JP6956175B2 - 二環式ヘテロアリール誘導体 - Google Patents

二環式ヘテロアリール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0006956175
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
−（ ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Arは、
Figure 0006956175
（式中、
Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）
から選択される５員ヘテロアリール基である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩に関する。
ここに、式Ｉで示される本化合物は、γ−セクレターゼのモジュレーターであり、それらは、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群等のその他の疾患）を処置又は予防するために有用であり得ることが見出されている。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理生理学的には、ＡＤは、細胞外斑におけるアミロイドの沈着、及び脳における細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で主に構成される。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらはすべて、ディファレンシャルスプライシングを通して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することを通してＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、まず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインを切断して、ＴＭ及び細胞質のドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置を切断してＡβペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断は、異なる鎖長のＡβペプチド（例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２）を生じさせる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向から、より病原的なアミロイドペプチドであると考えられる。
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（ＰＳ１及びＰＳ２を含むＰＳ）、ニカストリン、前咽頭欠損（anterior pharynx defective）１（ＡＰＨ−１）、及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２）からなる高分子量複合体である。解像度３．４Åにおけるヒトγ−セクレターゼの原子構造は、既に公開されている（X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature 2015, 525, pages 212 - 217。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そして、ポリトピックな膜タンパク質のTM内の基質を切断し、そして、ポリトピックな膜タンパク質自体である非定型アスパルチルプロテアーゼの群を表す。γ−セクレターゼの他の必須成分であるニカストリン並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物は、基質の認識及び動員に関与していると考えられる。γ−セクレターゼの証明されている基質はＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは緩い基質特異性を有し、そして、APP及びＮｏｔｃｈに無関係の多くの更なる膜タンパク質が、インビトロでγ−セクレターゼによって切断されると報告されている。
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの生成に絶対必要である。これは、遺伝的手段（すなわち、プレセニリン遺伝子の除去）及び低分子量阻害性化合物の両方によって示されている。ＡＤについてのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの生成及び沈着が疾患の第一原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害は、ＡＤの予防及び処置に有用であり得ると考えられた。
別の処置様式は、γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、Ａβ４２生成を選択的に低減することである。これによって、凝集及び斑形成の能力がないか又は低く、そして、神経毒性がないか低い、Ａβ３８、Ａβ３７又はその他等のより短いＡβアイソフォームが増加するであろう。γ−セクレターゼ活性の調節に対してこの効果を示す化合物は、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連するアナログを含む（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。
したがって、本発明の化合物は、脳へのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、具体的には、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群等の他の疾患の処置又は予防に有用であろう。
多数の文献、例えば、以下の刊行物にγ−セクレターゼの調節に関する現在の知見が記載されている：
Figure 0006956175
式Ｉの化合物については以下の定義を使用する：
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義した通りのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３等を意味する。好ましい基はＣＦ３である。
用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して結合している、上に定義した通りの低級アルキル基を意味する。
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義した通りの低級アルコキシ基を意味する。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の目的は、式Ｉの化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を調製するためのこのような化合物の使用、このような化合物の製造、及び本発明に係る式Ｉの化合物に基づく医薬である。
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、又はジアステレオ混合物のすべての形態である。
本発明の一目的は、式Ｉ−１の化合物、
Figure 0006956175
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
−（ ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、又は
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
本発明の１つの更なる目的は、式Ｉ−２の化合物、
Figure 0006956175
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
−（ ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
２−［４−（ジフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン、又は
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
である。
本発明の一目的は、式Ｉ−３の化合物、
Figure 0006956175
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
−（ ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、又は
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
本発明の一目的は、式Ｉ−４の化合物、
Figure 0006956175
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
−（ ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
本発明の一目的は、式Ｉ−５の化合物、
Figure 0006956175
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
−（ ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
本発明の一目的は、式Ｉ−６の化合物、
Figure 0006956175
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、１、２、又は３であり；
−（ ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
本発明の更なる目的は、以下の式の化合物
Figure 0006956175
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ａｒは、
Figure 0006956175
（Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）
から選択される５員ヘテロアリール基である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩である。
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記プロセスによって調製することができ、該プロセスは、
ａ）式９の化合物
Figure 0006956175
を、式１０−ｂの化合物
Figure 0006956175
と反応させて、式Ｉの化合物
Figure 0006956175
（式中、置換基は、上記の意味を有する）にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
より詳細には、式Ｉの化合物及びその中間体は、スキーム１〜３及び４８の具体例の説明によって調製することができる。
一般的な合成スキーム
ｍ＝１であるＩａ型の誘導体の一般的な合成
Figure 0006956175
