CN107683283B

CN107683283B - Bace1抑制剂

Info

Publication number: CN107683283B
Application number: CN201680031828.0A
Authority: CN
Inventors: 比约恩·巴特尔斯; 科西莫·多伦特; 沃尔夫冈·古帕; 沃尔夫冈·哈普; 乌尔丽克·奥布斯特·森德; 沃尔特·维凡; 托马斯·沃尔特林
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2015-08-12
Filing date: 2016-08-08
Publication date: 2021-05-18
Anticipated expiration: 2036-08-08
Also published as: US20190270757A1; US10246468B2; JP6895424B2; WO2017025491A1; US10696691B2; EP3334742A1; JP2018522915A; CN107683283A; EP3334742B1; US20190002476A1

Abstract

本发明提供具有BACE1抑制活性的式I的化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。

Description

BACE1抑制剂

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中进行性痴呆的主要起因。其临床症状有记忆、认知、时间和地方定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或者稳定地逆转其临床症状的治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为重大的健康问题，并且也成为它们健康体系的显著经济负担。

AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease：progress and problems on the road to therapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题)，Science.2002 Jul 19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cellbiology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer′s disease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，Annu RevCell Biol.1994；10： 373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白 τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白切割步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最丰富的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于单个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C- 端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在疾病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似性的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域中切割以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置处切割以产生Aβ肽和细胞质片段。γ- 分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白 (PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶) 是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloid precursor protein bythe transmembrane aspartic protease BACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶切割)，Science.1999 Oct 22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1 基因在小鼠中的基因消融清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP 的加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，Mice deficient in BACE1，the Alzheimer′s beta-secretase，havenormal phenotype and abolished beta-amyloid generation(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉样蛋白的产生)，Nat Neurosci. 2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACE knockout mice are healthy despite lacking theprimary beta-secretase activity in brain：implications for Alzheimer′s diseasetherapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法)，Hum Mol Genet. 2001 Jun 1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消融降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimerplaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice(BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响).J Biol Chem.2007Sep 7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗性干预的药剂。已经提交了一些描述各种结构的BACE 1抑制剂的专利申请，例如WO2009103626、WO2010128058、WO2011020806、WO2011029803、WO2011069934、WO2011070029、WO2011138293、WO2012019966、WO2012028563、 WO2012098064、WO2012104263、WO2012107371、WO2012110459、 WO2012119883、WO2012126791、WO2012136603、WO2012139993、 WO2012156284、WO2012163790、WO2012168164、WO2012168175、 WO2013004676、WO2013041499、WO2013110622、WO2013174781、WO2014001228、WO2014114532、WO2014150331、WO2014150340、 WO2014059185和WO2014150344。

此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中、之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生 Aβ。

本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I的化合物在控制或预防疾病如阿尔茨海默病中的用途。

发明领域

本发明提供具有BACE1抑制活性的化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。

发明概述

本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中取代基和变量如以下所述。

本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶 (Memapsin-2))抑制活性，并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。

发明详述

本发明提供式I化合物以及它们的药学上可接受的盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑块在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。

不管被讨论的术语单独出现或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。

除非另外指明，本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。

术语“C_1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示烃基，所述烃基可以是直链或具有单个或多个分支的支链，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C_1-6-烷基”是“C_1-3-烷基”。具体的基团是甲基和乙基。最具体的基团是甲基。

术语“卤素-C_1-6-烷基”或“C_1-6-烷基-卤素”，单独或与其它基团组合，是指被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代的如本文所定义的C_1-6-烷基。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C_1-6-烷基”是氟 -C_1-6-烷基并且特别的“卤素-C_1-3-烷基”是氟-C_1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具体的基团是氟甲基。

术语“氰基”，单独或与其它基团组合，是指N≡C-(NC-)。

术语“卤素”，单独或与其它基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴 (Br)。特别的“卤素”是Cl、I和F。具体的基团是F。

术语“杂芳基”，单独或与其它基团组合，是指这样的芳香碳环基团，其具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6 至10个环原子的多稠合环，并且含有1、2或3个独立地选自N、O和S 的杂原子，尤其是1N或2N，在所述基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并

嗪基、苯并

唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异

唑基、

唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基 (pyrimidinyl)(嘧啶基(pyrimidyl))、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基等。特别的“杂芳基”是吡啶基、吡嗪基和咪唑并[1，2-a]吡啶基。

术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或二环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的“芳基”是苯基。

术语“药学上可接受的盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)(硫酸(sulphuric acid))、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是三氟乙酸。

术语“氨基”，单独或与其他基团组合，是指-NH₂。

术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxyl)”，单独或与其他基团组合，是指-OH。

术语“C_2-6-炔基-C_1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个如本文所定义的C_2-6-炔基，尤其是1个C_2-6-炔基取代的如本文所定义的C_1-6-烷氧基。

术语“C_2-6-炔基”，单独或与其他基团组合，表示2至6个碳原子，尤其是2至4个碳原子的并且包含一个、两个或三个三键的单价直链或支链饱和烃基。C_2-6-炔基的实例包括乙炔基、丙炔基和正丁炔基。

术语“C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个如本文所定义的C_1-6-烷氧基，特别是1个C_1-6-烷氧基取代的如本文所定义的C_1-6-烷基。特别的“C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基”是甲氧基-C_1-6-烷基。实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基等。

术语“C_3-6-环烷基”是指3至8元碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。特别的是具有3、4、5或6元碳环的环烷基。具体的是环丙基。

术语“C_1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，代表-O-C_1-6-烷基，其可以是直链或支链的(具有单个或多个分支)，其中所述烷基通常包含1至6 个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基 (i-丙氧基)、正丁氧基、i-丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、t-丁氧基(叔丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C_1-6-烷氧基”是具有1至4 个碳原子的基团。具体的是乙氧基和甲氧基。

术语“卤素-C_1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素，尤其是氟取代的如本文所定义的C_1-6-烷氧基。特别的“卤素-C_1-6-烷氧基”是氟-C_1-6-烷氧基。具体的“卤素-C_1-6-烷氧基”是CHF₂-CF₂-CH₂-O-、 CHF₂-O-和CF₂-O-。

术语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。

术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的指定成分的产品，以及通过组合特定量的指定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性成分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产品。

术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。

术语“半最大抑制浓度”(IC₅₀)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC₅₀值对数地转换为pIC₅₀值(-logIC₅₀)，其中较高的值表示指数地较大的潜力。IC₅₀值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC₅₀值使用Cheng-Prusoff方程 (Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)的情况下特定抑制剂将占据受体的50％时的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较高的值表示指数地较大的潜力。

“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的途径和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。

术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，具体的、更具体的和最具体的定义。

术语“处理”、“接触”和“反应”当涉及化学反应时意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，可能存在在最终导致所示和/或所需产物的形成的混合物中产生的一种或多种中间体。

术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳香性的常规概念，尤其是在 IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught和 A.Wilkinson(编辑).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。

每当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括作为纯立体异构体的与该手性碳相关的所有立体异构体以及其混合物。

本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。

所有单独的实施方案可以进行组合。

本发明的一个实施方案提供式I的化合物，

其中

n是1、2或3；

R¹选自由以下组成的组：

i)C_1-6-烷基，和

ii)卤素-C_1-6-烷基；

R²选自由以下组成的组：

i)C_1-6-烷基，和

ii)卤素-C_1-6-烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的C原子一起形成C_3-6-环烷基-，其中所述C_3-6-环烷基-任选地被选自由卤素和羟基组成的组中的一个或多个取代基取代；

R³各自独立地选自由以下组成的组：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤素；

R⁴各自独立地选自由以下组成的组：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤素；

或其中R³和R⁴一起是-(CH₂)_m-，其中m是2、3、4或5，

R⁵是氢；

R⁶选自由以下组成的组：

i)C_1-6-烷基，和

ii)卤素-C_1-6-烷基；

R⁷选自由以下组成的组：

i)氢，和

ii)卤素；

R⁸选自由以下组成的组：

i)芳基，

ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自氨基，氰基，卤素，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6- 烷基，C_2-6-炔基-C_1-6-烷氧基，C_2-6-炔基，C_1-6-烷基，其中R⁹是H或C_1-6-烷基的COOR⁹，其中R10是H或C1-6-烷基C3-6-环烷基并且R¹¹是H或C_1-6-烷基的CONR¹⁰R¹¹，任选地被单独地选自由卤素、氰基、C_1-6-烷基和C_1-6-烷氧基组成的组的1-4个取代基取代的C_3-6-环烷基，C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基，和其中环烷基单元被单独地选自由卤素、氰基、C_1-6-烷基和C_1-6-烷氧基组成的组的1-4个取代基取代的C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基；

iii)杂芳基，和

iV)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氨基，氰基，卤素，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6- 烷基，C_2-6-炔基-C_1-6-烷氧基，C_2-6-炔基，C_1-6-烷基，其中R⁹是H或C_1-6-烷基的COOR⁹，其中R10是H或C1-6-烷基C3-6-环烷基并且R¹¹是H或C_1-6-烷基的CONR¹⁰R¹¹，任选地被单独地选自由卤素、氰基、C_1-6-烷基和C_1-6-烷氧基组成的组的1-4个取代基取代的C_3-6-环烷基，C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基，和其中环烷基单元被单独地选自由卤素、氰基、C_1-6-烷基和C_1-6-烷氧基组成的组的1-4个取代基取代的C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基；

或其药用盐。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文中所描述，并且当n＝1时，则5-环具有顺式构型。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其为式Ia的化合物，其中n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文中所描述。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R¹是甲基。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R²是甲基。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R³是氢。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R⁴是氢。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R⁵是氢。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R⁶是甲基。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R⁷是F。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R⁸是被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基、卤素、卤素-C_1-6-烷氧基、卤素-C_1-6-烷基和C_1-6-烷基。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R⁸是杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或1H-吡唑基，各自被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自氰基、卤素、卤素-C_1-6- 烷氧基、卤素-C_1-6-烷基和C_1-6-烷基。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R⁸是被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基和C_1-6- 烷基。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R⁸是被1-2个取代基取代的吡啶基，所述取代基单独地选自氰基和C_1-6- 烷基。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 R⁸是被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基单独地选自氰基、卤素和 C_1-6-烷基。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 n是1。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其中 n是1，R¹是甲基，R²是甲基，R³是H，R⁴是H，R⁵是H，R⁶是甲基，并且R⁷是F。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其选自由以下组成的组：

N-(3-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氰基-2-甲基苯甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二甲基吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-乙氧基吡啶甲酰胺，

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基吡啶甲酰胺，和

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-甲酰胺，

或其药用盐。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺，和

或其药用盐。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺和 N-(3-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并 [1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺，

或其药用盐。

本发明的一个特定实施方案提供通过如本文所描述的方法制备的如本文所描述的式I的化合物。

本发明的一个特定实施方案提供用作治疗活性物质的如本文所描述的式I的化合物。

本发明的一个特定实施方案提供用作BACE1活性的抑制剂的如本文所描述的式I的化合物。

本发明的一个特定实施方案提供用作治疗活性物质的如本文所描述的式I的化合物，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的 β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。

本发明的一个特定实施方案提供用作治疗活性物质的如本文所描述的式I的化合物，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。

本发明的一个特定实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的式I的化合物和药学上可接受的盐和/或药学上可接受的辅助物质。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。

