CN112390781B - 二芳基取代的1,1-乙烯类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1‑乙烯类化合物、制备方法及用途，该类化合物可用于制备治疗肿瘤及抑制微管蛋白活性、抑制HDAC活性相关的药物。

Description

二芳基取代的1,1-乙烯类化合物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有微管蛋白和组蛋白去乙酰化酶双重抑制活性、抗肿瘤活性的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
受到环境或生活习惯等多重因素的影响，人体细胞发生基因突变导致增殖异常、生长失去控制等，从而影响机体的正常运转，并进一步诱发癌变。据报道， 2018年全球有1810万例癌症确诊病例，其中有960万患者死于癌症。微管蛋白一直以来是开发抗肿瘤药物的重要靶点，它构成细胞骨架，在细胞有丝分裂过程中起到重要作用。抑制微管蛋白的正常功能可以使肿瘤细胞分裂时产生不正常的纺锤体，从而破坏其生长。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一种使组蛋白ε-氮端赖氨酸残基脱去乙酰基的酶，在表观遗传调控上起到很重要的作用。在人类的许多癌症中均观察到了HDACs的过度表达，如结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌和肺癌。大量研究表明HDAC可以促进新生血管形成，因此，抑制HDAC也是很好的治疗肿瘤的策略。同时HDAC抑制剂能提升其他抗肿瘤药物的活性，起到协同效应，以上内容为本发明研究HDAC与微管蛋白双靶点抑制剂提供了理论依据。故基于微管蛋白和组蛋白去乙酰化酶的双靶点抑制剂可以协同地抑制肿瘤细胞生长，增强单一靶点药物的临床治疗效果，具有更好的治疗肿瘤的前景和重要战略意义。本发明基于伏立诺他和1，1-二苯乙烯类微管蛋白抑制剂的药效团骨架，发现了一类具有微管蛋白和组蛋白去乙酰化酶双重抑制活性的新型二芳基取代的1，1-乙烯类化合物，其在抗肿瘤领域具有很大的应用潜力与前景。
发明内容
发明目的：本发明的一个目的是提供一种微管蛋白/组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂，具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1- 乙烯类化合物的制备方法和用途。
技术方案：本发明提供通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物：
Figure BDA0002784930570000021
其中：
X选自碳原子、氮原子；
R1选自：
-(CH2)n-、
-(CH2)nO(CH2)n-、
-(CH2)nS(CH2)n-、
-O(CH2)n-、
-S(CH2)n-、
-CH＝CH-(CH2)n-、
-C≡C-(CH2)n-、
其中，n是0-8的整数；
R2选自羟基、邻氨基苯基；
R3、R4、R7选自氢、甲氧基、羟基；
R5选自氢、甲基、乙基、羟甲基、乙酰基；
R6选自氢、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷基、羟甲基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、酯基、酰胺基、羧基、醛基、N-二甲氨基。
进一步地，X选自碳原子、氮原子
R1选自-(CH2)n-(n＝0)、
-CH2OCH2-、
-O(CH2)n-(n＝1，3，5)、
-S(CH2)n-(n＝3)、
-CH＝CH-、
R2选自羟基、邻氨基苯基；
R3、R4、R7选自氢、甲氧基、羟基；
R5选自氢；
R6选自氢、甲基、甲氧基、氰基、N-二甲氨基。
进一步地，所述化合物为如下任一种：
Figure BDA0002784930570000031
Figure BDA0002784930570000041
Figure BDA0002784930570000051
进一步地，所述通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure BDA0002784930570000061
其中：
(1)不同取代的苯乙酮I-1与对甲苯磺酰肼反应生成腙类中间体I-2。
(2)吲哚-5甲酸(II-1)与甲基锂反应生成5-乙酰基吲哚(II-2)，经Boc 酸酐保护生成II-3，该中间体也和对甲苯磺酰肼反应生成腙类中间体II-4。
(3)2位不同取代的4-氯喹啉或4-氯吡啶(1或者2)与关键中间体I-2或者II-4进行钯催化的偶联反应得偶联产物I-3或II-5。中间体I-3或II-5在被二氧化硒氧化后得醛中间体，再进行Witting反应得到酯类中间体I-4或II-6，II-6 脱除Boc保护的II-7或I-4经新鲜制备的盐酸羟胺溶液水解即得异羟肟酸产物；或者醛中间体经Lindgren氧化成为羧酸，其与1，2-邻苯二胺进行酰胺缩合得到苯甲酰胺终产物(通式I或通式II)。
中间体I-3的不同位点在TBAF的作用下分别脱除TBS保护后，与不同的溴代酯反应得到酯类中间体III-1或IV-1。其在新鲜制备的盐酸羟胺溶液水解即得异羟肟酸产物(通式III或通式IV)。
进一步地，一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3中任一项所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
