EA025120B1 - Производные иминотиадиазиндиоксида в качестве ингибиторов bace, композиции на их основе и их применение - Google Patents

Производные иминотиадиазиндиоксида в качестве ингибиторов bace, композиции на их основе и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA025120B1
EA025120B1 EA201270505A EA201270505A EA025120B1 EA 025120 B1 EA025120 B1 EA 025120B1 EA 201270505 A EA201270505 A EA 201270505A EA 201270505 A EA201270505 A EA 201270505A EA 025120 B1 EA025120 B1 EA 025120B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
mmol
tautomer
mixture
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201270505A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270505A1 (ru
Inventor
Джек Д. Скотт
Эндрю В. Стэмфорд
Эрик Дж. Гилберт
Джаред Н. Камминг
Ульрих Изерло
Джеффри А. Мисяшек
Гоцин Ли
Original Assignee
Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43857101&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025120(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп Энд Домэ Корп. filed Critical Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Publication of EA201270505A1 publication Critical patent/EA201270505A1/ru
Publication of EA025120B1 publication Critical patent/EA025120B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms

Abstract

Изобретение предлагает производные иминотиадиазиндиоксида следующих формул:включая фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Неожиданно было установлено, что новые производные иминотиадиазиндиоксида по изобретению проявляют свойства, которые, как предполагают, делают их применимыми в качестве ингибиторов ВАСЕ и/или для лечения и профилактики различных патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Аβ). Раскрываются также фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько таких соединений, и способы их получения и применения для лечения патологий, связанных с β-амилоидным (Аβ) белком, включая болезнь Альцгеймера.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/249685, поданной 08 октября 2009 г., включенной в настоящее описание посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение предлагает определенные производные иминотиадиазиндиоксида и композиции, содержащие эти производные. Неожиданно было обнаружено, что новые производные иминотиадиазиндиоксида по настоящему изобретению проявляют свойства, которые, как полагают, делают их полезными для применения в качестве ингибиторов ВАСЕ и/или лечения и профилактики различных патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Άβ).
Уровень техники
Бета-амилоидный пептид ('Άβ) является основным составляющим β-амилоидных фибрилл и бляшек, которые, как считают, задействованы в увеличении числа развивающихся патологий. Примеры таких патологий включают, но не ограниваясь ими, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, потерю памяти (включая потерю памяти, связанную с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона), симптомы дефицита внимания (включая симптомы дефицита внимания, связанные с болезнью Альцгеймера (ΑΌ), болезнью Паркинсона и синдромом Дауна), деменцию (включая пресенильную деменцию, сенильную [старческую] деменцию, деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, и синдромом Дауна), прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальную дегенерацию, нейродегенерацию, нарушение обоняния (включая нарушение обоняния, связанное с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и синдромом Дауна), β-амилоидную ангиопатию (включая амилоидную церебральную ангиопатию), наследственное внутримозговое кровоизлияние, умеренное когнитивное расстройство (МС1), глаукому, амилоидоз, диабет II типа, гемодиализ ф2-микроглобулины и осложнения, возникающие в связи с ними), нейродегенеративные заболевания, такие как скрепи, бычий губчатый энцефалит, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, черепно-мозговая травма и т.п.
Аβ пептиды представляют собой короткие пептиды, которые образуются в результате протеолитического распада трансмембранного белка, называемого белком-предшественником амилоида (АРР). Аβ пептиды образуются в результате расщепления АРР под действием фермента β-секретазы в положении вблизи Ν-конца Аβ и под действием γ-секретазы в положении вблизи С-конца Аβ (АРР также расщепляется под действием α-секретазы, что приводит к образованию секретируемого, не-амилоидогенного фрагмента, известного как растворимый АРРа). Считают, что фермент (ВАСЕ-1), расщепляющий АРР в положении бета, является главной аспартилпротеазой, ответственной за продуцирование Аβ в результате проявления β-секретазной активности. Ингибирование ВАСЕ-1, как было установлено, подавляет продуцирование Аβ.
Установлено, что на сегодняшний день болезнью Альцгеймера поражено более 20 млн людей во всем мире, и считается, что эта болезнь является наиболее распространенной причиной деменции. ΑΌ представляет собой болезнь, характеризующуюся дегенерацией и потерей нейронов и, кроме того, образованием старческих бляшек [друз] и нейрофибриллярных клубков. В настоящее время лечение болезни Альцгеймера в основном ограничено лечением его симптомов, а не его первопричин. Симптомоблегчающие средства, апробированные для этой цели, включают, например, антагонисты рецептора, Νметил-И-аспартата, такие как мемантин (Штепба®, Роггек! Ркагтасеийсак, 1пс.), ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил (Апсер!®, РП/ег), ривастигмин (Ехе1оп®, ΝοναΠίδ), галантамин (Ра/абупе Рети1у1®) и такрин (Содпех®).
При ΑΌ, Αβ пептиды, образованные в результате проявления β-секретазной и γ-секретазной активности, могут образовывать третичные структуры, которые агрегируют с образованием амилоидных фибрилл. Кроме того, было показано, что Аβ пептиды образуют Аβ олигомеры (иногда называемые Άβ агрегаты или Абета олигомеры). Аβ олигомеры представляют собой небольшие мультимерные структуры, состоящие из 2 до 12 Аβ пептидов, которые по своей структуре отличаются от Аβ фибрилл. Амилоидные фибриллы могут откладываться на поверхности нейронов, слипаясь в плотные образования, известные как сенильные бляшки, невритические бляшки, или диффундировать в бляшки в областях головного мозга, ответственных за функцию памяти и познания. Аβ олигомеры проявляют цитотоксичность при инъекции в головной мозг крыс или в клеточную культуру. Это образование и отложение Аβ бляшек и/или образование Аβ олигомеров, и как результат гибель нейронов и когнитивное расстройство, принадлежат к отличительным признакам патофизиологии ΑΌ. Другие отличительные признаки патофизиологии ΑΌ включают внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из аномально фосфорилированного тау-белка, и нейровоспаление.
Существуют данные, позволяющие утверждать, что Аβ, Аβ фибриллы, агрегаты, олигомеры и/или бляшки играют причинную роль в патофизиологии ΑΌ (ОЬио е! а1., №игоЪю1оду οί Изкеаке, Νο. 26 (2007), 134-145). Известно, что мутации в генах АРР и пресенилинах 1/2 (Р8 1/2) вызывают развитие семейной ΑΌ и увеличение продуцирования 42-аминокислотной формы Аβ, рассматривают как основную причину возникновения ΑΌ. Аβ, как было показано, проявляет нейротоксичность в клеточной культуре и
- 1 025120 ίη νίνο. Например, при инъекции в головной мозг приматов, достигших престарелого возраста, фибриллярные Αβ вызывают гибель нейронов вокруг места инъекции. Были опубликованы и другие прямые и косвенные данные, указывающие на роль Αβ в этиологии болезни Альцгеймера.
ВАСЕ-1 стала общепринятой терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера. Например, МсСоп1одие с! а1., 1. Βίο. СНст.. νοί. 282, Νο, 36 (§ср1. 2007) показали, что частичное снижение активности фермента ВАСЕ-1 и сопутствующее этому снижение уровней Αβ ведет к драматическому ингибированию Αβ-стимулируемой ΑΌ-подобной патологии, делая β-секретазу мишенью для терапевтического воздействия при ΑΌ. Οΐιηο с! а1. №ιιιόΝο1ο8υ οί Н18са8с, Νο, 26 (2007), 134-145 сообщают, что деления генов ВАСЕ-1 у мышей линии 5ΧΡΑΌ подавляет генерацию Αβ, блокирует отложение амилоида, предотвращает потерю нейронов, находящихся в коре головного мозга и переходной области между парагиппокампальной извилиной и аммоновым рогом гиппокампа (области головного мозга, в которых у мышей линии 5ΧΡΑΌ наиболее сильно проявляются признаки амилоидоза), и избавляет от нарушения памяти у мышей 5ΧΡΑΌ. Группа авторов также сообщает, что Αβ пептиды, в конечном счете, ответственны за гибель нейронов при ΑΌ и приходит к заключению, что ингибирование ВАСЕ-1 оказалось действенным подходом к лечению ΑΌ. Κο^τάδ с! а1., Нитап Μοί. Сспсисз, 2001, νοί. 10, Νο. 12, 1317-1324, показали, что ингибирование или потеря β-секретазной активности не приводит к продуцированию глубоких фенотипических дефектов, вызывая при этом сопутствующее снижение образования Αβ. Блю с! а1., №-11игс ΝαιϊΌδαακ^ νο1, 4, Νο. 3, Магсй 2001, сообщают, что мыши с дефицитом в ВАСЕ-1 имеют обычный фенотип и упраздненную генерацию β-амилоида.
ВАСЕ-1 была идентифицирована или оказалась вовлеченной в качестве терапевтической мишени в развитие целого ряда других иного типа патологий, в которых Αβ или Αβ фрагменты, как было установлено, играют причинную роль. Один такой пример - лечение симптомов ΑΌ-типа у пациентов с синдромом Дауна. Ген, кодирующий АРР, находится на 21-й хромосоме, и эта хромосома 21 обнаружена в виде дополнительной копии при синдроме Дауна. У пациентов, страдающих синдромом Дауна, имеется тенденция к развитию ΑΌ в раннем возрасте, а практически у всех пациентов с синдромом Дауна старше 40 лет, обнаруживается Альцгеймер-подобная патология. Предполагается, что это обусловлено наличием дополнительной копии гена АРР, обнаруживаемой у этих пациентов, что приводит к сверхэкспрессии АРР и, следовательно, к увеличению уровней Αβ, что, в свою очередь, и объясняет распространенность ΑΌ в этой группе пациентов. Кроме того, пациенты, страдающие синдромом Дауна, которые имеют дупликацию небольшого участка хромосомы 21, которая не содержит гена АРР, не подвержены развитию ΑΌ-патологии. Таким образом, считают, что ингибиторы ВАСЕ-1 могут быть использованы для снижения проявления симптомов патологии Алыдгеймер-типа у пациентов, страдающих синдромом Дауна.
Другой пример - лечение глаукомы (Οιιο с! а1., ΡΝΑδ, νο1. 104, Νο. 33, ΑιΐβΐΐδΙ 14, 2007). Глаукома представляет собой заболевание сетчатки глаза и является основной причиной необратимой слепоты, распространенной во всем мире. Οιιο с! а1. сообщают, что Αβ солокализуется с уже погибшими (апоптическими) ганглиозными клетками сетчатки (КОС) в экспериментальной глаукоме и индуцирует существенную потерю КОС клеток ίη νίνο доза- и время-зависимым способом. В этой же публикации авторы сообщают, что таргетирование различных компонентов образования и пути агрегации Αβ, включая ингибирование β-секретазы как таковой, и вместе с другими методами лечения может эффективно снизить гибель глаукоматозных КОС ίη νίνο. Таким образом, снижение продуцирования Αβ путем ингибирвания ВАСЕ-1 может быть использовано как таковое или в комбинации с другими подходами, для лечения глаукомы.
Другой пример - лечение нарушения обоняния. Ос!сйс11 с! а1., №ιιιόΝο1ο8υ οί Α§ίη§, 24 (2003), 663673 наблюдали, что в обонятельном эпителии, нейроэпителии, который тянется вдоль задне-дорсальной области носовой полости, проявляется множество таких же патологических изменений, которые обнаруживаются в головном мозге пациентов, страдающих ΑΌ, включая отложения Αβ, присутствие гиперфосфорилированного тау-белка, и дистрофические нейриты, наряду с другими изменениями. Другую информацию, имеющую отношение к вышесказанному, можно найти в Βасοη Α.ν., с! а1., Αηη ΝΥ Αсаά §щ 2002; 855:723-31; Οίηο Ρ.Β., МаПш ΤΑ., Н11 ν.Ό., с! а1., Αηη Ο!ο1 Κ1ιίιιο1 Ьа^^, 1995;104:655-61; ИаγΚδ Ό.Ο, с! а1., №игоЪю1 Α§ίη§, 1993;14:353-7; Исташ^ Ό.Ρ., с! а1., Αт 1. ΡδусЬ^аί^, 2000; 157:1399-405; и Όοΐ\ К.Ь., с! а1., Вгат ^δ Ви11, 1987; 18:597-600. Разумно предположить, что направленность на подавление вышеуказанных патологических изменений путем снижения Αβ посредством ингибирования ВАСЕ-1 может способствовать восстановлению обонятельной чувствительности у пациентов, страдающих ΑΌ.
Для соединений, которые представляют собой ингибиторы ВАСЕ-2, другим примером является лечение диабета II типа, включая диабет, связанный с амилоидогенезом. ВАСЕ-2 экспрессируется в поджелудочной железе. Иммунореактивность ВАСЕ-2 проявляется в секреторных гранулах бета-клеток, совместно хранимых с инсулином и ΙΑΡΡ, но отсутствовала в других типах эндокринных и экзокринных клеток. δ!οίί21 с! а1., ν02010/063718, раскрывают использование ингибиторов ВАСЕ-2 для лечения болезней обмена веществ, таких как диабет II типа. Присутствие ВАСЕ-2 в секреторных гранулах бетаклеток позволяет предположить, что этот фермент может играть роль в развитии диабет- 2 025120 ассоциированного амилоидогенеза, (Ρίηζί, О. Ргап/ί. е! а1., иИгакйис! Ра!йо1 2008 Νον-Эес; 32 (6): 246-51).
Другие иного типа патологии, характеризуемые образованием и отложением Αβ или его фрагментов, и/или присутствием амилоидных фибрилл, олигомеров, и/или бляшек, включают нейродегенеративные заболевания, такие как скрепи, бычий губчатый энцефалит, черепно-мозговая травма (ΤΒΙ), болезнь Крейтцфельдта-Якоба и т.п., диабет II типа (который характеризуется локализованным накоплением цитотоксичных амилоидных фибрилл в инсулин-продуцирующих клетках поджелудочной железы) и амилоидная ангиопатия. В этом отношении можно сослаться на патентную литературу. Например, Копд е! а1., И82008/0015180, раскрывают способы и композиции для лечения амилоидогенеза средствами, которые ингибируют образование Αβ пептида. В качестве другого примера Ьоапе и др. сообщают о таргетировании секретаз белка-предшественника амилоида в качестве терапевтических мишеней в случае черепно-мозговой травмы (Ьоапе е! а1., Αιηνίοίά ргесигког рго!еш 5есге1аке5 ак Шегареийс 1агде1к Рог !гаишаНс Ъгаш ш)шу, №Циге Мебюше, Абсансе 0п1ше РиЪйсабоп, риЪйкйеб опПпе Магсй 15, 2009). Ниже в данном контексте обсуждаются и другие иного типа патологии, характеризуемые аномальным образованием и отложением Αβ или его фрагментов, и/или присутствием амилоидных фибрилл, и/или для которых ингибитор(ы) ВАСЕ-1, как предполагают, имеют терапевтическое значение.
Терапевтический потенциал ингибирования отложения Αβ мотивировал группы исследователей к углубленному изучению ВАСЕ-1 и изысканию ингибиторов ВАСЕ-1 и ингибиторов других ферментозсекретаз. Примеров из патентной литературы, касающихся этой проблемы, становится все больше и больше, и они включают №02006009653, №02007005404, №02007005366, №02007038271, №02007016012, и§2005/0282826, и§2007072925, №02007149033, №02007145568, №02007145569, №02007145570, №02007145571, №02007114771, и§20070299087, №02005/016876, №02005/014540, №02005/058311, №02006/065277, №02006/014762, №02006/014944, №02006/138195, №02006/138264, №02006/138192, №02006/138217, №02007/050721, №02007/053506, №02007/146225, №02006/138230, №02006/138265, №02006/138266, №02007/053506, №02007/146225, №02008/073365, №02008/073370, №02008/103351, и§2009/041201, И82009/041202 и №02010/047372.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает некоторые производные иминотиадиазиндиоксида, которые в совокупности или по отдельности называют в данном контексте соединением(ями) по настоящему изобретению, описанные в настоящем описании ниже. Неожиданно было установлено, что новые производные иминотиадиазиндиоксида по настоящему изобретению проявляют свойства, которые, как полагают, делают их полезными для применения в качестве ингибиторов ВАСЕ и/или для лечения и профилактики различных патологий, описанных в настоящем описании.
В одном варианте, соединение по настоящему изобретению выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
- 3 025120
и включает таутомеры и фармацевтически приемлемые соли указанных соединенийи таутомеров.
В других вариантах настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений по настоящему изобретению (например, одно соединение по настоящему изобретению), или его таутомерили фармацевтически приемлемую соль указанного соединения(ий) и/или указанного таутомера(ов) в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе.
В других вариантах настоящее изобретение предлагает различные способы лечения, профилактики, снижения интенсивности симптомов, и/или замедления возникновения β-амилоидной патологии (Άβ патология) и/или ее симптома или симптомов, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, или его таутомераили фармацевтически приемлемой соли указанного соединения(ий) и/или указанного таутомера(ов), пациенту, нуждающемуся в этом лечении.
Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения, которые подробно описаны ниже или становятся очевидными для специалистов среднего уровня компетентности в данной области при рассмотрении нижеследующего описания, входят в объем настоящего изобретения.
- 4 025120
Подробное описание изобретения
В одном варианте соединения по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
и включают таутомеры и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
В другом варианте настоящее изобретение охватывает таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера.
