TWI738879B - 橋聯哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種式I化合物，
， 其中 R1
為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基； 若n=2或3，則R1
可相同或不同； n 為1、2或3； m 為1、2或3； Ar 為五員或六員雜芳基，其選自
； 其中 R2
為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基； R3
為氫或鹵素； -()m
- 為-(CH2
)m
- 或係關於其醫藥活性酸加成鹽。 該等化合物可用於治療阿滋海默症、澱粉樣腦血管病變、出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血，荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞失智、拳擊手型失智症或唐氏症候群。
Description
現已發現，本發明式I化合物為γ-分泌酶的調節劑，其可用於治療或預防與腦中β-澱粉樣蛋白沈積有關的疾病，特定言之阿滋海默症及其他疾病，諸如澱粉樣腦血管病變、出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血，荷蘭(Dutch)型(HCHWA-D)、多發性梗塞失智、拳擊手型失智症及唐氏(Down)症候群。
阿滋海默症(AD)為以後生活中失智症的最常見病因。在病理學上，AD以腦中胞外斑塊及胞內神經原纖維纏結中的澱粉狀蛋白沈積為特徵。澱粉狀蛋白斑塊主要由藉由一系列蛋白水解裂解步驟源自β-澱粉樣前驅蛋白質(APP)的澱粉樣肽(Aβ肽)構成。已鑑別若干種形式之APP，其中最豐富之APP係長度為695、751及770個胺基酸的蛋白質。其均由單一基因經由有差別的剪接產生。Aβ肽衍生自APP之相同結構域。
Aβ肽經由稱為β-分泌酶及γ-分泌酶之兩種蛋白水解酶的依序作用由APP產生。β-分泌酶首先恰好在跨膜域(TM)外部之APP的細胞外域內裂解，以產生含有TM-及細胞質域之APP(CTFβ)的C端片段。CTFβ為γ-分泌酶之受質，該γ-分泌酶在TM內之若干相鄰位置處裂解以產生Aβ肽及細胞質片段。由γ-分泌酶介導之各種蛋白水解裂解產生不同鏈長(例如
Aβ38、Aβ40及Aβ42)之Aβ肽。後者被視為更致病的澱粉樣肽，因為其極易於形成神經毒性聚集體。
β-分泌酶為典型的天冬胺醯基蛋白酶。γ-分泌酶為高分子量複合物，其由四個基本次單元組成：早老素(PS，包括PS1及PS2)、nicastrin、前咽缺陷1(APH-1)及早老素強化子2(PEN-2)。已公佈3.4Å解析度下之人類γ-分泌酶的原子結構(X.Bai,C.Yan,G.Yang,P.Lu,D.Ma,L.Sun,R.Zhou,S.H.W.Scheres,Y.Shi,Nature 2015,525，第212至217頁)。早老素承載催化部位且表示一組非常型天冬胺醯基蛋白酶，其在TM內裂解其受質且自身為異地同型膜蛋白質。γ-分泌酶、nicastrin及aph1與青黴素-2基因之產物的其他基本組分被認為引起受質識別及補充。γ-分泌酶之經證實受質為APP及Notch受體家族之蛋白質，然而，γ-分泌酶具有鬆散受質特異性且多個與APP不相關之其他膜蛋白質及Notch已經報導活體外藉由γ-分泌酶裂解。
Aβ肽產生絕對需要γ-分泌酶活性。此已藉由基因手段(亦即切除早老素基因)及藉由低分子量抑制化合物展示。根據AD之澱粉樣蛋白級聯假設，Aβ之產生及沈積為疾病之最終病因。因此，咸信γ-分泌酶之選擇及有效抑制可用於預防及治療AD。
治療的替代模式為調節導致Aβ42產生之選擇性降低的γ-分泌酶。此會導致更短Aβ同功異構物的增加，諸如Aβ38、Aβ37或其他，其不具有凝聚及斑塊形成的能力或具有較低的能力，且無神經毒性或較低的神經毒性。展示對調節γ-分泌酶活性有影響之化合物包括某些非類固醇抗炎藥(NSAID)及相關類似物(Weggen等人，Nature,414(2001)212-16)。
因此，本發明化合物將有效用於治療或預防與腦中β-澱粉樣蛋白沈
積有關的疾病，特定言之阿滋海默症及其他疾病，諸如澱粉樣腦血管病變、出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血，荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞失智、拳擊手型失智症及唐氏症候群。
多個文件描述關於γ-分泌酶調節的當前知識，例如以下公開案：Morihara等人，J.Neurochem.,83(2002)1009-12
Jantzeh等人，J.Neuroscience,22(2002)226-54
Takahashi等人，J.Biol.Chem.,278(2003)18644-70
Beher等人，J.Biol.Chem.279(2004)43419-26
Lleo等人，Nature Med.10(2004)1065-6
Kukar等人，Nature Med.11(2005)545-50
Perretto等人，J.Med.Chem.48(2005)5705-20
Clarke等人，J.Biol.Chem.281(2006)31279-89
Stock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)2219-2223
Narlawar等人，J.Med.Chem.49(2006)7588-91
Ebke等人，J.Biol.Chem.,286(2011)37181-86
Oehlich,Gijsen等人，J.Med.Chem.,54(2011),669-698
Li等人，Biochemistry,52,(2013),3197-3216
Hall等人，Progress in Med.Chem.,53(2014)101-145
Bursavich等人，J.Med.Chem.,59(2016)DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01960
本發明係關於一種式I化合物，
其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基；若n=2或3，則R1可相同或不同；n 為1、2或3；m 為1、2或3；Ar 為五員或六員雜芳基，其選自
其中R2為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3為氫或鹵素；-()m- 為-(CH2)m-
或係關於其醫藥活性酸加成鹽。
式I化合物使用以下定義：如本文中所使用，術語「低碳烷基」指示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。較佳烷基為具有1至4個碳原子之基團。
如本文所使用，術語「經鹵素取代之低碳烷基」指示如上所定義之
烷基，其中至少一個氫原子經鹵素置換，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3及其類似物。較佳基團為CF3。
術語「低碳烷氧基」指示如上所定義之低碳烷基，該基團經由O原子連接。
術語「經鹵素取代之低碳烷氧基」指示如上所定義之低碳烷氧基，其中至少一個氫原子經鹵素置換。
術語「鹵素」指示氯、碘、氟及溴。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」涵蓋與諸如氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸之無機酸及有機酸所形成的鹽。
本發明之目標為式I化合物、以該等化合物於製備用以治療阿滋海默症、澱粉樣腦血管病變、出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血、荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞失智、拳擊手型失智症或唐氏症候群之藥劑上的用途、及其以根據本發明式I化合物為基礎之製法與藥劑。
本發明之其他目標為式I化合物之光學性純對映異構體、外消旋體或非對映異構體混合物的所有形式。
本發明之一個目標為式I-1之化合物，
其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基
或經鹵素取代之低碳烷氧基；若n=2或3，則R1可相同或不同；n 為1、2或3；m 為1、2或3；R2 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；-()m- 為-(CH2)m-
或其醫藥活性酸加成鹽，例如以下化合物4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺
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4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺
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4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
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4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺或
4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
本發明之另一目標為式I-2之化合物，
其中
R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基；若n=2或3，則R1可相同或不同；n 為1、2或3；m 為1、2或3；R2 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 為氫或鹵素；-()m- 為-(CH2)m-
