CN106957279B - (s)-n-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药用组合物及其应用 - Google Patents

(s)-n-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药用组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及具有式(Ⅰ)结构的(S)‑N‑(1‑苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药用组合物作为STAT3信号通路抑制剂，及在用于制备抗肿瘤药物中的用途。本发明进行了经细胞实验，结果显示，所述的化合物靶向STAT3 SH2结构域中的Phe‑Lys‑Thr‑Lys‑Leu五肽结合区域进而抑制STAT3蛋白单体二聚化、沉默STAT3信号转导和功能，具有显著的抗肿瘤效果和良好的理化性质，尤其是在STAT3高表达的乳腺癌细胞以及JAK2/STAT3信号通路依赖的JAK2 V671F突变的HEL细胞中能有效的抗细胞增殖活性；同时有效的抑制STAT3高表达的乳腺癌细胞中STAT3的磷酸化以及下游靶基因CyclinD1、Bcl‑2等的表达。

Description

(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药用组合物及其 应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药用组合物作为STAT3信号通路抑制剂，及在用于制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤仍然是人类面临的一类重大疾病，给人们的生活带来了极大的痛苦。目前，针对肿瘤传统的治疗方法主要是化疗和手术切除，然而效果却不尽人意。而分子靶向治疗具有的毒副作用小，特异性强等优势，因而受到广泛的关注。
现有技术公开了信号传导子与转录激活子(Signal Transducer and Activatorof Transcription，简称STAT)蛋白家族是位于细胞质中的潜在转录因子，参与信号从细胞膜到细胞核的转导。研究公开了STAT蛋白家族有7个成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6，尽管各成员结构相关，但是它们参与不同的细胞过程；其中，STAT3作为细胞信号转导和肿瘤发生的核心调节因子得到特殊的关注和最广泛的研究。STAT3在多种肿瘤细胞中异常表达和组成性激活，且与肿瘤的恶化及不良预后密切相关，而在正常组织细胞中STAT3的激活受到严格控制。以STAT3为靶点的抑制剂研发成为目前抗肿瘤药物研究的前沿方向。
1998年，Müller等人首次解析了STAT3二聚体与DNA复合物的晶体结构，阐明了STAT3二聚体接触界面SH2结构域的作用方式(Becker S.；Groner B.；Muller C.W.Nature1998,394,145-151).2001年，Turkson首次证明SH2结构域是抑制剂介入的潜在靶点(Turkson J.；Ryan D.；Kim J.S.；ZhangY.；Chen Z.LaudanoA.；JoveR.J.Biol.Chem.2001,276,45443-45455.。研究发现了许多靶向该结构域的STAT3肽类、拟肽类和小分子抑制剂，目前有1个小分子抑制剂(STA-21)进行临床研究，有多个小分子抑制剂进行临床前研究。令人感到遗憾的是，目前尚没有STAT3小分子抑制剂获得美国FDA批准进入市场。有关靶向SH2结构域的STAT3小分子抑制剂的研发进展缓慢的原因主要有2个方面:一方面，与其他蛋白-蛋白相互作用界面一样，STAT3二聚体中两个单体pTyr-SH2相互作用区域缺乏经典的结合口袋、比较平坦、面积较大，其跨度为9个氨基酸残基(702-710)，这为设计该种蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂提出了较大的挑战；另一方面，目前报道的靶向SH2结构域的STAT3小分子抑制剂，均是以二聚体pTyr-SH2结合界面的pTyr705磷酸基的结合位点为核心，通过虚拟筛选和理性药物设计等获得含磷酸基团或者其生物电子等排体的小分子，占据pTyr705结合区域，从而抑制STAT3二聚体的生成及实现抑制STAT3信号转导和功能；这类抑制剂往往透膜性低、细胞和体内活性不高，影响了其进一步的研究开发。因此，寻找类药性好、抑制活性高、生物利用度高的STAT3小分子抑制剂依然是该领域的重要课题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物；尤其是一种作用方式独特的具有(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺结构的STAT3小分子抑制剂，进一步用于抗肿瘤药物的研发。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
本发明提供了一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅰ)结构式：
Figure BDA0000904553790000021
其中，R1任选自：
H,卤素,羟基，未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，氰基，硝基，C1-C4直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C4直链或者支链烷氧基，C1-C4烷基或被至少一种卤素取代的C1-C4直链或者支链烷基；
R2任选自：
Figure BDA0000904553790000031
其中R3任选自:C1-C8的烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基，C3-C6的环烷基，芳香烷基，芳香酰基，芳香磺酰基。
优选地,本发明中所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅱ)结构：
Figure BDA0000904553790000032
R1如上所述；
R3任选自：
Figure BDA0000904553790000033
其中，R4-R18任选自：H,羟基，未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基，C1-C8直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷氧基。
优选地,本发明中所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅲ)结构：
Figure BDA0000904553790000034
R1如上所述；
R18-R23任选自：
H,羟基，未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基，C1-C8直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷氧基。
优选地,本发明中所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅳ)、(Ⅴ)结构：
Figure BDA0000904553790000041
R1如上所述；
R24、R25任选自：
H,羟基，未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基，C1-C8直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷氧基。
优选地，本发明中所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)结构：
Figure BDA0000904553790000042
Figure BDA0000904553790000051
R1如上所述。
