WO2018188446A1 - 一类吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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WO2018188446A1
WO2018188446A1 PCT/CN2018/078983 CN2018078983W WO2018188446A1 WO 2018188446 A1 WO2018188446 A1 WO 2018188446A1 CN 2018078983 W CN2018078983 W CN 2018078983W WO 2018188446 A1 WO2018188446 A1 WO 2018188446A1
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evodiamine
acid
compound
methoxy
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PCT/CN2018/078983
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罗海彬
盛春泉
赖增伟
陈健文
张天华
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中山大学
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to the technical field of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the field of medicine, in particular to a class of evodiamine-based compounds and a preparation method and application thereof.
  • Cyclic guanosine monophosphate is an important second messenger, mediating intracellular biological reactions caused by changes in external signals such as hormones, neurotransmitters, chemokines, and cytokines, and is involved in the regulation of various physiological processes in the body, such as smooth muscle. Contraction, platelet aggregation, lipid and glycogen metabolism, cell growth, differentiation control, etc.
  • Phosphodiesterase type 5 is a subfamily of the PDE superenzyme family that specifically catalyzes the hydrolysis of the substrate cGMP. Inhibition of the activity of the PDE5 enzyme can increase the concentration of cGMP in the cells and treat the corresponding conditions caused by the low concentration of cGMP. Because PDE5 is widely distributed in the body, PDE5 inhibitors affect human physiological and pathological processes by inhibiting PDE5 enzyme activity and affecting PDE5 expression and metabolism.
  • PDE5 inhibitors are clinically useful for the treatment of Alzheimer's disease, heart disease, and Raynaud's syndrome. Preclinical studies are also ongoing and show potential pharmacological effects on neuralgia, stroke, overactive bladder (OAB), tumors, and diabetes.
  • sildenafil, vardenafil and tadalafil have shown more clinical effects after more than ten years of clinical application, but because of their Other PDE isoenzymes also have a certain degree of inhibition, clinically manifested headache, facial flushing, dyspepsia, nasal congestion, visual impairment, hearing impairment or muscle aches, cardiovascular risk and other side effects, affecting patient compliance And security.
  • sildenafil and vardenafil have low selectivity to PDE1 and PDE6, leading to facial flushing and side effects of visual impairment.
  • Tadalafil has low side selectivity due to low selectivity to PDE11.
  • Avalafil which was marketed in 2012, has a significantly lower clinical side effect due to better PDE5 selectivity, but its half-life is shorter and is not suitable for long-term use. There are still many unmet clinical needs for PDE5 inhibitors. The search for PDE5 inhibitors with high activity, high selectivity and long half-life is the main direction of the development of new generation PDE5 inhibitors.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a class of evodiamine compounds which have higher PDE5 inhibitory activity and stronger Psid6 selectivity than sildenafil, and the synthesis method of the compound is simple and mild. Easy to purify, the starting materials are cheap and easy to obtain.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a class of evodiamine-based compounds.
  • Still another object of the present invention is to provide an application of a class of evodiamine compounds in the field of phosphodiesterase type 5 inhibitors.
  • the present invention provides a class of evodiamine-based compounds, including racemates, d-forms or 1-isomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, the structure of which is as shown in the general formula (I):
  • R 1 , R 4 , R 6 , R 9 are each independently represented by hydrogen, halogen, lower haloalkyl, lower alkyl, hydroxy, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy, fluoro lower alkoxy aryloxy Base, lower alkenyl, amino, lower alkylamino, nitro, lower nitroalkyl, cyano, lower cyanoalkyl, decyl, lower alkyl decyl, lower acyloxy, lower amide, lower amide Alkyl, fluorenyl, lower mercaptoalkyl, azide;
  • R 2 , R 3 , R 7 and R 8 are each independently represented by hydrogen, halogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkyloxy, fluoro lower alkoxy Base, aryloxy, lower alkynyloxy, amino, lower alkylamino, nitro, lower nitroalkyl, cyano, lower cyanoalkyl, lower acyloxy, amide, lower alkylamid , lower cycloalkylamido, fluorenyl, lower alkyl fluorenyl, cycloalkyl, aryl, decyl, lower decylalkyl, azido, lower azidoalkyl;
  • R 5 is a methylene group, a carbonyl group or a thiocarbonyl group
  • R 10 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, acyl, aryl;
  • R 11 is hydrogen, lower alkyl, fluoro lower alkyl, lower alkenyl, lower hydroxyalkyl, lower alkylamino, cycloalkyl, acyl, arylmethyl, heterocyclic methyl, aryl;
  • lower relating to an alkyl group and an alkoxy group means a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms; the cycloalkyl group means a ring having 3 to 7 carbons; an aryl group; Refers to mono-, di- or tricyclic hydrocarbon compounds in which at least one ring is an aromatic ring, each ring containing up to 7 carbon atoms.
  • R 1 , R 4 , R 6 and R 9 are each independently represented by hydrogen, halogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, fluoro lower alkoxy, amino, lower alkylamino, fluorenyl, Lower alkyl fluorenyl.
  • R 4 and R 6 each independently represent hydrogen, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, cyclopropylmethoxy, benzyloxy, amino, methylamino, dimethyl Amino group, fluorenyl group, formazan group.
  • R 2 , R 3 , R 7 and R 8 each independently represent: hydrogen, halogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, fluoro lower alkoxy, amino, lower alkylamino, fluorenyl, Lower alkyl alkene;
  • R 5 is a carbonyl group.
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is methyl, ethyl, allyl, propargyl, lower alkenyl, lower hydroxyalkyl, cycloalkyl, acyl, aryl.
  • the evodiamine compound has any of the following structures.
  • the present invention also provides a method for preparing the above evodiamine-based compound, and the reaction scheme of the preparation method is as follows.
  • the compound VIII is a compound of the formula (I) wherein R 5 is a carbonyl group; the compound IX is a compound of the formula (I) wherein R 5 is a methylene group; the compound X is a formula ( I) A class of compounds in which R 5 is a thiocarbonyl group.
  • organic acid salts and inorganic acid salts include organic acid salts and inorganic acid salts: inorganic acids including, but not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, diphosphoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, etc., organic acids including, but not limited to, acetic acid, maleic acid, Fumar Acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, oxalic acid, and the like.