进一步地，一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物在制备微管蛋白和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)双靶点抑制剂药物中的用途。
所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为结肠癌、白血病、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌或胰腺癌。
有益效果：本发明的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物为-类具有全新骨架结构的化合物，其创新性地将微管蛋白抑制剂1，1-二苯乙烯母核和两种HDAC抑制剂的药效团(异羟肟酸和邻氨基苯甲酰胺)相融合，首次实现了该类骨架结构在多靶点抗肿瘤策略中的应用。通过药理实验可见，所述二芳基取代的1，1-乙烯类化合物对于微管蛋白/HDAC双靶点具有明显的抑制作用，部分化合物对这两个靶点表现出高效的抑制活性和良好的抑制平衡性，因此在肿瘤治疗方面具有潜在的成药性前景。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0002784930570000071
30mL无水THF，在0℃下缓慢滴加甲基锂的溶液(1.6M in diethoxymethane，45mL，71.67mmol)，室温搅拌过夜反应完。滴加饱和氯化铵溶液将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得中间体1，收率80％。将中间体1(500mg，3.14mmol)溶于20mL无水THF中，加入钠氢(60％，188mg，4.71mmol)，0℃搅拌30min后加入Boc 酸酐(822mg，4.71mmol)，室温搅拌20min即可反应完。乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析 (PE/EA＝20：1)得503mg的中间体2，油状产物，收率61.7％。将对甲苯磺酰肼(434mg，2.33mmol)溶解于20mL无水乙醇，加热至90℃回流，中间体2 (503mg，1.94mmol)溶解于少量无水乙醇，并将其滴加到对甲苯磺酰肼的溶液中。加热3h后室温搅拌过夜可反应完。产物析出，抽滤即得660mg中间体3，是白色粉末状固体，收率79.6％。中间体3(2.27g，5.32mmol)，2-甲基-4-氯喹啉(700mg，3.94mmol)，Xphos(188mg，394.08μmol)，PdCl2(CH3CN)2 (102mg，394.08μmol)，叔丁醇锂(694mg，8.67mmol)均溶解于1，4-二氧六环，在封管中加热至100℃进行偶联，加热过夜。反应结束后抽滤除去固体残渣，滤液浓缩柱层析(PE/EA＝20∶1)得中间体4，收率50％。中间体4(718mg，1.87 mmol)溶解于1，4-二氧六环，加入SeO2(249mg，2.24mmol)，加热至100℃反应，20min即可反应完。加水适量淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后即得中间体5，收率95％。称量钠氢(60％，15mg，361.39μmol)于双颈瓶中，氩气保护下加无水四氢呋喃溶解，在冰浴下缓慢加入磷酰基乙酸三乙酯(72mmL，361.39μmol)，并搅拌 30min。之后将中间体5(120mg，301.16μmol)溶解于无水四氢呋喃，用注射器吸取加入反应瓶。加毕，加热至70℃回流。1h完全反应完。加水适量后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩即得中间体6，收率95％。将中间体6(200mg，426.85μmol)溶解于1.5mL DCM，0.5mL冰醋酸，室温搅拌2h后反应完全。蒸出大部分溶剂后加入少许饱和碳酸氢钠溶液，用EA萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA＝6∶1)即得中间体7。称取氢氧化钾1.12g溶解于4mL甲醇，934mg盐酸羟胺溶解于4mL甲醇，二者在冰浴下混合，搅拌30min。抽滤，滤液即为新鲜制备的盐酸羟胺溶液。将中间体7在0℃下溶解于8mL新鲜制备的盐酸羟胺溶液，室温搅拌，20min即可完全反应完。蒸出溶剂甲醇，用2N的HCl溶液调节体系的pH为中性，加EA萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后即得终产物，为白色固体，最后一步收率60％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.16(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.70(s，2H)，7.66(dd，J＝8.5，4.9Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，3H)，7.21 -7.13(m，2H)，6.33(s，1H)，6.03(s，1H)，5.32(s，1H).13C NMR(300MHz， DMSO-d6)δ 170.8，153.9，150.2，148.3，146.9，138.4，136.2，130.9，130.4，129.9， 128.1，127.3，126.8，125.2，126.6，126.3，121.8，120.1，118.9，115.3，112.1，102.1. ESI-MS m/z：356.2[M+H]+.