В другом варианте соединения по настоящему изобретению представляют собой, каждое, соединение, представленное в нижеприведенных таблицах, и имеют структуру, которая указана в соответствующем примере в нижеследующем разделе Примеры получения.
Настоящее изобретение включает таутомеры каждого из соединений по настоящему изобретению, представленного нижеприведенным примером полученияи фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и/или указанных таутомеров. Такие таутомеры каждого из соединений-примеров и фармацевтически приемлемые соли представляют собой дополнительные варианты (осуществления) настоящего изобретения.
В другом варианте изобретение предлагает композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, или указанного таутомера и подходящий носитель или разбавитель. В другом варианте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль
- 5 025120 указанного соединения или указанного таутомера и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В другом варианте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению, или его таутомера, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, или указанного таутомера, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В другом варианте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один таутомер соединения по настоящему изобретению, или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль и сольват указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В другом варианте изобретение предлагает соединение по настоящему изобретению, или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера в выделенной форме и/или в выделенной и чистой форме.
В другом варианте изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешения по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
В другом варианте изобретение предлагает способ ингибирования β-секретазы, включающий подвергание популяции клеток, экспрессирующих β-секретазу, воздействию по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в количестве, эффективном для ингибирования β-секретазы.
В другом варианте изобретение предлагает способ ингибирования β-секретазы у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, или указанного таутомера в терапевтически эффективном количестве для ингибирования β-секретазы у указанного пациента.
В другом варианте изобретение предлагает способ ингибирования ВАСЕ-1, включающий подвергание популяции клеток, экспрессирующих ВАСЕ-1, воздействию по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в количестве, эффективном для ингибирования ВАСЕ-1 в указанных клетках. В одном таком варианте указанная популяция клеток находится в состоянии ίη νίνο. В другом таком варианте указанная популяция клеток находится в состоянии ех νίνο. В другом таком варианте указанная популяция клеток находится в состоянии ίη νίίτο.
В другом варианте изобретение предлагает способ ингибирования ВАСЕ-2, включающий подвергание популяции клеток, экспрессирующих ВАСЕ-2, воздействию по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в количестве, эффективном для ингибирования ВАСЕ-2 в указанных клетках. В одном таком варианте указанная популяция клеток находится в состоянии ίη νίνο. В другом таком варианте указанная популяция клеток находится в состоянии ех νίνο. В другом таком варианте указанная популяция клеток находится в состоянии ίη νίίτο.
В другом варианте изобретение предлагает способ ингибирования ВАСЕ-1 у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в терапевтически эффективном количестве для ингибирования ВАСЕ-1 у указанного пациента.
В другом варианте изобретение предлагает способ ингибирования ВАСЕ-2 у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в терапевтически эффективном количестве для ингибирования ВАСЕ-2 у указанного пациента.
В другом варианте изобретение предлагает способ ингибирования образования Аβ из АРР у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в количестве, эффективном для ингибирования указанного образования Аβ.
В другом варианте настоящее изобретение предлагает способ ингибирования образования бляшек Аβ у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в количестве, эффективном для ингибирования указанного образования бляшек Аβ.
В другом варианте настоящее изобретение предлагает способ ингибирования образования фибрилл
- 6 025120
Άβ у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в количестве, эффективном для ингибирования указанного образования фибрилл Άβ.
В другом варианте настоящее изобретение предлагает способ ингибирования образования олигомеров Άβ у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера или стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в количестве, эффективном для ингибирования указанного образования фибрилл Άβ.
В другом варианте настоящее изобретение предлагает способ ингибирования образования фибрилл Άβ и олигомеров Άβ у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в количестве, эффективном для ингибирования указанного образования фибрилл Άβ.
В другом варианте изобретение предлагает способ ингибирования образования сенильных бляшек [друз] и/или нейрофибриллярных клубков у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера в количестве, эффективном для ингибирования образования указанных фибрилл Άβ.
В другом варианте изобретение предлагает способ лечения, профилактики и/или задержки возникновения β-амилоидной патологии (Άβ патология) и/или одного или нескольких симптомов указанной патологии, включающий введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в количестве, эффективном для лечения указанной патологии.
В другом варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения, профилактики, и/или замедления возникновения одной или нескольких патологий, связанных с Άβ, и/или одного или нескольких симптомов одной или нескольких патологий, связанных с Άβ. Неограничивающие примеры патологий, связанных с Άβ, включают болезнь Άльцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, потерю памяти, потерю памяти, связанную с болезнью Άльцгеймера, потерю памяти, связанную с болезнью Паркинсона, симптомы дефицита внимания, симптомы дефицита внимания, связанные с болезнью Лльцгеймера. болезнью Паркинсона и/или синдромом Дауна, деменцию, внезапный удар [инсульт], микроглиоз и воспаление головного мозга, пресенильную деменцию, сенильную [старческую] деменцию, деменцию, связанную с болезнью Άльцгеймера, болезнью Паркинсона, и/или синдромом Дауна, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальную дегенерацию, нейродегенерацию, нарушение обоняния, нарушение обоняния, связанное с болезнью Άльцгеймера, болезнью Паркинсона, и/или синдромом Дауна, βамилоидную ангиопатию, амилоидную церебральную ангиопатию, наследственное внутримозговое кровоизлияние, умеренное когнитивное расстройство (МС1), глаукому, амилоидоз, диабет II типа, диабет ассоциированный амилоидоз, осложнения гемодиализа (из-за β2-микроглобулинов и осложнений, возникающих в связи с ними у пациентов при гемодиализе), скрепи, бычий губчатый энцефалит, черепномозговую травму (ΤΒΙ) и болезнь Крейтцфельдта-Якоба, включающий введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его таутомера в количестве, эффективном для ингибирования указанной патологии или патологий.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения одного или нескольких нейродегенеративных заболеваний, включающий введение эффективного (т.е. терапевтически эффективного) количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ ингибирования отложения амилоидного белка (например, амилоидного бета-белка) в, на или вблизи неврологической ткани (например, головного мозга), включающий введение эффективного (т.е. терапевтически эффективного) количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения болезни Άльцгеймера, включающий введение эффективного (т.е. терапевтически эффективного) количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения синдрома Дауна, включающий введение эффективного (т. е. терапевтически эффективного) количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения умеренного когнитивного расстройства, включающий введение эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
- 7 025120
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения глаукомы, включающий введение эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения амилоидной церебральной ангиопатии, включающий введение эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения внезапного удара [инсульта], включающий введение эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения деменции, включающий введение эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения микроглиоза, включающий введение эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения воспаления головного мозга, включающий введение эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения черепно-мозговой травмы, включающий введение эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения потери функции обоняния, включающий введение эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению (или его таутомера) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В своих различных вариантах настоящее изобретение предлагает любой один из способов, раскрытых выше или ниже, где соединение(я) по настоящему изобретению представляет собой соединение или соединения, выбранные из группы, состоящей из типичных соединений по настоящему изобретению, описанных ниже.
В своих различных вариантах настоящее изобретение предлагает любую одну из фармацевтических композиций, раскрытых выше или ниже, где соединение(я) по настоящему изобретению представляет собой соединение или соединения, выбранные из группы, состоящей из типичных соединений по настоящему изобретению, описанных ниже.
Другие варианты этого изобретения относятся к любому одному из вариантов его осуществления, приведенных выше или ниже, которые относятся к соединениям по настоящему изобретению, или применению соединений по настоящему изобретению (например, варианты, имеющие отношение к способам лечения, фармацевтическим композициям и наборам).
В другом варианте настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению, или его таутомера или стереоизомера, или, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения, указанного стереоизомера, или указанного таутомера, для получения лекарственного средства для использования для лечения, замедления возникновения, и/или профилактики одной или нескольких патологий, связанных с Άβ, и/или для лечения, замедления возникновения, и/или профилактики одного или нескольких симптомов одной или большего числа патологий, связанных с Άβ.
Определения.
Термины, используемые в данном контексте, имеют свое обычное значение, и значение таких терминов является независимым в каждом случае его появления. Несмотря на это и за исключением тех случаев, где оговорено иначе, нижеследующие определения используют на протяжении всего описания и формулы изобретения. Химические названия, общепринятые названия и химические структуры могут использоваться взаимозаменяемо для описания одной и той же структуры. Эти определения используют независимо от того, используется ли этот термин, как таковой, или в комбинации с другими терминами, если не оговорено иначе.
Должно быть очевидно, что в различных вариантах осуществления изобретения, описанных в настоящем описании, любая переменная, не определенная конкретно в контексте варианта, имеет значение, определенное в формуле (I). Предполагается, что любой углерод, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями, представленный в тексте, схемах, примерах и таблицах в настоящем описании, имеет достаточное число атома(ов) водорода для насыщения валентностей.
В соответствии с описанием соединения-примеры по настоящему изобретению (или соединения примеров или примеры) включают, в собирательном значении или по отдельности, каждое из соединений, определенное номером примера в разделе Примеры получения.
По меньшей мере один означает один или больше чем один, например 1, 2 или 3, или в другом примере 1 или 2, или в другом примере 1.
- 8 025120
Термин пациент включает как человека, так и животных, не принадлежащих к человеческому роду. Животные, не принадлежащие к человеческому роду, включают животных, предназначенных для исследования, и домашних животных, таких как мыши, приматы, обезьяны, человекообразные обезьяны, животные из семейства псовых (например, собаки), и животные из семейства кошачьих (например, домашние кошки).
Фармацевтическая композиция (или фармацевтически приемлемая композиция) означает композицию, подходящую для введения пациенту. Такие композиции могут содержать соединение (или соединения) по настоящему изобретению, в неразбавленном каким-либо иным компонентом виде, или их смеси, или их соли, сольваты, пролекарства, изомеры или таутомеры, или они могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей. Также подразумевается, что термин фармацевтическая композиция охватывает композицию как в виде нерасфасованного состава лекарственного средства, так и в виде отдельных дозированные единиц, содержащих больше чем одно (например, два) фармацевтически активное средство, как, например, соединение по настоящему изобретению и дополнительное средство, выбранное из перечня дополнительных средств, описанных в данном контексте, наряду с любыми фармацевтически неактивными наполнителями. Вышеуказанная объемная композиция и каждая отдельная дозированная единица может содержать фиксированные количества вышеупомянутого больше чем одно из фармацевтически активных средств. Объемная композиция представляет собой вещество, которое еще не подвергнуто расфасовке на отдельные дозированные единицы. Иллюстративной дозированной единицей может быть дозированная единица для перорального введения, такая как таблетки, пилюли и т.п. Аналогично, подразумевается также, что описанный в данном описании способ лечения пациента путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению охватывает введение вышеупомянутой объемной композиции и отдельных дозированных единиц.
В соответствии с использованием в данном контексте термин композиция, как предполагают, охватывает продукт, содержащий конкретизированные ингредиенты в точно определенных количествах, а также любой продукт, который, непосредственно или косвенно, является результатом комбинации конкретизированных ингредиентов в точно определенных количествах.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество, как предполагают, описывает количество соединения или композиции по настоящему изобретению, эффективное для ингибирования вышеупомянутых заболеваний и, следовательно, получения желательного терапевтического, уменьшающего интенсивность проявления симптомов болезни, ингибирующего или профилактического действия.
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Ссылка на соединение по настоящему изобретению, как предполагают, включает отсылку к его фармацевтически приемлемым солям, если не оговорено иначе. Термин фармацевтически приемлемая(ые) соль(и), используемый в данном контексте, обозначает кислые фармацевтически приемлемые соли, образованные с неограническими и/или органическими кислотами, а также основные фармацевтически приемлемые соли, образованные с неограническими и/или органическими основаниями. Кроме того, в тех случаях, когда соединение по настоящему изобретению содержит как основную часть, такую как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, так и кислую часть, такую как, но этим не ограничиваясь, карбоновую кислоту, могут быть получены цвиттерионы (внутренние соли) и эти соли также входят в термин фармацевтически приемлемые соль(и), используемый в настоящем описании. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, могут быть получены, например, путем взаимодействия соединения по настоящему изобретению с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой фармацевтически приемлемая соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Типичные аддитивные фармацевтически приемлемые соли кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфснаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.п. Кроме того, например, в Р. 81аН1 с1 а1., СатШе О. (еФк.) НаиФЬоок о! РНагтасеийса1 8ак5, РгорегНек, 8е1есйои аиФ Ике. (2002) Ζιιπαΐι: \УПеуУСН; 8. Вегде е1 а1., 1оигиа1 о! РНагтасеиФса1 8с1еисе8 (1977) 66 (1) 1-19; Р. Оои1Ф, 1и1егпайоиа1 1. о! РНагтасеийск (1986) 33 201-217; АиФегкои е1 а1., ТНе РгасНсе о! МеФюикФ СНет181гу (1996), АсаФетю Ргекк, Иете Уогк; и в ТНе Огаиде Воок (РооФ & Эгид АФт1Ш81гаФои, ХУаЧипдЮп. Э.С. ои Шей теЬкИе) обсуждаются кислоты, которые обычно считают подходящими для образования фармацевтически применимых солей, исходя из основных фармацевтических соединений. Эти раскрытия также включены в настоящее описание в виде ссылки.
Типичные основные фармацевтически приемлемые соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как ди- 9 025120 циклогексиламины, т-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азот-содержащие группы могут быть кватернизованы агентами, такими как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.
Как предполагается, все такие кислые соли и основные соли представляют собой фармацевтически приемлемые, не выходящие за рамки объема настоящего изобретения, и для целей настоящего изобретения все вышеперечисленные кислые и основные соли считают эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.
Кроме того, возможно существование соединений по настоящему изобретению в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем настоящего изобретения. К тому же, например, все кето-енольные и имин-енаминые формы соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. Так, например, соединения по настоящему изобретению, соответствующие формуле и их таутомеры
и те и другие, как предполагают, также входят в объем настоящего изобретения.
Подходящие дозы для введения соединений по настоящему изобретению пациентам могут быть легко определены специалистами в данной области, например лечащим врачом, фармацевтом или другим квалифицированным работником, и могут варьироваться в соответствии с состоянием здоровья, возрастом, массой тела, частотой введения, использованием вместе с другими активными ингредиентами и/или показанием, с которым связано введение соединений. Дозы могут колебаться от около 0,001 до 500 мг/кг массы тела/день соединения по настоящему изобретению. В одном варианте доза составляет от около 0,01 до около 25 мг/кг массы тела/день соединения по настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения. В другом варианте количество активного соединения в унифицированной дозе препарата может варьироваться или регулироваться от около 1 до около 100 мг, предпочтительно от около 1 до около 50 мг, более предпочтительно от около 1 до около 25 мг согласно конкретному применению. В другом варианте типичная рекомендованная схема приема суточной дозы лекарственного средства в случае перорального введения может колебаться от около 1 до около 500 мг/день, предпочтительно от 1 до 200 мг/день, в двух до четырех небольших дозах, повторяемых через определенные интервалы времени.
Как обсуждалось выше, количество и частота введения соединений по настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей можно регулировать в соответствии с мнением квалифицированного практикующего врача, учитывая такие факторы как возраст, состояние и масса тела пациента, а также тяжесть симптомов, подлежащих лечению.
Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению могут быть подтверждены рядом фармакологических испытаний. Некоторые испытания иллюстрированы в этом документе, в другом месте ниже.
В случае получения фармацевтических композиций на основе соединений, описанных в этом изобретении, инертные, фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от около 5 до около 95% активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области техники, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут использоваться в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способы получения различных композиций можно найти в А. Оеииато (ей.), Кешшдои'к Ркагтасеийса1 8с1спес5. 18‘ь Εάίΐίοη, (1990), Маек РиЫЁкЫид Со., Еа81ои, Реиикукаша.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера могут быть упомянуты водные или вода-пропиленгликоль растворы для парентеральной инъекции или добав- 10 025120 ление подслащивающих веществ и опалесцирующих компонентов в случае пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Препараты в жидкой форме могут также включать растворы для интраназального введения.
Препараты в аэрозольной упаковке (Аего8о1 ргерагайопк), подходящие для ингаляции могут включать растворы и твердые вещества в порошковой форме, которые могут находиться в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например азот.
Включены также препараты в твердой форме, которые, как предполагают, превращаются, незадолго до использования, в препараты в жидкой форме для либо перорального, либо парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также доставлены трансдермальным путем. Трансдермальные композиции могут принимать форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть включены в трансдермальный пластырь матриксного или резервуарного типа, которые общеприняты в данной области для этой цели.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также доставлены подкожным путем.
В одном варианте соединение вводят перорально.
В некоторых вариантах может быть полезным для фармацевтического препарата, содержащего одно или несколько соединений по настоящему изобретению, быть полученным в унифицированной лекарственной форме. В таких формах препарат подразделен на унифицированные дозы соответствующего размера, содержащие адекватные количества активного компонента, например эффективное количество, обеспечивающее достижение желательной цели.
Примеры получения
Соединения по настоящему изобретению можно получить, используя способы, известные в данной области техники. Нижеследующие реакционные схемы демонстрируют типичные способы их получения, однако для специалистов в данной области очевидно, что могут быть пригодны и другие способы.
