JP7048587B2 - 架橋ピペリジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007048587000001
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ａｒは、下記式：
Figure 0007048587000002
（式中、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
のものから選択される、５員又は６員ヘテロアリール基であり；
－（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
で示される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩に関する。
今般、式Ｉで示される本化合物は、γ－セクレターゼのモジュレーターであり、それらは、脳におけるβ－アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病ならびにその他の疾患、例えば脳アミロイドアンギオパチー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（オランダ型）（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群）を処置又は予防するために有用であり得ることが見出された。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、細胞外斑におけるアミロイドの沈着、及び脳における細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ－アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で主に構成される。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらはすべて、ディファレンシャルスプライシングを通して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
Ａβペプチドは、β－及びγ－セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することを通してＡＰＰから生成される。β－セクレターゼは、まず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインにおいて切断を行い、ＴＭ及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置で切断を行い、Ａβ－ペプチド及び細胞質断片を生成するγ－セクレターゼの基質である。γ－セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断は、異なる鎖長のＡβペプチド（例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２）を生じさせる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向から、より病原的なアミロイドペプチドであると考えられる。
β－セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ－セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（ＰＳ、ＰＳ１及びＰＳ２を含む）、ニカストリン、anterior pharynx defective 1（ＡＰＨ－１）及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ－２）からなる高分子量複合体である。ヒトγ－セクレターゼの分解能３．４Åでの原子構造が公開されている（X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature 2015, 525, pages 212 - 217）。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そしてＴＭ内でその基質を切断し、それ自体がポリトピックな（polytopic）膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの一群を代表する。γ－セクレターゼの他の必須構成要素である、ニカストリン並びにａｐｈ１及びｐｅｎ－２遺伝子の産物は、基質の認識及び動員を担っていると考えられている。γ－セクレターゼの証明された基質は、ＡＰＰ及びNotch受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ－セクレターゼは、緩い基質特異性を有しており、ＡＰＰ及びNotchとは無関係の多数の更に別の膜タンパク質が、インビトロでγ－セクレターゼにより切断されることが報告されている。
γ－セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生に絶対的に必要である。このことは、遺伝学的方法、即ちプレセニリン遺伝子の破壊及び低分子量阻害化合物の両方により証明されている。ＡＤのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの産生及び沈着は、疾患の最大要因である。したがって、γ－セクレターゼの選択的かつ強力な阻害は、ＡＤの予防及び治療に有用であろうと考えられた。
治療の代替方式は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらすγ－セクレターゼ活性の調節である。これによって、凝集能及びプラーク形成能がないか又は低下しており、神経毒性がないか又は低い、Ａβ３８、Ａβ３７などのような短鎖Ａβアイソフォームの増大に至る。γ－セクレターゼ活性の調節に対しこの作用を示す化合物は、ある種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連類似体を含む（Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-16）。
よって、本発明の化合物は、脳におけるβ－アミロイドの沈着を伴う疾患、特にアルツハイマー病並びに他の疾患、例えば脳アミロイドアンギオパチー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（オランダ型）（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群の治療又は予防に有用であろう。
例えば、以下の刊行物のような多数の文献が、γ－セクレターゼ調節に関する現在の知識を記載している：
Figure 0007048587000003
式（Ｉ）の化合物に関して以下の定義が使用される：
本明細書に使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１～７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、２－ブチル、ｔ－ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１～４個の炭素原子を持つ基である。
本明細書に使用されるとき、「ハロゲンにより置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義のアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。好ましい基は、ＣＦ３である。
「低級アルコキシ」という用語は、Ｏ原子を介して結合している、上記と同義の低級アルキル基を意味する。
「ハロゲンにより置換された低級アルコキシ」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（オランダ型）（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の治療用医薬品の調製のためのそのような化合物の使用、これらの製造法及び本発明の式（Ｉ）の化合物に基づく医薬品である。
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の化合物に関する、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物の全ての形態である。
本発明の１つの目的は、式（Ｉ－１）：
Figure 0007048587000004
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
－（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
で示される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩、例えば、以下の化合物である：
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－クロロ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン 又は
４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン。
本発明の１つの更なる目的は、式（Ｉ－２）：
Figure 0007048587000005
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
－（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
で示される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩、例えば、以下の化合物である：
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン 又は
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン。
本発明の１つの目的は、式（Ｉ－３）：
Figure 0007048587000006
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
－（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
で示される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩、例えば、以下の化合物である：
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン 又は
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン。
本発明の１つの目的は、式（Ｉ－４）：
Figure 0007048587000007
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３であり；
－（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
で示される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩、例えば、以下の化合物である：
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン 又は
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン。
本発明の更なる目的は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
Figure 0007048587000008
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３であり；
Ａｒは、下記式：
Figure 0007048587000009
（式中、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
のものから選択される、５員又は６員ヘテロアリール基である］
で示される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩である。
式（Ｉ）の本発明化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、後述のプロセスであって：
ａ）式（９）：
Figure 0007048587000010
で示される化合物を、式（１０）：
Figure 0007048587000011
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
Figure 0007048587000012
［式中、置換基は、上記のものと同義である］
で示される化合物にする工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
を含むプロセスにより、調製することができる。
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物及びそれらの中間体は、スキーム１～４により、及び５０の具体例の説明により、調製されうる。
一般合成スキーム
ｍ＝１である（Ｉａ）型誘導体の一般合成