优选地，本发明所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其包括下列化合物：
Figure BDA0000904553790000052
本发明的另一目的是提供一种治疗肿瘤的药用组合物。
本发明的一种治疗肿瘤的药用组合物，其药学活性成份为上述的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子。
本发明的进一步目的是提供所述的具有(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺结构的STAT3小分子抑制剂在用于制备治疗与异常激活的STAT3信号通路有关的癌症药物中的应用；
所述的癌症包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫颈癌、胃癌、肉瘤、黑色素瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤。
本发明的进一步目的是提供所述的具有(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺结构的STAT3小分子抑制剂在制备抑制乳腺癌细胞中STAT3磷酸化及STAT3信号通路下游靶基因CyclinD1表达的药物中的应用。
本发明的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物进行了细胞实验，结果显示，制备的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物靶向STAT3SH2结构域中的Phe-Lys-Thr-Lys-Leu五肽结合区域进而抑制STAT3蛋白单体二聚化、沉默STAT3信号转导和功能，这种全新的作用模式目前尚无文献报道；所述的化合物具有显著的抗肿瘤效果和良好的理化性质，尤其是在STAT3高表达的乳腺癌细胞以及JAK2/STAT3信号通路依赖的JAK2V671F突变的HEL细胞中具有有效的抗细胞增殖活性；同时可以有效的抑制STAT3高表达的乳腺癌细胞中STAT3的磷酸化以及下游靶基因CyclinD1、Bcl-2等的表达。
本发明提供了一种具有式(Ⅰ)结构的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子可作为新的高效STAT3小分子抑制剂，为STAT3小分子抑制剂提供了新的思路及作用模式，进一步可用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1是部分化合物在10μM浓度下对乳腺癌细胞MDA-MB-468中STAT3磷酸化及下游靶基因CyclinD1影响的蛋白印记图。
图2是部分化合物在10μM浓度下对HEL细胞中STAT1、STAT3、STAT5磷酸化及凋亡相关蛋白PARP、Caspase3影响的蛋白印记图。
图3是GDD-6-2与STAT3SH2结构域的的分子对接图，图中只显示与GDD-6-2形成氢键的残基；
图4是GDD-6-2与STAT3SH2结构域的的分子对接图，STAT3蛋白以表面模型的方式显示。
具体实施方式
下面结合具体实施例是对本发明做进一步说明。但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规试剂；
所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
2-甲氧基-3-甲基-N-(2-((2-氧-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-6-2)
2-methoxy-3-methyl-N-(2-((2-oxo-2-(((S)-1-phenylethyl)amino)ethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000071
步骤1：(S)-2-氯-N-(苯乙基)乙酰胺(GDD-4-30)
(S)-2-chloro-N-(1-phenylethyl)acetamide
Figure BDA0000904553790000072
将(S)-甲基苄胺(3.00mL，23.30mmol)，碳酸钾(9.70g，69.90mmol)溶于100mL干燥二氯甲烷中，然后将氯乙酰氯(2.63mL,34.90mmol)在0℃条件下逐滴加入，然后转移至室温反应6h，TLC检测反应结束，进行后处理。减压除去溶剂，加水(50mL)溶解碳酸钾，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析得白色固体产物(3.55g，77.2％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.27(m,5H),6.78(s,1H),5.14(qui,1H),4.16–3.96(m,2H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 198.0,found:198.0.
步骤2：(S)-2-((6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(1-(苯乙基)乙酰胺(GDD-4-40)
(S)-2-((6-aminobenzo[d]thiazol-2-yl)thio)-N-(1-phenylethyl)acetamide
Figure BDA0000904553790000073
室温搅拌下将2-巯基-6-氨基苯并噻唑(31.8mg，0.174mmol)加入到化合物GDD-4-30(38mg，0.192mmol)和碳酸钾(101.3mg,0.733mmol)的丙酮溶液(10mL)中。混合物加热回流4h，后冷却到室温，减压旋去丙酮，得GDD-4-40粗品,未经纯化直接投下一步；
ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 344.1,found:344.1.
步骤3：2,4-二羟基-3-甲基-苯甲醛(GDD-4-86)
2,4-dihydroxy-3-methylbenzaldehyde
Figure BDA0000904553790000081
将DMF(6.2mL,80.65mmol)和三氯氧磷(8.1mL,88.61mmol)混合，然后加入2-甲基间苯二酚(5.0g，0.806mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中.室温搅拌2h。乙酸乙酯萃取,合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析得产物(4.9g，79.9％)；
ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 151.1,found:151.1.
步骤4：2-羟基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲醛(GDD-4-90)
2-hydroxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzaldehyde
Figure BDA0000904553790000082
将GDD-4-86(3.0g，19.71mmol)和2-溴戊烷(4.87mL，39.42mmol)溶于100mL丙酮中，加入碳酸钾(4.42g,78.84mmol)，回流反应12h。反应结束后降至室温过滤，减压浓缩，硅胶柱层析得产物(4.70g，82.0％)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.76(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.65–4.56(m,1H),1.95(s,3H),1.70–1.59(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.47–1.27(m,2H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 221.1,found:221.1.
