WO2014117698A1

WO2014117698A1 - 含喹唑啉结构的三环类衍生物及其制备方法和用途

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Publication number: WO2014117698A1
Application number: PCT/CN2014/071487
Authority: WO
Inventors: 陈庆财; 赵俊; 赵小伟; 蔡继兰; 陈祥峰; 孙敏; 孙焕亮; 王飞栋; 孔陵生; 丁阳
Original assignee: 江苏奥赛康药业股份有限公司
Priority date: 2013-02-02
Filing date: 2014-01-26
Publication date: 2014-08-07

Abstract

本发明涉及具有式（І）结构的含喹唑啉结构的三环类衍生物，其互变异构体、立体异构体及其盐，特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的药学上可接受的盐，涉及其制备方法，并涉及利用这些化合物的受体酪氨酸激酶抑制特性在制备治疗增生性疾病如癌症的药物中的应用。

Description

含喹唑啉结构的三环类衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种含喹唑啉结构的三环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别作为蛋白激酶抑制剂的用途，本发明还涉及该类化合物的中间体。

背景技术

蛋白激酶 (Protein Kinases)是目前已知的最大蛋白家族，所有激酶都有非常保守的催化核心和多样的调控模式，并且这些催化核心的一级结构都有很高的同源性，但每一类都有其特异性。蛋白激酶的作用是将 ATP的 γ-磷酸基转移至它们底物上特定的氨基酸残基。依据这些氨基酸残基的特异性，蛋白激酶可以分为 4类，其中主要的两类是蛋白酪氨酸激酶 (Protein Tyrosine Kinase, PTK)和蛋白丝氨酸 /苏氨酸激酶 (STK)。这两类酶的激酶结构域大小约为 250〜300个氨基酸残基，催化域的氨基酸残基序列大致相近。更重要的是，这些序列表现为一组高度保守的，甚至是完全保守的氨基酸模体，这些模体却嵌埋在氨基酸残基序列保守性很差的区域之内。

酪氨酸激酶家族以跨膜受 _体或胞质形式广泛地参与细胞信号传导，按其在细胞内的存在位置可大致分为三类： 1) 受体酪氨酸激酶 (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs), 为单次跨膜蛋白； 2)胞质酪氨酸激酶，如 Src家族、 Tec家族、 ZAP70家族、 JAK家族等； 3) 核内酪氨酸激酶如 Abl和 Wee; 如按基因的类型则可以分为两类：癌基因产物和生长因子受体。人类基因组中的蛋白激酶由 30种酪氨酸激酶家族构成，包含约 90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中 58种为受体酪氨酸激酶。

酪氨酸激酶在细胞致癌性转化中具有重要作用：基因扩增和 PTK的过度表达 (例如在许多癌症中都发现 EGFR和 HER-2的过表达)导致酪氨酸激酶活性增强，进而改变下游细胞信号；基因重排 (类似于染色体易位)也会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，例如在慢性髓细胞白血病中发现的 P210^BGR— A 融合蛋白；此外， PTK激酶区域或胞外区域功能性变异或缺失将持续激活激酶活性，例如由于缺少胞外区域中的 6-273位氨基酸， EGFRvIII 突变型处于持续激活状态，且常见于实体瘤。

许多酪氨酸激酶 (包括受体型和非受体型)都与肿瘤有密切联系。临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的预后以及病症的预测具有重要参考价值，如 EGFR(HER-l)过度表达与卵巢癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌、胃癌等多种癌症的预后不良有关。 HER-2 过度表达与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌患者的差治疗效果有关。

酪氨酸激酶抑制剂虽然在癌症治疗中发挥了重要作用，但其原发与获得性耐药问题已经成为限制其疗效进一步提高的瓶颈，因此对其耐药机制的深入研究，寻找克服耐药的治疗方法，已经成为肿瘤研究领域的迫切任务。目前针对酪氨酸激酶抑制剂耐药问题，临床治疗策略主要涉及一些方面：（1) 研究发现不可逆的酪氨酸激酶抑制剂可用于对抗有 EGFR突变癌症患者的吉非替尼和厄洛替尼的耐药性。与可逆性酪氨酸激酶抑制剂不同的是，不可逆酪氨酸激酶抑制剂与 EGFR的酪氨酸激酶区永久性结合； (2) "旁路激活途径" 在 EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药中发挥重要作用，肿瘤细胞信号传导相互交错，单靶点药物不能阻断肿瘤细胞所有信号转导，因此开发多靶点的靶向治疗药物成为新的研究趋势；（3)某些生物学分子标记物与 EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效相关。为使 EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用更为合理有效，需确定有效的预测靶标及最佳的检测方法，选择适合的患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗，进一步提高癌症的疗效和生存，最大限度地避免无效的治疗。

现有技术中已有多件文件公开了抑制络氨酸激酶的喹唑啉化合物或三环化合物，如美国专利 5616582、 5569658、 5747498, WO 97/49688、 WO 99/06396、 WO 01/98277, WO 其中国际专利公布 WO 99/06396公开了一种不可逆地抑制络氨酸激酶、治疗癌症、心瓣手术后的再狭窄、动脉粥样硬化等病症的的喹唑啉化合物，其 6位可以有烯基酰胺基取代基。国际专利公布 WO 2007/055514公开了一种 6位上有烯基酰胺基的抑制络氨酸激酶的喹唑啉化合物。国际专利公布 WO 97/49688公开了一种可作为 EGFR抑制剂的三环类喹唑啉衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的的含喹唑啉结构的三环类衍生物，其互变异构体、立体异构体及其盐，特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，本发明的目的还包括提供上述三环类衍生物的制备方法，及利用这些化合物的受体酪氨酸激酶抑制特性在制备治疗增生性疾病如癌症的药物中的应用。

本发明的一方面，提供了具有式 I结构的含喹唑啉结构的三环类衍生物及其药学上可接受的盐：

其巾：

、是苯基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、烯基、块基、烷氧基、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基；

R₂是 -NR₃R4、 -OR₅或 -SR₆;

其中， R₃和独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者 R₃和与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基；

其中， R₅和 R₆独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基。

n为 0〜3的整数。

在本发明提供的一种实施方式中， n为 1或 2。

在本发明提供的另一种实施方式中，是苯基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、烷氧基或块基。

其中，优选所述卤素选自氟、氯或溴。

优选所述块基为乙块基。

优选所述烷基或烷氧基为取代的低级烷基或低级烷氧基，其取代基优选为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基为取代的或非取代的。

作为进一步的优选，是3-氯 -4-氟苯基、 3-乙块基苯基或 3-氯 -4-(3-氟苄基)氧)苯基。在本发明提供的另一种实施方式中，优选地：

R₂是 -NR₃R4，

其中， R₃和独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者 R₃和与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基。

进一步优选地：

R₂是 -NR₃R4，

其中， R₃和独立地选自烷基，或者 R₃和 R₄与N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基。

再进一步优选地：

R₂是 -NR₃R4，其中， R₃和独立地选自低级烷基，或者 R₃和与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基；

更优选地：

R₂是 -NR₃R4，

其中，和选自低级烷基，或者和与 N原子合起来形成被一个或多个低级烷基任选取代的如下基团：哌嗪子基、吗啉子基、哌啶子基、吡咯烷基或咪唑基。

本发明优选的一类通式 I化合物包括，但不限于：

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌嗪小基 )小氧 -2-丁烯小基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (吗啉 -4-基 )-1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(2-甲基哌啶小基 )小氧 -2-丁烯小基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌啶小基 )小氧 -2-丁烯小基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (二甲氨基) -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (吡咯烷 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(lH-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (吗啉 -4-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (吡咯烷 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (二甲氨基) -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(lH-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (吗啉 -4-基 1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (二甲氨基) -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (二乙氨基) -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基）氨基] -6-{[4- (吡咯烷 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基）氨基] -6-{[4-(lH-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (吗啉 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 7，8-二氢 -6Η-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (吡咯烷 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6Η-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6Η-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6Η-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6Η-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6Η-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(N-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 7，8-二氢 -6Η-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (二甲氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 7，8-二氢 -6Η-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基）氨基] -6-{[4-(lH-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6Η-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-7，8-二氢 -6Η-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (吗啉 -4-基 )-1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6Η-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-7，8-二氢 -6Η-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6Η-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (吡咯烷 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 7，8- 二氢 -6Η-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基）氧）苯基]氨基 }-6-{[4-(1Η-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (二乙氨基) -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (二甲氨基 1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基）氧）苯基]氨基 }-6-{[4- (吗啉 -4-基) -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯小基]氨基 }-6，7，8，9- 四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基）氧）苯基]氨基 }-6-{[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基）氧）苯基]氨基 }-6-{[4- (吡咯烷 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (二甲氨基)小氧 -2-丁烯小基]氨基 }-6，7，8，9- 四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

及其互变异构体、立体异构体或其盐；

本发明中，所述 "药学上可接受的盐"表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括但不限于：

(1) 与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如 (但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如 (但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D)或 (L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、 γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘 -1-磺酸、萘 -2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，优选盐酸或对甲苯磺酸。

(2) 存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、 Ν-甲基葡糖胺等。

本发明的另一个方面是提供一种制备通式 I化合物或其药学上可接受的盐的方法。本发明提供了一种式 Π化合物 I化合物的关键中间体：

其中 η和的定义同上述通式 I化合物中所述。式 II化合物可以直接制备式 la化合物， la化合物可以进一步制备得到通式 I化合物。具体而言， la化合物，

其中 Z选自卤素，和的定义同上述通式 I化合物中所述。

其中，所述的卤代巴豆酰氯包括但不限于为 4-溴代巴豆酰氯。所述的酰化反应条件为现有技术，本申请对此不作特别限定。

本发明优选的通式 la化合物包括，但不限于：

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基）氧）苯基]氨基 }-6-{[4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g: 喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g: 喹唑啉。

所述式 l 行亲核取代反应，一步得到通式 I化合物，

其中 Z选自卤素，、和的定义同通式 I化合物中所述。

其中，所述的取代胺为 HNR₃R4 ; 其中 R₃和独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者 R₃和与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基。

或作为一种优选，取代胺是 HNR₃R4， R₃和独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者 R₃和与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基。

或作为一种优选，取代胺是 HNR₃R4， R₃和独立地选自烷基，或者 R₃和与 N 原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基。

或作为一种优选，取代胺是 HNR₃R4， R₃和独立地选自低级烷基，或者 R₃和与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基；

或作为一种优选，取代胺是 HNR₃R4，和选自低级烷基，或者和与 N原子合起来形成被一个或多个低级烷基任选取代的如下基团：哌嗪子基、吗啉子基、哌啶子基、吡咯烷基或咪唑基。

进一步地，如有需要，可以再裂解去除上述通式 I化合物制备反应中所用的任何保护基；及 /或

如有需要，将制得的通式 I化合物解析成为其立体异构体；及 /或

如有需要，将制得的通式 I化合物转化成为其盐，特别是转化成供医药用的其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的通式 I 化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。此处的稀释剂或载体为本领域技术人员所理解，具体的选择组合及制备为本领域技术人员所掌握，本发明对此不作特别限定。

本发明的化合物可以以前药的形式给药。前药是指经过生物体内转化后成为具有药理作用的上述通式 I化合物。可使用前药可以改变本发明化合物的物理化学性质或药物动力学方面性质。当本发明的化合物含有可连接改变性质基团的适当基团或取代基团时，可形成前药。

本发明的又一方面是提供通式 I 化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与蛋白激酶有关的疾病的药物中的用途。所述蛋白激酶选自 EGFR受体酪氨酸激酶和 HER-2受体酪氨酸激酶。

本发明的再一方面是提供含有通式 I 化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备治疗与蛋白激酶有关的疾病的药物中的用途。所述蛋白激酶选自 EGFR受体酪氨酸激酶和 HER-2受体酪氨酸激酶。

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义：

"烷基"表示 1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团 (本申请书中提到的数字范围，例如 " 1-20"，是指该基团，此时为烷基，可以含 1个碳原子、 2个碳原子、 3个碳原子等，直至包括 20个碳原子)。含 1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有 1-10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有 1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代烷基时，取代基优选是一或多个，更优选 1-3个，最优选 1或 2个取代基，它们独立地优选自以下的基团：卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳环、杂脂环基和酯基。

"环烷基"表示全部为碳的单环或稠合的环（ "稠合"环意味着系统中的每个环与系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，含有 4一 9个碳原子，优选 5、 6或 7个碳原子，更优选 5或 6个碳原子，其中一个或多个环不具有完全连接的 π电子系统，任选包含一个或多个双键和 /或三键形式的不饱和状态。环烷基可为取代的和未取代的。未取代环烷基的实例 (不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、 C-酰氨基、 Ν-酰氨基、硝基和氨基。

"芳基 "表示 6至 18个碳原子、优选 6— 12个碳原子、更优选 6— 10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的 π 电子系统。芳基可以是取代的或未取代的。未取代芳基的非限制性实例有苯基、萘基、蒽基和菲基。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自卤素、烷基、烯基、块基、烷氧基、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基。优选的，芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、烯基、块基、氰基、酯基或硝基。

"杂芳基"表示 5-18个环原子的单环或稠合环基团，优选含有 5— 12个环原子，更优选含有 6— 10个环原子，其含有一个、两个、三个或四个选 g N、 0或 S的环杂原子，其余环原子是 C，另外具有完全共轭的 π电子系统。杂芳基可以是取代的或未取代的。未取代的杂芳基非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪、咔唑、吡啶、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、噻二唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、喹唑啉、萘啶、吡唑并嘧啶。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括：卤素、烷基、烯基、块基、烷氧基、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、 ^代烷基、 ^代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、烯基、块基、氰基、酯基或硝基。

"杂脂环基"表示单环或稠合环基团，在环中具有 5— 18个、优选 6— 12个，更优选 6-9个环原子，其中一个或两个环原子选自 N、 0或 S(0)_m (其中 m是 0至 2的整数)的杂原子，其余环原子是 C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的 π 电子系统。杂脂环基可以是取代的或未取代的。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、吗啉子基、哌嗪子基、硫代吗啉子基、高哌嗪子基等。当被取代时，取代基优选为一个或多个、更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自以下基团，包括：低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、（低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、 0-氨基甲酰基、 Ν-氨基甲酰基、 0-硫代氨基甲酰基、 Ν-硫代氨基甲酰基、 C-酰氨基、 Ν-酰氨基、硝基、 Ν-磺酰氨基、 S-磺酰氨基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。一