スキーム１に従って作製される一般式Ｉａ（ｍ＝１）の誘導体の調製。市販されている置換アニリン２をジフェニルシアノカルボンイミダート３に求核付加することによって、標的化合物の合成を開始して、高い収率で中間体４を得た。保護されているアルコール部分を含有する求電子性［２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン］でＮ−アルキル化して、化合物５を得た。ヒドラジンと反応させて、対応するトリアゾール６を得た。標準的な酸性条件下でテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基によって保護されているアルコールを脱保護して、ほぼ定量的な収率で７を与えたが、これは８を形成する光延反応のためのアルコール前駆体である。８と式１０−ａのブロモ誘導体とのブッフバルトカップリングによって、最終化合物Ｉａを与えた。あるいは、８とのザントマイヤー反応によって汎用中間体ブロモトリアゾール９を得た。これは、様々な１０−ｂ型のアニリンと容易にブッフバルト型反応して、同様に式Ｉａの最終生成物を与えることができる。
ｍ＝２であるＩｂ型の誘導体の一般的な合成
Figure 0006956175
スキーム２に従って作製される一般式Ｉｂ（ｍ＝２）の誘導体の調製。市販されている置換アニリン２をジフェニルシアノカルボンイミダート３に求核付加することによって、標的化合物の合成を開始して、高い収率で中間体４を得た。保護されているアルコール部分を含有する求電子性［２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン］でＮ−アルキル化して、化合物１１を得た。ヒドラジンと反応させて、対応するトリアゾール１２を得た。標準的な酸性条件下でテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基によって保護されているアルコールを脱保護して、ほぼ定量的な収率で１３を与えたが、これは１４を形成する光延反応のためのアルコール前駆体である。１４と式１０−ａのブロモ誘導体とのブッフバルトカップリングによって、最終化合物Ｉｂを与えた。あるいは、１４のザントマイヤー反応によって汎用中間体ブロモトリアゾール１５を得た。これは、様々な１０−ｂ型のアニリンと容易にブッフバルト型反応して、同様に式Ｉｂの最終生成物を与えることができる。
ｍ＝３であるＩｃ型の誘導体の一般的な合成
Figure 0006956175
スキーム３に従って作製される一般式Ｉｃ（ｍ＝３）の誘導体の調製。市販されている置換アニリン２をジフェニルシアノカルボンイミダート３に求核付加することによって、標的化合物の合成を開始して、高い収率で中間体４を得た。保護されているアルコール部分を含有する求電子性［２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン］でＮ−アルキル化して、化合物１６を得た。ヒドラジンと反応させて、対応するトリアゾール１７を得た。標準的な酸性条件下でテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基によって保護されているアルコールを脱保護して、ほぼ定量的な収率で１８を与えたが、これは１９を形成する光延反応のためのアルコール前駆体である。１９と式１０−ａのブロモ誘導体とのブッフバルトカップリングによって、最終化合物Ｉｃを与えた。あるいは、１９のザントマイヤー反応によって汎用中間体ブロモトリアゾール２０を得た。これは様々な１０−ｂ型のアニリンと容易にブッフバルト型反応して、式Ｉｃの最終生成物を与えることができる。
複素環ハロゲン化物は、市販されているか、文献において公知であるので当技術分野において公知の方法によって調製することができるか、あるいは明細書に記載の通り調製することができる。
下記試験に従って化合物について調べた。
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞γ−セクレターゼアッセイ
Swedish二重突然変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現しているヒト神経膠腫H4細胞を、９６ウェルプレートの１０％ ＦＣＳ、０．２mg/L ハイグロマイシンＢを含有しているＩＭＤＭ培地中に３０，０００細胞／ウェル／１００μLでプレーティングし、そして、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地で希釈し、そして、１．５倍濃縮物として５０μLを添加して最終濃度にする。２４時間化合物をインキュベートする。最終用量は、典型的には、１／２対数ずつ（half-log steps）４μMから０．００１３μMに及び、その結果、８点の用量応答曲線が得られる。
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％であった。
３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした後、AlphaLisaアッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit: Cat# AL203C, Perkin Elmer）を用いて、上清を分泌されたＡβ４２の定量に供した。細胞培養上清２０μLをアッセイプレートに移した。次いで、AlphaLisaカップリング捕捉抗体及びビオチン化検出抗体の混合物１０μLを添加し、そして、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。ドナービーズ ２０μLを更に添加した後、アッセイプレートを直接光に曝露することなく一定振盪しながら、室温で３０分間インキュベートした。次いで、６８０nmで励起し、そして、５７０nmで発光する内臓プログラムを使用して、Paradigm AlphaLisa Readerでアッセイプレートを読み取った。
次いで、測定されたシグナルを使用して、XLfit 5.3ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して非線形回帰当てはめ分析によって、Ａβ４２分泌の阻害についてのＥＣ ５０ 値を計算した。
以下のリストに、Ａβ４２分泌の阻害に関するすべての化合物のデータ（μM）を記載する：
Figure 0006956175
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与されることができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、例えば注射液の形態で非経口的に実施され得る。投与はまた、例えば経皮投与の形態で局所的に、又は点眼又は点耳液の形態で実施され得る。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
医薬製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び治療上不活性な担体を含有する医薬はまた、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１種以上の他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス製剤投与形態にすることを含む、それらの製造のための方法と同様に、本発明の目的である。
本発明によると、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩は、アルツハイマー病のようなＡβ４２分泌の阻害に基づく疾患の制御又は防止に有用である。
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要があろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩と変化させることができる。１日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与されてもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５ ２５ １００ ５００
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Ｓｔａ−Ｒｘ １５００ ６ ６ ６ ３０
４． 微結晶性セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセル剤の処方
項目 成分 mg／カプセル剤
５ ２５ １００ ５００
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
概要
分析法
ＨＰＬＣ（方法 LCMS_fastgradient）
カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、２．１×３０mm、１．８μm、Part.no. 959731-902
溶媒Ａ：水 ０．０１％ギ酸； 溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
勾配：
Figure 0006956175
略語
以下の略語は、実験の部で使用された：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＢＭＥ＝メチル−tert−ブチルエーテル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＲＴ＝室温、２０〜２５℃。
中間体の調製
９型の中間体（スキーム１に従って）
Figure 0006956175
中間体９−１：
２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Figure 0006956175
工程１： ３，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ、２３．２０mmol）及びジフェニル シアノカルボンイミダート（５．５３ｇ、２３．２０mmol）を、２−プロパノール（６４．００mL）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０）により精製して、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダートを白色の固体として得た（５．００ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ＤＭＦ（１８０mL）中の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．７４ｇ、４．１５mL、２７．４０mmol）、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダート（５．００ｇ、１８．３０mmol）及びＫ２ＣＯ３（５．０６ｇ、３６．６０mmol）の溶液を、８５℃で一晩加熱した。追加量の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．７４ｇ、４．１５mL、２７．４０mmol）及びＫ２ＣＯ３（５．０６ｇ、３６．６０mmol）を加え、反応物を１００℃でさらに８時間、次に７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、水で、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。次に、残留物を（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １００：０〜７０：３０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）カルバムイミダートを黄色の油状物として得た（１．