步骤5：2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲醛(GDD-4-94)
2-methoxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzaldehyde
Figure BDA0000904553790000083
将GDD-4-90(1.5g，6.75mmol)溶于DMF(30mL)中，然后加入碘甲烷(504μL,8.10mmol),碳酸钾(1.89g，23.75mmol)，40℃条件下搅拌反应6h。反应结束后降至室温，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得产物(1.55g，97.2％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),4.54–4.42(m,1H),3.85(s,3H),2.14(s,3H),1.82–1.70(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.54–1.36(m,2H),1.32(d,J＝6.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 237.3,found:237.2.
步骤6：2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酸(GDD-4-97)
2-methoxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzoic acid
Figure BDA0000904553790000091
将GDD-4-94(800mg，3.39mmol)溶于叔丁醇(12mL)和2-甲基-2-丁烯(24mL)中，然后冰浴条件下加入亚氯酸钠(1.84g，20.31mmol)和磷酸二氢钠.二水合物(1.584g，10.71mmol)配置的缓冲溶液(35mL)。室温反应1小时。反应结束后降至室温，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得产物(540mg，63.1％)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),4.55–4.42(m,1H),3.66(s,3H),2.01(s,3H),1.69–1.58(m,1H),1.56–1.48(m,1H),1.44–1.29(m,2H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 251.1,found:251.1.
步骤7：2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰氯(GDD-4-99)
2-methoxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzoyl chloride
Figure BDA0000904553790000092
将二氯亚砜(5mL)加入GDD-4-97(0.381mmol)的甲苯(5mL)溶液中，室温反应0.5h。减压蒸去二氯亚砜和甲苯得到黄色油状物GDD-4-99。化合物GDD-4-99不经分离，直接用于下步反应；
步骤8：2-甲氧基-3-甲基-N-(2-((2-氧-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-6-2)
2-methoxy-3-methyl-N-(2-((2-oxo-2-(((S)-1-phenylethyl)amino)ethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-4-(pentan-2-yloxy)benzamide(GDD-6-2)
Figure BDA0000904553790000101
将GDD-4-40粗品(0.174mmol)直接溶于二氯甲烷中(10mL)，并置于冰浴中。将GDD-4-99(0.297mmol)在搅拌下滴加进溶液中，加毕恢复室温并反应过夜。反应结束后降至室温，将二氯甲烷旋干，加乙酸乙酯、水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得产物(51mg，50.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.79(d,J＝7.9Hz,1H),8.49(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.33-7.16(m,5H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),4.90(qui,1H),4.51(sext,1H),4.18(d,J＝15.2,1H),4.13(d,J＝15.2,1H),3.71(s,3H),2.08(s,3H),1.70-1.61(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.49-1.38(m,2H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.52,164.85,164.45,158.76,156.74,148.73,144.10,136.03,135.33,128.21,127.79,126.68,125.88,121.27,120.92,119.80,119.16,111.82,108.25,73.41,61.48,48.47,37.99,36.60,22.37,19.55,18.07,13.89,8.99.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 578.2,found:578.2.。
实施例2
2-甲氧基-N-(2-((2-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-乙氧基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-8-76)2-methoxy-N-(2-((2-(((S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000102
步骤1:(S)-2-氯-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺(GDD-8-51)
(S)-2-chloro-N-(1-(4-methoxyphenyl)ethyl)acetamide
Figure BDA0000904553790000111
合成方法如实施例1中的步骤1；采用(S)-甲基-4-甲氧基苄胺代替(S)-甲基苄胺作为起始原料；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),6.89(d,J＝7.2Hz,2H),4.87(quint,1H),4.06(s,2H),3.73(d,J＝1.2Hz,3H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 228.1,230.1,found:228.1,230.1.
步骤2：(S)-2-((6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺(GDD-8-74)
(S)-2-((6-aminobenzo[d]thiazol-2-yl)thio)-N-(1-(4-methoxyphenyl)ethyl)ac etamide
Figure BDA0000904553790000112
合成方法如实施例1中的步骤2,未经纯化继续投下一步；
ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 374.1,found:374.1.
步骤3:2-甲氧基-N-(2-((2-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-8-76)
2-methoxy-N-(2-((2-(((S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000113
合成方法如实施例1中的步骤8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.62(s,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝6.2Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,2H),5.04(quint,1H),4.51(sext,1H),3.92(brd,J＝14.7,2H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),2.23(s,3H),1.85-1.72(m,1H),1.58-1.48(m,1H),1.48–1.32(m,2H),1.44(d,J＝5.7Hz,3H),1.36(d,J＝3.0Hz,3H),0.98(t,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.20,165.02,163.65,160.72,158.70,157.44,148.76,136.64,135.96,135.05,130.12,127.14,121.24,120.58,118.95,117.66,113.90,112.13,108.79,74.11,61.76,55.25,48.80,38.60,36.36,21.82,19.77,18.71,14.08,9.25.ESI-MS:calcdfor[M+H]+m/z 608.2,found:608.2.。
实施例3
2-甲氧基-N-(2-((2-(((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-8-81)
2-methoxy-N-(2-((2-(((S)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000121
合成方法如实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.58(s,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),6.82-6.70(m,4H),5.04(quint,1H),4.51(sext,1H),3.93(s,2H),3.87(s,3H),3.69(s,3H),2.20(s,3H),1.83–1.71(m,1H),1.67–1.53(m,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.36,165.21,163.65,160.73,159.78,157.46,148.72,144.66,136.64,136.01,130.13,129.65,121.30,120.59,118.99,118.20,117.72,112.55,112.13,111.84,108.83,74.14,61.76,55.11,49.39,38.62,36.39,22.03,19.78,18.71,14.07,9.24.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 608.2,found:608.2.。
实施例4
N-(2-((2-(((S)-1-(4-羟基苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-8-72)
N-(2-((2-(((S)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-2-methoxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000131
步骤1:(S)-2-氯-N-(1-(4-羟基基苯基)乙基)乙酰胺(GDD-8-58)
(S)-2-chloro-N-(1-(4-hydroxyphenyl)ethyl)acetamide
Figure BDA0000904553790000132
冰浴条件下，将三溴化硼(17％的二氯甲烷溶液，4.4mL)逐滴加入到GDD-8-51(200mg,0.877mmol)的无水二氯甲烷溶液中。搅拌三小时后加入10mL水继续反应30分钟。之后加入二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得产物(160mg，80.5％)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,2H),4.80(quint,1H),4.02(s,2H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 214.1,216.1,found:214.1,216.1.
