CN116082360A - 作为sos1抑制剂的多环化合物 - Google Patents
作为sos1抑制剂的多环化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116082360A CN116082360A CN202111316397.1A CN202111316397A CN116082360A CN 116082360 A CN116082360 A CN 116082360A CN 202111316397 A CN202111316397 A CN 202111316397A CN 116082360 A CN116082360 A CN 116082360A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- halogen
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种式(I)所示的多环化合物，其作为SOS1抑制剂的用途。具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物，包括立体异构体或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物，式(I)含有此类化合物的药物组合物及其作为药剂/医学应用的用途,尤其作为用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的药剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种多环化合物，其作为SOS1抑制剂的用途，特别涉及作为多环化合物用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的用途。
背景技术
20世纪80年代后期以来，人们发现Ras家族(其包含的成员KRas，NRas和HRas)突变与癌症相关，在人类癌症中的发生率高达20％～30％。Ras蛋白属于GTP结合蛋白，是一个分子开关，其蛋白构象中有两个开关区域：开关-I(aa 30-38)和开关-II(aa 59-76)，活性状态下KRas会和GTP结合，启动下游细胞生长信号通路,如Ras-Raf-MEK-ERK和Ras-PI3K-PDK1-AKT途径；在GTP变为GDP后，Ras就关闭了。正常情况下，Ras活化后，会马上失活；但Ras基因突变后(如KRas(G12C))，Ras蛋白持续保持活化状态，不再依赖上级信号的刺激，处于与GTP持续结合的状态，导致下游的信号通路异常活跃，从而导致细胞持续增殖。然而，由于Ras独特的分子结构以及Ras各亚型D-domain的高度类似等原因，使得开发Ras选择性的抑制剂较为困难，从Ras被发现至今的50年来，Ras一直被认为是不可成药靶点。
鸟苷酸的交换因子(Son of sevenless homolog,SOS)蛋白是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，SOS1作为两个SOS家族蛋白(SOS1和SOS2)之一，是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子，SOS1与Ras-GDP结合，催化Ras分子中GDP与GTP的交换，在Ras的活化、传递细胞生长分化信号中起重要作用。在Ras过度活化的肿瘤中可以通过抑制SOS1阻断Ras通路，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的治疗作用。
迄今为止SOS1-Ras相互作用愈来愈得到公众的认可，SOS1的小分子抑制剂具有结合SOS1且抑制其与Ras蛋白的结合、催化作用(Evelyn等人，Chem.Biol.2014,21(12):1618-28；，WO2016/077793)，尽管已鉴别出对SOS1具有轻微抑制性效应的化合物，但对鸟嘌呤核苷酸交换及细胞信号转导调节(例如ERK磷酸化)的效应仍较弱。在WO2018/115380及WO2018/172250中公开一类母核为喹唑啉结构SOS抑制剂，此类化合物显著提高了对SOS1与Ras家族蛋白、尤其KRas的相互抑制性效应，且因此显著降低KRas突变癌细胞系中的ERK磷酸化。最近在WO2019122129A1中公开一种新型苄氨基取代的吡啶并嘧啶酮和衍生物作为SOS1抑制剂，同样取得了一定效果。
靶向SOS1抑制剂化合物可以介导包括在Ras家族蛋白路径(例如KRas、NRas、HRas)、受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)及GAP(例如NF1)等突变的疾病。此外，在与Ras家族蛋白突变相关的其他疾病(例如神经纤维瘤病、努南氏综合征(NS)、心面皮肤综合征(CFC)及1型遗传性牙龈纤维瘤病中也具有潜在应用价值。
本发明提供了一种新颖式(I)多环化合物在SOS1抑制剂方面展现出令人兴奋的抑制效果，部分化合物更是展现出特异的药代动力学特性。
发明内容
鉴于此，本发明在于提供一种多环化合物可用作抑制SOS1催化位点与Ras家族蛋白的相互作用，该相互作用参与细胞增殖。因此，本发明的化合物可用于但是不局限于治疗过度或异常细胞增殖的疾病。
为达到上述目的，本发明提供了一种具有式(Ⅰ)所示的多环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素或者羟基取代；
环A选自：C6-10芳基、5元-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3元-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基；其中取代或者未取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-C1-4烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素；
R4选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基；
L为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2＝CH2-、-CH2-X-或者单键形式存在；
X选自O、N、S、S(O)2；
J或者K分别独立的选自O、S、S(O)2、NR5、CR6R7或C(O)；
R5独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5元-10元杂芳基；
R6、R7分别独立的选自氢、卤素或C1-4烷基，其中两个R6和R7可以联合形成螺环；
E选自N或者CR8；
R8分别独立的选自氢、卤素或C1-4烷基，其中C1-4烷基可以任选的进一步被一个或者多个羟基、卤素、胺基、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2取代；
R9a、R9b分别独立的选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、3元-6元杂环基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRaRa、卤素、氨基或者羟基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、3元-6元杂环基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素、羟基、-NH2取代，Ra各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3元-10元杂环基和3元-10元杂芳基；
q表示0、1或2，其中两个相同或者不同的R9a可以进一步连接形成3-6元环，两个相同或者不同的R9b可以进一步连接形成3-6元环；
Q选自O、S、S(O)2、NR10、CR11R12或C(O)；
R10、R11和R12分别独立的选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C0-C2亚烷基-C(O)Rc、C0-2亚烷基-C(O)ORc、-C0-C2-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C0-C2亚烷基-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代所取代；
n表示0、1或2。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有以下式(IIa)所示的亚结构，
其中,m表示为0、1或2，其他变量如本文所述在一些实施例中，在一些具体的实施例中其中m更优选为1。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有以下式(IIb)所示的亚结构，
其中其他变量如本文所述。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中J或者K分别独立的选自O或者CR6R7，R6和R7如本文所定义。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中J、K和L一起形成如下片段：
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R5独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基，进一步选自氢。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R6、R7分别独立的选自氢、卤素或C1-4烷基，进一步选自氢。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，E选自N。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R9a、R9b分别独立的选自氢、C1-4烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRaRa、卤素、氨基或者羟基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素、羟基、-NH2取代，Ra各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R6、R7、R9a、R9b为氢。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，Q选自O、S、S(O)2、NR10。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R10选自：氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、-C(O)Rc、-CH2-C(O)Rc、-C(O)ORc、-CH2-C(O)ORc、-C(O)NRcRc，其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上。
