JP2017521453A - ピリジル−トリアザビシクル - Google Patents
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Abstract
Description
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして、高齢者集団における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間的及び位置的な見当識、判断力及び論理的思考の機能障害だけでなく、重篤な情緒障害もである。現在のところ、疾患又はその進行を防いだり、その臨床症状を安定的に逆行させたりすることができる、利用可能な処置は存在しない。ADは、平均余命が高く、かつ医療制度の経済的負担が深刻でもある全ての社会において主な健康上の問題となってきている。
本発明は、BACE1阻害特性を有するトリアザビシクル、その製造、それを含有する医薬組成物、及び治療活性物質としてのその使用を提供する。
本発明は、式Iで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上記化合物の調製、それを含有する医薬、及びその製造に加えて、BACE1の阻害に関連する疾患及び障害、例えば、アルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更に、神経組織(例えば、脳)内、上、又は周囲におけるβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、APP又はAPP断片からのAβ生成を阻害することにより、本化合物によって阻害される。
(式中、
R1は、
i)アリール、
ii)個々にシアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、及びハロゲンから選択される1〜3個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、
iv)個々にシアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、及びハロゲンから選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され、そして、
R2は、R4と一緒になって、
i)1又は2個のハロゲン−C1−6−アルキルによって置換されている−(CH2)x−(式中、x=3又は4である)、及び
ii)−(CH2)−(CY2)z−(CH2)−(式中、各個々のY=H又はFであり、そして、z=1又は2である)
からなる群より選択され;
R3は、
i)C1−6アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択される)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(式中、
R1は、
i)アリール、
ii)個々にシアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、及びハロゲンから選択される1〜3個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、
iv)個々にシアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、及びハロゲンから選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され、そして、
R2は、R4と一緒になって、−(CH2)x−(式中、x=3又は4である)であり;
R3は、
i)C1−6アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択される)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド、
N−[6−[(1S,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド(amid)、
N−[6−[(1R,10S)−8−アミノ−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−[6−[(1S,10S)−8−アミノ−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド(amid)、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド、
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド、
N−[6−[(1S,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−[6−[(1R,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド。
(式中、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書に定義したとおりである)。
一般式A3で表される、市販されていないアリールケトンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル)中で、強塩基(例えば、LDA)及びアルキルクロロシラン(好ましくは、トリエチルクロロシラン)と反応させることによってピリジンA1から調製される、シリル保護ピリジンA2から合成することができる。次いで、保護ピリジンA2を、不活性非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル)中で、強塩基(例えば、LDA)及びアミド(例えば、R3=Meの場合、アセトアミド、好ましくは、N,N−ジメチルアセトアミド)又はLDA及びエステル(例えば、R3=CHF2の場合、ジフルオロ酢酸エチル、又はR3=CH2Fの場合、フルオロ酢酸メチル)と再度反応させて、所望のアリールケトンA3を与えることができる。
式B2で表されるメタンスルフィニルクロリドは、Youn, Joo-Hack; Herrmann, Rudolf in Tetrahedron Letters 1986, 27(13), 1493-1494に記載のとおり、−30℃〜35℃の温度で、式B1で表される市販されているジメチルジスルフィドを塩化スルフリル及び酢酸で処理することによって調製することができる。式B2で表される粗メタンスルフィニルクロリドは、蒸留によって精製してもよく、又は式B3で表されるスルフィンアミドを生成するために次の工程でそのまま用いてもよく、該スルフィンアミドの生成は、溶媒(例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン)中、−78℃で出発し、そして、0℃又は23℃まで加温する温度で、過剰のアミンR2−NH2、又はアミンR2−NH2とアミン塩基(例えば、トリエチルアミン又はN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン)との混合物と単純に反応させることによって達成される。