本发明的一个特定实施方案提供用于抑制BACE1活性的如本文所描述的式I的化合物。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。

本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。

本发明的一个特定实施方案提供一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所描述的式I的化合物。

本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所描述的式I 的化合物。

此外，本发明包括式I的化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。

本领域技术人员会认识到式I的化合物可以以互变异构形式存在

所有互变异构形式都被涵盖在本发明中。

式I的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且由此可以作为以下形式存在：外消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的本性，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且意图是以混合物形式的、作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的旋光异构体和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改形式实现这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以分离出单独的对映体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的偶联以形成非对映异构体混合物，之后通过标准方法如分步结晶或色谱来分离单独的非对映异构体。

特定实施方案为以下具体形式：

在实施方案中，在提供旋光纯对映体的情况下，旋光纯对映体意指化合物包含＞90重量％的所需异构体，特别是＞95重量％的所需异构体，或更特别是＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于各化合物的异构体的总重量。可以通过手性选择性合成或通过对映体的分离，制备手性纯或手性富集的化合物。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。

式I的化合物可以通过多种合成路线例如方案1-14中所示的合成路线来制备。本发明的式I的化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。进行反应和得到的产物的纯化所需的技能对本领域技术人员来说是已知的。除非有相反的说明，以下方法描述中所使用的取代基和符号具有本文之前给出的含义。

关键中间体A6可以经由方案1中所描绘的中间体来制备。可以将商购的2-(甲硫基)乙腈(A1)使用碱如例如氢化钠，在适当的烷基化试剂例如烷基碘或烷基溴的存在下，在合适的非质子溶剂例如四氢呋喃中烷基化，以得到相应的中间体A2。备选地，烷基化试剂可以是适当的醛，例如多聚甲醛。之后可以将得到的羟基化合物通过本领域中已知的方法，例如使用合适的氟化剂如二乙基氨基三氟化硫，转化为相应的卤素化合物，以获得中间体A2。烷基化可以逐步进行，或者，如果R¹＝R²，以使用适当的反应物过量的一锅法进行。

方案1

可以将中间体A2使用本领域已知的合适的氧化程序，例如使用高碘酸钠、间-氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂(oxone)，氧化为相应的亚砜A3。以下用于获得中间体A4的亚磺酰亚胺(sulfoximine)部分的形成可以通过本领域已知的方法实现，例如，以两步法，使用例如催化量的四乙酸二铑，和化学计量量的二乙酰氧基亚碘酰苯(diacetoxyiodosobenzene)、三氟乙酰胺和氧化镁，然后水解，例如使用在低级醇中的碳酸钾，或者，备选地，使用催化量的4，4′，4″-三-叔丁基-2，2′：6′，2″-三联吡啶和硝酸银，和化学计量量的4-硝基苯磺酰胺和二乙酰氧基亚碘酰苯，和之后的使用苯硫酚和碳酸铯的水解，两个步骤都在适当的溶剂中。备选地，可以以一步法在伊顿试剂(Eaton′sreagent)(即五氧化二磷在甲磺酸中的溶液)中使用化学计量量的叠氮化钠合成中间体A4。之后可以使中间体A4与适当的烷基化试剂A5 在合适的碱，例如氢化钠、氢化钾或碳酸铯，和任选地催化量的季铵盐，例如四正丁基溴化铵或四正丁基碘化铵的存在下，在合适的非质子溶剂，例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃或乙腈中反应，以得到中间体A6。烷基化试剂A5是受保护的卤代-醇，其中X意指离去基团，例如卤素、(取代的) 芳烃-或(取代的)烷烃磺酸酯，优选溴、碘或三氟甲磺酸酯，并且PG意指保护基，例如四氢吡喃基。

方案2

然后可以将关键中间体A6与亚磺酰亚胺A7在强碱例如碱金属六甲基二硅氨基化物如六甲基二硅氨基锂、碱金属二异丙基氨基化物如二异丙基氨基锂、或烷基锂如正丁基锂的存在下，在无水条件下在合适的非质子溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中反应，以形成作为立体异构体混合物的中间体mix-A8(方案2)。单一立体异构体可以在该阶段通过色谱和方案2中所描绘的途径分离，并且可以采用所分离的单一异构体类似地进行以下方案。备选地，可以将立体异构体的混合物脱保护并且可以将亚磺酰胺部分裂解以得到相应的氨基醇A9，为对映异构体富集的非对映异构体S_R-A9 和S_S-A9的混合物。前缀S_X表示在硫原子处的绝对构型(分别地，对于(S) 为S_S-并且对于(R)为S_R-)。在中间体mix-A8中的保护基PG是酸不稳定的，例如四氢吡喃基的情况下，上述两种裂解可以以一步法在酸性条件下，例如使用氯化氢在醇如甲醇或乙醇中的溶液进行。两种对映异构体富集的非对映异构体S_R-A9和S_S-A9可以通过色谱或通过本领域已知的其他手段分离。备选地，非对映异构体的混合物可以通过合成保持，并且分别得到的混合物可以在之后的阶段通过色谱或通过本领域已知的其他手段分离。

方案3

之后，可以将中间体S_R-A9使用本领域已知的方法，例如使用化学计量量的铜(I)盐例如氯化铜(I)或溴化铜(I)，在合适的溶剂，例如醇，如乙醇中，在升高的温度，如20℃至130℃，优选在70℃至90℃，环化成S_R-A10(方案3)。备选地，可以在合适的非质子溶剂如甲苯中使用化学计量量的路易斯酸如三甲基铝来实现转化。然后将在中间体S_R-A10中的脒官能团通过适当的保护基PG保护以得到中间体S_R-A11。保护基PG应为对于碱性条件稳定的，并且可以是例如叔丁氧基羰基(BOC)。在PG是BOC的情况下，至中间体S_R-A11的转化可以使用本领域已知的条件，例如二碳酸二-叔丁酯，在合适的碱如碳酸氢钠的存在下，并且任选地在催化量的合适的路易斯酸，例如4-(二甲基氨基)-吡啶的存在下，然后加入合适的亲核试剂，例如氨水，以在反应混合物的浓缩前消除过量的二碳酸二-叔丁酯实现。之后，将在中间体S_R-A11中的羟基转化为在中间体S_R-A12中的离去基团OLG。合适的离去基团包括芳烃磺酰基，例如对甲苯磺酰基，烷烃磺酰基，例如三氟甲磺酰基，或者卤素，例如碘。如果OLG是对甲苯磺酰基，至中间体S_R-A12的转化可以在本领域已知的标准条件下，使用例如对甲苯磺酰氯在合适的碱，例如叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，和任选地，催化量的合适的路易斯酸，例如4-(二甲基氨基)-吡啶的存在下实现。当OLG是碘化物时，至中间体S_R-A12的转化可以在本领域已知的标准条件下，使用例如四烷基碘化铵，如四-正丁基碘化铵，在合适的膦，例如三苯基膦，和合适的活化剂，如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，在非质子溶剂，例如二氯甲烷中实现。

类似于上文和方案3中所描述的用于将中间体S_R-A9转化为中间体 S_R-A12的化学，可以将中间体S_S-A9转化为S_S-A12(方案4)。

方案4

以下由中间体S_R-A12开始的环化步骤产生两种非对映异构体S_R-A13 和S_R-A14(方案5)。两种非对映异构体可以通过色谱或本领域已知的其他手段分离，或者混合物可以在以下步骤中反应并且反应产物在之后的阶段通过色谱或本领域已知的其他手段分离。备选地，非对映异构体S_R-A13 和S_R-A14的混合物可以在利用反应性差异的以下步骤中反应。同样地，如果两种非对映异构体S_R-A13或S_R-A14中的一种在以下步骤中具有较高的反应性，则该差异可以用于通过色谱手段分离两种非对映异构体。转化可以使用强碱，如例如六甲基二硅氨基锂或二异丙基氨基锂，在无水条件下在非质子溶剂，例如四氢呋喃中，在-80℃至0℃的温度实现。在某些情况下，两种可能的非对映异构体中的一种是非常优选的，由于空间或热力学原因。

方案5

类似于上文和方案5中所描述的用于将中间体S_R-A12转化为中间体 S_R-A13和S_R-A14的化学，可以将中间体S_S-A12转化为S_S-A13和S_R-A14(方案6)。

方案6

接下来，将中间体S_R-A13转化为中间体S_R-A15，其涉及两步程序。首先，将在中间体S_R-A13中的溴苯部分使用过量的叠氮化钠，催化量或化学计量量的合适的铜(I)盐，如碘化铜(I)，和合适的二氨基配体，如反式 -N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺，和化学计量量的抗坏血酸钠，在适当的极性溶剂，如二

烷和水中，在高温，例如60℃至80℃转化为相应的叠氮苯。通常，在所概述的反应条件下已经形成少量的氨基苯中间体S_R-A15。为了驱使氨基苯形成完全，可以将得到的叠氮基-和氨基苯中间体的混合物与三芳基-或三烷基膦，例如三甲基膦，在合适的溶剂，例如四氢呋喃中反应。

方案7

类似于上文和方案7中所描述的用于将中间体S_R-A13转化为中间体 S_R-A15的化学，中间体S_S-A13可以转化为S_S-A15(方案8)。

方案8

类似于上文和方案7中所描述的用于将中间体S_R-A13转化为中间体 S_R-A15的化学，中间体S_R-A14可以转化为S_R-A16(方案9)。

方案9

类似于上文和方案7中所描述的用于将中间体S_R-A13转化为中间体 S_R-A15的化学，中间体S_S-A14可以转化为S_S-A16(方案10)。

方案10

之后，将中间体S_R-A15通过本领域已知的合适的酰胺键形成方法使用适当的酸R⁸COOH(其中R⁸如上文定义)酰化以形成中间体S_R-A17(方案 11)。这些方法包括，例如，中间体S_R-A16与酸R⁸COOH在化学计量量的 1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺和合适的碱，例如叔胺，如二异丙基乙胺的存在下，在非质子溶剂，例如二氯甲烷中，在-10℃至30℃的温度的反应。备选地，酸R⁸COOH可以使用本领域已知的方法，例如使用草酰氯或亚硫酰氯在非质子溶剂，如二氯甲烷或甲苯中转化为相应的酰氯R⁸COCl。然后可以将分离的酰氯R⁸COCl与中间体S_R-A15在合适的碱，例如叔胺，如二异丙基乙胺的存在下，在非质子溶剂，例如二氯甲烷中，在-10℃至30℃ 的温度反应以形成中间体S_R-A17。最后，通过本领域已知的方法对中间体 S_R-A17脱保护以得到最终化合物S_R-A18。如果PG是BOC，脱保护通过在过量的强酸如三氟乙酸或盐酸的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，或者如果可行，在净条件下不使用溶剂，搅拌中间体S_R-A17 实现。然后，将式S_R-A18的对映异构体富集的产物通过使用合适手性固定相的色谱纯化为其对映异构体纯形式。

方案11

类似于上文和方案11中所描述的用于将中间体S_R-A15转化为对映体纯化的终化合物S_R-A18的化学，中间体S_S-A15可以转化为对映体纯化的终化合物S_S-A18(方案12)。

方案12

类似于上文和方案11中所描述的用于将中间体S_R-A15转化为对映体纯化的终化合物S_R-A18的化学，中间体S_R-A16可以转化为对映体纯化的终化合物S_R-A20(方案13)。