  • inorganic acids including, but not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, diphosphoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, etc.
  • organic acids including, but not limited to, acetic acid, maleic acid, Fumar Acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, oxalic acid, and the like.
  • the present invention also claims the use of an evodiamine compound as described above for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with a PDE5 enzyme.
  • the diseases associated with the PDE5 enzyme are erectile dysfunction, pulmonary hypertension, female sexual dysfunction, premature labor, dysmenorrhea, benign prostatic hyperplasia, bladder outlet obstruction, incontinence, unstable and variant angina, hypertension, congestive heart Decay, renal failure, atherosclerosis, stroke, peripheral vascular disease, Raynaud's disease, inflammatory disease, bronchitis, chronic asthma, allergic asthma, allergic rhinitis, glaucoma or a disease characterized by intestinal peristalsis.
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • the evodiamine compound provided by the present invention has good PDE5 inhibitory activity, and the PDE5 inhibitory activity of some compounds is comparable to that of sildenafil, and the selective selectivity for PDE6 is significantly stronger than that of sildenafil.
  • the available evodiamine compounds can be used as PDE5 inhibitors and can be used to prepare diseases such as erectile dysfunction (ED), pulmonary hypertension (PAH) and benign prostatic hyperplasia (BPH).
  • test methods used in the following examples are conventional methods unless otherwise specified; the materials, reagents and the like used are, if not specified, commercially available reagents and materials.
  • the method and conditions for preparing the compound without specific experimental steps are the same as those for preparing P2:4-methoxy evodiamine. The only difference is that different reaction substrates are used to prepare corresponding product.
  • N-formyltryptamine synthesis tryptamine (9.6g, 60mmol), add ethyl formate (180mL), reaction at 70 ° C for 12 hours, after the reaction is cooled to room temperature, diluted with dichloromethane (100mL) The mixture was washed with water (80 mL), washed with saturated sodium hydrogen sulfate (50 mL). (8.0 g, 71%).
  • N-formyltryptamine (5.77 g, 30.7 mmol) was added, dichloromethane (30 mL) was added, and phosphorus oxychloride was slowly added dropwise at 0 °C. 3mL, 33.8mmol), naturally rose to room temperature, the reaction was carried out for 2 hours, 1M hydrochloric acid solution (50mL ⁇ 3) was extracted, and the combined extracts were adjusted to pH 10 with ammonia water, extracted with dichloromethane (80mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration under reduced pressure gave an orange solid (4.3 g, 79%).
  • 6-methoxyindole anhydride (3.86 g, 20 mmol), dissolved in DMF (60 mL), NaH (960 mg, 40 mmol) at 0 °C
  • iodomethane (1.85 mL, 30 mmol) was added, and the mixture was reacted for 12 hours at room temperature.
  • the reaction mixture was poured into ice water to give a solid, which was filtered and dried to give a white solid (2.2 g, 53%).
  • N-methyl-6-fluorophthalic anhydride was replaced by N-methyl-6-methoxyindole anhydride to obtain a pale yellow solid 4-fluoro evodiamine 0.47 g.
  • the total yield was 36.5%.
  • N-methyl-5-methoxyphthalic anhydride was used instead of N-methyl-6-methoxyindole anhydride to give a pale yellow solid 3-methoxy Evodiamine 0.43g, the total yield of 34.5%.
  • N-methyl-4-methoxyindole anhydride was replaced by N-methyl-4-methoxyindole anhydride to give a pale yellow solid 2-methoxy Evodiamine 0.3g, the total yield of 12.5%.
  • N-ethyl-6-methoxyphthalic anhydride was used instead of N-methyl-6-methoxyindole anhydride to give a pale yellow solid 14-ethyl- 4-methoxy-7,8,13b,14-tetrahydroindeno[2',3':3,4]pyrido[2,1-b]quinazoline-5(13H)-one 98mg
  • the yield was 94%.
  • N-allyl-6-methoxyphthalic anhydride was used instead of N-methyl-6-methoxyindole anhydride to obtain a pale yellow solid 14-allyl.
  • the ketone was 98.0 mg, and the yield was 94%.
  • N-propargyl-6-methoxyindole anhydride was substituted for N-methyl-6-methoxyindole anhydride to give a pale yellow solid 14-propargyl 4-methoxy-7,8,13b,14-tetrahydroindeno[2',3':3,4]pyrido[2,1-b]quinazoline-5(13H)- Ketone 140mg, yield 93%
  • N-(2-cyanobenzyl)-6-methoxyindole anhydride was replaced by N-methyl-6-methoxyindole anhydride to give a pale yellow color.
  • N-benzyl-6-methoxyphthalic anhydride was used instead of N-methyl-6-methoxyindole anhydride to give a pale yellow solid 14-benzyl- 4-methoxy-7,8,13b,14-tetrahydroindeno[2',3':3,4]pyrido[2,1-b]quinazoline-5(13H)-one 36.0 Mg, yield 88%.
  • N-methyl-6-methoxyindole anhydride was replaced by N-methyl isotonic anhydride to 8-chloro-3,4-dihydro- ⁇ -oxime
  • the phenyl group was replaced by 3,4-dihydro- ⁇ -carboline to give a pale yellow solid, 12-chloro sulphate, 102 mg, yield 84%.
  • N-methyl-4,6-dimethoxyphthalic anhydride is substituted for N-methyl-6-methoxyindole anhydride to 5-methoxyl.
  • -3,4-Dihydro- ⁇ -carboline was substituted for 3,4-dihydro- ⁇ -carboline to give a pale yellow solid, 73.0 mg of 2,4,9-trimethoxy sulphate, yield 62%.
  • 6-methoxyphthalic anhydride was used instead of N-methyl-6-methoxyindole anhydride to give a pale yellow solid 4-methoxy-7,8. 13b, 14-tetrahydroindolo[2',3':3,4]pyrido[2,1-b]quinazolin-5(13H)-one 480 mg, yield 75%.
  • N-benzyl-6-methoxyphthalic anhydride is substituted for N-methyl-6-methoxyindole anhydride to 5-methoxy-3.