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代所取代。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A选自：C6-10芳基，优选为苯基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基，优先为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C2-4卤代烷基、卤素、-NH2，其中所述卤代C1-4烷基更优选为被1、2或者3个氟取代C1-4烷基，举例但是不局限于-CF3、CHF2。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个R2取代基一起具有以下亚结构：
Rg选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3元-6元杂环基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基、氰基；其中C1-4卤代烷基优选为被1、2、3个氟取代的烷基，更优选为-CF3、-CF2；
Re选自：氢、卤素及-NH2；
Rf选自：氢、C1-4烷基及卤素、硝基、氰基，其中卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
Rg选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷、羟基-C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、氰基，其中C1-4卤代烷基优选为被1、2、3个氟取代的烷基，更优选为-CF3、-CF2；Re选自:氢、卤素及-NH2；
Rf选自：氢、C1-4烷基及卤素、硝基，其中卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A选自：5元-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、取代或者未取代的C5-C7芳基，优先为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、取代或者未取代的C5-C7芳基，其中所述卤代C1-4烷基更优选为被1、2或者3个氟取代C1-4烷基，举例但是不局限于-CF3、CHF2，取代或者未取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的其中环A选自：5元-7元杂芳基单环，更具体选自：吡啶环、噻吩环、噻唑环。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有以下更优选的亚结构：
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3选自氢。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R4选自氢。
本领域技术人员应当理解，当J和K各自独立地为CR6R7时，R9a即为R6、R7所定义；两个相同或者不同的R9a可以连接进一步形成3-6元环，本领域技术人员应当理解，一种是两个相同或者不同的R9a在同一个碳原子上连接形成3-6元螺环，另一种是两个相同或者不同的R9a在不同碳原子上连接形成与附着的环形成的第二个并环，更进一步可以理解的是此处的R6和R7也是一种特殊的R9a，参与相应的成环体系。本领域技术人员应当理解，当Q各自独立地为R11R12时，R9b同样即为R11、R12定义以及所描述的链接方式。
在一些实施例中，本发明提供如下具体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
所有上文所提及的结构方面均分别为相应方面的优选实施方案。与本发明的化合物式(I)的不同分子部分相关的结构方面可视需要彼此以组合进行获得优选化合物。每一组合表示且界定本发明的化合物式(I)的个别实施方案或通用子集，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
本发明进一步涉及式(I)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物、异构体及前药(包括其全部实施方案)。
本发明进一步涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)包括式(I)化合物(包括其全部实施方案)与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括、但不限于：与无机酸的盐，诸如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐诸如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。当他们多个不对称立体中心时，他们的立体组合形式以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内，立体化合物的获选形式可用采用本领域技术人员常规的技术手段获得，例如采用手性原料的引入，手性拆分等手段。如本文所用，术语“药学上可接受的立体异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。
所有上文所提及的结构方面均分别为相应方面的优选实施方案。与本发明的化合物式(I)的不同分子部分相关的结构方面可视需要彼此以组合进行获得优选化合物。每一组合表示且界定本发明的化合物式(I)的个别实施方案或通用子集，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
本发明进一步涉及式(I)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物、异构体及前药(包括其全部实施方案)。
本发明进一步涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)包括式(I)化合物(包括其全部实施方案)与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括、但不限于：与无机酸的盐，诸如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐诸如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。当他们多个不对称立体中心时，他们的立体组合形式以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内，立体化合物的获选形式可用采用本领域技术人员常规的技术手段获得，例如采用手性原料的引入，手性拆分等手段。
在另一方面，如本文中所述的化合物可以和人体可用载体配制成药物组合物，并以适于所选择的施用途径的多种形式施用给哺乳动物宿主(诸如人患者)，所述施用途径即口服地或胃肠外地、通过静脉内、肌肉内、局部、透皮、鞘内、经眼、鼻内、腹膜内或皮下途径。
本文所述化合物可以全身性地施用，例如，与药学上可接受的载体(诸如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)组合地口服或者静脉施用。它们可以被包封在硬或软壳明胶胶囊中，可以被压缩成片剂，或可以与患者饮食的食物直接掺合。对于口服治疗剂施用，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂相组合，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。
在另一方面，本发明涉及式化合物(I)(包括其全部实施方案)，其可用于制备、治疗或预防与SOS1相关或由SOS1调节的疾病和/或病症；尤其是对SOS1与Ras家族蛋白和/或RAC1的相互作用的抑制具有治疗益处的疾病和/或病症。
更进一步，上述使用式(I)化合物制备、治疗及/或预防与SOS1相关或由SOS1调节的疾病和/或病症，包括但是不局限于治疗和/或预防癌症。更优选自由以下组成的群：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
用于以下反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的操作或其显而易见的改进方案来制备。
在适当的情况下，使用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法，可以分离和纯化本文描述的各种起始原料、中间体和化合物。使用常规方法诸如通过熔点、质谱图、核磁共振和多种其它光谱分析，可以执行这些化合物的表征。
本发明化合物部分实施例可以由以下反应流程实现：
反应流程1
反应流程2
反应流程3
反应流程4
反应流程5：
R9x如R6，R7所定义，其他变量如本文定义。
尽管已经举例说明和描述了某些实施方案，但是应当理解，根据本领域的普通技术可以在其中作出变化和修改，而不脱离如在以下权利要求中以其更宽广方面定义的技术。
与现有技术相比，本发明提供了一种多环化合物，具有式(Ⅰ)所示结构或其立体异构体、药学上可接受的盐。活性实验结果表明，本发明提供式(Ⅰ)所示化合物具有较高的活性，具有良好代谢活性。
名词解释
“任选的”或“任选地”是指，随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的例子，以及其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的烷基”包括如本文中定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这样的基团无意引入立体不可实现的、合成不可行的和/或本性不稳定的任何取代或取代型式。
“烷基”包括具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链。例如C1-6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的例子包括但是不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一个子集，是指与烷基相同的残基，但其具有两个连接点。亚烷基通常具有2-20个碳原子，例如2-8个碳原子，诸如2-6个碳原子。当对具有具体碳数的烷基残基命名时，所有具有该碳数的几何异构体意欲被包括在内，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”表示具有1-4个碳的烷基。
