JP2014514302A - Bace阻害薬としての5−置換されたイミノチアジン類およびそれのモノおよびジオキシド、組成物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Wは、S、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択され;
R1AおよびR1Bはそれぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、単環式ヘテロアリール、−アルキル−(単環式ヘテロアリール)、単環式シクロアルキル、−アルキル−(単環式シクロアルキル)、単環式ヘテロシクロアルキル、−アルキル−(単環式ヘテロシクロアルキル)、多環基および−アルキル−(多環基)からなる群から選択され;
R1AおよびR1Bの前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、単環式ヘテロアリール、−アルキル−(単環式ヘテロアリール)、単環式シクロアルキル、−アルキル−(単環式シクロアルキル)、単環式ヘテロシクロアルキル、−アルキル−(単環式ヘテロシクロアルキル)、多環基、−アルキル−(多環基)はそれぞれ独立に、置換されていないか、または独立にR8から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
環Aは、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環基からなる群から選択され;
環B(存在する場合)は独立に、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニルおよび多環基からなる群から選択され;
−L1−(存在する場合)は独立に、結合または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−N(R6)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−、−NHS(O)2−、−CH2NHS(O)2−、−CH2.SO2NH−、−S(O)2NH−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NHCH2−、−CH2NH−、および−CH(CF3)NH−、−NHCH(CF3)−からなる群から選択される二価部分を表し;
m、nおよびpはそれぞれ独立に、選択された整数であり、
mは0以上であり;
nは0または1であり;
pは0以上であり、
mの最大値は、環A上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり、pの最大値は、環B上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり;
各R2(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−Si(R5)3、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)(R5)、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7S(O)2N(R6)2、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R2の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換されていないか独立にR8から選択される1以上の基で置換されていても良く;
各R3(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−Si(R5)3、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)(R5)、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7S(O)2N(R6)2、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R3の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換されていないか独立にR8から選択される1以上の基で置換されていても良く;
R4は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、および−アルキル−ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
R4の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、および−アルキル−ヘテロシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていないか1以上の独立に選択されるR11基で置換されており;
各R5(存在する場合)は独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R5の前記各アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールは,置換されていないかまたは独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される1以上の基で置換されており;
各R6(存在する場合)は独立に、H、アルキル、−アルキル−OH、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−OH、ハロアルキル、−ハロアルキル−OH、シクロアルキル、低級アルキル置換シクロアルキル、低級アルキル置換アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R6の前記各ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および前記−アルキル−ヘテロアリールは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される1以上の基で置換されており;
各R7(存在する場合)は独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R7の前記各アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1以上の基で置換されており;
各R8(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルキル−シクロアルキル、−O−ベンジル、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキルおよび−アルキル−OHからなる群から選択され;
R9およびR10はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、−OH、−CN、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)(R5)、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
R9およびR10の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは置換されていないか1以上の独立に選択されるR12基で置換されており;
各R11(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)(R5)、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7S(O)2N(R6)2、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−OH、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキルからなる群から選択され;
各R12(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−P(O)(OR13)2、−P(O)(OR13)(R13)、−N(R14)2、−NR14C(O)R14、−NR14S(O)2R14、−NR14S(O)2N(R14)2、−NR14C(O)N(R14)2、−NR14C(O)OR14、−C(O)R14、−C(O)2R14、−C(O)N(R14)2、−S(O)R14、−S(O)2R14、−S(O)2N(R14)2、−OR14、−SR14、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−OHからなる群から選択され;
各R13(存在する場合)は独立に、アルキル、−アルキル−OH、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−OH、ハロアルキル、−ハロアルキル−OHからなる群から選択され;
各R14(存在する場合)は独立に、H、アルキル、−アルキル−OH、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−OH、ハロアルキル、−ハロアルキル−OHからなる群から選択される。