  • 4-Dihydro- ⁇ -carboline instead of 3,4-dihydro- ⁇ -carboline gave pale yellow solid 14-benzyl-4,9-dimethoxy-7,8,13b,14-tetrahydroindole ⁇ [2',3':3,4] Pyrido[2,1-b]quinazolin-5(13H)-one 70.0 mg, yield 50%.
  • N-methyl-6-methoxyindole anhydride was replaced by N-(4-fluorobenzyl)-6-methoxyindole anhydride
  • 5-A Oxy-3,4-dihydro- ⁇ -carboline instead of 3,4-dihydro- ⁇ -carboline gives a pale yellow solid 14-(4-fluorobenzyl)-4,9-dimethoxy-7 , 8,13b, 14-tetrahydroindolo[2',3':3,4]pyrido[2,1-b]quinazolin-5(13H)-one 74.0 mg, yield 81%.
  • N-methyl-1-methoxyphthalic anhydride was replaced by N-(1-naphthyl)-6-methoxyindole anhydride to 5-methoxy
  • 3,4-dihydro- ⁇ -carboline for 3,4-dihydro- ⁇ -carboline to give a pale yellow solid 14-(1-naphthyl)-4,9-dimethoxy-7,8 , 13b, 14-tetrahydroindolo[2',3':3,4]pyrido[2,1-b]quinazolin-5(13H)-one 70.0 mg, yield 57%.
  • N-methyl-5-difluoromethoxyphthalic anhydride was used instead of N-methyl-6-methoxyindole anhydride to obtain a pale yellow solid 3- 2 Fluoromethoxy evodiamine 0.245 g, yield 60%.
  • N-methyl-4,5-dimethylene dioxyphthalic anhydride was replaced by N-methyl-6-methoxyindole anhydride to give a pale yellow color.
  • Solid 3,4-methylenedioxy evolane 0.120 g, yield 55%.
  • N-methyl-6-methoxyindole anhydride was replaced by N-(5-benzoxazolemethyl)-phthalic anhydride to obtain a white solid N-( 5-benzoxazole methyl)- evodiamine 62 mg, yield 66.4%.
  • N-methyl-6-methoxyindole anhydride was replaced by N-cyclopropylmethyl phthalic anhydride to give a pale yellow solid N-cyclopropylmethyl evodiamine 0.267. g, yield 67%.
  • Example 7 Preparation of d-4,9-dimethoxy evodiamine (P29) and l-4,9-dimethoxyindole base (P30) having the following structural formula.
  • Example 8 Synthesis of 12-chloro evodiamine hydrochloride, which has the following structural formula.
  • PDE5 inhibitory activity assay of the compounds of the invention test molecule and recombinant PDE5A1 protein (for preparation of the recombinant protein, see Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, Vol. 22, p. 3261-3264), 20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM dithiothreitol, 10 mM MgCl 2 and 3 H-cGMP of 20,000 to 30,000 cpm were incubated at room temperature for 15 min, then stopped with 0.2 M ZnSO 4 and Ba(OH) 2 , respectively, and measured on a PerkinElmer 2910 counter. Unreacted 3 H-cGMP in the supernatant, measured at least 3 times per molecule.
  • the IC 50 value for inhibition of PDE5A1 protein activity was calculated by concentration test and nonlinear regression.
  • the compounds of this invention inhibit the PDE5 enzyme activity of the test data in the table below (under the same conditions, the positive control of Sildenafil Sildenafil PDE5 enzyme inhibiting activity IC 50 of 0.005 ⁇ M).
  • the compound of the present invention has a good inhibitory activity against PDE5, and the PDE5 inhibitory activities of the compounds P2, P13, P14, P16, P20, P23, P24, P25, P30, and P36 are comparable to those of sildenafil.
  • the compounds P2, P14, P23, and P31 have a significantly better selectivity for PDE6 than sildenafil, and thus the compound of the present invention has a broad application space as a PDE5 inhibitor.

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Abstract

本发明公开了一类吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用。所述吴茱萸碱类化合物具有通式(I)的结构，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐。这类吴茱萸碱类化合物经药理试验证明具有明显的磷酸二酯酶PDE5抑制活性，部分化合物对PDE5的抑制活性与西地那非相当，且对磷酸二酯酶PDE6具有更强的选择性。该类化合物在临床上可以用来改善或治疗心脑血管系统、泌尿系统症状或疾病，尤其可以用来改善或治疗包括勃起功能障碍及肺动脉高压在内的症状或疾病。

Description

一类吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用 技术领域
本发明涉及医药领域中的磷酸二酯酶5型抑制剂技术领域，具体地，涉及一类吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
环磷酸鸟苷(cGMP)是重要的第二信使，介导激素、神经传递素、趋化因子、细胞活素等外界信号变化引起的细胞内生物反应，参与调节体内多种生理过程，如平滑肌的收缩、血小板凝聚、脂质及糖质代谢、细胞生长、分化控制等。
磷酸二酯酶5型(PDE5)是PDE超级酶家族中的一个亚家族，可特异性催化水解底物cGMP。抑制PDE5酶的活性，可以提高细胞内cGMP的浓度，治疗cGMP浓度过低引起的相应病症。由于PDE5在体内广泛分布，PDE5抑制剂通过抑制PDE5酶活性、影响PDE5表达及代谢等，从而影响人体生理及病理过程。除被FDA批准用于治疗勃起功能障碍(ED)、肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)的治疗外，PDE5抑制剂对于治疗阿尔兹海默症，心脏病，雷诺综合症的临床或临床前研究也正在进行，并且对神经痛、中风、膀胱过动症(OAB)、肿瘤和糖尿病等表现出潜在的药效。
目前FDA已经批准了四个PDE5抑制剂上市，其中西地那非、伐地那非和他达那非经过十余年的临床应用，表现出较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其它PDE同工酶也有一定程度的抑制作用，临床上表现出头痛、面部潮红、消化不良、鼻塞、视觉障碍、听觉障碍或者肌肉酸痛、存在心血管风险等毒副作用，影响了患者用药的顺应性及安全性。其中西地那非及伐地那非由于对PDE1及PDE6的选择性不高，导致面部潮红、视觉障碍副作用，他达那非由于对PDE11的选择性不高，导致肌肉酸痛副作用。2012年上市的阿伐那非，由于具有更好的PDE5选择性，其临床副作用也明显减轻，但是其半衰期较短，不适合长期用药。PDE5抑制剂仍然存在较多未满足的临床需求，寻找高活性、高选择性及长半衰期的PDE5抑制剂是目前新一代PDE5抑制剂研发的主要方向。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一类吴茱萸碱类化合物该类化合物 具有较高的PDE5抑制活性和强于西地那非的PDE6选择性，并且，该化合物的合成方法简便、条件温和、提纯方便，起始原料廉价易得。