“烯基”表示具有指定数目的碳原子(通常1-8个碳原子，例如2-4个碳原子)和至少1个且优选1-2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的直链或支链烃基。这样的基团的例子是，例如，乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。在该术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。“低级烯基”表示具有1-4个碳的烯基，其可以通过C2-4烯基来表示。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)均为通过用可相同或不同的卤素原子彼此独立地替代烃链的一或多个氢原子自先前定义的烷基(烯基、炔基)衍生。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)欲进一步经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-C≡CCF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
“环烷基”表示具有指定数目的碳环原子(例如，3-10、或3-8、或3-6个环碳原子)的非芳族的部分饱和的、或完全饱和的碳环。环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基，以及桥连环基团和笼状环基团(例如二环[2.2.2]辛烷)。低级环烷烃一般是指C3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。
“羟基烷基(羟基环环烷基)”包括一个或者多个羟基替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基(环烷基)，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“卤代-羟基烷基”包括一个或者多个羟基和卤素替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“芳基”表示在环中具有指定数目的碳原子(例如，6-12或6-10个碳原子)的芳族碳环。芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。在一些情况下，多环芳基的两个环均是芳族的(例如，萘基)。在其它情况下，多环芳基可以包括与芳族环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。因而，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是芳基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)不被认为是芳基。但是，术语“芳基”不包括如本文中定义的“杂芳基”或不与如本文中定义的“杂芳基”重叠，无论连接点(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基均是杂芳基)。在一些情况下，在没有特殊说明的情况下，芳基环上可以进一步被本领域熟知的官能团取代，不影响对芳香环上的碳原子个数的定义。在一些情况下，芳基是苯基或萘基。在某些情况下，芳基是苯基。下面描述了包含与非芳族环稠合的芳族碳环的芳基的其它例子。
“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”表示-COOH或其盐。
“杂芳基”或者“杂环芳基”表示含有指定数目的环原子的芳族环(例如，5-12或5-10元杂芳基)，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂芳基是具有5个环原子的杂芳基。6元杂芳基是具有6个环原子的杂芳基。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过1。除非另有说明，否则杂芳基可以通过碳或氮原子结合至母体结构，只要化合价允许。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。此外，当硫存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或SO2)存在。杂芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。
在一些情况下，杂芳基是单环的。例子包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如，1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如，1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如，1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在其它情况下，多环杂芳基可以包括与杂芳基环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环杂芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂芳基。下面描述了由与非芳族环稠合的杂芳基环组成的多环杂芳基的例子。
“杂环烷基”表示具有指定数目的环原子的非芳族的部分饱和的或完全饱和的环(例如，3-10或3-7元杂环烷基)，在本文中，有时候也称之为杂环基，该表述为统一含义，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂环烷基是具有5个环原子的杂环烷基。6元杂环烷基是具有6个环原子的杂环烷基。杂环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。杂环烷基的例子包括氧杂环丙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。当氮存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。例子包括哌啶基N-氧化物和吗啉基-N-氧化物。此外，当硫存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或-SO 2-)存在。例子包括硫代吗啉S-氧化物和硫代吗啉S,S-二氧化物。此外，多环杂环烷基的一个环可以为芳族的(例如，芳基或杂芳基)，只要所述多环杂环烷基经由非芳族碳或氮原子结合至母体结构。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂环烷基。低级杂环烷烃一般是指C3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级杂环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基还意在包括同样通过氧桥连接的如上定义的环烷基。烷氧基通常具有1-6个通过氧桥连接的碳原子。“低级烷氧基”表示具有1-4个碳的烷氧基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文中使用的术语“取代”是指，在指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，前提条件是，不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即，＝O)时，则在所述原子上的2个氢被替代。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以度过从反应混合物中的分离和随后配制为至少具有实际效用的试剂。除非另外指出，取代基命名至核心结构中。例如，应当理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点是在烷基部分中。
部分缩写列表
具体实施方式
实验本发明所用的制备液相进行分离纯化的仪器和方法如下：
仪器：岛津制备液相SIL-10AP
一、酸法色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，10um
流动相：A：0.05％TFA水溶液B：乙腈
二、碱法色谱柱：Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um
流动相：A：10mmol/L水溶液B：乙腈
柱温：室温
流速：25ml/min
检测波长：214/254nm
实验本发明所用的手性制备进行分离纯化的仪器和方法如下：
仪器：WATERS 2695
检测器：WATERS 2998
色谱条件
色谱柱：Daicel
IB 250*4.6mm,5μm
流动相A：正己烷(V/V)
流动相B：乙醇(V/V)
检测波长：254/214nm
流速：1mL/min
柱温：30℃
时间：15min
等度洗脱程序：流动相A：流动相B＝70:30(V/V)。
本发明一些常规试剂、关键中间体均可以市售购得，部分中间体可以通过已知常规的合成方法制备获得。
下面结合说明书实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
1-(12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-3-基)乙烷-1-酮1
4-(2-氟-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1c
将4,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯1a(9.43g,43.42mmol)和3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5g,21.71mmol)溶于80mL二甲亚砜中，加入二异丙基乙胺(11.22g,86.84mmol)后，在80℃下搅拌4小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取后，合并干燥有机相，浓缩后得到粗品目标产物，通过快速制备色谱仪纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)后，得到目标产物4-(2-氟-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1c(6.6g,黄色固体)，产率：71％。MS m/z(ESI)：428.1[M+1]+。
第二步
3-(叔丁氧羰基)-9-硝基-2,3,4,4a，5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-羧酸1d
4-(2-氟-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1c(6.6g,15.44mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护，0℃下分批次加入钠氢(2.47g,61.76mmol)后，在常温下搅拌16小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取后，合并干燥有机相，浓缩后得到粗品目标产物，通过快速制备色谱仪纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)后，得到目标产物3-(叔丁氧羰基)-9-硝基-2,3,4,4a，5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-羧酸1d(4.5g,黄色固体)，产率：74％。MS m/z(ESI)：394.1[M+1]+。
