JP5592494B2 - Bace阻害薬としてのイミノチアジアジンジオキシド化合物、組成物およびその使用 - Google Patents
Bace阻害薬としてのイミノチアジアジンジオキシド化合物、組成物およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2009年10月8日に出願された米国特許仮出願第61/249,685号(引用により本明細書に組み込まれる)の優先権を主張する。
本発明は、特定のイミノチアジアジンジオキシド化合物および該化合物を含む組成物を提供する。本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、BACE阻害薬として、および/またはβ−アミロイド(「Aβ」)生成に関連している種々の病態の処置および予防に好都合となることが予測される特性を示すことがわかった。
−L1−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表し;
−L2−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表し;
各−L3−は、独立して、結合を表すか、または独立して−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−N(R7)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−O−アルキル−、−アルキル−O−、−N(R7)−アルキル−、−アルキル−N(R7)−、−ハロアルキル−NH−、および−NH−ハロアルキル−からなる群から選択される二価の部分を表し;
m、nおよびpは各々、独立して、整数から選択され、ここで:
mは、0以上であり;
nは、0以上であり;
pは、0以上であり、
このとき、mとnの和の最大値は、環A上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり、pの最大値は、環B上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり;
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され
R1の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−は各々、非置換であるか、または1つ以上の独立して選択されるR10基で置換されており;
R2は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、R2の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または1つ以上の独立して選択されるR10基で置換されており;
R3は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、R2の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または1つ以上の独立して選択されるR10基で置換されており;
R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
R4の前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルは各々、非置換であるか、または1つ以上の独立して選択されるR10基で置換されており;
環Aは、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され;
各環B(存在する場合)は、独立して、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され;
各R5(存在する場合)は、独立して、ハロ、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−Si(R6)3、−P(O)(OR7)2、−P(O)(OR7)(R7)、−N(R8)2、−NR8C(O)R7、−NR8S(O)2R7、−NR8C(O)N(R8)2、−NR8C(O)OR7、−C(O)R7、−C(O)2R7、−C(O)N(R8)2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R8)2、−OR7、−SR7、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
R5(存在する場合)の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−N(R8)2、−OR7、−C(O)N(R8)2およびシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよく;
各R6(存在する場合)は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され;
各R7(存在する場合)は、独立して、H、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され;
各R8(存在する場合)は、独立して、H、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され;
各R9(存在する場合)は、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−OSF5、−NO2、−Si(R6)3、−P(O)(OR7)2、−P(O)(OR7)(R7)、−N(R8)2、−NR8C(O)R7、−NR8S(O)2R7、−NR8C(O)N(R8)2、−NR8C(O)OR7、−C(O)R7、−C(O)2R7、−C(O)N(R8)2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R8)2、−OR7、−SR7、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
各R10(存在する場合)は、独立して、ハロ、−CN、−NO2、−Si(R6)3、−P(O)(OR7)2、−P(O)(OR7)(R7)、−N(R8)2、−NR8C(O)R7、−NR8S(O)2R7、−NR8C(O)N(R8)2、−NR8C(O)OR7、−C(O)R7、−C(O)2R7、−C(O)N(R8)2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R8)2、−OR7、−SR7、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
R10(存在する場合)の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−N(R8)2、−OR7、および−C(O)N(R8)2からなる群から選択される1つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよい)
を有するものであり、その互変異性体、溶媒和物、プロドラッグおよびエステル、ならびに前記化合物、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグおよびエステルの薬学的に許容され得る塩を包含する。
R1が、H、低級アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される;および
R2がHである。