实施例2
Figure BDA0002784930570000091
752.89μmol)溶解于2mL水，将该水溶液滴加到反应体系中，室温搅拌。4h之内可以反应完，产物析出，抽滤即得。滤液中也有少许产物，加2N的HCl调pH为酸性后再加乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩即得中间体8，收率定量。将中间体8 (60mg，144.77μmol)，1，2-邻苯二胺(16mg，144.77μmol)，EDCI(33mg，173.72μmol)，DIPEA(63mmL，361.92μmol)和HOBt(23mg，173.72μmol) 溶解于无水DMF，室温搅拌过夜。反应完毕后加水，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用大量的水洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA＝4∶1)即得中间体9，是黄色油状液体，收率82％。中间体9按照实施例1中中间体7的制备方法，柱层析(PE/EA＝1∶1)得到终产物，黄色固体，收率43％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.19(s，1H)，10.25(s，1H)，8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.81(dd，J＝8.3，6.9Hz，2H)，7.55(ddd，J＝16.8，7.5，1.3Hz，2H)， 7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.18(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.99(td， J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.67(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)， 6.33(s，1H)，6.08(s，1H)，5.37(s，1H)，5.03(s，2H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6) δ 162.9，151.2，150.4，146.9，146.8，142.5，136.2，130.9，130.8，130.3，128.6，128.1， 128.0，126.7，126.6，126.5，125.5，124.2，120.2，119.3，119.4，117.4，117.7，115.9， 112.2，102.2.ESI-MS m/z：421.2[M+H]+.
实施例3
Figure BDA0002784930570000092
THF，加入硼氢化钠(169mg，4.47mmol)，室温搅拌30min即可完全反应完。缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝200∶1)即得中间体10。中间体10(147mg，367.06μmol)溶解于无水THF，并在℃下缓慢加入钠氢(60％，177mg，44.05mmol)，搅拌30min后缓慢滴加溴乙酸乙酯(204 mmL，1.84mmol)的THF溶液，室温搅拌过夜。反应完毕后蒸出溶剂，柱层析 (DCM/MeOH＝35∶1)即得中间体11，无色透明油状液体，收率87％。中间体按照实施例1中中间体7的制备方法脱除Boc保护基后，再按照实施例1中终产物的制备方法即可得产物，橙色固体，收率56％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 11.26(s，1H)，9.86(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.60(m，3H)，7.38(dd，J ＝15.8，8.1Hz，2H)，7.31(t，J＝2.4Hz，2H)，7.22-7.08(m，1H)，6.32(d，J＝2.8Hz， 1H)，6.01(s，1H)，5.29(s，1H)，4.85(s，2H)，4.08(s，2H).13C NMR(300MHz， DMSO-d6)δ 165.8，158.8，149.9，147.6，147.2，136.2，131.0，129.9，129.4，128.1， 126.7，126.6，126.3，120.2，120.1，119.5，118.9，115.2，112.1，102.1，74.4，69.5. ESI-MS m/z：374.2[M+H]+.
实施例4
Figure BDA0002784930570000101
二甲基氯硅烷(6.8g，45.13mmol)，室温搅拌2h后完全反应完。加水淬灭， DCM萃取三次后合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得中间体12。12用实施例1中中间体3的制备方法，合成中间体13。剩余合成步骤同实施例1。产物为黄色粉末状固体，收率88％。1H NMR(300 MHz， DMSO-d6)δ 10.59(s，1H)，9.07(s，2H)，8.00(dd，J＝18.0，8.4Hz，1H)，7.78-7.67 (m，1H)，7.65(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.46- 7.31(m，1H)，7.14(d，J＝15.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4，5.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝ 5.9，2.2Hz，1H)，5.92(d，J＝14.5Hz，1H)，5.27(d，J＝15.3Hz，1H)，3.73(s，3H). 13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 162.8，153.3，149.5，148.3，148.2，148.2，146.8， 146.7，145.3，138.4，132.5，130.5，129.8，127.4，126.6，126.1，125.2，121.8，118.1， 113.8，55.8.ESI-MS m/z：363.2[M+H]+.
