CN115677701A - 一种苯并杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种苯并杂环化合物及其制备方法和应用。本发明公开了一种式(I)所示的一种苯并杂环化合物，其作为SOS1抑制剂的用途，及其含有此类化合物的药物组合物作为药剂/医学应用的用途，尤其作为用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的药剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种式(I)苯并杂环化合物，其作为SOS1抑制剂的用途，特别涉及作为苯并杂环化合物用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的用途。
背景技术
20世纪80年代后期以来，人们发现Ras家族(其包含的成员KRas，NRas和HRas)突变与癌症相关，在人类癌症中的发生率高达20％～30％。Ras蛋白属于GTP结合蛋白，是一个分子开关，其蛋白构象中有两个开关区域：开关-I(aa 30-38)和开关-II(aa 59-76)，活性状态下KRas会和GTP结合，启动下游细胞生长信号通路,如Ras-Raf-MEK-ERK和Ras-PI3K-PDK1-AKT途径；在GTP变为GDP后，Ras就关闭了。正常情况下，Ras活化后，会马上失活；但Ras基因突变后(如KRas(G12C))，Ras蛋白持续保持活化状态，不再依赖上级信号的刺激，处于与GTP持续结合的状态，导致下游的信号通路异常活跃，从而导致细胞持续增殖。然而，由于Ras独特的分子结构以及Ras各亚型D-domain的高度类似等原因，使得开发Ras选择性的抑制剂较为困难，从Ras被发现至今的50年来，Ras一直被认为是不可成药靶点。
鸟苷酸的交换因子(Son of sevenless homolog,SOS)蛋白是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，SOS1作为两个SOS家族蛋白(SOS1和SOS2)之一，是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子，SOS1与Ras-GDP结合，催化Ras分子中GDP与GTP的交换，在Ras的活化、传递细胞生长分化信号中起重要作用。在Ras过度活化的肿瘤中可以通过抑制SOS1阻断Ras通路，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的治疗作用。
迄今为止SOS1-Ras相互作用愈来愈得到公众的认可，SOS1的小分子抑制剂具有结合SOS1且抑制其与Ras蛋白的结合、催化作用(Evelyn等人，Chem.Biol.2014,21(12):1618-28；，WO2016/077793)，尽管已鉴别出对SOS1具有轻微抑制性效应的化合物，但对鸟嘌呤核苷酸交换及细胞信号转导调节(例如ERK磷酸化)的效应仍较弱。在WO2018/115380及WO2018/172250中公开一类母核为喹唑啉结构SOS抑制剂，此类化合物显著提高了对SOS1与Ras家族蛋白、尤其KRas的相互抑制性效应，且因此显著降低KRas突变癌细胞系中的ERK磷酸化。最近在WO2019122129A1中公开一种新型苄氨基取代的吡啶并嘧啶酮和衍生物作为SOS1抑制剂，同样取得了一定效果。
靶向SOS1抑制剂化合物可以介导包括在Ras家族蛋白路径(例如KRas、NRas、HRas)、受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)及GAP(例如NF1)等突变的疾病。此外，在与Ras家族蛋白突变相关的其他疾病(例如神经纤维瘤病、努南氏综合征(NS)、心面皮肤综合征(CFC)及1型遗传性牙龈纤维瘤病中也具有潜在应用价值。
本发明提供了一种新颖式(I)苯并杂环化合物在SOS1抑制剂方面展现出一定的抑制效果，具有极大的药理药效价值。
发明内容
鉴于此，本发明在于提供一种苯并杂环化合物可用作抑制SOS1催化位点与Ras家族蛋白的相互作用，该相互作用参与细胞增殖。因此，本发明的化合物可用于但是不局限于治疗过度或异常细胞增殖的疾病。
为达到上述目的，本发明提供了一种具有式(Ⅰ)所示的苯并杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中，
环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基；其中取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基；
环B选自与所链接的原子形成饱和或者不饱和的5-7元碳环、饱和或者不饱和独立地包含1-3个O、S、N原子的5-7元杂环，所述5-7元碳环、5-7元杂环进一步任选的被以下取代基所取代：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基；5-7元碳环、5-7元杂环一般是指环中含有5、6、7原子组成的环，并不包括环上进一步取代的原子。
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素；
L选自：键、O、S、NH和CONH；
R5选自3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-C(O)Rc、C0-C6亚烷基-C(O)ORc、-C0-C6C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基和氧代；其中Rb所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C0-C2亚烷基-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代所取代；
R6选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素。
在一些实施例中，本发明还提供了一种具有式(Ⅰa)所示的苯并杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中，
X、Y、Z分别独立的选自N、CR1；
R1选自立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基；
环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基；其中取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素；
L选自：键、O、S、NH和CONH；
R5选自3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-C(O)Rc、C0-C6亚烷基-C(O)ORc、-C0-C6C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基和氧代；其中Rb所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C0-C2亚烷基-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代所取代；
R6选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素。
在一些实施例中，本发明还提供了一种具有式(Ⅰb)所示的苯并杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中，
环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基；其中取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基；
环B选自与所链接的原子形成饱和或者不饱和的5-7元碳环、饱和或者不饱和独立地包含1-3个O、S、N原子的5-7元杂环，所述5-7元碳环、5-7元杂环进一步任选的被以下取代基所取代：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C 2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素；
L选自：键、O、S、NH和CONH；
R5选自3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-C(O)Rc、C0-C6亚烷基-C(O)ORc、-C0-C6C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基和氧代；其中Rb所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C0-C2亚烷基-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代所取代；
R6选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素。
在一些实施例中，环B选自与所链接的原子形成5-7元饱和或者不饱和的杂环基、饱和或者不饱和的C5-7环烷基、C6芳基和5-6元杂芳基，所述5-7元饱和或者不饱和的杂环基、饱和或者不饱和的C5-7环烷基、C6芳基和5-6元杂芳基进一步任选的被以下取代基所取代：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C 3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基。
在一些实施例中，当M为C时，
表示双键，环B选自与所链接的原子形成环B选自与所链接的原子形成5-7元不饱和的杂环基、不饱和的C5-7环烷基、C6芳基和5-6元杂芳基。
在一些实施例中，环B选自与所链接的原子形成如下亚结构：
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，X、Y、Z中至少一个为N；更优选地X为N，Y和Z为CR1，R1如本文所定义。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，优选为式IIa、IIb、IIc、IId和/或IIe所示结构,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、环A、p以及L如本文所定义，其中R1均独立的存在。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R1为氢、甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、-NH2、-N(CH3)2、羟基、硝基、羧基。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A选自：C6-10芳基，优选为苯基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基，优先为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C2-4卤代烷基、卤素、-NH2，其中所述卤代C1-4烷基更优选为被1、2或者3个氟取代C1-4烷基，举例但是不局限于-CF3、CHF2。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个R2取代基一起具有以下亚结构：
Rg选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3元-6元杂环基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基、氰基；其中C1-4卤代烷基优选为被1、2、3个氟取代的烷基，更优选为-CF3、-CF2；
Re选自：氢、卤素及-NH2；
Rf选自：氢、C1-4烷基及卤素、硝基、氰基，其中卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