−L1−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、および−アルケニル−からなる群から選択される二価の部分を表す。
−L1−は、−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、および−アルケニル−からなる群から選択される二価の部分を表す。
−L1−は、結合または二価の低級アルキル部分を表す。
−L1−は、結合、−CH2−、または−CH2CH2−を表す。
−L1−は、結合を表す。
−L1−は、二価の低級アルキル部分を表す。
−L1−は、−CH2−を表す。
−L1−は、−CH2CH2−を表す。
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択される。
環Aは、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ナフチル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択される。
各−L3−は、独立して、結合を表すか、または−NHC(O)、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NHCH2−、−CH2NH−、および−CH(CF3)NH−からなる群から選択される二価の部分を表す。
各−L3−は、独立して、結合を表すか、または−NHC(O)−および−C(O)NH−からなる群から選択される二価の部分を表す。
nが1であり、−L3−が結合を表すか、または−NHC(O)−および−C(O)NH−からなる群から選択される二価の部分を表す。
nが1であり、−L3−が結合を表す。
nが1であり、−L3−が、−NHC(O)−および−C(O)NH−からなる群から選択される二価の部分である。
nが1であり、−L3−が−C(O)NH−である。
nが1であり、−L3−が−NHC(O)−である。
nが1以上であり;
pが0以上であり;
各環Bが、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択される。
nが1以上であり;
pが0以上であり;
各環Bが、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択される。
mが1以上であり、各R5基が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−OSF5、−N(R8)2、−NR8C(O)R7、−NR8S(O)2R7、−NR8C(O)Kf(R8)2、−NR8C(O)OR7、−C(O)R7、−C(O)2R7、−C(O)N(R8)2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
mが1以上であり、各R5基が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
mが1以上であり、各R5基が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
mが0以上であり、nが1以上であり、pが1以上であり、各R9基が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−OSF5、−N(R8)2、−NR8C(O)R7、−NR8S(O)2R7、−NR8C(O)N(R8)2、−NR8C(O)OR7、−C(O)R7、−C(O)2R7、−C(O)N(R8)2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
mが0以上であり、nが1以上であり、pが1以上であり、各R9基が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
mが0以上であり、nが1以上であり、pが1以上であり、各R9基が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
nが0であり;
mが1以上であり;
部分:
−L1−が結合、−CH2−、または−CH2CH2−を表し;
環Aが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され;
各R5基が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
nが0であり;
部分:
−L1−が結合、−CH2−、または−CH2CH2−を表し;
環Aが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され;
mが0以上であり;
各R5基(存在する場合)が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
環Aが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され;
mが0以上であり;
各R5基(存在する場合)が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され;
nが1であり;
−L3−が、結合を表すか、または−NHC(O)−および−C(O)NH−からなる群から選択される二価の部分を表し;
環Bが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択され;
pが0以上であり;
各R9基(存在する場合)が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
−L1−が結合を表し;
環Aが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択される、
mが0以上であり;
各R5基(存在する場合)が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロプロピルからなる群から選択され;
nが1であり;
−L3−が、結合を表すか、または−NHC(O)、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NHCH2−、−CH2NH−、および−CH(CF3)NH−からなる群から選択される二価の部分を表し;
環Bが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択され;
pが0以上であり;
各R9基(存在する場合)が、独立して、ハロゲン、−CN、−SF5、−OSF5、−N(R8)2、−NR8C(O)R7、−NR8S(O)2R7、−NR8C(O)N(R8)2、−NR8C(O)OR7、−C(O)R7、−C(O)2R7、−C(O)N(R8)2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R8)2、−OR7、−SR7、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。かかる一実施形態において、mとpは各々、独立して、置換可能な水素原子の最大数までの0、1、2または3である。
式中:
R1、R2、R3、R4、R5(存在する場合)および/またはR9(存在する場合)に存在する1個以上の水素原子、あるいは環Aまたは環B(存在する場合)上に存在する任意の利用可能な1個以上の水素原子は、重水素で置き換えられており;
残りの各可変部は、式(I)で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載のとおりであり、例えば、式(IA)、(IA−1)、(IA−2)、(II)、(IIA)、(IIA−1)および(IIA−2)のもの、ならびにその種々の実施形態もまた、式(Id)の化合物の範囲に含まれる。