实施例5
Figure BDA0002784930570000111
件下脱除TBS保护基即得，产物为黄色油状液体，收率40％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.03(s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.86(t，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.47(m，1H)， 7.04-6.93(m，1H)，6.90-6.79(m，2H)，6.75-6.60(m，3H)，5.99(s，1H)，5.34(s， 1H)，5.00(s，2H)，3.73(s，3H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 162.9，150.8，150.3， 148.4，146.9，146.8，145.4，142.6，132.5，130.9，130.4，128.8，127.9，126.7，126.6， 125.3，124.1，119.3，118.2，117.4，117.1，116.4，113.9，112.6，56.3.ESI-MS m/z： 434.1[M+H]+.
实施例6
Figure BDA0002784930570000112
方法进行合成得到中间体14，在TBAF的条件下脱除TBS 保护后按照实施例1中终产物的合成方法进行合成，得到终产物，是浅黄色油状液体，收率66％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.00(s，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz， 1H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz， 1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74-6.56(m，2H)，5.93(s，1H)，5.27(s，1H)，4.82(s， 2H)，4.07(s，2H)，3.72(s，3H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 165.6，158.8，149.2， 148.3，147.5，146.7，145.7，132.6，130.0，129.4，126.8，126.2，126.2，120.1，118.6， 115.6，113.8，112.5，74.3，69.5，55.8.ESI-MS m/z：381.1[M+H]+.
实施例7
Figure BDA0002784930570000113
11.00(s，1H)，9.38(d，J＝60.3Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.26- 7.19(m，2H)，7.14(d，J＝15.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，6.05(s，1H)，5.35(s，1H)，3.73(s，3H).13CNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ159.7，153.6，149.3，148.3，145.9， 132.6，130.4，129.8，128.6，127.4，126.6，126.2，121.8，116.2，114.6，114.4，55.0. ESI-MS m/z：347.1[M+H]+.
实施例8
Figure BDA0002784930570000121
7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.30-7.11(m，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝12.0，8.2Hz， 3H)，6.67(t，J＝7.5Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.38(s，1H)，5.00(s，2H)，3.82-3.61(m， 3H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 162.9，159.8，150.5，150.2，146.8，145.5， 142.6，132.6，130.9，130.4，128.8，128.1，127.8，126.9，126.2，125.3，124.8，119.8， 117.7，117.4，117.1，114.6，55.6.ESI-MS m/z：418.1[M+H]+.
实施例9
Figure BDA0002784930570000122
米色固体，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91 (s，1H)，8.95(s，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(dt，J＝29.9，5.7Hz，3H)，7.43(t， J＝7.5Hz，1H)，7.28-7.10(m，2H)，6.96-6.78(m，2H)，6.01(s，1H)，5.30(s，1H)， 4.84(s，2H)，4.08(s，2H)，3.70(s，3H).13C NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 165.9，159.7，158.8，149.0，147.6，145.3，132.1，130.0，129.4，128.6，126.9，126.1，120.3， 115.9，114.5，74.3，69.5，55.5.ESI-MS m/z：364.4[M+H]+.
实施例10
Figure BDA0002784930570000123
氯喹啉(1.20g，6.76mmol)、Xphos(322mg，675.56μmol)、 PdCl2(CH3CN)2(175mg，675.56μmol)、t-BuOLi(1.19g，14.86mmol)溶解于1，4-二氧六环，加热至100℃，3h完全反应完。抽滤除去残渣，滤液浓缩，柱层析(PE/EA＝20∶1)得中间体15，收率66％。15在TBAF的条件下脱除TBS 保护基得关键中间体16。16(154mg，528.57μmol)溶解于适量乙腈，加入碳酸铯(189mg，581.43μmol)，四丁基碘化铵(20mg，52.86μmol)，室温搅拌下缓慢滴加溴乙酸乙酯(88mmL，792.86μmol)。加毕升温至82℃搅拌4h完全反应完。加水淬灭反应后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝350∶1)即得中间体17。 17在8mL新鲜制备的盐酸羟胺溶液中水解即得产物，是米色固体，收率82％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.76(s，1H)，9.03(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.3，6.8，1.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.2，6.9， 1.3Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(dd， J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.31(s，1H)，4.44(s，2H)，3.73(s，3H)，2.68(s， 3H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 164.8，159.1，149.9，148.1，148.0，147.9， 145.3，132.3，129.6，129.1，126.8，126.0，125.2，122.6，121.3，116.1，112.4，112.3， 67.5，55.9，25.2.ESI-MS m/z：387.1[M+H]+.