−L1−(存在する場合)は独立に結合または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−N(R6)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NHCH2−、−CHNH−および−CH(CF3)NH−、−NHCH(CF3)−からなる群から選択される二価部分を表し;
各R8(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルキル−シクロアルキル、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキルおよび−アルキル−OHからなる群から選択され;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)(R5)、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
R9およびR10の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは置換されていないか1以上の独立に選択されるR12基で置換されている。
R4は−CH3および−CHF2であり;
R9はHであり;
R10はHである。
R4は−CH3および−CHF2であり;
R9およびR10のうちの一方がHであり、他方がH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される。
R4は−CH3および−CHF2であり;
R9およびR10のうちの一方がHであり、他方がH、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルからなる群から選択される。
R1AおよびR1Bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、メチル、エチル、エテニル、プロピル、プロペニル、低級ハロアルキル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、シクロブチル、−CH2−シクロブチル、−OCH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、トリフルオロメチル、−CH2F、−CHF2、−CH2CF3、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、ベンゾチアゾリル、−CH2−ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、−CH2−ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、−CH2−テトラヒドロピラニル、−CH2−ピリジル、−CH2−ピリミジニルおよび−CH2−ピラジニルからなる群から選択され;
R1AおよびR1Bの前記各フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、−CH2−ピリジル、−CH2−ピリミジニル、−CH2−ピラジニルは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−O−ベンジル、−O−シクロアルキル、−O−CH2−シクロアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されている。
R1AおよびR1Bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−OCH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、トリフルオロメチル、−CH2F、−CHF2、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、−CH2−ピリジル、−CH2−ピリミジニルおよび−CH2−ピラジニルからなる群から選択され;
R1AおよびR1Bの前記各フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、−CH2−ピリジル、−CH2−ピリミジニル、−CH2−ピラジニルは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−O−シクロアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されている。
R1Aはメチル、エチルおよび−CH2OCH3からなる群から選択され;
R1Bは、H、フルオロ、メチル、エチル、エテニル、プロピル、プロペニル、低級ハロアルキル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、シクロブチル、−CH2−シクロブチル、−OCH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、トリフルオロメチル、−CH2F、−CHF2、−CH2CF3、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、ベンゾチアゾリル、−CH2−ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、−CH2−ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、−CH2−テトラヒドロピラニル、−CH2−ピリジル、−CH2−ピリミジニルおよび−CH2−ピラジニルからなる群から選択され;
R1AおよびR1Bの前記各フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンジル、−CH2−ピリジル、−CH2−ピリミジニル、−CH2−ピラジニルは、置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−O−ベンジル、−O−シクロアルキル、−O−CH2−シクロアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されている。
R1AおよびR1Bはそれぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、トリフルオロメチル、−CH2CF3、−CH2Fおよび−CHF2からなる群から選択される。
R1AおよびR1Bはそれぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、トリフルオロメチル、−CH2Fおよび−CHF2からなる群から選択される。
R1AはHおよびメチルからなる群から選択され;
R1BはH、メチル、エチル、エテニル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、ブチル、ブテニル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、シクロブチル、−CH2−シクロブチル、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、トリフルオロメチル、−CH2F、−CHF2、−CH2CF3、フェニル、1から3個のR8基で置換されているフェニル、ベンジル、1から3個のR8基で置換されているベンジル、ピリジル、1から3個のR8基で置換されているピリジル、テトラヒドロピラニルおよび−CH2−テトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
R1Aは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R1Bは、H、メチル、エチル、エテニル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、ブチル、ブテニル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、シクロブチル、−CH2−シクロブチル、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、トリフルオロメチル、−CH2F、−CHF2、−CH2CF3、フェニル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニルおよび−CH2−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルおよびピリジルのそれぞれはF、Cl、Br、−OCH3、−CH2F、−CHF2および−CF3からなる群から選択される1から3個の基で置換されていても良い。
R1AおよびR1Bはそれぞれ独立に、Hおよびメチルからなる群から選択される。
R1AおよびR1Bはそれぞれメチルである。
別の実施形態では、式(I)、(IA)、(IA′)、(IB)、(IB′)、(II)、(II′)、(IIA)、(IIA′)、(IIB)および(IIB′)のそれぞれで、
nは1であり;
mは0以上であり;
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリルおよびチエノピラゾリルからなる群から選択される。
nは1であり;
mは0以上であり;
環Aは、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ナフチル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリルおよびチエノピラゾリルからなる群から選択される。