式Iで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、BACE1活性の阻害に関連することが見出された。下記試験に従って該化合物について調べた。
Abeta 40 AlphaLISA Assayを用いることができる。HEK293 APP細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートの細胞培養培地(Iscove培地+10%(v/v) ウシ胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン)に播種して、約80% コンフルエントにし、そして、培養培地の1/3体積に該化合物を3×濃度で添加した(最終DMSO濃度を1%v/vで維持した)。加湿インキュベータ内にて37℃及び5% CO2で18〜20時間インキュベートした後、Perkin-Elmer Human Amyloid beta 1-40(高特異性)キット(カタログ番号AL275C)を用いて、Aβ40濃度を求めるために、培養上清を回収した。
式Iで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば、医薬製剤の形態で、治療活性物質として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液剤の形態で非経口投与してもよい。
以下の組成の錠剤を常法で製造する:
1.成分1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.成分5を添加し、3分間混合する;適切なプレス機で打錠する。
以下の組成のカプセル剤を製造する:
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を添加し、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の組成の軟質ゼラチンカプセル剤を製造する:
式Iで表される化合物を他の成分の温融解液に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルは、常法により処理する。
以下の組成の坐剤を製造する:
坐剤用基剤をガラス又はスチール容器中で融解し、充分に混合して、45℃に冷却する。その後すぐに、微粉化した式Iで表される化合物をそれに添加し、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ入れ、冷却させる;次に坐剤を成形型から取り外し、個々にロウ紙又は金属箔に包装する。
以下の組成の注射液剤を製造する:
式Iで表される化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。残量の水の添加により、容量を1.0mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
以下の組成のサッシェ剤を製造する:
式Iで表される化合物を乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合してサッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明を説明するために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に、その代表例であるとみなすべきである。
NMR:1H NMRスペクトルは、内部標準としてTMS(テトラメチルシラン)又は所与の重水素化溶媒の残留1Hを用いて、25℃にてBruker AC-300分光計で記録した。
MS:質量スペクトル(MS)は、Perkin-Elmer SCIEX API 300においてイオンスプレーポジティブ若しくはネガティブ(ISP又はISN)法を用いて、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計において電子衝撃法(EI、70eV)を用いて測定した。
LC−MS(ESI、ポジティブ又はネガティブイオン)データは、ESイオン化モード(ポジティブ及び/又はネガティブ)を用いて、Waters Acquity、CTC PALオートサンプラー、及びWaters SQDシングル四重極質量分析計を備えるWaters UPLC-MSシステムで記録した。分離は、50℃でZorbax Eclipse Plus C18 1,7μm 2.1×30mmカラムにおいて行った;A=水中0.01% ギ酸、B=フロー1におけるアセトニトリル;勾配:0分 3% B、0.2分 3% B、2分 97% B、1.7分 97% B、2.0分 97% B。注入容量は、2μLであった。MS(ESI、ポジティブ又はネガティブイオン):FIA(フローインジェクション分析)−MSは、AppliedBiosystem API150質量分析計で記録した。サンプル導入は、CTC PALオートサンプラー及びShimadzu LC-10ADVPポンプを用いて行った。サンプルは、カラム無しで、流速50μL/分のアセトニトリル及び10mM 酢酸アンモニウムの混合物(1:1)を用いて、質量分析計のESI源に直接流した。注入容量は、2μLであった。
略記:
Boc=tert−ブトキシカルボニル、DCM=ジクロロメタン、EDC・HCl=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、HCl=塩化水素、HPLC=高性能液体クロマトグラフィー、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、MS=質量スペクトル、THF=テトラヒドロフラン、及びT3P=2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド。
NMR:1H NMRスペクトルは、内部標準としてTMS(テトラメチルシラン)又は所与の重水素化溶媒の残留1Hを用いて、25℃にてBruker AC-300分光計で記録した。
MS:質量スペクトル(MS)は、Perkin-Elmer SCIEX API 300においてイオンスプレーポジティブ若しくはネガティブ(ISP又はISN)法を用いて、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計において電子衝撃法(EI、70eV)を用いて測定した。
A4a(R3=Me):(R,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
国際特許出願WO2012095469A1号(Badiger, S. et al.)に従って調製した1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エタノン(8.13g)のTHF(59mL)溶液に、次いで、22℃で、(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(3.26g)及びチタン(IV)エトキシド(11.2g)を添加し、そして、該溶液を60℃で6時間撹拌した。混合物を22℃まで冷却し、ブラインで処理し、懸濁液を10分間撹拌し、そして、ジカライト(dicalite)で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘプタン/EtOAc、5:1)によって精製して、黄色の油状物として標題化合物(7.5g、70%)を与えた。MS (ESI): m/z = 435.3、437.3 [M+H]+。