Методы, растворители и реагенты могут упоминаться в данном контексте в соответствии со следующими аббревиатурами:
тонкослойная хроматография: ТСХ, высокоэффективная жидкостная хроматография: ВЭЖХ, этилацетат: ЛсОЕ1 или ЕЮАс, метанол: МеОН, простой эфир или диэтиловый эфир: ЕьО. тетрагидрофуран: ТГФ (ТНР), ацетонитрил: МеСЫ или ΟΆΝ,
1,2-диметоксиэтан: ЭМЕ, трифторуксусная кислота: ТРА, диметилацетамид: ЭМА, диметилформамид: ЭМР, диметилсульфоксид: ЭМ8О, триэтиламин: Εΐ3Ν или ТЕА, трет-бутоксикарбонил: т-Вос или Вос,
2-(триметилсилил)этоксикарбонил: Теос,
1- (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид: ЕЭСЕ диизопропилэтиламин: Э1ЕЛ или ιΡγ2№ϊ, диизопропиламин: ιΡγ2ΝΗ,
2- (триметилсилил)этанол: ТМ8-этанол,
3- хлорпероксибензойная кислота: тСРВА, н-бутиллитий: н-ВиЫ, литий диизопропиламид: ЬНА, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен] ди-хлорпалладий(Н): РбС126ррЕ, ацетат палладия(11): Рб(ОАс)2 метансульфонилхлорид: Ме8О2С1, бензил: Вп,
4- метоксибензил: РМВ, фенил: РЬ, этанол: ЕЮН, литр: л, минуты: мин, обращенная фаза: КР, гексаны: гекс, метиленхлорид: ЭСМ, уксусная кислота: НОАс или АсОН, насыщенный: насыщ., хлорангидрид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты: ВОРС1,
- 11 025120
4-(диметиламино)пиридин: ОМАР, молярный: М,
2-((триметилсилил)этокси)метил: 8ЕМ.
диизопропил азодикарбоксилат: ΌΙΑΌ.
триэтилборан: Е13В.
трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0): Рб2бЬа3 пиридин: Руг.
(2-бифенил])ди-трет-бутилфосфин: 1о1т-Р1ю5.
сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии: ЖХ-МС.
миллилитры: мл.
миллимоли: моль.
микромоли: мкмоль.
микролитры: мкл.
граммы: г.
миллиграммы: мг.
Ν-иодсукцинимид: N18.
комнатная температура (окружающая среда. около 25°С): кт (или КТ).
время удерживания: 1К.
Ν-бромсукцинимид: ΝΒ8.
метилмагнийбромид: МеМдВг.
железо(Ш) ацетилацетонат: Ре(асас)3.
дифенилфосфорилазид: ЭРРА.
2-дициклогексилфосфино-2'.4'.6'-триизопропилбифенил: Х-РЬок.
гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1.1.3.3-тетраметилурония: НАТИ. концентрированный: конц.. тетрабутиламмонийфторид: ТВАР.
2-дициклогексилфосфино-2'.6'-диизопропокси-1.1'-бифенил: КиРЬок.
тетракис(трифенилфосфин)палладий: Рб(РРЬ3)4.
Стадия 1. К раствору 2.4-дифторацетофенона (15.0 г. 96 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют (К)-2метил-2-пропансульфинамид (12.8 г. 106 ммоль) и Τί(ΟΕΐ)4 (32.0 г. 120 ммоль). Полученный раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником на протяжении ночи. По истечении этого времени раствор охлаждают до КТ и выливают на лед. К этой смеси добавляют СН2С12 и полученную смесь перемешивают при КТ в течение 10 мин. Затем смесь фильтруют через целит. Осадок на фильтре промывают СН2С12. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН2С12 (2х). Объединенные органические слои сушат над Να28Ο4. фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флешхроматографией (8ίΟ2: градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 100:0 до 45:55). получая кетимин (12.3 г).
Стадия 2. К перемешиваемому раствору 4-метоксибензиламина (198.9 г. 1.45 моль) в безводном пиридине (400 мл) при 0°С добавляют по каплям при помощи капельной воронки метансульфонилхлорид (116 мл. 1.45 моль) на протяжении 45 мин. После завершения добавления охлаждающую баню удаляют и полученный раствор перемешивают при КТ на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме (водяная баня 60-65°С). удаляя большую часть пиридина. Остаток обрабатывают СН2С12 (1 л). Органический раствор промывают 1 N НС1(водн.) (2х 1 л). насыщ. Να^Ο3(,!Ο№) (2х 1 л) и насыщенным раствором соли (1х500 мл). Органический слой сушат над Να28Ο4. фильтруют и концентрируют. получая неочищенное твердое вещество. Это твердое вещество растворяют в 95% ЕЮН (430 мл). используя паровую ванну для нагревания раствора. Раствору дают возможность охладиться. заставляя продукт осаждаться из раствора. Продукт извлекают фильтрацией и твердое вещество промывают холодным ЕЮН
- 12 025120 (3x150 мл). Вторую порцию получают после предоставления маточному раствору возможности перемешиваться при КТ на протяжении ночи. Суммарный выход продукта составляет 246,5 г (выход 79%).
Этот продукт растворяют в безводном ΌΜΡ (3,0 л), охлаждают до 0°С и размещают в атмосфере Ν2. К этому раствору добавляют небольшими порциями гидрид натрия (60% в минеральном масле, 60,2 г, 1,51 моль, 1,3 экв.). После завершения добавления смесь перемешивают в течение еще 10 мин. К этой смеси добавляют по каплям при помощи капельной воронки метилиодид (250 г, 1,76 моль, 1,5 экв.). После завершения добавления охлаждающую баню удаляют и смеси дают возможность перемешиваться при КТ на протяжении ночи. Затем смесь концентрируют в вакууме (р=10 торр [1 торр = 133,32 паскалей], темп. бани = 55-60°С), удаляя приблизительно 2,5 л ΌΜΡ. Из раствора осаждается некоторое количество твердого вещества. Оставшуюся смесь распределяют между 5 л талой воды, 5л Е12О и 500 мл ЕЮЛс. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют Е12О (2x1л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2x1л), сушат над №-128О4. фильтруют и концентрируют. Твердое вещество перемешивают с гексанами, используя проволочную перемешивающую лопасть для разбивания в порошок твердого вещества. Твердое вещество извлекают фильтрацией и промывают гексанами (2x250 мл). Твердое вещество растворяют в смеси гексаны/ЕЮЛс (1:1, 450 мл), используя паровую баню для нагревания смеси. При охлаждении образуется не совсем белый осадок и его отфильтровывают. (182 г). Оставшийся маточный раствор очищают флеш-хроматографией (δίθ2: смесь гексаны:Е1ОЛс 1: 1), получая дополнительный продукт (51,8 г), суммарный выход 233,8 г (выход 89%).
Стадия 3. К раствору сульфонамида со стадии 2 (4,18 г, 18,2 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляют по каплям раствор н-ВиЫ (1,6М в гесанах, 11,4 мл, 18,2 ммоль). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин. По истечении этого времени раствор кетимина со стадии 1 (3,15 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (50 мл), предварительно охлажденный до -78°С в отдельной круглодонной колбе, переносят при помощи канюли в вышеупомянутый раствор. Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 3,5 ч. Добавляют воду и смеси дают возможность нагреться до КТ. Водный слой экстрагируют ЕЮЛс (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флешхроматографией (§Ю2: градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮЛс от 100:0 до 40:60), получая сульфинамид (3,95 г, выход 67%).
Стадия 4. К раствору сульфинамида со стадии 3 (3,80 г, 7,6 ммоль) в смеси СН2С12/МеОН (3:1 80 мл) добавляют раствор 4 М НС1(диоксан) (11,4 мл, 45,4 ммоль). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Раствор концентрируют. Остаток реконцентрируют из толуола (1х). Затем остаток обрабатывают СНС13 и ТЕЛ (26 мл, 1:1). К этому раствору добавляют 1, 3-диметоксибензол (6,5 мл, 50 ммоль). Полученный раствор перемешивают при КТ на протяжении ночи. Полученный раствор концентрируют. Полученное масло распределяют между Е12О и 1 М НС1(водн.). Водный слой экстрагируют Е12О (2х). Затем водный слой доводят до рН 10 добавлением насыщ. №-ьС’О3н;од[|1. Водный слой экстрагируют СН2С12 (3х). Органические слои экстрагируют из основного водного слоя, объединяют, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют, получая амин (1,88 г, 85%).
Стадия 5. К раствору амина со стадии 4 (1,80 г, 6,8 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляют бензоилизотиоцианат (1,01 мл, 7,49 ммоль). Полученный раствор перемешивают при КТ на протяжении ночи. Затем раствор концентрируют. Остаток вновь растворяют в МеОН (20 мл). К этому раствору добавляют раствор №ГОМе в МеОН (25%, 3,9 мл). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 45 мин. Раствор концентрируют в вакууме. Затем остаток распределяют между СН2С12 и водой. рН водного слоя доводят до приблизительно 11 добавлением ΝαΚ^^^.). Водный слой экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая тиомочевину (1,90 г, 86%).
Стадия 6. К тиомочевине со стадии 5 (1,90 г, 5,88 ммоль) в Е1ОН (40 мл) добавляют метилиодид (0,42 мл, 6,7 ммоль). Полученный раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор охлаждают до КТ и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮЛс и №2СО3(водн.). Водный слой экстрагируют ЕЮЛс (3х). Объедиенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (§Ю2: градиентное элюирование смесью СН2С12:МеОН от 100:0 до 92:8), получая пример 1 (1,12 г, выход 66%). ЖХ-МС (условия Ό): 0=1,73 мин, т/е=290,2 (М+Н).
Нижеприведенные сульфонамиды получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 1а, стадия 2.
- 13 025120
Таблица I
Позиция Амин Алкилгалогенид Сульфонамид
1
2 . 4¾. 31 ^СЦМе МеО^5^
3* МеОГ4·^ СЦ;1 А, > ЗО,Ме
4* ЛГО?
* Карбонат цезия используют вместо ΝαΗ для позиций 3 и 4.
Стадия 1. К смеси примера 1 (8,00 г,. 28,0 ммоль) и концентрированной серной кислоты (16 мл) добавляют дымящую азотную кислоту (2,24 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре, начиная от 0°С до комнатной температуры, на протяжении 2 ч. По истечении этого времени реакционную смесь подщелачивают карбонатом натрия до рН 10 и экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным Να2δϋ4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая нитро-соединение (8,81 г, 94%).
Схема 2
1) н-ЬиЦ, ТГФ:
2) СО2(гаэ) Стадия 1
1} (СОС1)2, ϋΜΡ, СН2С12
2) ОМАР, Ε13Ν ΚΝ(ΟΜ©)Μθ Стадия 2
МеМдВг
ТГФ
Стадия 3
Стадия 1. К раствору 3-трифторметилтиофена (3,75 г, 24,6 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) при -78°С добавляют раствор н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 13 мл, 32,5 ммоль). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин. Раствор барботируют СО2(газ) в течение 20 мин при -78°С. Раствору дают возможность нагреться до КТ и перемешивают в течение еще 40 мин при КТ, продолжая барботирование раствора СО2(газ). По истечении этого времени к раствору добавляют 1 М НС1(водн.). Затем водный слой экстрагируют посредством ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να2δΟ+ фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (§Ю2: смесь СН2С12: МеОН:АсОН 85:15:1), получая карбоновую кислоту (4,33 г, 90%).
Стадия 2. К раствору части кислоты со стадии 1 (465 мг, 2,37 ммоль) в СН2С12 (12 мл) и ΌΜΡ (0,20 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор оксалилхлорида (2 М в СН2С12, 3,5 мл, 3 экв.). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин с последующим перемешиванием еще 1 ч при КТ. Раствор концентрируют. К остатку добавляют НО-диметилгидроксиламин гидрохлорид (470 мг, 2 экв.), а затем СН2С12 (18 мл). Полученную смесь охлаждают до 0°С. К этой смеси добавляют Εΐ3Ν (1,4 мл) и ΌΜΑΡ (10 мг). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч. К раствору добавляют 1 М НС1(водн.) (60 мл) и СН2С12 (60 мл). Слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией (δίΟ2: градиентов элюирование смесью гептан:ЕЮАс от 100:0 до 60:40), получая амид (426 мг, 75%).
Стадия 3. К раствору амида со стадии 2 (4,10 г, 17,1 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С медленно добавляют раствор метилмагнийбромида (3 М в Е12О, 7 мл). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 3 ч. По истечении этого времени добавляют 1 М НС1(водн.). Затем смесь экстрагируют посредством Е12О. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флешхроматографией (δίΟ2: градиентное элюирование смесью пентан:ЕЮАс от 100:0 до 60:40), получая кетон (3,22 г, 97%) в виде бесцветного масла.
Нижеприведенные кетоны получают, используя способы, аналогичные способу, описанному на схеме 2, стадий 2 и 3, используя подходящие карбоновые кислоты.
Таблица1Ь
Схема 2Ь
Стадия 1. К раствору 6-бром-3-хлорпиколинальдегида (10,0 г, 45,45 ммоль) в 200 мл ТГФ, перемешивая при -78°С в атмосфере Ν2, медленно добавляют метилмагнийбромид (3,0 М в диэтиловом эфире,
- 14 025120
16,63 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь перешивают при этой температуре в течение 3 ч и затем добавляют насыщенный хлорид аммония. Смесь экстрагируют посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-10% ЕЮАс/гексаны на протяжении 20 мин), получая 1-(6-бром-3-хлорпиридин-2ил)этанол (8,4 г, 78%).
Стадия 2. Вещество, полученное выше (8,4 г, 35,5 ммоль), перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре в 100 мл ΌΟΜ вместе с хлорхроматом пиридиния (15 г, 71 ммоль) и приблизительно 5 г целита. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают ΌΟΜ. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-10% ЕЮАс/гексаны на протяжении 22 мин), получая 1-(6-бром-3-хлорпиридин-2-ил)этанон (6,85 г, 82%).
Нижеприведенный кетон получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 2Ь.
Таблица 1с
Позиция Альдегид Кетон
О о
1 Ύ Iм Ύ т
Схема 2с
Стадия 1. К раствору 2-хлор-3-фторбензойной кислоты (30 г, 172 ммоль) в 300 мл Ό0Μ добавляют карбонилдиимидазол (ΟΌΙ) (32,0 г, 198 ммоль) порциями. После добавления и затем перемешивания при КТ в течение 1 ч в смесь добавляют НС1 соль Ы,О-диметилгидроксиламина (18,5 г, 189 ммоль), а затем Εΐ3Ν (20 мл). Смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. После гашения реакционной смеси водой водный слой экстрагируют ΌΟΜ (2х). Органические слои промывают 2 N НС1(водн.), водой, насыщ. ΝαΗ^^^Η.) и насыщенным раствором соли. Раствор сушат (М§§04) и концентрируют. Продукт 2-хлор3-фтор-^метокси-^метилбензамид (32, г) получают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-30% ЕЮАс/гексан).
Стадия 2. Вышеуказанное вещество обрабатывают согласно схеме 2, стадия 3, получая продукт кетона (выход 89%).
- 15 025120
Нижеследующие примеры получают, используя способы, аналогичные способу, описанному на схеме 1а, используя подходящие исходные продукты.
Таблица II
Примеры
(данные ЖХ-МС, представленные для каждого соединения: наблюдаемый МНР
время удерживани я согласно ВЭЖХ и метод ЖХ’МС)
г ΝΗ Г ААА0 0 3 ΝΗ Л Г ΗΝ N 4 ΝΗ Я ΗΗ Ν
МЕГ: 3ϋ8.2,1.64 мин,Б МНР 290.0, 1.99мин,В МНР 294.2, 1ЛЗмин,А
5 ΝΗ ннА? От; б Вг 6 ΝΗ й'тЧ°=0 7 ΝΗ «А
МН*: 340,2, 2.64 мин, А МНР 331.9, 1.95 мин, В МН*: 340.2.2.19 мин, А
8 Г ΗΝ ΝΧ «Н'° 9 ΝΗ ЧГч гА 10 г ΗΝ Ν
11 ΝΗ ηΑν' вг-^3АА° νΤ - ο 12 ΝΗ Н|Л'Г+ 13 ΝΗ ηνΆ Ν0-ζθντΆ°
ΜΗ4: 339.8, 1.87МИН.А МН*: 278.9,1.73мин,В МНР 285.0, 1.54МИН.В
ΝΗ ΗΝ'^'Ν'' ΝΗ ΝΗ
14 V '· θ 14а ΕΓ·'γ^ΐΡ''^5=0 Ха; ° 14Ь
ΜΗ4: 340.2, 2.44мин, А
МН*: 350.0, 1.72 мин, Т>
ΝΗ ΝΗ нАм*
14с 144
Схема 3
ΝΚ ИЕЗос
К раствору примера 5 (1,60 г, 5,53 ммоль) в СН2С12 добавляют Вос2О (1,24 г, 5,68 ммоль) и Ετ3Ν (0,82 мл, 5,91 ммоль). Полученный раствор перемешивают при КТ на протяжении ночи. Раствор промывают 1/2 насыщ. Ν8Η003(ΒΟ№.). Водный слой снова экстрагируют СН2С12 (2х). Объединенные органические слои сушат над №-ь8О4. фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флешхроматогафией (δίθ2: градиентное элюирование смесью гексаны:Е1ОЛс от 100:0 до 70:30), получая третбутилкарбамат (1,74 г, выход 84%).
- 16 025120
Нижеприведенные карбаматы получают, используя способы, аналогичные способу, описанному на схеме 3, используя подходящие исходные продукты.