方案13

类似于上文和方案11中所描述的用于将中间体S_R-A15转化为对映体纯化的终化合物S_R-A18的化学，中间体S_S-A16可以转化为对映体纯化的终化合物S_S-A20(方案14)。

方案14

与酸的相应的药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法，例如通过将式I的化合物溶解于合适的溶剂如二氧杂环己烷或四氢呋喃中并且添加适当量的相应酸来获得。产物通常可以通过过滤或通过色谱来分离。用碱将式I的化合物转化为药学上可接受的盐可以通过用这种碱处理这种化合物来进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过将 l/n当量的碱性盐例如M(OH)_n添加到化合物在合适溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液，其中M＝金属或铵阳离子并且 n＝氢氧根阴离子的数目，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。

在实施例中未描述其制备的情况下，可以根据类似方法或根据本文所述的方法制备式I的化合物以及所有中间体产物。起始材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。

应理解，可以将本发明中通式I的化合物在官能团处进行衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。

药理学测试

式I的化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1活性的抑制有关。按照下文给出的测试研究该化合物。

细胞Aβ-降低测定：

可以使用Aβ40AlphaLISA测定。HEK293 APP细胞接种在96孔微量滴定板中的细胞培养基(Iscove′s，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/链霉素) 中，至约80％汇合并且将化合物以在1/3体积培养基中的3x浓度加入(保持终DMSO浓度为1％v/v)。在加湿培养箱中在37℃和5％CO₂下温育18-20 小时后，收获培养上清，用于使用Perkin-Elmer人淀粉样蛋白β1-40(高特异性)试剂盒(目录号：AL275C)确定Aβ40浓度。

在Perkin-Elmer White Optiplate-384(目录号：6007290)中，将2μl培养上清与2μl的10X AlphaLISA抗-hAβ受体珠+生物素化抗体抗-Aβ1-40混合物(50μg/mL/5nM)合并。室温温育1小时后，将16μl的1.25X链霉亲和素(SA)供体珠制备物(25μg/mL)加入并且在暗处温育30分钟。然后使用 EnVision-Alpha读数器记录在615nm处的光发射。将培养上清中的Aβ40 水平计算为最大信号(用1％DMSO而不用抑制剂处理的细胞)的百分比。使用ExcelXLfit软件计算IC₅₀值。

降低野生型小鼠脑中的Aβ40：

动物和安置条件。将动物维持在12/12h明/暗循环中，照明在上午6 点开始，并且在照明期间进行实验。动物安置和实验步骤符合伦理和法律准则并且得到当地兽医当局批准。

实验。将雌性C57Bl/6J小鼠用30mg/kg化合物的剂量处理，每个处理组3-4只动物。将测试化合物溶解在5％EtOH，10％Solutol中，并且以 10mL/kg口服施用。4h后，处死动物并且收集脑和血浆。将脑切成两半并且立即在干冰上冷冻。将脑用于测量Aβ40并且血浆用于确定化合物暴露。用于脑裂解物中Aβ40确定的方法按照已知步骤(Lanz，T.A.；Schachter， J.B.Demonstration of a common artifact in immunosorbent assays ofbrain extracts：development of a solid phase extraction protocol to enablemeasurement of amyloid-β from wild-type rodent brain.J.Neurosci.Methods 2006，157，71-81.)。将脑组织在2％DEA缓冲液中在Roche MagnaLyser(20″， 4000rpm)中匀浆，并且接着在100000g离心1h。将DEA降低至在50mM NaCl中0.2％并且使一半DEA裂解物通过Oasis固相萃取板(Waters；目录号：186000679)，其已经用MeOH活化并且在dH2O(每个1mL)中平衡。在10％和30％MeOH(每个1mL)中洗涤后，将Aβ-肽在0.8mL在90％MeOH 中的2％NH4OH中洗脱。将洗脱物经N2流干燥，并且将干燥的样品在30μL 的AlphaLISA测定缓冲液中重构。通过AlphaLISA测定(Perkin-Elmer)确定Aβ40。在白色96孔半区域微孔板(Perkin-Elmer目录号：6005561)中，将20μL重构的样品与5μL生物素化的BAP-24(对Aβ40的C端特异)混合 (Brockhaus，M.；Grunberg，J.；Rohrig，S.；Loetscher，H.；Wittenburg， N.；Baumeister，R.；Jacobsen，H.；Haass，C.Caspasemediated cleavage is not requiredfor the activity of presenilins in amyloidogenesis and NOTCH signaling(衰老蛋白在淀粉样蛋白生成和NOTCH信号传送中的活性不需要胱天蛋白酶介导的切割).NeuroReport 1998，9，1481-1486.)储液＝ 4.4mg/mL，f.c.5.5μg/mL)，并且5μL 252Q6受体珠(252Q6抗体，Invitrogen AMB0062)已经预先与AlphaLISA受体珠(Perkin-Elmer目录号：6772002) 缀合；最终稀释度1∶500)。将混合物在室温在暗处温育1h。然后加入20μL 链霉亲和素包被的供体珠(Perkin-Elmer目录号：6760002，最终稀释度1∶ 125)，并将该最终混合物在暗处在室温温育另外30min，之后在AlphaScreen 读数器(Perkin-ElmerEnvision 2104)中测量RFU。在处理的动物中对于 Aβ40获得的值与赋形剂组中的值相关并且以％给出。备选地，按照制造商的使用说明，将商用ELISA用于Aβ40确定(Wako ELISA：(“人/大鼠β淀粉样蛋白(40)ELISA试剂盒Wako II”；目录号：294-64701)。此外，在这里， Aβ-降低功效计算为赋形剂组的百分数。

表1：药理学数据

药物组合物

式I的化合物和药学上可接受的盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以注射液的形式。

可以将式I的化合物及其药学上可接受的盐与药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以含有药学上可接受的助剂物质，如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。

含有式I的化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性载体的药物也通过本发明提供，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。

剂量可以在宽范围内变化，并且当然会在每个具体情形中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/ 天变化至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药学上可接受的盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。

以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其代表。药物制剂便利地含有约1-500mg、特别是1-100mg的式I的化合物。根据本发明的组合物的实例为：

实施例A

以通常方式制造具有以下组成的片剂：

表2：可能的片剂组成

制造过程

1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水制粒。

2.在50℃下干燥颗粒。

3.使颗粒通过合适的研磨设备。

4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压片。

实施例B-1

制备具有以下组成的胶囊：

表3：可能的胶囊成分组成

制造过程

1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。

2.加入成分4和5，并混合3分钟。

3.填充至合适的胶囊中。

将式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊，例如硬明胶胶囊中。

实施例B-2

制备具有以下组成的软明胶胶囊：

成分	mg/胶囊
		式I的化合物	5
黄蜡	8
		氢化大豆油	8
部分氢化的植物油	34
		大豆油	110
总计	165

表4：可能的软明胶胶囊成分组成

成分	mg/胶囊
		明胶	75
甘油85％	32
		Karion 83	8(干物质)
二氧化钛	0.4
		氧化铁黄	1.1
总计	116.5

表5：可能的软明胶胶囊组成

制造过程

将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据常规程序处理所填充的软明胶胶囊。

实施例C

制备具有以下组成的栓剂：

成分	mg/栓剂
		式I的化合物	15
栓剂物质	1285
		总计	1300

表6：可能的栓剂组成

制造过程

将栓剂物质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。紧接着，将细粉化的式I的化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。

实施例D

制备具有以下组成的注射液：

成分	mg/注射液.
		式I的化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	适量至pH5.0
注射液用水	至1.0ml

表7：可能的注射液组成

制造过程

将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

实施例E

制备具有以下组成的小药囊：

表8：可能的小药囊组成

制造过程

将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

实验部分

为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅作为其代表。

通用

分析方法

使用Agilent 6850 Series II单通道GC系统记录气相色谱(GC)。柱： AgilentHP-1，30mx0.32mmx0.25μm膜，SN USC174642H，PN 190917-413E；载气：恒定流量模式的氦，压力25psi；标称初始流量7.8mL/min，注入体积1μL；入口：分流(Split)(比例20∶1)；检测器：温度300℃，氢流量30mL/min，空气流量400mL/min。

箱温程序：

HPLC(方法LCMS_fglm)

柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1x30mm， 1.8μm，部件号：959731-902

溶剂A：水0.01％甲酸；溶剂B：乙腈(MeCN)

梯度：

HPLC(方法LCMS_梯度)

溶剂A：水0.01％甲酸；溶剂B：MeCN

梯度：

HPLC(方法7626L05)

柱：Agilent Poroshell 120 EC-C18，4.6x50mm，2.7μm，部件号： 699975-902

溶剂A：MeCN；溶剂B：水/MeCN 95：5v/v；溶剂C：1g四正丁基硫酸氢铵在1L的水/MeCN 1∶4v/v中的溶液。

梯度：

缩写

在实验部分中使用以下缩写：THF，四氢呋喃；MTBE，甲基-叔丁基醚；DMF，二甲基甲酰胺；TLC，薄层色谱。

中间体

Int-5：2-甲基-2-(S-甲基亚氨亚磺酰基(sulfonimidoyl))丙腈的合成

步骤1：2-甲基-2-甲硫基-丙腈(Int-2)

将氢化钠(24.0g，在矿物油中的60％悬浮液，600mmol)用正庚烷 (3x100mL)洗涤并且在0-5℃悬浮于THF(300mL)中。加入2-(甲硫基)乙腈 (Int-1，20g，230mmol)在THF(100mL)中的溶液，并且将得到的悬浮液在 0-5℃(冰浴)搅拌15min。然后，在15min内加入甲基碘(90.8g，40.0mL， 640mmol)在THF中的溶液。将混合物升温并在室温搅拌3h。之后，将反应混合物小心地倒到水(200mL)上并用MTBE(1x500mL，3x150mL)萃取。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥 (硫酸钠)，并且在真空中浓缩，以在真空中干燥(10mbar，40℃，45min)后得到标题化合物，为黄色油状物(23.4g，89％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。GC(方法7626G01)t_R＝2.5min。¹H NMR(CDCl₃，400 MHz)：δ1.65(s，6H)，2.32(s，3H)。

步骤2：2-甲基-2-甲基亚磺酰基-丙腈(Int-3)

将2-甲基-2-(甲硫基)丙腈(Int-2，23g，200mmol)溶解于1，4-二

烷 (115mL)中并且加入水(345mL)。将乳液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入高碘酸钠(44.8g，210mmol)与水(115mL)。将得到的白色悬浮液升温至室温并剧烈搅拌16h。然后，将混合物过滤，将残留物用乙酸乙酯(400mL)洗涤。在滤液的相分离后，将水相用氯化钠饱和，用乙酸乙酯(5x200mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并且在真空中浓缩，以在干燥(50℃，5mbar)后得到标题化合物，为黄色油状物(25g)。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度50∶50至0∶100进行洗脱)纯化，以得到标题化合物，为黄色油状物(23.3g，89％)。¹H NMR(CDCl₃， 400MHz)：δ1.59(s，3H)，1.68(s，3H)，2.74(s，3H)。

步骤3：2-甲基-2-(S-甲基磺酰(三氟乙酰基亚氨基)(sulfon(trifluoracetylimidoyl)))丙腈(Int-4)