工程1:ジイソプロピルアミン(3.55g、5.00mL、35.1mmol、Eq:1.1)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、−40℃、不活性雰囲気下で、n−BuLi(ヘキサン中1.6M)(21.9mL、35.1mmol、Eq:1.1)を滴下した。全て添加した後、溶液を−10℃まで加温し、そして、10分間撹拌した。混合物を再度−78℃まで冷却し、そして、国際特許出願WO2012095469A1号(Badiger, S. et al.)に従って調製した2−ブロモ−5−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン(9.26g、31.9mmol、Eq:1.00)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を、内部温度を−70℃未満に保持しながら滴下した。黄色の溶液を−78℃で1時間撹拌し、その間に色が暗赤色に変化した。次いで、2−フルオロ酢酸メチル(3.52g、38.3mmol、Eq:1.2)を滴下した。混合物を30分以内に−10℃まで加温し、次いで、該混合物を飽和NH4Cl/1M HClに注ぐことによってクエンチした。該混合物をEtOAcで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、黄色の油状物として1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロエタノン(11.03g、31.5mmol、収率98.7%)を与え、これを、更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 350.3、352.3 [M+H]+。
A5a(R3=Me):2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリル−ピリジン−2−イル)−2−[(R/S)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル]−1−メチル−エチル}−アミド
2−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−メチル−1λ6−チア−2,7−ジアザシクロヘプタ−7−エン1−オキシド(1.92g、6.43mmol、Eq:2.0)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、−75℃で、n−BuLi(ヘキサン中1.6M)(3.98mL、6.37mmol、Eq:1.98)を滴下した。透明な溶液を−50℃で2時間撹拌した。次いで、(R,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.4g、3.21mmol、Eq:1.00)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−75℃で滴下した。反応混合物を−50℃で3時間撹拌し、そして、−75℃で、飽和NH4Cl溶液 10mL及び水 30mLでクエンチし、次いで、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、橙色の油状物を与えた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 50g、ヘプタン中0〜80% EtOAc)によって精製して、2つのエピマーの1:1混合物として2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリル−ピリジン−2−イル)−2−[(R/S)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル]−1−メチル−エチル}−アミドを与えた。MS (ESI): m/z = 733.2;735.4 [M+H]+。
中間体A5aについて記載した手順に従って、2−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−メチル−1λ6−チア−2,7−ジアザシクロヘプタ−7−エン1−オキシド(2.6g、8.71mmol、Eq:1.98)及び(R,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロエチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2g、4.41mmol、Eq:1.00)から調製して、2つのエピマーの1:1混合物として、黄色の固体として2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−1−[(S/R)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イルメチル]−2−フルオロ−エチル}−アミド(440mg、585μmol、収率13.3%)を与えた。MS (ESI): m/z = 751.2;753.3 [M+H]+。
中間体A5aについて記載した手順に従って、2−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−メチル−1λ6−チア−2,7−ジアザシクロヘプタ−7−エン1−オキシド(1.47g、4.92mmol、Eq:1.9)及び(S,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.22g、2.59mmol、Eq:1.00)から調製して、2つのエピマーの1:1混合物として、黄色のゴム状物として2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−1−[(S/R)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イルメチル]−2,2−ジフルオロ−エチル}−アミド(1.545g、2.08mmol、収率77.5%)を与えた。MS (ESI): m/z = 769.5;771.6 [M+H]+。
A6a(R3=Me):2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−[(R/S)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル]−1−メチル−エチル}−アミド