第三步
9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-羧酸甲酯1e
将3-(叔丁氧羰基)-9-硝基-2,3,4,4a，5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-羧酸1d(4.5g,11.44mmol)溶于50mL甲醇中，滴加5mL氯化亚砜后，在70.0℃下持续搅拌16小时。将反应液浓缩旋干，通过快速制备色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到目标产物9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-羧酸甲酯1e(1.50g,黄色固体)，产率：42％。MS m/z(ESI)：308.1[M+1]+。
第四步
3-苄基10-甲基9-硝基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂-3,10-二甲酸酯1f
将9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-羧酸甲酯1e(1.50g,4.88mmol)溶于30mL二氯甲烷中，分别加入三乙胺(1.48g,14.64mmol)和苄氧羰基氯(1.25g,7.32mmol)后,在氮气保护下室温持续搅拌2小时。将反应液浓缩后，通过快速制备色谱仪(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到目标产物3-苄基10-甲基9-硝基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂-3,10-二甲酸酯1f(1.6g,黄色固体)，产率：74％。MS m/z(ESI)：442.1[M+1]+。
第五步
3-苄基10-甲基9-氨基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂-3,10-二甲酸酯1g
将3-苄基10-甲基9-硝基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂-3,10-二甲酸酯1f(1.6g,3.62mmol)溶于溶于40mL二氯甲烷中，加入锌粉(1.18g,18.10mmol)和氯化铵(1.94g,36.20mmol)后在室温下持续搅拌3小时。将反应液通过硅藻土过滤后滤液浓缩旋干，得到目标产物粗品3-苄基10-甲基9-氨基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂-3,10-二甲酸酯1g(1.6g,棕色固体)，产率：75％。MS m/z(ESI)：412.1[M+1]+。
第六步
苄基10-甲基-12-氧代-1,2,4,4a，5,6,11,12-八氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3-羧酸盐1h
将3-苄基10-甲基9-氨基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂-3,10-二甲酸酯1g(1.6g,2.72mmol)溶于30mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，然后加入4mL乙腈,然后在110.0℃下持续搅拌6小时。将反应液浓缩旋干，用乙酸乙酯和水萃取后，合并干燥有机相，浓缩后得到粗品目标产物通过快速制备色谱仪纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)后得到目标产物苄基10-甲基-12-氧代-1,2,4,4a，5,6,11,12-八氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3-羧酸盐1h(350mg,浅黄色固体)，产率：30％。MS m/z(ESI)：289.2[M+1]+。
第七步
苄基12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，
5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]氧杂氮[3,2-g]喹唑啉-3-羧酸盐1j将苄基10-甲基-12-氧代-1,2,4,4a，5,6,11,12-八氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3-羧酸盐1h(350mg,0.83mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)六氟磷酸膦(550mg,1.24mmol)和1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(510mg,3.32mmol)后，在室温下搅拌1小时，然后再加入(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺1i(310mg,1.66mmol)并在90.0℃下持续搅拌4小时。将反应液浓缩旋干，用乙酸乙酯和水萃取后，合并干燥有机相，浓缩后得到粗品目标产物通过高效液相色谱制备纯化后得到目标产物苄基12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]氧杂氮[3,2-g]喹唑啉-3-羧酸盐1j(150mg,白色固体)，产率：30％。MS m/z(ESI)：592.1[M+1]+。
第八步
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-10-甲基-2,3,4,4a，5,6-六氢-1H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-12-胺1k
将苄基12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]氧杂氮[3,2-g]喹唑啉-3-羧酸盐1j(150mg,0.25mmol)溶于5mL甲醇中，加入50mg钯碳催化剂后，氢气保护，在室温下持续搅拌1小时。将反应液过滤后滤液浓缩旋干，粗品目标产物N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-10-甲基-2,3,4,4a，5,6-六氢-1H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-12-胺1k(80mg,浅黄色固体)，产率：70％。MS m/z(ESI)：458.15[M+1]+，1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.75(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.00(t,J＝54.8Hz,1H),6.97(s,1H),5.83(q,J＝7.2Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.37-3.31(m,1H),3.22-2.85(m,6H),2.35(s,3H),2.25-2.19(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H)。
第九步
1-(12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-3-基)乙烷-1-酮1
将N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-10-甲基-2,3,4,4a，5,6-六氢-1H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-12-胺1k(20mg,0.04mmol)和三乙胺(13mg,0.12mmol)溶于2mL二氯甲烷中，在0℃下滴加乙酰氯1l(6mg,0.06mmol)，完毕后持续搅拌5分钟。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法二)得到目标产物1-(12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-3-基)乙烷-1-酮1(12mg,白色固体)，产率：55％。MS m/z(ESI)：500.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.73(s,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝55.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.83(q,J＝6.8Hz,1H),4.65-4.61(m,1H),4.28-3.43(m,7H),3.26-3.19(m,1H),2.35(s,3H),2.24-2.15(m,1H),2.17(d,J＝13.2Hz,3H),1.96-1.93(m,1H),1.67(dd,J＝7.2,2.0Hz,3H)。
第十步 手性拆分
1-((R)-12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-3-基)乙烷-1-酮1-1，1-((S)-12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-3-基)乙烷-1-酮1-2
将1-(12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-3-基)乙烷-1-酮1(12mg,白色固体)通过手性制备(手性柱：Daicel
IB250*4.6mm,5μm)得到1-((R)-12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-3-基)乙烷-1-酮1-1(4mg,白色固体)，MS m/z(ESI)：500.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.00(t,J＝55.2Hz,1H),7.00(s,1H),5.83(q,J＝6.8Hz,1H),4.67-4.59(m,1H),4.29-3.34(m,7H),3.26-3.20(m,1H),2.36(d,J＝0.8Hz,3H),2.26-2.13(m,1H),2.17(d,J＝14.0Hz,3H),1.96-1.89(m,1H),1.67(dd,J＝6.8,2.4Hz,3H)。以及1-((S)-12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-3-基)乙烷-1-酮1-2(5mg,白色固体)。MS m/z(ESI)：500.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(s,1H),5.83(q,J＝7.2Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.28-3.33(m,7H),3.26-3.19(m,1H),2.36(s,3H),2.26-2.16(m,1H),2.17(d,J＝14.8Hz,3H),1.96-1.89(m,1H),1.67(dd,J＝7.2,2.4Hz,3H)。