将2-甲基-2-(甲基亚磺酰基)丙腈(Int-3，9.8g，74.7mmol)在0-5℃(冰浴) 溶解于二氯甲烷(390mL)，并且相继加入2，2，2-三氟乙酰胺(17.0g，151mmol)、氧化镁(12.7g，307mmol)和乙酸铑(II)二聚体(850mg，1.92mmol)。最后，加入二乙酸碘苯(36.3g，113mmol)在二氯甲烷(98.0mL)中的溶液并且将混合物在0-5℃搅拌1h，然后在室温搅拌6h。然后，加入第二部分的乙酸铑 (II)二聚体(850mg，1.92mmol)并且将悬浮液在室温搅拌另外的95h。将反应混合物过滤，将残留物用二氯甲烷(100mL)洗涤并且将合并的滤液在真空中浓缩以得到作为粗产物的深色油状物。在柱色谱(硅胶，100g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至50∶50进行洗脱)和在真空中干燥(50℃，5mbar) 后，分离标题化合物，为淡黄色油状物，其通过静置凝固(13.74g，76％)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝0.97min。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.91(s， 3H)，1.91(s，3H)，3.65(s，3H)。MS(ES-)m/z 241.1[M-H]。

步骤4：2-甲基-2-(S-甲基亚氨亚磺酰基)丙腈(Int-5)

将2-甲基-2-(S-甲基磺酰(三氟乙酰基亚氨基))丙腈(Int-4，9.90g， 40.9mmol)在0-5℃(冰浴)溶解于甲醇(100mL)。加入碳酸钾(28.2g，204mmol) 与甲醇(20mL)并且将得到的悬浮液在室温搅拌0.5h。将反应混合物用 MTBE(250mL)稀释并且加入硅胶(25g)，将混合物搅拌15min。之后，将其通过硅胶塞(35g)过滤，将残留物用MTBE/甲醇2∶1(v/v，250mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩以得到黄色油状物。将该物质再溶解于乙酸乙酯(200mL)中并且通过硅胶塞(40g)过滤，将残留物用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将合并的滤液再次在真空中浓缩以得到粗产物，为黄色油状物(5.98g)。将粗制物通过柱色谱(硅胶，100g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度50∶50至100∶0 进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(50℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡黄色固体(4.54g，76％)。GC(方法7626G01)t_R＝9.7min。¹HNMR(CDCl₃，400 MHz)：δ1.75(s，3H)，1.76(s，3H)，2.79(br s，1H)，3.15(s，3H)。

Int-7：(R，E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成

向1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮(22.5g，102mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.2g，107mmol)在四氢呋喃(300mL)中的混合物加入乙氧化钛 (IV)(53.5g，49.6mL，235mmol)。将反应混合物在65℃加热17h。之后，将混合物冷却至40-45℃并且加入罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液(630g/L， 200mL)，将混合物在40-45℃搅拌1h。将其用TBME(300mL)稀释。在相分离后，将乳状水层用TBME(2x200mL)萃取，将合并的有机物用碳酸氢钠水溶液(5％m/m，250mL)和盐水(250mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，330g，利用乙酸乙酯 /正庚烷，梯度5∶95至45∶55进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar) 后得到标题化合物(28.2g，86％产率)，为淡棕色固体。¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)：δ1.33(s，9H)，2.76(d，J＝3.4Hz，3H)，7.02(dd，J＝8.9，10.7Hz，1 H)，7.49-7.47(m，1H)，7.77(dd，J＝2.2，6.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z 320.1& 322.1[M+H，Br]。

Int-9：2-甲基-2-[S-甲基-N-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)亚氨亚磺酰基] 丙腈的合成

将氢化钾(在矿物油中的30％悬浮液，54.7g，410.4mmol)在 DME(200.0mL)中的悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)。然后将2-甲基-2-(甲基亚氨亚磺酰基)丙腈(Int-5，30.0g，205.2mmol)在DME(100.0mL)中的溶液逐滴加入到混合物。之后，将混合物升温至23℃并搅拌3h。然后，将四-正丁基溴化铵(3.3g，10.26mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(Int-8，85.8g， 410.4mmol)在DME(100.0mL)中的溶液加入到反应混合物中。将混合物在 23℃搅拌16h。在已经通过tlc检测到起始材料的完全消耗后，将混合物倒入碳酸氢钠的饱和水溶液(500mL)中并且用乙酸乙酯(300mL)稀释。在相分离后，将水相用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，将合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱(硅胶，利用乙酸乙酯/石油醚50∶50进行洗脱)纯化以得到标题化合物，为黄色油状物(45.0g，80％产率)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.46-1.61(m，4H)，1.67-1.86(m，2 H)，1.76(s，6H)，3.09&3.10(2s，3H，diast.)，3.31-3.54(m，4H)，3.77-3.91 (m，2H)，4.60-4.64(m，1H)。

Int-11A和Int-11B：2-((R，2R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-N-(2-羟乙基) 丙基亚氨亚磺酰基)-2-甲基丙腈(Int-11A)和2-((S，2R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙基亚氨亚磺酰基)-2-甲基丙腈(Int-11B)的合成

步骤1：(R)-N-((2R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-(2-氰基-N-(2-((四氢-2H-吡喃 -2-基)氧基)乙基)丙烷-2-基亚氨亚磺酰基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(Int-10(mix))

在-75℃在10min内向2-甲基-2-[S-甲基-N-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基) 亚氨亚磺酰基]丙腈(Int-9，1.41g，5.14mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液加入六甲基二硅氨基锂在THF/乙苯中的溶液(1.0M，5.14mL，5.14mmol)，将混合物在-75℃搅拌1h。然后，在15min内将(R，E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基) 亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(Int-7，1.35g，4.22mmol)在二氯甲烷(8.0mL) 中的溶液加入到反应混合物中。将得到的深棕色溶液在-75℃搅拌2h。然后，将反应混合物通过加入氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭，将其升温至 0℃。在相分离后，将水相用二氯甲烷(2x50mL)萃取，将合并的有机层通过硫酸钠干燥。在过滤后，浓缩滤液以得到粗产物。将粗制物通过柱色谱 (硅胶，120g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至70∶30进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物(1.75g，70％产率)，为淡黄色粘性泡沫并且为非对映异构体的混合物。MS(ES+)m/z510.3&512.3 [M+H-THP]。

步骤2：2-((R，2R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙基亚氨亚磺酰基)-2-甲基丙腈(Int-11A)和2-((S，2R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-N-(2-羟乙基)丙基亚氨亚磺酰基)-2-甲基丙腈(Int-11B)

在0℃向(R)-N-((2R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-(2-氰基-N-(2-((四氢-2H-吡喃 -2-基)氧基)乙基)丙烷-2-基亚氨亚磺酰基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(Int-10(mix)，1.75g，2.94mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入氯化氢在甲醇/乙酸甲酯中的溶液(大约20％m/m，21.7mL，122mmol)，其之前已经通过在-15-0℃(冰/氯化钠/乙醇浴)将乙酰氯(9.59g，8.68mL，122mmol) 加入到甲醇(13mL)制备。将反应混合物在0℃搅拌30min。之后，将反应混合物倒入碳酸钠的水溶液(10％m/m，125mL)中，pH检验为大约11。将混合物用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x60mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，80g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度2∶98至5∶95中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物Int-11B(第一洗脱，605mg， 50％，无色粘稠油状物)和Int-11A(第二洗脱，420mg，35％，无色粘稠油状物)，为分离的非对映异构体。合并的产率为85％。

Int-11A：HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝0.97min。¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)：δ1.67(s，3H)，1.68(s，3H)，1.70(s，3H)，2.42(br s，3H)，3.16-3.36 (m，2H)，3.51-3.58(m，2H)，3.73(d，J＝13.5Hz，1H)，3.98(d，J＝13.5Hz，1 H)，6.96(dd，J＝8.6，11.8Hz，1H)，7.41(ddd，J＝2.4，4.2，8.6Hz，1H)，7.80 (dd，J＝2.4，7.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z406.1&408.1[M+H]。

Int-11B：HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝0.89min。¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)：δ1.67(s，3H)，1.70(2s，6H)，2.28(br s，3H)，2.99-3.09(m，1H)， 3.13-3.22(m，2H)，3.29-3.38(m，1H)，3.59(d，J＝13.5Hz，1H)，4.11(dd，J ＝1.2，13.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.5，11.7Hz，1H)，7.42(ddd，J＝2.4，4.2， 8.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.4，7.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z406.1&408.1 [M+H]。

Int-13A：((1R，5R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

步骤1：(1R，3R)-5-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-12A)

向2-((R，2R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)丙基亚氨亚磺酰基)-2-甲基丙腈(Int-11A，420mg，1.03mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入溴化铜(I)(171mg，1.19mmol)。将混合物在78℃搅拌2h。然后，将反应混合物冷却至室温，倒入水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)的混合物中。加入氨水 (25％m/m，5mL)并且将得到的混合物搅拌10min。在相分离后，将水层用乙酸乙酯(1x80mL)萃取。将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物，为粘性泡沫，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤(420mg)。

步骤2：((1R，5R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-13A)

向(1R，3R)-5-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-12A，来自先前步骤的粗制物， 420mg，1.03mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(2.5mL)中的悬浮液，加入固体碳酸氢钠(117mg，1.4mmol)，然后加入Boc-酸酐(282mg，1.29mmol)。将混合物在22℃搅拌17h。将反应混合物用碳酸钠水溶液(10％m/m，30mL) 稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(1x50mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度35∶65至75∶25进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物(300mg，通过两步的57％产率)，为无色粘稠油状物。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.26min。MS(ES+)m/z506.3 &508.3[M+H]。

Int-16AB：((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧 -3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

步骤1：4-甲基苯磺酸2-(((1R，3R)-3-(5-溴-2-氟苯基)-5-((叔丁氧基羰基) 氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)乙酯(Int-14A)

将((1R，5R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-13A，407mg，804μmol) 溶解于二氯甲烷(10mL)中并且将溶液冷却至0-5℃(冰浴)。在0℃加入三乙胺(163mg，224μL，1.61mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(4.9mg，40μmol)，然后加入对甲苯磺酰氯(184mg，964μmol)。将得到的无色溶液在室温搅拌 16h。之后，将混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至65∶35进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色泡沫(400mg，72％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝3.7min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.53(s，3H)，1.57(s，9H)，1.72(s，3H)，1.84(s，3H)，2.37-2.47(m，1H)， 2.45(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.57-3.70(m，1H)，3.66(d，J＝15.3Hz，1H)， 3.72-3.81(m，1H)，3.93(d，J＝15.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.6，11.8Hz，1H)， 7.30-7.38(m，3H)，7.40-7.46(m，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，10.89(s，1H)。MS(ES+)m/z660.4&662.4[M+H]。

步骤2：((3aS，4R，8R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15AB)

在-75℃在10min内向4-甲基苯磺酸2-(((1R，3R)-3-(5-溴-2-氟苯基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)乙酯(Int-14A，360mg，545μmol)在无水THF(6mL)中的溶液逐滴加入六甲基二硅氨基锂在THF/乙苯中的溶液(1M，1.63mL，1.63mmol)。然后，将黄色溶液升温至-20℃(冰/乙醇/氯化钠浴)并且搅拌1h。之后，将反应通过加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和水(30mL)猝灭，并且用乙酸乙酯 (2x50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，通过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度25∶75至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃， 5mbar)后得到标题化合物(140mg，51％产率)，为近棕色泡沫。HPLC(方法 LCMS_梯度)t_R＝2.9min。MS(ES+)m/z 488.3&490.3[M+H]。