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリル−ピリジン−2−イル)−2−[(R/S)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル]−1−メチル−エチル}−アミド(3.82g、5.2mmol、Eq:1.00)のテトラヒドロフラン(50mL)及びDMF(10mL)溶液に、23℃で、酢酸(313mg、298μL、5.21mmol、Eq:1.0)及び乾燥フッ化カリウム(302mg、5.21mmol、Eq:1.0)を添加した。反応混合物を23℃で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、酢酸エチル/NaHCO3で2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、エピマーの1:1混合物として粗2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−[(R/S)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル]−1−メチル−エチル}−アミド(2.88g、4.64mmol、収率89.3%)にし、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 619.3;621.5 [M+H]+。
中間体A6aについて記載した手順に従って、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−1−[(S/R)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イルメチル]−2−フルオロ−エチル}−アミド(780mg、1.04mmol、Eq:1.00)から調製して、エピマーの1:1混合物として、薄黄色の油状物として、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−[(S/R)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イルメチル]−2−フルオロ−エチル}−アミド(660mg、1.04mmol、収率99.8%)を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 637.2;639.5 [M+H]+。
中間体A6aについて記載した手順に従って、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−1−[(S/R)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イルメチル]−2,2−ジフルオロ−エチル}−アミド(1.54g、2.00mmol、Eq:1.00)から調製して、エピマーの1:1混合物として、薄黄色の油状物として、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−[(S/R)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イルメチル]−2,2−ジフルオロ−エチル}−アミド(1.49g、2.27mmol、収率99.8%、純度90%)を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 655.2;657.3 [M+H]+。
A7a(R3=Me):(2R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1−[(1R/S)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7−ジアザシクロヘプタ−7−エン−1−イル]プロパン−2−アミン
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−[(R/S)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル]−1−メチル−エチル}−アミド(2.88g、4.64mmol、Eq:1.0)のTHF(10mL)溶液に、23℃で、HCl(ジオキサン中4N)(1.74mL、6.97mmol、Eq:1.5)を添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。次いで、TFA(26.5g、17.9mL、232mmol、Eq:100)を添加し、そして、23℃で18時間撹拌を続けた。暗赤色の反応溶液を蒸発させ、飽和NaHCO3溶液/酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 20g、CH2Cl2中0〜10% MeOH)によって精製して、薄茶色の固体(エピマーの1:1混合物)として(2R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1−[(1R/S)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7−ジアザシクロヘプタ−7−エン−1−イル]プロパン−2−アミン(700mg、1.92mmol、収率82.5%)を与えた。MS (ESI): m/z = 365.2;367.4 [M+H]+。
中間体A7aについて記載した手順に従って、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−[(S/R)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イルメチル]−2−フルオロ−エチル}−アミド(650mg、1.02mmol、Eq:1.00)から調製して、白色の固体(エピマーの1:1混合物)として(2S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1−フルオロ−3−[(1S/R)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7−ジアザシクロヘプタ−7−エン−1−イル]プロパン−2−アミン(320mg、835μmol、収率81.9%)を与えた。MS (ESI): m/z = 383.2;385.4 [M+H]+。
中間体A7aについて記載した手順に従って、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−[(S/R)−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イルメチル]−2,2−ジフルオロ−エチル}−アミド(1.49g、2.27mmol、Eq:1.00)から調製して、白色の固体(エピマーの1:1混合物)として(2S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−[(1S/R)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7−ジアザシクロヘプタ−7−エン−1−イル]プロパン−2−アミン(780mg、1.94mmol、収率86%)を与えた。MS (ESI): m/z = 401.2;403.4 [M+H]+。
A9a(R3=Me):N−[(3R,4aR)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド
A9b(R3=Me):N−[(3R,4aS)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド
工程1:(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−2−((R/S)−1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチルアミン(690mg、1.89mmol、Eq:1.00)の混合物のテトラヒドロフラン(34.5mL)溶液に、23℃で、ベンゾイルイソチオシアナート(339mg、279μL、2.08mmol、Eq:1.1)を添加した。23℃で1時間撹拌した後、薄黄色の溶液を蒸発させて、中間体チオウレアA8a/bを与え、これを次の工程でそのまま用いた。
中間体A9a/bについて記載した手順に従って、(2S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1−フルオロ−3−[(1S/R)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7−ジアザシクロヘプタ−7−エン−1−イル]プロパン−2−アミン(320mg、835μmol、Eq:1.00)から2段階で調製して、白色の発泡物(エピマーの1:1混合物)としてN−[(1R/S,10S)−10−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]ベンズアミド(332mg、648μmol、収率77.6%)を与えた。MS (ESI): m/z = 512.2;514.3 [M+H]+。
中間体A9a/bについて記載した手順に従って、(2S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−[(1S/R)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7−ジアザシクロヘプタ−7−エン−1−イル]プロパン−2−アミン(780mg、1.94mmol、Eq:1.00)から2段階で調製して、白色の固体(エピマーの1:1混合物)としてN−[(1R/S,10S)−10−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]ベンズアミド(1.066g、1.94mmol、収率99%、純度90%)を与えた。MS (ESI): m/z = 530.3;532.4 [M+H]+。
A10a(R3=Me):(3R,4aR)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
工程1:N−[(3R,4aR)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド(230mg、465μmol、Eq:1.00)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、23℃で、トリエチルアミン(104mg、143μL、1.02mmol、Eq:2.2)及びDMAP(11.4mg、93.0μmol、Eq:0.2)を添加し、次いで、Boc2O(223mg、1.02mmol、Eq:2.2)を添加した。反応混合物を23℃で4時間撹拌した。全ての揮発分を蒸発させて、中間体N−Boc/N−ベンゾイル化合物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。
工程1:N−[(3R,4aS)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド(253mg、512μmol、Eq:1.00)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、23℃で、トリエチルアミン(114mg、157μL、1.13mmol、Eq:2.2)及びDMAP(12.5mg、102μmol、Eq:0.2)を添加し、次いで、Boc2O(246mg、1.13mmol、Eq:2.2)を添加した。反応混合物を23℃で4時間撹拌した。全ての揮発分を蒸発させて、中間体N−Boc/N−ベンゾイル化合物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。
中間体A10について記載した手順に従って、N−[(1R/S,10S)−10−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]ベンズアミド(328mg、640μmol、Eq:1.00)から調製して、白色の発泡物(エピマーの1:1混合物)としてtert−ブチルN−[(1R/S,10S)−10−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(242mg、476μmol、収率74.4%)を与えた。MS (ESI): m/z = 508.3;510.2 [M+H]+。
中間体A10について記載した手順に従って、N−[(1R/S,10S)−10−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]ベンズアミド(1.06g、1.93mmol、Eq:1.00)から調製して、白色の発泡物(エピマーの1:1混合物)としてtert−ブチルN−[(1R/S,10S)−10−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(684mg、1.30mmol、収率67.3%)を与えた。MS (ESI): m/z = 526.4;528.2 [M+H]+。
A11a(R3=Me):[(3R,4aR)−3−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(3R,4aR)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(167mg、341μmol、Eq:1.00)のジオキサン(3.00mL)及び水(1.00mL)溶液に、23℃で、アジ化ナトリウム(177mg、2.72mmol、Eq:8.0)を添加し、次いで、ヨウ化銅(I)(25.9mg、136μmol、Eq:0.4)、L−アスコルビン酸ナトリウム(13.5mg、68.1μmol、Eq:0.2)、そして、最後に、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(29.1mg、32.2μL、204μmol、Eq:0.6)を添加した。暗色の反応混合物を70℃で30分間撹拌した。暗緑色の反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、茶色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 10g;ヘプタン中0〜100% 酢酸エチル)によって精製して、薄黄色の発泡物として[(3R,4aR)−3−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert-ブチルエステル(36mg、84.4μmol、収率24.8%)を与えた。MS (ESI): m/z = 427.4 [M+H]+。