Figure 0007048587000013
スキーム１により製造される、（ｍ＝１）である一般式（Ｉａ）の誘導体の調製。目的化合物の合成は、シアノカルボンイミド酸ジフェニル（３）への市販の置換アニリン（２）の求核付加により開始され、中間体（４）が良好な収率で得られた。保護アルコール部分を含有する求電子試薬［２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン］でのＮ－アルキル化によって、化合物（５）が得られた。ヒドラジンとの反応によって、対応するトリアゾール（６）が得られた。テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基により保護されたアルコールを標準的酸性条件下で脱保護すると、ほぼ定量的収率で（７）を与えたが、これは（８）を形成する光延（Mitsunobu）反応のアルコール前駆体であった。最終的に、ザントマイヤー（Sandmeyer）反応によって、汎用の中間体であるブロモトリアゾール（９）が得られ、これは（１０）型の様々なアミンとのバックワルド（Buchwald）型反応を容易に受けて、式（Ｉａ）の最終生成物を与えた。
ｍ＝２である（Ｉｂ）型誘導体の一般合成
Figure 0007048587000014
スキーム２により製造される、（ｍ＝２）である一般式（Ｉｂ）の誘導体の調製。目的化合物の合成は、シアノカルボンイミド酸ジフェニル（３）への市販の置換アニリン（２）の求核付加により開始され、中間体（４）が良好な収率で得られた。保護アルコール部分を含有する求電子試薬［２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン］でのＮ－アルキル化によって、化合物（１１）が得られた。ヒドラジンとの反応によって、対応するトリアゾール（１２）が得られた。テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基により保護されたアルコールを標準的酸性条件下で脱保護すると、ほぼ定量的収率で（１３）を与えたが、これは（１４）を形成する光延反応のアルコール前駆体であった。最終的に、ザントマイヤー反応によって、汎用の中間体であるブロモトリアゾール（１５）が得られ、これは（１０）型の様々なアミンとのバックワルド型反応を容易に受けて、式（Ｉｂ）の最終生成物を与えた。
ｍ＝３である（Ｉｃ）型誘導体の一般合成
Figure 0007048587000015
スキーム３により製造される、（ｍ＝３）である一般式（Ｉｃ）の誘導体の調製。目的化合物の合成は、シアノカルボンイミド酸ジフェニル（３）への市販の置換アニリン（２）の求核付加により開始され、中間体（４）が良好な収率で得られた。保護アルコール部分を含有する求電子試薬［２－（４－ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン］でのＮ－アルキル化によって、化合物（１６）が得られた。ヒドラジンとの反応によって、対応するトリアゾール（１７）が得られた。テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基により保護されたアルコールを標準的酸性条件下で脱保護すると、ほぼ定量的収率で（１８）を与えたが、これは（１９）を形成する光延反応のアルコール前駆体であった。最終的に、ザントマイヤー反応によって、汎用の中間体であるブロモトリアゾール（２０）が得られ、これは（１０）型の様々なアミンとのバックワルド型反応を容易に受けて、式（Ｉｃ）の最終生成物を与えた。
誘導体（１０）の一般合成
Figure 0007048587000016
スキーム１～３に使用された式（１０）の化合物を、スキーム４により調製することができる。Ｎ－［（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２１）（CAS 847862-26-4）から出発して、合成することができる。一般式Ａｒ－Ｘの複素環ハロゲン化物との（２１）のカップリングは、温熱条件下、エタノール又はＮＭＰのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下で、又は触媒条件（例えば、パラジウム（０）又は銅（II）触媒作用など）下での置換反応を用いることにより達成され得、式（２２）の化合物を与える。酸、例えば、トリフルオロ酢酸での脱保護後に、式（１０）の化合物が得られた。
複素環ハロゲン化物は、市販されているか、文献において公知であり当技術分野で公知の方法により調製することができるか、あるいは本明細書に記載されるようにして調製することができるかのいずれかである。
化合物は、本明細書に後述の試験により調査された。
γ－セクレターゼアッセイの説明
細胞γ－セクレターゼアッセイ
スウェーデン型二重突然変異（K595N/M596L）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、９６ウェルプレート中、３０，０００細胞/ウェル/１００μlで、１０％ ＦＣＳ、０．２mg/l ハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地に蒔き、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
プレーティングの３～４時間後、化合物を培地で希釈して、１．５倍濃縮液として５０μlを添加することにより、最終濃度を達成する。化合物のインキュベーションを２４時間実施する。最終用量は、半対数目盛りで典型的には４μMから下がって０．００１３μMまでの範囲であり、８点の用量反応曲線が得られる。
ビヒクルのみ及び基準化合物を用いた適切な対照を、このアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯ４の最終濃度は０．４％であった。
３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベーション後、上清を、AlphaLisaアッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit: Cat# AL203C, Perkin Elmer）を利用した分泌Ａβ４２の定量に付した。細胞培養上清２０μlをアッセイプレートに移した。次に、AlphaLisa結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体の混合物１０μlを加え、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。更にドナービーズ２０μlを添加後、アッセイプレートを室温及び一定の振盪で直接光に曝露することなく３０分間インキュベートした。次に、アッセイプレートをParadigm AlphaLisa Readerにて、励起６８０nm及び発光５７０nmで、内蔵プログラムを用いて読み取った。
次に、測定シグナルを用いて、XLfit 5.3ソフトウェア（IDBS）を用いる非線形回帰適合解析により、Ａβ４２分泌の阻害に関するＩＣ５０値を算出した。
以下の表は、Ａβ４２分泌（nM）の阻害に関する全化合物のデータを示す：
Figure 0007048587000017
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、また例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。投与はまた、例えば経皮投与で、又は点眼又は点耳剤の形態で局所的に実施され得る。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
医薬製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩、並びに所望により、１種以上の他の治療上価値のある物質を、１種以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス製剤投与形態にすることを含む、それらの製造方法と同様に、本発明の目的である。
本発明によると、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容され得る塩は、Ａβ４２分泌の阻害に基づき、疾患、例えばアルツハイマー病の抑制又は防止に有用である。
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら、各特定の症例における個々の要求に適合させる必要があろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日に約０．０１mg～約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩、と変化させることができる。１日投与量は、１回用量として、又は分割用量で投与されてよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
Figure 0007048587000018
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
Figure 0007048587000019
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例と解されるべきである。
概要
分析方法
ＨＰＬＣ（方法：ＬＣＭＳ FastGradient）
カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, ２．１×３０mm, １．８μm, パーツ番号 959731-902
溶媒Ａ：水 ０．０１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
勾配：
Figure 0007048587000020
略語
実験の項では以下の略語を使用した。
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＢＭＥ＝メチル－tert－ブチルエーテル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＲＴ＝室温、２０～２５℃。
中間体の調製
（９）型の中間体（スキーム１による）
Figure 0007048587000021
中間体（9-1）
２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Figure 0007048587000022
工程１：３，４－ジフルオロアニリン（３．００ｇ、２３．２０mmol）及びシアノカルボンイミド酸ジフェニル（５．５３ｇ、２３．２０mmol）を２－プロパノール（６４．００mL）に溶解した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。粗生成物を真空で溶媒留去し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製して、Ｎ’－シアノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）カルバムイミド酸（Ｚ）－フェニルを白色固体（５．００ｇ、７９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＦ（１８０mL）中の２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．７４ｇ、４．１５mL、２７．４０mmol）、Ｎ’－シアノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）カルバムイミド酸（Ｚ）－フェニル（５．００ｇ、１８．３０mmol）及びＫ２ＣＯ３（５．０６ｇ、３６．６０mmol）の溶液を、８５℃で一晩加熱した。追加量の２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．７４ｇ、４．１５mL、２７．４０mmol）及びＫ２ＣＯ３（５．０６ｇ、３６．６０mmol）を加え、反応物を１００℃で更に８時間撹拌し、次に７５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、水で、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で溶媒留去した。次に残渣を（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ’－シアノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバムイミド酸（Ｚ）－フェニルを黄色の油状物（１．７５ｇ、２４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：メタノール（１２mL）中のＮ’－シアノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバムイミド酸（Ｚ）－フェニル（１．７５ｇ、４．３６mmol）の溶液に、２５％（Ｈ２Ｏ中）ヒドラジン水和物（８７３mg、８６４．００μl、４．３６mmol）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間撹拌し、次に真空で溶媒留去して、Ｎ３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン（１．７９ｇ、９１％）を与えたが、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した（１．