步骤2:(S)-2-((6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(1-(4-羟基苯基)乙基)乙酰胺(GDD-8-70)
(S)-2-((6-aminobenzo[d]thiazol-2-yl)thio)-N-(1-(4-hydroxyphenyl)ethyl)acetamide
Figure BDA0000904553790000133
合成方法如实施例1中的步骤2；
ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 360.1,found:360.1.
步骤3:N-(2-((2-(((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-8-72)
N-(2-((2-(((S)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-2-methoxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000141
合成方法如实施例1中的步骤8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz 1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.86-6.73(m,4H),6.41(d,J＝8.4Hz,2H),4.96(quint,1H),4.50(sext,1H),3.92(brd,J＝14.7,2H),3.89(s,3H),2.20(s,3H),1.84–1.72(m,1H),1.70-1.56(m,1H),1.55–1.44(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.45,164.79,160.92,157.67,155.36,149.71,136.30,134.49,133.68,130.37,127.01,121.67,121.58,120.54,116.88,115.35,115.08,108.66,74.14,61.62,48.79,38.50,36.04,20.64,19.52,18.50,14.18,9.14.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 594.2,found:594.2.。
实施例5
N-(2-((2-(((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-8-84)
N-(2-((2-(((S)-1-(3-hydroxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-2-methoxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000142
合成方法如实施例4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.38(s,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(d,J＝7.1Hz,1H),6.60(d,J＝12.7Hz,2H),4.96(quint,1H),4.50(sext,1H),3.92(brd,J＝14.7,2H),3.88(s,3H),2.21(s,3H),1.86–1.74(m,1H),1.63–1.55(m,1H),1.55–1.43(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.10,162.88,161.86,158.57,155.32,154.22,146.74,142.03,134.17,133.05,127.76,127.24,119.13,118.35,117.86,115.52,115.13,112.32,111.00,106.58,71.93,59.57,47.14,36.30,33.97,19.25,17.57,16.51,11.88,7.06.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 594.2,found:594.2.。
实施例6
N-(2-((2-(((S)-1-(2-羟基苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-8-99)
N-(2-((2-(((S)-1-(2-hydroxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-2-methoxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000151
合成方法如实施例4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),8.77(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.21–7.14(m,2H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),5.26(quint,1H),4.50(sext,1H),4.00(d,J＝15.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.86(d,J＝15.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.86–1.76(m,1H),1.66–1.58(m,1H),1.56–1.42(m,2H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(d,J＝6.1Hz,3H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.42,164.69,163.73,160.77,157.48,154.97,148.66,136.66,136.04,130.14,129.07,128.46,125.87,121.24,120.61,120.28,119.20,118.13,117.63,112.28,108.83,74.15,61.76,43.92,38.61,35.99,19.77,19.29,18.70,14.07,9.24.ESI-MS:calcdfor[M+H]+m/z 594.2,found:594.2.。
实施例7
(S)-2,4-二甲氧基-N-(2-((2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基苯甲酰胺(GDD-9-79)
(S)-2,4-dimethoxy-N-(2-((2-((1-(4-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-3-methylbenzamide
Figure BDA0000904553790000152
合成方法如实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.67(d,J＝7.4Hz,1H),8.49(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,2H),4.84(quint,1H),4.12(brd,J＝14.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.70(s,3H),3.67(s,3H),2.08(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ166.52,164.49,162.94,161.28,158.09,156.56,148.15,136.02,135.28,134.43,129.75,126.50,120.64,119.23,118.33,117.74,113.29,111.53,106.31,61.20,55.23,54.62,48.17,35.75,21.17,8.40.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 552.2,found:552.2.。
实施例8
(S)-4-异丙基-2-甲氧基-N-(2-((2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基苯甲酰胺(GDD-9-59)
(S)-4-isopropoxy-2-methoxy-N-(2-((2-((1-(4-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-3-methylbenzamide
Figure BDA0000904553790000161
合成方法如实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.69(d,J＝7.9Hz,1H),8.52(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.86(quint,1H),4.71-4.58(m,1H),4.14(brd,J＝14.8Hz,2H),3.70(d,J＝12.2Hz,6H),2.09(s,3H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H),1.28(d,J＝5.9Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.53,164.43,163.01,159.86,158.09,156.84,148.12,136.02,135.34,134.44,129.47,126.50,120.63,120.02,118.32,117.18,113.29,111.51,108.35,69.96,61.11,54.61,48.17,35.75,21.49,21.17,8.61.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 580.2,found:580.2.。
