JP6956175B2 - 二環式ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
二環式ヘテロアリール誘導体 Download PDFInfo
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
−( )mは、−(CH2)m−であり;
Arは、
(式中、
R3は、水素、メチル又はクロロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R5は、F、Cl、CHF2又はCF3である)
から選択される5員ヘテロアリール基である)
又はその薬学的に活性のある酸付加塩に関する。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
R3は、水素、メチル又はクロロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
−( )mは、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
N−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル
4−(3−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、又は
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
R5は、F、Cl、CHF2又はCF3であり;
−( )mは、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[6−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−メトキシ−3−ピリジル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−フルオロ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル
2−[4−(ジフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]−5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル
N−[3−クロロ−4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−[[4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−フルオロ−フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[6−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−メトキシ−3−ピリジル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−フルオロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン、又は
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン
である。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
−( )mは、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン
N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
N−[5−フルオロ−6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)−3−ピリジル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、又は
4−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
−( )mは、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
−( )mは、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2、又は3であり;
nは、1、2、又は3であり;
−( )mは、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メチルトリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
nは、1、2又は3であり;
Arは、
(R3は、水素、メチル又はクロロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R5は、F、Cl、CHF2又はCF3である)
から選択される5員ヘテロアリール基である)
又はその薬学的に活性のある酸付加塩である。
a)式9の化合物
を、式10−bの化合物
と反応させて、式Iの化合物
(式中、置換基は、上記の意味を有する)にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
m=1であるIa型の誘導体の一般的な合成
スキーム1に従って作製される一般式Ia(m=1)の誘導体の調製。市販されている置換アニリン2をジフェニルシアノカルボンイミダート3に求核付加することによって、標的化合物の合成を開始して、高い収率で中間体4を得た。保護されているアルコール部分を含有する求電子性[2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン]でN−アルキル化して、化合物5を得た。ヒドラジンと反応させて、対応するトリアゾール6を得た。標準的な酸性条件下でテトラヒドロピラン(THP)基によって保護されているアルコールを脱保護して、ほぼ定量的な収率で7を与えたが、これは8を形成する光延反応のためのアルコール前駆体である。8と式10−aのブロモ誘導体とのブッフバルトカップリングによって、最終化合物Iaを与えた。あるいは、8とのザントマイヤー反応によって汎用中間体ブロモトリアゾール9を得た。これは、様々な10−b型のアニリンと容易にブッフバルト型反応して、同様に式Iaの最終生成物を与えることができる。
スキーム2に従って作製される一般式Ib(m=2)の誘導体の調製。市販されている置換アニリン2をジフェニルシアノカルボンイミダート3に求核付加することによって、標的化合物の合成を開始して、高い収率で中間体4を得た。保護されているアルコール部分を含有する求電子性[2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロピラン]でN−アルキル化して、化合物11を得た。ヒドラジンと反応させて、対応するトリアゾール12を得た。標準的な酸性条件下でテトラヒドロピラン(THP)基によって保護されているアルコールを脱保護して、ほぼ定量的な収率で13を与えたが、これは14を形成する光延反応のためのアルコール前駆体である。14と式10−aのブロモ誘導体とのブッフバルトカップリングによって、最終化合物Ibを与えた。あるいは、14のザントマイヤー反応によって汎用中間体ブロモトリアゾール15を得た。これは、様々な10−b型のアニリンと容易にブッフバルト型反応して、同様に式Ibの最終生成物を与えることができる。
スキーム3に従って作製される一般式Ic(m=3)の誘導体の調製。市販されている置換アニリン2をジフェニルシアノカルボンイミダート3に求核付加することによって、標的化合物の合成を開始して、高い収率で中間体4を得た。保護されているアルコール部分を含有する求電子性[2−(4−ブロモブトキシ)テトラヒドロピラン]でN−アルキル化して、化合物16を得た。ヒドラジンと反応させて、対応するトリアゾール17を得た。標準的な酸性条件下でテトラヒドロピラン(THP)基によって保護されているアルコールを脱保護して、ほぼ定量的な収率で18を与えたが、これは19を形成する光延反応のためのアルコール前駆体である。19と式10−aのブロモ誘導体とのブッフバルトカップリングによって、最終化合物Icを与えた。あるいは、19のザントマイヤー反応によって汎用中間体ブロモトリアゾール20を得た。これは様々な10−b型のアニリンと容易にブッフバルト型反応して、式Icの最終生成物を与えることができる。
細胞γ−セクレターゼアッセイ
Swedish二重突然変異(K595N/M596L)を有するヒトAPP695を過剰発現しているヒト神経膠腫H4細胞を、96ウェルプレートの10% FCS、0.2mg/L ハイグロマイシンBを含有しているIMDM培地中に30,000細胞/ウェル/100μLでプレーティングし、そして、37℃、5% CO2でインキュベートした。
項目 成分 mg/錠剤
5 25 100 500
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta−Rx 1500 6 6 6 30
4. 微結晶性セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
項目 成分 mg/カプセル剤
5 25 100 500
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 −−−
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.項目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
分析法
HPLC(方法 LCMS_fastgradient)
カラム:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、2.1×30mm、1.8μm、Part.no. 959731-902
溶媒A:水 0.01%ギ酸; 溶媒B:アセトニトリル(MeCN)
勾配:
以下の略語は、実験の部で使用された:
THF=テトラヒドロフラン;
TBME=メチル−tert−ブチルエーテル;
DMF=ジメチルホルムアミド;
TLC=薄層クロマトグラフィー;
RT=室温、20〜25℃。
2−ブロモ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
中間体9−1の調製と同様にし、4−(トリフルオロメチル)アニリンから出発して、中間体2−ブロモ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(9−2)0.12gを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:333.0及び335.0 [M+H]+。(Br同位体)
2−ブロモ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
中間体9−1の調製と同様にし、2,3,4−トリフルオロアニリンから出発して、中間体2−ブロモ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(9−3) 0.12gを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:319.0及び321.0 [M+H]+。(Br同位体)
2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1: 3,4−ジフルオロアニリン(3.00g、23.20mmol)及びジフェニル シアノカルボンイミダート(5.53g、23.20mmol)を、2−プロパノール(64.00mL)中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(Hept:EtOAc 100:0〜50:50)により精製して、(Z)−フェニル N’−シアノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)カルバムイミダートを白色の固体として得た(5.00g、79%)。MS (ES+) m/z:274.1 [M+H]+。
2−ブロモ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
中間体15−1の調製と同様にし、3,5−ジフルオロアニリンから出発して、中間体2−ブロモ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン234mg(15−2)を白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:315.0及び317.0 [M+H]+。(Br同位体)。
2−ブロモ−4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
中間体15−1の調製と同様にし、3−フルオロ−4−メチル−アニリンから出発して、中間体2−ブロモ−4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン662mg(15−3)を淡黄色の油状物として調製した。MS (ES+) m/z:311.0及び313.0 [M+H]+。(Br同位体)。
2−ブロモ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
中間体15−1の調製と同様にし、2,3,4−トリフルオロアニリンから出発して、中間体2−ブロモ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン134mg(15−4)を淡褐色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:333.0及び335.0 [M+H]+。(Br同位体)。
2−ブロモ−4−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
中間体15−1の調製と同様にし、3−フルオロアニリンから出発して、中間体2−ブロモ−4−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン210mg(15−5)を淡黄色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:297.0及び299.0 [M+H]+。(Br同位体)。
2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