７５ｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メタノール（１２mL）中の（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）カルバムイミダート（１．７５ｇ、４．３６mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の２５％ヒドラジン水和物（８７３mg、８６４．００μl、４．３６mmol）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間撹拌し、次に真空下で蒸発させて、Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１．７９ｇ、９１％）を与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： 粗 Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１．７９ｇ、５．２７mmol）を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（９mL）とメタノール（４３mL）の混合物中に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０）により精製して、２−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）エタノールを白色の固体として得た（０．３９ｇ、２９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ２−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）エタノール（５０．００mg、１９６μmol）及びトリフェニルホスフィン（１５４mg、５８８μmol）のＴＨＦ（４mL）溶液に、ＤＥＡＤ（７０mg、６４μl、３９２μmol）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を５０℃でさらに７時間撹拌し、次に追加量のトリフェニルホスフィン（１５４mg、５８８μmol）、ＤＥＡＤ（７０mg、６４μl、３９２μmol）及びＴＨＦ（４mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌するにまかせた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで３回洗浄した；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０）を用いて精製して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミンを白色の固体として得た（７．２mg、１５％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： tert−ブチル ニトリル（２３２mg、２６８μl、２．０mmol）及び臭化銅（４５２mg、９６μl、２．０mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（４０mL）中で合わせ、６０℃で撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（４０mL）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン（１４０mg、５９０μmol）の溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０）により精製して、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（０．１２ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３０１．０及び３０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体９−２：
２−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Figure 0006956175
中間体９−１の調製と同様にし、４−（トリフルオロメチル）アニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−２）０．１２ｇを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３３３．０及び３３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）
中間体９−３：
２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Figure 0006956175
中間体９−１の調製と同様にし、２，３，４−トリフルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−３） ０．１２ｇを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３１９．０及び３２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）
１５型の中間体
Figure 0006956175
中間体１５−１：
２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0006956175
工程１： ３，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ、２３．２０mmol）及びジフェニル シアノカルボンイミダート（５．５３ｇ、２３．２０mmol）を、２−プロパノール（６４．００mL）中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０）により精製して、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダートを白色の固体として得た（５．００ｇ、７９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ＤＭＦ（２００mL）中の（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダート（１７．６９ｇ、６４．７０mmol）、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２．８０ｇ、１７．１０mL、９７．１０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１７．９０ｇ、１２９．００mmol）の溶液を、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜５０：５０）により精製して、３−シアノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）イソウレアを白色の固体として得た（２６．９０ｇ、４９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ＭｅＯＨ（７０mL）中の（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバムイミダート（１０．２０ｇ、２４．６０mmol）の溶液に、水中の２５％ヒドラジン水和物（４．９２ｇ、４．８７mL、２４．６０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９：１〜９２．５：７．５）により精製して、Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを無色の泡状物として得た（８．６８ｇ、７８％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ＭｅＯＨ（１５０mL）中のＮ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（６．７５ｇ、１９．１０mmol）の溶液に、続いて２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０mL）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（Ｎ−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，４−ジフルオロ−アニリノ）プロパン−１−オールを白色の固体として得た（５．１４ｇ、９５％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： −１５／−２０℃で、ＤＭＦ（９０mL）中の３−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（４．５５ｇ、１６．９０mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６．６５ｇ、２５．３０mmol）を加えた。混合物を−１５／−２０℃で１５分間、次に−３０℃で撹拌し、ＤＥＡＤ（４．５５ｇ、４．１０mL、２５．３０mmol）を２０分かけて滴下した。混合物を−３０℃で９０分間撹拌した。水を反応混合物に加え、次に真空下で濃縮し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９：１〜９６：４）を用いて精製して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを白色の固体として得た（３．４１ｇ、８０％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ６０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１５０mL）中の亜硝酸tert−ブチル（１．０１ｇ、１．１７mL、８．８６mmol）及び臭化銅（１．９８ｇ、４２０μl、８．８６mmol）の黒色の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（５０mL）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１．６３ｇ、５．９０mmol，）を滴下した。添加後、反応混合物を７５℃に加熱し、そして３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（２mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９．５：０．５）により精製して、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを淡黄色の固体として得た（１．８６ｇ、８２％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３１５．０及び３１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体１５−２：
２−ブロモ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0006956175
