洗涤一次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H13BrFN2O2：327.0；实测值：327.1
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苄腈(0.38g，1.2mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.59g，2.3mmol)、乙酸钾(0.34g，3.5mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(84mg，10mol％)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在90℃加热过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该粗制2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H25BFN2O4：375.2；实测值：375.3
步骤5：4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.31g，0.75mmol)、粗制2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.1mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.065g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，7mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(2.5mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干，得到粗制4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，将其进行下一步而无需进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O4：621.3；实测值：620.8
步骤6：2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将粗制4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.75mmol假定量)溶于二氯甲烷(6mL)中并用三氟乙酸(2.3mL，30mmol)处理。在室温静置2小时后，将该混合物减压浓缩。将该残余物先用快速色谱(硅胶)纯化，然后用制备型HPLC纯化(5–75％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将合并的HPLC级分用0.5M氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H27F2N8O2：521.2；实测值：521.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(bs，1H)，8.86(bs，1H)，8.71–8.55(m，2H)，8.17(s，0.5H)，8.06(s，0.5H)，7.78–7.65(m，2H)，7.47(bs，1H)，7.07(dd，J＝9.3Hz，1H)，5.26–5.11(m，1.5H)，5.07(m，0.5H)，4.36–4.24(m，0.5H)，4.17–4.05(m，0.5H)，3.97(m，0.5H)，3.79(m，1H)，3.69–3.52(m，0.5H)，3.36(m，2H)，3.09(m，0.5H)，3.02–2.83(m，8H)，2.18–1.90(m，1.5H)，1.90–1.75(m，0.5H)。
实施例297：2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-醇的制备：根据Kwiatkowski，P.等人J.Am.Chem.Soc.，2011，133(6)，1738–1741制备(R)-3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。
将(R)-3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.0g，8.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液在氩气氛下冷却至-78℃。滴加三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)的四氢呋喃溶液(1.0M，8.9mL)并将该反应搅拌30分钟。然后加入甲醇(32μL)和1M氢氧化钠水溶液(25mL)并将该反应温热至0℃。向该溶液中缓慢滴加30重量％过氧化氢溶液(4.3mL)并将该反应再搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，倾析，减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.74–4.49(m，1H)，4.04(dddd，J＝12.7，9.4，5.0，1.1Hz，1H)，3.97–3.84(m，2H)，3.58(ddd，J＝27.0，12.6，2.3Hz，1H)，3.46(dddd，J＝11.9，8.6，3.4，1.9Hz，1H)，2.00–1.79(m，2H)。
步骤2：2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将叔丁醇钾(0.066g，0.58mmol)加至(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-醇(0.07g，0.59mmol)在2-甲基四氢呋喃(3mL)中的溶液中，在冰水浴中冷却。将所得混悬液在室温搅拌5小时，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(0.085g，0.20mmol)。将该混合物在75℃加热过夜，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN7O3：532.2；实测值：532.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝23.9Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.62(m，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.01(m，2H)，5.24–5.01(m，1.5H)，4.95(m，0.5H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，4.05(m，1H)，3.98–3.89(m，1H)，3.80–3.64(m，1H)，3.64–3.55(m，1H)，3.50(m，1H)，3.18(m，4H)，2.45(m，4H)，2.14–1.95(m，2H)。
实施例298：5-(4-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
步骤1：4-(4-((4-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.2mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.33g，1.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.11g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，7mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(2.7mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(4-((4-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H26F2N7O2：494.2；实测值：493.8
步骤2：4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将叔丁醇钾(0.11g，0.97mmol)加至(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-醇(0.12g，0.97mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液中，在冰水浴中冷却。将所得混悬液在室温搅拌5小时，然后加入4-(4-((4-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g，0.49mmol)。将该混合物减压浓缩，得到粗制4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，将其进行下一步而无需进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34F2N7O4：594.3；实测值：593.9
步骤3：5-(4-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的制备
将粗制4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.49mmol假定量)溶于二氯甲烷(5mL)中并用三氟乙酸(1.5mL，19mmol)处理。在室温静置1小时后，将该混合物减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到5-(4-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H26F2N7O2：494.2；实测值：494.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(bs，1H)，8.88(s，1H)，8.62(m，2H)，8.44(bs，2H)，7.79(dd，J＝14.9，2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.4Hz，1H)，5.24–5.09(m，1H)，5.01(d，J＝49.5Hz，1H)，4.12–3.99(m，1H)，3.94(m，1H)，3.81–3.65(m，1H)，3.61(m，1H)，3.48–3.13(m，8H)，2.05(m，2H)。
实施例299：5-(4-((3-氟-4-(4-甲酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
将甲酸(14mg，0.30mmol)加至5-(4-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(71mg，0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.58mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，110mg，0.29mmol)处理。将该混合物用制备型HPLC纯化(5–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到5-(4-((3-氟-4-(4-甲酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H26F2N7O3：522.2；实测值：522.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(bs，1H)，8.87(bs，1H)，8.61(m，2H)，8.12(s，1H)，7.77(dd，J＝14.8，2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(br，1H)，7.12(dd，J＝9.3Hz，1H)，5.15(m，1H)，5.00(m，1H)，4.06(m，1H)，3.94(m，1H)，3.69(m，1H)，3.58(m，5H)，3.01(dt，J＝24.4，5.0Hz，4H)，2.14–1.96(m，2H)。
实施例300：2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(4-((4-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.41g，1.2mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.29g，1.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.09g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，7mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(2.4mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(4-((4-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28FN6O2：475.2；实测值：475.0
步骤2：4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将叔丁醇钾(0.14g，1.3mmol)加至(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-醇(0.15g，1.3mmol)在2-甲基四氢呋喃(6mL)中的溶液中，在冰水浴中冷却。将所得混悬液在该浴中搅拌10分钟，然后在室温搅拌30分钟，然后加入4-(4-((4-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.38g，0.80mmol)。将该混合物在75℃加热过夜，然后减压浓缩，得到粗制4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN6O4：575.3；实测值：575.2
步骤3：2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将粗制4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.80mmol假定量)在二氯甲烷(8mL)中的混合物用三氟乙酸(2.5mL，32mmol)处理。在室温静置3小时后，将该混合物减压浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28FN6O2：475.2；实测值：475.3
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(67mg，0.14mmol)在甲醇中的溶液用37％福尔马林溶液(42μL，0.57mmol)处理。在室温搅拌5分钟后，将该混合物用三(乙酰氧基)硼氢化钠(0.15g，0.71mmol)处理并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩至干。将该残余物混悬于1M氢氧化钠水溶液(约2mL)中。5分钟后，将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将该合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。将该残余物先用快速色谱(硅胶)纯化，然后用制备型HPLC纯化(5–65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将该合并的HPLC级分用0.5M氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30FN6O2：489.2；实测值：489.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(bs，1H)，8.85(s，1H)，8.62(m，2H)，7.74(bs，2H)，7.70(d，J＝9.4Hz，1H)，7.29(m，2H)，5.15(m，1H)，5.00(m，1H)，4.05(m，1H)，3.94(m，1H)，3.72(ddd，J＝31.5，12.8，1.6Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.36(bs，2H)，3.25(m，2H)，2.66(m，1H)，2.57(bs，3H)，2.04(m，2H)，1.97–1.75(m，4H)。
实施例301：(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：在室温，将氢化钠(60％在矿物油中的分散液，88mg，2.2mmol)一次性地缓慢加至(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.52g，2.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中。30分钟后，一次性加入5-溴-2-氟苄腈(0.42g，2.1mmol)。将该混合物搅拌过夜并在60℃加热。将水加至该反应混合物中。将所得水性混悬液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗制(S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其进行下一步而无需进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M-Boc+H]+计算值C12H12BrF2N2O：317.0；实测值：317.1
步骤2：提供(S)-5-溴-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备
将粗制(S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1mmol假定量)溶于二氯甲烷(8mL)中并用三氟乙酸(2mL)处理。将该混合物在室温静置过夜，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到(S)-5-溴-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H12BrF2N2O：317.0；实测值：317.2
步骤3：(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-溴苄腈的制备
向(S)-5-溴-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(0.32g，1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中里依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.53mL，3.0mmol)和乙酰氯(0.11mL，1.5mmol，通过注射器滴加)。20分钟后，将该混合物用10％盐酸水溶液洗涤，然后饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗制(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-溴苄腈，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H14BrF2N2O2：359.0；实测值：359.1
步骤3：(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备
将粗制(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-溴苄腈(0.29g，0.82mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.41g，1.6mmol)、乙酸钾(0.24g，2.4mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(60mg，10mol％)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在88℃加热过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该粗制(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C20H26BF2N2O4：407.2；实测值：407.2
步骤4：(S)-4-(4-((4-(4-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.26g，0.67mmol)、(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.81mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.06g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，4mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(1.5mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到(S)-4-(4-((4-(4-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38F2N7O4：634.3；实测值：633.8
步骤5：(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(S)-4-(4-((4-(4-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.18mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中并用三氟乙酸(0.78mL，10mmol)处理。将该混合物在室温静置1小时，然后将其分配于二氯甲烷和0.5M氢氧化钠水溶液之间。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30F2N7O2：534.2；实测值：534.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(bs，1H)，8.85(s，1H)，8.65(m，2H)，7.74(dd，J＝9.6，3.9Hz，1H)，7.71(d，J＝4.6Hz，2H)，7.28(m，2H)，5.41(ddd，J＝12.6，8.5，4.1Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.86(m，2H)，3.56(m，1H)，3.34(m，4H)，3.06(m，2H)，2.63(m，2H)，2.15(s，1.5H)，2.12(s，1.5H)，1.73(m，2H)，1.55(m，2H)。
实施例302：(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)在甲醇(4mL)中的溶液用37％福尔马林溶液(28μL，0.38mmol)处理。在室温搅拌5分钟后，将该混合物用三(乙酰氧基)硼氢化钠(0.10g，0.47mmol)处理并将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物减压浓缩至干。将该残余物混悬于1M氢氧化钠水溶液(约2mL)。5分钟后，将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将该合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32F2N7O2：548.3；实测值：548.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(m，1H)，8.85(s，1H)，8.65(m，2H)，7.73(m，3H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，5.41(m，1H)，4.13(ddt，J＝23.9，11.4，6.5Hz，1H)，4.04–3.68(m，2H)，3.66–3.47(m，1H)，3.36(s，2H)，2.90(m，2H)，2.48(m，1H)，2.23(s，3H)，2.15(s，1.5H)，2.12(s，1.5H)，2.00(m，2H)，1.84–1.61(m，4H)。
实施例303：(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备将2-溴-5-硝基甲苯(5.0g，23mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基醚(Boron Molecular，7.5g，24mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.5g，1.3mmol)、碳酸钠水溶液(2M，32mL，65mmol)和1,4-二噁烷(75mL)合并于密闭管中并将该混合物在80℃加热3天。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯和水稀释并通过硅藻土垫过滤。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M–tBu+H]+计算值C13H15N2O4：263.1；实测值：263.0
步骤2：4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在Parr瓶中，将4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.6g，8.2mmol)溶于甲醇(50mL)中。将该混合物脱气后，将其用10％钯/炭(260mg)处理。将该混悬液在55psi氢气下振摇过夜，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H27N2O2：291.2；实测值：290.6
步骤3：4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.2g，8.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，15mL)中的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.5mL，8.4mmol)、4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g，6.5mmol)，然后加入DMF漂洗液(15mL)。将该混合物温热至室温。2天后，将该混合物用乙酸乙酯和半饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将该混合物通过硅藻土垫过滤，然后用更多的水稀释。将水相用乙醚各萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤，通过硅藻土垫再次过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C20H27ClN5O2：404.2；实测值：404.0
步骤4：(S)-5-溴-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备
将甲酸(96μL，2.5mmol)加至(S)-5-溴-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(0.54g，1.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.89mL，5.1mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，1.3g，3.4mmol)处理。将该混悬液剧烈振摇1分钟直至均匀，然后在室温继续搅拌4小时。将该混合物减压浓缩。将该残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物用1:1饱和氯化钠水溶液/饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到(S)-5-溴-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H12BrF2N2O2：345.0；实测值：345.0
步骤5：(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备
将(S)-5-溴-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苄腈(0.17g，0.50mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.26g，1.0mmol)、乙酸钾(0.15g，1.5mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(37mg，10mol％)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在85℃加热过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩至干。将该粗制(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H24BF2N2O4：393.2；实测值：393.2
步骤6：(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.51mmol)、粗制(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.51mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.04g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.72mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物减压浓缩至干并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H37F2N7O4：634.3；实测值：633.8
步骤7：(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.31mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中并用三氟乙酸(2.0mL，26mmol)处理。将该混合物在室温静置过夜，然后减压浓缩至干。将该残余物用制备型HPLC纯化(5–65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将该合并的HPLC级分用1M氢氧化钠溶液碱化至pH 10并用二氯甲烷萃取五次。将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30F2N7O2：534.2；实测值：534.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(br，1H)，8.84(s，1H)，8.65(d，J＝7.4Hz，2H)，8.21(s，0.5H)，8.14(s，0.5H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.70–7.43(m，2H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，5.47(m，1H)，4.16–4.00(m，1H)，4.00–3.82(m，1H)，3.82–3.65(m，1H)，3.65–3.43(m，1H)，3.35(bs，1H)，3.07(d，J＝11.8Hz，2H)，2.79(m，1H)，2.65(m，2H)，2.37(s，3H)，2.19(m，1H)，2.08–1.82(m，1H)，1.65(m，2H)，1.54(m，2H)。
实施例304：(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(43mg，0.08mmol)在甲醇(4mL)中的溶液用37％福尔马林溶液(24μL，0.32mmol)处理。在室温搅拌5分钟后，将该混合物用三(乙酰氧基)硼氢化钠(0.10g，0.47mmol)处理并将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该混合物减压浓缩至干。将该残余物混悬于1M氢氧化钠水溶液(约2mL)中。5分钟后，将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32F2N7O2：548.3；实测值：548.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(m，1H)，8.84(s，1H)，8.66(m，2H)，8.21(s，0.5H)，8.14(s，0.5H)，7.74(d，J＝9.5Hz，1H)，7.71–7.60(m，1H)，7.57(m，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，5.47(ddt，J＝12.8，8.1，4.0Hz，1H)，4.15–3.99(m，1H)，3.99–3.82(m，1H)，3.82–3.65(m，1H)，3.53(m，1H)，3.36(s，1H)，2.95(d，J＝11.2Hz，2H)，2.68(p，J＝7.8Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.28(s，3H)，2.19–1.98(m，3H)，1.71(m，4H)。
实施例305：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(2.7mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.07ml，0.38mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(107.98mg，0.28mmol)、乙醇酸(28.72mg，0.38mmol)，将该反应在室温搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷和水稀释。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34FN7O4：587.6；实测值：588.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.64–8.54(d，J＝10,8，2H)，7.65(dd，J＝9.1，6.0Hz，3H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，5.14–4.90(m，2H)，4.68(q，J＝6.2Hz，1H)，4.49(dt，J＝29.2，6.3Hz，4H)，4.40–4.30(m，1H)，4.24–3.37(m，3H)，4.35–3.35(m，2H)，3.17(m，1H)，2.80(m，2H)，1.93–1.56(m，8H)。
实施例306：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(2.6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.06ml，0.36mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(102.36mg，0.27mmol)、乙醇酸(27.23mg，0.36mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷和水稀释。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：616.7；实测值：617.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝17.9Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝11.3Hz，2H)，7.68–7.53(m，3H)，6.94(s，2H)，5.20-4.93(m，2H)，4.67(q，J＝6.2Hz，1H)，4.24–4.04(m，3H)，3.95–3.83(m，3H)，3.72–3.35(m，1H)，3.19–3.04(m，6H)，2.67–2.52(m，4H)，2.51–2.32(m，2H)，1.98(s，2H)，1.74(d，J＝13.6Hz，2H)，1.41(qd，J＝12.2，4.5Hz，2H)。
实施例307：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪(2000mg，8.88mmol)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2667.15mg，26.64mmol)、氰基硼氢化钠(1674.15mg，26.64mmol)在甲醇(68ml)中的溶液中加入氯化锌(1815.77mg，13.32mmol)，然后48℃搅拌4小时。将该反应用二氯甲烷稀释以制成25％甲醇/二氯甲烷溶液并将该反应用水洗涤。将粗制物质干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H20FN3O3：309.3；实测值：310.9
在PARR烧瓶中，将1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪(2740mg，8.86mmol)、钯(10％，471.32mg，0.44mmol)/炭在乙醇(12.6ml)中合并并在45PSI氢化器中振摇3h。将该反应通过硅藻土过滤并用25％甲醇/二氯甲烷冲洗，浓缩，得到3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H22FN3O：279.4；实测值：279.9
将3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯胺(500mg，1.79mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(1156.77mg，7.09mmol)、碳酸钾(742.1mg，5.37mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中合并，冷却至0℃，然后加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(268.42mg，1.79mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中并在0C搅拌。将该反应搅拌5分钟，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水并干燥洗涤。将该反应用30％甲醇/二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥并用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-氯-N-(3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H22ClFN6O：392.9；实测值：393.4
在2-5mL微波小瓶中装入4-氯-N-(3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(100mg，0.25mmol)、(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(136.33mg，0.31mmol)、2M碳酸钠(0.23ml)和四(三苯基膦)钯(0)(17.48mg，0.02mmol)的二甲氧基乙烷(2.5mL)溶液。将该溶液用氮气脱气，在150℃照射20分钟。将该反应用30％甲醇/二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。然后将粗制物质用快速色谱(硅胶)纯化，得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H42F2N8O4：676.8；实测值：677.3
将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(1.3ml)中，加入三氟乙酸(0.2ml，2.66mmol)并将该反应在室温搅拌1h。将该反应冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠中和，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到5-(4-((3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34F2N8O2：576.6；实测值：577.1
将5-(4-((3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(104.70mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.06ml，0.36mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(103.83mg，0.27mmol)、乙醇酸(27.62mg，0.36mmol)并将该反应搅拌2小时30分钟。将该混合物用二氯甲烷和水稀释。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：634.7；实测值：635.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.86(s，1H)，8.77(d，J＝16.3Hz，2H)，7.77-7.56(m，2H)，7.43(s，1H)，7.04(t，J＝16.4Hz，1H)，5.22–4.93(m，2H)，4.67(q，J＝6.2Hz，1H)，4.45-4.05(m，3H)，3.95–3.83(m，3H)，3.71–3.44(m，2H)，3.39(s，1H)，2.91(s，4H)，2.72(s，4H)，2.45(s，1H)，2.07–1.80(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.41(qd，J＝12.2，4.5Hz，2H)。
实施例308：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将氧杂环丁烷-3-甲醛(977.11mg，11.35mmol)的二氯甲烷溶液、1-(4-硝基苯基)哌嗪(1176.02mg，5.67mmol)的二氯甲烷溶液、三乙酰氧基硼氢化钠(24055.12mg，113.5mmol)合并并在室温搅拌2小时。将该反应浓缩，用二氯甲烷稀释并用碳酸氢钠洗涤并搅拌20分钟。分离有机层并用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到1-(4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H19N3O3：277.3；实测值：278.1
将1-(4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪(820mg，2.96mmol)、铁(1155.99mg，20.7mmol)、氯化铵(1107.15mg，20.7mmol)合并于水(14.8mL)和乙醇(14.8mL)中，加热至80℃持续1小时。将该反应用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H21N3O：247.3；实测值：248.0
将4-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯胺(360mg，1.46mmol)、碳酸钾(603.48mg，4.37mmol)在二氯甲烷(7.5mL)中合并，冷却至0℃，然后加入冷却至0℃的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(218.28mg，1.46mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液并在0℃搅拌。在5分钟时监控该反应，然后分两次加入40mg的更多的三嗪并在各加入后搅拌10分钟。将该反应用水淬灭，用30％甲醇/二氯甲烷萃取并用水反萃取。4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H21ClN6O：525.2；实测值：525.8
将2-5mL微波小瓶中装入4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(100mg，0.28mmol)、(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(148.43mg，0.33mmol)、2M碳酸钠(0.62ml)、四(三苯基膦)钯(0)(19.04mg，0.02mmol)在2.7mL的二甲氧基乙烷中的溶液，用氮气吹扫，在150℃照射20分钟。将该反应用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H41FN8O4：644.7；实测值：645.4
(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中，加入三氟乙酸(0.25ml，3.19mmol)并将该反应在室温搅拌45分钟。将该反应冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠中和，用30％甲醇/二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33FN8O2：544.6；实测值：545.1
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(2.6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.06ml，0.37mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(105.19mg，0.28mmol)、(S)-2-羟基丙酸(33.14mg，0.37mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷和水稀释。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN7O4：615.7；实测值：617.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝17.2Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝12.2Hz，2H)，7.68–7.53(m，3H)，6.96(d，J＝9.3Hz，2H)，5.17–4.94(m，3H)，4.66(dd，J＝7.8，5.8Hz，2H)，4.55–4.37(m，2H)，4.33–4.02(m，2H)，3.96(d，J＝14.1Hz，2H)，3.74–3.53(m，1H)，3.48–3.33(m，1H)，3.31–3.02(m，6H)，2.77–2.62(m，2H)，1.99(d，J＝10.2Hz，1H)，1.84(s，1H)，1.30–1.16(m，4H)。
实施例309：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向在甲醇(74ml)中的1-(4-硝基苯基)哌嗪(2000mg，9.65mmol)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2898.7mg，28.95mmol)、氰基硼氢化钠(1819.49mg，28.95mmol)加入氯化锌(1973.41mg，14.48mmol)，然后在48℃搅拌1小时。将该反应用二氯甲烷稀释，得到25％甲醇/二氯甲烷溶液并将该反应用水洗涤。将粗制物质干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到1-(4-硝基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H21N3O：291.4；实测值：292.1
将1-(4-硝基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪(2810mg，9.64mmol)、钯(10％，513.21mg，0.48mmol)/炭的乙醇(14ml)溶液合并于PARR烧瓶并在45PSI的氢化仪中振摇过夜。将该反应通过硅藻土过滤并用25％甲醇/二氯甲烷冲洗，浓缩，得到4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H23N3O：261.4；实测值：262.1
将4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯胺(1000mg，3.83mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(1156.77mg，7.09mmol)、碳酸钾(1586.36mg，11.48mmol)在二氯甲烷(19mL)中合并，冷却至0℃，然后加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(573.79mg，3.83mmol)的DCM(19mL)溶液并在0℃搅拌。向该反应中装入额外的固体2,4-二氯-1,3,5-三嗪(114.76mg，0.77mmol)并搅拌5分钟。将该反应用水淬灭，用30％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥，过滤并浓缩，得到4-氯-N-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H23ClN6O：374.9；实测值：375.5
将2-5mL微波小瓶中装入4-氯-N-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(100mg，0.27mmol)、(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(142.87mg，0.32mmol)、2M碳酸钠(0.6ml)、四(三苯基膦)钯(0)(18.32mg，0.02mmol)的2.63mL二甲氧基乙烷溶液，用氮气吹扫，在150℃照射20分钟。将该反应用30％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H43FN8O4：658.8；实测值：659.4
将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)，加入三氟乙酸(0.25ml，3.19mmol)并将该反应在室温搅拌45分钟。将该反应冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠中和，用30％甲醇/二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35FN8O2：558.7；实测值：559.3
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(2.6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.06ml，0.36mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(102.36mg，0.27mmol)、(S)-2-羟基丙酸(32.25mg，0.36mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷和水稀释。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN8O4：630.7；实测值：631.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝17.3Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.67–8.50(m，2H)，7.72–7.44(m，3H)，6.96(d，J＝9.1Hz，2H)，5.20–4.90(m，3H)，4.45(dd，J＝7.8，5.8Hz，2H)，3.90(dt，J＝10.3，6.7Hz，2H)，3.72-3.52(m，1H)，3.10(s，5H)，2.62(s，4H)，2.48-2.45(m，2H)，2.02–1.78(m，2H)，1.75(d，J＝7.4Hz，2H)，1.50-1.35(m，2H)，1.22(dd，J＝6.5，3.2Hz，3H)。
实施例310：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向甲醇(8.9ml)中的4-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶(300mg，1.155mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(248.8mg，3.45mmol)、氰基硼氢化钠(216.95mg，3.45mmol)中加入氯化锌(235.3mg，1.73mmol)，然后在48℃搅拌过夜。将该反应用二氯甲烷稀释，得到25％甲醇/二氯甲烷溶液，用水洗涤，干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H17N2O3：280.3；实测值：281.1
将4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(310mg，1.11mmol)、钯(10％，58.85mg，0.06mmol)/炭的乙醇(3ml)溶液合并于PARR烧瓶中并在45PSI中的氢化仪中振摇2小时。将该反应通过硅藻土过滤并用25％甲醇/二氯甲烷冲洗并浓缩，得到3-氟-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H19FN2O：250.3；实测值：251.1
将3-氟-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯胺(276mg，1.1mmol)、碳酸钾(457.17mg，3.31mmol)在二氯甲烷(5.5mL)中合并，冷却至0℃，然后加入冷却至0℃的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(165.36mg，1.1mmol)的二氯甲烷(5.5mL)溶液并在0℃搅拌。将该反应用水淬灭，用30％甲醇/二氯甲烷萃取并用水反萃取。将有机层合并，干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H19ClFN5O：363.8；实测值：364.3
在5mL微波管中，将4-氯-N-(3-氟-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg，0.19mmol)、2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(96.57mg，0.23mmol)、二甲氧基乙烷(2mL)和2M碳酸钠溶液合并于水(0.43ml)中，加入四(三苯基膦)钯(22.23mg，0.02mmol)，用氮气吹扫并将小瓶密封。将该反应混合物在150℃微波中照射20分钟。将该混合物用30％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用30％甲醇/二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35FN7O4：619.7；实测值：620.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.79(s，1H)，8.63–8.53(m，2H)，7.64(d，J＝9.1Hz，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，5.16–4.93(m，3H)，4.48(dt，J＝29.7，6.3Hz，4H)，4.25-3.90(m，2H)，3.46–3.26(m，2H)，3.26–3.11(m，1H)，2.78(s，3H)，1.98-1.60(m，8H)，1.19(dd，J＝6.5，3.2Hz，3H)。
实施例311：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在5mL微波管中，将4-氯-N-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg，0.2mmol)、2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(101.6mg，0.24mmol)、二甲氧基乙烷(2mL)和2M碳酸钠溶液合并于水(0.46ml)中，加入四(三苯基膦)钯(23.39mg，0.02mmol)，用氮气吹扫并将小瓶密封。将该反应混合物在150℃微波中加热20分钟。将该混合物用30％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用30％甲醇/二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36FN7O4：601.7；实测值：602.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.79(s，1H)，8.63–8.53(m，2H)，7.64(d，J＝9.1Hz，3H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，5.16–4.93(m，3H)，4.48(dt，J＝29.7，6.3Hz，4H)，4.25-3.90(m，2H)，3.46–3.26(m，2H)，3.26–3.11(m，1H)，2.78(d，J＝10.7Hz，2H)，1.98(s，2H)，1.84(t，J＝10.6Hz，4H)，1.76–1.58(m，2H)，1.19(dd，J＝6.5，3.2Hz，3H)。
实施例312：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将1-氟-4-硝基苯(0.9ml，8.5mmol)，1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1328.64mg，8.5mmol)，碳酸钾(3526.15mg，25.51mmol)在乙腈(13ml)中在150℃搅拌2夜。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H19N3O3：277.3；实测值：278.0
将1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(2030mg，7.32mmol)，钯(10％，389.5mg，0.37mmol)/炭的乙醇(11ml)合并于PARR烧瓶中，并在45PSI的氢化仪中振摇过夜。将该反应通过硅藻土过滤并用25％甲醇/二氯甲烷冲洗，浓缩，得到4-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H21N3O：247.3；实测值：248.1
将4-(4-(1-甲基环丁基)哌嗪-1-基)苯胺(800mg，3.06mmol)、碳酸钾(1269.09mg，9.18mmol)在二氯甲烷(15.5mL)中合并，冷却至0℃，然后加入冷却至0℃的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(459.03mg，3.06mmol)的二氯甲烷(15.5mL)溶液并在0℃搅拌5分钟。向该反应加入额外的225mg的2,4-二氯-1,3,5-三嗪的二氯甲烷(5mL)溶液并再搅拌5分钟。将该反应用水淬灭，用30％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-氯-N-(4-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H21ClN6O：360.8；实测值：361.4
在5mL微波管中，将4-氯-N-(4-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg，0.19mmol)、2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(97.37mg，0.23mmol)、二甲氧基乙烷(2mL)和2M碳酸钠溶液合并于水(0.44ml)中，加入四(三苯基膦)钯(22.42mg，0.02mmol)，用氮气吹扫并将小瓶密封。将该反应混合物在150℃微波中加热20分钟。将该混合物用30％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用30％甲醇/二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：616.7；实测值：617.2 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(d，J＝19.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.62–8.50(m，2H)，7.59(dd，J＝21.7，8.9Hz，3H)，6.96(d，J＝9.2Hz，2H)，5.16–4.93(m，3H)，4.45(d，J＝5.6Hz，2H),4.53–3.5(m，2H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，3.13(d，J＝6.3Hz，4H)，2.43(d，J＝6.3Hz，4H)，1.96(d，J＝11.2Hz，2H)，1.32–1.14(m，7H)，0.91–0.76(m，1H)。
实施例313：5-(4-((4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
将1-氟-4-硝基苯(0.75ml，7.09mmol)、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐(1525.19mg，7.09mmol)、碳酸钾(2938.46mg，21.26mmol)在乙腈(11ml)中在100℃搅拌2晚。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并浓缩。将粗制物质用乙酸乙酯洗涤，过滤并干燥，得到2-(4-硝基苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H16N2O3：248.3；实测值：249.1
将2-(4-硝基苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(1750mg，7.05mmol)、钯(10％，375.05mg，0.35mmol)/炭的乙醇(10ml)溶液合并于PARR烧瓶中并在45PSI的氢化仪中振摇过夜。将该反应通过硅藻土过滤并用25％甲醇/二氯甲烷冲洗，浓缩，得到4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H18N2O：218.3；实测值：219.3
将4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯胺(800mg，3.66mmol)、碳酸钾(1519.47mg，10.99mmol)在二氯甲烷(18mL)中合并，冷却至0℃，然后加入冷却至0℃的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(549.59mg，3.66mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液并在0℃搅拌5分钟。将该反应用水淬灭，用30％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到N-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H18ClN5O：331.8；实测值：332.6
在5mL微波管中，将N-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(65mg，0.2mmol))、2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(98.33mg，0.24mmol)、二甲氧基乙烷(2mL)和2M碳酸钠溶液合并于水(0.44ml)中，加入四(三苯基膦)钯(22.64mg，0.02mmol)，用氮气吹扫并将小瓶密封。将该反应混合物在150℃微波中加热20分钟。将该混合物用30％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用30％甲醇/二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到5-(4-((4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34FN7O4：587.6；实测值：588.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(d，J＝21.0Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.67–8.45(m，2H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝17.9，8.5Hz，2H)，6.45(dd，J＝11.5，8.4Hz，2H)，5.24–4.90(m，3H)，4.59–4.30(m，2H)，4.28–3.86(m，1H)，3.71–3.45(m，8H)，2.13–1.64(m，6H)，1.36–1.10(m，3H)。
实施例314：4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺
将1-氟-4-硝基苯(0.75ml，7.09mmol)、吗啉-2-甲酰胺(1535.03mg，9.21mmol)、碳酸钾(4897.44mg，35.44mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(11ml)溶液在100℃搅拌3晚。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并浓缩。粗产物用乙酸乙酯洗涤，过滤并干燥，得到4-(4-硝基苯基)吗啉-2-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H13N3O4：251.2；实测值：252.1
将1-(4-硝基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪(2810mg，9.64mmol)、钯(10％，513.21mg，0.48mmol)/炭的乙醇(14ml)溶液合并于PARR烧瓶中并在45PSI的氢化仪中振摇过夜。将该反应通过硅藻土过滤并用25％甲醇/二氯甲烷冲洗，浓缩，得到4-(4-氨基苯基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H16N2O2：220.3；实测值：221.1
将4-(4-氨基苯基)吗啉-2-甲酰胺(500mg，2.26mmol)、碳酸钾(936.96mg，6.78mmol)在二氯甲烷(11mL)中合并，冷却至0℃，然后加入冷却至0℃的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(338.9mg，2.26mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液并在0℃搅拌5分钟。将该反应用水淬灭，用30％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H15ClN6O2：334.8；实测值：335.4
在0.5-2ml微波管中，将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺(35mg，0.1mmol)、2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(52.48mg，0.13mmol)、二甲氧基乙烷(1mL)和2M碳酸钠溶液合并于水(0.24ml)中，加入四(三苯基膦)钯(12.08mg，0.01mmol)，用氮气吹扫并将小瓶密封。将该反应混合物在150℃微波中加热20分钟。将该混合物用30％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用30％甲醇/二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H31FN8O4：590.6；实测值：591.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝18.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.57(d，J＝11.2Hz，2H)，7.63(d，J＝9.5Hz，3H)，7.34(d，J＝22.2Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，5.27–4.84(m，3H)，4.60–4.30(m，1H)，4.24–3.88(m，4H)，3.71(td，J＝11.2，2.8Hz，2H)，3.52–3.33(m，2H)，2.67(d，J＝33.1Hz，2H)，2.04–1.72(m，2H)，1.19(dd，J＝6.5，3.2Hz，3H)。
实施例315：(R)-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺
将4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺进行手性HPLC色谱(CHIRALCELOD-H，ACN:甲醇(90:10))，分离得到(R)-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝16.3Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝10.7Hz，2H)，7.63(d，J＝9.6Hz，3H)，7.31(d，J＝22.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，5.25–4.89(m，3H)，4.61–4.34(m，1H)，4.28–3.86(m，4H)，3.71(td，J＝11.2，2.8Hz，2H)，3.52–3.41(m，2H)，2.70(d，J＝33.1Hz，2H)，2.04–1.72(m，2H)，1.19(dd，J＝6.5，3.2Hz，3H)。
实施例316：(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺
将4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺进行手性HPLC色谱(CHIRALCELOD-H，ACN:甲醇(90:10))，分离得到(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝16.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝10.4Hz，2H)，7.63(d，J＝9.6Hz，3H)，7.32(d，J＝22.5Hz，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，5.24–4.93(m，3H)，4.59–4.33(m，1H)，4.23–3.89(m，4H)，3.71(td，J＝11.2，2.8Hz，2H)，3.51–3.33(m，2H)，2.70(d，J＝33.1Hz，2H)，2.04–1.69(m，2H)，1.19(dd，J＝6.4，2.8Hz，3H)。
实施例317：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将1-氟-4-硝基苯(0.75ml，7.09mmol)、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(1378.49mg，9.21mmol)、碳酸钾(4897.44mg，35.44mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(11ml)溶液在100℃搅拌3晚。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到5-(4-硝基苯基)六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H14N2O3：234.3；实测值：235.1