Таблица 1!Ь
Позиции
1 ΝΒορ Г Р 2 МВос X Р ΗΝ^Ν^ φτΉ° Р 3 НВос X , ΚΝ Ν σΗ”
4 КВос ΗΜ'^Ν'' V/ = 0 в/ 5 ΝΒΟΟ 6 ΝΒοο
7 нвос 8 кВос βιΆν· °!ΝΌΗο 9 ΝΒοο °'Ός Γ
10 МВас X ΗΝ N вгчУН=0 11 ЫВое 12 ΝΒΟΟ X ΗΝ
13 Νθοο НМ^Ч'' 14 Ν3θΟ тЛ'и-'· 15 ΝΒοο ΗΝ^Ν^
16 ΝΒοο НЧ'Ч./''
Нижеприведенный пример получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 1Ь, используя следующий модифицированный температурный профиль: добавление азотной кислоты при -40°С, затем нагревание до 0°С.
Таблица 11с
Пример Исходный продукт Продукт
МН ΝΗ
„Л , X
ΗΝ N ΗΝ N
14е Χγ% 30,
Пример 14ά
Нижеприведенные тиадиазиндиоксиды получают согласно способам, аналогичным способам, представленным на схемах 1а и 3, с отмеченными ниже исключениями.
Таблица116
Позиции
1*Л ΝΒοο е ΗΙ-4'Ν' 04 2”·^ ΝΒοο л Р ΗΝ N Р 3' ΝΒοο нг/'н-' С1 Ех. 1414° ΝΗ НГ/'Ч'' Р
а: (§)-2-метил-2-пропансульфинамид используют на схеме 1а стадия 1 вместо (К)-2-метил-2пропансульфинамида.
Ь: рекристаллизацию из смеси 95% МеОН/5% вода используют для удаления диастереомерного продукта после очистки на силикагеле на стадии 3 схема 1а.
с: сверхкритическую флюидную хроматографию [8РС] (ТЬат§РС8О, СЫта1рак ΟΌ-Η, 50x250 мм, 5 мкм, 150 бар с 30% ίΡτΟΗ, 250 г/мин, 40°С) используют для удаления диастереомерного продукта после очистки на силикагеле на стадии 3 схема 1а.
б: сверхкритическую флюидную хроматографию [8РС] (ТЬат§РС8О, СЫта1рак Ο1-Η, 50x250 мм, 5 мкм, 150 бар с 25% ίΡτΟΗ, 250 г/мин, 40°С) используют для удаления диастеремерного продукта после очистки на силикагеле в стади 3 схема 1а.
е: продукт со стади 4 схема 1а обрабатывают согласно схеме 3Ь с получением примера 14Т сразу, вместо использования схемы 1а, стадий 5 и 6.
- 17 025120
Схема 3 а
Стадии 1-4. Эти стадии осуществляют, используя способы, аналогичные способам, описанным в стадиях 1-4 схемы 1а.
Стадия 5. К раствору амина со стадии 4 (10,5 г, 36 ммоль) в СН2С12 (200 мл) добавляют бензоилизотиоцианат (4,3 мл, 1,1 экв.). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 2,5 дней. Добавляют дополнительное количество бензоилизотиоцианата (0,86 мл, 0,2 экв.) и раствор перемешивают при КТ в течение еще 2 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме.
Часть этого вещества (6,5 г, ~14 ммоль) растворяют в МеОН (200 мл). К этому раствору добавляют На2СОз(нас.) (1,52 г, 14 ммоль). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 45 мин. По истечении этого времени к раствору добавляют небольшой избыток НОАс. Затем смесь концентрируют. Остаток распределяют между СН2С12 и 1/2 насыщ. ЫаНСО3(водн.). Водный слой экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Тиомочевину (~4,9 г) переносят в следующую реакцию без дополнительной очистки.
Стадия 6. Пример 15 получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 1а стадия 6.
Схема 3Ь
К взвеси амина А (схема 3 а стадия 4) (13,7 г) в н-бутаноле (150 мл) добавляют раствор цианбромида (5 М в МеСЫ). Полученную смесь нагревают при температуре образования флегмы в течение 4 ч. Смесь концентрируют до 1/3 первоначального объема. К смеси добавляют ЕьО (200 мл). Полученное твердое вещество удаляют фильтрацией и твердое вещество промывают Εΐ2Ο (2х). Твердое вещество распределяют между ЕЮЛс и насыщ. Ыа2СО3(водн.). Водный слой экстрагируют ЕЮЛс (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, получая 10,6 г примера 15. Это вещество превращают в т-бутилкарбамат, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 3.
Нижеприведенные тиадиазиндиоксиды получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 3а (позиция 1), 3Ь (позиции 2-5) и 3, используя сульфонамиды, показанные в табл. I и схеме 1а.
Таблица 11е
Позиции
МВос НВос
л НгАм-00’ ηΑν'
Ο:Ν ν 5=0
Т 1 ' о ПТ* о ]| Г5 о (I 7 1 о СД.’ 0
-Ά-τ
1 2 3 * 4 Р 5
Схема 4
К раствору примера 2 (3,8 г, 12,2 ммоль) в МеСЫ (40 мл) добавляют 4-метоксибензилхлорид (4,6 г, 29 ммоль), С§2СО3 (9,9 г, 31 ммоль) и н-Ви4Ы1 (450 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. По истечении этого времени добавляют еще 4-метоксибензилхлорид (1,9 г, 12 ммоль) и С§2СО3 (4,4 г, 12 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение еще 4 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме при КТ. Остаток распределяют между водой и СН2С12. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают флеш- 18 025120 хроматографией (δίθ2: градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮЛс от 100:0 до 80:20), получая бисРМВ соединение Ά (4,9 г, 73%).
Схема 5
Микроволновый сосуд объемом 20 мл подвергают сушке пламенем и охлаждают в вакууме, затем снова заполняют Ν2, за которым следует два цикла обработки-заполнения вакуум/Ы2. ΝαΗΜΌδ (1 М в ТГф, 2,2 мл, 2,2 ммоль) добавляют к раствору тиадиазиндиоксида Ά ((схема 4) 547 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (5 мл) при КТ и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют свежеприготовленный раствор ΖηΟ12 (1,2 М в ТГФ, 2,0 мл, 2,4 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин при КТ. Добавляют Р4(ОЛс)2 (45 мг, 0,2 ммоль), Χ-ΡΙ105 (190 мг, 0,4 ммоль) и арилбромид В (509 мг, 1,80 ммоль) и реакционную смесь дегазируют (4х вакуум/ΝΑ закупоривают и помещают в предварительно нагретую 100°С масляную баню в течение 3 ч. Сырую реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют смесью ЕЮЛс/вода, фильтруют через подушку целита и водный слой экстрагируют ЕЮЛс (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1х), сушат над №-ь8О4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой остаток, который подвергают хроматографии на силикагеле (смесь 0^-30% ЕЮЛс/гексаны), с последующим проведением РР-НРЬС [ВЭЖХ с обращенной фазой], условия (мониторинг при 220 нм), получая интермедиат С (73 мг, 97 мкмоль).
Раствор интермедиата С (73 мг, 97 мкмоль) в СНзСN (4 мл) нагревают до 75°С и пипеткой добавляют раствор К2НРО4 (26 мг, 147 мкмоль), КН2РО4 (20 мг, 147 мкмоль) и К2§2О8 (158 мг, 588 мкмоль) в воде (2 мл). После 60 мин при 75°С реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают обработке в условиях РР-НРЬС, получая пример 16 (ТЕЛ соль, 26 мг). Данные ЖХМС: (способ Ό): 1в=2, 17 мин, т/е = 510,0 (М+Н).
Схема 6а
Гидрид натрия (60% в масле, 1,5 г, 37,5 ммоль) добавляют к раствору 5-броминдазола Ό (6 г, 30,6 ммоль) в ΌΜΡ (60 мл) при КТ. После перемешивания в течение 30 мин добавляют метилиодид (2,83 мл, 45,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч при КТ. Реакционную смесь гасят насыщ. ΝαΠ^β^Η.), экстрагирют ЕЮЛс (1х), сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая смесь Ν-1 и Ν-2 метилированных 5-броминдазолов Е и Е, которые разделяют хроматографией на силикагеле, используя смесь 0^30% ЕЮЛс/гексаны.
Схема 6Ь
Пример 17 получают, как описано для примера 16 на схеме 5, замещая В арилбромидом Е. Данные ЖХ-МС: (способ С): ΐκ=3,12 мин, т/е=438,2 (М+Н).
Схема 7а
Стадии 1-4. Эти стадии осуществляют, используя способы, аналогичные способам, описанным в стадиях 1-4 схемы 1а.
Стадия 5. Эту стадию осуществляют, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 3Ь, за исключением того, что в качестве растворителя вместо н-ВиОН использют т-ВиОН.
Стадия 6. т-Бутилкарбамат получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 3.
Стадия 7. Смесь бромида (3,00 г, 6,92 ммоль), бензофенонимина (1,39 мл, 8,30 ммоль), Р42(4Ьа)3 (0,634 г, 0,692 ммоль), 1оЬп-РЬо8 (0,413 г, 1,38 ммоль), трет-бутоксида натрия (2,13 г, 22,1 ммоль) и то- 19 025120 луола (51 мл) дегазируют (вакуум/Ы2). Затем смесь перемешивают при 65°С в атмосфере азота в течение 3 ч. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через подушку целита и промывают этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в метаноле (76 мл) и в полученный раствор загружают гидрохлорид гидроксиламина (2,16 г, 31,1 ммоль) и ацетат натрия (2,55 г, 31,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают насыщ. водн. бикарбонатом натрия (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, смесь 0-100% этилацетат/гептан), получая аминопиридин (0,880 г, 34%).
Схема 7Ь
В осушенную пламенем колбу добавляют пиридилбромид (табл. 11Ь, позиция 15, 1,5 г, 3,3 ммоль), Рб2(бЬа)3 (305 мг, 0,3 ммоль), (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин (200 мг, 0,7 ммоль), трет-бутоксид натрия (1,02 г, 0,011 ммоль), бензофенонимин (670 мкл), 4 ммоль и толуол (21 мл). Смесь откачивают в вакууме и снова заполняют Ν2 (3х). Смесь перешивают при 60°С в течение 1 ч. После фильтрации через целит фильтрат концентрируют. Необработанный остаток растворяют в 36 мл метанола и добавляют гидрохлорид гидроксиламина (458 мг, 6,6 ммоль) и ацетат натрия (541 мг, 6,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 35 мин и затем гасят насыщ. водн. бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой остаток очищают на флеш-колонке на основе диоксида кремния (смесь 50% этилацетат/гексан), получая продукт аминопиридина (730 мг, 68%).
Нижеприведенные аминопиридины получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 7а, используя подходящие кетоны из табл. 1Ь.
Таблица 111а
Позиции
1 «Вис ны0· 2 Ν0ΟΟ Λ ζ NN N 3
Нижеприведенное соединение получают из бромида (позиция 16 табл. 11Ь), используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 7Ь.
К раствору галогенфенилтиадиазина (табл. ΙΙ6, позиция 1: 2,31 г, 5,9 ммоль) в 5 мл ΌΟΜ добавляют 1 мл ТТЛ. Смесь перешивают в течение 4ч и затем концентрируют. При 0°С, к раствору этого неочищенного остатка в 4 мл серной кислоты осторожно добавляют смесь 0,5 мл дымящей азотной кислоты и 1,2 мл серной кислоты. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем выливают в 150 мл льда. Смесь нейтрализуют, осторожно добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия и твердый гидроксид натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Этот неочищенный остаток растворяют в 20 мл ΌΟΜ, и добавляют (Вос)2О (1,29 г, 5,9 ммоль) и ΌΙΕΆ (2,56 мл, 14,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи, и затем гасят с помощью 1 N НС1. Смесь экстрагируют ΌΟΜ, органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой остаток очищают на флеш-колонке на основе диоксида кремния (смесь 25% этилацетат/гексан), получая продукт нитрофенилтиадиазина (1,93 г, выход 76%).
Нижеприведенные соединения получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 7с, исходя из подходящих исходных продуктов, представленных в табл. 11Ь.
- 20 025120
Таблица 111с
Нижеприведенное соединение получают из примера 14 Г, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 7с, опуская начальную обработку посредством ТРА.
К раствору Ы-(4-метоксибензил)-М-метилметансульфонамида (26,8 г, 117 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 47 мл, 118 ммоль) на протяжении 10 мин. После завершения добавления смеси дают возможность перемешиваться при -78°С в течение 1 ч.
Затем к этой смеси добавляют раствор (8)-2-метил-Н-(1-(2,4,6-трифторфенил)этилиден)пропан-2сульфинамида (21,6 г, 77,9 ммоль, полученного из 2,4,6-трифторацетофенона и (§)-2-метил-2пропансульфинамида согласно схеме 1а, стадия 1) в ТГФ (150 мл) при -78°С. Полученной смеси дают возможность перемешиваться при -78°С в течение 4 ч. После этого реакционную смесь гасят быстрым разбавлением водой (~400 мл). Затем смесь нагревают до КТ, далее разбавляют ЕЮАс и насыщенным раствором соли. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (4х). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют. Этот сырой остаток подвергают обработке колоночной хроматографейи (диоксид кремния 600 г, 100 мл/мин, смесь 0 до 60% ЕЮАс/гексаны), получая (К)-2-((§)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-Ы-(4-метоксибензилЫ-метил-2-(2,4,6-трифторфенил)пропан-1-сульфонамид в виде 4:1 смеси с его диастереомером (общая масса 14,5 г, 37%).
Это вещество затем подвергают обработке 8РС хроматографией (ТЪаг§РС80, СЫга1рак ОТН, 21x250 мм, 5 мкм, 200 бар с 5% МеОН, 55 г/мин, 35°С), получая (К)-2-((§)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-Ы-(4метоксибензил)-М-метил-2-(2,4,6-трифторфенил)пропан-1-сульфонамид).
Вышеуказанное вещество обрабатывают согласно схеме 1а, стадий 4-6, получая пример 18, дигидро-2,5(К)-диметил-5-(2,4,6-трифторфенил)-2Н-1,2,4-тиадиазин-3(4Н)-имин-1,1-диоксид. ЖХ-МС (условия А): ΐκ=1,45 мин, т/е = 308,2 (М+Н).
Схема 9
Н2 Ра,(ОН)г/С
МеОН
ΝΒοο
Пр. 19
К дегазированному раствору трет-бутилкарбамата (схема 3) (348 мг, 0,794 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют 20% Рй(ОН)2/С (50% воды) (52 мг, 0,074 ммоль). Колбу продувают Н2 и дают возможность перемешиваться при КТ в атмосфере Н2, подаваемого из баллона, в течение 2,75 ч. Смесь продувают Ν2, фильтруют через целит и концентрируют. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (δί02: градиентное элюирование смесью СН2С12:МеОН от 100:0 до 95:5), получая пример 19 (69 мг). ЖХ-МС (условия А): 1в=2,00 мин, т/е=260,1 (М+Н).
Схема 9а
К бромиду (табл. 1ГЬ, позиция 13) (0,8 г, 1,8 ммоль) в ЭМР (6 мл) добавляют Ν-хлорсукцинимид (0,7 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 5 ч. Добавляют этилацетат и смесь промывают насыщ. NаНСОз(водн.), водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикаге- 21 025120 ле (смесью 0-30% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая белую пену, которую затем очищают хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование смесью вода:МеС№муравьиная кислота от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая хлортиофен (0,63 г, 1,3 ммоль).
Схема 10
МВос НВос
Раствор нитросоединения (схема 3Ъ) (2,50 г, 6,0 ммоль) в Е!0Н (150 мл) дегазируют путем барботирования Ν2 через раствор в течение 3 мин. К этому раствору добавляют Рб/С (10% мас./мас., 50% Н20, 698 мг). Смесь размещают в атмосфере Ν2. Атмосферу откачивают и обратно напоняют Н2 (3х). Полученную смесь перемешивают при КТ в атмосфере Н2, подаваемого из баллона в течение 2 ч. Смесь продувают путем барботирования через нее Ν2, фильтруют через целит и концентрируют. Продукт очищают путем фильтрации через небольшую подушку силикагелевой колонки, элюируя Е!0Ас, с получением анилина (2,2 г, 97%).
Нижеприведенные анилины получают из соответствующих нитросоединений, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 10.
Таблица IV
Позиции
Ν6οο Η,ΙΨ л-Е -5“О 1 МВос р ΝΗί 2 МВос НгЛгСС* 3 Νθού X Л ΗΝ Ν'''^'- МВсчг ΗΝ'^Ν'' XX; 5
Схема 10а
Получение иоданилина А. N18 (2,52 г, 11,2 ммоль) добавляют при 0°С к раствору анилина (3,6 г, 9,31 ммоль, схема 10) в ΌΜΡ (40 мл). Через 60 мин при 0°С и 60 мин при КТ, реакционную смесь гасят насыщ. водн. NаНСО2, экстрагируют посредством ЕЮАс (3х) и объединенные органические слои сушат над №2804. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении остаток подвергают обработке хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 100:0 до 70:30), получая иоданилин (3,2 г, 67%).