７９ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：Ｎ３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ３－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン（１．７９ｇ、５．２７mmol）の粗生成物を、２M ＨＣｌ水溶液（９mL）とメタノール（４３mL）の混合物に溶解した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌して真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をCombiFlashクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製して、２－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）エタノールを白色固体（０．３９ｇ、２９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）エタノール（５０．００mg、１９６μmol）及びトリフェニルホスフィン（１５４mg、５８８μmol）のＴＨＦ（４mL）溶液に、ＤＥＡＤ（７０mg、６４μl、３９２μmol）を加えた。反応物をＲＴで２４時間撹拌した。反応物を５０℃で更に７時間撹拌し、次にもう１度追加量のトリフェニルホスフィン（１５４mg、５８８μmol）、ＤＥＡＤ（７０mg、６４μl、３９２μmol）及びＴＨＦ（４mL）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌放置した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで３回洗浄し；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で溶媒留去した。粗生成物をCombiFlashクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）を用いて精製して、４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミンを白色固体（７．２mg、１５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：tert－ブチルニトリル（２３２mg、２６８μl、２．０mmol）及び臭化第二銅（４５２mg、９６μl、２．０mmol）をＣＨ３ＣＮ（４０mL）中で合わせて、６０℃で撹拌し、次にＣＨ３ＣＮ（４０mL）中の４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン（１４０mg、５９０μmol）の溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、真空で濃縮し、１M ＨＣｌで希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で溶媒留去した。粗生成物をCombiFlashクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製して、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（０．１２ｇ、６９％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３０１．０及び３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（9-2）：
２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Figure 0007048587000023
４－（トリフルオロメチル）アニリンから出発して、中間体（9-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（9-2）０．１２ｇを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３３３．０及び３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（9-3）：
２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Figure 0007048587000024
２，３，４－トリフルオロアニリンから出発して、中間体（9-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（9-3）０．１２ｇを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３１９．０及び３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
（１５）型の中間体
Figure 0007048587000025
中間体（15-1）：
２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000026
工程１：３，４－ジフルオロアニリン（３．００ｇ、２３．２０mmol）及びシアノカルボンイミド酸ジフェニル（５．５３ｇ、２３．２０mmol）を、２－プロパノール（６４．００mL）に溶解した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。粗生成物を真空で溶媒留去し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製して、Ｎ’－シアノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）カルバムイミド酸（Ｚ）－フェニルを白色固体（５．００ｇ、７９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＦ（２００mL）中のＮ’－シアノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）カルバムイミド酸（Ｚ）－フェニル（１７．６９ｇ、６４．７０mmol）、２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２２．８０ｇ、１７．１０mL、９７．１０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１７．９０ｇ、１２９．００mmol）の溶液を、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９０：１０～５０：５０）により精製して、３－シアノ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－１－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）イソ尿素を白色固体（２６．９０ｇ，４９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（７０mL）中のＮ’－シアノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）カルバムイミド酸（Ｚ）－フェニル（１０．２０ｇ、２４．６０mmol）の溶液に、２５％（水中）ヒドラジン水和物（４．９２ｇ、４．８７mL、２４．６０mmol）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、溶媒留去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９：１～９２．５：７．５）により精製して、Ｎ３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ３－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンを無色の泡状物（８．６８ｇ、７８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＭｅＯＨ（１５０mL）中のＮ３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン（６．７５ｇ、１９．１０mmol）の溶液に、２M ＨＣｌ水溶液（３０mL）を加えた。反応混合物をＲＴで９０分間撹拌して、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をCombiFlashクロマトグラフィーにより精製して、３－（Ｎ－（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３，４－ジフルオロアニリノ）プロパン－１－オールを白色固体（５．１４ｇ、９５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＤＭＦ（９０mL）中の３－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）プロパン－１－オール（４．５５ｇ、１６．９０mmol）の溶液に、－１５／－２０℃で、トリフェニルホスフィン（６．６５ｇ、２５．３０mmol）を加えた。混合物を－１５／－２０℃で１５分間撹拌し、次に－３０℃で、ＤＥＡＤ（４．５５ｇ、４．１０ml、２５．３０mmol）を２０分間かけて滴下した。混合物を－３０℃で９０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、次に真空で濃縮して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で溶媒留去した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９：１～９６：４）を用いて精製して、４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミンを白色固体（３．４１ｇ、８０％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ＣＨ３ＣＮ（１５０mL）中のtert－ブチルニトリル（１．０１ｇ、１．１７mL、８．８６mmol）及び臭化第二銅（１．９８ｇ、４２０μl、８．８６mmol）の黒色溶液に、６０℃で、ＣＨ３ＣＮ ５０mL中の４－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（１．６３ｇ、５．９０mmol）を滴下した。添加後、反応混合物を７５℃に加熱して、３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、１M ＨＣｌ ２mLで希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９．５：０．５）により精製して、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを淡黄色の固体（１．８６ｇ、８２％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３１５．０及び３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-2）：
２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000027
４－（トリフルオロメチル）アニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-2）３２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３４７．０及び３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-3）：
２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000028
３，５－ジフルオロアニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-3）２３４mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３１５．０及び３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-4）：
２－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000029
３－フルオロ－４－メチル－アニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-4）６６２mgを淡黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３１１．０及び３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-5）：
２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000030