或其醫藥活性酸加成鹽，例如以下化合物4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺
4-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-
氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺或
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺。
本發明之一個目標為式I-3之化合物，
其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基；若n=2或3，則R1可相同或不同；n 為1、2或3；m 為1、2或3；R2 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；-()m- 為-(CH2)m-
或其醫藥活性酸加成鹽，例如以下化合物N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺或
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
本發明之一個目標為式I-4之化合物，
其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基
或經鹵素取代之低碳烷氧基；若n=2或3，則R1可相同或不同；n 為1、2或3；m 為1、2或3；-()m- 為-(CH2)m-
或其醫藥活性酸加成鹽，例如以下化合物4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺或
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺。
本發明之其他目標為下式之化合物
其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基；若n=2或3，則R1可相同或不同；
n 為1、2或3；Ar 為五員或六員雜芳基，其選自
其中R2為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3為氫或鹵素；或其醫藥活性酸加成鹽。
本發明式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由下文描述之方法製備，該等方法包含a)使式9之化合物
與式10之化合物
反應得到式I之化合物
其中取代基具有如上述之含義，及必要時，將所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽；更詳細地，式I化合物及其中間物可藉由方案1至4且藉由50個特定實例的說明來製備。
通式Ia之衍生物的製備(m=1)，其根據方案1製得。目標化合物之合成藉由市售經取代之苯胺2親核加成至氰基甲醯亞胺酸二苯酯3上開始，產生良好產率的中間物4。在用含有受保護醇部分之親電子劑[2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃]N-烷化時，獲得化合物5。在與肼反應時，獲得相對應的三唑6。在標準酸性條件下去除受四氫哌喃(THP)基團保護之醇的保護基得到接近定量產率之7，其為用於光延反應(Mitsunobu reaction)形成8之醇前驅體。最後，桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)產生易變中間物溴三唑9，其可易於與類型10之不同胺進行布赫瓦爾德類型反應(Buchwald type reaction)，得到式Ia之最終產物。
方案2
通式Ib之衍生物的製備(m=2)，其根據方案2製得。目標化合物之合成藉由市售經取代之苯胺2親核加成至氰基甲醯亞胺酸二苯酯3上開始，產生良好產率的中間物4。在用含有受保護醇部分之親電子劑[2-(3-溴丙氧基)四氫哌喃]N-烷化時，獲得化合物11。在與肼反應時，獲得相對應的三唑12。在標準酸性條件下去除受四氫哌喃(THP)基團保護之醇的保護基得到接近定量產率的13，其為用於光延反應(Mitsunobu reaction)形成14之醇前驅體。最後，桑德邁爾反應產生易變中間物溴三唑15，其可易於與類型10之不同胺進行布赫瓦爾德類型反應，得到式Ib之最終產物。
方案3
通式Ic之衍生物的製備(m=3)，其根據方案3製得。目標化合物之合成藉由市售經取代之苯胺2親核加成至氰基甲醯亞胺酸二苯酯3上開始，產生良好產率的中間物4。在用含有受保護醇部分之親電子劑[2-(4-溴丁氧基)四氫哌喃]N-烷化時，獲得化合物16。在與肼反應時，獲得相對應的三唑17。在標準酸性條件下去除受四氫哌喃(THP)基團保護之醇的保護基得到接近定量產率的18，其為用於光延反應(Mitsunobu reaction)形成19之醇前驅體。最後，桑德邁爾反應產生易變中間物溴三唑20，其可易於與類型10之不同胺進行布赫瓦爾德類型反應，得到式Ic之最終產物。
用於方案1至3中之式10化合物可根據方案4製備。可始於N-
[(1S,5R,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯21合成(CAS 847862-26-4)。21與通式Ar-X之雜環鹵化物的偶合可在熱條件下在諸如乙醇或NMP的溶劑中在諸如Et3N之鹼存在下實現或藉由在催化條件(如例如鈀(0)或銅(II)催化)下使用置換反應實現以提供式22之化合物。在用(例如)三氟乙酸之酸去除保護基之後，獲得式10之化合物。
雜環鹵化物在文獻中已知為市售的，因此其可藉由此項技術中已知之方法製備或替代地可如說明書中所描述製備。
根據下文給出之測試來研究化合物。
將具有瑞典雙突變(K595N/M596L)之過度表現人類APP695的人類神經膠質瘤H4細胞以30,000個細胞/孔/100μl塗鋪在含有10% FCS，0.2mg/l潮黴素B之96孔盤的IMDM培養基中，且在37℃，5% CO2下培育。
塗鋪後3至4小時，化合物在培養基中稀釋且以1.5倍濃縮物形式添加50μl以獲得最終濃度。化合物培育進行24小時。最終劑量通常在半對數步驟中在4μM降至0.0013μM之範圍內，得到八點劑量反應曲線。
僅使用媒劑及參考化合物之合適對照應用於此檢定。Me2SO之最終濃度為0.4%。
在37℃，5% CO2下培育之後，清液層經受藉助於AlphaLisa分析套組定量所分泌的Aβ42(Human Amyloid beta 1-42 Kit：Cat# AL203C,Perkin Elmer)。20μl之細胞培養清液層轉移至檢定板。隨後，添加10μl之AlphaLisa偶合捕捉抗體及經生物素標記之偵測抗體的混合物且在室溫下培育3小時，同時輕輕搖動檢定板。再添加20μl之供體珠粒之後，檢定
板在室溫下培育30min且持續搖動，同時不曝露於直射光。隨後，檢定板使用內置程序，在680nm下激發且在570nm下發射，在Paradigm AlphaLisa讀取器上讀取。
隨後，所量測信號用於使用XLfit 5.3軟體藉由非線性回歸擬合分析計算對Aβ42分泌之抑制的IC50值(IDBS)。
下表展示用於抑制Aβ42分泌之所有化合物的資料(uM)：
式I化合物及式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑之形式用作藥劑。醫藥製劑可經口，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式投與。然而，亦可例如以栓劑形式經直腸，例如以注射溶液形式非經腸實現投與。亦可局部(例如經皮投與)或以滴眼劑或滴耳劑之形式實現投與。
式I化合物可用醫藥學上惰性之無機或有機載劑加工以用於生產醫藥製劑。可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物例如用作用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之載劑。用於軟明膠膠囊之適合載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，通常在軟明膠膠囊之情況下不需要載劑。適用於生產溶液及糖漿之載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。適用於栓劑之載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其仍亦可含有其他有治療價值之物質。
含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療上惰性載劑的藥物亦為本發明之目的，此為其生產之方法，該方法包含將一或多種式I化合物及/或醫藥學上可接受之酸加成鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質連同一或多種治療上惰性載劑一起引入至蓋倫投藥劑型(galenical administration form)中。
根據本發明，式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽在控制或預防基於Aβ42分泌之抑制的疾病(諸如阿滋海默症)方面有用。
劑量可在寬限度內變化，且將當然必須在各特定情況下針對個別要求進行調節。在經口投與之情況下，成人劑量可在每日約0.01mg至約1000mg通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之相應量之間變化。可以單次劑量或以分次劑量形式投與每日劑量，且另外，當發現指明需超過上限時亦可超過上限。
1.將項目1、2、3及4混合且用純水造粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適合之碾磨設備。
4.添加項目5且混合三分鐘；在適合壓力機上壓縮。