"羟基"表示 -ΟΗ基团。

"烯基"表示具有 2〜6个碳原子和 1〜3根双键的直链或支链基团。

"块基"表示具有 2〜6个碳原子和 1〜3根三键的直链或支链基团。

"烷氧基"表示 -0-烷基和 -0-环烷基，其中烷基和环烷基定义如上。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

"芳氧基"表示 -0-芳基和 -0-杂芳基，其中芳基和杂芳基定义如上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物、

"巯基"表示 -SH基团。

"酰基 "表示 -C(0)-R'基团，其中 R'是选自以下基团：氢，未取代的烷基，三卤甲基，未取代的环烷基，任选地被一或多个、优选被 1、 2或 3个选自未取代的烷基、三卤甲基、未取代的烷氧基和卤素的取代基取代的芳基，上述烷基、环烷基、烷氧基和芳基定义如上。

"硫代酰基"表示 -C(S)-R'，其中 R'定义同上。

"酯基 "表示 -C(0)0-R'基团，其中 R'定义同上，但是 R'不能是氢。

"卤素"表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

"任选"或 "任选地"意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生和不发生的场合。例如， "杂芳基任选地被一个或两个取代基取代" 意味着杂芳基的取代基可以但不必是一个，该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂芳基被两个取代基取代的情形。

"药物组合物"表示含有一种或多种治疗有效量的本文所述化合物或其生理学上 /药学上可接受的盐或前体药物以及其他非生物活性组分，例如生理学 /药学上可接受的载体和赋形剂，还可以包括其他有生物活性化学组分。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利用活性成分的吸收进而发挥生物活性。

"治疗有效量"是实现治疗益处例如在患有疾病的对象中阻止疾病、或预防性阻止或防止疾病发作的化合物的量。治疗有效量，可以是在某种程度上缓解对象中疾病或病症的一种或多种症状、使与疾病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、和 /或降低疾病或病症的发作可能性的量。

具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制这本发明的范围。制备例 1

₄—{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 -6-ί「4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1,41噁嗪「3,

步骤 1

在室温下将乙二醇 (48g)加入到干燥的四氢呋喃 (500ml)中，在冰浴氮气保护下，将 NaH(21g)分批加入到反应液中，加完室温反应 1小时。在室温条件下，将 7-氟 -6硝基喹唑啉酮 (50g)—次性加入反应混合物， 75°C过夜。点板显示反应完全。在冰浴下，加入乙酸调节 PH=7，加入水 C500ml)，浓縮至 500ml，有固体析出，过滤，水洗 C400ml)， 40°C 减压干燥过夜，得到 59g黄色固体 (化合物 lb)，收率 99%。

步骤 2

将化合物 lb(20g)悬浮于 SOCl₂( 100ml)中，在依次加入 POCl₃(20ml)和 DMF(0.5ml)， 90°C反应 3小时。点板反应完全，冷却，减压浓縮，加入甲苯 (300mlx2)以除去剩余的氯化亚砜和三氯氧磷，加入石油醚 (300ml )继续搅拌 20分钟，过滤，常温减压干燥 30分钟，得到 19克灰白色固体 (化合物 lc)，收率 83%。

步骤 3

将化合物 lc(12.7g)悬浮于异丙醇 (180ml)中，在冰浴条件护下将 3-氯 -4-((3-氟苄基)氧)苯胺 (11.0g)滴加入反应液中，在室温下搅拌 1小时后，升温至 50°C反应 2小时，过滤，滤饼用异丙醇 (50ml)洗， 40°C减压干燥过夜，得到 20g黄色固体 (化合物 ld)，收率 91%。

步骤 4

将化合物 ld(17g)悬浮于 DMF (136ml)和水 (25.5ml)的混合溶液中，依次将 NH₄C1 (l.lg) 和铁粉 (9.0g)加入到反应液中，升温至 85°C反应 1小时，冷却至室温，过滤，加入水 (500ml)，析出固体，过滤，将得到的固体用乙酸乙酯 (1L)溶解，过滤，滤液用乙酸乙酯 (1L)萃取，合并有机相后，依次用水洗 (500ml)，饱和盐水洗 (300ml)，硫酸钠干燥，过滤，浓縮，加入二氯甲烷 (50ml)，搅拌 10分钟析出固体，过滤，减压干燥 30分钟得到灰色固体 (化合物 le)13.4g，收率 84%。

步骤 5

将化合物 le(9.4g)、碳酸钾 (2.8g)和 KI(3.3g)加入 DMF(150ml)中，升温至 70°C反应过夜，冷却至室温，加入乙酸乙酯 (250ml)，分别用水 (3x300ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓縮得化合物 If 8.6g，收率 99%。 ESI-MS m/z 437[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.27(s, lH, Ar-H), 8.29(s, 1H，NH)， 8.01(d, J=2.5Hz, 1H， Ar-H)， 7.71(dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.43-7.50(m, 1H, Ar-H), 7.40(s, 1H, Ar-H), 7.29-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.14-7.24(m, 2H, Ar-H), 6.97(s, 1H, Ar-H), 6.36(br s， 1H, NH), 5.23(s, 2H, CH₂)， 4.28(t, J=4.1Hz, 2H, CH₂)， 3.39 CH₂). 将 4-溴代巴豆酸 (5.7g)溶解于二氯甲烷 (60ml)中，依次滴加少量 DMF和草酰氯 (6.2g)，氮气下室温反应 1小时，浓縮至干。将化合物 lf(6.0g)悬浮于干燥的二氧六环 (60ml)中，加入碳酸锂 (3.8g)。上述制得的酰氯用干燥的二氯甲烷 (10ml)溶解，在氮气保护下滴加入反应液中， 35°C反应过夜，点板反应完全，减压浓縮至干，柱层析 (二氯甲浣 /甲醇 =40: 1) 纯化，得到化合物 lg 7.4克，收率 92%。 ESI-MS m ¾_: 583[M+H]⁺.

实施例 1

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 6-ί「4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6Η-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

将化合物 lg(150mg)溶解于 DMF(3ml)中，加入 N-甲基哌嗪 39mg和碳酸钾 36mg。室温反应 4小时，点板反应完全，加入水 10ml，过滤，干燥，粗品用柱层析 (二氯甲浣 /甲醇 =35 : 1)纯化，得到白色固体 (化合物 l)56mg，收率 36%。 ESI-MS m/z: 602[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO- , 300MHz) 5(ppm): 9.57(s, lH, Ar-H), 8.48(s， lH, Ar-H), 8.37(br s, 1H，NH)， 7.96(s, 1H, Ar-H), 7.72(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.43-7.5 l(m, 1H, Ar-H), 7.24-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.15-7.19(m, 2H, Ar-H), 6.84(td， J=5.2, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.59(d， J=15.1Hz, 1H, CH=CH)_: 5.24(s, 2Η, CH₂)， 4.43 (s, 2H, CH₂0)， 4.06(s, 2H, CH₂N), 3.09(d, J=4.3Hz, 2H, CH₂N), 2.36(s, 4H， 2xCH₂N), 2.11(s, 4H， 2xCH₂N), 1.97(s.3H, CH₃).

实施例 2

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 -6-i「4- (吗啉 -4-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-

具体实验操作同实施例 1，投入化合物 lg(150mg)、吗啉 34mg和碳酸钾 36mg，得白色固体 (化合物 2)50mg，收率 33%。 ESI-MS m/z 589[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.56(s， 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, Ar-H), 8.40(br s， 1H, NH), 7.99(d, J=2.3Hz, 1H, Ar-H), 7.73(dd, /=2.3, 9.1Hz, 1H， Ar-H), 7.43-7.5 l(m, 1H， Ar-H), 7.25-7.34(m, 3H, Ar-H), 7.15-7.20(m, 2H, Ar-H), 6.86(td， J=5.5, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.61(d， J=15.2Hz, 1H, CH=CH) 5.24(s, 2Η, CH₂)， 4.43(s, 2H, CH₂0)， 4.06(s, 2H, CH₂N), 3.37(s, 4H， 2xCH₂0), 3.11(d, J=4.7Hz, 2H, CH₂N)， 2.36(s, 4H， 2xCH₂N).

实施例 3

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 6-ί「4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨

3

具体实验操作同实施例 1，投入化合物 lg (160mg)和 2-甲基哌啶 82mg，得白色固体 (化合物 3) 50mg，收率 31%。 ESI-MS m/z: 601 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.56(s， 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, Ar-H), 8.40(br s， 1H, NH)， 7.97(d, J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 7.73(dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.48(m, 1H, Ar-H), 7.29-7.33(m, 2H, Ar-H), 7.24(d, /=9.1Hz， 1H, Ar-H), 7.15-7.18(m, 2H, Ar-H), 6.90(td， J=5 , 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.60(d， J=14.5Hz, 1H, CH=CH), 4.43(s, 2Η, CH₂), 3.99-4.11 (m, 2H, CH₂0), 3.88-3.42(m, 1H, CH₂N), 3.01-3.03(m, 1H, CH₂N), 2.73(s, 1H, CH₂N), 2.25(s, 1H, CH₂N), 2.06(s, 1H, CH₂N), 1.43(s, 2H, 2xCH₂), 1.07-1.27(m, 4H， 2xCH₂), 0.91(d， 3H, J=4.7Hz, CH₃).

实施例 4

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 -6-ί「4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二

4

具体实验操作同实施例 1，投入化合物 lg (150mg)和哌啶 129mg，得白色固体 (化合物 4) 60mg，收率 40%。 ESI-MS m ¾_: 587[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm) : 9.60(s， 1H, Ar-H), 8.48(s， 1H, Ar-H), 8.40(br s， 1H, NH)， 7.97(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.72(dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.45-7.50(m, 1H, Ar-H), 7.30-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.26(d, J=9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.17-7.19(m, 2H, Ar-H), 6.86(td， J=5.0, 15.5Hz, 1H, CH=CH), 6.58(d， J=14.5Hz, 1H, CH=CH), 5.25(s, 2Η, C¾)， 4.44(t，

2H, CH₂0)， 4.06(s， 1H, CH₂N)， 3.06(d, J=3.5Hz, 1H, CH₂N)， 2.30(s, 4H， 2xCH₂N), 1.30(s, 4H， 2xCH₂), 1.22(s, 3H, CH₃).

实施例 5

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 -6-ί「4- (吡咯垸 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8- 二氢 -6Η-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 1，投入化合物 lg (300mg)和吡咯烷 130mg，得白色固体 (化合物 5) 80mg，收率 28%。 ESI-MS m/z: 573[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.60(s， 1H, Ar-H), 8.49(s， 1H, Ar-H), 8.41(br s， 1H, NH)， 7.98(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.71(dd, J=2.0, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.45-7.49(m, 1H, Ar-H), 7.30-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.26(d, J=9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.17-7.19(m, 2H, Ar-H), 6.91(td， J=5.5, 15.0Hz, 1H， CH=CH), 6.59(d， J=15.0Hz, 1H, CH=CH), 5.26(s, 2Η, CH₂), 4.43(t, /=4.0Hz， 2H, CH₂0), 4.06(s, 1H, CH₂N), 3.22(s, 1H, CH₂N)， 2.37(s, 4H， 2xCH₂N), 1.10(t, J=7.0Hz, 4H， 2xCH₂).

实施例 6

4—{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 6-i「4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 1，投入化合物 lg (200mg)和 4-甲基哌啶 126mg，得白色固体 (化合物 6) 50mg，收率 34% ESI-MS m/z: 601 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.57(s, 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, Ar-H), 8.39(br s， 1H, NH)， 7.94(d, J=2.3Hz, 1H, Ar-H), 7.71(dd, J=2.5, 8.9Hz， 1H, Ar-H), 7.44-7.48(m, 1H, Ar-H), 7.29-7.33(m, 2H, Ar-H), 7.25(d, J=9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.16-7.18(m, 2H, Ar-H), 6.84(td， J=5.5, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.57(d, /= 15.3Hz, 1H, CH=CH), 5.24(s, 2Η, CH₂)， 4.43(t, J=4.4Hz, 2H, CH₂0)， 4.05(s, 2H, CH₂N), 3.06(s, 1H, CH₂N), 2.76(d, 1H, J=10.1Hz, CH₂N), 1.84(t， J=11.2Hz, 2H, CH₂N), 1.36(d, 1H, J=11.9Hz, CH₂)， 1.13(br s， 1H, CH)， 0.90-0.93(m, 2H, CH₂)， 0.71(d, J=6.4Hz, 4H， CH₃).

实施例 7

4—{3-氯 -4-「(3-氟苄基）氧）苯基 1氨基 6- i「4-nH-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6Η-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 1，投入化合物 lg (200mg)和咪唑 120mg，得白色固体 (化合物 7) 51mg，收率 26%。 ESI-MS m ¾: 570[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm) : 9.67(s, 1H, Ar-H), 8.48(s， 1H, Ar-H), 8.28(br s， 1H, NH)， 8.03(s, 1H, imidazol-H), 7.76(d, J=7.5Hz, 1H, Ar-H), 7.70(s, 1H, imidazol-H), 7.46-7.50(m, 1H, Ar-H), 7.28-7.35(m, 3H, Ar-H), 7.16-7.2 l(m, 3H, Ar-H), 7.05(td, J=4.5, 15.5Hz, 1H, CH=CH), 6.73(s, 1H, CH=CH), 6.22(s, 1Η, imidazol-H), 5.27(s, 2H, CH₂)， 4.90(d， /=4.0Hz， CH₂N), 4.4 l(t, /=4.0Hz， 2H, CH₂0)， 4.04(s， 1H, CH₂N).