２，３，４－トリフルオロアニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-5）１３４mgを淡褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３３３．０及び３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-6）：
２－ブロモ－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000031
３－フルオロアニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-6）２１０mgを淡黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２９７．０及び２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-7）：
２－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000032
４－フルオロアニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-7）１．１１ｇを淡黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２９７．０及び２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-8）：
２－ブロモ－４－（３－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000033
３－クロロアニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（３－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-8）１．０６ｇを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３１３．０及び３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-9）：
２－ブロモ－４－（２－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000034
２－フルオロアニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（２－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-9）１．０５ｇを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２９７．１及び２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-10）：
２－ブロモ－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000035
２－（トリフルオロメチル）アニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-10）０．９０ｇを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３４７．１及び３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-11）：
２－ブロモ－４－（４－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000036
４－クロロアニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（４－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-11）１．２ｇを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３１３．１及び３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-12）：
２－ブロモ－４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000037
アニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-12）２４０mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２７９．０及び２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-13）：
２－ブロモ－４－（４－メトキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000038
４－メトキシアニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（４－メトキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-13）１．０５ｇを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３０９．１及び３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-14）：
２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000039
４－（トリフルオロメトキシ）アニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-14）１．１０ｇを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３６３．１及び３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（15-15）：
２－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 0007048587000040
２－クロロアニリンから出発して、中間体（15-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-15）１．０６ｇを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３１３．０及び３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
（２０）型の中間体
Figure 0007048587000041
中間体（20-1）：
２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン
Figure 0007048587000042
工程１：３，４－ジフルオロアニリン（３．００ｇ、２３．２０mmol）及びシアノカルボンイミド酸ジフェニル（５．５３ｇ、２３．２０mmol）を２－プロパノール（６４．００mL）に溶解した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。粗生成物を真空で溶媒留去し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製して、Ｎ’－シアノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）カルバムイミド酸（Ｚ）－フェニルを白色固体（５．００ｇ，７９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＦ（３５０mL）中のＮ’－シアノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）カルバムイミド酸（Ｚ）－フェニル（１０．０ｇ、３６．６mmol）、２－（３－ブロモブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１３．３０ｇ、５４．９０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１０．１０ｇ、７３．２０mmol）の溶液を８５℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９０：１０～５０：５０）により精製して、３－シアノ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－１－（４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシブチル）イソ尿素を無色の油状物（５．３１ｇ、３４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（４０mL）中の３－シアノ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－１－（４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシブチル）イソ尿素（５．２９ｇ、１２．３０mmol）の溶液に、２５％（水中）ヒドラジン水和物（２．４７ｇ、２．４４mL、１２．３０mmol）を加えた。反応混合物をＲＴで７時間撹拌し、溶媒留去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９：１～９２．５：７．５）により精製して、Ｎ３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ３－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシブチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンを無色の油状物（３．５４ｇ、７８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＭｅＯＨ（８５mL）中のＮ３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ３－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシブチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン（３．５０ｇ、９．５３mmol）の溶液に、２M ＨＣｌ水溶液（１７mL）を加えた。反応混合物をＲＴで９０分間撹拌して、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をCombiFlashクロマトグラフィーにより精製して、４－（Ｎ－（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）ブタン－１－オールを白色固体（２．５１ｇ、９３％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：０℃で、０．５M（ＴＨＦ中）シアノメチレントリメチルホスホラン（８．４７mL、４．２４mmol）を、ＴＨＦ（１２０mL）中の４－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ブタン－１－オール（１．００ｇ、３．５３mmol）の溶液に、０℃で１５分以内に滴下し、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で溶媒留去した。シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９：１～９６：４）を用いて粗生成物を精製して、４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミンを白色固体（０．２ｇ、２１％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ＣＨ３ＣＮ（１５mL）中のtert－ブチルニトリル（１１５mg、０．１３mL、１．０１mmol）及び臭化第二銅（２２５mg、４７．７μl、１．０１mmol）の黒色溶液に、６０℃で、ＣＨ３ＣＮ ２５mL中の４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン（１７８mg、０．６７１mmol）を滴下した。添加後、反応混合物を７５℃に加熱して、３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、１M ＨＣｌ ２mLで希釈してＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９．５：０．５）により精製して、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピンを淡黄色の油状物（０．１３ｇ、５８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３２９．０及び３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体（20-2）：
２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン
Figure 0007048587000043