項目
成分
mg/膠囊
1.於適合混合器中將項目1、2及3混合30分鐘。
2.添加項目4及5，且混合3分鐘。
3.填充至適合膠囊中。
提供以下實例以用於說明本發明。其不應被認為係限制本發明之範疇，而僅為其之代表。
HPLC(方法LCMS_fastgradient)
管柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1×30mm，1.8μm，零件編號(Part.no.)959731-902。
溶劑A：水0.01%甲酸；溶劑B：乙腈(MeCN)
在實驗部分中使用以下縮寫：THF=四氫呋喃；TBME=甲基-第三丁基醚；DMF=二甲基甲醯胺；TLC=薄層層析法；RT=室溫，20至25℃。
步驟1：將3,4-二氟苯胺(3.00g，23.20mmol)及氰基甲醯亞胺酸二苯酯(5.53g，23.20mmol)溶解於2-丙醇(64.00mL)中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。粗產物在真空中蒸發且藉由管柱層析法純化(Hept：EtOAc 100：0至50：50)，得到呈白色固體之(Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟苯基)胺甲醯亞胺酸苯酯(5.00g，79%)。MS(ES+)m/z：274.1[M+H]+。
步驟2：將2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(5.74g，4.15mL，27.40mmol)、(Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟苯基)胺甲醯亞胺酸苯酯(5.00g，18.30
mmol)及K2CO3(5.06g，36.60mmol)於DMF(180mL)中之溶液在85℃下加熱隔夜。添加額外量之2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(5.74g，4.15mL，27.40mmol)及K2CO3(5.06g，36.60mmol)且反應在100℃下又攪拌8小時，且隨後在75℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，倒至NH4Cl之飽和水溶液上且產物用EtOAc萃取三次。合併有機層，用水洗滌且隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且真空蒸發。隨後，殘餘物藉由管柱層析法使用(Hept：EtOAc 100：0至70：30)純化，得到呈黃色油狀物之(Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)胺甲醯亞胺酸苯酯(1.75g,24%)。MS(ES+)m/z：402.2[M+H]+。
步驟3：向(Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)胺甲醯亞胺酸苯酯(1.75g，4.36mmol)於甲醇(12mL)中之溶液中添加25%水合肼之水溶液(873mg，864.00μl，4.36mmol)。反應混合物在35℃下攪拌1小時，且隨後真空蒸發，得到N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(1.79g，91%)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。(1.79g，91%)。MS(ES+)m/z：340.2[M+H]+。
步驟4：將N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(1.79g，5.27mmol)之粗產物溶解於HCl水溶液2M(9mL)甲醇(43mL)之混合物中。反應混合物在室溫下攪拌1小時且在真空中濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋且用NaHCO3水溶液洗滌。有機層經Na2SO4脫水且產物藉由combiflash層析法(CH2Cl2：MeOH 100：0至90：10)純化，得到呈白色固體之2-((5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3,4-二氟苯基)胺基)乙醇(0.39g，29%)。MS(ES+)m/z：256.2[M+H]+。
步驟5：向2-((5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3,4-二氟苯基)胺基)乙醇(50.00mg，196μmol)及三苯膦(154mg，588μmol)之THF(4mL)溶液中添加DEAD(70mg，64μl，392μmol)，反應在室溫下攪拌24小時。反應在50℃下又攪拌7小時，且隨後再額外添加一份三苯膦(154mg，588μmol)、DEAD(70mg，64μl，392μmol)及THF(4mL)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌三次；將有機相經硫酸鈉脫水，過濾且真空蒸發。粗產物使用combiflash層析法(CH2Cl2：MeOH 100：0至90：10)純化，得到呈白色固體之4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺(7.2mg，15%)。MS(ES+)m/z：238.1[M+H]+。
步驟6：將第三丁基腈(232mg，268μl，2.0mmol)及溴化銅(452mg，96μl，2.0mmol)在CH3CN(40mL)中合併且在60℃下攪拌，隨後逐滴添加4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺(140mg，590μmol)於CH3CN(40mL)中之溶液。反應混合物在75℃下攪拌2小時，在真空中濃縮，用1M HCl稀釋且用EtOAc萃取三次。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中蒸發。粗產物藉由combiflash層析法(Hept：EtOAc 100：0至50：50)純化，得到呈灰白色固體之2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(0.12g，69%)。MS(ES+)m/z：301.0及303.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物9-1之方式，始於4-(三氟甲基)苯胺製備呈白色
固體之0.12g的中間物2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-2)。MS(ES+)m/z：333.0及335.0[M+H]+。(Br同位素)
以類似於製備中間物9-1之方式，始於2,3,4-三氟苯胺製備呈白色固體之0.12g的中間物2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-3)。MS(ES+)m/z：319.0及321.0[M+H]+。(Br同位素)
步驟1：將3,4-二氟苯胺(3.00g，23.20mmol)及氰基甲醯亞胺酸二苯酯(5.53g，23.20mm0l)溶解於2-丙醇(64.00mL)中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。粗產物在真空中蒸發且藉由管柱層析法純化(Hept：EtOAc 100：0至50：50)，得到呈白色固體之(Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟苯基)胺甲醯亞胺酸苯酯(5.00g，79%)。MS(ES+)m/z：274.1[M+H]+。
步驟2：將(Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟苯基)胺甲醯亞胺酸苯酯(17.69g，64.70mmol)、2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(22.80g，17.10mL，
97.10mmol)及K2CO3(17.90g，129.00mmol)於DMF(200mL)中之溶液在85℃下加熱隔夜。反應混合物在真空中濃縮且藉由管柱層析法純化殘餘物(Hept：EtOAc 90：10至50：50)，得到呈白色固體之3-氰基-1-(3,4-二氟苯基)-2-苯基-1-(3-四氫哌喃-2-基氧基丙基)異脲(26.90g，49%)。MS(ES+)m/z：416.2[M+H]+。
步驟3：向(Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟苯基)-N-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)胺甲醯亞胺酸苯酯(10.20g，24.60mmol)於MeOH(70mL)中之溶液添加於水中之水合肼25%(4.92g，4.87mL，24.60mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，蒸發且藉由管柱層析法(CH2Cl2：MeOH 99：1至92.5：7.5)純化，得到呈無色發泡體之N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(3-四氫哌喃-2-基氧基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(8.68g，78%)。MS(ES+)m/z：354.2[M+H]+。