步骤3：((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7- 四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-14AB，137mg，280μmol) 溶解于乙醇(2.4mL)和水(1mL)中，并且加入叠氮化钠(146mg，2.24mmol)、碘化铜(I)(21.4mg，112μmol)、抗坏血酸钠(22.2mg，112μmol)和反式-N，N′- 二甲基-1，2-环己烷二胺(31.9mg，224μmol)。将绿色混合物在70℃搅拌 45min。然后，将反应混合物冷却至室温，并且加入另外的叠氮化钠(146mg， 2.24mmol)、碘化铜(I)(21.4mg，112μmol)、抗坏血酸钠(22.2mg，112μmol) 和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(31.9mg，224μmol)。将混合物在70℃ 搅拌1h。之后，消耗所有起始材料。将反应混合物用水(40mL)和碳酸钠水溶液(10％m/m，10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到粗产物。将粗制物溶解于THF(6mL)和水(2mL)中，加入三甲基膦在THF中的溶液 (1M，280μL，280μmol)并且将反应混合物在室温搅拌45min。然后，将混合物用水(30mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。在相分离后，将水层用二氯甲烷 (2x50mL)萃取，将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度45∶55至100∶0，然后乙酸乙酯/甲醇19∶1进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar) 后得到标题化合物(80mg，65％产率)，为淡黄色固体。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.95min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.56(s，9H)，1.71-1.81(m， 1H)，1.74(s，3H)，1.86(s，3H)，2.09-2.22(m，1H)，2.10(s，3H)，3.42-3.51 (m，1H)，3.65-3.79(m，1H)，4.05-4.15(m，1H)，6.58-6.66(m，1H)，6.78-6.87 (m，1H)，6.92(dd，J＝8.7，12.1Hz，1H)，11.39(s，1H)。MS(ES+)m/z 425.3 [M+H]。

Int-16ABp：对映体纯的((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

通过手性制备HPLC(Reprosil Chiral NR，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)80/20，流量1.0mL/min)进行((3aS，4R，8R)-4-(5- 氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16AB，1.30g，3.06mmol，e.r.94∶6)的对映异构体纯化，以得到所需的(-)-旋光的第一洗脱对映异构体，为灰白色固体 (Int-16ABp，1.00g，77％，e.r.＞99.5：0.5)。

Int-13B：((1S，SR)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

步骤1：(1S，3R)-5-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-12B)

向2-((S，2R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)丙基亚氨亚磺酰基)-2-甲基丙腈(Int-11B，840mg，2.07mmol)在乙醇(12mL)中的溶液加入溴化铜(I)(341mg，2.38mmol)。将混合物在78℃搅拌4h。然后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)和二氯甲烷(100mL)稀释，并且通过加入氨水 (2M，15mL)将pH调至11-12。将得到的混合物搅拌10min，将水层用二氯甲烷/乙醇19∶1(v/v)的混合物(2x100mL)萃取。将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物，为粘性泡沫，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤(850mg)。

步骤2：((1S，5R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-13B)

向(1S，3R)-5-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-12B，来自先前步骤的粗制物， 850mg，2.07mmol)在四氢呋喃(25mL)和水(5mL)中的悬浮液中，加入固体碳酸氢钠(234mg，2.79mmol)，然后加入Boc-酸酐(564mg，2.58mmol)。将混合物在22℃搅拌17h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(5％m/m，50mL) 稀释并且用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的萃取物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，40g，利用乙酸乙酯/ 正庚烷，梯度40∶60至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar) 后得到标题化合物(545mg，通过两步的52％产率)，为蜡状固体。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝2.7min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.57(s，9H)， 1.67(s，3H)，1.76(s，3H)，1.87(s，3H)，2.34(t，J＝6.3Hz，1H)，3.29-3.34 (m，2H)，3.62-3.69(m，2H)，3.75(d，AB，J＝15.3Hz，1H)，3.85(d，AB，J＝15.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5，11.7Hz，1H)，7.38-7.48(m，2H)，11.02(s，1 H)。MS(ES+)m/z506.2&508.2[M+H]。

Int-16BA：((3aR，4R，8S)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧 -3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

步骤1：4-甲基苯磺酸2-(((1S，3R)-3-(5-溴-2-氟苯基)-5-((叔丁氧基羰基) 氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)乙酯(Int-14B)

将((1S，5R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-13B，500mg，987μmol) 溶解于二氯甲烷(10mL)中并且将溶液冷却至0-5℃(冰浴)。在0℃加入三乙胺(200mg，275μL，1.97mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(6.0mg，49μmol)，然后加入对甲苯磺酰氯(226mg，1.18mmol)。将得到的无色溶液在室温搅拌16h。之后，将混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗制物通过柱色谱(硅胶，40g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至60∶40进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物(495mg，76％产率)，为白色泡沫。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝3.7min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.57(s，9H)，1.60(s，3H)，1.67(s，3H)，1.84(s，3H)，2.46(s，3H)， 3.28-3.45(m，2H)，3.64(d，J＝15.3Hz，1H)，3.81(d，J＝15.1Hz，1H)，4.07 (t，J＝6.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.5，11.7Hz，1H)，7.32-7.47(m，2H)，7.35 (d，J＝8.1Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，11.00(s，1H)。MS(ES+)m/z 660.3&662.3[M+H]。

步骤2：((3aR，4R，8S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15BA)

在75℃在5min内向4-甲基苯磺酸2-(((1S，3R)-3-(5-溴-2-氟苯基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)乙酯(Int-14B，490mg，742μmol)在干THF(10mL)中的溶液逐滴加入六甲基二硅氨基锂(LHMDS)在THF中的溶液(1M，2.23mL，2.23mmol)。然后，将黄色溶液升温至-15℃(冰/乙醇/氯化钠浴)并且搅拌1h。之后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(40mL)中并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，通过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度 30∶70至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物(312mg，85％产率)，为灰白色固体。HPLC(方法LCMS_梯度) t_R＝2.7min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.12(s，3H)，1.56(s，9H)，1.73(s， 3H)，1.75(s，3H)，2.12-2.28(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，3.68-3.86(m，2H)，4.38-4.47(m，1H)，7.05(dd，J＝8.7，11.9Hz，1H)，7.49(ddd，J＝2.4，4.2，8.7 Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.4，7.3Hz，1H)，11.02(s，1H)。MS(ES+)m/z 488.2& 490.2[M+H]。

步骤3：((3aR，4R，8S)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7- 四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16BA)

将((3aR，4R，8S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15BA，255mg，522μmol) 溶解于乙醇(4.5mL)和水(2mL)中，并且加入叠氮化钠(272mg，4.18mmol)、碘化铜(I)(39.8mg，209μmol)、抗坏血酸钠(41.4mg，209μmol)和反式-N，N′- 二甲基-1，2-环己烷二胺(59.4mg，418μmol)。将深蓝色混合物在70℃搅拌 45min。然后，将反应混合物冷却至室温，并且加入另外的叠氮化钠(272mg， 4.18mmol)、碘化铜(I)(39.8mg，209μmol)、抗坏血酸钠(41.4mg，209μmol) 和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(59.4mg，418μmol)。将混合物在70℃ 搅拌1h。之后，消耗所有起始材料。将反应混合物用水(60mL)和碳酸钠水溶液(10％m/m，30mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到粗产物 (302mg)。将粗制物溶解于THF(6mL)和水(2mL)中，加入三甲基膦在THF 中的溶液(1M，574μL，574μmol)并且将反应混合物在室温搅拌1h。然后，将混合物用水(60mL)和二氯甲烷(80mL)稀释。在相分离后，将水层用二氯甲烷(3x60mL)萃取，将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度45∶55 至100∶0，然后乙酸乙酯/甲醇19∶1进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃， 5mbar)后得到标题化合物(202mg，90％产率)，为淡黄色泡沫。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝2.0min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ¹H NMR(CDCl₃， 300MHz)：δ1.12(s，3H)，1.55(s，9H)，1.71(s，3H)，1.74(s，3H)，2.10-2.26 (m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，3.66(br s，2H)，3.67-3.84(m，2H)，4.43(ddd，J ＝1.7，6.6，10.5Hz，1H)，6.61(ddd，J＝2.8，3.6，8.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.8， 6.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.7，12.1Hz，1H)，10.95(s，1H)。MS(ES+)m/z 425.3[M+H]。

实施例

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(1AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AB)

将5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(49.3mg，304μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL) 中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(54.3mg，37.5μL，428μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，29μL，9μmol)。将混合物在室温搅拌2.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯，为红色油状物(54.8mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-16AB，76mg，179μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(31mg，42μL，242μmol)，然后加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，40.4mg，223μmol)在二氯甲烷 (7.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15min。然后，加入甲醇(3mL)，将混合物在室温搅拌10min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度25∶75至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡棕色泡沫(96mg，94％)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.29min。MS(ES+)m/z 569.5[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(1AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AB，96mg，169μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (408mg，276μL，3.58mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(5mL)中，加入氨水(25％m/m，200μL)，在室温搅拌5min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡棕色固体(54mg，68％产率)，为对映异构体的混合物(有利于标题化合物的e.r.96∶4)，其可以通过手性制备HPLC(ReprosilChiral NR，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)60/40，流量1.0mL/min)分离。HPLC(方法LCMS_梯度) t_R＝1.27min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.49-1.68(m，1H)，1.77(s，3H)， 1.88(s，3H)，1.92-2.03(m，1H)，1.93(s，3H)，2.88(s，3H)，3.41(dd，J＝7.2，10.4Hz，1H)，3.64(ddd，J＝4.9，10.6，10.6Hz，1H)，4.25(ddd，J＝1.2，7.1， 12.3Hz，1H)，4.66(br s，2H)，7.08(dd，J＝8.7，11.7Hz，1H)，7.88-7.98(m，2 H)，8.18(dd，J＝2.8，7.1Hz，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，10.05(s，1H)。 MS(ES+)m/z 469.4[M+H]。

N-(3-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(1BA)

步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(5-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17BA)

将5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(64.9mg，400μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL) 中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(71.5mg，49.3μL，563μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，38μL，11μmol)。将混合物在室温搅拌90min。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯，为红色油状物(72.2mg，定量)。之后，将((3aR，4R，8S)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-16BA，100mg，236μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(41mg，55μL，318μmol)，然后加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，53mg，295μmol)在二氯甲烷 (7mL)中的溶液。将反应混合物在10-15℃搅拌15min。然后，加入甲醇(3mL)，将混合物在室温搅拌1h并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶， 12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度25∶75至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡棕色粘稠油状物(121mg， 90％)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.27min。MS(ES+)m/z 569.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(1BA)