将5-(4-硝基苯基)六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(1530mg，6.53mmol)、钯(10％，347.54mg，0.33mmol)/炭的乙醇(10ml)溶液合并于PARR烧瓶中并在45PSI的氢化仪中振摇1小时。将该反应通过硅藻土过滤并用25％甲醇/二氯甲烷冲洗并浓缩，得到4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H16N2O：204.3；实测值：205.1
将4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯胺(500mg，2.45mmol)、碳酸钾(1014.88mg，7.34mmol)在二氯甲烷(12mL)中合并，冷却至0℃，然后加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(367.08mg，2.45mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液并在0℃搅拌5分钟。将粗制物质用水淬灭，用30％甲醇/二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-氯-N-(4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H16ClN5O：317.8；实测值：318.5
在2-5ml微波管中，将4-氯-N-(4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg，0.22mmol)、2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(110.56mg，0.26mmol)、二甲氧基乙烷(2mL)和2M碳酸钠溶液合并于水(0.5ml)中，加入四(三苯基膦)钯(25.46mg，0.02mmol)，用氮气吹扫并将小瓶密封。将该反应混合物在150℃微波中加热20分钟。将该混合物用30％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用30％甲醇/二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–60％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32FN7O4：573.6；实测值：574.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(d，J＝18.8Hz，1H)，8.70(d，J＝2.7Hz，1H)，8.64–8.45(m，2H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝16.4，8.5Hz，2H)，6.64(dd，J＝11.6，8.5Hz，2H)，5.26–4.86(m，3H)，4.56–4.32(m，2H)，4.25–3.91(m，2H)，3.89–3.72(m，2H)，3.60–3.48(m，2H)，3.25–3.03(m，3H)，2.97(q，J＝4.1Hz，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.19(dd，J＝6.6，3.3Hz，3H)。
实施例318：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(70mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.26mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(75.58mg，0.2mmol)、1H-吡唑-5-甲酸(29.63mg，0.26mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该混合物用30％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用30％甲醇/二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–60％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H34FN9O3：623.7；实测值：624.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(d，J＝2.2Hz，1H)，10.32(s，1H)，8.79(s，1H)，8.66–8.46(m，2H)，7.92–7.75(m，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，3H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60(t，J＝2.2Hz，1H)，5.28–4.83(m，3H)，4.53(t，J＝2.2Hz，2H)，4.44(t，J＝2.2Hz，2H)，4.38–4.19(m，1H)，3.68–3.35(m，2H)，2.80(d，J＝10.8Hz，2H)，2.13–1.53(m，10H)。
实施例319：2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(1.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.03ml，0.19mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(53.89mg，0.14mmol)、2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸(23.95mg，0.19mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。根据LCMS，该反应完成，但使其进行3小时30分钟。将该混合物用30％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用30％甲醇/二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN11O3：639.7；实测值：640.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝18.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.57(d，J＝12.5Hz，2H)，7.74–7.47(m，4H)，6.97(t，J＝9.3Hz，2H)，5.06(d，J＝58.3Hz，2H)，4.57(t，J＝6.5Hz，2H)，4.47(t，J＝6.1Hz，2H)，4.39(s，1H)，3.94(d，J＝19.8Hz，2H)，3.86–3.56(m，1H)，3.47–3.38(m，2H)，3.14(m，5H)，2.41(dd，J＝6.0，3.7Hz，2H)，1.91(d，J＝37.7Hz，2H)，1.24(d，J＝3.3Hz，1H)。
实施例320：2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-吡唑-5-基)乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(1.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.03ml，0.19mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(53.89mg，0.14mmol)、2-(1H-吡唑-5-基)乙酸(23.77mg，0.19mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该混合物用30％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用30％甲醇/二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-吡唑-5-基)乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35FN10O3：638.7；实测值：639.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝19.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，J＝12.4Hz，2H)，7.76–7.52(m，4H)，7.43(s，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，6.26(td，J＝2.1，1.2Hz，1H)，5.33–4.89(m，4H)，4.57(t，J＝6.5Hz，2H)，4.48(t，J＝6.5Hz，2H)，4.41(d，J＝27.5Hz，1H)，4.23–3.99(m，1H)，3.90-3.66(m，1H)，3.53–3.38(m，2H)，3.22–3.12(m，4H)，2.41(dd，J＝6.4，3.4Hz，4H)，1.95(d，J＝49.2Hz，2H)。
实施例321：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(1.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.03ml，0.19mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(53.89mg，0.14mmol)、3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(23.77mg，0.19mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。然后将该反应置于0.5mL-1mL的DMF中直至所有沉淀物溶于该溶液中。将该反应搅拌过夜。将该反应浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35FN10O3：638.7；实测值：639.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，10.15(d，J＝18.5Hz，1H)，8.74–8.45(m，2H)，7.82–7.51(m，3H)，6.97(d，J＝9.2Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.24–4.80(m，2H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.35–4.22(m，1H)，3.92–3.50(m，1H)，3.44(q，J＝6.3Hz，1H)，3.13(t，J＝4.9Hz，4H)，2.39(t，J＝4.9Hz，4H)，2.45(s，3H)，2.20–1.85(m，2H)。
实施例322：2-(((3R,4S)-1-(4-氯-1H-吡唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(1.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.03ml，0.19mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(53.89mg，0.14mmol)、3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(23.77mg，0.19mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。然后将该反应置于0.5mL-1mL的DMF中直至所有沉淀物溶于该溶液中。将该反应搅拌过夜。然后将该反应置于0.5mL-1mL的DMF中直至所有沉淀物溶于该溶液中。将该反应搅拌过夜。将该反应浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-1-(4-氯-1H-吡唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H32ClFN10O3：659.1；实测值：659.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(d，J＝6.0Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.56(d，J＝12.7Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.71–7.48(m，3H)，6.95(t，J＝9.1Hz，2H)，5.33–4.81(m，2H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.47(t，J＝6.5Hz，2H)，4.41–4.25(m，1H)，4.00–3.50(m，1H)，3.44(h，J＝6.4Hz，2H)，3.14(m，5H)，2.44–2.28(m，4H)，2.03(d，J＝17.5Hz，2H)。
实施例323：2-(((3R,4S)-1-(3-氨基-4-氯-1H-吡唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(1.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2ml，1.13mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(53.89mg，0.14mmol)、3-氨基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酸(30.45mg，0.19mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。然后将该反应置于0.5mL-1mL的DMF中直至所有沉淀物溶于该溶液中。将该反应搅拌过夜。将该反应浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-1-(3-氨基-4-氯-1H-吡唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33ClFN11O3：674.1；实测值：674.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，10.12(d，J＝16.6Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.56(d，J＝10.2Hz，2H)，7.79–7.45(m，3H)，6.95(s，2H)，5.38(s，1H)，5.27–4.82(m，2H)，4.58(t，J＝6.0Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.38–4.18(m，1H)，4.13–3.90(m，1H)，3.80–3.35(m，2H)，3.20–3.05(t，J＝4.8Hz，4H)，2.40(t，J＝4.8Hz，4H)，2.10-1.80(m，2H)。
实施例324：2-(((3R,4S)-1-(3-氯-1H-吡唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(1.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2ml，1.13mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(53.89mg，0.14mmol)、3-氯-1H-吡唑-5-甲酸(27.62mg，0.19mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。然后将该反应置于0.5mL-1mL的DMF中直至所有沉淀物溶于该溶液中。将该反应搅拌过夜。将该反应浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-1-(3-氯-1H-吡唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33ClFN11O3：674.1；实测值：674.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，10.12(d，J＝17.9Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.57(d，J＝10.7Hz，2H)，7.73–7.43(m，3H)，6.95(s，2H)，6.70(s，1H)，5.20-5.00(m，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.1Hz，2H)，4.4-4.25(m，1H)，3.42(td，J＝11.8，11.0，5.5Hz，2H)，3.13(s，4H)，2.42–2.32(m，4H)，2.15-1.80(m，2H)，1.22(d，J＝3.4Hz，1H)。
实施例325：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(5000mg，29.22mmol)、4-(哌啶-4-基)吗啉(4974mg，29.22mmol)、碳酸钾(80764mg，58.44mmol)的乙腈(45ml)溶液在100℃搅拌过夜。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H23N3O4：321.4；实测值：322.0
将4-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉(8470mg，26.36mmol)、钯(10％，4207mg，3.953mmol)/炭的乙醇溶液(38ml)合并于PARR烧瓶中并在45PSI氢化仪中振摇1小时。将该反应通过硅藻土过滤并用25％甲醇/二氯甲烷冲洗并浓缩，得到3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H25N3O2：291.4；实测值：292.0
将3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯胺(2000mg，6.86mmol)和碳酸钾(2845.8mg，20.59mmol)在二氯甲烷(34mL)中合并，冷却至0℃，然后加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1029.32mg，6.86mmol)的二氯甲烷(34mL)溶液并将该反应在0℃搅拌5分钟。将该反应过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液用水淬灭，用水洗涤并干燥，得到4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H25ClN6O2：590.0；实测值：591.5
将10-20mL微波小瓶中装入(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(496.04mg，1.11mmol)、4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(375mg，0.93mmol)、2M碳酸钠(2.08ml)、钯-四(三苯基膦(63.62mg，0.06mmol)的10mL二甲氧基乙烷溶液，用氮气吹扫，在150℃照射20分钟。将该反应用30％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩并用快速色谱(硅胶)纯化，得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C36H45FN8O5：688.8；实测值：689.4
将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml，6.53mmol)并将该反应在室温搅拌1h，然后加入额外0.1mL的TFA并将该反应再搅拌10分钟。将该反应冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠中和，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37FN8O3：588.7；实测值：589.3
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.08mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.03ml，0.17mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(48.57mg，0.13mmol)、2-羟基乙酸(12.92mg，0.17mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该反应浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN8O5：646.7；实测值：647.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.76(s，1H)，8.66–8.50(m，2H)，7.74–7.54(m，2H)，7.16(s，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，5.22–4.90(m，2H)，4.66(s，1H)，4.42–4.03(m，4H)，4.00–3.60(m，4H)，3.60–3.50(m，5H)，3.42–3.32(m，3H)，3.23–3.04(m，1H)，2.21(dd，J＝9.2，5.5Hz，2H)，2.06–1.73(m，5H)，1.65–1.42(m，2H)。
实施例326：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.08mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.03ml，0.17mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(48.57mg，0.13mmol)、(S)-2-羟基丙酸(15.3mg，0.17mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该反应浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H41FN8O5：660.7；实测值：661.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.76(s，1H)，8.67–8.51(m，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，5.22–4.90(m，3H)，4.58–4.38(m，2H)，4.22–3.90(m，2H)，3.90-3.75(m，4H)，3.6-3.55(m，5H)，3.45–3.33(m，3H)，3.25-3.05(m，1H)，2.20(d，J＝11.7Hz，2H)，2.06–1.72(m，5H)，1.52(d，J＝11.2Hz，2H)，1.19(dd，J＝6.5，2.7Hz，3H)。
实施例327：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.08mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.03ml，0.17mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(48.57mg，0.13mmol)、2-氰基乙酸(14.45mg，0.17mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该反应浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(0–40％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H38FN9O4：655.7；实测值：656.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68–8.54(m，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.20(m，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，5.29–4.92(m，2H)，4.40–4.30(m，1H)，4.25–3.90(m，3H)，3.88-3.70(m，4H)，3.70–3.56(m，5H)，3.40-3.34(m，3H)，2.20(d，J＝11.4Hz，2H)，1.97(d，J＝17.1Hz，2H)，1.82(d，J＝12.3Hz，3H)，1.52(q，J＝11.5Hz，3H)。
实施例328：3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基-6-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将PS-PPh3树脂(5.34g，20.4mmol 4.4当量)加至干燥的500mL圆底烧瓶中，然后将其盖好并用氮气吹扫。将该树脂混悬于75mL无水THF中。经2min后，一次性加入溶于38mL无水THF的5-溴-3-氟-2-羟基苄腈(1g，4.63mmol)。将所得混悬液在短时间内混合，然后一次性加入DEAD溶液。然后将该混合物在定轨振荡器上搅动30min，然后一次性加入(3R,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.27g，5.79mmol)在THF(38ml)中的溶液。然后将该反应混合物搅拌3h。然后加入另一部分的DEAD。持续搅拌过夜。将所得混悬液过滤并将该树脂用THF洗涤。将滤液真空蒸发。将固体溶于DCM中并加入水。将该有机相减压蒸发并用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc的己烷溶液洗脱，得到所述产物。
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基-6-氟苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.8mmol)、乙酸钾(530mg，5.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(913mg，3.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(133mg，0.18mmol)合并于密闭管中。加入1.4-二噁烷(25mL)并将该混合物在90℃加热过夜。冷却后，将该混合物通过硅藻土垫过滤，用1,4-二噁烷洗脱。将滤液减压浓缩至干并将该残余物用硅胶柱纯化，用含0-5％MeOH的CH2Cl2溶液的ESCO系统洗脱，得到所述产物。
步骤3：(3R,4S)-4-(2-氰基-6-氟-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：向(3R,4S)-4-(2-氰基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(372mg，0.81mmol)、4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(280mg，0.81mmol)和Pd(PPh3)4(70mg，0.061mmol)在1,2-DME(4mL)中的混合物中加入2M碳酸钠溶液(1.82mL)。将该混合物在130℃微波中运行75分钟。然后将该反应混合物用DCM和MeOH的混合物(1:1)稀释，通过硅藻土垫过滤。将该双相滤液减压浓缩。加入乙醇并浓缩。将该残余物通过硅胶柱，用5-15％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38F2N8O4：649.3；实测值：649.2
步骤4：3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-6-氟-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(414mg，0.64mmol)溶于DCM(8mL)中并用TFA(2mL)处理。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩并将该残余物用硅胶柱纯化，用0-20％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30F2N8O2：549.3；实测值：549.2
步骤5：3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：向3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg),(S)-2-羟基丙酸(16mg)和TEA(45mg)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(69mg)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用水处理并用DCM萃取。将该有机相用Na2SO4干燥，浓缩至干。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，使用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，1H)，8.77(d，1H)，8.53–8.24(m，2H)，7.55(t，2H)，6.95(d，2H)，5.02(m，2H)，4.90(d，2H)，4.56(t，2H)，4.46(t，3H)，4.24–3.81(m，2H)，3.60(m，1H)，3.43(m，1H)，3.14(d，4H)，2.40(d，4H)，2.13–1.79(m，2H)，1.12(d，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O4：621.3；实测值：621.4
实施例329：3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)、乙醇酸(14mg，0.18mmol)和TEA(45mg，0.37mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(69mg，0.18mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用水处理并用DCM萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩至干。将该残余物用具有ESCO系统的硅胶柱纯化，使用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，1H)，8.77(d，1H)，8.53–8.26(m，2H)，7.55(t，2H)，7.12–6.86(m，2H)，5.05(s，1H)，4.89(m，1H)，4.66(s，1H)，4.56(m，2H)，4.46(m，2H)，4.24–3.99(m，3H)，3.93(m，1H)，3.67(d，1H)，3.52–3.37(m，1H)，3.13(m，5H)，2.40(m，4H)，2.13–1.84(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32F2N8O4：607.3；实测值：607.4
实施例330：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.064mmol)、HATU(48mg，0.128mmol)、TEA(32mg，0.26mmol)和2-氰基乙酸(11mg，0.128mmol)溶于DMF(2mL)中并在室温搅拌2小时。将该混合物用DCM稀释并用水萃取。将该有机相蒸发并将该残余物用制备型HPLC纯化。收集级分并用DCM萃取，然后用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤。将滤液减压蒸发，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(d，1H)，8.79(s，1H)，8.53–8.32(m，2H)，7.59(m，2H)，7.14–6.92(m，2H)，5.07(d，1H)，5.01–4.80(m，2H)，4.72(m，4H)，4.33(m，1H)，4.25–3.93(m，3H)，3.72–3.52(m，2H)，3.27(m，2H)，3.01(m，4H)，2.25–1.78(m，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31F2N9O3：616.3；实测值：616.4
实施例331：3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(25mg，0.046mmol)、HATU(35mg，0.09mmol)、TEA(22mg，0.18mmol)和3-羟基丙酸(8mg，0.09mmol)溶于DMF(2mL)中并在室温搅拌2小时。将该混合物用DCM稀释并用水萃取。将有机相蒸发并将该残余物用制备型HPLC纯化。收集级分并用DCM萃取，然后用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤。将滤液减压蒸发，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(d，1H)，8.79(s，1H)，8.54–8.27(m，2H)，7.60(t，2H)，7.04(m，2H)，5.02(d，1H)，4.94–4.81(m，2H)，4.73(m，4H)，4.36–4.15(m，1H)，4.08(m，1H)，3.96–3.70(m，2H)，3.62(m，3H)，3.16–2.85(m，4H)，2.48(m，6H)，2.16-1.76(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O4：620.3；实测值：621.4
实施例332：5-(4-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈
在室温，将5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(222mg，0.70mmol)在DMF(4mL)中的混悬液用4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(145mg，0.70mmol)和DIEA(0.18g，1.4mmol)处理。将该混合物在室温搅拌15min。将该混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，8.76(s，1H)，8.65–8.40(m，1H)，7.67(d，2H)，7.54(d，1H)，7.03(d，2H)，4.93(m，1H)，4.29(m，2H)，3.94–3.77(m，3H)，3.71–3.40(m，7H)，3.12(m，2H)，2.04(m，3H)，1.88(m，2H)，1.68(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30N6O3：487.2；实测值：487.3
实施例333：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-氧代噁唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(82mg，0.15mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)、TEA(76mg，0.62mmol)和(S)-2-氧代噁唑烷-4-甲酸(41mg，0.31mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌2小时。将该混合物用DCM稀释并用水萃取。将该有机相蒸发并将该残余物用制备型HPLC纯化。收集级分并用DCM萃取，然后用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤。将滤液减压蒸发，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.44(m，2H)，7.95(d，1H)，7.71–7.42(m，3H)，6.95(m，2H)，5.22–4.93(m，2H)，4.86(m，1H)，4.63–4.39(m，6H)，4.38–4.12(m，2H)，4.04(m，1H)，3.44(m，1H)，3.13m，5H)，2.40(m，4H)，1.99(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN9O5：644.3；实测值：644.3
实施例334：2-(((3R,4S)-1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(70mg，0.13mmol)、HATU(100mg，0.26mmol)、DIEA(52mg，0.4mmol)和3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸(34mg，0.26mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌2小时。将该混合物用DCM稀释并用水萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将该残余物用具有ESCO系统的硅胶柱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(d，J＝7.3Hz，1H)，10.12(d，J＝22.3Hz，1H)，8.81–8.66(m，1H)，8.66–8.42(m，2H)，7.71–7.34(m，3H)，6.95(t，J＝9.2Hz，2H)，6.15(s，1H)，5.26–4.85(m，2H)，4.51(m，4H)，4.17(s，1H)，3.73(m，1H)，3.60(m，1H)，3.45(m，1H)，3.12(m，4H)，2.41(m，4H)，2.12–1.79(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H33FN12O3：641.3；实测值：641.4
实施例335：N-((S)-1-((3R，4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)乙酰胺
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(60mg，0.11mmol)、HATU(86mg，0.23mmol)、DIEA(44mg，0.34mmol)和(S)-2-乙酰氨基丙酸(30mg，0.23mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌过夜。将该混合物用DCM稀释并用水萃取。将该有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN9O4：644.3；实测值：644.3
实施例336：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(40mg，0.075mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.04ml，0.23mmol)、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(57mg，0.15mmol)、吡嗪-2-甲酸(19mg，0.15mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该混合物用20％甲醇/二氯甲烷和水稀释。将水相用20％甲醇/二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物通过正相制备型HPLC纯化(0–25％甲醇/二氯甲烷)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H33FN10O3：636.68；实测值：637.17 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝18.2Hz，1H)，8.86(t，J＝1.3Hz，1H)，8.82–8.65(m，3H)，8.65–8.43(m，2H)，7.79–7.41(m，3H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，5.37–4.75(m，2H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.37–3.34(m，5H)，3.11(t，J＝7.2Hz，4H)，2.43(t，J＝23.6Hz，4H)，2.27–1.78(m，2H)。
实施例337：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用4-嘧啶甲酸代替。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H33FN10O3：636.68；实测值：637.22。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.14(d，J＝19.8Hz，1H)，9.26(t，J＝1.6Hz，1H)，8.98(dd，J＝5.1，2.6Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.55(dd，J＝13.3，5.0Hz，2H)，7.83–7.42(m，4H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，5.35–4.84(m，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.45(t，J＝6.0Hz，2H)，4.39–3.20(m，5H)，3.12(bs，4H)，2.39(t，J＝4.8Hz，4H)，2.24–1.80(m，2H)。
实施例338：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(哒嗪-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用4-哒嗪甲酸代替。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H33FN10O3：636.68；实测值：637.22。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.14(d，J＝20.3Hz，1H)，9.49–9.15(m，2H)，8.73(s，1H)，8.68–8.42(m，2H)，7.76(ddd，J＝15.9，5.3，2.3Hz，1H)，7.69–7.42(m，3H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，5.32–4.81(m，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.93–3.18(m，5H)，3.18–2.95(m，4H)，2.39(t，J＝6.1，4H)，2.04(m，2H)。
实施例339：2-(((3R,4S)-1-(3-氨基吡嗪-2-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用3-氨基-2-吡嗪甲酸代替。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H34FN11O3：651.69；实测值：652.27。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝18.8Hz，1H)，8.83–8.41(m，2H)，8.05(dd，J＝2.6，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.70–7.44(m，3H)，6.97(d，J＝9.2Hz，2H)，6.54(m，3H)，5.40–4.72(m，2H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.35–3.52(m，2H)，3.52–3.21(m，3H)，3.13(t，J＝6.0Hz，4H)，2.39(t，J＝4.9Hz，4H)，1.94(m，2H)。
实施例340：2-(((3R,4S)-1-(6-氨基吡嗪-2-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用6-氨基-2-吡嗪甲酸代替。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H34FN11O3：651.69；实测值：652.32。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝18.0Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.56(d，J＝10.7Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.80(d，J＝3.0Hz，1H)，7.73–7.43(m，3H)，6.94(t，J＝7.8Hz，2H)，6.69(s，2H)，5.32–4.79(m，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.50(m，1H)，4.45(t，J＝6.0Hz，2H)，4.34–3.88(m，1H)，3.83–3.33(m，3H)，3.21–2.98(m，4H)，2.47–2.30(m，5H)，2.20–1.80(m，2H)。
实施例341：2-(((3R,4S)-1-(5-氨基吡嗪-2-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用5-氨基-2-吡嗪甲酸代替。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H34FN11O3：651.69；实测值：652.27。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝16.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.56(d，J＝11.0Hz，2H)，8.24(s，1H)，7.89–7.71(m，1H)，7.71–7.41(m，3H)，6.97(bs，4H)，5.14(d，J＝21.6Hz，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.40(m，1H)，4.29–3.48(m，1H)，3.48–3.36(m，3H)，3.21–2.99(m，4H)，2.47–2.29(m，4H)，2.00(s，2H)。
实施例342：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1:1-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇：在氮气下，将1-(4-氨基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(680mg，4mmol)和碳酸钾(1.581g，11mmol)装入RB-烧瓶中并加入二甲基甲酰胺(15mL)并将该混悬液使用冰浴冷却至0℃。将2,4-二氯-1,3,5-三嗪(572mg，4mmol)置于50mL小瓶中并溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，然后冷却至0℃持续10min。然后历时2min将该三嗪通过注射器加至所述混悬液中，接着在0℃反应5min。然后加入水(100mL)和20％甲醇/二氯甲烷(100mL)并将有机层用饱和碳酸氢钠(1x50mL)和盐水(1x 50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物通过正相制备型HPLC纯化(15-85％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇。
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将1-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(89mg，0.31mmol)、(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)、碳酸钠(129mg，1.24mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(35mg，0.03mmol)全部置于微波反应容器中并向其中加入二甲氧基乙烷(3mL)和水(2mL)，然后置于在150℃的微波反应器中20min。然后加入水(100mL)和20％甲醇/二氯甲烷(100mL)并将有机层用饱和碳酸氢钠(1x 50mL)和盐水(1x 50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物通过正相制备型HPLC纯化(0-20％甲醇/二氯甲烷)，得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈：将4-(2-氰基-4-(4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(118mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并向其中加入三氟乙酸(1mL)并在室温反应1小时。然后将该反应减压浓缩并向该残余物中加入饱和碳酸氢钠和20％甲醇/二氯甲烷并将萃取的有机层用饱和碳酸氢钠(1x 50mL)和盐水(1x 50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，将其直接用于下一反应。
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(76mg，0.16mmol)、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(91mg，0.24mmol)、L-(+)-乳酸(29mg，0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.056mL，0.32mmol)全部加至100mL烧瓶中并溶于二甲基甲酰胺(5mL)中并在室温反应1小时。然后加入水(100mL)和20％甲醇/二氯甲烷(100mL)并将有机层用饱和碳酸氢钠(1x 50mL)和盐水(1x 50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物通过正相制备型HPLC纯化(0-20％甲醇/二氯甲烷)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30FN7O4：547.58；实测值：548.22。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.05(d，J＝20.3Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.63–8.41(m，2H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝18.0，8.3Hz，2H)，6.46(t，J＝9.8Hz，2H)，5.48(s，1H)，5.30–4.78(m，3H)，4.64–3.84(m，3H)，3.84–3.64(m，2H)，3.64–3.47(m，2H)，3.47–3.03(m，2H)，1.90(m，2H)，1.46(s，3H)，1.34–1.16(m，3H)。
实施例343：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-甲基-1H-吲唑-6-胺作为起始物并用乙醇酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H23FN8O3：502.50；实测值：503.07。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.88(s，1H)，8.75–8.54(m，2H)，8.37(s，1H)，7.98(d，J＝0.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝17.7，8.9Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，5.25–4.56(m，3H)，4.49–3.78(m，6H)，3.77-3.15(m，2H)，2.16–1.56(m，2H)。
实施例344：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-甲基-1H-吲唑-6-胺作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H25FN8O3：516.53；实测值：517.07。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.87(s，1H)，8.76–8.50(m，2H)，8.37(s，1H)，7.97(d，J＝0.9Hz，1H)，7.80–7.53(m，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，5.31–4.82(m，3H)，4.59–4.27(m，1H)，4.27–3.80(m，4H)，3.77–3.03(m，2H)，2.13–1.65(m，2H)，1.34–1.11(m，3H)。
实施例345：2-(((3R,4S)-1-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用2,5-二甲基咪唑-4-甲酸代替。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H37FN10O3：652.72；实测值：653.22。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，10.14(d，J＝15.9Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.58(d，J＝10.6Hz，2H)，7.59(dd，J＝23.5，10.8Hz，3H)，6.97(s，2H)，5.30–4.80(m，3H)，4.57(t，J＝6.5Hz，2H)，4.51(t，J＝6.5Hz，2H)，3.58–3.36(m，1H)，3.29–3.00(m，6H)，2.41(t，J＝4.7Hz，4H)，2.31(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05(m，3H)。
实施例346：5-(4-((1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1,3-二甲基-1H-吲唑-6-胺作为起始物并用乙醇酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H25FN8O3：516.53；实测值：517.12。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.88(s，1H)，8.76–8.47(m，2H)，8.30(s，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，5.32–4.57(m，3H)，4.51–4.00(m，3H)，3.95(d，J＝7.6Hz，3H)，3.79–2.94(m，22H)，2.44(s，3H)，1.90(m，2H)。
实施例347：5-(4-((1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1,3-二甲基-1H-吲唑-6-胺作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H27FN8O3：530.55；实测值：531.17。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.87(s，1H)，8.74–8.51(m，2H)，8.12(m，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，5.29–4.79(m，3H)，4.46(dt，J＝11.0，6.7Hz，1H)，4.25–3.83(m，4H)，3.83–2.99(m，2H)，2.46(s，3H)，1.91(m，2H)，1.35–1.09(m，3H)。
实施例348：2-(((3R,4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：2-(((3R,4S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例336相同的方法合成，除了用2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲酸代替。
步骤2：2-(((3R,4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈：将2-(((3R,4S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(150mg，0.23mmol)溶于四氢呋喃(18mL)中并向其中加入HCl(1M，2.0mL)并将该反应进行18小时。次日，浓缩样品并再溶于20％甲醇/二氯甲烷中并使用饱和碳酸氢钠(2x 50mL)碱化，用盐水(1x 50mL)洗涤并用硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物通过正相制备型HPLC纯化(0–25％甲醇/二氯甲烷)，得到2-(((3R,4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为外消旋体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O5：618.66；实测值：619.27。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝17.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.56(d，J＝10.6Hz，2H)，7.58(dd，J＝23.5，10.4Hz，3H)，6.95(s，2H)，5.74–4.63(m，3H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.41–3.83(m，4H)，3.78–3.34(m，3H)，3.13(m，4H)，2.40(m，J＝5.0Hz，4H)，1.91(m，2H)。
实施例349：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-异丙基-1H-吡唑-4-胺作为起始物并用乙醇酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H25FN8O3：480.49；实测值：481.18。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(d，J＝7.8Hz，1H)，8.75(d，J＝29.5Hz，1H)，8.66–8.44(m，2H)，7.99(dd，J＝14.5，0.7Hz，1H)，7.74–7.48(m，2H)，5.28–4.84(m，2H)，4.50(dp，J＝11.3，6.6Hz，1H)，4.41–3.81(m，3H)，3.42(m，3H)，2.09–1.70(m，2H)，1.42(dd，J＝13.9，6.6Hz，6H)。
实施例350：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-异丙基-1H-吡唑-4-胺作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H27FN8O3：494.52；实测值：495.17。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.75(d，J＝29.5Hz，1H)，8.64–8.44(m，2H)，7.99(d，J＝14.7Hz，1H)，7.79–7.34(m，2H)，5.04(d，J＝48.3Hz，2H)，4.67–4.25(m，2H)，4.25–3.82(m，1H)，3.82–2.89(m，3H)，2.18–1.65(m，2H)，1.42(dd，J＝14.0，6.7Hz，6H)，1.32–1.08(m，3H)。
实施例351：5-(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-乙基-1H-吡唑-4-胺作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H25FN8O3：480.49；实测值：481.18。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.63(d，J＝1.1Hz，1H)，8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，8.28(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.75–7.38(m，2H)，7.06(d，J＝1.2Hz，1H)，5.23–4.79(m，3H)，4.64–4.26(m，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，3H)，3.75–2.98(m，2H)，2.12–1.66(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28–1.12(m，3H)。
实施例352：5-(4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342类似的方式合成，除了用1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺作为起始物并在微波Suzuki反应中将硼酸酯替换成2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H23F3N8O3：516.48；实测值：517.12。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.39(d，J＝2.2Hz，1H)，8.78(d，J＝30.7Hz，1H)，8.67–8.47(m，2H)，8.10(d，J＝6.7Hz，1H)，7.81–7.53(m，2H)，6.70–6.02(m，1H)，5.35–4.79(m，3H)，4.64(qd，J＝15.0，3.8Hz，2H)，4.52–4.27(m，1H)，4.24–2.94(m，2H)，1.90(d，J＝42.5Hz，2H)，1.19(dt，J＝6.6，3.2Hz，3H)。
实施例353：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺作为起始物并在微波Suzuki反应中将硼酸酯替换成2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25FN8O4：508.50；实测值：509.12。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.39(d，J＝3.0Hz，1H)，8.77(d，J＝29.3Hz，1H)，8.69–8.45(m，2H)，8.12(dd，J＝4.6，0.7Hz，1H)，7.78(d，J＝37.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，5.79–5.43(m，1H)，5.26–4.96(m，3H)，4.89(tt，J＝10.3，6.7Hz，4H)，4.46(dt，J＝11.7，6.8Hz，1H)，4.26–3.78(m，1H)，3.77–3.27(m，2H)，1.90(d，J＝45.1Hz，2H)，1.40–1.04(m，3H)。
实施例354：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺作为起始物并在微波Suzuki反应中将硼酸酯替换成2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H29FN8O4：536.56；实测值：537.12。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(d，J＝4.8Hz，1H)，8.75(d，J＝27.9Hz，1H)，8.67–8.46(m，2H)，8.03(d，J＝13.1Hz，1H)，7.81–7.50(m，2H)，5.33–4.84(m，3H)，4.44(m，2H)，4.26–3.80(m，2H)，3.53-3.15(m，5H)，1.96(m，6H)，1.19(dt，J＝6.3，3.4Hz，3H)。
实施例355：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌啶-4-醇作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34FN7O4：575.63；实测值：576.27。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.08(d，J＝17.6Hz，1H)，8.89–8.38(m，3H)，7.58(dd，J＝24.8，10.4Hz，3H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，5.32–4.71(m，3H)，4.45(d，J＝10.0Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.80–3.43(m，1H)，3.45–3.22(m，5H)，3.11(ddt，J＝11.9，8.9，3.9Hz，3H)，2.10–1.67(m，2H)，1.55(t，J＝5.6Hz，3H)，1.38–1.01(m，4H)。
实施例356：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用(1H)-吡唑-4-甲酸替换。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33FN10O3：624.67；实测值：625.17。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.22(s，1H)，10.14(d，J＝18.2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.57(d，J＝11.1Hz，2H)，8.10(s，1H)，7.87–7.68(m，1H)，7.68–7.42(m，3H)，6.95(t，J＝8.9Hz，2H)，5.74(s，1H)，5.41–4.76(m，2H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.41–3.90(m，2H)，3.90–3.35(m，2H)，3.23–2.95(m，4H)，2.39(t，J＝4.9Hz，4H)，2.01(s，2H)。
实施例357：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用(R)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-醇作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32FN7O4：561.25；实测值：562.00。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.14(d，J＝18.4Hz，1H)，8.88–8.37(m，2H)，7.77–7.35(m，3H)，6.93(t，J＝9.0Hz，2H)，5.33–4.89(m，3H)，4.83(d，J＝4.4Hz，1H)，4.62–3.78(m，3H)，3.75-3.03(m，3H)，2.81–2.52(m，1H)，2.14–1.38(m，5H)，1.24(dtd，J＝15.3，6.6，6.1，2.9Hz，6H)。
实施例358：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((5-氟-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用5-氟-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H30F2N9O4：621.64；实测值：622.82。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(dd，J＝14.9，2.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，5.31–4.80(m，3H)，4.54(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.29–3.00(m，8H)，2.45–2.31(m，4H)，1.98(d，J＝7.7Hz，2H)，1.19(dt，J＝7.6，3.9Hz，3H)。
实施例359：2-((1-((S)-2-羟基丙酰基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用2-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈代替。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N8O4：598.70；实测值：599.22。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.72(s，1H)，8.55(d，J＝9.4Hz，2H)，7.73–7.35(m，3H)，6.96(d，J＝8.1Hz，2H)，5.04–4.73(m，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.44(dt，J＝13.0，6.2Hz，3H)，3.85–3.35(m，5H)，3.12(d，J＝5.5Hz，4H)，2.40(t，J＝5.0Hz，4H)，1.90(s，5H)，1.19(dd，J＝6.5，2.5Hz，3H)。
实施例360：5-(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-乙基-1H-吡唑-4-胺作为起始物并用乙醇酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H23FN8O3：466.47；实测值：467.23。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.29(d，J＝4.7Hz，1H)，8.75(d，J＝28.8Hz，1H)，8.66–8.45(m，2H)，7.98(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.76–7.45(m，2H)，5.04(d，J＝49.5Hz，2H)，4.66(q，J＝6.1Hz，1H)，4.47–3.82(m，4H)，3.79-3.25(m，3H)，1.70-2.1(m，2H)，1.37(dt，J＝13.3，7.3Hz，3H)。
实施例361：5-(4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺作为起始物并用乙醇酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H21NF3N8O3：502.45；实测值：503.07。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.77(d，J＝30.5Hz，1H)，8.68–8.43(m，2H)，8.09(d，J＝6.0Hz，1H)，7.82–7.51(m，2H)，6.72–6.05(dtt，1H)，5.04(d，J＝48.7Hz，2H)，4.79–4.49(m，3H)，4.48–3.80(m，4H)，3.79–3.03(m，1H)，1.90(m，2H)。
