WO2020233512A1 - 一种芳香胺类靶向ar和bet的蛋白降解嵌合体化合物及用途 - Google Patents

一种芳香胺类靶向ar和bet的蛋白降解嵌合体化合物及用途 Download PDF

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WO2020233512A1
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吕海斌
李海波
秦德锟
艾朝武
李宇
段京义
涂志林
张承智
陈元伟
李兴海
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成都海创药业有限公司
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Definitions

  • the invention relates to the field of drug synthesis, in particular to an aromatic amine targeting AR and BET protein degradation chimera compound and its use.
  • Androgen receptor belongs to the nuclear receptor family and is a type of ligand-dependent transcription factor.
  • the abnormal regulation of AR signaling pathway plays an important role in the occurrence and development of prostate cancer.
  • CRPC castration-resistant prostate cancer
  • the androgen receptor contains 918 amino acids, and has similar structure and function to other nuclear receptors. It consists of three important domains, namely the DNA binding domain (DBD) and the ligand binding domain (ligand).
  • the binding domain (LBD) and the N-terminal domain (NTD) are connected by a hinge region (Hinge) between DBD and LBD.
  • the LBD present at the carbon end of the AR is the site where AR binds to the ligand, which determines the specificity of the binding of the ligand to the AR.
  • the ligand binds to the LBD to activate the AR.
  • two transcriptional activation functional regions have been identified in AR, namely activation function 1 (AF1) in the NTD domain and the highly conserved hydrophobic pocket activation function 2 (AF2) in the LBD domain.
  • AF1 activation function 1
  • AF2 highly conserved hydrophobic pocket activation function 2
  • the second-generation AR signaling pathway inhibitors abiraterone and enzalutamide have achieved some success in clinical treatment, drug resistance has appeared clinically.
  • the F876L mutation in the ligand binding region is a missense mutation that produces resistance to enzalutamide and turns it from an antagonist to an agonist.
  • AR splice mutants, especially AR-v7 mutations lacking the ligand binding region are important reasons for mediating second-generation drug resistance. Therefore, there is an urgent clinical need for new inhibitors of AR signaling pathway to treat CRPC.
  • BET bromodomain and extra-terminal domain, bromodomain and extra-terminal domain protein
  • BET is a type of epigenetic regulatory factor, which regulates gene expression by recognizing acetylated histones on DNA through BD1 and BD2 domains.
  • the BET protein family is composed of BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT. In addition to BRDT which only exists in the testis, the other three protein subtypes are widely expressed in various tissue cells.
  • BRD2 ⁇ 3 ⁇ 4 can directly bind to AR to regulate the expression of its downstream genes, and this interaction between AR and BD1 can be blocked by BET inhibitors, thereby blocking AR-mediated gene transcription and inhibiting CRPC tumors The study also found that this interaction still has a good inhibitory effect on the AR-v7 positive and androgen-independent 22Rv1 tumor model.
  • BRD protein inhibitors include OTX-105, ZEN003694 and GS-5829, among which GS-5829 can also be used for lymphoma.
  • PROTACs protein degradation targeted chimeras
  • POI protein of interest
  • PROTACs as bifunctional molecules, include a small molecule compound that can bind to the target protein (protein of interest, POI), a linking group introduced at its appropriate position, and a small molecule compound that can bind to E3 ubiquitinase .
  • PROTACs as small molecule probes, can simultaneously bind to the target protein and E3 ubiquitinating enzyme, thereby promoting the ubiquitination of the target protein, which is recognized and degraded by the proteasome.
  • the preparation of compounds that can simultaneously degrade AR and BET is of great significance in the preparation of PROTACs that dually target the degradation of AR and BET, and in the treatment of malignant tumors (especially prostate cancer).
  • the purpose of the present invention is to provide a protein degradation targeted chimera capable of targeted degradation of AR and/or BET.
  • the present invention provides a compound represented by Formula I, or an optical isomer, or a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a tautomer, or Racemate, or its racemate, or its enantiomer, or its diastereomer, or its mixture form, its metabolite, its metabolic precursor, or its isotopic substitution form:
  • TB is the androgen receptor and/or BET target recognition/binding part
  • L is the linking part
  • U is the ubiquitin protease recognition/binding part
  • rings A, B and C are each independently selected from unsaturated, substituted or unsubstituted unsaturated heterocycles, substituted or unsubstituted unsaturated carbocyclic rings, substituted or unsubstituted fused rings; rings A, B, and C are not At the same time, it is no; Rings A, B, and C are each independently preferably no, substituted or unsubstituted monocyclic aromatic ring, substituted or unsubstituted monocyclic heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted fused ring; more preferably no , Substituted or unsubstituted 3-8 membered monocyclic aromatic ring, substituted or unsubstituted 3-8 membered monocyclic heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted heteroaromatic ring and heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted benzo Aromatic ring, substituted or unsubstituted benzoheteroar
  • the substituents on the aforementioned rings A, B, and C are each independently selected from deuterium, halogen, -CN, hydroxyl, nitro, amino, -Q 0- OH, -Q 3 -C(O)R 7 , -Q 4 -CO(O)R 8 , -Q 5 -(O)COR 9 , -Q 6 -NHC(O)R 10 ,- Q 7 -C(O)NHR 11 , -Q 8- CN, alkenyl substituted by one or more R 12, alkynyl substituted by one or more R 13 , alkane substituted by one or more R 1 group, with one or more alkoxy substituents R 2, R 3 substituted with one or more substituted aryl or heteroaryl, substituted with one or more R 5 substituted cycloalkyl, substituted with one or more R 6- substituted heterocyclic group, the R X , R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R
  • R 4 is selected from none, hydrogen, deuterium, halogen, -CN, hydroxyl, nitro, amino, -Q 0- OH, -Q 3 -C(O)R 7 , -Q 4 -CO(O)R 8 , -Q 5 -(O)COR 9 , -Q 6 -NHC(O)R 10 ,- Q 7 -C(O)NHR 11 , alkenyl substituted by one or more R 12, alkynyl substituted by one or more R 13 , alkyl substituted by one or more R 1 , by one or more One R 2 substituted alkoxy group, one or more R 3 substituted aryl or heteroaryl groups, one or more R 5 substituted cycloalkyl groups, one or more R 6 substituted heterocyclic groups ,
  • any two groups in the above-mentioned substituents on rings A, B, and C and R 4 are connected to form a ring together with the substituted atom to which they are connected;
  • the expression IA is The group remaining after removing any hydrogen atom from the molecule
  • the aforementioned isotope substitution form is preferably a deuterated compound.
  • BET is the abbreviation of bromodomain and extra-terminal domain, that is, bromodomain and extra-terminal domain protein.
  • B 1 is selected from CR b1 or N;
  • B 2 is selected from CR b2 or N;
  • B 3 is selected from CR b3 or N;
  • B 4 is selected from CR b4 or N;
  • B 5 is selected from CR b5 or N;
  • B 6 is C;
  • a 1 is selected from CR a1 or N;
  • a 2 is selected from CR a2 or N;
  • a 3 is selected from CR a3 or N;
  • a 4 is selected from CR a4 or N;
  • a 5 is C;
  • a 6 is selected from CR a6 or N;
  • R b1 , R b2 , R b3 , R b4 , R b5 , R a1 , R a2 , R a3 , R a4 , and R a6 are each independently selected from H, deuterium, -CN, amino, nitro, halogen, -Q 0- OH
  • Ring C and R 4 are as described above.
  • R a4 and R a6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, CN, C 1 ⁇ C 5 alkyl or its deuterated or halogenated or cyano substituent, C 1 ⁇ C 5 alkoxy or its Deuterated or halogenated or cyano substituents, amino groups, amide groups, substituted and unsubstituted 3-6 membered saturated cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted 4-6 membered unsaturated heterocyclic groups; wherein the saturated ring
  • the substituents on the alkyl group and the unsaturated heterocyclic group are each independently selected from halogen, CN, deuterated or undeuterated C 1 ⁇ C 2 alkyl group, -Q 1- OH, Q 1 is selected from 0-2 Methylene
  • R 4 is selected from none, hydrogen, deuterated or non-deuterated C 1 ⁇ C 2 alkyl
  • B 1 is selected from CR b1 , N, R b1 is selected from hydrogen, deuterium, and halogen; preferably, B 1 is selected from CH;
  • R b3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen
  • R b2 is selected from deuterated or undeuterated methyl and ethyl
  • Ring C is as described above.
  • the C ring is selected from a 5-membered monocyclic heteroaromatic ring substituted with 0 to 4 substituents, and the heteroatom on the 5-membered monocyclic heteroaromatic ring is selected from one or more of O, S, and N ,
  • the substituents are each independently selected from deuterium, halogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • ring C is selected from one of the following structures:
  • R a4 and R a6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, CN, C 1 ⁇ C 5 alkyl or its deuterated or halogenated or cyano substituent, C 1 ⁇ C 5 alkoxy or its Deuterated or halogenated or cyano substituents, amino groups, amide groups, substituted and unsubstituted 3-6 membered saturated cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted 4-6 membered unsaturated heterocyclic groups; wherein the saturated ring
  • the substituents on the alkyl group and the unsaturated heterocyclic group are each independently selected from halogen, CN, deuterated or undeuterated C 1 ⁇ C 2 alkyl, -Q 1- OH, Q 1 is selected from 0-2 Methylene
  • R 4 is selected from none, hydrogen, deuterated or non-deuterated C 1 ⁇ C 2 alkyl
  • B 1 is selected from CR b1 , N, R b1 is selected from hydrogen, deuterium, and halogen; preferably, B 1 is selected from CH;
  • R b2 is selected from deuterated or undeuterated methyl and ethyl
  • R b3 , R b6 , and the substituted atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted five-membered unsaturated heterocyclic ring; wherein the substituents on the five-membered unsaturated heterocyclic ring are each independently selected from -CN, amino, Nitro group, halogen, C 1 ⁇ C 2 alkyl or its deuterated or halide, -Q 1- OH, Q 1 is selected from 0-2 methylene groups.
  • the structure of the TB is selected from one of the following structures:
  • T, Y are independently selected from free, O, S, NR T1, CR T2 R T3;
  • R s1 , R s2 , R T1 , R T2 , R T3 are each independently selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl or its halogenated or deuterated products, 3-8 yuan containing 0-2 heteroatoms Cycloalkyl, or R T2 and R T3 are linked to form a 3-8 membered ring containing 0-2 heteroatoms;
  • R v is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl or its halide or its deuterated product, cycloalkyl containing 0-3 heteroatoms or its halide;
  • g and h are each independently selected from an integer of 0-3, and g and h are not 0 at the same time;
  • Z is selected from H, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, -OR Z1 , -NR Z1 R Z2 , -COR Z3 , -CO 2 R Z3 , -OCOR Z3 , -NHCOR Z3 , -CONHR Z3 , -SO 2 R Z3 ;
  • R Z1 , R Z2 are each independently selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl or its halide or Deuterated product, 3-8 membered cycloalkyl containing 0-2 heteroatoms;
  • R Z3 is selected from substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, substituted or Unsubstituted C 3-6 heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted
  • R x, R y are independently selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, substituted heteroatom-containing C 1-6 alkyl groups, -L y - OH, a cycloalkyl containing 0-3 heteroatoms or its halogenated compounds, or R x and R y are linked to form a 3-8 membered ring containing 0-2 heteroatoms; wherein, L y is selected from 0-5 Methylene
  • W 4 and W 5 are each independently selected from aryl and heteroaryl substituted with 0 to 3 substituents, and the substituents are each independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, amino, mercapto, sulfone, Sulfoxide, nitro, cyano, CF 3 , heterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 2 -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl;
  • M is selected from O, S, NR m ; wherein R m is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocyclic group,
  • R m1 is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl;
  • X m is selected from none, O, S, NR m3 ;
  • R m2 and R m3 are each independently selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocyclyl, I an integer selected from 0 to 12, above, R m4 selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, L m is selected from 0 to 5 methylene groups, M a is selected from N, CH, M b is selected from O , S, CH 2 , NH;
  • E and F are each independently selected from CO, CS, NR e1 , O, S, SO 2 , CH 2 , CD 2 , CR e2 R e3 , R e1 , R e2 , and R e3 are each independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, H, deuterium, halogen, hydroxyl, and amino;
  • Y 10 , Y 13 , and Y 14 are each independently selected from O, S, and C 1-3 alkylene groups;
  • j and k are each independently selected from an integer of 0-3, and j and k are not 0 at the same time;
  • G 1 , G 2 , G 3 , and G 4 are each independently selected from O, S, N, CR g1 , CR g2 , CR g3 , and CR g4 , wherein R g1 , R g2 , R g3 and R g4 are independently selected from each other From H, deuterium, halogen, hydroxyl, amino, mercapto, sulfone, sulfoxide, nitro, cyano, CF 3 , heterocyclic, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1 -6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl;
  • R u1 is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl
  • R v , Z, g, h, R x , R y , W 4 , W 5 are as described above;
  • G 1 , G 2 , G 3 , and G 4 are as described above.
  • R w6 is selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, amino, mercapto, sulfone, sulfoxide, nitro, cyano, CF 3 , heterocyclic, C 1-6 alkyl, C 3-6 ring Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl;
  • W 5 is selected from a 5- to 6-membered aryl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group substituted by 0 to 3 substituents, and the heteroatom on the 5- to 6-membered heteroaryl group is selected from O, S, and N
  • the substituents are each independently selected from halogen, hydroxy, amino, mercapto, sulfone, sulfoxide, nitro, cyano, CF 3 , heterocyclic, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl;
  • R v , Z, R x and R y are as described above.
  • W 5 is selected from the following structures:
  • R L1 , R L2 , and R L3 are each independently selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl or its halide or deuterated product, 3-8 membered cycloalkyl containing 0-2 heteroatoms, or R L2 and R L3 are linked to form a 3-8 membered ring with 0-2 heteroatoms;
  • a, b, c, d, e, and f are each independently selected from an integer of 0-5.
  • L 1 , L 5 , L 6 , a, f are as described above;
  • L 1 , L 4 , L 5 , L 6 , a, f are as described above;
  • L 1 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , a, f are as described above;
  • L 1 , L 6 , a, and f are as described above;
  • Aa ring and Bb ring share one carbon atom, and
  • Aa ring and Bb ring are each independently selected from 3-6 membered saturated monocycloalkyl or 3-6 membered Saturated single heterocyclic group;
  • L 1 , L 6 , a and f are as described above; Cc ring and Dd ring share two adjacent carbon atoms, and Cc ring and Dd ring are each independently selected from 3-6 membered saturated monocyclic alkyl groups or 3 ⁇ 6-membered saturated monocyclic heterocyclic group.
  • the L is selected from the following structures:
  • X is selected from H, deuterium or halogen, and m and n are each independently selected from an integer of 0-5.
  • the structure of the compound is selected from:
  • the present invention also provides the above-mentioned compound, or its optical isomer, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its prodrug, or its tautomer, or its meso Isomer, or its racemate, or its enantiomer, or its diastereomer, or its mixture form, its metabolite, its metabolic precursor, or its isotopic substitution form in the preparation of male.
  • protein degradation targeting chimera can target recognition/binding to androgen receptor and/or BET.
  • protein degradation targeting chimera can degrade androgen receptor and/or BET.
  • the protein degradation targeting chimera is a medicine for treating diseases related to androgen receptor and/or BET.
  • the disease is selected from prostate cancer, breast cancer, and Kennedy's disease.
  • the experimental results show that the compound provided by the present invention can simultaneously target and degrade AR and BRD4, and down-regulate the expression of AR and BRD4 protein; it can inhibit the proliferation of a variety of prostate cancer cells, and it can not only inhibit the prostate cancer cells with multiple expression of androgen receptor AR It is the proliferation of LNCaP/AR, and the prostate cancer cell line 22RV1, which is resistant to the marketed prostate cancer drug (enzalutamide), also shows a good inhibitory effect; it also shows good metabolic stability.
  • the protein degradation targeting chimera of human body and/or BET and drugs for the treatment of related diseases regulated by androgen receptor and BET have good application prospects.
  • the formula IA represents The group remaining after removing any hydrogen atom from the molecule.
  • recognition/combination means recognition and combination.
  • substitution means that one, two or more hydrogen atoms in a molecule are replaced by other different atoms or molecules, including one, two or more atoms in the same or ectopic atom in the molecule. Multiple replacements.
  • the minimum and maximum content of carbon atoms in a hydrocarbon group are indicated by prefixes.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group or C 1-6 alkyl group means C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 alkyl, that is, straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl Butyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C 1 -C 6 alkoxy refers to C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , and C 6 alkoxy.
  • solvate thereof refers to a solvate formed by a compound and a solvent, wherein the solvent includes (but is not limited to): water, ethanol, methanol, isopropanol, propylene glycol, tetrahydrofuran, and dichloromethane.
  • pharmaceutically acceptable means that a certain carrier, carrier, diluent, excipient, and/or the formed salt is usually chemically or physically compatible with other ingredients constituting a certain pharmaceutical dosage form, and It is physiologically compatible with the receptor.
  • salts refer to acid and/or basic salts formed from compounds or their stereoisomers with inorganic and/or organic acids and/or bases, including zwitterionic salts (internal salts), and Include quaternary ammonium salts, such as alkyl ammonium salts.
  • These salts can be directly obtained in the final isolation and purification of the compound. It can also be obtained by mixing the compound or its stereoisomer with a certain amount of acid or base as appropriate (for example, equivalent).
  • These salts may form a precipitate in the solution and be collected by filtration, or recovered after evaporation of the solvent, or prepared by freeze-drying after reaction in an aqueous medium.
  • the salt in the present invention may be the hydrochloride, sulfate, citrate, benzenesulfonate, hydrobromide, hydrofluoride, phosphate, acetate, propionate, butane Acid salt, oxalate, malate, succinate, fumarate, maleate, tartrate or trifluoroacetate.
  • aromatic ring refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system, such as benzene and naphthalene.
  • the aromatic ring can be fused to other cyclic structures (including saturated and unsaturated rings), but cannot contain heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur, and the point of connection to the parent must be on the ring with a conjugated ⁇ -electron system On the carbon atom.
  • Monocyclic aromatic ring refers to an all-carbon monocyclic ring with a conjugated ⁇ -electron system.
  • aryl refers to all-carbon monocyclic or fused polycyclic groups with a conjugated ⁇ -electron system, such as phenyl and naphthyl.
  • Heteroaromatic ring refers to a monocyclic or fused polycyclic ring with a conjugated ⁇ -electron system containing one to more heteroatoms. It contains at least one ring heteroatom selected from N, O or S, the rest of the ring atoms are C, and in addition, it has a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the heteroaromatic ring may be fused on an aromatic ring, a heterocyclic ring or an alkane ring.
  • “Monocyclic heteroaromatic ring” refers to a single ring containing one to more heteroatoms and having a conjugated ⁇ -electron system.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or fused polycyclic group with a conjugated ⁇ -electron system containing one to more heteroatoms.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Alkyl is a hydrocarbon group formed by missing one hydrogen atom in an alkane molecule, such as methyl -CH 3 , -CH 3 CH 2 and so on.
  • Alkynyl refers to an aliphatic hydrocarbon group having at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkynyl group can be linear or branched.
  • C 2-6 alkynyl group refers to a straight or branched chain alkynyl group having 2-6 carbon atoms.
  • Alkenyl refers to an aliphatic hydrocarbon group having at least one carbon-carbon double bond.
  • the alkenyl group can be linear or branched.
  • C 2-6 alkenyl group refers to a straight or branched chain alkenyl group having 2-6 carbon atoms.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon substituent; cyclic hydrocarbons may be monocyclic or polycyclic.
  • “3-8 membered cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • saturated cycloalkyl refers to saturated cycloalkyl
  • unsaturated cycloalkyl refers to unsaturated cycloalkyl
  • “Monocycloalkyl” means that the cycloalkyl is monocyclic.
  • Bridged cycloalkyl refers to a polycyclic cycloalkyl group in which two rings share two non-adjacent carbon atoms.
  • Spirocycloalkyl refers to a polycyclic cycloalkyl group in which two rings share one carbon atom.
  • Condensed cycloalkyl refers to a polycyclic cycloalkyl group in which two rings share two adjacent carbon atoms.
  • Heterocyclic group refers to a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon substituent; a cyclic hydrocarbon may be monocyclic or polycyclic, and carry at least one ring heteroatom (including but not limited to O, S, or N).
  • ring heteroatom including but not limited to O, S, or N.
  • 3- to 8-membered heterocyclic group refers to a heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms.
  • “Saturated heterocyclic group” refers to a saturated heterocyclic group, and “unsaturated heterocyclic group” refers to an unsaturated heterocyclic group.
  • “Monocyclic group” means that the heterocyclic group is monocyclic.
  • a “hetero-bridged ring group” is a polycyclic heterocyclic group in which two rings share two non-adjacent carbon atoms or heteroatoms.
  • Heterospirocyclyl is a polycyclic heterocyclic group in which two rings share one carbon atom or heteroatom.
  • Hetero-fused ring group is a polycyclic heterocyclic group in which two rings share two adjacent carbon atoms or heteroatoms.
  • fused ring refers to two rings that share two adjacent carbon atoms.
  • “Bridged ring” refers to two rings that share two non-adjacent carbon atoms.
  • “Spiro ring” refers to two rings that share one carbon atom.
  • substituted rings A, B, and C, and any two groups in R 4 are connected to form a ring together with the substituted atom to which they are connected
  • substituted atom to which they are connected means that they are substituted on the rings A, B, and C.
  • R 4 to select any two groups, together are connected to form another ring atoms which is substituted with two groups each is attached thereto.
  • R b3 , R b6 together with the substituted atom to which they are connected form a substituted or unsubstituted five-membered unsaturated heterocyclic ring
  • R b6 and their respective substituted atoms are connected together , Link to form a substituted or unsubstituted five-membered unsaturated heterocyclic ring.
  • the isotopic substitution form of a compound refers to a compound obtained by isotopic substitution of any one or more atoms in the compound.
  • Isotope means: different nuclides of the same element with the same number of protons and different numbers of neutrons are mutually isotopes. For example, there are three isotopes of hydrogen, H protium, D deuterium (also called heavy hydrogen), and T tritium (also called super heavy hydrogen). Unless otherwise specified, hydrogen in the present invention is H; carbon has multiple isotopes. 12 C, 13 C and 14 C, unless otherwise specified, 12 C is C in the present invention.
  • the raw materials and equipment used in the present invention are all known products, and they are all obtained from purchasing commercial products.
  • the 2-((5-((3-bromo-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-methyl (Phenyl)amino)n-pentyl)oxy)acetic acid was divided into two equal parts, the first part was added 5mL DMF, diisopropylethylamine (55mg, 0.43mmol) was added, HATU (35mg, 0.09mmol) was added, and ( 3R,5S)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutyryl)-5-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl )Phenyl)ethyl)aminomethyl)pyrrolidin-3-acetate (46mg, 0.09mmol), reacted at room temperature for 2h, washed with 10mL water, extracted with 10mL ethyl acetate
  • the 2-((5-((3-chloro-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-methyl (Phenyl)amino)n-pentyl)oxy)acetic acid was divided into two equal parts, the first part was added 5mL DMF, diisopropylethylamine (55mg, 0.43mmol) was added, HATU (35mg, 0.09mmol) was added, and ( 3R,5S)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutyryl)-5-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl )Phenyl)ethyl)aminomethyl)pyrrolidin-3-acetate (46mg, 0.09mmol), reacted at room temperature for 2h, washed with 10mL water, extracted with 10mL ethyl acetate
  • the 2-((5-((3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-methyl (Phenyl)amino)n-pentyl)oxy)acetic acid is divided into two equal parts, the first part is added 5mL DMF, diisopropylethylamine (55mg, 0.43mmol), HATU (35mg, 0.09mmol), and ( 3R,5S)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutyryl)-5-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl )Phenyl)ethyl)aminomethyl)pyrrolidin-3-acetate (46mg, 0.09mmol), reacted at room temperature for 2h, washed with 10mL water, extracted with 10mL ethyl acetate, the organic layer was concentrated
  • reaction solution was added to 500 mL ice water, extracted with 300 mL ethyl acetate, the aqueous layer was extracted again with 100 mL ethyl acetate, the organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by chromatographic column to obtain product 4 -Bromo-3,5-dimethyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H pyrazole 17g, yield: 93%, LC/MS(ESI+) called for C 11 H 21 BrN 2 OSi([M+H] + )m/e 305.1.
  • N-(3-bromo-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-methylaniline (106mg, 0.25mmol) was dissolved in 3mL DMSO, sodium hydride (20mg, 0.5mmol) was added, stirred at room temperature for 15min, 4-(2-((methylsulfonyl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ( 154mg, 0.5mmol), react at room temperature for 1h, add 10mL water, 10mL ethyl acetate extraction, the organic layer was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to dryness, thin layer chromatography separation and purification, product.
  • the first batch was added DIEA (40mg, 0.33mmol), HATU (43mg, 0.11mmol), stir for 10min, add (3R,5S)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanol)-5-((S)-1-(4-(4 -Methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-3-yl acetate (50mg, 0.1mmol), reacted at room temperature overnight, washed with water, extracted with 5mL dichloromethane, thin layer chromatography Chromatographic separation and purification to obtain the product (3R, 5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-bromo-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)( 5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)amino)penty
  • the first batch was added DIEA (13mg, 0.1mmol), HATU (15mg, 0.04mmol), stir for 10min, add (2S, 4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanol)-4-hydroxy-N-((S)-1-( 4-Methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (15mg, 0.033mmol), reacted overnight at room temperature, washed with water, extracted with 5 mL dichloromethane, separated and purified by thin layer chromatography, The product (2S, 4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-bromo-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)(5-(3, 5-Dimethylisoxazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)amino)pentyl)oxy)acetamide)-3,3-di
  • reaction solution was added to 500 mL ice water, extracted with 300 mL ethyl acetate, the aqueous layer was extracted again with 100 mL ethyl acetate, the organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by chromatographic column to obtain product 4 -Bromo-3,5-dimethyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H pyrazole 17g, yield: 93%, LC/MS(ESI+) called for C 11 H 21 BrN 2 OSi([M+H] + )m/e 305.1.
  • reaction solution was diluted with DCM, and the organic phase was washed with 2N hydrochloric acid solution, saturated NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution respectively, then dried by adding anhydrous sodium sulfate, spin-dried, and purified by silica gel column chromatography to obtain 3-(3-bromopropoxy) ) Tert-butyl azetidine-1-carboxylate (161 mg, 0.55 mmol), yield: 55%.
  • reaction solution was extracted with saturated NaHSO 3 solution, a large amount of EA was diluted with a large amount of EA, and the organic phase was washed with water and saturated NaCl solution, and then dried with anhydrous sodium sulfate, spin-dried, and column chromatography to obtain 6-(iodomethyl)-2 -Azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester (505 mg, 1.50 mmol), yield: 60%.
  • the product obtained in the previous step is 1-(4-(5-tert-butyldimethylpentoxysilane)(5-(3,5-dimethylisoxazolyl-4)-2-methylphenyl) Amino) cyclopropane benzonitrile was dissolved in tetrahydrofuran, tetrabutylammonium fluoride trihydrate was added, and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction is complete, it is concentrated and column chromatography is used to obtain the product (122 mg, yield 88%). LC/MS(ESI+)calcd for C 27 H 32 N 3 O 2 ([M+H]+)m/z 430.2; found 430.2.
  • the obtained concentrate was dissolved in dichloroethane, sodium triacetyl borohydride was added, 1-(4-((5-(3,5-dimethylisoxazolyl-4)-2-methylphenyl )(5-Formylpentyl)amino)cyclopropane benzonitrile and glacial acetic acid, stir at room temperature for 6 hours, after the reaction is completed, add saturated ammonium chloride aqueous solution to quench the reaction, extract with ethyl acetate, wash with water, and saturated sodium chloride Wash, dry, concentrate, and column chromatography to obtain the product (11mg, yield 54%).
  • the compound raw material (686.86mg, 2mmol) was added to 5mL DMF, NaH (160mg, 4mmol) was added under ice bath conditions, after stirring for 0.5h, 6-iodo-2-azaspirocyclo[3.3]heptane-2-carboxy was added Tert-butyl ester (1.29g, 4mmol) and catalytic equivalent of sodium iodide (37.18mg, 0.2mmol). After the addition, the temperature of the reaction solution was increased to 80°C and reacted for 15 hours.
  • the compound raw material (686.86mg, 2mmol) was added to 5mL DMF, NaH (160mg, 4mmol) was added under ice bath conditions, after stirring for 0.5h, ethyl bromopropionate (0.724g, 4mmol) and a catalytic equivalent of sodium iodide were added (37.18mg, 0.2mmol). After the addition, the temperature of the reaction solution was increased to 80°C and reacted for 15 hours. After the completion of the reaction, the temperature of the reaction solution was lowered to room temperature, 20 mL of water and 30 mL of ethyl acetate were added for extraction, and the obtained organic phase was distilled under reduced pressure to remove the solvent.