nは1であり;
mは0以上であり;
環Aは、フェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される。
nは1であり;
mは0以上であり;
各R2(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−NH2、−N(アルキル)2、−NH(アルキル)、−NHC(O)R6、−NHS(O)2R6、−NHC(O)N(R6)2、−NHC(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)からなる群から選択され、
R2の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)は、置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−O−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−CN、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1以上の基で置換されている。
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、−SH、−S(アルキル)、メチル、エチル、プロピル、ハロアルキル、−C≡C−CH3、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−O−ハロアルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記各適宜の置換基は独立に、式(I)で定義の通りである。
nは1であり;
mは0以上であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは1であり;
mは0以上であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCHF2および−NHC(O)R6からなる群から選択され、R6は−CH2CF3、−CF2CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH2OCH3、CHF2および−CH2N(CH3)2からなる群から選択される。
nは1であり;
mは0、1、または2であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、F、Cl、Br、−CN、−CF3、−CHF2、シクロプロピル、−OCF3および−OCHF2から選択される。
nは1であり;
環Aは、フェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され;
mは0、1または2であり;
各R2基(存在する場合)は、独立に、F、CI、Br、−CN、−CF3、−CHF2、シクロプロピル、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは1であり;
−L1−は結合または−NHC(O)、−C(O)NH−、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−、−CH2NHSO2−、−CH2SO2NH−、−C≡C−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NHCH2−、−CH2NH−および−CH(CF3)NH−からなる群から選択される二価部分を表す。
nは1であり;
−L1−は結合または−NHC(O)、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NHCH2−、−CH2NH−および−CH(CF3)NH−からなる群から選択される二価部分を表す。
nは1であり;
−L1−は結合または−NHC(O)、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−、−C≡C−、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NHCH2−、−CH2NH−および−CH(CF3)NH−からなる群から選択される二価部分を表す。
nは1であり;
−L1−は結合または−NHC(O)、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−、−C≡C−および−C(O)NH−からなる群から選択される二価部分を表す。
nは1であり;
−L1−は結合または−NHC(O)、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−および−C(O)NH−からなる群から選択される二価部分を表す。
nは1であり;
−L1−は結合または−NHC(O)−および−C(O)NH−からなる群から選択される二価部分を表す。
nは1であり;
−L1−は結合を表す。
nは1であり;
pは0以上であり;
環Bは、フェニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリールおよび多環基からなる群から選択される。
nは1であり;
pは0以上であり;
環Bは、フェニル、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
nは1であり;
pは0以上であり;
環Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択される。
nは1であり;
pは0以上であり;
環Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニルからなる群から選択される。
nは1であり;
pは0以上であり;
環Bは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリルおよびオキサジアゾイルからなる群から選択される。
nは1であり;
pは0以上であり;
環Bは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリルおよびインドリルからなる群から選択される。
nは1であり;
pは0以上であり;
各R3(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−NH2、−N(アルキル)2、−NH(アルキル)、−NHC(O)R6、−NHS(O)2R6、−NHC(O)N(R6)2、−NHC(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)からなる群から選択され、
R3の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)は置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−O−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−CN、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1以上の基で置換されている。
nは1であり;
pは0以上であり;
各R3基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは1であり;
pは0以上であり;
各R3基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCHF2、置換されていても良いオキサジアゾイル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いオキサゾイル、置換されていても良いトリアゾイルおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され、前記適宜の各置換基は、独立にF、Cl、CN、−CH3、−OCH3および−CF3からなる群から選択される1から3個の置換基である。
nは1であり;
環Aは、フェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択され;
−L1−は、結合または−NHC(O)−、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−および−C(O)NH−からなる群から選択される二価部分であり;
環Bは、フェニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリールおよび多環基からなる群から選択され;
pは0以上であり;
各R3基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは1であり;
環Aはフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択される。
環Bは、フェニル、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
pは0以上であり;
各R3基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは1であり;
環Aはフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択される。
環Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され;
pは0以上であり;
各R3基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル,−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは1であり;
環Aはフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択される。
環Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニルからなる群から選択され;
pは0以上であり;
各R3基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは1であり;環Aはフェニルまたはピリジルであり;部分:
mは0または1であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択され;
−L1−は、結合または−NHC(O)−、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−および−C(O)NH−からなる群から選択される二価部分であり;
環Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択され;
pは0以上であり;
各R3基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは1であり;環Aはチエニルであり;部分:
mは0または1であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル,−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択される。
環Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択され;
pは0以上であり;
各R3基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは0であり;
環Aはフェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され;
R2およびmはそれぞれ式(I)で定義の通りである。
nは0であり;
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され;
mは0から5であり;
各R2(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、低級アルキル、−(低級アルキル)−OH、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)からなる群から選択され、
R2の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)は、置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−O−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−CN、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1以上の基で置換されている。
各R6(存在する場合)は独立に、H、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R7(存在する場合)は、H、低級アルキルからなる群から選択される。
nは0であり;
環Aはフェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択され;
R2およびmはそれぞれ、式(I)で定義の通りである。
nは0であり;
環Aはフェニルであり;
R2およびはそれぞれ、式(I)で定義の通りである。
nは0であり;
環Aはフェニルであり;
mは0から5であり;
各R2(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−NH2、−N(アルキル)2、−NH(アルキル)、−NHC(O)R6、−NHS(O)2R6、−NHC(O)N(R6)2、−NHC(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)からなる群から選択され、
R2の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)は、置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−O−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−CN、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1以上の基で置換されている。
nは0であり;
環Aはフェニルであり;
mは0から4であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCHF2および−NHC(O)R6からなる群から選択され、R6は−CH2CF3、−CF2CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH2OCH3、CHF2および−CH2N(CH3)2からなる群から選択される。
nは0であり;
環Aはフェニルであり;
mは0から4であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NH2、−NHCH、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択される。
nは0であり;
環Aはフェニルであり;
mは0から4であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、ハロゲン、ハロアルキル、シクロプロピルおよび−CNからなる群から選択される。
nは0であり;
環Aはフェニルであり;
mは0から4であり;
各R2基(存在する場合)は独立に、フッ素、塩素、臭素、シクロプロピル、−CF3および−CNからなる群から選択される。
本明細書中で使用されている用語は、それらの普通の意味を有し、そのような用語の意味は、各場合において独立している。これにもかかわらず、さらに別段の記載がない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。同じ構造を記載するために、化学名、一般名および化学構造を互換的に使用してもよい。別段の断りがない限り、用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、これら定義が適用される。従って、「アルキル」という定義は、「アルキル」に加えて、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
化学的に安定かつ化学的に中性の部分を生じる置換基による置換に用いることができる関連部分(例えば、環Aまたは環B)上の利用可能な水素原子数である。従って、例えば、本発明の化合物の各種式において、例えば式(I)において、m、nおよびpはそれぞれ独立に選択された整数であり、
mは0以上であり、
nは0または1であり、
pは0以上であり、
mの最大値は環A上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり、pの最大値は環B上の利用できる置換可能な水素原子の最大数である。非限定的な例示によれば、環Aが下記の基:
アセトニトリル:MeCN
アリルカーバメート:Alloc
水溶液:aq.
ベンジル:Bn
水酸化ベンジルトリ(trei)メチルアンモニウム:TritonB
[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II):PdCl2dppf
ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホン酸クロライド:BOPCl
tert−ブチル:t−BuまたはtBu
計算値:Calc′d
センチメートル:cm
3−クロロ過安息香酸:mCPBA
ジベンジリデンアセトン:dba
ジクロロメタン:DCM
2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル:XPhos
ジイソプロピルアミン:iPr2NHまたはDIPA
ジイソプロピルエチルアミン:DIEAまたはiPr2NEt
1,2−ジメトキシエタン:DME
ジメチルアセトアミド:DMA
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド:EDCまたはEDCI
ジメチルホルムアミド:DMF
ジメチルスルホキシド:DMSO
ジフェニルホスホリルアジド:DPPA
当量:equiv.
エーテルまたはジエチルエーテル:Et2O
エチル:Et
酢酸エチル:AcOEt、EtOAcまたはEA
実施例:Ex.
予想値:Exp.
グラム:g
ヘキサン:hex
高速液体クロマトグラフィー:HPLC
高分解能質量分析:HRMS
ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBt
阻害:Inh.