Получение броманилина В. ΝΒ8 (1,05 г, 6,21 ммоль) добавляют при КТ к раствору анилина (2,0 г, 5,17 ммоль, схема 10) в ΌΜΡ (21 мл). Через 30 мин реакционную смесь гасят 10% водн. №2803, разбавляют посредством ЕЮАс и органический слой промывают насыщ. водн. NаНСОз (2х), насыщенным раствором соли (1х) и сушат над №2804. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении остаток (2,57 г) подвергают обработке хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 100:0 до 50:50), получая броманилин (2,065 г, 86%).
Схема 11а
Раствор нитросоединения (позиция 9, табл. 11Ъ) (515 мг, 1,19 ммоль) в смеси 1:1 ЕЮН:ТГФ (24 мл) в сосуде высокого давления дегазируют путем барботирования через него Ν2 в течение 5 мин. К этому раствору добавляют РЮ2 (27 мг, 0,12 ммоль). Сосуд герметизируют. Затем сосуд откачивают и обратно наполняют Ν2 (3х). Затем сосуд откачивают и продувают Н2 (3х). В сосуде создают давление Н2 60 фунт/дюйм2 и встряхивают при КТ на протяжении ночи. По истечении этого времени сосуд продувают Ν2. Затем смесь фильтруют через целит. Растворитель удаляют в вакууме, получая анилин (500 мг, 100%).
- 22 025120
Нижеприведенное соединение получают из соответствующего нитросоединения (табл. Шб) согласно способам, описанным на схеме 11а.
Стадия 1. В колбу, содержащую анилин (схема 11а) (100 мг, 0,25 ммоль) и 2-метил-1,3-оксазол-4карбоновую кислоту (47 мг, 0,37 ммоль), добавляют ВОРС1 (145 мг, 0,57 ммоль). Колбу герметизируют и продувают Ν2. В колбу добавляют пиридин (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч. По истечении этого времени раствор распределяют между Е!ОΑс и водой. Смесь фильтруют через целит для удаления твердых веществ. Водный слой экстрагируют Е!ОΑс (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (δίθ2: градиентное элюирование смесью гексаны:Е!ОΑс от 100:0 до 65:35), получая амид (81 мг, 64%).
Стадия 2. К раствору амида со стади 1 (81 мг, 0,16 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) добавляют ΤΡΑ (1,5 мл). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч. Раствор концентрируют в вакууме, получая пример 20 (83 мг) в виде трифторацетатной соли. Данные ЖХ-МС: (способ Ό): !Р=1,75 мин, т/е=412,0 (М+Н).
Схема 11с
Стадия 1 Стадия 2
Стадия 1. К взвеси метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (250 мг, 1,45 ммоль) в Е!ОН (5 мл) добавляют карбонат калия (300 мг, 2,18 ммоль). Полученный раствор перемешивют при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрируют. Остаток распределяют между водой и СН2С12. Водный слой экстрагируют посредством СН2С12 (3х). Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая этил 5-этоксипиразин-2-карбоксилат (110 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. К раствору вещества со стади 1 (110 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют раствор ЫОН (2 М в воде, 0,90 мл, 1,8 ммоль). Раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч. Раствор доводят до рН 1, используя 1 М НС1(водн.). Водный слой экстрагируют посредством Е!ОΑс (3х). Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая кислоту (75 мг, 74%).
Нижеследующие пиразинкарбоновые кислоты получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11с, используя подходящий спирт на стадии 1. Модификации для конкретных примеров перечислены ниже в таблице.
Таблица1УЬ
Полнит
ί'-/™ 2’ /А з- хА
4а 5Ь хмА 6е о
7
а Модификация стадии 1: простой эфир очищают флешхроматографией (81О2 градиентное элюирование смесью гексаны:ЕίОΑс от 100:0 до 70:30).
Ь Модификация стадии 1: простой эфир очищают флешхроматографией (С18, градиентное элюирование смесью вода:МеС№муравьиная кислота от 90:10:0.1 до 0:100:0,1).
с Модификация стадии 2: пиразин-кислоту очищают флешхроматографией (С18, градиентное элюирование смесью вода:МеС№ муравьиная кислота от 90:10:0,1 до 0:100:0,1).
- 23 025120
Схема 116
Стадия 1. К раствору метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (500 мг, 2,90 ммоль) и 3(трифторметил)-1Н-пиразола (591 мг, 4,35 ммоль) в ЭМР (7 мл) добавляют карбонат калия (591 мг, 4,35 ммоль). Полученный раствор перемешивают при КТ на протяжении ночи. Смесь распределяют между водой и ЕЮАс и слои разделяют. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, получая биариловый сложный эфир (560 мг, 71%).
Нижеприведенные пиразин-карбоновые кислоты получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 116, используя подходящий пиразол.
Таблица1Ус
Позиции
ад м Ν '-^Ν 2
Схема 11е
Стадия 1. Дегазированную смесь 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (500 мг, 2,90 ммоль), С82СО3 (1,1 г, 3,5 ммоль), Р6(6ррГ)С12-СН2С12 (237 мг, 0,29 ммоль) и тиофен-3-илбороновой кислоты (445 мг, 3,5 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревают при температуре образования флегмы в течение 2 ч. Смесь концентрируют. Остаток распределяют между водой и СН2С12 и фильтруют через целит. Водный слой фильтрата экстрагируют посредством СН2С12(3х). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией (8Ю2, градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 100:0 до 10:90), получая биариловый сложный эфир (560 мг, 88%).
Стадия 2. Кислоту получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11с стадия 2.
Схема 11Г
Раствор нитро-соединения (табл. 11е, позиция 1, 1,70 г, 3,7 ммоль) в смеси ТГФ:ЕЮН:Н2О (30 мл, 3:1:0,3) дегазируют путем барботирования через раствор Ν2 в течение 3 мин. К раствору добавляют Ζη (2,4 г, 37 ммоль) и ЫН4С1 (996 мг, 18 ммоль). Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией с обращенной фазой (С18, градиентное элюирование смесью Н2О:МеСЫ: муравьиная кислота от 90:10:0,1 до 0:100:0,1). Полученную формиатную соль распределяют между ЕЮАс и насыщ. ЫаНСО3(водн.). Водный слой экстрагируют посредствм ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, получая анилин (847 мг, 54%).
Нижеприведенные соединения получают согласно способам, описанным на схеме 11Г, за исключением того, что их очищают флеш-хроматографией на 8Ю2.
Таблица1У6
Позиции
МБк ΝΒοε МЭос
X Р ΜΝ N X Р ΚΝ Ν Л ΗΝ Ν нгЛ-|ГСа=
НгН^ад^зОг
υς
Р С1 Р Р
2 3 4 5
- 24 025120
Схема 11д
АВС
Стадия 1. К 5-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоте (4.40 г. 32 ммоль). суспендированной в метаноле (77 мл). добавляют по каплям тионилхлорид (6.9 мл. 95 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме. получая метиловый сложный эфир (5.71 г. 95%).
Стадия 2. К метиловому сложному эфиру (0.40 г. 2.1 ммоль). полученному на стадии 1. в ΌΜΡ (3 мл) добавляют карбонат калия (0.88 г. 6.3 ммоль) и циклопропилметилбромид (0.41 мл. 4.2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают в ЕЮАс и фильтруют. промывая посредством ЕЮАс. Фильтрат концентрируют в вакууме. получая сырой продукт. который очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-50% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин). получая циклопропилметиловый эфир (0.27 г. 61%).
Стадия 3. К продукту со стадии 2 (0.27 г. 1.3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют 2 Ν ЬЮН(водн.) (1.9 мл. 3.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. рН доводят до рН 4. используя насыщенную водную лимонную кислоту. Смесь экстрагируют посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли. сушат (Μ§8Ο4). фильтруют и концентрируют в вакууме. получая карбоновую кислоту (0.23 г. 94%).
Схема 11Ь
Стадия 1. К 3.5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоте (3.0 г. 19 ммоль) в ТГФ (30 мл) в стеклянном трубчатом реакционном сосуде добавляют 2 Ν ЬЮН(водн.). Реакионную смесь закупоривают и нагревают до 100°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют ТРА (5 мл) и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой |С]8 (360 г). смесь 0.1% муравьиная кислота/вода в течение 20 мин. а затем смесь 0-100% 0.1% муравьиная кислота/ацетонитрил//0.1% муравьиная кислота/вода]. получая гидроксипиридин (2.1 г) в виде ~1:1 смеси исходного продукта и полученного продукта. Смесь непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 2. К гидроксипиридину. полученному в предыдущей стадии (2.1 г). в метаноле (20 мл) добавляют тионилхлорид (2.2 мл. 31 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой [С48(205 г). 0-100% на протяжении 20 мин 0.1% муравьиная кислота/ацетонитрил/0.1% муравьиная кислота/вода]. получая метиловый сложный эфир (1.0 г. 31% за 2 стадии).
Схема 11Ϊ
Стадия 1. К гидрохлориду метил 5-гидроксипиколината. полученному на стадии 1 схемы 11д (0.21 г. 1.1 ммоль). в стеклянном трубчатом реакторе. в ацетонитриле (4 мл) добавляют воду (4 мл). карбонат калия (5.5 г. 40 ммоль) и 2-хлор-2.2-дифторацетофенон (1.0 г. 5.5 ммоль). Реакционный сосуд закупоривают и нагревают до 80°С. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют. промывая простым эфиром. Фильтрат промывают простым эфиром. Эфирные промывки объединяют и промывают водой и насыщенным раствором соли. сушат (Μ§8Ο4). фильтруют и концентрируют в вакууме. получая желтовато-коричневое масло. Масло очищают хроматографией на силикагеле (0-40% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин). получая простой эфир (0.13 г. 60%).
Стадия 2. Используя способ. описанный в стади 3 схемы 11д. продукт стадии 1 превращают в карбоновую кислоту.
Схема 1Г)
Стадия 1. К метиловому эфиру 5-гидроксипиразин-2-карбоновой кислоты (2.0 г. 13 ммоль) в стеклянном трубчатом реакционном сосуде в ΌΜΡ (26 мл) добавляют карбонат калия (5.3 г. 39 ммоль) и 2хлор-2.2-дифторацетат натрия (4.0 г. 26 ммоль). Реакционный сосуд закупоривают и нагревают до 100°С.
- 25 025120
Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют, промывают посредством ЕЮЛс. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают Ε!ΟΑс и содержимое промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматотографией на силикагеле (040% Ε!ΟΑс/гексан), получая метил-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксилат (0,09 г, 0,46 ммоль) (0,40 г, 20%).
Стадия 2. К продукту со стадии 1 (0,09 г, 0,46 ммоль) добавляют 3 Ν НС1(водн.). Реакционную смесь нагревают в герметизированной реакционной пробирке для обработки в СВЧ-печи до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая карбоновую кислоту (0,88 г, 100%).
Нижеприведенные пиридинкарбоновые кислоты получают из любого интермедиата В, схема 11 д, либо гидроксипиридина со схемы 116, используя условия, аналогичные условиям, описанным на схеме 11д, стадий 2 и 3. Модификации экспериментальных условий отмечены ниже в таблице.
Таблица IV
Позиция Позиция Позиция
1а 2Ь Ж” зь «ж?
4» НС1 6е·' лХЛ
7Г 8й о,Ж 9е
Условия алкилирования: а: Сδ2СΟз, 150°С, 7 ч; Ъ: кт; с: 45°С; ά:
100°С; е: 130°С, микроволновая обработка, 1 ч; ί: 70°С.
Условия гидролиза: д: смотри схему 1Ц, стадия 2.
Схема 11к
Стадия 1. К гидроксипиридину, полученному в схеме 116 (0,19 г, 1,1 ммоль), в ацетонитриле (4 мл) и воде (4 мл), добавляют карбонат калия (5,5 г, 40 ммоль) и 2-хлор-2,2-дифторацетофенон. Стеклянную реакционную ампулу герметизируют и нагревают до 80°С. Через 3,5 ч, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, промывая посредством Ε!ΟΑ^ Фильтрат экстрагируют простым эфиром. Объединенные эфирные слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-30% Ε!ΟΑс/гексан на протяжении 30 мин), получая продукт (0,15 г, 60%).
Стадия 2. Продукт со стадии 1 превращают в карбоновую кислоту, используя условия, представленные на стадии 3, схемы 11д.
Схема 111
3-Цианоизохинолин (1,047 г, 6,79 ммоль) суспендируют в 6 М НС1(водн.) (50 мл) и кипятят с обратным холодильником при 95°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и летучие компоненты удаляют в вакууме, получая карбоновую кислоту (2,07 г), которую используют в том виде, как она есть.
Схема 11т
4-Пентафторсера-бензойную кислоту получают в две стадии из 4-бромфенилсерапентафторида согласно способу, описанному в литературе Ζа^аη!οηс11ο с! а1., I. РЕюг. С6ст. 2007, 128, 1449-1453.
Схема 11η
Стадия 1. К 2-хлор-5-фторпиримидину (2 г, 15 ммоль) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляют ^ΜΑ (8 мл), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0,544 г, 0,6 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,67 г, 1,2 ммоль), цианид цинка (1,15 г, 9,8 ммоль) и цинковую пыль (0,2 37 г, 3,62 ммоль). Колбу закупоривают, продувают азотом и перемешивают в течение 2,5 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и промывают по- 26 025120 средством ЭСМ. Фильтрат выливают в воду и экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-10% ЕЮЛс/гексаны на протяжении 20 мин), получая нитрил-соединение (0,58 г, 31%).
Стадия 2. К нитрил-соединению, полученному на стадии 1 (0,51 г, 4,14 ммоль), перемешиваемому в 5 мл МеОН, добавляют 5 мл конц. НС1. Реактор оснащают дефлегматором и смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляют до рН 4, используя 1 N НС1(водн.) и экстрагируют посредством ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая метиловый сложный эфир (0,256 г, 40%).
Стадия 3. К метиловому сложному эфиру, полученному на стадии 2 (0,256 г, 1,64 ммоль) в 6 мл смеси 1:1:1 ТГФ:Н2О:МеОН добавляют ЫОН гидрат (0,272 г, 4,04 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 4, используя 1 N НС1(водн.) и экстрагируют посредством ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая карбоновую кислоту (0,136 г, 58%).
Нижеприведенные кислоты получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 11η, используя подходящий арилхлорид (позиции 1-3) или бромид (позиции 4 и 5).
Таблица1Уд
Позиции
1 со3н оЧ ад, 2 согн и А V С! 3 СОгН ό ОМе 4 СО2Н А Ϊ 5 СОгН ф со,
Нижеприведенную кислоту получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 11η, стадия 3.
ТаблицаΙΥΗ
Позиция Исходный продукт Кислота
1 £ >-С0;е( ад
-ы...
Нижеследующую кислоту получают согласно способам, аналогичным способам, описанным на схеме 11η, используя стадию 1 и затем стадию 3, опуская стадию 2.
ТаблицаΙΥί
Позиция Исходный продукт Кислота
СОзМе СО2Н
1 Лад
V V
◦Ме оме
Схема 11о
К 2-бром-5-(метил-Оз)пиразину (400 мг, 2,27 ммоль), перемешиваемому в 8 мл безводного ТГФ при -78°С в атмосфере Ν2, медленно добавляют н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 1,14 мл, 2,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при этой температуре, после чего диоксид углерода барботируют через раствор в течение 15 мин при помощи катетеризующей иглы. Холодную ванну удаляют и реакционной смеси предоставляют возможность достигнуть комнатной температуры медленно на протяжении 1 ч. Затем добавляют воду и реакционную смесь эстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат (МдЗО4) и концентрируют в вакууме, получая масло (120 мг, 38%), которое используют без дополнительной очистки.
3-Фтор-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту получают из 2-бром-3-фтор-5-(трифторметил)пири-
- 27 025120
К 5-хлорпиколиновой кислоте (0,3 г, 1,9 ммоль), перемешивая при комнатной температуре в 6 мл ТГФ и 1 капле ΌΜΡ, медленно добавляют по каплям оксалилхлорид (0,48 мл, 5,7 ммоль). Наблюдается сильное выделение газа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрируют досуха в вакууме и продукт используют без дополнительнолй очистки.
Нижеследующие хлорангидриды кислот получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 11р, из подходящей карбоновой кислоты.
Таблица IV)
Позиции
СО2С1 οο2οι
ίί^Ν
«φ V
ОМе СР3
1 2
Схема 11ц
Стадия 1. К 3,5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоте (2 г, 12,6 ммоль), перемешивая в 20 мл смеси 4:1 толуол:МеОН при комнатной температуре, медленно добавляют по каплям триметилсилилдиазометан (2,0 М в гексанах, 15,1 ммоль, 7,5 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 30 мин и затем концентрируют досуха в вакууме, и продукт используют без дополнительной очистки.
Стадия 2. К метиловому сложному эфиру, полученному на стадии 1 (1,09 г, 6,3 ммоль), перемешивая при комнатной температуре в 20 мл МеОН в 350-мл герметизированном сосуде, добавляют 25% масс. метоксид натрия в метаноле (3,4 г метоксида натрия, 13,6 г раствора, 63 ммоль). Реакционную смесь продувают азотом, герметизируют и перемешивают 16 ч на масляной бане при 100°С. На следующий день реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до рН 4, используя 1 N НС1. Раствор экстрагируют смесью 1:1 ЕЮАс:ТГФ (250 мл). Органический слой сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-60% ЕЮАс/гексаны в течение 20 мин), получая требуемое бис-метокси соединение (0,53 г, 43%).