实施例9
(S)-4-异丁基-2-甲氧基-N-(2-((2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基苯甲酰胺(GDD-9-65)
(S)-4-isobutoxy-2-methoxy-N-(2-((2-((1-(4-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-3-methylbenzamide
Figure BDA0000904553790000171
合成方法如实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.69(d,J＝8.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),4.87(quint,1H),4.13(brd,J＝14.8Hz,2H),3.81(d,J＝6.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),2.14(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.15,165.08,163.63,161.50,158.72,157.22,148.76,136.65,135.96,135.07,130.33,127.14,121.26,119.92,118.96,118.05,113.92,112.14,107.73,74.79,61.81,55.25,48.80,36.39,28.36,21.80,19.25,9.04.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 594.2,found:594.2.。
实施例10
2,3-二甲基-N-(2-((2-氧-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-6-3)
2,3-dimethyl-N-(2-((2-oxo-2-(((S)-1-phenylethyl)amino)ethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-4-(pentan-2-yloxy)benzamide(GDD-6-3)
Figure BDA0000904553790000172
步骤1：2，3-二甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酸(GDD-4-85)
2,3-dimethyl-4-(pentan-2-yloxy)benzoic acid
Figure BDA0000904553790000173
将2,3-二甲基-4-羟基苯甲酸甲酯(250mg，1.39mmol)和2-溴戊烷(0.343mL，2.78mmol)溶于10mL无水乙醇中，加入氢氧化钾(172mg，3.06mmol)，回流反应24h。然后加入1M/L氢氧化钾水溶液(5mL)继续回流1h。反应结束后降至室温，减压旋干溶剂，用1M/L盐酸调PH＝2,然后用乙酸乙酯、水萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得产物(168mg，51.0％)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.54–4.41(m,1H),2.40(s,3H),2.07(s,3H),1.70–1.59(m,1H),1.56–1.48(m,1H),1.45–1.27(m,2H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 235.1,found:235.1.
步骤2：2，3-二甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰氯(GDD-4-100)
2,3-dimethyl-4-(pentan-2-yloxy)benzoyl chloride
Figure BDA0000904553790000181
合成方法如实施例1中的步骤7；
步骤32,3-二甲基-N-(2-((2-氧-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-6-3)
2,3-dimethyl-N-(2-((2-oxo-2-(((S)-1-phenylethyl)amino)ethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000182
合成方法如实施例1中的步骤8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.79(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.33-7.15(m,6H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.90(qui,1H),4.51(sext,1H),4.18(d,J＝15.2,1H),4.13(d,J＝15.2,1H),2.48(s,3H),2.25(s,3H),2.10(s,3H),1.70–1.61(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.43(dd,J＝11.6,5.9Hz,2H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H),1.22(d,J＝5.6Hz,3H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.53,165.45,164.31,156.41,148.65,144.15,136.38,135.40,135.32,130.07,128.21,126.68,125.93,125.64,120.89,118.93,111.53,109.80,73.18,48.45,38.09,36.69,22.40,19.63,18.13,16.66,13.94,11.78.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 562.2,found:562.2.。
实施例11
2-甲氧基-3-甲基-N-(2-((2-氧-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-4-(((R)-戊烷-2-基)氧)苯甲酰胺(GDD-8-14)
2-methoxy-3-methyl-N-(2-((2-oxo-2-(((S)-1-phenylethyl)amino)ethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-4-(((R)-pentan-2-yl)oxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000191
步骤1：(R)-2-羟基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲醛(GDD-8-8)
(R)-2-hydroxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzaldehyde
Figure BDA0000904553790000192
将三苯基磷(1.82g，6.91mmol)溶于干燥的四氢呋喃溶液(20mL)，冰浴条件下加入偶氮二甲酸二乙酯(1.64mL，6.91mmol)，GDD-4-86(700mg，4.60mmol)搅拌10分钟。再加入(S)-2-戊醇(0.5mL,4.60mmol)搅拌10分钟。然后移至室温反应4小时；反应结束后减压旋干溶剂。加入乙酸乙酯溶解残渣，用水洗涤三次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得产物(353mg，34.5％)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.77(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.69-4.55(m,1H),1.96(s,3H),1.64(d,J＝5.9Hz,1H),1.58–1.49(m,1H),1.46–1.29(m,2H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:calcdfor[M-H]-m/z 221.1,found:221.1.
步骤2：(R)-2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲醛(GDD-8-10)
(R)-2-methoxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzaldehyde
Figure BDA0000904553790000193
合成方法如实施例1中的步骤5；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.65–4.55(m,1H),3.78(s,3H),2.05(s,3H),1.73–1.62(m,1H),1.59–1.50(m,1H),1.46–1.30(m,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 237.1,found:237.1.
步骤3：(R)-2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酸(GDD-8-11)
(R)-2-methoxy-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzoic acid
Figure BDA0000904553790000201
合成方法如实施例1中的步骤6；
ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 251.1,found:251.1.