４－（トリフルオロメチル）アニリンから出発して、中間体（20-1）の調製と同様に、中間体２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-2）７２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３６１．０及び３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
（１０）型の中間体
中間体（10-1）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000044
工程１：封管中、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（５００mg、２．２１mmol）をＥｔＯＨ（１０mL）に溶解して、４－クロロ－６－メチルピリミジン（８６９mg、６．６３mmol）を加え、続いてトリエチルアミン（８９４mg、１．２３mL、８．８４mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０mL及び水 ２０mLで希釈した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチルを黄色固体（４９６mg、収率７１％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（８mL）中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２６０mg、８１７μmol）の淡黄色溶液に、ＴＦＡ（９３１mg、６２９μl、８．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物をイオン交換カラム（Si-SCX-2、１０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄してＭｅＯＨ（ＮＨ３ ２M）で遊離させた）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）（１９５mg、８０４μmol、収率９８．５％）を与えたが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
中間体（10-2）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000045
工程１：中間体（10-1）（工程１）の調製と同様に、封管中、１００℃において、溶媒としてのＥｔＯＨ中、トリエチルアミン（３５８mg、４９３μl、３．５３mmol）の存在下で、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２００mg、８８４μmol）及び４－クロロ－５－フルオロ－６－メチルピリミジン（１９４mg、１．３３mmol）から、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチルを白色固体（２５５mg、７５８μmol、収率８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：中間体（10-1）（工程２）の調製と同様に、３７％ ＨＣｌ水溶液（４４５mg、３７１μl、４．５１mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２５３mg、７５２μmol）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（１７０mg、７１９μmol、収率９６％）を白色固体として得て、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体（10-3）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000046
工程１：中間体（10-1）（工程１）の調製と同様に、封管中、１００℃で、ＥｔＯＨを溶媒として用いて、トリエチルアミン（４４７mg、６１６μl、４．４２mmol）の存在下で、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２５０mg、１．１mmol）及び４－クロロ－６－フルオロ－ピリミジン（２２０mg、１．６６mmol）から、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（３２９mg、収率８８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：中間体（10-1）（工程２）の調製と同様に、３７％ ＨＣｌ（５６７mg、４７３μl、５．７６mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（３２５mg、９５９μmol）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（２３０mg、収率１００％）を白色固体として得て、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体（10-4）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000047
工程１：中間体（10-1）（工程１）の調製と同様に、封管中、１００℃で、ＤＭＦを溶媒として用いて、Ｋ２ＣＯ３（４５８mg、３．３１mmol）の存在下で、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２５０mg、１．１mmol）及び４－ヨード－６－メトキシピリミジン（３９１mg、１．６６mmol）から、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（３１５mg、収率８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：中間体（10-1）（工程２）の調製と同様に、ＴＦＡ（１．１３ｇ、７６０μl、９．８７mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（３３０mg、９８７μmol）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（２２２mg、収率９６％）を白色固体として得て、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体（10-5）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000048
工程１：中間体（10-1）（工程１）の調製と同様に、封管中、１５０℃で、ＮＭＰを溶媒として用いて、ＤＩＰＥＡ（９６４mg、１．３ml、７．４６mmol）の存在下で、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１．５７ｇ、６．８７mmol）及び４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、５．３３mmol）から、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１．３７ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：中間体（10-1）（工程２）の調製と同様に、３７％ ＨＣｌ（１．６８ｇ、１．４mL、１７mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１．０５ｇ、２．８２mmol）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（７３５mg、収率９６％）を白色固体として得て、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体（10-6）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－クロロ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000049
工程１：中間体（10-1）（工程１）の調製と同様に、封管中、１５０℃で、ＮＭＰを溶媒として用いて、ＤＩＰＥＡ（１３７mg、０．１８５ml、１．０６mmol）の存在下で、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１２０mg、０．５３mmol）及び２－クロロ－４－フルオロ－ピリジン（７６mg、０．５８mmol）から、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－クロロ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１５０mg、収率８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：中間体（10-1）（工程２）の調製と同様に、３７％ ＨＣｌ（２５７mg、２１４μl、２．６１mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１４７mg、４３５μmol）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－クロロ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（９０mg、収率８７％）を白色固体として得て、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２３８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体（10-7）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000050
工程１：中間体（10-1）（工程１）の調製と同様に、封管中、１４０℃で、ＮＭＰを溶媒として用いて、ＤＩＰＥＡ（２．２８ｇ、３．０９mL、１７．７０mmol）の存在下で、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２．００ｇ、８．８４mmol）及び４－フルオロ－２－メトキシピリジン（１．１２ｇ、８．８４mmol）から、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１．４２ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３３４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：中間体（10-1）（工程２）の調製と同様に、ＴＦＡ（７．３８ｇ、５．０mL、１５．２mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１．４２ｇ、４．２６mmol）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（０．８９ｇ、８９％）を白色固体として得て、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体（10-8）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000051
工程１：中間体（10-1）（工程１）の調製と同様に、封管中、９０℃で、ＥｔＯＨを溶媒として用いて、Ｅｔ３Ｎ（３．６３ｇ、５．０mL、３５．９mmol）の存在下で、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２．０ｇ、８．８４mmol）及び３，５－ジクロロピリダジン（２．００ｇ、１３．４mmol）から、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１．７１ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：中間体（10-1）（工程２）の調製と同様に、３７％ ＨＣｌ（１．６１ｇ、１．３４mL、１６．３mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（０．９３ｇ、２．７２mmol）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（０．６５ｇ、１００％）を白色固体として得て、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２３９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体（10-9）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000052