实施例362：5-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤1：3-(4-硝基苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备：向溶于DMSO(6mL)中的4-氟硝基苯(200mg，1.42mmol)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(320mg，2.83mmol)中加入碳酸钾(294mg，2.14mmol)。将该反应混合物在90℃加热1h。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物用快速柱色谱纯化，得到3-(4-硝基苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
步骤2：4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯胺的制备：将溶于乙醇(4mL)中的3-(4-硝基苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(242mg，1.03mmol)用甲酸铵(390mg，6.19mmol)和10％Pd/C(110mg，0.103mmol)处理。将该反应混合物在60℃加热30min。冷却至室温后，将该反应混合物过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯胺。
步骤3：N-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：将4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯胺(100mg，0.490mmol)溶于甲醇(2mL)中并冷却至0℃。然后加入三乙胺(90μL，0.646mmol)，然后加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(73mg，0.487mmol)。将该反应混合物温热至室温。30min后，将该反应混合物浓缩。将该残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺。
步骤4：5-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟苄腈的制备：将N-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(47mg，0.148mmol)溶于二噁烷(4mL)中并将该反应混合物用氩气脱气。然后加入2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(37mg，0.150mmol)，然后加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(12mg，0.015mmol)和2M碳酸钠溶液(240μL，0.480mmol)。将该反应混合物在90℃加热。30min后，将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟苄腈。
步骤5：(3R,4S)-4-(4-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将溶于DMF(2mL)中的氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(11mg，0.050mmol)冷却至0℃并用60％氢化钠(2mg，0.050mmol)处理。在0℃搅拌20min后，滴加溶于DMF(500μL)的5-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟苄腈(16mg，0.040mmol)。将该反应混合物在45℃温热2h。冷却至室温后，将该反应通过加入水淬灭，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物用快速柱色谱纯化，得到(3R,4S)-4-(4-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤6：5-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将溶于DCM(1mL)中的(3R,4S)-4-(4-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(12mg，0.020mmol)用三氟乙酸(40μL，0.523mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后浓缩，得到5-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈。
步骤7：5-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将溶于DCM(1mL)中的5-(4-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(15mg，0.030mmol)用HATU(14mg。0.037mmol)、(S)-2-羟基丙酸(3.5mg，0.039mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80μL，0.459mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌30min。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物用HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，dmso)δ10.08(d，J＝24.8Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.53(d，J＝18.5Hz，2H)，6.84(s，2H)，5.19–4.93(m，2H),4.97(s，1H)，4.43(d，J＝15.3Hz，2H)，4.16-3.92(m，4H)，3.16(s，2H)，2.77(d，J＝11.1Hz，2H)，1.97(s，2H)，1.82(s，4H)，1.19(dd，J＝6.4，3.8Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32FN7O4：574.3；实测值：574.3。
实施例363：5-(4-((4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，使用1,4-氧氮杂环庚烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(d，J＝29.2Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.63–8.46(m，2H)，7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝31.0，8.5Hz，2H)，6.77(d，J＝11.5Hz，2H)，5.03(d，J＝48.0Hz，2H)，4.53–4.28(m，2H)，4.21–3.87(m，2H)，3.71(s，2H)，3.55(s，6H)，1.93(d，J＝32.7Hz，5H)，1.19(dd，J＝6.5，3.8Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32FN7O4：562.2；实测值：562.2。
实施例364：5-(4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(d，J＝24.8Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.53(d，J＝18.5Hz，2H)，6.84(s，2H)，5.19–4.93(m，2H)，4.43(d，J＝15.3Hz，2H)，4.26(m，2H)，3.16(s，2H)，2.77(d，J＝11.1Hz，2H)，1.97(s，2H)，1.82(s，4H)，1.19(dd，J＝6.4，3.8Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30FN7O4：560.2；实测值：560.1。
实施例365：5-(4-((4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，使用2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.76(s，1H)，8.67–8.46(m，2H)，7.63(dd，J＝12.5，7.7Hz，3H)，7.15(s，2H)，5.18–4.87(m，3H)，4.53–4.41(m，1H)，4.35(s，4H)，4.16-4.01(m，4H)，3.17(s，4H)，1.96(s，4H)，1.84(s，1H)，1.19(dd，J＝6.5，3.0Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34FN7O4：588.3；实测值：588.4。
实施例366：5-(4-((4-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，使用2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(d，J＝27.5Hz，1H)，8.71(d，J＝12.9Hz，1H)，8.56(q，J＝11.0，10.2，10.2Hz，2H)，7.61(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(d，J＝9.4Hz，2H)，6.64(s，2H)，5.21–4.88(m，3H)，4.46(dq，J＝13.4，6.8，6.6，6.6Hz，2H)，4.36–4.07(m，5H)，3.40–3.07(m，3H)，2.66(d，J＝7.3Hz，1H)，1.91(dd，J＝54.0，7.1Hz，3H)，1.19(dd，J＝6.4，4.0Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30FN7O4：560.2；实测值：560.2。
实施例367：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和1,2-二氟-4-硝基苯替代4-氟硝基苯和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(d，J＝51.4Hz，2H)，8.58(d，J＝7.5Hz，3H)，7.82–7.59(m，3H)，7.52–7.37(m，2H)，7.22–6.93(m，3H)，5.21–4.96(m，3H)，4.75(d，J＝5.9Hz，4H)，4.55–4.29(m，3H)，4.24–3.82(m，4H)，1.91(d，J＝57.5Hz，4H)，1.25–1.15(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O4：621.3；实测值：621.4。
实施例368：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，其使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，2H)，8.88(s，1H)，8.66–8.47(m，2H)，7.93(s，2H)，7.63(t，J＝10.1，10.1Hz，2H)，5.19–4.94(m，3H)，4.72(s，4H)，4.25–4.03(m，5H)，3.93(s，2H)，3.60(m，2H)，3.09(s，4H)，1.98(s，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H32F4N8O4：657.3；实测值：657.4。
实施例369：5-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，其使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和2-氟-5-硝基苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.85(s，1H)，8.57(d，J＝8.5Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，5.22–4.97(m，3H)，4.79–4.39(m，6H)，4.04-3.92(m，4H)，3.60(m，2H)，3.17(s，4H)，1.98(s，2H)，1.19(dd，J＝6.4，3.4Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN9O4：628.3；实测值：628.4。
实施例370：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.85(s，1H)，8.57(d，J＝8.5Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H)，5.22–4.97(m，3H)，4.79–4.39(m，6H)，4.03(m，4H)，3.59(m，2H)，3.17(s，5H)，1.98(s，2H)，1.19(dd，J＝6.4，3.4Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34F4N8O4：671.3；实测值：671.4。
实施例371：5-(4-((3-(二氟甲基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.85(s，1H)，8.60(d，J＝7.4Hz，2H)，7.76(s，2H)，7.70–7.52(m，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，5.14(d，J＝27.7Hz，2H)，4.75(s，4H)，4.50–4.22(m，4H)，4.22–3.83(m，4H)，3.16–2.95(m，4H)，2.29(s，2H)，1.97(s，2H)，1.28–1.14(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35F3N8O4：653.3；实测值：653.3。
实施例372：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和1,2-二氟-4-硝基苯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.83(s，1H)，8.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79–7.61(m，3H)，7.47(s，1H)，7.15(t，J＝9.4，9.4Hz，1H)，5.07(d，J＝48.9Hz，3H)，4.77(d，J＝6.3Hz，4H)，4.68–4.30(m，4H)，4.04(m，2H)，3.08(s，5H)，2.21(s，2H)，2.09(t，J＝8.2，8.2Hz，2H)，2.00(s，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35F2N9O4：660.3；实测值：660.4。
实施例373：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和1,2-二氟-4-硝基苯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz，dmso)δ10.41(s，1H)，8.83(s，1H)，8.63–8.51(m，3H)，7.75–7.59(m，3H)，7.46(s，2H)，7.13(s，2H)，5.17(d，J＝24.5Hz，5H)，4.72(s，6H)，4.54(s，4H)，3.06(s，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31F2N11O3：644.3；实测值：644.2。
实施例374：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.76(s，1H)，8.52(s，2H)，7.72(d，J＝20.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝10.4，2.8Hz，1H)，7.06–6.92(m，1H)，5.73(s，1H)，5.05(d，J＝51.2Hz，2H)，4.79–4.66(m，4H)，4.59(ddd，J＝13.2，9.1，3.9Hz，2H)，4.38(d，J＝17.2Hz，2H)，3.83(d，J＝14.3Hz，2H)，3.32(dd，J＝18.7，12.1Hz，2H)，3.05(s，4H)，2.31(q，J＝10.6，10.6，10.1Hz，2H)，2.16–2.02(m，2H)，2.02–1.71(m，3H)。)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35F2N9O4：660.3；实测值：660.3。
实施例375：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.76(s，1H)，8.52(s，2H)，7.76(s，1H)，7.60(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14–6.92(m，2H)，5.73(s，3H)，5.21–4.94(m，3H)，4.72(m，4H)，4.58–4.30(m，4H)，3.04(s，4H)，2.00–1.80(m，2H)，1.19(d，J＝6.5Hz，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O4：621.3；实测值：621.3。
实施例376：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将混悬于DCM(1mL)中的2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(38mg，0.072mmol)用HATU(33mg。0.087mmol)、1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(14mg，0.089mmol)和N,N-二异丙基乙胺(60μL，0.344mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌30min。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物用HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，dmso)δ10.20(s，1H)，8.75(s，1H)，8.58(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，8.51(s，2H)，7.64(d，J＝9.3Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.15(s，3H)，4.75(d，J＝6.0Hz，5H)，4.44(t，J＝5.3，5.3Hz，3H)，3.80(t，J＝5.4，5.4Hz，2H)，2.98(s，5H)，2.05(m，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36FN11O4：670.3；实测值：670.4。
实施例377：2-(((3R,4S)-1-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例376相同的方式合成，使用2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸替代1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。1H NMR(400MHz，dmso)δ10.20(s，1H)，8.75(s，1H)，8.58(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，8.51(s，2H)，7.64(d，J＝9.3Hz，4H)，7.04(s，3H)，5.15(m，6H)，4.75(d，J＝6.0Hz，5H)，4.44(t，J＝5.3，5.3Hz，3H)，3.80(t，J＝5.4，5.4Hz，2H)，2.98(s，5H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN11O3：640.3；实测值：640.3。
实施例378：5-(4-((3-氯-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，其起始于1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和2-氯-1-氟-4-硝基苯，除了将硝基基团还原成苯胺是通过以下步骤完成的。将混悬于乙醇(4mL)中的1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(155mg，0.521mmol)用氯化铵(143mg，2.673mmol)在1.5mL水中的溶液处理然后用铁粉(232mg，4.154mmol)处理。将该反应混合物在90℃加热2h。冷却至室温后，将该反应混合物过滤并将该滤液浓缩。将该残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-氯-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。
1H NMR(400MHz，dmso)δ10.47(s，1H)，8.84(s，1H)，8.58(d，J＝8.0Hz，2H)，8.01(s，2H)，7.64(d，J＝9.1Hz，2H)，7.26(s，2H)，5.13(d，J＝23.9Hz，3H)，4.73(s，5H)，4.46(d，J＝6.5Hz，4H)，1.98(s，3H)，1.26(s，2H)，1.25–1.16(m，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34ClFN8O4：637.3；实测值：637.4。
实施例379：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，其起始于6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，dmso)δ10.21(d，J＝23.9Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.64–8.45(m，2H)，7.94(m，2H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.04(m，2H)，5.18–4.93(m，3H)，4.75(d，J＝6.6Hz，4H)，4.54–4.28(m，4H)，4.20–3.88(m，4H)，1.97(s，2H)，1.83(s，1H)，1.30–1.12(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34FN9O4：604.3；实测值：604.4。
实施例380：3-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酸乙酯
标题化合物以与实施例362相同的方式合成，其起始于3-氨基苯甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，dmso)δ10.57(s，1H)，8.87(s，1H)，8.62(m，2H)，7.94(s，1H)，7.66(dd，J＝22.4，8.6Hz，2H)，7.52(t，J＝7.9，7.9Hz，1H)，5.21–4.97(m，3H)，4.47(dt，J＝13.1，6.4，6.4Hz，2H)，4.35(q，J＝7.2，7.2，7.2Hz，3H)，4.25–3.87(m，4H)，2.01–1.80(m，2H)，1.32(t，J＝7.1，7.1Hz，3H)，1.19(dd，J＝6.5，3.8Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H27FN6O5：535.2；实测值：535.1。
实施例381：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：将(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，3.99mmol)于1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液用3-氧杂环丁酮(200μL，3.43mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.10g，5.19mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30min。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：将溶于二氯甲烷(15mL)中的(S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1000mg，3.90mmol)用三氟乙酸(7.0mL，91.5mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
然后将标题化合物以与实施例362相同的方式合成，其起始于(S)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。1H NMR(400MHz，dmso)δ10.26(s，1H)，8.81(s，1H)，8.24(s，1H)，7.81–7.60(m，3H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)，6.97(s，4H)，4.98(s，3H)，4.72(s，4H)，4.61–4.37(m，3H)，4.35–4.05(m，3H)，3.89(d，J＝13.8Hz，2H)，2.28(s，1H)，2.19–2.02(m，2H)，1.91(d，J＝18.4Hz，4H)，1.07(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H38FN9O4：656.3；实测值：656.3。
实施例382：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：2-溴-5-(2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷-1-基)吡啶的制备：将6-溴吡啶-3-胺(2.24g，12.95mmol)、双(二甲基氨基二甲基甲硅烷基)乙烷(5.12mL，18.14mmol)和碘化锌(0.11g，0.345mmol)装入100mL密闭管中并将该混合物加热至达140℃过夜。冷却至室温后，将该混合物用饱和氯化铵水溶液(PH约7)淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝3.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，0.84(S，4H)，0.22(t，J＝3.6Hz，12H)。
步骤2：2-(5-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇的制备：将2-溴-5-(2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷-1-基)吡啶(635mg，2mmol)溶于四氢呋喃(12mL)中并冷却至-78℃。滴加nBuLi溶液(1.6M in hexane，1.9mL)并将所得亮黄色溶液在-78℃搅拌1h。然后加入丙酮(0.5mL，6.8mmol)并将该反应混合物在-78℃再搅拌1h。此后，加入水(5.5mL)并移去干冰浴。将该反应混合物温热至室温，然后加入1M HCl溶液(4mL)并搅拌15分钟。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质，其为淡绿色油。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C8H13N2O：153.2；实测值：153.1。
步骤3：2-(5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中滴加在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-(5-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇(50mg)并将该反应混合物在0℃搅拌1h。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。使用粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H13ClN5O：266.7；实测值：266.1。
步骤4：(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.6g，16.4mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中并一次性加入氢化钠并在室温搅拌30分钟。将5-溴-2-氟苄腈(3.0g，15.1mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(14mL)中的溶液滴加至上述反应混合物中。加入N,N-二甲基甲酰胺(40mL)使所有物质溶解。将该反应混合物在室温搅拌30分钟并用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭，用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质，其为淡黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，4.99(m，2H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.30(m，2H)，1.85(m，2H)，1.31(s，9H)。
步骤5：5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.03g，2.58mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，滴加三氟乙酸(4.8mL，62.4mmol)并将该反应混合物在室温搅拌30分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭，用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H13BrFN2O：300.1；实测值：300.2。
步骤6：5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(824mg，2.76mmol)和L-(+)-乳酸(248mg，2.76mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(1.44mL，8.26mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，1.57g，4.1mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H17BrFN2O3：372.2；实测值：372.6。
步骤7：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：向在1,4-二噁烷(9mL)中的5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈(0.596g，1.6mmol)中加入双(频哪醇合)二硼(0.61g，2.4mmol)、乙酸钾(0.47g，4.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.13g，0.16mmol)。将该反应加热至110℃持续1h。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩至干。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H29BFN2O5：419.2；实测值：419.1。
步骤8：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(90mg，0.34mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(198mg，0.47mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.67mL，1.36mmol)和四(三苯基膦)钯(39mg，0.034mmol)处理。将该混合物在130℃微波反应器中加热30分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为灰白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H29FN7O4：522.5；实测值：522.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.83(s，1H)，8.89–8.70(br，1H)，8.59(m，2H)，8.13(m，2H)，7.66(m，1H)，5.18(m，4H)，4.51(m，3H)，3.71(m，1H)，3.28(m，1H)，1.99(m，2H)，1.43(s，6H)，1.20(dd，J＝6.3，2.4Hz，3H)。
实施例383：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(R)-(4-(4-硝基苯基)吗啉-3-基)甲醇的制备：将4-氟硝基苯(0.69mL，6.5mmol)、(R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(1.99g，13mmol)和碳酸钾(3.64g，26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H15N2O4：239.2；实测值：239.1。
步骤2：(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-3-基)甲醇的制备：在Parr瓶中，将(R)-(4-(4-硝基苯基)吗啉-3-基)甲醇(0.77g，3mmol)在乙醇(40mL.)中的混合物用10％钯/炭(150mg)处理。在35-40PSI氢气氛下，将该瓶置于Parr-振荡器上并振摇30分钟。将催化剂通过硅藻土垫过滤除去。将滤液减压浓缩至干，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H17N2O2：209.2；实测值：209.1。
步骤3：(R)-(4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-3-基)甲醇的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(252mg，1.68mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中滴加(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-3-基)甲醇(350mg，1.68mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，然后滴加N,N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.6mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。使用该粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H17ClN5O2：322.7；实测值：322.1。
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(R)-(4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-3-基)甲醇(65mg，0.20mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(101mg，0.24mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.40mL，0.81mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)处理。将该混合物在130℃微波反应器中加热30分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33FN7O5：578.6；实测值：578.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15(m，1H)，8.63(s，1H)，8.51(m，2H)，7.58(m，3H)，6.95(m，2H)，5.12(m，3H)，4.68(s，1H)，4.50(m，5H)，3.70(m，4H)，3.45(m，1H)，3.23(m，4H)，1.99(m，2H)，1.20(dd，J＝6.3，3.0Hz，3H)。
实施例384：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(772mg，2.58mmol)和乙醇酸(392mg，5.16mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(1.35mL，7.75mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，1.96g，5.16mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H15BrFN2O3：358.1；实测值：358.0。
步骤2：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：向在1,4-二噁烷(15mL)中的5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈(0.76g，2.1mmol)中加入双(频哪醇合)二硼(0.81g，3.2mmol)、乙酸钾(0.63g，6.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.17g，0.2mmol)。将该反应加热至110℃持续1h。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩至干。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C20H27BFN2O5：405.2；实测值：405.1。
步骤3：将(R)-(4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-3-基)甲醇(65mg，0.20mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(91mg，0.23mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.40mL，0.81mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)处理。将该混合物在130℃微波反应器中加热30分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN7O5：564.6；实测值：564.6。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13(m，1H)，8.72(s，1H)，8.58(m，2H)，7.64(m，3H)，6.89(m，2H)，5.12(m，2H)，4.68(m，2H)，4.35(m，6H)，3.70(m，5H)，3.23(m，4H)，2.02(m，2H)。
实施例385：5-(4-((3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤1：6-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(300mg，2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-3-基)甲醇(352mg，2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，然后滴加N,N-二异丙基乙胺(0.52mL，3mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。使用粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H13ClN5O：290.7；实测值：290.1。
步骤2：5-(4-((3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将6-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(59mg，0.20mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(103mg，0.24mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.41mL，0.82mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg，0.02mmol)处理。将该混合物在130℃微波反应器中加热30分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H29FN7O4：546.6；实测值：546.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.34(m，2H)，8.81(s，1H)，8.61(d，J＝6.9Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.25(m，2H)，5.16(m，3H)，4.48(m，2H)，3.70(m，1H)，3.38(m，1H)，3.29(m，1H)，1.98(m，2H)，1.24(m，9H)。
实施例386：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：2-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇的制备：在室温，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(390mg，2.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中滴加2-(4-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇(304mg，2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液并将该反应混合物在50℃加热30分钟。此后，将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H13ClN5O：266.7；实测值：266.1。
步骤2：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：
将2-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(80mg，0.30mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(132mg，0.32mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.60mL，1.2mmol)和四(三苯基膦)钯(35mg，0.030mmol)处理。将该混合物在130℃微波反应器中加热30分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为灰白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H29FN7O4：522.7；实测值：523.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.94(s，1H)，8.68(m，2H)，8.39(d，J＝5.4Hz，1H)，8.25(br，1H)，7.65(m，2H)，5.21(m，4H)，4.51(m，3H)，3.71(m，1H)，3.28(m，1H)，2.0(m，2H)，1.45(m，6H)，1.21(dd，J＝6.3，3.0Hz，3H)。
实施例387：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(S)-(4-(4-硝基苯基)吗啉-3-基)甲醇的制备：该化合物通过与实施例383的步骤1相同的操作制备，使用(S)-吗啉-3-基甲醇(1.00g，8.56mmol)、氟硝基苯(0.45ml，4.26mmol)和碳酸钾(1.76g，15.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的溶液。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H15N2O4：239.2；实测值：239.1。
步骤2：(S)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-3-基)甲醇的制备：该化合物通过与实施例383的步骤2相同的操作制备，使用(S)-(4-(4-硝基苯基)吗啉-3-基)甲醇(300mg，1.26mmol)、10％钯/炭(50mg)在乙醇(30mL)中的溶液。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H17N2O2：209.2；实测值：209.1。
步骤3：(S)-(4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-3-基)甲醇的制备：该化合物通过与实施例383的步骤3相同的操作制备，使用(S)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-3-基)甲醇(230mg，1.1mmol)、2,4-二氯-1,3,5-三嗪(165mg，1.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.29mL，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H17ClN5O2：322.7；实测值：322.1。
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-苄腈的制备：该化合物通过与实施例383的步骤4相同的操作制备，使用(S)-(4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-3-基)甲醇(354mg，0.88mmol)、2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(368mg，0.88mmol)、2M碳酸钠溶液(1.76mL，3.52mmol)和四(三苯基膦)钯(102mg，0.088mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(9mL)中的溶液。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33FN7O5：578.6；实测值：578.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.19(m，1H)，8.73(s，1H)，8.54(m，2H)，7.64(m，3H)，6.90(m，2H)，5.07(m，3H)，4.70(m，2H)，4.04(m，3H)，3.57(m，4H)，3.22(m，6H)，1.99(m，2H)，1.20(dd，J＝6.3，3.3Hz，3H)。
实施例388：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(100mg，0.38mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(167mg，0.41mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.75mL，1.50mmol)和四(三苯基膦)钯(43mg，0.038mmol)处理。将该混合物在130℃微波反应器中加热30分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27FN7O4：508.5；实测值：508.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.83(m，2H)，8.59(d，J＝7.8Hz，2H)，8.10(m，1H)，7.67(d，J＝9.3Hz，2H)，5.19(m，4H)，4.42(m，3H)，3.87(m，1H)，3.30(m，2H)，1.99(m，2H)，1.52(m，6H)。
实施例389：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(150mg，1mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中滴加3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(263mg，1mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液，然后滴加N,N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌1.5小时。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。使用粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H22ClN6O2：377.7；实测值：377.1。
步骤2：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(73mg，0.194mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(97mg，0.233mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.39mL，0.78mmol)和四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)处理。将该混合物在135℃微波反应器中加热25分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38FN8O5：633.7；实测值：633.9。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.23(m，1H)，8.77(s，1H)，8.61(m，2H)，7.65(d，J＝9.3Hz，2H)，7.37(m，1H)，6.90(m，1H)，5.18(m，3H)，4.56(m，2H)，4.47(m，3H)，4.41(m，2H)，3.84(m，3H)，3.47(m，1H)，3.31(m，1H)，2.96(br，4H)，2.39(br，4H)，1.99(m，2H)，1.20(dd，J＝6.3，2.7Hz，3H)。
实施例390：2-(((3R,4S)-1-(3-氨基异烟酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.094mmol)和3-氨基异烟酸(26mg，0.19mmol)溶解成在二氯甲烷(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，72mg，0.19mmol)处理。将该混合物在室温搅拌25分钟，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-(((3R,4S)-1-(3-氨基异烟酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H36FN10O3：651.7；实测值：651.3。
实施例391：2-(((3R,4S)-1-(4-氨基-1H-吡唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.094mmol)和4-氨基-1H-吡唑-5-甲酸(24mg，0.19mmol)溶解成在二氯甲烷(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，72mg，0.19mmol)处理。将该混合物在室温搅拌4小时，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到2-(((3R,4S)-1-(3-氨基异烟酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35FN11O3：640.7；实测值：640.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，10.18(m，1H)，8.73(s，1H)，8.59(m，2H)，7.66(m，3H)，7.14(s，1H)，6.99(m，2H)，5.15(m，3H)，4.60(m，4H)，4.47(m，2H)，4.43-3.60(br，1H)，3.45(m，1H)，3.31(m，1H)，3.14(m，4H)，2.92(br，1H)，2.41(m，4H)，2.01(m，2H)。
实施例392：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(73mg，0.194mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(86mg，0.213mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.39mL，0.78mmol)和四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)处理。将该混合物在135℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN8O5：619.7；实测值：619.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.24(m，1H)，8.77(s，1H)，8.61(m，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.15(br，1H)，6.90(m，1H)，5.12(m，2H)，4.67(m，1H)，4.56(m，2H)，4.47(m，2H)，3.84(m，3H)，4.41-4.00(m，2H)，4.00-3.50(m，4H)，3.47(m，1H)，3.28-3.10(br，1H)，2.96(br，4H)，2.85-2.50(br，1H)，2.39(br，1H)，1.99(m，2H)。
实施例393：5-(4-((3-(二氟甲氧基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤1：1-(2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪的制备：将2-(二氟甲氧基)-1-氟-4-硝基苯(1g，4.83mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.43g，10mmol)和碳酸钾(2.66g，19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将该混合物用水淬灭并超声处理。将所得固体过滤并真空干燥，提供所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H18F2N3O4：330.3；实测值：330.5。
步骤2：3-(二氟甲氧基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺的制备：在Parr瓶中，将1-(2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.76g，4.8mmol)在乙醇(60mL)和乙酸乙酯(25mL)中的混合物用10％钯/炭(170mg)处理。在35-40PSI的氢气氛下，将该瓶置于Parr-振荡器上并振摇40分钟。将催化剂通过硅藻土垫过滤除去。将滤液减压浓缩至干，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H20F2N3O2：300.3；实测值：300.1。
步骤3：4-氯-N-(3-(二氟甲氧基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(300mg，2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加3-(二氟甲氧基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(623mg，2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，然后滴加N,N-二异丙基乙胺(0.52mL，3mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。使用粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H20ClF2N6O2：413.8；实测值：413.6。
步骤4：5-(4-((3-(二氟甲氧基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将4-氯-N-(3-(二氟甲氧基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(93mg，0.194mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(86mg，0.213mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.39mL，0.78mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)处理。将该混合物在135℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F3N8O5：655.6；实测值：655.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.40(m，1H)，8.81(s，1H)，8.59(m，2H)，7.83-7.25(m，3H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，5.12(m，2H)，4.67(m，1H)，4.57(m，2H)，4.46(m，2H)，4.40-3.53(m，3H)，3.47(m，1H)，3.28(m，1H)，2.98(m，4H)，2.40(m，4H)，1.98(m，2H)。
实施例394：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪的制备：将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.16mL，10mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.42g，10mmol)和碳酸钾(5.5g，40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H20N3O3：278.3；实测值：278.6。
步骤2：3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺的制备：在Parr瓶中，将1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(2g，7.2mmol)在乙醇(60mL)和乙酸乙酯(20mL)中的混合物用10％钯/炭(260mg)处理。在35-40PSI的氢气氛下将该瓶置于Parr振荡器上并振摇40分钟。将催化剂通过硅藻土垫过滤除去。将滤液减压浓缩至干，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H22N3O：248.3；实测值：248.1。
步骤3：4-氯-N-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(300mg，2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(515mg，2mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，然后滴加N,N-二异丙基乙胺(0.52mL，3mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(pH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质。使用粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H22ClN6O：361.8；实测值：361.6。
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将4-氯-N-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(77mg，0.194mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(86mg，0.213mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.39mL，0.78mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)处理。将该混合物在135℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN8O4：603.6；实测值：603.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.21(m，1H)，8.76(s，1H)，8.57(m，2H)，7.64(m，3H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(m，2H)，4.67(m，1H)，4.56(m，2H)，4.48(m，2H)，4.40-3.81(m，3H)，3.91(m，1H)，3.21(m，1H)，2.84(m，4H)，2.41(m，4H)，2.25(s，3H),1.96(m，2H)，1.21(s，1H)。
实施例395：5-(4-((3-(二氟甲氧基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
将4-氯-N-(3-(二氟甲氧基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(216mg，0.45mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(188mg，0.45mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4.5mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.90mL，1.8mmol)和四(三苯基膦)钯(52mg，0.045mmol)处理。将该混合物在135℃微波反应器中加热15分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F3N8O5：669.7；实测值：669.4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.40(m，1H)，8.81(s，1H)，8.59(m，2H)，7.83-7.25(m，3H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，5.12(m，3H)，4.57(m，2H)，4.47(m，3H)，4.40-3.80(br，1H)，3.75-3.50(br，1H)，3.47(m，1H)，3.21(m，1H)，2.98(m，4H)，2.40(m，4H)，1.97(m，2H)，1.20(m，3H)。
实施例396：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将4-氯-N-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(88mg，0.22mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(93mg，0.22mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2.2mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.45mL，0.88mmol)和四(三苯基膦)钯(26mg，0.022mmol)处理。将该混合物在135℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38FN8O4：617.7；实测值：617.9。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.21(m，1H)，8.76(s，1H)，8.58(m，2H)，7.65-7.50(m，3H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，5.02(m，3H)，4.57(m，2H)，4.48(m，3H)，4.40-3.80(br，1H)，3.75-3.50(br，1H)，3.47(m，1H)，3.20(m，2H)，2.87(m，4H)，2.41(m，4H)，2.25(s，3H)，1.97(m，2H)，1.20(dd，J＝6.3，2.4Hz，3H)。
实施例397：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(141mg，0.53mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(217mg，0.54mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(1.1mL，2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(61mg，0.053mmol)处理。将该混合物在130℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为灰白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27FN7O4：508.5；实测值：508.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.94(s，1H)，8.66(m，2H)，8.39(d，J＝5.8Hz，1H)，8.25(br，1H)，7.65(m，2H)，5.19(m，3H)，4.68(m，1H)，4.39-3.81(m，4H)，3.80-3.40(br，1H)，3.38(m，1H)，3.21(m，1H)，1.99(m，2H)，1.45(m，6H)。
实施例398：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈盐酸盐(102mg，0.196mmol)在1.5mL DMF中的溶液用L-甘油酸(25mg，0.23mmol)、DIEA(134uL，0.78mmol)和HATU(89mg，0.23mmol)处理并在室温搅拌30min。然后将该反应混合物用TFA(92uL，1.17mmol)处理并用3mL MeCN和4mL水稀释。用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(16mg)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，J＝18.9Hz，1H)，9.79(bs，1H)，8.73(s，1H)，8.62–8.40(m，2H)，7.70–7.49(m，3H)，7.03(m，2H)，5.08(d，J＝29.8Hz，3H)，4.92(s，1H)，4.80–4.44(m，2H)，4.39–4.20(m，2H)，4.15–3.82(m，2H)，3.61–3.44(m，5H)，3.17–3.01(m，2H)，2.75(s，3H)，2.23–1.72(m，4H)。ES/MS 610.36(M+H+)。
实施例399：(R)-2-(5-羟基-2-氧代哌啶-1-基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在0℃，向5-羟基哌啶-2-酮(74.8mg，0.650mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(109mg，0.975mmol)。将该反应混合物搅拌1小时。在室温，向该反应混合物中加入2-氟-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈在DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合物升高至80℃并加热过夜。将该溶剂减压浓缩并溶于0.1％TFA的1:1H2O:MeCN中并用制备型HPLC纯化，得到产物(R)-2-(5-羟基-2-氧代哌啶-1-基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.83(s，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60–8.50(m，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.18(s，1H)，6.97(s，1H)，4.76(d，J＝6.4Hz，4H)，4.59(t，J＝7.2Hz，1H)，4.48(s，1H)，3.88(s，2H)，3.22–3.13(m，2H)，3.09(s，2H)，3.03–2.94(m，4H)，2.94(s，3H)，2.00(d，J＝8.0Hz，2H)，1.22(s，2H)，0.83(s，1H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32N8O4：557.6；实测值：557.3
实施例400：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈盐酸盐(102mg，0.196mmol)在1.5mL DMF中的溶液用L-乳酸(156mg，1.73mmol)、DIEA(134uL，0.78mmol)和HATU(89mg，0.23mmol)处理并在室温搅拌30min。然后将该反应混合物用TFA(92uL，1.17mmol)处理并用3mL MeCN和4mL水稀释。用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(32mg)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.24(d，J＝17.7Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.66–8.47(m，2H)，7.73–7.57(m，4H)，7.06(s，3H)，5.20–4.95(m，3H)，4.67(s，6H)，4.54–4.11(m，1H)，4.10–3.87(m，1H)，3.69–3.58(m，1H)，3.42–3.08(m，2H)，2.15–1.78(m，4H)，1.19(t，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 594.4(M+H+)。