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Abstract

一种芳香胺类靶向AR和BET的蛋白降解嵌合体化合物及用途，具体提供了式I所示化合物。实验结果表明，该化合物能够同时靶向降解AR和BRD4，下调AR和BRD4蛋白表达；该化合物能够抑制多种前列腺癌细胞的增殖，其不仅能够抑制雄激素受体AR多表达的前列腺癌细胞系LNCaP/AR的增殖，而且对上市的前列腺癌药物(恩杂鲁胺)耐药的前列腺癌细胞系22RV 1也显示了良好的抑制作用；该化合物还显示了良好的代谢稳定性，在制备雄激素受体和/或BET的蛋白降解靶向嵌合体、以及治疗受雄激素受体和BET调控的相关疾病的药物中具有良好的应用前景。

Description

一种芳香胺类靶向AR和BET的蛋白降解嵌合体化合物及用途 技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种芳香胺类靶向AR和BET的蛋白降解嵌合体化合物及用途。
背景技术
在全球人口不断增长和老龄化的情况下，前列腺癌发病率持续地增长，目前其主要的治疗手段为雄激素剥夺治疗。雄激素受体(androgen receptor,AR)属于核受体家族，是一类配体依赖的转录因子。AR信号通路的异常调节对前列腺癌的发生、发展有重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)仍然依赖AR的作用。雄激素受体包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能，它由三个重要的结构域组成，分别是DNA结合域(DNA binding domain,DBD)、配体结合域(ligand binding domain,LBD)和氮端结合域(N-terminal domain,NTD),DBD和LBD之间通过一个铰链区(Hinge)相连。存在于AR碳端的LBD是AR与配体结合的位点，决定了配体与AR结合的特异性，配体与LBD结合从而激活AR。目前，在AR中已确定了两个转录激活功能区，即NTD结构域中的激活功能区1(activation function 1,AF1)和LBD结构域中高度保守的疏水口袋激活功能区2(AF2)。在2010年以前，以多西紫杉醇为基础的化疗是唯一能延长转移性CRPC患者生存期的治疗方法。从2011年起，FDA陆续批准了三个AR信号通路的抑制剂，分别是于2011和2012批准的用于转移性去势抵抗型前列腺癌治疗的醋酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)，以及2018年刚刚批准用于非转移性CRPC的阿帕鲁胺(Apalutamide)。
尽管第二代AR信号通路的抑制剂阿比特龙和恩杂鲁胺在临床治疗中取得了一些成功，但是临床上已经出现了耐药性。而配体结合区F876L突变就是对恩杂鲁胺产生耐药，使其从拮抗剂转变为激动剂的一种错义突变。此外，AR剪接突变体，尤其是缺少配体结合区的AR-v7突变是介导第二代耐药性产生的重要原因。因此，目前临床上迫切需要新型AR信号通路的抑制剂来治疗CRPC。
BET(bromodomain and extra-terminal domain，溴结构域和额外末端结构域蛋白)是一类表观遗传调节因子，通过BD1和BD2结构域识别DNA上乙酰化的组蛋白来调控基因的表达。BET蛋白家族由BRD2,BRD3,BRD4和BRDT组成，其中除了BRDT只存在于睾丸中，其他三种蛋白亚型在各种组织细胞中广泛表达。研究表明BRD2\3\4直接与AR结合可调控其下游基因的表达，而AR和BD1的这种相互作用能被BET抑制剂所阻断，从而阻断AR介导的基因转录并抑制CRPC肿瘤的生长；研究还发现，这种相互作用对AR-v7阳性且雄激素非依赖的22Rv1肿瘤模型仍有很好的抑制作用。近年来多个BRD蛋白的抑制剂已进入临床研究用于CRPC的治疗，这些抑制剂包括OTX-105,ZEN003694和GS-5829等，其中GS-5829还可以用于淋巴瘤。
研究还发现，在晚期前列腺癌中，AR的上调增强了溴结构域介导的染色质开放，而且AR过表达的细胞对BET抑制剂更加敏感。此外，有研究表明对恩杂鲁胺耐药的CRPC细胞依然对BET抑制剂(如JQ1)敏感。所以，与单独使用抗雄激素类药物相比，抗AR和BET抑制剂联用能够更好的抑制前列腺癌肿瘤生长。
传统的小分子抑制剂是通过与靶蛋白结合来抑制靶蛋白的功能，但小分子药物的长期使用不可避免的会产生耐药性，而且为了达到所需的效果，小分子化合物需要在细胞内保持一定的浓度，而较高浓度的小分子会因为脱靶而产生不良反应，因此，寻找能够克服这些缺陷的小分子化合物在新药研发中有重要意义。
近年来，蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)作为能够诱导靶蛋白降解的小分子而受 到广泛关注。PROTACs作为双功能分子，包括一个能够与靶蛋白(protein of interest，POI)结合的小分子化合物、在其合适位置上引入的连接基团、以及一个能够与E3泛素化酶结合的小分子化合物。PROTACs作为小分子探针可以同时与靶蛋白和E3泛素化酶结合，从而促使靶蛋白泛素化，并被蛋白酶体识别并降解。
在过去10年间，许多与肿瘤相关的目标蛋白(包括AR，ER，BRD4，ERRa，RIPK2等)已经证实能够基于PROTACs得到调控和降解。并且最新的研究证实了PROTACs的催化性质，表明嵌合体分子浓度低于单一抑制剂所需的浓度即可达到同等的治疗效果。因此，利用PROTACs诱导蛋白降解的新型肿瘤治疗策略能够通过细胞内泛素-蛋白酶体降解系统来调控靶蛋白水平，从而克服传统小分子抑制剂的缺陷。
所以，制备出同时对AR和BET具有降解作用的化合物，在制备双重靶向降解AR和BET的PROTACs、以及治疗恶性肿瘤(特别是前列腺癌)的药物中具有重大的意义。
发明内容：
本发明的目的是提供一种能够靶向降解AR和/或BET的蛋白降解靶向嵌合体。
本发明提供了式I所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式：
Figure PCTCN2020090480-appb-000001
其中，TB为雄激素受体和/或BET靶点识别/结合部分，L为链接部分，U为泛素蛋白酶识别/结合部分，这三个部分通过化学键相连接；上述TB的结构如式I-A所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000002
其中，环A、B、C各自独立地选自无、取代或未取代的不饱和杂环、取代或未取代的不饱和碳环、取代或未取代的稠环；环A、B、C不同时为无；环A、B、C各自独立地优选为无、取代或未取代的单环芳环、取代或未取代的单环杂芳环、取代或未取代的稠环；更优选为无、取代或未取代的3～8元单环芳环、取代或未取代的3～8元单环杂芳环、取代或未取代的杂芳环并杂芳环、取代或未取代的苯并芳环、取代或未取代的苯并杂芳环、取代或未取代的苯并饱和碳环、取代或未取代的苯并饱和杂环；
上述环A、B、C上的取代基各自独立地选自氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、
Figure PCTCN2020090480-appb-000003
-Q 0-OH、-Q 3-C(O)R 7、-Q 4-CO(O)R 8、-Q 5-(O)COR 9、-Q 6-NHC(O)R 10、-Q 7-C(O)NHR 11、-Q 8-CN、被一个或多个R 12取代的烯基、被一个或多个R 13取代的炔基、被一个或多个R 1取代的烷基、被一个或多个R 2取代的烷氧基、被一个或多个R 3取代的芳基或杂芳基、被一个或多个R 5取代的环烷基、被一个或多个R 6取代的杂环基，所述R X、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、烷基或其氘代或卤代物、-Q 0-OH，其中Q 0、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6、Q 7、Q 8各自独立地选自无、C 1-C 8烷基、C 3-C 6环烷基；
R 4选自无，氢、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、
Figure PCTCN2020090480-appb-000004
-Q 0-OH、-Q 3-C(O)R 7、-Q 4-CO(O)R 8、-Q 5-(O)COR 9、-Q 6-NHC(O)R 10、-Q 7-C(O)NHR 11、被一个或多个R 12取代的烯基、被一个或多个R 13取代的炔基、被一个或多个R 1取代的烷基、被一个或多个R 2取代的烷氧基、被一个或多个R 3取代的芳基或杂芳基、被一个或多个R 5取代的环烷基、被一个或多个R 6取代的杂环基，所述R X、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、烷基或其氘代或卤代物、-Q 0-OH，其Q 0、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6、Q 7各自独立地选自0-8个亚甲基；
或，上述环A、B、C上的取代基、R 4中的任意两个基团与其连接的被取代原子一起连接成环；
Figure PCTCN2020090480-appb-000005
表示式I-A是
Figure PCTCN2020090480-appb-000006
分子去掉任意一个氢原子后剩余的基团；
上述同位素替代形式优选为氘代化合物。
BET为bromodomain and extra-terminal domain的缩写，即溴结构域和额外末端结构域蛋白。
进一步地，所述TB的结构如式III所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000007
B 1选自CR b1或N；B 2选自CR b2或N；B 3选自CR b3或N；B 4选自CR b4或N；B 5选自CR b5或N；B 6为C；A 1选自CR a1或N；A 2选自CR a2或N；A 3选自CR a3或N；A 4选自CR a4或N；A 5为C；A 6选自CR a6或N；R b1，R b2，R b3，R b4，R b5，R a1，R a2，R a3，R a4，R a6各自独立地选自H、氘、-CN、氨基、硝基、卤素、-Q 0-OH、
Figure PCTCN2020090480-appb-000008
-C(O)NHR 11、C 1～C 5烷基或其氘代或卤代物或氰基取代物、C 1～C 5烷氧基或其氘代或卤代物或氰基取代物、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的4～6元不饱和杂环基、取代或未取代的5～6元杂芳环基或，环上相邻的两个取代基与其连接的被取代原子一起形成取代或未取代的3～6元杂环；其中，所述3～6元环烷基、4～6元不饱和杂环基，5～6元杂芳环基上的取代基各自独立地选自-CN、氨基、硝基、卤素、C 1～C 3烷基或其氘代或卤代物、-Q 1-OH，所述Q 0、Q 1各自独立地选自0-5个亚甲基，所述R x、R 11各自独立地选自H、氘、C 1～C 3烷基；
环C、R 4如上所述。
进一步地，所述TB的结构如式VI-A所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000009
其中，R a4、R a6各自独立地选自氢、氘、卤素、CN，C 1～C 5烷基或其氘代或卤代物或氰基取代物、C 1～C 5烷氧基或其氘代或卤代物或氰基取代物，氨基，酰胺基，取代和未取代的3-6元饱和环烷基，取代或未取代的4-6元不饱和杂环基；其中所述饱和环烷基，不饱和杂环基上的取代基各自独立地选自卤素，CN，氘代或未氘代的C 1～C 2烷基、-Q 1-OH，Q 1选自0-2个亚甲基；
R 4选自无，氢、氘代或未氘代的C 1～C 2烷基；
B 1选自CR b1、N，R b1选自氢，氘，卤素；优选地，B 1选自CH；
R b3选自氢，氘，卤素；
R b2选自氘代或未氘代的甲基，乙基；
环C如上所述。
进一步地，C环选自被0～4个取代基取代的5元单环杂芳环，所述5元单环杂芳环上的杂原子选自O、S、N中的一个或多个，所述取代基各自独立地选自氘，卤素，C 1-C 6烷基，C 3-C 6环烷基。
进一步地，环C选自以下结构中的一种：
Figure PCTCN2020090480-appb-000010
进一步地，环C为无，所述TB的结构如式VI-B所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000011
其中，R a4、R a6各自独立地选自氢、氘、卤素、CN，C 1～C 5烷基或其氘代或卤代物或氰基取代物、C 1～C 5烷氧基或其氘代或卤代物或氰基取代物，氨基，酰胺基，取代和未取代的3-6元饱和环烷基，取代或未取代的4-6元不饱和杂环基；其中所述饱和环烷基，不饱和杂环基上的取代基各自独立地选自卤素，CN，氘代或未氘代的C 1～C 2烷基、-Q 1-OH， Q 1选自0-2个亚甲基；
R 4选自无，氢、氘代或未氘代的C 1～C 2烷基；
B 1选自CR b1、N，R b1选自氢，氘，卤素；优选地，B 1选自CH；
R b2选自氘代或未氘代的甲基，乙基；
R b3、R b6、与其连接的被取代原子一起形成取代或未取代的五元不饱和杂环；其中，所述五元不饱和杂环上的取代基各自独立地选自-CN、氨基、硝基、卤素、C 1～C 2烷基或其氘代或卤代物、-Q 1-OH，Q 1选自0-2个亚甲基。
进一步地，所述TB的结构选自以下结构中的一种：
Figure PCTCN2020090480-appb-000012
Figure PCTCN2020090480-appb-000013
Figure PCTCN2020090480-appb-000014
Figure PCTCN2020090480-appb-000015
进一步地，所述U的结构如式II-A所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000016
其中：T，Y分别独立地选自无，O，S，NR T1，CR T2R T3；
V，J分别独立地选自无，C＝O，-SO-,-SO 2-，CR s1R s2；
R s1，R s2，R T1，R T2，R T3分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基，或者R T2与R T3链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；
R v选自H，氘，C 1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-3个杂原子的环烷基或其卤代物；
g,h分别独立地选自0-3的整数，且g和h不同时为0；
Z选自H，氘，羟基，氨基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，卤素取代的C 1-6烷基，-OR Z1,-NR Z1R Z2，-COR Z3，-CO 2R Z3，-OCOR Z3，-NHCOR Z3，-CONHR Z3，-SO 2R Z3；R Z1，R Z2分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基；R Z3选 自取代或未取代的C 1-6烷基，取代或未取代的C 3-6环烷基，取代或未取代的C 3-6杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；所述R Z3上的取代基选自卤素、C 1-3烷基；
R x，R y分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基，卤代C 1-6烷基，被含杂原子的基团取代的C 1-6烷基，-L y-OH，含0-3个杂原子的环烷基或其卤代物，或者R x与R y链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；其中，L y选自0～5个亚甲基；
W 4、W 5分别独立地选自被0～3个取代基取代的芳基、杂芳基，所述取代基各自独立地选自H，氘，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF 3，杂环基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷胺基，C 2-6烯基，C 2-6炔基；
或，
所述U的结构如式II-B所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000017
其中，M选自O，S，NR m；其中R m选自H，氘，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 3-6杂环基，
Figure PCTCN2020090480-appb-000018
上述R m1选自H，氘，C 1-6烷基，C 3-6环烷基；X m选自无，O，S，NR m3；
R m2,R m3分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 3-6杂环基，
Figure PCTCN2020090480-appb-000019
Figure PCTCN2020090480-appb-000020
上述i选自0～12的整数，R m4选自H、氘、C 1-6烷基，L m选自0～5个亚甲基，M a选自N、CH，M b选自O、S、CH 2、NH；
E、F各自独立地选自CO,CS,NR e1，O，S，SO 2，CH 2，CD 2,CR e2R e3,
Figure PCTCN2020090480-appb-000021
Figure PCTCN2020090480-appb-000022
R e1，R e2，R e3分别独立地选自C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，H，氘，卤素，羟基，氨基；
Y 10，Y 13，Y 14分别独立地选自O，S，C 1-3亚烷基；
j,k分别独立地选自0-3的整数，且j,k不同时为0；
G 1，G 2，G 3，G 4分别独立地选自O，S，N，CR g1，CR g2，CR g3，CR g4，其中R g1，R g2，R g3，R g4分别独立地选自H，氘，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF 3，杂环基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷胺基，C 2-6烯基，C 2-6炔基；
R u1选自H，氘，C 1-6烷基；
或，
所述U的结构如式II-C所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000023
。
进一步地，所述式II-A的结构如式VIII-A所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000024
其中，R v、Z、g、h、R x、R y、W 4、W 5如上所述；
或，
所述式II-B中
Figure PCTCN2020090480-appb-000025
选自如下式(XI-B)、(XI-C)、(XI-D)、(XI-E)或(XI-F)所示的结构：
Figure PCTCN2020090480-appb-000026
其中，G 1、G 2、G 3、G 4如上所述。
进一步地，所述式VIII-A的结构如式IX-A所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000027
其中，R w6选自H，氘，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF 3，杂环基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷胺基，C 2-6烯基，C 2-6炔基；
W 5选自被0～3个取代基取代的5～6元芳基、5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基上的杂原子选自O、S、N中的一个或多个，所述取代基各自独立地选自卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF 3，杂环基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 1-6烷氧基， C 1-6烷胺基，C 2-6烯基，C 2-6炔基；
R v、Z、R x、R y如上所述。
进一步地，所述W 5选自下列结构：
Figure PCTCN2020090480-appb-000028
进一步地，所述U选自以下结构：
Figure PCTCN2020090480-appb-000029
Figure PCTCN2020090480-appb-000030
Figure PCTCN2020090480-appb-000031
Figure PCTCN2020090480-appb-000032
Figure PCTCN2020090480-appb-000033
Figure PCTCN2020090480-appb-000034
进一步地，所述L的结构如式XII所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000035
其中：L 1，L 2，L 3，L 4，L 5，L 6分别独立地选自无，一个键，O,S,NR L1，CR L2R L3，C＝O，C＝S，SO，SO 2，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的单环烷基，取代或未取代的单杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的桥环烷基，取代或未取代的杂桥环基，取代或未取代的螺环烷基，取代或未取代的杂螺环基，取代或未取代的稠环烷基，取代或未取代的杂稠环基；
上述取代基选自C 1-6烷基、-L-OH、卤素，L选自0～6个亚甲基；
R L1，R L2，R L3分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基，或者R L2，R L3链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；
a,b,c,d,e,f分别独立地选自0-5的整数。
进一步地，所述L的结构如式XII-A所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000036
其中，L 1、L 5、L 6、a、f如上所述；
或，所述L的结构如式XII-B所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000037
其中，L 1、L 4、L 5、L 6、a、f如上所述；
或，所述L的结构如式XII-C所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000038
其中，L 1、L 3、L 4、L 5、L 6、a、f如上所述；
或，所述L的结构如式XII-D所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000039
其中，L 1、L 6、a、f如上所述；Aa环、Bb环共用一个碳原子，并且Aa环、Bb环各自独立地选自3～6元饱和单环烷基或3～6元饱和单杂环基；
或，所述L的结构如式XII-E所示：
Figure PCTCN2020090480-appb-000040
其中，L 1、L 6、a、f如上所述；Cc环、Dd环共用两个相邻碳原子，并且Cc环、Dd环各自独立地选自3～6元饱和单环烷基或3～6元饱和单杂环基。
进一步地，所述L选自以下结构：
Figure PCTCN2020090480-appb-000041
Figure PCTCN2020090480-appb-000042
Figure PCTCN2020090480-appb-000043
Figure PCTCN2020090480-appb-000044
Figure PCTCN2020090480-appb-000045
Figure PCTCN2020090480-appb-000046
Figure PCTCN2020090480-appb-000047
Figure PCTCN2020090480-appb-000048
Figure PCTCN2020090480-appb-000049
Figure PCTCN2020090480-appb-000050
Figure PCTCN2020090480-appb-000051
Figure PCTCN2020090480-appb-000052
Figure PCTCN2020090480-appb-000053
Figure PCTCN2020090480-appb-000054
Figure PCTCN2020090480-appb-000055
Figure PCTCN2020090480-appb-000056
Figure PCTCN2020090480-appb-000057
Figure PCTCN2020090480-appb-000058
Figure PCTCN2020090480-appb-000059
Figure PCTCN2020090480-appb-000060
其中，X选自H、氘或卤素，m、n各自独立地选自0～5的整数。
进一步地，所述化合物的结构选自：
Figure PCTCN2020090480-appb-000061
Figure PCTCN2020090480-appb-000062
Figure PCTCN2020090480-appb-000063
Figure PCTCN2020090480-appb-000064
Figure PCTCN2020090480-appb-000065
Figure PCTCN2020090480-appb-000066
Figure PCTCN2020090480-appb-000067
Figure PCTCN2020090480-appb-000068
Figure PCTCN2020090480-appb-000069
Figure PCTCN2020090480-appb-000070
Figure PCTCN2020090480-appb-000071
Figure PCTCN2020090480-appb-000072
本发明还提供了上述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式在制备雄激素受体和/或BET的蛋白降解靶向嵌合体上的用途。
进一步地，所述蛋白降解靶向嵌合体能够靶向识别/结合雄激素受体和/或BET。
进一步地，所述蛋白降解靶向嵌合体能够降解雄激素受体和/或BET。
进一步地，所述蛋白降解靶向嵌合体为治疗与受雄激素受体和/或BET相关疾病的药物。
进一步地，所述疾病选自前列腺癌、乳腺癌、肯尼迪氏病。
实验结果表明，本发明提供的化合物能够同时靶向降解AR和BRD4，下调AR和BRD4蛋白表达；能够抑制多种前列腺癌细胞的增殖，其不仅能够抑制雄激素受体AR多表达的前列腺癌细胞系LNCaP/AR的增殖，而且对上市的前列腺癌药物(恩杂鲁胺)耐药的前列腺癌细胞系22RV1也显示了良好的抑制作用；还显示了良好的代谢稳定性，在制备雄激素受体和/或BET的蛋白降解靶向嵌合体、以及治疗受雄激素受体和BET调控的相关疾病的药物中具有良好的应用前景。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明中，
Figure PCTCN2020090480-appb-000073
表示括号内的Xx分子去掉任意一个氢原子后剩余的基团，比如，式I-A表示
Figure PCTCN2020090480-appb-000074
分子去掉任意一个氢原子后剩余的基团。
本发明中，“识别/结合”表示识别并结合。
本发明中，“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，所述C 1～C 6的烷基或C 1～6烷基是指C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等。类似的，C 1～C 6的烷氧基是指C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6的烷氧基。
本发明中，“其溶剂合物”指化合物与溶剂形成溶剂合物，其中，所述溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而 以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明中，“芳环”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环，例如苯和萘。所述芳环可以稠合于其它环状结构(包括饱和、不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。“单环芳环”指具有共轭的π电子体系的全碳单环。同样的，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环基团，例如苯基和萘基。
“杂芳环”指包含一个到多个杂原子的具有共轭的π电子体系的单环或稠合多环。含有至少一个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。例如呋喃、吡咯、喹啉、噻吩、吡啶、吡唑、N-烷基吡咯、嘧啶、吡嗪、咪唑、四唑、噻吩并吡啶基等。所述杂芳环可以稠合于芳环、杂环或烷烃环上。“单环杂芳环”指包含一个到多个杂原子的、有共轭的π电子体系的单环。同样的，“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的具有共轭的π电子体系的单环或稠合多环基团。
卤素为氟、氯、溴或碘。
“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如甲基-CH 3,-CH 3CH 2等。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。当炔基前具有碳原子数限定时，例如，“C 2-6炔基”指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。当烯基前具有碳原子数限定时，例如，“C 2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“3-8元环烷基”指碳原子数为3～8的环烷基。
“饱和环烷基”指饱和的环烷基，“不饱和环烷基”指不饱和的环烷基。
“单环烷基”指该环烷基是单环的。
“桥环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个不相邻的碳原子。
“螺环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用一个碳原子。
“稠环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个相邻的碳原子。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。例如，“3～8元杂环基”指碳原子数为3～8的杂环基。
“饱和杂环基”指饱和的杂环基，“不饱和杂环基”指不饱和的杂环基。
“单杂环基”指该杂环基是单环的。
“杂桥环基”多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个不相邻的碳原子 或杂原子。
“杂螺环基”多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用一个碳原子或杂原子。
“杂稠环基”多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。
“稠环”指共用两个相邻碳原子的两个环。
“桥环”指共用两个不相邻碳原子的两个环。
“螺环”指共用一个碳原子的两个环。
本发明中，“上述环A、B、C上的取代基、R 4中的任意两个基团与其连接的被取代原子一起连接成环”是指在所述环A、B、C上取代基、R 4中任意选择两个基团，这两个基团与其各自相连的被取代原子一起，连接形成另一个环。同样的，“R b3、R b6、与其连接的被取代原子一起形成取代或未取代的五元不饱和杂环”是指R b3、R b6这两个基团与其各自相连的被取代原子一起，连接形成取代或未取代的五元不饱和杂环。
本发明中，化合物同位素替代形式是指将该化合物中的任意一个或多个原子进行同位素替换后所得到的化合物。
同位素表示：具有相同质子数，不同中子数的同一元素的不同核素互为同位素。例如氢有三种同位素，H氕、D氘(又叫重氢)、T氚(又叫超重氢)，在没有特别明说明的情况下，本发明中的氢即H；碳有多种同位素， 12C、 13C和 14C，在没有特别说明的情况下，本发明中 12C即C。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料、设备均为已知产品，均为购买市售产品所得。
中间体SM-E-1,SM-E-2,SM-E-3,SM-E-4用文献(PNAS 2016,113,7124；ACS Chemical Biology,2018,13,553；U.S.Pat.Appl.Publ.,20180099940)记载的方法合成得到。
Figure PCTCN2020090480-appb-000075
实施例 本发明化合物1～194的合成：
1：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-(3-((3-氯-4-氰基苯基)乙基)氨基)-4-甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000076
将2-((5-(4-(3-((3-氯-4-氰基苯基)(乙基)氨基)-4-甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧)乙酸(50mg，0.1mmol)，溶于5mL DMF，加入加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.3mmol)，加入HATU(42mg，0.11mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(53mg，0.11mmol)，室温反应2h，10ml水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得12mg白色固体，该固体即为目标化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-(3-((3-氯-4-氰基苯基)乙基)氨)-4-甲基苯)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺，收率：25.5％。
LC/MS(ESI+)calcd for C 51H 63ClN 8O 5S([M+H] +)m/z:935.4；found 935.6。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.47–7.33(m,7H),7.20(d,J＝10.7Hz,2H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.02–6.96(m,1H),6.93(s,1H),5.12–5.03(m,1H),4.76(s,1H),4.54(s,2H),4.25(d,J＝5.3Hz,1H),4.16–4.08(m,3H),3.93(d,J＝18.4Hz,3H),3.61(d,J＝11.3Hz,1H),3.53(d,J＝6.2Hz,2H),3.01(s,1H),2.80(s,1H),2.53(d,J＝4.6Hz,4H),2.17(d,J＝5.8Hz,4H),2.06–1.99(m,6H),1.47(dd,J＝16.2,9.4Hz,7H),1.32–1.17(m,3H),1.06(d,J＝3.1Hz,9H).
2：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-((3-氯-4-氰基苯基)(乙基)氨基)-4-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000077
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 50H 61ClN 8O 5S([M+H] +)m/z:920.42；found 921.3。
3：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻吩-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷基-3-乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000078
将NaH(100mg，2.5mmol)加入5ml四氢呋喃中，加入2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)苯甲腈(467mg，1.0mmol)，室温搅拌反应10min，加入2-((5-((甲磺酰)氧)正戊基)氧)乙酸叔丁酯(281mg，1.0mmol)，室温反应过夜，10ml水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得40mg化合物2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧)乙酸叔丁酯，收率：6％。
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧)乙酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)溶于3ml二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌1h，减压浓缩干，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得20mg 2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧)乙酸，收率：66％。
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧)乙酸(50mg，0.1mmol)，溶于5mlDMF，加入加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.3mmol)，加入HATU(42mg，0.11mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(53mg，0.11mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得12mg白色固体，该固体即为目标化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻吩-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷基-3-乙酸酯，收率：25.5％。
LC/MS(ESI+)calcd for C 51H 60ClN 7O 7S([M+H] +)m/z:950.4；found 950.2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75(s,1H),7.54(d,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝19.2,8.2Hz,4H),7.25–7.15(m,2H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.59(s,1H),5.35(s,1H),5.15–5.00(m,1H),4.75–4.65(m,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.05(d,J＝11.6Hz,1H),3.93(s,2H),3.84(dd,J＝11.5,4.9Hz,1H),3.52(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(s,3H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.14(s,3H),2.08(d,J＝7.3Hz,2H),2.04(s,3H),1.48(d,J＝6.9Hz,5H),1.27(d,J＝12.5Hz,6H),1.04(s,9H).
4：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻吩-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷基-3-乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000079
将NaH(100mg，2.5mmol)加入5ml四氢呋喃中，加入4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2甲基苯)氨基)-2-三氟甲基)苯甲腈(467mg，1.0mmol)，室温搅拌反应10min，加入2-((5-((甲磺酰)氧)正戊基)氧)乙酸叔丁酯(281mg，1.0mmol)，室温反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得40mg化合物2-((5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧)乙酸叔丁酯，收率：6％。
将2-((5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧)乙酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)溶于3ml二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌1h，减压浓缩干，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得20mg 2-((5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(5-(二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧)乙酸，收率：66％。
将2-((5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(5-(二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧)乙酸(50mg，0.1mmol)，溶于5mL DMF，加入加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.3mmol)，加入HATU(42mg，0.11mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(53mg，0.11mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得12mg白色固体，该固体即为目标化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊基)氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻吩-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷基-3-乙酸酯，收率：25.5％。
LC/MS(ESI+)calcd for C 52H 60F 3N 7O 7S([M+H] +)m/z:984.4；found 984.3。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75(s,1H),7.54(d,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝ 19.2,8.2Hz,4H),7.25–7.15(m,2H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.59(s,1H),5.35(s,1H),5.15–5.00(m,1H),4.75–4.65(m,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.05(d,J＝11.6Hz,1H),3.93(s,2H),3.84(dd,J＝11.5,4.9Hz,1H),3.52(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(s,3H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.14(s,3H),2.08(d,J＝7.3Hz,2H),2.04(s,3H),1.48(d,J＝6.9Hz,5H),1.27(d,J＝12.5Hz,6H),1.04(s,9H).
5：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正己烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000080
将60％氢化钠(50mg，1.25mmol)溶于3ml二甲基亚砜，加入N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(344mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入2-((6-(甲磺酰)氧)正己基)氧基)乙酸叔丁酯(561mg，2.0mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得90mg化合物2-((6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正己烷基)氧)乙酸叔丁酯，收率：26％。
将上一步所得的化合物2-((6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正己烷基)氧)乙酸叔丁酯(90mg，0.26mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正己烷基)氧)乙酸。
将其平分为两份，第一份加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(46mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正己烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯，收率：23％。
LC/MS(ESI+)calcd for C 54H 66N 8O 7S([M+H] +)m/z:970.48；found 971.4。
6：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正己烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000081
另一份2-((6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正己烷基)氧)乙酸加入5mLDMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(41mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得21mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正己烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺。
LC/MS(ESI+)calcd for C 52H 64N 8O 6S([M+H] +)m/z:929.5；found 929.5。
7：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((7-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正庚烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000082
将60％氢化钠(50mg，1.25mmol)溶于3ml二甲基亚砜，加入N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(344mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入2-((7-(甲磺酰)氧)正庚烷基)氧基)乙酸叔丁酯(561mg，2.0mmol)，60℃反应过夜， 10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得90mg化合物2-((7-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正庚烷基)氧)乙酸叔丁酯，收率：26％。
将上一步所得的化合物2-((7-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正庚烷基)氧)乙酸叔丁酯(90mg，0.26mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((7-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正庚烷基)氧)乙酸。
将其平分为两份，第一份加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(46mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((7-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正庚烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯，收率：23％。LC/MS(ESI+)calcd for C 55H 68N 8O 7S([M+H] +)m/z:984.49；found 985.3。
8：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((7-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正庚烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000083
另一份2-((7-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正庚烷基)氧)乙酸加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(41mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得21mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((7-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正庚烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)calcd for C 54H 66N 8O 7S([M+H] +)m/z:943.5；found 943.5。
9：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000084
将60％氢化钠(50mg，1.25mmol)溶于3ml二甲基亚砜，加入N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(344mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入2-((5-((甲磺酰)氧)正戊基)氧)乙酸叔丁酯(561mg，2.0mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得90mg化合物2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸叔丁酯，收率：26％。
将上一步所得的化合物2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸叔丁酯(90mg，0.26mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸。
将2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸平分为两份，第一份加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(46mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯，收率：23％。LC/MS(ESI+)calcd for C 53H 63BrN 8O 7S([M+H] +)m/z:1035.4；found 1035.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),8.23(s,1H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.42–7.29(m,5H),7.21(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.0Hz,2H),7.04–6.98(m,2H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(d,J＝6.3Hz,1H),5.34(s,1H),5.14–5.01(m,1H),4.80–4.71(m,1H),4.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.07(d,J＝11.9Hz,1H),3.94(q,J＝15.3 Hz,2H),3.83(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.54(dd,J＝6.0,4.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.66–2.55(m,1H),2.53(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),179-1.63(m,5H),1.48(dd,J＝18.4,6.8Hz,4H),1.02(d,J＝8.4Hz,9H).
10：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000085
另一份2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(41mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得21mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)calcd for C 51H 61BrN 8O 6S([M+H] +)m/z:993.4；found 993.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(m,6H),7.21(d,J＝7.7Hz,4H),7.12(m,1H),7.02(s,1H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),5.08(s,1H),4.74(s,1H),4.53(s,1H),4.12(s,1H),3.92(s,2H),3.59(d,J＝36.6Hz,6H),2.81(s,1H),2.52(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.46(d,J＝6.5Hz,8H),1.25(s,2H),1.04(s,9H).
11：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000086
将60％氢化钠(50mg，1.25mmol)溶于3mL二甲基亚砜，加入N-(3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(344mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入2-((5-((甲磺酰)氧)正戊基)氧)乙酸叔丁酯(561mg，2.0mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得90mg化合物2-((5-((3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸叔丁酯，收率：26％。
将上一步所得的化合物2-((5-((3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸叔丁酯(90mg，0.26mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((5-((3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸。
将2-((5-((3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸平分为两份，第一份加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(46mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯，收率：23％。LC/MS(ESI+)calcd for C 53H 63ClN 8O 7S([M+H] +)m/z:991.4；found 991.4。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),8.11(s,1H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.42–7.35(m,5H),7.29(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.0Hz,2H),7.05–7.00(m,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝6.3Hz,1H),5.35(s,1H),5.10–5.05(m,1H),4.77–4.72(m,1H),4.59-4.54(m,1H),4.06(d,J＝11.9Hz,1H),3.94(q,J＝15.3Hz,2H),3.83(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.53(dd,J＝6.0,4.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.66–2.55(m,1H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),2.04(s,3H),179-1.63(m,5H),1.60-1.45(dd,J＝18.4,6.8Hz,4H),1.04(d,J＝8.4Hz,9H).
12：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-(1H--咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000087
另一份2-((5-((3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(41mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得21mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)calcd for C 51H 61ClN 8O 6S([M+H] +)m/z:949.4；found 949.4。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.40-7.32(m,6H),7.19(d,J＝7.7Hz,4H),7.14-7.11(m,1H),7.02(s,1H),6.58(s,1H),6.45(s,1H),5.08(s,1H),4.74(s,1H),4.54(s,1H),4.14(s,1H),3.93(s,2H),3.53(d,J＝36.6Hz,6H),2.81(s,1H),2.53(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.46(d,J＝6.5Hz,8H),1.25(s,2H),1.05(s,9H).
13：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000088
将60％氢化钠(50mg，1.25mmol)溶于3ml二甲基亚砜，加入N-(3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(344mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入2-((5-((甲磺酰)氧)正戊基)氧)乙酸叔丁酯(561mg，2.0mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得90mg化合物2-((5-((3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸叔丁酯，收率：26％。
将上一步所得的化合物2-((5-((3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸叔丁酯(90mg，0.26mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((5-((3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸。
将2-((5-((3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸平分为两份，第一份加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(46mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯，收率：23％。
LC/MS(ESI+)calcd for C 53H 63FN 8O 7S([M+H] +)m/z:991.4；found 975.4。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.96(s,1H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.38–7.30(m,6H),7.16-7.13(m,2H),7.03–7.00(m,2H),6.32(d,J＝2.4Hz, 1H),5.76(d,J＝6.3Hz,1H),5.36(s,1H),5.10–5.06(m,1H),4.71–4.65(m,1H),4.61-4.56(m,1H),4.06(d,J＝11.9Hz,1H),3.94(q,J＝15.3Hz,2H),3.63(m,1H),3.53(dd,J＝6.0,4.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.66–2.55(m,1H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),2.04(s,3H),179-1.63(m,5H),1.60-1.45(dd,J＝18.4,6.8Hz,4H),1.04(d,J＝8.4Hz,9H).
14：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000089
另一份2-((5-((3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酸加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(41mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得21mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)正戊烷基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)calcd for C 51H 61FN 8O 6S([M+H] +)m/z:933.4；found 933.3。
15：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)(4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)苯基)氧)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000090
将60％氢化钠(50mg，1.25mmol)溶于3ml二甲基亚砜，加入5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-N-(4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-2-甲基苯胺(344mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入2-((5-((甲磺酰)氧)正戊基)氧)乙酸叔丁酯(561mg，2.0mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得90mg化合物2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)(4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)苯基)氧)乙酸叔丁酯，收率：26％。
将上一步所得的化合物2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)(4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)苯基)氧)乙酸叔丁酯(90mg，0.26mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)(4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)苯基)氧)乙酸。
将其平分为两份，第一份加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(46mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)(4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)苯基)氧)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷基-3-乙酸酯，收率：23％。LC/MS(ESI+)calcd for C 53H 63FN 8O 7S([M+H] +)m/z:991.4；found 975.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.96(s,1H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.38–7.30(m,6H),7.16-7.13(m,2H),7.03–7.00(m,2H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),5.76(d,J＝6.3Hz,1H),5.36(s,1H),5.10–5.06(m,1H),4.71–4.65(m,1H),4.61-4.56(m,1H),4.06(d,J＝11.9Hz,1H),3.94(q,J＝15.3Hz,2H),3.63(m,1H),3.53(dd,J＝6.0,4.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.66–2.55(m,1H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),2.04(s,3H),179-1.63(m,5H),1.60-1.45(dd,J＝18.4,6.8Hz, 4H),1.04(d,J＝8.4Hz,9H).