实施例 8

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 -6- i「4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-g

具体实验操作同实施例 1，投入化合物 lg (200mg)和二乙胺 107mg，得白色固体 (化合物 8) lOOmg,收率 51%。ESI-MS m/z: 575[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.61(s， 1H, Ar-H), 8.48(s， 1H, Ar-H), 8.42(br s， 1H, NH)， 7.99(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.72(dd, J=2.0, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.45-7.50(m, 1H, Ar-H), 7.30-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.26(d, J=9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.18-7.19(m, 2H, Ar-H), 6.90(td， /=5.0， 15.0Hz, 1H, CH=CH)， 6.60(d， J=14.0Hz, 1H, CH=CH), 5.25(s, 2Η, CH₂)， 4.44(t, /=4.0Hz， 2H, CH₂0)， 4.06(s, 2H, CH₂N), 3.19(s, 2H, CH₂N)， 2.40(d, 4H， J=6.5Hz, 2xCH₂), 0.74(s, 6H， 2xCH₃).

实施例 9

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 -6- i「4- (二甲氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl

具体实验操作同实施例 1，投入化合物 lg (300mg)和二甲胺盐酸盐 130mg，得白色固体 (化合物 9) 60mg，收率 21%。 ESI-MS m ¾_: 547[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.60(s， 1H, Ar-H), 8.48(s， 1H, Ar-H), 8.47(br s， 1H, NH)， 7.98(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.69(dd, J=2.0, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.46-7.50(m, 1H, Ar-H), 7.31-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.26(d, J=9.0Hz, 1H， Ar-H), 7.18-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.87(td, J=5.5, 15.0Hz, 1H， CH=CH), 6.62(d, J=14.5Hz, 1H, CH=CH), 5.25(s, 2Η, CH₂)， 4.44(t， J=4.5Hz, 2H, CH₂0)， 4.07(s, 2H, CH₂N)， 3.06(s, 2H, CH₂N)， 2.13(s, 6H， 2xCH₃).

制备例 2

4—{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 6- i「4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 }-6,7,8,9-四氢

步骤 1

在室温下将 1，3-丙二醇 (109g)加入到干燥的四氢呋喃 (300ml)中，在冰浴氮气保护下，将 NaH(12.6g)分批加入到反应液中，加完室温反应 1小时。在室温条件下，将 7-氟 -6硝基喹唑啉酮 (30g)—次性加入反应混合物， 75°C反应 5小时。点板显示反应完全。在冰浴下，加入乙酸调节 PH=7，加入水 (500ml)，浓縮至 500ml，有固体析出，过滤，水洗 (400ml)， 40°C减压干燥过夜，得到 36.4g黄色固体 (；化合物 10b)，收率 96%。

步骤 2

将化合物 10b(35g)悬浮于 SOCl₂(200ml)中，在依次加入 POCl₃(36ml)和 DMF(0.5ml)， 80°C反应 2小时。点板反应完全，冷却，减压浓縮，加入甲苯 (300mlx2)以除去剩余的氯化亚砜和三氯氧磷，加入石油醚 (300ml )继续搅拌 20分钟，过滤，常温减压干燥 30分钟，得到 34.9g灰白色固体 (；化合物 10c)，收率 96%。

步骤 3

将化合物 10c(25g)悬浮于异丙醇 (250ml)中，在冰浴条件护下将 3-氯 -4-((3-氟苄基)氧)苯胺 (20.7g)滴加入反应液中，在室温下搅拌 1小时后，升温至 50°C反应 2小时，过滤，滤饼用异丙醇 (50ml)洗， 40°C减压干燥过夜，得到 41g黄色固体 (化合物 10d)，收率 99%。

步骤 4

将化合物 10d(10g)悬浮于 DMF (75ml)和水 (15ml)的混合溶液中，依次将 NH₄C1 (0.75g) 和铁粉 (4.4g)加入到反应液中，升温至 85°C反应 1小时，冷却至室温，过滤，加入水 (150ml)，析出固体，过滤，将得到的固体用乙酸乙酯 (1L)溶解，过滤，滤液用乙酸乙酯 (1L)萃取，合并有机相后，依次用水洗 (200ml)，饱和盐水洗 (150ml)，硫酸钠干燥，过滤，浓縮，加入二氯甲烷 (50ml)，搅拌 30分钟析出固体，过滤，减压干燥后得到棕色固体 (化合物 10e)7g，收率 75%。

步骤 5

将化合物 10e(6g)、碳酸钾 (2.4g)和 KI(3.9g)加入 DMF(120ml)中，升温至 70°C反应过夜，冷却至室温，加入乙酸乙酯 (250ml)，分别用水 (3x300ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓縮得到化合物 10f(0.55g)，收率 10%。 ESI-MS m/z: 451 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.2(s, 1H, Ar-H), 8.29(s, 1H, NH)， 8.01(d， J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 7.71(dd, /=2.5, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.43-7.50(m, 1H, Ar-H), 7.40(s, 1H, Ar-H), 7.29-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.14-7.24(m, 2H, Ar-H), 6.97(s, 1H, Ar-H), 6.36(br s， 1H, NH), 5.23(s, 2H, CH₂)， 4.28(t, J=4.1Hz, 2H, CH₂)， 3.39(s, 2H, CH₂).

步骤 6

将 4-溴代巴豆酸 (0.9g)溶解于二氯甲烷 (10ml)中，依次滴加少量 DMF和草酰氯 (1.04g)，氮气下室温反应 1小时，浓縮至干。将化合物 10f(0.73g)悬浮于干燥的二氧六环 (10ml)中，加入碳酸锂 (0.6g)。上述制得的酰氯用干燥的二氯甲烷 (5ml)溶解，在氮气保护下滴加入反应液中， 35°C反应 2小时，点板反应完全，减压浓縮至干，柱层析 (乙酸乙酯 /石油醚 =2: 1) 纯化，得到化合物 10g (0.53g)，收率 58%。 ESI-MS m ¾_: 597[M+H]⁺.

实施例 10

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基）氧）苯基 1氨基 -6-ί「4- (吗啉 -4-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨

将化合物 10g (lOOmg)溶解于 3ml DMF中，加入吗啉 44mg。室温反应 1小时，点板反应完全，加入水 10ml，过滤，干燥，粗品用柱层析 (二氯甲浣 /甲醇 =50: 1)纯化，得到白色固体 (化合物 10)70mg，收率 71%。ESI-MS m/z 603[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.63(s, 1H, Ar-H), 8.59(s， 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, NH), 8.01(d， J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 7.74(dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.49(m, 1H, Ar-H), 7.40(s, 1H, Ar-H), 7.26-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.16-7.20(m, 1H, Ar-H), 6.66(td， J=5A, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 5.89(d， J=15.4Hz, 1H, CH=CH), 5.24(s, 2Η, CH₂)， 4.76-4.79(m, 1H, CHHO), 4.49-4.52(m, 1H, CHHO), 3.93-3.97(m, 1Η, CHHN), 3.19-3.26(m, 4H， 2xCH₂0), 3.02-3.06(m, 1H, CHHN), 2.92(d, /=5.0Ηζ， 2H, CH₂N)， 2.18(s, 4H， 2xCH₂N), 1.95-2.06(m, 2H, CH₂).

实施例 11

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 6-ί「4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨

11

具体实验操作同实施例 10，投入化合物 10g (100mg)和 N-甲基哌嗪 50mg，得白色固体 (化合物 l l) 72mg，收率 70%。 ESI-MS m ¾: 616[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.64(s， 1H, Ar-H), 8.59(s， 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, NH), 8.01(d， J=2.2Hz, 1H, Ar-H), 7.74(dd, J=2A, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.49(m, 1H, Ar-H), 7.40(s, 1H, Ar-H), 7.26-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.16-7.19(m, 1H, Ar-H), 6.65(td， J=5.1, 15.3Hz, 1H, CH=CH), 5.89(d， J=15.3Hz, 1H, CH=CH), 5.25(s, 2Η, CH₂)， 4.76-4.79(m, 1H, CHHO), 4.49-4.5 l(m, 1H, CHHO), 3.92-3.96(m, 1Η, CHHN), 3.02-3.06(m, 1H, CHHN), 2.90(d, J=4.6Hz, 2H, CH₂N)， 2.18(s, 4H， 2xCH₂N), 2.06-2.08(m, 2H, CH₂)， 1.94(s, 4H， 2xCH₂N), 1.89(s, 3H, CH₃).

实施例 12

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 6-ί「4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨

12

具体实验操作同实施例 10，投入化合物 10g (150mg)和 4-甲基哌啶 75mg，得白色固体 (化合物 12) 77mg，收率 50%。 ESI-MS m ¾: 615[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.65(s， 1H, Ar-H), 8.58(s， 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, NH)， 7.99(d, J=2.2Hz, 1H, Ar-H), 7.73(dd, J=2A, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.48(m, 1H, Ar-H), 7.40(s, 1H, Ar-H), 7.25-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.16-7.19(m, 1H, Ar-H), 6.64(td， J=5.3, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 5.87(d, J=14.9Hz, 1H, CH=CH), 5.25(s, 2Η, CH₂)， 4.76-4.79(m, 1H, CHHO), 4.49-4.5 l(m, 1H, CHHO), 3.92-3.96(m, 1Η, CHHN), 3.02-3.06(m, 1H, CHHN), 2.88(s, 2Η, CH₂N), 2.56(s, 2H, CH₂N), 1.95-2.06(m, 2H, CH₂)， 1.65-1.73(m, 2H, CH₂)， 1.19-1.25(m, 2H, CH₂)， 1.95(s， 1H, CH)， 0.77(s, 1H, CHH), 0.63(d, J=6.2Hz, 3H, CH₃)， 0.62(s, 1H， CHH).

实施例 13

13

具体实验操作同实施例 10，投入化合物 10g (150mg)和 2-甲基哌啶 75mg，得白色固体 (化合物 13) 60mg，收率 39%。 ESI-MS m ¾: 615[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm): 9.64(d，

1Η， Ar-Η), 8.57(s, 1Η， Ar-Η), 8.48(s， 1Η， ΝΗ)， 8.01(s， 1Η， Ar-H), 7.72-7.77(m, 1Η, Ar-H), 7.44-7.49(m, 1H, Ar-H), 7.40(s, 1H, Ar-H), 7.25-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.16-7.19(m, 1H, Ar-H), 6.63-6.72(m, 1H, CH=CH)， 5.86(s, 1H, CH=CH), 5.25(s, 2Η, CH₂), 4.76-4.79(m, 1H, CHHO), 4.50-4.5 l(m, 1H, CHHO), 3.92-3.96(m, 1Η, CHHN), 3.03(s, 1H, CHHN), 2.82-2.86(m, 1Η, CH₂N)， 2.50-2.53(m, 1H, CH₂N)， 2.56(s, 2H, CH₂N)， 1.95-2.06(m, 2H, CH₂)， 1.65-1.73(m, 2H, CH₂)， 1.19-1.25(m, 2H, CH₂)， 1.83-2.16(m, 4H， CH₂N， CHN, CHH), 0.70-1.34(m, 8H， CHH, 2xCH₂, CH₃).

实施例 14

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 6-ί「4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 }-6,7,8,9- 四氢 -「1 ,41氧氮杂卓「3,

具体实验操作同实施例 10，投入化合物 10g (100mg)和二乙胺 40mg，得白色固体 (化合物 14) 39mg,收率 40%。ESI-MS m/z: 589[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.64(s， 1H, Ar-H), 8.57(s, 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, NH)， 8.00(d， J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 7.72(dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.49(m, 1H, Ar-H), 7.39(s, 1H, Ar-H), 7.25-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.16-7.19(m, 1H, Ar-H), 6.70(td, J=5.3, 15.3Hz, 1H, CH=CH)， 5.88(d， /=15.0Hz， 1H, CH=CH) 5.24(s, 2Η, CH₂)， 4.77-4.79(m, 1H, CHHO), 4.49-4.5 l (m, 1H, CHHO), 3.92-3.96(m, 1Η, CHHN), 3.00-3.04(m, 3H, CHHN, CH₂N), 2.56(s, 2H, CH₂N), 2.22-2.26(m, 4H， 2xCH₂N), 1.95-2.06(m, 2H, CH₂)， 0.64(t， J=7.1Hz, 6H， 2xCH₃).

实施例 15

4—{3-氯 -4-「(3-氟苄基）氧）苯基 1氨基 -6- i「4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢 -「1 ,41

具体实验操作同实施例 10，投入化合物 10g (lOOmg)和哌啶 40mg，得白色固体 (化合物 15) 50mg，收率 49%。 ESI-MS m/z: 601 [M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm) : 9.65(s， 1H, Ar-H), 8.57(s, 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, NH)， 7.98(s, 1H, Ar-H), 7.71(d, J=8.9Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.47(m, 1H, Ar-H), 7.39(s, 1H, Ar-H), 7.25-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.17-7.19(m, 1H, Ar-H), 6.63-6.67(m, 1H, CH=CH)， 5.85(d， /=15.0Hz， 1H, CH=CH), 5.24(s, 2Η, CH₂)， 4.76-4.78(m, 1H, CHHO), 4.49-4.50(m, 1H, CHHO), 3.92-3.96(m, 1Η, CHHN), 3.02-3.06(m, 1H, CHHN), 2.88(s, 2Η, CH₂N)， 2.10(s, 5H， 2xCH₂N, CHH), 1.94(s, 1H, CHH), 1.13(s, 6Η, 3 CH₂).

实施例 16

4—{3-氯 -4-「(3-氟苄基）氧）苯基 1氨基 6- i「4- (吡咯垸 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢 -「1 ,41氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 10，投入化合物 10g (lOOmg)和吡咯烷 40mg，得白色固体 (化合物 16) 39mg,收率 40%。ESI-MS m/z: 587[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.65(s， 1H, Ar-H), 8.58(s， 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, NH)， 8.00(d， J=2.1Hz, 1H, Ar-H), 7.72(d, J=8.9Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.49(m, 1H, Ar-H), 7.39(s, 1H, Ar-H), 7.25-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.16-7.19(m, 1H, Ar-H), 6.71-6.74(m, 1H, CH=CH), 5.88(d， J=15.3Hz, 1H, CH=CH), 5.24(s, 2Η, CH₂)， 4.76-4.79(m, 1H, CHHO), 4.48-4.50(m, 1H, CHHO), 3.93-3.96(m, 1Η, CHHN), 3.03(s, 3H, CHHN, CH₂N), 2.26(s, 4H， 2xCH₂N), 1.94-2.06(m, 2H, CH₂)， 1.35-1.38(m, 4H， 2xCH₂).