实施例401：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((4-(((3R,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(260mg，0.46mmol)在4mLDMF中的溶液用L-乳酸(46mg，0.51mmol)、HATU(210mg，0.55mmol)和DIEA(158uL，0.92mmol)处理并在室温搅拌30min。然后将该反应混合物用TFA(142uL，1.84mmol)处理并用3mL MeCN和4mL水稀释。用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(d，J＝17.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.65–8.45(m，2H)，7.74–7.52(m，4H)，7.06(s，2H)，5.35–4.89(m，3H)，4.67(s，6H)，4.55–4.27(m，2H)，4.22–3.87(m，2H)，3.63(dd，J＝28.7，14.6Hz，1H)，3.45–3.10(m，2H)，2.23–1.74(m，4H)，1.20(dt，J＝6.4，2.4Hz，4H)。ES/MS 636.6(M+H+)。
实施例402：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.18mmol)、2-甲氧基乙酸(20mg，0.22mmol)在2mL DMF中的溶液用HATU(83mg，0.22mmol)和TEA(76uL，0.55mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.83(s，1H)，8.64–8.51(m，2H)，7.75(dd，J＝14.8，2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.14(t，J＝9.3Hz，1H)，5.19–4.91(m，3H)，4.76(d，J＝6.4Hz，5H)，4.39(m，2H)，4.27–3.88(m，4H)，3.73(d，J＝13.8Hz，1H)，3.66–3.32(m，2H)，3.28(s，3H)，3.26–2.68(m，3H)，1.91(m，3H)。ES/MS 621.4(M+H+)。
实施例403：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4R)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.19mmol)和(2S,4R)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(33mg，0.23mmol)在2mL DMF中的溶液用HATU(107mg，0.28mmol)和TEA(79uL，0.57mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4R)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝22.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.44(m，2H)，7.90(d，J＝23.2Hz，1H)，7.63(d，J＝9.3Hz，4H)，7.04(s，2H)，5.20–4.95(m，3H)，4.76(m，5H)，4.65–4.52(m，1H)，4.40(m，1H)，4.17(m，1H)，4.02(dt，J＝17.2，8.3Hz，1H)，3.84(d，J＝14.0Hz，1H)，3.69–2.57(m，7H)，2.36–1.71(m，4H)。ES/MS 658.4(M+H+)。
实施例404：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.18mmol)，2-氰基乙酸(19mg，0.22mmol)在2mL DMF中的溶液用HATU(83mg，0.22mmol)和TEA(76uL，0.55mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.83(s，1H)，8.65–8.50(m，2H)，7.75(dd，J＝14.8，2.4Hz，1H)，7.69–7.58(m，1H)，7.47(s，1H)，7.22–7.08(m，1H)，5.22–4.92(m，2H)，4.76(d，J＝6.7Hz，4H)，4.40(m，1H)，4.23–3.82(m，4H)，3.73–2.64(m，9H)，2.09–1.78(m，3H)。ES/MS 616.4(M+H+)。
实施例405：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.19mmol)和(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(67mg，0.23mmol)在2mL DMF中的溶液用HATU(107mg，0.28mmol)和TEA(79uL，0.57mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝23.5Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.39(m，3H)，7.63(dd，J＝9.9，4.7Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.21–4.93(m，2H)，4.84–4.65(m，6H)，4.41(d，J＝25.5Hz，1H)，4.18(d，J＝13.2Hz，1H)，3.97–2.64(m，10H)，2.44–2.23(m，2H)，2.09–1.72(m，3H)。ES/MS 660.4(M+H+)。
实施例406：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.19mmol)和(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(33mg，0.23mmol)在2mL DMF中的溶液用HATU(86mg，0.23mmol)和TEA(39uL，0.28mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R)-3-氟-1-((2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝24.7Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.65–8.50(m，2H)，8.46(d，J＝15.3Hz，1H)，7.63(m，3H)，7.04(s，3H)，5.21–4.94(m，3H)，4.76(d，J＝6.4Hz，5H)，4.48(dd，J＝64.7，22.1Hz，3H)，4.27–4.03(m，1H)，4.02–3.23(m，3H)，3.22–2.54(m，5H)，2.09–1.71(m，4H)。ES/MS660.33(M+H+)。
实施例407：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.19mmol)和(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(30mg，0.21mmol)在3mL DMF中的溶液用HATU(83mg，0.22mmol)和TEA(51uL，0.37mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝22.0Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.65–8.47(m，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，3H)，7.05(s，2H)，5.22–4.98(m，3H)，4.85–4.72(m，5H)，4.67(td，J＝9.4，8.8，4.8Hz，1H)，4.40(m，2H)，4.29–4.08(m，1H)，4.08–2.70(m，6H)，2.61(m，3H)，2.35–2.12(m,43H)，2.12–1.71(m，4H)。ES/MS 656.5(M+H+)。
实施例408：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(100mg，0.19mmol)和(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(29mg，0.20mmol)在3mL DMF中的溶液用HATU(83mg，0.22mmol)和TEA(51uL，0.37mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.83(s，1H)，8.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(dd，J＝14.8，2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.14(t，J＝9.3Hz，1H)，5.22–4.95(m，3H)，4.82–4.61(m，6H)，4.51–3.68(m，5H)，3.68–2.65(m，5H)，2.61(m，3H)，2.34–2.12(m，3H)，2.06–1.70(m，4H)。ES/MS677.4(M+H+)。
实施例409：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(155mg，0.28mmol)和(S)-甘油酸(40mg，0.31mmol)在4mL DMF中的溶液用HATU(118mg，0.31mmol)和TEA118uL，0.85mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.78(s，1H)，8.59–8.44(m，2H)，7.70(dd，J＝14.9，2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.09(t，J＝9.3Hz，1H)，5.19–4.86(m，3H)，4.70(d，J＝6.2Hz，5H)，4.58–3.80(m，5H)，3.80–2.64(m，10H)，1.87(d，J＝43.6Hz，3H)。ES/MS 637.4(M+H+)。
实施例410：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4S)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(150mg，0.28mmol)和(2S,4S)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(45mg，0.31mmol)在2mL DMF中的溶液用HATU(129mg，0.34mmol)和TEA(157uL，0.11mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4S)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(d，J＝24.0Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.62–8.40(m，2H)，7.84(d，J＝19.5Hz，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，2H)，7.00(s，3H)，5.02(m，3H)，4.71(d，J＝6.4Hz，5H)，4.40(m，1H)，4.24–3.87(m，3H)，3.78(s，1H)，3.61–3.21(m，4H)，3.19–2.70(m，4H)，2.60(ddd，J＝19.7，15.6，8.2Hz，2H)，1.97(m，2H)，1.81–1.45(m，1H)。ES/MS 658.3(M+H+)。
实施例411：2-(((2S,4S,5R)-5-氟-2-甲基-1-((R)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((2S,4S,5R)-5-氟-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(55mg，0.10mmol)和(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(14mg，0.11mmol)在1mL DMF中的溶液用HATU(42mg，0.11mmol)和DIEA(35uL，0.20mmol)处理并在室温搅拌过夜。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((2S,5R)-5-氟-2-甲基-1-((R)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(m，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，J＝9.2Hz，2H)，8.52(m，1H)，7.72–7.54(m，4H)，7.05(s，2H)，5.31–5.15(m，1H)，5.15–4.90(m，2H)，4.76(d，J＝6.5Hz，4H)，4.74–4.64(m，2H)，4.62–4.27(m，2H)，4.27–2.63(m，7H)，2.39–1.79(m，5H)，1.38–1.20(m，3H)。ES/MS656.4(M+H+)。
实施例412：2-(((2S,4S,5R)-5-氟-1-((R)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((2S,4S,5R)-5-氟-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(85mg，0.16mmol)和d-乳酸(15mg，0.17mmol)在1mL DMF中的溶液用HATU(65mg，0.17mmol)和DIEA(54uL，0.31mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((2S,5R)-5-氟-1-((R)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝24.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.67–8.34(m，2H)，7.64(s，3H)，7.05(s，2H)，5.30–4.90(m，4H)，4.84–4.65(m，5H)，4.60–4.23(m，4H)，4.18–2.69(m，5H)，2.22–1.85(m，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，2H)，1.29–1.11(m，5H)。ES/MS617.4(M+H+)。
实施例413：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(126mg，0.24mmol)和6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸(36mg，0.26mmol)在2mL DMF中的溶液用HATU(108mg，0.29mmol)和DIEA(60uL，0480mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-氧代咪唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝24.7Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.44(m，3H)，8.29–8.19(m，1H)，7.71–7.48(m，4H)，7.00(m，4H)，5.27–4.89(m，3H)，4.83–4.58(m，6H)，4.59–4.11(m，2H)，4.04–3.19(m，2H)，3.10(s，6H)，2.02(m，2H)。ES/MS 652.4(M+H+)。
实施例414：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-氧代咪唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(55mg，0.10mmol)和(±)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(15mg，0.11mmol)在1mL DMF中的溶液用HATU(42mg，0.11mmol)和DIEA(35uL，0.20mmol)处理并在室温搅拌1h。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-氧代咪唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝22.2Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.57(m，2H)，7.59(m，2H)，7.02(m，3H)，6.40(bs，1H)，6.23(bs，1H)，5.24–4.97(m，3H)，4.76(d，J＝6.3Hz，5H)，4.61(ddd，J＝14.5，9.7，4.8Hz，1H)，4.38(m，2H)，4.24–3.97(m，1H)，3.74(m，1H)，3.67–3.22(m，4H)，3.04(m，4H)，1.89(m，3H)。。ES/MS643.4(M+H+)。
实施例415：2-(((2S,4S,5R)-5-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将L-乳酸(10mg，0.11mmol)在1mL DMF中的溶液用HATU(42mg，0.11mmol)、2-(((2S,4S,5R)-5-氟-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(55mg，0.10mmol)和DIEA(35uL，0.20mmol)处理并在室温搅拌2h。2h后，加入L-乳酸(19mg，0.22mmol)和HATU(89mg，0.24mmol)在1mL DMF中的预混合溶液并将该混合物再搅拌1小时。然后加入252uL 2N NaOH在1mL MeOH中的溶液并将该混合物搅拌5min。加入40mL TFA并将该反应用水稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((2S,5R)-5-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝25.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.68–8.45(m，2H)，7.65(d，J＝9.3Hz，2H)，7.04(s，3H)，5.31–5.14(m，1H)，5.30–4.84(m，2H)，4.84–4.68(m，5H)，4.55–4.15(m，3H)，4.08–3.57(m，3H)，3.52–2.65(m，6H)，2.21–1.83(m，2H)，1.40–1.15(m，5H)。ES/MS617.4(M+H+)。
实施例416：2-(((2S,4S,5R)-5-氟-2-甲基-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((2S,4S,5R)-5-氟-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(55mg，0.10mmol)和(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(14mg，0.11mmol)在1mL DMF中的溶液用HATU(42mg，0.11mmol)和DIEA(35uL，0.20mmol)处理并在室温搅拌过夜。然后将该反应用水和MeCN稀释并用RP-HPLC纯化，得到2-(((2S,5R)-5-氟-2-甲基-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(m，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，J＝9.2Hz，2H)，8.52(m，1H)，7.72–7.54(m，4H)，7.05(s，2H)，5.31–5.15(m，1H)，5.15–4.90(m，2H)，4.76(d，J＝6.5Hz，4H)，4.74–4.64(m，2H)，4.62–4.27(m，2H)，4.27–2.63(m，8H)，2.39–1.79(m，5H)，1.38–1.20(m，3H)。ES/MS656.4(M+H+)。
实施例417：2-(((3R,4S)-1-(3-氰基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤-1：在0℃氮气氛下，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(2.5g，16.67mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(3.5g，15.1mmol)在DMF(120mL)中的溶液，持续5分钟。将该反应混合物在0℃搅拌1h并将该溶剂减压浓缩至干。向粗产物中加入40％MeOH\DCM并超声2分钟，使固体颗粒溶于溶液中。将粗产物吸附于硅胶并减压浓缩。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化[方法，10-60％B持续15min(A＝DCM，B＝20％MeOH/DCM)]，得到产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H19ClN6O：347.1实测值：347.3。
步骤-2.在100mL圆底烧瓶中，将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1g，2.88mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.783g，3.17mmol)和Pd(PPh3)4(0.25g，0.21mmol)的混合物溶于1,2-DME(24mL)中。向充分搅拌的混合物中加入碳酸钠(1.375g 12.98mmol)在水(12mL)中的溶液。将该混合物在95℃加热4h(500mg规模在120℃微波照射下进行30min)。将该反应混合物用30％MeOH/DCM(50mL)稀释并通过硅胶短垫过滤并用30％MeOH/DCM(10mL x 2)洗涤。将滤液吸附于硅胶并减压浓缩。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H22FN7O：432.2；实测值：432.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝21.0Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.65(d，J＝10.8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.64–7.43(m，2H)，6.96(t，J＝10.8Hz，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47-3.40(m，1H)，3.13(d，J＝6.6Hz，4H)，2.46–2.32(m，4H)。
步骤-3：在氩气氛下，将(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(430mg，2.29mmol)加入Me-THF(20mL)中并在0℃冷却。向充分搅拌的溶液中一次性加入叔丁醇钾并搅拌30分钟。向充分搅拌的溶液中加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(900mg，2.09mmol)并历时10分钟温热至室温。将该反应在80℃加热过夜。将该反应用最少量的水淬灭并用10％MeOH/DCM稀释以制成澄清溶液。将粗产物吸附于硅胶中并用硅胶快速柱色谱纯化[方法，0-50％B持续15min(A＝DCM，B＝20％MeOH/DCM)]，得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN8O4：631.3；实测值：631.4
步骤-4：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.15mmol)溶于20％TFA/DCM(5mL)中并在室温搅拌1h。将该溶剂减压浓缩，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。将干燥的残余物用于下一步而无需纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN8O2：531.2；实测值：531.4
步骤-5：在25mL圆底烧瓶中，向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(65mg，0.12mmol)、3-氰基丙酸(20mg，0.24mmol)、HATU(58mg，0.24mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.26mL)并用氩气吹扫。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到2-(((3R,4S)-1-(3-氰基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O4：612.3：实测值：612.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝20.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.63–8.46(m，2H)，7.63(t，J＝8.8Hz，3H)，7.14–6.90(m，2H)，5.24–4.92(m，3H)，4.75(d，J＝6.6Hz，5H)，4.55–4.26(m，2H)，4.25–3.81(m，4H)，3.74–3.49(m，1H)，3.31(ddt，J＝24.2，18.0，12.8Hz，2H)，3.19–2.83(m，4H)，2.10–1.79(m，2H)。
实施例418：5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈与5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28FN11O2：546.2：实测值：546.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(d，J＝21.1Hz，1H)，8.75(d，J＝40.2Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.9，5.8Hz，2H)，8.04(d，J＝39.8Hz，1H)，7.71–7.49(m，2H)，7.39–7.22(m，1H)，7.19–7.06(m，1H)，5.29–4.91(m，2H)，4.65(d，J＝89.6Hz，1H)，4.29(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92–3.18(m，2H)，2.37(s，3H)，2.15–1.82(m，2H)，1.53(d，J＝18.3Hz，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28FN11O2：546.2：实测值：546.1
实施例419：5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈与(S)-2,3-二羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29FN8O4：525.2：实测值：525.11H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(d，J＝21.3Hz，1H)，8.75(d，J＝40.2Hz，1H)，8.64–8.49(m，2H)，8.04(d，J＝39.6Hz，1H)，7.71–7.53(m，2H)，5.03(d，J＝55.4Hz，3H)，4.48–4.24(m，2H)，3.94(d，J＝6.8Hz，1H)，3.80–3.18(m，5H)，1.92(d，J＝44.0Hz，2H)，1.53(d，J＝18.4Hz，9H)。
实施例420：5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈与2-羟基乙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H27FN8O3：495.2：实测值：495.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(d，J＝21.7Hz，1H)，8.75(d，J＝40.2Hz，1H)，8.63–8.48(m，2H)，8.04(d，J＝39.0Hz，1H)，7.70–7.53(m，2H)，5.23–4.92(m，2H)，4.66(s，1H)，4.42–3.82(m,3H)，3.75–3.04(m，3H)，2.06–1.75(m，2H)，1.53(d，J＝18.2Hz，9H)。
实施例421：2-((1-甲基-2-氧代六氢嘧啶-5-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在0℃，向5-羟基-1-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(36mg，0.28mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(47mg，0.42mmol)。将该反应混合物搅拌1小时。在室温，向该反应混合物中加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(60mg，0.14mmol)。将该反应混合物升温至80℃并加热过夜。将该溶剂浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到产物2-((1-甲基-2-氧代六氢嘧啶-5-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31N9O3：542.2：实测值：542.4
实施例422：2-((1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例421中报道的相同的操作，通过将2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与5-羟基-1-甲基哌啶-2-酮偶联，而不是5-羟基-1-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32N8O3：541.2：实测值：541.4
实施例423：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液用DIPE(66uL)活化并将产生的HCl气体用氩气球吹扫。向搅拌溶液中加入(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(71mg，0.56mmol)，然后立即加入光气(15％在甲苯250uL中)并在室温搅拌3h。浓缩溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H37F2N9O3：646.3：实测值：646.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝21.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.65–8.43(m，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.03(s，3H)，5.41–4.84(m，3H)，4.82–4.57(m，5H)，4.42(s，1H)，3.93–3.58(m，2H)，3.55–3.26(m，6H)，3.20–2.86(m，7H)，2.12–1.85(m，5H)。
实施例424：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例423中报道的相同的操作，通过将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与吡咯烷偶联，而不是(R)-3-氟吡咯烷。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN9O3：628.3：实测值：628.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝23.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.42(m，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，2H)，7.04(s，3H)，5.31–5.01(m，4H)，4.75(d，J＝6.6Hz，6H)，4.55–4.00(m，5H)，3.99–3.62(m，2H)，3.59–3.36(m，2H)，3.34–2.72(m，6H)，2.31–1.68(m，4H)。
实施例425：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例423中报道的相同的操作，通过将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与(R)-吡咯烷-3-醇偶联，而不是(R)-3-氟吡咯烷。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN9O4：644.3：实测值：644.4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23–10.13(m，1H)，8.75(s，1H)，8.60–8.49(m，2H)，7.60(d，J＝10.2Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.23–4.84(m，3H)，4.75(d，J＝6.4Hz，5H)，4.42(s，1H)，4.19(p，J＝4.2Hz，1H)，3.89–3.60(m，2H)，3.54–3.22(m，7H)，3.11(td，J＝12.4，11.6，5.4Hz，4H)，2.07–1.58(m，6H)。
实施例426：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例423中报道的相同的操作，通过将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与(S)-吡咯烷-3-醇偶联，而不是(R)-3-氟吡咯烷。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN9O4：644.3：实测值：644.4
实施例427：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酰胺
标题化合物通过以下制备：根据实施例423中报道的相同的操作，通过将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与2-甲氧基乙胺偶联，而不是(R)-3-氟吡咯烷。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38FN9O4：632.3：实测值：632.4
实施例428：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
标题化合物通过以下制备：根据实施例423中报道的相同的操作，通过将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与2-(甲基氨基)乙醇偶联，而不是(R)-3-氟吡咯烷。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38FN9O4：632.3：实测值：632.4
实施例429：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酰胺
标题化合物通过以下制备：根据实施例423中报道的相同的操作，通过将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与2-氨基乙醇偶联，而不是(R)-3-氟吡咯烷。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O4：618.3：实测值：618.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝22.5Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.65–8.42(m，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.04(s，3H)，6.62(t，J＝5.4Hz，1H)，5.18–4.84(m，3H)，4.84–4.61(m，5H)，4.41(s，1H)，3.97(dt，J＝13.3，6.9Hz，1H)，3.80–3.26(m，9H)，3.13(dq，J＝36.2，6.5，6.0Hz，4H)，1.88(d，J＝5.7Hz，2H)。
实施例430：顺式2-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)-5-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3,3-二氟-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的顺式和反式混合物的合成：在氩气氛下，将3,3-二氟-4-羟基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(262mg，1.04mmol)加入Me-THF(12mL)中并在0℃冷却。向充分搅拌的溶液中一次性加入叔丁醇钾(117mg，1.04mmol)并搅拌30分钟。向充分搅拌的溶液中加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(300mg，0.7mmol)并历时5分钟温热至室温并在80℃加热过夜。将该反应用最少量的水淬灭并用10％MeOH/DCM稀释，得到澄清溶液。将粗产物吸附于硅胶并用硅胶快速柱色谱纯化[方法，0-50％B持续15min(A＝DCM，B＝20％MeOH/DCM)]，得到4种异构体的混合物。将其通过硅胶快速柱色谱进行第二次纯化[方法，0-40％B持续25min(A＝DCM，B＝20％MeOH/DCM)]，分离得到产物，将其暂时指定为对映异构体的顺式和反式混合物。顺式和反式异构体：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H40F2N8O4：663.3：实测值：663.2。将暂时指定的顺式对映异构体混合物进行Boc-脱保护，然后与2-羟基乙酸偶联，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O4：621.3：实测值：621.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝23.5Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.46(m，2H)，7.88–7.45(m，3H)，7.04(s，2H)，5.30(s，1H)，4.74(s，5H)，4.50(s，1H)，4.17(dt，J＝33.2，15.9Hz，3H)，3.64(d，J＝13.1Hz，6H)，3.19–2.72(m，5H)，2.23(d，J＝53.3Hz，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例431：反式-2-((3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)-5-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将由实施例430的步骤1得到的暂时指定的反式异构体混合物进行Boc脱保护，然后与(S)-2-羟基丙酸偶联，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O4：635.2：实测值：635.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，J＝23.4Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.67–8.45(m，2H)，7.62(d，J＝10.0Hz，3H)，7.06(d，J＝10.8Hz，2H)，5.29–4.90(m，2H)，4.75(d，J＝6.3Hz，5H)，4.59–4.05(m，3H)，3.28–2.67(m，6H)，2.07(d，J＝74.5Hz，1H)，1.50–1.36(m，1H)，1.28–1.13(m，3H)，1.00(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例432：反式-2-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)-5-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将由实施例430的步骤1得到的暂时指定的反式异构体混合物进行Boc-脱保护，然后与2-羟基乙酸偶联，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O4：621.3：实测值：621.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，J＝25.0Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.75–8.46(m，2H)，7.62(d，J＝12.9Hz，3H)，7.06(d，J＝10.9Hz，2H)，5.35–5.05(m，1H)，4.75(s,5H)，4.45–4.04(m,3H)，3.82(d，J＝13.9Hz，1H)，3.54(s，7H)，3.28–2.63(m，4H)，2.08(d，J＝79.9Hz，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例433：2-(((3R,4S)-1-((R)-2-氨基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸偶联，然后Boc-脱保护。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O3：602.3：实测值：602.4
实施例434：2-(((3R,4S)-1-((R)-2-氨基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸偶联，然后Boc-脱保护。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O3：602.3：实测值：602.4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝26.7Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.67–8.43(m，2H)，8.10(d，J＝7.5Hz，3H)，7.64(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(s，2H)，5.28–5.00(m，3H)，4.84–4.66(m，5H)，4.56–4.30(m，3H)，4.19(dd，J＝31.7，14.4Hz，1H)，3.95–3.48(m，1H)，3.44–3.22(m，2H)，3.15(s，5H)，2.13–1.73(m，2H)，1.33(dd，J＝14.1，6.8Hz，3H)。
实施例435：(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((1-(5-氧代-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将(R)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(吡咯烷-3-基氧基)苄腈与5-氧代-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H31N11O4：610.3：实测值：610.4
实施例436：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((5-氧代-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(70mg，0.13mmol)中依次加入5-(氯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3(18mg，0.13mmol)、IPA(4mL)和DIPE(0.3mL)。将所产生的HCl气体用氩气球吹扫并将该反应混合物在80℃加热30分钟。将该反应冷却至室温并将黄色固体过滤并干燥，得到产物2-(((3R,4S)-3-氟-1-((5-氧代-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34FN11O3：628.2：实测值：628.4
实施例437：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(5-氧代-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与5-氧代-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H32FN11O4：642.3：实测值：642.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.99(d，J＝6.0Hz，2H)，10.21(s，1H)，10.15(s，1H)，8.61–8.50(m，2H)，7.63(d，J＝9.2Hz，3H)，7.05(s，2H)，5.26–4.86(m，4H)，4.77(d，J＝6.4Hz，5H)，4.65–4.35(m，2H)，4.22(d，J＝13.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝31.2，14.9Hz，1H)，3.53(td，J＝31.9，13.1Hz，2H)，3.24(s，1H)，3.13–2.91(m，3H)，2.07(d，J＝13.1Hz，2H)。
实施例438：反式-2-((1-(2-羟基乙酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：顺式和反式混合物的合成：4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在氩气氛下，将4-羟基-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(262mg，0.97mmol)加入Me-THF(12mL)中并在0℃冷却。向充分搅拌的溶液中一次性加入叔丁醇钾(109mg，0.97mmol)并搅拌30分钟。向充分搅拌的溶液中加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(300mg，0.69mmol)并历时5分钟温热至室温并在80℃加热过夜。将该反应用最少量的水淬灭并用10％MeOH/DCM稀释，制备澄清溶液。将粗产物吸附于硅胶并用硅胶快速柱色谱纯化[方法，0-50％B持续15min(A＝DCM，B＝20％MeOH/DCM)]，得到异构体混合物。将其用硅胶快速柱色谱进行第二次纯化[方法，0-40％B持续25min(A＝DCM，B＝20％MeOH/DCM)]，分离得到顺式和反式异构体(暂时指定的结构)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H39F3N8O4：681.3：实测值：681.2
步骤2：将由步骤1得到的暂时指定的反式-异构体混合物进行Boc-脱保护，然后与2-羟基乙酸偶联，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H33F3N8O4：639.3：实测值：639.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝19.6Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.41(m，2H)，7.62(d，J＝9.8Hz，3H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，5.38(d，J＝5.0Hz，1H)，4.75(d，J＝6.4Hz，5H)，4.58–4.30(m，2H)，4.29–4.07(m，3H)，4.02–3.48(m，5H)，3.26(t，J＝13.2Hz，2H)，2.97(d，J＝69.7Hz，4H)，2.10–1.66(m，2H)。
实施例439：顺式-2-((1-(2-羟基乙酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将从实施例438的步骤1得到的暂时指定的顺式-异构体混合物进行Boc-脱保护，然后与2-羟基乙酸偶联并纯化，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H33F3N8O4：639.3：实测值：639.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.75(s，1H)，8.59(d，J＝9.3Hz，1H)，8.54–8.31(m，1H)，7.62(d，J＝9.9Hz，3H)，7.04(d，J＝11.8Hz，2H)，5.39(s，1H)，4.74(s，5H)，4.50(s，1H)，4.16(d，J＝15.9Hz，2H)，3.35(s，9H)，3.03(s，3H)，2.65(s，1H)，1.87(d，J＝104.6Hz，2H)。
实施例440：2-(((4S,5R)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：在氩气氛下，将5-氟-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(401mg，1.62mmol)加入Me-THF(16mL)中并在0℃冷却。向充分搅拌的溶液中一次性加入叔丁醇钾(182mg，1.62mmol)并搅拌30分钟。向充分搅拌的溶液中加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(500mg，1.15mmol)并历时5分钟温热至室温。将该反应在80℃加热过夜。将该反应用最少量的水淬灭并用10％MeOH/DCM稀释，制成澄清溶液。将粗产物吸附于硅胶并用硅胶快速柱色谱纯化[方法，0-50％B持续15min(A＝DCM，B＝20％MeOH/DCM)]，得到4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为顺式对映异构体混合物。
步骤2：将该顺式对映异构体混合物通过使用手性柱色谱的手性分离进行分离，得到两个峰，其被暂时指定为(4S,5R)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(4R,5S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H43FN8O4：659.3：实测值：659.2
步骤3：将步骤1的(4S,5R)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯进行Boc-脱保护，然后纯化，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35FN8O2：559.3：实测值：559.2
实施例441：2-(((4S,5R)-5-氟-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将实施例440步骤1的(4S,5R)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯进行Boc-脱保护，然后与1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸偶联，得到2-(((4S,5R)-5-氟-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H38FN11O3：668.3：实测值：668.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝21.1Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.67–8.43(m，3H)，7.64(t，J＝12.2Hz，3H)，7.05(s，2H)，5.30–5.03(m，1H)，4.92(d，J＝22.1Hz，1H)，4.76(d，J＝6.7Hz，5H)，4.52–4.13(m，2H)，4.08(s，4H)，3.99–3.64(m，3H)，3.15(s，6H)，1.04(dd，J＝31.0，17.8Hz,6H)。
实施例442：2-(((4S,5R)-5-氟-3,3-二甲基-1-(1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(4S,5R)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯进行Boc-脱保护，然后与1H-吡唑-5-甲酸偶联，得到2-(((4S,5R)-5-氟-3,3-二甲基-1-(1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H37FN10O3：653.3：实测值：653.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝20.7Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.54(ddd，J＝19.7，8.0，1.7Hz，2H)，7.86–7.70(m，1H)，7.71–7.45(m，4H)，7.05(s，2H)，6.74–6.54(m，1H)，5.14(d，J＝47.6Hz，1H)，4.92(d，J＝20.9Hz，1H)，4.77(d，J＝6.6Hz，4H)，4.45(s，2H)，4.18(t，J＝15.9Hz，1H)，3.92–3.62(m，3H)，3.42(d，J＝49.4Hz，1H)，3.15(s，6H)，1.23–0.81(m，6H)。
实施例443：2-(((4S,5R)-5-氟-1-(3-羟基丙酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(4S,5R)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯进行Boc-脱保护，然后与2-羟基丙酸偶联，得到2-(((4S,5R)-5-氟-1-(3-羟基丙酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN8O4：631.3：实测值：631.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝22.0Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.68–8.44(m，2H)，7.75–7.49(m，3H)，7.05(d，J＝8.4Hz,2H)，5.08(dd，J＝48.2，22.9Hz，1H)，4.86(d，J＝21.7Hz，1H)，4.75(d，J＝6.2Hz，5H)，4.13–3.70(m，5H)，3.72–3.46(m，3H)，3.30–2.82(m，6H)，2.73–2.51(m，2H)，1.17–0.84(m，6H)。
实施例444：2-(((4R,5S)-5-氟-3,3-二甲基-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(4R,5S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯进行Boc-脱保护，然后与(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸偶联，得到2-(((4R,5S)-5-氟-3,3-二甲基-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H40FN9O4：670.3.3：实测值：670.4
实施例445：2-(((4S,5R)-5-氟-3,3-二甲基-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(4S,5R)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯进行Boc-脱保护，然后与(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸偶联，得到2-(((4S,5R)-5-氟-3,3-二甲基-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H40FN9O4：670.3：实测值：670.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31–10.07(m，1H)，8.75(s，1H)，8.56(q，J＝12.8，11.8Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.69–7.48(m，3H)，7.04(s，2H)，5.12(dd，J＝48.3，14.4Hz，1H)，4.87(d，J＝20.4Hz，1H)，4.82–4.69(m，5H)，4.63(ddd，J＝21.0，8.8，4.1Hz，1H)，4.34(d，J＝83.5Hz，2H)，4.00–3.34(m，4H)，3.15(s，5H)，2.34(ddt，J＝16.1，12.5，6.6Hz，1H)，2.16–2.00(m，2H)，2.00–1.76(m，1H)，1.19–0.87(m，7H)。
实施例446：2-((5,5-二氟-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与3,3-二氟-5-羟基哌啶-2-酮偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H28F2N8O3：563.2：实测值：563.3
实施例447：2-((5,5-二氟-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺
分离标题化合物2-((5,5-二氟-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺为实施例32的副产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30F2N8O4：581.2：实测值：581.2
实施例448：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H37FN10O3：669.3：实测值：669.4
实施例449：2-(((4R,5S)-1-(2-氰基乙酰基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(4R,5S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯进行Boc-脱保护，然后与2-氰基乙酸偶联，纯化后得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36FN9O3：626.3：实测值：626.4
实施例450：2-(((4S,5R)-1-(2-氰基乙酰基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(4S,5R)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯进行Boc-脱保护，然后与2-氰基乙酸偶联，然后反相纯化得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36FN9O3：626.3：实测值：626.4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝22.0Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.66–8.43(m，2H)，7.73–7.46(m，3H)，7.04(d，J＝9.4Hz，2H)，5.13(dd，J＝47.1，18.5Hz，1H)，4.99–4.81(m，1H)，4.81–4.64(m，5H)，4.30–3.95(m，3H)，3.86–3.60(m，3H)，3.42(d，J＝14.4Hz，2H)，3.22–2.88(m，5H)，1.15–0.89(m，6H)。
实施例451：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN11O3：640.3：实测值：640.6 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝20.6Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.64–8.46(m，2H)，7.61(t，J＝10.3Hz，4H)，7.03(d，J＝9.5Hz，2H)，5.26–5.02(m，3H)，4.75(d，J＝6.4Hz，5H)，4.60–4.20(m，2H)，3.79(s，1H)，3.61–3.20(m，3H)，3.19–2.86(m，5H)，2.36(s，3H)，2.13–1.83(m，2H)。
实施例452：(S)-2-((3,3-二氟-1-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈与3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33F2N11O3：658.3：实测值：658.4 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(d，J＝20.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.69–8.45(m，2H)，7.64(dd，J＝26.0，11.8Hz，4H)，7.04(s，2H)，5.43(d，J＝8.8Hz，1H)，4.85–4.62(m，4H)，4.51–4.18(m，2H)，4.13–3.47(m，7H)，3.04(s，5H)，2.38(d，J＝3.7Hz，3H)，2.20(s，1H)，1.96(d，J＝20.7Hz，1H)。
实施例453：5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤-1：在0℃氮气氛下，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.46g，9.77mmol)在DMF(9mL)中的溶液中加入DIPEA(2.6mL)，立即加入1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(1g，7.5mmol)在DMF(9mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌1h并在室温搅拌2h。溶剂减压浓缩至干。将粗产物溶于10％MeOH\DCM中。将粗产物吸附于硅胶并将溶剂减压浓缩。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化[方法，10-60％B持续15min(A＝DCM，B＝20％MeOH/DCM)]，得到产物4-氯-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C7H5ClF2N6：247.0实测值：347.2。
步骤-2：在12mL微波小瓶中，将4-氯-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(500mg，2.02mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(551mg，2.2mmol)和Pd(PPh3)4(117mg，0.1mmol)的混合物溶于1,2-DME(10mL)中。向该混合物中加入碳酸钠(644mg 6.08mmol)在水(5mL)中的溶液。将该混合物在120℃加热30分钟。将该反应混合物用30％MeOH/DCM(50mL)稀释并通过硅胶短垫过滤并用30％MeOH/DCM(20mL x 2)洗涤。将滤液吸附于硅胶并将溶剂减压浓缩。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H8F3N7：332.1；实测值：332.2_
步骤-3：在氩气氛下，将(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.36mmol)加入Me-THF(20mL)中并在0℃冷却。向充分搅拌的溶液中一次性加入叔丁醇钾(213mg，1.9mmol)并搅拌30分钟。向充分搅拌的溶液中加入5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟苄腈(450mg，1.35mmol)并历时10分钟温热至室温。将该反应在80℃加热过夜。将该反应用最少量的水淬灭并用10％MeOH/DCM稀释，制成澄清溶液。将粗产物吸附于硅胶并用硅胶快速柱色谱纯化[方法，0-50％B持续15min(A＝DCM，B＝20％MeOH/DCM)]，得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25F3N8O3：531.2；实测值：631.4
步骤-4：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)溶于20％TFA/DCM(5mL)中并在室温搅拌1h。将该溶剂减压浓缩，得到5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H17F3N8O：431.2：实测值：431.3
实施例454：5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
在25mL圆底烧瓶中，向5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(实施例42)(48mg，0.11mmol)、2-羟基乙酸(17mg，0.22mmol)、HATU(53mg，0.22mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.24mL)并用氩气吹扫。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H19F3N8O3：489.2：实测值：489.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(d，J＝6.3Hz，1H)，8.83(d，J＝41.4Hz，1H)，8.66–8.52(m，2H)，8.42(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03–7.76(m，2H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，5.30–4.85(m，2H)，4.41–3.81(m，3H)，3.73–3.34(m，3H)，3.14(t，J＝11.9Hz，1H)，2.07–1.66(m，2H)。
实施例455：5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈与3-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H21F3N8O3：503.2：实测值：503.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(d，J＝6.8Hz，1H)，8.83(d，J＝41.4Hz，1H)，8.66–8.51(m，2H)，8.42(d，J＝3.3Hz，1H)，8.05–7.56(m，3H)，5.26–4.84(m，2H)，4.40–3.74(m，2H)，3.62(q，J＝9.0，7.8Hz，4H)，3.08(t，J＝11.6Hz，1H)，2.56(dt，J＝16.8，7.4Hz,2H)，2.08–1.67(m，2H)。
实施例456：5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈与(S)-2,3-二羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H21F3N8O4：519.2：实测值：519.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(d，J＝7.2Hz，1H)，8.84(d，J＝41.5Hz，1H)，8.67–8.50(m，2H)，8.42(d，J＝3.7Hz，1H)，8.07–7.76(m,1H)，7.73–7.49(m，1H)，7.36–7.03(m，1H)，5.27–4.89(m，4H)，4.65(d，J＝40.8Hz，1H)，4.35(d，J＝34.0Hz，2H)，3.93(s，1H)，3.82–3.31(m，3H)，1.98(s，2H)。
实施例457：5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈与(S)-2-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H21F3N8O3：503.2：实测值：503.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(d，J＝6.5Hz，1H)，8.83(d，J＝41.4Hz，1H)，8.64–8.50(m，2H)，8.42(d，J＝3.4Hz，1H)，8.07–7.75(m，2H)，7.72–7.56(m，1H)，5.24–4.90(m，2H)，4.68–3.82(m，4H)，3.77–3.07(m，2H)，1.91(d，J＝55.7Hz，2H)，1.19(dd，J＝6.5，4.0Hz，3H)。
实施例458：5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈与3-羟基丙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29FN8O3：509.2：实测值：509.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35–9.98(m，1H)，8.75(d，J＝40.3Hz，1H)，8.64–8.48(m，2H)，8.04(d，J＝39.8Hz，1H)，7.74–7.52(m,1H)，7.38–7.01(m，1H)，5.30–4.86(m，2H)，4.40–3.73(m，4H)，3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，3.47–2.94(m，1H)，2.77–2.50(m，2H)，2.11–1.73(m，2H)，1.53(d，J＝18.3Hz，9H)。
实施例459：5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈
标题化合物通过以下制备：将5-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈与2-氰基乙酸偶联。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H26FN9O2：504.2：实测值：504.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(d，J＝22.4Hz，1H)，8.75(d，J＝40.3Hz，1H)，8.62–8.51(m，2H)，8.04(d，J＝38.6Hz，1H)，7.72–7.55(m，2H)，5.26–4.91(m，2H)，4.44–3.79(m，3H)，3.74–3.14(m，3H)，2.09–1.77(m，2H)，1.53(d，J＝18.1Hz，9H)。
实施例460：2-(((S)-3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例218中报道的类似步骤，使用(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-2-基)甲醇、(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.75(s，1H)，8.60(m，2H)，7.69-7.59(m，3H)，6.99-6.91(m，2H)，5.37(s，1H)，5.22(d，J＝6.9Hz，1H)，4.76(t，J＝5.7Hz，1H)，4.57–4.39(m，1H)，4.17(s，1H)，4.08–3.70(m，3H)，3.69–3.36(m，4H)，3.04–2.87(m，1H)，2.64(s，1H)，2.44-2.35(m，2H)，2.23–1.68(m，3H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H31F2N7O5：596.2；实测值：596.2.