16：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)(4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)苯基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000091
2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)(4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)苯基)氧)乙酸加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(41mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得21mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)(4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)苯基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)calcd for C 51H 61FN 8O 6S([M+H] +)m/z:933.4；found 933.3。
17：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000092
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 50H 60N 8O 7S([M+H] +)m/z:916.43；found 917.4。
18：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(3,5-二甲基苯并[d]异恶唑-6-基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(18)
Figure PCTCN2020090480-appb-000093
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 50H 60N 8O 7S([M+H] +)m/z:916.43；found 917.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.79(d,J＝5.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.55–7.49(m,2H),7.38(dd,J＝9.8,5.3Hz,7H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),6.08(d,J＝8.9Hz,1H),5.37–5.33(m,2H),5.10–5.05(m,2H),4.75–4.68(m,2H),4.58(d,J＝9.1Hz,2H),3.95(s,2H),3.56–3.51(m,3H),2.60(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),2.02(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.06(s,5H),1.03(s,9H).
19：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000094
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 50H 60BrN 9O 6S([M+H] +)m/z:993.36；found 994.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.82–8.67(m,2H),7.83(s,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝5.6Hz,5H),7.20(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),5.30(s,2H),5.14–5.02(m,2H),4.74(dd,J＝16.1,8.0Hz,2H),4.54(d,J＝8.6Hz,3H),4.13(d,J＝10.4Hz,2H),3.76–3.68(m,2H),3.65–3.57(m,3H),3.18(dt,J＝11.9,7.5Hz,2H),2.54(s,2H),2.54(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.07(s,4H),1.06(s,9H).
20：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000095
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 52H 62BrN 9O 7S([M+H] +)m/z:1035.37；found 519.7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.86(s,1H),8.82(t,J＝4.7Hz,1H),7.84(s,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(t,J＝5.2Hz,4H),7.29(d,J＝2.7Hz,1H),7.20(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝ 1.6Hz,1H),6.76(d,J＝2.6Hz,1H),6.51(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),5.13–5.01(m,2H),4.72(dd,J＝14.5,7.9Hz,2H),4.58(d,J＝9.3Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(dd,J＝11.6,4.9Hz,2H),3.63(s,2H),3.53(dd,J＝8.3,4.4Hz,4H),3.01(d,J＝2.8Hz,2H),2.75–2.63(m,2H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.05(s,5H),2.04(s,3H),1.05(s,5H),1.04(s,9H).LC/MS(ESI+)calcd for C 52H 62BrN 9O 7S([M+H] +)m/z:1035.37；found 519.7。
21：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000096
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 52H 61F 3N 8O 6S([M+H] +)m/z:982.44；found 984.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.45–7.33(m,9H),7.08(s,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.10–5.04(m,1H),4.72(t,J＝8.1Hz,1H),4.53(d,J＝8.4Hz,3H),4.12(d,J＝7.4Hz,2H),3.93(d,J＝2.7Hz,2H),3.73(d,J＝8.3Hz,2H),3.64(s,2H),3.22–3.13(m,2H),2.53(s,2H),2.52(s,3H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),2.19(s,3H),1.77(s,3H),1.71–1.62(m,5H),1.45(d,J＝3.2Hz,6H),1.25(s,3H),1.05(s,9H).
22：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000097
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 54H 63F 3N 8O 7S([M+H] +)m/z:1024.45；found 513.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(s,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,7H),7.24–7.19(m,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(s,1H),5.35(s,1H),5.30(s,1H),5.08(s,1H),4.73(s,1H),4.59(d,J＝8.9Hz,1H),4.06(d,J＝12.1Hz,1H),3.94(s,1H),3.83(s,1H),3.76–3.67(m,1H),3.53(s,2H),2.56(s,2H),2.54(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.10(s,1H),2.06–2.01(m,6H),1.52–1.43(m,10H),1.25(s,3H),1.04(s,3H),1.03(s,9H).
23：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁醇基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000098
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 56H 66BrN 9O 6S([M+H] +)m/z:1059.40；found 1060.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60(d,J＝6.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.59(s,1H),7.38–7.26(m,7H),7.14–7.09(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝1.7Hz,1H),6.68(d,J＝2.7Hz,1H),6.36(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),5.27(s,1H),5.06–4.95(m,1H),4.73–4.61(m,1H),4.41(d,J＝8.9Hz,1H),4.02(d,J＝11.5Hz,1H),3.76(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),3.57(s,2H),2.99(s,2H),2.87(s,2H),2.70–2.56(m,2H),2.46(d,J＝2.4Hz,4H),2.36(s,4H),2.22(s,4H),2.12(s,4H),1.98(d,J＝2.5Hz,6H),1.77–1.56(m,8H),1.41(d,J＝7.1Hz,5H),1.32(s,4H),1.18(s,4H),1.00(s,2H),0.98(s,9H).
24：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000099
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 53H 64BrN 9O 5S([M+H] +)m/z:1017.39；found 509.6。
25：2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)-N-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异吲哚-4-基)乙酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000100
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 41H 42BrN 7O 6([M+H] +)m/z:807.24；found 808.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.84(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.46–7.33(m,3H),7.17(s,2H),7.12(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,1H),6.44(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.37(s,3H),4.03(s,3H),3.56(t,J＝6.5Hz,6H),3.42(s,3H),2.35(s,5H),2.21(s,5H),2.12(s,7H),1.68(dd,J＝14.4,7.2Hz,8H),1.48–1.33(m,4H).
26：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-溴苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000101
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 48H 59BrN 6O 6S([M+H] +)m/z:926.34；found 927.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.89(s,1H),7.33(s,3H),7.31(d,J＝4.0Hz,3H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,3.5Hz,3H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(s,1H),6.30(d,J＝9.0Hz,2H),5.09–4.92(m,1H),4.67(s,1H),4.46(d,J＝6.4Hz,2H),4.14–4.01(m,4H),3.98(d,J＝6.7Hz,2H),3.60–3.38(m,8H),2.48(s,4H),2.33(s,3H),2.20(s,4H),2.05(s,4H),1.39(d,J＝6.6Hz,5H),1.19(d,J＝3.6Hz,6H),0.99(d,J＝4.3Hz,10H).
27：2-((5-((4-溴苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)-N-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异吲哚啉-4-基)乙酰胺
Figure PCTCN2020090480-appb-000102
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 38H 40BrN 5O 6([M+H] +)m/z:741.22；found 742.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,0H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,4.5Hz,2H),7.04(d,J＝5.9Hz,1H),6.93(d,J＝3.6Hz,1H),6.30(d,J＝8.9Hz,1H),4.37(s,1H),4.15–3.94(m,7H),3.59–3.36(m,6H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),2.05(s,3H),1.39(d,J＝11.9Hz,7H),1.18(s,8H).
28：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-碳腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000103
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 42N 6O 5([M+H] +)m/z:710.32；found 711.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.35–7.18(m,3H),7.17–7.08(m,3H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.65(s,2H),2.92(t,J＝12.3Hz,3H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.07(s,3H),1.76(d,J＝11.5Hz,2H),1.59(dd,J＝7.2,4.6Hz,4H),1.31(q,J＝4.8Hz,2H).
29：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-碳腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000104
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 41FN 6O 5([M+H] +)m/z:728.31；found 729.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),7.70(d,J＝11.5Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.09(m,3H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),5.10(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.58(d,J＝11.3Hz,2H),2.84(t,J＝12.3Hz,3H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),2.08(s,3H),1.80(d,J＝12.2Hz,2H),1.66–1.49(m,5H),1.31(d,J＝2.4Hz,4H).
30：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000105
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 44N 6O 5([M+H] +)m/z:724.34；found 725.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(dd,J＝12.1,5.3Hz,3H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),5.05–4.91(m,2H),4.19–4.05(m,2H),3.93(d,J＝13.1Hz,2H),3.66–3.54(m,2H),3.01(t,J＝11.7Hz,3H),2.96–2.69(m,5H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),2.07(s,2H),1.84(d,J＝12.3Hz,3H),1.79–1.70(m,4H),1.63(dd,J＝7.4,4.8Hz,4H),1.45(d,J＝10.7Hz,3H),1.40–1.34(m,2H),1.29(dd,J＝13.8,6.7Hz,4H).
31：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000106
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 46N 6O 4([M+H] +)m/z:710.36；found 711.3。
32：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000107
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 46N 6O 4([M+H] +)m/z:710.36；found 711.3。
33：3-(5-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨 基)戊基)氨基)-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure PCTCN2020090480-appb-000108
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 41H 44N 6O 5([M+H] +)m/z:700.34；found 701.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.39–9.28(m,1H),8.28(s,1H),7.98(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.76(s,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.45(d,J＝8.6Hz,1H),5.22(d,J＝7.7Hz,2H),4.30–4.21(m,2H),3.66(s,2H),3.58(s,1H),3.47(s,3H),3.27(s,2H),3.25–3.16(m,2H),3.04(s,1H),2.48–2.37(m,5H),2.33–2.25(m,5H),2.21(s,2H),1.92(s,2H),1.81(s,2H),1.73(s,2H),1.28(s,6H).
34：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)壬苷-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000109
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 44H 45N 7O 5([M+H] +)m/z:751.35；found 752.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(dd,J＝15.4,8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝10.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.86(s,1H),4.24(s,2H),3.95(d,J＝11.9Hz,2H),3.17(s,2H),2.95(dd,J＝26.9,14.6Hz,3H),2.81(dd,J＝32.6,13.9Hz,2H),2.62(s,2H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),2.15(s,1H),1.90(d,J＝14.2Hz,3H),1.65(s,2H),1.36(s,2H),0.90(s,2H).
35：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)壬苷-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000110
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 38H 34N 6O 5([M+H] +)m/z:654.26；found 655.3。
36：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)氧基)乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000111
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 41H 40N 6O 6([M+H] +)m/z:712.30；found 713.3。
37：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)胺基)环丁基)甲基)胺基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000112
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 40H 37FN 6O 5([M+H] +)m/z:700.28；found 701.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.42(t,J＝ 9.3Hz,2H),7.15(t,J＝8.1Hz,3H),7.04(s,1H),6.86(d,J＝7.0Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,2H),4.93(dd,J＝12.2,5.1Hz,1H),4.83(s,1H),4.14(dt,J＝12.5,6.2Hz,2H),3.82(d,J＝7.4Hz,2H),2.96–2.86(m,2H),2.79(dd,J＝17.9,8.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.14(s,3H),2.07(s,2H),1.63(dd,J＝7.3,4.8Hz,4H),1.30(d,J＝3.4Hz,2H).
38：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁基)甲基)苯基)环丙烷-1-碳酸酯
Figure PCTCN2020090480-appb-000113
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 40H 39FN 6O 4([M+H] +)m/z:686.30；found 687.3。
39：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1-氧异吲哚啉-5-基)胺基)环丁基)甲基)胺基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000114
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 40H 39FN 6O 4([M+H] +)m/z:686.30；found 687.3。
40：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000115
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 39H 37FN 6O 5([M+H] +)m/z:688.28；found 689.2。
41：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000116
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 39H 38N 6O 5([M+H] +)m/z:670.29；found 671.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),7.03(s,1H),6.96(s,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(d,J＝8.9Hz,2H),5.00–4.91(m,1H),3.66(d,J＝7.5Hz,2H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.96–2.69(m,4H),2.40(d,J＝10.8Hz,3H),2.26(d,J＝14.3Hz,3H),2.14(d,J＝13.1Hz,3H),1.78(d,J＝27.4Hz,5H),0.90(s,3H).
42：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-3-氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000117
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 39H 39FN 6O 4([M+H] +)m/z:674.30；found 675.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,1H),7.98(s,1H),7.74–7.68(m,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,3H),7.02(s,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),5.25–5.16(m,2H),4.36(s,2H),3.67–3.61(m,2H),3.27(s,2H),2.96–2.89(m,2H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.15(s,3H),2.06(d,J＝3.9Hz,1H),1.92(s,1H),1.76(d,J＝6.4Hz,5H),1.62(d,J＝2.5Hz,3H),1.30(d,J＝2.5Hz,3H).
43：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1-氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(43)
Figure PCTCN2020090480-appb-000118
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 39H 39FN 6O 4 ([M+H] +)m/z:674.30；found 675.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.19(s,1H),7.44(d,J＝10.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(t,J＝9.4Hz,3H),7.03(s,1H),6.62(d,J＝7.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.6Hz,2H),5.19(d,J＝8.2Hz,2H),4.37(d,J＝15.4Hz,1H),4.23(d,J＝15.7Hz,1H),3.71–3.62(m,2H),3.26(d,J＝6.5Hz,2H),2.99–2.75(m,3H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.83(d,J＝6.2Hz,2H),1.77(d,J＝6.6Hz,2H),1.62(d,J＝2.2Hz,2H),1.32–1.25(m,3H).
44：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺(44)
Figure PCTCN2020090480-appb-000119
将氢化钠(4.8g，120mmol)加入150mL四氢呋喃中，冰浴，加入3,5-二甲基-4-溴吡唑(10.5g，60mmol)，搅拌30min，加入SEM-Cl(10.0g，60mmol)，缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应液加入500mL冰水中，用300mL乙酸乙酯萃取，水层用100mL乙酸乙酯再次萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得产品4-溴-3,5-二甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H吡唑17g，收率：93％，LC/MS(ESI+)called for C 11H 21BrN 2OSi([M+H] +)m/e 305.1。
将4-溴-3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(7.29g，23.9mmol)，(3-氯-4-氰基苯基)硼酸(3.97g，26.3mmol)溶于180mL甲苯/水＝1:1的混合溶液中，加入碳酸钾(8.3g，60mmol)，加入四三苯基膦钯(1.39g，1.2mmol)，氩气保护，95℃反应过夜，100mL乙酸乙酯萃取，水层再用80mL乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得到2-氯-4-((5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯甲腈5.05g，收率：63％，LC/MS(ESI+)called for C 25H 31ClN 4OSi([M+H] +)m/e 467.2。
将NaH(40mg，1.0mmol)加入5mL四氢呋喃中，加入2-氯-4-((5-(3,5-三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯甲腈(233mg，1.0mmol)，室温搅拌反应30min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)丁氧基)乙酯(140mg，0.5mmol)，室温反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化，得到叔丁基2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡 唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸酯260mg，收率：78％，LC/MS(ESI+)called for C 36H 51ClN 4O 4Si([M+H] +)m/e 667.4。
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸酯(260mg，0.39mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌1h，减压浓缩干，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸粗品200mg。
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(100mg，0.75mmol)溶于5mL DMF，加入N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)，加入HATU(70mg，0.18mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺三氟乙酸盐(103mg，0.18mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg白色固体产品(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺。
45：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-3-乙酸酯(45)
Figure PCTCN2020090480-appb-000120
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(100mg，0.75mmol)溶于5Ml DMF，加入N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)，加入HATU(70mg，0.18mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯三氟乙酸酯(108mg，0.18mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得25mg白色固体产品。LC/MS(ESI+)called for C 51H 61ClN 8O 6S([M+H] +)m/e 949.5。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.44–12.20(m,1H),8.98(s,1H),8.48–8.41(m,1H),7.62–7.56(m,1H),7.43(s,3H),7.40–7.34(m,2H),7.34–7.30(m,1H),7.29–7.24(m,1H),7.08–7.03(m,1H),6.66–6.56(m,1H),6.49–6.40(m,1H),5.23–5.16(m,1H),4.92–4.85(m,1H),4.49–4.43(m,1H),4.43–4.38(m,1H),3.89(s,2H),3.87–3.83(m,1H),3.78–3.72(m,1H),3.53–3.41(m,3H),2.69(s,1H),2.45(s,3H), 2.29–2.23(m,1H),2.19(s,6H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.72–1.51(m,5H),1.46–1.38(m,2H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,9H).
46：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁-2-炔-1-基)氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁醇基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(46)
Figure PCTCN2020090480-appb-000121
将异-2-炔-1,4-二醇(12.9g，150mmol)溶于150mL四氢呋喃中，冰水浴，缓慢加入氢化钠(4.0g，100mmol)，搅拌15min，滴加溴乙酸叔丁酯(19.5g，100mmol)，滴加完毕后，缓慢升温至室温，反应过夜，滴加300mL水进入反应体系中淬灭反应，300mL乙酸乙酯萃取，有机层再用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品2-((4-羟基-2-炔-1-基)氧基)乙酸叔丁酯7.9g，收率：39.5％，LC/MS(ESI+)called for C 10H 16O 4([M+H]+)m/e 201.1。
将2-((4-羟基丁-2-炔-1-基)氧基)乙酸叔丁酯(3.9g，19.5mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入三乙胺(4.04g，40mmol)，冰水浴，滴加甲基磺酰氯(2.5g，22mmol)，滴加完毕后，保温反应3h，加入30mL水洗涤2次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品叔丁基2-((4-((甲磺酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)乙酸酯1.45g，收率：26.7％，LC/MS(ESI+)called for C 11H 18O 6S([M+H]+)m/e 279.1。
将N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(172mg，0.5mmol)溶于5mLDMSO，加入氢化钠(40mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入叔丁基2-((4-((甲磺酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)乙酸酯(417mg，1.5mmol)，65℃反应过夜，冷却至室温，加入10mL水，10mL乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品叔丁基2-((4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2--甲基苯基)氨基)丁-2-炔-1-基)氧)乙酸酯20mg，收率：8％,LC/MS(ESI+)called for C 31H 34N 4O 4([M+H]+)m/e 527.3。
将叔丁基2-((4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2--甲基苯基)氨基)丁-2-炔-1-基)氧)乙酸酯(20mg，0.038mg)溶解于2mL二氯甲烷， 加入1mL三氟乙酸，室温搅拌30min，减压浓缩干，加入5mL水，5mL二氯甲烷萃取，薄层色谱层析分离纯化，得到产品8mg。将8mg产品溶于5mL二氯甲烷，加入DIEA0.1mL，HATU(8mg，0.02mmol)，室温搅拌10min，加入(3R，5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁醇)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(8mg，0.017mmol)，室温反应2h，水洗，5mL二氯甲烷萃取，薄层色谱层析分离纯化，得到产品(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁-2-炔-1-基)氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁醇基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯6mg，收率：17％。LC/MS(ESI+)called for C 52H 58N 8O 7S([M+H] +)m/e 939.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),8.10(s,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(dt,J＝11.9,7.2Hz,8H),7.25(s,1H),7.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.9Hz,2H),6.14(d,J＝8.5Hz,1H),5.35(s,2H),5.09(s,1H),4.72(d,J＝7.5Hz,1H),4.61–4.57(m,1H),4.43(s,1H),4.25(s,2H),4.04(s,1H),3.97(s,2H),3.84(dd,J＝9.8,5.6Hz,1H),2.77–2.70(m,1H),2.61(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.53(d,J＝1.1Hz,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.23(d,J＝7.6Hz,3H),2.02(d,J＝2.6Hz,3H),1.49–1.46(m,3H),1.03(s,9H).
47：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁醇基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(47)
Figure PCTCN2020090480-appb-000122
将N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(106mg，0.25mmol)溶解于3mLDMSO，加入氢化钠(20mg，0.5mmol)，室温搅拌15min，加入4-(2-((甲磺酰)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(154mg，0.5mmol)，室温反应1h，加入10mL水，10mL乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品。将得到的产品溶于3mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h，减压浓缩干，加入3mL水，10mL乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到产品 N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯胺30mg，收率：22.4％，LC/MS(ESI+)called for C 27H 31BrN 6O([M+H] +)m/e 535.2。
将N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯胺(30mg，0.056mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入DIEA(29mg，0.22mmol)，加入溴乙酸叔丁酯(12mg，0.06mmol)，室温反应过夜，加入10mL二氯甲烷，加入5mL水洗涤2次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品2-(4-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯15mg，收率：41％，LC/MS(ESI+)called for C 33H 41BrN 6O 3([M+H] +)m/e 649.2。
将2-(4-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(15mg，0.023mmol)溶解于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌30min，减压浓缩干，得到产品。将其溶于5mL二氯甲烷，加入DIEA0.1mL，HATU(12mg，0.03mmol)，室温搅拌10min，加入(3R，5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁醇)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(15mg，0.033mmol)，室温反应2h，水洗，5mL二氯甲烷萃取，薄层色谱层析分离纯化，得到产品(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁醇基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯12mg，收率：49.1％。LC/MS(ESI+)called for C 54H 65BrN 10O 6S([M+H] +)m/e 1061.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.69(s,1H),7.67(s,1H),7.64(d,J＝6.3Hz,1H),7.40(dt,J＝22.6,8.0Hz,5H),7.21(dd,J＝12.6,2.4Hz,3H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),7.05(s,2H),6.85(s,1H),6.54(d,J＝8.7Hz,1H),5.35(s,1H),5.12–5.06(m,1H),4.73–4.66(m,1H),4.49(d,J＝9.0Hz,1H),4.11–4.05(m,1H),4.02(s,1H),3.88(s,1H),3.86–3.77(m,2H),3.05(s,2H),2.80(s,2H),2.68(dd,J＝10.3,9.5Hz,6H),2.53(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.22(s,1H),2.19(s,3H),2.08(s,1H),2.05(s,3H),2.02(d,J＝3.0Hz,1H),1.46(d,J＝5.9Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,9H).
48：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁醇基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(48)
Figure PCTCN2020090480-appb-000123
将N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-胺(220mg，0.5mmol)溶解于6mL DMSO，加热溶解澄清后，加入氢化钠(40mg，1.0mmol)，搅拌15min，加入2-((5-((甲磺酰)氧基)戊基)氧基)乙酸叔丁酯(421mg，3.0mmol)，60℃反应4h，冷却至室温，加入10mL水，10mL乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯94mg，收率30.1％，LC/MS(ESI+)called for C 31H 38BrN 5O 4([M+H]+)m/e 624.2。
将2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)溶解于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌30min，减压浓缩干，得到产品2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)戊基)氧基)乙酸72mg。
将2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)戊基)氧基)乙酸(54mg，0.1mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，分成两批，第一批加入DIEA(40mg，0.33mmol)、HATU(43mg，0.11mmol)，搅拌10min，加入(3R，5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁醇)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(50mg，0.1mmol)，室温反应过夜，水洗，5mL二氯甲烷萃取，薄层色谱层析分离纯化，得到产品(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁醇基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯32mg，收率：30.9％。LC/MS(ESI+)called for C 52H 62BrN 9O 7S([M+H] +)m/e 1036.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61(s,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.37–7.25(m,6H),7.17(s,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.9Hz,2H),6.71(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.28(s,1H),5.00(d,J＝7.0Hz,1H),4.68–4.62(m,1H),4.50(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(d,J＝9.0Hz,1H),3.88(s, 2H),3.77(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H),3.61–3.52(m,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.46(s,3H),2.40(s,3H),2.37(d,J＝5.0Hz,3H),2.24(s,3H),1.97(s,3H),1.70–1.60(m,4H),1.40(d,J＝6.8Hz,4H),0.96(s,9H).
49：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(49)
Figure PCTCN2020090480-appb-000124
将2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)戊基)氧基)乙酸(18mg，0.033mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，分成两批，第一批加入DIEA(13mg，0.1mmol)、HATU(15mg，0.04mmol)，搅拌10min，加入(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁醇)-4-羟基-N-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(15mg，0.033mmol)，室温反应过夜，水洗，5mL二氯甲烷萃取，薄层色谱层析分离纯化，得到产品(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺25mg，收率76.1％。LC/MS(ESI+)called for C 50H 60BrN 9O 6S([M+H] +)m/e 994.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61(s,1H),8.40(s,1H),7.91(d,J＝18.4Hz,1H),7.39–7.24(m,7H),7.16–7.09(m,2H),7.07(s,1H),6.68(s,1H),6.47(d,J＝6.9Hz,1H),5.04–4.98(m,1H),4.64(t,J＝7.6Hz,1H),4.49(d,J＝8.7Hz,2H),4.10–4.01(m,2H),3.99(s,1H),3.86(d,J＝2.6Hz,2H),3.56(d,J＝11.0Hz,2H),3.47(s,2H),2.74(s,3H),2.45(s,3H),2.40(s,3H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,2H),1.40(d,J＝6.6Hz,6H),0.98(s,9H).
50：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(50)
Figure PCTCN2020090480-appb-000125
LC/MS(ESI+)called for C 56H 68BrN 9O 7S([M+H]+)m/e 1090.5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.58(s,1H),7.46–7.32(m,5H),7.30(s,1H),7.21–7.11(m,3H),7.05(t,J＝9.7Hz,3H),6.77(d,J＝2.5Hz,1H),6.45(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.35(s,1H),5.07(d,J＝7.2Hz,1H),4.70(s,1H),4.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.07–4.02(m,1H),4.02–3.93(m,2H),3.84(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H),3.70(d,J＝5.6Hz,2H),3.53(s,1H),3.12(d,J＝7.6Hz,2H),2.71(d,J＝13.5Hz,2H),2.68–2.61(m,1H),2.53(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.19(d,J＝9.6Hz,4H),2.14(s,3H),2.05(d,J＝5.1Hz,3H),1.84(d,J＝10.7Hz,2H),1.52(d,J＝3.2Hz,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(d,J＝6.7Hz,2H),1.03(s,9H).
51：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)壬二酸-1-基)乙氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁醇基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(51)
Figure PCTCN2020090480-appb-000126
LC/MS(ESI+)called for C 54H 64BrN 9O 7S([M+H] +)m/e 1062.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,2H),7.86(s,1H),7.40(dt,J＝14.4,7.7Hz,7H),7.20(dd,J＝18.8,7.1Hz,3H),7.07(d,J＝0.8Hz,1H),6.96(d,J＝1.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),5.35(s,1H),5.11–5.05(m,1H),4.75–4.68(m,1H),4.58(d,J＝8.9Hz,1H),4.09(d,J＝14.8Hz,2H),4.00(d,J＝14.5Hz,2H),3.94–3.82(m,3H),3.31(s,1H),2.51(d,J＝4.4Hz,4H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),2.25–2.19(m,2H),2.16(s,4H),2.08(s,3H),2.01(d,J＝6.3Hz,4H),1.52–1.42(m,5H),1.03(s,9H).
52：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(52)
Figure PCTCN2020090480-appb-000127
LC/MS(ESI+)called for C 53H 64BrN 9O 7S([M+H] +)m/e 1049.4。
53：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺(53)
Figure PCTCN2020090480-appb-000128
将(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(13mg，0.012mmol)溶于2mL甲醇，加入0.5mL LiOH水溶液，室温搅拌30min，加入10mL乙酸乙酯，水洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到产物(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-溴-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺8mg，收率：66％。LC/MS(ESI+)called for C 51H 62BrN 9O 6S([M+H] +)m/e 1007.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),7.71(s,1H),7.39(ddd,J＝17.9,14.9,8.0Hz,6H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.80–6.70(m,2H),6.45(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),5.11–5.04(m,1H),4.72(t,J＝7.9Hz, 1H),4.57(d,J＝8.9Hz,1H),4.52(s,1H),4.10(d,J＝11.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.68–3.57(m,3H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),2.53(d,J＝3.0Hz,3H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,3H),2.08(d,J＝8.0Hz,4H),1.80–1.71(m,2H),1.71–1.63(m,2H),1.49(d,J＝7.1Hz,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H),1.04(s,9H).
54：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(54)
Figure PCTCN2020090480-appb-000129
将2,2'-氧基双(乙烷-1-醇)(5.3g，50mmol)溶解于50mL四氢呋喃，冰水浴冷却，搅拌下加入氢化钠(1.0g，25mmol)，搅拌15min，滴加溴乙酸叔丁酯(4.9g，25mmol)，滴加完毕后，保温反应一小时，加入80mL水淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到产品2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯2.7g，收率：24.5％，LC/MS(ESI+)called for C 10H 20O 5([M+H] +)m/e 221.1。将2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(1.34g，12mmol)溶于15mL二氯甲烷，加入三乙胺(1.44g，14.4mmol)，冰水浴下，加入MsCl，保温反应1h，加入10mL水洗涤，有机层分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品2-(2-(2-(2-(((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯650mg，收率：79.1％，LC/MS(ESI+)called for C 11H 22O 7S([M+H] +)m/e299.1.
将N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(85mg，0.2mmol)溶于5mL DMSO中，加热至50℃溶解澄清，加入氢化钠(16mg，0.4mmol)，搅拌10min，加入2-(2-(2-(2-(((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(184mg，0.6mmol)，保温反应2h，关闭加热，加入10mL水淬灭反应，加入15mL乙酸乙酯萃取，有机层再分别用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩干，薄层色谱层析分离，得到产品2-(2-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸50mg，收率：43.9％，LC/MS(ESI+)called for C 27H 29BrN 4O 5([M+H] +)m/e 569.2.
将2-(2-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲 基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸(50mg，0.088mmol)溶解于5mL二氯甲烷，加入DIEA(34mg，0.26mmol)，加入(3R，5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁醇)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(43mg，0.088mmol)，室温反应2h，水洗，5mL二氯甲烷萃取，薄层色谱层析分离纯化，得到产品(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯10mg，收率：10.9％。LC/MS(ESI+)called for C 52H 61BrN 8O 8S([M+H] +)m/e 1036.4.
55：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(55)
Figure PCTCN2020090480-appb-000130
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 50H 59BrN 8O 7S([M+H] +)m/e 996.2。
56：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(56)
Figure PCTCN2020090480-appb-000131
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 51H 64N 6O 8S([M+H] +)m/e 921.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.33(s,1H),7.43(dd,J＝20.7,8.3Hz,5H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,2H),6.55(d,J＝9.0Hz,2H),5.34(s,1H),5.09–5.04(m,1H),4.76–4.71 (m,1H),4.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.06(d,J＝12.2Hz,1H),3.93(d,J＝3.4Hz,2H),3.82(dd,J＝11.7,4.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.59(dd,J＝8.6,6.4Hz,2H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H),2.75(s,3H),2.74–2.66(m,2H),2.40(s,3H),2.27(d,J＝2.4Hz,3H),2.12(s,3H),2.04(s,3H),1.67(dd,J＝17.5,10.4Hz,4H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H),1.42(d,J＝8.8Hz,2H),1.04(s,9H).
57：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(57)
Figure PCTCN2020090480-appb-000132
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 51H 60ClN 7O 7S([M+H] +)m/e 950.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.78(s,1H),7.40(dt,J＝18.1,8.1Hz,6H),7.22(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.50(s,1H),6.35(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(s,1H),5.07(dd,J＝14.2,7.0Hz,1H),4.73–4.67(m,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.05(d,J＝11.7Hz,1H),3.94(s,2H),3.84(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),3.59(d,J＝5.4Hz,1H),3.52(t,J＝6.4Hz,2H),2.74–2.65(m,1H),2.56(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.14(s,4H),2.05(d,J＝2.4Hz,3H),1.73(d,J＝8.8Hz,2H),1.71–1.66(m,2H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H),1.44(s,2H),1.26(s,1H),1.04(s,9H).
58：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(58)
Figure PCTCN2020090480-appb-000133
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 49H 58ClN 7O 6S([M+H] +)m/e 908.3.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.80(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(dt,J＝14.3,7.2Hz,4H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.49(s,1H),6.36(d,J＝9.0Hz,1H),5.11–5.02(m,1H),4.72(t,J＝7.9Hz,1H),4.55(d,J＝8.8Hz,2H),4.12(d,J＝11.9Hz,1H),3.93(d,J＝3.7Hz,2H),3.72(dd,J＝8.6,4.5Hz,2H),3.62(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.20–3.11(m,2H),2.54(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.14(s,3H),1.47(dd,J＝6.7,2.4Hz,6H),1.43(s,3H),1.05(s,9H).
59：4-((5-(3-(5-氨基-1-氧异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氯苯甲腈(59)
Figure PCTCN2020090480-appb-000134
将2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯甲腈(160mg，0.5mmol)溶于5mL DMF，加入氢化钠(40mg，1.0mmol)，搅拌10min，加入1,5-二溴戊烷(230mg，1.0mmol)，室温反应过夜，加入10mL水淬灭反应，加入15mL乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品4-((5-溴戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氯苯甲腈130mg，收率：53.4％，LC/MS(ESI+)called for C 24H 25BrClN 3O([M+H] +)m/e 486.1.
将3-(5-氨基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(42mg，0.16mmol)溶于3mL DMF，室温搅拌5min，加入4-((5-溴戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氯苯甲腈(78mg，0.16mmol)，室温反应1h，加入5mL水淬灭反应，加入10mL乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品4-((5-(3-(5-氨基-1-氧异吲哚-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氯苯甲腈20mg，收率：15.8％。LC/MS(ESI+)called for C 37H 37ClN 6O 4([M+H] +)m/e 665.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.89–6.72(m,2H),6.45(s,1H),6.38(d,J＝6.9Hz,1H),5.07(d,J＝10.8Hz,1H),4.29(d,J＝13.4Hz,2H),3.76(d,J＝6.7Hz,2H),3.57(d,J＝46.0Hz,2H),2.96(d,J＝17.5Hz,1H),2.86(d,J＝25.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.18(s,2H),2.12(s,3H),1.70(s,2H),1.62–1.49(m,2H),1.39–1.27(m,2H)。
60：1-(4-((5-(3-(5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(60)
Figure PCTCN2020090480-appb-000135
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 41H 44N 6O 4([M+H] +)m/e 685.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.17–7.05(m,3H),6.61(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(d,J＝8.8Hz,2H),5.83(s,2H),5.05(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.24(d,J＝16.4Hz,1H),4.07(d,J＝16.6Hz,1H),3.56(dd,J＝13.4,7.0Hz,4H),3.32(s,2H),3.02–2.89(m,1H),2.70(d,J＝20.9Hz,1H),2.39(s,3H),2.33–2.25(m,1H),2.21(s,3H),2.05(s,3H),1.96(s,1H),1.60–1.57(m,2H),1.42–1.35(m,2H),1.32–1.29(m,2H),1.23(s,4H).
61：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异吲哚啉-5-基)氨基)己基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(61)
Figure PCTCN2020090480-appb-000136
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(343mg，1.0mmol)溶解于10mL DMF，加入氢化钠(80mg，2.0mmol)，搅拌5min，加入(6-溴己基)氧基(叔丁基)二甲基硅烷(362mg，1.2mmol)，室温反应3h，加入10mL水淬灭反应，加入15mL乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品1-(4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈220mg，收率：39.4％，LC/MS(ESI+)called for C 34H 47N 3O 2Si([M+H] +)m/e 558.3.