Стадия 3. Метиловый сложный эфир превращают в карбоновую кислоту, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 11и, стадия 3.
Нижеследующие кислоты получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 11ц, используя соответствующий арилхлорид.
Таблица 1Ук
Позиции
со2м СО4Н
А» А/**
т
ОМе ОМв
1 2
Схема 11г
Стадия 1. К 2-фтор-5-формилпиридину (1,57 г, 12,55 ммоль), перемешивая в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С в атмосфере азота, медленно добавляют (трифторметил)триметилсилан (2,67 г, 18,78 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и затем к смеси медленно по каплям добавляют фторид тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ, 31,38 мл, 31,38 ммоль), после чего удаляют баню со льдом и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи (общее время реакции 16 ч). Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс/гексаны в течение 20 мин), получая продукт трифторметилового спирта (2,01 г, 82%).
Стадия 2. К трифторметиловому спирту, полученному на стадии 1 (1 г, 5,12 ммоль), перемешивая в безводном ЭСМ (20 мл), добавляют Пекк-Майи пириодинан (2,63 г, 6,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи (общее время реакции 16 ч). Добавляют гексаны, после чего образуется осадок. Твердое вещество отфильтровывают и промывают посредством ЭСМ. Берут фильтрат и выливают в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме.
- 28 025120
Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс/гексаны за 20 мин), получая продукт трифторметилкетона (0,453 г, 46%).
Схема 11δ
Стадия 1. Карбоновую кислоту (1,5 г, 7,8 4 ммоль) превращают в метиловый сложный эфир, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 11ц, стадия 1. Неочищенную реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и остаток, очищают хроматографией на силикагеле (0-30% ЕЮАс/гексаны за 20 мин, затем 30-40% ЕЮАс/гексан за 20-30 мин), получая продукт метилового сложного эфира в виде тведого вещества (1,02 г, 63%).
Стадия 2. К смеси метил 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксилата, полученного выше (0,2 г, 0,97 ммоль), и (трифторметил)триметилсилана (0,173 г, 1,22 ммоль, перемешивая при -78°С в пентане (3 мл) в атмосфере азота, медленно добавляют фторид тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ, 25 мкл, 0,024 ммоль). Реакционной смеси дают возможность достигнуть комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи (общее время реакции 16 ч). После этого добавляют 2 N НС1 и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс/гексаны в течение 20 мин), получая продукт трифторметилкетона (0,084 г, 35%).
Нижеследующую пиразин-арбоновую кислоту получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11е.
ТаблицаΙΥΙ
Схема 111
В большую микроволновую ампулу загружают последовательно ΜеСN (9 мл), трет-бутилнитрит (0,15 мл, 1,2 ммоль) и бромид меди(11) (0,331 г, 1,48 ммоль). Ампулу плотно закрывают и погружают в масляную баню при 60°С. К полученной черновато-зеленой смеси добавляют раствор 1,1-диметилэтил [5(К)-(5-амино-2,4-дифторфенил)дигидро-2,5-диметил-1,1-диоксидо-2Н-1,2,4-тиадиазин-3(4Н)илиден] карбамат (табл. IV, позиция 2, 500 мг, 1,24 ммоль) в ΜеСN (3 мл) при помощи шприца на протяжении ~2 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 20 мин. После этого реакционную смесь охлаждают, разбавляют посредством ЕЮАс и фильтруют через целит. Фильтрат разбавляют водой и ЕЮАс. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют 2х посредством ЕЮАс. Органические слои объединяют, промывают насыщ. водн. NаΗС0з и насыщенным раствором соли, сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют. Этот сырой образец подвергают обработке колоночной хроматографией (диоксид кремния 80 г, 60 мл/мин, от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны), получая продукт 1,1-диметилэтил [5(К)-(5-бром-2,4-дифторфенил)дигидро-2,5-диметил-1,1-диоксидо-2Н-1,2,4тиадиазин-3(4Н)-илиден]карбамат (0,30 г, 52%).
Стадия 1. К суспензии 5-бромпиколиновой кислоты (20,2 г, 100 ммоль) в 200 мл толуола добавляют тионилхлорид (11 мл, 150 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Неочищенный продукт 5бромпиколиноилхлорид используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. После добавления ТГФ (200 мл) и Е1^ (42 мл) к вышеуказаннму остатку смесь охлаждают на бане со смесью лед-вода. Медленно добавляют бензилоый спирт (31,1 мл, 300 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи.
- 29 025120
Реакционную смесь разбавляют простым эфиром, промывают насыщ. NаНСОз(водΗ.), Н2О, насыщенным раствором соли и затем сушат (М§8О4). После концентрирования и кристаллизации получают требуемый продукт бензил 5-бромпиколинат (20,6 г).
Стадия 3. К раствору бензил 5-бромпиколината (876 мг, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют Рй(РРЬ3)4 (173 мг, 0,15 ммоль) в атмосфере Ν2. После добавления раствора циклопропилцинкбромида в ТГФ (0,5 М, 10 мл) смесь нагревают при 80°С в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят насыщ. ХН4С1(водн.) и экстрагируют посредством ЕЮАс (3х). Органический слой промывают насыщ. NаНСО3(водΗ.), насыщенным раствором соли и сушат (М§8О4). Продукт бензил 5циклопропилпиколинат (510 мг) получают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-15% ЕЮАс/гексан, затем 15% ЕЮАс/гексан).
Стадия 4. К раствору бензил 5-циклопропилпиколината в МеОН (15 мл) добавляют 20% Рй(ОН)2/С (100 мг). Гидрогенолиз под дйствием Н2 осуществляют при комнатной температуре в атмосфере Н2, подаваемого из баллона. Требуемый продукт 5-циклопропилпиколиновую кислоту (305 мг) получают после фильтрации и концентрирования.
Схема 11ν
Стадия 1. Смесь бензил 5-бромпиколината (2,92 г, 10 ммоль), изопропенилтрифторборота калия (3,05 г, 21 ммоль), Р4(4рр£)С12 (445 мг, 0,54 ммоль) и Βί3Ν (1,4 мл) в изопропиловом спирте (20 мл) дегазируют при помощи Ν2 и нагревают при 80°С в течение 7 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют посредством ЕЮАс. Органический слой промывают Н2О, 5% лимонной кислотой, насыщ. NаНСО3(водΗ.) и насыщенным раствором соли, затем сушат (М§8О4) и концентрируют. Продукт бензил 5-изопропенилпиколинат (1,27 г) получают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 016% ЕЮАс/гексан).
Стадия 2. Раствор бензил 5-изопропенилпиколината (1,27 г, 5 ммоль) в МеОН (25 мл) подвергают гидрированию в присутствии 20% Рй(ОН)2/С (200 мг) водородом, подаваемым из баллона, в течение 2 ч. Продукт 5-изопропенилпиколиновую кислоту (780 мг) получают фильтрацией и концентрированием.
Схема 11\ν
ί?33
Рд(арр|)С1г СэдСОз Стадия 1
Р
СОМНа конц НС1 Стадия 2
,р 'СОгН
Стадия 1. Смесь 5-бром-3-фторпиколинонитрила (1,0 г, 5 ммоль), Рй (йрр£)С12 (82 мг, 0,1 ммоль) и карбоната цезия (3,26, 10 ммоль) в ТГФ (20 мг) дегазируют при помощи Ν2. После добавления раствора триэтилборана (1,0 М ТГФ, 10 мл) смесь нагревают при 65°С в течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем еще охлаждают на бане со льдом. В смесь добавляют раствор №ЮН (1,2 г) в 20 мл Н2О, а затем Н2О2 (30% водн., 7 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и экстрагируют простым эфиром (4х). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат (М§8О4) и концентрируют. Продукт 5-этил-3-фторпиколинамид (370 мг) получают при обработке остатка хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-40% ЕЮАс/гексан).
Стадия 2. Смесь амида (475 мг, 2,8 ммоль) в 10 мл конц. НС1 нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрируют и сушат в вакууме, получая продукт 5этил-3-фторпиколиновую кислоту.
Схема 11х
Стадия 1. К раствору 5-бром-3-фторпиколинонитрила (603 мг, 3,0 ммоль) и Р4(РРБ3)4 (173 мг, 0,15 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют циклопропилцинкбромид (0,5 М, 10 мл) в атмосфере Ν2. После нагревания при 80°С в течение 4 ч смесь охлаждают до коматной температуры и гасят насыщ. ИН4С1(водн.). Смесь экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические слои промывают насыщ. NаНСО3(водΗ.) и насыщенным раствором соли, сушат (М§8О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-8% ЕЮАс/гексан), получая 5-циклопропил-3-фторпиколинонитрил (406 мг).
Стадия 2. Продукт со стадии 1 нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в 10 мл конц. НС1 на протяжении ночи. После концентрирования твердый продукт 5-циклопропил-3фторпиколиновую кислоту (400 мг) промывают холодной водой и сушат в вакууме.
Схема 11у
- 30 025120
Стадия 1. Смесь 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона (200 мг. 1.0 ммоль) и СиСN (179 мг. 2.0 ммоль) в безводном ΌΜΡ (5 мл) нагревают при 110°С в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. После добавления ЕЮАс и фильтрации водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщ. NаНСΟз(вΟДн.). насыщенным раствором соли. затем сушат (Μ§8Ο4) и концентрируют. Продукт 5-ацетилпиколинонитрил (120 мг) получают в результате обработки хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-20% ЕЮАс/гексан).
Стадия 2. 5-Ацетилпиколинонитрил (146 мг. 1.0 ммоль) в 5 мл конц. НС1 нагревают при кипении в течение 2.5 ч. Смесь концентрируют и сушат в вакууме. Сырой продукт 5-ацетилпикрлиновую кислоту используют без дополнительной очистки.
Схема 11ζ
Стадия 1. Смесь 5-ацетилпиколинонитрила (146 мг. 1.0 ммоль) и Иеохо-Ииог™ (1.0 мл. 50% в толуоле) нагревают при 80°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЭСМ. Органический слой промывают насыщ. ΝαΉΟΟβ^Η.) и насыщенным раствором соли. сушат (Μ§8Ο4) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-15% ЕЮАс/гекс). получая 5-(1.1-дифторэтил)пиколинонитрил (120 мг).
Стадия 2. 5-(1.1-Дифторэтил)пиколинонитрил (120 мг. 0.71 ммоль) в 9 мл конц. НС1 нагревают при 110°С в течение 5 ч. Смесь концентрируют. К остатку добавляют диизопропилэтиламин (2 мл) и смесь концентрируют. Остаток сушат в вакууме и используют без дополнительной очистки.
Схема 11аа
Стадия 1. Смесь 6-бромникотинальдегида (11.2 г. 60 ммоль) и СиСN (8.06 г. 90 ммоль) в ΌΜΡ (100 мл) нагревают при 120°С в течение 3ч в атмосфере Ν2. Смесь охлаждают до кт и разбавляют посредством ЕЮАс и фильтруют через подушку целита. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат (Μ§8Ο4) и концентрируют. Продукт 5-формилпиколинонитрил (4.55 г) получают в результате обработки хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-20% ЕЮАс/гексан).
Стадия 2. Смесь 5-формилпиколинонитрила (132 мг. 1.0 ммоль) и Иеохо-Ииог® (1.0 мл. 50% в толуоле) перемешивают при комнатной температуре 16 ч. После разбавления посредством ЭСМ раствор промывают насыщ. ΝαΉΟΟβ. насыщенным раствором соли. затем сушат (Μ§8Ο4) и концентрируют. Продукт 5-(дифторметил)пиколинонитрил (118 мг) получают в результате обработки хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-10% ЕЮАс/гексан).
Стадия 3. 5-(Дифторметил)пиколинонитрил (118 мг. 0.75 ммоль) в 9 мл конц. НС1 нагревают при 110°С в течение 2.5 ч.
Смесь охлаждают. концентрируют и обрабатывают диизопропилэтиламином (2 мл). Смесь повторно концентрируют и сушат в вакууме. получая 5-(дифторметил)пиколиновую кислоту. которую используют без дополнительной очистки.
Схема 11аЬ
Стадия 1. К раствору при -78°С 5-формилпиколинонитрила (1.0 г 7.58 ммоль) и трифенилдифторсиликата тетрабутиламмония (4.9 г. 9.10 ммоль) в 60 мл ТГФ добавляют раствор триметил(трифторметил)силана (1.62 г. 114 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин при -78°С. Затем охлаждающую ванну заменяют на баню со льдом. После перемешивания в течение еще 30 мин реакционную смесь гасят насыщ. NН4С1(вΟдΗ.). Смесь экстрагируют ЕЮАс (3х). Органический слой промывают насыщ. NаНСΟз(вΟдΗ.). насыщенным раствором соли. затем сушат (Μ§8Ο4) и концентрируют. Продукт 5(2.2.2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиколинонитрил (600 мг) получают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-40% ЕЮАс/гексан).
Стадия 2. Смесь 5-(2.2.2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиколинонитрила (202 мг. 1.0 ммоль). конц. НС1 (0.5 мл) и конц. Н28Ο4 (0.25 мл) в 10 мл безводного МеОН нагревают при кипении в течение 19 ч. Раствор концентрируют и нейтрализуют при помощи насыщ. NаНСΟз(вΟдΗ.). Экстракция посредством ЕЮАс с последующим концентрированием органического слоя и очисткой остатка хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-45% ЕЮАс/гексан) дает метил 5-(2.2.2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиколинат (76 мг).
Стадия 3. К раствору метил 5-(2.2.2-трифтор-1-гидроксиэтил) пиколината (76 мг. 0.32 ммоль) в 3 мл
- 31 025120
ЭСМ добавляют триэтиламин (0,22 мл), а затем раствор метансульфонилхлорида (45 мг, 0,39 ммоль) в 1 мл ЭСМ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч и затем разбавляют посредством ЭСМ. Раствор промывают 5% лимонной кислотой и насыщ. NаНСОз(воДн.), сушат (Мд§О4) и концентрируют. Продукт метил 5-(2,2,2-трифтор-1-(метилсульфонилокси)этил)пиколинат (95 мг) очищают хроматографией.
Стадия 4. К раствору метил 5-(2,2,2-трифтор-1-(метилсульфонилокси)этил)пиколината (95 мг, 0,3 ммоль) в 5 мл МеОН добавляют 10% Рб/С (45 мг). Гидрирование при 1 атм Н2 осуществляют при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в ЭСМ и промывают насыщ. ΝαΗ^β^Η.) и насыщенным раствором соли. Раствор сушат (Мд§О4) и концентрируют, получая метил 5-(2,2,2-трифторэтил)пиколинат, который используют без очистки.
Стадия 5. Смесь метил 5-(2,2,2-трифторэтил)пиколината (57 мг, 0,26 ммоль) и ЫОН (12,5 мг, 0,52 ммоль) в 6 мл смеси МеОН/вода (5:1) перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь подкисляют при помощи 5% лимонной кислоты и затем концентрируют. Остаток экстрагируют ЭСМ (4х). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат (№-ь8О4). После концентрирования продукт 5-(2,2,2-трифторэтил)пиколиновую кислоту сушат в вакууме и используют без дополнительной очистки.
Схема 11ас
Стадия 1. К 0°С раствору 5-формилпиколинонитрила (490 мг, 3,71 ммоль) в 15 мл МеОН добавляют Ν;·ιΒΗ.·| (140 мг, 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и гасят 5% лимонной кислотой. После удаления большей части МеОН концентрированием остаток распределеляют между несмешивающимися растворителями, ЭСМ и насыщ. NаΗСОз(водΗ.). Водный слой экстрагируют посредством ЭСМ (10х). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат (№ь8О4).
Продукт 5-(гидроксиметил)пиколинонитрил (431 мг) получают концентрированием в вакууме.
Стадия 2. К раствору 5-(гидроксиметил)пиколинонитрила (1,59 г, 11,9 ммоль) в 80 мл ЭСМ добавляют диизопропилэтиламин (3,2 мл), а затем раствор метансульфонилхлорида (1,49 г, 13,0 ммоль) в 20 мл ЭСМ при 0°С. Раствор перемешивают при 0°С в течение 40 мин и промывают 5% лимонной кислотой, насыщ. NаΗСОз(водΗ.) и насыщенным раствором соли. После концентрирования остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-30% ЕЮЛс/гексан), получая (6-цианопиридин-3ил)метил)метансульфонат (2,33 г).
Стадия 3. (6-Цианопиридин-3-ил)метилметансульфонат (199 мг, 0,94 ммоль) в 2 мл безводного ЕЮН нагревают при 85°С в герметизированной ампуле в течение 3,5 ч. Смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-25% ЕЮЛс/гексан), получая 5(этоксиметил)пиколинонитрил (104 мг).
Стадия 4. Раствор 5-(этоксиметил)пиколинонитрила (104 мг) в 10 мл конц. НС1 нагревают при кипении в течение 3,5 ч. После концентрирования к остатку добавляют диизопропилэтиламин (3 мл). Смесь концентрируют и сушат в вакууме. Продукт 5-(этоксиметил)пиколиновую кислоту используют без дополнительной очистки.
Нижеследующие кислоты получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 11ас, замещая соответствующий спирт на стадии 3.
Таблица 1Ут
Позиции
А
0 лЖсОзН 0 Τι N СО»Н
1 2 3
- 32 025120
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь, используя подходящие амины и карбоновые кислоты.