实施例2
环丙基(12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2]：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3-基)甲酮2
将N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-10-甲基-2,3,4,4a，5,6-六氢-1H-吡嗪[1'，2'：4,5][1,4]恶唑[3,2-g]喹唑啉-12-胺1k(20mg,0.04mmol)和三乙胺(13mg,0.12mmol)溶于2mL二氯甲烷中，在0℃下滴加环丙甲酰氯(7mg,0.06mmol)，完毕后持续搅拌5分钟。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法二)得到目标产物环丙基(12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-3H-吡嗪[1'，2]：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3-基)甲酮2(4mg,白色固体)，产率：17％。MS m/z(ESI)：526.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.74(s,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝54.8Hz,1H),7.00(s,1H),5.83(q,J＝7.2Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),4.27-4.21(m,2H),4.10-4.00(m,1H),3.80-3.64(m,1H),3.51-3.35(m,3H),3.25-3.12(m,1H),2.35(s,3H),2.26-2.17(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.65(dd,J＝7.2,3H),0.92-0.86(m,4H)。
实施例3
化合物3至5参照实施例1的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料或可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。
实施例6
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-[1,4]恶嗪[4'，3]：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-12-胺6
4-氟-5-(3-(2-羟乙基)吗啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯6b
将4,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯1a(1.65g,7.62mmol)和2-(吗啉-2-基)乙烷-1-醇6a(0.5g,3.81mmol)溶于15mL二甲亚砜中，加入二异丙基乙胺(1.48g,11.43mmol)后，在80℃下搅拌4小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取后，合并干燥有机相，浓缩后得到粗品目标产物，通过快速制备色谱仪纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)后，得到目标产物4-氟-5-(3-(2-羟乙基)吗啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯6b(1.1g,黄色固体)，产率：88％。MS m/z(ESI)：329.0[M+1]+。
第二步
9-硝基-1,2,4,4a,5,6-六氢苯并[b][1,4]恶嗪[4,3-d][1,4]恶氮平-10-羧酸甲酯6c
4-氟-5-(3-(2-羟乙基)吗啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯6b(1.1g,3.35mmol)溶于15mLN,N-二甲基甲酰胺后，加入碳酸铯(2.18g,6.70mmol)，氮气保护，80℃搅拌1小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取后，合并干燥有机相，浓缩后得到粗品目标产物，通过快速制备色谱仪纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)后，得到目标产物9-硝基-1,2,4,4a,5,6-六氢苯并[b][1,4]恶嗪[4,3-d][1,4]恶氮平-10-羧酸甲酯6c(0.8g,黄色固体)，产率：77％。MS m/z(ESI)：309.1[M+1]+。
第三步
甲基9-氨基-1,2,4,4a,5,6-六氢苯并[b][1,4]恶嗪[4,3-d][1,4]恶嗪-10-羧酸酯6d
将9-硝基-1,2,4,4a,5,6-六氢苯并[b][1,4]恶嗪[4,3-d][1,4]恶氮平-10-羧酸甲酯6c(0.8g,2.59mmol)溶于溶于15mL甲醇中，加入锌粉(0.85g,12.95mmol)和氯化铵(1.39g,25.90mmol)后在室温下持续搅拌16小时。将反应液通过硅藻土过滤后滤液浓缩旋干，得到目标产物粗品甲基9-氨基-1,2,4,4a,5,6-六氢苯并[b][1,4]恶嗪[4,3-d][1,4]恶嗪-10-羧酸酯6d(0.6g,棕色固体)，产率：83％。MS m/z(ESI)：279.1[M+1]+。
第四步
10-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氢-[1,4]恶嗪[4'，3'：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-12(11H)-酮6e
将甲基9-氨基-1,2,4,4a,5,6-六氢苯并[b][1,4]恶嗪[4,3-d][1,4]恶嗪-10-羧酸酯6d(0.6g,2.16mmol)溶于10mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，然后加入2mL乙腈,然后在100.0℃下持续搅拌6小时。将反应液浓缩旋干，用乙酸乙酯和水萃取后，合并干燥有机相，浓缩后得到粗品目标产物通过快速制备色谱仪纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)后得到目标产物10-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氢-[1,4]恶嗪[4'，3'：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-12(11H)-酮6e(350mg,浅黄色固体)，产率：56％。MS m/z(ESI)：288.1[M+1]+。
第五步
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-[1,4]恶嗪[4'，3]：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-12-胺6
将10-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氢-[1,4]恶嗪[4'，3'：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-12(11H)-酮6e(150mg,0.52mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)六氟磷酸膦(340mg,0.78mmol)和1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(160mg,1.04mmol)后，在室温下搅拌1小时，然后再加入(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺1i(200mg,1.04mmol)并在90.0℃下持续搅拌4小时。将反应液浓缩旋干，用乙酸乙酯和水萃取后，合并干燥有机相，浓缩后得到粗品目标产物通过快速制备色谱仪纯化后得到目标产物N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-10-甲基-1,2,4,4a，5,6-六氢-[1,4]恶嗪[4'，3]：4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-12-胺6
(15mg,白色固体)，产率：6％。MS m/z(ESI)：459.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.77(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝54.8Hz,1H),6.98(s,1H),5.86-5.80(m,1H),4.74-4.68(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.95-3.95(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.17-3.07(m,2H),2.35(s,3H),2.21-2.14(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.67(dd,J＝7.2,2.0Hz,3H)。
实施例7
化合物7至10参照实施例6的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料或可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。
实施例11
1-(12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4a，5-四氢-7H-吡嗪[2'，1'：3,4][1,4]恶唑[5,6-g]喹唑啉-3(4H)-基)乙烷-1-酮11
4-(2-溴-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11c