中間体１５−１の調製と同様にし、３，５−ジフルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２３４mg（１５−２）を白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３１５．０及び３１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体１５−３：
２−ブロモ−４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0006956175
中間体１５−１の調製と同様にし、３−フルオロ−４−メチル−アニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６６２mg（１５−３）を淡黄色の油状物として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３１１．０及び３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体１５−４：
２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0006956175
中間体１５−１の調製と同様にし、２，３，４−トリフルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１３４mg（１５−４）を淡褐色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３３３．０及び３３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体１５−５：
２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0006956175
中間体１５−１の調製と同様にし、３−フルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２１０mg（１５−５）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２９７．０及び２９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体１５−６：
２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0006956175
中間体１５−１の調製と同様にし、４−フルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１１ｇ（１５−６）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２９７．０及び２９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
中間体１５−７：
２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0006956175
中間体１５−１の調製と同様にし、アニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２４０mg（１５−７）を白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２７９．０及び２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
２０型の中間体
Figure 0006956175
中間体２０−１：
２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン
Figure 0006956175
工程１： ３，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ、２３．２０mmol）及びジフェニル シアノカルボンイミダート（５．５３ｇ、２３．２０mmol）を、２−プロパノール（６４．００mL）中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０）により精製して、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダートを白色の固体として得た（５．００ｇ、７９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ＤＭＦ（３５０mL）中の（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダート（１０．０ｇ、３６．６mmol）、２−（３−ブロモブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３．３０ｇ、５４．９０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１０．１０ｇ、７３．２０mmol）の溶液を、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜５０：５０）により精製して、３−シアノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル）イソウレアを無色の油状物として得た（５．３１ｇ、３４％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ＭｅＯＨ（４０mL）中の３−シアノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル）イソウレア（５．２９ｇ、１２．３０mmol）の溶液に、水中の２５％ヒドラジン水和物（２．４７ｇ、２．４４mL、１２．３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９：１〜９２．５：７．５）により精製して、Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを無色の油状物として得た（３．５４ｇ、７８％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ＭｅＯＨ（８５mL）中のＮ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（３．５０ｇ、９．５３mmol）の溶液に、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１７mL）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（Ｎ−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，４−ジフルオロ−アニリノ）ブタン−１−オールを白色の固体として得た（２．５１ｇ、９３％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ０℃で、ＴＨＦ中の０．５Ｍシアノメチレントリメチルホスホラン（８．４７mL、４．２４mmol）を、０℃でＴＨＦ（１２０mL）中の４−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ブタン−１−オール（１．００ｇ、３．５３mmol）の溶液に１５分以内に滴下し、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９：１〜９６：４）を用いて精製し、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミンを白色の固体として得た（０．２ｇ、２１％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ６０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１５mL）中の亜硝酸tert−ブチル（１１５mg、０．１３mL、１．０１mmol）及び臭化銅（２２５mg、４７．７μl、１．０１mmol）の黒色の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２５mL）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン（１７８mg、０．６７１mmol）を滴下した。添加後、反応混合物を７５℃に加熱し、そして３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（２mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９．５：０．５）により精製して、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピンを淡黄色の油状物として得た（０．１３ｇ、５８％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３２９．０及び３３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
一般手順１： Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応
１，４−ジオキサン中の中間体８、９、１４、１５、１９又は２０の溶液に、１．５当量の中間体１０を加えた。反応混合物を脱気し（degased）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２５当量）及び炭酸セシウム（２．０当量）を加えた。反応の完了（通常、０．５と８時間の間）まで、反応混合物を１００℃で加熱し、真空下で濃縮した。精製を、カラムクロマトグラフィー又は逆相分取ＨＰＬＣのいずれかにより行って、所望の生成物を与えた。
実施例１
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物８０mgを淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７５．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物６１mgを淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］アニリンから、標記化合物６２mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４９２．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物３５mgを淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３８．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体として記載）及び５−ブロモ−２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピリジンから、標記化合物１６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５９．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５８．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン（２０−１）及び３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物７．５mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５３．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン（２０−１）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５３．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン（２０−１）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物７mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７２．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン（２０−１）及び３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］アニリンから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：５０５．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２７．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物９mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５９．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１４
