JP7248671B2 - トリアゾロ-アゼピン誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
Rは、水素又はハロゲンであり、n=2又は3の場合、Rは異なっていてもよく;
nは、1、2又は3であり;
は、以下に定義する通りの二置換のビシクロ[1,1,1]ペンタン又はビシクロ[2,2,2]オクタン
である)
あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び/又はその光学異性体及び/又はその立体異性体に関する。
(式中、
Rは、水素又はハロゲンであり、n=2又は3の場合、Rは異なっていてもよく;
nは、1、2又は3である)
あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び/又はその光学異性体及び/又はその立体異性体、例えば、以下の化合物である:
(9R)-9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン又は
(9S)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン。
(式中、
Rは、水素又はハロゲンであり、n=2又は3の場合、Rは異なっていてもよく;
nは、1、2又は3である)
あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び/又はその光学異性体及び/又はその立体異性体、例えば、以下の化合物である:
(9R)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン又は
(9S)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン。
a)式7の化合物
を、式8の化合物
と反応させて、式Iの化合物
(式中、置換基は、上記の意味を有する)にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
b)式14の化合物
を、KI及びK2CO3の存在下で環化させて、式Iの化合物
(式中、置換基は、上記の意味を有する)にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
細胞γ-セクレターゼアッセイ
Swedish二重突然変異(K595N/M596L)を有するヒトAPP695を過剰発現しているヒト神経膠腫H4細胞を、96ウェルプレート内の10% FCS、0.2mg/L ハイグロマイシンBを含有しているIMDM培地中に30,000細胞/ウェル/100μLでプレーティングし、そして、37℃、5% CO2でインキュベートした。
1. 品目1、2、3及び4を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
2. 50℃で顆粒を乾燥させる。
3. 該顆粒を好適な粉砕機に通す。
4. 品目5を添加し、そして、3分間混合し;好適なプレス機で圧縮する。
1. 品目1、2及び3を好適なミキサーで30分間混合する。
2. 品目4及び5を添加し、そして、3分間混合する。
3. 好適なカプセルに充填する。
本発明を説明するために以下の実施例を提供する。これらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、単にその代表例であるとみなされるべきである。
HPLC(LCMS_fastgradient法)
カラム:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、2.1×30mm、1.8μm、部品番号959731-902
溶媒A:水 0.01% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル(MeCN)
勾配:
実験部分では以下の略称を用いた:
THF=テトラヒドロフラン;
MTBE=メチル-tert-ブチルエーテル;
DMF=ジメチルホルムアミド;
TLC=薄層クロマトグラフィー;
rt=室温、20~25℃。
0℃のDMF(40mL)中メチル 2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アセタート(5.10g、25mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、1.10g、27.5mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、同様に0℃のDMF(40mL)中2-(4-ブロモブトキシ)テトラヒドロピラン(5.92g、25mmol)の溶液に1滴ずつカニューレで注入した(canuulated)。反応物をRTで1時間更に撹拌し、そして、NH4Clの飽和水溶液に注ぎ入れた。生成物をEtOAcで抽出し、そして、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc)によって、明黄色の油状物としてメチル 6-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ヘキサノアート 6.07g(67%)を与えた。
MeOH(56mL)中メチル 6-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ヘキサノアート(6.07g、16.8mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(14.1mL、219mmol)を添加した。反応混合物を80℃で17時間撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、そして、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、無色の油状物として6-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ヘキサンヒドラジド 6.10g(99%)を与えた。MS (ES+) m/z: 361.2 [(M+H)+]。
密閉された反応器において、6-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ヘキサンヒドラジド(6.10g、16.9mmol)を2-プロパノール(44mL)に溶解した。Et3N(5.1mL、50.8mmol)及び2-メチル-2-チオシュードウレアサルファート(2.36g、8.46mmol)を添加し、そして、反応混合物を130℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物をRTに冷却し、真空下で濃縮し、そして、残渣をCH2Cl2で希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH)によって、白色の泡状物として5-[5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-1-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ペンチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(4.2g、65%)を与えた。MS (ES+) m/z: 385.2 [(M+H)+]。