中間体15−1の調製と同様にし、4−フルオロアニリンから出発して、中間体2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン1.11g(15−6)を淡黄色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:297.0及び299.0 [M+H]+。(Br同位体)。
2−ブロモ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
中間体15−1の調製と同様にし、アニリンから出発して、中間体2−ブロモ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン240mg(15−7)を白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:279.0及び281.0 [M+H]+。(Br同位体)。
1,4−ジオキサン中の中間体8、9、14、15、19又は20の溶液に、1.5当量の中間体10を加えた。反応混合物を脱気し(degased)、Pd(OAc)2(0.2当量)、Xantphos(0.25当量)及び炭酸セシウム(2.0当量)を加えた。反応の完了(通常、0.5と8時間の間)まで、反応混合物を100℃で加熱し、真空下で濃縮した。精製を、カラムクロマトグラフィー又は逆相分取HPLCのいずれかにより行って、所望の生成物を与えた。
N−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物80mgを淡黄色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:475.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物61mgを淡黄色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:439.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び3−メトキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]アニリンから、標記化合物62mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:492.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)アニリンから、標記化合物35mgを淡黄色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:438.4 [(M+H)+]。
N−[6−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−メトキシ−3−ピリジル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(15−1の前駆体として記載)及び5−ブロモ−2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−ピリジンから、標記化合物16mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:459.1 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物10mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:458.1 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン(20−1)及び3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)アニリンから、標記化合物7.5mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:453.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン(20−1)及び3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物11mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:453.3 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン(20−1)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物7mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:472.1 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン(20−1)及び3−メトキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]アニリンから、標記化合物10mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:505.4 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物16mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:427.3 [(M+H)+]。
N−[4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物9mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:459.1 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び3−フルオロ−4−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物6mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:427.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物4mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:413.1 [(M+H)+]。
N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−4)及び3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)アニリンから、標記化合物10mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:457.3 [(M+H)+]。
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−4)及び3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物10mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:457.2 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−4)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物7mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:476.1 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−フルオロ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−フルオロ−アニリンから、標記化合物11mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:446.1 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(15−1の前駆体)及び5−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾールから、標記化合物16mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:427.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び3−メトキシ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)アニリンから、標記化合物11mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:438.2 [(M+H)+]。
N−[4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロ−アニリンから、標記化合物6mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:447.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)アニリンから、標記化合物6mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:409.2 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(15−1の前駆体)及び1−(4−ブロモフェニル)−4−クロロ−イミダゾールから、標記化合物12mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:428.2 [(M+H)+]。
2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル
一般手順1を用いて、4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(15−1の前駆体)及び5−ブロモ−2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルから、標記化合物20mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:453.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(15−1の前駆体)及び5−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾールから、標記化合物11mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:438.3 [(M+H)+]。
2−[4−(ジフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]−5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル
一般手順1を用いて、4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(15−1の前駆体)及び5−ブロモ−2−[4−(ジフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]ベンゾニトリルから、標記化合物25mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:469.2 [(M+H)+]。
5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
一般手順1を用いて、4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(15−1の前駆体)及び5−ブロモ−2−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ベンゾニトリルから、標記化合物4mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:434.2 [(M+H)+]。
N−[3−クロロ−4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン(15−1の前駆体)及び1−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−4−クロロ−イミダゾールから、標記化合物23mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:462.3 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物8mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:409.2 [(M+H)+]。
5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び5−アミノ−2−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルから、標記化合物10mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:434.3 [(M+H)+]。
4−(3−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−5)及び3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物23mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:421.2 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−5)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物29mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:440.2 [(M+H)+]。
4−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−6)及び3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物21mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:421.2 [(M+H)+]。