将1-(4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(220mg，0.39mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入四丁基氟化铵(203mg，0.78mmol)，40℃反应2h，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(6-羟基己基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈150mg，收率：85.8％，LC/MS(ESI+)called for C 28H 33N 3O 2([M+H] +)m/e 444.3.
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(6-羟基己基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(62mg，0.14mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入Dess-Martin氧化剂(89mg，0.21mmol)，室温反应过夜，过滤，滤液减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(6-氧己基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈58mg，收率：93.8％，LC/MS(ESI+)caled for C 28H 31N 3O 2([M+H] +)m/e 442.2.
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(6-氧己基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(55mg，0.12mmol)、3-(5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(32mg，0.12mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1滴乙酸，35℃反应1h，冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(60mg，1.0mmol)，室温反应过夜，水洗，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(6-((2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氧异吲哚啉-5-基)氨基)己基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈10mg，收率：12.2％。LC/MS(ESI+)called for C 41H 44N 6O 4([M+H] +)m/e 685.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.05(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝13.3,5.2Hz,3H),7.00(d,J＝1.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37(d,J＝15.7Hz,1H),4.22(d,J＝15.7Hz,1H),3.62–3.53(m,2H),3.16(t,J＝7.0Hz,2H),2.95–2.77(m,2H),2.40(s,3H),2.32(dd,J＝13.0,5.2Hz,1H),2.26(s,3H),2.22–2.17(m,1H),2.13(s,3H),1.69–1.59(m,10H),1.42(s,2H),1.27(dd,J＝7.5,5.0Hz,2H)。
62：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(62)
Figure PCTCN2020090480-appb-000137
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 39H 40N 6O 4([M+H] +)m/e 657.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.15–7.11(m,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(s,1H),6.81(s,2H),6.45(d,J＝8.6Hz,2H),5.18(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),4.30(dd,J＝53.5,16.0Hz,2H),3.61(s,2H),3.23(s,2H),2.88(t,J＝20.6Hz,2H),2.44–2.30(m,4H),2.28–2.19(m,4H),2.11(s, 3H),1.76(s,4H),1.60(dd,J＝7.2,4.9Hz,2H),1.29–1.24(m,2H)。
63：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊基)氨基)苯甲腈(63)
Figure PCTCN2020090480-appb-000138
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 37H 37ClN 6O 4([M+H] +)m/e 665.2。
64：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(64)
Figure PCTCN2020090480-appb-000139
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(170mg，0.5mmol)溶于5mL DMF，加入氢化钠(40mg，1.0mmol)，会问搅拌5min，加入4-(2-((甲磺酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231mg，0.75mmol)，60℃反应4h，加入10mL水淬灭反应，加入15mL乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品4-(2-(((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯52mg，收率：19％，LC/MS(ESI+)called for C 33H 41N 5O 3([M+H] +)m/e 555.3。
将4-(2-(((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入3mL TFA，室温搅拌2h，减压浓缩干，加入10mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到产品20mg。将其溶于3mL DMSO，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(12mg，0.043mmol)，加入DIEA0.5mL，135℃反应3h，冷却至室温，加入10mL乙酸乙酯，8mL水洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤1次，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品1-(4-((5-(3,5-二甲基 异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈7mg，收率：23％。LC/MS(ESI+)called for C 41H 41N 7O 5([M+H] +)m/e 712.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,3H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(s,2H),4.94(dd,J＝12.4,5.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.90(s,4H),3.70(s,2H),2.99–2.67(m,6H),2.41(s,3H),2.29–2.23(m,3H),2.16(s,3H),2.14–2.10(m,1H),2.02(d,J＝12.9Hz,1H),1.29(d,J＝2.5Hz,4H)。
65：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(65)
Figure PCTCN2020090480-appb-000140
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calc for C 41H 43N 7O 4([M+H] +)m/e 698.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,3H),7.05(s,1H),6.97(d,J＝9.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.51(d,J＝8.6Hz,2H),5.20(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.41(d,J＝15.8Hz,1H),4.26(d,J＝15.7Hz,1H),3.85–3.79(m,2H),3.29(s,4H),3.00(d,J＝6.6Hz,2H),2.77–2.70(m,2H),2.65(s,4H),2.40(s,3H),2.32(d,J＝7.8Hz,2H),2.27(s,3H),2.15(s,3H),1.27(d,J＝9.3Hz,4H)。
66：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(66)
Figure PCTCN2020090480-appb-000141
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(414mg，1.5mmol)、哌啶-4-醇 (202mg，2.0mmol)溶于5mL DMSO，加入DIEA0.5mL，130℃反应过夜，冷却至室温，加入10mL乙酸乙酯，8mL水洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤1次，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到黄色固体产品2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮180mg，收率：33.6％，LC/MS(ESI+)called for C 18H 19N 3O 5([M+H] +)m/e 358.1.
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)异吲哚啉啉-1,3-二酮(180mg，0.50mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入Dess-Martin氧化剂(424mg，1.0mmol)，室温反应3h，过滤，滤液浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-氧哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮150mg，收率：84.4％，LC/MS(ESI+)called for C 18H 17N 3O 5([M+H] +)m/e 356.1.
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-氧哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(28mg，0.079mmol)、1-(4-(氮杂环丁烷-3-基(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(35mg，0.088mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1滴乙酸，室温搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)，室温反应过夜，加入5mL水洗涤，有机层减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到黄色固体产品1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈11mg，收率：18.9％。LC/MS(ESI+)called for C 43H 43N 7O 5([M+H] +)m/e 738.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.14(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.37(d,J＝8.6Hz,2H),4.93(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.58–4.48(m,1H),3.84–3.66(m,4H),3.06(t,J＝10.2Hz,2H),2.87(s,1H),2.82–2.74(m,4H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,4H),1.75(d,J＝10.5Hz,2H),1.61(dd,J＝7.2,4.8Hz,2H),1.44–1.37(m,2H),1.26(t,J＝5.7Hz,4H).
67：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷基-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(67)
Figure PCTCN2020090480-appb-000142
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 42H 41N 7O 5([M+H] +)m/e 724.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(s,1H),6.78(d,J＝1.7Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.37(d,J＝8.8Hz,2H),4.92(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),4.72–4.66(m,1H),4.10(t,J＝7.2Hz,2H),4.02(d,J＝5.2Hz,1H),3.70(d,J＝5.8Hz,2H),3.03(s,2H),2.86(t,J＝15.2Hz,4H),2.77(dd,J＝19.5,9.5Hz,2H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),2.15–2.08(m,2H),1.62(dd,J＝7.3,4.8Hz,2H),1.30–1.27(m,2H).
68：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-yl)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(68)
Figure PCTCN2020090480-appb-000143
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 42H 42FN 7O 4([M+H] +)m/e 728.3.
69：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-yl)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(69)
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 42H 42FN 7O 4([M+H] +)m/e 728.3.
70：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-(((1r，3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-yl)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(70)
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 42H 42FN 7O 4([M+H] +)m/e 728.3.
71：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(71)
Figure PCTCN2020090480-appb-000144
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 43H 42FN 7O 5([M+H] +)m/e 756.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.21–8.05(m,1H),7.41(t,J＝8.9Hz,2H),7.15(t,J＝7.9Hz,3H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.1Hz,1H),6.50(t,J＝7.6Hz,2H),4.93(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),4.83–4.76(m,1H),4.16(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,2H),3.37(t,J＝7.1Hz,1H),3.18(s,1H),2.98–2.72(m,5H),2.43(s,3H),2.36(d,J＝10.1Hz,1H),2.28(d,J＝9.3Hz,3H),2.13(d,J＝5.3Hz,3H),2.02–1.95(m,2H),1.63(dd,J＝7.2,4.5Hz,2H),1.29(dt,J＝7.0,4.6Hz,4H).
72：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基][(1-((1r，3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(72)
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 43H 42FN 7O 5([M+H] +)m/e 756.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.15(s,1H),7.44–7.38(m,2H),7.19–7.09(m,3H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.50(d,J＝8.7Hz,2H),5.09(s,1H),4.95–4.88(m,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.79(d,J＝7.0Hz,1H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),3.04(d,J＝6.4Hz,2H),2.79(ddd,J＝44.4,33.7,13.4Hz,6H),2.42(d,J＝5.3Hz,3H),2.31–2.26(m,3H),2.11(s,3H),2.08(s,1H),1.63(dd,J＝7.2,4.7Hz,2H),1.32–1.25(m,4H)。
73：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-((1s，4s)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-yl)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(73)
Figure PCTCN2020090480-appb-000145
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 44H 44FN 7O 5([M+H] +)m/e 770.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.28(s,1H),7.40(dd,J＝14.3,8.8Hz,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.91(d,J＝1.5Hz,1H),6.38(d,J＝8.8Hz,2H),4.91(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),4.81(s,1H),4.61(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,1H),2.92–2.65(m,7H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),2.15–2.10(m,2H),1.79(s,2H),1.72(s,2H),1.63–1.60(m,2H),1.28(dd,J＝7.6,5.1Hz,4H).
74：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(1-(((1r，4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-yl)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(74)
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 44H 44FN 7O 5([M+H] +)m/e 770.3.
75：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶基-4-基)氮杂环丁烷基-3-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(75)
Figure PCTCN2020090480-appb-000146
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 44H 47N 7O 4([M+H] +)m/e 738.4. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.16(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(dd,J＝13.3,6.3Hz,3H),6.97(d,J＝1.3Hz,1H),6.95(dd,J＝9.0, 1.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,2H),5.24–5.12(m,1H),4.57(s,4H),4.38(d,J＝15.8Hz,1H),4.25(dd,J＝15.4,8.2Hz,1H),3.90(d,J＝5.2Hz,2H),3.75(d,J＝12.6Hz,2H),3.67(s,1H),3.51(s,1H),2.95–2.83(m,4H),2.40(s,3H),2.37(dd,J＝7.8,4.0Hz,2H),2.34–2.29(m,2H),2.27(s,3H),2.10(s,3H),1.81(s,2H),1.61(dd,J＝7.3,4.8Hz,2H),1.28(t,J＝3.7Hz,2H).
76：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶基-4-基)氮杂环丁烷基-3-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(76)
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 44H 47N 7O 4([M+H] +)m/e 738.4.
77：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1'-(2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(77)
Figure PCTCN2020090480-appb-000147
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 46H 49N 7O 5([M+H] +)m/e 780.4. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.10(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,3H),7.06(dd,J＝14.3,8.0Hz,2H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),4.95(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.02(d,J＝13.1Hz,2H),3.53(d,J＝6.3Hz,2H),3.11–2.70(m,7H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.24(d,J＝6.5Hz,1H),2.18–2.12(m,1H),2.09(s,3H),2.00(d,J＝14.9Hz,2H),1.89(d,J＝13.1Hz,5H),1.67(d,J＝12.8Hz,2H),1.64–1.60(m,2H),1.31–1.26(m,4H).
78：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧杂异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(78)
Figure PCTCN2020090480-appb-000148
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)called for C 45H 47N 7O 5([M+H] +)m/e 766.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.34(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.36 (d,J＝7.9Hz,1H),7.11(t,J＝7.9Hz,3H),7.05(d,J＝1.4Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),6.53–6.41(m,3H),4.92(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),4.15(d,J＝2.3Hz,1H),3.67(d,J＝8.1Hz,2H),3.51(d,J＝6.1Hz,2H),3.13–2.73(m,6H),2.69(d,J＝7.0Hz,2H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.25–2.17(m,1H),2.15–2.09(m,1H),2.09(d,J＝5.3Hz,3H),2.00(d,J＝10.5Hz,2H),1.82(d,J＝11.4Hz,2H),1.61(dd,J＝7.4,4.8Hz,2H),1.35(d,J＝16.2Hz,2H),1.28(t,J＝3.7Hz,3H).
79：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺(79)
Figure PCTCN2020090480-appb-000149
将氢化钠(4.8g，120mmol)加入150mL四氢呋喃中，冰浴，加入3,5-二甲基-4-溴吡唑(10.5g，60mmol)，搅拌30min，加入SEM-Cl(10.0g，60mmol)，缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应液加入500mL冰水中，用300mL乙酸乙酯萃取，水层用100mL乙酸乙酯再次萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得产品4-溴-3,5-二甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H吡唑17g，收率：93％，LC/MS(ESI+)called for C 11H 21BrN 2OSi([M+H] +)m/e 305.1。
将4-溴-3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(7.29g，23.9mmol)，(3-氯-4-氰基苯基)硼酸(3.97g，26.3mmol)溶于180mL甲苯/水＝1:1的混合溶液中，加入碳酸钾(8.3g，60mmol)，加入四三苯基膦钯(1.39g，1.2mmol)，氩气保护，95℃反应过夜，100mL乙酸乙酯萃取，水层再用80mL乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得到2-氯-4-((5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯甲腈5.05g，收率：63％，LC/MS(ESI+)called for C 25H 31ClN 4OSi([M+H] +)m/e 467.2。
将NaH(40mg，1.0mmol)加入5mL四氢呋喃中，加入2-氯-4-((5-(3,5-三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯甲腈(233mg，1.0mmol)，室温搅拌反应30min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)丁氧基)乙酯(140mg，0.5mmol)，室温反应过 夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化，得到叔丁基2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸酯260mg，收率：78％，LC/MS(ESI+)called for C 36H 51ClN 4O 4Si([M+H] +)m/e 667.4。
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸酯(260mg，0.39mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌1h，减压浓缩干，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸粗品200mg。
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(100mg，0.75mmol)溶于5mLDMF，加入N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)，加入HATU(70mg，0.18mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺三氟乙酸盐(103mg，0.18mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg白色固体产品(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺。
LC/MS(ESI+)calc for C 49H 59ClN 8O 5S([M+H] +)m/e 907.5。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.30(s,1H),8.98(s,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,5.0Hz,3H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.32–7.25(m,2H),7.06(s,1H),6.61(s,1H),6.47(s,1H),5.14(d,J＝3.4Hz,1H),4.93–4.85(m,1H),4.52(d,J＝9.6Hz,1H),4.43(t,J＝8.4Hz,1H),4.28(s,1H),3.89(s,2H),3.83(d,J＝8.8Hz,1H),3.56(t,J＝9.7Hz,2H),3.44(d,J＝6.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.19(s,6H),2.06(s,3H),2.03(s,1H),1.77(d,J＝8.5Hz,1H),1.59(dd,J＝19.4,12.7Hz,4H),1.43(dd,J＝20.6,7.7Hz,2H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(s,9H).
80：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-3-乙酸酯(80)
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(100mg，0.75mmol)溶于5Ml DMF，加入N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)，加入HATU(70mg，0.18mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯三氟乙酸酯(108mg，0.18mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有 机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得25mg白色固体产品(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-3-乙酸酯。
LC/MS(ESI+)calc for C 51H 61ClN 8O 6S([M+H] +)m/e 949.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.44–12.20(m,1H),8.98(s,1H),8.48–8.41(m,1H),7.62–7.56(m,1H),7.43(s,3H),7.40–7.34(m,2H),7.34–7.30(m,1H),7.29–7.24(m,1H),7.08–7.03(m,1H),6.66–6.56(m,1H),6.49–6.40(m,1H),5.23–5.16(m,1H),4.92–4.85(m,1H),4.49–4.43(m,1H),4.43–4.38(m,1H),3.89(s,2H),3.87–3.83(m,1H),3.78–3.72(m,1H),3.53–3.41(m,3H),2.69(s,1H),2.45(s,3H),2.29–2.23(m,1H),2.19(s,6H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.72–1.51(m,5H),1.46–1.38(m,2H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,9H).
81：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((5-(4-(3-((3-氯-4-氰基苯基)(乙基)氨基)-4-甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(81)
Figure PCTCN2020090480-appb-000150
将2-氯-4-((5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯甲腈(467mg，1.0mmol)溶于40mL四氢呋喃中，加入氢化钠(240mg，6.0mmol)，室温搅拌10min，加入溴乙醇(545mg，5.0mmol)，室温搅拌3h，40mL冰水淬灭，40mL乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到2-氯-4-((5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)苯甲腈250mg，收率：50％，LC/MS(ESI+)called for C 27H 35ClN 4OSi([M+H] +)m/e 495.2。
将250mg 2-氯-4-((5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)苯甲腈(250mg，0.5mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌4h，减压浓缩干，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得2-氯-4-((5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)苯甲腈粗品200mg，LC/MS(ESI+)called for C 21H 21ClN 4([M+H] +)m/e 365.1。
取2-氯-4-((5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)苯甲腈(60mg，0.16mmol)，溶于5mL四氢呋喃中，冰浴下加入NaH(13mg，0.32mmol)，搅拌30min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)丁氧基)乙酯(90mg，0.32mmol)，室温反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得2-((5-(4-(3-((3-氯-4-氰基苯基)(乙基)氨基)-4-甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧)乙酸叔丁酯60mg。将其溶于5mL二氯甲烷，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌2h，减压浓缩干，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得2-((5-(4-(3-((3-氯-4-氰基苯基)(乙基)氨基)-4-甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧)乙酸50mg，收率：61.4％，LC/MS(ESI+)called for C 28H 33ClN 4O 3([M+H] +)m/e 509.2。
将2-((5-(4-(3-((3-氯-4-氰基苯基)(乙基)氨基)-4-甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧)乙酸(50mg，0.1mmol)，溶于5mLDMF，加入加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.3mmol)，加入HATU(42mg，0.11mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(53mg，0.11mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得12mg白色固体，该固体即为目标化合物(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((5-(4-(3-((3-氯-4-氰基苯基)(乙基)氨基)-4-甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯。LC/MS(ESI+)calc for C 53H 65ClN 8O 6S([M+H] +)m/e 977.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(s,1H),8.51–8.43(m,1H),7.61–7.56(m,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,3H),7.27–7.22(m,1H),7.02(d,J＝1.7Hz,1H),6.70–6.61(m,1H),6.48–6.38(m,1H),5.20(s,1H),4.92–4.85(m,1H),4.47(t,J＝8.4Hz,1H),4.42(d,J＝9.1Hz,1H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.91(d,J＝2.9Hz,2H),3.89–3.85(m,1H),3.76(dd,J＝11.7,4.0Hz,1H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(s,3H),2.30–2.24(m,1H),2.22(d,J＝1.9Hz,3H),2.13(s,3H),2.08(s,3H),1.99(s,3H),1.96(dd,J＝10.2,3.7Hz,1H),1.77–1.72(m,2H),1.61–1.54(m,2H),1.35(d,J＝7.0Hz,5H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(s,9H).
82：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(82)
Figure PCTCN2020090480-appb-000151
将NaH(100mg，2.5mmol)加入5mL四氢呋喃中，加入2-氯-4-((5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯甲腈(467mg，1.0mmol)，室温搅拌反应10min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)戊基氧基)乙酯(281mg，1.0mmol)，室温反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得化合物叔丁基2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸酯40mg，收率：6％,LC/MS(ESI+)called for C 36H 51ClN 4O 4Si([M+H] +)m/e 667.4。
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸酯(40mg，0.06mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌1h，减压浓缩干，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得20mg2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸，收率：66％,LC/MS(ESI+)called for C 26H 29ClN 4O 3([M+H] +)m/e 480.2。
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(20mg，0.04mmol)溶于3mL四氢呋喃中，加入NaH(4mg，0.1mmol)，室温搅拌10min，加入溴乙烷(7mg，0.06mmol)，室温反应3h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得15mg化合物2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸，收率：74％,LC/MS(ESI+)called for C 28H 33ClN 4O 3([M+H] +)m/e 509.2。
将2-((5-((3-氯-4-氰基苯基)(5-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(15mg，0.03mmol)溶于3mLDMF，加入二异丙基乙胺(19.3mg，0.15mmol)，加入HATU(13mg，0.033mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(15mg，0.03mmol)，室温反应3h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得15mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-(3-氯-4-氰基苯基)(5-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-三甲基丁酰基)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-乙酸酯。LC/MS(ESI+)called for C 53H 65ClN 8O 6S([M+H] +)m/e 978.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.37(dt,J＝13.4,8.3Hz,6H),7.24–7.16(m,2H),7.11(d,J＝9.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.51(s,1H),6.36 (d,J＝7.7Hz,1H),5.36(s,1H),5.12–5.03(m,1H),4.74–4.67(m,1H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.07(dt,J＝10.9,5.3Hz,3H),3.93(s,2H),3.83(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),3.77–3.64(m,1H),3.51(t,J＝6.4Hz,3H),2.53(s,3H),2.25(s,6H),2.10(d,J＝14.4Hz,5H),2.04(s,3H),1.67(d,J＝8.6Hz,6H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.04(s,9H).
83：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(83)
Figure PCTCN2020090480-appb-000152
将(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(16.9g，120mmol)、5-溴-2-甲基苯胺(22.3g，120mmol)溶于240mL 1,4-二氧六环，加入80mL水，加入碳酸钾(41.5g，300mmol)，加入四三苯基膦钯(4.16g，3.6mmol)，氩气保护，85℃反应过夜，分去水层，有机层浓缩干，300mL水洗，300mL乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得13.5g化合物5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺，收率56％，LC/MS(ESI+)called for C 12H 14N 2O([M+H] +)m/e 203.1。
将5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(2.17g，8mmol)，溶于30mL1,4-二氧六环，加入1-(4-碘苯)-1H-咪唑(1.62g，8mmol)，加入碳酸铯(6.5g，20mmol)，BINAP(249mg，0.4mmol)，醋酸钯(90mg，0.4mmol)，氩气保护，95℃反应过夜。过滤，滤液50mL水洗，50mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得1.0g化合物N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺，收率36％,LC/MS(ESI+)called for C 21H 20N 4O([M+H] +)m/e 344.2。
将60％氢化钠(50mg，1.25mmol)溶于3mL二甲基亚砜，加入N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(344mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)戊基氧基)乙酯(561mg，2.0mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化，得到2-叔丁基((5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸酯90mg，收率：26％，LC/MS(ESI+)called for C 32H 40N 4O 4([M+H] +)m/e 545.3。
将2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯(90mg，0.26mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸。将其平分为两份，第一份加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(41mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得21mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺，收率25％。LC/MS(ESI+)called for C 51H 62N 8O 6S([M+H] +)m/e 915.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),8.51(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.46–7.30(m,7H),7.16(dd,J＝7.2,5.4Hz,3H),7.04(s,1H),6.59(d,J＝5.2Hz,2H),5.12–5.05(m,1H),4.81–4.75(m,1H),4.59–4.51(m,2H),4.18–4.14(m,1H),4.07–4.02(m,1H),3.95–3.88(m,2H),3.63(dd,J＝8.2,2.0Hz,2H),3.53(dd,J＝5.6,2.6Hz,2H),2.59–2.49(m,4H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.23(d,J＝7.5Hz,1H),2.17(s,3H),1.78(d,J＝6.2Hz,2H),1.68(d,J＝6.5Hz,2H),1.49(d,J＝7.5Hz,2H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H),1.06(s,9H).
84：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯(84)
第二份加入5mL DMF，加入二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)，加入HATU(35mg，0.09mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(46mg，0.09mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯，收率：23％。
LC/MS(ESI+)called for C 53H 64N 8O 7S([M+H] +)m/e 957.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),7.88(s,1H),7.40(dd,J＝8.1,3.7Hz,3H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.14(m,5H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),6.56(d,J＝9.0Hz,2H),5.35(s,1H),5.11–5.05(m,1H),4.74–4.69(m,1H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.06(d,J＝10.9Hz,1H),3.94(s,2H),3.84(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),3.64(d,J＝3.2Hz,2H),3.53(t,J＝6.5Hz,2H),2.53(d,J＝4.2Hz,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),2.10(d,J＝12.4Hz,1H),2.04(s,3H),1.77–1.66(m,5H),1.47(t,J＝6.6Hz,5H),1.04(s,9H).
85：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺(85)
Figure PCTCN2020090480-appb-000153
将60％氢化钠(40mg，1.0mmol)溶于3mL二甲基亚砜，加入化合物N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(172mg，0.5mmol)，室温搅拌10min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)丁氧基)乙酯(665mg，2.5mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得30mg化合物2-叔丁基(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁基)乙酸酯，收率：11.3％，LC/MS(ESI+)called for C 31H 38N 4O 4([M+H] +)m/e 531.3。
将2-叔丁基(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁基)乙酸酯(30mg，0.057mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到化合物2-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁氧基)乙酸27mg，LC/MS(ESI+)called for C 27H 30N 4O 4([M+H] +)m/e 475.2。
将2-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁基)乙酸(4.5mg，0.01mmol)加入1mLDMF，加入二异丙基乙胺(6.5mg，0.05mmol)，加入HATU(4.0mg，0.01mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(5.0mg，0.01mmol)，室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化，得到(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺4mg，收率：44.4％。LC/MS(ESI+) called for C 50H 60N 8O 6S([M+H] +)m/e 902.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),8.49(s,1H),7.45(s,1H),7.43–7.31(m,8H),7.21(s,1H),7.19–7.12(m,2H),7.06(d,J＝1.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.9Hz,2H),5.06(d,J＝8.6Hz,1H),4.70(d,J＝7.9Hz,1H),4.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.53(s,1H),4.21(d,J＝5.5Hz,1H),4.10(d,J＝5.8Hz,1H),3.96(s,2H),3.69(d,J＝6.8Hz,2H),3.60(s,2H),2.52(d,J＝7.4Hz,4H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.24–2.19(m,1H),2.17(s,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,2H),1.47(dd,J＝14.1,6.3Hz,5H),1.03(s,9H).
86：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(86)
将2-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁氧基)乙酸(22.5mg，0.046mmol)溶于3mL DMF，加入二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)，加入HATU(20mg，0.05mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(25mg，0.05mmol)，室温反应3h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丁氧基)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯12mg，收率27.6％。LC/MS(ESI+)called for C 52H 62N 8O 7S([M+H] +)m/e 943.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),8.28(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.32(m,7H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.09–7.03(m,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),5.34(s,1H),5.12–5.05(m,1H),4.78–4.70(m,1H),4.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.07(s,2H),3.97(d,J＝4.7Hz,1H),3.84(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H),3.72–3.66(m,2H),3.58(d,J＝6.2Hz,2H),2.52(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,1H),2.04(s,3H),1.71(dd,J＝14.1,7.5Hz,5H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H),1.02(s,9H).
87：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((8-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)辛基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺(87)
Figure PCTCN2020090480-appb-000154
将60％氢化钠(40mg，1.0mmol)溶于3mL二甲基亚砜，加入化合物N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(172mg，0.5mmol)，室温搅拌10min，加入2-叔丁基-((8-((甲磺酰基)氧)辛基)氧)乙酸酯(805mg，2.5mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得30mg化合物2-叔丁基((8-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺基)氨基)辛基)氧)乙酸酯，收率：10％，LC/MS(ESI+)called for C 35H 46N 4O 4([M+H] +)m/e 587.3。
将2-叔丁基((8-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺基)氨基)辛基)氧)乙酸酯(30mg，0.09mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到化合物2-((8-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺基)氨基)辛基)氧)乙酸24mg，收率：88.5％。
将化合物2-((8-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺基)氨基)辛基)氧)乙酸(4mg，0.008mmol)溶于3mL DMF，加入N,N-二异丙基乙胺(4.9mg，0.038mmol)，加入HATU(3.1mg，0.008mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(3.6mg，0.008mmol)，室温反应3h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((8-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)辛基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷基-2-甲酰胺5mg.收率：69.3％。LC/MS(ESI+)called for C 54H 68N 8O 6S([M+H] +)m/e 957.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),7.95(s,1H),7.45–7.33(m,7H),7.21–7.13(m,5H),7.04(d,J＝1.7Hz,1H),6.57–6.51(m,2H),5.10–5.05(m,1H),4.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(d,J＝8.9Hz,1H),4.19–4.10(m,2H),3.95–3.90(m,2H),3.63–3.58(m,3H),3.50(td,J＝6.6,1.7Hz,2H),2.57–2.51(m,4H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H), 2.12(d,J＝8.1Hz,1H),1.61(dd,J＝7.5,5.4Hz,4H),1.47(d,J＝6.9Hz,5H),1.35(m,6H),1.06(s,9H).
88：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((8-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)辛基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(88)
将化合物2-((8-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺基)氨基)辛基)氧)乙酸(20mg，0.038mmol)溶于3mL DMF，加入N,N-二异丙基乙胺(24.4mg，0.188mmol)，加入HATU(15.9mg，0.042mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(20.4mg，0.042mmol)，室温反应3h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得15mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((8-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯)氨基)辛基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯。LC/MS(ESI+)called for C 56H 70N 8O 7S([M+H] +)m/e 999.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),8.39(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.39–7.34(m,5H),7.20(d,J＝9.0Hz,2H),7.17(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝1.7Hz,1H),6.56(d,J＝9.0Hz,2H),5.34(s,1H),5.09–5.04(m,1H),4.84–4.75(m,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.07(d,J＝11.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.86–3.81(m,1H),3.61(d,J＝4.8Hz,2H),3.53–3.47(m,2H),2.52(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),1.72(s,3H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(s,8H),1.04(s,9H).
89：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(89)
Figure PCTCN2020090480-appb-000155
将5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(405mg，2.0mmol)，溶于10mL1,4-二氧六环，加入1-(4-碘苯)-1H-1,2,3-三氮唑(542mg，2.0mmol)，加入碳酸铯(1.6g，5mmol)，BINAP(62mg，0.1mmol)，醋酸钯(23mg，0.1mmol)，氩气保护，95℃反应过夜。过滤，滤液20mL水洗，20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得290mg化合物N-(4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺，收率42％，LC/MS(ESI+)called for C 20H 19N 5O([M+H] +)m/e 346.2。
将60％氢化钠(48mg，1.2mmol)溶于3mL二甲基亚砜，加入N-(4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(207mg，0.6mmol)，室温搅拌10min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)戊基氧基)乙酯(841mg，3.0mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得120mg化合物2-叔丁基((5-((4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸酯，收率36.6％，LC/MS(ESI+)called for C 31H 39N 5O 4([M+H] +)m/e 546.3。
将2-((5-((4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯(120mg，0.22mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温反应2h，减压浓缩干，加入饱和碳酸氢钠水溶液，10mL乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到2-((5-((4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸40mg，收率：37.1％。
将2-((5-((4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸(10mg，0.02mmol)1mL DMF，加入二异丙基乙胺(13mg，0.1mmol)，加入HATU(9mg，0.02mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(9mg，0.02mmol)室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得10mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)called for C 50H 61N 9O 6S([M+H] +)m/e 916.3。
90：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯
将2-((5-((4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸(30mg，0.06mmol)溶于4mL DMF，加入二异丙基乙胺(40mg，0.31mmol)，加入HATU(27mg，0.07mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(30mg，0.06mmol)室温反应2h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得30mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯。LC/MS(ESI+)called for C 52H 63N 9O 7S([M+H] +)m/e 959.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),7.84(d,J＝1.0Hz,1H),7.80(d,J＝0.9Hz,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,2H),7.38(dt,J＝20.0,7.5Hz,6H),7.18–7.12(m,2H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),6.59(d,J＝9.1Hz,2H),5.36(s,1H),5.11–5.04(m,1H),4.71(dd,J＝8.2,6.4Hz,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.07–4.02(m,1H),3.94(d,J＝1.6Hz,2H),3.84(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.66(d,J＝5.2Hz,2H),3.53(dd,J＝8.0,5.0Hz,2H),2.52(s,3H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),2.17(s,3H),2.05(d,J＝1.1Hz,1H),2.03(s,3H),1.81–1.75(m,2H),1.68(d,J＝7.7Hz,2H),1.47(dd,J＝11.2,6.0Hz,6H),1.04(s,9H).
91：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(91)
Figure PCTCN2020090480-appb-000156
将5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(405mg，2.0mmol)，溶于10mL1,4-二氧六环，加入1-(4-碘苯)-1H-1,2,4-三氮唑(542mg，2.0mmol)，加入碳酸铯(1.6g，5mmol)，BINAP(62mg，0.1mmol)，醋酸钯(23mg，0.1mmol)，氩气保护，95℃反应过夜。过滤，滤液20mL水洗，20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得255mg化合物N-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺，收率37％，LC/MS(ESI+)called for C 20H 19N 5O([M+H] +)m/e 346.2。
将60％氢化钠(40mg，1.0mmol)溶于3mL二甲基亚砜，加入N-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(173mg，0.5mmol)，室温搅拌10min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)戊基氧基)乙酯(720mg，2.5mmol)，60℃反应过夜， 10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得110mg化合物2-叔丁基((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸酯，收率：40％，LC/MS(ESI+)called for C 31H 39N 5O 4([M+H] +)m/e 546.3。
将化合物2-((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯(110mg，0.2mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸88mg，收率：90.0％。
将2-((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸(22mg，0.04mmol)1mL DMF，加入二异丙基乙胺(29mg，0.22mmol)，加入HATU(19mg，0.05mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(20mg，0.04mmol)室温反应3h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得5mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)called for C 50H 61N 9O 6S([M+H] +)m/e 916.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(s,1H),8.43(s,1H),8.05(s,1H),7.39(dt,J＝16.3,8.8Hz,8H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),6.57(d,J＝9.0Hz,2H),5.39–5.33(m,1H),5.11–5.05(m,1H),4.76–4.71(m,1H),4.58–4.51(m,2H),4.16–4.12(m,1H),3.93(d,J＝4.1Hz,2H),3.67–3.59(m,3H),3.52(s,2H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),2.09(s,2H),1.78–1.76(m,2H),1.51–1.48(m,2H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H),1.31–1.28(m,2H),1.06(s,9H).