实施例 17

₄-{3-氯 -4-「(3-氟苄基)氧)苯基 1氨基 6-i「4- (二甲氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 }-6,7,8,9- 四氢 -「1,41氧氮杂卓「3,2

具体实验操作同实施例 10，投入化合物 10g (120mg)、二甲胺盐酸盐 50mg和碳酸钾 800mg，得白色固体 (化合物 17) 70mg，收率 63%。 ESI-MS m/z 561 [M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO- , 500MHz) 5(ppm): 9.64(s， 1H, Ar-H), 8.57(s, 1H, Ar-H), 8.47(s, 1H, NH), 8.00(d， J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 7.70(d, J=8.9Hz, 1H, Ar-H), 7.45-7.49(m, 1H, Ar-H), 7.39(s, 1H, Ar-H), 7.25-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.16-7.20(m, 1H, Ar-H), 6.70(td, J=5.9, 15.1Hz， 1H, CH=CH), 5.88(d， /= 15.0Hz, 1H, CH=CH), 5.25(s, 2Η, CH₂)， 4.76-4.79(m, 1H, CHHO), 4.48-4.50(m, 1H, CHHO), 3.93-3.96(m, 1Η, CHHN), 3.02-3.04(m, 1H, CHHN), 2.86(s, 2Η, CH₂N)， 1.94-2.07(m, 2H, CH₂)， 1.98(s, 6H， 2xCH₃).

实施例 18

4—{3-氯 -4-「(3-氟苄基）氧）苯基 1氨基 6-i「4-nH-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢 -「1,41氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 10，投入化合物 10g (200mg)和咪唑 120mg，得白色固体 (化合物 18) 45mg，收率 23%。ESI-MS m/z: 570[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.76(s, 1H, Ar-H), 8.58(s， 1H, Ar-H), 8.37(br s， 1H, NH)， 7.90(s, 1H, imidazol-H), 7.76(d, J=7.5Hz, 1H, Ar-H), 7.70(s, 1H, imidazol-H), 7.46-7.50(m, 1H, Ar-H), 7.40(s, 1H, Ar-H), 7.28-7.35(m, 3H, Ar-H), 7.16-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.90(td， J=4.5, 15.5Hz, 1H, CH=CH), 6.01(s， 1H, CH=CH), 5.96(s， 1Η, imidazol-H), 5.26(s, 2H, CH₂)， 4.79(d, /=4.0Hz， 2H, CH₂N), 4.76-4.79(m, 1H, CHHO), 4.49-4.5 l(m, 1H, CHHO), 3.92-3.96(m, 1H, CHHN), 3.02-3.06(m, 1H, CHHN), 1.94-2.07(m, 2H, CH2). 制备例 3

₄-「(3-氯 -4-氟苯基)氨基 1-6- ί「4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -6,7,8,9-四氢 -「1 ,41氧氮杂卓「3,2-gl 喹唑

步骤 1

在室温下将 1，3-丙二醇 (59g)加入到干燥的四氢呋喃 (500ml)中，在冰浴氮气保护下，将 NaH(21g)分批加入到反应液中，加完室温反应 1小时。在室温条件下，将 7-氟 -6硝基喹唑啉酮 (50g)—次性加入反应混合物， 75°C过夜。点板显示反应完全。在冰浴下，加入乙酸调节 PH=7，加入水 (500ml)，浓縮至 500ml，有固体析出，过滤，水洗 (400ml)， 40°C 减压干燥过夜，得到 59g黄色固体 (化合物 10b)，收率 99%。

步骤 2

将化合物 10b(20g)悬浮于 SOCl₂( 100ml)中，在依次加入 POCl₃(20ml)和 DMF(0.5ml)， 90°C反应 3小时。点板反应完全，冷却，减压浓縮，加入甲苯 (300mlx2)以除去剩余的氯化亚砜和三氯氧磷，加入石油醚 (300ml )继续搅拌 20分钟，过滤，常温减压干燥 30分钟，得到 19克灰白色固体 (化合物 10c)，收率 83%。

步骤 3

将化合物 10c(13g)悬浮于异丙醇 (195ml)中，在冰浴条件 N₂保护下将 3-氯 -4氟苯胺 (6.56g)滴加入反应液中，在室温下搅拌 1小时后，升温至 50°C反应 2小时，过滤，滤饼用异丙醇 (50ml)洗， 40°C减压干燥过夜，得到 17g黄色固体 (化合物 20d)，收率 95%。步骤 4

将化合物 20d(17g)悬浮于 DMF (136m)和水 (25.5ml)的混合溶液中，依次将 NH₄C1 (l . lg) 和铁粉 (9.18g )加入到反应液中，升温至 85°C反应 1 小时，冷却至室温，过滤，加入水 (500ml),析出固体，过滤，将得到的固体用乙酸乙酯 (1L)溶解，过滤，滤液用乙酸乙酯 (1L) 萃取，合并有机相后，依次用水洗 (500ml)，饱和盐水洗 (300ml)，硫酸钠干燥，过滤，浓縮，加入二氯甲烷 (50ml)，搅拌 10分钟析出固体，过滤，减压干燥 30分钟得到灰色固体 (；化合物 20e)11.3g，收率 72%。

步骤 5

将化合物 20e(10g)悬浮于二氯甲烷 (100ml)中，再三乙胺 (3.9g)加入到反应液。在氮气下，将乙酸酐 (4g)滴加到反应液中。室温反应过夜，点板显示，还有少量原料，加入石油醚 (100ml), 过滤，干燥得到 10g灰白色产物 (化合物 20f)，收率 90%。

步骤 6

将化合物 20f(10g)用 DMF(150ml)溶解，加入 NaH (3.7g， 4eq)，升温至 70°C反应 2小时，点板反应完全，冷却，加入水 (250ml)，过滤， 45°C干燥 4小时得到 9.0g产物 (化合物 20g)，收率 98%。

歩骤 7

将化合物 20g(9.8 克)悬浮于水 (200ml)和乙醇 (200ml)的混合溶液中，滴加浓硫酸 (30ml), 90°C反应过夜，点板反应完全，冷却至室温，加入水 (1L)，冰浴下用碳酸钾调节 PH8〜9，过滤得到黄色固体，滤液用二氯甲烷 (1L)萃取，水洗，黄色固体用二氯甲烷和甲醇溶解，干燥，柱层析 (二氯甲浣 /甲醇 =60: 1)纯化，得到 5.0g产物 (化合物 20h)，收率 58%。 ESI-MS m/z: 345[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.53(s, lH, Ar-H), 8.39(s, 1H, NH)， 8.17(dd, J=2.6, 6.9Hz， 1H, Ar-H), 7.77-7.80 (m， 1H, Ar-H), 7.57(s, 1H, Ar-H), 7.4 l(t, J=9.1Hz, 1H, Ar-H), 7.14(s, 1H, Ar-H), 5.75(s, 1H, NH)， 5.73(s, 1H, CHHO), 4.24(t, J=5.6Hz, 2H, CH₂N), 3.30(s, 1H, CHHO), 1.98-2.00(m, 2Η, CH₂).

步骤 8

将 4-溴代巴豆酸 (7g)溶解于二氯甲烷 (70ml)中，依次滴加少量 DMF和草酰氯 (8.3g)，氮气下室温反应 1小时，浓縮至干。将化合物 20h(3.5g)悬浮于干燥的甲苯 (35 ml)中，力口入三乙胺 (1.7g)。上述制得的酰氯用干燥的二氯甲烷 (10ml)溶解，在氮气保护下滴加入反应液中， 35°C反应过夜，点板反应完全，减压浓縮至干，柱层析 (二氯甲浣 /甲醇 =40: 1)纯化，得到化合物 20i 4.3克，收率 86%。 ESI-MS m ¾_: 491 [M+H]⁺.

实施例 19

₄-「(3-氯 -4-氟苯基)氨基 1-6- ί「4- (吗啉 -4-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -6,7,8,9-四氢 -「1 ,41 氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

将化合物 20i(200mg)溶解于 DMF(3ml)中，加入吗啉（110mg)。室温反应 1小时，点板反应完全，加入水 (10ml)，过滤，干燥，粗品用柱层析 (二氯甲烷 /甲醇 =50: 1)纯化，得到白色固体 (化合物 19)61mg，收率 30%。 ESI-MS m ¾: 497[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.74(s, 1H， Ar-H)， 8.64(s， lH，Ar-H)， 8.49(s， 1H，NH)， 8.19(dd, J=2.6, 6.8Hz_: 1H, Ar-H), 7.82-7.85(m, 1H, Ar-H), 7.43-7.47(m, 2H, Ar-H), 6.66(td， J=5A, 15.3Hz, 1H, CH=CH), 5.90(d， J=15.5Hz, 1H, CH=CH), 4.76-4.79(m, 1Η, CHHO), 4.50-4.52(m, 1H, CHHO), 3.96(t, /=9.6Hz， 1H, CHHN), 3.19-3.26(s, 4H， 2xCH₂0), 3.05(t, J=10.1Hz, 1H, CHHN), 2.92(d, J=5.2Hz, 2H, CH₂N)， 2.18(s, 4H， 2xCH₂N), 1.90-2.12(m, 2H, CH₂).

实施例 20

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6- {[4-(4-甲基哌嗪小基 )小氧 -2-丁烯小基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20i GOOmg)和 N-甲基哌嗪 60mg，得白色固体 (化合物 20) 31mg，收率 33%。 ESI-MS m ¾: 510[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.76(s, 1H, Ar-H), 8.64(s， 1H, Ar-H), 8.50(s， 1H, NH)， 8.18(dd， J=2.6, 6.8Hz， 1H, Ar-H), 7.83-7.86(m, 1H, Ar-H), 7.46(t, J=9.1Hz, 1H, Ar-H), 7.43(s, 1H, Ar-H), 6.65(td， J=5.2, 15.3Hz, 1H, CH=CH), 5.89(d， J=15.3Hz, 1H, CH=CH), 4.76-4.79(m, 1Η, CHHO), 4.50-4.52(m_: 1H, CHHO), 3.96(t, J=9.5Hz, 1H, CHHN), 3.05(t, J=10.4Hz, 1H, CHHN), 2.90(d,

2H. CH₂N)， 2.19(s, 4H， 2xCH₂N), 2.07-2.09(m, 2H, CH₂)， 1.92-1.95(m, 4H， 2xCH₂N), 1.89(s, 3H, CH₃).

实施例 21

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6- {[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20i (150mg)和哌啶 78mg，得白色固体 (化合物 21) 40mg，收率 27%。 ESI-MS m 495[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm) : 9.76(s, 1H, Ar-H), 8.63(s, 1H, Ar-H), 8.49(s， 1H, NH)， 8.16(dd， J=2.6, 6.9Hz， 1H, Ar-H), 7.81-7.84(m, 1H, Ar-H), 7.45(t, J=9.1Hz, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H), 6.66(td， J=52, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 5.85(d， J=15.3Hz, 1H, CH=CH), 4.76-4.79(m, 1Η, CHHO), 4.50-4.52(m, 1H, CHHO), 3.95(t, J=9.5Hz, 1H, CHHN), 3.04(t, J=10.5Hz, 1H, CHHN), 2.87-2.89(m, 2Η, CH₂N)_: 2.12(s, 4H， 2xCH₂N), 1.95-1.96(m, 2H, CH₂)， 1.13(s, 6H， 3 CH₂N).

实施例 22

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6- {[4-(4-甲基哌啶小基 )小氧 -2-丁烯小基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20i G20mg)和 4-甲基哌啶 73mg，得白色固体 (化合物 22) 62mg，收率 50%。 ESI-MS m/z: 509[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.78(s, 1H, Ar-H), 8.63(s, 1H, Ar-H), 8.50(s， 1H, NH)， 8.16(dd， J=2.3, 6.6Hz， 1H, Ar-H), 7.81-7.86(m, 1H, Ar-H), 7.46(t, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.43(s, 1H, Ar-H), 6.65(td， J=5.1 , 15.4Hz, 1H, CH=CH), 5.87(d, J=l 5.0Hz, 1H, CH=CH), 4.75-4.80(m, 1Η, CHHO), 4.49-4.53(m_: 1H, CHHO), 3.95(t, /=9.8Hz， 1H, CHHN), 3.05(t, J=10.0Hz, 1H, CHHN), 2.88-2.89(m, 2Η, CH₂N)， 1.96-2.06(m, 2H, CH₂N)， 1.61-1.72(m, 2H, CH₂N)， 1.14-1.25(m, 2H, CH₂)， 1.04(s, 1H, CH)， 0.56-0.80(m, 2H, CH₂)， 0.62(d, J=6.2Hz, 3H, CH₃).

实施例 23

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6- {[4-(2-甲基哌啶小基 )小氧 -2-丁烯小基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20i G20mg)和 2-甲基哌啶 73mg，得白色固体 (化合物 23) 40mg，收率 34%。 ESI-MS m/z: 509[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.78(s, 1H, Ar-H), 8.63(s, 1H, Ar-H), 8.51(s， 1H, NH)， 8.18(d， J=5.2Hz, 1H, Ar-H), 7.86(s, 1H, Ar-H), 7.45(t, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.43(s, 1H, Ar-H), 6.64-6.69(m, 1H, CH=CH)， 5.90(s， 1H, CH=CH), 4.76-4.80(m, 1Η, CHHO), 4.50-4.54(m, 1H, CHHO), 3.95(t, J=9.7Hz, 1H, CHHN), 3.05(t, J=10.0Hz, 1H, CHHN), 2.88-2.89(m, 2Η, CH₂N)， 1.96-2.06(m, 4H， CH₂N， CHN, CHH), 0.71-1.32(m, 8H， CHH, 2xCH₂, CH₃).