本发明的另一个目的是提供一类吴茱萸碱类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一类吴茱萸碱类化合物在磷酸二酯酶5型抑制剂技术领域的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的。
本发明提供一类吴茱萸碱类化合物，包括其消旋体，d-型或l-型异构体，及其药用盐，该化合物的结构如通式(I)所示：
Figure PCTCN2018078983-appb-000001
其中：R 1、R 4、R 6、R 9各自独立的表示：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氟代低级烷氧基芳氧基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、巯基、低级烷巯基、低级酰氧基、低级酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基；
R 2、R 3、R 7、R 8各自独立的表示：氢、卤素、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷基氧基、氟代低级烷氧基、芳氧基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、低级酰氧基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、巯基、低级烷巯基、环烷基、芳基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基；
R 5为亚甲基、羰基、硫羰基；
R 10为氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、酰基、芳基；
R 11为氢、低级烷基、氟代低级烷基、低级链烯基、低级羟基烷基、低级烷基氨基、环烷基、酰基、芳甲基、杂环取代甲基、芳基；
以上所述与烷基和烷氧基有关的“低级”指含1～6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；环烷基是指含3～7个碳的环；芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子。
优选地，R 1、R 4、R 6、R 9各自独立的表示：氢、卤素、低级烷基、羟基、 低级烷氧基、氟代低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、巯基、低级烷巯基。
进一步优选地，R 4、R 6各自独立的表示氢、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙甲氧基、苄氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、巯基、甲巯基。
优选地，R 2、R 3、R 7、R 8各自独立的表示：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氟代低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、巯基、低级烷巯基；
优选地，R 5为羰基。
优选地，R 10为氢。
优选地，R 11为甲基、乙基，烯丙基、炔丙基、低级链烯基、低级羟基烷基、环烷基、酰基、芳基。
最优选地，所述的吴茱萸碱类化合物，具有如下任一结构。
Figure PCTCN2018078983-appb-000002
Figure PCTCN2018078983-appb-000003
Figure PCTCN2018078983-appb-000004
本发明还提供了上述吴茱萸碱类化合物的制备方法，该制备方法的反应流程如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000005
具体步骤为：
A.化合物VII的制备
i.取代色胺(Ia)与在甲酸乙酯中70℃回流6-12小时，得到取代的N-甲酰基色胺II；
ii.取代的N-甲酰基色胺(II)与三氯氧磷0-5℃反应2小时，再在室温下反应2小时得到目标产物III；
iii.取代的邻氨基苯甲酸(IV)在四氢呋喃溶液中与三光气70℃回流6小时得到取代的靛红酸酐V；
iv.取代的啶红酸酐(V)在碳酸钾作用下与卤代烷烃或卤代环烷烃反应生成取代的N-甲基靛红酸酐VI；
v.化合物III和VI以等摩尔的量在二氯甲烷中室温反应12小时，得到取代的吴茱萸碱VII；
B.化合物VIII的制备：化合物VII溶于适量DCM中，以三乙胺为碱，加入二碳酸二叔丁酯，在DMAP催化下反应6小时，制得化合物VIII；
C.化合物IX制备：化合物VII溶于适量无水四氢呋喃中，与氢化锂铝室温反应过夜，得到化合物IX；
D.化合物X制备：化合物VII溶于适量甲苯中，与劳森试剂120℃反应4小时得到化合物X。
化合物VIII即为当通式(I)中R 5为羰基的一类化合物；化合物IX即为当通式(I)中R 5为亚甲基的一类化合物；化合物X即为当通式(I)中R 5为硫羰基的一类化合物。
上述吴茱萸碱类化合物可按照常规方法制备成药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明还要求保护如上所述的吴茱萸碱类化合物在制备用于预防或治疗与PDE5酶相关的疾病的药物中的用途。
所述与PDE5酶相关的疾病为勃起功能障碍、肺动脉高压、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异型心绞痛、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或者特征为肠蠕动障碍的疾病。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
经实验表明，本发明提供的吴茱萸碱类化合物具有良好的PDE5抑制活性，部分化合物的PDE5抑制活性与西地那非相当，并且对PDE6的抑制选择性显著强于西地那非，因此本发明提供的吴茱萸碱类化合物可以作为PDE5抑制剂，可潜在应用于制备治疗勃起功能障碍(ED)、肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)等疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
本实施例中，未给出具体实验步骤的化合物制备方法和条件均同制备P2：4-甲氧基吴茱萸碱的方法和条件，区别仅在于采用了不同的反应底物，以制备得到相应的产物。
P2:4-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000006
A、N-甲酰基色胺的合成：取色胺(9.6g,60mmol)，加入甲酸乙酯(180mL)，70℃反应12小时，反应结束后冷却至室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，1M盐酸溶液(50mL)洗2次，水(80mL)洗，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗，饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕黄色油状物(8.0g,71％)。
B、3,4-二氢-β-咔啉的合成：取N-甲酰基色胺(5.77g,30.7mmol)，加入二氯甲烷(30mL)，0℃下缓慢滴加三氯氧磷(3mL,33.8mmol)，自然升至室温，反应2小时，1M盐酸溶液(50mL×3)萃取，合并萃取液用氨水调节pH至10，二氯甲烷(80mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥，减压浓缩得橘黄色固体(4.3g,79％)。
C、6-甲氧基靛红酸酐的合成：取6-甲氧基邻氨基苯甲酸(3.34g,20mmol)和三光气(2.0g,6.8mmol)，加入干燥四氢呋喃(30ml)，70℃回流6小时，反应完后，冷却至室温，析出固体，过滤、干燥得到白色粉末(3.78g,97％)。
D、N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐的合成：取6-甲氧基靛红酸酐(3.86g,20mmol)，加入DMF(60mL)溶解，0℃下加入NaH(960mg,40mmol)，室温搅拌30分钟后，加入碘甲烷(1.85mL,30mmol)，室温反应12小时，反应中倒入冰水，析出固体，过滤，干燥得灰白色固体(2.2g,53％)。
E、4-甲氧基吴茱萸碱的合成：取N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐(619mg,3mmol)和3,4-二氢-β-咔啉(510mg,3mmol)，加入二氯甲烷(20mL)，室温反应12小时，固体析出，过滤，干燥得白色固体(849mg,85％)。
4-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果为： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.16-7.08(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),5.83(s,1H),4.45-4.49(m,1H), 3.78(s,3H),3.26-3.22(m,1H),2.93-2.76(m,2H),2.63(s,3H).ESI-MS(m/z):332.70[M-H]
P3:4-氟吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000007
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-甲基-6-氟靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体4-氟吴茱萸碱0.47g，总收率36.5％。
4-氟吴茱萸碱的波谱结果为： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),7.52-6.73(m,7H),6.03(s,1H),4.55(m,1H),3.20(m,1H),2.86(m,2H),2.80(s,3H).ESI-MS(m/z):322.81[M+H].