式中:
部分−CD3は、部分−CH3の重水素化形態を表し;
残りの各可変部は、式(I)で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載のとおりであり、例えば、式(IA)、(IA−1)、(IA−2)、(II)、(II−A)、(II−A1)および(II−A2)のもの、ならびにその種々の実施形態もまた、式(IId)の化合物の範囲に含まれる。
式中:
部分−Dは、水素の重水素化形態を表し;
残りの各可変部は、式(I)で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載のとおりであり、例えば、式(IA)、(IA−1)、(IA−2)、(II)、(II−A)、(II−A1)および(II−A2)のもの、ならびにその種々の実施形態もまた、式(IIId)の化合物の範囲に含まれる。一実施形態において、式(IIId)では、R3はDである。
式中:
部分−Dは、水素の重水素化形態を表し;
残りの各可変部は、式(I)で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載のとおりであり、例えば、式(IA)、(IA−1)、(IA−2)、(II)、(II−A)、(II−A1)および(II−A2)のもの、ならびにその種々の実施形態もまた、式(IVd)の化合物の範囲に含まれる。
前記患者に、少なくとも1種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記病態(1つまたは複数)が阻害されるのに有効な量で投与することを含む。
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に記載のない限りは、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。同じ構造を示すのに、化学名、一般名および化学構造を互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、特に記載のない限り、その用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」と同様に「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
mは、0以上であり;
nは、0以上であり;
pは、0以上であり、
このとき、mとnの和の最大値は、環A上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり、pの最大値は、環B上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数である。塩の形態の場合を除き、「利用可能な置換可能な水素原子の最大数」は、中性の分子がもたらされる最大数を指す。
化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離されて精製された形態の」は、合成プロセス(例えば、反応混合物)、天然供給源またはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離されて精製された形態の」は、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス(1つもしくは複数)(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)から得られた後の、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的な解析手法によってインビボもしくは医療的使用に適した、および/または特性評価可能であるのに充分な純度の前記化合物(またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物)の物理的状態を指す。
本発明の化合物は、当該技術分野で知られた手順を用いて作製され得る。下記の反応スキームは典型的な手順を示すものであるが、当業者には、他の手順も適当であり得ることが認識されよう。
高速液体クロマトグラフィー:HPLC
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノール:MeOH
エーテルまたはジエチルエーテル:Et2O
テトラヒドロフラン:THF
アセトニトリル:MeCNまたはACN
1,2−ジメトキシエタン:DME
トリフルオロ酢酸:TFA
ジメチルアセトアミド:DMA
ジメチルホルムアミド:DMF
ジメチルスルホキシド:DMSO
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
tert−ブトキシカルボニル:t−BocまたはBoc
2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル:Teoc
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロモル:μmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
N−ヨードスクシンイミド:NIS
室温(周囲温度,約25℃):rt(または室温)
保持時間:tR
N−ブロモスクシンイミド:NBS
臭化メチルマグネシウム:MeMgBr
アセチルアセトン鉄(III):Fe(acac)3
ジフェニルホスホリルアジド:DPPA
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;EDCI
ジイソプロピルエチルアミン:DIEAまたはiPr2NEt
ジイソプロピルアミン:iPr2NH
2−(トリメチルシリル)エタノール:TMSエタノール
3−クロロペルオキシ安息香酸:mCPBA
n−ブチルリチウム:nBuLi
リチウムジイソプロピルアミド:LDA
[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II):PdCl2dppf
酢酸パラジウム(II):Pd(OAc)2
塩化メタンスルホニル:MeSO2Cl
ベンジル:Bn
4−メトキシベンジル:PMB
フェニル:Ph
エタノール:EtOH
リットル:L
分:min
逆相:RP
ヘキサン:Hex
塩化メチレン:DCM
酢酸:HOAcまたはAcOH
飽和:Sat(またはsat)
ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン塩化物:BOPCl
4−(ジメチルアミノ)ピリジン:DMAP
モル:M
2−((トリメチルシリル)エトキシ)メチル:SEM
アゾジカルボン酸ジイソプロピル:DIAD
トリエチルボラン:Et3B
トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0):Pd2dba3
ピリジン:Pyr
(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン:John−Phos
2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’J4’,6’−トリイソプロピルビフェニル:X−Phos
2−(1H−7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル ウロニウムヘキサフルオロホスフェート:HATU
濃縮:conc.