60℃のCH3CN(35mL)中亜硝酸tert-ブチル(1.88g、2.17mL、16.4mmol)及び臭化第2銅(3.66g、16.4mmol)の黒色の溶液に、5-[5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-1-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ペンチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(4.20g、10.9mmol)を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を75℃で1時間加熱し、そして、RTに冷却した。2N HCl(3mL)を添加し、そして、撹拌を30分間継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣をEtOAcで希釈し、そして、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc)によって、黄色の泡状物として5-(5-ブロモ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ペンタン-1-オール 2.15g(54%)を与えた。MS (ES+) m/z: 364.1 [(M+H)+]。
-10℃のTHF(64mL)中5-(5-ブロモ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ペンタン-1-オール(2.09g、5.74mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.26g、8.61mmol)の溶液に、DEAD(1.36mL、8.61mmol)を添加した。反応混合物をこの温度で30分間更に撹拌し、次いで、水に注ぎ入れた。生成物をEtOAcで抽出し、そして、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc)によって、白色の固形物として2-ブロモ-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン(7.1) 0.56g(28%)を与えた。MS (ES+) m/z: 347.1 [(M+H)+]。
2-ブロモ-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン
中間体7-1の調製と同様に、メチル 2-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセタートから出発して、白色の固形物として中間体2-ブロモ-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン(7.2)を調製した。MS (ES+) m/z: 344.1 / 346.1 [(M+H)+]。
2-ブロモ-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン
中間体7-1の調製と同様に、メチル 2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセタートから出発して、白色の固形物として中間体2-ブロモ-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン(7.3)を調製した。MS (ES+) m/z: 346.2 / 348.2 [(M+H)+]。
2-ブロモ-9-(2-フルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン
中間体7-1の調製と同様に、メチル 2-(2-フルオロフェニル)アセタートから出発して、白色の固形物として中間体2-ブロモ-9-(2-フルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン(7.4)を調製した。MS (ES+) m/z: 310.2 / 312.2 [(M+H)+]。
ヨウ化カリウム(0.15g、0.92mmol)及び炭酸セシウム(1.50g、4.61mmol)を、DMF(20mL)中tert-ブチル N-(3-アミノ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)カルバマート(0.96g、4.61mmol)溶液に添加した。混合物を0℃に冷却し、そして、DMF(5mL)中1-クロロプロパン-2-オン(0.49g、5.07mmol)溶液を添加した。温度をRTまで上昇させながら、撹拌を一晩継続した。混合物を濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(TBME中1%~10% MeOH)によって、明褐色の泡状物として標題化合物(0.68g、58%)を与えた。MS (ES+) m/z 255.2 [M+H]。
無水酢酸(1.01g、0.93mL、9.88mmol)をギ酸(1.79g、1.50mL、39mmol)に添加し、そして、1時間撹拌した。THF(12mL)中tert-ブチル N-[3-(アセトニルアミノ)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバマート(0.66g、2.60mmol)の溶液を添加した。得られた濃い色の溶液を30分間撹拌し、次いで、H2O(30mL)に注ぎ入れた。EtOAc(50mL)を添加し、そして、二相混合物を撹拌し、そして、NaHCO3を少しずつ添加することによってpHを8~9に調整した。次いで、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中30%~100% EtOAc)によって、褐色の泡状物として標題化合物(0.33g、45%)を与えた。MS (ES+) m/z 283.1 [M+H]。
酢酸(4mL)中tert-ブチル N-[3-[アセトニル(ホルミル)アミノ]-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバマート(0.33g、1.17mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(0.45g、5.84mmol)を添加した。反応混合物を100℃で10時間加熱した後、第2の部分の酢酸アンモニウム(0.45g、5.84mmol)を添加し、そして、更に4時間撹拌を継続した。真空下で揮発物を除去し、そして、カラムクロマトグラフィー(TBME中3%~50% 2N NH3/MeOH)によって、オフホワイトの固形物として標題生成物(0.096g、31%)を与え、これを次の工程でそのまま使用した。
CH2Cl2(2mL)中tert-ブチル N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバマート(0.096g、0.365mmol)の溶液に、TFA(0.88g、0.60mL、7.78mmol)を添加し、そして、混合物をRTで一晩撹拌した。真空下で揮発物を除去し、残渣をMeOH(2mL)及びNH4OH水溶液(25%、0.5mL)に再溶解し、続いて、珪藻土材料isolute HM-N(3g)を添加した。混合物を濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%~15% 2N NH3/MeOH)によって、粘稠な無色の油状物として標題生成物(0.032g、16%)を与えた。MS (ES+) m/z 164.1 [M+H]。
ヨウ化カリウム(0.13g、0.78mmol)及び炭酸セシウム(3.82g、11.7mmol)を、DMF(6mL)中tert-ブチル N-(4-アミノ-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル)カルバマート(0.94g、3.91mmol)溶液に添加した。混合物を0℃に冷却し、そして、DMF(5mL)中1-クロロプロパン-2-オン(0.90g、9.78mmol)溶液を添加した。40℃で2時間撹拌を継続した。混合物を濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%~7% 2N NH3/MeOH)によって、明橙色の固形物として標題化合物(0.32g、27%)を与えた。MS (ES+) m/z 297.2 [M+H]。
無水酢酸(0.42g、0.39mL、4.1mmol)をギ酸(0.74g、0.63mL、16.2mmol)に添加し、そして、1時間撹拌した。THF(8mL)中tert-ブチル N-[4-(アセトニルアミノ)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]カルバマート(0.32g、1.08mmol)の溶液を添加した。得られた濃い色の溶液を30分間撹拌し、次いで、H2O(30mL)に注ぎ入れた。EtOAc(50mL)を添加し、そして、二相混合物を撹拌し、そして、NaHCO3を少しずつ添加することによってpHを8~9に調整した。次いで、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中30%~100% EtOAc)によって、褐色の泡状物として標題化合物(0.29g、82%)を与えた。MS (ES+) m/z 325.2 [M+H]。
酢酸(4mL)中tert-ブチル N-[4-[アセトニル(ホルミル)アミノ]-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]カルバマート(0.29g、0.89mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(0.34g、4.47mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、そして、第2の部分の酢酸アンモニウム(0.14g、1.82mmol)を添加し、そして、更に14時間撹拌を継続した。真空下で揮発物を除去し、そして、カラムクロマトグラフィー(TBME中0%~10% 2N NH3/MeOH)によって、オフホワイトの固形物として標題生成物(0.072g、26%)を与えた。MS (ES+) m/z 306.2 [M+H]。
アセトン(4mL)中tert-ブチル N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]カルバマート(0.072g、0.237mmol)の懸濁液に、HCl水溶液(0.20mL、2.13mmol)を添加して、淡黄色の溶液を得た。混合物を更に5時間撹拌し、そして、固形物を回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題生成物(0.054g、95%)を与えた。MS (ES+) m/z 206.2 [M+H]。
中間体12-1:
6-クロロ-2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ヘキサン酸
-45℃のトルエン(3mL)中2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)酢酸(2mmol)の溶液に、THF(4.2mmol)中1M NaHMDSを添加した。反応物をこの温度で1時間撹拌した後、同様に-45℃のトルエン中1-クロロ-4-ヨードブタン(2.2mmol)の溶液にカニューレで注入した。次いで、得られた反応混合物を1時間かけてゆっくりRTまで加温し、そして、更に30分間撹拌した。pH=1になるまで2M HClを添加し、そして、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH)によって、無色の油状物として標題生成物(29%)を与えた。MS (ES+) m/z: 279.2 [(M-H)+]。
6-クロロ-2-(3-クロロフェニル)ヘキサン酸
中間体12-1の調製と同様の方法を用いて、2-(3-クロロフェニル)酢酸から、固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 259.3 [(M-H)+]。
6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)ヘキサン酸
中間体12-1の調製と同様の方法を用いて、2-(4-クロロフェニル)酢酸から、固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 259.2 [(M-H)+]。
6-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ヘキサン酸
中間体12-1の調製と同様の方法を用いて、2-(4-フルオロフェニル)酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 243.1 [(M-H)+]。
6-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ヘキサン酸
中間体12-1の調製と同様の方法を用いて、2-(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 261.3 [(M-H)+]。
6-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)ヘキサン酸
中間体12-1の調製と同様の方法を用いて、2-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 277.3 [(M-H)+]。
6-クロロ-2-(2-フルオロフェニル)ヘキサン酸
中間体12-1の調製と同様の方法を用いて、2-(2-フルオロフェニル)酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 243.2 [(M-H)+]。
1,4-ジオキサン中中間体7の溶液に、中間体8 1.1当量を添加した。反応混合物を脱気し、そして、パラジウム触媒[2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル CAS564483-19-8の存在下におけるジブロモ-ビス-(トリtert.-ブチル)-ホスフィン-パラジウム(0.1当量、CAS185812-86-6)又はトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)CAS51364-51-3のいずれか]及びNaOtBu(2.1当量)を添加した。反応が完了するまで(通常2~8時間)、反応混合物を100℃で加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー又は逆相分取HPLCのいずれかによって精製を実施して、所望の生成物を与えた。
(9R)-9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
CH2Cl2(30mL)中3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(中間体8-1)(1.08g、6.62mmol)の溶液に、1-(2-オキソピリジン-1-カルボチオイル)ピリジン-2-オン(1.74g、7.28mmol)及びNEt(iPr)2(1.16mL、6.62mmol)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌し、真空下で濃縮し、そして、粗残渣を更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
MeOH(20.3mL、142mmol)中7N アンモニアの溶液に、MeOH(5mL)中1-(3-イソチオシアナト-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-メチル-イミダゾール(工程1から得られた粗生成物)の溶液を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中2M NH3/MeOH;勾配:2.5~10%)によって精製して、非常に明るい褐色の固形物として[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]チオウレア 1.22g(二工程に対して81%)を与えた。MS (ES+) m/z: 223.2 [(M+H)+]。
封管内において、EtOH(15mL)中[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]チオウレア(1.22g、5.49mmol)の溶液に、MeI(0.41mL、6.59mmol)を添加した。反応混合物を48時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、得られた固形物をEt2O中で粉砕し、濾過によって生成物を回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として2-メチル-3-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]イソチオウレアヨウ化水素酸塩 2.0g(98%)を与えた。MS (ES+) m/z: 237.2 [(M+H)+]。
DMF(15mL)中2-メチル-3-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]イソチオウレアヨウ化水素酸塩(453mg、1.24mmol)の溶液に、6-クロロ-2-(3-クロロフェニル)ヘキサン酸(中間体12-2、325mg、1.24mmol)、HOBt(572mg、3.73mmol)、EDC.HCl(716mg、3.73mmol)及びNEt(iPr)2(1.74mL、9.96mmol)を添加した。反応混合物をRTで5時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れた。生成物をEtOAcで3回抽出し、そして、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。粗生成物6-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-N-[(Z)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-C-メチルスルファニル-カルボンイミドイル]ヘキサンアミド(明黄色の粘稠な油状物)を、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
THF(15mL)中6-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-N-[(Z)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-C-メチルスルファニル-カルボンイミドイル]ヘキサンアミド(工程4から得られた粗生成物)の溶液に、ヒドラジン一水和物(312mg、6.2mmol)を添加した。反応混合物を還流しながら4時間撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、そして、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして、真空下で乾燥させて、黄色の粘稠な油状物として5-[5-クロロ-1-(3-クロロフェニル)ペンチル]-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを与えた。この粗物質を、更に精製することなく次の最後の工程でそのまま使用した。
DMF(15mL)中5-[5-クロロ-1-(3-クロロフェニル)ペンチル]-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(工程5から得られた粗生成物)の溶液に、K2CO3(516mg、3.73mmol)及びKI(310mg、1.87mmol)を添加した。反応混合物を85℃で4時間加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH)によって、白色の固形物として9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 96mg(最後の三工程に対して18%)を与えた。MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+]。
及び
(9S)-9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
キラルHPLC分解のためにラセミ9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 90mg(0.22mmol)を使用して、白色の固形物として(9R)-9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 30mg(MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 31mg;MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+]を与えた。
(9R)-9-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-9-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
実施例1及び2に記載の化合物の調製と同様に、工程4で中間体12-4を使用して、白色の固形物として(9R)-9-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 29mg(MS (ES+) m/z: 393.3 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-9-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 29mg;MS (ES+) m/z: 393.3 [(M+H)+]を調製した。
(9R)-9-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-9-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
実施例1及び2に記載の化合物の調製と同様に、工程4で中間体12-3を使用して、白色の固形物として(9R)-9-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 35mg(MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-9-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 34mg;MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+]を調製した。
(9R)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
中間体(7.2)2-ブロモ-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピンと中間体(8-2)4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩との間でBuchwaldカップリングの一般的手順を使用し、鏡像異性体のキラルHPLC分離に続いて、白色の固形物として(9R)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 13mg(MS (ES+) m/z: 469.4 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 13mg(MS (ES+) m/z: 469.4 [(M+H)+])を調製した。
(9R)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
実施例1及び2に記載の化合物の調製と同様に、工程4で中間体12-6を使用して、白色の固形物として(9R)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 20mg(MS (ES+) m/z: 427.3 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 20mg;MS (ES+) m/z: 427.3 [(M+H)+]を調製した。
(9R)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
中間体(7.3)2-ブロモ-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピンと中間体(8-2)4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩との間でBuchwaldカップリングの一般的手順を使用し、鏡像異性体のキラルHPLC分離に続いて、白色の固形物として(9R)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 63mg(MS (ES+) m/z: 453.4 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 63mg(MS (ES+) m/z: 453.4 [(M+H)+])を調製した。
(9R)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
実施例1及び2に記載の化合物の調製と同様に、工程4で中間体12-5を使用して、白色の固形物として(9R)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 11mg(MS (ES+) m/z: 411.3 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 11mg;MS (ES+) m/z: 411.3 [(M+H)+]を調製した。
(9R)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
実施例1及び2に記載の化合物の調製と同様に、工程4で中間体12-7を使用して、白色の固形物として(9R)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 15mg(MS (ES+) m/z: 393.2 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 15mg;MS (ES+) m/z: 393.2 [(M+H)+]を調製した。
(9R)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
中間体(7.4)2-ブロモ-9-(2-フルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピンと中間体(8-2)4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩との間でBuchwaldカップリングの一般的手順を使用し、鏡像異性体のキラルHPLC分離に続いて、白色の固形物として(9R)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 19mg(MS (ES+) m/z: 435.4 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 19mg(MS (ES+) m/z: 435.4 [(M+H)+])を調製した。
(9R)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
実施例1及び2に記載の化合物の調製と同様に、工程4で中間体12-1を使用して、白色の固形物として(9R)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 19mg(MS (ES+) m/z: 429.2 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 19mgを;MS (ES+) m/z: 429.2 [(M+H)+]を調製した。
(9R)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
及び
(9S)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
中間体(7.1)2-ブロモ-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピンと中間体(8-2)4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩との間でBuchwaldカップリングの一般的手順を使用し、鏡像異性体のキラルHPLC分離に続いて、白色の固形物として(9R)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 35mg(MS (ES+) m/z: 471.5 [(M+H)+])及び白色の固形物として(9S)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン 35mg(MS (ES+) m/z: 471.5 [(M+H)+])を調製した。
Claims (11)
- (9R)-9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン又は
(9S)-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
である、請求項2記載の式I-aの化合物。 - (9R)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9S)-9-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
(9R)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン又は
(9S)-N-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]アゼピン-2-アミン
である、請求項4記載の式I-bの化合物。 - 請求項1~5のいずれか一項記載の1つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA-D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項7記載の医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA-D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 処置活性物質として用いるための請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA-D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
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