P4:3-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000008
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-甲基-5-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体3-甲氧基吴茱萸碱0.43g，总收率34.5％。
3-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果为： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),7.52-7.01(m,7H),6.01(s,1H),4.65(m,1H),3.78(s,3H),3.18(m,1H),2.88(m,2H),2.55(s,3H).ESI-MS(m/z):334.59[M+H].
P5:2-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000009
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-甲基-4-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体2-甲氧基吴茱萸碱0.3g，总收率12.5％。
2-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果为： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),7.68-6.44(m,7H),6.12(s,1H),4.60(m,1H),3.76(s,3H),3.17(m,1H),2.92(m,1H),2.72(m,1H),2.55(s,3H).ESI-MS(m/z):334.62[M+H].
P9:14-乙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000010
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-乙基-6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体14-乙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮98mg，收率94％。
14-乙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的波谱结果为： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.46(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.2Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),6.72(dd,J＝14.1,8.2Hz,2H),5.77(s,1H),4.69-4.61(m,1H),3.92(s,3H),3.56-3.34(m,1H),3.14-3.02(m,1H),2.95(d,J＝4.9Hz,2H),2.86-2.75(m,1H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd for C 21H 2N 3O 2[M+H] +:348.1712,found 348.1709.
P10:14-烯丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000011
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-烯丙基-6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体14-烯丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮98.0mg，收率94％。
14-烯丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的波谱结果为： 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.54(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(t,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),5.82(s,1H),5.79-5.72(m,1H),5.01(d,J＝10.1Hz,1H),4.90(d,J＝18.0Hz,1H),4.66-4.63(m, 1H),3.91(s,3H),3.68-3.65(m,1H),3.44-3.38(m,2H),2.94-2.92(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C 22H 22N 3O 2[M+H] +:360.1712,found 360.1711.
P11:14-炔丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000012
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-炔丙基-6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体14-炔丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮140mg，收率93％
14-炔丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的波谱结果为： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.34(br s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),5.94(s,1H),4.42-4.38(m,1H),4.04(dd,J＝18.2,2.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.39-3.33(m,3H),3.00(t,J＝2.4Hz,1H),2.99-2.94(m,1H),2.9-2.88(m,1H).HRMS(ESI)calcd for C 22H 20N 3O 2[M+H] +:358.1556,found 358.1551.
P12:2-((4-甲氧基-5-氧-7,8-二氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-14(5H,13H,13bH)-yl)甲基)苄腈的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000013
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-(2-氰基苄基)-6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体2-((4-甲氧基-5-氧-7,8-二氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-14(5H,13H,13bH)-yl)甲基)苄腈88.0mg，收率68％。
2-((4-甲氧基-5-氧-7,8-二氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-14(5H,13H,13bH)-yl)甲基)苄腈的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ 8.93(br s,1H),7.56(dd,J＝7.7,3.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.6,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(t,J＝8.2Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.12-6.03(m,1H),5.92(s,1H),4.71(dt,J＝13.0,4.6Hz,1H),4.18(d,J＝13.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.79(d,J＝13.8Hz,1H),3.60-3.52(m,1H),3.05-2.93(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C 27H 23N 4O 2[M+H] +:435.1821,found 435.1813.
P13:14-苄基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000014
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-苄基-6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体14-苄基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮36.0mg，收率88％。
14-苄基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的波谱结果如下： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.11(br s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.12(m,8H),7.00(s,2H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.45(d,J＝8.1Hz,1H),5.88(s,1H),4.72-4.38(m,1H),4.23(d,J＝15.3Hz,1H),3.98(d,J＝15.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.44-3.27(m,1H),2.99-2.73(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C 26H 24N 3O 2[M+H] +:410.1869,found 410.1864.
P14：4,9-二甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000015
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以5-甲氧基-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体4,9-二甲氧基吴茱萸碱1.2g，收率79％。
4,9-二甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.22(br s,1H),7.39(t,J＝8.2Hz,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(s,1H),4.4-4.39(m,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.26-3.16(m,1H),3.09(d,J＝15.7 Hz,1H),3.01-2.87(m,1H),2.57(s,3H).HRMS(ESI)calcd for C 21H 20N 3O 3[M-H] +:362.1505,found 362.1510.
P15：9-氟-4-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000016
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以5-氟-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体9-氟-4-甲氧基吴茱萸碱183mg，收率95％。
9-氟-4-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.53(br s,1H),7.40(t,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.77(dd,J＝11.0,7.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),5.85(s,1H),4.45(dt,J＝12.8,4.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.30-3.22(m,1H),2.98-2.97(m,2H),2.63(s,3H).HRMS(ESI)calcd for C 20H 19FN 3O 3[M+H] +:352.1461,found352.1457.
P16：9-苄氧基-4-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000017
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以5-苄氧基-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体9-苄氧基-4-甲氧基吴茱萸碱210mg，收率96％。
9-苄氧基-4-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.22(br s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝8.2Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),5.81(s,1H),5.21(q,J＝12.2Hz,2H),4.43(d,J＝10.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.29-3.17(m,1H),3.14(d,J＝15.6Hz,1H),3.03-2.98(m,1H),2.64(s,3H).HRMS(ESI)calcd for C 27H 26N 3O 3[M+H] +:440.1974,found 440.1972.