步驟4：向N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(6.75g，19.10mmol)於MeOH(150mL)中之溶液中接著添加HCl水溶液2M(30mL)。反應混合物在室溫下攪拌90分鐘且在真空中濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋且用NaHCO3水溶液洗滌。有機層經Na2SO4脫水且產物藉由combiflash層析法純化，得到呈白色固體之3-(N-(5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3,4-二氟-苯胺基)丙-1-醇(5.14g，95%)。MS(ES+)m/z：270.1[M+H]+。
步驟5：在-15/-20℃下，向3-((5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3,4-二氟苯基)胺基)丙-1-醇(4.55g，16.90mmol)於DMF(90mL)中之溶液中添加三苯膦(6.65g，25.30mmol)。混合物在-15/-20℃下攪拌15分鐘，隨後在-30℃下，歷經20分鐘逐滴添加DEAD(4.55g，4.10ml，25.30mmol)。
在-30℃下攪拌混合物90分鐘。將水添加至反應混合物，且隨後在真空下濃縮，且產物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉脫水，過濾且真空蒸發。粗產物使用二氧化矽層析法(CH2Cl2：MeOH 99：1至96：4)純化，得到呈白色固體之4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(3.41g，80%)。MS(ES+)m/z：252.1[M+H]+。
步驟6：在60℃下，向亞硝酸第三丁酯(1.01g，1.17mL，8.86mmol)及溴化銅(1.98g，420μl，8.86mmol)於CH3CN(150mL)中之的黑色溶液中逐滴添加存於50mL CH3CN中之4-(3,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(1.63g，5.90mmol)。在添加之後，將反應混合物加熱至75℃且攪拌30分鐘。反應混合物在真空中濃縮，用2mL之1M HCl稀釋且用EtOAc萃取三次。有機層經硫酸鈉脫水，且濃縮。粗產物藉由層析法(CH2Cl2：MeOH 99.5：0.5)純化，得到呈淡黃色固體之2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(1.86g，82%)。MS(ES+)m/z：315.0及317.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於4-(三氟甲基)苯胺製備呈白色固體之32mg的中間物2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-2)。MS(ES+)m/z：347.0及349.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於3,5-二氟苯胺製備呈白色固體之234mg的中間物2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-3)。MS(ES+)m/z：315.0及317.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於3-氟-4-甲基-苯胺製備呈淡黃色油狀物之662mg的中間物2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-4)。MS(ES+)m/z：311.0及313.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於2,3,4-三氟苯胺製備呈淡棕色固體之134mg的中間物2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)。MS(ES+)m/z：333.0及335.0[M+H]+。(Br同位
素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於3-氟苯胺製備呈淡黃色固體之210mg的中間物2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)。MS(ES+)m/z：297.0及299.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於4-氟苯胺製備呈淡黃色固體之1.11g的中間物2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)。MS(ES+)m/z：297.0及299.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於3-氯苯胺製備呈白色固體之1.06g的中間物2-溴-4-(3-氯苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-8)。MS(ES+)m/z：313.0及315.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於2-氟苯胺製備呈白色固體之1.05g的中間物2-溴-4-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-9)。MS(ES+)m/z：297.1及299.1[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於2-(三氟甲基)苯胺製備呈白色固體之0.90g的中間物2-溴-4-[2-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-10)。MS(ES+)m/z：347.1及349.1[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於4-氯苯胺製備呈白色固體之1.2g的中間物2-溴-4-(4-氯苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-11)。MS(ES+)m/z：313.1及315.1[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於苯胺製備呈白色固體之240mg的中間物2-溴-4-苯基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-12)。MS(ES+)m/z：279.0及281.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於4-甲氧基苯胺製備呈白色固體之1.05g的中間物2-溴-4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-13)。MS(ES+)m/z：309.1及311.1[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於4-(三氟甲氧基)苯胺製備呈白色固體之1.10g的中間物2-溴-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-14)。MS(ES+)m/z：363.1及365.1[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物15-1之方式，始於2-氯苯胺製備呈白色固體之1.06g的中間物2-溴-4-(2-氯苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-15)。MS(ES+)m/z：313.0及315.0[M+H]+。(Br同位素)。
步驟1：將3,4-二氟苯胺(3.00g，23.20mmol)及氰基甲醯亞胺酸二苯酯(5.53g，23.20mmol)溶解於2-丙醇(64.00mL)中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。粗產物在真空中蒸發且藉由管柱層析法(Hept：EtOAc 100：0至50：50)純化，得到呈白色固體之(Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟苯基)胺甲醯亞胺酸苯酯(5.00g，79%)。MS(ES+)m/z：274.1[M+H]+。
步驟2：將(Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟苯基)胺甲醯亞胺酸苯酯(10.0g，36.6mmol)、2-(3-溴丁氧基)四氫-2H-哌喃(13.30g，54.90mmol)及K2CO3(10.10g，73.20mmol)於DMF(350mL)中之溶液在85℃下加熱隔夜。反應混合物在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析法(Hept：EtOAc 90：10至50：50)純化，得到呈無色油狀物之3-氰基-1-(3,4-二氟苯基)-2-苯
基-1-(4-四氫哌喃-2-基氧基丁基)異脲(5.31g，34%)。MS(ES+)m/z：430.2[M+H]+。
步驟3：向3-氰基-1-(3,4-二氟苯基)-2-苯基-1-(4-四氫哌喃-2-基氧基丁基)異脲(5.29g，12.30mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加存於水中之水合肼25%(2.47g，2.44mL，12.30mmol)。反應混合物在室溫下攪拌7小時，蒸發且藉由管柱層析法(CH2Cl2：MeOH 99：1至92.5：7.5)純化，得到呈無色油狀物之N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(3-四氫哌喃-2-基氧基丁基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(3.54g，78%)。MS(ES+)m/z：368.2[M+H]+。