步骤4：(R)-2-甲氧基-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰氯(GDD-8-12)
(R)-2,3-dimethyl-4-(pentan-2-yloxy)benzoyl chloride
Figure BDA0000904553790000202
合成方法如实施例1中的步骤7；
步骤5 2-甲氧基-3-甲基-N-(2-((2-氧-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-4-(((R)-戊烷-2-基)氧)苯甲酰胺(GDD-8-14)
2-methoxy-3-methyl-N-(2-((2-oxo-2-(((S)-1-phenylethyl)amino)ethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-4-(((R)-pentan-2-yl)oxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000203
合成方法如实施例1中的步骤8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.77(d,J＝7.9Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.34-7.24(m,4H),7.19(t,J＝6.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.91(p,J＝7.0,1H),4.57–4.47(m,1H),4.22–4.10(m,2H),3.73(d,J＝8.4Hz,3H),2.09(s,3H),1.71–1.61(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.48–1.31(m,2H),1.36(d,J＝7.0,3H)1.24(d,J＝6.0Hz,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.31,165.17,163.66,160.73,157.47,148.75,142.97,136.67,136.01,130.14,128.60,127.25,125.97,121.26,120.59,119.00,117.72,112.17,108.83,74.14,61.76,49.41,38.62,36.40,22.00,19.78,18.71,14.07,9.24.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 578.2,found:578.2.。
实施例12
2,3-二甲基-N-(2-((2-氧-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-4-(((R)-戊烷-2-基)氧)苯甲酰胺(GDD-8-20)
2,3-dimethyl-N-(2-((2-oxo-2-(((S)-1-phenylethyl)amino)ethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-4-(((R)-pentan-2-yl)oxy)benzamide(GDD-8-20)
Figure BDA0000904553790000211
步骤1(R)-2,3-二甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酸甲酯(GDD-8-15)
methyl(R)-2,3-dimethyl-4-(pentan-2-yloxy)benzoate
Figure BDA0000904553790000212
合成方法如实施例11中的步骤1；
ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 251.2,found:251.2.
步骤2：(R)-2,3-二甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酸(GDD-8-17)
(R)-2,3-dimethyl-4-(pentan-2-yloxy)benzoic acid
Figure BDA0000904553790000213
合成方法如实施例10中的步骤1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.53–4.43(m,1H),2.40(s,3H),2.07(s,3H),1.70-1.59(m,1H),1.57–1.48(m,1H),1.46–1.30(m,2H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 235.1,found:235.1.
步骤3：(R)-2,3-二甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰氯(GDD-8-18)
(R)-2,3-dimethyl-4-(pentan-2-yloxy)benzoyl chloride
Figure BDA0000904553790000214
合成方法如实施例1中的步骤7.；
步骤4：2,3-二甲基-N-(2-((2-氧-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-4-(((R)-戊烷-2-基)氧)苯甲酰胺(GDD-8-20)
2,3-dimethyl-N-(2-((2-oxo-2-(((S)-1-phenylethyl)amino)ethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-4-(((R)-pentan-2-yl)oxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000221
合成方法如实施例1中的步骤8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.78(d,J＝7.8Hz,1H),8.52(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.35–7.11(m,6H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.96–4.84(m,1H),4.52-4.42(m,1H),4.23–4.08(m,2H),2.25(s,3H),2.10(s,3H),1.74-1.60(m,1H),1.60-1.50(s,1H),1.50-1.31(m.1H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),1.23(d,J＝5.6Hz,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ168.29,166.62,164.96,157.06,148.34,142.31,136.02,134.85,128.47,127.98,127.25,126.63,125.33,124.30,120.65,118.10,111.39,109.11,73.39,48.78,38.05,35.73,21.35,19.17,18.10,16.33,13.45,11.43,-0.64.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 562.2,found:562.2.。
实施例13
(S)-4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-N-(2-((2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基苯甲酰胺(GDD-10-35)
(S)-4-(difluoromethoxy)-2-methoxy-N-(2-((2-((1-(4-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-3-methylbenzamide
Figure BDA0000904553790000222
步骤1：4-(二氟甲氧基)-2-羟基-3-甲基苯甲醛(GDD-10-30)
4-(difluoromethoxy)-2-hydroxy-3-methylbenzaldehyde
Figure BDA0000904553790000223
室温下将碳酸钾(454mg，3.29mmol)和氯代二氟乙酸甲酯(350μL,3.29mmol)。加入到GDD-4-86(500mg，3.29mmol)的DMF(20mL)溶液中，100℃条件下反应2h。反应结束后加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得产物(530mg，79.7％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.49(s,1H),9.80(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(t,J＝73.1Hz,1H),2.16(s,3H).ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z203.0,found:203.0.
步骤2：4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛(GDD-10-31)
4-(difluoromethoxy)-2-methoxy-3-methylbenzaldehyde
Figure BDA0000904553790000231
合成方法如实施例1中的步骤5；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(t,J＝73.1Hz,1H),3.89(s,3H),2.25(s,3H).ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z217.1,found:217.1.