将((3aR，4R，8S)-4-(5-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17BA，121mg，213μmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(5mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌5min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度2∶98至8∶92中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡棕色固体(78mg，70％产率)，为单一对映异构体(在手性HPLC柱Reprosil Chiral NR，Chiralpak AD的筛选后)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.13min。¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)：δ1.15(s，3H)，1.67(s，3H)，1.71(s，3H)，2.19-2.37(m，1H)， 2.56-2.67(m，1H)，2.86(s，3H)，3.60-3.70(m，1H)，3.79(ddd，J＝4.8，10.2，10.2Hz，1H)，4.43-4.52(m，1H)，7.13(dd，J＝8.9，11.9Hz，1H)，7.70(dd，J ＝2.6，7.1Hz，1H)，7.84(ddd，J＝2.6，4.0，8.9Hz，1H)，7.93-7.97(m，1H)， 8.72(dd，J＝0.6，2.0Hz，1H)，9.98(s，1H)。MS(ES+)m/z 469.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺(2AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-18AB)

将5-氰基-3-氯吡啶甲酸(43.9mg，240μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(42.7mg，29.4μL，336μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，39μL，12μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-氰基-3-氯吡啶甲酰氯，为棕色油状物(48mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，60mg，141μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(31.1mg，42μL，242μmol)，然后加入5-氰基-3-氯吡啶甲酰氯(见上，38.4mg，192μmol)在二氯甲烷(4mL) 中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶， 12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度30∶70至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为棕色固体(77mg，93％)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.22min。MS(ES+)m/z 589.5[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺(2AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-18AB，77mg，130μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (403mg，272μL，3.53mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度2∶98至8∶92中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡黄色固体(50mg，78％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.14min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.46-1.64(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92-2.03(m，1H)，1.92(s，3 H)，3.41(dd，J＝7.3，10.5Hz，1H)，3.63(ddd，J＝5.0，10.7，10.7Hz，1H)， 4.24(ddd，J＝1.3，7.1，12.3Hz，1H)，4.67(br s，2H)，7.09(dd，J＝8.7，11.7 Hz，1H)，7.94(ddd，J＝3.0，4.1，8.8Hz，1H)，8.16-8.20(m，1H)，8.19(d，J＝ 1.8Hz，1H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，9.74(s，1H)。MS(ES+)m/2489.4 [M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺(3AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(3，5-二氯吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-19AB)

将3，5-二氯吡啶甲酸(61.5mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，48μL，15μmol)。将混合物在室温搅拌2.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到3，5-二氯吡啶甲酰氯，为黄色油状物(67mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.4mg，56μL，320μmol)，然后加入3，5-二氯吡啶甲酰氯(见上，54mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度30∶70至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡棕色固体(103mg，92％)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.34min。MS(ES+)m/z 598.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺(3AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(3，5-二氯吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基 -8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-19AB，103mg，172μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)中，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度2∶98至6∶94中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色粉末(36mg，41％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.27min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.47-1.67(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.91-2.03(m，1H)，1.92(s，3 H)，3.41(dd，J＝7.2，10.6Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.7，10.7Hz，1H)， 4.24(ddd，J＝1.3，7.1，12.3Hz，1H)，4.65(br s，2H)，7.07(dd，J＝8.9，11.7Hz，1H)，7.91-7.97(m，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.8，7.1 Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，9.76(s，1H)。MS(ES+)m/z498.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺(4AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(2-氯-4-氰基苯甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-20AB)

将2-氯-4-氰基苯甲酸(58.2mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，48μL，15μmol)。将混合物在室温搅拌2.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到2-氯-4-氰基苯甲酰氯，为黄色油状物(64mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.4mg，56μL，320μmol)，然后加入2-氯-4-氰基苯甲酰氯(见上，51mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL) 中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶， 12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度35∶65至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡黄色固体(96mg，87％)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.22min。MS(ES+)m/z 588.5[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺(4AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(2-氯-4-氰基苯甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基 -8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-20AB，96mg，163μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度2∶98至8∶92中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色粉末(48mg，60％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.12min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.43-1.60(m，1H)，1.73(s，3H)，1.85(s，3H)，1.89(s，3H)，1.92-2.02(m，1 H)，3.39(dd，J＝7.6，10.4Hz，1H)，3.60(ddd，J＝5.0，10.7，10.7Hz，1H)， 4.17-4.26(m，1H)，4.69(br s，2H)，7.09(dd，J＝8.8，11.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，7.76-7.86(m，3H)，8.14(s，1H)，8.17(dd，J＝2.8，7.1 Hz，1H)。MS(ES+)m/z 488.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺(5AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-21AB)

将5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(60.6mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL) 中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌3h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯，为绿色油状物(66mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL， 283μmol)，然后加入5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯(见上，52.8mg，256μmol) 在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度35∶65至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡黄色固体(102mg，91％)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.32min。MS(ES+)m/z 596.5 [M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺 (5AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-21AB，102mg，171μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m， 250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M氨进行洗脱) 纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色粉末 (82mg，96％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.35min。¹H NMR(CDCl₃， 300MHz)：δ1.47-1.71(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.90-2.04(m，1 H)，1.93(s，3H)，3.42(dd，J＝7.7，10.5Hz，1H)，3.64(ddd，J＝4.9，10.6，10.6 Hz，1H)，4.19-4.29(m，1H)，4.66(br s，2H)，6.66(t，J＝71.9Hz，1H)，7.08 (dd，J＝8.7，11.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，7.91-7.98(m，1H)， 8.22(dd，J＝2.8，7.1Hz，1H)，8.34(d，J＝8.7Hz，1H)，8.48(d，J＝2.2Hz，1 H)，9.86(s，1H)。MS(ES+)m/z496.4[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺 (6AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-2- 氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-22AB)

将4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(63mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL， 448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氯，为黄色油状物(69mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol) 溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3- 甲酰氯(见上，55mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度35∶65至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色固体(77mg，68％)。HPLC(方法LCMS_fglm) t_R＝1.26min。MS(ES+)m/z 603.5[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(6AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-22AB，77mg，128μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％ m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至8∶92中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色粉末(64mg，定量)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.14min。¹H NMR(CDCl₃， 300MHz)：δ1.47-1.65(m，1H)，1.76(s，3H)，1.88(s，3H)，1.90-2.02(m，1 H)，1.91(s，3H)，3.41(dd，J＝7.7，10.3Hz，1H)，3.63(ddd，J＝4.9，10.6，10.6 Hz，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.65(br s，2H)，7.06(dd，J＝8.9，11.7Hz，1H)，7.16(t，J＝59.9Hz，1H)，7.80-7.87(m，1H)，7.94(s，1H)，8.15(dd，J＝2.7， 7.0Hz，1H)，8.58(s，1H)。MS(ES+)m/z 503.4[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺 (7AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-23AB)

将5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(65.4mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷 (5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL， 448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰氯，为黄色油状物(71mg，定量)。之后，将 ((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol) 溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.4mg，56μL，320μmol)，然后加入5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰氯 (见上，56.8mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃ 搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度 35∶65至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为无色粘稠油状物(118mg，通过HPLC的86％纯度，88％产率)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.31min。MS(ES+)m/z 611.5[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺(7AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-23AB，118mg，86％纯度，166μmol)溶解于二氯甲烷(5mL) 中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水 (25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度2∶98至8∶92中的2M 氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色粉末(61mg，72％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.35min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.47-1.65(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)， 1.92(s，3H)，1.93-2.03(m，1H)，3.42(dd，J＝7.3，10.3Hz，1H)，3.64(ddd，J ＝5.0，10.6，10.6Hz，1H)，4.19-4.29(m，1H)，4.66(br s，2H)，4.67(dt，J＝4.0， 13.5Hz，2H)，6.17(tt，J＝4.0，54.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.9，11.7Hz，1H)， 7.89-7.96(m，1H)，8.21(dd，J＝2.8，7.1Hz，1H)，8.28(d，J＝1.4Hz，1H)， 9.03(d，J＝1.2Hz，1H)，9.51(s，1H)。MS(ES+)m/z 511.4[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(8AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-24AB)

将3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(72.3mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL) 中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰氯，为黄色油状物(78mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2- 氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL， 283μmol)，然后加入3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰氯(见上，62mg，256μmol) 在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度25∶75至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色固体(100mg，84％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.35min。MS(ES+)m/z 632.5[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺 (8AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-24AB，100mg，158μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％ m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度2∶98至6∶94中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色粉末(69mg，81％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.40min。¹H NMR (CDCl₃，300MHz)：δ1.45-1.67(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.91-2.03 (m，1H)，1.92(s，3H)，3.41(dd，J＝7.4，10.4Hz，1H)，3.63(ddd，J＝5.0，10.6， 10.6Hz，1H)，4.24(ddd，J＝1.2，7.2，12.3Hz，1H)，4.64(br s，2H)，7.08(dd， J＝8.7，11.7Hz，1H)，7.98(ddd，J＝2.9，4.1，8.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.8， 7.1Hz，1H)，8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，9.70(s，1H)。 MS(ES+)m/z 532.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氰基-2-甲基苯甲酰胺(9AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(4-氰基-2-甲基苯甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-25AB)

将4-氰基-2-甲基苯甲酸(51.6mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌3h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到4-氰基-2-甲基苯甲酰氯，为无色油状物(57mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入4-氰基-2-甲基苯甲酰氯(见上，46mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL) 中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌25min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶， 12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度40∶60至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为无色油状物(107mg，71％纯度(HPLC)，71％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.22min。MS(ES+)m/z 568.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氰基-2-甲基苯甲酰胺(9AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(4-氰基-2-甲基苯甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-25AB，107mg，71％纯度，134μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％ m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度2∶98至6∶94中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色粉末(48mg，77％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.18min。¹H NMR (CDCl₃，300MHz)：δ1.42-1.60(m，1H)，1.73(s，3H)，1.85(s，3H)，1.89(s，3 H)，1.90-2.04(m，1H)，2.54(s，3H)，3.39(dd，J＝7.5，10.5Hz，1H)，3.61(ddd，J＝4.8，10.6，10.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝7.4，12.2Hz，1H)，4.64(br s，2 H)，7.08(dd，J＝8.9，11.5Hz，1H)，7.58(s，3H)，7.77(s，1H)，7.80-7.88(m，1 H)，8.08-8.15(m，1H)。MS(ES+)m/z 468.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺(10AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-26AB)

将5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酸(65.1mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷 (5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL， 448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰氯，为黄色油状物(70mg，定量)。之后，将 ((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol) 溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰氯(见上，56.5mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃ 搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度 40∶60至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为无色粘稠油状物(113mg，通过HPLC的86％纯度，84％产率)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.29min。MS(ES+)m/z 610.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺 (10AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-26AB，113mg，86％纯度，159μmol)溶解于二氯甲烷(5mL) 中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水 (25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M 氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色粉末(71mg，88％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.34min。¹H NMR (CDCl₃，300MHz)：δ1.51-1.66(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92-2.03 (m，1H)，1.93(s，3H)，3.41(dd，J＝7.7，10.1Hz，1H)，3.64(ddd，J＝4.8，10.5， 10.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝7.9，12.1Hz，1H)，4.33(dt，J＝4.0，12.8Hz，2H)， 4.68(br s，2H)，6.16(tt，J＝3.8，54.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.9，11.7Hz，1H)， 7.39(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，7.90-7.99(m，1H)，8.21(dd，J＝2.8，7.1Hz，1 H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，8.33(d，J＝2.8Hz，1H)，9.83(s，1H)。MS(ES+) m/z 510.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰胺 (11AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-27AB)