Rg选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷、羟基-C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、氰基，其中C1-4卤代烷基优选为被1、2、3个氟取代的烷基，更优选为-CF3、-CF2；Re选自:氢、卤素及-NH2；
Rf选自：氢、C1-4烷基及卤素、硝基，其中卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A选自：5元-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、取代或者未取代的C5-C7芳基，优先为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、取代或者未取代的C5-C7芳基，其中所述卤代C1-4烷基更优选为被1、2或者3个氟取代C1-4烷基，举例但是不局限于-CF3、CHF2，取代或者未取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的其中环A选自：5元-7元杂芳基单环，更具体选自：吡啶环、噻吩环、噻唑环。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3选自氢。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R4选自氢。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，L选自O。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R5选自3-10元饱和的杂环基或饱和的C3-10环烷基。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5选自3-10元饱和的杂环基或饱和的C3-10环烷基，其中所述3-10元饱和的杂环基或饱和的C3-10环烷基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、-C0-C1亚烷基C(O)Rc、-C0-C1亚烷基C(O)ORc、-C0-C1亚烷基C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、氧代，其中Rb所述C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-C6的环烷基、C0-C1亚烷基-C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代取代。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基和环己基，其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基和环己基均任选地被一个或多个相同或不同Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、-C0-C1亚烷基C(O)Rc、-C0-C1亚烷基C(O)ORc、-C0-C1亚烷基C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、氧代，其中Rb所述C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-C6的环烷基、C0-C1亚烷基-C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代取代。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基和环己基，其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基和环己基均任选地被一个或多个相同或不同Rb取代，优选与母核相连位置为：
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5是任选在氮上被Rb取代的吡咯烷基和哌啶基，Rb独立地选自C1-6烷基、-C0-C1亚烷基C(O)Rc、-C0-C1亚烷基C(O)ORc、-C0-C1亚烷基C(O)NRcRc，其中Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-C6的环烷基、C0-C1亚烷基-C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代取代，在一些优选方案中，C0-C1亚烷基-C6-10芳基选自苯基、苄基。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5是任选在被一个或多个相同或不同Rb取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、环己基，Rb独立地选自C1-6烷基、-C0-C1亚烷基C(O)Rc、-C0-C1亚烷基C(O)ORc、-C0-C1亚烷基C(O)NRcRc，其中Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-C6的环烷基、C0-C1亚烷基-C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代取代，在一些优选方案中，C0-C1亚烷基-C6-10芳基选自苯基、苄基。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5选自：
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R6选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和卤素。
在一些实施例中，本发明提供如下具体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
所有上文所提及的结构方面均分别为相应方面的优选实施方案。与本发明的化合物式(I)的不同分子部分相关的结构方面可视需要彼此以组合进行获得优选化合物。每一组合表示且界定本发明的化合物式(I)的个别实施方案或通用子集，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
本发明进一步涉及式(I)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物、异构体及前药(包括其全部实施方案)。
本发明进一步涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)包括式(I)化合物(包括其全部实施方案)与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括、但不限于：与无机酸的盐，诸如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐诸如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。当他们多个不对称立体中心时，他们的立体组合形式以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内，立体化合物的获选形式可用采用本领域技术人员常规的技术手段获得，例如采用手性原料的引入，手性拆分等手段。
在另一方面，如本文中所述的化合物可以和人体可用载体配制成药物组合物，并以适于所选择的施用途径的多种形式施用给哺乳动物宿主(诸如人患者)，所述施用途径即口服地或胃肠外地、通过静脉内、肌肉内、局部、透皮、鞘内、经眼、鼻内、腹膜内或皮下途径。
本文所述化合物可以全身性地施用，例如，与药学上可接受的载体(诸如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)组合地口服或者静脉施用。它们可以被包封在硬或软壳明胶胶囊中，可以被压缩成片剂，或可以与患者饮食的食物直接掺合。对于口服治疗剂施用，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂相组合，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。
在另一方面，本发明涉及式化合物(I)(包括其全部实施方案)，其可用于制备、治疗或预防与SOS1相关或由SOS1调节的疾病和/或病症；尤其是对SOS1与Ras家族蛋白和/或RAC1的相互作用的抑制具有治疗益处的疾病和/或病症。
更进一步，上述使用式(I)化合物制备、治疗及/或预防与SOS1相关或由SOS1调节的疾病和/或病症，包括但是不局限于治疗和/或预防癌症。更优选自由以下组成的群：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
用于以下反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的操作或其显而易见的改进方案来制备。
在适当的情况下，使用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法，可以分离和纯化本文描述的各种起始原料、中间体和化合物。使用常规方法诸如通过熔点、质谱图、核磁共振和多种其它光谱分析，可以执行这些化合物的表征。
本发明化合物部分实施例可以由以下反应流程实现：
反应流程1：
其中：此处Lg为离去基团(举例但是不局限于：卤素，磺酸酯等)，其他取代基如本文定义。
反应流程2：
其中Ra、Rb为任意取代的烷基、芳香基，Ra、Rb可以链接反应流程3：
反应流程4：
反应流程5：
反应流程6：
反应流程7：
上述反应流程式种，如无特殊说明书所定义的变量如本文上述所定义，B1为饱和的脂肪环。
反应流程8：
上述反应流程式种，如无特殊说明书所定义的变量如本文上述所定义，B2为5-6元杂芳环、6元芳环。
尽管已经举例说明和描述了某些实施方案，但是应当理解，根据本领域的普通技术可以在其中作出变化和修改，而不脱离如在以下权利要求中以其更宽广方面定义的技术。
与现有技术相比，本发明提供了一种苯并杂环化合物，具有式(Ⅰ)所示结构或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有良好的生物活性和药理药代。
名词解释
“任选的”或“任选地”是指，随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的例子，以及其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的烷基”包括如本文中定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这样的基团无意引入立体不可实现的、合成不可行的和/或本性不稳定的任何取代或取代型式。
“烷基”包括具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链。例如C1-6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的例子包括但是不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一个子集，是指与烷基相同的残基，但其具有两个连接点，在本文中有时描述烷基时具有两个连接点时即表示亚烷基。亚烷基通常具有2-20个碳原子，例如2-8个碳原子，诸如2-6个碳原子。当对具有具体碳数的烷基残基命名时，所有具有该碳数的几何异构体意欲被包括在内，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”表示具有1-4个碳的烷基。