工程１：封管中、ＭｅＯＨ（２２mL）中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（９６３mg、２．７０mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅのメタノール溶液（２５％、１．９mL、８．３mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物をIsolute HM-Nに吸着させて、カラムクロマトグラフィーによりＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（３６２mg、３８％）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：中間体（10-1）（工程２）の調製と同様に、ＴＦＡ（１．１２ｇ、０．７６mL、９．８６mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（０．９３ｇ、２．７２mmol）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（２２５mg、９６％）を白色固体として得て、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体（10-10）：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
Figure 0007048587000053
工程１：ＥｔＯＨ（４mL）中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２５０mg、１．１mmol）の淡黄色溶液に、重炭酸ナトリウム（１０２mg、１．２２mmol）、次に臭化シアン（１２９mg、１．２２mmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、懸濁液を濾過して、いくらかのＥｔＯＨで洗浄した。粗反応混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－シアノ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチルを淡黄色固体（２１６mg、７８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２５２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－シアノ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバミン酸tert－ブチル（２００mg、７９６μmol）をＥｔＯＨ（２０mL）に溶解して、Ｎ－ヒドロキシアセトイミドアミド（７０．７mg、９５５μmol）及び塩化亜鉛（１３０mg、９５５μmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。３７％ ＨＣｌ（１９９μl、２．３９mmol）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加温及び撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３２５mLにとり、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０％～１０％ ＭｅＯＨ、最後にＭｅＯＨ中 ７M ＮＨ３を使用した）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミンをオフホワイト色の粉末（１２６mg、収率７６％）として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：２０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
一般手順１：バックワルドカップリング反応
１，４－ジオキサン中の中間体（９）、（１５）又は（２０）の溶液に、中間体（１０）１．１当量を加えた。反応混合物を脱気して、パラジウム触媒［２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（CAS564483-19-8）の存在下の、ジブロモ－ビス－（トリ－tert－ブチル）－ホスフィン－パラジウム（０．１当量、CAS185812-86-6）又はトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（CAS51364-51-3）のいずれか］及びＮａＯｔＢｕ（２．１当量）を加えた。反応混合物を反応の完結（通常２～８時間の間）まで１００℃で加熱して、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー又は逆相分取ＨＰＬＣのいずれかにより精製して、所望の生成物を与えた。
実施例１
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000054
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物１３mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：５０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－クロロ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000055
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－クロロ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-6）から、標題化合物１５mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000056
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物２６mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
Figure 0007048587000057
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（9-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物４０mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４９２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
Figure 0007048587000058
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（9-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物２４mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６
４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000059
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-2）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物１２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：５３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７
４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Figure 0007048587000060
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-2）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物１２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：５５２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000061
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-2）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物２１mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Figure 0007048587000062
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-2）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物１９mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０
４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000063
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-4）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物３４mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：５０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１
４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000064
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-4）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物２９mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４４９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
Figure 0007048587000065
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（9-2）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物３５mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４７１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000066
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-4）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-3）から、標題化合物４mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１４
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000067
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-4）から、標題化合物２９mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１５
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000068
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-10）から、標題化合物１６mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４４３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１６
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000069
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-8）から、標題化合物１２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１７
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000070
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-3）から、標題化合物４mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１８
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000071
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-9）から、標題化合物２４mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１９
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000072
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-2）から、標題化合物９mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２０