将三乙胺 (9.10 g，89.92 mmol ) 加入到4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯11a(10.00g，35.97mmol)和3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11b(11.67g，53.95mmol)的二甲亚砜(60mL)溶液中，80℃下反应16h。冷却到室温，加50mL水稀释，用40mL乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，旋干，硅胶干法拌样，通过快速制备色谱仪纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)后，得到目标产物4-(2-溴-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11c(7.5g,浅黄色固体)，产率：42％。MS m/z(ESI)：470.4[M+1]+。
第二步
3-(羟甲基)-4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11e将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷(1.26g，1.52mmol)的配合物和碳酸钾(4.21g，30.44mmol)加入到4-(2-溴-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.52g，15.22mmol)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷(3.52g，22.83mmol)的水(6ml)和1,4-二氧六环(30ml)溶液中，氮气置换3次，90摄氏度条件下反应3小时冷却到室温，加入80mL水稀释，用50mL乙酸乙酯萃取3次，有机相合并旋干，硅胶干法拌样，通过快速制备色谱仪纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)后，得4-(2-乙烯基-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11e(5.5g，浅黄色固体)，产率：82％。MS m/z(ESI)：422.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ7.99(s,1H),7.06(s,1H),6.77-6.70(m,1H),5.80(t,J＝17.6，1H),5.43(t,J＝14.0，1H),4.07-3.92(m,2H),3.84(s，3H),3.70-3.64(m,1H),3.62-3.53(m,2H),3.41-3.30(m,2H),3.19-3.13(m,1H),2.91(d,J＝12.0，1H),1.42(s，9H)。
第三步
4-(2-(1,2-二羟乙基)-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11f
将二水合锇酸钾(VI)(0.09g，0.25mmol)加入到N-甲基吗啉N-氧化物(1.91g，16.32mmol)和4-(2-乙烯基-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11e(5.52g，12.55mmol)的acetonitrile(25mL)和Water(25mL)溶液中，20℃条件下反应4h。用30mL二氯甲烷萃取3次，有机相合并，旋干，硅胶干法拌样，通过快速制备色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得到目标产物4-(2-(1,2-二羟乙基)-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11f(4.65g,黄色液体)，产率：77％。
第四步
13-叔丁基4-甲基8-羟基-5-硝基-9-氧代-1,13-二氮三环[9.4.0.02，十五碳-2,4,6-三烯-4,13-二甲酸酯11g
将高碘酸钠(3.11g，14.55mmol)加入到4-(2-(1,2-二羟乙基)-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1f(4.65g，9.70mmol)的acetonitrile(30ml)和Water(30ml)溶液中，20℃条件下反应16h。用30mL二氯甲烷萃取3次，有机相合并旋干，硅胶干法拌样，通过快速制备色谱仪(二氯甲烷：甲醇＝13：1)纯化得到目标产物13-叔丁基4-甲基8-羟基-5-硝基-9-氧代-1,13-二氮三环[9.4.0.02，十五碳-2,4,6-三烯-4,13-二甲酸酯11g(2.95g,浅黄色固体)，产率：70％。MS m/z(ESI)：424.0[M+1]+。
第五步
甲基5-硝基-9-氧代-1,13-重氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11h
将三氟乙酸(1076.3mg，9.44mmol)加入到三乙基硅烷(686.0mg，5.90mmol)13-叔丁基4-甲基8-羟基-5-硝基-9-氧代-1,13-二氮三环[9.4.0.02，十五碳-2,4,6-三烯-4,13-二甲酸酯11g(500.5mg，1.18mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，20℃条件下反应16h。加10mL水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH到中性，用10mL二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋干得得到目标产物甲基5-硝基-9-氧代-1,13-重氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸11h(340mg,黄色固体)，产率：92％。MS m/z(ESI)：308.1[M+1]+。
第六步
甲基13-乙酰基-5-硝基-9-氧代-1,13-重氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11i
0℃条件下，一次将三乙胺(110.3mg，1.09mmol)和乙酰氯(85.5mg，1.09mmol)加入到甲基5-硝基-9-氧代-1,13-重氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11h(340mg，1.09mmol)的二氯甲烷(6.5ml)溶液中，维持此温度条件，反应1h。加10mL水稀释，用10mL二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋干，得甲基13-乙酰基-5-硝基-9-氧代-1,13-重氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11i
(310mg，淡黄色固体)，产率：80％。MS m/z(ESI)：350.0[M+1]+。
第七步甲基13-乙酰基-5-氨基-9-氧代-1,13-重氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11j
将Pd/C(10％，189.4mg，0.18mmol)加入到甲基13-乙酰基-5-硝基-9-氧代-1,13-重氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11i(310.5mg，0.89mmol)的甲醇(6.5ml)溶液中，用氢气置换3次，20℃条件下反应1h。过滤，滤液旋干，得到目标产物甲基13-乙酰基-5-氨基-9-氧代-1,13-重氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11j(291mg,淡黄色固体)，产率：89％。MS m/z(ESI)：320.1[M+1]+。
第八步
甲基13-乙酰-5-乙酰胺基-9-氧代-1,13-二氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11k
将盐酸/二氧六环(4M，1.0mL)加入甲基13-乙酰基-5-氨基-9-氧代-1,13-重氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11i(290.8mg，0.79mmol)的acetonitrile(5.5ml)溶液中，60℃条件下反应1.5h。冷却到室温，直接旋干反应液，得目标产物13-乙酰基-5-乙酰胺基-9-氧代-1,13-二氮三环[9.4.0.02，7十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸甲酯11k(211mg,淡黄色油状固体)MS m/z(ESI)：361.1[M+1]+。
第九步
5-乙酰-15-甲基-9-氧杂-2,5,14,16-四氮杂四环[9.8.0.02，7.013,18]壬烯-1(19)，11,13(18)，14-四烯-17-酮11l
将碳酸钠(233.1mg，2.20mmol)加入到甲基13-乙酰-5-乙酰胺基-9-氧代-1,13-二氮三环[9.4.0.02，7]十五碳-2,4,6-三烯-4-羧酸酯11k(211mg，0.55mmol)的acetonitrile(6.5ml)溶液中，60℃条件下反应1.5h。冷却到室温，直接旋干反应液，硅胶干法拌样，用(二氯甲烷：甲醇＝16：1)体系过硅胶柱，得到目标产物5-乙酰-15-甲基-9-氧杂-2,5,14,16-四氮杂四环[9.8.0.02，7.013,18]壬烯-1(19)，11,13(18)，14-四烯-17-酮11l(120mg,白色固体)。MS m/z(ESI)：329.1[M+1]
第十步
1-(17-{[(1S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]氨基}-15-甲基-9-氧杂-2,5,14,16-四氮杂四环[9.8.0.02，7073，8]壬癸-1(19)，11,13(18)，14,16-戊烯-5-基)乙烷-1-酮11
将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(121.6mg，0.27mmol)，苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)六氟磷酸膦(121.6mg，0.27mmol)和(1S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺1i(31mg，0.16mmol)加入到5-乙酰-15-甲基-9-氧杂-2,5,14,16-四氮杂四环[9.8.0.02，7.083，8]壬癸-1(19)，11,13(18)，14-四烯-17-酮11l(51mg，0.11mmol)的N、N-二甲基乙酰胺(0.6ml)溶液中，20℃条件下反应40min，然后升温到85℃反应3.5h。冷却到室温，将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法二)得到目标产物1-(17-{[(1S)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]氨基}-15-甲基-9-氧杂-2,5,14,16-四氮杂四环[9.8.0.02，7073，8]壬癸-1(19)，11,13(18)，14,16-戊烯-5-基)乙烷-1-酮11(11mg,白色固体)。MS m/z(ESI)：500.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.76(s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.51-7.48(m,2H),7.38-7.24(m,2H),5.82(t,J＝6.8Hz，1H),4.86-4.74(m,2H),3.97-3.85(m,8H),2.91(s,1H),2.32(s,3H),2.07(d,J＝10.4Hz，3H),1.62(d,J＝6.8Hz，3H)。