(3R,4aS)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(213mg、434μmol、Eq:1.00)のジオキサン(3.00mL)及び水(1.00mL)溶液に、23℃で、アジ化ナトリウム(226mg、3.47mmol、Eq:8.0)を添加し、次いで、ヨウ化銅(I)(33.1mg、174μmol、Eq:0.4)、L−アスコルビン酸ナトリウム(17.2mg、86.9μmol、Eq:0.2)、そして、最後に、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(37.1mg、41.1μL、261μmol、Eq:0.6)を添加した。暗色の反応混合物を70℃で1時間撹拌した。暗緑色の反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、茶色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 10g;ジクロロメタン中0〜20% メタノール)によって精製して、オフホワイトの固体として[(3R,4aS)−3−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert-ブチルエステル(154mg、307μmol、収率70.7%)を与えた。MS (ESI): m/z = 427.4 [M+H]+。
A11d(R3=CH2F):tert−ブチルN−[(1R,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート
中間体A11について記載した手順に従って、tert−ブチルN−[(1R/S,10S)−10−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(242mg、476μmol、Eq:1.00)から調製して、白色の発泡物として、より早く溶出する異性体tert−ブチルN−[(1S,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(61mg、137μmol、収率28.8%)、そして、薄黄色の固体として、より遅く溶出する異性体tert−ブチルN−[(1R,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(76mg、171μmol、収率35.9%)を与えた。MS (ESI): m/z = 445.4 [M+H]+。
A11f(R3=CHF2):tert−ブチルN−[(1R,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート
中間体A11について記載した手順に従って、tert−ブチルN−[(1R/S,10S)−10−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(684mg、1.30mmol、Eq:1.00)から調製して、黄色の発泡物として、より早く溶出する異性体tert−ブチルN−[(1S,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(87mg、188μmol、収率14.5%)、そして、薄茶色の発泡物として、より遅く溶出する異性体tert−ブチルN−[(1R,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(156mg、337μmol、収率25.9%)を与えた。MS (ESI): m/z = 463.5 [M+H]+。
Boc−アミノピリジンA11を酸とカップリングしてBoc−アミドA12にするための一般的手順
T3P法:Boc−アミノピリジンA11(0.10mmol)及び酸(0.2mmol)のEtOAc(1.2mL)溶液に、22℃で、T3P(EtOAc中50%、0.09mL、0.15mmol)を添加し、そして、2時間撹拌を続けた。T3P(0.05mL、0.08mmol)の更なる部分を添加し、そして、2時間撹拌を続けた。混合物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配)によって精製して、Boc−アミドA12を与えた。
Boc−アミドA12(0.04mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、22℃で、トリフルオロ酢酸(1.2mmol)を添加し、そして、16時間撹拌を続けた。混合物を蒸発させ、残渣をEtOAcで希釈し、再度蒸発させた。残渣をジエチルエーテル/ペンタンで粉砕し、懸濁液を濾過し、そして、残渣を乾燥させて、アミドIを与えた。遊離塩基を得るための別の後処理:16時間撹拌した後、全ての揮発分を真空中で除去し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、そして、真空中で溶媒を除去したところ、粗生成物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アミドIを与えた。
Ghosez試薬法に従って、[(3R,4aR)−3−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルA11a(28mg、65.6μmol)を5−シアノピコリン酸とカップリングさせて、黄色の油状物として標題化合物(64mg、69.0μmol、収率105%)を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 557.5 [M+H]+。
Ghosez試薬法に従って、[(3R,4aS)−3−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルA11b(71mg、166μmol)を5−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中MeOHの勾配、0〜20% MeOH)後、黄色の油状物として標題化合物(144mg、186μmol、収率112%)を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 557.4 [M+H]+。
Ghosez試薬法に従って、[(3R,4aS)−3−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルA11b(35mg、82.1μmol)を5−シアノ−3−メチルピコリン酸とカップリングさせて、黄色の油状物として粗標題化合物(70mg、85.9μmol、収率105%)を与え、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI): m/z = 571.3 [M+H]+。