将5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸(65.1mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷 (5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL， 448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰氯，为棕色油状物(70mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol) 溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，56.5mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在 10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度35∶65至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为无色粘稠油状物(98mg，通过HPLC的88％纯度，75％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.38min。MS(ES+)m/z610.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰胺(11AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-27AB，98mg，88％纯度，142μmol)溶解于二氯甲烷(5mL) 中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水 (25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M 氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色粉末(69mg，95％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.45min。¹H NMR (CDCl₃，300MHz)：δ1.48-1.68(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92(s，3 H)，1.93-2.03(m，1H)，2.85(s，3H)，3.41(dd，J＝7.3，10.3Hz，1H)，3.64 (ddd，J＝5.0，10.6，10.6Hz，1H)，4.25(ddd，J＝1.2，7.1，12.3Hz，1H)，4.64 (br s，2H)，6.64(t，J＝72.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.9，11.7Hz，1H)， 7.41-7.44(m，1H)，7.95(ddd，J＝3.0，4.2，8.9Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.8，7.1 Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，10.05(s，1H)。MS(ES+)m/z 510.4[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺 (12AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰氨基) 苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-28AB)

将5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酸(81.1mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷 (5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL， 448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-(2，2，3，3- 四氟丙氧基)吡啶甲酰氯，为棕色油状物(86mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol) 溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰氯(见上，69mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在 10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度40∶60至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色固体(120mg，通过HPLC的90％纯度，87％产率)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.36min。MS(ES+)m/z 660.4[M+H]。

步骤2_：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺(12AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-28AB，120mg，90％纯度，164μmol)溶解于二氯甲烷(5mL) 中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水 (25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过杜色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M 氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色粉末(82mg，89％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.58min。¹H NMR (CDCl₃，300MHz)：δ1.49-1.66(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92-2.03 (m，1H)，1.93(s，3H)，3.41(dd，J＝7.7，10.3Hz，1H)，3.64(ddd，J＝4.8，10.5， 10.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝7.2，12.2Hz，1H)，4.51(t，J＝11.8Hz，2H)，4.65 (br s，2H)，6.07(tt，J＝4.0，53.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.9，11.5Hz，1H)， 7.42(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，7.90-7.98(m，1H)，8.22(dd，J＝2.7，7.0Hz，1 H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，8.34(d，J＝2.6Hz，1H)，9.83(s，1H)。MS(ES+) m/z 550.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺(13AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-29AB)

将3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(71.6mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷 (5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL， 448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯，为黄色油状物(77mg，定量)。之后，将 ((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol) 溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯 (见上，62mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃ 搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度 35∶65至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡黄色泡沫(110mg，通过HPLC的73％纯度，68％产率)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.31min。MS(ES+)m/z 630.3[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺 (13AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-29AB，110mg，73％纯度，128μmol)溶解于二氯甲烷(5mL) 中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水 (25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M 氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色粉末(56mg，83％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.29min。¹H NMR (CDCl₃，300MHz)：δ1.47-1.67(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92(s，3 H)，1.92-2.03(m，1H)，3.41(dd，J＝7.9，10.3Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0， 10.6，10.6Hz，1H)，4.20-4.29(m，1H)，4.64(br s，2H)，6.67(t，J＝71.3Hz，1 H)，7.07(dd，J＝8.9，11.7Hz，1H)，7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.91-7.98(m，1 H)，8.15(dd，J＝2.8，7.1Hz，1H)，8.42(d，J＝2.2Hz，1H)，9.77(s，1H)。MS (ES+)m/z530.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(14AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰氨基)苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-30AB)

将5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(49.4mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-甲氧基吡嗪-2-甲酰氯，为棕色油状物(55mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.4mg，56μL，320μmol)，然后加入5-甲氧基吡嗪-2-甲酰氯(见上，44mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL) 中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度40∶60至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色固体(102mg，通过 HPLC的95％纯度，92％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.26min。MS (ES+)m/z 561.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(14AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-30AB，102mg，95％纯度，173μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％ m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色粉末(62mg，78％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.17min。¹H NMR (CDCl₃，300MHz)：δ1.47-1.67(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92(s，3 H)，1.93-2.03(m，1H)，3.41(dd，J＝7.7，10.3Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.5，10.5Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.18-4.29(m，1H)，4.66(br s，2H)，7.07(dd， J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.87-7.96(m，1H)，8.17(s，1H)，8.21(dd，J＝2.5，7.0 Hz，1H)，9.03(s，1H)，9.53(s，1H)。MS(ES+)m/z 461.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺(15AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-31AB)

将5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酸(60.8mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL) 中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-(二氟甲氧基)吡嗪-2- 甲酰氯，为黄色油状物(66mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2- 氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][]，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL， 283μmol)，然后加入5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰氯(见上，53mg，256μmol) 在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M 氨进行洗脱)以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡黄色泡沫(57mg，通过HPLC的83％纯度，42％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm) t_R＝1.31min。MS(ES+)m/z 597.3[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺 (15AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-31AB，57mg，83％纯度，79μmol)溶解于二氯甲烷(5mL) 中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水 (25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M 氨进行洗脱)，然后制备HPLC(Gemini 5um C18110A 70x30mm，利用在水中的梯度乙腈/0.05％三乙胺20/80至95/5进行洗脱)纯化，以在冷冻干燥后得到标题化合物，为白色冻干粉末(27mg，69％产率)。HPLC(方法 LCMS_梯度)t_R＝1.27min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.50-1.61(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92(s，3H)，1.93-2.01(m，1H)，3.41(dd，J＝7.2， 10.6Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.7，10.7Hz，1H)，4.24(ddd，J＝1.3，7.1， 12.3Hz，1H)，4.64(br s，2H)，7.09(dd，J＝8.7，11.7Hz，1H)，7.52(t，J＝ 71.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝2.9，4.0，8.8Hz，1H)，8.24(dd，J＝2.9，7.0Hz，1 H)，8.35(d，J＝1.4Hz，1H)，9.09(d，J＝1.2Hz，1H)，9.51(s，1H)。MS(ES+) m/z497.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺(16AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-氰基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-32AB)

将5-氰基吡啶甲酸(47.5mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-氰基吡啶甲酰氯，为淡黄色油状物(53mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-氰基吡啶甲酰氯(见上，42mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，40g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度40∶60至100∶0进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡紫色固体(68mg，通过HPLC的 86％纯度，56％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.23min。MS(ES+)m/z 555.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺(16AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-氰基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-32AB，110mg，86％纯度，105μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m， 250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M氨进行洗脱) 纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色粉末 (43mg，90％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.18min。¹H NMR(CDCl₃， 300MHz)：δ1.47-1.64(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92(s，3H)， 1.92-2.02(m，1H)，3.41(dd，J＝7.4，10.6Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.6， 10.6Hz，1H)，4.24(ddd，J＝1.3，7.1，12.3Hz，1H)，4.69(br s，2H)，7.10(dd， J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝2.9，4.1，8.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.0， 8.3Hz，1H)，8.25(dd，J＝2.8，7.1Hz，1H)，8.44(dd，J＝0.9，8.2Hz，1H)， 8.90-8.92(m，1H)，9.88(s，1H)。MS(ES+)m/z 455.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺(17AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-氟吡啶甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基 -8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-33AB)

将5-氟吡啶甲酸(45.2mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μl，16μmol)。将混合物在室温搅拌 2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-氟吡啶甲酰氯，为黄色油状物(51mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-氟吡啶甲酰氯(见上，40.8mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌 5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/ 二氯甲烷，梯度1∶99至3∶97中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥 (40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色固体(90mg，87％产率)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.28min。MS(ES+)m/z 548.3[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺(17AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-氟吡啶甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧 -3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-33AB，90mg，164μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至5∶95中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色粉末(67mg，91％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.13min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.48-1.67(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92-2.03(m，1H)，1.93(s，3 H)，3.41(dd，J＝7.8，10.4Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.7，10.7Hz，1H)， 4.19-4.29(m，1H)，4.65(br s，2H)，7.08(dd，J＝8.9，11.7Hz，1H)，7.61(ddd， J＝2.6，8.3，8.3Hz，1H)，7.91-7.98(m，1H)，8.21(dd，J＝2.8，7.1Hz，1H)， 8.35(dd，J＝4.6，8.7Hz，1H)，8.47(d，J＝2.6Hz，1H)，9.83(s，1H)。MS (ES+)m/z448.2[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(18AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-氯吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基 -8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-34AB)

将5-氯吡啶甲酸(50.5mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌 2.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-氯吡啶甲酰氯，为黄色油状物(56mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至 10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-氯吡啶甲酰氯(见上，45mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至4∶96中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为棕色固体(95mg，90％产率)。 HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.36min。MS(ES+)m/z 564.3[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(18AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-氯吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧 -3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-34AB，95mg，168μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至5∶95中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色粉末(69mg，89％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.30min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.48-1.65(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92-2.03(m，1H)，1.93(s，3 H)，3.42(dd，J＝7.7，10.7Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.6，10.6Hz，1H)， 4.24(dd，J＝6.9，12.3Hz，1H)，4.66(br s，2H)，7.08(dd，J＝8.9，11.7Hz，1 H)，7.68-7.99(m，2H)，8.22(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1 H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，9.85(s，1H)。MS(ES+)m/z 464.2[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺(19AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(3，5-二氟吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-35AB)

将3，5-二氟吡啶甲酸(51mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到3，5-二氟吡啶甲酰氯，为无色油状物(57mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mmg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入3，5-二氟吡啶甲酰氯(见上，45.4mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL) 中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶， 40g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至4∶96中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色固体(101mg，95％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.23min。MS(ES+)m/z 566.3[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺(19AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(3，5-二氟吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基 -8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-35AB，101mg，179μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至4∶96中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色粉末(81mg，97％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.07min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.48-1.67(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92(s，3H)，1.92-2.03(m，1 H)，3.41(dd，J＝7.3，10.3Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.6，10.6Hz，1H)， 4.24(ddd，J＝0.8，6.9，12.5Hz，1H)，4.64(br s，2H)，7.07(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.41(ddd，J＝2.3，8.0，10.2Hz，1H)，7.88-7.95(m，1H)，8.20(dd，J ＝2.8，6.9Hz，1H)，8.37(d，J＝2.2Hz，1H)，9.63(s，1H)。MS(ES+)m/z 464.4[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺(20AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-甲基吡啶甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-36AB)

将5-甲基吡啶甲酸(43.9mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-甲基吡啶甲酰氯，为绿色油状物(49.7mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(51.3mg，69.4μL，397μmol)，然后加入5-甲基吡啶甲酰氯(见上，49.7mg，320μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，40g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至4∶96中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色固体(72mg，70％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.31min。MS(ES+)m/z 544.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺(20AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-甲基吡啶甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-36AB，72mg，132μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色粉末(57mg，97％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.21min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.48-1.66(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92-2.03(m，1H)，1.93(s，3 H)，2.45(s，3H)，3.41(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.5，10.5 Hz，1H)，4.24(dd，J＝7.2，12.0Hz，1H)，4.67(br s，2H)，7.07(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92-8.00(m，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz， 1H)，8.23(dd，J＝2.6，7.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，9.99(s，1H)。MS(ES+)m/z 444.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(21AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-37AB)