“烯基”表示具有指定数目的碳原子(通常1-8个碳原子，例如2-4个碳原子)和至少1个且优选1-2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的直链或支链烃基。这样的基团的例子是，例如，乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。在该术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。“低级烯基”表示具有1-4个碳的烯基，其可以通过C2-4烯基来表示。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)均为通过用可相同或不同的卤素原子彼此独立地替代烃链的一或多个氢原子自先前定义的烷基(烯基、炔基)衍生。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)欲进一步经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-C≡CCF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
“环烷基”表示具有指定数目的碳环原子(例如，3-10、或3-8、或3-6个环碳原子)的非芳族的部分饱和的、或完全饱和的碳环。环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基，以及桥连环基团和笼状环基团(例如二环[2.2.2]辛烷)。低级环烷烃一般是指C3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。
“羟基烷基(羟基环环烷基)”包括一个或者多个羟基替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基(环烷基)中的氢原子，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“卤代-羟基烷基”包括一个或者多个羟基和卤素替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基中的氢原子，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“芳基”表示在环中具有指定数目的碳原子(例如，6-12或6-10个碳原子)的芳族碳环。芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。在一些情况下，多环芳基的两个环均是芳族的(例如，萘基)。在其它情况下，多环芳基可以包括与芳族环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。因而，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是芳基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)不被认为是芳基。但是，术语“芳基”不包括如本文中定义的“杂芳基”或不与如本文中定义的“杂芳基”重叠，无论连接点(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基均是杂芳基)。在一些情况下，在没有特殊说明的情况下，芳基环上可以进一步被本领域熟知的官能团取代，不影响对芳香环上的碳原子个数的定义。在一些情况下，芳基是苯基或萘基。在某些情况下，芳基是苯基。下面描述了包含与非芳族环稠合的芳族碳环的芳基的其它例子。
“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”表示-COOH或其盐。
“杂芳基”或者“杂环芳基”表示含有指定数目的环原子的芳族环(例如，5-12或5-10元杂芳基)，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂芳基是具有5个环原子的杂芳基。6元杂芳基是具有6个环原子的杂芳基。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过1。除非另有说明，否则杂芳基可以通过碳或氮原子结合至母体结构，只要化合价允许。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。此外，当硫存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或SO2)存在。杂芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。
在一些情况下，杂芳基是单环的。例子包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如，1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如，1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如，1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在其它情况下，多环杂芳基可以包括与杂芳基环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环杂芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂芳基。下面描述了由与非芳族环稠合的杂芳基环组成的多环杂芳基的例子。
“杂环烷基”表示具有指定数目的环原子的非芳族的部分饱和的或完全饱和的环(例如，3-10或3-7元杂环烷基)，在本文中，有时候也称之为杂环基，该表述为统一含义，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂环烷基是具有5个环原子的杂环烷基。6元杂环烷基是具有6个环原子的杂环烷基。杂环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。杂环烷基的例子包括氧杂环丙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。当氮存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。例子包括哌啶基N-氧化物和吗啉基-N-氧化物。此外，当硫存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或-SO2-)存在。例子包括硫代吗啉S-氧化物和硫代吗啉S,S-二氧化物。此外，多环杂环烷基的一个环可以为芳族的(例如，芳基或杂芳基)，只要所述多环杂环烷基经由非芳族碳或氮原子结合至母体结构。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂环烷基。低级杂环烷烃一般是指C3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级杂环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基还意在包括同样通过氧桥连接的如上定义的环烷基。烷氧基通常具有1-6个通过氧桥连接的碳原子。“低级烷氧基”表示具有1-4个碳的烷氧基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文中使用的术语“取代”是指，在指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，前提条件是，不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即，＝O)时，则在所述原子上的2个氢被替代。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以度过从反应混合物中的分离和随后配制为至少具有实际效用的试剂。除非另外指出，取代基命名至核心结构中。例如，应当理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点是在烷基部分中。
具体实施方式
实验本发明所用的制备液相进行分离纯化的仪器和方法如下：
仪器：岛津制备液相SIL-10AP
一、酸法色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，10um
流动相：A：0.05％TFA水溶液B：乙腈
二、碱法色谱柱：Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um
流动相：A：10mmol/L水溶液B：乙腈
柱温：室温
流速：25ml/min
检测波长：214/254nm
本发明一些常规试剂、关键中间体均可以市售购得，部分中间体可以通过已知常规的合成方法制备获得。
下面结合说明书实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑-8,9-二氢呋喃[1,5-a]喹唑啉-5-胺1
第一步
5-(苄氧基)-2-肼基-4-甲氧基苯甲酸1b
在0℃下，向在2-氨基-5-(苄氧基)-4-甲氧基苯甲酸1a(2.00g,7.30mmol)浓盐酸50mL中的溶液添加亚硝酸钠(0.60g,8.80mmol)在水(5mL)中的溶液。在零度下搅拌反应1h。然后添加氯化亚锡(8.20g,36.50mmol)在浓盐酸(25mL)中的溶液。使反应升温至室温并搅拌1h。过滤悬浮液中的固体，然后用水洗涤，干燥固体，得到目标产物5-(苄氧基)-2-肼基-4-甲氧基苯甲酸1b(1.10g,白色固体)，产率：51％。MS m/z(ESI)：287.0[M+1]+。
第二步
7-(苯氧基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮1d
取5-(苯氧基)-2-肼基-4-甲氧基苯甲酸1b(1.00g,3.47mmol)溶于8mL甲苯溶液中，依次加入3-甲氧基丙烯腈(576mg,6.94mmol)和2mL醋酸,在60℃反应48小时。将反应液浓缩旋干后，干燥有机相后通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到目标产物7-(苯氧基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮1d(1.05g,灰棕色固体)，产率：94％。MS m/z(ESI)：322.2[M+1]+。
第三步(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(苯氧基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺1f
将7-(苯氧基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮1d(500mg,1.56mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(1.04g,2.34mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(475mg,3.12mmol)和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(636mg,3.12mmol)1e,在90℃反应5小时。将反应液浓缩旋干后，干燥有机相后通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到目标产物(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(苯氧基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺1f(630mg,黄色固体)，产率：80％。MS m/z(ESI)：508.2[M+1]+。
第四步
(R)-5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-醇1g
将(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(苯氧基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺1f(630mg,1.24mmol)溶于10mL甲醇中，然后加入钯碳催化剂(60mg),在氢气环境下室温持续搅拌1小时。将反应液过滤后浓缩，得到目标产物(R)-5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-醇1g(430mg,浅棕色固体)，产率：83％。MS m/z(ESI)：418.1[M+1]+。