92：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯(92)
将2-((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸(66mg，0.14mmol)溶于4mL DMF，加入二异丙基乙胺(87mg，0.68mmol)，加入HATU(57mg，0.15mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(66mg，0.14mmol)室温反应3h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得20mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯，收率：14.9％。LC/MS(ESI+)called for C 52H 63N 9O 7S([M+H] +)m/e 959.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H), 7.45–7.37(m,6H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.17–7.11(m,2H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),6.57(d,J＝9.1Hz,2H),5.36(s,1H),5.13–5.03(m,1H),4.71(dd,J＝8.2,6.4Hz,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.05(d,J＝9.5Hz,1H),3.94(s,2H),3.85(d,J＝4.8Hz,1H),3.65(d,J＝5.1Hz,2H),3.53(t,J＝6.5Hz,2H),2.52(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),2.09(s,1H),2.04(s,3H),1.70(dd,J＝14.8,7.4Hz,5H),1.46(d,J＝7.0Hz,5H),1.04(s,9H).
93：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(93)
Figure PCTCN2020090480-appb-000157
将5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(607mg，3.0mmol)，溶于10mL1,4-二氧六环，加入1-(4-碘苯)-1H-1,3,4-三氮唑(813mg，3.0mmol)，加入碳酸铯(2.4g，7.5mmol)，BINAP(93mg，0.15mmol)，醋酸钯(34mg，0.15mmol)，氩气保护，95℃反应过夜。过滤，滤液20mL水洗，20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得160mg化合物N-(4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺，收率30％，LC/MS(ESI+)called for C 20H 19N 5O([M+H] +)m/e 346.2。
将60％氢化钠(37mg，0.93mmol)溶于3mL二甲基亚砜，加入N-(4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(160mg，0.46mmol)，室温搅拌10min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)戊基氧基)乙酯(650mg，2.32mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得35mg化合物2-叔丁基((5-((4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸酯，收率：13％，LC/MS(ESI+)called for C 31H 39N 5O 4([M+H] +)m/e 546.3。
将化合物2-((5-((4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯(35mg，0.064mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟 乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((5-((4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸28mg，收率：89.2％。
将2-((5-((4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸(7mg，0.014mmol)1mL DMF，加入二异丙基乙胺(9mg，0.07mmol)，加入HATU(6mg，0.015mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(6mg，0.014mmol)室温反应1h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得8mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)called for C 50H 61N 9O 6S([M+H] +)m/e 916.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(s,1H),8.42(s,1H),7.39(ddd,J＝11.1,9.0,5.8Hz,7H),7.17(dt,J＝6.7,3.8Hz,4H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,2H),5.35(t,J＝4.9Hz,1H),5.11–5.06(m,1H),4.75–4.70(m,1H),4.58–4.50(m,2H),4.13(d,J＝11.3Hz,2H),3.93(s,2H),3.65–3.60(m,2H),3.55–3.50(m,2H),2.53(t,J＝2.9Hz,4H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),2.09(s,1H),1.79–1.74(m,4H),1.49–1.45(m,5H),1.06(s,9H).
94：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯(94)
将2-((5-((4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺)氨基)戊基)氧)乙酸(21mg，0.04mmol)溶于4mL DMF，加入二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，加入HATU(17mg，0.045mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(21mg，0.04mmol)室温反应1h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得17mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1H-1,3,4-三氮唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯。LC/MS(ESI+)called for C 52H 63N 9O 7S([M+H] +)m/e 959.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝9.1Hz,2H),7.45–7.29(m,6H),7.20–7.09(m,4H),7.04(d,J＝1.7Hz,1H),6.56(dd,J＝9.4,2.7Hz,2H),5.36(s,1H),5.12–5.05(m,1H),4.72–4.67(m,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.05(s,1H),3.94(s,2H),3.85(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H),3.68–3.59(m,2H),3.52(d,J＝6.5Hz,2H),2.72–2.63(m,1H),2.53(d,J＝3.5Hz,3H),2.42(s,3H),2.28(d,J＝2.2Hz,3H),2.16(d,J＝3.6Hz,3H),2.12(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),2.04(s,3H),1.68(d,J＝8.1Hz,4H),1.46(t,J＝7.6Hz,5H),1.04(s,9H).
95：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(95)
Figure PCTCN2020090480-appb-000158
将5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(320mg，1.58mmol)，溶于6mL1,4-二氧六环，加入1-(4-碘苯)-4-甲基-1H-咪唑(450mg，1.58mmol)，加入碳酸铯(1.28g，3.95mmol)，BINAP(50mg，0.08mmol)，醋酸钯(18mg，0.08mmol)，氩气保护，95℃反应过夜。过滤，滤液20mL水洗，20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得280mg化合物5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基-N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯胺，收率49％，LC/MS(ESI+)called for C 22H 22N 4O([M+H] +)m/e 359.2。
将60％氢化钠(54mg，1.34mmol)溶于3mL二甲基亚砜，加入5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基-N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯胺(240mg，0.67mmol)，室温搅拌10min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)戊基氧基)乙酯(937mg，3.34mmol)，60℃反应过夜，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得35mg化合物2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯，收率：9.3％，LC/MS(ESI+)called for C 33H 42N 4O4([M+H] +)m/e 559.3。
将化合物2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸25mg，收率：79.0％。
将2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(5mg，0.01mmol)1mL DMF，加入二异丙基乙胺(7mg，0.05mmol)，加入HATU(4mg，0.01mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基 -N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(5mg，0.01mmol)室温反应1h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得4mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)called for C 52H 64N 8O 6S([M+H] +)m/e 930.4.
96：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯(96)
将2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(20mg，0.04mmol)溶于4mL DMF，加入二异丙基乙胺(26mg，0.22mmol)，加入HATU(17mg，0.045mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(21mg，0.04mmol)室温反应1h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得8mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯。LC/MS(ESI+)called for C 54H 66N 8O 7S([M+H] +)m/e 971.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(d,J＝2.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.41–7.34(m,5H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,4H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),6.90–6.85(m,1H),6.54(d,J＝8.9Hz,2H),5.35(s,1H),5.11–5.05(m,1H),4.74–4.69(m,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.17(d,J＝6.5Hz,1H),4.06(d,J＝1.6Hz,1H),3.94(d,J＝6.2Hz,2H),3.84(dd,J＝11.7,4.8Hz,1H),3.65–3.62(m,1H),3.52(d,J＝6.4Hz,2H),2.53(d,J＝3.9Hz,4H),2.42(s,3H),2.28(s,6H),2.16(s,3H),2.14–2.09(m,1H),2.04(s,3H),1.71–1.67(m,4H),1.50–1.46(m,5H),1.04(s,9H).
97：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(97)
Figure PCTCN2020090480-appb-000159
将5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(607mg，3mmol)，溶于10mL1,4-二氧六环，加入1-(4-碘苯)-4-甲基-1H-咪唑(855mg，3.0mmol)，加入碳酸铯(2.4g，7.5mmol)，BINAP(93mg，0.15mmol)，醋酸钯(34mg，0.15mmol)，氩气保护，95℃反应过夜。过滤，滤液20mL水洗，20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱纯化，得620mg化合物5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯胺，收率56％，LC/MS(ESI+)called for C 22H 22N 4O([M+H] +)m/e 359.2。
将60％氢化钠(80mg，2.0mmol)溶于3mL二甲基亚砜，加入5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯胺(360mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入2-叔丁基(4-((甲磺酰)氧)戊基氧基)乙酯(1.4g，5.0mmol)，60℃反应过夜，15mL水洗，15mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得65mg化合物2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯，收率：11.6％，LC/MS(ESI+)called for C 33H 42N 4O4([M+H] +)m/e 559.3。
将化合物2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸叔丁酯(65mg，0.12mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入5mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩干，得到2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸41mg，收率：81.6％。
将2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(10mg，0.02mmol)1mL DMF，加入二异丙基乙胺(14mg，0.11mmol)，加入HATU(10mg，0.025mmol)，加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺(10mg，0.023mmol)室温反应1h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得12mg化合物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-吡咯烷基-2-甲酰胺。LC/MS(ESI+)called for C 52H 64N 8O 6S([M+H] +)m/e 930.4。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),7.42–7.32(m,6H),7.22–7.13(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,3H),6.98(s,1H),6.93(s,1H),6.59–6.48(m,2H),5.39–5.31(m,1H),5.10–5.05(m,1H),4.73(d,J＝7.7Hz,1H),4.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.16–4.10(m,2H),3.93(d,J＝2.9Hz,2H),3.64–3.59(m,2H),3.51(d,J＝6.5Hz,2H),2.52(d,J＝2.7Hz,4H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,3H),2.10(d,J＝9.1Hz,1H),1.67(d,J＝7.4Hz,4H),1.48–1.44(m,5H),1.05(s,9H)。
98：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯(98)
将2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(16mg，0.03mmol)溶于4mL DMF，加入二异丙基乙胺(20mg，0.15mmol)，加入HATU(15mg，0.04mmol)，加入(3R,5S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲基)吡咯烷基-3-乙酸酯(16mg，0.03mmol)室温反应1h，10mL水洗，10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，薄层色谱层析分离纯化得12mg化合物(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷基-3-基乙酸酯。LC/MS(ESI+)called for C 54H 66N 8O 7S([M+H] +)m/e 971.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.37(dd,J＝21.9,8.1Hz,5H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(dd,J＝13.0,8.7Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,3H),6.99(s,1H),6.93(s,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,2H),5.36(s,1H),5.12–5.05(m,1H),4.72–4.66(m,1H),4.58(d,J＝9.1Hz,1H),4.06(d,J＝11.3Hz,1H),3.93(s,2H),3.83(d,J＝6.9Hz,1H),3.67–3.59(m,2H),3.52(t,J＝6.2Hz,2H),2.73–2.65(m,1H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,3H),2.12(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),2.04(s,3H),1.69–1.63(m,4H),1.47(d,J＝6.6Hz,5H),1.04(s,9H)。
99：(3R,5S)-1-((S)-2-(3-(4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(99)
Figure PCTCN2020090480-appb-000160
称取N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯胺(250mg，0.59mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，同时加入DMSO(10mL)，室温搅拌均匀。随后将体系移置于50℃的油浴中，升温加热搅拌。10min后，向体系中缓慢地加入NaH(492mg，2.95mmol)。再15min后，向体系中加入4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.77mmol)，完毕，体系在油浴中搅拌反应。1.5h后，TLC监测显示原料消耗完毕。停止加热，任体系恢复至室温，向体系中加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，剧烈搅拌，5min后静置分层，水层用乙酸乙酯反萃(10mL*3)，合并有机相，依次用水(10mL*3)，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品，并通过Pre-TLC分离纯化得4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg)。收率：44％。LC/MS(ESI +)Calcd for C 32H 38BrN 5O 3(M+H) +m/z,620.6；Found:620.2。
称取4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，同时加入二氯甲烷(5mL)，室温搅拌。随后向体系中加入三氟乙酸(2mL)，完毕，体系在室温搅拌反应。3.5h后，取样点板，TLC显示原料已经消耗完毕。旋蒸除去溶剂以及过量的三氟乙酸，并使用二氯甲烷反复旋带除去残留的三氟乙酸，得类白色固体N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)苯胺三氟乙酸盐。不经进一步纯化，直接用于下步反应中。
向装有N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)苯胺三氟乙酸盐的25mL单颈圆底烧瓶中加入乙腈(10mL)，室温搅拌均匀。随后向体系中依次加入3-溴丙酸乙酯(86mg，0.26mmol)，碳酸钾(133mg，0.96mmol)，碘化钠(39mg，0.26mmol)，完毕，对体系进行抽真空，通氩气的操作反复5次，确保体系中的惰性气体氛围。将体系移置于油浴中升温加热回流反应过夜。翌日取样点板，TLC显示反应结束。旋蒸除去溶剂，再向体系中加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，剧烈搅拌，后静置分层，水层用乙酸乙酯反萃(10mL*3)，合并有机相，依次用水(10mL*2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品，并通过柱层析分离纯化得3-(4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸乙酯(75mg)。收率(两步)：50％。LC/MS(ESI +)Calcd for C 32H 38BrN 5O 3(M+H) +m/z,620.6；Found:620.2。
称取3-(4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸乙酯(65mg，0.11mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，同时加入乙醇(5mL)，室温搅拌溶解澄清。随后向体系中加入2mL溶有氢氧化锂(14mg，0.33mmol)的水溶液，完毕，体系在室温搅拌反应过夜。翌日，TLC显示反应结束。旋蒸除去溶剂，再向体系中加入水(10mL)，室温搅拌溶解澄清。将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，15min后，向体系中缓慢地滴加HCl(1N)溶液，调节体系的pH值为4-5左右。旋蒸除 去水，并用甲苯多次旋带除去残留的水分得3-(4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸。不经进一步纯化，直接用于下步反应中。
向装有3-(4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸的25mL单颈圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，室温搅拌均匀，再依次加入DIPEA(43mg，0.33mmol)，HATU(65mg，0.17mmol)。15min后，向体系中加入VHL(OAc)(57mg，0.11mmol)，完毕，体系在室温搅拌反应过夜。翌日，TLC监测原料消耗完毕。向体系中加入二氯甲烷(20mL)和水(15mL)，剧烈搅拌，后静置分层，水层用二氯甲烷反萃(10mL*3)，合并有机相，依次用水(10mL*2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品，后经Pre-TLC分离纯化得(3R,5S)-1-((S)-2-(3-(4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(23mg)。收率(两步)：21％。LC/MS(ESI +)Calcd for C 55H 66BrN 9O 6S(M+H) +m/z,1061.1；Found:1062.5。
100：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(100)
Figure PCTCN2020090480-appb-000161
称取(3R,5S)-1-((S)-2-(3-(4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(10mg，0.01mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，同时加入甲醇(2mL)，室温搅拌溶解澄清。随后向体系中滴加0.5mL溶有氢氧化锂(2mg，0.05mmol)的水溶液，完毕，体系在室温搅拌反应。1h后，TLC监测显示反应结束。旋蒸除去溶剂，再加入二氯甲烷(10mL)和水(5mL)，剧烈搅拌，后静置分层，水层用二氯甲烷反萃(5mL*3)，合并有机相，依次用水(5mL*2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品，并通过Pre-TLC分离纯化得(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(7mg)。收率：73％。LC/MS(ESI +)Calcd for C 53H 64BrN 9O 5S(M+H) +m/z,1019.1；Found:1020.5。
101：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((1-(2-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)氧)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰)吡咯烷-3-基乙酸酯(101)
Figure PCTCN2020090480-appb-000162
参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI +)Calcd for C 53H 62BrN 9O 7S(M+H) +m/z,1049.1；Found:1050.4。
102：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)氧)丙基)氨基)苯基)环丙腈(102)
Figure PCTCN2020090480-appb-000163
参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI +)Calcd for C 42H 42N 6O 6(M+H) +m/z,726.8；Found:727.3。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝23.3Hz,1H),7.21–7.07(m,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(d,J＝33.1Hz,2H),6.62–6.43(m,2H),5.13–5.02(m,1H),4.31(br,1H),3.99–3.77(m,2H),3.72(ddd,J＝12.0,8.6,6.2Hz,1H),3.66–3.47(m,2H),3.21–3.10(m,1H),3.10–3.00(m,1H),2.98–2.82(m,1H),2.60(ddd,J＝10.1,7.9,5.5Hz,1H),2.33(d,J＝15.2Hz,3H),2.16(d,J＝16.9Hz,2H),2.06–1.89(m,4H),1.59(s,2H),1.30(dd,J＝12.3,6.7Hz,2H),1.24(s,3H),1.21–1.11(m,3H).
103：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(((3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)氧)丙基)氨基)苯基)环丙腈(103)
Figure PCTCN2020090480-appb-000164
参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI +)Calcd for C 42H 42N 6O 6(M+H) +m/z,726.8；Found:727.3。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H), 7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝23.8Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.78–6.40(m,4H),5.12–5.00(m,1H),4.31(br,1H),3.99–3.86(m,1H),3.77(dd,J＝42.8,14.3Hz,1H),3.56(ddd,J＝21.1,14.7,9.1Hz,2H),3.45–3.37(m,1H),3.27(dd,J＝14.3,5.3Hz,1H),3.15(dd,J＝15.1,7.7Hz,1H),3.05(d,J＝11.1Hz,1H),2.97–2.80(m,1H),2.66–2.54(m,2H),2.33(d,J＝15.1Hz,3H),2.16(d,J＝16.9Hz,3H),1.95(d,J＝16.6Hz,3H),1.60(d,J＝7.6Hz,2H),1.36–1.26(m,2H),1.24(br,1H),1.22–1.13(m,4H).
104：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1r，4r)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧基)甲基)环己基)甲基)氨基)苯甲腈(104)
Figure PCTCN2020090480-appb-000165
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 40H 39ClN 5O 6 +([M+H] +)m/z:720.3；found720.4。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),7.33(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.30(s,1H),6.68(s,1H),6.49(d,J＝7.3Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.01(dd,J＝17.9,6.6Hz,2H),3.84(s,1H),3.32–3.15(m,1H),2.95–2.87(m,1H),2.57(dd,J＝20.9,10.9Hz,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.15–1.98(m,4H),1.86(d,J＝10.9Hz,4H),1.75(s,1H),1.66(s,1H),1.20–0.95(m,4H).
105：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1r，4r)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异吲哚啉-5-基)氧基)甲基)环己基)甲基)氨基)苯甲腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000166
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 40H 41ClN 5O 5 +([M+H] +)m/z:706.3；found 706.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.06(s,1H), 7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.52(s,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.95(dd,J＝12.3,5.2Hz,1H),3.89(d,J＝6.2Hz,2H),3.70(s,1H),3.44–3.15(m,1H),2.95–2.81(m,2H),2.77–2.68(m,1H),2.46–2.41(m,3H),2.32–2.27(m,3H),2.18–2.09(m,4H),1.96(s,4H),1.81(s,2H),1.66(s,2H),1.10(dd,J＝20.5,11.0Hz,4H).
106：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙腈(106)
Figure PCTCN2020090480-appb-000167
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 45ClN 6O 6 +([M+H] +)m/z:741.3；found 741.4.
107：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(107)
Figure PCTCN2020090480-appb-000168
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(200mg,0.58mmol)溶于5mL DMF，加入NaH(42mg,1.75mmol)搅拌30min，之后加入3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(414mg,1.16mmol)与NaI(9mg,0.06mmol)。升温至80℃反应过夜。冷却至室温，加入水和EA萃取，有机相用水洗，饱和食盐水洗。然后用无水硫酸钠干燥，浓缩。柱纯化得到3-((((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯120mg。收率：39.7％。MS(ESI)m/e526.3(M+H) +。
将3-((((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.26mmol)溶于2mL DCM，加入2mL TFA，室温反应1h。监测反应完毕。直接浓缩至干，然后加入二氯甲烷溶解，再次浓缩。多重复几次，除去大部分三氟乙酸。得到化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基)苯基)丙烯腈三氟乙酸盐121mg。收率：107.1％。MS(ESI)m/e426.2(M+H) +
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基)苯基)丙烯腈 三氟乙酸盐(110mg,0.20mmol)，2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(66mg,0.22mmol)溶于3mL DMSO，加入DIEA(131mg,1.02mmol)，升温至120℃搅拌反应2h。监测反应完毕，搅拌下将体系缓慢加入水中，加入EA萃取。EA相用饱和柠檬酸水溶液洗，干燥，蒸空浓缩，纯化得到1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异异吲哚-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷甲腈103mg。收率：72.6％。LC/MS(ESI+)Calcd for C 40H 37FN 6O 5(M+H +)m/z,700.3；found 700.3。
108：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧基)丁基)氨基)苯基)环丙腈(108)
Figure PCTCN2020090480-appb-000169
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(200mg,0.58mmol)溶于6mL DMF，加入NaH(70mg,1.75mmol)搅拌30min，之后加入(4-溴丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(311.3mg,1.16mmol)，反应结束后用水淬灭。乙酸乙酯萃取，有机相用水多洗几次。干燥浓缩纯化得到1-(4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)丙烷213.5mg。收率：69.2％。LC/MS(ESI+)Calcd for C 32H 43N 3O 2Si(M+H +)m/z,530.2；found 530.2。
将1-(4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)丙烷(200mg,0.38mmol)溶于5mL DCM。加入TBAF(148mg,0.57mmol)，室温反应，2h。水洗，干燥纯化得到1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-羟基丁基)氨基)苯基)环丙烷甲腈164mg。LC/MS(ESI+)Calcd for C 26H 29N 3O 2(M+H +)m/z,415.2；found 415.2。
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-羟基丁基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(150mg,0.36mmol)，溶于3mL二氯甲烷，加入0.25mL三乙胺。降温至0℃左右，滴加对甲苯磺酰氯(103mg,0.54mmol)与1mL DCM的混合物。室温反应过夜。次日，水洗干燥后柱纯化得到化合物4-((4-(1-氰基氯丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)4-甲基苯磺酸丁酯108mg。LC/MS(ESI+)Calcd for C 33H 35N 3O 4S(M+H +)m/z,570.2；found 570.2。
将4-((4-(1-氰基氯丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)4-甲基苯磺酸丁酯(50mg,0.09mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1,3-二酮(29mg,0.11mmol)，碳酸钾(18mg,0.13mmol)混合于2mL DMF，加热至60℃反应2h。用水淬灭，EA萃取。干燥纯化得到1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)氧基)丁基)氨基)苯基)环丙腈35mg。LC/MS(ESI+)Calcd for C 39H 37N 5O 6(M+H +)m/z,672.2；found 672.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(dd,J＝17.3,7.7Hz,2H),7.20–7.07(m,3H),6.49(d,J＝8.6Hz,2H),5.12(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.21(s,2H),3.68(s,2H),2.88(d,J＝13.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.21(s,3H),2.08(s,3H),1.82(s,4H),1.60(s,2H),1.32(s,4H).
109：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)壬苷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)环丙腈(109)
Figure PCTCN2020090480-appb-000170
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)Calcd for C 44H 45N 7O 5(M+H +)m/z,751.3；found 751.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.17(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝11.5,5.3Hz,3H),7.04(d,J＝1.7Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.52(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,2H),4.92(dd,J＝12.3,5.3Hz,2H),4.10(t,J＝7.5Hz,2H),3.89(s,2H),3.52(d,J＝6.4Hz,2H),3.34(s,1H),2.91(s,2H),2.88–2.66(m,4H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.15–2.12(m,1H),2.08(s,3H),1.61(dd,J＝7.3,4.7Hz,3H),1.37(d,J＝10.5Hz,2H),1.28(d,J＝2.5Hz,2H),1.25(s,2H).
110：1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(110)
Figure PCTCN2020090480-appb-000171
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)Calcd for C 41H 40N 6O 6(M+H +)m/z,713.3；found 713.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.37–7.27(m,2H),7.15(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(s,1H),6.97(s,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝21.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,2H),5.30(d,J＝19.3Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.26(dd,J＝48.5,16.8Hz,3H),3.78(d,J＝6.3Hz,4H),3.58(s,3H),2.89(d,J＝12.4Hz,1H),2.31(d,J＝11.9Hz,1H),2.13(s,1H),2.01(d,J＝7.3Hz,3H),1.85(s,3H),1.81(s,1H),1.59(d,J＝2.5Hz,1H),1.45(s,3H),1.37–1.30(m,2H),1.23(s,3H).
111：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(111)
Figure PCTCN2020090480-appb-000172
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)Calcd for C 41H 39FN 6O 6(M+H +)m/z,731.3；found 731.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.93(s,1H),7.37–7.27(m,2H),7.15(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(s,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝21.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,2H),5.30(d,J＝19.3Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.26(dd,J＝48.5,16.8Hz,3H),3.78(d,J＝6.3Hz,4H),3.58(s,3H),2.89(d,J＝12.4Hz,1H),2.31(d,J＝11.9Hz,1H),2.13(s,1H),2.01(d,J＝7.3Hz,3H),1.85(s,3H),1.81(s,1H),1.59(d,J＝2.5Hz,1H),1.45(s,3H),1.37–1.30(m,2H),1.21(s,3H).
112：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(112)
Figure PCTCN2020090480-appb-000173
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)Calcd for C 41H 41FN 6O 5(M+H+)m/z,717.3；found 717.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.98(s,1H),7.37–7.27(m,2H),7.15(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(s,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝21.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,2H),5.30(d,J＝19.3Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.26(dd,J＝48.5,16.8Hz,3H),3.78(d,J＝6.3Hz,4H),3.71(d,J＝7.2Hz,2H),3.58(s,3H),2.89(d,J＝12.4Hz,1H),2.31(d,J＝11.9Hz,1H),2.13(s,1H),2.01(d,J＝7.3Hz,3H),1.85(s,3H),1.81(s,1H),1.59(d,J＝2.5Hz,1H),1.45(s,3H),1.37–1.30(m,2H),1.21(s,3H).
113：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(113)
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)Calcd for C 41H 41FN 6O 5(M+H+)m/z,717.3；found 717.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.98(s,1H),7.37–7.27(m,2H),7.15(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(s,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝21.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,2H),5.30(d,J＝19.3Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.26(dd,J＝48.5,16.8Hz,3H),3.78(d,J＝6.3Hz,4H),3.71(d,J＝7.2Hz,2H),3.58(s,3H),2.89(d,J＝12.4Hz,1H),2.35(d,J＝11.9Hz,1H),2.13(s,1H),2.01(d,J＝7.3Hz,3H),1.85(s,3H),1.81(s,1H),1.59(d,J＝2.5Hz,1H),1.45(s,3H),1.37–1.30(m,2H),1.24(s,3H).
114：1-(2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环己基)甲基)氨基)苯基)环丙烷腈(114)
Figure PCTCN2020090480-appb-000174
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)Calcd for  C 42H 42FN 6O 4(M+H +)m/z,749.3；found 749.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,1H),7.42(t,J＝9.0Hz,2H),7.14(dd,J＝11.2,5.2Hz,3H),7.08(d,J＝7.5Hz,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),5.30(s,1H),4.94(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),3.39(d,J＝6.7Hz,2H),3.37(s,1H),2.84(ddd,J＝30.1,28.5,14.9Hz,4H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),2.21(d,J＝10.1Hz,2H),2.12(s,3H),2.04(d,J＝10.5Hz,2H),1.85(s,2H),1.64(q,J＝4.8Hz,2H),1.32(dd,J＝7.5,5.1Hz,3H),1.27–1.23(m,4H).
115：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环己基)甲基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(115)
LC/MS(ESI+)Calcd for C 42H 42FN 6O 4(M+H +)m/z,749.3；found 749.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,1H),7.41(t,J＝9.0Hz,2H),7.15(dd,J＝11.2,5.2Hz,3H),7.08(d,J＝7.5Hz,2H),6.50(d,J＝8.8Hz,2H),5.32(s,1H),4.94(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),3.54(d,J＝6.7Hz,2H),3.38(s,1H),2.84(ddd,J＝30.1,28.5,14.9Hz,4H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),2.21(d,J＝10.1Hz,2H),2.12(s,3H),2.04(d,J＝10.5Hz,2H),1.84(s,2H),1.64(q,J＝4.8Hz,2H),1.31(dd,J＝7.5,5.1Hz,3H),1.29–1.21(m,4H).
116：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环己基)甲基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(116)
Figure PCTCN2020090480-appb-000175
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)Calcd for C 42H 41N 6O 5(M+H +)m/z,745.3；found 745.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,1H),7.41(t,J＝9.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.15(dd,J＝11.2,5.2Hz,3H),7.08(d,J＝7.5Hz,2H),6.50(d,J＝8.8Hz,2H),5.32(s,1H),4.94(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),3.54(d,J＝6.7Hz,2H),3.38(s,1H),2.84(ddd,J＝30.1,28.5,14.9Hz,4H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),2.21(d,J＝10.1Hz,2H),2.12(s,3H),2.04(d,J＝10.5Hz,2H),1.84(s,2H),1.64(q,J＝4.8Hz,2H),1.31(dd,J＝7.5,5.1Hz,3H),1.30–1.22(m,4H).
117：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)乙基哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷甲腈(117)
Figure PCTCN2020090480-appb-000176
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)Calcd for C 43H 45N 7O 5(M+H +)m/z,740.3；found 740.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.98(s,1H),7.39–7.29(m,2H),7.11(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(s,1H),6.97(s,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝21.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,2H),5.30(d,J＝19.3Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.26(dd,J＝48.5,16.8Hz,3H),3.78(d,J＝6.3Hz,4H),3.58(s,3H),2.89(d,J＝12.4Hz,1H),2.31(d,J＝11.9Hz,1H),2.13(s,1H),2.01(d,J＝7.3Hz,3H),1.85(s,3H),1.81(s,1H),1.59(d,J＝2.5Hz,1H),1.45(s,3H),1.37–1.30(m,2H),1.21(s,3H).
118：3-(4-((6-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)己基)氨基)-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(118)
Figure PCTCN2020090480-appb-000177
化合物N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯胺(423mg,1.00mmol)加入到5mL DMSO中，置于冰浴下搅拌，再加入NaH(120mg,3.00mmol)，反应30min，向反应液滴加6-溴正己醇(217mg,1.20mmol)，加完后撤掉冰浴，加热至60℃,搅拌6h。加1mL H 2O萃灭反应液，后用大量EA稀释，分别用饱和NH 4Cl溶液，饱和NaHCO 3溶液，水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化得6-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)己烷-1-醇(313mg,0.60mmol)，收率：60％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 27H 31BrN 4O 2(M+H +)m/z,524.2；found,524.2.
化合物6-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)己烷-1-醇(115mg,0.22mmol)加入到5mL DCM中，置于冰浴下搅拌，再加入Dess-Martin氧化剂(117mg,0.27mmol)，加完后撤掉冰浴，常温反应4h。用DCM稀释，分别用饱和NaHSO 3溶液，饱和NaHCO 3溶液,和饱和NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化得6-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)己醛(78mg,0.17mmol)，收率：78％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 27H 29BrN 4O 2(M+H +)m/z,521.2；found,521.2.
化合物6-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)己醛(50mg,0.10mmol)和3-(4-氨基-1-氧异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(26mg,0.10mmol)加入到3mL DCM中，再加一滴CH 3COOH，搅拌30min后，加入NaBH(OAc) 3(63mg,0.30mmol)，常温反应过夜。用DCM稀释，分别用水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化得3-(4-((6-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)己基)氨基)-1-氧异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(18mg,0.02mmol)，收率：25％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 40H 42BrN 7O 2(M+H +)m/z,764.2；found,764.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.27(s,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.7Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),6.45(d,J＝8.7Hz,1H),5.39-5.21(m,3H),3.62(s,3H),3.24(t,J＝6.9Hz,2H),2.96-2.79(m,2H),2.44(s,3H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),1.46(m,6H),0.89(m,3H).
119：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(119)
Figure PCTCN2020090480-appb-000178
化合物3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(294mg,1.00mmol)和1,3-二溴丙烷(1.00g, 5.00mmol)加入到5mL 50％NaOH溶液中，再加入TBAB(322mg,1.00mmol)，室温下搅拌，反应过夜。反应液用DCM稀释，有机相分别用2N盐酸溶液，饱和NaHCO 3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化得3-(3-溴丙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(161mg,0.55mmol)，收率：55％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 11H 20BrNO 3(M+H +)m/z,238.1；found,238.1.
化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(170mg,0.50mmol)加入到5mL DMF中，置于冰浴下搅拌，再加入NaH(60mg,1.50mmol)，反应30min，向反应液滴加3-(3-溴丙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.50mmol)，加完后撤掉冰浴，加热至60℃,搅拌过夜。加1mL H 2O萃灭反应液，后用大量EA稀释，分别用饱和NH 4Cl溶液，饱和NaHCO 3溶液，水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化得3-(3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(160mg,0.30mmol)，收率：60％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 33H 40N 4O 4(M+H +)m/z,557.3；found,557.3.
化合物3-(3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(111mg,0.20mmol)加入到2mL DCM中，冰浴下搅拌，再缓慢滴加4mL TFA,加完后撤去冰浴，常温反应2h。溶剂旋干，加入DCM稀释反应液，分别用饱和NaHCO 3溶液，水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化得化合物1-(4-((3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(82mg,0.18mmol)，收率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 28H 32N 4O 2(M+H +)m/z,457.3；found,457.3.
化合物1-(4-((3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(68mg,0.15mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(41mg,0.15mmol)和DIEA(58mg,0.45mmol)加入到DMSO中，加热至130℃,搅拌3h。冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，有机层用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化。得到化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(35mg,0.05mmol),收率35％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 43H 40ClN 6O 6(M+H +)m/z,713.2；found,713.2。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.57-6.49(m,3H),4.96(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),4.54-4.38(m,1H),4.29-4.08(m,2H),3.91-3.73(m,4H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),2.99-2.67(m,4H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.16(s,3H),2.07(s,1H),1.37-1.18(m,5H).
120：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异异吲哚-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(120)
LC/MS(ESI+)calcd for:C 41H 39FN 6O 6(M+H +)m/z,731.3；found,731.3.
121：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(121)
Figure PCTCN2020090480-appb-000179
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for:C 41H 42N 6O 5(M+H +)m/z,699.3；found,699.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(s,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.09(m,3H),7.03(d,J＝11.0Hz,1H),6.52(d,J＝8.7Hz,2H),4.52(d,J＝31.4Hz,4H),4.37(d,J＝16.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.79(s,2H),3.55(s,2H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),2.04(d,J＝24.7Hz,4H),1.45(s,1H),1.36(s,1H),0.89(d,J＝10.1Hz,4H),0.09(s,1H).