4−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−6)及び3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物21mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:421.2 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−6)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物34mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:440.1 [(M+H)+]。
2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−[[4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−6の前駆体)及び5−ブロモ−2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルから、標記化合物36mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:435.2 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−フルオロ−フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−6)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−フルオロ−アニリンから、標記化合物36mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:428.2 [(M+H)+]。
N−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−6)及び3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物30mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:457.2 [(M+H)+]。
N−[6−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−メトキシ−3−ピリジル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−6)及び6−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−メトキシ−ピリジン−3−アミンから、標記化合物23mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:441.2 [(M+H)+]。
N−[5−フルオロ−6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)−3−ピリジル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−6の前駆体)及び5−(5−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2−メチル−オキサゾールから、標記化合物15mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:409.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−フルオロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び4−(4−フルオロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物24mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:442.2 [(M+H)+]。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−2)及び3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物16mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:439.2 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−2)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物15mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:458.2 [(M+H)+]。
4−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−6)及び3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)アニリンから、標記化合物13mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:421.2 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(9−2)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物17mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:476.2 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(9−3)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物32mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:462.2 [(M+H)+]。
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(9−1)及び4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−アニリンから、標記化合物11mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:444.2 [(M+H)+]。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メチルトリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
一般手順1を用いて、2−ブロモ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15−1)及び4−(4−メチルトリアゾール−1−イル)アニリンから、標記化合物20mgを白色の固体として調製した。MS (ES+) m/z:409.2 [(M+H)+]。
Claims (19)
- 式Iの化合物
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
−( )m −は、−(CH2)m−であり;
nは、1、2又は3であり;
Arは、下式
(式中、
R3は、水素、メチル又はクロロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R5は、F、Cl、CHF2又はCF3である)
から選択される5員ヘテロアリール基である)
又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 式I−1の化合物
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
R3は、水素、メチル又はクロロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
−( )m−は、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 請求項2記載の式I−1の化合物であって、
N−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(3−クロロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、又は
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である化合物。 - 式I−2の化合物
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
R5は、F、Cl、CHF2又はCF3であり;
−( )m −は、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 請求項4記載の式I−2の化合物であって、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[6−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−メトキシ−3−ピリジル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−フルオロ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル、
2−[4−(ジフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]−5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル、
N−[3−クロロ−4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−[[4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−フルオロ−フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[6−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−5−メトキシ−3−ピリジル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−フルオロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン、
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン、又は
N−[4−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン
である化合物。 - 式I−3の化合物
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2又は3であり;
−( )m −は、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 請求項6記載の式I−3の化合物であって、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、
5−[[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル、
N−[5−フルオロ−6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)−3−ピリジル]−4−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン、又は
4−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である化合物。 - 式I−4の化合物
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2、又は3であり;
nは、1、2、又は3であり;
−( )m −は、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 請求項8記載の式I−4の化合物であって、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である化合物。 - 式I−5の化合物
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2、又は3であり;
nは、1、2、又は3であり;
−( )m −は、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 請求項10記載の式I−5の化合物であって、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である化合物。 - 式I−6の化合物
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
そして、nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
Xは、CH又はNであり;
mは、1、2、又は3であり;
nは、1、2、又は3であり;
−( )m −は、−(CH2)m−である)
又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 請求項12記載の式I−6の化合物であって、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(4−メチルトリアゾール−1−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−アミン
である化合物。 - 請求項1〜13のいずれか一項記載の1つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項15記載の医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 治療活性物質として用いるための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
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