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000073
工程１：一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－８－アミノ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸tert－ブチル（市販されている）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－８－［［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸tert－ブチル １３０mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４６１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２：中間体（10-1）（工程２）の調製と同様に、ＴＦＡ（４７５mg、０．３２１mL、４．１７mmol）の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－８－［［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸tert－ブチル（１２８mg、０．２７８mmol）から、Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（９４mg、９４％）を淡黄色の油状物として得て、これを更に精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：３６１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程３：ＮＭＰ（１mL）中のＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（３０mg、０．０８３mmol）の溶液に、５－クロロ－３－メチルピリダジン（１０．７mg、０．０８３mmol）及びＤＩＰＥＡ（３２．３mg、４３．６μL、０．２５mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間加熱し、真空下で濃縮し、次に逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（４mg、１２％）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２１
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000074
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-7）から、標題化合物７mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２２
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Figure 0007048587000075
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物６mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：５２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２３
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Figure 0007048587000076
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物１２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２４
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Figure 0007048587000077
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-4）から、標題化合物７mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４８３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２５
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Figure 0007048587000078
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-8）から、標題化合物４mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２６
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Figure 0007048587000079
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-10）から、標題化合物５mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２７
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Figure 0007048587000080
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-1）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-9）から、標題化合物６mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４８３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２８
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
Figure 0007048587000081
実施例２０と同様に、２－ブロモ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン（20-1）から、標題化合物６mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２９
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000082
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-5）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物２２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：５２４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３０
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000083
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-5）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物９mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３１
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000084
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-5）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-4）から、標題化合物１０mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３２
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000085
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-5）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-8）から、標題化合物２２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４９１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３３
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000086
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-5）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-9）から、標題化合物１２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３４
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000087
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-6）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物２０mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３５
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000088
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-6）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物１４mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３６
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000089
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-7）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物１４mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３７
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000090
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-7）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物７mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３８
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000091
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-7）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-4）から、標題化合物１１mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３９
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000092
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-7）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-7）から、標題化合物７mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４０
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000093
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-3）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物７mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４１
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000094
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-3）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物８mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：５０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４２