122：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(122)
Figure PCTCN2020090480-appb-000180
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for:C 41H 42N 6O 5(M+H +)m/z,699.3；found,699.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.95(s,1H),7.48(dd,J＝15.3,8.1Hz,2H),7.27(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.11(dd,J＝9.3,2.6Hz,2H),6.48(m,4H),4.41(s,1H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.10(t,J＝7.4Hz,2H),3.72(t,J＝7.4Hz,2H),3.68-3.59(m,2H),3.49(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.07(s,3H),1.87(d,J＝8.8Hz,4H),1.59(q,J＝4.6Hz,2H),1.37-1.16(m,5H).
123：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(123)
Figure PCTCN2020090480-appb-000181
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for:C 41H 41FN 6O 5(M+H +)m/z,717.3；found 717.3.
124：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(124)
Figure PCTCN2020090480-appb-000182
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for:C 41H 41FN 6O 5(M+H +)m/z,717.3；found 717.3.
125：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((2-(2-(2-,2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚基-6-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(125)
Figure PCTCN2020090480-appb-000183
化合物2-(叔丁基)6-甲基2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二羧酸酯(765mg,3.00mmol)加入到5mL THF中，再加入1mL MeOH助溶，冰浴下加入NaBH 4，加完后移除冰浴，室温下搅拌过夜。反应液用DCM稀释，有机相分别用饱和NH 4Cl溶液，饱和NaHCO 3溶液，饱和NaCl溶液洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，旋干得6-(羟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(579mg,2.55mmol)，收率：85％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 12H 21NO 3(M+H +)m/z, 228.2；found,228.2.
化合物6-(羟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(579mg,2.50mmol)，PPh3(786mg,3.00mmol)和咪唑(204mg,3.00mmol)加入到5mL THF溶液中，再冰浴下加入I 2(761mg,3.00mmol)的THF溶液，后撤去冰浴常温反应过夜。反应液用饱和NaHSO 3溶液萃灭，大量EA稀释反应液，分别用水，饱和NaCl溶液洗涤有机相，再加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得6-(碘甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(505mg,1.50mmol)，收率：60％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 12H 20INO 2(M+H +)m/z,338.1；found,338.1.
叔丁基6-((((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸盐，照前述实施例合成得到，收率：30％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 34H 40N 4O 3(M+H +)m/z,553.3；found,497.2.
1-(4-((2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈，照前述实施例合成得到，收率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 29H 31N 4O(M+H +)m/z,453.2；found,453.2.
1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧杂异吲哚-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-6基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈，照前述实施例合成得到，收率：45％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 42H 39FN 6O 5(M+H +)m/z,727.3；found,727.3.
1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚基-6-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈，照前述实施例合成得到，总收率：48％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 42H 41FN 6O 4(M+H +)m/z,713.3；found,713.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(s,1H),7.79-7.66(m,1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.17-7.05(m,2H),7.04-6.93(m,1H),6.47(d,J＝8.7Hz,1H),5.30-5.03(m,2H),4.50(d,J＝16.2Hz,1H),4.36(s,1H),4.32(s,1H),4.07(s,1H),3.94(s,1H),3.75-3.57(m,2H),3.40(s,1H),3.03-2.77(m,3H),2.55(d,J＝3.0Hz,2H),2.47-2.33(s,3H),2.32-2.21(s,3H),2.10(s,3H),1.64(m,5H),1.44(d,J＝5.0Hz,1H),0.96(m,2H).
126：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((2-(2-(2-,2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚基-6-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(126)
照前述实施例合成得到，总收率：48％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 42H 41FN 6O 4(M+H +)m/z,713.3；found,713.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H),7.05-6.99(m,1H),6.50-6.43(m,2H),5.39-5.10(m,2H),4.37(dd,J＝15.6,7.3Hz,1H),4.26-4.05(m,4H),3.97(s,1H),3.70(dd,J＝18.1,7.2Hz,2H),3.50(d,J＝58.6Hz,2H),2.91(s,3H),2.42(d,J＝6.7Hz,3H),2.29(d,J＝6.1Hz,3H),2.12(d,J＝2.2Hz,3H),2.07(s,1H),1.94(t,J＝10.6Hz,2H),1.63(q,J＝4.8Hz, 3H),1.44(d,J＝5.0Hz,1H),0.90(t,J＝6.7Hz,2H).
127：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(127)
Figure PCTCN2020090480-appb-000184
4-(碘甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成，照前述实施例合成得到，收率：45％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 11H 19INO 2(M+H +)m/z,326.1；found,326.1.
4-(((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成，照前述实施例合成得到，收率：36％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 33H 40N 4O 3(M+H +)m/z,541.3；found,541.3.
1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(哌啶-4-基甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈的合成，照前述实施例合成得到，收率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 28H 32N 4O(M+H +)m/z,441.2；found,441.2.
1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异异吲哚-5-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈的合成，照前述实施例合成得到，收率：40％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 41H 39FN 6O 5(M+H +)m/z,715.3；found,715.3.
1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚-5-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈，照前述实施例合成得到，总收率：45％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 41H 41FN 6O 4(M+H +)m/z,701.3；found,701.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(s,1H),7.54(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.15(t,J＝6.9Hz,3H),7.09(s,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,2H),5.21(d,J＝12.1Hz,2H),4.38(d,J＝47.2Hz,2H),4.33(s,2H),3.63(d,J＝6.3Hz,5H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),2.00(d,J＝12.1Hz,4H),1.44(d,J＝5.1Hz,2H),0.95-0.80(m,5H).
128：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧 代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(128)
照前述实施例合成得到，总收率：45％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 41H 41FN 6O 4(M+H +)m/z,701.3；found,701.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(s,1H),7.60-7.49(m,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.21-7.12(m,2H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),6.52(d,J＝8.6Hz,2H),5.26-5.08(m,2H),4.43(d,J＝15.8Hz,2H),4.29(d,J＝15.9Hz,2H),3.61(d,J＝6.9Hz,5H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),1.99(d,J＝12.4Hz,4H),1.45(s,2H),0.90(m,5H).
129：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(129)
Figure PCTCN2020090480-appb-000185
化合物2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(636mg,3.00mmol)加入到4mL THF中，冰浴下缓慢滴加1mol/L硼烷四氢呋喃溶液(9mL,9.00mmol)，加完后移除冰浴，室温下搅拌2h。反应液用水缓慢滴加萃灭，再用EA稀释反应液，有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，旋干得3-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(513mg,2.55mmol)，收率：85％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 10H 19NO 3(M+H +)m/z,202.1；found,202.1.
化合物3-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(402mg,2.00mmol)加入到10mL DCM中，冰浴下缓慢滴加MsCl(343mg,3.00mmol)，加完后移除冰浴，室温下搅拌3h。用DCM稀释反应液，分别用饱和柠檬酸溶液，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机相，再加入无水硫酸钠干燥，旋干得3-(2-(((甲基磺酰基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(502mg,1.80mmol)，收率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 11H 21NO 5S(M+H +)m/z,280.2；found,280.2.
3-(2-(((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成，照前述实施例合成得到，收率：36％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 32H 38N 4O 3(M+H +)m/z,527.2；found,427.2.
1-(4-((2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈的合成，照前述实施例合成得到，收率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 27H 30N 4O(M+H +)m/z,427.2；found,427.2.
1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异异吲哚-5-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈的合成，照前述实施例合成得到，收率：40％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 40H 37FN 6O 5(M+H +)m/z,701.2；found,701.2. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(s,1H),7.45-7.35(m,2H),7.20-7.11(m,3H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.7Hz,2H),4.93(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),4.32(t,J＝8.0Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.85(t,J＝5.4Hz,2H),3.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.97-2.68(m,5H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),2.11(d,J＝8.1Hz,2H),2.07(s,1H),0.90(t,J＝8.9Hz,2H).
130：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(130)
照前述实施例合成得到，收率：32％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 40H 38N 6O 5(M+H +)m/z,683.2；found,683.2. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.12(t,J＝8.2Hz,2H),3.66(dt,J＝44.0,6.9Hz,4H),2.85(dd,J＝13.5,5.8Hz,2H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.08(s,3H),1.98(d,J＝8.9Hz,3H),1.60(q,J＝4.8Hz,2H),1.44-1.04(m,4H).
131：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)苄腈(131)
Figure PCTCN2020090480-appb-000186
化合物(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酸(549mg,3.50mmol)加入到10mL二氧六环和水(v/v,1:1)的混合溶液中，冰浴下加入Et 3N(531mg,5.20mmol)，最后缓慢加入(Boc) 2O(840mg,3.80mmol)，加完后移除冰浴，室温下搅拌过夜。用EA稀释反应液，有机相用2N盐酸溶液洗涤两次，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得(1r,4r)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸(810mg,3.15mmol)，收率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 13H 23NO 4(M+H +)m/z,258.3；found,258.3.
叔丁基(((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)甲基)氨基甲酸酯的合成，照前述实施例合成得到，收率：85％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 13H 25NO 3(M+H +)m/z,244.3；found,188.3.
((1r,4r)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己基)甲磺酸甲酯的合成，照前述实施例合成得到，收率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 14H 27NO 5S(M+H +)m/z,322.2；found,322.2.
化合物2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苄腈(337mg,1.00mmol)，TBAB(322mg,1.00mmol)加入到5mL甲苯中，搅拌使物料充分混合后，加入5mL20％NaOH溶液，再加入((1r,4r)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己基)甲磺酸甲酯(321mg,1.00mmol)，加热至60℃,搅拌过夜。冷却至室温，分层，有机相用EA稀释，饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得到化合物叔丁基(((1r,4r)-4-(((3-氯-4-氰基苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸酯(394mg,0.70mmol)，收率：70％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 32H 39ClN 4O 3(M+H +)m/z,563.2；found,507.2.
4-((((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氯苄腈的合成，照前述实施例合成得到，收率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 27H 31ClN 4O(M+H +)m/z,462.2；found,462.2.
2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6- 氟-1,3-二氧异吲哚基-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)苄腈的合成，照前述实施例合成得到，收率：42％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 40H 38ClFN 6O 5(M+H +)m/z,737.2；found,737.2. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,1H),7.48-7.36(m,3H),7.26-7.20(m,1H),7.10-7.03(m,2H),6.53(s,1H),6.38(d,J＝8.9Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.17(d,J＝6.8Hz,2H),2.98-2.64(m,4H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.94(s,4H),1.35-1.16(m,4H),1.07(q,J＝10.7Hz,4H),0.89(d,J＝11.2Hz,1H).
132：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)苄腈(132)
照前述实施例合成得到，收率42％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 40H 39ClN 6O 5(M+H +)m/z,719.2；found,719.2. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.07-6.98(m,2H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.38(d,J＝8.9Hz,1H),4.95(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.12(d,J＝6.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),2.07(s,1H),1.64(s,2H),1.34-1.24(m,5H),1.06(q,J＝11.2Hz,5H),0.89(d,J＝10.6Hz,2H).
133：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)苯甲腈(133)
Figure PCTCN2020090480-appb-000187
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for:C 40H 41ClN 6O 4(M+H +)m/z,705.2；found,705.2. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.97(s,1H),7.62-7.47(m,3H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.30-7.20(m,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(s,1H),5.08(ddd,J＝19.4,12.6,4.7Hz,2H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),4.39-4.21(m,2H),4.12(d,J＝16.4Hz,1H),2.89(q,J＝6.1Hz,3H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),1.83(s,4H),1.57(d,J＝33.7Hz,2H),1.07(d,J＝11.7Hz,3H),0.97-0.80(m,3H).
134：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)苯甲腈(134)
照前述实施例合成得到，总收率：42％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 40H 41ClN 6O 4(M+H +)m/z,705.2；found,705.2. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.91(s,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),6.71-6.57(m,3H),6.52-6.36(m,2H),5.01(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.25(d,J＝16.8Hz,1H),4.12(d,J＝16.7Hz,1H),3.82(s,1H),2.95-2.81(m,3H),2.63-2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.32(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),1.93(ddd,J＝12.3,6.5,4.2Hz,1H),1.82(d,J＝10.9Hz,4H),1.57(d,J＝35.9Hz,2H),1.22(s,1H),1.07(q,J＝13.2,12.1Hz,2H),0.89(dt,J＝20.5,9.3Hz,2H).
135：-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)苄腈(135)
Figure PCTCN2020090480-appb-000188
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。LC/MS(ESI+)calcd for:C 40H 40ClFN 6O 4(M+H +)m/z,723.2；found,723.2. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.11-7.03(m,2H),6.52(s,1H),6.38(d,J＝8.9Hz,1H),5.20(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.37(d,J＝15.4Hz,1H),4.25(d,J＝15.5Hz,1H),3.11(d,J＝6.0Hz,2H),3.00-2.81(m,3H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),2.25(d,J＝7.1Hz,1H),2.12(s,3H),1.66(s,2H),1.34-1.24(m,5H),1.05(q,J＝11.3Hz,4H),0.90(m,1H).
136：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)苄腈(136)
照前述实施例合成得到，总收率：44％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 40H 40ClFN 6O 4(M+H +)m/z,723.2；found,723.2. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(d,J＝5.4Hz,1H),7.40-7.25(m,3H),7.14(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.96(d,J＝1.9Hz,1H),6.53(d,J＝7.0Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),6.33-6.24(m,1H),5.08(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.41(s,1H),4.27(d,J＝15.5Hz,1H),4.14(d,J＝15.5Hz,1H),3.05-2.92(m,2H),2.84-2.67(m,2H),2.35(s,3H),2.21(s,3H),2.14-2.06(m,1H),2.03(s,3H),1.85(d,J＝10.6Hz,4H),1.62(d,J＝53.2Hz,2H),1.19(d,J＝12.3Hz,2H),0.97(q,J＝12.3Hz,4H).
137：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000189
3-((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成，照前述实施例合成得到，收率：35％。
叔丁基3-((1-(((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸盐的合成，照前述实施例合成得到，收率：55％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 35H 42N 4O 4(M+H +)m/z,583.3；found,583.3.
1-(4-(((1-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)环丙基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-腈的合成，照前述实施例合成得到，收率：90％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 30H 34N 4O 2(M+H +)m/z,483.3；found,483.3.
1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈的合成，照前述实施例合成得到，收率：36％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 43H 42N 6O 6(M+H +)m/z,739.3；found,739.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),7.65(dd,J＝8.2,3.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.59-6.53(m,2H),5.07(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.46-4.36(m,1H),4.22(dd,J＝9.4,6.3Hz,2H),3.84-3.70(m,4H),3.00(s,1H),2.91-2.82(m,1H),2.56(d,J＝6.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.20(s,3H),2.06(s,3H),1.53(t,J＝3.7Hz,2H),1.25-1.18(m,4H),0.38(d,J＝4.7Hz,2H),0.24(s,2H).
138：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
照前述实施例合成得到，收率：40％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 43H 41FN 6O 6(M+H +) m/z,757.3；found,757.3. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),7.61(d,J＝11.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),7.06-6.97(m,2H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.61-6.49(m,2H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.44-4.18(m,4H),3.91(d,J＝8.6Hz,2H),3.75(s,2H),2.89(s,2H),2.73(s,2H),2.64-2.55(m,1H),2.37(s,3H),2.20(s,3H),2.06(s,3H),1.23(t,J＝3.8Hz,4H),0.38(d,J＝4.6Hz,2H),0.24(d,J＝5.4Hz,2H).
139：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000190
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。收率：40％。LC/MS(ESI+)calcd for:C 44H 44FN 7O 5(M+H +)m/z,770.3；found,770.3.
140：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)-3-甲基壬苷-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-碳酸酯(140)
Figure PCTCN2020090480-appb-000191
按照以上路线，参照前述实施例的方法合成得到。收率：38％。LC/MS(ESI+)calcd for: C 42H 42N 6O 6(M+H +)m/z,727.3；found,727.3. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),6.76(s,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.48(d,J＝8.3Hz,2H),5.07(dd,J＝13.1,5.4Hz,1H),3.83(m,4H),3.73(t,J＝7.2Hz,2H),3.45(t,J＝5.8Hz,2H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),1.85(t,J＝6.6Hz,2H),1.57(q,J＝4.8Hz,2H),1.46(s,3H),1.31-1.18(m,6H).
141：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑基-4-)-2-甲基苯基)氨基)丙基)哌啶基-1-)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-)苯基)乙基)四氢吡咯-2-酰胺(141)
Figure PCTCN2020090480-appb-000192
将N-Boc-4-(3-羟丙基)-哌啶溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，将体系冷却至0℃，缓慢加入甲基磺酰氯。加毕后，升至室温，搅拌1小时。反应完成后，用0.5N稀盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(3.4g，产率87％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 14H 28NO 5S([M+H] +)m/z 322.2；found 322.2.
将N-(3-溴-4-(1H-咪唑-1-)苯基)-5-(3,5-二甲基异恶唑基-4-)-2-甲基苯胺溶于DMF中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠，加毕后升至室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入上一步所得中间体4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯，室温下搅拌过夜。待反应完全后，用0.5N稀盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(477mg，产率56％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 34H 43BrN 5O 5([M+H] +)m/z 648.3；found 648.3.
将4-(3-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4-)-2-甲基苯基)氨基)丙基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯溶于DCM中，加入三氟乙酸，搅拌6个小时。反应完毕后，多次浓缩。将所得浓缩物溶于DMF中，加入DIEA，溴乙酸叔丁酯，室温搅拌过夜。待反应完全后，加入0.5N稀盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(180mg，产率77％)。LC/MS(ESI+)calcd for C35H45BrN5O3([M+H]+)m/z 622.3；found 622.3.
将2-(4-(3-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4-)-2-甲基苯基)氨基)丙 基)哌啶基-1-)乙酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌过夜。TLC监测原料反应完全，浓缩反应液。将浓缩所得物溶于DMF中，加入过量DIEA，加入VHL(OH)，HATU，室温搅拌4个小时。反应完毕后，加入0.5N烯盐酸进行淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(8mg，产率16％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 54H 67BrN 9O 5S([M+H] +)m/z 1034.1；found 1034.1.
1H NMR(400MHz,DMSO–d 6)δ8.97(s,1H),8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(m,3H),7.39(d,J＝9.3,5.8Hz,2H),7.19(s,1H),7.08(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.62(m,2H),6.38(t,J＝5.2Hz,1H),5.19(s,1H),4.88(m,1H),3.88(m,4H),3.78(dd,J＝11.8,3.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.58(s,1H),3.52(dd,J＝15.0,8.6Hz,2H),2.56(m,4H),2.40(s,3H),2.26(m,4H),2.14(s,3H),2.00(s,3H),1.95(m,1H),1.58(dd,J＝13.8,7.0Hz,4H),1.44(m,5H),1.33(m,3H),0.94(s,9H).
142：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-(3-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑基-4-)-2-甲基苯基)氨基)丙基)哌啶基-1-)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-5-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-)苯基)乙基)氨基甲酰)吡咯烷基-3-乙酸酯(142)
Figure PCTCN2020090480-appb-000193
将上述所得产品2-(4-(3-((3-溴-4-(1H-咪唑-1-)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4-)-2-甲基苯基)氨基)丙基)哌啶基-1-)乙酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌过夜。TLC监测原料反应完全，浓缩反应液。将浓缩所得物溶于DMF中，加入过量DIEA，加入VHL(OAc)，HATU，室温搅拌4个小时。反应完毕后，加入0.5N烯盐酸进行淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(20mg，产率10％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 56H 69BrN 9O 6S([M+H] +)m/z 1076.2；found 1076.2. 1H NMR(400MHz,DMSO–d 6)δ8.97(s,1H),8.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.854(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(m,3H),7.39(d,J＝9.3,5.9Hz,2H),7.22(s,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.65(m,2H),6.37(t,J＝5.2Hz,1H),4.88(m,1H),3.87(m,4H),3.78(dd,J＝11.8,3.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.58(s,1H),3.52(dd,J＝15.0,8.6Hz,2H),2.56(m,4H),2.40(s,3H),2.26(m,7H),2.14(s,3H),2.00(s,3H),1.95(m,1H),1.58(dd,J＝13.8,7.0Hz,4H),1.44(m,5H),1.33(m,3H),0.92(s,9H).
143：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)戊氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-)苯基) 乙基)四氢吡咯-2-酰胺(143)
Figure PCTCN2020090480-appb-000194
将1-(4-(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMSO中，加入氢化钠，室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入2-((5-((甲基磺酰基)戊氧基)乙酸叔丁酯，60℃下搅拌过夜。待反应完全后，冷却至室温，用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(247mg，产率29％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 33H 42N 3O 4([M+H] +)m/z 544.3；found 544.3.
将2-((5-((4-(1-1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)戊氧基乙酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌过夜。TLC监测原料反应完全，浓缩反应液。将浓缩所得物溶于DMF中，加入过量DIEA，加入VHL(OH)，HATU，室温搅拌4个小时。反应完毕后，加入0.5N烯盐酸进行淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(24mg，产率6％)。
LC/MS(ESI+)calcd for C 52H 64N 7O 6S([M+H] +)m/z 914.5；found 914.5。 1H NMR(400MHz,DMSO–d 6)δ8.99(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(m,4H),7.20(m,2H),7.08(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.64(m,2H),6.31(d,J＝7.9Hz,2H),5.19(s,1H),4.88(m,1H),4.52(s,1H),4.25(s,1H),3.78(dd,J＝11.8,3.9Hz,1H),3.58(s,1H),3.52(dd,J＝15.0,8.6Hz,2H),3.07(m,2H),2.40(s,3H),2.26(m,6H),2.14(s,3H),1.95(m,1H),1.58(dd,J＝13.8,7.0Hz,4H),1.44(m,1H),1.35(s,6H),1.14(s,6H),0.96(s,9H).
144：2-((5-((4-(1-1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)戊氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-1-异吲哚啉酮-4)-乙酰胺(144)
Figure PCTCN2020090480-appb-000195
将2-((5-((4-(1-1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)戊氧 基乙酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌过夜。TLC监测原料反应完全，浓缩反应液。将浓缩所得物溶于DMF中，加入过量DIEA，加入3-(4-氨基-1-异吲哚啉酮-2-)六氢吡啶-2,6-二酮，HATU，室温搅拌4个小时。反应完毕后，加入0.5N烯盐酸进行淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(6mg，产率8％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 45N 6O 6([M+H] +)m/z 729.3；found 729.3.
145：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-1-异吲哚啉酮-5))氨基)戊基)氨基)环丙烷苯甲腈(145)
Figure PCTCN2020090480-appb-000196
将溴代正戊醇溶于DMF中，加入咪唑，冰浴下冷却至0℃，加入TBDMSCl，升至室温，室温下搅拌6个小时。待反应完全后，用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(1.48g，产率89％)。
将1-(4-(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMF中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠，加毕后升至室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入上一步所得的(5-溴戊氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(286mg，产率75％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 33H 46N 3O 2Si([M+H]+)m/z 544.3；found 544.3.
将上一步所得产品1-(4-(5-叔丁基二甲基戊氧基硅烷)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵三水化合物，室温下搅拌3小时。反应完全后，浓缩，柱层析即得产品(122mg，产率88％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 27H 32N 3O 2([M+H]+)m/z 430.2；found 430.2.
将上一步所得产品1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(5-羟基戊基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于二氯甲烷中，加入戴斯马丁氧化剂，室温下搅拌6个小时。反应完全后，通过硅藻土过滤，二氯甲烷多次淋洗，浓缩滤液。柱层析即得产品(122mg，产率88％)。 LC/MS(ESI+)calcd for C 27H 30N 3O 2([M+H]+)m/z 428.2；found 428.2.
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(5-甲酰基戊基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于二氯乙烷中，加入3-(5-氨基-1-异吲哚啉酮-2-)六氢吡啶-2,6-二酮、三乙酰基硼氢化钠和冰乙酸，室温搅拌6小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(36mg，产率66％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 40H 43N 6O 4([M+H] +)m/z 671.3；found 671.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝11.9,5.2Hz,3H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),4.92(m,1H),4.28(dd,J＝58.1,15.5Hz,2H),3.60(m,2H),3.23(d,J＝7.3Hz,2H),3.20(s,3H),2.97(dd,J＝13.3,2.2Hz,1H),2.76(dd,J＝19.7,8.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.11(m,4H),1.71(dt,J＝22.6,7.6Hz,4H),1.46(m,2H),1.27(m,4H).
146：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-双羰基异吲哚啉-5-yl)哌啶基-1-)戊基)氨基)环丙烷苯甲腈(146)
Figure PCTCN2020090480-appb-000197
将4-(2-(二氧代哌啶-3-)-6-氟-1,3-双羰基异吲哚啉-5-)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温下搅拌6个小时。反应完毕后，多次浓缩。将所得浓缩物溶于二氯乙烷，加入三乙酰基硼氢化钠，1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(5-甲酰基戊基)氨基)环丙烷苯甲腈和冰乙酸，室温搅拌6小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(11mg，产率54％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 44H 47FN 7O 5([M+H] +)m/z 772.4；found 772.4. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.05(s,1H),7.50(m,1H),7.37(m,2H),7.10(m,3H),7.00(s,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),4.93(m,1H),3.51(m,8H),2.81(m,6H),2.41(s,3H),2.16(s,3H),2.11(m,4H),1.41(m,4H),0.86(m,4H).
147：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-1,3-双羰基异吲哚啉-5))氨基)戊基)氨基)环丙烷苯甲腈(147)
Figure PCTCN2020090480-appb-000198
将1-(4-(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMF中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠，加毕后升至室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入1,5-二溴戊烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(370mg，产率88％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 27H 31BrN 3O([M+H]+)m/z 492.2；found 492.2.
将1-(4-((5-溴戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMF中，加入碳酸钾，邻苯二甲酰亚胺，室温下搅拌3个小时。待反应完全后，乙酸乙酯淬灭，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(372mg，产率86％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 35H 35N 4O 3([M+H]+)m/z 559.3；found 559.3.
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(5-(1,3-双羰基异吲哚啉-2)戊基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于四氢呋喃中，加入水合肼，室温下搅拌3小时。反应完全后，乙酸乙酯淬灭反应，水多次洗，饱和氯化钠洗，浓缩，柱层析即得产品(300mg，产率90％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 27H 33N 4O([M+H]+)m/z 429.3；found 429.3.
将1-(4-((5-氨戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈，5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)异吲哚啉-1,3-二酮溶于DMSO中，加入DIEA，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(17mg，产率74％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 40H 41N 6O 5([M+H] +)m/z 685.3；found 685.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(s,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝11.9,5.2Hz,3H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),4.92(m,1H),3.60(m,2H),3.23(d,J＝7.3Hz,2H),2.97(dd,J＝13.3,2.2Hz,1H),2.76(dd,J＝19.7,8.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.11(m,4H),1.71(dt,J＝22.6,7.6Hz,4H),1.46(m,2H),1.27(m,4H).
148：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-双羰基异吲哚啉-5))氨基)戊基)氨基)环丙烷苯甲腈(148)
Figure PCTCN2020090480-appb-000199
将1-(4-((5-氨戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈，5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮溶于DMSO中，加入DIEA，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(22mg，产率80％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 40H 40FN 6O 5([M+H] +)m/z 703.3；found 703.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.29(s,1H),7.37(m,2H),7.11(m,3H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),4.92(m,1H),3.60(t,J＝7.6Hz,2H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.76(m,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.12(m,4H),1.72(m,4H),1.59(m,2H),1.44(m,2H),1.27(m,3H).
149：1-(4-((5-(二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(149)
Figure PCTCN2020090480-appb-000200
将凝血酸溶于四氢呋喃中，将体系置换为氮气，加入硼烷的四氢呋喃络合物，室温下搅拌过夜。待反应完全后，小心地缓慢加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，直接用于下一步。
将上一步所得化合物溶于二氧六环中，加入三乙胺，加入Boc酸酐，室温下搅拌6个小时。加入乙酸乙酯淬灭反应，用0.5N的盐酸洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(5.7mg，两步产率77％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 13H 26NO 3([M+H]+)m/z 244.2；found 188.2.
将(((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，将体系冷却至0℃，缓慢加入甲基磺酰氯。加毕后，升至室温，搅拌1小时。反应完成后，用0.5N稀盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(6.1g，产率96％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 14H 28NO 5S([M+H] +)m/z 322.2；found 322.2.
将1-(4-(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMF中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠，加毕后升至室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入(((1r,4r)-4-(((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)甲基)环己基)甲酸叔丁酯和碘化钠，60℃下搅拌48小时。待反应完全后，用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(550mg，产率28％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 35H 45N 4O 3([M+H]+)m/z 569.4；found 569.4.
将(((1r,4r)-4-(((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)甲基)环己基)甲酸叔丁酯溶于DMC中，加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩，再多次用二氯甲烷溶解后浓缩，将所得体系溶于DMSO中，加入DIEA，室温下搅拌10分钟，再加入5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)异吲哚啉-1,3-二酮，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(17mg，产率80％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 45N 6O 5([M+H] +)m/z 725.4；found 725.4. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(m,4H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),4.92(m,1H),3.46(d,J＝6.8Hz,2H),3.07(d,J＝6.8Hz,2H),2.83(m,4H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),2.09(m,4H),1.91(m,5H),1.26(m,4H),0.96(m,4H).
150：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(150)
Figure PCTCN2020090480-appb-000201
将(((1r,4r)-4-(((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)甲基)环己基)甲酸叔丁酯溶于DMC中，加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩，再多次用二氯甲烷溶解后浓缩，将所得体系溶于DMSO中，加入DIEA，室温下搅拌10分钟，再加入5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(22mg，产率86％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 44FN 6O 5([M+H] +)m/z 743.3；found 743.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(m,5H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.92(m,1H),3.46(d,J＝6.8Hz,2H),3.07(d,J＝6.8Hz,2H),2.83(m,4H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.09(m,4H), 1.89(m,5H),1.26(m,4H),0.95(m,4H).
151：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(5-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3)-1,3-二羰基异吲哚啉-5))氨基)戊基)氨基)环丙烷苯甲腈(151)
Figure PCTCN2020090480-appb-000202
将1-(4-((5-(二甲基异恶唑基-4-)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMF中，加入碳酸钾，碘甲烷，室温下搅拌半小时。待反应完全后，乙酸乙酯淬灭反应，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(22mg，产率86％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 44H 47N 6O 5([M+H] +)m/z 739.4；found 739.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝11.9,5.2Hz,3H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),4.92(m,1H),3.60(m,2H),3.23(d,J＝7.3Hz,2H),3.20(s,3H),2.97(dd,J＝13.3,2.2Hz,1H),2.76(dd,J＝19.7,8.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.11(m,4H),1.71(dt,J＝22.6,7.6Hz,4H),1.46(m,2H),1.27(m,4H).
152：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-1,3-二羰基异吲哚啉-5)哌啶基-4)氮杂环丁烷-3)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(152)
Figure PCTCN2020090480-appb-000203
将1-(4-(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMF中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠，加毕后升至室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入3-(甲磺酸甲基酯)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，60℃下搅拌过夜。待反应完全后，用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(550mg，产率28％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 31H 37N 4O 3([M+H]+)m/z 513.3；found 513.3.
将上一步所得3-(((4-(1-氰环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于DCM中，加入三氟乙酸，搅拌6个小时。反应完毕 后，多次浓缩，再溶于DCM中，加入固体碳酸钾，室温搅拌半小时，过滤，浓缩即得目标化合物，直接用于下一步。
将1-(4-((氮杂环丁烷-3-甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于二氯乙烷中，加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、三乙酰基硼氢化钠和冰乙酸，室温搅拌6小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(82mg，产率73％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 36H 46N 5O 3([M+H] +)m/z 596.4；found 596.4.
将4-(3-(((4-(1-氰环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)甲基))氮杂环丁烷-1)哌啶基-1-羧酸叔丁酯溶于DMC中，加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩，再多次用二氯甲烷溶解后浓缩，将所得体系溶于DMSO中，加入DIEA，室温下搅拌10分钟，再加入5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)异吲哚啉-1,3-二酮，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(84mg，产率62％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 44H 46N 7O 5([M+H] +)m/z 752.4；found 752.4.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.26(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(m,3H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(m,3H),4.91(m,1H),4.00(t,J＝7.6Hz,2H),3.89(d,J＝6.8Hz,1H),3.80(m,2H),3.60(m,1H),3.41(m,2H),2.78(m,4H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.09(m,4H),1.62(m,6H),0.95(m,4H).
153：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)-[1,3'-双氮杂环丁烷]-3)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(153)
Figure PCTCN2020090480-appb-000204
将1-(4-((氮杂环丁烷-3-甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于二氯乙烷中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮、三乙酰基硼氢化钠和冰乙酸，室温搅拌6小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(35mg，产率66％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 34H 42N 5O 3([M+H] +)m/z 568.3；found 568.3.
将3-(4-(((4-(1-氰环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-[1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羧酸叔丁酯溶于DCM中，加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩，再多次用二氯甲烷溶解后浓缩，将所得体系溶于DMSO中，加入DIEA，室温下搅拌10分钟，再加入5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)异吲哚啉-1,3-二酮，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(14mg，产率60％)。 LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 42N 7O 5([M+H] +)m/z 724.3；found 724.3.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.28(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(m,3H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(m,3H),4.91(m,1H),4.00(t,J＝7.6Hz,2H),3.89(d,J＝6.8Hz,1H),3.80(m,2H),3.60(m,1H),3.41(m,2H),2.78(m,4H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.09(m,4H),1.60(m,3H),1.27(m,3H).
154：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4-)-2-甲基苯基)((7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5-)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(154)
Figure PCTCN2020090480-appb-000205
将7-Boc-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸溶于甲醇中，冰浴下加入硼氢化钠，加毕后升至室温，搅拌6小时，反应完毕后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(280mg，产率66％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 14H 26NO 3([M+H] +)m/z 256.2；found 256.2.