Ghosez試薬法に従って、tert−ブチルN−[(1S,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマートA11c(61mg、137μmol)を5−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0〜80% EtOAc)後、薄黄色の発泡物として標題化合物(39mg、67.9μmol、収率49.5%)を与えた。MS (ESI): m/z = 575.5 [M+H]+。
Ghosez試薬法に従って、tert−ブチルN−[(1R,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマートA11d(76mg、171μmol)を5−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0〜80% EtOAc)後、黄色の発泡物として標題化合物(84mg、146μmol、収率85.5%)を与えた。MS (ESI): m/z = 575.5 [M+H]+。
Ghosez試薬法に従って、tert−ブチルN−[(1S,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマートA11e(51mg、110μmol)を5−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0〜80% EtOAc)後、薄茶色の発泡物として標題化合物(38mg、64.1μmol、収率58.2%)を与えた。MS (ESI): m/z = 593.5 [M+H]+。
Ghosez試薬法に従って、tert−ブチルN−[(1R,10S)−10−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマートA11f(100mg、216μmol)を5−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0〜80% EtOAc)後、オフホワイトの発泡物として標題化合物(71mg、120μmol、収率55.4%)を与えた。MS (ESI): m/z = 593.4 [M+H]+。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド
((3R,4aR)−3−{6−[(5−シアノ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(60mg、64.7μmol、Eq:1.00)をDCM中TFAで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5g、EtOAc中0〜10% MeOH)後、薄茶色の固体として標題化合物(12mg、26.3μmol、収率40.6%)を与えた。MS (ISP): m/z = 457.2 [(M+H)+]。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド
((3R,4aS)−3−{6−[(5−シアノ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(144mg、186μmol、Eq:1.00)をDCM中TFAで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5g、EtOAc中0〜10% MeOH + DCM/MeOH/NH4OH 110:10:1)後、オフホワイトの固体として標題化合物(53mg、116μmol、収率62.3%)を与えた。MS (ISP): m/z = 457.3 [(M+H)+]。
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド
((3R,4aS)−3−{6−[(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(70mg、85.9μmol、Eq:1.00)をDCM中TFAで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10g、EtOAc中0〜10% MeOH + DCM/MeOH/NH4OH 110:10:1)後、薄茶色の発泡物として標題化合物(18mg、38.3μmol、収率44.6%)を与えた。MS (ISP): m/z = 471.3 [(M+H)+]。
N−[6−[(1S,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチルN−[(1S,10S)−10−[6−[(5−シアノピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フルオロピリジン−2−イル]−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(39mg、67.9μmol、Eq:1.00)をDCM中TFAで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5g、EtOAc中0〜10% MeOH + DCM/MeOH/NH4OH 110:10:1)後、オフホワイトの固体として標題化合物(8.5mg、17.9μmol、収率26.4%)を与えた。MS (ISP): m/z = 475.2 [(M+H)+]。
N−[6−[(1R,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチルN−[(1R,10S)−10−[6−[(5−シアノピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フルオロピリジン−2−イル]−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(84mg、146μmol、Eq:1.00)をDCM中TFAで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5g、EtOAc中0〜10% MeOH + DCM/MeOH/NH4OH 110:10:1)後、薄黄色の発泡物として標題化合物(42mg、88.5μmol、収率60.5%)を与えた。MS (ISP): m/z = 475.2 [(M+H)+]。
N−[6−[(1S,10S)−8−アミノ−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチルN−[(1S,10S)−10−[6−[(5−シアノピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フルオロピリジン−2−イル]−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(38mg、64.1μmol、Eq:1.00)をDCM中TFAで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5g、EtOAc中0〜10% MeOH + DCM/MeOH/NH4OH 110:10:1)後、薄黄色の発泡物として標題化合物(22mg、17.9μmol、収率69.7%)を与えた。MS (ISP): m/z = 493.3 [(M+H)+]。
N−[6−[(1R,10S)−8−アミノ−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチルN−[(1R,10S)−10−[6−[(5−シアノピリジン−2−カルボニル)アミノ]−3−フルオロピリジン−2−イル]−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−8−イル]カルバマート(71mg、120μmol、Eq:1.00)をDCM中TFAで脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5g、DSM中0〜5% MeOH)後、薄黄色の発泡物として標題化合物(57mg、115.9μmol、収率96.6%)を与えた。MS (ISP): m/z = 493.2 [(M+H)+]。
Claims (20)
- 式I
(式中、
R1は、
i)アリール、
ii)個々にシアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、及びハロゲンから選択される1〜3個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、
iv)個々にシアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、及びハロゲンから選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され、そして、
R2は、R4と一緒になって、
i)1又は2個のハロゲン−C1−6−アルキルによって置換されている−(CH2)x−(式中、x=3又は4である)、及び
ii)−(CH2)−(CY2)z−(CH2)−(式中、各個々のY=H又はFであり、そして、z=1又は2である)
からなる群より選択され、
R3は、
i)C1−6アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択される)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、個々にシアノ及びC1−6−アルキルから選択される1〜2個の置換基によって置換されているヘテロアリールである、請求項1〜2のいずれか一項記載の式Iで表される化合物。
- R1が、個々にシアノ及びC1−6−アルキルから選択される1〜2個の置換基によって置換されているピリジルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iで表される化合物。
- R1が、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2イル又は5−シアノ−ピリジン−2−イルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iで表される化合物。
- R2及びR4が一緒になって、−(CH2)−(CY2)z−(CH2)−であり、YがHであり、そして、zが2である、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iで表される化合物。
- R3が、C1−6−アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の式Iで表される化合物。
- R3が、メチルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iで表される化合物。
- R3が、ハロゲン−C1−6−アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の式Iで表される化合物。
- R3が、−CH2Fである、請求項1〜6又は9のいずれか一項記載の式Iで表される化合物。
- R3が、−CHF2である、請求項1〜6又は9のいずれか一項記載の式Iで表される化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の式Iで表される化合物:
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド、
N−[6−[(1S,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド(amid)、
N−[6−[(1R,10S)−8−アミノ−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
N−[6−[(1R,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−[6−[(1S,10S)−8−アミノ−10−(ジフルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド。 - 以下からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iで表される化合物:
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド(amid)、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド、
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド、
N−[6−[(1S,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−[6−[(1R,10S)−8−アミノ−10−(フルオロメチル)−1−オキソ−1λ6−チア−2,7,9−トリアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−1,8−ジエン−10−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜13のいずれか記載の式Iで表される化合物。
- 高いβ−アミロイドレベル、及び/若しくはβ−アミロイドオリゴマー、及び/若しくはβ−アミロイド斑、並びに更には沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病を治療的及び/又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、請求項1〜13記載の式Iで表される化合物。
- 請求項1〜13のいずれか記載の式Iで表される化合物と、薬学的に許容し得る担体及び/又は薬学的に許容し得る補助物質とを含む医薬組成物。
- アルツハイマー病を治療的及び/又は予防的に処置するための医薬を製造するための、請求項1〜13のいずれか記載の式Iで表される化合物の使用。
- アルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置における使用方法であって、請求項1〜13のいずれか記載の式Iで表される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- 本明細書に記載される発明。
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