步驟4：向N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(3-四氫哌喃-2-基氧基丁基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(3.50g，9.53mmol)於MeOH(85mL)中之溶液中添加2M HCl水溶液(17mL)。反應混合物在室溫下攪拌90分鐘且在真空中濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋且用NaHCO3水溶液洗滌。有機層經Na2SO4脫水且產物藉由combiflash層析法純化，得到呈白色固體之4-(N-(5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3,4-二氟-苯胺基)丁-1-醇(2.51g，93%)。MS(ES+)m/z：284.1[M+H]+。
步驟5：在0℃下，在15分鐘內將存於THF中之0.5M氰基亞甲基三甲基磷烷(8.47mL，4.24mmol)逐滴添加至0℃下之THF(120mL)中的4-((5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3,4-二氟苯基)胺基)丁-1-醇(1.00g，3.53mmol)溶液中且在室溫下攪拌隔夜。混合物在真空下濃縮，且粗產物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中蒸發。粗產物使用二氧化矽層析法(CH2Cl2：MeOH 99：1至96：4)純化，得到呈白色固體之4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-
胺(0.2g，21%)。MS(ES+)m/z：266.1[M+H]+。
步驟6：在60℃下，向亞硝酸第三丁酯(115mg，0.13mL，1.01mmol)及溴化銅(225mg，47.7μl，1.01mmol)於CH3CN(15mL)中之的黑色溶液中逐滴添加存於25mL CH3CN中之4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺(178mg，0.671mmol)。在添加之後，將反應混合物加熱至75℃且攪拌30分鐘。反應混合物在真空中濃縮，用2mL之1M HCl稀釋且用EtOAc萃取3次。有機層經硫酸鈉脫水且濃縮。粗產物藉由層析法(CH2Cl2：MeOH 99.5：0.5)純化，得到呈淡黃色油狀物之2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(0.13g，58%)。MS(ES+)m/z：329.0及331.0[M+H]+。(Br同位素)。
以類似於製備中間物20-1之方式，始於4-(三氟甲基)苯胺製備呈白色固體之72mg的中間物2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-2)。MS(ES+)m/z：361.0及363.0[M+H]+。(Br同位素)。
步驟1：在一密封管中，將N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(500mg，2.21mmol)溶解於EtOH(10mL)中且添加4-氯-6-甲基嘧啶(869mg，6.63mmol)，接著添加三乙胺(894mg，1.23mL，8.84mmol)。反應混合物在130℃下攪拌隔夜。粗反應混合物在真空中濃縮。殘餘物用20mL之CH2Cl2及20mL之水稀釋。有機相用CH2Cl2(3×20mL)萃取，經MgSO4脫水且在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析法(0%至100% EtOAc於庚烷中)純化，得到呈黃色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(496mg，71%產率)。MS(ES+)m/z：319.2[(M+H)+]
步驟2：向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(260mg，817μmol)於CH2Cl2(8mL)中之的淡黃色溶液中添加TFA(931mg，629μl，8.17mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且在真空中濃縮。粗材料藉由離子交換管柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗滌且用MeOH(NH3 2M)釋放)純化，得到(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺10-1(195mg，804μmol，98.5%產率)，其不進一步純化即用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：219.2[(M+H)+]
步驟1：以類似於製備中間物10-1(步驟1)之方式，在三乙胺(358mg，493μl，3.53mmol)存在下，100℃及EtOH為溶劑下，在密封管中自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，884μmol)及4-氯-5-氟-6-甲基嘧啶(194mg，1.33mmol)獲得呈白色固體(255mg，758μmol，86%產率)之N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯。MS(ES+)m/z：337.3[M+H]+。
步驟2：以類似於製備中間物10-1(步驟2)之方式，在HCl 37%水溶液(445mg，371μl，4.51mmol)存在下，自CH2Cl2中之N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(253mg，752μmol)獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(170mg，719μmol，96%產率)且不進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：237.1[M+H]+。
步驟1：以類似於製備中間物10-1(步驟1)之方式，在三乙胺(447mg，616μl，4.42mmol)存在下，100℃，使用EtOH為溶劑下，在密封管中自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(250mg，1.1mmol)及4-氯-6-氟-嘧啶(220mg，1.66mmol)獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(329mg，88%產率)。MS(ES+)m/z：339.2[M+H]+。
步驟2：以類似於製備中間物10-1(步驟2)之方式，在HCl 37%(567mg，473μl，5.76mmol)存在下，自CH2Cl2中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(325mg，959μmol)，獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(230mg，100%產率)且不進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：239.2[M+H]+。
步驟1：以類似於製備中間物10-1(步驟1)之方式，在K2CO3(458mg，3.31mmol)存在下，100℃，使用DMF為溶劑下，在密封管中自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(250mg，1.1mmol)及4-碘-6-甲氧基嘧啶(391mg，1.66mmol)，獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(315mg，85%產率)。MS(ES+)m/z：335.2[M+H]+。
步驟2：以類似於製備中間物10-1(步驟2)之方式，在TFA(1.13g，760μl，9.87mmol)存在下，自CH2Cl2中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(330mg，987μmol)獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(222mg，96%產率)且不進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：235.2[M+H]+。
步驟1：以類似於製備中間物10-1(步驟1)之方式，在DIPEA(964mg，1.3ml，7.46mmol)存在下，150℃，使用NMP為溶劑下，在密封管中自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.57g，6.87mmol)及4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(1.5g，5.33mmol)獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.37g，70%產率)。MS(ES+)m/z：372.2[M+H]+。
步驟2：以類似於製備中間物10-1(步驟2)之方式，在HCl 37%(1.68g，1.4mL，17mmol)存在下，自CH2Cl2中之N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.05g，2.82mmol)獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(735mg，96%產率)且不進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：272.2[M+H]+。