实施例 24

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6- {[4- (吡咯烷 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20i (150mg)和吡咯烷 87mg，得白色固体 (化合物 24) 60mg，收率 40%。ESI-MS m/z: 481 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.77(s, 1H, Ar-H), 8.63(s, 1H, Ar-H), 8.50(s， 1H, NH)， 8.18(dd， J=2.6, 6.8Hz， 1H, Ar-H), 7.80-7.86(m, 1H, Ar-H), 7.45(t, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H), 6.73(td, J=5.5, 15.2Hz, 1H, CH=CH)， 5.88(d， J=15.3Hz, 1H, CH=CH), 4.76-4.80(m, 1Η, CHHO), 4.49-4.53(m, 1H, CHHO), 3.96(t, /=9.6Hz， 1H, CHHN), 3.02-3.05(m, 3H, CHHN, CH₂N), 2.25(s, 4H， 2xCH₂N), 1.96-2.06(m, 2H, CH₂)， 1.35-1.37(m, 4H， 2xCH₂).

实施例 25

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6- {[4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20i(150mg)和二乙胺 69mg，得白色固体 (化合物 25) 70mg，收率 60%。ESI-MS m/z: 483[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.78(s, 1H, Ar-H), 8.63(s, 1H, Ar-H), 8.50(s， 1H, NH)， 8.18(dd, J=2.5, 6.8Hz， 1H, Ar-H), 7.80-7.85(m, 1H, Ar-H), 7.45(t, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.43(s, 1H, Ar-H), 6.71(td, J=5A, 15.1Hz, 1H, CH=CH), 5.89(d， J=l 5.0Hz, 1H, CH=CH), 4.76-4.81(m, 1Η, CHHO), 4.49-4.53(m, 1H, CHHO), 3.95(t, /=9.0Hz， 1H, CHHN), 3.00-3.07(m, 3H, CHHN, CH₂N), 2.24(s, 4H， 2xCH₂N), 1.95-2.06(m, 2H, CH₂)， 0.65(s， 6H， 2xCH₃).

实施例 26

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6- {[4- (二甲氨基) -1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20i(300mg)、二甲胺盐酸盐 200mg和碳酸钾 340mg，得白色固体 (化合物 26) 83mg，收率 30%。 ESI-MS m/z: 455[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO- , 500MHz) 5(ppm): 9.75(s, 1H, Ar-H), 8.63(s, 1H, Ar-H), 8.50(s， 1H, NH)， 8.18(dd, J=2.6, 6.9Hz， 1H, Ar-H), 7.79-7.82(m, 1H, Ar-H), 7.44(t, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H), 6.71(td, J=5.9, 15.2Hz, 1H, CH=CH)， 5.89(d， J=15.3Hz, 1H, CH=CH), 4.77-4.79(m, 1Η_: CHHO), 4.49-4.5 l(m, 1H, CHHO), 3.95(t, J=9.4Hz, 1H, CHHN), 3.04(t, J=10.0Hz, 1H, CHHN), 2.87(s, 2Η, CH₂N)， 1.95-2.09(m, 2H, CH₂)， 1.98(s, 6H， 2xCH₃).

实施例 27

4-「( -氯 -4-氟苯基)氨基 l-6- i「4-nH-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -6,7,8,9-四氢 -「1 ,41氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20i(300mg)、咪唑 125mg和碳酸钾 170mg，得白色固体 (化合物 27) 44mg，收率 15%。 ESI-MS m ¾: 478[Μ+Η]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.84(s， 1H, Ar-H), 8.63(s, 1H, Ar-H), 8.44(br s， 1H, NH)， 8.22(dd, J=2.3, 6.7Hz, 1H, Ar-H), 7.88-7.90(m, 1H, Ar-H), 7.47(t, J=9.3Hz, 1H, Ar-H), 7.43(s, 1H, imidazol-H) 7.37(s, 1H, Ar-H), 6.92(s, 1H, imidazol-H), 6.84(td， J=5.2, 15.1Hz， 1H, CH=CH), 6.50(s， 1H, imidazol-H), 5.63(d, J=15.5Hz, 1H, CH=CH), 4.73-4.76(m, 1Η, CHHO), 4.46-4.48(m, 1H, CHHO), 3.92(t, J=9.5Hz, 1H, CHHN), 2.49-2.50(m, 1H, CHHN), 1.93-2.05(m, 2Η, CH₂).

制备例 4

44(3-乙炔基苯基)氨基 1-6- 4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢 -「1,41氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

步骤 1

将化合物 10c(36g)悬浮于异丙醇 (450ml)中，在冰浴条件 N₂保护下将间乙块苯胺 (14g) 滴加入反应液中，在室温下搅拌 1小时后，升温至 50°C反应 2小时，过滤，滤饼用异丙醇 (50ml)洗， 40°C减压干燥过夜，得到 45.2g黄色固体 (；化合物 20j)，收率 99%。

步骤 2

将化合物 20j(45g)悬浮于 DMF (360m)和水 (67ml)的混合溶液中，依次将 NH₄C1 (4.4g) 和铁粉 (26g )加入到反应液中，氮气保护下升温至 80°C反应 1小时，冷却至室温，过滤，加入水 (500ml)，析出固体，过滤，将得到的固体用乙酸乙酯 (1L)溶解，过滤，滤液用乙酸乙酯 (1L)萃取，合并有机相后，依次用水洗 (500ml)，饱和盐水洗 (300ml)，硫酸钠干燥，过滤，浓縮得油状物 (化合物 20k)31g，收率 76%。

步骤 3

将化合物 20k(31g)、碳酸钾 (18g)、 KI(29g)加入 DMF(620ml)中，氮气保护下升温至 110°C 反应过夜，冷却至室温，减压浓縮得到油状物，经柱层析纯化的淡黄色固体 (化合物 201)6.2g，收率 23%。 ESI-MS m ¾_: 317[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.46(s， 1H, Ar-H), 8.43(s, 1H, NH), 8.02(s, 1H, Ar-H), 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.55(s, 1H, Ar-H), 7.4 l(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.22(d, J=7.7Hz, 1H, Ar-H), 7.14(s, 1H, Ar-H), 5.70(s, 1H, NH), 5.63(s, 1H, CHHO), 4.20(t, J=5.6Hz, 2H, CH₂N)， 3.32(s, 1H, CHHO), 1.99-2.0 l(m, 2Η, CH₂).

步骤 4

将 4-溴代巴豆酸 (5.2g)溶解于二氯甲烷 (50ml)中，依次滴加少量 DMF和草酰氯 (6g)，氮气下室温反应 1小时，浓縮至干。将原化合物 201(3g)悬浮于干燥的甲苯 (60 ml)中，加入三乙胺 (1.3g)。上述制得的酰氯用干燥的二氯甲烷 (10ml)溶解，在氮气保护下滴加入反应液中， 35°C反应过夜，点板反应完全，减压浓縮至干，柱层析 (二氯甲浣 /甲醇 =20: 1)纯化，得到化合物 20m 3.0克，收率 70%。 ESI-MS m ¾: 463[M+H]⁺.

实施例 28

4-「(3-乙炔基苯基)氨基 1-6- 4- (吗啉 -4-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢 -「1,41 氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20m ( 120mg)和吗啉 68mg，得白色固体 (化合物 28) 40mg，收率 33%。ESI-MS m/z: 469[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.67(s, 1H, Ar-H), 8.64(s， 1H, Ar-H), 8.53(s, 1H, NH), 8.04(s, 1H, Ar-H), 7.92(d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H， Ar-H), 7.4 l(t, J=8.0Hz, 1H， Ar-H), 7.22(d, J=7.7Hz, 1H， Ar-H), 6.66(td， J=5A, 15.3Hz, 1H, CH=CH), 5.90(d， J=15.2Hz, 1H, CH=CH), 4.77-4.79(m, 1Η, OCHH), 4.50-4.52(m, 1H, OCHH), 4.19(s, 1Η, ethynyl-Η), 3.96(t, 1H, J=9.6Hz, NCHH), 3.22-3.23(m, 2H, OCH₂)， 3.17-3.18(m, 2H, OCH₂)， 3.05(t, 1H, J=10.9Hz, NCHH), 2.92(d,

2H, NCH₂)， 2.18(s, 4H， 2xNCH₂), 2.07-2.08(m, 1H, CHH), 1.95-1.96(m, 1H, CHH).

实施例 29

44(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢

29

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20m ( 120mg)和 N-甲基哌嗪 78mg，得白色固体 (化合物 29) 30mg，收率 25%。 ESI-MS m/z: 482[Μ+Η]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm): 9.70(s, 1Η， Ar-Η), 8.64(s， 1Η， Ar-Η), 8.54(s， 1Η， ΝΗ)， 8.03(s, 1Η， Ar-Η), 7.92(d,

1Η, Ar-Η), 7.42(s, 1Η, Ar-Η), 7.4 l(t, /=8.0Ηζ， 1Η, Ar-Η), 7.22(d, 1Η, Ar-Η), 6.66(td， J=5A, 15.2Ηζ, 1Η， CH=CH), 5.90(d， J=15.2Hz, 1H, CH=CH), 4.76-4.79(m, 1H_: OCHH), 4.50-4.52(m, 1H, OCHH), 4.19(s, 1Η, ethynyl-Η), 3.96(t, J=9.8Hz, 1H, NCHH), 3.05(t, J=10.4Hz, 2H, NCHH), 2.92(d, J=4.4Hz, 2H, NCH₂)， 2.20(s, 4H， 2xNCH₂), 2.07(s, 4H， 2xNCH₂), 1.95-2.00(m, 5H， CH₃，CH₂).

实施例 30

44(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20m ( 120mg)和 4-甲基哌啶 77mg，得白色固体 (化合物 30) 50mg，收率 40%。 ESI-MS m/z: 481 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.69(s， 1H, Ar-H), 8.62(s, 1H, Ar-H), 8.54(s， 1H, NH), 8.01(s， 1H, Ar-H), 7.91(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H), 7.40(t, /=8.0Hz， 1H, Ar-H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 6.65(td， J=5.2, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 5.90(br s， 1H, CH=CH), 4.77-4.79(m, 1Η, OCHH), 4.50-4.5 l(m, 1H, OCHH), 4.18(s, 1Η, ethynyl-Η), 3.95(t, J=10.2Hz, 1H, NCHH), 3.06(t, J=10.4Hz, 2H, NCHH), 2.92(br s， 2Η, NCH₂), 2.50(s, 2H, NCH₂), 1.95-2.06(m, 2H, CH₂)， 1.71(s, 2H, NCH₂), 1.04-1.26(m, 3H, CH，CH₂)， 0.63-0.76(m, 5H， CH₃，CH₂).

实施例 31

44(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢 -「1 ,41氧氮杂卓「3,2-gl喹唑

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20m ( 120mg)和 2-甲基哌啶 77mg，得白色固体 (化合物 31) 30mg，收率 24%。 ESI-MS m/z: 481 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.66(s， 1H, Ar-H), 8.65(s， 1H, Ar-H), 8.56(s， 1H, NH), 8.04(s, 1H, Ar-H), 7.97(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H), 7.4 l(t, /=8.0Hz， 1H, Ar-H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 6.65(td， J=5.2, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.27(br s， 1H, CH=CH), 4.77-4.79(m, 1Η, OCHH), 4.51-4.52(m, 1H, OCHH), 4.20(s, 1Η, ethynyl-Η), 3.97(t, J=10.2Hz, 1H, NCHH), 3.75-3.80(m, 2H, NCH₂), 3.10(t, J=10.4Hz, 2H, NCHH), 2.92(br s， 2Η, NCH₂), 2.50(s, 2H, NCH), 1.98-2.07(m, 2H, CH₂)， 1.20-1.52(m, 6H， 3 CH₂), 1.00(s, 3H, CH₃).

实施例 32

4-「(3-乙炔基苯基)氨基 l-6-i「4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢 -「1 ,41 氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20m ( 200mg)和哌啶 110mg，得白色固体 (化合物 32) 80mg，收率 40%。ESI-MS m/z: 467[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.70(s, 1H, Ar-H), 8.62(s, 1H, Ar-H), 8.53(s, 1H, NH), 8.01(s， 1H, Ar-H), 7.90(d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H), 7.40(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.22(d, J=7.7Hz, 1H, Ar-H), 6.65(td， J=5.2, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 5.86(br s， 1H, CH=CH), 4.77-4.79(m, 1Η, OCHH), 4.50-4.52(m, 1H, OCHH), 4.18(s， 1Η, ethynyl-Η), 3.95(t, /=9.9Hz， 1H, NCHH), 3.04(t, J=11.2Hz, 2H, NCHH), 2.88(br s， 2Η, NCH₂)， 2.1(br s， 5H， 2xNCH₂,CHH), 1.13(s, 6H， 3 CH₂).

实施例 33

4-「(3-乙炔基苯基)氨基 l-6-i「4- (吡咯垸 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 6,7,8,9-四氢 -「1 ,41 氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20m ( 200mg) 和吡咯烷 92mg，得白色固体 (化合物 33) 40mg，收率 21%。 ESI-MS m/z: 453[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.69(s， 1H, Ar-H), 8.62(s, 1H, Ar-H), 8.54(s， 1H, NH)， 8.03(s, 1H, Ar-H), 7.91(d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H), 7.40(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.22(d, J=4.5Hz, 1H, Ar-H), 6.72(td, J=5.6, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 5.90(d， J=15.3Hz, 1H, CH=CH), 4.77-4.80(m, 1H_: OCHH), 4.49-4.5 l(m, 1H, OCHH), 4.18(s, 1Η, ethynyl-Η), 3.96(t, J=9.7Hz, 1H, NCHH), 3.05-3.07(m, 3H, NCH₂， NCHH), 2.27(s, 2Η, 2xNCH₂), 1.96-2.07(m, 2H, CH₂)， 1.37(s, 4H， 2xCH₂).