アセチルアセトン酸鉄(III):Fe(acac)3
イソプロピルアルコール:IPA
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
リチウムジイソプロピルアミド:LDA
メタンスルホニルクロライド:MeSO2Cl
メタノール:MeOH
メトキシメチル:MOM
メチルt−ブチルエーテル:MTBE
メチルクロロメチルエーテル:MOMCl
ヨウ化メチル:MeI
N−メチルモルホリン:NMM
メチルマグネシウムブロマイド:MeMgBr
ミクロリットル:μlまたはμL
ミリグラム:mg
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
分:min
N−ブロモコハク酸イミド:NBS
n−ブチルリチウム:nBuLiまたはn−BuLi
核磁気共鳴スペクトル測定:NMR
番号:no.またはNo.
実測値:Obs.
酢酸パラジウム(II):Pd(OAc)2
パラ−メトキシベンジル:PMB
石油エーテル:PE
保持時間:tR
室温(環境温度、約25℃):rtまたはRT
tert−ブトキシカルボニル:t−BocまたはBoc
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
温度:temp.
テトラヒドロフラン:THF
薄層クロマトグラフィー:TLC
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
トリフルオロ酢酸:TFA
トリメチルシリル:TMS
2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル:Teoc
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4−6−トリオキサイド:T3P
超高速液体クロマトグラフィー:UPLC。
段階3:化合物1−1a 0.700g(1.62mmol)のMeOH(10mL)および4M HClのジオキサン中溶液(4mL)中溶液を室温で1.5時間撹拌した。それを濃縮し、残留物をエーテルおよび少量のジクロロメタンで磨砕して、化合物1−2(0.585g、99%)をHCl塩として得た。1−2のLCMS(条件A):tR=1.36分、m/e=330(M+H)。
段階5:化合物2A−4 2.15g(6.19mmol)および10%Pd/C 0.2gのMeOH80mL中懸濁液を撹拌したものが入ったフラスコにH2風船を取り付けた。混合物を室温で6時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をエーテル100mL中で撹拌して、濾過後に化合物2A−5を得た(1.84g、84%)。2A−5のLCMS(条件A):tR=1.44分、m/e=318(M+H)。
1.実施例9xから9zの場合、下記の条件:Thar80装置、Chiralpak AD−H、30×250mmカラム、粒径5μm、20%MeOH(0.05%NH4OH含有)/CO2、100バール、60mL/分、カラム温度38℃に従って段階4から単離した生成物にSFCクロマトグラフィーを行った。
ニトロ還元でZn/HOAcを用いた。
当業者に公知の方法によって、例えば最初にN−メチル−N−メトキシアミン塩酸塩およびEDCIと反応させ、次に反応液を単離した後にメチルマグネシウムブロマイドと反応させることで、5−ブロモ−3−クロロチオフェン−2−カルボン酸(例えばS. Nomura, et al.、WO2005012326、p.163から入手可能)から1−(5−ブロモ−3−クロロチオフェン−2−イル)エタノン5A−1を製造した。
条件A:カラム:Agilent Zorbax SB−C18(3.0×50mm)1.8μm;移動相:A:0.05%トリフルオロ酢酸/水、B:0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;勾配:0.3分間90:10(A:B)、1.2分間かけて90:10から5:95(A:B)、1.2分間5:95(A:B)、流量:1.0mL/分;UV検出:254および220nm;質量分析装置:Agilent 6140四重極。
本発明の化合物についての記載の効力値を求めるのに使用可能なプロトコールを以下で説明する。
試薬
酢酸Na+ pH5.0;1%Brij−35;グリセロール;ジメチルスルホキシド(DMSO);組み換えヒト可溶性BACE1触媒ドメイン(純度>95%);APP Swedish変異体ペプチド基質(QSY7−APPswe−Eu):QSY7−EISEVNLDAEFC−ユーロピウム−アミド。
精製ヒトautoBACE−2での阻害薬IC50を、QSY7−EISEVNLDAEFC−Eu−アミドFRETペプチド基質の加水分解を測定する時間分解エンドポイントタンパク質分解アッセイで求める(BACE−HTRFアッセイ)。このペプチドのBACE介在加水分解によって、320nm光による励起後に630nmでの相対蛍光(PFU)に増加が生じる。7.5%DMSOを補充した1×BACEアッセイ緩衝液(20mM酢酸ナトリウムpH5.0、10%グリセロール、0.1%Brij−35)中で3×所望最終濃度で調製した阻害薬化合物を、黒色384ウェルNUNCプレートにおいて30℃で30分間にわたり、1×BACEアッセイ緩衝液(最終酵素濃度1nM)で希釈した等体積のautoBACE−2酵素とともに前インキュベートする。7.5%DMSOを補充した1×BACEアッセイ緩衝液中で調製した等体積のQSY7−EISEVNLDAEFC−Eu−アミド基質(最終濃度200nM、autoBACE−2において4μMでKm=8μΜ)を加えることでアッセイを開始し、30℃で90分間インキュベートする。このアッセイにおいて、DMSOは5%最終濃度で存在する。320nmでのサンプルウェルのレーザー励起後、RUBYstar HTRFプレートリーダー(BMG Labtechnologies)での50μsディレイ後に、620nmでの蛍光シグナルを400msにわたり収集する。生RFUデータを正規化して最大(1.0nM BACE/DMSO)および最小(酵素なし/DMSO)RFU値を得る。最小値および最大値をそれぞれ0%および100%に設定した阻害パーセントデータの非線形回帰分析(S字用量応答、可変勾配)によって、IC50値を求める。生RFUデータを用いた場合も、同様のIC50を得る。チェン−プルソフ式を用いてIC50からKi値を計算する。実施例1から3、5から7、9から9o、10、11、23および27aは、200nM未満のBACE2Ki値を有する。表Aにおける化合物2−2、2A−5、3−3、4−1は、約0.5μΜから10μΜのBACE2Ki値を有する。