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000095
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-7）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-9）から、標題化合物９mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４３
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000096
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-7）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-2）から、標題化合物９mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４４
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000097
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-6）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-8）から、標題化合物１２mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４５
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000098
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-6）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-2）から、標題化合物８mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４６
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000099
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-6）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-7）から、標題化合物３６mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４７
４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000100
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-6）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-4）から、標題化合物３mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４８
Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
Figure 0007048587000101
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（9-3）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-1）から、標題化合物４０mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４９
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000102
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-3）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-7）から、標題化合物６mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５０
４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007048587000103
一般手順１を用いて、２－ブロモ－４－（４－メトキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（15-13）及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン（10-5）から、標題化合物４８mgを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）m/z：５００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007048587000104
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
    ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    Ａｒは、下記式：
    Figure 0007048587000105
    （式中、
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
    のものから選択される、５員又は６員ヘテロアリール基であり；
    －（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
    で示される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  2. 式（Ｉ－１）：
    Figure 0007048587000106
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
    ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
    －（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
    で示される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  3. 以下のもの：
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－クロロ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
    ４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
    ４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン 又は
    ４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    である、請求項２記載の式（Ｉ－１）の化合物。
  4. 式（Ｉ－２）：
    Figure 0007048587000107
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
    ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
    －（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
    で示される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  5. 以下のもの：
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
    ４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン 又は
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
    である、請求項４記載の式（Ｉ－２）の化合物。
  6. 式（Ｉ－３）：
    Figure 0007048587000108
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
    ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
    －（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
    で示される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  7. 以下のもの：
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    ４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン 又は
    ４－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン
    である、請求項６記載の式（Ｉ－３）の化合物。
  8. 式（Ｉ－４）：
    Figure 0007048587000109
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
    ｎ＝２又は３であれば、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    －（）ｍ－は、－（ＣＨ２）ｍ－である］
    で示される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  9. 以下のもの：
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン 又は
    ４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－２－アミン
    である、請求項８記載の式（Ｉ－４）の化合物。
  10. 請求項１～９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    ａ）式（９）：
    Figure 0007048587000110
    で示される化合物を、式（１０）：
    Figure 0007048587000111
    で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
    Figure 0007048587000112
    ［式中、置換基は、請求項１に記載のものと同義である］
    で示される化合物にする工程、及び
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
    を含む方法。
  11. 請求項１～９のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬品。
  12. アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（オランダ型）（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の処置のための、請求項１１記載の医薬品。
  13. アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（オランダ型）（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の処置用医薬品の製造のための、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物の使用。
  14. 治療活性物質として使用するための、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物。
  15. アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（オランダ型）（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の処置のための、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物。
  16. アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（オランダ型）（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の処置のための医薬組成物であって、有効量の請求項１～９のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
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