实施例 34

44(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -6,7,8,9-四氢 -「1 ,41氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20m ( 200mg) 和二乙胺 95mg，得白色固体 (化合物 34) 80mg，收率 41%。 ESI-MS m/z: 455[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d₆, 500MHz) 5(ppm): 9.70(s, 1H, Ar-H), 8.62(s, 1H, Ar-H), 8.54(s， 1H, NH)， 8.03(s, 1H, Ar-H), 7.91(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H), 7.40(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.22(d, J=7.7Hz, 1H, Ar-H), 6.70(td, /=5.5， 15.2Hz, 1H, CH=CH)， 5.91(br s， 1H, CH=CH), 4.77-4.80(m, 1Η, OCHH), 4.50-4.52(m, 1H, OCHH), 4.19(s, 1Η, ethynyl-Η), 3.95(t, J=9.7Hz, 1H, NCHH), 3.02-3.04(m, 3H, NCH₂， NCHH), 2.26(s, 3Η, 1.5 NCH₂), 1.96-2.07(m, 3H, 0.5 NCH₂, CH₂)， 0.66(s， 6H， 2xCH₃).

实施例 35

44(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4- (二甲氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -6,7,8,9-四氢 -「1 ,41氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

35

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20m ( 200mg) 和二甲胺盐酸盐 110mg，得白色固体 (化合物 35) 60mg，收率 33% ESI-MS m/z: 427[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-d₆, 500MHz) 5(ppm): 9.68(s， 1H, Ar-H), 8.63(s, 1H, Ar-H), 8.54(s， 1H, NH)， 8.03(s, 1H, Ar-H), 7.89(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H), 7.40(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.22(d, J=7.7Hz, 1H, Ar-H), 6.70(td, J=5.9, 15.2Hz, 1H, CH=CH)， 5.90(d， /=15.1Hz， 1H, CH=CH), 4.77-4.80(m_: 1Η, OCHH), 4.49-4.5 l(m, 1H, OCHH), 4.19(s, 1Η, ethynyl-Η), 3.95(t, J=10.4Hz, 1H, NCHH), 3.05(t, J=9.9Hz, 1H, NCHH), 2.89(s, 2Η, NCH₂)， 1.85-2.08(m, 8H， CH₂， 2xCH₃).

实施例 36

4-「( -乙炔基苯基)氨基 l-6- i「4-nH-咪唑小基)小氧 -2-丁烯小基 1氨基 6,7,8,9-四氢 -「1 ,41氧氮杂卓「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 19，投入化合物 20m ( 150mg)和咪唑 66mg，得白色固体 (化合物 36) 20mg，收率 14%。ESI-MS m/z: 450[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.72(s, 1H, Ar-H), 8.63(s, 1H, Ar-H), 8.45(s， 1H, NH)， 8.07(s, 1H, Ar-H), 7.96(d, J=7.7Hz, 1H, Ar-H), 7.43(t, J=7.9Hz, 1H, Ar-H), 7.37(s, 1H, imidazol-H), 7.25(d, J=7.9Hz, 1H, Ar-H), 6.90(s_: 1H, imidazol-H), 6.84(td， J=5.9, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.49(s， 1H, imidazol-H), 5.64(d， /= 15.0Hz, 1H, CH=CH), 4.74-4.76(m, 1Η, OCHH), 4.68(d， J=4.9Hz, 2H, NCH₂，)， 4.46-4.58(m_: 1H, OCHH), 4.20(s, 1Η, ethynyl-Η), 3.92(t, J=10.3Hz, 1H, NCHH), 3.04(t, J=10.8Hz, 1H, NCHH), 1.93-2.05(m, 2Η, CH₂). 制备例 5

₄-「(3-氯 -4-氟苯基)氨基 1-6- ί「4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

2g

步骤 1

步骤 2

将化合物 lb(20g)悬浮于 SOCl₂( 100ml)中，在依次加入 POCl₃(20ml)和 DMF(0.5ml)， 90°C反应 3小时。点板反应完全，冷却，减压浓縮，加入甲苯 (300mlx2)以除去剩余的氯化亚砜和三氯氧磷，加入石油醚 (300ml )继续搅拌 20分钟，过滤，常温减压干燥 30分钟，得到 19克灰白色固体 (化合物 lc)，收率 83%。步骤 3

将化合物 lc(13g)悬浮于异丙醇 (195ml)中，在冰浴条件 N₂保护下将 3-氯 -4 氟苯胺 (6.56g)滴加入反应液中，在室温下搅拌 1小时后，升温至 50°C反应 2小时，过滤，滤饼用异丙醇 (50ml)洗， 40°C减压干燥过夜，得到 17g黄色固体 (化合物 2d)，收率 95%。

步骤 4

将化合物 2d(17g)悬浮于 DMF (136m)和水 (25.5ml)的混合溶液中，依次将 NH₄C1 (l . lg) 和铁粉 (9.18g )加入到反应液中，升温至 85°C反应 1 小时，冷却至室温，过滤，加入水 (500ml),析出固体，过滤，将得到的固体用乙酸乙酯 (1L)溶解，过滤，滤液用乙酸乙酯 (1L) 萃取，合并有机相后，依次用水洗 (500ml)，饱和盐水洗 (300ml)，硫酸钠干燥，过滤，浓縮，加入二氯甲烷 (50ml)，搅拌 10分钟析出固体，过滤，减压干燥 30分钟得到灰色固体 (；化合物 2e)11.3g，收率 72%。

步骤 5

将化合物 2e(l lg)和碳酸钾 (6.5g)加入 DMF(150ml)中，升温至 70°C反应过夜，冷却至室温，加入乙酸乙酯 (250ml)，分别用水 (3x300ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓縮的化合物 2f 3.8g，收率 36%。 ESI-MS m/z: 331 [M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.41(s, 1H， Ar-H), 8.33(br s， 1H， NH)， 8.18(dd, J=2A, 6.7Hz, 1H， Ar-H), 7.80-7.83(m, 1H, Ar-H), 7.37-7.41(m, 2H, Ar-H), 7.00(s, 1H, Ar-H), 6.41(br s， 1H, NH), 4.29(s, 2H, CH₂)， 3.40(s_: 2H, CH₂).

步骤 6

将 4-溴代巴豆酸 (7g)溶解于二氯甲烷 (70ml)中，依次滴加少量 DMF和草酰氯 (8.3g)，氮气下室温反应 1小时，浓縮至干。将化合物21 3.5_§)悬浮于干燥的甲苯(35 1^)中，加入三乙胺 (1.7g)。上述制得的酰氯用干燥的二氯甲烷 (10ml)溶解，在氮气保护下滴加入反应液中， 35°C反应过夜，点板反应完全，减压浓縮至干，柱层析 (二氯甲浣 /甲醇 =40: 1)纯化，得到化合物 2g(3.8克)，收率 76%。 ESI-MS m/z 477[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.81(s, 1H， Ar-H)， 8.78(br s, 1H，NH)， 8.53(s, 1H， Ar-H)， 8.12(s, 1H， Ar-H)， 7.79(s, 1H_: Ar-H), 7.44(t, /=9.1Hz， 1H, Ar-H), 7.25(s, 1H, Ar-H), 6.86-7.00(m, 1H, CH=CH)， 6.34-6.61(m, 1H, CH=CH), 4.44-4.45(m, 3Η, 1.5xCH₂), 4.00-4.09(m, 2H, CH₂)， 3.69-3.72(m, 1H， 0.5xCH₂). 实施例 37

44(3-氯 -4-氟苯基)氨基 1-6-ί「4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢

将化合物 2g (150mg)溶解于 DMF 3ml中，加入 N-甲基哌嗪 94mg。室温反应 1小时，点板反应完全，加入水 10ml，过滤，干燥，粗品用柱层析 (二氯甲浣 /甲醇 =50: 1)纯化，得到白色固体 (化合物 37)118mg，收率 76%。 ESI-MS m ¾: 496[Μ+Η]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.71(s, 1H, Ar-H), 8.51(s, 1H, Ar-H), 8.41(br s， 1H, NH), 8.11-8.12(m, 1H, Ar-H), 7.78-7.79(m, 1H, Ar-H), 7.42(t, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.20(s, 1H, Ar-H), 6.83(d, /= 15.2Hz, 1H, CH=CH)， 6.58(d, J=14.9Hz, 1H, CH=CH), 4.42(s, 2Η, CH₂), 4.07 (s, 2H, CH₂), 3.07(s, 2H, CH₂)， 1.97-2.12(m, 8H， 4xCH₂N), 1.89(s.3H, CH₃). 实施例 38

₄-「(3-氯 -4-氟苯基)氨基 1-6- ί「4- (吗啉 -4-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41 噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2g (150mg)和吗啉 82mg，得白色固体 (化合物 38) 50mg，收率 33%。 ESI-MS m/z: 483[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm) : 9.68(s， 1Η， Ar-Η), 8.54(s， 1Η， Ar-Η), 8.43(br s， 1Η, ΝΗ), 8.15-8.17(m, 1Η, Ar-H), 7.81-7.83(m, 1H, Ar-H), 7.44(t, /=9.1Hz， 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.86(td， J=5A, 15.2Hz, 1H, CH=CH) 6.62(d, /= 15.2Hz, 1H, CH=CH), 4.43-4.45(m, 2Η, CH₂)， 4.07-4.08(m, 2H, CH₂)， 3.37(s, 4H， 2xCH₂0), 3.10-3.12(m, 2H, CH₂)， 2.35(s, 4H， 2xCH₂N).

实施例 39

44(3-氯 -4-氟苯基)氨基 l-6-i「4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2g (150mg)和 2-甲基哌啶 93mg，得白色固体 (化合物 39) 36mg, 收率 23%。 ESI-MS m/z: 495[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm): 9.72(s, 1Η， Ar-Η), 8.54(s， 1Η， Ar-Η), 8.43(br s， 1Η, ΝΗ), 8.13-8.15(m, 1Η, Ar-H), 7.83-7.85(m, 1H， Ar-H), 7.45(t, /=9.0Hz， 1H， Ar-H), 7.23(s, 1H， Ar-H), 6.90-6.94(m, 1H, CH=CH)， 6.62(br s， 1H, CH=CH), 4.45(s, 2Η, CH₂), 4.04-4.09(m, 2H, CH₂)， 3.03 (s, 1H, CHHN), 2.73(s, 1H, CHHN), 2.25(s, 1H, CHN), 2.06(s, 1H, CHHN), 1.08-1.44(m, 7H, 3.5xCH₂), 0.91(s, 3H, CH₃).

实施例 40

44(3-氯 -4-氟苯基)氨基 l-6-i「4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2g (150mg)和 4-甲基哌啶 93mg，得白色固体 (化合物 40) 56mg，收率 36%。 ESI-MS m/z: 495[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.72(s, 1H, Ar-H), 8.53(s, 1H, Ar-H), 8.41(br s， 1H, NH)， 8.09-8.12(m, 1H, Ar-H), 7.79-7.83(m, 1H, Ar-H), 7.44(t, /=9.1Hz， 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.81-6.88(m, 1H, CH=CH)， 6.58(d， J=14.6Hz, 1H, CH=CH), 4.43-4.44(m, 2Η, CH₂)， 4.06-4.07(m, 2H, CH₂)， 3.07(s, 2H, CH₂), 2.75-2.77(m, 2H, CH₂), 1.83-1.84(m, 2H, CH₂), 1.32-1.33(m, 2H, CH₂), 1.07-1. l l(m, 1H, CH)， 0.92-0.95(m, 2H, CH₂)， 0.72(d, J=6.4Hz, 3H, CH₃).

实施例 41

44(3-氯 -4-氟苯基)氨基 l-6- i「4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41 噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2g (150mg)和哌啶 80mg，得白色固体 (化合物 41) 58mg，收率 38%。 ESI-MS m/z: 481 [Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm) : 9.73(s, 1Η, Ar-Η), 8.62(s, 1Η, Ar-Η), 8.16(s， 1Η, ΝΗ), 7.98-8.00(m, 1Η, Ar-H), 7.92(s, 1H, Ar-H), 7.68-7.71(m, 1H, Ar-H), 7.44(t, J=9.0Hz, 1H, Ar-H), 6.75(td, J=5.5, 15.5Hz, 1H, CH=CH)， 6.49(d， /=15.5Hz， 1H, CH=CH), 4.01-4.12(m, 1Η, OCHH), 3.32-3.34(m, 1H, OCHH), 3.17-3.18(m, 2H, CH₂)， 3.07-3.09(m, 2H, CH₂)， 2.75-2.77(m, 2H, CH₂)， 2.56-2.64(m, 4H， 2xCH₂), 2.20(s, 6H， 3 CH₂).

实施例 42

4—「(3-氯 -4-氟苯基)氨基 1-6- 4- (二甲氨基)小氧 -2-丁烯小基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1 ,41 噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2g (150mg)二甲胺盐酸盐 lOOmg和碳酸钾 170mg，，得白色固体 (化合物 42) 69mg，收率 50%。 ESI-MS m ¾: 441 [M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO- , 500MHz) 5(ppm): 9.72(s, 1H, Ar-H), 8.53(s, 1H, Ar-H), 8.49(br s， 1H, NH)， 8.15-8.16(m, 1H, Ar-H), 7.77-7.79(m, 1H, Ar-H), 7.44(t, /=9.0Hz， 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.75(td, J=6.0, 15.0Hz, 1H, CH=CH), 6.62(d, J=15.5Hz, 1H, CH=CH), 4.44-4.45(m, 1Η_: CH₂)， 4.07-4.08(m, 2H, CH₂)， 3.07(s, 2H, CH₂)， 2.13(s, 6H， 2xCH₃).

实施例 43

₄-「(3-氯 -4-氟苯基)氨基 1-6- ί「4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯小基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1 ,41 噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2g G50mg)和二乙胺 69mg，得白色固体 (化合物 43) 75mg，收率 51%。ESI-MS m/z: 469[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300ΜΗζ) 5(ppm): 9.73(s, 1Η, Ar-Η), 8.52(s, 1Η, Ar-H), 8.44(br s， 1H, NH)， 8.13-8.17(m, 1H, Ar-H), 7.79-7.84(m, 1H, Ar-H), 7.44(t, /=9.1Hz， 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.90(td， /=5.1， 15.3Hz, 1H, CH=CH) 6.61(d， J=14.5Hz, 1H, CH=CH), 4.43-4.44(m, 2Η, C¾)， 4.06-4.07(m, 2Η, C¾)， 3.20(s, 2Η, CH₂)， 2.41(s, 4H， 2xCH₂N), 0.80(s， 6H， 2xCH₃).