HEK293細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)から手に入れ、FAD Swedish(β−セクレターゼプロセシングを増強)およびLondon(Aβ42切断を増強)の変異を含有するヒトアミロイド前駆体タンパク質cDNAを用いて、安定的に形質移入する。Aβ発現(HEK293−APPswe/lon)を有するHEK293安定クローンを同定し、ハイグロマイシンを補充したATCC−推奨の増殖培地内で、37℃、5%CO2で維持する。HEK293−APPswe/lon細胞におけるAPPプロセシング(Aβ1−40、Aβ1−42およびsAPPβレベルの低下)の阻害に対する化合物のIC50値の決定は、新鮮な完全増殖培地内で希釈した様々な濃度の化合物を用いて、4時間、37℃、5%CO2で、細胞を処理することによって遂行する。Aβ40またはAβ42を、mesoscaleベースのELISAアッセイを用いて、15μLの培地で測定する。全長のAβ40およびAβ42ペプチドを、N−末端特異的ビオチン化−WO2モノクローナル抗体で捕捉し、ルテニル化Aβ40C−末端特異的モノクローナル抗体であるG2−10またはルテニル化Aβ42C−末端特異的モノクローナル抗体であるG2−11のいずれかをそれぞれ用いて検出する。生の電気化学発光値を、Mesoscale Sector Imagerプレートリーダーを用いて測定し、化合物濃度の関数としてプロットする。IC50値を、GraphPad Prismソフトウエアを用いて、データの非線形回帰分析(S字用量応答を可変勾配に適合させる)を用いて、データから内挿する。
Claims (16)
- 下記構造式(I)を有する化合物、または該化合物の立体異性体、または該化合物もしくは該立体異性体の医薬として許容される塩:
Wは、S、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択され;
R1AおよびR1Bはそれぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、単環式ヘテロアリール、−アルキル−(単環式ヘテロアリール)、単環式シクロアルキル、−アルキル−(単環式シクロアルキル)、単環式ヘテロシクロアルキル、−アルキル−(単環式ヘテロシクロアルキル)、多環基および−アルキル−(多環基)からなる群から選択され;
R1AおよびR1Bの前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、単環式ヘテロアリール、−アルキル−(単環式ヘテロアリール)、単環式シクロアルキル、−アルキル−(単環式シクロアルキル)、単環式ヘテロシクロアルキル、−アルキル−(単環式ヘテロシクロアルキル)、多環基、−アルキル−(多環基)はそれぞれ独立に、置換されていないか、または独立にR8から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
環Aは、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環基からなる群から選択され;
環B(存在する場合)は独立に、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニルおよび多環基からなる群から選択され;
−L1−(存在する場合)は独立に、結合または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−N(R6)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−、−NHS(O)2−、−CH2NHS(O)2−、−CH2.SO2NH−、−S(O)2NH−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NHCH2−、−CH2NH−、および−CH(CF3)NH−、−NHCH(CF3)−からなる群から選択される二価部分を表し;
m、nおよびpはそれぞれ独立に、選択された整数であり、
mは0以上であり;
nは0または1であり;
pは0以上であり、
mの最大値は、環A上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり、pの最大値は、環B上の利用できる置換可能な水素原子の最大数であり;
各R2(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−Si(R5)3、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)(R5)、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7S(O)2N(R6)2、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R2の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ置換されていないかまたは独立にR8から選択される1以上の基で置換されていても良く;
各R3(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−Si(R5)3、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)(R5)、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7S(O)2N(R6)2、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R3の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換されていないか独立にR8から選択される1以上の基で置換されていても良く;
R4は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、および−アルキル−ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
R4の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、−アルキル−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、および−アルキル−ヘテロシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていないか1以上の独立に選択されるR11基で置換されており;
各R5(存在する場合)は独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R5の前記各アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールは置換されていないか独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される1以上の基で置換されており;
各R6(存在する場合)は独立に、H、アルキル、−アルキル−OH、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−OH、ハロアルキル、−ハロアルキル−OH、シクロアルキル、低級アルキル置換シクロアルキル、低級アルキル置換アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R6の前記各ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および前記−アルキル−ヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される1以上の基で置換されており;