将7-Boc-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醇溶于四氢呋喃中，冰浴下加入三苯基膦，碘，室温下搅拌4个小时。待反应完全后，亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(360mg，产率96％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 14H 25INO 2([M+H] +)m/z 366.1；found 366.1.
将1-(4-(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMF中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠，加毕后升至室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入2-(碘甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯，60℃下搅拌过夜。用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(80mg，产率30％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 36H 35N 4O 3([M+H]+)m/z 581.4；found 581.4.
将2-(((4-(1-氰环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4-)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯溶于DCM中，加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩，再多次用二氯甲烷溶解后浓缩，将所得体系溶于DMSO中，加入DIEA，室温下搅拌10分钟，再加入5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(8mg，产率36％)。 LC/MS(ESI+)calcd for C 44H 44FN 6O 5([M+H] +)m/z 755.3；found 755.3.
155：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-3-异吲哚啉酮-5)氮杂环丁烷-3)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(155)
Figure PCTCN2020090480-appb-000206
将1-(4-((氮杂环丁烷-3-甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMSO中，加入DIEA，5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(46mg，产率80％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 39H 35FN 6O 5([M+H] +)m/z 686.3；found 686.3.
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4-)-2-甲基苯基)((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟-1,3-双羰基异吲哚啉-5-)氮杂环丁烷-3-)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(4mg，产率12％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 39H 37FN 6O 4([M+H] +)m/z 672.3；found 672.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.92(s,1H),7.52(m,3H),7.14(m,2H),7.00(m,4H),5.18(m,1H),4.21(m,4H),3.75(m,1H),2.94(m,4H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),2.13(s,3H),1.65(m,4H),0.88(m,4H).
156：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟-1-异吲哚啉酮-5)氮杂环丁烷-3)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(156)
Figure PCTCN2020090480-appb-000207
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4-)-2-甲基苯基)((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟-1,3-双羰基异吲哚啉-5-)氮杂环丁烷-3-)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(12mg，产率36％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 39H 37FN 6O 4([M+H] +)m/z 672.3；found 672.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.45(m,3H),7.12(m,2H),6.94(m,2H),6.57(m,2H),5.15(m,1H),4.21(m,4H),3.75(m,1H),2.94(m,4H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),2.12(s,3H),1.65(m,4H),0.87(m,4H).
157：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-3-异吲哚啉酮-5)-[1,3'-双氮杂环丁烷]-3)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(157)
Figure PCTCN2020090480-appb-000208
将3-(4-(((4-(1-氰环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-[1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羧酸叔丁酯溶于DCM中，加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩，再多次用二氯甲烷溶解后浓缩，将所得体系溶于DMSO中，加入DIEA，室温下搅拌10分钟，再加入5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(72mg，产率76％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 41FN 7O 5([M+H] +)m/z 742.3；found 742.3.
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)-[1,3'-双氮杂环丁烷]-3)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(3mg，产率7％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 43FN 7O 4([M+H] +)m/z 728.3；found 728.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(s,1H),7.35(dd,J＝9.4,6.5Hz,2H),7.09(m,3H),7.03(m,1H),6.44(dd,J＝16.0,8.0Hz,3H),5.12(m,1H),4.32(m,2H),3.59(m,10H),3.10(m,2H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),2.06(s,3H),1.94(m,2H),1.41(m,2H),0.85(m,4H).
158：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1-异吲哚啉酮-5)-[1,3'-双氮杂环丁烷]-3)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(158)
Figure PCTCN2020090480-appb-000209
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二 羰基异吲哚啉-5)-[1,3'-双氮杂环丁烷]-3)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(6mg，产率14％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 43FN 7O 4([M+H] +)m/z 728.3；found 728.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.35(s,1H),7.35(dd,J＝9.4,6.5Hz,2H),7.09(t,J＝7.46.8Hz,3H),7.03(m,1H),6.44(dd,J＝16.0,8.0Hz,3H),5.12(m,1H),4.32(m,2H),3.59(m,10H),3.10(m,2H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),2.06(s,3H),1.94(m,2H),1.40(m,2H),0.86(m,4H).
159：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-3-异吲哚啉酮-5)氮杂环丁烷-3)哌啶-4)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(159)
Figure PCTCN2020090480-appb-000210
将1-(4-(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMF中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠，加毕后升至室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入4-(甲磺酸甲基酯)哌啶-1-羧酸叔丁酯和碘化钠，60℃下搅拌过夜。待反应完全后，用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(84mg，产率65％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 33H 41N 4O 3([M+H]+)m/z 541.3；found 541.3.
将上一步所得3-(((4-(1-氰环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于DCM中，加入三氟乙酸，搅拌6个小时。反应完毕后，多次浓缩，再溶于DCM中，加入固体碳酸钾，室温搅拌半小时，过滤，浓缩即得目标化合物。将该浓缩物溶于二氯乙烷中，三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌10分钟，加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和冰乙酸，室温搅拌6小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(38mg，产率41％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 36H 46N 5O 3([M+H] +)m/z 596.4；found 596.4.
将3-(4-(((4-(1-氰环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)甲基)哌啶基-1)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于DCM中，加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩，再多次用二氯甲烷溶解后浓缩，将所得体系溶于DMSO中，加入DIEA，室温下搅拌10分钟，再加入5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用 乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(26mg，产率64％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 44H 45FN 7O 5([M+H] +)m/z 770.4；found 770.4.
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氮杂环丁烷-3)哌啶-4)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(3mg，产率28％)。
LC/MS(ESI+)calcd for C 44H 47FN 7O 4([M+H] +)m/z 756.4；found 756.4.
160：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1-异吲哚啉酮-5)氮杂环丁烷-3)哌啶-4)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(160)
Figure PCTCN2020090480-appb-000211
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氮杂环丁烷-3)哌啶-4)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(7mg，产率60％)。
LC/MS(ESI+)calcd for C 44H 47FN 7O 4([M+H] +)m/z 756.4；found 756.4.
161：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(((1s,4s)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)环己基)甲基)氨基)苯基)环丙烷苯甲腈(161)
Figure PCTCN2020090480-appb-000212
将对环己酮甲酸乙酯溶于甲苯中，加入乙二醇，对甲苯磺酸，80℃下反应过夜。待反应完全后，冷却反应体系，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食 盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(5.2g，产率98％)。
将1,4-二氧螺环[4.5]奎烷-8-羧酸甲酯溶于甲醇中，冰浴下加入硼氢化钠，加毕后升至室温，搅拌6小时，反应完毕后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(4.4g，产率85％)。
将8-(羟甲基)-1,4-二氧螺环[4.5]奎烷溶于四氢呋喃中，冰浴下加入三苯基膦，碘，室温下搅拌4个小时。待反应完全后，亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(4.6g，产率90％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 9H 6IO 2([M+H] +)m/z 283.0；found 283.0.
将1-(4-(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于DMF中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠，加毕后升至室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入8-(碘甲基)-1,4-二氧螺环[4.5]奎烷，60℃下搅拌过夜。用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(168mg，产率59％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 31H 36N 3O 3([M+H]+)m/z 498.3；found498.3.
将1-(4-((1,4-二氧螺环[4.5]奎烷-8-甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基))环丙烷苯甲腈溶于四氢呋喃中，加入2N的盐酸，室温下搅拌3个小时。待反应完全后，加入乙酸乙酯淬灭反应，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和氯化钠溶液洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(110mg，产率88％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 29H 32N 3O 2([M+H]+)m/z 454.3；found 454.3.
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)((4-环己酮基)甲基)氨基)苯基)环丙烷苯甲腈溶于二氯乙烷中，加入氯化铵、三乙酰基硼氢化钠和冰乙酸，室温搅拌6小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(52mg，产率68％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 29H 35N 4O([M+H] +)m/z 455.3；found 455.3.
将1-(4-((((1s,4s)-4-氨基环己基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷苯甲腈溶于DMSO中，加入DIEA，加入5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(44mg，产率46％)。
LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 42FN 6O 5([M+H] +)m/z 729.3；found 729.3.
162：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(((1s,4s)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-3-异吲哚啉酮-5)氨基)环己基)甲基)氨基)苯基)环丙烷苯甲腈(162)
Figure PCTCN2020090480-appb-000213
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(((1s,4s)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)环己基)甲基)氨基)苯基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(5mg，产率15％)。
LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 44FN 6O 4([M+H] +)m/z 715.3；found 715.3.
163：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(((1s,4s)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1-异吲哚啉酮-5)氨基)环己基)甲基)氨基)苯基)环丙烷苯甲腈(163)
Figure PCTCN2020090480-appb-000214
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(((1s,4s)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)环己基)甲基)氨基)苯基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(5mg，产率15％)。
LC/MS(ESI+)calcd for C 42H 44FN 6O 4([M+H] +)m/z 715.3；found 715.3.
164：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5)氨基)丁基)氨基)苯腈(164)
Figure PCTCN2020090480-appb-000215
将2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4-)-2-甲基苯基)氨基)苯腈溶于DMF中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠，加毕后升至室温搅拌0.5小时。使用液封观察体系是否还在冒气泡，如果没有气泡产生，则加入1,5-二溴戊烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，用饱和氯化 铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(840mg，产率82％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 23H 24BrClN 3O([M+H]+)m/z 472.1；found 472.1.
将4-((4-溴丁基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)胺基)-2-氯苯腈溶于DMF中，加入碳酸钾，邻苯二甲酰亚胺，室温下搅拌3个小时。待反应完全后，乙酸乙酯淬灭，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，柱层析即得产品(950mg，产率90％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 31H 28ClN 4O 3([M+H]+)m/z 539.2；found 539.2.
将2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(4-(1,3-二羰基异吲哚啉-2)丁基)胺基)苯腈溶于四氢呋喃中，加入水合肼，室温下搅拌3小时。反应完全后，乙酸乙酯淬灭反应，水多次洗，饱和氯化钠洗，浓缩，柱层析即得产品(700mg，产率80％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 23H 26ClN 4O([M+H]+)m/z 409.2；found 409.2.
将4-((4-氨丁基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)胺基)-2-氯苯腈，5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮溶于DMSO中，加入DIEA，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(320mg，产率86％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 36H 33FClN 6O 5([M+H] +)m/z 683.2；found 683.2. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝10.0,6.4Hz,2H),7.22(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(d,J＝1.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.36(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),4.98(m,1H),3.32(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(m,4H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),2.14(m,4H),1.79(m,6H).
165：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-1,3-二氧异吲哚啉-5)氨基)丁基)氨基)苯腈(165)
Figure PCTCN2020090480-appb-000216
将4-((4-氨丁基)(5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)胺基)-2-氯苯腈，5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-)异吲哚啉-1,3-二酮溶于DMSO中，加入DIEA，在130℃下反应3个小时。反应完毕后，体系冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩，干燥，进行柱层析得到产物(114mg，产率86％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 36H 34ClN 6O 5([M+H] +)m/z 665.2；found 665.2. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝10.0,6.4Hz,2H),7.22(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(m,2H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.36(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),4.98(m,1H),3.32(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(m,4H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),2.14(m,4H), 1.79(m,6H).
166：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-3-异吲哚啉酮-5)氨基)丁基)氨基)苯腈(166)
Figure PCTCN2020090480-appb-000217
将2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)丁基)氨基)苯腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(50mg，产率20％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 36H 35ClFN 6O 4([M+H] +)m/z 669.2；found 669.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(s,1H),7.37(m,3H),7.20(m,1H),6.97(m,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.34(m,1H),5.18(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.30(dd,J＝58.1,15.5Hz,2H),3.67(m,2H),3.21(m,2H),2.80(m,3H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.19(m,4H),1.72(m,5H).
167：2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1-异吲哚啉酮-5)氨基)丁基)氨基)苯腈(167)
Figure PCTCN2020090480-appb-000218
将2-氯-4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)丁基)氨基)苯腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(150mg，产率60％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 36H 35ClFN 6O 4([M+H] +)m/z 669.2；found 669.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.32(s,1H),7.39(m,3H),7.20(m,1H),6.97(m,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.34(m,1H),5.18(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.30(dd,J＝58.1,15.5Hz,2H),3.67(m,2H),3.21(m,2H),2.80(m,3H),2.39(s,3H),2.19(m,7H),1.75(m,5H).
168：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟 -3-异吲哚啉酮-5)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(168)
Figure PCTCN2020090480-appb-000219
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(8mg，产率22％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 46FN 6O 4([M+H] +)m/z 729.4；found 729.4. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.34(t,J＝7.1Hz,2H),7.08(m,5H),6.44(m,2H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.28(dd,J＝51.8,15.6Hz,2H),3.44(d,J＝6.7Hz,2H),3.04(d,J＝3.6Hz,2H),2.85(m,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),2.07(s,3H),1.92(m,3H),1.58(m,2H),1.28(m,8H),0.85(m,4H).
169：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑基-4)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1-异吲哚啉酮-5)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈(169)
Figure PCTCN2020090480-appb-000220
将1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑基-4)-2-甲基苯基)(((1r,4r)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3)-6-氟-1,3-二羰基异吲哚啉-5)氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)环丙烷苯甲腈溶于冰乙酸中，加入锌粉，在60℃下反应6个小时。待反应完全后，冷却反应，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯多次淋洗，浓缩滤液。将所得物品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，三乙基硅烷，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩体系，进行柱层析得到产物(16mg，产率44％)。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 46FN 6O 4([M+H] +)m/z 729.4；found 729.4. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,1H),7.41(d,J＝10.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(m,4H),7.63(m,1H),6.46(m,2H),5.16(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.28(dd,J＝58.1,15.5Hz,2H),3.46(d,J＝6.7Hz,2H),3.04(d,J＝3.6Hz,2H),2.85(m,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),2.08(s,3H),1.94(m,3H),1.59(m,2H),1.27(m,8H),0.85(m,4H).
170：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧吲哚啉-5-基)-2-氮螺环[3.3]庚-6-基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000221
将化合物原料(686.86mg,2mmol)加入5mL DMF中，冰浴条件下加入NaH(160mg,4mmol)，搅拌0.5h后,加入6-碘-2-氮螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.29g,4mmol)和催化当量的碘化钠(37.18mg,0.2mmol)。加完后，将反应液温度升高到80℃，反应15h。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入20mL水和30mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用柱层析纯化(PE:EA＝3:1)，得到250mg中间体6-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氮螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯，收率：23.1％。质谱(ES):m/z＝539[M+H] +。
将化合物6-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氮螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(215mg,0.4mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌2h反应完成，减压除去溶剂，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
将化合物6-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氮螺环[3.3]庚烷-2-羧酸(中间体28-3)(121mg,0.25mmol)溶于3mL DMSO中，加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,6-二氟异烟酰胺-1,3-二酮(74mg,0.25mmol)后。反应液温度升高到130℃，继续搅拌2h反应完成。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到105mg最终目标产物，收率：59％。质谱(ES):m/z＝713[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝11.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.19-7.02(m,2H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.42(d,J＝8.7Hz,2H),5.22-5.15(m,1H),5.10-5.02(m,1H),4.31(s,2H),4.01(s,2H),2.97-2.81(m,2H),2.65(d,J＝10.5Hz,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),2.01(d,J＝11.7Hz,4H),1.66-1.55(m,2H),1.34-1.29(m,2H).
171:1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧吲哚啉-5-基)氨基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000222
将化合物原料(686.86mg,2mmol)加入5mL DMF中，冰浴条件下加入NaH(160mg,4mmol)，搅拌0.5h后,加入溴丙酸乙酯(0.724g,4mmol)和催化当量的碘化钠(37.18mg,0.2mmol)。加完后，将反应液温度升高到80℃，反应15h。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入20mL水和30mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用柱层析纯化(PE:EA＝1:1)，得到450mg中间体3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙酸，收率：54.2％。质谱(ES):m/z＝416[M+H] +。
将上一步产物(415mg,1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入草酰氯(140mg,1.1mmol)，搅拌反应1h。反应完成后，将反应液滴入无水甲醇中，继续搅拌反应0.5h。反应完成后，加入5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品采用板层析纯化(PE:EA＝3:1)，得到408mg中间体3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙酸甲酯，收率：94.9％。质谱(ES):m/z＝430[M+H] +。
将上一步产物中间体(430mg,1mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入硼氢化钠(76mg,2.0mmol)，搅拌反应6h。反应完成后，加入5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-羟丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈未进纯化直接用于下一步反应。
将上一步产物中间体(402mg,1mmol)溶于10mL DCM中，加入TEA(152mg,1.5mmol)，冰浴条件下滴加甲基磺酰氯(137mg,1.2mmol)，搅拌反应3h。反应完成后，加入5mL水和20mL二氯甲烷萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基磺酸丙酯未进纯化直接用于下一步反应。
将上一步产物中间体(480mg,1mmol)溶于5mL DMF中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(278mg,1.5mmol)，反应液温度升高到80℃，搅拌反应3h。反应完成后，加入10mL水和30mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品采用柱层析纯化(PE:EA＝3:1)，得到478mg中间体1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-(1,3-二氧异丁醇-2-基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈，收率：90％。质谱(ES):m/z＝531[M+H] +。
将上一步产物中间体(531mg,1mmol)溶于10mL无水乙醇中，加入水合肼(75mg,1.5mmol)，反应液温度升高到80℃，搅拌反应3h。反应完成后，待反应液冷却，过滤除去不溶物，向滤液中加入10mL水和30mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品1-(4-((3-氨基丙基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈未进纯化直接用于下一步反应。
将化合物1-(4-(((1s,2s)-2-(氨基甲基)环丙基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(100mg,0.25mmol)溶于3mL DMSO中，加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,6-二氟异烟酰胺-1,3-二酮(74mg,0.25mmol)后。反应液温度升高到130℃，继续搅拌2h反应完成。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入10mL水和20mL 乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到115mg目标产物，收率：68％。质谱(ES):m/z＝675[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.55(d,J＝10.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(s,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,2H),5.06(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3.78–3.66(m,2H),2.96-2.82(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),2.01(d,J＝12.5Hz,2H),1.97-1.89(m,2H),1.59(q,J＝4.6Hz,2H),1.31(q,J＝4.9Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H).
172：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000223
将化合物1-(4-(((1s,2s)-2-(氨基甲基)环丙基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(中间体29-6)(100mg,0.25mmol)溶于3mL DMSO中，加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(69mg,0.25mmol)后。反应液温度升高到130℃，继续搅拌2h反应完成。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到120mg最终产物HC-4065-01，收率：73.1％。质谱(ES):m/z＝657[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝10.5Hz,4H),6.94(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝8.7Hz,2H),5.03(s,2H),3.79-3.70(m,3H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),1.95(d,J＝33.4Hz,4H),1.59(dd,J＝7.2,4.7Hz,2H),1.31(dd,J＝7.5,4.9Hz,2H),1.24(s,2H).
173：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁醇-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000224
将化合物原料(686.86mg,2mmol)加入5mL DMF中，冰浴条件下加入NaH(160mg, 4mmol)，搅拌0.5h后,加入3-((1-((甲磺酰)氧基)丙-2-氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.24g,4mmol)和催化当量的碘化钠(37.18mg,0.2mmol)。加完后，将反应液温度升高到80℃，反应15h。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入20mL水和30mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用柱层析纯化(PE:EA＝3:1)，得到250mg中间体3-((1-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，收率：22.5％。质谱(ES):m/z＝557[M+H] +。
将化合物3-((1-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体31-1)(223mg,0.4mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌2h反应完成，减压除去溶剂，得到粗品1-(4-((2-(氮杂环丁烷-3-氧基)丙基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
将化合物1-(4-(((1s,2s)-2-(氨基甲基)环丙基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(中间体31-2)(114mg,0.25mmol)溶于3mL DMSO中，加入加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,6-二氟异烟酰胺-1,3-二酮(74mg,0.25mmol)后。反应液温度升高到130℃，继续搅拌2h反应完成。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到95mg最终产物，收率：52％。质谱(ES):m/z＝731[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.56(d,J＝11.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.15(m,2H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),5.07(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.36(dd,J＝55.1,47.9Hz,3H),3.91-3.54(m,5H),2.96-2.79(m,2H),2.59(d,J＝18.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.60(dd,J＝7.1,4.5Hz,2H),1.32(dd,J＝7.2,4.7Hz,2H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H).
174：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂丁-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000225
将化合物1-(4-(((1s,2s)-2-(氨基甲基)环丙基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(中间体31-2)(114mg,0.25mmol)溶于3mL DMSO中，加入加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(69mg,0.25mmol)后。反应液温度升高到130℃，继续搅拌2h反应完成。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用板层析纯 化(DCM:MeOH＝20:1)，得到92mg最终产物，收率：51.7％。质谱(ES):m/z＝713[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),δ7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(m,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(s,1H),6.54(dd,J＝17.8,8.6Hz,2H),5.36-5.28(m,1H),5.09-5.03(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.29-4.22(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.68(s,5H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),2.01(s,3H),1.63-1.56(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.24(s,3H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H).
175：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
176：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000226
将化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧哌啶-5-基)氨基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(HC-4064-01)(67mg,0.1mmol)溶于3mL醋酸中，加入锌粉(26mg,0.4mmol)。反应液温度升高到80℃，继续搅拌过夜。反应完成后，将反应液温度降到室温，经减压蒸馏除去溶剂，得到粗品。将得到的粗品加入2mL二氯甲烷溶解后，加入2mL三氟醋酸和1mL三乙基硅氢，室温搅拌3h后，经减压蒸馏除去溶剂，粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到20mg 175(收率：30.3％)和35mg 176(收率：53％)。
175:质谱(ES):m/z＝661[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),δ7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(dd,J＝13.5,6.3Hz,2H),7.12-7.07(m,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),5.87-5.74(m,1H),5.13-5.03(m,1H),4.26(s,1H),4.18(s,1H),3.79-3.66(m,2H),3.23(d,J＝6.3Hz,2H),2.95-2.81(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),1.96(dd,J＝15.7,8.6Hz,3H),1.59(q,J＝4.6Hz,2H),1.31(dd,J＝7.6,4.9Hz,2H),1.18-1.09(m,1H),0.86(s,1H).
176:质谱(ES):m/z＝661[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,2H),7.17-7.06(m,3H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,2H),6.28(s,1H),5.04(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.18(dd,J＝43.0,16.8Hz,2H),3.81-3.61(m,2H),3.25(d,J＝5.9Hz,2H),2.89(d,J＝12.2Hz,1H),2.59(d,J＝15.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),2.07(s,3H),1.94(d,J＝5.3Hz,2H),1.60(q,J＝4.7Hz,2H),1.31(q,J＝4.8Hz,2H),1.24(s,1H).
177：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁醇-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
178：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000227
将化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异丁醇-5-基)氮杂环丁醇-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(73mg,0.1mmol)溶于3mL醋酸中，加入锌粉(26mg,0.4mmol)。反应液温度升高到80℃，继续搅拌过夜。反应完成后，将反应液温度降到室温，经减压蒸馏除去溶剂，得到粗品。将得到的粗品加入2mL二氯甲烷溶解后，加入2mL三氟醋酸和1mL三乙基硅氢，室温搅拌3h后，经减压蒸馏除去溶剂，粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到26mg最终产物177(收率：36.1％)，42mg最终产物178(收率：58.3％)。177：质谱(ES):m/z＝717[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),δ7.42-7.36(m,1H),7.27(s,2H),7.24-7.20(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),6.82-6.65(m,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),5.13-5.02(m,1H),4.51-4.39(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.25-4.13(m,2H),4.09-4.00(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.75-3.53(m,3H),3.45-3.39(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.38(d,J＝10.6Hz,3H),2.20(d,J＝8.9Hz,3H),2.01(d,J＝11.5Hz,3H),1.60(d,J＝2.5Hz,2H),1.31(d,J＝5.9Hz,2H),1.16(d,J＝6.1Hz,2H).
178：质谱(ES):m/z＝717[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),δ7.38(s,1H),7.30(d,J＝11.3Hz,2H),7.23(s,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),6.51(d,J＝8.5Hz,2H),5.11-4.99(m,1H),4.56-4.41(m,1H),4.20(s,2H),3.89-3.47(m,4H),2.96-2.80(m,1H),2.37(d,J＝12.8Hz,3H),2.20(d,J＝9.9Hz,3H),2.00(d,J＝17.7Hz,4H),1.60(s,2H),1.31(d,J＝4.4Hz,2H),1.25(d,J＝9.5Hz,3H),1.16(d,J＝5.9Hz,2H).
179：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁醇-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
180：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁醇-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000228
将化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异丁醇-5-基)氮杂丁-3-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(HC-4067-01)(71mg,0.1mmol)溶于3mL醋酸中，加入锌粉(26mg,0.4mmol)。反应液温度升高到80℃，继续搅拌过夜。反应完成后，将反应液温度降到室温，经减压蒸馏除去溶剂，得到粗品。将得到的粗品加入2mL二氯甲烷溶解后，加入2mL三氟醋酸和1mL三乙基硅氢，室温搅拌3h后，经减压蒸馏除去溶剂，粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到23mg最终产物179，(收率：32.9％)和44mg最终产物180(收率：62.9％)。179：质谱(ES):m/z＝699[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝15.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.15-4.96(m,1H),4.61-4.44(m,1H),4.25(s,1H),4.14(d,J＝17.1Hz,2H),4.02-3.88(m,1H),3.81–3.48(m,4H),3.36(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.68-2.54(m,2H),2.34(s,3H),2.19(d,J＝2.2Hz,3H),1.99(d,J＝15.9Hz,3H),1.57(s,1H),1.32(d,J＝5.6Hz,2H),1.31-1.21(m,4H),1.15(d,J＝5.9Hz,2H)
180：质谱(ES):m/z＝699[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝15.3Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.13-4.98(m,1H),4.59-4.46(m,1H),4.28(s,1H),4.18(d,J＝17.1Hz,2H),4.08-3.94(m,1H),3.88-3.48(m,4H),3.38(m,2H),2.97-2.82(m,1H),2.70-2.56(m,2H),2.36(s,3H),2.20(d,J＝2.2Hz,3H),2.00(d,J＝15.9Hz,3H),1.60(s,1H),1.31(d,J＝5.6Hz,2H),1.32-1.22(m,4H),1.17(d,J＝5.9Hz,2H).
181：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s，2s)-2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000229
将原料化合物(343mg,1mmol)溶于10mL DMF中，冰浴条件下加入NaH(80mg,2 mmol)，继续搅拌0.5h后，加入((1R,2R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸盐(589mg,2mmol)。将反应液温度升高到80℃，反应15h。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入40mL水和120mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用柱层析纯化(PE:EA＝3:1)，得到704mg中间体1-(4-(((1s,2s)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环丙基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈，收率：65％。质谱(ES):m/z＝542[M+H] +。
将上一步得到的中间体(541mg,1mmol)溶于10mL THF中，加入TBAF(392mg,1.5mmol)，搅拌反应3h。反应完成后，加入20mL水和100mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用柱层析纯化(PE:EA＝1:1)，得到381mg中间体1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s,2s)-2-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈，收率：89％。质谱(ES):m/z＝428[M+H] +。
将上一步得到的中间体(428mg,1mmol)溶于10mL DCM中，加入TEA(152mg,1.5mmol)，冰浴条件下滴加甲基磺酰氯(137mg,1.2mmol)，搅拌反应3h。反应完成后，加入5mL水和20mL二氯甲烷萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品((1s,2s)-2-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸盐未进纯化直接用于下一步反应。
将上一步得到的中间体(505mg,1mmol)溶于5mL DMF中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(278mg,1.5mmol)，反应液温度升高到80℃，搅拌反应3h。反应完成后，加入10mL水和30mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品采用柱层析纯化(PE:EA＝3:1)，得到512mg中间体1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s,2s)-2-((1,3-二氧异丁醇-2-基)甲基)环丙基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈，收率：92％。质谱(ES):m/z＝557[M+H] +。
将上一步得到的中间体(557mg,1mmol)溶于10mL无水乙醇中，加入水合肼(75mg,1.5mmol)，反应液温度升高到80℃，搅拌反应3h。反应完成后，待反应液冷却，过滤除去不溶物，向滤液中加入10mL水和30mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品1-(4-(((1s,2s)-2-(氨基甲基)环丙基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈未进纯化直接用于下一步反应。
将化合物1-(4-(((1s,2s)-2-(氨基甲基)环丙基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(中间体39-5)(106mg,0.25mmol)溶于3mL DMSO中，加入加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,6-二氟异烟酰胺-1,3-二酮(74mg,0.25mmol)后。反应液温度升高到130℃，继续搅拌2h反应完成。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到85mg最终产物181，收率：48.6％。质谱(ES):m/z＝701[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝10.3Hz,1H),7.43(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝ 8.3Hz,2H),7.04-6.91(m,2H),6.51-6.44(m,2H),5.06(dd,J＝12.8,5.3Hz,2H),3.16-2.80(m,4H),2.58(t,J＝12.8Hz,2H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),1.59(s,2H),1.29(d,J＝6.6Hz,2H),1.10(s,1H),0.94(s,1H),0.50-0.32(m,2H).
182：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s，2s)-2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-碳腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000230
将化合物1-(4-(((1s,2s)-2-(氨基甲基)环丙基)甲基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(中间体39-5)(106mg,0.25mmol)溶于3mL DMSO中，加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(69mg,0.25mmol)后。反应液温度升高到130℃，继续搅拌2h反应完成。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到89mg最终产物，收率：52.1％。质谱(ES):m/z＝683[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.48(dd,J＝16.7,8.1Hz,2H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,3H),6.87(s,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),5.04(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.55(d,J＝5.9Hz,2H),3.07-2.77(m,4H),2.66-2.55(m,2H),2.37(s,3H),2.19(s,3H),2.09(s,3H),1.60(d,J＝2.2Hz,2H),0.96(d,J＝82.3Hz,4H),0.48-0.35(m,2H).
184：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s，2s)-2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环丙基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
185：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s，2s)-2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环丙基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000231
将化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s，2s)-2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧哌啶-5-基)氨基)甲基)环丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(HC-4106-01)(70mg,0.1mmol)溶于3mL醋酸中，加入锌粉(26mg,0.4mmol)。反应液温度升高到80℃，继续搅拌过夜。反应完成后，将反应液温度降到室温，经减压蒸馏除去溶剂，得到粗品。将得到的粗品加入2mL二氯甲烷溶解后，加入2mL三氟醋酸和1mL三乙基硅氢，室温 搅拌3h后，经减压蒸馏除去溶剂，粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到28mg最终产物184，(收率：40.6％)，46mg最终产物185(收率：66.6％)。184：质谱(ES):m/z＝687[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.81(s,2H),7.49-7.44(m,1H),7.26(d,J＝10.8Hz,2H),7.12-7.07(m,2H),6.87(s,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),5.10(d,J＝4.9Hz,1H),4.48-4.13(m,4H),3.53(d,J＝6.2Hz,2H),3.03-2.85(m,4H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),1.59(s,2H),1.29(d,J＝6.6Hz,2H),1.10(s,1H),0.94(s,1H),0.50-0.32(m,2H).
185：质谱(ES):m/z＝687[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(dd,J＝11.9,4.4Hz,2H),7.16(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.70-6.61(m,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.21(s,1H),5.03(dd,J＝13.3,4.0Hz,1H),4.14(dd,J＝19.9,17.2Hz,2H),3.53(dd,J＝16.6,5.3Hz,2H),3.04-2.84(m,4H),2.36(s,2H),2.19(d,J＝1.9Hz,3H),2.08(s,3H),1.84(s,1H),1.60(dd,J＝6.9,4.3Hz,2H),1.31(s,2H),1.25(d,J＝9.4Hz,2H),0.97(d,J＝86.4Hz,2H),0.52-0.25(m,2H).
186：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s，2s)-2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代异丁醇-5-基)氨基)甲基)环丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
187：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s，2s)-2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000232
将化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1s，2s)-2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧哌啶-5-基)氨基)甲基)环丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈(HC-4107-01)(68mg,0.1mmol)溶于3mL醋酸中，加入锌粉(26mg,0.4mmol)。反应液温度升高到80℃，继续搅拌过夜。反应完成后，将反应液温度降到室温，经减压蒸馏除去溶剂，得到粗品。将得到的粗品加入2mL二氯甲烷溶解后，加入2mL三氟醋酸和1mL三乙基硅氢，室温搅拌3h后，经减压蒸馏除去溶剂，粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到20mg最终产物186(收率：29.9％)，45mg最终产物187(收率：67.2％)。186：质谱(ES):m/z＝687[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.48(dd,J＝16.7,8.1Hz,2H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,3H),6.89(s,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),5.04(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.55(d,J＝5.9Hz,2H),3.07-2.77(m,4H),2.66-2.55(m,2H),2.37(s,3H),2.19(s,3H),2.09(s,3H),1.60(d,J＝2.2Hz,2H),0.96(d,J＝82.3Hz,4H),0.48-0.35(m,2H).
187：质谱(ES):m/z＝669[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.47(d, J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(s,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(s,1H),5.05-4.97(m,1H),4.19(d,J＝8.9Hz,1H),4.12(d,J＝5.3Hz,1H),3.55(s,2H),2.92(d,J＝12.8Hz,2H),2.80-2.69(m,1H),2.55(s,2H),2.37(s,3H),2.20(d,J＝1.5Hz,3H),2.09(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.60(dd,J＝7.1,4.6Hz,2H),1.10-0.97(m,2H),0.86(s,2H),0.46-0.40(m,1H),0.39-0.31(m,1H).