Таблица V
(Данные ЖХ*МС, представленные для каждого ^оед^нения: наблюдаемый МН+, время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
21 V мн 0ΝΗ 0 0 60?” Р?с ' 0 МН*: 442, 1-89мин,П 22 РьХ МН*: 392,1.7бмин,Э 23 Л< -X О00 МН*: 378, 1.64 мин.Р
24 % ни /~\н X ЬлЗЗ г ° МН*: 396.0,1.69 мин, О 25 0« X- р 0x0 / V 2 о р р МН*: 410.0, 1.79мин,О 26 Ч\ НН Рад- р О00 РзС V 0 МН*: 460.0,1.90 мин, 0
27 У». I. 0 ν Р 00-0 С1 * 0 МН*: 407,1.86 мин,β 28 °л ЫН ХиХ о Οχν Р МН*: 392, 1.76МИН.О 29 X Νμ Кнн И Лл Ьлх р 040° в/ > = ° МИ4: 470.0,1,87 МИН,О
30 . °4 НН ,Р ХлХ' О О-М=° 0 λ ; 0 Р МЬС: 425ί, 1.76 мин.р 31 ОХг г МН*:448.2, 2.02 мин, 1> 32 У ΝΗ Рр?» 00 М = 0 МН*: 426, 1.88 мин.Е)
33 Ρχ. х V рХ-х 1 Р МН*: 409.2, 1.63 мин, ϋ 34 % н ру рХг МН’: 426.2, 3.25 мин,А 35 3-7 РОЯг Р МН*; 406.2, 1.8 мин,Р
36 Ч\ КН /Лн X х /Н5иЛ У-А ΗΝ^ΝΧ р О+Л” Р МН*: 407.2,1.71 мин.О 37 ХрХ с/ 0 = ° МН*: 444, 1.86 МИНЩ 38 0 . 0-ΝΗ 0 МН*: 410.2, нН X· 00 - 0 Р .78 мин.П
39 X ΝΜ /-νη X /Ч У-Ь 0 С00 0 0 МН'; 476.0,1,91 мин.Р 40 ΝΗ р 0X0 / —\=О а МН*; 426.0, 1,83 мин.Э 40а 00 ΗΝ Р ын р X ΗΝ Ν 01 Χό
МН*: 425,1, 1.91 мин, В
40Ь ЫН / X Р-/Л’ 1 V НК ’ О 40с ЫН р χ р'-^Чл Хо ΗΝ ' ° /X 404 р~Р ΗΝ 0° ΝΗ ? X ΗΙ'Γ'Ν 00 2 0
Р р Р
РЭС МН*: 478, 2.25мин,В С1 МН*: 443.9,2.18 мин,В МН*: 410.2,2.02 мин,В
- 33 025120
40е НН / X «ч ; '° г МН*; «8,2.06 мин. В 4ь ΝΗ / X „ N «ГЖ ж МН*: 414,1, |,86 мин,В 40в НН | / X рЖЖу° НН ' ° & Р МН*: 446.0, 2.01 мин. В
4!)Ь °л НН рМН 1 г-14 , ?ч Ж тЖ *РА ζ \ ν4. РТ 3 Ж ен, Ь 401 _Ж ж СНР Л ЁК, 0 40} Ρν Х-~ р фжг
МИ*:466.2, 1.84 мин.О МН*:412,2.1.77 мин. Р МН*:409.3,1.55 мин,ϋ
МН ΝΗ ЫН
/-1 нв-^н' РрРД*0 ΗΝ 4 θ х,М'\\ НН'^'НХ рХж нм' 4 0 рЖ нг/ 4 О
40к ?р° 401 г-У 40т ЫЖ°
У Р3с °γΝ о к
МИ4; 443.1, 1.94 мин,В МН*: 379.1,1.49 мин,В МН*: 393, 1.73МИН.В
МН ЫН
Жг нм ' ° иТ-а, нА'' РРг ΗΝ '0 ηηΑν'' ΡΡν ΗΝ 0
40п ,р° 40о Р° 40р
р сР Ρ
Р)С МН*: 443.1, 2.07 мчн.В МН*: 408.1,2.03 мин,В ΜΗ*: 390.2,1,66 «ин,В
ЫН ΝΗ
ν РХРг0 НЫ ' 0 рлРж ж ρν'ί'Ρ ΜΝ Ο
40ч Ж 40г ж 4Й5 Ρ°
У р-г
МН: 393.1. 1.86 ыин.В МН*: 411.1, 1.79 мин.В ΜΗ*: 379.2, 1.64 мин.В
ЫН ΝΗ
» Л х- Д
А-а Η. рРг нм' · 0 .,4* Л НЫ N N Л_ ί 1 „ Р/Хр0 ΗΝ '' С /V? ϊ „ ΗΝ - 0
4ое ж° 40и Ж 40Υ Ρ°
Р Р °γ”
МН4: 390.1, 1.46 мин, В МН*: 443.0, 1.94 мин,В ΜΗ*: 379,1.1.55 мин, В
ΝΗ ЫН
„<7~1 НнЖ ΗΝ 0 X ./р, ны^р рхж н/ ’ 0 Ом» нЖ^ 0
40тт нЖ° 40х Р° 40у /Р°
ρ Ρ
/ Лн <я
МН: 393.1,1.77 мйн.Р : МН*: 390.2,1.53 мин,В ΜΗ4:408.0,1.85 мин,В
- 34 025120
40г ΝΗ X» \ Хк 4'° 0-' МН+: 411.0.1.69 мин.В 40аа 'X г /=\ Xн.ч ч у/ <χ-χχ с/ * ύ МН*: 40В. ί, 1.76 мин, В 40аЬ %, ни λ~\Η л ζ> <ΗχΧ° Р МН* :382.2, 1,61 МИН. В
40ас У ΝΗ /ЛН X , Гг4 ΚκΆΧ \ }ч А° 40а<1 X? х X 04-Г Р 40ае °\ ΝΗ с’\ / Τ А ΖΑ Α\ ΗΝ'Χ4’Ν'Ζ
МН*:382.2,1.65 млн,Е> МН7396Л, 1.49 мйн, Г Ρ ΜΗ*:426.2,1.73 минЦ
40аГ , д- О ίφΑ° 4 Фая о Х-ΝΗ И /=\ V—> МкГ'чХ О ОХЛ” сХ χ; ’ 40аЬ с А »н χ-χ Α χ 044=°
МН+:4ЮД 1.71 мин,П МН*:460.2,1.82 минЦ ΜΗ*:444.2, 1.78 мин,Ο
Ал *\\ нН ΑχΧ< V О-мг ыГ χ - 0 %, ΡΗ Αχ χ»' Ρ ΑΜ- λ ' 0
40αΐ ν оаг 4<Щ 40ак
МНУ423.2, 1.76 мин,В ΜΗ*·;437.2, 1.85 мин.О ΜΗ*:491.2, 1.91 МИН.0
40а! АХ А АА 4П„т С^А+А 40ая ηΗ
^/~~о \ мво-^Х* V ’ 800^·^ \ '
МН*:451.3,1.93 мин.0 МН*:467.2,1.79 мин, 0 ΜΗ*;543.1,2.01 мин, Γ>
40ао 40ар Ах X 0 0Ϊ4- X р 40аф >** Αχ Α< А £χΧ° 0,00 \
МН*:395.2, 1.81 минф МН':465.2, 1.99 МИН,В ΜΗ*:426.0.1.75 мин, ϋ
40аг % ΝΗ χ™ X У=\ ΗΗ ΐΧ V Ф^° Хн г р&а Л ' 0 40а* °ή ΝΗ Αχ «ΑΧ Охг
О ,! χ X- Γ
М1Г;459.0, 1.86 мин. 0 МН*:527.0,2.01 мин.О ΜΗ*:473.0,1.93 мин, ϋ
40аи Ч. ш Αχ А V/ 0-М’° о г' 0 40ау АА X ' 41)аж ΝΗ Χχχ Λ ΛΟ, ΑΧ X ΚΝ Ь X Ο“Μτ° ρ χ, = °
МН* :475.0, 1.93 мин.Ц МГГ:473Д 1.78 минДЭ ΜΗ*:431.2,1.75 мин,ϋ
°Л ΝΗ А .со, 40яу А “И /Ах ''Х’ \ 0 \ /“Α -®в° °« ΝΗ Αχ -χ™· Ρ СЯХ χ 0
40ах О.СС, χ, * 0 40&Ζ
МН*:413,0. Г81 минЦ МН*:429.0, 1.78 мин О ΜΗ*;426.0,1.78 минф
% νη
ΧΝΗ 1 сп /=< X-, ηνΆ00' /—ΝΗ II Λλ X нЛгС0> А .со,
40Ьа 9) 0χχ 40ЪЬ у/ О4Х° 4ОЬс
Т'- \ 0 С1 \ ° ΜβΟ ρ
МН*:463.2, 1.91 мин,О МНУ429Д Г87 минД ΜΗ+:425,2. Κ84 мин.О
- 35 025120
40Ьй °& ΝΗ »=/>-, «,ρ· Ο,Μί^ ‘ 0 МН*:428.2, 1.78 МИН. В 40Ье ц) Г4Н а МН*:440.0, 1-Зймин ϋ 40ЬГ Ч, ΝΗ ррн 11 л /Р р АР р ОДА >' \ о МН*:424,0,1.82 мин.О
%, НН 0, г< °4 ΝΗ
Р л л /Р Р ΗΜ^Ν·^· мн 1 л Р ηνΆ^ с\ рын У >=р р ны^ы^
40Ь@ 044® 40ЬК р Про 4ЙЫ Р (яр
М.0 \ 0 сг Р ® л - °
МН+:437.0, 1.82 мин.П МН; :458.0,1.87 мин.О МН*:474.0, 1.87 мин, 13
%_ N4 / ΝΗ А /Р Ρά «« р О С>Мг0 Г,с > 5 ° о Ч=/ V/ ЫН -ЫН £1 Р нггРР \ М-рл0 °Л МН рни А л /Р Κ’ρΓν V-/ (_/Μγον
40Ъ$ 40Ьк Меи Ά » о Р 40Ы
МН*: 474.2, 1.95 мин, ϋ МН*;436Д 1.85 мин, О МН*:500.0,1.98 мин, Г>
Я. МН рнн 1 л /р У-_ нА^ <\ > ί V-! ч-о V 0 Мр р ;,н РА-~>7 ОРР 9\ МЦ /—ΝΗ II /Р Ρά
401)111 40Ъп МвО Р 4ОЬо у_} ррРР° ν
МН';466.0.1,95 мин.О МН*:462.0, 1.92 мин,ϋ МН* :463.0,190 мин,ϋ
%. ЫН )р* 11 /* \ Ρά н7 О (Хр * Р О Р. 7- О КН ’ΝΗ П А, и? ? / Р-1 Р° \ /А-ъ с °к *1н \ Ллн х , >=< X- НН-'ПД р Сг-Мг° р р °
40Ьр 40Ьз сг Р г ’£> а 40Ьг
МН* :450.0, 1.91 мин,ϋ МН*:460.0,1.87 мин, Р МН* :444.0, 1.81 минЦ
мм О ΝΗ *\\ ΝΗ
ρρ μρ Ыр .. μγΖ-,·+ Р ΐΐ ПР Ρά нг'гОД'··'
40Ъ« р ОДА 40ЬЕ р ЛЛ_| >гс 40Ьп р (3-р^о
М.0 V, '’ МеО СУ οι “ °
ΜΉΓ:438Α 1.86 мин.О ΜΙΓ439.0,1.83 мин В МН*:453.0,192 мин.О
40Ьу X N1- /~Т А /=< Р-, Η.'/®/ р СЯА 401т О г. 7 р 4 АС г-<л-с К > Р 1 4УЬя ΝΗ οι, /—ин и /=\ Ух нА/ Ρν ОДА
а \ ° рэс Р р/ V 0
МН‘:427.0, 1.79 мин, ϋ МН* :478.0,1.87 мйн.О МН*:4942,1.81 мин.Ц
л О чн О
40Ьу /-мн А /»=< Р ΗΗΆ Р О-к^1 40Βζ ν=Ζ О с/ -ΝΗ И Р НиАР 0 40са Γθν/г Р” СРМг°
е2е V ° С1 в/ \
МН* :461.2,1,73 мин.О МН*:442Д 1.86 мин.Э МН*;473.0, 1.71 мин.Ц
- 36 025120
40сЬ •рН Ах- ν ррг ΜΗ*:460.2,1.78 мин.Ь 40сс яр>р МН*:460.2, 1.87 мин, υ 40с<1 .рД< МН* :422.2,1.79 мин.О
40се <рРр£ МН+ .484-2,1.90 МИН.Р 40сГ яя МНЛ448Д 1.88 мин.В 40се рр МН*:45«.0,1.59 мин,Г
40с1) АЯ МН*:480.0, 192 мин.П 40С1 яя МН*:459.2, 1.73 МИН.Э 40с| рнА МН+:443Д 1.79 минД>
40ск ррб МН*:408,2,1.69мин.О 4№1 Рр МН* :431.0,1.85 минДЗ 40сгп ря МН':450.2,1.88 мин.О
40св Рк л- Р ри МН*:427,0, 1.67 МИМ,И 40с© яя МН*:407.0, 1.72 мин.С 40ср МН*:461.0, ί,75 ΜΜΗ,ϋ
40с<! ^МНМЗбД 5.84 мин,υ 40сг яя О ' ’ МН*:461.4, 1.83 мин.П 40« РЯ ΜΗ·:462.0,1.92 мин, О
- 37 025120
4(1сЕ ~'г МН*:476.2, !.97мин,О 40си Чад '< ' МН’:490.0, 1.92 мин.О 40ίν »ъ* МН*:440-0,1.76 минр
40еи МН*:439.0, 1.79МИН.П 40сх адад ' МН*:476.0, 1.72 мин.О 40су Ч ΝΗ ад чад Ради смэ МН*:4бб.О,1.82 мим,!}
40с7 .чад А‘° МН*:425,0, 1.«0 «ин, Б 400а Ч, ЫН /-№1 И ги _ 7“*\ Ут, ηιΆν' 3 ад™ очад° V СНэ о МН*:4Ю, 1.79 мин(П 4МЬ Ч ΝΗ α ад-ф,нм-,г-> аад о-ад° ен, Ь МН’:426.0,1.83 мин.Ц
400с -ЧЧг МН*:422.0, 1.71 μηη,Ό 4000 ад о '—( ΝΗ МН*:444.0. 1.94 мИнЦ 400с Дад МН*:478.0,2.04 мин.П
4(МГ Ч-ад -V адад МН* 428.0, 1.89 мин,П 4110ё Ч\ ад, л~ адад МНЧ46Д 1.85 мин.П 40(№ аде МН*:435.0, 1.87 мин,0
40Ш Ок-А .4 V? ад МН\-441Д 1.85 мин, О 40<1] чад МН*:534.8,2.04 мин.О 4О0к •'хлад МН*:455,0,1,95 минр
- 38 025120
4№ ОДОД М1Г359А1.58 мин,П 404т одод М1Г.416Д 1.75 мин.Н 404п ОДОД ΜΗ*434.0, 1.75 мин.О
49ΰη >од, /од ОДодОДОД МН*488.0,1.81 минЩ 40йр ОДтОД 1 МН*:449.0, 1.93 мин,О 400ς МН*:463Д 2,02 минП
404г МН+ :479.0,1.94мцн,О 4005 ’ОДОДу^г МН* :481.0,2.01 МИН, ϋ 40<П 3 х' МН*:478.0,197 мин.П
40ά ίί ОД^г‘-^ОД]“ МН;460.1.96 мин.О 4№ У ОД. ОДод МН*:509Д2.11 мин.О 406 и· ОД МН*:455.2,190 мин,0
4<М» ь ' ОДод^-ОД** одНу! МН+:456.2,1.92мин.В 4(Му <1 Ч- л МН*450,2,195 мин.О 40Ηζ Й т од- МН*:478А 1.92 мин.О ·
40еа ОД од г ОД\__ •.•ОД' ОД- М1Г445Д 1,87 мин. О 40еЬ ь . /л Д.,х”· ОД+ МН*:425Д 1.81мин.О 40ес одОДОД ододод Р МН*490.0 1,90 мин,П
- 39 025120
4Ое0 Чу .У~ ред~ МН'445.0, ЕМминЩ 40ее чед# МН*:396.2, ί .67 МИНЦ 40еГ л- /ед ед ед# МН+:483.8, 1.80 мин.О
ед
40е§ > К ед· МН*:441.0 1.84 мин,17 40еЪ О „ ед „ед ед- М1Г:455Д 1.91 мин.О 40«4 ^ед# МНЛ411.0, 1.76 мин, О
40ςί ъ ед# МН*:479.0,1.95 мин. ϋ 40ек Чед £ед МИ+:422.0, 1.71 мин.О 40е1 г ь „ /V, ед- МН*:440.0, 1.88 мин.О
40еш у, ед^- 40еп ъ едед 40ео ь едед
О-ед~° едН едедг
МН+:422.0, 1.71 МИН.П МН*:445.0,1.79 мин,О МН*:429.0,1.73 мин.О
40ύρ Чед ед ед ед- МН*:462.0, 1,90 мин, П 40<?д \й- МН*:480.0,1,98 мин.О 40ег ед г ΐ <уедед ( дедед МН*.ТО.2,1.64 мин,ΐ>
40ея Д ед ед-ι- М(Г:444.2,1.84 мин. ϋ 40е1 40еи МН*:461.2,1.83 мин.О
- 40 025120
МН*:443.0, 1,88 мин,П
40«ν МН3411.2,1.61 адин.О 40ην 0 ъ Ж ΝΗ «Гу- «у ΜΐΓ:5ΰϊ.Ο, 1.99МИН.О 40ех Χν/γ- \ К. *в Ж ’ МН*:496.0,1.88 мин,О
40сг ъ 00 МН*:443.О,1.85 мин,Π 40Га 00 МН*:444Д 1,84 мин.О 40ГЬ 0ΝΗ лж Ш0 Р Р МН*:447.0» 1.83 мин.Й
40£с ъ -\ М< 0 Λν, 00 00 МН3429.0, 1.75 мин.П 40Г0 0 МН*:446.0, 1.84 МИН, 0 4(1 Ге -ΗντΫ «> МН*:373.4,Ί.66 мин.Ц
40ГГ 00 Ж МН* .459.3, 1.78 „ин,А 4¾ 00 “я* МН*:460.3, 2.72 мин, А 40ГН ъ 0 МН*:457.3, 2.71 мин,А
οι,-о 0 ь 00
40Л 0И· МН*:456,3, 2.76 „ин А 400 00 МН*:494.3,3.08 минА 40Ж 00 МН*:461.3,2.83 мин,А
40П МН*:4442, 2.87 мин, А 40Гш 00 МН':441.2,2.80мин,А 40Гп 0 30 МН*:461.3,2.88 мин, А
- 41 025120
40Γϋ ^МНк:42б.2, 2.68 мин,А 40Гр т Ха-а- МН*:462.3,З.ООмин.А 4ОГЧ X )=-\ V ТуХ МН*;444,2,2,82 мин.А
40Гг уХ* МН* :427.2, 2.85 мин,А 40 Гх Л' ч / ° 1 ух МН*:423.2,2.46 мин. А 40Л ъ θ'” г χΧ МН*:443,2,3,О4мин,Л
40ΪΟ ъ _ ЛА / „Х-“ Хи· МН':4В0.3, 2.68 мин,А 40ίν X л Дх МН*:447.2,2.04 мин,А 4№Γνν X Χν-λ- χχ МН*:497.3,2.84 мин, А
40ίϊ /-Ян Ха -Я нД‘” <3 МН*:464.3, 2.90 МИН, А 40Гу МН*:479.3,2.70 мин,А 40Γζ ДхХ МН*:462.3, 2.68мин, А
40§а χΧχ МН*:459.3,2.67МИК, А 4Й[»Ъ X И ΜΙΓ494.3, 3.83 мин, А 40вс Да- хдх МН8494.3.3.46 мин,А
- 42 025120
40к« ж ъ _ ΜΗ* :527.3^3^^6^ 40@е Лу/Л- рА· МН*:458.Э.3.23 мин, А «»61 Зр ОРг МНЫ29.2,2.51 мин, А
Ж-. χ~ ,Ρ ррг ΜΗ*:427.3,1.71 мин, ϋ 40у»1 рЛ ж МН*:464.3, .2.68 мин. А 40$ РЖ МН*:496,3, 3.04 мин,А
«8ί Ά , г ρΡΡρ / / λ, & ΜϊΓ;452.2, 2.99 μμη,Α 40βΙί МН*:473.3, 3.42 МИНА 40у) МН*:4«1.3,3.21 мин. А
408Ш Ут г ~ ρΡίΧ ' ΜΗ*:417.2, 2.48 μηη,Α 40£й ._Лж.. у ф4. <4 МН*:438.2Т 2.64 мин, А 40£О \*-М1 . ]) МН*:459.3,2.58 мин, А
«вер МИ*: 4963,2.96 мин, А 40§ц РЖ МН*:462.3,2.79МИН, А 40цг МН*:446.2,2.60 мин,А
40((5 Ар МНУ427.2,2.74 мин,А 4ΰ£ί ж* МН*:492.3, 2.99 мин, А 40£« МН*:424.2, 2.92 мин, А
40§ν МН*:411.2 2.89 мин, А 40815 МН*:461,3,3.40 мин, А 4β«Χ \Х’ < ‘<Λ ! ХН тР § ж ъ У-2
- 43 025120
Ч - I МН*:Э73.2,2.24 мин, А 40§Г МИ‘:377.2, 1.96 мин,А 40Па Ч - ι л V./' „-Κχ- \ ;Ч. .4 Ч МН+:347.2,1.76 мин,А
Ш /~Ц х^.. - адг МН*:342.2, 1.19 мин,А 40Ьс МН*:338.2, 2.02 мин,А 4«]|Л МН*:509.3,2.86 мин,А