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物４mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４１３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１５
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−４）及び３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５７．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１６
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−４）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１７
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−４）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物７mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７６．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１８
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４６．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１９
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾールから、標記化合物１６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２０
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３８．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２１
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロ−アニリンから、標記化合物６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２２
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２３
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び１−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−イミダゾールから、標記化合物１２mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２８．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２４
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−ブロモ−２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルから、標記化合物２０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５３．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２５
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３８．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２６
２−［４−（ジフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−ブロモ−２−［４−（ジフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］ベンゾニトリルから、標記化合物２５mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４６９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２７
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−ブロモ−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルから、標記化合物４mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３４．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２８
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び１−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４−クロロ−イミダゾールから、標記化合物２３mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４６２．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２９
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物８mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３０
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び５−アミノ−２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３４．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３１
４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−５）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物２３mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３２
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−５）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物２９mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４０．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３３
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物２１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３３
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物２１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３４
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物３４mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４０．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３５
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６の前駆体）及び５−ブロモ−２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルから、標記化合物３６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３５．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３６
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−アニリンから、標記化合物３６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２８．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３７
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物３０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３８
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−ピリジン−３−アミンから、標記化合物２３mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３９
Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６の前駆体）及び５−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−メチル−オキサゾールから、標記化合物１５mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４０
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物２４mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４２．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４１
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−２）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４２
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−２）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物１５mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５８．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４３
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物１３mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４４
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−２）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物１７mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７６．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４５
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−３）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物３２mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４６２．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４６
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−１）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４４．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４７
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物２０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４８
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0006956175
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−７）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0006956175
    （式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    −（ ）ｍ −は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
    ｎは、１、２又は３であり；
    Ａｒは、下式
    Figure 0006956175
    （式中、
    Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
    Ｒ４は、水素又はメチルであり；
    Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）
    から選択される５員ヘテロアリール基である）
    又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  2. 式Ｉ−１の化合物
    Figure 0006956175
    （式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    ｎは、１、２又は３であり；
    Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
    Ｒ４は、水素又はメチルであり；
    −（ ）ｍ−は、−（ＣＨ２）ｍ−である）
    又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  3. 請求項２記載の式Ｉ−１の化合物であって、
    Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
    ４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、又は
    Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
    である化合物。
  4. 式Ｉ−２の化合物
    Figure 0006956175
    （式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    ｎは、１、２又は３であり；
    Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
    −（ ）ｍ −は、−（ＣＨ２）ｍ−である）
    又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  5. 請求項４記載の式Ｉ−２の化合物であって、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル、
    ２−［４−（ジフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル、
    Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン、
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン、又は
    Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
    である化合物。
  6. 式Ｉ−３の化合物
    Figure 0006956175
    （式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    ｎは、１、２又は３であり；
    −（ ）ｍ −は、−（ＣＨ２）ｍ−である）
    又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  7. 請求項６記載の式Ｉ−３の化合物であって、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン、
    Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、
    ５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
    Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、又は
    ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
    である化合物。
  8. 式Ｉ−４の化合物
    Figure 0006956175
    （式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｍは、１、２、又は３であり；
    ｎは、１、２、又は３であり；
    −（ ）ｍ −は、−（ＣＨ２）ｍ−である）
    又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  9. 請求項８記載の式Ｉ−４の化合物であって、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
    である化合物。
  10. 式Ｉ−５の化合物
    Figure 0006956175
    （式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｍは、１、２、又は３であり；
    ｎは、１、２、又は３であり；
    −（ ）ｍ −は、−（ＣＨ２）ｍ−である）
    又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  11. 請求項１０記載の式Ｉ−５の化合物であって、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
    である化合物。
  12. 式Ｉ−６の化合物
    Figure 0006956175
    （式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｍは、１、２、又は３であり；
    ｎは、１、２、又は３であり；
    −（ ）ｍ −は、−（ＣＨ２）ｍ−である）
    又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  13. 請求項１２記載の式Ｉ−６の化合物であって、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
    である化合物。
  14. 請求項１記載の式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、
    ａ）式９の化合物
    Figure 0006956175
    を、式１０−ｂの化合物
    Figure 0006956175
    と反応させて式Ｉの化合物
    Figure 0006956175
    （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｘ、ｍ、−（ ） ｍ −、ｎ及びＡｒは、請求項１に定義された通りである）にし、そして、
    必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含むプロセス。
  15. 請求項１〜１３のいずれか一項記載の１つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬。
  16. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項１５記載の医薬。
  17. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
  18. 治療活性物質として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  19. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
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