各R7(存在する場合)は独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R7の前記各アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、および−アルキル−ヘテロアリールは、置換されていないかまたは独立にハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1以上の基で置換されており;
各R8(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−O−シクロアルキル、−O−アルキル−シクロアルキル、−O−ベンジル、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキルおよび−アルキル−OHからなる群から選択され;
R9およびR10はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、−OH、−CN、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)(R5)、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
R9およびR10の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは、置換されていないかまたは1以上の独立に選択されるR12基で置換されており;
各R11(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)(R5)、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7S(O)2N(R6)2、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−OH、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキルからなる群から選択され;
各R12(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−P(O)(OR13)2、−P(O)(OR13)(R13)、−N(R14)2、−NR14C(O)R14、−NR14S(O)2R14、−NR14S(O)2N(R14)2、−NR14C(O)N(R14)2、−NR14C(O)OR14、−C(O)R14、−C(O)2R14、−C(O)N(R14)2、−S(O)R14、−S(O)2R14、−S(O)2N(R14)2、−OR14、−SR14、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−アルキル−OHからなる群から選択され;
各R13(存在する場合)は独立に、アルキル、−アルキル−OH、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−OH、ハロアルキル、−ハロアルキル−OHからなる群から選択され;
各R14(存在する場合)は独立に、H、アルキル、−アルキル−OH、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−OH、ハロアルキル、−ハロアルキル−OHからなる群から選択される。] - WがS(O)2である、請求項1に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
- R4が低級アルキルおよび低級ハロアルキルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
- R9およびR10のうちの一方がHであり、他方がH、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。
- R1AがHおよびメチルからなる群から選択され;
R1BがH、メチル、エチル、エテニル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、ブチル、ブテニル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、シクロブチル、−CH2−シクロブチル、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、トリフルオロメチル、−CH2F、−CHF2、−CH2CF3、フェニル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニルおよび−CH2−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルおよびピリジルのそれぞれが、F、Cl、Br、−OCH3、−CH2F、−CHF2および−CF3からなる群から選択される1から3個の基で置換されていても良い、
請求項3に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。 - nが1であり;
環Aがフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され;
mが0または1であり;
各R2基(存在する場合)が独立に、ハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3および−OCHF2からなる群から選択され;
−L1−が結合であるか、二価部分−NHC(O)−、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−および−C(O)NH−からなる群から選択され;
環Bがフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、イソキノリニル、チオフェニル、5,6−ジヒドロ−4H−ピロリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾリニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾイルからなる群から選択され;
pが0以上であり;
各R3基(存在する場合)が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3および−OCHF2からなる群から選択される、
請求項5に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。 - nが0であり;
環Aがフェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され;
mが0から5であり;