188：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(2-((1-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基)苯基)环丙烷-1-腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000233
将原料化合物(686.86mg,2mmol)加入5mL DMF中，冰浴条件下加入NaH(160mg,4mmol)，搅拌0.5h后,加入4-((1-((甲基磺酰)氧基)丙-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.35g,4mmol)和催化当量的碘化钠(37.18mg,0.2mmol)。加完后，将反应液温度升高到80℃，反应15h。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入20mL水和30mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用柱层析纯化(PE:EA＝3:1)，得到100mg中间体4-((1-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率：8.5％。质谱(ES):m/z＝586[M+H] +。
将化合物4-((1-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体45-1)(95mg,0.16mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌2h反应完成，减压除去溶剂，粗产品4-((1-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
将化合物4-((1-((4-(1-氰基环丙基)苯基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)丙-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸(中间体45-2)(65mg,0.13mmol)溶于2mL DMSO中，加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,6-二氟异烟酰胺-1,3-二酮(38mg,0.13mmol)后。反应液温度升高到130℃，继续搅拌2h反应完成。反应完成后，将反应液温度降到室温，加入10mL水和15mL乙酸乙酯萃取，得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂。粗品采用板层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到45mg最终产物，收率：50.7％。质谱(ES):m/z＝759[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31(s,2H),7.25-7.20(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.56(d,J＝8.7Hz,2H),5.14-5.07(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.72-3.55(m,3H),3.06-2.81(m,6H),2.71-2.56(m,2H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.03(s,3H),1.60(dd,J＝7.1,4.5Hz,2H),1.51(m,4H),1.32(dd,J＝7.2,4.7Hz,2H),1.16(d, J＝6.0Hz,3H).
189:1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈
190：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-3-氧异吲哚啉-5-基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈
191：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1-氧异吲哚啉-5-基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure PCTCN2020090480-appb-000234
将化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(800mg,2.33mmol)加入10ml DMF溶清，氮气保护，0℃加入NaH(186mg,4.66mmol)保温搅拌反应1h，迅速加入1,5-二溴-3-甲基戊烷(3.41g,13.98mmol)，逐渐恢复至室温，搅拌反应1h。TLC确定反应终点，反应液加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并用饱和食盐水萃洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品硅胶柱层析得到类白色固体化合物1-(4-((5-溴-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(1.10g,2.17mmol)。收率：93％。LC/MS(ESI+)calcd for C 28H 32BrN 3O(M+H +)m/z,506.2；found,506.2.
将化合物1-(4-((5-溴-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(500mg,0.99mmol)加入5ml DMF溶清，氮气保护，加入邻苯二甲酰亚胺钾(219mg,1.18mmol)室温搅拌反应过夜。TLC确定反应终点，反应液加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并用饱和食盐水萃洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品硅胶柱层析得到类白色固体化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(504mg,0.88mmol)。收率：89％。LC/MS(ESI+)calcd for C 36H 36N 4O 3(M+H +)m/z,573.3；found,573.3
将化合物1-(4-((5-溴-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基) 环丙烷-1-甲腈(500mg,0.99mmol)加入反应器，随后加入4ml无水乙醇和水合肼(1.89mg,3.49mmol)回流反应过夜。TLC确定反应终点，减压蒸除溶剂，并用无水乙醇带3次，得到类白色泡沫状固体化合物1-(4-((5-氨基-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(302mg,0.68mmol)粗品。收率：98％。LC/MS(ESI+)calcd for C 28H 34N 4O(M+H +)m/z,443.3；found,443.3.
将1-(4-((5-氨基-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(100mg,0.22mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4,5-二氟异吲哚-1,3-二酮(66mg,0.22mmol)和DIEA(88mg,0.68mmol)加入到2mL DMSO。加热至130℃,搅拌反应2h。TLC确定反应终点，反应液加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并用饱和食盐水萃洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干，pre-TLC得到黄色固体化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(102mg,0.14mmol)。收率：63％。LC/MS(ESI+)calcd for C 41H 41FN 6O 5(M+H +)m/z,717.3；found,716.5. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.31(d,J＝29.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,7.0Hz,2H),7.12(dd,J＝12.3,5.3Hz,3H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),7.00(d,J＝1.7Hz,1H),6.45(d,J＝8.9Hz,2H),4.95(ddd,J＝21.1,12.3,5.3Hz,2H),4.60(d,J＝4.1Hz,1H),3.74–3.54(m,2H),3.36–3.18(m,2H),2.96–2.70(m,5H),2.40(d,J＝9.1Hz,3H),2.24(d,J＝10.7Hz,3H),2.11(d,J＝16.9Hz,3H),1.59(dt,J＝9.8,5.0Hz,3H),1.30–1.26(m,3H),1.03(d,J＝6.2Hz,3H).
将化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(150mg,0.21mmol)加入1ml AcOH溶清，加入Zn(274mg,4.19mmol)60℃搅拌反应过夜。TLC确定反应终点，反应液过滤滤饼用DCM淋洗，滤液旋干得到粗品。粗品加入2ml DCM和三乙基硅烷(49mg,0.42mmol),冰浴加入1ml TFA室温搅拌反应过夜。TLC确定反应终点，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次合并干燥旋干，pre-TLC(PE:EA2:3)分离得到上点类白色固体化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-3-氧异吲哚啉-5-基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(37mg,0.053mmol)。收率：25％。LC/MS(ESI+)calcd for C 41H 43FN 6O 4(M+H +)m/z,703.3；found,703.3.
下点类白色化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1-氧异吲哚啉-5-基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(64mg,0.091mmol)。收率：44％。LC/MS(ESI+)calcd for C 41H 43FN 6O 4(M+H +)m/z,703.3；found,703.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.14(s,1H),7.43(d,J＝10.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.15–7.05(m,3H),7.00(s,1H),6.65(d,J＝6.9Hz,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,2H),5.17(dd,J＝13.2,3.5Hz,1H),4.34(t,J＝14.5Hz,1H),4.22(d,J＝15.7Hz,1H),3.73–3.53(m,2H),3.30–3.11(m,2H),2.95–2.80(m,2H),2.39(s,3H),2.33(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),2.26(s, 3H),2.20(d,J＝13.5Hz,1H),2.13(s,3H),1.82–1.65(m,3H),1.57(d,J＝11.4Hz,2H),1.30–1.22(m,4H),1.01(t,J＝10.1Hz,3H).
192：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈的合成
Figure PCTCN2020090480-appb-000235
将化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(800mg,2.33mmol)加入10ml DMF溶清，氮气保护，0℃加入NaH(186mg,4.66mmol)保温搅拌反应1h，迅速加入1,5-二溴-3-甲基戊烷(3.41g,13.98mmol)，逐渐恢复至室温，搅拌反应1h。TLC确定反应终点，反应液加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并用饱和食盐水萃洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品硅胶柱层析得到类白色固体化合物1-(4-((5-溴-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(1.10g,2.17mmol)。收率：93％。LC/MS(ESI+)calcd for C 28H 32BrN 3O(M+H +)m/z,506.2；found,506.2.
将化合物1-(4-((5-溴-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(500mg,0.99mmol)加入5ml DMF溶清，氮气保护，加入邻苯二甲酰亚胺钾(219mg,1.18mmol)室温搅拌反应过夜。TLC确定反应终点，反应液加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并用饱和食盐水萃洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品硅胶柱层析得到类白色固体化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(504mg,0.88mmol)。收率：89％。
LC/MS(ESI+)calcd for C 36H 36N 4O 3(M+H +)m/z,573.3；found,573.3
将化合物1-(4-((5-溴-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(500mg,0.99mmol)加入反应器，随后加入4ml无水乙醇和水合肼(1.89mg,3.49mmol)回流反应过夜。TLC确定反应终点，减压蒸除溶剂，并用无水乙醇带3次，得到类白色泡沫状固体化合物1-(4-((5-氨基-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(302mg,0.68mmol)粗品。收率：98％。LC/MS(ESI+)calcd for C 28H 34N 4O(M+H +)m/z,443.3；found,443.3.
将1-(4-((5-氨基-3-甲基戊基)(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)苯基)环丙 烷-1-甲腈(100mg,0.22mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(62mg,0.22mmol)和DIEA(88mg,0.68mmol)加入到2mL DMSO。加热至130℃,搅拌反应2h。TLC确定反应终点，反应液加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并用饱和食盐水萃洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干，pre-TLC得到黄色固体化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲腈(43mg,0.061mmol)。收率：27％。LC/MS(ESI+)calcd for C 41H 41N 6O 5(M+H +)m/z,699.3；found,699.2. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.16–7.07(m,3H),7.00(d,J＝1.7Hz,1H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),4.93(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),3.73–3.54(m,2H),3.21(ddd,J＝19.0,12.5,6.9Hz,2H),2.93–2.71(m,3H),2.39(s,3H),2.24(d,J＝11.3Hz,3H),2.15–2.09(m,4H),1.60(dd,J＝7.3,4.8Hz,3H),1.27(dd,J＝7.2,4.6Hz,6H),1.03(d,J＝6.1Hz,3H).
193：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)苯基)环丙烷-1-甲腈的合成
194：1-(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基)((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)苯基)环丙烷-1-甲腈的合成
Figure PCTCN2020090480-appb-000236
将化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)苯基)环丙烷-1-甲腈(430mg,0.59mmol)加入2ml AcOH溶清，加入Zn(776mg,11.86mmol)60℃搅拌反应过夜。TLC确定反应终点，反应液过滤滤饼用DCM淋洗，滤液旋干得到粗品。粗品加入2ml DCM和三乙基硅烷(138mg,1.19mmol),随后加入1ml TFA室温搅拌反应过夜。TLC确定反应终点，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次合并干燥旋干，prep-TLC(EA:MeOH 10:1)分离得到上点类白色固体化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)苯基)环丙烷-1-甲腈(45mg,0.063mmol)。收率：11％。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 46N 6O 4(M+H +)m/z,711.4；found,711.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(t,J＝9.9Hz,1H),7.00(t,J＝4.4Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),5.19(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.34(dd,J＝54.6,15.8Hz,4H),4.21(s,2H),3.73(s,3H),3.49(s,2H),2.99–2.83(m,2H),2.80–2.70(m,2H),2.59(s,3H),2.35(dt,J＝13.0,8.2Hz,2H),2.30–2.19(m,3H),2.02(s,4H),1.77–1.57(m,10H).
下点类白色化合物1-(4-((5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲基苯基)((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己基)甲基)苯基)环丙烷-1-甲腈(154mg,0.22mmol)。收率：36％。LC/MS(ESI+)calcd for C 43H 46N 6O 4(M+H +)m/z,711.4；found,711.3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(dd,J＝15.1,6.4Hz,4H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.55(s,1H),6.46(d,J＝8.7Hz,2H),5.18(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),4.37(d,J＝15.4Hz,1H),4.22(d,J＝15.6Hz,1H),3.46(d,J＝6.6Hz,2H),3.02(d,J＝6.4Hz,2H),2.90–2.79(m,2H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.08(s,3H),1.97–1.90(m,4H),1.60(dd,J＝7.4,4.8Hz,4H),1.31–1.26(m,3H),1.03(dd,J＝20.1,10.8Hz,5H).
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1：本发明化合物对前列腺癌细胞的增殖抑制活性
1、对LNCap/AR细胞增殖抑制作用的生物学测定
(1)实验材料和仪器：
LNCaP/AR cell line、22RV1 cell line(由四川康城生物科技有限公司提供)
胎牛血清FBS(Gibco,Cat.No.10099-141)
0.01M PBS(Biosharp,Cat.No.162262)
RIPM1640培养基(Hyclone,Cat.No.308090.01)
青-链霉素Penicillin-Streptomycin(Hyclone,Cat.No.SV30010)
Cell counting kit-8试剂盒(Signalway Antibody,Cat.No.CP002)
二甲基亚砜DMSO(Sigma,Cat.No.D5879)
离心管Centrifuge Tube,15ml(Excell Bio,Cat.No.CS015-0001)
细胞培养皿Cell Culture Dish,(Excell Bio,Cat.No.CS016-0128)
细胞培养板96-well cell culture cluster(Corning,Cat.No.3599)
酶标仪(Thermo Multiskan MK3型)
(2)实验方法：
a.缓冲液配制
细胞培养液：RIPM1640培养基，10％FBS，1％Pen Strep；
PBS缓冲液：PBS粉剂溶于2L超纯水中，灭菌。
b.实验步骤：
1)LNCaP/AR细胞用细胞培养液传代培养，取生长状态良好的细胞接种于96孔板，每孔80μL，每孔细胞数为1000，于37℃，5％CO 2细胞孵育箱中培养过夜。
2)将药物用二甲基亚砜(DMSO)配置成10mM的储存液。临用前再用DMSO稀释3倍，再按3倍梯度稀释，得到9个浓度梯度，再用培养液将各浓度的化合物稀释200倍(以此保证培养体系中DMSO浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复。 取20μL稀释好的化合物加到细胞培养孔(终浓度为10μM,3.3μM,1.1μM…)，轻轻振荡混匀。另外设置3个只加细胞的阴性对照孔和3个只加培养液的空白对照孔(6孔各加20μL培养液稀释200倍的DMSO)。
c.结果检测：
1)培养6天后，每孔加10μL CCK-8，于37℃，5％CO 2细胞孵育箱中继续培养1小时。
2)用多功能酶标仪在450nm处测定吸光度(OD值)。
3)数据用软件GraphPad Prism5中Dose-response-inhibition方程分析，得出IC 50值。
2、对其他耐药性前列腺癌细胞增殖抑制作用的生物学测定
采用上述相同的测试方法，测定本发明化合物对耐药性前列腺癌细胞22RV1的抑制活性。
表1:本发明1～87化合物对前列腺癌细胞LNCap/AR和22RV1的抑制活性
Figure PCTCN2020090480-appb-000237
Figure PCTCN2020090480-appb-000238
表2:本发明化合物88～194对前列腺癌细胞LNCap/AR和22RV1的抑制活性
Figure PCTCN2020090480-appb-000239
Figure PCTCN2020090480-appb-000240
表1和表2中，A：IC 50<100nM；B:IC 50:101nM–500nM；C:IC 50:501nM–2000nM；D:IC 50>2001nM；---：未测试.
从表1和表2可以看出，本发明化合物不仅能够有效抑制雄激素受体AR多表达的前列腺癌细胞系LNCaP/AR的增殖，而且对上市前列腺癌药物(恩杂鲁胺)耐药的前列腺癌细胞系22RV1也显示了良好的抑制作用。
实验例2:蛋白免疫印迹实验(Western Blot)测定化合物物对雄激素受体AR和BRD4蛋白表达的下调
1、实验材料：
CWR22RV1细胞(中国科学院细胞库，TCHu100)
FBS(Gibco,Cat.No.10099-141)
0.01M PBS(Biosharp,Cat.No.162262)
RIPM1640(Hyclone,Cat.No.308090.01)
Penicillin-Streptomycin(Hyclone,Cat.No.SV30010)
二甲亚砜DMSO(Sigma,Cat.No.D5879)
离心管15ml(Excell Bio,Cat.No.CS015-0001)
细胞培养盘(Excell Bio,Cat.No.CS016-0128)
6-well cell culture cluster(Corning,Cat.No.3516)
RIPA lysate缓冲液(Beyotime,Cat.No.P0013B)
蛋白上样缓冲液(Beyotime,Cat.No.P0015L)
CA蛋白检测盒(Beyotime,Cat.No.P0012)
SDS-PAGE凝胶制备试剂盒(成都佰和科技有限公司，Cat.No.PG112)
抗体Anti-β-tubulin mouse mAb(Zen Bioscience,Cat.No.200608)
雄激素受体抗体(D6F11)XP Rabbit mAb(CST,Cat.No.5153)
抗体Anti-cMyc(D3N8F)Rabbit mAb(CST,Cat.No.13987)
抗体Anti-BRD4(E2A7X)rabbit mAb(CST,Cat.No.13440)
Peroxidase Affinipure(HRP)Goat Anti-Mouse IgG(Zen Bioscience,Cat.No.511103)
Peroxidase Affinipure(HRP)Goat Anti-Rabbit IgG(Zen Bioscience,Cat.No.511203)
TBST(Biosharp,Cat.No.BL601A)
ECL化学发光试剂盒(Beyotime,Cat.No.P0018)
2、实验方法：
(1)缓冲液配制
Figure PCTCN2020090480-appb-000241
(2)实验步骤：
1)CWR22RV1细胞用细胞培养液传代培养后，取生长状态良好的细胞接种于6孔板，每孔2ml，每孔细胞数为100万，于37℃，5％CO 2细胞孵育箱中培养过夜。
2)将药物用二甲基亚砜(DMSO)配置成10mM的储存液。临用前再用DMSO稀释3倍，取2μl稀释好的化合物加到细胞培养孔(以此保证培养体系中DMSO浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复，轻轻振荡混匀。另外设置阴性对照孔(加等量DMSO)和阳性对照孔。
3)培养24小时后，用RIPA细胞裂解液裂解细胞，提取蛋白，用BCA试剂盒测蛋白浓度。加5倍浓缩的蛋白上样缓冲液，100℃加热5分钟后样品放-20℃保存。
4)每孔蛋白量为30μg的蛋白量上样到聚丙烯酰胺凝胶，进行电泳。
蛋白质从聚丙烯酰胺凝胶转移到PVDF膜上，加5％脱脂牛奶室温封闭1小时，一抗(雄激素受体抗体(D6F11)XP Rabbit mAb，抗体Anti-cMyc(D3N8F)Rabbit mAb，抗体Anti-BRD4(E2A7X)rabbit mAb和抗体Anti-β-Tubulin Mouse mAb)4℃孵育过夜，TBST溶液洗膜三次每次10分钟，二抗(辣根过氧化物酶标记羊抗小鼠IgG)室温孵育2小时，再用TBST溶液洗膜三次每次10分钟。
最后加ECL显色液显色，用自动化学发光仪拍照，收集图片，分析。
3、实验结果：
表3.本发明化合物(药物浓度100nM)对AR和BRD4的降解活性
Figure PCTCN2020090480-appb-000242
A:>80％目标蛋白被降解,B:79％-50％目标蛋白被降解,C:49％-20％目标蛋白被降解,
D:<20％目标蛋白被降解。
本发明化合物在100nM浓度下对AR和BRD4的降解活性如表3所示。可以看出，本发明化合能够同时靶向降解AR和BRD4，下调AR和BRD4蛋白表达。
实验例3：本发明化合物的代谢稳定性实验
1、材料仪器
液相系统(Shimadzu)、质谱系统(API 4000 instrument from AB Inc(Canada)with an ESI interface)、色谱柱(ACE Excel 3 AQ 30×2.1mm Column)、人肝药酶(Corning,Cat.#452117)、磷酸盐缓冲液、超纯水、MgCl 2溶液、NADPH。
2、方法
10μl 20mg/ml的肝微粒体和40μl的10mM NADPH一起加到孵育管中。肝微粒体和NADPH的终浓度分别为0.5mg/mL和1mM。同时准备一组不加NADPH加等量的超纯水做对照组。然后加入4μl浓度为200μM的对照化合物(维拉帕米)或待测化合物，化 合物的终浓度为2μM。分别于孵育0,15,30,45和60min时取出50μl反应液同时加4倍体积的冰乙腈终止反应。取出的样品离心40min(3220g)后取出100μl上清液，往清液中加100μl超纯水混匀用于LC-MS/MS检测。最后计算药代动力学参数。
结果显示，本发明化合物具有良好的代谢稳定性。
综上，本发明提供了式I所示的蛋白降解靶向嵌合体化合物，该类化合物能够同时靶向降解AR和BRD4，下调AR和BRD4蛋白表达。本发明提供的化合物能够抑制多种前列腺癌细胞的增殖，其不仅能够抑制雄激素受体AR多表达的前列腺癌细胞系LNCaP/AR的增殖，而且对上市的前列腺癌药物(恩杂鲁胺)耐药的前列腺癌细胞系22RV1也显示了良好的抑制作用。本发明化合物还显示了良好的代谢稳定性，在制备雄激素受体和/或BET的蛋白降解靶向嵌合体、以及治疗受雄激素受体和BET调控的相关疾病的药物中具有良好的应用前景。

Claims (21)

  1. 式I所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100001
    其中，TB为雄激素受体和/或BET靶点识别/结合部分，L为链接部分，U为泛素蛋白酶识别/结合部分，这三个部分通过化学键相连接；
    上述TB的结构如式I-A所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100002
    其中，环A、B、C各自独立地选自无、取代或未取代的不饱和杂环、取代或未取代的不饱和碳环、取代或未取代的稠环，环A、B、C不同时为无；环A、B、C各自独立地优选为无、取代或未取代的单环芳环、取代或未取代的单环杂芳环、取代或未取代的稠环；更优选为无、取代或未取代的3～8元单环芳环、取代或未取代的3～8元单环杂芳环、取代或未取代的杂芳环并杂芳环、取代或未取代的苯并芳环、取代或未取代的苯并杂芳环、取代或未取代的苯并饱和碳环、取代或未取代的苯并饱和杂环；
    上述环A、B、C上的取代基各自独立地选自氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、
    Figure PCTCN2020090480-appb-100003
    -Q 0-OH、-Q 3-C(O)R 7、-Q 4-CO(O)R 8、-Q 5-(O)COR 9、-Q 6-NHC(O)R 10、-Q 7-C(O)NHR 11、-Q 8-CN、被一个或多个R 12取代的烯基、被一个或多个R 13取代的炔基、被一个或多个R 1取代的烷基、被一个或多个R 2取代的烷氧基、被一个或多个R 3取代的芳基或杂芳基、被一个或多个R 5取代的环烷基、被一个或多个R 6取代的杂环基，所述R X、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、烷基或其氘代或卤代物、-Q 0-OH，其中Q 0、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6、Q 7、Q 8各自独立地选自无、C 1-C 8烷基、C 3-C 6环烷基；
    R 4选自无，氢、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、
    Figure PCTCN2020090480-appb-100004
    -Q 0-OH、-Q 3-C(O)R 7、-Q 4-CO(O)R 8、-Q 5-(O)COR 9、-Q 6-NHC(O)R 10、-Q 7-C(O)NHR 11、被一个或多个R 12取代的烯基、被一个或多个R 13取代的炔基、被一个或多个R 1取代的烷基、被一个或多个R 2取代的烷氧基、被一个或多个R 3取代的芳基或杂芳基、被一个或多个R 5取代的环烷基、被一个或多个R 6取代的杂环基，所述R X、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、烷基或其氘代或卤代物、-Q 0-OH，其Q 0、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6、Q 7各自独立地选自0-8个亚甲基；
    或，上述环A、B、C上的取代基、R 4中的任意两个基团与其连接的被取代原子一起连接成环；
    Figure PCTCN2020090480-appb-100005
    表示式I-A是
    Figure PCTCN2020090480-appb-100006
    分子去掉任意一个氢原子后剩余的基团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述TB的结构如式III所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100007
    B 1选自CR b1或N；B 2选自CR b2或N；B 3选自CR b3或N；B 4选自CR b4或N；B 5选自CR b5或N；B 6为C；A 1选自CR a1或N；A 2选自CR a2或N；A 3选自CR a3或N；A 4选自CR a4或N；A 5为C；A 6选自CR a6或N；R b1，R b2，R b3，R b4，R b5，R a1，R a2，R a3，R a4，R a6各自独立地选自H、氘、-CN、氨基、硝基、卤素、-Q 0-OH、
    Figure PCTCN2020090480-appb-100008
    -C(O)NHR 11、C 1～C 5烷基或其氘代或卤代物或氰基取代物、C 1～C 5烷氧基或其氘代或卤代物或氰基取代物、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的4～6元不饱和杂环基、取代或未取代的5～6元杂芳环基，或，环上相邻的两个取代基与其连接的被取代原子一起形成取代或未取代的3～6元杂环；其中，所述3～6元环烷基、4～6元不饱和杂环基，5～6元杂芳环基上的取代基各自独立地选自-CN、氨基、硝基、卤素、C 1～C 3烷基或其氘代或卤代物、-Q 1-OH，所述Q 0、Q 1各自独立地选自0-5个亚甲基，所述R x、R 11各自独立地选自H、氘、C 1～C 3烷基；
    环C、R 4如权利要求1所述；
    所述同位素替代形式为氘代化合物。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述TB的结构如式VI-A所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100009
    其中，R a4、R a6各自独立地选自氢、氘、卤素、CN，C 1～C 5烷基或其氘代或卤代物或氰基取代物、C 1～C 5烷氧基或其氘代或卤代物或氰基取代物，氨基，酰胺基，取代和未取代的3-6元饱和环烷基，取代或未取代的4-6元不饱和杂环基；其中所述饱和环烷基，不饱和杂环基上的取代基各自独立地选自卤素，CN，氘代或未氘代的C 1～C 2烷基、-Q 1-OH，Q 1选自0-2个亚甲基；
    R 4选自无，氢、氘代或未氘代的C 1～C 2烷基；
    B 1选自CR b1、N，R b1选自氢，氘，卤素；优选地，B 1选自CH；
    R b3选自氢，氘，卤素；
    R b2选自氘代或未氘代的甲基，乙基；
    环C如权利要求2所述。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：
    环C选自被0～4个取代基取代的5元单环杂芳环，所述5元单环杂芳环上的杂原子选自O、S、N中的一个或多个，所述取代基各自独立地选自氘，卤素，C 1-C 6烷基，C 3-C 6环烷基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：环C选自以下结构中的一种：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100010
  6. 根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：环C为无，所述TB的结构如式VI-B所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100011
    其中，R a4、R a6各自独立地选自氢、氘、卤素、CN，C 1～C 5烷基或其氘代或卤代物或氰基取代物、C 1～C 5烷氧基或其氘代或卤代物或氰基取代物，氨基，酰胺基，取代和未取代的3-6元饱和环烷基，取代或未取代的4-6元不饱和杂环基；其中所述饱和环烷基，不饱和杂环基上的取代基各自独立地选自卤素，CN，氘代或未氘代的C 1～C 2烷基、-Q 1-OH，Q 1选自0-2个亚甲基；
    R 4选自无，氢、氘代或未氘代的C 1～C 2烷基；
    B 1选自CR b1、N，R b1选自氢，氘，卤素；优选地，B 1选自CH；
    R b2选自氘代或未氘代的甲基，乙基；
    R b3、R b6、与其连接的被取代原子一起形成取代或未取代的五元不饱和杂环；其中，所述五元不饱和杂环上的取代基各自独立地选自-CN、氨基、硝基、卤素、C 1～C 2烷基或其氘代或卤代物、-Q 1-OH，Q 1选自0-2个亚甲基。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述TB的结构选自以下结构中的一种：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100012
    Figure PCTCN2020090480-appb-100013
    Figure PCTCN2020090480-appb-100014
    Figure PCTCN2020090480-appb-100015
  8. 根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：
    所述U的结构如式II-A所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100016
    其中：T，Y分别独立地选自无，O，S，NR T1，CR T2R T3；
    V，J分别独立地选自无，C＝O，-SO-,-SO 2-，CR s1R s2；
    R s1，R s2，R T1，R T2，R T3分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基，或者R T2与R T3链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；
    R v选自H，氘，C 1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-3个杂原子的环烷基或其卤代物；
    g,h分别独立地选自0-3的整数，且g和h不同时为0；
    Z选自H，氘，羟基，氨基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，卤素取代的C 1-6烷基，-OR Z1,-NR Z1R Z2，-COR Z3，-CO 2R Z3，-OCOR Z3，-NHCOR Z3，-CONHR Z3，-SO 2R Z3；R Z1，R Z2分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基；R Z3选自取代或未取代的C 1-6烷基，取代或未取代的C 3-6环烷基，取代或未取代的C 3-6杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；所述R Z3上的取代基选自卤素、C 1-3烷基；
    R x，R y分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基，卤代C 1-6烷基，被含杂原子的基团取代的C 1-6烷基，-L y-OH，含0-3个杂原子的环烷基或其卤代物，或者R x与R y链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；其中，L y选自0～5个亚甲基；
    W 4、W 5分别独立地选自被0～3个取代基取代的芳基、杂芳基，所述取代基各自独立地选自H，氘，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF 3，杂环基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷胺基，C 2-6烯基，C 2-6炔基；
    或，
    所述U的结构如式II-B所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100017
    其中，M选自O，S，NR m；其中R m选自H，氘，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 3-6杂环基，
    Figure PCTCN2020090480-appb-100018
    上述R m1选自H，氘，C 1-6烷基，C 3-6环烷基；X m选自无，O，S，NR m3；
    R m2,R m3分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 3-6杂环基，
    Figure PCTCN2020090480-appb-100019
    上述i选自0～12的整数，R m4选自H、氘、C 1-6烷基，L m选自0～5个亚甲基，M a选自N、CH，M b选自O、S、CH 2、NH；
    E、F各自独立地选自CO,CS,NR e1，O，S，SO 2，CH 2，CD 2,CR e2R e3,
    Figure PCTCN2020090480-appb-100020
    Figure PCTCN2020090480-appb-100021
    R e1，R e2，R e3分别独立地选自C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，H，氘，卤素，羟基，氨基；
    Y 10，Y 13，Y 14分别独立地选自O，S，C 1-3亚烷基；
    j,k分别独立地选自0-3的整数，且j,k不同时为0；
    G 1，G 2，G 3，G 4分别独立地选自O，S，N，CR g1，CR g2，CR g3，CR g4，其中R g1，R g2，R g3，R g4分别独立地选自H，氘，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF 3，杂环基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷胺基，C 2-6烯基，C 2-6炔基；
    R u1选自H，氘，C 1-6烷基；
    或，
    所述U的结构如式II-C所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100022
    所述同位素替代形式为氘代化合物。
  9. 根据权利要求8所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其氘代化合物，其特征在于：
    所述式II-A的结构如式VIII-A所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100023
    其中，R v、Z、g、h、R x、R y、W 4、W 5如权利要求8所述；
    或，
    所述式II-B中
    Figure PCTCN2020090480-appb-100024
    选自如下式(XI-B)、(XI-C)、(XI-D)、(XI-E)或(XI-F)所示的结构：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100025
    其中，G 1、G 2、G 3、G 4如权利要求8所述。
  10. 根据权利要求9所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：
    所述式VIII-A的结构如式IX-A所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100026
    其中，R w6选自H，氘，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF 3，杂环基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷胺基，C 2-6烯基，C 2-6炔基；
    W 5选自被0～3个取代基取代的5～6元芳基、5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基上的杂原子选自O、S、N中的一个或多个，所述取代基各自独立地选自卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF 3，杂环基，C 1-6烷基，C 3-6环烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷胺基，C 2-6烯基，C 2-6炔基；
    R v、Z、R x、R y如权利要求9所述。
  11. 根据权利要求10所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述W 5选自下列结构：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100027
  12. 根据权利要求8-11任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述U选自以下结构：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100028
    Figure PCTCN2020090480-appb-100029
    Figure PCTCN2020090480-appb-100030
    Figure PCTCN2020090480-appb-100031
    Figure PCTCN2020090480-appb-100032
    Figure PCTCN2020090480-appb-100033
  13. 根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述L的结构如式XII所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100034
    其中：L 1，L 2，L 3，L 4，L 5，L 6分别独立地选自无，一个键，O,S,NR L1，CR L2R L3，C＝O，C＝S，SO，SO 2，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的单环烷基，取代或未取代的单杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的桥环烷基，取代或未取代的杂桥环基，取代或未取代的螺环烷基，取代或未取代的杂螺环基，取代或未取代的稠环烷基，取代或未取代的杂稠环基；
    上述取代基选自C 1-6烷基、-L-OH、卤素，L选自0～6个亚甲基；
    R L1，R L2，R L3分别独立地选自H，氘，C 1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基，或者R L2，R L3链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；
    a,b,c,d,e,f分别独立地选自0-5的整数；
    所述同位素替代形式为氘代化合物。
  14. 根据权利要求13所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：
    所述L的结构如式XII-A所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100035
    其中，L 1、L 5、L 6、a、f如权利要求13所述；
    或，所述L的结构如式XII-B所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100036
    其中，L 1、L 4、L 5、L 6、a、f如权利要求13所述；
    或，所述L的结构如式XII-C所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100037
    其中，L 1、L 3、L 4、L 5、L 6、a、f如权利要求13所述；
    或，所述L的结构如式XII-D所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100038
    其中，L 1、L 6、a、f如权利要求13所述；Aa环、Bb环共用一个碳原子，并且Aa环、Bb环各自独立地选自3～6元饱和单环烷基或3～6元饱和单杂环基；
    或，所述L的结构如式XII-E所示：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100039
    其中，L 1、L 6、a、f如权利要求13所述；Cc环、Dd环共用两个相邻碳原子，并且Cc环、Dd环各自独立地选自3～6元饱和单环烷基或3～6元饱和单杂环基。
  15. 根据权利要求13或14所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述L选自以下结构：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100040
    Figure PCTCN2020090480-appb-100041
    Figure PCTCN2020090480-appb-100042
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    Figure PCTCN2020090480-appb-100058
    Figure PCTCN2020090480-appb-100059
    其中，X选自H、氘或卤素，m、n各自独立地选自0～5的整数。
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述化合物的结构选自：
    Figure PCTCN2020090480-appb-100060
    Figure PCTCN2020090480-appb-100061
    Figure PCTCN2020090480-appb-100062
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    Figure PCTCN2020090480-appb-100065
    Figure PCTCN2020090480-appb-100066
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    Figure PCTCN2020090480-appb-100069
    Figure PCTCN2020090480-appb-100070
    Figure PCTCN2020090480-appb-100071
  17. 权利要求1-16任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药 学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式在制备雄激素受体和/或BET的蛋白降解靶向嵌合体上的用途。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述蛋白降解靶向嵌合体能够靶向识别/结合雄激素受体和/或BET。
  19. 根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述蛋白降解靶向嵌合体能够降解雄激素受体和/或BET。
  20. 根据权利要求17-19任一项所述的用途，其特征在于：所述蛋白降解靶向嵌合体为治疗与受雄激素受体和/或BET相关疾病的药物。
  21. 根据权利要求20所述的用途，其特征在于：所述疾病选自前列腺癌、乳腺癌、肯尼迪氏病。
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