实施例461：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.09mmol)、(S)-2-羟基-3-甲基丁酸(14mg，0.11mmol)、HATU(72mg，0.18mmol)在6ml DMF中的溶液中加入TEA(38mg，0.38mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入DCM和水并将有机层萃取并蒸发至干。将固体再溶于乙腈中，然后通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将含有所需产物的级分收集并加入DCM和饱和NaHCO3水溶液。收集有机物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.73(s，1H)，8.67–8.39(m，2H)，7.58(dd，J＝26.8，11.7Hz，3H)，6.99-6.88(m，2H)，5.23–5.01(m，2H)，4.86(s，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，3H)，4.06(dd，J＝13.2，6.0Hz，3H)，3.43(p，J＝6.3Hz，2H)，3.18-3.09(m，4H)，2.40(t，J＝4.9Hz，4H)，2.07–1.72(m，3H)，0.93–0.78(m，6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN8O4准确质量：631.3实测值：631.2。
实施例462：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在氩气氛下，向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0gr，9.9mmol)、1-碘代-4-硝基苯(2.2gr，8.9mmol)、Cs2CO3(2.0gr，14.9mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(346mg，0.59mmol)和Pd(OAc)2(89mg，0.4mmol)的混合物中加入15ml脱气1,4-二噁烷。在氩气氛下，将该混合物在104℃加热块中搅拌2h。加入水并将其用DCM萃取。将有机层用Mg2SO4干燥并减压蒸发至干，得到4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
合成标题化合物的以下步骤是通过实施例241中报道的步骤合成的，使用化合物4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(如上所示)，和(S)-2-羟基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.80(s，1H)，8.68–8.48(m，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝9.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，5.24–4.86(m，3H)，4.58(t，J＝6.6Hz，2H)，4.53–4.29(m，3H)，4.11(dd，J＝35.8，10.0Hz，2H)，3.62(dt，J＝30.6，5.8Hz，3H)，3.13(d，J＝16.7Hz，4H)，2.71(dd，J＝6.1，4.7Hz，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.19(dd，J＝6.5，4.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H33FN8O5准确质量：617.3实测值：617.2
实施例463：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用2-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸的外消旋混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H37FN10O4准确质量：669.3实测值：669.2.
实施例464：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用(R)-2-羟基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝24.7Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.47(m，2H)，7.59(dd，J＝27.5，11.0Hz，3H)，6.99-6.91(m，2H)，5.22–4.86(m，3H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.47(q，J＝6.7，6.1Hz，3H)，3.92(d，J＝14.0Hz，2H)，3.43(q，J＝6.3Hz，2H)，3.20-3.11(m，5H)，2.40(t，J＝5.1Hz，4H)，1.91(d，J＝59.0Hz，2H)，1.27–1.10(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4准确质量：603.3实测值：603.2
实施例465：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-2-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用(R)-2-羟基-3-甲基丁酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN8O4准确质量：631.3实测值：631.2
实施例466：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在氮气氛下，向1-氟-4-硝基苯(1.1g，8.0mmol)在DMSO中的搅拌溶液中加入(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(1.2g，9mmol)，然后加入TEA(3ml，23mmol)。将该混合物在140℃搅拌48h，然后冷却至室温。然后将该混合物倾倒至水中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到(R)-8-(4-硝基苯基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪。
合成标题化合物的以下步骤是按实施例241中报道的步骤进行的，其使用化合物(R)-8-(4-硝基苯基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(如上所示)，和(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.74(s，1H)，8.65–8.49(m，2H)，7.85–7.44(m，4H)，6.95(s，2H)，5.11(d，J＝23.0Hz，2H)，4.61(ddd，J＝15.8，8.9，3.8Hz，1H)，4.47–4.05(m，2H)，3.95–3.67(m，3H)，3.67–3.41(m，4H)，3.20–2.99(m，2H)，2.96–2.60(m，4H)，2.41–1.70(m，8H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36FN9O4准确质量：642.3实测值：642.3
实施例467：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例218中报道的类似步骤，使用(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-2-基)甲醇、(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-氰基乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝12.2Hz，2H)，7.69–7.49(m，3H)，6.99-6.82(m，2H)，5.24–4.67(m，3H)，4.46–3.81(m，5H)，3.72–3.36(m，8H)，2.41(d，J＝11.9Hz，2H)，1.94(d，J＝56.9Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H29FN8O4：573.2；实测值：573.2
实施例468：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-(羟基甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在氮气氛下，向1-氟-4-硝基苯(1.1g,8.0mmol)在DMSO中的搅拌溶液中加入(R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，9mmol)，然后加入DIPEA(3ml，23mmol)。将该混合物在140℃搅拌24h，然后冷却至室温。然后将该混合物倾倒至水中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到(R)-2-(羟基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
合成标题化合物的以下步骤是按实施例241中报道的步骤进行的，其使用化合物(R)-2-(羟基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(如上所示)，和(S)-2-羟基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(d，J＝17.2Hz，2H)，7.59(dd，J＝28.7，13.7Hz，3H)，6.95(s，2H)，5.23–4.87(m，3H)，4.63–4.27(m，3H)，4.24–3.81(m，2H)，3.76–3.39(m，4H)，3.18(dd，J＝21.6，11.1Hz，4H)，2.74–2.55(m，2H)，2.36–1.72(m，7H)，1.23(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O5准确质量：633.3实测值：633.3
实施例469：2-(((S)-3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-(羟基甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例468中报道的类似步骤，其使用(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝20.0Hz，2H)，7.61(dd，J＝44.4，14.6Hz，3H)，6.99-6.88(m，2H)，5.30(d，J＝55.9Hz，2H)，4.70–4.38(m，2H)，4.17(s，1H)，3.89–3.40(m，7H)，3.22–3.04(m，3H)，2.68(d，J＝13.4Hz，2H)，2.42–1.75(m，7H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O5准确质量：651.3实测值：651.3
实施例470：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用(S)-3-羟基丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.70(s，1H)，8.63–8.40(m，2H)，7.57(d，J＝9.2Hz，3H)，7.00(s，2H)，5.16–4.82(m，3H)，4.71(d，J＝6.3Hz，4H)，4.49–4.18(m，2H)，3.95(h，J＝6.2Hz，3H)，3.1-2.85(m，5H)，2.41–2.22(m，4H)，2.00–1.62(m，4H)，1.04(t，J＝6.3Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4准确质量：617.3实测值：617.3
实施例471：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用(R)-3-羟基丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(d，J＝23.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.63–8.41(m，2H)，7.57(d，J＝9.1Hz，3H)，7.00(s，2H)，5.16–4.87(m，3H)，4.71(d，J＝6.2Hz，4H)，4.34(d，J＝44.5Hz，2H)，4.13–3.90(m，4H)，3.36–2.78(m，7H)，2.67–2.47(m，2H)，2.37–2.15(m，1H)，2.05–1.59(m，2H)，1.08(dd，J＝30.6，6.2Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4准确质量：617.3实测值：617.3
实施例472：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用3-羟基氧杂环丁烷-3-甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.74(s，1H)，8.65–8.45(m，2H)，7.61(d，J＝9.3Hz，3H)，7.11-6.95(m，2H)，5.24–4.66(m，8H)，4.57–4.24(m，4H)，3.88-3.5(m，3H)，3.59-2.9(m，4H)，3.28-2.92(s，5H)，1.96(d，J＝4.7Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35FN8O5准确质量：631.3实测值：631.3
实施例473：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用噁唑-5-甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，J＝9.7Hz，3H)，7.83–7.51(m，4H)，7.11-7.00(m，2H)，5.51-5.01(m，2H)，4.71-4.32(m，7H)，3.92-3.62(m，5H)，3.31-2.88(m，6H)，2.16–1.79(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H32FN9O4准确质量：626.3实测值：626.3
实施例474：2-(3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例218中报道的类似步骤，使用2-甲氧基吡啶-4-胺，(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.58(d，J＝9.4Hz，3H)，8.03(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45-7.29(m，2H)，5.34–4.80(m，3H)，4.52-4.40(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.83(s，3H)，3.62(dd，J＝29.4，14.6Hz，1H)，2.12-1.85(m，3H)，1.29–1.12(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H24FN7O4准确质量：494.3实测值：494.2
实施例475：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-吗啉-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用(S)-吗啉-3-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN9O4准确质量：644.3实测值：644.3。
实施例476：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在氩气氛下，向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(204mg，0.87mmol)、碳酸钾(241mg，1.7mmol)、4,5-Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(80mg，0.01mmol)和4-溴苯胺(150mg，0.87mmol)的混合物加入6ml脱气的溶剂混合物(1,4-二噁烷和水2:1)。在氩气氛下，将该混合物在104℃加热块上搅拌1h。加入水并将其用DCM萃取。将有机层用Mg2SO4干燥并减压蒸发至干，得到4-(4-氨基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
合成标题化合物的以下步骤按如实施例218中报道的步骤进行，其使用化合物4-(4-氨基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(如上所示)，(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-羟基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.87(s，1H)，8.61(d，J＝7.3Hz，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(t，J＝7.6Hz，3H)，7.64(d，J＝9.5Hz，1H)，6.68(d，J＝2.1Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.1，2.1Hz，1H)，5.27–4.89(m，3H)，4.56–4.23(m，1H)，4.21–3.62(m，2H)，3.43(s，3H)，3.40–3.09(m，1H)，2.09–1.63(m，3H)，1.30–1.11(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H28FN7O4准确质量：570.2实测值：570.3
实施例477：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(噁唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用噁唑-4-甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68–8.49(m，4H)，7.62(dd，J＝34.1，11.9Hz，3H)，7.05-6.82(m，2H)，5.33–4.79(m，3H)，4.58(t，J＝6.5Hz，2H)，4.49(t，J＝6.0Hz，3H)，3.57(s，1H)，3.46(p，J＝6.2Hz，1H)，3.16(d，J＝5.4Hz，5H)，2.43(t，J＝4.9Hz，4H)，2.17–1.78(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H32FN9O4准确质量：626.3实测值：626.3。
实施例478：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟-N-羟基哌啶-1-甲酰胺
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(96mg，0.18mmol)在THF中的搅拌溶液中加入TEA(0.25ml，2.0mmol)、O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟基胺(29mg，0.19mmol)，然后加入三光气(48mg，0.16mmol)。将该混合物在60℃加热1小时，然后冷却至室温。然后将该混合物倾倒至水、DCM和饱和NaHCO3水溶液中并萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到(3R,4S)-N-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酰胺。
将(3R,4S)-N-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酰胺用DCM和TFA的混合物溶解并在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压蒸发并将固体通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。将含有所需产物的级分收集并加入DCM和饱和NaHCO3水溶液。收集有机物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟-N-羟基哌啶-1-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.3-10.2(m，1H)，9.18(s，1H)，8.75(s，1H)，8.57(d，J＝9.4Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.60(t，J＝12.3Hz，2H)，6.97(s，2H)，5.07(d，J＝22.2Hz，3H)，4.58(t，J＝6.5Hz，2H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，4.01(dt，J＝14.1，7.2Hz，1H)，3.72-3.38(m，2H)，3.32-3.25(m，4H)，2.47–2.36(m，5H)，1.91(d，J＝5.8Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32FN9O4准确质量：590.3实测值：590.2。
实施例479：2-(((S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例218中报道的类似步骤，使用2-甲氧基吡啶-4-胺，(S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-2,3-二羟基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，8.96(s，1H)，8.68–8.55(m，2H)，8.07(d，J＝5.7Hz，1H)，7.78–7.67(m，1H)，7.43–7.30(m，2H)，5.32(d，J＝68.1Hz，2H)，4.75(s，1H)，4.29(d，J＝81.4Hz，2H)，3.92-3.79(m，4H)，3.70–3.41(m，3H)，2.08(d，J＝72.2Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H23F2N7O5准确质量：528.2实测值：528.1
实施例480：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.094mmol)在4ml DMSO中的溶液中加入2-溴吡啶(15mg，0.094mmol)、CuI(2mg，0.009mmol)、2-异丁酰基环己酮(16mg，0.094mmol)和K2CO3(26mgs，0.188mmol)。将该反应混合物在60℃加热块上加热2小时。将该反应混合物上样至制备型HPLC系统(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。收集含有所需产物的级分并加入DCM和饱和NaHCO3水溶液。收集有机物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H34FN9O2准确质量：608.3实测值：608.3。
实施例481：2-(((S)-1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(N-(叔丁氧基羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)硝基苯(4-(N-(tert-butoxycarbonyl)-S-methylsulfonimidoyl)nitrobenzene)的制备：将(R,S)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基磺酰亚胺(Enamine，0.50g，2.5mmol)在叔丁醇(18mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.0mmol)处理，然后用叔丁醇钾(0.56g，5.0mmol)处理。将所得混合物在密封容器中，在98℃加热块上加热2天。冷却至室温后，将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将pH通过加入10％柠檬酸水溶液调节至3。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H17N2O5S 301.1；实测值：300.6
步骤2：4-(N-(叔丁氧基羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)苯胺的制备：将4-(N-(叔丁氧基羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)硝基苯(0.75g，2.5mmol)在甲醇中的混悬液加至20％氢氧化钯/炭在甲醇(15mL)中的搅拌混悬液中。一次性加入甲酸铵(0.78g，12mmol)。将该混合物在80℃加热3小时。冷却至室温后，加入额外部分的甲酸铵(1g)。将该混合物在90℃加热过夜。冷却至室温后，将该混合物通过硅藻土垫过滤并将该滤液减压浓缩。将该残余物分配于乙酸乙酯和水之间。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H19N2O3S271.1；实测值：270.8
步骤3：4-氯-N-(4-(S-甲基-N-(叔丁氧基羰基)磺酰氨基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.38g，2.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.46mL，2.7mmol)，然后加入4-(N-(叔丁氧基羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)苯胺(0.60g，2.2mmol)在DMF(6mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌5分钟，然后温热至室温。将该混合物分配于乙酸乙酯和半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到4-氯-N-(4-(S-甲基-N-(叔丁氧基羰基)磺酰氨基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H19ClN5O3S 384.1；实测值：383.7
步骤4：2-(((S)-1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(N-(1-叔丁氧基羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将粗制(S)-2-((1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的混合物(如在实施例301中制备的，0.84mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中并加至含有4-氯-N-(4-(S-甲基-N-(叔丁氧基羰基)磺酰氨基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.27g，0.71mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.06g，7.5mol％)的微波小瓶中。加入2M碳酸钠水溶液(1.6mL)。将该混合物在130℃微波中照射75分钟。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物浓缩并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M-CO2-异丁烯+H]+计算值C24H24F2N7O3S 528.2；实测值：528.3
步骤5：2-(((S)-1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(((S)-1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(N-(1-叔丁氧基羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(85mg，0.14mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用三氟乙酸(0.52mL，7mmol)处理。在室温静置过夜后，将该混合物减压浓缩至干。将该残余物用制备型HPLC纯化(5–50％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供2-(((S)-1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H24F2N7O3S 528.2；实测值：528.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.04(s，1H)，8.76–8.68(m，2H)，8.21(m，2H)，8.13(m，2H)，7.75(dd，J＝9.4，3.8Hz，1H)，5.44(m，1H)，4.13(m，1H)，4.03-3.75(m，2H)，3.73(s，3H)，3.57(m，1H)，2.29–2.09(m，1H)，2.15(s，1.5H)，2.12(s，1.5H)，2.09–1.82(m，1H)。
实施例482：2-(((S)-3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：2-(((S)-3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(N-(1-叔丁氧基羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(S)-2-((3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的混合物(在实施例303描述了制备，0.56mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中并加至含有4-氯-N-(4-(S-甲基-N-(叔丁氧基羰基)磺酰氨基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.26g，0.68mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05g，7.5mol％)的微波小瓶中。加入2M碳酸钠水溶液(0.8mL)。将该混合物在130℃微波下照射75分钟。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物浓缩并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M-CO2-异丁烯+H]+计算值C23H22F2N7O3S 514.1；实测值：514.3
步骤2：2-(((S)-3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(((S)-3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(N-(1-叔丁氧基羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(195mg，0.32mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用三氟乙酸(2.1mL，27mmol)处理。在室温静置3小时后，将该混合物减压浓缩至干。将该残余物用制备型HPLC纯化(5–50％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供2-(((S)-3,3-二氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H22F2N7O3S 514.1；实测值：514.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.03(s，1H)，8.79–8.63(m，2H)，8.21(d，J＝5.5Hz，1H)，8.19–8.08(m，4H)，7.80–7.68(m，1H)，5.49(td，J＝8.5，4.0Hz，1H)，4.15–3.99(m，1H)，3.99–3.66(m，2H)，3.63(s，3H)，3.61–3.42(m，2H)，2.31–2.09(m，1H)，2.09–1.82(m，1H)。
实施例483：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-氯-N-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.21g，1.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，3mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.24mL，1.4mmol)，然后加入4-甲烷磺酰基-3-甲氧基苯胺(Combi-Blocks，0.25g，1.2mmol)。将该混合物在0℃搅拌5分钟，然后温热至室温。在室温搅拌3小时后，将该混合物分配于乙酸乙酯和半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用异丙醇研磨，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H12ClN4O3S 315.0；实测值：315.9
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(如在实施例293中描述了制备，0.70mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中并加至含4-氯-N-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.20g，0.64mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.06g，7.5mol％)的微波小瓶中。加入2M碳酸钠水溶液(0.9mL)。将该混合物在130℃微波下照射75分钟。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物浓缩并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H32FN6O6S 599.2；实测值：599.0
步骤3：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈盐酸盐的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(77mg，0.13mmol)溶于4N HCl/二噁烷(5mL)中。将所得混悬液短暂加热至回流，然后冷却至室温。将该混悬液用二氯甲烷(3mL)匀化。将该混合物在室温静置2小时，然后减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H24FN6O4S 499.2；实测值：499.3
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈盐酸盐(0.13mmol)和L-(+)-乳酸(Sigma Aldrich，32mg，0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(90μL，0.52mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，98mg，0.26mmol)处理。将该混合物维持在室温过夜。将该混合物减压浓缩至干，将该残余物溶于吡啶(1.5mL)中并用浓氢氧化铵溶液(0.25mL)处理。将该混合物在50℃加热3小时，然后减压浓缩至干。将该残余物用制备型HPLC纯化(5–85％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H28FN6O6S：571.2；实测值：571.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.99(s，1H)，8.71(d，J＝2.2Hz，1H)，8.67(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.99(br，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(br，1H)，5.33–4.97(m，2H)，4.60–4.35(m，2H)，4.27–3.95(m，1H)，4.06(s，3H)，3.69-3.32(m，2H)，3.26(s，3H)，3.22(m，1H)，2.10-1.83(m，2H)，1.25(dd，J＝6.5，3.9Hz，3H)。
实施例484：4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，三氟乙酸盐
将粗制4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(大约0.89mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(Sigma Aldrich，0.28g，1.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.08g，7.5mol％)在乙醇/甲苯(1:1，10mL)中的混悬液用2M碳酸钠水溶液处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释并通过一次性硅藻土烧结垫(fritted pad)过滤。将水相用乙酸乙酯萃取四次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。将该残余物用制备型HPLC纯化(5–80％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H27N6O3S：467.2；实测值：467.3
实施例485：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈盐酸盐的制备：将(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备在实施例382中给出，0.37g，0.93mmol)溶于氯化氢溶液(4M的二噁烷溶液，9.3mL，37mmol)。将该混合物在室温静置过夜，然后减压浓缩至干，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H13BrFN2O：299.0；实测值：299.1
步骤2：5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(Aurum Pharmtech LLC，71mg，0.56mmol)加至5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中。将该混合物用N,N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.3mmol)处理，然后用N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，0.36g，0.93mmol)处理。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用快速色谱(硅胶)纯化，得到半固体，将其溶解成在二氯甲烷中的混悬液并通过硅藻土填料过滤。将滤液减压浓缩至干，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H16BrFN5O2：408.0；实测值：408.1
步骤3：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈(0.19g，0.46mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.23g，0.92mmol)、乙酸钾(0.14g，1.4mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.03g，10mol％)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在150℃微波反应器中加热20分钟。将该混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩至干，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H16BrFN5O2：408.0；实测值：408.1
步骤4：4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(在实施例303描述了制备，0.19g，0.46mmol)、粗制2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.46mmol假定量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.04g，7.5mol％)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，3mL)中的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.65mL)处理。将该混合物在130℃微波反应器中照射75分钟。冷却后，分离该双相混合物。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C36H42FN10O4：697.3；实测值：696.9
步骤5：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.08mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用三氟乙酸(0.26mL，3.4mmol)处理。在室温2小时后，将该混合物加至稀氨水溶液中。将该碱性混合物用二氯甲烷萃取五次。将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34FN10O2：597.3；实测值：597.4
步骤6：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，三氟乙酸盐的制备：将2-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(38mg，0.06mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用37％福尔马林溶液(19uL，0.26mmol)处理。5分钟后，加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(67mg，0.32mmol)并将该混合物在室温静置过夜，然后用1M氢氧化钠溶液(0.5mL)处理。将该混合物减压浓缩至干并用制备型HPLC纯化(5–85％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到所需产物，其为三氟乙酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36FN10O2：611.3；实测值：611.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.37(s，1H)，8.82(s，1H)，8.66–8.57(m，2H)，8.54(s，1H)，7.68(d，J＝9.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(m，2H)，4.65-4.30(m，1H)，4.10(s，3H)，3.86(m，1H)，3.53(d，J＝11.9Hz，3H)，3.31–3.08(m，2H)，2.98(m，1H)，2.82(d，J＝4.7Hz，3H)，2.36(bs，4H)，2.18–2.00(m，2H)，1.96–1.75(m，4H)。
实施例486：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：2-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙-2-醇的制备
向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.54g，3.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)在0℃中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.62mL，3.6mmol)，然后加入2-(3-氨基苯基)丙-2-醇(Enamine，0.45g，3.0mmol)在DMF(4mL，然后2mL淋洗)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌20分钟，然后温热至室温。4小时后，将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到2-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙-2-醇。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H14ClN4O 265.1；实测值：265.1
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(如在实施例293中描述了制备，1.0mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中并加至含有2-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙-2-醇(0.27g，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.09g，7.5mol％)的微波小瓶中。加入2M碳酸钠水溶液(2.0mL)。将该混合物在130℃微波下照射75分钟。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H34FN6O4 549.3；实测值：549.1
步骤3：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
在室温，将粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(10mL)中的溶液加至剧烈搅拌的85％磷酸水溶液中。将该混合物剧烈搅拌10分钟。将水相用水稀释并在冰水浴中冷却。滴加50％w/w氢氧化钠水溶液中至pH为约8。将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H26FN6O2 449.2；实测值：449.1
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(48mg，0.10mmol)和L-(+)-乳酸(Sigma Aldrich，14mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(93μL，0.54mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，61mg，0.16mmol)处理。将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物减压浓缩至干。将该残余物用制备型HPLC纯化(5–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H30FN6O4：521.2；实测值：521.1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.86(s，1H)，8.67(m，2H)，8.13(bs，1H)，7.72–7.60(m，1H)，7.50(s，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，5.30–4.96(m，4H)，4.63–4.34(m，1H)，4.25–3.56(m，1H)，3.43-3.23(m，1H)，2.04(m，1H)，1.94–1.80(m，1H)，1.52(s，6H)，1.35–1.18(m，3H)。
实施例487：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的制备：将4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(在实施例303描述了制备，4.8g，15mmol)在甲苯(20mL)中的溶液通过滴加4N氯化氢的二噁烷溶液(20mL，80mmol)处理。在室温搅拌30分钟后，将所得沉淀物通过过滤收集。将该固体用乙醚洗涤并在低真空(house vacuum)下干燥，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H15N2O2：219.1；实测值：219.0
步骤2：4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制备：将在冰水浴中搅拌的4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(3.6g，14mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混悬液通过依次滴加N,N-二异丙基乙胺(12mL，71mmol)和N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基氧基]琥珀酰亚胺(4.4g，17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液处理。撤掉冷却浴，使得该混合物恢复到室温。将该混合物在减压下几乎浓缩至干。将该残余物分配于水和乙酸乙酯之间。将水相用乙酸乙酯萃取两次并用乙醚萃取一次。将合并的萃取物用水洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M-2CH2+H]+计算值C16H23N2O4Si：335.1；实测值：335.0
步骤3：4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制备：将粗制4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(14mmol假定量)在甲醇(75mL)中的溶液脱气，然后加入10％钯/炭(500mg)。将该混悬液在50psi氢气氛下振荡4小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗脱。将滤液减压浓缩至干，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H31N2O2Si：335.2；实测值：334.9
步骤4：4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(2.6g，17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，40mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，3.1mL，18mmol)，然后加入粗制4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(14mmol假定量)在DMF(10mL，然后10mL淋洗)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌20分钟，然后温热至室温。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H31ClN5O2Si 448.2；实测值：447.9
步骤5：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(如在实施例293中描述了制备，1.7mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(8mL)中并加至含有4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(0.75g，1.7mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.15g，7.5mol％)的微波小瓶中。加入2M碳酸钠水溶液(3.3mL)。将该混合物在130℃微波下照射75分钟。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C38H50FN7O5Si 732.4；实测值：732.2
步骤5：(3R,4S)--(2-氰基-4-(4-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7mmol假定量)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液用氟化铯(3.0g，20mmol)处理。将该混合物在100℃加热3小时，然后冷却至室温。将该混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H39FN7O3 588.3；实测值：588.2
步骤6：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.28g，0.47mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用37％福尔马林溶液(140uL，1.9mmol)处理。5分钟后，加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(0.50g，2.3mmol)并将该混合物在室温静置20分钟，然后减压浓缩。将该残余物用1M氢氧化钠溶液(3mL)处理并用二氯甲烷萃取4次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H41FN7O3 602.3；实测值：602.3
步骤7：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈二盐酸盐的制备
将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.26g，0.44mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用4N氯化氢的二噁烷溶液(10mL，40mmol)处理。将所得混悬液在室温静置过夜，然后减压浓缩，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H33FN7O 502.3；实测值：502.5
步骤8：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，三氟乙酸盐的制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈二盐酸盐(55mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(96μL，0.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物依次用L-(+)-乳酸(Sigma Aldrich，15mg，0.17mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，63mg，0.17mmol)处理。将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物减压浓缩至干。将该残余物用制备型HPLC(5–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，三氟乙酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37FN7O3：574.3；实测值：574.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(br，1H)，9.44(bs，1H)，8.81(s，1H)，8.67–8.55(m，2H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26–4.94(m，2H)，4.48(m，1H)，4.26–3.91(m，2H)，3.64–3.25(m，1H)，3.52(d，J＝11.9Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.97(m，1H)，2.82(d，J＝4.7Hz，3H)，2.36(bs，4H)，2.09–1.69(m，6H)，1.21(dd，J＝6.4，4.1Hz，3H)。
实施例488：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
制备标题化合物并以实施例487(2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，三氟乙酸盐)的方式纯化，用氰基乙酸代替L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34FN8O2：569.3；实测值：569.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(br，1H)，9.43(br，1H)，8.81(s，1H)，8.65–8.48(m，2H)，7.65(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26–4.93(m，2H)，4.37(dt，J＝14.4，6.9Hz，1H)，4.29–3.84(m，3H)，3.75–3.58(m，1H)，3.54(m，2H)，3.48–3.20(m，1H)，3.13(q，J＝11.4Hz，2H)，3.03–2.89(m，1H)，2.82(d，J＝4.7Hz，3H)，2.36(s，4H)，2.10–1.97(m，1H)，1.86(m，4H)。
实施例489：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
制备标题化合物并以实施例487：(2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，三氟乙酸盐)的方式纯化，用甲氧基乙酸代替L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37FN7O3：574.3；实测值：574.5 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(br，1H)，9.40(bs，1H)，8.81(s，1H)，8.68–8.51(m，2H)，7.65(d，J＝9.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23–4.93(m，2H)，4.36(m，1H)，4.20(m，1H)，4.08(m，1H)，3.99(m，1H)，3.75(d，J＝14.1Hz，1H)，3.52(d，J＝11.7Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.13(q，J＝11.1Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.82(d，J＝4.6Hz，3H)，2.36(br，4H)，2.10–1.69(m，6H)。
实施例490：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
制备标题化合物并以实施例487：(2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，三氟乙酸盐)的方式纯化，用5-甲基-1H-1,2,4,-三唑-3-甲酸(Aurum Pharmtech)代替L-(-)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36FN10O2：611.3；实测值：611.5 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(br，1H)，9.41(br，1H)，8.81(s，1H)，8.67–8.54(m，2H)，7.66(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30–4.93(m，2H)，4.55-4.31(m，3H)，3.80(m，1H)，3.41(m，3H)，3.21–2.88(m，4H)，2.82(d，J＝4.6Hz，3H)，2.44–2.30(m，6H)，2.29–2.12(m，1H)，2.12–1.61(m，4H)。
实施例491：3-((2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲腈
将叔丁醇钾(100mg，0.88mmol)加至3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-甲腈(Enamine，100mg，0.88mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将所得混悬液在室温搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(实施例87，100mg，0.23mmol)。将该混合物在60℃加热过夜。将该混合物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H29N8O3：525.2；实测值：525.3
实施例492：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的制备：将乙酰氯(10mL，150mmol)加至甲醇中，将其在冰水浴中冷却。将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(AdvancedChemBlocks，Inc.，3.0g，9.7mmol)一次性加至所述溶液中。将该混合物从该浴中移出并恢复至室温。加入二氯甲烷(大约20mL)以匀化该混合物，将其在室温静置过夜。减压浓缩，得到所需物质。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H21BNO2：210.2；实测值：210.1
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲醛的制备：向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(2.4g，9.7mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.5g，16mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.59g，4.9mmol)在二氯甲烷(80mL)中的混悬液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(8.4mL，49mmol)和甲酸(0.92mL，24mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该粗制反应混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将该水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H21BNO3：238.2；实测值：238.1
步骤3：4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲醛的制备：将2-溴-5-硝基甲苯(.19g，8.8mmol)、粗制4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲醛(2.3g，9.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.61g，6mol％)、2M碳酸钠水溶液(13mL)和1,4-二噁烷(30mL)的混合物在90℃加热3小时。将该反应混合物冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H15N2O3：247.1；实测值：246.9
步骤4：4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲醛的制备：将4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲醛(2.6g，11mmol)在甲醇(25mL)中的溶液脱气，然后用10％钯/炭(260mg)处理。将该混悬液在50psi氢气下振荡过夜，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩至干并将该残余物溶于甲醇(25mL)，脱气并用10％钯/炭(260mg)处理。将该混悬液在50psi氢气下振荡过夜，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩至干，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C13H19N2O：219.1；实测值：219.1
步骤5：4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲醛的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.3g，8.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，25mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.5mL，8.6mmol)，然后加入4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲醛(1.7g，7.8mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌5分钟，然后温热至室温。搅拌1小时后，将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化，得到所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H19ClN5O 332.1；实测值：332.2
步骤6：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(1-甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(如在实施例293中描述了制备，1.5mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(8mL)中的溶液加至4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲醛(0.65g，2.0mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.11g，10mol％)和碳酸钾(0.85g，6.1mmol)的混合物中。加入水(3mL)并将该混合物在105℃加热75分钟。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液稀释，然后通过硅藻土垫过滤。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将该合并的有机萃取物减压浓缩，得到粗制所需物质，将其进行下一步而无需进一步纯化：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN7O4 616.3；实测值：616.0
步骤7：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备
将粗制(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(1-甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5mmol假定量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液用三氟乙酸(5mL)处理。将该混合物在室温静置30分钟，然后浓缩至干。将该残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需物质：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN7O2 516.2；实测值：516.3
步骤8：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.10mmol)和甲氧基乙酸(11uL，0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(80μL，0.49mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，55mg，0.15mmol)处理。将该混合物保持在室温过夜。将该混合物减压浓缩至干并用制备型HPLC(5–70％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN7O4 588.3；实测值：588.4 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(m，1H)，8.80(s，1H)，8.64–8.49(m，2H)，8.04(s，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23–4.94(m，2H)，4.60(br，6H)，4.33(m，1H)，4.20(m，1H)，4.15–3.91(m，1H)，3.78(m，2H)，3.65–3.34(m，1H)，3.30(d，J＝1.7Hz，3H)，3.16(m，1H)，2.99(t，J＝12.0Hz，1H)，2.71(td，J＝12.9，3.0Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.09–1.91(m，1H)，1.75(m，2H)。
实施例493：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
制备标题化合物并用实施例492：2-((((3R,4S)-3-氟-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的方式纯化，用L-(+)-乳酸代替甲氧基乙酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN7O4：588.3；实测值：588.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(m，1H)，8.80(s，1H)，8.59(d，J＝9.2Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57–7.46(m，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.41(br，6H)，5.25–4.93(m，2H)，4.48(m，1H)，4.38–4.28(m，1H)，4.25–3.90(m，1H)，3.87–3.75(m，1H)，3.64(dd，J＝29.1，14.4Hz，1H)，3.33(m，1H)，3.24–3.11(m，1H)，2.99(t，J＝12.1Hz，1H)，2.71(td，J＝12.8，2.9Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.00(m，1H)，1.75(m，2H)，1.21(dd，J＝6.4，4.5Hz，3H)。
实施例494：2-氰基-N-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)乙酰胺