步驟1：以類似於製備中間物10-1(步驟1)之方式，在DIPEA(137mg，0.185ml，1.06mmol)存在下，150℃，使用NMP為溶劑下，在密封管中自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(120
g，0.53mmol)及2-氯-4-氟-吡啶(76mg，0.58mmol)，獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(150mg，82%產率)。MS(ES+)m/z：338.2[M+H]+。
步驟2：以類似於製備中間物10-1(步驟2)之方式，在HCl 37%(257mg，214μl，2.61mmol)存在下，自CH2Cl2中之N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(147mg，435μmol)獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(90mg，87%產率)且不進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：238.1[M+H]+。
步驟1：以類似於製備中間物10-1(步驟1)之方式，在DIPEA(2.28mg，3.09ml，17.70mmol)存在下，140℃，使用NMP為溶劑下，在密封管中自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(2.00g，8.84mmol)及4-氟-2-甲氧基吡啶(1.12g，8.84mmol)獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.42g，48%)。MS(ES+)m/z：334.3[M+H]+。
步驟2：以類似於製備中間物10-1(步驟2)之方式，在TFA(7.38mg，5.0mL，15.2mmol)存在下，自CH2Cl2中之N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.42mg，4.26mmol)獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜
雙環[3.2.1]辛-8-胺(0.89g，89%)且不進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：234.2[M+H]+。
步驟1：以類似於製備中間物10-1(步驟1)之方式，在Et3N(3.63mg，5.0mL，35.9mmol)存在下，在90℃，使用EtOH為溶劑下，在密封管中自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(2.00g，8.84mmol)及3,5-二氯噠嗪(2.0g，13.4mmol)獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.71g，54%。MS(ES+)m/z：339.2[M+H]+。
步驟2：以類似於製備中間物10-1(步驟2)之方式，在HCl 37%(1.61g，1.34mL，16.3mmol)存在下，自CH2Cl2中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(0.93g，2.72mmol)獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(0.65mg，100%)且不進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：239.1[M+H]+。
步驟1：向密封管中N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環
[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(963mg，2.70mmol)於MeOH(22mL)中的溶液中添加NaOMe(25%，1.9mL，8.3mmol)之甲醇溶液。反應混合物在85℃下加熱隔夜。反應混合物吸附在Isolute HM-N上且管柱層析法得到呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(362mg，38%)。MS(ES+)m/z：335.2[(M+H)+]。
步驟2：以類似於製備中間物10-1(步驟2)之方式，在TFA(1.12g，0.76mL，9.86mmol)存在下，自CH2Cl2中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(0.93g，2.72mmol)獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(225mg，96%)且不進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：235.2[M+H]+。
步驟1：向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(250mg，1.1mmol)於EtOH(4mL)中之的淡黃色溶液中添加碳酸氫鈉(102mg，1.22mmol)，接著添加溴化氰(129mg，1.22mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜且懸浮液過濾出且用一些EtOH洗滌。粗反應混合物在真空中濃縮且殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，12g，0%至100% EtOAc於庚烷中)純化，得到呈淡黃色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-氰基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(216
mg，78%)。MS(ES+)m/z：252.2[(M+H)+]。
步驟2：N-[(1R,5S,8S)-3-氰基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，796μmol)溶解於EtOH(20mL)中且添加N-羥基乙脒((70.7mg，955μmol)及氯化鋅((130mg，955μmol)。在反應混合物室溫下攪拌2小時。添加HCl 37%(199μl，2.39mmol)且反應混合物溫熱且以60°攪拌3小時。在真空中移除溶劑。殘餘物用25mL飽和NaHCO3吸收且用CH2Cl2萃取(3×25mL)。有機層經Na2SO4脫水且真空濃縮。粗材料藉由急驟層析法(矽膠，0%至10% MeOH於CH2Cl2中，最後使用MeOH中之7M NH3)純化，得到呈灰白色粉末之(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(126mg，76%產率)。MS(ES+)m/z：209.1[(M+H)+]。
向中間物9、15或20於1,4-二噁烷中之的溶液中添加1.1當量之中間物10。反應混合物經脫氣且添加鈀催化劑[二溴-雙-(三第三-丁基)-膦-鈀(0.1當量CAS185812-86-6)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)CAS51364-51-3，在2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯存在下CAS564483-19-8]及NaOtBu(2.1當量)。反應混合物在100℃下加熱直至反應完成(通常在2與8小時之間)且在真空下濃縮。純化藉由管柱層析法或逆相製備型HPLC中之任一者進行以得到所期望的產物。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備13mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：506.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-6)製備15mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：472.1[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備26mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-1)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備40mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：492.3[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備24mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：439.3[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-2)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備12mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：538.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-2)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備12mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：552.