步骤3：4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸(GDD-10-33)
4-(difluoromethoxy)-2-methoxy-3-methylbenzoic acid
Figure BDA0000904553790000232
合成方法如实施例1中的步骤6；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(t,J＝73.1Hz,1H),3.92(d,J＝10.8Hz,3H),2.28(s,3H).ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 231.1,found:231.1.
步骤4：4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲酰氯(GDD-10-34)
4-(difluoromethoxy)-2-methoxy-3-methylbenzoyl chloride(GDD-10-34)
Figure BDA0000904553790000233
合成方法如实施例1中的步骤7；
步骤5：(S)-4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-N-(2-((2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基苯甲酰胺(GDD-10-35)
(S)-4-(difluoromethoxy)-2-methoxy-N-(2-((2-((1-(4-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-6-yl)-3-methylbenzamide(GDD-10-35)
Figure BDA0000904553790000241
合成方法如实施例1中的步骤8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(t,J＝73.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),4.84(quint,1H),4.12(brd,J＝17.6,2H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),2.17(s,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 588.1,found:588.1.13CNMR(151MHz,DMSO)δ165.13,164.60,164.51,157.89,156.48,151.11,148.77,135.92,135.74,135.24,127.34,127.13,126.95,122.78,120.86,118.94,116.29,113.48,113.41,111.73,61.55,54.87,47.67,36.59,22.20,9.06.。
实施例14
2-甲氧基-N-(2-((2-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-9-94)
2-methoxy-N-(2-((2-(((S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-5-yl)-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000242
步骤1：2-巯基-5-硝基苯并噻唑(GDD-9-90)
5-nitrobenzo[d]thiazole-2-thiol
5-硝基-2-氟苯胺(200mg，1.28mmol)和乙基黄原酸钠(250mg，1.73mmol)溶于干燥的DMF(10mL)溶液中,氮气保护下升温至100℃反应4h。反应结束后降至室温，缓慢加入水(10mL)和1M/L的盐酸溶液(10mL)析出固体,继续搅拌30min，抽滤，固体用水洗涤，然后将滤饼用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕黄色固体产物，直接用于下一步反应。(180mg，66.3％)；
ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 212.9,found:212.8.
步骤2：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-((5-硝基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(GDD-9-91)
(S)-N-(1-(4-methoxyphenyl)ethyl)-2-((5-nitrobenzo[d]thiazol-2-yl)thio)acetamide
Figure BDA0000904553790000251
合成方法如实施例1中的步骤2.；
ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 404.1,found:404.0.
步骤3：(S)-2-((5-氨基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺(GDD-9-93)
(S)-2-((5-aminobenzo[d]thiazol-2-yl)thio)-N-(1-(4-methoxyphenyl)ethyl)acetamide
Figure BDA0000904553790000252
将GDD-9-91(50mg，0.134mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入催化Pd/C(10mg)，通入H2，40℃条件下反应4h；反应结束后，滤除Pd/C，旋干溶剂直接投下一步；
ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z 374.1,found:374.0.
步骤4：2-甲氧基-N-(2-((2-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-4-(戊烷-2-氧代)苯甲酰胺(GDD-9-94)
2-methoxy-N-(2-((2-(((S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)thio)benzo[d]thiazol-5-yl)-3-methyl-4-(pentan-2-yloxy)benzamide
Figure BDA0000904553790000261
合成方法如实施例1中的步骤8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.77(t,J＝9.4Hz,3H),4.99(quint,1H),4.49(sext,1H),3.93(s,2H),3.87(s,3H),3.68(s,3H),2.21(s,3H),1.78-1.74(m,1H),1.66–1.55(m,1H),1.51–1.39(m,2H),1.43(d,6.5)1.34(d,J＝6.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.50,167.20,163.63,160.67,158.72,157.49,153.01,137.72,135.05,130.28,130.13,127.16,121.24,120.59,117.83,113.98,112.44,108.81,74.13,61.74,55.19,48.93,38.63,36.34,21.96,19.78,18.71,14.07,9.24.ESI-MS:calcd for[M+H]+m/z608.2,found:608.2.。
实施例15
化合物对STAT3信号通路的转录活性的影响
采用Luciferase法检测所述化合物对STAT3信号转导通路的影响。所采用的4#/HepG2细胞为稳定转染了STAT3-luciferase报告基因质粒的HepG2细胞，培养条件为a-MEM+10％FBS；