实施例11
Figure BDA0002784930570000131
酸乙酯反应，后续操作同实施例10。产物为米色固体，收率77％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.44(s，1H)，8.73(s，1H)，7.93(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.4，6.8，1.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.37 (ddd，J＝8.3，6.8，1.3Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.29(s，1H)，3.93(t，J＝6.2Hz， 2H)，3.70(s，3H)，2.68(s，3H)，2.11(t，J＝7.4Hz，2H)，1.89(p，J＝6.7Hz，2H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ169.1，159.1，149.7，148.5，148.3，148.0，145.5，132.4， 129.6，129.1，126.0，126.5，125.6，122.6，120.4，116.0，112.1，111.1，68.2，55.9，29.1， 25.3，25.2.ESI-MS m/z：415.2[M+H]+.
实施例12
Figure BDA0002784930570000132
实施例10中的中间体16在碳酸铯的作用下与6-溴己酸乙酯反应，后续操作同实施例10。产物为米色固体，收率86％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.71(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76-7.52(m，2H)， 7.49-7.25(m，2H)，7.05(s，1H)，6.80(dd，J＝8.4，2.3 Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz， 1H)，6.02(s，1H)，5.29(s，1H)，3.89(t，J＝6.7Hz，2H)，3.70(d，J＝2.4Hz，3H)，2.68 (s，3H)，1.94(s，2H)，1.68-1.28(m，6H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ169.5， 159.1，149.6，148.5，148.3，148.0，145.5，132.4，129.6，129.1，126.0，125.2，122.6， 120.1，116.0，112.9，111.0，68.5，60.2，55.9，32.7，28.9，25.6，25.3，25.2.ESI-MS m/z： 443.2[M+H]+.
实施例13
Figure BDA0002784930570000141
热至90℃完全溶解后，缓慢滴加1-(3-溴-4-甲氧基苯基) 乙烯酮(2.5g，10.91mmol)的乙醇溶液，保持回流状态2h可完全反应完。产物析出，抽滤即得白色结晶状固体，即中间体18，收率88％。其与2-甲基-4-氯喹啉按照实施例1中的操作方式进行偶联即得中间体19。取史莱克管，加入19 (70mg，197.6μmol)、丙烯酸甲酯(107μmL，1.19mmol)、醋酸钯(2mg， 5.93μmol)、三(邻甲苯基)膦(4mg，11.86μmol)，滴加无水DMF进行溶解，再加入三乙胺(192μmL，1.38mmol)。史莱克管加橡胶塞后通入氩气并置换三次，最后替换盖子将体系封闭，加热至120℃进行Heck偶联反应。30h可以完全反应完。体系加水进行淬灭，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA＝4∶1)即得中间体20。 20在8mL新鲜制备的盐酸羟胺溶液中水解即得产物，黄色固体，收率50％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.68(s，1H)，8.98(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.70-7.53(m，3H)，7.49(s，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.12(s，1H)，7.00(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.35(s，1H)，3.83(d，J＝1.3Hz，3H)， 2.69(s，3H).13C NMR(600MHz，DMSO-d6)δ159.1，157.9，148.1，147.9，145.0， 132.6，132.7，132.5，132.6，129.7，129.3，129.2，126.2，126.1，125.9，125.0，123.7， 122.7，120.6，116.7，112.3，56.2.ESI-MS m/z：361.3[M+H]+.
实施例14
Figure BDA0002784930570000142
碘甲烷(321mmL，5.15mmol)，室温搅拌5h后反应完全。加水淬灭反应后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩即得中间体21。21按照实施例1中所述方法制备为腙中间体22，再与2-甲基-4-氯喹啉按照实施例1中的操作方式进行偶联即得关键中间体23。23在8mL新鲜制备的盐酸羟胺溶液中水解即得产物，米色固体，收率 84％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.06(s，1H)，7.95(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.3，6.6，1.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46-7.25(m， 4H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.34(s，1H)，3.80(s，3H)，2.68(s，3H).13C NMR(600MHz，DMSO-d6)δ163.1，159.1，156.9，148.1，147.9，144.7，132.0，129.9， 129.7，129.2，127.6，126.2，125.8，125.6，123.1，122.7，116.6，112.5，56.2，25.2. ESI-MS m/z：357.2[M+Na]+.