第五步
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑-8,9-二氢呋喃[1,5-a]喹唑啉-5-胺1
将(R)-5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-醇1g(100mg,0.24mmol)和3-碘四氢呋喃1h(52mg,0.26mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(66mg,0.48mmol)后在20℃持续搅拌2小时。向反应液中直接加入硅胶拌样后通过快速制备色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝30：1)纯化得到目标产物N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑-8,9-二氢呋喃[1,5-a]喹唑啉-5-胺1(35mg,白色固体)，产率：30％。MS m/z(ESI)：488.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.89(s,1H),7.80(m,2H),7.73(s,1H),7.43(s,1H),7.35(s,1H),7.18(s,1H),5.48(q,J＝6.8Hz,1H),5.22–5.21(m,1H),4.07–3.91(m,7H),2.39–2.23(m,2H),1.74(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2
1-(3-((5-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮2
第一步
叔丁基3-((5-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯2b
将(R)-5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-醇1g(240mg,0.58mmol)和1-叔丁氧羰基-3-碘吡咯烷2a(207mg,0.70mmol)溶于8mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(160mg,1.16mmol)后在20℃下持续搅拌2小时。向反应液中直接加入硅胶拌样后通过快速制备色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝30：1)纯化得到目标产物叔丁基3-((5-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯2b(231mg,浅棕色固体)，产率：70％。MS m/z(ESI)：587.2[M+1]+。
第二步
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(吡咯烷-3-氧基)吡唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺2c
将叔丁基3-((5-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯2b(231mg,0.39mmol)溶于8mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，然后在20℃下持续搅拌2小时。将反应液浓缩旋干，浓缩后得到目标产物N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(吡咯烷-3-氧基)吡唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺2c(146mg,浅白色固体)，产率：76％。MS m/z(ESI)：487.1[M+1]+。
第三步
1-(3-((5-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮2
将N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(吡咯烷-3-氧基)吡唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺2c(40mg,0.08mmol)溶于2mL二氯甲烷中,加入乙酸琥珀酰亚胺酯2d(16mg,0.10mmol)，完毕后在20℃持续搅拌1小时。反应液加入氨水淬灭浓缩旋干，粗品通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法二)得到1-(3-((5-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮2(5mg,白色固体)，产率：11％。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.91–7.89(m,1H),7.77–7.76(m,2H),7.73-7.71(m,1H),6.99(s,2H),6.79(s,1H),6.08–6.06(m,1H),5.53–5.48(m,1H),5.22–5.17(m,1H),4.06–4.02(m,3H),3.85–3.47(m,4H),2.38–2.01(m,5H),1.65–1.57(m,3H)。
实施例3
1-(3-((5-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙基-1-酮3
第一步
1-(3-((5-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙基-1-酮3
将N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(吡咯烷-3-氧基)吡唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺2c(40mg,0.08mmol),丙酸琥珀酰亚胺酯3a(17mg,0.10mmol)溶于2mL二氯甲烷中，完毕后在20℃持续搅拌1小时。反应液加入氨水淬灭浓缩旋干，粗品通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法二)得到1-(3-((5-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙基-1-酮3(3mg,白色固体)，产率：7％；MS m/z(ESI)：543.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.91–7.89(m,1H),7.77-7.76(m,2H),6.99(s,2H),6.79(s,1H),6.07-6.09(m,1H),5.52–5.47(m,1H),5.22-5.16(m,1H),4.02(d,J＝2.0Hz,3H),3.85-3.59(m,4H),2.44-2.13(m,4H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.10(m,3H)。
实施例4
8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺4
第一步
2,4-二氯-7-甲氧基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉4c
在氮气氛围下，将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇4a(100mg，0.41mmol)、四氢呋喃-3-醇4b(40mg，0.45mmol)、三苯基磷(129mg，0.49mmol)和无水四氢呋喃(5mL)加入反应器中。用冰水浴控温，在内温5～10℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(100mg，0.49mmol)滴加入反应体系中，放热明显。加入完毕后自然升温，并在20～25℃下继续搅拌过夜。将反应液浓缩至干，所得粗品通过快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，得2,4-二氯-7-甲氧基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉4c(110mg，白色固体)，产率：79％。MS m/z(ESI)：315.0[M+1]+。
第二步
2-氯-7-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺4e
将2,4-二氯-7-甲氧基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉4c(100mg，0.32mmol)、(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺4d(98mg，0.48mmol)、碳酸钾(133mg，0.96mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)加入到反应器中，在室温(20～25℃)下搅拌过夜。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)得2-氯-7-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺4e(105mg，白色固体)，产率：68％。MS m/z(ESI)：482.1[M+1]+。
第三步
N2-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲氧基-N4-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(((四氢呋喃-3-基)氧)喹唑啉-2,4-二胺4g
将2-氯-7-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺4e(95mg，0.20mmol)和氨基乙醛缩二甲醇4f(0.7mL)加入反应器中。反应升温至内温130℃，并保温搅拌5～6h。将水(2mL)加入反应混合物中，析出大量固体，过滤得N2-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲氧基-N4-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(((四氢呋喃-3-基)氧)喹唑啉-2,4-二胺4g(75mg，类白色固体)，产率：68％。MS m/z(ESI)：551.2[M+1]+。
第四步
8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺4
将N2-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲氧基-N4-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(((四氢呋喃-3-基)氧)喹唑啉-2,4-二胺4g(45mg，0.08mmol)和醋酸(2mL)加入微波管中。使反应混合物在190℃微波条件下反应1h。将反应液送制备分离(NH4HCO3)，冻干后得8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-(((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺4(6mg，白色固体)，产率：15％。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.90-7.85(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),5.90-5.79(m,1H),5.21-5.19(m,1H),4.03(s,3H),4.00-3.90(m,4H),2.63(s，3H),2.28-2.19(m,2H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)；MS m/z(ESI)：487.2[M+1]+。