体外培养人肝肿瘤细胞4#－HepG2，细胞生长至对数生长期后，收集细胞，1000rpm离心5分钟，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至2×105个/ml。接种到96孔细胞培养板中，每孔100μl，放置细胞培养箱(37℃，5％CO2)中培养48小时后，吸去培养基，每孔加入100μl稀释好的药物，使其终浓度为10μM，每药设2复孔。设4个阳性对照孔，两个阴性对照孔，培养1小时后每孔加入激动剂(IL-6)11μl，培养5.5小时弃去培养基，每孔加入1×裂解液30μl，震荡使细胞充分裂解，取20μl到酶标板中，加入30μl荧光素酶底物。置酶标仪检测；
代表性的化合物的IC50如表1所示；
【表1】
Figure BDA0000904553790000271
上述表1中，“-”表示未进行实验。
实施例16
化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-468细胞增值的影响(MTT法)
体外培养人乳腺癌细胞MDA-MB-468，细胞生长至对数生长期后，收集细胞，1000rpm离心5分钟，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至3.5×104个/ml。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中，每孔100μl，放置细胞培养箱(37℃，5％CO2)中培养24小时后，加入以培养基稀释好的待测药物，使其终浓度为10μM，阴性对照组加入终浓度为0.5％DMSO培养基，各组均设3个复孔，培养箱中培养72小时后，每孔加入5mg/ml的MTT 20μL，37℃放置3小时。每孔加入150μlDMSO，37℃摇床振荡5分钟，492nm/620nm测吸光度(OD)。
代表性的化合物的IC50如表2所示；
【表2】
Figure BDA0000904553790000272
Figure BDA0000904553790000281
上述表2中，“-”表示未进行实验。
实施例17
化合物对MDA-MB-468细胞中STAT3Tyr705磷酸化的影响
将细胞接种于6孔板中(50万/孔)，培养12小时后加入各化合物作用24小时后收集细胞。先用冷的PBS(含1mM钒酸钠)洗一次；然后加入1×SDS凝胶加样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH6.8)，100mM DTT，2％SDS，10％甘油，1mM钒酸钠，0.1％溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热15分钟后，于4℃ 12000rpm离心10分钟；
取上清液进行SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN 3Cell，Bio-Rad，Hercules,CA，USA)，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(AmershamLife Sciences,Arlington Heights,IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS)中室温封闭2小时，然后将膜置于一抗稀释液中温反应2小时。用含1mM钒酸钠的TBS洗涤三次，每次10min，将膜置于二抗溶液中室温反应1小时；同上洗膜3次后，用BioRadECL试剂发色，显影；结果显示，化合物6-2、6-3、8-14作用于MDA-MB-468细胞24小时后，在10μM浓度下可以明显抑制STAT3的磷酸化水平(如图1所示)；
化合物对MDA-MB-468细胞中CyclinD1的影响
将细胞接种于6孔板中(50万/孔)，培养12小时后加入各化合物作用24小时后收集细胞。先用冷的PBS(含1mM钒酸钠)洗一次；然后加入1×SDS凝胶加样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH6.8)，100mM DTT，2％SDS，10％甘油，1mM钒酸钠，0.1％溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热15分钟后，于4℃ 12000rpm离心10分钟；
取上清液进行SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN 3Cell，Bio-Rad，Hercules,CA，USA)，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(AmershamLife Sciences,Arlington Heights,IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS)中室温封闭2小时，然后将膜置于一抗稀释液中温反应2小时。用含1mM钒酸钠的TBS洗涤三次，每次10min。将膜置于二抗溶液中室温反应1小时；同上洗膜3次后，用BioRadECL试剂发色，显影；结果显示，化合物作用于MDA-MB-468细胞24小时后，在10μM浓度下，对STAT3的下游调控关键蛋白——细胞周期蛋白Cyclin D1有明显的抑制作用，阳性化合物LLL12在4μM浓度下并不影响Cyclin D1(如图1所示)；
化合物对HEL细胞中STAT3Tyr705磷酸化的影响
方法步骤同前[0203]；
结果显示，化合物作用24h，STAT3磷酸化明显降低，并且抑制效果和分子水平的活性趋势整体一致(如图2所示)，进一步确证了该系列化合物对靶点STAT3的作用；
GDD-6-2与STAT3SH2结构域的的分子对接图，图3中只显示与GDD-6-2形成氢键的残基；
选用薛定谔软件(10.1版本)，STAT3SH2结构域位于磷酸肽链706-710残基的蛋白表面作为活性为点，将STAT3二聚体-DNA复合物中的水分子删去，删去DNA双螺旋链，再将其中一个STAT3单体的除706-710外的其它残基删除，将其作为配体分子，另一个单体保留作为蛋白受体分子，将STAT3单体蛋白加氢，赋予STAT3单体KallmanAll电荷，并将蛋白能量优化(晶体结构中重原子RMSD小于
Figure BDA0000904553790000291
)，以肽链706-710作为配体分子，生成格点文件，最后使用XP模式(Extra-Precision)将化合物GDD-6-2与靶蛋白进行对接；
图4显示了GDD-6-2与STAT3SH2结构域的的分子对接图，STAT3蛋白以表面模型的方式显示；
将上述GDD-6-2与STAT SH2结构域的对接结果用Pymol软件进一步处理，将配体周围
Figure BDA0000904553790000292
范围内的蛋白加上表面。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体，其具有式(Ⅵ)或式(Ⅶ)所示的结构：
Figure FDA0002611890580000011
其中，
R1任选自：H；羟基；C1-C4直链或者支链烷氧基。
2.(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体，其具有式(Ⅷ)、式(Ⅸ)、式(Ⅹ)或式(Ⅺ)所示的结构：
Figure FDA0002611890580000012
其中，
R1任选自：H；羟基；C1-C4直链或者支链烷氧基。
3.(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体，所述化合物选自：
Figure FDA0002611890580000021
4.权利要求1或2所述的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体在制备用于治疗与异常激活的STAT3信号通路有关的癌症药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述癌症选自乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫颈癌、胃癌、肉瘤、黑色素瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤。
6.权利要求1或2所述的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体在制备抑制乳腺癌细胞中STAT3磷酸化及STAT3信号通路下游靶基因CyclinD1表达的药物中的应用。
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