实施例15
Figure BDA0002784930570000151
体24。24(115mg，360.1μmol)、1，2-邻苯二胺(39mg， 360.1μmol)、EDCI(83mg，432.11μmol)、HOBt(59mg，432.11μmol)均溶解于无水DMF，滴加DIPEA(157μmL，900.24μmol)后室温搅拌，2h完全反应完。加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩进行柱层析(PE/EA＝1∶1)得115mg 产物，黄色油状液体，收率78％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.01 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.57(m，3H)，7.50-7.41(m，3H)，7.39(s，1H)，7.19(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.03-6.89(m，1H)，6.82(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.62(td，J＝7.6， 1.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.42(s，1H)，4.90(s，2H)，3.95(s，3H)，2.74(s，3H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ163.7，159.2，157.2，148.1，147.9，144.8，141.8，132.3， 130.6，129.8，129.2，128.5，126.2，126.2，125.9，125.1，125.0，124.4，124.2，122.7， 117.3，116.7，112.9，56.7，55.4，25.3.ESI-MSm/z：410.2[M+H]+.
实施例16
Figure BDA0002784930570000152
原料2-甲基-4-氯吡啶与实施例4中的中间体13按照实施例1中偶联反应的操作进行合成得到关键中间体25，再按照实施例10中的合成过程进行操作即得。黄色固体，收率48％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.80(s，1H)，9.08(s，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(dd， J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.82(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.59(d，J＝ 6.5Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.82(s，3H)，2.49(s，3H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6) δ 164.8，158.6，149.8，149.5，148.7，147.6，147.1，132.2，122.2，122.1，120.8，116.5，114.3，112.4，67.3，56.0，24.4.ESI-MS m/z：315.2[M+H]+.
实施例17
Figure BDA0002784930570000161
同实施例11。黄色固体，收率89％。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.77(s，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d， J＝5.2Hz，1H)，7.02-6.89(m，2H)，6.86-6.63(m，1H)，5.59(d，J＝16.4Hz，2H)， 3.95(t，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.49(s，3H)，2.16(t，J＝7.3Hz，2H)，1.21(dd，J ＝14.8，7.6Hz，2H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ169.1，158.5，149.6，149.4， 149.0，148.2，147.3，132.3，122.2，121.1，120.3，116.4，113.1，112.2，68.1，56.3，29.2， 25.3，24.4.ESI-MS m/z：343.2[M+H]+.
实施例18
Figure BDA0002784930570000162
同实施例12。黄色固体，收率85％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.72(s，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24-7.15 (m，1H)，7.10(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.1Hz， 1H)，6.76(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.56(s，1H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)， 3.80(s，3H)，2.55-2.51(m，3H)，1.98(t，J＝7.3Hz，2H)，1.70(q，J＝7.0Hz，2H)， 1.55(q，J＝7.5Hz，2H)，1.39(qd，J＝7.8，7.3，4.2Hz，2H).13C NMR(300MHz， DMSO-d6)δ169.5，158.5，149.6，149.4，149.0，148.3，147.4，132.3，122.2，120.9， 120.3，116.3，112.9，112.1，68.5，56.0，32.6，28.9，25.6，25.3，24.4.ESI-MS m/z：393.2 [M+H]+.
实施例19
Figure BDA0002784930570000163
体，收率93％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝5.3 Hz，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.90(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.70(d，J＝1.3Hz，1H)，5.60(d，J＝6.8Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.88(s，3H)，3.82 (s，3H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ164.7，164.4，151.8，149.8，147.6，147.3， 146.8，132.0，122.1，116.8，114.2，112.4，109.5，67.3，56.0，53.6.ESI-MS m/z：353.1 [M+Na]+.
实施例20
Figure BDA0002784930570000171
合成。黄色固体，收率48％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.50(s，1H)，8.91(d，1H)，8.39(s，1H)，7.74(d，2H)，6.93(d，J＝11.0Hz，2H)，6.84 (s，1H)，6.11(d，2H)，4.64(s，2H)，3.83(s，3H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 166.0，157.2，156.6，149.9，149.8，148.7，145.8，142.8，133.9，125.3，122.7，120.4， 117.2，111.6，110.4，63.2，56.0.ESI-MS m/z：326.1[M+H]+.
实施例21
Figure BDA0002784930570000172
方法进行合成。产物为白色固体，收率96％。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.98(s，1H)，7.08-6.91(m，4H)，6.81(dd，J＝8.3， 2.1Hz，1H)，5.56(d，J＝11.0Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.83(s，3H)，2.44(s，6H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ164.8，157.8，149.8，149.2，147.6，147.4，132.3，122.1， 119.4，116.2，114.2，112.4，67.2，56.0，24.4.ESI-MS m/z：329.2[M+H]+.