实施例 44

44(3-氯 -4-氟苯基）氨基 1-6- ί「4- (吡咯垸 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

44

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2g (150mg)和吡咯烷 67mg，得白色固体 (化合物 44) 71mg,收率 48%。ESI-MS m/z: 467[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300ΜΗζ) 5(ppm): 9.72(s, 1Η, Ar-Η), 8.53(s, 1Η, Ar-H), 8.43(br s， 1H, NH), 8.13-8.16(m, 1H, Ar-H), 7.79-7.84(m, 1H, Ar-H), 7.44(t, J=9.1Hz, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.91(td， J=5.5, 15.3Hz, 1H, CH=CH) 6.62(d, J=14.8Hz, 1H, CH=CH), 4.43-4.44(m, 2Η, CH₂)， 4.07-4.08(m, 2H, CH₂)， 3.33(s, 2H, CH₂)， 2.50(s, 4H， 2xCH₂N), 1.51(s, 4H， 2xCH₂).

实施例 45

4-「( -氯 -4-氟苯基）氨基 l-6- i「4-nH-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2g (150mg)和咪唑 64mg，得白色固体 (化合物 45) 41mg，收率 28%。 ESI-MS m 464[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300MHz) 5(ppm): 9.74(s, 1H， Ar-H), 8.52(s, 1H， Ar-H), 8.31(br s， 1H， NH)， 8.18-8.20(m, 1H， Ar-H), 7.85-7.88(m, 1H, Ar-H), 7.57(s, 1H, imidazol-H), 7.46(t, J=9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.18(s, 1H, Ar-H), 7.13(s, 1H, imidazol-H), 7.04(td, J=4.7, 15.0Hz, 1H， CH=CH) 6.66(s， 1H， imidazol-H), 6.2 l(d, J=15.5Hz, 1H, CH=CH), 4.86-4.88(m, 2Η, CH₂), 4.40-4.4 l(m, 2H, CH₂), 4.04-4.05(m, 2H, CH₂).

制备例 6 4-「(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1,41

2k

步骤 1

将化合物 lc(28g)悬浮于异丙醇 (250ml)中，在冰浴条件 N₂保护下将间乙块苯胺 (11.4g) 滴加入反应液中，在室温下搅拌 1小时后，升温至 50°C反应 2小时，过滤，滤饼用异丙醇50ml)洗， 40°C减压干燥过夜，得到 35.5g黄色固体 (；化合物 2h)，收率 99%。

步骤 2

将化合物 2h(20g)悬浮于 DMF (200m)和水 (50ml)的混合溶液中，依次将 NH₄C1 (1.5g) 和铁粉 (12g )加入到反应液中，氮气保护下升温至 80°C反应 1小时，冷却至室温，过滤，滤液中加入水 (500ml)，析出固体，过滤，将得到的固体用乙酸乙酯 (1L)溶解，过滤，滤液用乙酸乙酯 (1L)萃取，合并有机相后，依次用水洗 (500ml)，饱和盐水洗 (300ml)，硫酸钠干燥，过滤，浓縮得油状物 (化合物 2i)，未经处理直接投入下步反应。

步骤 3

将化合物 2i、碳酸钾 (20g)、 KI(5g)加入 DMF(200ml)中，氮气保护下升温至 110°C反应过夜，冷却至室温，加入乙酸乙酯 (250ml)，分别用水 (3x300ml)洗，无水硫酸钠干燥，得到油状物，经柱层析纯化的淡黄色固体（化合物 2j ) 4.5g，收率 27.4%。 ESI-MS m/¾_: 303[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.33(s, 1H, Ar-H), 8.33(s, 1H, Ar-H), 8.04(t, /=9.0Hz， 1H, Ar-H), 7.88-7.90(m, 1H, Ar-H), 7.44(s, 1H, Ar-H), 7.35(t, J=7.9Hz, 1H, Ar-H), 6.99(s， 1H, Ar-H), 6.39(s, 1H, NH)， 4.28-4.29(m, 2H, CH₂)， 4.15(s, 1H, NH)， 3.38-3.41(m, 2H, CH₂).

步骤 4 4-「(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-「(4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基)氨基 1-7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl 喹唑啉

将 4-溴代巴豆酸 (7g)溶解于二氯甲烷 (70ml)中，依次滴加少量 DMF和草酰氯 (8.3g)，氮气下室温反应 1小时，浓縮至干。将化合物 2j(3.5g)悬浮于干燥的甲苯 (35 ml)中，加入三乙胺 (1.7g)。上述制得的酰氯用干燥的二氯甲烷 (10ml)溶解，在氮气保护下滴加入反应液中， 35°C反应过夜，点板反应完全，减压浓縮至干，柱层析 (二氯甲浣 /甲醇 =40: 1)纯化，得到化合物 2k 3.8克，收率 76%。 ESI-MS m ¾_: 449[Μ+Η]⁺.

实施例 46

4-「( -乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4- (吗啉 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1 ,41 噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2k (370mg)和吗啉 200mg，得白色固体 (化合物 46) 160mg，收率 35%。 ESI-MS m/z: 455[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm): 9.60(s， 1Η， Ar-Η), 8.53(s, 1Η， Ar-Η), 8.44(br s， 1Η, ΝΗ), 8.01(s， 1Η, Ar-H), 7.91(d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.39(t, J=7.9Hz, 1H, Ar-H), 7.19-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.86(td， J=5 A, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.61(d， /= 15.4Hz, 1H, CH=CH), 4.43-4.45(m, 2Η, CH₂0)， 4.18(s， 1H, ethynyl-H), 4.05-4.07(m, 2H, CH₂N)， 3.35(s, 4H， 2xCH₂0), 3.10-3.11(m, 2H, CH₂)， 2.34(s, 4H， 2xCH₂N). 实施例 47

44(3-乙炔基苯基)氨基 l-6-i「4- (吡咯垸 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 -7,8-二氢 -6H-「1 ,41 噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2k (200mg)和吡咯烷 95mg，得白色固体 (化合物 47) 39mg,收率 20%。ESI-MS m/z: 439[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm): 9.63(s, 1Η, Ar-Η), 8.53(s, 1Η, Ar-H), 8.45(br s， 1H, NH), 7.99(s, 1H, Ar-H), 7.90(d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.38(t, J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 7.19-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.90(td， J=5.6, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.62(d, J=15.3Hz, 1H， CH=CH), 4.44(t，

2H, CH₂0)， 4.17(s, 1H， ethynyl-H) 4.06-4.08(m, 2H, CH₂N)， 2.50(s, 4H， 2xCH₂N), 1.49(s, 4H， 2xCH₂).

实施例 48

4-「(3-乙炔基苯基)氨基 l-6- i「4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2k (200mg)和 4-甲基哌啶 132mg，得白色固体 (化合物 48) 50mg，收率 24%。 ESI-MS m/z: 467[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.62(s, 1H, Ar-H), 8.52(s, 1H, Ar-H), 8.43(br s， 1H, NH), 7.97(s, 1H, Ar-H), 7.90(d, J=8.2Hz, 1H， Ar-H), 7.38(t, J=7.9Hz, 1H， Ar-H), 7.19-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.85(td， J=5.5, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.58(d， J=16.0Hz, 1H, CH=CH), 4.44(t，

2H, CH₂0)， 4.17(s, 1H, ethynyl-H), 4.06(t, J=4.6Hz, 2H, CH₂N), 3.06(s, 2H, CH₂N), 2.76-2.78(m, 2H, CH₂N), 1.83(s, 2H, CH₂N), 1.34(s, 2H, CH₂)， 1.1 l(s, 1H, CH)， 0.92(s, 2H, CH₂)， 0.72 (d, J=6.2Hz, 3H, CH₃).

实施例 49

4-「(3-乙炔基苯基)氨基 l-6- i「4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2k (300mg)和 2-甲基哌啶 200mg，得白色固体 (化合物 49) 40mg，收率 13%。 ESI-MS m ¾: 467[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm): 9.62(s, 1Η， Ar-Η), 8.52(s, 1Η， Ar-Η), 8.45(br s， 1Η, ΝΗ), 7.99(s, 1Η, Ar-H), 7.92(d, J=8.2Hz, 1H， Ar-H), 7.38(t, J=7.9Hz, 1H， Ar-H), 7.19-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.89-6.92(m, 1H, CH=CH), 6.60(d， J=14.5Hz, 1H, CH=CH), 4.44(s， 2Η, CH₂0)， 4.20(s, 1H, ethynyl-H), 4.03-4.08(m, 2H, CH₂N)， 3.39-3.42(m, 1H, CHHN), 3.02(s, 1H, CHHN), 2.71(s, 1Η, CHHN), 2.25(s, 1H, CHHN), 2.05(s, 1Η, CHN), 1.42(s, 2H, CH₂)， 1.08-1.26(m, 4H， 2xCH₂), 0.90(s， 3H, CH₃).

实施例 50

4-「(3-乙炔基苯基)氨基 l-6-i「4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1 ,41 噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2k (300mg)和二乙胺 lOOmg, 得白色固体 (化合物 50) 40mg，收率 14%。ESI-MS m/z: 441 [Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm): 9.64(s， 1H, Ar-H), 8.52(s, 1H, Ar-H), 8.46(br s， 1H, NH)， 8.00(s， 1H, Ar-H), 7.90(dd, J=1.2, 8.3Hz, 1H， Ar-H), 7.39(t, J=8.4Hz, 1H， Ar-H), 7.19-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.89(td， J=5A, 15.2Hz, 1H, CH=CH)， 6.62(s, 1H, CH=CH), 4.44(t, 2H, CH₂0)， 4.17(s, 1H, ethynyl-H), 4.06(t J=4.5Hz, 2H, CH₂N)， 3.19(s, 2H, CH₂N)， 2.39(s, 4H， 2xCH₂N), 0.80(s， 6H， 2xCH₃).

实施例 51

4-「(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1,41 噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2k (300mg)和哌啶 150mg，得白色固体 (化合物 51) 40mg，收率 13%。 ESI-MS m 453[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm): 9.62(s, 1Η， Ar-Η), 8.52(s, 1Η， Ar-Η), 8.44(br s， 1Η, ΝΗ), 7.98(s, 1Η, Ar-H), 7.90(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.38(t, J=7.9Hz, 1H, Ar-H), 7.19-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.85(td， J=5A, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.59(d，

2H, CH₂0)， 4.16(s， 1H， ethynyl-H) 4.05-4.07(m, 2H, CH₂N)， 3.08(s, 1H， CH₂N)， 2.32(s, 4H， 2xCH₂N), 1.30(s, 4H， 2xCH₂), 1.22(s, 2H, CH₂).

实施例 52

44(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4-(Ν-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2k (400mg)和 N-甲基哌嗪 267mg，得白色固体 (化合物 52) 60mg，收率 14%。 ESI-MS m ¾: 468[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500ΜΗζ) 5(ppm): 9.62(s, 1Η， Ar-Η), 8.53(s, 1Η， Ar-Η), 8.43(br s， 1Η, ΝΗ), 7.99(s, 1Η, Ar-H), 7.91(d, J=8.3Hz, 1H， Ar-H), 7.39(t, J=7.9Hz, 1H， Ar-H), 7.19-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.85(td， J=5.4, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.59(d， J=15.2Hz, 1H, CH=CH), 4.44(t，

2H, CH₂0)， 4.18(s, 1H, ethynyl-H), 4.05-4.07(m, 2H, CH₂N)， 3.08(d, J=4.7Hz, 2H, CH₂N)， 2.36(s, 4H， 2xCH₂N), 2.11(s, 4H， 2xCH₂N), 1.98(s, 3H, CH₃).

实施例 53

4-「(3-乙炔基苯基)氨基 1-6-ί「4- (二甲氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1,41 噁嗪「3,2-gl喹唑啉

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2k (400mg)、二甲胺盐酸盐 218mg和碳酸钾 369，得白色固体 (化合物 53) 50mg，收率 14%。ESI-MS m/z: 413[M+H]⁺; 1H-NMR (DMSO-J₆, 500MHz) 5(ppm): 9.62(s, 1H, Ar-H), 8.52(s, 1H, Ar-H), 8.50(br s， 1H, NH)， 7.99(s, 1H, Ar-H), 7.87(d, J=8.2Hz, 1H， Ar-H), 7.38(t, J=7.9Hz, 1H， Ar-H), 7.19-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 6.86(td， J=5.8, 15.2Hz, 1H, CH=CH), 6.61(d， J=15.2Hz, 1H, CH=CH), 4.43(t,

2H, CH₂0)， 4.17(s, 1H, ethynyl-H), 4.06-4.08(m, 2H, CH₂N), 3.06(d, J=4.8Hz, 2H, CH₂N)， 2.12(s, 6H， 2xCH₃).