将2-甲基嘧啶-5-甲酸(44.2mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到2-甲基嘧啶-5-甲酰氯，为橙色油状物(50.0mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.4mg，56μL，320μmol)，然后加入2-甲基嘧啶-5-甲酰氯(见上，50.0mg，320μmol)在二氯甲烷(5mL) 中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌45min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，40g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至4∶96中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为淡黄色固体(48mg，通过HPLC的纯度67％，31％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝2.12min。 MS(ES+)m/z545.5[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(21AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基 -8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-37AB，48mg，67％纯度，59μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m， 250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94中的2M氨进行洗脱) 纯化，以在由乙腈/水冷冻干燥后得到标题化合物，为灰白色无定形粉末 (13mg，50％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝0.94min。¹H NMR (MeOH-d4，300MHz)：δ1.61-1.72(m，1H)，1.70(s，3H)，1.80(s，3H)， 1.84-2.01(m，1H)，1.89(s，3H)，2.78(s，3H)，3.31-3.42(m，1H)，3.54-3.64 (m，1H)，4.14(dd，J＝7.3，12.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.7，11.9Hz，1H)，7.73 (ddd，J＝3.0，4.0，8.7Hz，1H)，8.34(dd，J＝2.6，7.3Hz，1H)，9.18(s，2H)。 MS(ES+)m/z445.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺 (22AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6- 基)氨基甲酸叔丁酯(Int-38AB)

将5-(2，2，3，3-二氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(81.4mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL， 448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-(2，2，3，3- 四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰氯，为棕色油状物(87mg，定量)。之后，将 ((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol) 溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-甲基吡啶甲酰氯(见上，70mg， 256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至80∶20 进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色固体(104mg，83％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.37min。MS (ES+)m/z 661.3[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺(22AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-38AB，104mg，157μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％ m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至4∶96中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色粉末(84mg，94％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.62min。¹H NMR (CDCl₃，300MHz)：δ1.47-1.66(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.90-2.06 (m，1H)，1.93(s，3H)，3.42(dd，J＝7.9，10.1Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.6， 10.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝7.3，12.3Hz，1H)，4.66(br s，2H)，4.88(t，J＝ 12.7Hz，2H)，6.02(tt，J＝3.7，53.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.9，11.7Hz，1H)， 7.88-7.97(m，1H)，8.21(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.05(s，1H)， 9.51(s，1H)。MS(ES+)m/z561.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二甲基吡啶甲酰胺(23AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(3，5-二甲基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB)

将3，5-二甲基吡啶甲酸(48.4mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌90min。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯 (3mL)然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到3，5-二甲基吡啶甲酰氯，为棕色油状物(54mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL， 283μmol)，然后加入3，5-二甲基吡啶甲酰氯(见上，43.2mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至5∶95中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色固体(102mg，97％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.40min。MS(ES+) m/z558.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二甲基吡啶甲酰胺(23AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(3，5-二甲基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-39AB，102mg，183μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至5∶95中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色固体(74mg，88％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.33min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.47-1.67(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.90-2.06(m，1H)，1.92(s，3 H)，2.39(s，3H)，2.78(s，3H)，3.41(dd，J＝7.9，10.1Hz，1H)，3.63(ddd，J＝ 5.0，10.6，10.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝7.1，11.9Hz，1H)，4.67(br s，2H)，7.05(dd，J＝8.9，11.7Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.92-8.00(m，1H)，8.14(dd，J＝2.6， 7.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，10.23(s，1H)。MS(ES+)m/z 458.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺(24AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-甲氧基吡啶甲酰氨基)苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-40AB)

将5-甲氧基吡啶甲酸(49.1mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-甲氧基吡啶甲酰氯，为深棕色油状物(54.8mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-甲氧基吡啶甲酰氯(见上，43.8mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL) 中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶， 24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至3∶97中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为灰白色固体(92mg， 87％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.28min。MS(ES+)m/z 560.4 [M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺(24AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-甲氧基吡啶甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基 -8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-40AB，92mg，164μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至5∶95中的2M氨进行洗脱)纯化，以在由乙腈/水冷冻干燥后得到标题化合物，为灰白色无定形粉末(52mg，69％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.41min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.49-1.68(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.92-2.03(m，1H)，1.92(s，3 H)，3.41(dd，J＝7.6，10.4Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0，10.6，10.6Hz，1H)， 3.95(s，3H)，4.18-4.29(m，1H)，4.66(br s，2H)，7.06(dd，J＝8.7，11.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.8，8.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝2.8，4.0，8.7Hz，1H)，8.21 (dd，J＝2.8，7.1Hz，1H)，8.23-8.30(m，2H)，9.86(s，1H)。MS(ES+)m/z 460.3[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-乙氧基吡啶甲酰胺(25AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-乙氧基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-41AB)

将5-乙氧基吡啶甲酸(53.6mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol)以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌2.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-乙氧基吡啶甲酰氯，为紫色油状物(59mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][l，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-乙氧基吡啶甲酰氯(见上，47.5mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL) 中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至3∶97中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为无色粘稠油状物(95mg， 88％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.36min。MS(ES+)m/z 574.4 [M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-乙氧基吡啶甲酰胺(25AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-乙氧基吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基 -8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-41AB，95mg，166μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至5∶95中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色固体(78mg，99％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.42min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.50(t，J＝7.0Hz，3H)，1.51-1.66(m，1H)，1.76(s，3H)，1.88(s，3H)， 1.90-2.03(m，1H)，1.92(s，3H)，3.41(dd，J＝7.7，10.5Hz，1H)，3.63(ddd，J ＝5.0，10.5，10.5Hz，1H)，4.11-4.29(m，3H)，4.65(br s，2H)，7.06(dd，J＝ 8.9，11.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，7.90-7.99(m，1H)， 8.16-8.29(m，3H)，9.86(s，1H)。MS(ES+)m/z 474.4[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基吡啶甲酰胺(26AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-甲氧基-3-甲基吡啶甲酰氨基)苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-42AB)

将5-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸(53.6mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL) 中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌1h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-甲氧基-3-甲基吡啶甲酰氯，为棕色油状物(59mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基) 氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL， 283μmol)，然后加入5-甲氧基-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，47.4mg，256μmol) 在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至3∶97中的2M 氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为黄色固体(102mg，95％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.37min。MS (ES+)m/z 574.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基吡啶甲酰胺 (26AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(2-氟-5-(5-甲氧基-3-甲基吡啶甲酰氨基)苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-42AB，102mg，178μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m， 250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至4∶96中的2M氨进行洗脱) 纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色固体(75mg， 89％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.32min。¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)：δ1.49-1.67(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)，1.93-2.04(m，1H)， 1.93(s，3H)，2.81(s，3H)，3.41(dd，J＝7.5，10.3Hz，1H)，3.64(ddd，J＝5.0， 10.6，10.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.23(ddd，J＝0.9，7.2，12.3Hz，1H)，4.77(br s，2H)，7.05(dd，J＝8.8，11.7Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.95(ddd，J＝2.8， 4.1，8.7Hz，1H)，8.11(dd，J＝2.8，7.3Hz，1H)，8.13(d，J＝2.8Hz，1H)， 10.10(s，1H)。MS(ES+)m/z474.4[M+H]。

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-甲酰胺(27AB)

步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-乙氧基吡嗪-2-甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7- 三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-43AB)

将5-乙氧基吡嗪-2-甲酸(53.9mg，320μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，448μmol) 以及二甲基甲酰胺(在甲苯中的0.308M，51.9μL，16μmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5mbar)并且通过加入甲苯(3mL) 然后在真空中浓缩的两个循环而共沸干燥，以得到5-乙氧基吡嗪-2-甲酰氯，为黄色油状物(59.7mg，定量)。之后，将((3aS，4R，8R)4-(5-氨基-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16ABp，80mg，188μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至10℃，并且加入N，N-二异丙基乙胺(36.5mg，49.4μL，283μmol)，然后加入5-乙氧基吡嗪-2-甲酰氯(见上，47.7mg，256μmol)在二氯甲烷(4mL) 中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌15min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌5min并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶， 24g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至3∶97中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色固体(92mg，85％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)t_R＝1.37min。MS(ES+)m/z575.4[M+H]。

步骤2：N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H- 异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-甲酰胺(27AB)

将((3aS，4R，8R)-4-(5-(5-乙氧基吡嗪-2-甲酰氨基)-2-氟苯基)-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯 (Int-43AB，92mg，160μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸 (537mg，363μL，4.71mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解于甲醇(10mL)，加入氨水(25％m/m，250μL)，在室温搅拌10min，并且在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱(硅胶，12g，利用在甲醇/二氯甲烷，梯度1∶99至5∶95中的2M氨进行洗脱)纯化，以在真空中干燥(40℃，5mbar)后得到标题化合物，为白色固体(74mg，97％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)t_R＝1.33min。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)： δ1.46(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50-1.65(m，1H)，1.77(s，3H)，1.88(s，3H)， 1.92-2.03(m，1H)，1.92(s，3H)，3.41(dd，J＝7.6，10.4Hz，1H)，3.64(ddd，J ＝5.0，10.6，10.6Hz，1H)，4.24(ddd，J＝0.9，7.1，12.1Hz，1H)，4.51(q，J＝ 7.2Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.07(dd，J＝8.7，11.7Hz，1H)，7.92(ddd，J＝ 3.1，3.9，8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.8，7.1Hz，1H)， 9.01(d，J＝1.2Hz，1H)，9.52(s，1H)。MS(ES+)m/z 475.3[M+H]。

Claims

1.一种式I的化合物，

其中

n是1、2或3；

R¹选自由以下组成的组：

i)C_1-6-烷基，和

ii)卤素-C_1-6-烷基；

R²选自由以下组成的组：

i)C_1-6-烷基，和

ii)卤素-C_1-6-烷基；

R³各自独立地选自由以下组成的组：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤素；

R⁴各自独立地选自由以下组成的组：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤素；

或其中R³和R⁴一起是-(CH₂)_m-，其中m是2、3、4或5，

R⁵是氢；

R⁶选自由以下组成的组：

i)C_1-6-烷基，和

ii)卤素-C_1-6-烷基；

R⁷选自由以下组成的组：

i)氢，和

ii)卤素；

R⁸选自由以下组成的组：

i)被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基单独地选自氰基、卤素和C_1-6-烷基；和

ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或1H-吡唑基，各自被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自氰基、卤素、卤素-C_1-6-烷氧基、卤素-C_1-6-烷基和C_1-6-烷基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如权利要求1中所描述，并且当n＝1时，则5-环具有顺式构型。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其为式Ia的化合物，其中n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如在权利要求1中所描述，

4.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R¹和R²是甲基。

5.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R³和R⁴是氢。

6.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R⁵是氢。

7.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R⁶是甲基。

8.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R⁷是F。

9.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R⁸是杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或1H-吡唑基，各自被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自氰基、卤素、卤素-C_1-6-烷氧基、卤素-C_1-6-烷基和C_1-6-烷基。

10.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R⁸是被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基和C_1-6-烷基。

11.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R⁸是被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基单独地选自氰基、卤素和C_1-6-烷基。

12.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中n是1。

13.化合物，其选自由以下组成的组：

或其药用盐。

14.化合物，其选自由以下组成的组：

或其药用盐。

15.化合物，其选自由以下组成的组：

N-(3-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺和N-(3-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺，

或其药用盐。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。

17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症。

18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。

19.一种药物组合物，所述药物组合物包含如在权利要求1-15中任一项中所描述的化合物。