实施例5
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺5
第一步
叔丁基(2-((4-(苄氧基)-2-氨甲酰-5-甲氧基苯基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯5c
取2-氨基-5-(苄氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺5a(8.50g,30.75mmol)(合成参考WO2008/54599)和BOC-甘氨酸5b(7.00g,39.98mmol)溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，依次加入三乙胺(9.33g,92.25mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(14.03g,36.9mmol),反应液在氮气保护下25℃反应12小时。向反应液中加入水(150mL),有固体析出，过滤干燥固体，得到叔丁基(2-((4-(苄氧基)-2-氨甲酰-5-甲氧基苯基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯5c(10.20g,白色固体)，产率：75％。MS m/z(ESI)：430.1[M+1]+。
第二步
叔丁基((6-(苄氧基)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯5d
将叔丁基(2-((4-(苄氧基)-2-氨甲酰-5-甲氧基苯基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯5c(10.00g,22.50mmol)溶于60mL乙醇中，加入15.0mL氢氧化钠(5.40g,135.00mmol)水溶液并在室温下搅拌16小时。然后将反应液降温至零度并用2M盐酸调PH值至中性,有固体析出，过滤干燥固体，得到目标产物叔丁基((6-(苄氧基)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯5d(8.46g,白色固体)，产率：91％。MS m/z(ESI)：410.1[M-1]-。
第三步
2-(氨基甲基)-6-(苄氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮5e
将叔丁基((6-(苄氧基)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯5d(8.22g,19.98mmol)溶于30mL二氯甲烷和8mL三氟乙酸中，在室温搅拌6小时。将反应液浓缩旋干后得到目标产物2-(氨基甲基)-6-(苄氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮5e(6.54g,棕色固体)，产率：98％。MS m/z(ESI)：312.1[M+1]+。
第四步
N-((6-(苄基氧基)-7-甲氧基-4-氧基-3,4-二氢喹氮啉-2-基)甲基)甲酰胺5f
将2-(氨基甲基)-6-(苄氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮5e(6.54g,20.62mmol)溶于300mL甲酸乙酯中，加入三乙胺(12.52g,123.72mmol)加热到70℃并持续搅拌8小时。将反应液浓缩旋干后加入(甲基叔丁基醚：甲醇＝10：1)溶液100mL打浆纯化得到目标产物N-((6-(苄基氧基)-7-甲氧基-4-氧基-3,4-二氢喹氮啉-2-基)甲基)甲酰胺5f(6.14g,灰白色固体)，产率：81％。MS m/z(ESI)：340.1[M+1]+。
第五步
7-(苄氧基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮5g
将N-((6-(苄基氧基)-7-甲氧基-4-氧基-3,4-二氢喹氮啉-2-基)甲基)甲酰胺5f(3.00g,8.58mmol)溶于40mL 1,2-二氯乙烷中，然后加入三氯氧磷(3.28g，21.45mmol)加热至90℃持续搅拌12小时。将反应液过滤后浓缩用甲醇打浆，得到目标产物7-(苄氧基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮5g(2.61g,浅棕色固体)，产率：85％。MS m/z(ESI)：320.0[M+1]+。
第六步
7-(苄氧基)-5-氯-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉5h和5-氯-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-7-醇5i
将7-(苄氧基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮5g(1.00g,2.90mmol)溶于15mL三氯氧磷溶液中，然后在90℃下持续搅拌12小时。将反应液浓缩旋干，用乙醇打浆得到粗品固体，将粗品目标产物通过快速制备色谱仪纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)后得到目标产物7-(苄氧基)-5-氯-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉5h(0.60g,棕黄色固体)，产率：60％。MS m/z(ESI)：340.0[M+1]+，和产物5-氯-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-7-醇5i(0.20g,棕黄色固体),产率：27％；MS m/z(ESI)：250.0[M+1]+。
第七步
5-氯-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉5j
将5-氯-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-7-醇5i(0.20g,0.80mmol)溶于3mL二甲亚砜中，加入碳酸钾(0.22g,1.60mmol)和3-碘氧烷1h(0.16g,0.80mmol)，反应液在室温下持续搅拌3小时。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)，得到目标产物5-氯-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉5j(0.11g,白色固体)，产率：43％。MS m/z(ESI)：320.1[M+1]+。
第八步
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺5
将5-氯-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉5j(40mg,0.13mmol)和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺1e(50mg,0.26mmol)溶于2mL二甲亚砜中，加入氟化钾(40mg,0.65mmol)后用微波加热到150℃并持续搅拌1小时。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)得到目标产物N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺5(10.0mg,白色固体)，产率：13％。MS m/z(ESI)：487.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.49(s,1H),8.46(s,1H),7.82(s,1H),7.66(s,1H),6.99(m,2H),6.82(s,1H),6.79(s,1H),5.45-5.41(m,1H),5.23-5.20(m,1H),4.04(s,3H),4.02-3.90(m,4H),2.25-2.18(m,2H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6
8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺6
第一步
8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺6
将5-氯-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉5j(30mg,0.09mmol)和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙胺4d(50mg,0.27mmol)溶于2mL二甲亚砜中，加入氟化钾(20mg,0.36mmol)后用微波加热到145℃并持续搅拌1.5小时。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)得到目标产物8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺6(5.0mg,浅红色色固体)，产率：10％。MS m/z(ESI)：487.15[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),5.72-5.64(m,1H),5.35-5.30(m,1H),3.99(s,3H),3.94-3.79(m,4H),2.60(s,3H),2.36-2.31(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺7
第一步
6-(苄氧基)-2-氯-N-[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺7c
将6-(苄氧基)-2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉7a(650mg,1.94mmol)和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺7b(550mg,2.91mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(804mg,5.82mmol)后，在室温25℃下搅拌16小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取后，合并干燥有机相，浓缩后得到粗品目标产物，通过快速制备色谱仪纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)后，得到目标产物6-(苄氧基)-2-氯-N-[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺7c(300mg,浅白色固体)，产率：31％。MS m/z(ESI)：488.1[M+1]+。
第二步
6-(苄氧基)-N4-[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]-N2-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺7d
将6-(苄氧基)-2-氯-N-[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺7c(300mg,0.61mmol)溶于1mL 2,2-二甲氧基乙-1-胺4f中，微波120℃下搅拌4小时。将反应液加水后有固体析出，过滤并用水淋所得固体为目标产物6-(苄氧基)-N4-[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]-N2-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺7d(300mg,浅白色固体)，产率：87％。MS m/z(ESI)：557.2[M+1]+。
第三步
7-(苄氧基)-N-[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺7e