实施例 54

4-「( -乙炔基苯基）氨基 l-6- i「4-nH-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基 1氨基 7,8-二氢 -6H-「1 ,41噁嗪「3,2-gl喹唑

具体实验操作同实施例 37，投入化合物 2k(400mg)和咪唑 170mg，得白色固体 (化合物 54) 46mg，收率 12%。 ESI-MS m 436[Μ+Η]+; 1H-NMR (DMSO-J₆, 300ΜΗζ) 5(ppm) : 9.64(s， 1Η， Ar-Η), 8.52(s, 1Η， Ar-Η), 8.43(br s， 1Η, ΝΗ), 7.99(s, 1Η, Ar-H), 7.91(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.47(s, 1H, imidazol-H), 7.39(t, J=7.9Hz, 1H, Ar-H), 7.19-7.2 l(m, 2H, Ar-H), 7.11(s, 1H, imidazol-H), 6.86(td， J=5A, 15.2Hz, 1H, CH=CH) 6.65(s， 1H, imidazol-H), 6.59(d，

2H, CH₂0)， 4.40-4.4 l(m, 2H, CH₂N)， 4.18(s, 1H, ethynyl-H), 4.04-4.05(m, 2H, CH₂N). 生物学实施例

1. 细胞水平 EGFR激酶活性测定

测定 EGFR抑制剂在细胞水平的活性。利用 ELSA法，检测 EGFR抑制剂对 EGF诱导的细胞水平 EGFR磷酸化抑制的 IC_5Q值。

用 EGFR的抗体包被在固相载体上，来抓取细胞裂解液中的 EGFR蛋白。然后用抗磷酸化酪氨酸的抗体检测细胞中磷酸化的 EGFR蛋白：由于磷酸化的 EGFR蛋白能被抗磷酸化酪氨酸的抗体识别，用 HRP二抗、 TMB显示后读数。不同的磷酸化程度有不同的读数值；磷酸化程度越大，读数值越高。

1.1 实验材料与仪器

人口腔表皮样癌 KB细胞株 (中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)；

DMEM培养基 (Gibco，C 12430);

FBS(Gibco,12657-029);

胰酶 -EDTA(Gibco， 25200) 双抗 (碧云天生物技术研究所， C0222)

100 mm细胞培养皿 (Coming, 430167)

96孔细胞培养板 (Costar, 3599)；

96孔 V底板 (Costar, 3896)

96孔酶标板 (Costar, 2592)；

Recombinant Human EGF(Peprotech,AF- 100- 15)；

裂解液 (生兴生物， SN338);

Anti-human EGF R/ErbBl Antibody(R&D，AF231);

Anti-phosphotyrosine clone 4G 10(Millipore,05-231 )；

Goat Anti-Mouse IgG HRP Conjugate(Novagen,71045-3)；

TMB(Pierce,34028)

离心机 (Eppendorf, centriflige 5810R)

二氧化碳培养箱 (Thermo, FORMA SERIES II )

超净工作台 (Thermo, 1300 SERIES A2)

恒温振荡仪 (Eppendorf, Thermomixer comfort)

酶标仪 (TEC AN， Infinite M200pro)

1.2 实验方法

1.2.1化合物配置

将化合物用 DMSO配制成 1 mM的母液， -20°C保存备用。

1.2.2试验步骤

(1) 将 Anti-human EGF R/ErbBl Antibody稀释到 0.2 g/mL，每孔 100 μ , 加入到酶标板中， 4°C包被过夜。

(2) 取包被过夜的酶标板，吸去上清， PBST(PBS/0.05%Tween20， pH 7.4)洗涤 3遍，每孔加入 200 μL封闭液 C5%BSA/PBS)， 37°C封闭 2小时， PBST洗涤三遍， 4°C保存备用。

(3) 将 80-90%融合度的 KB细胞接种到 96孔细胞培养板中，贴壁后更换无血清培基饥饿过夜。

(4) 吸去 96孔板中上清，每孔加入 90 μ 新鲜无血清培基，再加入 10 μ 无血清培基稀释后的化合物 (浓度从 0-10 μΜ)， 37摄氏度孵育 1.5小时。

(5) 每孔加入 5 μ 稀释后的 EGF(10 g/mL)，快速混匀， 37°C刺激 8分钟。

(6) 快速吸去 96孔板中上清，每孔加入 100 μL裂解液， 4°C裂解 1小时。

(7) 取 90 μ 细胞裂解液加入到酶标板中， 37°C孵育 1.5小时。

(8) 取出酶标板，吸去上清， PBST 洗涤 3 遍，每孔加入 100 LAnti-phosphotyrosine(l :2000稀释)， 37°C孵育 1小时。

(9) 取出酶标板，吸去上清， PBST洗涤 3遍，每孔加入 100 LGoat Anti-Mouse IgG HRP Conjugate(l :4000稀释)， 37°C孵育 1小时。

(10) 取出酶标板，吸去上清， PBST洗漆 6遍，每孔加入 100 TMB，室温避光反应至适当颜色后，每孔加入 50 μL 2M的硫酸终止反应

(11)在 OD450下检测吸光度值。

1.2.3 数据处理

以化合物浓度为横坐标，相对吸收值为纵坐标绘图，数据拟合用 lg(IC_5Q) 公式经 Prism 软件（GraphPad Software, Inc)处理，求出 IC₅₀。

抑制率采用以下公式计算：

(给药组平均 OD值-阴性对照组平均 OD值）

抑制率 = [1- ] X 100%

(阳性对照组平均 OD值-阴性对照组平均 OD值）本发明化合物的活性：

本发明化合物的细胞水平 EGFR激酶活性通过以上的试验进行测定，测得的 IC 抑制率值见表 1-表 3。

表 1

化合物编号 IC₅₀(EGFR)( M) 化合物编号 IC₅₀(EGFR)( M)

1 0.04 10 23*

2 0.01 11 4.8

3 0.18 12 4.8

4 0.12 13 5.8

5 0.12 14 0.08

6 0.57 15 0.8

7 0.04 16 0.6

8 0.16 17 0.4

9 0.13

* 为 ΙΟμΜ浓度下的抑制率表 2

化合物编号抑制率 (EGFR)(%) 化合物编号抑制率 (EGFR)(%)

19 42.88 28 30.66

20 83.75 29 3.34

21 90.32 30 30.76

22 42.62 31 50.62

23 76.30 32 46.84

24 84.82 33 56.48

25 94.17 34 58.15

26 92.08 35 75.93

27 41.77 36 41.44

表 2中所述抑制率为 ΙΟμΜ浓度下的抑制率。

表 3

化合物编号 IC₅₀(EGFR)( M) 化合物编号 IC₅₀(EGFR)( M)

37 0.26 46 0.64

38 0.24 47 0.038

39 0.12 48 0.074

40 0.034 49 0.058

41 0.049 50 0.034

42 0.025 54 0.029

43 0.015 52 0.78

44 0.035 53 0.043

45 0.55 54 0.82

2. 抑制细胞增殖测试

下面的体外测试是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞 NCI-N87 (HER-2高表细胞株抑制增殖活性。

测定按常规采用溴化四氮唑蓝 (MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源溴化四氮唑蓝还原为难溶的蓝紫色结晶物 (Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜 (DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在 570 nm波长处检测其光吸收值，可间接反映活细胞数量。因而，采用 MTT法可测定目标化合物抑制细胞的增殖能力，同时利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。

2.1 实验材料与仪器

人胃癌 NCI-N87细胞株 (中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库）

100mm细胞培养皿 (Coming, 430167)

96孔细胞培养板 (Costar, 3599)

96孔 V底板 (Costar, 3896)

一次性移液管 (Costar, 货号： 4488)

RMPI-1640培养基 (Gibco, C22400)

FBS(Gibco， 12657)

胰酶 -EDTA(Gibco， 25200)

双抗 (碧云天生物技术研究所， C0222)

MTT(SIGMA， M2128)

离心机 (Eppendorf, centrifuge 5810R)

二氧化碳培养箱 (Thermo, FORMA SERIES II )

超净工作台 (Thermo, 1300 SERIES A2)

恒温振荡仪 (Eppendorf, Thermomixer comfort)

酶标仪 (TEC AN， Infinite M200pro)

2.2 试验方法

取融合度大于 80%的 NCI-N87细胞，胰酶消化后离心计数，按 15000个 /孔接种于 96 孔细胞培养板中，每孔 100 L，置于 37°C， 5 % C0₂培养箱中过夜。次日，吸去培基，每孔加入 180 μ 新鲜培基，再加入 20 μ 含待测化合物 (浓度从 10 μΜ至 1 ηΜ)的培基，空白组加入 20 培基，每个浓度设 3个平行孔。置于 37°C， 5 % C0₂培养箱中继续培养 72 h后，每孔加入 20 含 5 mg/mL MTT的 PBS。在培养箱中继续培养 4 h后吸去培基，每孔加入 100 L DMSO。室温下避光振荡 10 min。用多功能读数仪，在参考波长 690 nm，吸收波长 550 nm条件下测定吸光度值 (OD值)。相对吸收值为 550nm减去 690nm。以化合物浓度为横坐标，相对吸收值为纵坐标绘图，数据拟合用 lg(IC_5Q) 公式经 Prism软件 (GraphPad Software, Inc)处理。图形曲线拟合公式如下：相对 OD值=最低 OD值 +(最高 OD值 -最低 OD值 )/<;ΐ+10^Λ (；浓度 -LogIC_5Q))。其中，最低 OD值是阳性化物 100%抑制时的吸光度值，最高 OD值是空白对照组的吸光度值。计算出的 IC_5Q值是指特定化合物的细胞毒性作用。

本发明化合物的活性：

本发明化合物的抑制 N87细胞增殖活性通过以上的试验进行测定，测得的 IC_5Q或抑制率值见表 4-表 6。

表 4

化合物编号 IC₅₀ (μΜ) 化合物编号 IC₅₀ (μΜ)

1 0.02 10 22*

2 0.01 11 1.8

3 0.06 12 0.8

4 0.05 13 0.5

5 0.03 14 21 *

6 0.14 15 32*

7 0.02 16 0.1

* 为 ΙΟμΜ浓度下的抑制率

表 5

化合物编号抑制率（％) 化合物编号抑制率（％)

19 0.47 28 3.24

20 19.74 29 25.12

21 4.04 30 7.45

22 11.59 31 29.36

23 65.27 32 14.58

24 103.76 33 48.14

25 96.66 34 22.59

26 103.74 35 0.36

27 13.42 36 0.28

表 5中所述抑制率为 ΙΟμΜ浓度下的抑制率。表 6

化合物编号 IC₅₀ (μΜ) 化合物编号 IC₅₀ (μΜ)

37 1.6 46 0.60

38 0.97 47 0.12

39 0.38 48 0.25

40 0.34 49 0.27

41 0.22 50 0.15

42 0.17 51 0.16

43 0.10 52 0.22

44 0.084 53 0.014

45 1.1 54 1.4

结论：本发明各实施例中制备的具有式 I结构的化合物在细胞水平 EGFR激酶活性测定中显示出显著的抑制活性，此外对 HER-2高表达的人胃癌细胞 NCI-N87也显示出抑制增殖活性。工业实用性本发明公开的含喹唑啉结构的三环类衍生物，其互变异构体、立体异构体及其盐，特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的药学上可接受的盐，在制备治疗增生性疾病如癌症的药物中表现出显著的应用价值，具有很强的工业实用性。

Claims

权禾 iJ

通式 I化合物或其药学上可

其中，

R₂是 -NR₃R4、 -OR₅或 -SR₆;

其中， R₃和 R4独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者 R₃和 R4与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基；

其中， R₅和 R₆独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

n为 0〜3的整数。

2. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

n为 1或 2;

是苯基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素、块基、烷基或烷氧基；

其中，优选所述卤素选自氟、氯或溴；

优选所述块基为乙块基；

3. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，是 3-氯 -4-氟苯基、 3-乙块基苯基或 3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]。

4. 根据权利要求 1或 3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

R₂是 -NIH

进一步优选地：

R₂是 -NIH

其中， R₃和 R4独立地选自烷基，或者 R₃和 R₄与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基；

再进一步优选地：

R₂是 -NIH

其中， R₃和 R4独立地选自低级烷基，或者 R₃和 R4与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基；

更优选地：

R₂是 -NIH

其中， R₃和 R4选自低级烷基，或者 R₃和 R4与 N原子合起来形成被一个或多个低级烷基任选取代的如下基团：哌嗪子基、吗啉子基、哌啶子基、吡咯烷基或咪唑基。

5. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (吗啉 -4-基 )-1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-{[4- (吡咯烷 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 7，8- 二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 6-{[4-(4-甲基 -哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基）氧）苯基]氨基 }-6-[(4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基）氨基] -7,8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-{3-氯 -4-[(3-氟苄基)氧)苯基]氨基 }-6-[(4-溴 -1-氧 -2-丁烯 -1-基)氨基] -6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌啶小基 )小氧 -2-丁烯小基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(1Η-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (吗啉 -4-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4] 氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1- 基]氨基 6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(1Η-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-6，7，8，9-四氢 -[1，4]氧氮杂卓 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -6-{[4- (吗啉 -4-基 1-氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-氯 -4-氟苯基）氨基] -6-{[4-(1Η-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (吗啉 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (吡咯烷 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(4-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(2-甲基哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (二乙氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (哌啶 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4-(N-甲基哌嗪 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基)氨基] -6-{[4- (二甲氨基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 7，8-二氢 -6H-[1，4] 噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

4-[(3-乙块基苯基）氨基] -6-{[4-(1Η-咪唑 -1-基)小氧 -2-丁烯 -1-基]氨基 }-7，8-二氢 -6H-[1，4]噁嗪 [3，2-g]喹唑啉；

及其互变异构体、立体异构体或其盐。

6. 一种式 I化合物的制备方法，由式 la化合物与取代胺进行亲核取代反应，得到式 I化合物，

其中 Z选自卤素，、和的定义如权利要求 1中所述，并

如有需要，再裂解去除上述反应中所用的任何保护基，及 /或

如有需要，将制得的通式 I化合物解析成为其立体异构体，及 /或

如有需要，将制得的通式 I化合物转化成为其盐，特别是转化成供医药用的其生理上可接受的盐；

所述的取代胺为 HNR₃R_4; 其中和独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者 R₃和与 N原子合起来形成一个含 N的杂芳基或杂脂环基。

7. 一种式 la化合物的制备方法，由式 Π化合物与卤代巴豆酰氯进行酰化，得到式 la化合物，

其中 z选自卤素，

是苯基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、烯基、块基、烷氧基、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基；

n为 0〜3的整数，并

如有需要，将制得的通式 la化合物解析成为其立体异构体，及 /或

如有需要，将制得的通式 la化合物转化成为其盐，特别是转化成供医药用的其生理上可接受的盐。

8. 通式 la化合物，

其中，

、 Z为卤素，是苯基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、烯基、块基、烷氧基、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基； n为 0〜3的整数。

9. 根据权利要求 8所述的化合物，所述化合物选自：

10. 通式 II化合物，

其中，

n为 0〜3的整数；是苯基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、烯基、块基、烷氧基、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基。

11. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求 1〜5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

12. 权利要求 1〜5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求 11所述的组合物在制备治疗与蛋白激酶有关的疾病的药物中的用途。

13. 根据权利要求 12所述的用途，其中所述蛋白激酶选自 EGFR受体酪氨酸激酶或 HER-2 受体酪氨酸激酶。