实施例22
Figure BDA0002784930570000173
为黄色固体，收率74％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.78(s，1H)，9.07-8.99(m，1H)，8.93(d，J＝4.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.75-7.70(m，1H)，7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，7.40(d，J ＝4.3Hz，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.4，2.1 Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.31(s，1H)，4.45(s，2H)，3.73(s，3H).13C NMR(300MHz， DMSO-d6)δ167.4，164.7，150.9，149.9，148.4，148.0，147.9，145.2，132.2，132.0， 129.9，129.1，127.0，126.8，126.2，122.1，121.3，112.3，67.8，56.0.ESI-MS m/z：351.2 [M+H]+.
实施例23
Figure BDA0002784930570000174
以4-氯喹唑啉为起始原料，按照实施例10中的方法进行合成。产物为白色固体，收率48％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.42(s，1H)，8.13(m，1H)， 7.84-7.83(m，2H)，7.58(m，1H)，7.02-6.93(m，3H)，6.84(s，1H)，7.84(d，J＝4.3Hz， 1H)，5.68(d，J＝4.3Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.84(s，3H).13C NMR(300MHz， DMSO-d6)δ166.4，163.4，155.5，149.7，148.4，142.8，140.3，138.6，133.3，132.2， 129.2，127.7，123.3，121.5，120.3，111.9，108.8，64.4，56.7.ESI-MS m/z：352.2 [M+H]+.
实施例24
Figure BDA0002784930570000181
法进行合成。产物为黄色固体，收率33％。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.17-8.86(m，1H)，8.35(dd，J＝15.3，8.2Hz，1H)，8.00-7.75 (m，3H)，7.74-7.45(m，2H)，7.08(d，J＝16.3Hz，1H)，6.99-6.65(m，3H)，3.76- 3.65(m，5H)，2.79(s，3H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ169.5，166.6，162.8， 150.7，149.6，145.2，144.4，133.8，132.6，129.7，126.5，126.2，122.5，121.7，121.7，112.2，108.5，63.2，57.0，25.7.ESI-MS m/z：366.4[M+H]+.
实施例25
Figure BDA0002784930570000182
3.74mmol)溶解于5mL甲苯，回流4h完全反应完。反应体系加入3mL水后蒸出溶剂，加水和EA萃取三次，合并有机相后水洗一次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得中间体2-甲氧基-4-氯喹啉。该中间体按照实施例10中的方法进行合成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ10.56(s，1H)，7.93(d，J＝4.4Hz，1H)，7.68(d，J＝4.4Hz，1H)，7.48(m，J＝6.6， 1.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.15-6.70(m，2H)，6.84(s，1H)，6.56(d，J＝6.6，1.8Hz，1H)，6.13-6.04(m，2H)，4.61(s，2H)，3.83(s，3H)，3.73(s，3H).13C NMR(300MHz， DMSO-d6)δ167.6，163.5，150.2，149.8，149.4，148.3，147.6，145.2，132.8，132.4， 129.7，128.1，128.3，127.2，126.8，126.3，122.2，121.7，67.6，56.5，54.8.ESI-MS m/z： 381.2[M+H]+.
实施例26
Figure BDA0002784930570000183
基)-N-羟基乙酰胺
2，4-二氯喹啉(200mg，1.01mmol)和二甲胺(168mmL，2.54mmol)溶解于 5mL乙腈，室温搅拌24h完全反应完。反应体系加入3mL水后用EA萃取三次，合并有机相后水洗一次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得中间体2-甲氧基-4-氯喹啉。该中间体按照实施例10中的方法进行合成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.72(d，J＝4.7Hz，1H)，7.46-7.39(m， 2H)，7.29(d，J＝4.7Hz，1H)，7.09-6.70(m，3H)，6.65(s，1H)，6.49(m，1H)， 6.23-6.10(m，2H)，4.42(s，2H)，3.86(s，3H)，3.16(s，6H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ173.6，165.3，160.7，158.6，154.4，149.6，148.8，147.4，144.6，133.0， 130.9，128.6，124.8，124.4，124.2，120.4，111.9，108.4，63.5，57.0，39.6.ESI-MS m/z： 394.4[M+H]+.