テトラブチルアンモニウムフルオリド:TBAF
2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル:RuPhos
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム:Pd(PPh3)4
スキーム1a
スキーム2:
スキーム3a:
スキーム3b:
スキーム5:
スキーム6a:
スキーム6b:
スキーム7b:
スキーム9:
スキーム9a:
スキーム10:
スキーム11a:
スキーム11c:
工程2:
工程1の物質(110mg,0.60mmol)のTHF(3mL)溶液に、LiOH溶液を添加した(水中2M,0.90mL,1.8mmol)。この溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液を、1M HCl(水溶液)を用いてpH1に調整した。水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、酸を得た(75mg,74%)。
工程2:酸を、スキーム11cの工程2に記載のものと同様の手順を用いて形成させた。
スキーム11f:
スキーム11h:
スキーム11i:
スキーム11j:
工程2:工程1の生成物(0.09g,0.46mmol)に、3N HCl(水溶液)を添加した。反応液を、密封マイクロ波反応器バイアル内で100℃まで2時間加熱した。反応液を真空濃縮し、カルボン酸を得た(0.88g,100%)。
加水分解条件:g:スキーム11j,工程2参照
スキーム11k:
スキーム11l:
スキーム11m:
スキーム11n:
スキーム11s:
スキーム11u:
スキーム11v:
スキーム11w:
スキーム11x:
スキーム11y:
スキーム11z:
スキーム11aa:
スキーム11ab:
スキーム11ac:
スキーム12b:
スキーム12c:
スキーム12f:
スキーム15:
スキーム18:
スキーム20:
スキーム24:
スキーム25
スキーム26
スキーム27
スキーム29:
スキーム30:
スキーム32:
スキーム33:
スキーム35:
スキーム37:
スキーム39:
スキーム42:
スキーム43:
スキーム46:
スキーム47:
スキーム48:
スキーム51:
スキーム53:
LC/MS条件
方法A:
カラム:Gemini C−18,50×4.6mm,5ミクロン,Phenomenexから取得。
B:0.05%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配:5分間で90:10から5:95まで(A:B)。
UV検出:254nm
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化液体クロマトグラフィー−質量分析(ESI−LC/MS)は、PE SCIEX API−150EX、単独四重極質量分析計で行った。
カラム:Waters SunFire C−18 4.6mm×50mm
移動相:A:0.05%のトリフルオロ酢酸を含む水
B:0.05%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配:90:10(A:B)を1分間、4分間で90:10から0:100まで(A:B)、0:100(A:B)を2分間。
UV検出:254nm
質量分析計:Finnigan LCQ Duo electrospray
方法C:
カラム:Agilent Zorbax SB−C18(3.0×50mm)1.8uM
移動相:A:0.05%のトリフルオロ酢酸を含む水
B:0.05%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配:90:10(A:B)を0.3分間、5.1分間で90:10から5:95まで(A:B)、5:95(A:B)を1.2分間。
UV検出:254および220nm
質量分析計:Agilent 6140四重極。
カラム:Agilent Zorbax SB−C18(3.0×50mm)1.8uM
移動相:A:0.05%のトリフルオロ酢酸を含む水
B:0.05%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配:90:10(A:B)を0.3分間、1.2分間で90:10から5:95まで(A:B)、5:95(A:B)を1.2分間。
UV検出:254および220nm
質量分析計:Agilent 6140四重極。
カラム:Agilent Zorbax SB−C18(3.0×50mm)1.8uM
移動相:A:0.05%のトリフルオロ酢酸を含む水
B:0.05%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配:90:10(A:B)を0.1分間、1.0分間で90:10から5:95まで(A:B)、5:95(A:B)を0.36分間。
UV検出:254および220nm
質量分析計:Agilent 6140四重極。
カラム:Agilent Zorbax SB−C18(3.0×50mm)1.8uM
移動相:A:0.05%のギ酸を含む水
B:0,05%のギ酸を含むアセトニトリル
勾配: 1.5分間で90:10から5:95まで(A:B)、5:95(A:B)を1.2分間。
UV検出:254および220nm
質量分析計:Agilent 6140四重極。
アッセイ
記載した値を求めるために使用したプロトコルを以下に記載する。
BACE1 HTRF FRETアッセイ
試薬
酢酸Na+ pH5.0
1%Brij−35
グリセロール
ジメチルスルホキシド(DMSO)
組換えヒト可溶性BACE1触媒性ドメイン(>95%純粋)
APP Swedish変異型ペプチド基質(QSY7−APPswe−Eu):QSY7−EISEVNLDAEFC−ユーロピウム−アミド
均一系時間分解FRETアッセイを使用し、可溶性ヒトBACE1触媒性ドメインの阻害薬のIC50値を求めた。このアッセイにより、APPスウェーデン型APPswe変異型ペプチドFRET基質(QSY7−EISEVNLD AEFC−ユーロピウム−アミド)のBACE1切断により生じる620nm蛍光の増大をモニタリングした。この基質には、C末端ユーロピウムフルオロフォア(620nm発光)のクエンチャーとしての機能を果たすN末端QSY7部分を含めた。酵素活性がない場合では、アッセイでの620nm蛍光は低かったが、非阻害BACE1酵素の存在下では、3時間にわたって直線的に増大した。阻害薬によるQSY7−APPswe−Eu基質のBACE1切断の阻害は、620nm蛍光の抑制として示された。
精製ヒト自己BACE−2での阻害薬のIC50を、QSY7−EISEVNLDAEFC−Eu−アミドFRETペプチド基質の加水分解を測定する時間分解エンドポイントタンパク質分解アッセイ(BACE−HTRFアッセイ)において求めた。このペプチド のBACE媒介性加水分解により、320nm光での励起後、620nmにおける相対蛍光(RFU)の増大がもたらされる。7.5%DMSOを補給した1×BACEアッセイバッファー(20mM酢酸ナトリウム(pH5.0)、10%グリセロール、0.1%Brij−35)中で所望の終濃度の3倍で調製した阻害薬化合物を、等容量の自己BACE−2酵素(1×BACEアッセイバッファー中で希釈(酵素の終濃度1nM))とともに、黒色384ウェルNUNCプレート内で30℃にて30分間プレインキュベートした。7.5%DMSOを補給した1×BACEアッセイバッファー中で調製した等容量のQSY7−EISEVNLDAEFC−Eu−アミド基質(200nM終濃度,自己BACE−2で4μMでKm=8μM)の添加によってアッセイを開始し、30℃で90分間インキュベートした。このアッセイでは、DMSOを5%終濃度で存在させた。320nmでの試料ウェルのレーザー励起後、620nmでの蛍光シグナルを、50μsのディレイ後にRUBYstar HTRFプレートリーダー(BMG Labtechnologies)において400ミリ秒間収集した。未加工RFUデータを最大(1.0nM BACE/DMSO)および最小(酵素なし/DMSO)のRFU値に対して標準化した。最小値および最大値をそれぞれ0パーセントおよび100パーセントに設定し、阻害割合データの非線形回帰分析(シグモイド用量応答,勾配変化のある複合法面)によってIC50を求めた。未加工RFUデータを使用すると、類似したIC50が得られた。Cheng−Prusoff式を用いてIC50からKi値を計算した。
本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、また好都合なことに、大脳皮質内でのAβ40生成の低下において、そのイミノピリミドン類似体よりも改善された有効性を示すことがわかった。以下の手順を使用し、結果を以下の表に示す。
雄CDラット(約100g;Crl:CD(SD);Charles River Laboratories,Kingston,NY)を、群に分けて収容し、試験での使用前に動物施設に5〜7日間馴化させた。化合物を20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で製剤化し、ラットに対して5ml/kgの投与容量で経口投与した。薬物投与の3時間後、ラットを過剰のCO2で安楽死させた。頭蓋骨から脳を取り出し、直ちにドライアイス上で凍結させた。すべての組織をAβの定量まで−70℃で保存した。
皮質内の内因性ラットAβ1−40(Aβ40)の測定は、585抗体(Ab585,BioSource),カタログ番号NON0585)(これは、齧歯類Aβ40のN末端配列を特異的に認識する)と、モノクローナル抗体G2−10(これは、Aβ40の遊離C末端を特異的に認識する)に依存した。Ab585を、まず抗体試料をPBS(pH7.8)に対して充分に透析して不純物を除去した後、1〜2mg/mLタンパク質濃度に希釈することにより、ビオチンで標識した(b−Ab585)。EZ−Link Sulfo−NHS−LC−Biotin(Pierce)を使用直前にPBS(pH7.8)に1mg/mLの濃度で溶解させた。Ab585をEZ−Link SuIfo−NHS−LC−ビオチンで、10:1のビオチン:抗体比を使用し、室温での1時間のインキュベーションによって標識した。1.0Mグリシンを終濃度0.1Mまで添加した後、室温で10分間インキュベーションすることによって標識反応液をクエンチした。PBSに対する充分な透析によってグリシンを除去した。
本発明の化合物は、予期せず、イミノピリミジノン部分を有すること以外は構造的に同一の化合物と比べて、P−糖タンパク質(P−gp)による流出に対して低い感受性を示すことがわかった。P−gpは、数ある部位の中でも血液脳関門に見られ、このタンパク質による流出に対して低い感受性は、中枢作用性化合物の望ましい特性である(A.Schinkel Advanced Drug Delivery Reviews 1999,36,179−194)。以下の手順を使用した。結果を以下の表に示す。
選択した本発明の化合物とイミノピリミジノン以外は構造的に同一の化合物(集合的に試験化合物と称し、以下の表に示す)の流出能に関する両方向透過性(対比)を、Caco−2細胞株を用いて評価した。Caco−2細胞を、5%CO2および約90%相対湿度の雰囲気中、約37℃のインキュベータ内で、10%ウシ胎仔血清、1%非必須アミノ酸、2mM L−グルタミンおよび1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中に維持した。細胞培養培地を週3回交換した。Caco−2細胞単層をポリエチレンテレフタレートフィルター上で培養した(24ウェルBD Falcon(商標) Cell Culture Insert Plates(0.33cm2挿入部面積、1μm孔径;BD Biosciences,Bedford,MA)を使用)。輸送実験に使用するまで(播種後、21〜28日間)、プレートの培養培地を1日おきに交換した。
dCR/dt:インキュベーション時間に対する受容側区画内の累積濃度の傾き(μM・s−1)
C0hr:投与直後の供与側濃度(μM)
CD,最終:インキュベーション終了時の供与側濃度(μM)
S:膜表面積(cm2)
VD:供与側区画の容量(mL)
VR:受容側区画容量(mL)
Papp_BLtoAp:基底外側(BL)から先端(AP)への輸送の透過性
Papp_APtoBL:APからBLへの輸送の透過性
Caco−2両方向透過性アッセイを用いたP−gp流出阻害の評価
潜在的P−gp基質としての以下の表の化合物を評価するための予備試験を、Caco−2両方向輸送アッセイを用いて行った。ジゴキシンをプローブP−gp基質として使用した。ジゴキシンDMSOストックをTM溶液および/または阻害薬溶液で希釈し、3H−ジゴキシンで滴定することすることにより、3H−ジゴキシン投与溶液を調製した(最終ジゴキシン濃度を5μMとした(0.5μCi/mLの放射能))。DMSOストック溶液をTM(pH7.4)で希釈することにより、2種類の濃度の試験化合物(5および50μM)を調製した。阻害薬としての試験化合物あり、またはなしでの3H−ジゴキシンのCaco−2両方向透過性を、Caco−2両方向透過性のセクションに記載のようにして測定した。各試料について、Packard 2250CA Tri−Carb Liquid Scintillation Analyzerを用いて総放射能を計数した。
Papp_BLtoAp:BLからAPへの輸送のジゴキシン透過性
Papp_APtoBL:APからBLへの輸送のジゴキシン透過性
P阻害薬 app_BLtoAp:BLからAPへの輸送の阻害薬ありのジゴキシン透過性
:APからBLへの輸送の阻害薬ありのジゴキシン透過性
本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、また好都合なことに、構造的に類似するイミノピリミジノンと比べて改善された溶液安定性(例えば、加水分解に対する抵抗性により)を示すことがわかった。以下の比較手順を使用した。結果を以下の実施例AとBに報告する。
以下の試験において、実施例45の化合物の溶液安定性を測定し、化合物Zのものと比較した。実施例45の化合物は本発明のイミノチアジアジンジオキシド化合物である。化合物Zは、対応するイミノピリミジノン化合物である。実施例45の化合物の構造と化合物Zの構造を以下に示す。試験は、メタノールを含有する水性のpH7.4バッファー中で、4℃、25℃および40℃にて行った。4℃において、実施例45の化合物では6日後に0.93%の分解が示され、一方、化合物Zでは1日後に18.3%の分解が示された。25℃において、実施例45の化合物では6日後に7.4%の分解が示され、一方、化合物Zでは53.87%の分解が示された。40℃において、実施例45の化合物では6日後に30.71%の分解が示され、一方、化合物Zでは、1日後に79.93%の分解が示された。
移動相A:10mM pH5 酢酸アンモニウムバッファー:メタノール(90:10)
移動相B:10mM pH5 酢酸アンモニウムバッファー:メタノール(10:90)
カラム:Zorbax SB−Phenyl 4.6×50mm,1.8μm
カラム温度:40℃
流速:0.8mL/分
勾配:
面積%は、Waters Empower IIソフトウェアによって報告されたHPLCのピークの積分である。
新規生成物の保持時間/標準の保持時間
である
M+1は、プロトン化を含む観察された質量である(+1質量単位)。
以下の試験において、実施例47の化合物の溶液安定性を測定し、化合物Yのものと比較した。実施例47の化合物は本発明のイミノチアジアジンジオキシド化合物である。化合物Yは、対応するイミノピリミジノン化合物である。実施例47の化合物の構造と化合物Yの構造を以下に示す。試験は、pH7.4バッファー中で25℃にて行った。この条件下において、実施例47の化合物では6日後に0%の加水分解生成物が示され、一方、化合物Zでは12.45%の加水分解生成物が示された。
Claims (83)
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
- 請求項3に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
- 塩酸塩である、請求項3に記載の薬学的に許容され得る塩。
- トルエンスルホン酸塩である、請求項3に記載の薬学的に許容され得る塩。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項3に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項5に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項6に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項10に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
- 請求項12に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
- 塩酸塩である、請求項12に記載の薬学的に許容され得る塩。
- トルエンスルホン酸塩である、請求項12に記載の薬学的に許容され得る塩。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項12に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項14に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項15に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項19に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
- 請求項21に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
- 塩酸塩である、請求項21に記載の薬学的に許容され得る塩。
- トルエンスルホン酸塩である、請求項21に記載の薬学的に許容され得る塩。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項21に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項23に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項24に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項28に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
- 請求項30に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
- 塩酸塩である、請求項30に記載の薬学的に許容され得る塩。
- トルエンスルホン酸塩である、請求項30に記載の薬学的に許容され得る塩。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項30に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項32に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項33に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項37に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
- 請求項39に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
- 塩酸塩である、請求項39に記載の薬学的に許容され得る塩。
- トルエンスルホン酸塩である、請求項39に記載の薬学的に許容され得る塩。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項39に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項41に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項42に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項46に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
- 請求項48に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
- 塩酸塩である、請求項48に記載の薬学的に許容され得る塩。
- トルエンスルホン酸塩である、請求項48に記載の薬学的に許容され得る塩。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項48に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項50に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項51に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項55に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
- 請求項57に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
- 塩酸塩である、請求項57に記載の薬学的に許容され得る塩。
- トルエンスルホン酸塩である、請求項57に記載の薬学的に許容され得る塩。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項57に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項59に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項60に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項64に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
- 請求項66に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
- 塩酸塩である、請求項66に記載の薬学的に許容され得る塩。
- トルエンスルホン酸塩である、請求項66に記載の薬学的に許容され得る塩。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項66に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項68に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項69に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、脳卒中、小神経膠細胞症、脳の炎症、初老期痴呆、老人性痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、アルツハイマー病と関連している嗅覚障害、パーキンソン病と関連している嗅覚障害、ダウン症候群と関連している嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害、緑内障、アミロイドーシス、II型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、スクレイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損傷およびクロイツフェルト−ヤコブ病から選択される適応症の治療のための医薬組成物であって、請求項1、10、19、28、37、46、55または64のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体または該化合物もしくは該互変異性体の薬学的に許容され得る塩を含む前記医薬組成物。
- 前記適応症が、アルツハイマー病である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記適応症が、アルツハイマー病と関連している嗅覚障害である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記適応症が、ダウン症候群である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記適応症が、ダウン症候群と関連している嗅覚障害である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記適応症が、初老期痴呆である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記適応症が、β−アミロイド血管症である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記適応症が、脳アミロイド血管症である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記適応症が、軽度認知障害である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記適応症が、II型糖尿病である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記適応症が、外傷性脳損傷である、請求項73に記載の医薬組成物。
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