P17：10-甲基-4-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000018
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以6-甲基-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体10-甲基-4-甲氧基吴茱萸碱93.0mg，收率89％。
10-甲基-4-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.07(br s,1H),7.41(t,J＝8.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),5.82(s,1H),4.48(d,J＝12.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.29-3.18(m,1H),2.82(d,J＝15.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.40(s,3H).HRMS(ESI)calcd for C 21H 22N 3O 2[M+H] +:348.1712,found 348.1718.
P18：10-氯-4-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000019
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以6-氯-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体10-氯-4-甲氧基吴茱萸碱65.0mg，收率89％。
10-氯-4-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.45(br s,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.15(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.78-6.72(m,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.88(s,1H),4.50-4.46(m,1H),3.79(s,3H),3.2-3.24(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.66(s,3H).HRMS(ESI)calcd for C 20H 19ClN 3O 2[M+H] +:368.1166,found 368.1159.
P19：12-氯吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000020
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-甲基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，以8-氯-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体12-氯吴茱萸碱102mg，收率84％。
12-氯吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.47(s,1H),7.10-8.13(m,7H),5.94(s,1H),4.87-4.90(m,1H),3.27-3.29(m,1H),2.96-2.97(m,2H),2.52(s,3H).ESI-MS(m/z):338.61[M+H].
P20：4,11-二甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000021
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以7-甲氧基-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体4,11-二甲氧基吴茱萸碱100mg，收率69％。
4,11-二甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.23(br s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),5.70(s,1H),4.71-4.58(m,1H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.48-3.31(m,1H),2.98-2.80(m,2H),2.46(s,3H).HRMS(ESI)calcd for C 21H 22N 3O 3[M+H] +:364.1661,found364.1657.
P21：2,4,9-三甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000022
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-甲基-4,6-二甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，以5-甲氧基-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体2,4,9-三甲氧基吴茱萸碱73.0mg，收率62％。
2,4,9-三甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.14(br s,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝7.6Hz,1H),6.23-6.17(m,2H),5.77(d,J＝5.4Hz,1H),4.43-4.40(m,1H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.17-3.09(m,1H),3.06(d,J＝15.6Hz,1H),2.99-2.89(m,1H),2.67(s,3H).HRMS(ESI)calcd for C 22H 24N 3O 4[M+H] +:394.1767,found394.1766.
P22：4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000023
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮480mg，收率75％。
4-甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.94(br s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.2Hz,1H),5.82(s,1H),4.74(dd,J＝12.9,3.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.00(td,J＝12.5,4.0Hz,1H),2.85(d,J＝14.5Hz,1H),2.78-2.68(m,1H).
P23：14-苄基-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000024
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-苄基-6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，以5-甲氧基-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体14-苄基-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮70.0mg，收率50％。
14-苄基-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.84(s,1H),7.25-7.18(m,4H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.04-6.99(m,2H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.49(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(d,J＝8.1Hz,1H),5.87(s,1H),4.55-4.52(m,1H),4.21(d,J＝15.3Hz,1H),4.04-3.88(m,8H),3.43-3.38(m,1H),3.26(dt,J＝15.9,3.4Hz,1H),3.06-3.01(m,1H).HRMS(ESI)calcd for C 27H 26N 3O 3[M+H] +:440.1974,found 440.1963.
P24：14-(4-氟苄基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000025
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-(4-氟苄基)-6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，以5-甲氧基-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体14-(4-氟苄基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮74.0mg，收率81％。
14-(4-氟苄基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的波谱结果如下： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.31(br s,1H),7.27(t,J＝8.2Hz,1H),7.16(t,J＝6.6Hz,2H),7.09-6.96(m,4H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.49(t,J＝7.7Hz,2H),5.98(s,1H),4.37(t,J＝17.4Hz,2H),4.08(d,J＝15.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.77(s,3H),3.21(dd,J＝15.7,7.1Hz,1H),3.07(d,J＝15.5Hz,1H),2.93(d,J＝10.9Hz,1H).HRMS(ESI)calcd for C 27H 25FN 3O 3[M+H] +:458.1880,found 458.1878.
P25：14-(1-萘基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000026
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-(1-萘基)-6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，以5-甲氧基-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体14-(1-萘基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮70.0mg，收率57％。
14-(1-萘基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.31(br s,1H),8.09-7.99(m,1H),7.98-7.90(m,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝6.0,3.4Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(t,J＝8.3Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.48(dd,J＝5.9,2.3Hz,1H),6.12(s,1H),6.09(d,J＝8.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.53(d,J＝12.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.24-3.14(m,1H),3.06-3.00(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C 31H 28N 3O 3[M+H] +:490.2131,found 490.2132.
P26：4,12-二甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000027
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以8-甲氧基-3,4-二氢-β-咔啉代替3,4-二氢-β-咔啉得淡黄色固体4,12-二甲氧基吴茱萸碱72.0mg，收率67％。
4,12-二甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.65(br s,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),6.81-6.68(m,3H),5.75(s,1H),4.70(dt,J＝12.7,3.9Hz,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.50-3.40(m,1H),2.99-2.91(m,2H),2.50(s,3H).HRMS(ESI)calcd for C 21H 22N 3O 3[M+H] +:364.1661,found 364.1702.
P33：3-三氟甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000028
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-甲基-5-三氟甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体3-三氟甲氧基吴茱萸碱0.21g，收率74％。
3-三氟甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.72(br s,1H),7.52-7.01(m,7H),6.01(s,1H),4.65(m,1H),3.18(m,1H),2.88(m,2H),2.55(s,3H).ESI-MS(m/z):388.12[M+H].
P34：3-二氟甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000029
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-甲基-5-二氟甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体3-二氟甲氧基吴茱萸碱0.245g，收率60％。
3-二氟甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.25(br s,1H),7.52-7.01(m,7H),7.36(s,1H),6.01(s,1H),4.65(m,1H),3.18(m,1H),2.88(m,2H),2.55(s,3H).ESI-MS(m/z):370.13[M+H].