实施例12
1-(12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4a，5-四氢吡嗪[1'，2'：1,7]氮杂[2,3-g]喹唑啉-3(4H)-基)乙烷-1-酮74
4-(2-溴-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74c
取化合物4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯74a(2.0g,7.22mmol)溶解于6mL二甲基亚砜中，加入3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74b(0.83g,3.61mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.93g,7.22mmol)，反应加热至80℃反应16小时，倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到4-(2-溴-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74c(2.2g,棕黄色固体)，产率：63％。MS m/z(ESI)：489.3[M+2]+。
第二步
3-(2-羟乙基)-4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74e
将4-(2-溴-5-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)-3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74c(2.2g,4.52mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯74d(1.05g,6.78mmol)，碳酸钾(1.25g,9.04mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(165mg,0.23mmol)溶解于20mL二氧六环和2mL水中，反应液在氮气保护下加热至85度反应16小时。加入50mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机层用水洗涤(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL)，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到3-(2-羟乙基)-4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74e(1.4g，淡红色油状物)，产率：72％。MS m/z(ESI)：436.2[M+1]+。
第三步
4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)-3-(2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74f
将3-(2-羟乙基)-4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74e(1.4g，3.23mmol),(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.74g,6.47mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，反应液在氮气保护下室温反应16小时，反应液加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)-3-(2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74f(0.97g，棕红色油状物)，产率：70％。MS m/z(ESI)：434.1[M+1]+。
第四步
3-烯丙基-4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74h
取甲基三苯基溴化膦74g(0.96g，2.69mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，反应液在氮气保护下降温至0度，加入氢化钠(108mg，2.69mmol)，反应液加热至50度反应2小时，反应完毕后，冷却至室温，加入4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)-3-(2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74f(0.97g,2.24mmol)，反应液在室温下反应3小时，反应完毕后，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，浓缩除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到3-烯丙基-4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74h(0.51g,白色固体)，产率：53％。MS m/z(ESI)：432.1[M+1]+。
第五步
3-(叔丁基)10-甲基9-硝基-1,2,4a，5-四氢苯并[f]吡嗪[1,2-a]氮平-3,10(4H)-二羧酸酯74i
取3-烯丙基-4-(5-(甲氧羰基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯74h(0.51g，1.18mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌(31mg,0.06mmol)，反应液在氮气保护下室温反应16小时，反应完毕过滤，减压旋干除去溶剂，加入硅胶拌样，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到3-(叔丁基)10-甲基9-硝基-1,2,4a，5-四氢苯并[f]吡嗪[1,2-a]氮平-3,10(4H)-二羧酸酯74i(0.12g,棕黄色固体)，产率：25％。MS m/z(ESI)：404.2[M+1]+。
化合物74可以从74i按照本发明实施例11构建嘧啶环方法获得。1-(12-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-10-甲基-1,2,4a，5-四氢吡嗪[1'，2'：1,7]氮杂[2,3-g]喹唑啉-3(4H)-基)乙烷-1-酮74(4mg,白色固体)。MS m/z(ESI)：496.1[M+1]+。
本发明其他化合物可以按照实施例中类似的合成方法获得。
实施例13
1.体外KRas(G12C):SOS1均相时间分辨荧光结合实验
由于SOS1抑制剂对Ras的结合不选择亚型，因而本实验选择的Ras家族蛋白为KRas外显子2的第12位突变即KRas(G12C)，KRas(G12C)约占KRas总突变类型的85％-90％，在大约13-30％的肺癌、3-5％的结直肠癌和2％其他实体瘤中发现。
试验通过均相时间分辨荧光技术来测定蛋白-蛋白之间的相互作用。所有的蛋白相互作用均发生在150mM氯化钠(SIGMA,S5886)，50mM HEPES(invitrogen，15630080)，0.05％牛血清白蛋白(SIGMA,B2064)中。在384反应板(Corning,CLS4514)中，加入0.1微升的化合物，离心后，加入5微升终浓度15nM的GST-KRas(G12C)蛋白和终浓度10μM的GTP混合液。再加入5微升终浓度2.5nM的His-SOS1蛋白溶液，室温反应15分钟。加入10微升预混的100X的Ab Anti-6HIS Tb cryptate Gold(cisbio,61HI2TLA)和25X的MAb Anti GST-XL665(cisbio,61GSTXLA)检测溶液，室温反应60分钟。通过多功能微孔酶标仪检测反应信号，使用GraphPad Prism数据分析软件分析数据。
实验结果:
表1本公开化合物对KRas(G12C):SOS1结合的抑制活性
NA表示未检测。
本发明一些具体化合药代动力学测定方法采用本领域常规的实验条件实行。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (18)
1.一种具有式(Ⅰ)所示的多环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素或者羟基取代；
环A选自：C6-10芳基、5元-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3元-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基；其中取代或者未取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-C1-4烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素；
R4选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基；
L为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2＝CH2-、-CH2-X-或者单键形式存在；
X选自O、N、S、S(O)2；
J或者K分别独立的选自O、S、S(O)2、NR5、CR6R7或C(O)；
R5独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5元-10元杂芳基；
R6、R7分别独立的选自氢、卤素或C1-4烷基，其中两个R6和R7可以联合形成螺环；
E选自N或者CR8；
R8分别独立的选自氢、卤素或C1-4烷基，其中C1-4烷基可以任选的进一步被一个或者多个羟基、卤素、胺基、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2取代；
R9a、R9b分别独立的选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、3元-6元杂环基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRaRa、卤素、氨基或者羟基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、3元-6元杂环基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素、羟基、-NH2取代，Ra各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3元-10元杂环基和3元-10元杂芳基；