各R2(存在する場合)は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−N(R6)2、−NR7C(O)R6、−NR7S(O)2R6、−NR7C(O)N(R6)2、−NR7C(O)OR6、−C(O)R6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)R6、−S(O)2R6、−S(O)2N(R6)2、−OR6、−SR6、低級アルキル、−(低級アルキル)−OH、低級ハロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)からなる群から選択され、
R2の前記フェニル、ベンジル、低級シクロアルキル、−CH2−(低級シクロアルキル)、単環式ヘテロアリールおよび−CH2−(単環式ヘテロアリール)が、置換されていないかまたは独立にハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−O−シクロプロピル、ヘテロアルコキシ、ハロアルコキシ、−CN、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1以上の基で置換されている、
請求項5に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。 - nが0であり;
環Aがフェニル、チエニルおよびピリジルからなる群から選択され;
mが0から4であり;
各R2基(存在する場合)が独立にハロゲン、−CN、−SF5、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−O−シクロプロピル、−S(CH3)、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、−C≡C−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−OCF3、−OCHF2および−NHC(O)R6からなる群から選択され、R6が−CH2CF3、−CF2CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH2OCH3、CHF2および−CH2N(CH3)2からなる群から選択される、
請求項5に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。 - 各R6(存在する場合)が独立に、H、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され;
R7(存在する場合)がH、低級アルキルからなる群から選択される、
請求項1から5のうちのいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、または前記化合物、前記互変異体もしくは前記立体異性体の医薬として許容される塩。 - 少なくとも一つの請求項1から12のうちのいずれか1項の化合物、または該化合物の互変異体、または前記化合物もしくは前記互変異体の立体異性体、またはそれらの医薬として許容される塩、ならびに医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 前記少なくとも一つの別の治療薬が、
m1作動薬;m2拮抗薬;コリンエステラーゼ阻害剤;ガランタミン;リバスチグミン;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体拮抗薬;コリンエステラーゼ阻害剤とN−メチル−D−アスパラギン酸受容体拮抗薬の組合せ;γセクレターゼ調節剤;γセクレターゼ阻害薬;非ステロイド系抗炎症剤;神経炎症を低減させることができる抗炎症剤;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン酸アセチルコリン受容体作動薬;CB1受容体逆作動薬;CB1受容体拮抗薬;抗生物質;成長ホルモン分泌促進物質;ヒスタミンH3拮抗薬;AMPA作動薬;PDE4阻害薬;GABAA逆作動薬;アミロイド凝集阻害剤;グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤;αセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害薬;タウキナーゼ阻害剤;タウ凝集阻害剤;RAGE阻害薬;抗Aβワクチン;APPリガンド;インスリンを上昇させる薬剤、コレステロール低下剤;コレステロール吸収阻害剤;HMG−CoA還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害剤の組合せ;フィブラート類;フィブラートとコレステロール低下剤および/またはコレステロール吸収阻害剤の組合せ;ニコチン性受容体作動薬;ナイアシン;ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および/またはコレステロール低下剤の組合せ;LXR作動薬;LRP模倣剤;H3受容体拮抗薬;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;hsp90阻害剤;5−HT4作動薬;5−HT6受容体拮抗薬;mGluR1受容体調節剤または拮抗薬;mGluR5受容体調節剤または拮抗薬;mGluR2/3拮抗薬;プロスタグランジンEP2受容体拮抗薬;PAI−1阻害剤;Aβフラックスを誘発できる薬剤;金属タンパク質弱毒化化合物;GPR3調節剤;および抗ヒスタミン剤から選択される少なくとも一つの薬剤である請求項13に記載の医薬組成物。 - 疾患または病態の治療、予防および/または発症遅延方法であって、前記疾患または病態がアルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病、パーキンソン病および/またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および/またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および/またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害(「MCI」)、緑内障、アミロイドーシス、II型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、血液透析合併症(血液透析患者において血液透析から生じるβ2ミクログロブリンおよび合併症)、スクラピー、ウシ海綿状脳症、外傷性脳損傷(「TBI」)、クロイツフェルトヤコブ病ならびに外傷性脳損傷から選択され、少なくとも一つの請求項1に記載の化合物、または該化合物の互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの医薬として許容される塩を、前記疾患もしくは病態を治療する上で有効量で、処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 前記Αβ病態がアルツハイマー病である請求項15に記載の方法。
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