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-2)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備21mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：484.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-2)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備19mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：499.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]嘧啶(15-4)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備34mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：502.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-4)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備29mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：449.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-2)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備35mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：471.3[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-4)及(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-3)製備4mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：469.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-4)製備29mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：469.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-10)製備16mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：443.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-8)製備12mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：473.1[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-3)製備4mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：473.1[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-9)製備24mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：469.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-2)製備9mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：471.2[(M+H)+]。
步驟1：使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)及第三丁基(1R,5S,8S)-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸鹽(市售)製備130mg之呈白色固體的第三丁基(1R,5S,8S)-8-[[4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸鹽。MS(ES+)m/z：461.2[(M+H)+]。
步驟2：以類似於TFA(475mg，0.321mL，4.17mmol)存在下，自CH2Cl2中之第三丁基(1R,5S,8S)-8-[[4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸鹽(128mg，0.278mmol)製備中間物10-1(步驟2)之方式，獲得呈淡黃色油狀物之N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(94mg，94%)且不進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)m/z：361.2[M+H]+。
步驟3：向NMP(1mL)中之N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(30mg，0.083mmol)溶液添加5-氯-3-甲基噠嗪(10.7mg，0.083mmol)及DIPEA(32.3mg，43.6mL，0.25mmol)。反應混合物在110℃下加熱4小時，在真空下濃縮，隨後藉由逆相製備型HPLC純化得到呈白色固體之4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-
8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(4mg，12%)。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)及(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-7)製備7mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：468.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-1)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備6mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：520.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備12mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：467.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-4)製備7mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：483.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-8)製備4mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：487.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-1)及(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-10)製備5mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：457.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-1)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-9)製備6mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：483.2[(M+H)+]。