P35：3,4-亚甲基二氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000030
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-甲基-4,5-二亚甲基二氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体3,4-亚甲基二氧基吴茱萸碱0.120g，收率55％。
3,4-亚甲基二氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.24(br s,1H),7.52-7.01(m,6H),6.54(s,2H),6.01(s,1H),4.67-4.54(m,1H),3.18(m,1H),2.88(m,2H),2.55(s,3H).ESI-MS(m/z):348.13[M+H].
P36：N-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000031
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-(3,4-亚甲二氧基苄基)-6-甲氧基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得白色固体N-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-甲氧基吴茱萸碱35mg，收率53.8％。
N-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.28(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.20-7.18(m,1H),7.17-7.11(m,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(d,J＝1.5Hz,1H),6.45(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),6.40(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.88(d,J＝1.4Hz,1H),5.85(d,J＝1.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.64(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.89(s,3H),3.82(d,J＝14.9Hz,1H),3.36(m,1H),2.93-2.84(m,2H).ESI-MS(m/z):454.17[M+H].
P37：N-(5-苯并恶唑甲基)-吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000032
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-(5-苯并恶唑甲基)-靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得白色固体N-(5-苯并恶唑甲基)-吴茱萸碱62mg，收率66.4％。
N-(5-苯并恶唑甲基)-吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.72(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(t,J＝7.8Hz,2H),6.39(s,1H),4.71(d,J＝17.3Hz,2H),4.64–4.58(m,1H),3.27(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.77(d,J＝4.2Hz,1H).ESI-MS(m/z):421.16[M+H].
P38：：N-环丙甲基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000033
按照4-甲氧基吴茱萸碱的合成方法，以N-环丙甲基靛红酸酐代替N-甲基-6-甲氧基靛红酸酐，得淡黄色固体N-环丙甲基吴茱萸碱0.267g，收率67％。
N-环丙甲基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),7.52-6.73(m,8H),6.03(s,1H),4.55(m,1H),3.20(m,1H),2.86(m,2H),2.80(d,J＝7.8Hz,2H),2.21-2.15(m,2H),2.01-1.92(m,2H).ESI-MS(m/z):344.18[M+H].
实施例2：P6:4-羟基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000034
取4-甲氧基吴茱萸碱(200mg,0.6mmol)，加入20ml二氯甲烷溶解，氮气保护，-78℃下加入1M的三溴化硼二氯甲烷溶液(2.4ml,2.4mmol)，-78℃反应4小时后，室温反应3小时，反应完后加入甲醇淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机层合并,饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到白色粉末(150mg,79％)。
4-羟基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ12.28(s,1H),8.20(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),6.67(d,J＝8.3,1H),6.56(d,J＝7.9Hz,1H),5.92(s,1H),4.88-4.77(m,1H),3.29-3.19(m,1H),3.03-2.92(m,2H),2.56(s,3H).ESI-MS(m/z):318.94[M-H].
实施例3：P7:N-叔丁氧羰基-4-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000035
取4-甲氧基吴茱萸碱(233mg,0.7mmol)，DMAP(17mg,0.14mmol)，三乙胺(0.19mL,1.4mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.24mL,1.05mmol)，加入四氢呋喃(7mL)，室温反应4小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得白色固体(273mg,90％)。
N-叔丁氧羰基-4-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(t,J＝8.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.12(s,1H),4.94(dd,J＝12.9,4.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.18-3.13(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.91-2.76(m,1H),2.49(s,3H),1.50(s,9H).
实施例4：P8:N-甲基-4-甲氧基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000036
取4-甲氧基吴茱萸碱(66.6mg,0.2mmol)，加入DMF(1.5mL)溶解，加入NaH(13.8mg,0.6mmol)，室温反应半小时，加入碘甲烷(25μL,0.4mmol)，55℃反应3小时，冷却至室温，加入水淬灭反应，固体析出，过滤，干燥得白色固体(61mg,88％)。
N-甲基-4-甲氧基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),5.82(s,1H),4.91-4.87(m,1H),3.97(s,3H),3.81(s,3H),3.26-3.17(m,1H),3.01(d,J＝15.1Hz,1H),2.93-2.83(m,1H),2.45(s,3H).ESI-MS(m/z):348.41[M+H].
实施例5：P27:5-亚甲基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000037
取吴茱萸碱(0.3g,1mmol)，加入20ml无水四氢呋喃溶解，加入氢化锂铝(0.11g,3mmol)，室温搅拌过夜，反应完后加入芒硝淬灭，加水80ml，用200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、蒸干、柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到5-亚甲基吴茱萸碱0.17g，收率58.6％。
5-亚甲基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.24(s,1H),7.56-6.94(m,8H),4.82(s,1H),4.07(d,1H),3.86(d,1H),3.34(m,1H),3.05(m,1H),2.81(m,2H),2.66(s,3H).ESI-MS(m/z):290.53[M+1].
实施例6：P28:5-硫羰基吴茱萸碱的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000038
取吴茱萸碱(0.3g,1mmol)，加入20ml甲苯溶解，加入劳森试剂(0.61g,1.5 mmol)，120℃回流4小时，反应完后蒸干溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到5-硫羰基吴茱萸碱0.21g，收率65.6％。
5-硫羰基吴茱萸碱的波谱结果如下： 1H NMR(500MHz,CDCl 3,)δ8.57-8.54(d,1H),8.30(s,1H),7.64-7.61(d,1H),7.49-7.09(m,6H),5.75(s,1H),5.62-5.56(m,1H),3.81-3.09(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.45(s,3H).ESI-MS(m/z):320.90[M+1].