q表示0、1或2，其中两个相同或者不同的R9a可以进一步连接形成3-6元环，两个相同或者不同的R9b可以进一步连接形成3-6元环；
Q选自O、S、S(O)2、NR10、CR11R12或C(O)；
R10、R11和R12分别独立的选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C0-C2亚烷基-C(O)Rc、C0-2亚烷基-C(O)ORc、-C0-C2-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上；
Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C0-C2亚烷基-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、-NH2和氧代所取代；
n表示0、1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有以下式(IIa)或者式(IIa)所示的亚结构，
其中其他变量如本文所述其中,m表示为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中J或者K分别独立的选自O或者CR6R7。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R6、R7分别独立的选自氢、卤素或C1-4烷基。
5.根据权利要求2所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中m为1。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中E选自N。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
其中R9a、R9b分别独立的选自氢、C1-4烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRaRa、卤素、氨基或者羟基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素、羟基、-NH2取代，Ra各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中Q选自O、S、S(O)2、NR10。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R10选自：氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、-C(O)Rc、-CH2-C(O)Rc、-C(O)ORc、-CH2-C(O)ORc、-C(O)NRcRc，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、-NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上。
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、3元-10元杂环基和5元-10元杂芳基，其中C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和-NH2所取代。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A选自：苯基、5元-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基。
13.根据权利要求12所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
14.根据权利要求13所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
15.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3选自氢，R4选自氢。
16.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有如下具体结构：
17.根据权利要求1-16所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐其在制备、治疗或预防与SOS1相关或由SOS1调节疾病的应用。
18.根据权利要求17所述的应用是治疗和/或预防癌症，包括：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111316397.1A CN116082360A (zh) | 2021-11-08 | 2021-11-08 | 作为sos1抑制剂的多环化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111316397.1A CN116082360A (zh) | 2021-11-08 | 2021-11-08 | 作为sos1抑制剂的多环化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116082360A true CN116082360A (zh) | 2023-05-09 |
Family
ID=86187450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111316397.1A Pending CN116082360A (zh) | 2021-11-08 | 2021-11-08 | 作为sos1抑制剂的多环化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116082360A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685531A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-01 | 武汉誉祥医药科技有限公司 | 四并环化合物及其药物组合物和应用 |
| CN115490699A (zh) * | 2021-06-19 | 2022-12-20 | 成都海博为药业有限公司 | 一种稠环化合物及其药物组合物和用途 |
-
2021
- 2021-11-08 CN CN202111316397.1A patent/CN116082360A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685531A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-01 | 武汉誉祥医药科技有限公司 | 四并环化合物及其药物组合物和应用 |
| CN115490699A (zh) * | 2021-06-19 | 2022-12-20 | 成都海博为药业有限公司 | 一种稠环化合物及其药物组合物和用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113563323B (zh) | 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途 | |
| ES2670416T3 (es) | Compuestos de imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona y su uso en el tratamiento de cáncer | |
| KR102006684B1 (ko) | Jak 억제제 | |
| WO2022068921A1 (zh) | 一种喹唑啉类化合物及其应用 | |
| TWI738879B (zh) | 橋聯哌啶衍生物 | |
| TW201400486A (zh) | 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒□衍生物 | |
| JP2009525353A (ja) | ピリミジン−２，４−ジアミンおよびその使用 | |
| CA2594946A1 (en) | Tertiary carbinamines having substituted heterocycles, which are active as inhibitors of beta-secretase, for the treatment of alzheimer's disease | |
| WO2018077246A1 (zh) | 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物 | |
| CN116082360A (zh) | 作为sos1抑制剂的多环化合物 | |
| KR20200044062A (ko) | 아미노피라졸 및 피리미딘을 함유하는 마크로사이클 및 그의 약학적 조성물 및 용도 | |
| TW201821427A (zh) | 雙環雜芳基衍生物 | |
| CN113527299B (zh) | 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN112094269B (zh) | 一类饱和六元环并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN114685531A (zh) | 四并环化合物及其药物组合物和应用 | |
| CN109476670B (zh) | 二环杂芳基衍生物 | |
| JP2020505397A (ja) | Ｌｒｒｋ２キナーゼ活性を阻害するための化合物 | |
| CN115677701A (zh) | 一种苯并杂环化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114728932A (zh) | 作为egfr激酶抑制剂的多芳基化合物 | |
| TW202334167A (zh) | 作為ｅｒｂｂ２抑制劑之稠合四環喹唑啉衍生物 | |
| CN115215884A (zh) | 苯并嘧啶三环类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN116655655A (zh) | 四并环化合物及其药物组合物和应用 | |
| EP4320123A1 (en) | New (homo)piperidinyl heterocycles as sigma ligands | |
| CN115368372A (zh) | 一种杂环并喹唑啉类衍生物及制备方法和应用 | |
| CN116535412A (zh) | 作为sos1抑制剂的多环化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |