JP6594403B2

JP6594403B2 - ピリジル−トリアザビシクル

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Publication number: JP6594403B2
Application number: JP2017502976A
Authority: JP
Inventors: バルテルス，ビョルン; ドレンテ，コジモ; グーバ，ヴォルフガンク; ハープ，ヴォルフガング; クグルスタッター，アンドレアス; オプスト・ザンダー，ウルリケ; ペータース，イエンス−ウーヴェ; ロジャース−エバンス，マーク; ヴォルテリング，トーマス; シュナイダー，クリスティアン; ヴェルムート，ロゲール
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2014-07-25
Filing date: 2015-07-21
Publication date: 2019-10-23
Anticipated expiration: 2035-07-21
Also published as: EP3172206A1; EP3172206B1; US10829500B2; WO2016012422A1; US20190352312A1; US10414780B2; CN106661053B; US20180194779A1; JP2017521453A; US10047102B2; US20180312528A1; CN106661053A

Description

背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして、高齢者集団における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間的及び位置的な見当識、判断力及び論理的思考の機能障害だけでなく、重篤な情緒障害もである。現在のところ、疾患又はその進行を防いだり、その臨床症状を安定的に逆行させたりすることができる、利用可能な処置は存在しない。ＡＤは、平均余命が高く、かつ医療制度の経済的負担が深刻でもある全ての社会において主な健康上の問題となってきている。

ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主な病変、アミロイド斑及び神経原線維のもつれの発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6、Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両病変は、同様に若年期にＡＤ様症状を発現するダウン症候群（トリソミー２１）の患者においても一般的に観察される。神経原線維のもつれは、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に発生し；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、一連のタンパク質分解的切断工程によるβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するタンパク質分解断片の群である。幾つかの形態のＡＰＰが同定されており、そのうち、６９５、７５１、及び７７０アミノ酸長のタンパク質が最も大量に存在する。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通じて単一の遺伝子から生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、Ｎ末端及びＣ末端が異なり、主な種類は、４０及び４２アミノ酸長である。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの発症における必須分子であることを強く示唆する幾つかの証拠の系統が存在する：１）Ａβ−ペプチドで形成されるアミロイド斑は、常にＡＤ病変の一部である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性である；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）では、疾患遺伝子ＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における変異がＡβ−ペプチドのレベルを増大させ、そして、早期脳アミロイドーシスにつながる；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒト疾患と多くの類似点を有する病変を発現する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することによってＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、まず、ＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断して、ＴＭドメイン及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片を生成する（ＣＴＦβ）。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置で切断してＡβペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼは、少なくとも４つの異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である可能性が非常に高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を意味する）は、膜貫通ドメインによって膜に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。それは、人体の多くの組織で発現するが、ＣＮＳにおいて特にレベルが高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去は、該遺伝子の活性が、Ａβ−ペプチドの生成につながるＡＰＰのプロセシングに必須であり、ＢＡＣＥ１の非存在下では、Ａβ−ペプチドが生成されないことを明らかに示している（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2、Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝的に操作され、そして、老化中に広範囲に及ぶアミロイド斑及びアルツハイマー病様病変を形成するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子のうちの１つの遺伝子除去によってβ−セクレターゼ活性が低下すると、それを行うことができない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のための有用な薬剤であり得ると推測される。

ＷＯ２０１２１３８７３４号、ＷＯ２０１４０９９７６８号、ＷＯ２０１４００９９７８８号、及びＷＯ２０１４０９３１９０号には、アルツハイマー病を処置するための化合物が記載されている。

更に、神経組織（例えば、脳）内、上、又は周囲におけるβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物によって阻害される、すなわち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ−生成が阻害される。

本発明は、式Ｉで表される新規化合物、その製造、本発明に係る化合物に基づく医薬、及びその生産に加えて、アルツハイマー病等の病気の管理又は予防における式Ｉで表される化合物の使用を提供する。

発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害特性を有するトリアザビシクル、その製造、それを含有する医薬組成物、及び治療活性物質としてのその使用を提供する。

発明の概要
本発明は、式Ｉ

（式中、置換基及び可変部分は、以下及び特許請求の範囲に記載のとおりである）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。

本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１、又はメマプシン−２）阻害活性を有するので、高いβ−アミロイドレベル、及び／又はβ−アミロイドオリゴマー、及び／又はβ−アミロイド斑、並びに更には沈着を特徴とする疾患及び障害、特に、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において用いることができる。

発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上記化合物の調製、それを含有する医薬、及びその製造に加えて、ＢＡＣＥ１の阻害に関連する疾患及び障害、例えば、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更に、神経組織（例えば、脳）内、上、又は周囲におけるβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ生成を阻害することにより、本化合物によって阻害される。

本明細書で用いられる一般用語の以下の定義は、対象となる用語が単独で出現するか他の基と組み合わせて出現するかに関係なく適用される。

特に記載しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で用いられる以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。

用語「Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、直鎖であっても、単一又は複数の分岐を有する分枝鎖であってもよい炭化水素基を表し、ここで、アルキル基は、一般的に１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピル等である。特定の「Ｃ_１−６−アルキル」は、「Ｃ_１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的な基は、メチルである。

用語「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１個又は複数のハロゲン、具体的には１〜５個のハロゲン、より具体的には１〜３個のハロゲンによって置換されている、本明細書に定義するＣ_１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ_１−６−アルキルであり、そして、特定の「ハロゲン−Ｃ_１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ_１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等である。具体的な基は、フルオロメチルである。

用語「シアノ」は、単独で又は他の基と組み合わせて、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。

用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）、及びブロモ（Ｂｒ）を意味する。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｉ、及びＦである。具体的な基は、Ｆである。

用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わせて、単一の４〜８員、具体的には５〜８員の環、又は６〜１４個、具体的には、６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有し、そして、個々にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子、具体的には１Ｎ又は２Ｎを含有する芳香族炭素環式基であって、少なくとも１個の複素環が芳香族である基を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル（ピリミジル）、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル等を含む。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジニルである。具体的な「ヘテロアリール」は、ピリジン−２−イルである。

用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。具体的な「アリール」は、フェニルである。

用語「薬学的に許容し得る塩」とは、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適切である塩を指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（硫酸）、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、及び塩酸である。具体的な酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、及びフマル酸である。

用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」とは、製剤の他の成分に適合する、希釈剤又は賦形剤等の担体及び補助物質を指す。

用語「医薬組成物」は、所定の量又は比率の指定の成分を含む製品に加えて、指定の量の指定の成分を合わせることによって直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含する。特に、該医薬組成物は、１つ以上の活性成分と不活性成分を含む任意担体とを含む製品に加えて、該成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、複合体化、若しくは凝集によって、又は該成分のうちの１つ以上の解離によって、又は該成分のうちの１つ以上の他の種類の反応若しくは相互作用によって、直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含する。

用語「阻害剤」とは、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合する、該結合を低減する、若しくは該結合を妨げるか、又は特定のタンパク質の機能の阻害を低減する若しくは妨げる化合物を意味する。

用語「最大半量阻害濃度」（ＩＣ_５０）は、インビトロにおいて生物学的プロセスの５０％を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ_５０値は、ｐＩＣ_５０値（−ｌｏｇＩＣ_５０）に対数的に変換することができ、値が大きいほど指数関数的に効力が高いことを示す。ＩＣ_５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、使用する濃度に依存する。ＩＣ_５０値は、Cheng-Prusoff式を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を意味する。それは、競合結合アッセイを用いて測定され、そして、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在していない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数的に変換することができ、値が大きいほど指数関数的に効力が高いことを示す。

「治療的に有効な量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与するとき、該疾患状態にこのような処置を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される重篤度又は疾患、被験体の年齢及び相対健康、投与の経路及び形態、主治医又は主治獣医の判断、並びに他の要因に依存して変動するであろう。

用語「本明細書に定義する」及び「本明細書に記載する」とは、可変物に言及するとき、該可変物の広い定義、並びに存在する場合、具体的な、より具体的な、及び最も具体的な定義を参照により組み込む。

用語「処理する」、「接触する」、及び「反応する」とは、化学反応に言及するとき、指定の及び／又は所望の生成物を生成するために、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味する。指定の及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接得られる必要はない、すなわち、最終的に指定の及び／又は所望の生成物が形成される混合物中で生成される１つ以上の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。

用語「芳香族」とは、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているとおり、芳香族性の従来の概念を意味する。

用語「薬学的に許容し得る賦形剤」とは、医薬製品の製剤化において用いられる崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、又は滑沢剤等の、治療活性を有さず、そして、非毒性である任意の成分を意味する。

不斉炭素が化学構造中に存在する場合は常に、該不斉炭素に関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体としての構造及びその混合物により包含されることを意図する。

また、本発明は、上記化合物の医薬組成物、使用方法、及び調製方法を提供する。

全ての別個の実施態様を組み合わせてもよい。

本発明の１つの実施態様は、式Ｉ

（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）アリール、
ii）個々にシアノ、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、
iv）個々にシアノ、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され、そして、
Ｒ^２は、Ｒ^４と一緒になって、
ｉ）１又は２個のハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルによって置換されている−（ＣＨ_２）_ｘ−（式中、ｘ＝３又は４である）、及び
ii）−（ＣＨ_２）−（ＣＹ_２）_ｚ−（ＣＨ_２）−（式中、各個々のＹ＝Ｈ又はＦであり、そして、ｚ＝１又は２である）
からなる群より選択され;
Ｒ^３は、
ｉ）Ｃ_１−６アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択される）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。

本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載する式Ｉ
（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）アリール、
ii）個々にシアノ、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、
iv）個々にシアノ、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され、そして、
Ｒ^２は、Ｒ^４と一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｘ−（式中、ｘ＝３又は４である）であり；
Ｒ^３は、
ｉ）Ｃ_１−６アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択される）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。

本発明の特定の実施態様は、式Ｉａ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^３、及びＲ^４は、本明細書に記載するとおりである）で表される化合物である、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、式Ｉｃ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^３、及びＲ^４は、本明細書に記載するとおりである）で表される化合物である、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、式Ｉｄ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^３、及びＲ^４は、本明細書に記載するとおりである）で表される化合物である、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１が、個々にシアノ及びＣ_１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基によって置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１が、個々にシアノ及びＣ_１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基によって置換されているピリジルである、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１が、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２イル又は５−シアノ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^２及びＲ^４が一緒になって、−（ＣＨ_２）−（ＣＹ_２）_ｚ−（ＣＨ_２）−であり、ＹがＨであり、そして、ｚが２である、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^３が、Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^３が、メチルである、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^３が、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^３が、−ＣＨ_２Ｆである、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^３が、−ＣＨＦ_２である、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、以下からなる群より選択される、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する：
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［６−［（１Ｓ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド（amid）、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［６−［（１Ｓ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド。

本発明の特定の実施態様は、以下からなる群より選択される、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物に関する：
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド（amid）、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［６−［（１Ｓ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［６−［（１Ｒ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド。

本発明の特定の実施態様は、式ＸＩ’で表される化合物を式ＸＩＩ’で表される化合物と反応させて、式Ｉで表される化合物にすることを含む方法に関する

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書に定義したとおりである）。

本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の方法によって調製される、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物を提供する。

本発明の特定の実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物を提供する。

本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物を提供する。

本発明の特定の実施態様は、高いβ−アミロイドレベル、及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー、及び／若しくはβ−アミロイド斑、並びに更には沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物を提供する。

本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物を提供する。

本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物と、薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質とを含む医薬組成物を提供する。

本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物の使用を提供する。

本発明の特定の実施態様は、高いβ−アミロイドレベル、及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー、及び／若しくはβ−アミロイド斑、並びに更には沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物の使用を提供する。

本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物の使用を提供する。

本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物を提供する。

本発明の特定の実施態様は、高いβ−アミロイドレベル、及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー、及び／若しくはβ−アミロイド斑、並びに更には沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物を提供する。

本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物を提供する。

本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用方法、具体的には、高いβ−アミロイドレベル、及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー、及び／若しくはβ−アミロイド斑、並びに更には沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置する方法であって、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。

本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用方法であって、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。

更に、本発明は、式Ｉで表される化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全ての対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和物を含む。

当業者は、式Ｉで表される化合物が互変異性体形態で存在し得ることを認識するであろう。

全ての互変異性体形態が、本発明に包含される。

式Ｉで表される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有していてよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子における様々な置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生成し、そして、混合物中の及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能性のある光学異性体及びジアステレオマーの全てが本発明に含まれることを意図する。本発明は、これら化合物の全てのこのような異性体型を包含することを意味する。これらジアステレオマーの独立合成又はそのクロマトグラフ分離は、当技術分野において公知のとおり、本明細書に開示する方法を適宜改変することによって達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要に応じて公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された、結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。必要に応じて、個々の鏡像異性体が単離されるように前記化合物のラセミ混合物を分離してよい。該分離は、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶化又はクロマトグラフィー等の標準的な技術によって個々のジアステレオマーに分離する等、当技術分野において周知の方法によって実施することができる。

光学的に純粋な鏡像異性体が提供される実施態様では、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が、該化合物の異性体の総重量に基づいて、＞９０重量％の所望の異性体、具体的には、＞９５重量％の所望の異性体、又はより具体的には＞９９重量％の所望の異性体を含有することを意味する。キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。鏡像異性体の分離は、最終生成物、あるいは適切な中間体に対して実施してよい。

式Ｉで表される化合物は、例えば、スキーム１に示すとおり、多数の合成経路を通じて調製することができる。本発明の式Ｉで表される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１に示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及び指数は、特に指定のない限り、本明細書において先に示した意味を有する。

より詳細には、式Ｉで表される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、下記スキームに提示するものには限定されず、出発物質及びそのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法に類似する方法によって、本明細書若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。

スキーム１に記載の式Ｉで表される化合物は、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、固相抽出、液液抽出、シリカクロマトグラフィー、結晶化、及び分取ＨＰＬＣであるが、これらに限定されない、当業者に公知の方法によって単離及び精製することができる。

より詳細には、本発明に係る式Ｉで表される化合物は、以下に示す方法及び手順によって調製することができる。式Ｉで表される化合物を調製するための幾つかの典型的な手順をスキーム１に示す。

スキーム１：化合物Ｉの合成
一般式Ａ３で表される、市販されていないアリールケトンは、不活性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中で、強塩基（例えば、ＬＤＡ）及びアルキルクロロシラン（好ましくは、トリエチルクロロシラン）と反応させることによってピリジンＡ１から調製される、シリル保護ピリジンＡ２から合成することができる。次いで、保護ピリジンＡ２を、不活性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中で、強塩基（例えば、ＬＤＡ）及びアミド（例えば、Ｒ^３＝Ｍｅの場合、アセトアミド、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）又はＬＤＡ及びエステル（例えば、Ｒ^３＝ＣＨＦ_２の場合、ジフルオロ酢酸エチル、又はＲ^３＝ＣＨ_２Ｆの場合、フルオロ酢酸メチル）と再度反応させて、所望のアリールケトンＡ３を与えることができる。

式Ａ４で表されるスルフィニルイミンは、ルイス酸（例えば、チタン（IV）アルコキシド、より具体的には、チタン（IV）エトキシド）の存在下、溶媒（例えば、ジエチルエーテル等のエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフラン）中で、式Ｂ３で表されるアリールケトンとスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も具体的には、（Ｒ）−tert−ブチルスルフィンアミド又は（Ｓ）−tert−ブチルスルフィンアミド）とを縮合させることによって、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様に調製することができる。

式Ａ４で表されるスルフィニルイミンの式Ａ５で表されるスルホンアミド−スルホンイミドアミドへの変換は、Tang & Ellmanに記載のとおり、キラル配向基によって立体選択的に進行させることができる。式Ａ４で表されるスルフィニルイミンは、溶媒（例えば、ジエチルエーテル等のエーテル、又はより具体的にはテトラヒドロフラン）中、低温、好ましくは−７８℃で、式Ｂ４で表されるスルホンイミドアミド及び塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、又はＬＤＡ）から生成されるリチオ化スルホンイミドアミドとの付加反応において反応することができる。

式Ａ５で表されるスルホンアミド−スルホンイミドアミド（式中、Ｒ’＝ＳｉＥｔ_３）の式Ａ６で表される脱シリル化スルホンアミド−スルホンイミドアミド（式中、Ｒ’＝Ｈ）への変換は、エーテル又はアミド、好ましくは、ＴＨＦ及びジメチルホルムアミドの混合物中、酸（例えば、酢酸）の存在下、周囲温度〜高温、具体的には、２３〜４０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム、又は好ましくはフッ化カリウムを用いて行うことができる。

式Ａ７で表されるアミノ−スルホンイミドアミドを与えるための式Ａ６で表されるスルホンアミド−スルホンイミドアミド（式中、Ｒ’＝Ｈ）のキラル配向基及び２，４−ジメトキシベンジル基（ＤＭＢ）の加水分解は、まず、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル、又はより具体的には１，４−ジオキサン）中にて鉱酸（例えば、硫酸又は具体的には塩酸)で処理し、そして、次に、強有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することによって達成することができ、両工程は、好ましくは、周囲温度で実施される。

溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中、０℃〜８０℃、好ましくは２３℃の温度で、式Ａ７で表されるアミノスルホンイミドアミドをイソチオシアナート（例えば、ベンゾイルイソチオシアナート）と反応させて、式Ａ８で表されるチオウレアスルホンイミドアミドを与える。

式８Ａで表されるチオウレアスルホンイミドアミドは、溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリル）中、２３℃〜１００℃、好ましくは８０℃の温度で、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、好ましくは、ＥＤＣ・ＨＣｌ）との反応を通じて脱水することによって、式Ａ９で表されるＮ−ベンゾイル化アミジンスルホンイミドアミドに環化することができる。

式Ａ９で表されるＮ−ベンゾイル化アミジンスルホンイミドアミドから式Ａ１０で表されるＮ−tert−ブトキシカルボニル化アミジンスルホンイミドアミドへの保護基の切り換えは、まず、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中、０℃〜４０℃、好ましくは２３℃の温度で、ジ−tert−ブチルジカーボナート（Ｂｏｃ_２Ｏ）と反応させて式Ａ１８で表される二重アシル化アミジンスルホンイミドアミドを与え、そして、次いで、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン、好ましくは、テトラヒドロフラン）中、０℃〜４０℃、好ましくは２３℃の温度で、該二重アシル化アミジンスルホンイミドアミドをアミン求核剤（例えば、ジエチルアミン、ジメチルアミン、又はアンモニア、好ましくは、アンモニア）と反応させることによりベンゾイル基を選択的に除去することによって、２段階手順で達成することができる。

式Ａ１０におけるブロモ基の式Ａ１１におけるアミン基への変換は、Ｌ−アスコルビン酸塩及びアルキル−１，２−ジアミン、特に、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、特に、エタノール）及び水中、高温、好ましくは約７０℃で、アジ化物、特に、アジ化ナトリウム及び銅（Ｉ）ハロゲン化物、特に、ヨウ化銅（Ｉ）と反応させることによって実施することができる。

式Ａ１２で表されるアミドを与えるための芳香族アミンＡ１１とカルボン酸（Ｒ^１−ＣＯ_２Ｈ）とのカップリングは、非プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中、周囲温度で、Ｔ３Ｐを用いて行うことができるか；あるいは、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃で、試薬（例えば、塩化オキサリル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ghosez試薬、ＣＡＳ番号２６１８９−５９−３）を用い、続いて、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、０℃〜周囲温度で芳香族アミンＡ１１と反応させることによって、カルボン酸（Ｒ^１−ＣＯ_２Ｈ）を活性化することができる。

一般式Ｉで表される化合物を生成するための式Ａ１２で表される化合物における保護tert−ブトキシカルボニル基の切断は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜周囲温度の温度で、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）によって行うことができる。

スキーム２：中間体Ｂ４の合成
式Ｂ２で表されるメタンスルフィニルクロリドは、Youn, Joo-Hack; Herrmann, Rudolf in Tetrahedron Letters 1986, 27(13), 1493-1494に記載のとおり、−３０℃〜３５℃の温度で、式Ｂ１で表される市販されているジメチルジスルフィドを塩化スルフリル及び酢酸で処理することによって調製することができる。式Ｂ２で表される粗メタンスルフィニルクロリドは、蒸留によって精製してもよく、又は式Ｂ３で表されるスルフィンアミドを生成するために次の工程でそのまま用いてもよく、該スルフィンアミドの生成は、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中、−７８℃で出発し、そして、０℃又は２３℃まで加温する温度で、過剰のアミンＲ^２−ＮＨ_２、又はアミンＲ^２−ＮＨ_２とアミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）との混合物と単純に反応させることによって達成される。

式Ｂ４で表されるスルホンイミドアミドは、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタン、好ましくは、ジクロロメタン）中、−７８℃で出発し、そして、０℃まで加温する温度で、塩素化試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシンアミド又は次亜塩素酸tert−ブチル、好ましくは、次亜塩素酸tert−ブチル）と反応させて中間体スルホンイミドイルクロリドを生成し、続いて、−７８℃で出発し、そして、０℃又は２３℃まで加温する温度で、過剰のアミンＲ^４−ＮＨＤＭＢ、又はアミンＲ^４−ＮＨＤＭＢとアミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）との混合物と反応させることによって、式Ｂ３で表されるスルフィンアミドから調製することができる。アミンＲ^４−ＮＨＤＭＢは、一般的に、当業者に公知の方法によって、アミンＲ^４−ＮＨ_２を２，４−ジメトキシベンズアルデヒドで還元的アミノ化することによって調製される。

酸との対応する薬学的に許容し得る塩は、当業者に公知の標準的な方法、例えば、式Ｉで表される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）に溶解させ、そして、適切な量の対応する酸を添加することによって得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離することができる。式Ｉで表される化合物の塩基との薬学的に許容し得る塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することによって実施することができる。このような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）_ｎ、式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そして、ｎ＝水酸化物アニオンの数である）を該化合物の適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）溶液に添加し、そして、蒸発又は凍結乾燥によって該溶媒を除去することによる。具体的な塩は、塩酸塩、ギ酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。具体的なものは、塩酸塩である。

その調製が実施例に記載されていない場合に限り、式Ｉで表される化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法に従って又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当業者に公知の方法若しくはそれに類似する方法で調製することができる。

本発明における一般式Ｉで表される化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し直すことができる誘導体を与えることができると理解されるであろう。

薬理学的試験
式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に関連することが見出された。下記試験に従って該化合物について調べた。

細胞Ａβ減少アッセイ：
Abeta 40 AlphaLISA Assayを用いることができる。HEK293 APP細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートの細胞培養培地（Iscove培地＋１０％(v/v) ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）に播種して、約８０％コンフルエントにし、そして、培養培地の１／３体積に該化合物を３×濃度で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度を１％v/vで維持した）。加湿インキュベータ内にて３７℃及び５％ＣＯ_２で１８〜２０時間インキュベートした後、Perkin-Elmer Human Amyloid beta 1-40（高特異性）キット（カタログ番号ＡＬ２７５Ｃ）を用いて、Ａβ４０濃度を求めるために、培養上清を回収した。

Perkin-Elmer White Optiplate-384（カタログ番号６００７２９０）において、培養上清２μLを１０×AlphaLISA Anti-hAβAcceptorビーズ＋ビオチン化抗体抗Ａβ１−４０ミックス（５０μg/mL/５nM) ２μLと合わせた。室温で１時間インキュベートした後、Streptavidin (SA) Donorビーズ（２５μg/mL）の１．２５×調製品１６μLを添加し、そして、暗条件下で３０分間インキュベートした。次いで、EnVision-Alpha Readerを用いて６１５nmにおける発光を記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最高シグナル（阻害剤無しで１％ＤＭＳＯで処理した細胞）の百分率として算出した。Excel XLfitソフトウェアを用いてＩＣ_５０値を算出した。

医薬組成物
式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば、医薬製剤の形態で、治療活性物質として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液剤の形態で非経口投与してもよい。

式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を作製するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて加工してよい。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を作製するための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤等の薬学的に許容し得る補助物質を含有してよい。また、該医薬製剤は、治療的に有用な他の物質を更に含有してもよい。

式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療的に不活性な担体とを含有する医薬も本発明によって提供され、同様に、式Ｉで表される１つ以上の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩と、必要に応じて、１つ以上の他の治療的に有用な物質とを、１つ以上の治療的に不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む製造方法も本発明によって提供される。

投与量は、広い限度範囲内で変動してよく、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に合わせて調整しなければならないであろう。経口投与の場合、成人に対する投与量は、一般式Ｉで表される化合物約０．０１mg〜約１０００mg／日、又はその薬学的に許容し得る塩の対応する量で変動し得る。日用量は、単一量又は分割量で投与してよく、そして、更に、これが指示されていることが分かった場合、上限を超えてもよい。

以下の実施例は、限定することなく本発明を説明するものであるが、単にその代表例として機能する。医薬製剤は、好都合には、式Ｉで表される化合物約１〜５００mg、具体的には１〜１００mgを含有する。本発明に係る組成物の例は、以下である：

実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法で製造する：

製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。

実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：

製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

式Ｉで表される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをそれに添加し、充分に混合する。この混合物を機械で適切なカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｂ−２
以下の組成の軟質ゼラチンカプセル剤を製造する：

製造手順
式Ｉで表される化合物を他の成分の温融解液に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルは、常法により処理する。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：

製造手順
坐剤用基剤をガラス又はスチール容器中で融解し、充分に混合して、４５℃に冷却する。その後すぐに、微粉化した式Ｉで表される化合物をそれに添加し、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ入れ、冷却させる；次に坐剤を成形型から取り外し、個々にロウ紙又は金属箔に包装する。

実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：

製造手順
式Ｉで表される化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。

実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：

製造手順
式Ｉで表される化合物を乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合してサッシェに充填する。

実験部分
以下の実施例は、本発明を説明するために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に、その代表例であるとみなすべきである。

概要
ＮＭＲ：^１ＨＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）又は所与の重水素化溶媒の残留^１Ｈを用いて、２５℃にてBruker AC-300分光計で記録した。
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300においてイオンスプレーポジティブ若しくはネガティブ（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法を用いて、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計において電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）を用いて測定した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブ又はネガティブイオン）データは、ＥＳイオン化モード（ポジティブ及び／又はネガティブ）を用いて、Waters Acquity、CTC PALオートサンプラー、及びWaters SQDシングル四重極質量分析計を備えるWaters UPLC-MSシステムで記録した。分離は、５０℃でZorbax Eclipse Plus C18 １，７μm ２．１×３０mmカラムにおいて行った；Ａ＝水中０．０１％ギ酸、Ｂ＝フロー１におけるアセトニトリル；勾配：０分３％Ｂ、０．２分３％Ｂ、２分９７％Ｂ、１．７分９７％Ｂ、２．０分９７％Ｂ。注入容量は、２μLであった。ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブ又はネガティブイオン）：ＦＩＡ（フローインジェクション分析）−ＭＳは、AppliedBiosystem API150質量分析計で記録した。サンプル導入は、CTC PALオートサンプラー及びShimadzu LC-10ADVPポンプを用いて行った。サンプルは、カラム無しで、流速５０μL/分のアセトニトリル及び１０mM 酢酸アンモニウムの混合物（１：１）を用いて、質量分析計のＥＳＩ源に直接流した。注入容量は、２μLであった。

概要
略記：
Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥＤＣ・ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＳ＝質量スペクトル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、及びＴ３Ｐ＝２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド。
ＮＭＲ：^１ＨＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）又は所与の重水素化溶媒の残留^１Ｈを用いて、２５℃にてBruker AC-300分光計で記録した。
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300においてイオンスプレーポジティブ若しくはネガティブ（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法を用いて、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計において電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）を用いて測定した。

中間体スルフィニルイミンＡ４の合成
Ａ４ａ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

国際特許出願ＷＯ２０１２０９５４６９Ａ１号（Badiger, S. et al.）に従って調製した１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エタノン（８．１３ｇ）のＴＨＦ（５９mL）溶液に、次いで、２２℃で、（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（３．２６ｇ）及びチタン（IV）エトキシド（１１．２ｇ）を添加し、そして、該溶液を６０℃で６時間撹拌した。混合物を２２℃まで冷却し、ブラインで処理し、懸濁液を１０分間撹拌し、そして、ジカライト（dicalite）で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（７．５ｇ、７０％）を与えた。MS (ESI): m/z = 435.3、437.3 [M+H]⁺。

Ａ４ｂ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

工程１：ジイソプロピルアミン（３．５５ｇ、５．００mL、３５．１mmol、Eq：１．１）のテトラヒドロフラン（８０mL）溶液に、−４０℃、不活性雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M）（２１．９mL、３５．１mmol、Eq：１．１）を滴下した。全て添加した後、溶液を−１０℃まで加温し、そして、１０分間撹拌した。混合物を再度−７８℃まで冷却し、そして、国際特許出願ＷＯ２０１２０９５４６９Ａ１号（Badiger, S. et al.）に従って調製した２−ブロモ−５−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン（９．２６ｇ、３１．９mmol、Eq：１．００）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液を、内部温度を−７０℃未満に保持しながら滴下した。黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その間に色が暗赤色に変化した。次いで、２−フルオロ酢酸メチル（３．５２ｇ、３８．３mmol、Eq：１．２）を滴下した。混合物を３０分以内に−１０℃まで加温し、次いで、該混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ／１M ＨＣｌに注ぐことによってクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、黄色の油状物として１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン（１１．０３ｇ、３１．５mmol、収率９８．７％）を与え、これを、更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 350.3、352.3 [M+H]⁺。

工程２：１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン（１０．９８ｇ、２８．２mmol、Eq：１．００）のＴＨＦ（１００mL）溶液に、２３℃で（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．２８ｇ、５０．８mmol、Eq：１．８）及びチタン（IV）エトキシド（２９．０ｇ、２６．８mL、１２７mmol、Eq：４．５）を添加した。暗赤色の反応溶液を２３℃で１６時間撹拌した。水２００mL及び酢酸エチル２００mLを反応混合物に添加した。１０分間撹拌した後、ジカライトのパッドを通してスラリーを濾過した。有機層を分離し、そして、水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチル（１００mL）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、茶色の油状物を与えた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油状物として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．８８ｇ、１７．４mmol、収率６１．６％）を与えた。MS (ESI): m/z = 453.3、455.6 [M+H]⁺。

Ａ４ｃ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

工程１：ジイソプロピルアミン（３．４５ｇ、４．８６mL、３４．１mmol、Eq：１．１０）及びＴＨＦ（９０mL）の溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M）（２１．３mL、３４．１mmol、Eq：１．１０）を滴下した。全て添加した後、溶液を−１０℃まで加温し、そして、２０分間撹拌した。混合物を再度−７８℃まで冷却した。国際特許出願ＷＯ２０１２０９５４６９Ａ１号（Badiger, S. et al.）に従って調製した２−ブロモ−５−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン（９ｇ、３１．０mmol、Eq：１．００）を最高−６０℃で滴下した。黄色の溶液を−７８℃で２時間撹拌し、その間に色が暗赤色に変化した。次いで、ジフルオロ酢酸エチル（４．６２ｇ、３．７２mL、３７．２mmol、Eq：１．２０）を滴下した。混合物を−１０℃まで加温し、次いで、該混合物を１M ＨＣｌに注ぐことによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄茶色の油状物として１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（３．７５ｇ、１０．２mmol、収率３２．８％）を与えた。

工程２：１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（３．７５ｇ、１０．２mmol、Eq：１．００）のテトラヒドロフラン（４０．７mL）溶液に、室温で、（Ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２２ｇ、１８．３mmol、Eq：１．８）及びチタン（IV）エトキシド（６．９７ｇ、６．３３mL、３０．５mmol、Eq：３．０）を添加した。反応混合物を２３℃で１６時間、そして、６０℃で３時間撹拌した。水１００mL及び酢酸エチル１００mLを該反応混合物に添加した。１０分間撹拌した後、ジカライトのパッドを通してスラリーを濾過した。有機層を分離し、そして、水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチル（１００mL）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、茶色の油状物を与えた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油状物として（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７３ｇ、５．７９mmol、収率５６．９％）を与えた。MS (ESI): m/z = 471.1、473.3 [M+H]⁺。

中間体スルフィンアミドＢ３の合成
Ｂ３ａ：Ｎ−アリルメタンスルフィンアミド

工程１：１，２−ジメチルジスルファン（７９．６ｇ、７５mL、８４６mmol、Eq：１．００）の酢酸（１０２ｇ、９６．７mL、１．６９mol、Eq：２）溶液を−２０℃まで冷却し（混合物が固化した）、二塩化スルフリル（３５４ｇ、２１２mL、２．６２mol、Eq：３．１）の滴下を開始した（１〜２mL後、橙色の溶液を形成する）。全て添加した後、撹拌を−２０℃で１．５時間続けた。冷却浴を取り除き、そして、反応物を周囲温度に到達させた（ガス発生）。撹拌を３５℃で１時間続けた。４０℃及び１５０mbarでロータリーエバポレータにて塩化アセチルを除去し、そして、残渣を蒸留（５３mbarにおける沸点５５℃）によって精製して、薄黄色の液体としてメタンスルフィニルクロリド（methanesulfinic chloride）（１４４．３ｇ、１．４６mol、収率８６．６％）を与えた。

工程２：プロパ−２−エン−１−アミン（１７．４ｇ、２２．９mL、３０４mmol、Eq：３．００）のジエチルエーテル（３１２mL）溶液に、−７８℃で、メタンスルフィニルクロリド（１０ｇ、１０１mmol、Eq：１．００）のジエチルエーテル（３７．５mL）溶液を滴下した。反応混合物を０℃まで加温し、そして、１時間撹拌して懸濁液を与えた。該懸濁液に、Ｎａ_２ＳＯ_４３匙を添加し、濾過し、そして、蒸発させて、無色の液体としてＮ−アリルメタンスルフィンアミド（１０．７３ｇ、９０．０mmol、収率８８．７％）を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 120.0 [M+H]⁺。

中間体スルフィンアミドＢ４の合成
Ｂ４ａ：２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチル−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン１−オキシド

工程１：２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（７．８６ｇ、４７．３mmol、Eq：１．００）及びプロパ−２−エン−１−アミン（３．２４ｇ、４．２６mL、５６．８mmol、Eq：１．２）の１，２−ジクロロエタン（１００mL）溶液に、２３℃で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８．０ｇ、８５．１mmol、Eq：１．８）を少しずつ添加した。得られた混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１N ＮａＯＨ及びＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、無色の油状物（１２．５ｇ、１２８％）を与えた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、無色の油状物としてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（６．１ｇ、２９．４mmol、収率６２．２％）を与えた。MS (ESI): m/z = 208.1 [M+H]⁺。

工程２：Ｎ−アリルメタンスルフィンアミド（４ｇ、３３．６mmol、Eq：１．００）のジクロロメタン（２７０mL）溶液に、暗条件下、−７８℃で、次亜塩素酸tert-ブチル（３．８３ｇ、３．９９mL、３５．２mmol、Eq：１．０５）（１．９１ｇ、１．９９mL、１７．６mmol、Eq：１．０５）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（８．３５ｇ、４０．３mmol、Eq：１．２）及びトリエチルアミン（５．０９ｇ、７．０２mL、５０．３mmol、Eq：１．５）のジクロロメタン（９０．０mL）溶液を１０分以内に滴下した。冷却浴を取り除き、そして、周囲温度まで加温しながら混合物を撹拌した。２時間後、混合物を１M ＨＣｌに注ぎ、そして、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、粗Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンスルホンイミドアミド（１０．６７ｇ、３２．９mmol、収率９８．０％）を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 325.2 [M+H]⁺。

工程３：Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンスルホンイミドアミド（１０．６７ｇ、３２．９mmol、Eq：１．００）のジクロロメタン（４００mL）溶液に、アルゴン下で、トリシクロへキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］ルテニウム（II）（Grubbs II、第２世代グラブス触媒）（９６．８mg、１１４μmol、Eq：０．０５）を添加した。反応混合物を還流させながら（５０℃の油浴）２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、酢酸エチル中０〜１０％メタノール）によって精製して、茶色の油状物として２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチル−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−４，７−ジエン１−オキシド（６．２５ｇ、２１．１mmol、収率６４．１％）を与えた。MS (ESI): m/z = 297.2 [M+H]⁺。

工程４：２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチル−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−４，７−ジエン１−オキシド（６．２５ｇ、２１．１mmol、Eq：１．００）の酢酸エチル（３５０mL）溶液に、アルゴン下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１２ｇ、１．０５mmol、Eq：０．０５）を添加した。黒色の懸濁液を水素下に設置し、そして、２時間撹拌した。再度１０％Ｐｄ／Ｃ７００mgを添加し、そして、再度１時間撹拌した。次いで、該懸濁液を再度アルゴン下に設置し、そして、反応混合物を濾過し、そして、蒸発させて、与えた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル中０〜２０％メタノール）によって精製して、茶色の油状物として２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチル−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン１−オキシド（６．１８ｇ、２０．７mmol、収率９８．２％）を与えた。MS (ESI): m/z = 299.3 [M+H]⁺。

中間体Ａ５の合成
Ａ５ａ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−ピリジン−２−イル）−２−［（Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−アミド

２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチル−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン１−オキシド（１．９２ｇ、６．４３mmol、Eq：２．０）のテトラヒドロフラン（３０mL）溶液に、−７５℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M）（３．９８mL、６．３７mmol、Eq：１．９８）を滴下した。透明な溶液を−５０℃で２時間撹拌した。次いで、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４ｇ、３．２１mmol、Eq：１．００）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液を−７５℃で滴下した。反応混合物を−５０℃で３時間撹拌し、そして、−７５℃で、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液１０mL及び水３０mLでクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、橙色の油状物を与えた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つのエピマーの１：１混合物として２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−ピリジン−２−イル）−２−［（Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−アミドを与えた。MS (ESI): m/z = 733.2；735.4 [M+H]⁺。

Ａ５ｂ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド

中間体Ａ５ａについて記載した手順に従って、２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチル−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン１−オキシド（２．６ｇ、８．７１mmol、Eq：１．９８）及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、４．４１mmol、Eq：１．００）から調製して、２つのエピマーの１：１混合物として、黄色の固体として２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド（４４０mg、５８５μmol、収率１３．３％）を与えた。MS (ESI): m/z = 751.2；753.3 [M+H]⁺。

Ａ５ｃ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−アミド

中間体Ａ５ａについて記載した手順に従って、２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチル−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン１−オキシド（１．４７ｇ、４．９２mmol、Eq：１．９）及び（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２２ｇ、２．５９mmol、Eq：１．００）から調製して、２つのエピマーの１：１混合物として、黄色のゴム状物として２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−アミド（１．５４５ｇ、２．０８mmol、収率７７．５％）を与えた。MS (ESI): m/z = 769.5；771.6 [M+H]⁺。

中間体Ａ６の合成
Ａ６ａ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−アミド

２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−ピリジン−２−イル）−２−［（Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−アミド（３．８２ｇ、５．２mmol、Eq：１．００）のテトラヒドロフラン（５０mL）及びＤＭＦ（１０mL）溶液に、２３℃で、酢酸（３１３mg、２９８μL、５．２１mmol、Eq：１．０）及び乾燥フッ化カリウム（３０２mg、５．２１mmol、Eq：１．０）を添加した。反応混合物を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、酢酸エチル／ＮａＨＣＯ_３で２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、エピマーの１：１混合物として粗２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−アミド（２．８８ｇ、４．６４mmol、収率８９．３％）にし、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 619.3；621.5 [M+H]⁺。

Ａ６ｂ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド

中間体Ａ６ａについて記載した手順に従って、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド（７８０mg、１．０４mmol、Eq：１．００）から調製して、エピマーの１：１混合物として、薄黄色の油状物として、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド（６６０mg、１．０４mmol、収率９９．８％）を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 637.2；639.5 [M+H]⁺。

Ａ６ｃ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−アミド

中間体Ａ６ａについて記載した手順に従って、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−アミド（１．５４ｇ、２．００mmol、Eq：１．００）から調製して、エピマーの１：１混合物として、薄黄色の油状物として、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−アミド（１．４９ｇ、２．２７mmol、収率９９．８％、純度９０％)を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 655.2；657.3 [M+H]⁺。

中間体Ａ７の合成
Ａ７ａ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：（２Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ／Ｓ）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン−１−イル］プロパン−２−アミン

２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−アミド（２．８８ｇ、４．６４mmol、Eq：１．０）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、２３℃で、ＨＣｌ（ジオキサン中４N）（１．７４mL、６．９７mmol、Eq：１．５）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。次いで、ＴＦＡ（２６．５ｇ、１７．９mL、２３２mmol、Eq：１００）を添加し、そして、２３℃で１８時間撹拌を続けた。暗赤色の反応溶液を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液／酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、薄茶色の固体（エピマーの１：１混合物）として（２Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ／Ｓ）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン−１−イル］プロパン−２−アミン（７００mg、１．９２mmol、収率８２．５％）を与えた。MS (ESI): m/z = 365.2；367.4 [M+H]⁺。

Ａ７ｂ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：（２Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−３−［（１Ｓ／Ｒ）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン−１−イル］プロパン−２−アミン

中間体Ａ７ａについて記載した手順に従って、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド（６５０mg、１．０２mmol、Eq：１．００）から調製して、白色の固体（エピマーの１：１混合物）として（２Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−３−［（１Ｓ／Ｒ）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン−１−イル］プロパン−２−アミン（３２０mg、８３５μmol、収率８１．９％）を与えた。MS (ESI): m/z = 383.2；385.4 [M+H]⁺。

Ａ７ｃ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：（２Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−［（１Ｓ／Ｒ）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン−１−イル］プロパン−２−アミン

中間体Ａ７ａについて記載した手順に従って、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−［（Ｓ／Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イルメチル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−アミド（１．４９ｇ、２．２７mmol、Eq：１．００）から調製して、白色の固体（エピマーの１：１混合物）として（２Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−［（１Ｓ／Ｒ）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン−１−イル］プロパン−２−アミン（７８０mg、１．９４mmol、収率８６％）を与えた。MS (ESI): m/z = 401.2；403.4 [M+H]⁺。

中間体Ａ８及びＡ９の合成
Ａ９ａ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：Ｎ−［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド
Ａ９ｂ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：Ｎ−［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド

工程１：（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−２−（（Ｒ／Ｓ）−１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチルアミン（６９０mg、１．８９mmol、Eq：１．００）の混合物のテトラヒドロフラン（３４．５mL）溶液に、２３℃で、ベンゾイルイソチオシアナート（３３９mg、２７９μL、２．０８mmol、Eq：１．１）を添加した。２３℃で１時間撹拌した後、薄黄色の溶液を蒸発させて、中間体チオウレアＡ８ａ／ｂを与え、これを次の工程でそのまま用いた。

工程２：工程１で得られた中間体チオウレアＡ８ａ／ｂをアセトニトリル（３４．５mL）に溶解させ、そして、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５４３mg、２．８３mmol、Eq：１．５）を添加し、そして、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。薄黄色の溶液を蒸発させ、そして、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、より早く溶出する異性体としてＮ−［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（２４０mg、４８５μmol、収率２５．７％）を、そして、より遅く溶出する異性体としてＮ−［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（２２０mg、４４５μmol、収率２３．６％）を与えた。MS (ESI): m/z = 494.3；496.2 [M+H]⁺。

Ａ９ｃ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：Ｎ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］ベンズアミド

中間体Ａ９ａ／ｂについて記載した手順に従って、（２Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−３−［（１Ｓ／Ｒ）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン−１−イル］プロパン−２−アミン（３２０mg、８３５μmol、Eq：１．００）から２段階で調製して、白色の発泡物（エピマーの１：１混合物）としてＮ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］ベンズアミド（３３２mg、６４８μmol、収率７７．６％）を与えた。MS (ESI): m/z = 512.2；514.3 [M+H]⁺。

Ａ９ｄ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：Ｎ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］ベンズアミド

中間体Ａ９ａ／ｂについて記載した手順に従って、（２Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−［（１Ｓ／Ｒ）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７−ジアザシクロヘプタ−７−エン−１−イル］プロパン−２−アミン（７８０mg、１．９４mmol、Eq：１．００）から２段階で調製して、白色の固体（エピマーの１：１混合物）としてＮ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］ベンズアミド（１．０６６ｇ、１．９４mmol、収率９９％、純度９０％）を与えた。MS (ESI): m/z = 530.3；532.4 [M+H]⁺。

中間体Ａ１０の合成
Ａ１０ａ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：（３Ｒ，４ａＲ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル

工程１：Ｎ−［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（２３０mg、４６５μmol、Eq：１．００）のテトラヒドロフラン（４mL）溶液に、２３℃で、トリエチルアミン（１０４mg、１４３μL、１．０２mmol、Eq：２．２）及びＤＭＡＰ（１１．４mg、９３．０μmol、Eq：０．２）を添加し、次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（２２３mg、１．０２mmol、Eq：２．２）を添加した。反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。全ての揮発分を蒸発させて、中間体Ｎ−Ｂｏｃ／Ｎ−ベンゾイル化合物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。

工程２：工程１で得られた該中間体Ｎ−Ｂｏｃ／Ｎ−ベンゾイル化合物をメタノール（２mL）に溶解させ、そして、アンモニア（メタノール中７N）（１．６６mL、１１．６mmol、Eq：２５）を添加し、そして、混合物を２３℃で３０分間撹拌した。全ての揮発分を蒸発させ、そして、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡物として（３Ｒ，４ａＲ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（１６８mg、３４３μmol、収率７３．６％）を与えた。MS (ESI): m/z = 490.1；492.2 [M+H]⁺。

Ａ１０ｂ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル

工程１：Ｎ−［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（２５３mg、５１２μmol、Eq：１．００）のテトラヒドロフラン（４mL）溶液に、２３℃で、トリエチルアミン（１１４mg、１５７μL、１．１３mmol、Eq：２．２）及びＤＭＡＰ（１２．５mg、１０２μmol、Eq：０．２）を添加し、次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（２４６mg、１．１３mmol、Eq：２．２）を添加した。反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。全ての揮発分を蒸発させて、中間体Ｎ−Ｂｏｃ／Ｎ−ベンゾイル化合物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。

工程２：工程１で得られた該中間体Ｎ−Ｂｏｃ／Ｎ−ベンゾイル化合物をメタノール（２mL）に溶解させ、そして、アンモニア（メタノール中７N）（１．６６mL、１１．６mmol、Eq：２５）を添加し、そして、混合物を２３℃で３０分間撹拌した。全ての揮発分を蒸発させ、そして、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡物として（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（２１３mg、４３４μmol、収率８４．９％）を与えた。MS (ESI): m/z = 490.1；492.2 [M+H]⁺。

Ａ１０ｃ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：tert−ブチルＮ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート

中間体Ａ１０について記載した手順に従って、Ｎ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］ベンズアミド（３２８mg、６４０μmol、Eq：１．００）から調製して、白色の発泡物（エピマーの１：１混合物）としてtert−ブチルＮ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（２４２mg、４７６μmol、収率７４．４％）を与えた。MS (ESI): m/z = 508.3；510.2 [M+H]⁺。

Ａ１０ｄ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：tert−ブチルＮ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート

中間体Ａ１０について記載した手順に従って、Ｎ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］ベンズアミド（１．０６ｇ、１．９３mmol、Eq：１．００）から調製して、白色の発泡物（エピマーの１：１混合物）としてtert−ブチルＮ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（６８４mg、１．３０mmol、収率６７．３％）を与えた。MS (ESI): m/z = 526.4；528.2 [M+H]⁺。

中間体Ｂｏｃ−アミノピリジンＡ１１の合成
Ａ１１ａ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル

（３Ｒ，４ａＲ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６７mg、３４１μmol、Eq：１．００）のジオキサン（３．００mL）及び水（１．００mL）溶液に、２３℃で、アジ化ナトリウム（１７７mg、２．７２mmol、Eq：８．０）を添加し、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（２５．９mg、１３６μmol、Eq：０．４）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１３．５mg、６８．１μmol、Eq：０．２）、そして、最後に、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２９．１mg、３２．２μL、２０４μmol、Eｑ：０．６）を添加した。暗色の反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。暗緑色の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、茶色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ；ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、薄黄色の発泡物として［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（３６mg、８４．４μmol、収率２４．８％）を与えた。MS (ESI): m/z = 427.4 [M+H]⁺。

Ａ１１ｂ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル

（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１３mg、４３４μmol、Eq：１．００）のジオキサン（３．００mL）及び水（１．００mL）溶液に、２３℃で、アジ化ナトリウム（２２６mg、３．４７mmol、Eq：８．０）を添加し、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．１mg、１７４μmol、Eq：０．４）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１７．２mg、８６．９μmol、Eq：０．２）、そして、最後に、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７．１mg、４１．１μL、２６１μmol、Eｑ：０．６）を添加した。暗色の反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。暗緑色の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、茶色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ；ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）によって精製して、オフホワイトの固体として［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（１５４mg、３０７μmol、収率７０．７％）を与えた。MS (ESI): m/z = 427.4 [M+H]⁺。

Ａ１１ｃ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート
Ａ１１ｄ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート

中間体Ａ１１について記載した手順に従って、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（２４２mg、４７６μmol、Eq：１．００）から調製して、白色の発泡物として、より早く溶出する異性体tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（６１mg、１３７μmol、収率２８．８％）、そして、薄黄色の固体として、より遅く溶出する異性体tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（７６mg、１７１μmol、収率３５．９％）を与えた。MS (ESI): m/z = 445.4 [M+H]⁺。

Ａ１１ｅ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート
Ａ１１ｆ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート

中間体Ａ１１について記載した手順に従って、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（６８４mg、１．３０mmol、Eq：１．００）から調製して、黄色の発泡物として、より早く溶出する異性体tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（８７mg、１８８μmol、収率１４．５％）、そして、薄茶色の発泡物として、より遅く溶出する異性体tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（１５６mg、３３７μmol、収率２５．９％）を与えた。MS (ESI): m/z = 463.5 [M+H]⁺。

中間体Ｂｏｃ−アミドＡ１２脱保護アミドＩの合成
Ｂｏｃ−アミノピリジンＡ１１を酸とカップリングしてＢｏｃ−アミドＡ１２にするための一般的手順
Ｔ３Ｐ法：Ｂｏｃ−アミノピリジンＡ１１（０．１０mmol）及び酸（０．２mmol）のＥｔＯＡｃ（１．２mL）溶液に、２２℃で、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０９mL、０．１５mmol)を添加し、そして、２時間撹拌を続けた。Ｔ３Ｐ（０．０５mL、０．０８mmol）の更なる部分を添加し、そして、２時間撹拌を続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、Ｂｏｃ−アミドＡ１２を与えた。

Ghosez試薬法：酸（１９７μmol、Eq：１．５）の乾燥ジクロロメタン（１．５mL）溶液に、０℃で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（Ghosez試薬）（５２．８mg、３９５μmol、Eq：３）を滴下し、そして、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を、Ｂｏｃ−アミノピリジンＡ１１（１３２μmol、Eq：１．００）及びジイソプロピルエチルアミン（５１．０mg、６９．０μL、３９５μmol、Eq：３）の乾燥ジクロロメタン（１．５mL）溶液に０℃で添加した。氷浴を取り除き、そして、混合物を周囲温度で１〜１６時間撹拌した。周囲温度で完全に蒸発させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）によって直接精製して、Ｂｏｃ−アミドＡ１２を与えた。

Ｂｏｃ−アミドＡ１２のアミドＩへの脱保護の一般的手順
Ｂｏｃ−アミドＡ１２（０．０４mmol)のジクロロメタン（０．５mL）溶液に、２２℃で、トリフルオロ酢酸（１．２mmol）を添加し、そして、１６時間撹拌を続けた。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、再度蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ペンタンで粉砕し、懸濁液を濾過し、そして、残渣を乾燥させて、アミドＩを与えた。遊離塩基を得るための別の後処理：１６時間撹拌した後、全ての揮発分を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、そして、真空中で溶媒を除去したところ、粗生成物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アミドＩを与えた。

Ａ１２ａ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：（（３Ｒ，４ａＲ）−３−｛６−［（５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル

Ghosez試薬法に従って、［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルＡ１１ａ（２８mg、６５．６μmol）を５−シアノピコリン酸とカップリングさせて、黄色の油状物として標題化合物（６４mg、６９．０μmol、収率１０５％）を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 557.5 [M+H]⁺。

Ａ１２ｂ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：（（３Ｒ，４ａＳ）−３−｛６−［（５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル

Ghosez試薬法に従って、［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルＡ１１ｂ（７１mg、１６６μmol）を５−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配、０〜２０％ＭｅＯＨ）後、黄色の油状物として標題化合物（１４４mg、１８６μmol、収率１１２％）を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 557.4 [M+H]⁺。

Ａ１２ｃ（Ｒ^３＝Ｍｅ）：（（３Ｒ，４ａＳ）−３−｛６−［（５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル

Ghosez試薬法に従って、［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルＡ１１ｂ（３５mg、８２．１μmol)を５−シアノ−３−メチルピコリン酸とカップリングさせて、黄色の油状物として粗標題化合物（７０mg、８５．９μmol、収率１０５％）を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 571.3 [M+H]⁺。

Ａ１２ｄ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−［６−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロピリジン−２−イル］−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート

Ghosez試薬法に従って、tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマートＡ１１ｃ（６１mg、１３７μmol）を５−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）後、薄黄色の発泡物として標題化合物（３９mg、６７．９μmol、収率４９．５％）を与えた。MS (ESI): m/z = 575.5 [M+H]⁺。

Ａ１２ｅ（Ｒ^３＝ＣＨ_２Ｆ）：tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−［６−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロピリジン−２−イル］−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート

Ghosez試薬法に従って、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマートＡ１１ｄ（７６mg、１７１μmol)を５−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）後、黄色の発泡物として標題化合物（８４mg、１４６μmol、収率８５．５％）を与えた。MS (ESI): m/z = 575.5 [M+H]⁺。

Ａ１２ｆ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−［６−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロピリジン−２−イル］−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート

Ghosez試薬法に従って、tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマートＡ１１ｅ（５１mg、１１０μmol)を５−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）後、薄茶色の発泡物として標題化合物（３８mg、６４．１μmol、収率５８．２％）を与えた。MS (ESI): m/z = 593.5 [M+H]⁺。

Ａ１２ｇ（Ｒ^３＝ＣＨＦ_２）：tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−［６−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロピリジン−２−イル］−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート

Ghosez試薬法に従って、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマートＡ１１ｆ（１００mg、２１６μmol)を５−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）後、オフホワイトの発泡物として標題化合物（７１mg、１２０μmol、収率５５．４％）を与えた。MS (ESI): m/z = 593.4 [M+H]⁺。

実施例１
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド
（（３Ｒ，４ａＲ）−３−｛６−［（５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０mg、６４．７μmol、Eq：１．００）をＤＣＭ中ＴＦＡで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）後、薄茶色の固体として標題化合物（１２mg、２６．３μmol、収率４０．６％）を与えた。MS (ISP): m/z = 457.2 [(M+H)⁺]。

実施例２
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド
（（３Ｒ，４ａＳ）−３−｛６−［（５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４４mg、１８６μmol、Eq：１．００）をＤＣＭ中ＴＦＡで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ＋ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ１１０：１０：１）後、オフホワイトの固体として標題化合物（５３mg、１１６μmol、収率６２．３％）を与えた。MS (ISP): m/z = 457.3 [(M+H)⁺]。

実施例３
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド
（（３Ｒ，４ａＳ）−３−｛６−［（５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７０mg、８５．９μmol、Eq：１．００）をＤＣＭ中ＴＦＡで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ＋ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ１１０：１０：１）後、薄茶色の発泡物として標題化合物（１８mg、３８．３μmol、収率４４．６％）を与えた。MS (ISP): m/z = 471.3 [(M+H)⁺]。

実施例４
Ｎ−［６−［（１Ｓ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−［６−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロピリジン−２−イル］−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（３９mg、６７．９μmol、Eq：１．００）をＤＣＭ中ＴＦＡで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ＋ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ１１０：１０：１）後、オフホワイトの固体として標題化合物（８．５mg、１７．９μmol、収率２６．４％）を与えた。MS (ISP): m/z = 475.2 [(M+H)⁺]。

実施例５
Ｎ−［６−［（１Ｒ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−［６−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロピリジン−２−イル］−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（８４mg、１４６μmol、Eq：１．００）をＤＣＭ中ＴＦＡで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ＋ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ１１０：１０：１）後、薄黄色の発泡物として標題化合物（４２mg、８８．５μmol、収率６０．５％）を与えた。MS (ISP): m/z = 475.2 [(M+H)⁺]。

実施例６
Ｎ−［６−［（１Ｓ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，１０Ｓ）−１０−［６−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロピリジン−２−イル］−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（３８mg、６４．１μmol、Eq：１．００）をＤＣＭ中ＴＦＡで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ＋ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ１１０：１０：１）後、薄黄色の発泡物として標題化合物（２２mg、１７．９μmol、収率６９．７％）を与えた。MS (ISP): m/z = 493.3 [(M+H)⁺]。

実施例７
Ｎ−［６−［（１Ｒ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，１０Ｓ）−１０−［６−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロピリジン−２−イル］−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−８−イル］カルバマート（７１mg、１２０μmol、Eq：１．００）をＤＣＭ中ＴＦＡで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５ｇ、ＤＳＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）後、薄黄色の発泡物として標題化合物（５７mg、１１５．９μmol、収率９６．６％）を与えた。MS (ISP): m/z = 493.2 [(M+H)⁺]。

Claims

式Ｉ

（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）アリール、
ii）個々にシアノ、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、
iv）個々にシアノ、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され、そして、
Ｒ^２は、Ｒ^４と一緒になって、
ｉ）１又は２個のハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルによって置換されている−（ＣＨ_２）_ｘ−（式中、ｘ＝３又は４である）、及び
ii）−（ＣＨ_２）−（ＣＹ_２）_ｚ−（ＣＨ_２）−（式中、各個々のＹ＝Ｈ又はＦであり、そして、ｚ＝１又は２である）
からなる群より選択され、
Ｒ^３は、
ｉ）Ｃ_１−６アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択される）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
式Ｉａ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、請求項１記載のとおりである）で表される化合物である、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
Ｒ^１が、個々にシアノ及びＣ_１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基によって置換されているヘテロアリールである、請求項１〜２のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物。
Ｒ^１が、個々にシアノ及びＣ_１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基によって置換されているピリジルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物。
Ｒ^１が、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２イル又は５−シアノ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物。
Ｒ^２及びＲ^４が一緒になって、−（ＣＨ_２）−（ＣＹ_２）_ｚ−（ＣＨ_２）−であり、ＹがＨであり、そして、ｚが２である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物。
Ｒ^３が、Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物。
Ｒ^３が、メチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物。
Ｒ^３が、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物。
Ｒ^３が、−ＣＨ_２Ｆである、請求項１〜６又は９のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物。
Ｒ^３が、−ＣＨＦ_２である、請求項１〜６又は９のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物。
以下からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物：
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［６−［（１Ｓ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［６−［（１Ｓ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（ジフルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド。
以下からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物：
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ^６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［６−［（１Ｓ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［６−［（１Ｒ，１０Ｓ）−８−アミノ−１０−（フルオロメチル）−１−オキソ−１λ^６−チア−２，７，９−トリアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１，８−ジエン−１０−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド。
請求項１〜１３のいずれか記載の式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、式ＸＩ’で表される化合物を式ＸＩＩ’で表される化合物と反応させて、式Ｉで表される化合物にすることを含む方法

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、請求項１〜１３に定義したとおりである）。
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか記載の式Ｉで表される化合物。
高いβ−アミロイドレベル、及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー、及び／若しくはβ−アミロイド斑、並びに更には沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３記載の式Ｉで表される化合物。
請求項１〜１３のいずれか記載の式Ｉで表される化合物と、薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質とを含む医薬組成物。
アルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか記載の式Ｉで表される化合物の使用。
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１７記載の医薬組成物。