实施例27
Figure BDA0002784930570000191
中的方法进行合成。产物为米色固体，收率57％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.87(s，1H)，9.03(d，J＝4.9Hz，1H)， 8.43(d，J＝4.9Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.68(td， J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.52(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.34(d，J＝0.8Hz，1H)，7.25(d，J ＝1.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)， 3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.44(t，J＝7.1Hz，2H)，2.07-1.82(m，2H). 13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ171.5，155.7，155.7，148.0，147.2，145.3，135.3， 130.2，129.6，128.2，128.2，125.4，125.1，124.3，124.1，120.2，116.1，111.4，56.7，33.7， 32.5，25.0，24.3.ESI-MS m/z：409.5[M+H]+.
实施例28
Figure BDA0002784930570000192
同实施例27。黄色固体，收率64％。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.82(d，J＝4.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.46(d，J＝5.7Hz， 1H)，8.10(d，J＝4.8Hz，1H)，7.27(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95 (dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.76 (s，3H)，3.14(t，J＝6.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.10-1.84(m， 2H).13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 171.5，158.6，155.4，150.3，148.2，145.2，135.6，130.1，128.7，124.3，122.2，122.0，119.5，111.6，56.1，33.4，32.3，24.5，23.4. ESI-MS m/z：359.4[M+H]+.
以下是本发明部分化合物的药理实验结果：
抗增殖实验(K562细胞)
1.实验方法
1)细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入 100μL细胞悬液(每孔5×103个细胞)
2)96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时
3)用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基
4)96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时
5)MTT法：1)将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值。2)每孔加入 20μL MTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时；3)弃去培养基，每孔加入 150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的 OD值。
6)计算抑制率。
Figure BDA0002784930570000201
2.实验结果
表1本发明所有实施例对5种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
Figure BDA0002784930570000202
Figure BDA0002784930570000211
3.数据分析
从表1可以看出实施例10-26对于五种肿瘤细胞系都有较强的抑制作用，且实施例10的活性最优，这也是该化合物对微管蛋白有明显抑制作用的体现。于是继续选择这一部分化合物进行了下述的实验。
下面是部分化合物的HDAC混酶抑制实验
1.实验方法
肿瘤细胞Hela首先在MEM培养基中培养(37℃，5％CO2)。再用缓冲液(50mM Tris-HClpH 7.4，150mM NaCl，1％Triton x-100)裂解细胞，37℃下进行反应提取细胞中的HDAC酶。每50μL的反应液含有25mM Tris，pH 8.0，1mM MgCl2，0.1 mg/mL BSA，1 37mM NaCl，2.7mM KCl，酶以及酶的底物(20μM Ac-Leu-Gly-Lys(Ac)-AMC)。在环境温度，在黑色96孔板中培养酶、酶底物和测试化合物。(测试化合物用10％的DMSO稀释，5μL的稀释液加入到50μL的反应液中，最终体系中DMSO的浓度是1％)。之后每个孔加入50μL的0.4mg/mL 的胰蛋白酶来终止反应，孔板继续在室温培养15min。最后用SpectraMax M5 荧光仪在激发波长350-360nm和发射波长450-460nm处检测荧光并计算抑制率。
2.实验结果
表2本发明所有实施例对HDAC混酶的抑制率
Figure BDA0002784930570000212
Figure BDA0002784930570000221
3.数据分析
从表2可以看出，实施例11、12、17、18对HDAC混酶的抑制活性很强，其中实施例18在浓度为100nM时对酶的抑制率达到了96％。综合表1和表2 来看，实施例11表现出非常好的微管蛋白/HDAC双靶点抑制活性和双靶点抑制平衡性。因此，本发明中的实施例实现了对所述两个靶点的抑制作用，有望实现对抑制肿瘤细胞生长与抑制肿瘤血管生成的协同调控，具有良好的应用前景。

Claims (5)

1. 二芳基取代的1,1-乙烯类化合物，为如下任一种：
N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(1-(2-甲基喹啉-4-基)乙烯基)苯氧基)乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE002
、
N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(1-(2-甲基喹啉-4-基)乙烯基)苯氧基)丁酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
N-羟基-6-(2-甲氧基-5-(1-(2-甲基喹啉-4-基)乙烯基)苯氧基)己酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
N-(2-氨基苯基)-2-甲氧基-5-(1-(2-甲基喹啉-4-基)乙烯基)苯酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
2.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1的二芳基取代的1,1-乙烯类化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
3.权利要求1二芳基取代的1,1-乙烯类化合物在制备微管蛋白和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）双靶点抑制剂药物中的用途。
4.权利要求1中的二芳基取代的1,1-乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为结肠癌、白血病、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌或胰腺癌。
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