類似於實例20，自2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯(20-1)製備6mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：467.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備22mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：524.0[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)及(1R,5S,8S)-3-[6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備9mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：471.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-4)製備10mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：487.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)及(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-8)製備22mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：491.1[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-9)製備12mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：487.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]嘧啶(15-6)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備20mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：488.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備14mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：435.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備14mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：488.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備7mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：435.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-4)製備11mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：451.3[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)及(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-7)製備7mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：450.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-3)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備7mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]嘧啶(15-3)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備8mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：506.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-9)製備9mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：451.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)及(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-2)製備9mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)及(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-8)製備12mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：451.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)及(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-2)製備8mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]嘧啶(15-6)及(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-7)製備36mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：450.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-4)製備3mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：451.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-3)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-1)製備40mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：457.3[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-3)及(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-7)製備6mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：468.2[(M+H)+]。
使用一般程序1，自2-溴-4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-13)及(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(10-5)製備48mg之呈白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z：500.2[(M+H)+]。
Claims (14)
- 一種式I化合物，
- 如請求項1之化合物，其具有式I-1結構：
- 如請求項2之化合物，該等化合物為4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯- 2-胺4-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺或4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
- 如請求項1之化合物，其具有式I-2結構：
- 如請求項4之化合物，該等化合物為4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4- [4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺4-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺 4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺或N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺。
- 如請求項1之化合物，其具有式I-3結構：
- 如請求項6之化合物，該等化合物為N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺或4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基噠嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
- 如請求項1之化合物，其具有式I-4結構：
- 如請求項8之化合物，該等化合物為4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺或4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-胺。
- 一種製備如請求項1至9中任一項之式I化合物的方法，該方法包括 a)使式9之化合物
- 一種藥劑，其含有一或多種如請求項1至9中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項11之藥劑，其用於治療阿滋海默症、澱粉樣腦血管病變、出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血，荷蘭(Dutch)型(HCHWA-D)、多發性梗塞失智、拳擊手型失智症或唐氏症候群。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療阿滋海默症、澱粉樣腦血管病變、出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血，荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞失智、拳擊手型失智症或唐氏症候群之藥劑。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其用於治療阿滋海默症、澱粉樣腦血管病變、出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血，荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞失智、拳擊手型失智症或唐氏症候群。
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