将6-(苄氧基)-N4-[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]-N2-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺7d(300mg,0.54mmol)溶于2mL乙酸中，然后微波加热至190℃持续搅拌1小时。将反应液浓缩旋干，通过快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到目标产物7-(苄氧基)-N-[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺7e(180mg,白色固体)，产率：64％。MS m/z(ESI)：493.2[M+1]+。
第四步
(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-醇7f
将(7-(苄氧基)-N-[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺7e(180mg,0.36mmol)溶于3mL甲醇中，然后加入钯碳催化剂(20mg),在氢气环境下室温持续搅拌16小时。将反应液过滤后浓缩，得到目标产物(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-醇7f(100mg,白色固体)，产率：67％。MS m/z(ESI)：403.1[M+1]+。
第五步
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺7
将(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-醇7f(10mg,0.02mmol)和1h(12mg,0.06mmol)溶于溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(14mg,0.10mmol)后加热到100℃并持续搅拌3小时。将反应液通过高效液相色谱制备纯化得到目标产物N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺7(5mg,白色固体)，产率：43％。MS m/z(ESI)：473.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-7.99(m,3H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(t,J＝6.8Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝54.4Hz,1H),7.16(s,1H),5.78-5.75(m,1H),5.27-5.20(m,1H),3.99(s,3H),3.97-3.79(m,4H),2.35-2.26(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例8
1-(3-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮8
第一步
3-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯8a
将(R)-5-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-醇7f(100mg,0.25mmol)和3-碘吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2a(223mg,0.75mmol)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(173mg,1.25mmol)后微波加热到100℃并持续搅拌6小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，浓缩合并干燥的有机相后得到粗品目标产物后，通过快速制备色谱仪(二氯甲烷：
甲醇＝30：1)纯化得到目标产物3-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯8a(60mg,白色固体)，产率：42％。MS m/z(ESI)：572.2[M+1]+。
第二步
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(吡咯烷-3-酰氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺8b
将3-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯8a(60mg,0.10mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加0.5mL三氟乙酸后在室温下持续搅拌2小时。将反应液浓缩旋干后，加入二氯甲烷溶解，然后加入0.5mL三乙胺，溶液拌样旋干，通过快速制备色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝10：1)制备纯化得到目标产物N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(吡咯烷-3-酰氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺8b(40mg,白色固体)，产率：84％。MS m/z(ESI)：472.1[M+1]+。
第三步
1-(3-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮8
将N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(吡咯烷-3-酰氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺8b(20mg,0.04mmol)和三乙胺(12mg,0.12mmol)溶于2mL二氯甲烷中，在0℃下滴加乙酰氯(5mg,0.06mmol)，完毕后持续搅拌5分钟。加入1滴甲醇，反应液旋干，通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法二)得到目标产物1-(3-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮8(4mg,白色固体)，产率：20％。MS m/z(ESI)：514.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.96(m,1H),7.86(brs,1H),7.58(t,J＝6.8Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(brs,2H),6.99(t,J＝55.2Hz,1H),5.83-5.78(m,1H),5.21(d,J＝22.8Hz,1H),5.32-5.24(m,1H),4.03(d,J＝3.2Hz,3H),3.85-3.61(m,4H),2.40-2.17(m,2H),2.12-2.08(m,3H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例9
1-(3-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮9
第一步
1-(3-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮9
将N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲氧基-7-(吡咯烷-3-酰氧基)咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺8b(20mg,0.04mmol)和三乙胺(12mg,0.12mmol)溶于2mL二氯甲烷中，在0℃下滴加丙酰氯(6mg,0.06mmol)，完毕后持续搅拌5分钟。滴加1滴甲醇，反应液旋干，通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)得到目标产物1-(3-((5-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-7-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮9(4mg,白色固体)，产率：19％。MS m/z(ESI)：528.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ13.54(s,1H),9.16-9.15(m,1H),8.52-8.51(m,1H),8.24-8.17(m,1H),7.86-7.85(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.57(t,J＝6.8Hz,1H),7.38-7.11(m,2H),5.85-5.80(m,1H),5.32-5.24(m,1H),4.04-4.03(m,3H),3.86-3.61(m,4H),2.34-2.22(m,4H),1.70-1.68(m,3H),1.03-0.97(m,3H)。
实施例10
化合物10至13参照实施例7和8的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。
实施例14
8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-胺14
第一步(R)6-(苄氧基)-2-氯-7-甲氧基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺14a
取6-(苄氧基)-2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉7a(0.30g,0.89mmol)和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙胺4b(0.29g,1.44mmol)溶于6mL乙醇溶液中，然后加入加入N,N-二异丙基乙胺(9.33g,92.25mmol)微波加热至100℃反应2小时。将反应液旋干除去溶剂，过柱子纯化得到6-(苄氧基)-2-氯-7-甲氧基-N-[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]喹唑啉-4-胺14a(0.30g,白色固体)，产率：66％；MS m/z(ESI)：502.1[M+1]+。
第二步
6-(苄氧基)-2-肼基-7-甲氧基-N-[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]喹唑啉-4-胺14b
将6-(苄氧基)-2-氯-7-甲氧基-N-[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]喹唑啉-4-胺14a(0.30g,0.60mmol)溶于10mL乙醇中，加入80％的水合肼(0.78g,19.47mmol)溶液微波加热至100度反应3小时。然后将反应液除去溶剂,加入甲基叔丁基醚5mL,再缓慢加入15mL石油醚，有固体析出，过滤干燥固体，得到目标产物6-(苄氧基)-2-肼基-7-甲氧基-N-[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]喹唑啉-4-胺14b(0.28g,白色固体)，产率：91％。MS m/z(ESI)：498.2[M+1]+。
第三步
7-(苄氧基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-胺14c
将6-(苄氧基)-2-肼基-7-甲氧基-N-[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]喹唑啉-4-胺14b(0.23g,0.46mmol)溶于5mL甲苯中，依次加入原甲酸三乙酯(0.20g,1.38mmol)和乙酸(0.06g，0.92mmol)加热至80度反应8小时。将反应液浓缩旋干后过柱纯化得到目标产物7-(苄氧基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-胺14c(0.20g,白色固体)，产率：67％。MS m/z(ESI)：508.1[M+1]+。
第四步
8-甲氧基-5-{[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]氨基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-7-醇14d
将7-(苄氧基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-胺14c(0.05g,0.08mmol)溶于300mL甲醇中，加入10％钯碳(20mg)在氢气环境下反应1小时。将反应液过滤浓缩得到目标产物8-甲氧基-5-{[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]氨基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-7-醇14d(0.03g,白色固体)，产率：90％。MS m/z(ESI)：418.1[M+1]+。
第五步
8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-胺14
将8-甲氧基-5-{[(1R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基]氨基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-7-醇14d(30mg,0.07mmol)和3-碘四氢呋喃1h(30mg,0.14mmol)溶于2mL二甲亚砜中，加入碳酸钾(30mg,0.21mmol)后用室温反应2小时。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)得到目标产物8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-胺14(15mg,白色固体)，产率：42％。MS m/z(ESI)：488.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.38(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),5.77–5.73(m,1H),5.26-5.23(m,1H),3.99(s,3H),3.97–3.89(m,2H),3.88–3.81(m,2H),2.61(s,3H),2.33–2.27(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例15
8-甲氧基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-胺15
第一步
2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯甲酰胺15b
将2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸15a(5.00g,20.24mmol)溶解于甲苯(100mL)中,加入氯化亚砜(7.23g,60.72mmol),加热至80度反应2小时，反应液通过旋转蒸发仪浓缩至干，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，冰水浴冷却至0～5度，缓慢滴加氨水(5mL)，控温5～10度，滴毕，反应液缓慢升至室温反应1小时，浓缩除去有机溶剂和大部分水，用1M盐酸调节PH值至5～6，过滤，滤饼干燥得到2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯甲酰胺15b(4.43g，白色固体)，产率：89％；MS m/z(ESI)：246.0[M+1]+。
第二步
2-溴-4-甲氧基-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酰胺15c
将2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯甲酰胺15b(1.00g，4.07mmol)，3-碘四氢呋喃1h(1.61g,8.14mmol)和碳酸钾(1.13g,8.16mmol)溶于10mL二甲基亚砜中，室温搅拌2小时，反应液倒入水(50mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到2-溴-4-甲氧基-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酰胺15c
(0.86g,淡黄色固体)，产率：67％。MS m/z(ESI)：316.0[M+1]+。
第三步
8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢呋喃-5H-环戊基[c]异喹啉-5-酮15e
将2-溴-4-甲氧基-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酰胺15c(0.86g,2.72mmol),环戊酮15d(1.14g,13.60mmol),碳酸铯(1.77g,5.44mmol)和溴化亚铜(0.077g,0.54mmol)溶于10mL二甲基亚砜中，氮气保护下加热至120度反应17h，反应液倒入水(50mL)中，用1M盐酸调节PH至中性，乙酸乙酯(50mL)萃取,有机层水洗(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，旋干过柱(二氯甲烷：甲醇＝100:3)纯化得到8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢呋喃-5H-环戊基[c]异喹啉-5-酮15e(0.18g,棕色固体)，产率：22％。MS m/z(ESI)：302.1[M+1]+。
第四步
5-氯-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-1H-环戊基[c]异喹啉15f将8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢呋喃-5H-环戊基[c]异喹啉-5-酮15e(100mg,0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(214mg,1.66mmol)溶于10mL甲苯中，滴加三氯氧磷(153mg,1.00mmol)，反应液加热至110度反应4小时，反应液旋干过柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到5-氯-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-1H-环戊基[c]异喹啉15f
(62mg,黄色固体)，产率：58％。MS m/z(ESI)：320.1[M+1]+。
第五步
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-1H-环戊基[c]异喹啉-5-胺15
将5-氯-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-1H-环戊基[c]异喹啉15f(30mg,0.094mmol)，(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺7b(36mg,0.188mmol)和N,N-二异丙基乙胺(59mg,0.46mmol)溶于2mL乙醇中，反应液微波加热至150度反应4小时。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法二)得到N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-1H-环戊基[c]异喹啉-5-胺15
(8mg,白色固体)，产率：18％。MS m/z(ESI)：473.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),7.16(s,1H),5.74-5.72(m,1H),5.29-5.24(m,1H),3.98(s,3H),3.93-3.78(m,4H),3.22-9.19(m,2H),2.96-2.92(m,2H),2.63-2.57(m,2H),2.33-2.28(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)。
本发明核磁解析部分活泼氢被溶剂置换未能表征，不改变对本发明结构的确认。
实施例16
1.体外KRas(G12C):SOS1均相时间分辨荧光结合实验
由于SOS1抑制剂对Ras的结合不选择亚型，因而本实验选择的Ras家族蛋白为KRas外显子2的第12位突变即KRas(G12C)，KRas(G12C)约占KRas总突变类型的85％-90％，在大约13-30％的肺癌、3-5％的结直肠癌和2％其他实体瘤中发现。
试验通过均相时间分辨荧光技术来测定蛋白-蛋白之间的相互作用。所有的蛋白相互作用均发生在150mM氯化钠(SIGMA,S5886)，50mM HEPES(invitrogen，15630080)，0.05％牛血清白蛋白(SIGMA,B2064)中。在384反应板(Corning,CLS4514)中，加入0.1微升的化合物，离心后，加入5微升终浓度15nM的GST-KRas(G12C)蛋白和终浓度10μM的GTP混合液。再加入5微升终浓度2.5nM的His-SOS1蛋白溶液，室温反应15分钟。加入10微升预混的100X的Ab Anti-6HIS Tb cryptate Gold(cisbio,61HI2TLA)和25X的MAb Anti GST-XL665(cisbio,61GSTXLA)检测溶液，室温反应60分钟。通过多功能微孔酶标仪检测反应信号，使用GraphPad Prism数据分析软件分析数据。
实验结果:
表1本公开化合物对KRas(G12C):SOS1结合的抑制活性
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 1 | 117.3 |
| 2 | 94.18 |
| 3 | 106.0 |
| 4 | 4.26 |
| 5 | 78.78 |
| 6 | 136.5 |
| 7 | 10.97 |
| 8 | 7.17 |
| 9 | 14.61 |
| 10 | 2.53 |
| 11 | 7.39 |
| 12 | 28.16 |
| 13 | 10.14 |
| 14 | 104.2 |
本发明一些具体化合药代动力学测定方法采用本领域常规的实验条件实行。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (29)
1.一种具有式(Ⅰ)所示的苯并杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中，
环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基；其中取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基；
环B选自与所链接的原子形成饱和或者不饱和的5-7元碳环、饱和或者不饱和独立地包含1-3个O、S、N原子的5-7元杂环，所述的5-7元碳环、5-7元杂环进一步任选的被以下取代基所取代：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素；
L选自：键、O、S、NH和CONH；
R5选自3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-C(O)Rc、C0-C6亚烷基-C(O)ORc、-C0-C6C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基和氧代；其中Rb所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C0-C2亚烷基-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代所取代；
R6选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素；
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有如式(Ia)所示的结构:
其中，
X、Y、Z分别独立的选自N、CR1；
R1选自立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基；
环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基，其中取代的C5-C7芳基取代基选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素；
L选自：键、O、S、NH和CONH；
R5选自3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-C(O)Rc、-C0-C6亚烷基-C(O)ORc、-C0-C6C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基和氧代；其中Rb所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-C0-C2亚烷基-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2和氧代所取代；
R6选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有如式(Ib)所示的结构:
其中，
环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基；其中取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基；
环B选自与所链接的原子形成饱和或者不饱和的5-7元碳环、饱和或者不饱和独立地包含1-3个O、S、N原子的5-7元杂环，所述5-7元碳环、5-7元杂环进一步任选的被以下取代基所取代：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素；
L选自：键、O、S、NH和CONH；
R5选自3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基、C3-10环烷基、C3-10烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-C(O)Rc、C0-C6亚烷基-C(O)ORc、-C0-C6C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基和氧代；其中Rb所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C0-C2亚烷基-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代所取代；
R6选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，环B选自与所链接的原子形成5-7元饱和或者不饱和的杂环基、饱和或者不饱和的C5-7环烷基、C6芳基和5-6元杂芳基，所述5-7元饱和或者不饱和的杂环基、饱和或者不饱和的C5-7环烷基、C6芳基和5-6元杂芳基进一步任选的被以下取代基所取代：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、羟基、硝基、-SO2-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、酯基、酰胺基。
5.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，当M为C时，
表示双键，环B选自与所链接的原子形成环B选自与所链接的原子形成5-7元不饱和的杂环基、不饱和的C5-7环烷基、C6芳基和5-6元杂芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，环B选自与所链接的原子形成如下亚结构：
7.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中X、Y、Z中至少一个为N。
8.根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中X为N，Y和Z为CR1，CR1如权利要求1所定义。
9.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有如式IIa、IIb、IIc、IId和/或IIe所示的结构：
10.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R1为氢、甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、-NH2、-N(CH3)2、羟基、硝基、羧基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A选自：C6-10芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基，优先为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C2-4卤代烷基、卤素、-NH2，其中所述卤代C1-4烷基更优选为被1、2或者3个氟取代C1-4烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个R2取代基一起具有以下亚结构：
Rg选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基、氰基；
Re选自：氢、卤素及-NH2；
Rf选自：氢、C1-4烷基及卤素、硝基、氰基，其中卤素为氟、氯、溴、碘。
13.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
14.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A选自：5元-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、取代或者未取代的C5-C7芳基，其中取代的C5-C7芳基取代基选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，环A选自：5元-7元杂芳基单环，选自：吡啶环、噻吩环、噻唑环。
16.根据权利要求15所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
17.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3选自氢。
18.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R4选自氢。
19.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，L选自O。
20.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5选自3-10元饱和的杂环基或饱和的C3-10环烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中所述3-10元饱和的杂环基或饱和的C3-10环烷基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、-C0-C1亚烷基C(O)Rc、-C0-C1亚烷基-C(O)ORc、-C0-C1亚烷基-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、氧代，其中Rb所述C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-C6的环烷基、C0-C1亚烷基-C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代取代。
22.根据权利要求20所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基和环己基，其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基和环己基均任选地被一个或多个相同或不同Rb取代；
Rb独立地选自C1-6烷基、-C0-C1亚烷基-C(O)Rc、-C0-C1亚烷基-C(O)ORc、-C0-C1亚烷基-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、氧代，其中Rb所述C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-C6的环烷基、C0-C1亚烷基-C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代取代。
23.根据权利要求22所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基和环己基，其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基和环己基均任选地被一个或多个相同或不同Rb取代，与母核L相连位置为：
*为链接位点。
24.根据权利要求23所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
其中R5是任选在氮上被Rb取代的吡咯烷基和哌啶基，Rb独立地选自C1-6烷基、-C0-C1亚烷基-C(O)Rc、-C0-C1亚烷基-C(O)ORc、-C0-C1亚烷基-C(O)NRcRc，
或者，
R5是任选在被一个或多个相同或不同Rb取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、环己基，Rb独立地选自C1-6烷基、-C0-C1亚烷基-C(O)Rc、-C0-C1亚烷基
-C(O)ORc、-C0-C1亚烷基-C(O)NRcRc，
其中Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-C6的环烷基、C0-C1亚烷基-C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代取代。
25.根据权利要求22所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R5选自：
26.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R6选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和卤素。
27.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有如下具体结构：
28.根据权利要求1-27所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐其在制备、治疗或预防与SOS1相关或由SOS1调节疾病的应用。
29.根据权利要求28所述的应用是治疗和/或预防癌症包括：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
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|---|---|---|---|---|
| CN114957284A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-08-30 | 中国科学院生态环境研究中心 | 天然产物Lycibarbarine的高效合成方法及应用 |
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