实施例7：d-4,9-二甲氧基吴茱萸碱(P29)和l-4,9-二甲氧基吴茱萸碱(P30)的制备，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000039
仪器：安捷伦1100和大赛璐手性半制备柱(CHIRAPAK AD-H)。样品：4,9-二甲氧基吴茱萸碱；制备条件：流动相：乙醇：正己烷(0.1％二乙胺)＝40:60；流速：0.8ml/min；保留时间：l-4,9-二甲氧基吴茱萸碱R d＝1.136，l-4,9-二甲氧基吴茱萸碱R l＝1.805；检测波长：254nm；ee值：l-4,9-二甲氧基吴茱萸碱ee 99％，d-4,9-二甲氧基吴茱萸碱ee 97％；旋光度：l-4,9-二甲氧基吴茱萸碱(P29)[ɑ] D-548.38(c 0.15,CHCl 3)，d-4,9-二甲氧基吴茱萸碱(P30)[ɑ] D 592.26(c 0.15,CHCl 3)。
实施例8：12-氯吴茱萸碱盐酸盐的合成，其结构式如下。
Figure PCTCN2018078983-appb-000040
取12-氯吴茱萸碱(337mg,1mmol)，加入饱和氯化氢的二氧六环溶液30ml溶解，室温反应3小时，反应完后抽滤、洗涤、干燥得到12-氯吴茱萸碱盐酸盐202mg，收率60％。
12-氯吴茱萸碱盐酸盐的波谱结果如下： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.53(s,1H),7.13-8.19(m,7H),5.82(s,1H),4.77-4.94(m,1H),3.21-3.33(m,1H),2.89-2.99(m,2H),2.41(s,3H).ESI-MS(m/z):338.61[M+H].
实施例9：
本发明化合物的PDE5抑制活性试验：待测分子与含有重组PDE5A1蛋白(该重组蛋白的制备方法参见文献：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2012年，22卷，页码：3261–3264)，20mM Tris-HCl，pH 7.5、2mM二硫苏糖醇，10mM MgCl 2以及20000～30000cpm的 3H-cGMP在室温下孵育15min，然后分别用0.2M ZnSO 4和Ba(OH) 2中止反应，利用PerkinElmer 2910计数仪测量上清液中未反应的 3H-cGMP，每个分子至少测量3次。对PDE5A1蛋白活性抑制的IC 50值通过浓度测试及非线性回归，计算获得。本发明化合物对PDE5酶的抑制活性测试数据如下表所示(同等条件下，阳性对照物西地那非Sildenafil对PDE5酶的抑制活性IC 50为0.005μM)。
Figure PCTCN2018078983-appb-000041
测定了本发明中对磷酸二酯酶5型抑制活性良好的部分化合物针对磷酸二酯酶6型的选择性。结果如下表：
Figure PCTCN2018078983-appb-000042
Figure PCTCN2018078983-appb-000043
由上述结果可看出，本发明的化合物对PDE5具有良好的抑制活性，化合物P2,P13,P14,P16,P20,P23,P24,P25,P30,P36的PDE5抑制活性与西地那非相当，化合物P2,P14,P23,P31对PDE6的选择性明显优于西地那非，因而本发明化合物在作为PDE5抑制剂方面具有广阔的应用空间。

Claims (8)

  1. 一类具有结构通式(I)的吴茱萸碱类化合物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐；
    Figure PCTCN2018078983-appb-100001
    其中：R 1、R 4、R 6、R 9各自独立的表示：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氟代低级烷氧基、芳氧基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、巯基、低级烷巯基、低级酰氧基、低级酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基；
    R 2、R 3、R 7、R 8各自独立的表示：氢、卤素、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷基氧基、氟代低级烷氧基、芳氧基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、低级酰氧基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、巯基、低级烷巯基、环烷基、芳基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基；
    R 5为亚甲基、羰基、硫羰基；
    R 10为氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、酰基、芳基；
    R 11为氢、低级烷基、氟代低级烷基、低级链烯基、低级羟基烷基、低级烷基氨基、环烷基、酰基、芳甲基、杂环取代甲基、芳基；
    其中，与烷基和烷氧基有关的“低级”指含1～6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；环烷基是指含3～7个碳的环；芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子。
  2. 根据权利要求1所述的吴茱萸碱类化合物，其特征在于，所述R 1、R 4、R 6、R 9各自独立的表示：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、巯基、低级烷巯基；
    R 2、R 3、R 7、R 8各自独立的表示：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、巯基、低级烷巯基；
    R 5为羰基；
    R 10为氢；
    R 11为甲基、乙基，三氟甲基、烯丙基、炔丙基、低级链烯基、低级羟基烷基、环烷基、酰基、芳基。
  3. 根据权利要求2所述的吴茱萸碱类化合物，其特征在于，所述R 4、R 6各自独立的表示氢、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙甲氧基、苄氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、巯基、甲巯基。
  4. 根据权利要求1所述的吴茱萸碱类化合物，其特征在于，所述的吴茱萸碱类化合物为如下任一结构：
    Figure PCTCN2018078983-appb-100002
  5. 根据权利要求1所述的吴茱萸碱类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指有机酸盐或无机酸盐；无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，有机酸包括乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
  6. 权利要求1所述的吴茱萸碱类化合物的制备方法，其特征在于，反应流程如下：
    Figure PCTCN2018078983-appb-100003
    具体步骤为：
    A.化合物VII的制备
    i.取代色胺(Ia)与在甲酸乙酯中70℃回流6-12小时，得到取代的N-甲酰基色胺II；
    ii.取代的N-甲酰基色胺(II)与三氯氧磷0-5℃反应2小时，再在室温下反应2小时得到目标产物III；
    iii.取代的邻氨基苯甲酸(IV)在四氢呋喃溶液中与三光气70℃回流6小时得到取代的靛红酸酐V；
    iv.取代的啶红酸酐(V)在碳酸钾作用下与卤代烷烃或卤代环烷烃反应生 成取代的N-甲基靛红酸酐VI；
    v.化合物III和VI以等摩尔的量在二氯甲烷中室温反应12小时，得到取代的吴茱萸碱VII；
    B.化合物VIII的制备：化合物VII溶于适量DCM中，以三乙胺为碱，加入二碳酸二叔丁酯，在DMAP催化下反应6小时，制得化合物VIII；
    C.化合物IX制备：化合物VII溶于适量无水四氢呋喃中，与氢化锂铝室温反应过夜，得到化合物IX；
    D.化合物X制备：化合物VII溶于适量甲苯中，与劳森试剂120℃反应4小时得到化合物X。
  7. 权利要求1至4任一项所述的吴茱萸碱类化合物在制备用于预防或治疗与PDE5酶相关的疾病的药物中的用途。
  8. 如权利要求7所述的用途，所述与PDE5酶相关的疾病为勃起功能障碍、肺动脉高压、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异型心绞痛、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或者特征为肠蠕动障碍的疾病。
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