步骤1：2-氨基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1.1g，3.1mmol)、2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(如实施例37中描述了制备，0.75g，3.1mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.15g，7mol％)和碳酸钾(1.7g，12mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(6mL)中的混合物在100℃加热30分钟。冷却后，将该混合物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H25N8O：429.2；实测值：429.2
步骤2：2-氰基-N-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)乙酰胺的制备：将2-氨基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(84mg，0.20mmol)和氰基乙酸(36mg，0.43mmol)在吡啶(1mL)中的混合物用1-丙烷膦酸酐溶液(约50％在N,N-二甲基甲酰胺中，0.25uL)处理并在80℃加热过夜。浓缩后，将该混合物先用快速色谱(硅胶)纯化，然后用制备型HPLC纯化(5–60％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到所需物质，其为三氟乙酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H26N9O2：496.2；实测值：496.3 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，10.28(d，J＝14.7Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.71–8.53(m，2H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75–7.52(m，2H)，7.16–7.00(m，2H)，4.78(dd，J＝6.5，3.2Hz，4H)，4.46(bs，1H)，4.11(s，2H)，4.00–2.76(br，8H)。
实施例495：N-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)丙酰胺
标题化合物通过以下制备：由2-氨基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈起始，以实施例494的方式，用丙酸替代氰基乙酸。先将其用快速色谱(硅胶)纯化，然后用制备型HPLC纯化(5–60％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到所需物质，其为三氟乙酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H26N9O2：496.2；实测值：496.3
实施例496：N-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺
标题化合物通过以下制备：从2-氨基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈起始，以实施例494的方式，用3,3,3-三氟丙酸替代氰基乙酸。先将其用快速色谱(硅胶)纯化，然后用制备型HPLC纯化(5–60％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到所需物质，其为三氟乙酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H26F3N8O2：539.2；实测值：496.3
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，10.28(d，J＝12.1Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.76–8.53(m，2H)，7.93(s，1H)，7.75–7.52(m，2H)，7.08(m，2H)，4.78(m，4H)，4.46(bs，1H)，3.99(br，4H)，3.72(q，J＝11.0Hz，2H)，3.06(br，4H)。
实施例497：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：将在8mLDCM中的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1260mg，4.54mmol)与N,N-二异丙基乙胺(3.14ml，18.03mmol)合并，然后冷却至0℃。将在10mL DCM中的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(681.27mg，4.54mmol)冷却至0℃，然后加至冷却的混合物中。然后将该反应搅拌5分钟。反应不完全。将该反应中加入额外的在DCM中的200mg三嗪并再搅拌5分钟。根据LCMS，该反应完成。将该反应用饱和碳酸氢钠洗涤，用25％MeOH/DCM萃取，干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯：在微波管中，将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.2mmol)、2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(102.73mg，0.25mmol)合并于DME(2mL)中并加入2M碳酸钠水溶液(0.46ml)、四(三苯基膦)钯(23.65mg，0.02mmol)，用氮气吹扫并将该小瓶密封并在135℃微波中加热20分钟。将该反应用水洗涤，用20％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥，过滤并浓缩。该反应直接用于下一步，假定(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯产率为100％。
步骤3：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈：在RBF中，将(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.1mmol)溶于DCM(0.5ml)中，加入三氟乙酸(0.02ml，0.2mmol)并将该反应在室温搅拌2h，加入额外2当量的TFA并将该反应搅拌过夜。将该反应冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠中和，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将该残余物用反相色谱纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(26.3mg，24％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN8O3：546.25；实测值：547.19。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.06(d，J＝16.01Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.55(d，J＝9.05Hz，2H)，7.53–6.85(m，5H)，6.95(s，2H)，5.20–4.90(m，3H)，4.50–3.87(m，3H)，3.70–3.50(m，1H)，3.40–3.30(m，1H)，3.0(s，4H)，2.80(s，4H)，2.0-1.65(m，2H)，1.2(dd，J＝9.04，2.78，3H)。
实施例498：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(22.8mg，0.04mmol)溶于甲醇(2ml)中，加入甲醛溶液37％，福尔马林(0.01ml，0.17mmol)并将该反应搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(44.2mg，0.21mmol)。将该反应在室温搅拌2小时。将该反应用1N NaOH淬灭，用25％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥，过滤并浓缩。将粗制物质用反相纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33FN8O3：560.27；实测值：561.30。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.06(d，J＝16.01Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.55(d，J＝9.05Hz，2H)，7.53–6.85(m，5H)，6.95(s，2H)，5.20–4.90(m，3H)，4.50–3.87(m，3H)，3.70–3.50(m，1H)，3.40–3.30(m，1H)，3.15(s，4H)，2.45(m，4H)，2.20(s，1H)，2.0-1.65(m，2H)，1.2(dd，J＝9.04，2.78，3H)。
实施例499：5-(4-((4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤1：(S)-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯将在NMP(18ml)中的1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(2000mg，11.69mmol)、(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2340.71mg，11.69mmol)、碳酸钾(4845.75mg，35.06mmol)在100℃搅拌3晚。将该反应用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥并浓缩。将该粗产物用EtOAc洗涤，过滤并干燥，得到(S)-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：(S)-4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯：将在6mL DCM中的(S)-4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1000mg，3.11mmol)与N,N-二异丙基乙胺(1.63ml，9.33mmol)合并，然后冷却至0℃。将在10mL DCM中的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(466.58mg，3.11mmol)冷却至0℃，然后加至冷却的混合物中。然后将该反应搅拌5分钟。将该反应中加入额外的在DCM中的150mg三嗪并再搅拌5分钟。将该反应用饱和碳酸氢钠洗涤，用25％MeOH/DCM萃取，干燥，过滤并浓缩，得到(S)-4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯：将4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.2mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(102.73mg，0.25mmol)合并于DME(2mL)中并加入2M碳酸钠水溶液(0.46ml)、四(三苯基膦)钯(23.65mg，0.02mmol)，用氮气吹扫并将小瓶密封。将该反应混合物在135℃微波中加热20分钟。将该反应用25％MeOH/DCM和水萃取，干燥，过滤并浓缩。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到(S)-4-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：5-(4-((4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈：将2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(34.9mg，0.06mmol)溶于甲醇(3ml)中，加入甲醛溶液37％，福尔马林(0.01ml，0.15mmol)并将该反应搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠95％(62.62mg，0.3mmol)并将该反应在室温搅拌2h。将该反应用1N NaOH淬灭，用25％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥，过滤并浓缩。将该粗制混合物用硅胶快速色谱纯化，得到5-(4-((4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37FN8O4：604.29；实测值：605.19。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.11(m，1H)，8.73(s，1H)，8.55(m，2H)，7.64–6.90(m，3H)，6.94(s，2H)，5.21–4.90(m，3H)，4.50–3.92(m，3H)，3.75–3.50(m，1H)，3.09(s，4H)，2.45(m，3H)，2.20(s，3H)，2.0-1.70(m，2H)，1.2(d，J＝6.27，3H)。
实施例500：5-(4-((4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子是以与实施例499相同的方式合成的，除了起始于(S)-2,4-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪并用乙醇酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H31FN8O3：560.27；实测值：561.06。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.91(s，1H)，8.75–8.73(m，2H)，7.82-7.74(m，3H)，7.08(s，2H)，5.31-5.15(m，2H)，4.86-4.82(m，1H)，4.54-4.07(m，4H)，3.88-3.53(m，1H)，3.34-3.25(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，2.95-2.70(m，3H)，2.49-2.37(m，3H)，2.31-2.10(m，2H)，1.40(s，1H)，1.28-1.56(m，3H)。
实施例501：5-(4-((4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子是以与实施例499相同的方式合成的，除了起始于(S)-2,4-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35FN8O3：574.28；实测值：575.09。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(m，1H)，8.92(s，1H)，8.77–8.74(m，2H)，7.83-7.75(m，3H)，7.09(s，2H)，5.31-5.15(m，3H)，4.69-4.00(m，2H)，3.45-3.33(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.95–2.72(m，3H)，2.67-2.38(m，1H)，2.38(s，3H)，2.31-2.17(m，2H)，1.41-1.37(m，4H)，1.18-1.16(m，1H)。
实施例502：5-(4-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-胺作为起始物并用乙醇酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H22FN9O3：467.18；实测值：468.18。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.84(d，J＝16.7Hz，1H)，8.62(s，2H)，8.41(d，J＝37.59Hz，1H)，7.63(s，1H)，5.13-4.97(m，2H)，4.71-4.65(m，1H)，4.47-4.33(m，3H)，4.21-3.92(m，3H)，3.70-3.34(m，2H)，2.72-2.49(m，1H)，2.07-1.82(m，2H)，1.51-1.45(m，3H)。
实施例503：5-(4-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-胺作为起始物并用乙醇酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H22FN9O3：467.18；实测值：468.20。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.84(s，1H)，8.63-8.59(m，2H)，8.15-8.01(m，1H)，7.65(d，J＝9.74，1H)，5.19-4.97(m，2H)，4.71-4.64(m，1H)，4.40-4.35(m，3H)，4.20-3.94(m，3H)，3.71-3.86(m，1H)，3.33-3.15(m，1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.45(t，J＝m，3H)。
实施例504：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-四氢呋喃-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了起始于(S)-四氢呋喃-2-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H37FN8O4：628.29；实测值：629.42。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16-10.11(s，1H)，8.74(s，1H)，8.59–8.56(m，2H)，7.64-7.57(m，3H)，6.96(s，1H)，5.13-4.97(m，2H)，4.76-4.67(m，1H)，4.57(dt，J＝41.61，6.45，4H)，4.20-3.92(m，2H)，3.82-3.77(m，2H)，3.48-3.30(m，2H)，3.14(s，5H)，2.41(s，4H)，2.13-1.96(m，4H)，1.87-1.81(m，2H)。
实施例505：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了起始于(S)-四氢呋喃-2-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H37FN8O4：628.29；实测值：629.42。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16-10.11(s，1H)，8.74(s，1H)，8.59–8.56(m，2H)，7.64-7.57(m，3H)，6.96(s，1H)，5.13-4.97(m，2H)，4.76-4.67(m，1H)，4.57(dt，J＝41.61，6.45，4H)，4.20-3.92(m，2H)，3.82-3.77(m，2H)，3.48-3.30(m，2H)，3.14(s，5H)，2.41(s，4H)，2.13-1.96(m，4H)，1.87-1.81(m，2H)。
实施例506：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺作为起始物。此外，最终步骤为：将5-(4-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈(80mg，0.13mmol)溶于THF(13.4mL)中，冷却至0℃，滴加1M在THF中的四丁基氟化铵溶液(1.0M)的THF(0.16ml)溶液并将该反应搅拌45分钟。将该反应用冰水淬灭，用DCM萃取。将有机层合并，洗涤，干燥并过滤。真空除去溶剂，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H23FN8O4：482.18；实测值：483.23。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.81(s，1H)，8.71(s，1H)，8.65–8.50(m，1H)，7.95(d，J＝10.56，1H)，7.69-7.59(m，2H)，5.31-4.68(m，4H)，4.36-3.77(m，4H)，3.75-3.71(m，2H)，3.66-3.78(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.07-1.85(m，2H)，1.23(s，1H)。
实施例507：5-(4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C20H19FN8O3：438.16；实测值：439.23。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，8.81(d，J＝11.21Hz，1H)，8.80-8.55(m，3H)，8.02-7.61(m，3H)，7.69-7.59(m，2H)，5.31-4.68(m，4H)，4.36-3.77(m，4H)，3.75-3.71(m，2H)，3.66-3.78(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.07-1.85(m，2H)，1.23(s，1H)。
实施例508：5-(4-((4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子是以与实施例499相同的方式合成的，除了用1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺作为起始物并用乙醇酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35FN8O4：590.28；实测值：591.40。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(m，1H)，8.79(s，1H)，8.62-8.57(m，2H)，7.64–6.94(m，2H)，6.94(s，2H)，5.19–4.97(m，2H)，4.70–4.64(m，1H)，4.45-3.45(m，8H)，3.60-3.35(m，3H)，3.20-3.0(m，2H)，3.09-2.72(m，2H)，2.40-3.76(m，1H)，2.20(s，1H)，1.98-1.70(m，2H)，0.83(d，J＝6.45Hz，3H)。
实施例509：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子是以与实施例318相同的方式合成的，除了用(S)-2,3-二羟基丙酸替代1H-吡唑-5-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36FN7O5：617.28；实测值：618.43。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.78(s，1H)，8.59(d，J＝7.65Hz，2H)，7.66(t，J＝7.65Hz，3H)，7.26(d，J＝7.65Hz，2H)，5.19-4.98(m，2H)，4.83-4.62(m，1H)，4.57-4.32(m，4H)，4.32-3.85(m，2H)，3.80-3.50(m，5H)，3.85-3.75(d，J＝10.44Hz，2H)，2.16–1.60(m，8H)，1.22(s，1H)。
实施例510：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用2-氟-5-硝基吡啶作为起始物并用(S)-2,3-二羟基丙酸替代吡嗪-2-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34FN9O5：619.27；实测值：620.37。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13(m，1H)，8.74(s，1H)，8.60-8.35(m，3H)，7.85(s，1H)，7.63(d，J＝9.74Hz，2H)，5.19-5.16(m，2H)，5.00-4.97(m，1H)，4.76-4.13(m，5H)，3.80-3.30(m，9H)，2.45-2.25(m，5H)，2.18-1.80(m,2H)。
实施例511：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((5-甲氧基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用2-氟-3-甲氧基-5-硝基吡啶作为起始物并用(S)-2,3-二羟基丙酸替代吡嗪-2-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O6：649.28；实测值：650.38。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(m，1H)，8.80(s，1H)，8.60-8.56(m，2H)，8.12(s，1H)，7.86-7.63(m，2H)，5.28-4.98(m，3H)，4.80-4.32(m，7H)，4.13-3.80(m，5H)，3.70-3.36(m，4H)，2.38(s，4H)，2.18-1.80(m,2H)。
实施例512：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇作为起始物并用(S)-2,3-二羟基丙酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29FN8O5：540.22；实测值：541.30。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.82-8.56(m，3H)，8.01(m，1H)，7.66–7.58(m，2H)，5.19-4.96(m，3H)，7.73-7.69(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.20-3.85(m，3H)，3.75-3.35(m，2H)，2.15-1.70(m，2H)，1.08(d，J＝12.89Hz，6H)。
实施例513：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((5-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用2-氟-3-甲基-5-硝基吡啶作为起始物并用(S)-2,3-二羟基丙酸替代吡嗪-2-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O5：633.28；实测值：634.38。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，8.79(s，1H)，8.57–8.36(m，3H)，7.89(s，1H)，7.65(d，J＝9.38Hz，1H)，5.18-4.80(m，7H)，4.20-3.35(m，3H)，3.06(s，5H)，2.42(s，5H)，2.26(s，5H)，2.16–1.78(m，2H)。
实施例514：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((5-甲氧基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子通过与实施例336相同的方式合成，除了用2-氟-3-甲氧基-5-硝基吡啶作为起始物并用L-(+)-乳酸替代吡嗪-2-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O5：633.28；实测值：634.41。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(m，1H)，8.80(s，1H)，8.60-8.56(m，2H)，8.12(s，1H)，7.86-7.63(m，2H)，5.28-4.98(m，3H)，4.80-4.32(m，7H)，4.13-3.80(m，5H)，3.70-3.36(m，4H)，2.38(s，4H)，2.18-1.80(m，2H)。
实施例515：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子是以与实施例499相同的方式合成的，除了起始于(S)-2,4-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪并用(S)-2,3-二羟基丙酸替代L-(+)-乳酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35FN8O4：590.28；实测值：591.36。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.11(m，1H)，8.74(s，1H)，8.59-8.56(m，2H)，7.64–7.40(m，3H)，6.91(s，2H)，5.16-4.87(m，3H)，4.75–4.55(m，1H)，4.45-3.68(m，8H)，3.67-3.35(m，4H)，3.25-3.10(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，2.03-1.80(m，2H)，1.08-0.92(m，3H)。
实施例516：5-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-胺作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H26FN8O4：520.20；实测值：521.33。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.03(m，1H)，8.72(s，1H)，8.58-8.50(m，2H)，7.96-7.32(m，3H)，6.61(s，1H)，5.20-4.92(m，3H)，4.28-4.55(m，1H)，4.22-4.05(m，3H)，3.37(s，2H)，2.05-1.70(m，2H)，1.19(m，3H)。
实施例517：5-(4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了用3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-胺作为起始物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H26FN7O4：519.20；实测值：520.33。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.72(s，1H)，8.59–8.57(m，2H)，7.62(d，J＝9.05Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.79(s，1H)，6.60(d，J＝9.04Hz，1H)，6.00-5.85(m，1H)，5.22–4.92(m，3)，4.65-4.30(m，1H)，4.20-3.90(m，4H)，3.30-3.10(m，4H)，2.08-1.75(m，2H)，1.30-1.15(m，3H)。
实施例518：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
该分子以与实施例342相同的方式合成，除了起始于(R)-3-(4-氨基苯基)-1,4-二甲基哌嗪-2-酮。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H33FN8O4：588.26；实测值：589.39。δ10.33(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60-8.57(m，2H)，7.65–7.62(m，3H)，7.26(d，J＝7.66，2H)，5.12-4.95(m，3H)，4.02–4.30(m，1H)，3.65-3.52(m，2H)，3.28-3.10(m，3H)，3.05-2.95(m，1H)，2.82(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.05(s，3H)，2.03-1.75(m，2H)，1.22-1.70(m，3H)。
实施例519：2-(((S)-3,3-二氟-1-((S)-2-氧代噁唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(30mg，0.055mmol)、HATU(42mg，0.11mmol)、DIEA(22mg，0.16mmol)和(S)-2-氧代噁唑烷-4-甲酸(15mg，0.11mmol)溶于DMF(1.5mL)中并在室温搅拌2小时。将该混合物用水处理并用DCM萃取。将该有机相用Na2SO4干燥，浓缩至干。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，使用0-15％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液，得到所述产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，1H)，8.74(s，1H)，8.58(t，2H)，7.98(d，1H)，7.74–7.41(m，3H)，6.96(d，2H)，5.38(s，1H)，4.90(m，1H)，4.51(m，4H)，4.35–4.02(m，2H)，3.96–3.62(m，3H)，3.55–3.38(m，2H)，3.13(s，4H)，2.39(d，4H)，2.27–1.72(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33F2N9O5：662.26；实测值：662.39
实施例520：2-(((S)-3,3-二氟-1-((R)-2-氧代噻唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(30mg，0.065mmol)、HATU(42mg，0.11mmol)、DIEA(22mg，0.16mmol)和(R)-2-氧代噻唑烷-4-甲酸(16mg，0.11mmol)溶于DMF(1.5mL)中并在室温搅拌2小时。将该混合物用水处理并用DCM萃取。将该有机相用Na2SO4干燥，浓缩至干。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，其使用0-15％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液，得到所述产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(d，1H)，8.74(s，1H)，8.66–8.49(m，2H)，8.22(d，1H)，7.67(t，1H)，7.63–7.47(m，2H)，6.97(d，2H)，5.39(s，1H)，4.96(m，1H)，4.56(t，2H)，4.46(t，2H)，4.36–3.91(m，1H)，3.86–3.65(m，3H)，3.63–3.39(m，2H)，3.38–3.31(m，1H)，3.13(s，4H)，2.40(t，4H)，2.28–1.75(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33F2N9O4S：678.3；实测值：678.3
实施例521：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基-6-甲基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将PS-PPh3树脂(8.16g，31.1mmol，4.4当量)加至干燥的500mL圆底烧瓶中，然后将其盖好并用氮气吹扫。将该树脂混悬于110mL无水THF中。经2min，一次性加入溶于60mL无水THF中的5-溴-2-羟基-3-甲基苄腈(1.5g，7.07mmol)。将所得混悬液在短时间内混合，此后一次性加入DEAD的溶液(1.97g，11.3mmol)。然后将该混合物搅拌30min，此后一次性加入(3R,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.94g，8.84mmol)在THF(60mL)中的溶液。然后将该反应混合物搅拌3h。然后加入另一部分的DEAD。持续搅拌过夜。将所得混悬液过滤并将树脂用THF洗涤。将滤液真空蒸发。将固体溶于DCM中并加入水。将有机相减压蒸发并用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc的己烷溶液洗脱，得到所述产物。
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基-6-甲基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.91g，4.62mmol)、乙酸钾(1.36g，13.86mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.347g，9.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(343mg，0.462mmol)合并于密闭管中。加入1.4-二噁烷(50mL)并将该混合物在90℃加热过夜。冷却后，将该混合物通过硅藻土垫过滤，用1,4-二噁烷洗脱。将滤液减压浓缩至干并将该残余物用硅胶柱纯化，用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到所述产物。
步骤3：(3R,4S)-4-(2-氰基-6-甲基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：向(3R,4S)-4-(2-氰基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.25g，2.7mmol)、4-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(945mg，2.7mmol)和Pd(PPh3)4(236mg，0.204mmol)在1,2-DME(12mL)中的混合物中加入2M碳酸钠溶液(6.1mL)。将该混合物在130℃微波下进行75分钟。然后将该反应混合物用DCM和MeOH(1:1)的混合物稀释，通过硅藻土垫过滤。将该双相滤液减压浓缩。加入乙醇并浓缩。将该残余物通过硅胶柱纯化，用5-15％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H41FN8O4：645.3；实测值：645.5
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-6-甲基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(670mg，1.04mmol)溶于DCM(12mL)中并用TFA(3mL)处理。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩并将该残余物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33FN8O2：545.3；实测值：545.2
步骤5：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(128mg，0.24mmol)、HATU(179mg，0.47mmol)、DIEA(91mg，0.71mmol)和(S)-2-羟基丙酸(42mg，0.47mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌2h。将该混合物用水处理并用DCM萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩至干。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，使用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液，得到所述产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，1H)，8.76(s，1H)，8.57–8.31(m，2H)，7.56(m，2H)，7.16–6.83(m，3H)，5.74(s，1H)，5.10–4.88(m，2H)，4.78–4.61(m，1H)，4.56(t，2H)，4.46(t，2H)，4.26(d，1H)，4.03(d，1H)，3.52–3.38(m，1H)，3.24–3.03(m，4H)，2.89(d，1H)，2.39(d，7H)，2.00(m，2H)，1.24–1.11(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.3；实测值：617.4
实施例522：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(128mg，0.24mmol)、HATU(179mg，0.47mmol)、DIEA(91mg，0.71mmol)和乙醇酸(36mg，0.47mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌2h。将该混合物用水处理并用DCM萃取。将该有机相用Na2SO4干燥，浓缩至干。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，使用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液，得到所述产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，1H)，8.75(s，1H)，8.58–8.31(m，1H)，7.66–7.41(m，1H)，6.96(d，1H)，5.74(s，2H)，4.97(d，1H)，4.76–4.60(m，2H)，4.56(m，2H)，4.46(t，2H)，4.28(d，1H)，4.21–3.92(m，2H)，3.74(d，1H)，3.44(m，2H)，3.14(d，4H)，2.88(m，1H)，2.39(m，7H)，2.10–1.86(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.3；实测值：603.4
实施例523：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((4S,5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(131mg，0.27mmol)、HATU(188mg，1.1mmol)、DIEA(96mg，0.74mmol)和(4S,5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-甲酸(72mg，0.49mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌2小时。将该反应混合物浓缩至干并将该残余物用硅胶柱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物，其为微黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，1H)，8.74(s，1H)，8.65–8.48(m，2H)，7.90(d，1H)，7.69–7.47(m，4H)，6.96(s，2H)，5.23–4.95(m，3H)，4.70–4.34(m，4H)，4.31–4.03(m，1H)，3.77(d，1H)，3.67–3.37(m，2H)，3.13(m，4H)，2.40(s，4H)，2.04-1.81(m，2H)，1.36(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36FN9O5：658.3；实测值：658.4
实施例524：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((4S,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(129mg，0.24mmol)、HATU(185mg，0.49mmol)、DIEA(94mg，0.73mmol)和(4S,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-甲酸(71mg，0.31mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌2小时。将该混合物浓缩至干并将该残余物用硅胶柱纯化，用5-20MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(d，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.44(m，2H)，7.68–7.48(m，4H)，6.95(s，2H)，5.23–4.79(m，4H)，4.86(m，m 1H)，4.63–4.39(m，4H)，4.38–4.12(m，2H)，3.44(t，1H)，3.13(s，4H)，2.40(t，4H)，181-1.99(m，2H)，1.22(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36FN9O5：658.3；实测值：658.4
实施例525：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(91mg，0.172mmol)、HATU(130mg，0.34mmol)、DIEA(67mg，0.52mmol)和2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-甲酸(45mg，0.343mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并将该残余物用硅胶柱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，10.12(d，1H)，8.82–8.66(m，1H)，8.65–8.46(m，2H)，7.73–7.61(m，2H)，7.57(t，3H)，6.95(s，2H)，5.03-5.15(m，2H)，4.56(t，2H)，4.46(t，2H)，4.38(s，2H)，4.15(s，1H)，3.44(m，1H)，3.13(s，4H)，2.40(t，4H)，2.12–1.78(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H32FN9O5：642.3；实测值：642.3
实施例526：2-(((3R,4S)-1-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(85mg，0.16mmol)、HATU(122mg，0.32mmol)、DIEA(62mg，0.48mmol)和3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(45mg，0.32mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并将该残余物用硅胶柱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，10.13(d，1H)，8.73(s，1H)，8.65–8.42(m，2H)，7.71–7.40(m，4H)，7.07–6.83(m，3H)，5.23–4.92(m，2H)，4.51(m，4H)，4.21(m，1H)，3.73(m，1H)，3.52–3.39(m，1H)，3.13(s，4H)，2.40(s，4H)，2.15(s，3H)，1.95(m，5H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H37FN10O3：653.3；实测值：653.5
实施例527：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(82mg，0.15mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)、TEA(76mg，0.62mmol)和4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(41mg，0.31mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并将该残余物用硅胶柱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(m，1H)，10.12(d，1H)，8.83–8.34(m，2H)，7.83–7.33(m，4H)，6.76(d，1H)，5.91–5.55(m，1H)，5.37(s，1H)，5.08(m，3H)，4.51(m，4H)，4.30(d，1H)，3.79(m，1H)，3.43(m,1H)，3.13(s，4H)，2.40(t，4H)，2.15(s，3H)，1.65-1.98(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35FN10O3：639.3；实测值：639.2
实施例528：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(4-甲基-1H-吡唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(82mg，0.15mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)、TEA(76mg，0.62mmol)和4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(41mg，0.31mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并将该残余物用硅胶柱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，10.12(d，1H)，8.73(d，1H)，8.65–8.42(m，2H)，7.58(m，4H)，6.95(s，2H)，5.30–4.84(m，3H)，4.55(t，2H)，4.46(t，2H)，4.22(m，1H)，3.87–3.60(m，1H)，3.43(t，1H)，3.13(d，4H)，2.40(t，4H)，2.15–1.82(m，5H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H35FN10O3：639.3；实测值：639.3
实施例529：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(82mg，0.15mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)、TEA(76mg，0.62mmol)和(S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(41mg，0.31mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌2小时。将该混合物用DCM稀释并用水萃取。将该有机相浓缩并将该残余物用硅胶柱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，1H)，8.73(s，1H)，8.64–8.45(m，2H)，8.25(d，1H)，7.69–7.43(m，4H)，6.95(t，2H)，5.21–4.87(m，2H)，4.55(t，2H)，4.47(t，2H)，4.39–4.27(m，1H)，4.16(d，1H)，3.98(m，1H)，3.74–3.38(m，2H)，3.13(s，4H)，2.92–2.68(m，1H)，2.40(t，4H)，2.12–1.68(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN9O4：628.3；实测值：628.3
实施例530：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-2-氧代噻唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将3-氟-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(82mg，0.15mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)、TEA(76mg，0.62mmol)和(R)-2-氧代噻唑烷-4-甲酸(41mg，0.31mmol)溶于DMF(4mL)中并在室温搅拌2小时。将该混合物用DCM稀释并用水萃取。将该有机相浓缩并将该残余物用硅胶柱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到所述产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，1H)，8.73(s，1H)，8.64–8.46(m，2H)，8.19(d，1H)，7.71–7.44(m，2H)，6.95(s，1H)，5.74(s，1H)，5.22–4.96(m，1H)，4.92(m，1H)，4.55(m，2H)，4.46(m，2H)，4.15(t，1H)，3.84(d，1H)，3.77–3.52(m，2H)，3.39–3.30(m，4H)，3.13(m，4H)，2.40(t，4H)，1.98–1.83(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN9O4S：660.2；实测值：660.3
实施例531：(R)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((6-氧代哌啶-3-基)氧基)苄腈
步骤1.在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(370mg，2.47mol)在DMF(20mL)中的溶液中加入3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(500mg，1.90mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌30min。反应完成并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶快速柱色谱纯化，得到4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H21ClN6O2：377.1；实测值：377.3。
步骤2.向4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(525mg，1.39mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(379mg，1.53mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg，0.070mmol)在DME(9mL)中的溶液中加入碳酸钠(443mg，4.18mmol)在水(5mL)中的溶液。将该混合物在120℃微波下加热35min。将该混合物用30％MeOH的CH2Cl2溶液稀释并通过硅胶垫过滤，将其用30％MeOH的CH2Cl2溶液洗涤。将该混合物吸附于硅胶上并将溶剂减压除去。将浆液上样至硅胶并用快速柱色谱纯化，得到2-氟-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H24FN7O2：462.2；实测值：462.3。
步骤3.在0℃，向5-羟基哌啶-2-酮(74.8mg，0.650mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(109mg，0.975mmol)。将该反应混合物搅拌1小时。在室温，向该反应混合物中加入2-氟-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈在DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合物升温至80℃并加热过夜。将该溶剂减压浓缩并溶于0.1％TFA的1:1H2O:MeCN溶液中并用制备型HPLC纯化，得到产物(R)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((6-氧代哌啶-3-基)氧基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60(s，1H)，8.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.20(s，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，5.17–5.07(m，2H)，4.76(d，J＝6.5Hz，2H)，4.48(s，1H)，3.95(s，1H)，3.87(s，3H)，3.52(s，3H)，3.36(d，J＝13.7Hz，1H)，3.15(s，1H)，2.41–2.17(m，5H)，2.10(d，J＝6.9Hz，4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32N8O4：557.6；实测值：557.7
实施例532：(R)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((6-氧代哌啶-3-基)氧基)苄腈
步骤1.在室温，向在密闭管中的1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.50g，9.67mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.65g，11.6mmol)和碳酸钾(5.35g，38.7mmol)。将该反应混合物升温至100℃并加热过夜。减压除去该溶剂。将该反应用水淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取，然后用CH2Cl2(2x50mL)萃取，然后用Na2SO4干燥。将该有机相上样至硅胶并用快速柱色谱纯化，得到1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H19N3O3：278.1；实测值：278.3。
步骤2.在室温氢气氛下，向1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.56g，5.34mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C。将该反应混合物搅拌过夜，且通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。减压除去溶剂，得到3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H21N3O：248.2；实测值：248.4。
步骤3.根据与实施例531中报道的相同的操作制备4-氯-N-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，其通过将3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺替代3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺偶联至2,4-二氯-1,3,5-三嗪，得到产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H21ClN6O：361.2；实测值：361.3。
步骤4.根据如实施例531中报道的相同步骤制备2-氟-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其通过将2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈与4-氯-N-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺偶联，而不是4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，得到产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H24FN7O：446.2；实测值：446.4。
步骤5.根据如实施例531中报道的相同步骤制备(R)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((6-氧代哌啶-3-基)氧基)苄腈，其通过将5-羟基哌啶-2-酮与2-氟-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈偶联，而不是2-氟-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，得到产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32N8O3：541.3；实测值：541.4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.78(s，1H)，8.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.83–4.72(m，4H)，4.55–4.48(m，1H)，3.52(d，J＝14.2Hz，2H)，3.20(s，1H)，3.11(s，1H)，3.01(s，1H)，2.87(s，1H)，2.71(s，1H)，2.41–2.16(m，6H)，2.10(s，4H)，2.05(s，2H)。
实施例533：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在室温，向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(62mg，0.113mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入3-羟基丙酸(61mg，1.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(175mg，1.36mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(79.8mg，0.339mmol)并搅拌过夜。溶剂减压除去并将粗产物溶于0.1％TFA的1:3H2O:MeCN中并用制备型HPLC纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.3；实测值：617.5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.78(s，1H)，8.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(dd，J＝32.9，8.7Hz，3H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，5.25–4.88(m，2H)，4.89–4.67(m，5H)，4.65–4.38(m，1H)，4.31(s，1H)，4.10(s，1H)，3.81(d，J＝13.9Hz，1H)，3.70–3.30(m，4H)，3.11(q，J＝41.8，32.0Hz，5H)，2.52(s，2H)，2.29(s，3H)，1.85(d，J＝93.9Hz，2H)，1.29–1.11(m，2H)。
实施例534：2-((2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-氟-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(60.0mg，0.135mmol)、N,N-二异丙基乙胺(17.4mg，0.135mmol)和(3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-醇(17.0mg，0.168mmol)在i-PrOH(3mL)中的溶液通过微波照射至150℃加热3小时。溶剂减压除去并将粗产物溶于0.1％TFA的1:3H2O:MeCN中并用制备型HPLC纯化，得到2-((2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H34N8O2：527.3；实测值：527.3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(d，J＝9.3Hz，1H)，4.83–4.71(m，4H)，4.50(s，1H)，4.41–4.32(m，2H)，4.01(dd，J＝10.9，4.1Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.15(s，8H)，2.29(s，3H)，2.13(dd，J＝12.9，7.0Hz，2H)，1.79(ddd，J＝12.6，8.0，4.5Hz，2H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例535：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向溶于DMSO(37mL)中的4-氟硝基苯(697mg，4.940mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1650mg，8.239mmol)中加入碳酸钾(1050mg，7.597mmol)。将该反应混合物在90℃加热1h。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物用快速柱色谱纯化，得到(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：(S)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪的制备：将溶于DCM(15mL)的(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.556mmol)用三氟乙酸(2200μL，28.75mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离各层。将有机层浓缩，得到(S)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪。
步骤3：(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪的制备：将溶于1,2-二氯乙烷(10mL)的(S)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪(283mg，1.279mmol)用3-氧杂环丁酮(70μL，1.092mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(353mg，1.666mmol)。将该反应混合物在55℃加热2h。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
步骤4：(S)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺的制备：将溶于乙醇(7mL)的(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(220mg，0.793mmol)用甲酸铵(300mg，4.78mmol)和10％Pd/C(85mg，0.080mmol)处理。将该反应混合物在60℃加热1h。冷却至室温后，将该反应混合物过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到(S)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。
步骤5：(S)-4-氯-N-(4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：将(S)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(184mg，0.744mmol)溶于甲醇(6mL)中并冷却至0℃。然后加入三乙胺(100μL，0.717mmol)，然后加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(110mg，0.733mmol)。将该反应混合物温热至室温。30min后，将该反应混合物浓缩。将该残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-4-氯-N-(4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺。
步骤6：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将(S)-4-氯-N-(4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(214mg，0.593mmol)溶于二噁烷(5mL)中并将该反应混合物用氩气脱气。然后加入(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.605mmol)，然后加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(45mg，0.055mmol)和2M碳酸钠溶液(930μL，1.860mmol)。将该反应混合物在90℃加热。3h后，将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物用快速柱色谱纯化，得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤7：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将溶于DCM(4mL)中的(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.450mmol)用三氟乙酸(850μL，11.11mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离各层。将有机层浓缩，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
步骤8：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将溶于DCM(3mL)中的2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(90mg，0.165mmol)用HATU(75mg。0.197mmol)、(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(26mg，0.201mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.574mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌30min。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物用HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝23.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.62–8.48(m，2H)，7.73(d，J＝20.9Hz，1H)，7.63(d，J＝9.1Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.19–5.06(m，2H)，5.01(t，J＝6.6Hz，1H)，4.94–4.73(m，3H)，4.73–4.54(m，3H)，4.39(m，1H)，4.25–4.06(m，2H)，3.84(m，2H)，3.32(m，1H)，3.14–2.94(m，2H)，2.79(s，1H)，2.31(m，1H)，2.17–2.04(m，2H)，1.98(m，1H)，1.95–1.74(m，1H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H38FN9O4：656.3；实测值：656.2.
实施例536：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和1-氟-2-甲基-4-硝基苯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.78(s，1H)，8.62–8.54(m，2H)，7.71(s，1H)，7.69–7.61(m，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，5.20–5.06(m，2H)，5.01(s，1H)，4.60(ddd，J＝14.1，8.7，3.8Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.38,(m，1H)，4.13(m，1H)，3.84(m，1H)，2.30(m，2H)，2.09(m，3H)，2.00(m，2H)，1.86(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H38FN9O4：656.3；实测值：656.3。
实施例537：N-(5-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.42(s，1H)，8.82(s，1H)，8.65–8.52(m，3H)，8.10(s，2H)，7.76–7.62(m，2H)，5.10(d，J＝23.8Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.60(s，2H)，4.38(s，1H)，4.19(d，J＝14.5Hz，2H)，3.84(d，J＝14.7Hz，1H)，2.31(t，J＝15.2Hz，3H)，2.10(s，1H)，2.08(d，J＝3.9Hz，5H)，1.99(s，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H26FN9O4：560.2；实测值：560.2。
实施例538：5-(4-((6-乙氧基吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，其使用6-乙氧基吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(d，J＝16.3Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.63–8.35(m，3H)，7.98(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝21.4Hz，1H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.10(m，2H)，5.00(m，1H)，4.65–4.54(m，1H)，4.39(s，1H)，4.28(d，J＝7.2Hz，2H)，4.11(s，1H)，3.32(m，1H)，3.05(m，1H)，2.30(m，1H)，2.09(m，2H)，1.99(m,1H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H27FN8O4：547.2；实测值：547.1。
实施例539：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，其使用3-(吗啉代甲基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.89(s，1H)，8.86(s，1H)，8.64–8.56(m，2H)，7.92(s，1H)，7.79(s，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，5.21–4.93(m，3H)，4.46(m，1H)，4.37(m，3H)，3.96(m，3H)，3.62(m，1H)，3.16(m，3H)，1.97(m，2H)，1.84(m，1H)，1.20(m，3H)，1.07–1.01(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32FN7O4：562.3；实测值：562.3。
实施例540：N-(5-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
以与实施例535相同的方式合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，10.40(s，1H)，8.77(s，1H)，8.59(s，1H)，8.53(d，J＝9.6Hz，2H)，8.07(d，J＝23.9Hz，2H)，7.59(m，2H)，7.33–7.27(m，1H)，5.07(m，2H)，4.93(s，1H)，3.89(m，1H)，3.10(m，1H)，2.03(s，3H)，1.93(m，2H)，1.25(m，1H)，1.14(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H25FN8O4：521.2；实测值：521.3。
实施例541：5-(4-((6-乙氧基吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(d，J＝18.7Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.56(d，J＝31.4Hz，3H)，7.98(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.17–4.94(m，3H)，4.28(s，2H)，4.15(m,1H)，3.35(m，1H)，1.98(m，2H)，1.81(s，1H)，1.36–1.25(m，5H)，1.19(t，J＝5.5Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H26FN7O4：508.2；实测值：508.2。
实施例542：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用(R)-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和4-氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝22.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.61–8.50(m，2H)，7.73(d，J＝20.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.1Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.11(m，2H)，5.01(m，1H)，4.84(m，2H)，4.76(m，1H)，4.73–4.54(m，4H)，4.43(m，1H)，4.19(m，2H)，3.40–3.27(m，2H)，3.04(m，2H)，2.36–2.25(m，1H)，2.15–2.06(m，2H)，1.99(m，2H)，1.91(m，1H)，1.19(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H38FN9O4：656.3；实测值：656.4。
实施例543：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用N-(2-甲氧基乙基)-5-硝基吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.82(s，1H)，8.63–8.49(m，2H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.61(s，1H)，7.03(d，J＝9.3Hz，1H)，5.20–4.94(m，3H)，4.53–4.41(m，1H)，4.35(m，1H)，3.93(m，2H)，3.56–3.45(m，4H)，3.29(s，3H)，3.18(m，1H)，1.97(m，2H)，1.82(m，1H)，1.19(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H29FN8O4：537.2；实测值：537.3。
实施例544：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，起始于1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.79(s，1H)，8.62–8.56(m，2H)，8.27(s，2H)，7.77–7.61(m，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.74(m，4H)，4.59(m，2H)，4.37(s，2H)，4.17(s，3H)，3.60(m，7H)，3.32(m，4H)，3.22–3.03(m，4H)，2.09(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H38FN9O5：672.3；实测值：672.4.
实施例545：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-(异二氢吲哚-5-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)异二氢吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备：将5-氨基异二氢吲哚-2-甲酸叔丁酯(220mg，0.939mmol)溶于甲醇(6mL)并冷却至0℃。然后加入三乙胺(160μL，1.148mmol)，然后加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(138mg，0.920mmol)。将该反应混合物温热至室温。30min后，将该反应混合物浓缩。将该残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)异二氢吲哚-2-甲酸叔丁酯。
步骤2：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将溶于DCM(7mL)中的(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(307mg，0.688mmol)用三氟乙酸(1300μL，16.99mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离各层。将有机层浓缩，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。
步骤3：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的制备：将溶于DCM(5mL)中的2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(190mg，0.549mmol)用HATU(244mg。0.642mmol)、(S)-2-羟基丙酸(64mg，0.710mmol)和N,N-二异丙基乙胺(260μL，1.493mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌30min。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物用快速柱色谱纯化，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。
步骤4：5-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)异二氢吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备：将5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)异二氢吲哚-2-甲酸叔丁酯(65mg，0.187mmol)溶于二噁烷(2mL)中并将该反应混合物用氩气脱气。然后加入2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(76mg，0.182mmol)，然后加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(14mg，0.017mmol)和2M碳酸钠溶液(290μL，0.580mmol)。将该反应混合物在90℃加热。30min后，将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物用快速柱色谱纯化，得到5-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)异二氢吲哚-2-甲酸叔丁酯。
步骤5：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-(异二氢吲哚-5-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将溶于DCM(1mL)中的5-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)异二氢吲哚-2-甲酸叔丁酯(31mg，0.051mmol)用三氟乙酸(100μL，1.307mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将该残余物用HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.32(s，1H)，8.84(s，1H)，8.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝9.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，6.49(s，2H)，5.10(s，2H)，4.97(s，2H)，4.51(d，J＝23.2Hz，4H)，1.98(s，3H)，1.25–1.17(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H26FN7O3：504.2；实测值：504.3.
实施例546：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用2-甲氧基乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝21.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.62–8.49(m，2H)，7.61(d，J＝9.2Hz，3H)，7.04(s，2H)，5.18–5.05(m，2H)，4.97(m，1H)，4.75(m，4H)，4.33(m，2H)，4.18(m，2H)，4.14–3.95(m，5H)，3.73(m，2H)，3.28(s，3H)，3.13(m，2H)，1.97(m，2H)，1.83(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.3；实测值：603.4.
实施例547：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用(S)-2-甲氧基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝22.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.62–8.50(m，2H)，7.62(m，3H)，7.05(m，2H)，5.11(m，2H)，4.99(m，1H)，4.77(d，J＝6.4Hz，4H)，4.44(m，2H)，4.34–4.13(m，4H)，3.41–3.25(m，2H)，3.20(s，3H)，3.09(m，2H)，1.99(m，2H)，1.92(m，1H)，1.22(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O4：617.3；实测值：617.4.
实施例548：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用(S)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝23.5Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.57–8.43(m，2H)，7.56(dd，J＝14.8，7.9Hz，4H)，6.99(m，2H)，5.05(m，2H)，4.93(m，1H)，4.70(m，4H)，4.36(m，1H)，4.15(m，1H)，3.78(m，2H)，3.68–3.51(m，2H)，3.21(m，4H)，2.62(m，1H)，2.33–2.24(m，3H)，1.92(m，2H)，1.72(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36FN9O4：642.3；实测值：642.4。
实施例549：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用2-(甲基磺酰基)乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝21.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.63–8.49(m，2H)，7.62(d，J＝9.6Hz，3H)，7.05(s，2H)，5.13(m，3H)，4.98(m，1H)，4.76(d，J＝6.2Hz，4H)，4.56(s，1H)，4.38(m，2H)，4.18–4.09(m，1H)，3.94(m，4H)，3.10(d，J＝10.5Hz，3H)，2.04–1.93(m，2H)，1.89(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O5S：651.2；实测值：651.4。
实施例550：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基环丁烷羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用3-羟基环丁烷甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝29.2Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.63–8.46(m，2H)，7.61(d，J＝9.1Hz，3H)，7.03(m，2H)，5.06(m，2H)，4.94(m，1H)，4.73(m，4H)，4.34(m，1H)，4.17–4.08(m，3H)，3.97(m，1H)，3.02(m，2H)，2.79(m，1H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.94(m，2H)，1.77(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H37FN8O4：629.3；实测值：629.4。
实施例551：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用2-氧代吡咯烷-3-甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝21.8Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.60–8.53(m，2H)，7.83–7.80(m，1H)，7.63–7.54(m，3H)，7.05(m，2H)，5.15(m，2H)，5.10(m，1H)，4.93(m，1H)，4.75(m，5H)，4.39(m，3H)，4.09–3.89(m，4H)，3.50(m，2H)，3.32–3.14(m，2H)，2.40(m，1H)，2.08(m，2H)，1.95(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36FN9O4：642.3；实测值：642.7。
实施例552：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用(R)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝23.0Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.61–8.49(m，2H)，7.68–7.54(m，4H)，7.04(s，2H)，5.10(m，2H)，4.98(m，1H)，4.76(m，4H)，4.44(m，2H)，4.20(m，2H)，3.84(m，3H)，3.72–3.58(m，3H)，3.57–3.27(m，4H)，2.36(m，2H)，1.99(m，2H)，1.79(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36FN9O4：642.3；实测值：642.4。
实施例553：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用3-羟基-3-甲基丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝22.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.58–8.52(m，2H)，7.62(m，3H)，7.05(m，2H)，5.16(m，3H)，4.99(m，1H)，4.76(m，4H)，4.41(m，2H)，4.15(m，2H)，3.97–3.73(m，4H)，3.51–3.27(m，3H)，2.63(m，1H)，2.02–1.92(m，2H)，1.81(m，1H)，1.16(s，6H)，1.11(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39FN8O4：631.3；实测值：631.4。
实施例554：5-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，起始于4-(1H-咪唑-1-基)苯胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.49(s，1H)，8.89(s，1H)，8.61(m，1H)，8.20(s，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(m，3H)，7.64(d，J＝9.3Hz，1H)，5.17(m，2H)，4.98(s，1H)，4.51–4.42(m，1H)，4.36(m，1H)，4.16(m，1H)，4.05(m，1H)，3.94(m，1H)，2.03–1.92(m，2H)，1.83(m，1H)，1.19(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H25FN8O3：529.2；实测值：529.3。
实施例555：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用(S)-2,3-二羟基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(d，J＝20.3Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.56(m，2H)，7.63–7.58(m，3H)，6.97(m，2H)，5.09(m，2H)，4.97(m，1H)，4.38(m，2H)，4.12(m，1H)，3.93(m，1H)，3.75-3.72(m，4H)，3.59(m，1H)，3.56–3.48(m，1H)，3.48–3.40(m，2H)，3.08(m，2H)，1.97(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30FN7O5：564.2；实测值：564.3。
实施例556：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-氟-4-吗啉代苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，起始于4-(3-氟-4-硝基苯基)吗啉。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(d，J＝27.4Hz，1H)，8.72(m，1H)，8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，7.59(m，1H)，7.31(m，1H)，6.87(m，1H)，6.78(m，1H)，5.08(m，2H)，4.96(s，1H)，4.39(m，2H)，4.12(m，1H)，3.92(m，1H)，3.74-3.72(m，4H)，3.59(m，1H)，3.51(m，1H)，3.44(m，2H)，3.31(m，2H)，1.96(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H29F2N7O5：582.2；实测值：582.3。
实施例557：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基-3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，使用2-羟基-3-甲氧基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝22.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.62–8.49(m，2H)，7.61(m，3H)，7.04(s，2H)，5.13(m，2H)，4.95(s，1H)，4.76(m，4H)，4.51(m，2H)，4.45(m，2H)，4.14(m，2H)，3.96(m，2H)，3.56–3.36(m，6H)，1.98(m，2H)，1.85(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O5：633.3；实测值：633.4。
实施例558：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(170mg，0.406mmol)和(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.426mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(0.82mL，1.62mmol)和四(三苯基膦)钯(47mg，0.04mmol)处理。将该混合物在135℃微波反应器中加热20分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H42FN8O5：661.7；实测值：661.4。
步骤2：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(52.3mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中并用三氟乙酸(0.12mL，1.64mmol)处理。30分钟后，将该混合物用饱和碳酸氢钠(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H34FN8O3：561.6；实测值：561.2。
步骤3：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(40mg，0.071mmol)和2-氰基乙酸(13.8mg，0.16mmol)溶解成在二氯甲烷(1mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.03mL，0.17mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，47mg，0.12mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35FN9O4：628.7；实测值：628.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.78(s，1H)，8.61(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(br，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，5.13(m，2H)，4.56(m，2H)，4.52(m，2H)，4.35(m，1H)，4.17-3.95(br，3H)，3.84(m，3H)，3.61(m，1H)，3.47(m，1H)，2.96(m，4H)，2.39(m，4H)，2.01(m，2H)，1.21(s，1H)。
实施例559：2-(((3R,4S)-1-(2-氨基-1H-咪唑-5-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.094mmol)和2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸(23.95mg，0.19mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，72mg，0.19mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时。加入另一部分的2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸(10.7mg，0.08mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，68mg，0.18mmol)并将该反应混合物在室温搅拌过夜。此后，将该反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)和反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为亮黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35FN11O3：640.7；实测值：640.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(S，1H)，10.15(m，1H)，8.73(s，1H)，8.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(m，3H)，7.06(m，3H)，5.40(s，1H)，5.10(m，2H)，4.57(m，2H)，4.48(m，2H)，3.45(m，1H)，3.13(m，4H)，2.40(m，4H)，1.96(br，2H)，1.43(m，1H)，1.21(s，2H)，0.82(m，1H)。
实施例560：(S)-2-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-氯-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(336mg，0.802mmol)和(S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(373mg，0.802mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(8mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(1.61mL，3.2mmol)和四(三苯基膦)钯(93mg，0.08mmol)处理。将该混合物在145℃微波反应器中加热15分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H41F2N8O5：679.7；实测值：679.8。
步骤2：(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.162mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并用三氟乙酸(0.248mL，3.24mmol)处理。40分钟后，将该混合物用饱和碳酸氢钠(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得黄色油用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H33F2N8O3 579.6；实测值：579.3。
步骤3：(S)-2-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(47mg，0.08mmol)和乙醇酸(12.3mg，0.16mmol)溶解成在二氯甲烷(1mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.24mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，46mg，0.12mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35F2N8O5：637.7；实测值：637.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26(br，1H)，8.78(s，1H)，8.62(m，2H)，7.68-7.10(br，3H)，6.90(m，1H)，5.48-4.80(br，1H)，4.54(m，2H)，4.45(m，2H)，4.20-3.90(br，3H)，3.84-3.55(br，5H)，3.45(m，1H)，2.96(m，4H)，2.39(m，4H)，2.01(m，2H)。
实施例561：2-(((S)-3,3-二氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(47mg，0.08mmol)和L-乳酸(14.6mg，0.16mmol)溶解成在二氯甲烷(1mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.24mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，46mg，0.12mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37F2N8O5：651.7；实测值：651.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26(br，1H)，8.78(s，1H)，8.62(m，2H)，7.68-7.10(br，3H)，6.90(m，1H)，5.38(br，1H)，5.23(d，J＝7.2Hz，1H)，4.54(m，2H)，4.54(m，3H)，4.20-3.45(br，7H)，3.47(m，1H)，2.96(m，4H)，2.39(m，4H)，2.14(m，2H)，1.21(m，3H)。
实施例562：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(40mg，0.071mmol)和3-羟基丙酸(30％的水溶液，42.85mg，0.14mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.21mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，41mg，0.11mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38FN8O5：633.7；实测值：633.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26(br，1H)，8.78(s，1H)，8.62(m，2H)，7.65(d，J＝9.3Hz，2H)，7.49-7.17(br，1H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，5.14(m，2H)，4.57(m，3H)，4.44(m，2H)，4.20-4.10(br，1H)，3.85(m，3H)，3.67(m，2H)，3.48(m，1H)，3.10(m，1H)，2.97(m，4H)，2.57(m，1H)，2.40(m，4H)，1.97(m，2H)，1.23(m，2H)，0.86(m，1H)。
实施例563：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：N-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基噻唑-5-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(165mg，1.1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入4-甲基噻唑-5-胺盐酸盐(187.09mg，1mmol)的二氯甲烷(2mL+2mL洗涤)溶液，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.61mL，3.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C7H7ClN5S：228.7；实测值：228.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，8.66(s，1H)，2.31(s，3H)。
步骤2：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将N-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基噻唑-5-胺(90mg，0.395mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(176mg，0.435mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(2mL，4.0mmol)和四(三苯基膦)钯(38mg，0.033mmol)处理。将该混合物在125℃加热1h。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H21FN7O3S：470.5；实测值：470.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(br，1H)，8.86(m，2H)，8.64(m，2H)，8.10(m，1H)，5.14(m，2H)，4.69(m，1H)，4.41-3.85(br，3H)，3.78-3.20(m，1H)，3.08(m，1H)，2.40(m，3H)，1.98(m，2H)，1.22(m，1H)。
实施例564：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(667mg，4.45mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.62g，4mmol)的二氯甲烷(5mL+5mL洗涤)溶液，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.05mL，6mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2h。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C9H10ClN6O2：269.7；实测值：269.0。
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(166mg，0.62mmol)和(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(279mg，0.63mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(2.4mL，4.8mmol)和四(三苯基膦)钯(75mg，0.065mmol)处理。将该混合物在115℃加热30分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H30FN8O5：553.6；实测值：553.2。
步骤3：4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.597mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中并用三氟乙酸(1.2mL，15.68mmol)处理。30分钟后，将该混合物用饱和碳酸氢钠(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H22FN8O3：453.4；实测值：453.2。
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(250mg，0.47mmol)溶于THF(7mL)中并将该反应混合物冷却至0℃。滴加氢化铝锂(1M THF溶液，1.57m，1.57mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h并用LC-MS监测完成。然后将该混合物依次用0.2mL H2O、0.2mL 1N NaOH和0.2mL水淬灭并在室温搅拌1h。加入少量的硫酸钠和硅藻土并过滤。将滤液蒸发并用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C20H22FN8O2：425.4；实测值：425.2。
步骤5：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(52mg，0.12mmol)和L-乳酸(22.1mg，0.24mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.40mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，73mg，0.19mmol)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为淡黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H26FN8O4：497.5；实测值：497.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.59(d，J＝20.7Hz，1H)，8.77(d，J＝12.3Hz，1H)，8.62(m，2H)，8.06(d，J＝29.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，5.12(m，4H)，4.49(m，4H)，4.29-3.90(br，1H)，3.85(d，J＝16.5Hz，3H)，3.75-3.32(br，1H)，3.25(m，1H)，1.99(br，2H)，1.22(m，3H)。
实施例565：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(665mg，4.43mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.62g，4mmol)的二氯甲烷(5mL+5mL洗涤)溶液，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.05mL，6mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C9H10ClN6O2：269.7；实测值：269.1。
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(135mg，0.50mmol)和(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(225mg，0.54mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(2mL，4mmol)和四(三苯基膦)钯(60mg，0.052mmol)处理。将该混合物在115℃加热40分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H30FN8O5：553.6；实测值：553.3。
步骤3：4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.181mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中并用三氟乙酸(0.35mL，4.58mmol)处理。60分钟后，将该混合物用饱和碳酸氢钠(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H22FN8O3 453.4；实测值：453.3。
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(81.9mg，0.181mmol)溶于THF(2mL)中并将该反应混合物冷却至0℃。滴加氢化铝锂(1M的THF溶液，0.54m，0.54mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。然后将该混合物依次用0.2mL水、0.2mL 1N NaOH和0.2mL水淬灭并在室温搅拌1h。加入少量的硫酸钠和硅藻土并过滤。将滤液蒸发并用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C20H22FN8O2：425.4；实测值：425.2。
步骤5：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(25.2mg，0.06mmol)和L-乳酸(15mg，0.167mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.03mL，0.18mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，34mg，0.09mmol)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为淡黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H26FN8O4：497.5；实测值：497.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.76(d，J＝34.2Hz，1H)，8.72(m，1H)，8.60(m，2H)，7.75(m，2H)，5.12(m，4H)，4.56(m，4H)，4.17-3.93(br，1H)，3.84(m，3H)，3.70-3.45(br，1H)，3.26(m，1H)，1.99(br，2H)，1.21(m，3H)。
实施例566：5-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤1：4-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(363mg，2.42mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺，二盐酸盐(412.5mg，2.24mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.34mL，7.7mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌60分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C8H10ClN6：225.7；实测值：225.1。
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(112mg，0.50mmol)和(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(234mg，0.525mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(1.99mL，3.98mmol)和四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)处理。将该混合物在115℃加热30分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H30FN8O3：509.6；实测值：509.4。
步骤3：5-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.197mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并用三氟乙酸(0.38mL，4.97mmol)处理。60分钟后，将该混合物用饱和碳酸氢钠(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C20H22FN8O 409.4；实测值：409.3。
步骤4：5-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(80.5mg，0.197mmol)和L-乳酸(35.5mg，0.394mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.632mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，112.4mg，0.296mmol)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为淡黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H26FN8O3：481.5；实测值：481.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.73(d，J＝47.4Hz，1H)，8.70(d，J＝9.3Hz，1H)，8.59(d，J＝34.2Hz，1H)，8.57(m，1H)，7.65(m，2H)，5.13(m，3H)，4.55-3.90(br，3H)，3.74(d，J＝6.9Hz，3H)，3.70-3.40(br，1H)，3.30(m，1H)，2.21(d，J＝12.9Hz，3H)，1.98(br，2H)，1.23(m，3H)。
实施例567：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将5-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(70mg，0.171mmol)和(R)-2,3-二羟基丙酸(36mg，0.34mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.574mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，97.8mg，0.257mmol)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为淡黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H26FN8O4：497.5；实测值：497.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(d，J＝47.4Hz，1H)，8.70(d，J＝9.3Hz，1H)，8.59(m，2H)，7.65(m，2H)，5.11-3.90(br，5H)，3.74(d，J＝6.9Hz，3H)，3.70-3.35(br，2H)，3.25-3.00(br，1H)，2.40-2.20(br，1H)，2.21(d，J＝12.3Hz，3H)，1.98(br，2H)，1.23(s，1H)。
实施例568：5-(4-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤1：4-氯-N-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(330mg，2.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(250.34mg，2mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.523mL，3mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌40分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为红色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C9H12ClN6：239.7；实测值：239.1。
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-氯-N-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(119mg，0.50mmol)和(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(245.5mg，0.55mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(1.99mL，3.98mmol)和四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)处理。将该混合物在115℃加热30分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H32FN8O3：523.6；实测值：523.4。
步骤3：5-(4-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(256.5mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并用三氟乙酸(0.8mL，10.5mmol)处理。20分钟后，将该混合物用饱和碳酸氢钠(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H24FN8O 423.5；实测值：423.3。
步骤4：5-(4-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(85mg，0.2mmol)和L-乳酸(36.3mg，0.42mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，114.8mg，0.30mmol)处理。将该混合物在室温搅拌45分钟，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为淡黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H28FN8O3：495.5；实测值：495.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(d，J＝38.1Hz，1H)，8.72(d，J＝3.0Hz，1H)，8.62(m，2H)，7.98(d，J＝35.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，5.12-4.13(br，5H)，4.20-3.40(br，4H)，3.28(m，1H)，2.13(d，J＝2.4Hz，3H)，1.98(br，2H)，1.41(m，3H)，1.21(m，3H)。
实施例569：5-(4-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
将5-(4-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(85mg，0.2mmol)和乙醇酸(30.6mg，0.4mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，114.8mg，0.30mmol)处理。将该混合物在室温搅拌60分钟，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为淡黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H26FN8O3：481.5；实测值：481.6。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(d，J＝38.1Hz，1H)，8.72(d，J＝3.0Hz，1H)，8.61(m，2H)，7.98(d，J＝35.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，5.13-4.25(br，3H)，4.15-3.40(br，6H)，3.20(br，1H)，2.13(d，J＝1.8Hz，3H)，1.98(br，2H)，1.41(m，3H)。
实施例570：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：在0℃，N-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基噻唑-5-胺的制备：向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(333mg，2.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入2-甲基噻唑-5-胺(230mg，2.01mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.53mL，3.02mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C7H7ClN5S：228.7；实测值：228.5。
步骤2：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((2-甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将N-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基噻唑-5-胺(228mg，1.0mmol)和2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(460mg，1.1mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(3.8mL，7.6mmol)和四(三苯基膦)钯(115.7mg，0.1mmol)处理。将该混合物在125℃加热45分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H23FN7O3S：484.5；实测值：484.6。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.47(br，1H)，8.88(m，1H)，8.71(m，2H)，7.72(m，1H)，7.42(S，1H)，5.13(m，3H)，4.48-3.90(br，3H)，3.80-3.45(br，1H)，3.15(m，1H)，2.61(m，3H)，1.99(br，2H)，1.22(m，3H)。
实施例571：5-(4-((2,4-二甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈
步骤1：N-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,4-二甲基噻唑-5-胺的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.825mg，5.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入2,4-二甲基噻唑-5-胺(0.64g，5mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.31mL，17.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为红色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C8H9ClN5S：242.7；实测值：242.3。
步骤2：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((2,4-二甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将N-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,4-二甲基噻唑-5-胺(144mg，0.596mmol)和(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(269.9mg，0.605mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(1.2mL，2.4mmol)和四(三苯基膦)钯(72mg，0.062mmol)处理。将该混合物在125℃加热40分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29FN7O3S：526.6；实测值：526.3。
步骤3：5-(4-((2,4-二甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((2,4-二甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.108mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中并用三氟乙酸(0.175mL，2.29mmol)处理。20分钟后，将该混合物用饱和碳酸氢钠(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C20H21FN7OS 426.5；实测值：426.3。
步骤4：5-(4-((2,4-二甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苄腈的制备：将5-(4-((2,4-二甲基噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苄腈(40mg，0.094mmol)和L-乳酸(18mg，0.2mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.052mL，0.3mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，57mg，0.15mmol)处理。将该混合物在室温搅拌60分钟，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为淡黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H25FN7O3S：498.6；实测值：498.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(br，1H)，8.81(m，1H)，8.59(m，2H)，7.66(m，1H)，5.12(m，3H)，4.47-3.50(br，2H)，3.37(m，1H)，3.15(m，1H)，2.57(m，3H)，2.27(m，3H)，1.98(br，2H)，1.21(m，4H)。
实施例572：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(羟基甲基)噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备：在0℃，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(330.5mg，2.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(345mg，2mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.523mL，3mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入更多的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(300mg，2mmol)并将该反应混合物在室温搅拌过夜。此后，将该反应用饱和碳酸氢钠溶液(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C9H9ClN5O2S：286.7；实测值：286.1。
步骤2：5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备：将5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(308.6mg，1.08mmol)和(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(495mg，1.1mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(11mL)中的混悬液用2M碳酸钠溶液(2.2mL，4.4mmol)和四(三苯基膦)钯(132mg，0.114mmol)处理。将该混合物在125℃加热40分钟。将冷却的反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H29FN7O5S：570.6；实测值：570.3。
步骤3：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(羟基甲基)噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(310mg，0.19mmol)溶于THF(8mL)中并将该反应混合物冷却至0℃。滴加氢化铝锂(1M的THF溶液，1.67mL，1.67mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。然后将该混合物依次用0.3mL水、0.2mL 1N NaOH和0.3mL水淬灭并在室温搅拌1h。加入少量的硫酸钠和硅藻土并过滤。将滤液蒸发并用快速色谱(硅胶)纯化，得到所需产物，其为白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H26FN7O4S：528.6；实测值：528.3。
步骤4：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(羟基甲基)噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(羟基甲基)噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.095mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中并用三氟乙酸(0.145mL，1.90mmol)处理。20分钟后，将该混合物用饱和碳酸氢钠(PH约8)淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H19FN7O2S 428.5；实测值：428.2。
步骤5：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(羟基甲基)噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈的制备：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(羟基甲基)噻唑-5-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(30mg，0.07mmol)和L-乳酸(17mg，0.189mmol)溶解成在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混悬液。将该混合物依次用N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物(HATU，54mg，0.142mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用反相色谱(C18)纯化，得到所需产物，其为淡黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H23FN7O4S：500.5；实测值：500.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(br，1H)，8.87(m，4H)，7.68(m，1H)，5.11(m，4H)，4.70(m，2H)，4.43-3.90(br，3H)，3.51(br，1H)，3.15(m，1H)，1.99(br，2H)，1.21(m，3H)。
实施例573：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-((S)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：(S)-1-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇：将1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.0g，4.83mmol)装入20mL压力容器中并混悬于5mL DMF中并向其中加入(S)-2-甲基环氧乙烷(5mL，71.4mmol，14.8当量)并将该反应密封并在100℃加热6小时。LCMS显示完全转化并将该反应冷却至室温，然后在旋转蒸发仪上浓缩。将该粗产物溶于10％甲醇/二氯甲烷中并用1x100mL饱和碳酸氢钠、1x100mL盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将该粗产物过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在ISCO纯化系统上纯化，使用0-20％甲醇/二氯甲烷的梯度。分离(S)-1-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇，其为无色浆液(977mg，76％)。
步骤2：(S)-1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇：将(S)-1-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇(600mg，2.26mmol)溶于100mL 1:1乙酸乙酯和乙醇中并向其中加入100mg的湿钯/炭，然后放置于Parr容器中并用60psi氢气压力氢化6小时。LCMS显示完全还原并将该容器移出并将该反应溶液通过硅藻土垫过滤，然后在旋转蒸发仪上浓缩。样品在真空下固化，得到(S)-1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇，其为亮黄色结晶固体(505mg，95％)。
步骤3：(S)-1-(4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇：向250圆底烧瓶中装入(S)-1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇(300mg，1.27mmol)、2,4-二氯-1,3,5-三嗪(191mg，1,27mmol)和碳酸钾(3.0当量，3.82mmol，528mg)并向其中加入5mL预先冷却至0℃的二甲基乙酰胺。15min后，LCMS显示该反应完全并将100mL水加至该反应中并将粗产物萃取至100mL 5％甲醇/二氯甲烷中。将样品用1x100mL饱和碳酸氢钠、1x100mL盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将该粗制溶液过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在ISCO系统上纯化，使用0-20％甲醇/二氯甲烷的梯度。回收所需产物(S)-1-(4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇，其为亮黄色固体(252mg，57％)。
步骤4：(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-((S)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将(S)-1-(4-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇(355mg，1.02mmol)、(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1当量，500mg，1.21mmol)和四-三苯基膦-钯[0](0.1％，118mg)加至圆底烧瓶中并向其中加入20mL二甲氧基乙烷和10mL 2N碳酸钠并将该反应在125℃进行1小时。LCMS显示反应完全并冷却至室温后，将该粗制溶液转移至分液漏斗中并向其中加入100mL水和100mL 10％甲醇/二氯甲烷。将该粗制样品萃取到有机层，然后将其用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩和在ISCO上纯化，使用0-25％甲醇/二氯甲烷的梯度。得到所需产物(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-((S)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为灰白色泡沫(440mg，68％)。
步骤5：2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-((S)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈：将(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-((S)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.13mmol)溶于9.0mL二氯甲烷中并向其中加入1.0mL三氟乙酸并将样品在室温搅拌2小时。LCMS显示Boc-基团完全脱保护并将全部溶剂除去。将该粗产物溶于100mL 10％甲醇/二氯甲烷中并通过用2x100mL饱和碳酸氢钠，1x100mL盐水洗涤游离碱化(free-based)并用硫酸钠干燥。将该样品过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥，得到所需产物2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-((S)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为灰白色固体(69mg，80％)。
步骤6：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-((S)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.094mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中并向其中加入(S)-乳酸(188uL的1M二甲基甲酰胺溶液，2当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，2当量，0.188mmol，71mg)和二异丙基乙胺(DIEA，3当量，0.28mmol，49uL)，然后使其在室温反应2小时。LCMS显示反应完全，然后加入100mL水和100mL 10％甲醇/二氯甲烷并将粗产物萃取到有机相中。将有机层用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上浓缩并在ISCO上纯化，用0-25％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需目标化合物2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-((S)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为亮黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝16.6Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝10.7Hz，2H)，7.79–7.37(m，3H)，6.95(s，2H)，5.33–4.78(m，3H)，4.61–3.45(m，5H)，3.45–3.21(m，12H)，3.11(bs，4H)，2.53(bs，4H)，2.34(m，2H)，2.07–1.67(m，2H)，1.44–1.13(m，3H)，1.06(d，J＝6.1Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37FN8O4：604.3；实测值：605.5。
实施例574：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(44mg，0.104mmol，1当量)溶于5mL二甲基甲酰胺中并向其中加入二异丙基乙胺(DIEA，3当量，0.312mmol，54uL)、(S)-2,3-二羟基丙酸(2当量，22mg，0.208mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(HATU，2当量，0.208mmol，79mg)并将该反应进行2小时。LCMS显示游离吡啶全部耗尽后，将该反应通过加入100mL水淬灭。将该粗产物萃取到100mL 10％甲醇/二氯甲烷中，然后用硫酸钠干燥。然后将该粗制溶液过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，然后在采用ISCO纯化系统的硅胶上纯化，使用0-30％甲醇/二氯甲烷的梯度。回收所需的2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为亮黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.31(d，J＝7.3Hz，1H)，9.02–8.44(m，3H)，8.01(d，J＝14.6Hz，1H)，7.81–7.40(m，2H)，5.34–4.84(m，3H)，4.87–3.85(m，4H)，3.75-3.34(m，3H)，2.51(bs，2H)，2.00(bs，2H)，1.44(m，6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H27FN8O4：510.2；实测值：511.2。
实施例575：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：2-(((3R,4S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈：将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(100mg，0.184mmol，1当量)溶于5mL二甲基甲酰胺中并向其中加入外消旋2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲酸(2当量，54mg，0.367mmol)、二异丙基乙胺(DIEA，3当量，96uL，0.551mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(HATU，2当量，140mg，0.367mmol)并将该反应进行2小时。LCMS显示反应完全然后加入100mL水以淬灭该反应。将该粗产物萃取到100mL 10％甲醇/二氯甲烷中，然后用硫酸钠干燥。然后将该粗制溶液过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，然后在采用ISCO纯化系统的硅胶上纯化，使用0-15％甲醇/二氯甲烷的梯度，得到84mg的外消旋缩酮(68％)，其为亮黄色固体。
步骤2：将2-(((3R,4S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(84mg，0.125mmol)溶于9.0mL二氯甲烷中并向其中加入1mL三氟乙酸并将其在室温反应2小时。LCMS确认该缩酮完全脱保护并将全部溶剂在旋转蒸发仪上除去。然后将该粗产物溶于10％甲醇/二氯甲烷中并用100mL饱和碳酸氢钠洗涤，然后在硫酸钠上干燥。然后将该样品过滤，浓缩并在采用ISCO纯化系统的硅胶上纯化，使用0-30％甲醇/二氯甲烷的梯度。回收所需的外消旋二醇2-(((3R,4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(71mg，90％)，其为亮黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.78(s，1H)，8.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81–7.34(m，3H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，5.36–4.65(m，4H)，4.57(t，J＝6.5Hz，2H)，4.47(t，J＝6.1Hz，3H)，4.05(d，J＝59.3Hz，2H)，3.87–3.38(m，3H)，3.37–3.09(m，2H)，2.86(bs，4H)，2.50–2.34(bs，3H)，2.27(bs，4H)，1.99(s，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O5：632.3；实测值：633.4。
步骤3：将步骤2的上述化合物，2-(((3R,4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈溶于甲醇中并在手性柱(Chiralpak IC)上纯化，使用梯度(MTBE:MeOH，90:10)，得到标题化合物，其为淡黄色固体(后洗脱的异构体)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.77(s，1H)，8.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82–7.30(m，3H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，5.31–4.85(m，3H)，4.80–4.22(m，5H)，4.08(q，J＝5.3Hz，1H)，3.96(d，J＝13.2Hz，1H)，3.86–3.21(m，4H)，2.85(bs，4H)，2.42(bs，4H)，2.26(s，3H)，1.98(s，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O5：632.3；实测值：633.0.
实施例576：2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将实施例575的化合物2-(((3R,4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈溶于甲醇中并在手性柱(Chiralpak IC)上纯化，使用梯度(MTBE:MeOH，90:10)，得到标题化合物(首先洗脱的(R)-对映异构体)，其为亮黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝16.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.84–7.31(m，3H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，5.30–4.66(m，3H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.51–3.86(m，4H)，3.48(p，J＝6.2，5.6Hz，2H)，3.20(dd，J＝22.3，8.0Hz，1H)，2.84(d，J＝4.9Hz，4H)，2.49–2.32(m，4H)，2.26(s，3H)，2.13–1.71(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O5：632.3；实测值：633.0。
实施例577：2-(((S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将(S)-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(88mg，0.152mmol，1当量)溶于5mL二甲基甲酰胺中并向其中加入二异丙基乙胺(DIEA，3当量，0.456mmol，79uL)、(S)-2,3-二羟基丙酸(2当量，32mg，0.304mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(HATU，2当量，0.304mmol，116mg)并将该反应进行2小时。LCMS显示所述游离哌啶完全耗尽后，将该反应通过加入100mL水淬灭。将该粗产物萃取到100mL10％甲醇/二氯甲烷中，然后用硫酸钠干燥。然后将该粗制溶液过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，然后在采用ISCO纯化系统的硅胶上纯化，使用0-30％甲醇/二氯甲烷的梯度。回收所需2-(((S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，其为亮黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.24(d，J＝23.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(d，J＝56.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，5.57–5.06(m，2H)，4.79(d，J＝15.4Hz，1H)，4.67–3.98(m，6H)，3.86(s，3H)，3.72–3.41(m，5H)，2.99(s，4H)，2.72–2.29(m，4H)，2.18(s，1H)，1.41–1.09(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36F2N8O6：666.3；实测值：667.2。
实施例578：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
步骤1：根据与实施例575极其类似的步骤制备2-(((3R,4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝24.2Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.69–8.48(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，5.32–5.02(m，2H)，5.02–4.66(m，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.50–4.23(m，3H)，3.85(s，2H)，3.45(m，4H)，2.97(bs，4H)，2.40(bs，4H)，1.95(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35FN8O4：648.3；实测值：649.7。
步骤2：然后通过手性柱色谱分离外消旋混合物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，J＝24.6Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.70–8.45(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d，J＝54.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，5.36–4.86(m，3H)，4.81–4.22(m，7H)，4.22–3.68(m，3H)，3.68–3.35(m，3H)，3.31(m，2H)，2.97(s，4H)，2.40(s，4H)，1.94(d，J＝25.2Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O8：648.3；实测值：649.5。
实施例579：2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将实施例578(步骤1)中的外消旋化合物溶于(甲醇)中并在手性柱(ChiralpakIC)上纯化，使用梯度(MTBE:MeOH，90:10)，得到标题化合物，其为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，J＝23.3Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.69–8.45(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d，J＝55.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，5.31–4.64(m，4H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.49–3.63(m，7H)，3.63–3.37(m，2H)，3.31(m，1H)，2.98(s，4H)，2.44(d，J＝23.1Hz，4H)，1.94(d，J＝25.6Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O8：648.3；实测值：649.5.
实施例580：2-(((4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物以与实施例575相同的方式合成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝16.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.69–8.45(m，2H)，7.78–7.39(m，3H)，6.96(s，2H)，5.37(m，1H)，5.22(d，J＝7.1Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.50–4.31(m，3H)，3.85(m，1H)，3.73–3.36(m，2H)，3.14(s，4H)，2.48–2.31(bs，4H)，2.13(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O5：636.3；实测值：637.0。
实施例581：2-(((S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将外消旋实施例580溶于(MeOH)中并在手性柱(Chiralpak IC)上纯化，使用梯度(MTBE:MeOH，90:10)，得到标题化合物(第二洗脱的异构体)，其为亮黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68–8.44(m，2H)，7.82–7.43(m，3H)，6.97(s，2H)，5.32(d，J＝35.4Hz，2H)，4.76(s，1H)，4.57(t，J＝6.5Hz，2H)，4.48(t，J＝6.1Hz，2H)，4.41(bs，1H)，4.18(s，1H)，3.85(s，1H)，3.71–3.37(m，3H)，3.15(s，4H)，2.41(t，J＝5.0Hz，4H)，2.22(d，J＝31.7Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O5：636.3；实测值：637.0。
实施例582：2-(((S)-1-((R)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将外消旋实施例580溶于(MeOH)中并在手性柱(Chiralpak IC)上纯化，其使用梯度(MTBE:MeOH，90:10)，得到标题化合物(首先洗脱的异构体)，其为亮黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝16.2Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.60(d，J＝10.2Hz，2H)，7.79–7.39(m，3H)，6.97(s，2H)，5.38(s，1H)，5.23(d，J＝7.1Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.57(t，J＝6.5Hz，2H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，4.40(d，J＝6.3Hz，1H)，4.32–3.77(m，1H)，3.77–3.38(m，4H)，3.26–3.00(m，4H)，2.41(t，J＝5.0Hz，4H)，2.02(d，J＝84.1Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34F2N8O5：636.3；实测值：637.0。
实施例583：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(50mg，0.096mmol，1当量)装入100mL圆底烧瓶中，然后溶于5mL二甲基甲酰胺。向该溶液中加入二异丙基乙胺(DIEA，3当量，50uL，0.289mmol)、(S)-乳酸(2当量，193uL的1M二甲基甲酰胺溶液)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(HATU，2当量，223mg，0.193mmol)并使其反应2小时。LCMS确认该反应完成，然后加入100mL 10％甲醇/二氯甲烷和100mL水并将该粗制样品萃取到有机层中。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在采用ISCO系统的硅胶快速色谱上纯化，并使用0-25％甲醇/二氯甲烷的梯度。得到所需2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(25mg，44％)，其为亮黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝16.8Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝11.3Hz，2H)，7.77–7.40(m，3H)，6.95(s，2H)，5.28–4.88(m，3H)，4.62–4.28(m，1H)，4.28–3.83(m，2H)，3.53(q，J＝6.0Hz，2H)，3.32(m，3H)，3.09(d，J＝5.9Hz，4H)，2.56(t，J＝5.0Hz，4H)，2.43(t，J＝6.2Hz，2H)，2.14–1.63(m，2H)，1.20(dd，J＝6.7，2.8Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35FN8O4：590.3；实测值：590.8.
实施例584：2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例575类似的方式制备外消旋2-(((3R,4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，然后在手性柱(Chiralpak IC)上纯化，使用梯度(MTBE:MeOH，90:10)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝17.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝11.0Hz，2H)，7.81–7.40(m，3H)，6.96(s，2H)，5.80–5.29(m，1H)，5.29–4.66(m，3H)，4.57(t，J＝6.5Hz，3H)，4.51–3.86(m，5H)，3.87–3.35(m，3H)，3.14(s，4H)，2.50–2.30(m，4H)，1.99(s，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O5：618.3；实测值：619.3。
实施例585：2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例575类似的方式制备外消旋2-(((3R,4S)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈，然后在手性柱(Chiralpak IC)上纯化，使用梯度(MTBE:MeOH，90:10)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13(d，J＝16.9Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝10.4Hz，2H)，7.78–7.37(m，3H)，6.96(s，2H)，5.33–4.64(m，4H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，4.50–3.83(m，4H)，3.82–3.35(m，4H)，3.26–3.02(m，4H)，2.50–2.29(m，4H)，2.17–1.70(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O5：618.3；实测值：619.3。
实施例586：2-(((3R,4S)-1-(2-氰基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(35mg，0.07mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入2-氰基丙酸(13mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和DIPEA(0.02mL，0.13mmol)。将上述反应混合物在室温搅拌2h，减压蒸发，且通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34FN9O3：612.3；实测值：612.3。
实施例587：2-(((3R,4S)-1-(1-氰基环丙烷羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例586相同的方式制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H34FN9O3：624.2；实测值：624.3。
实施例588：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例586相同的方式制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN9O4：644.3；实测值：644.1。
实施例589：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例586相同的方式制备标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H38FN9O4：644.3；实测值：644.1。
实施例590：3-(((S)-1-((S)-2-羟基丙酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例134相同的方式合成标题化合物，使用(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36N8O4：585.4；实测值：585.2。
实施例591：(S)-3-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例134相同的方式合成标题化合物，使用(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯并使用乙醇酸(代替(S)-2-羟基丙酸)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N8O4：571.3；实测值：571.1。
实施例592-610：使用下述一般步骤制备以下实施例：将相应的醇(3当量)在THF(3mL)中的溶液在氩气氛的冰水浴中搅拌。一次性加入叔丁醇钾(1.0M，3当量)并将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(1当量)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物冷却至室温后，加入水并将混合物减压蒸发。将固体通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到最终产物。
实施例611：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例480中报道的类似的步骤，使用3-溴吡啶。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H34FN9O2准确质量：608.3实测值：608.3。
实施例612：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
标题化合物通过以下制备：根据实施例461中报道的类似步骤，使用3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.73(s，1H)，8.66–8.45(m，2H)，7.68–7.61(m，1H)，7.61–7.48(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，5.32-5.15(m，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，4.31(d，J＝14.1Hz，1H)，4.13–3.69(m，1H)，3.65–3.38(m，2H)，3.19-3.10(m，4H)，2.44(d，J＝2.4Hz，3H)，2.40(t，J＝4.9Hz，4H)，2.04(ddd，J＝55.6，30.8，12.6Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33FN10O4准确质量：641.3实测值：641.3
实施例613：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
将2-氟-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(500mg，1.16mmol)、DIPEA(0.26gr，2.3mmol)在DMSO中的溶液在120℃加热块上搅拌24h。将该混合物冷却至室温后，加入水并将所形成的固体过滤掉，用乙醚洗涤，得到(3R,4S)-4-((2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将上述步骤中的油性物质用DCM和TFA溶解。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压蒸发并将固体混悬于饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。收集有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。
在100ml圆底烧瓶中，向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(30mg，0.05mmol)、(S)-2-羟基丙酸(5mg，0.05mmol)、HATU(43mg，0.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入TEA(23mg，0.23mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入水并将所需产物用DCM萃取。将有机层用Mg2SO4干燥并减压蒸发至干。将固体再溶于乙腈中，且通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H36FN9O3：602.3；实测值：602.3
实施例614：2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(190mg，0.36mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-甲酸(86mg，0.39mmol)、HATU(204mg，0.54mmol)在4ml DMF中的溶液中加入TEA(54mg，0.54mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入水以诱导沉淀。将固体过滤掉，得到3-((3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
将上述步骤中的固体用DCM和TFA溶解。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压蒸发。将固体再溶于乙腈中，且通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-(3-羟基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36FN9O4：630.3；实测值：630.3
实施例615：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-吡咯烷-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
在-78℃，向N-Boc-吡咯烷(500mg，2.9mmol)和(-)-司巴丁(684mg，2.9mmol)在MTBE(12ml)中的溶液中滴加s-BuLi(1.4M在环己烷中，1.2ml，2.9mmol)，保持温度低于-68℃。将所得溶液在-74℃熟化3h。将ZnCl2(1.9M在乙醚中，238mg，1.75mmol)的溶液滴加至该反应混合物中，并迅速搅拌，保持温度低于-68℃。将所得光亮的混悬液在-74℃熟化30min，然后温热至20℃。将所得均匀溶液在20℃熟化30分钟，然后一次性加入芳基溴(416mg，2.4mmol)，然后加入Pf(OAc)2(12mg，0.12mmol)和tBu2P-HBF4(29mg，0.14mmol)。将该混合物在室温熟化过夜。将所得混合物通过硅藻土过滤并用MTBE洗涤。将滤液用1M HCl溶液洗涤，然后用水洗涤两次。将有机层用Mg2SO4干燥并减压蒸发，得到(R)-2-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
在0℃(用氩气吹扫)，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(228mg，1.5mmol)在DMF中的溶液中加入(R)-2-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.5mmol)在DMF中的溶液，持续15min并在冰浴中搅拌1h。将水加至该反应混合物中并将产物用DCM萃取。将有机层用Mg2SO4干燥和蒸发至干，得到(R)-2-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
在氩气氛下，向(R)-2-(4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(455mg，1.2mmol)、2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(556mg，1.3mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(111mg，0.15mmol)和碳酸钾(334mg，2.4mmol)混合物中加入脱气溶剂混合物(1,4-二噁烷和水2:1)。将该混合物在104℃加热块上，在氩气氛下加热60min。在室温冷却后，加入水并将产物用DCM萃取。将有机层用Mg2SO4干燥并蒸发至干，得到(R)-2-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
将(R)-2-(4-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用DCM和TFA溶解。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压蒸发并将固体混悬于饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。收集有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发。固体再溶于乙腈中，且通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-吡咯烷-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.85(s，1H)，8.66–8.52(m，2H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，6.51(s，1H)，5.38-4.92(m，3H)，4.61–4.29(m，3H)，4.23–3.84(m，2H)，3.12-3.22(m，1H)，2.42-2.29(m，2H)，2.15-1.76(m，6H)，1.19(dd，J＝6.6，3.7Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H30FN7O3：532.3；实测值：532.3
实施例616：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
向2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-吡咯烷-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈(30mg，0.05mmol)、氯化锌(10mg，0.07mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(40mg，0.05mmol)在甲醇中的混合物中加入NaBH3CN(9mg，0.07mmol)。将该混合物在75℃搅拌2小时。将该反应混合物用1N HCl的水溶液稀释并在室温搅拌30min。向该反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液和DCM。收集有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将固体再溶于乙腈中，且通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.82(s，1H)，8.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.82(s，2H)，7.59(d，J＝9.4Hz，1H)，7.50(s，2H)，4.99(d，J＝50.4Hz，3H)，4.74–4.49(m，3H)，4.45-4.22(m，4H)，4.16–3.78(m，3H)，3.22-3.10(m，3H)，2.42-2.05(m，6H)，1.14(dd，J＝6.6，3.9Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34FN7O4：588.3；实测值：588.3。
实施例617：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
通过手性HPLC将标题化合物从实施例557中分离。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O5：633.3；实测值：633.4。
实施例618：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基-3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
通过手性HPLC将标题化合物从实施例557中分离。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(d，J＝24.5Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.49(m，3H)，7.56(m，3H)，6.91(m，3H)，5.26(m，1H)，5.04(m，3H)，4.41(m，4H)，3.91(m，2H)，3.42(m，6H)，3.07(m，6H)，2.35(m，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37FN8O5：633.3；实测值：633.4。
实施例619：2-(((3R,4S)-3-氟-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(4-((4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苄腈
以与实施例535相同的方式合成标题化合物，其起始于(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝24.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.64–8.47(m，2H)，7.62(m，3H)，7.03(s，2H)，5.12(m，2H)，4.97(s，1H)，4.47(dt，J＝13.3，6.5Hz，2H)，4.39(m，2H)，4.23–4.12(m，2H)，4.05(m，3H)，3.74(m，2H)，3.59–3.12(m，6H)，2.99(m，1H)，1.97(s，2H)，1.19(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35FN8O4：603.3；实测值：603.4。
生物学测试：
TBK1和IKKε：
使用均相时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定测量IKKε和TBK1的酶活性，其监测生物素化的丝氨酸/苏氨酸肽底物的酶依赖性磷酸化。磷酸化的肽的含量增加导致TR-FRET信号的增加。以全长重组蛋白表达和纯化TBK1和IKKε。用于测定的检测试剂购自Cisbio。测定TBK1和IKKε酶在初始速率条件下如下进行：在以下物质的存在下：2X Km ATP(40-80μM)和1μM肽、hepes(pH 7)、0.1mM正钒酸盐、0.02％NaN3、0.01％BSA、10mM MgCl2、0.01％(v/v)tritonX、1mM二硫苏糖醇、0.5％(v/v)DMSO，在各酶的以下浓度下：TBK1为2.5nM和IKKε为0.3nM。在25℃在240分钟的测定反应时间后，用EDTA终止反应。
通过加入125nM链亲和素XL665和铕穴状化合物标记的抗-磷酸化单克隆抗体确定磷酸化的肽的量，并将所得TR-FRET信号记录在Envision板读数器(Ex：340nm；Em：615/665nm；100μs延迟和200μs读数窗)上。基于阳性对照(1μM星状孢子素)和阴性对照(DMSO)将数据标准化，并将剂量-反应曲线拟合至四参数方程计算IC50值。所有IC50值代表了最少四次测定的几何平均值。这些测定通常产生的结果在报道的平均值的3倍以内。
hJAK2：
使用均相时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测试来测量hJAK2的酶活性，该测试监测生物素化的丝氨酸/苏氨酸的肽底物(PTK)的酶依赖性磷酸化。磷酸化肽的量的增加导致TR-FRET信号的增加。hJAK2作为全长重组蛋白表达和纯化。用于该测试的检测试剂购自PerkinElmer。在起始速率条件下，在2X Km ATP(30μM)和1μM肽，50mM Tris-Cl(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM二硫苏糖醇、0.01％BSA、0.05％(v/v)DMSO的存在下，在酶的以下浓度下：hJAK2在0.3nM，对hJAK2酶进行测定。在25℃，240分钟的测定反应时间后，用EDTA和LANCE检测缓冲液终止反应。
通过加入20nM SA-APC和1nM铕穴状化合物标记的抗-磷酸PTK单克隆抗体PY66来测定磷酸化肽的量并将所得TR-FRET信号记录在Envision板读取器上(Ex：340nm；Em：615/665nm；100μs延迟和200μs读数窗)。基于阳性(1μM星状孢子素)和阴性(DMSO)对照对数据进行归一化，并将剂量-反应曲线拟合至四参数方程计算IC50值。所有IC50值代表了最少四次测定的几何平均值。这些测定通常产生的结果在报道的平均值的3倍以内。
结果：
下表1描述了本文所述的化合物的IKKε-IC50(nM)、TBK1-IC50(nM)和JAK2(nM)值。
表1
*nd：无数据
表1–续(结构中“chiral”表示“手性”)
虽然前述说明书描述了具体实施方案和方面，但是本领域普通技术人员将理解，可以发展各种修改和替代。因此，上述具体实施方案和方面意在仅是说明性的，而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求及其任何和所有等同物的全部范围给出。上述参考文献中的每一篇通过引用并入本文。

Claims (36)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
X1为CR1或N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–NRaRb、卤素、-CN和–ORa；
R2选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–O-R5，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；
或R1和R2一起形成稠合的C6芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C5-6环烷基，其各自任选被1-5个R20基团取代；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、-S(O)(Rc)＝NRb、-S(O)2F、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2、–ORa、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；
各R4独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2和–ORa，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；
或R3和一个R4一起形成稠合的C6芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C5-6环烷基，其各自任选被1-5个R20基团取代；
R5为H；或C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-12元杂环基，其各自任选被1-5个R20基团取代；
n为0-2；
各R20独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Rc)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2，或两个R20基团可结合到一起以形成稠合、螺环或桥连的C3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被1-5个以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚胺基、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2；
各R21独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基或卤素；和
各Ra和各Rb独立地为H；或C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个R21取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3-12元杂环基，其任选被1-5个R21基团取代；
各Rc独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个R21取代。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(Ia)：
其中X2为N或CR4。
3.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(Ib)：
4.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(Ic)：
5.根据权利要求1-2的化合物，其中X1为CR1。
6.根据权利要求1-2的化合物，其中X1为N。
7.根据权利要求1-2的化合物，其中X2为CR4。
8.根据权利要求1-2的化合物，其中X2为N。
9.根据权利要求1的化合物，其中A为5-6元杂芳基。
10.根据权利要求1的化合物，其中A为苯基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3为哌嗪基团。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述哌嗪基团被氧杂环丁烷基取代。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R3为：
其中，
m为0-2；和
R20’为H、CN、氧代、CONRaxRbx、C1-6烷基、C1-6杂烷基和C1-6羟基烷基；其中Rax和Rbx独立地为H；或C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基或卤素。
14.根据权利要求13的化合物，其中m为0。
15.根据权利要求1的化合物，其中：
在式(I)中的选自：
16.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3不为H。
17.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4为H。
18.根据权利要求5的化合物，其中R1为H。
19.根据权利要求1-3和5-18中任一项的化合物，其中R2为–NRaRb。
20.根据权利要求19的化合物，其中R2上的Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3-12元杂环基，其任选被1-3个以下的基团取代：卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、氨基或C1-6烷基氨基。
21.根据权利要求1-3和5-18中任一项的化合物，其中R2为–O-R5。
22.根据权利要求4或21的化合物，其中R5选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷基、氧代-丙腈-吡咯啉基和哌啶基。
23.根据权利要求4或21的化合物，其中R5为未取代的四氢吡喃基。
24.根据权利要求1的化合物，其中R2为N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基，其被以下取代：C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、羟基3-6元杂环基、卤代3-6元杂环基、C1-6烷氧基羰基、氰基C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
25.根据权利要求4或21-24的化合物，其中所述R5基团被一个或两个氟基团取代。
26.根据权利要求4或21的化合物，其中R5为：
Xa为键或C(Rx)(Ry)，其中Rx和Ry独立地选自：H、卤素或甲基；
Xb和Xc独立地选自：H、卤素或甲基；
Xd选自H；或C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基或卤素。
27.根据权利要求26的化合物，其中Xd为被羟基取代的C1-6烷基。
28.根据权利要求26或27的化合物，其中Xa为CH2。
29.根据权利要求26-28的化合物，其中Xb为氟。
30.根据权利要求4、21或22中任一项的化合物，其中R5被一个选自以下的R20基团取代：C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
31.根据权利要求1-3和5-18中任一项的化合物，其中R2选自：
32.化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
33.药物组合物，其包含权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
34.根据权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
35.根据权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗；治疗患有对抑制TBK1有响应的疾病或病症的受试者的方法，所述疾病或病症例如癌症；治疗患有对抑制IKKε有响应的疾病或病症的受试者的方法；治疗患有RAS-依赖性/突变的癌症的受试者的方法，所述疾病或病症例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤；治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法；治疗患有对HER2和EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法；或治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、系统性硬化症、II型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性。
36.权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗患有对抑制TBK1有响应的疾病或病症的受试者，所述疾病或病症例如癌症；治疗患有对抑制IKKε有响应的疾病或病症的受试者；治疗患有RAS-依赖性/突变的癌症的受试者，所述疾病或病症例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤；治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者；治疗患有对HER2和EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法；或治疗患有选自以下疾病的受试者：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、系统性硬化症、II型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性。
CN201580052292.6A 2014-09-26 2015-09-23 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物 Pending CN106715419A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462056358P 2014-09-26 2014-09-26
US62/056,358 2014-09-26
US201562165005P 2015-05-21 2015-05-21
US62/165,005 2015-05-21
PCT/US2015/051757 WO2016049211A1 (en) 2014-09-26 2015-09-23 Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106715419A true CN106715419A (zh) 2017-05-24

Family

ID=54251749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580052292.6A Pending CN106715419A (zh) 2014-09-26 2015-09-23 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10040781B2 (zh)
EP (2) EP3517536B1 (zh)
JP (2) JP6499282B2 (zh)
KR (1) KR101949624B1 (zh)
CN (1) CN106715419A (zh)
AU (1) AU2015320675B2 (zh)
BR (1) BR102015024618A2 (zh)
CA (1) CA2962578C (zh)
EA (1) EA201790395A1 (zh)
ES (2) ES2881195T3 (zh)
IL (1) IL250875A0 (zh)
MX (1) MX2017003930A (zh)
NZ (1) NZ729618A (zh)
SG (1) SG11201701724VA (zh)
TW (1) TW201629046A (zh)
UY (1) UY36330A (zh)
WO (1) WO2016049211A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109305944A (zh) * 2017-07-28 2019-02-05 深圳睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN109776513A (zh) * 2019-03-18 2019-05-21 福建省医学科学研究院 一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类抗肿瘤化合物及其制备方法
CN110357863A (zh) * 2019-08-27 2019-10-22 药雅科技(上海)有限公司 一种三嗪双芳香环衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
CN111377850A (zh) * 2018-12-31 2020-07-07 扬州氟药科技有限公司 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
ES2881195T3 (es) 2014-09-26 2021-11-29 Gilead Sciences Inc Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK
BR112017002594A2 (pt) 2015-12-17 2017-12-19 Gilead Sciences Inc compostos inibidores de cinase de ligação de tank
MX2018008974A (es) 2016-01-22 2018-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de cianoindolina sustituida como inhibidores de nik.
EP3478673B1 (en) 2016-06-30 2020-09-16 Janssen Pharmaceutica NV Cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
CN109641882B (zh) * 2016-06-30 2022-10-28 杨森制药有限公司 作为nik抑制剂的杂芳族衍生物
EP3564232B1 (en) 2016-12-27 2022-01-26 Riken Bmp-signal-inhibiting compound
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CA3078583A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Merck Patent Gmbh Pyrimidine tbk/ikk.epsilon. inhibitor compounds and uses thereof
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2019222112A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors
WO2020014643A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CN110862380A (zh) * 2019-10-24 2020-03-06 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009091388A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines and related compounds having antiviral activity, compositions and methods thereof
CN101495460A (zh) * 2006-05-26 2009-07-29 中外制药株式会社 Hsp90抑制剂
WO2009118567A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 The University Of Nottingham Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents
CN102791697A (zh) * 2009-10-12 2012-11-21 瑞科西有限公司 作为TBKL和/或IKKε抑制剂的氨基-嘧啶化合物
WO2013026890A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Lead Discovery Center Gmbh Susceptibility to selective cdk9 inhibitors
WO2014128486A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Domainex Limited Pyrimidine compounds useful in the treatment of diseases mediated by ikke and/or tbk1 mechanisms

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
GB0402809D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1761540B1 (en) 2004-05-13 2016-09-28 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
TWI522337B (zh) 2005-06-22 2016-02-21 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物及方法及其適應症
TW200902017A (en) 2007-01-23 2009-01-16 Palau Pharma Sa Purine derivatives
KR101566840B1 (ko) 2007-03-12 2015-11-06 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
DE102009019962A1 (de) 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
DE102010049877A1 (de) 2010-11-01 2012-05-03 Merck Patent Gmbh 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate
DE102011008352A1 (de) 2011-01-12 2012-07-12 Merck Patent Gmbh 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate
DE102011009961A1 (de) 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CA2832919A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Ryan C. Holcomb Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
EP2714677B1 (en) 2011-05-23 2018-08-22 Merck Patent GmbH Pyridine-and pyrazine derivatives
PL2714668T3 (pl) 2011-05-23 2017-06-30 Merck Patent Gmbh Pochodne tiazolowe
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
DE102011119127A1 (de) 2011-11-22 2013-05-23 Merck Patent Gmbh 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate
US8993756B2 (en) 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2013117285A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
US20130338142A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
WO2014004863A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
TW201444836A (zh) 2013-03-14 2014-12-01 Abbvie Inc 吡咯并［２，３－ｂ］吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
CN103251600B (zh) 2013-05-27 2015-05-20 中南大学 2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用
US10370664B2 (en) 2013-11-07 2019-08-06 University Of Southern California Use of IKK epsilon inhibitors to activate NFAT and T cell response
EP3444251B1 (en) 2013-12-11 2023-06-07 Biogen MA Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
US9598424B2 (en) 2014-03-06 2017-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of TBK1
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
ES2881195T3 (es) 2014-09-26 2021-11-29 Gilead Sciences Inc Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK
WO2016057338A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of tbk1
CA2985859A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Merck Patent Gmbh Tbk/ikk.epsilon. inhibitor compounds and uses thereof
BR112017002594A2 (pt) 2015-12-17 2017-12-19 Gilead Sciences Inc compostos inibidores de cinase de ligação de tank

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101495460A (zh) * 2006-05-26 2009-07-29 中外制药株式会社 Hsp90抑制剂
WO2009091388A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines and related compounds having antiviral activity, compositions and methods thereof
WO2009118567A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 The University Of Nottingham Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents
CN102791697A (zh) * 2009-10-12 2012-11-21 瑞科西有限公司 作为TBKL和/或IKKε抑制剂的氨基-嘧啶化合物
WO2013026890A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Lead Discovery Center Gmbh Susceptibility to selective cdk9 inhibitors
WO2014128486A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Domainex Limited Pyrimidine compounds useful in the treatment of diseases mediated by ikke and/or tbk1 mechanisms

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109305944A (zh) * 2017-07-28 2019-02-05 深圳睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN109305944B (zh) * 2017-07-28 2022-09-02 深圳睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN111377850A (zh) * 2018-12-31 2020-07-07 扬州氟药科技有限公司 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法
CN111377850B (zh) * 2018-12-31 2022-10-18 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法
CN109776513A (zh) * 2019-03-18 2019-05-21 福建省医学科学研究院 一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类抗肿瘤化合物及其制备方法
CN110357863A (zh) * 2019-08-27 2019-10-22 药雅科技(上海)有限公司 一种三嗪双芳香环衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
CN110357863B (zh) * 2019-08-27 2023-04-14 药雅科技(上海)有限公司 一种三嗪双芳香环衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR101949624B1 (ko) 2019-02-18
ES2727376T3 (es) 2019-10-15
JP2018158942A (ja) 2018-10-11
CA2962578A1 (en) 2016-03-31
EP3197884A1 (en) 2017-08-02
US20180370955A1 (en) 2018-12-27
EA201790395A1 (ru) 2017-08-31
WO2016049211A1 (en) 2016-03-31
NZ729618A (en) 2018-07-27
ES2881195T3 (es) 2021-11-29
US20160096827A1 (en) 2016-04-07
AU2015320675A1 (en) 2017-03-23
CA2962578C (en) 2019-01-08
JP2017529373A (ja) 2017-10-05
EP3517536A1 (en) 2019-07-31
JP6499282B2 (ja) 2019-04-10
EP3517536B1 (en) 2021-05-05
AU2015320675B2 (en) 2018-10-18
TW201629046A (zh) 2016-08-16
BR102015024618A2 (pt) 2016-08-23
SG11201701724VA (en) 2017-04-27
UY36330A (es) 2016-04-29
US10253019B2 (en) 2019-04-09
KR20170049609A (ko) 2017-05-10
MX2017003930A (es) 2017-06-30
EP3197884B1 (en) 2019-03-06
IL250875A0 (en) 2017-04-30
US10040781B2 (en) 2018-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106715419A (zh) 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
CN111377917B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
CN103429585B (zh) 作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基三唑衍生物
CN104470925B (zh) 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈
CN105683188B (zh) 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
CN104619709B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN106661035B (zh) 用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
DK2563775T3 (en) PYRAZOLYLQUINOXALINKINASE INHIBITORS
TW201938555A (zh) Kras g12c抑制劑
CN106459044A (zh) Tank‑结合激酶抑制剂化合物
TW201722933A (zh) 苯內醯胺化合物
TW201704233A (zh) 用於治療及預防ｂ型肝炎病毒感染之新穎四氫吡啶并嘧啶及四氫吡啶并吡啶
EP3423445B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
CN114096542A (zh) 作为α-1抗胰蛋白酶调节剂的缩合三环吡咯
CN105682661A (zh) 某些化学实体、组合物和方法
CN103298468A (zh) 稠环杂环衍生物
CN103702990A (zh) 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
WO2022007824A1 (zh) 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用
WO2022134641A1 (zh) 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用
TW201240971A (en) Fused heterocyclic compounds
CN109641871A (zh) 氨基吡啶衍生物及其作为选择性alk-2抑制剂的用途
TW202308655A (zh) 膦醯衍生物及其組合物和藥學上的應用
JP2020537671A (ja) ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用
WO2020233512A1 (zh) 一种芳香胺类靶向ar和bet的蛋白降解嵌合体化合物及用途
WO2022194269A1 (zh) 新型egfr降解剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1233645

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20191115

AD01 Patent right deemed abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1233645

Country of ref document: HK