40Не МН*;365,0, 1.62 мин.О 40ЬГ адад МН* :397.0, 1.71 мин.Э 4№8 Рру МН*;369.0,1.71 мин,о
40НЪ ζ—''Л—. ,.-7..-' £44· МН4:342.2, 1.62 мин,А 40Ы Радад МН*:441,2,2.88 мин.А 40И] МН*:440,2,07 мин 0
40кк >Λ+ί· МН*;47$Д 2.72 мин, А 40 Ы Оу_/ад^ рф ΜΗΊ446.2,2.33мин,А 40Ьт лВ' / ад МН*:435.2, 2.39 мин. А
40Ьп ' /-Л ч ~ /у... ад.-· Ррадп МН*:476Л 1.92 мин, ϋ 40Ьо МН*:417.2,1.73 мин, ϋ 40Ьр Чад- Ч^ Ч-Ч-Ч с/ > МН*:478.3, 2.68 мин,А
МН* :438.0, 1.89 минф 40Ьг радад МН*:478Д 1.99 Мин,А 4(Ни \βΝ СН3 νλ’ \л» ад- Р МНР:457.0, 1.79 мин.Э
- 44 025120
40М ь т МНХ4Ю.0, 1.71 мин, О 4(И5в 00 МН*409.2, 1.79 мин П 40ϊιν ъ NN 0 А О У-, НЛ! N МНХ500.0, 1.81 мин,О
40Ьч· Х+у. сц 4 МН*44б.О, 1.79 мин, О 40Ьх МН*:423.0> 1.68 мнн,0 40Ьу уЬ ло Орг ΜΙΓ410.2, 1.69 МИН,О
4ОЬг МНТ96.2,1.65 мин, И 4№а МН*:382.2, 1.58мин,И «1Ь* %, НН у ОМ0 МНХ409Д1.53 мин.П
4Шьа ХуА МН*:430.0. Гбймин.О 4014* 00 МН*427.0, Г.68 мин,И 401е Ж . χΡτ МН053.2, КбО мнн,П
40ίί У X У ж МН*:4П.О, Т&З мин,О «1& еч,-й ' Чх МН*490.0, 1.96 мин,и 4010* МН*412Д 1,72 мин.О
40 ϋ Я\ NN ./ТО МН*:441.2,2.57мин,А 40Ц 4-° о О 0-ν Ь о V-* нгцг 0 ΜΗΊ477Λ2.95МИН, А
а Гидроксипиразинамиды получают, используя циклопропилметилоксипиразинкарбоновую кислоту (позиция 5, табл. 1УЬ) вместо 1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты на стадии 1 схемы 11Ь.
Примеры 21-24, 27-33, 37-40, 40:1-/, 40аа-40бН и 40б)-40у являются ссылочными.
Схема 12
Стадия 1. К раствору анилина из табл. IV, позиция 1 (80 мг) и Εΐ3Ν (50 мкл) в СН2С12 (2 мл) добавляют ацетилхлорид (1,2 экв.). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч. Добавляют воду и водный слой экстрагируют СН2С12, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают флеш-хроматографией (§Ю2: от 0 до 60% ЕюЛс в гексане).
Стадия 2. Ссылочный пример 41 получают в виде соли ТРА из продукта стадии 1, используя способ, аналогичнй способу, описанному на схеме 11Ь стадия 2. Данные ЖХ-МС: (способ Ό): 1К=0,91 мин, т/е=311 (М+Н).
Схема 12Ь
К смеси анилина со схемы 10 (50 мг, 0,13 ммоль) и карбоната калия (18 мг, 0,13 ммоль) в смеси 1:1 ацетон:вода (4 мл) добавляют бензилхлорформиат (0,028 мл, 0,19 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Добавляют воду и смесь экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (§Ю2, градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 100:0 до 70:30), получая карбамат.
Ссылочный пример 41Ь получают в виде соли ТРА из вышеуказанного карбамата, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь стадия 2. Данные ЖХ-МС: (способ Ό): 1|<=Е88 мин,
- 45 025120
т/е=421,0 (М+Н).
η2ν.
Схема 12с
Стадия 2
ТРА, ОСМ
Стадия 1. К смеси аналина (200 мг, 0,517 ммоль, схема 10) и ΌΙΕΆ (0,36 мл, 2,07 ммоль) в ί'.’Η2Ο2 (2 мл) при КТ добавляют по каплям этилсульфонилхлорид (0,074 мл, 0,775 ммоль). По истечении 18 ч реакционную смесь гасят 1 М Η0 и водный слой экстрагируют ОСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4 и концентрируют при пониженном давлении.
Стадия 2. Ссылочный пример 41с получают из вышеуказанного вещества, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь стадия 2. После снятия защиты полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование смесью вода:МеС№ТРА от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 41с в виде соли ТРЛ. ЖХ-МС (условия Ό): ίρ=1,64 мин, т/е=379,0 (М+Η).
Нижеследующее примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 12с.
Таблица Уа
Примеры (Данные ЖХ-МС, представленные для каждого соединения: наблюдаемый
МН+ время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
41а ΝΗ н ΗϊΛ' ЧЛр 0 41е ΝΗ А и ΗΐΛ'4
МН*:460.8, 1.86 мин,И МН+:427Д 1.78 мин. О
Примеры 416 и 41е являются ссылочными.
Схема 126
К анилину (схема 10, 70 мг, 0,18 ммоль) в 2 мл ОСМ добавляют уксусный ангидрид (19 мкл, 0,2 ммоль) и триэтиламин (29 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем выливают в воду. Смесь экстрагируют посредством ОСМ. Объединенные органические слои сушат над (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гексаны в течение 30 мин), получая продукт метиламида. Это вещество перемешивают в 2 мл смеси 20% ТРЛ/ЭСМ в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме, получая ссылочный пример 41Т в виде трифторацетатной соли (0,041 г, 69%). Данные ЖХ-МС: (способ А): р=2.96 мин, т/е=379,2 (М+Η).
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 12, используя подходящие хлорангидриды кислот и ариламиды.
Таблица VI
Примеры (Данные ЖХ-МС, представленные для каждого соединения: наблюдаемый МН·*, время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
42 ΝΗ и 3° 42а кН
ΜΗΥ337, 1.57 мин, И МН*:335Д кбб мин.В
Примеры 42 и 42а являются ссылочными.
Схема 12е
Смесь 2-хлор-3-фторанилина (252 мг, 0,60 ммоль), формиата аммония (5,0 г, 79 ммоль) в 25 мл изопропанола нагревают при 70°С на протяжении ночи. После фильтрации и концентрирования остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 0-30% ЕЮАс/гексан), получая продукт 3- 46 025120 фторанилина (150 мг).
Схема 12Г
Смесь анилина (96 мг, 0,25 ммоль, схема 10), кислоты (схема 11х, 81 мг, 0,45 ммоль), НАТи (230 мг, 0,60 ммоль) и ΌΙΕΑ (0,36 мл, 2,0 ммоль) в 5 мл ЭСМ перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют посредством ЭСМ, промывают 5% лимонной кислотой, насыщ. NаНСОз и насыщенным раствором соли. После сушки (Мд§О4) и концентрирования остаток подвергают обработке хроматографией на силикагеле (элюировние смесью 0-25% ЕЮАс/гекс). Полученный продукт растворяют в 6 мл смеси 25% ТРА/ЭСМ и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрирование и сушка в вакууме дает ссылочный пример 42Ъ (143 мг) в виде ТРА соли. ЖХ-МС (условия Ό): 1К=1,91 мин, т/е=450,2 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают из соответствующих анилина и карбоновой кислоты, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 12Г.
Таблица У1Ъ
Примеры . (Данное ЖХ-МС, представленные для каждого соединения; наблюдаемый МН время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
42с /Ах МН*: 432,2,1.95 мин. ϋ 42а о с+м·· МН*: 434Д 1.99 мин.П 42е Ай МН*: 438.2, 1,91 мин, О
42Г «8 Ай 42Н Ай
МН+: 442.2, 0.81 мин.Е МН*· 434.2, 0.76 мин, Е МН*: 432.2, 1.95 мин, О
421 44 О 42к *Ай
МН* 474.0, 0.84 мин.Е МН*: 436.0, 0.77 мин, Е МН*:450Д 0.84 мин.Е
421 42т Ах 42п о V ρ
МН*: 464.0,0.88 мин.Е МН*: 456.0,1.87 минЦ МН*: 457.0, 0.84 мин.Е
Я нН Ай Αγ- Я МН О+Ч+
42о О,С-0 / “ 42р 42ц
•Зб р
МН* 459.0, 0.84 мин, Е МН+: 460Д 0-84 мин, Е МН*: 493.9,0.88 мин.Е
ΑΆ нА/
42т / / V X 42а аИ ΑζΗ 42ί >
МН*; 444.0, 0.82 мин, £ МН*: 459.9,0.88 мин.Е МН*: 468.0, 0.79 мин.Е
о % ΝΗ А А А X-
42ц РАИ* 42ν у ΡΆ
МН+; 432.0,0.78 мин,В МН*: 410.0, 0.79 мин, Е
Примеры 42с-42у являются ссылочными.
К раствору тиофена из табл. 11Ъ позиция 3 (2,2 г, 5,6 ммоль) в ЭМР, размещенному в обернутой алюминиевой фольгой круглодонной колбе, в атмосфере Ν2 добавляют ΝΒ8 (2,7 г, 15 ммоль). Полученный раствор нагревают до 50°С при перемешивании в течение 8 ч. Раствор охлаждают до КТ. К раствору добавляют водный раствор №-1НСО3, и КаУО·. Водный слой экстрагируют посредством ЕЮАс. Органи- 47 025120 ческий слой промывают насыщ. NаНСОз(воДн.) (2х). Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (8Ю2: градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 100:0 до 83:17), получая бромтиофен (1,7 г, выход 63%).
Нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 13, используя подходящий исходный продукт.
Таблица VII
Позиция 2>бромтиофен Позиция 2'бромтиофен
1 ΝΒοο нАх 2 ΝΒοο шАу'·'
Вг—= О сг, вг—4 5 = о
Схема 14
Стадия 1. К раствору тиофена со схемы 13 (100 мг, 0,21 ммоль) в ТЕА (приблизительно 2 мл) добавляют ΝΒ8 (94 мг, 0,53 ммоль) и Н28О4 (4 капли). Раствору дают возможность перемешиваться при КТ в течение 30 мин. По истечении этого времени добавляют дополнительное количество ΝΒ8 (80 мг) и раствор перемешивают в течение еще 30 мин. Затем смесь гасят насыщ. NаНСОз(ΒоДн.) и №-ь82О5д,,. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщ. NаНСОз(водн.) (2х), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт суспендируют в СН2С12. К этой смеси добавляют ди-третбутилдикарбонат (96 мг, 0,21 ммоль) и ЕΐзN (25 мг, 0,23 ммоль). Полученную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Затем раствор концентрируют и сырой остаток очищают препаративной ТСХ (8Ю2: смесь гексаны:ЕЮАс 3:1), получая дибромтиофен (49 мг).
Стадия 2. Ссылочный пример 43 получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь стадия 2. ЖХ-МС (условия А): ΐκ=3,07 мин, т/е=452,2 (М+Н).
Стадия 1. В микроволновую ампулу, содержащую тиофенбромид (схема 3) (149 мг, 0,34 ммоль) добавляют 3-циано-5-фторфенилбороновую кислоту (146 мг, 0,88 ммоль), 2 М №-ьС.’О3,н.од[| | (0,31 мл) и диоксан (2,5 мл). Смесь дегазируют, барботируя через нее Ν2 в течение 5 мин. К этой смеси добавляют комплекс [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) с СН2С12 (60 мг, 0,074 ммоль). Ампулу плотно закрывают и ее содержимое продувают азотом. Смесь нагревают при 60°С при перемешивании в течение 2 ч. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют посредством ЕЮАс. Затем смесь фильтруют через целит. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Водный слой снова экстрагируют посредством ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой прдукт очищают препаративной ТСХ (8Ю2:смесь гексаны:ЕЮАс=3:1), получая биарил-производное (105 мг).
Стадия 2. К раствору биарил-производного со стадии 1 в СН2С12 (1,0 мл) добавляют ТРА (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получая ссылочный пример 44 в виде трифторацетатной соли. Данные ЖХ-МС: (способ А): Д=2,96 мин, т/е=379,2 (М+Н).
- 48 025120
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 15, используя соответствующие арилбромид и бороновую кислоту/сложный эфир.
Таблица VIII
Примеры
(Данные ЖХ-МС, представленные для каждого со единения наблюдаемый МН+, .время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
45 •ΝΗ X χθ,ΧζΜ3 46 Ν, ΝΗ 47 Аих-'Ч' У ' Л
МН*:361.2. 2.66МИН.А МН*:379.2,3.43 мин, А МН*:375.2, 2.90 мин,А
48 МН С у-ч/’Дм 49 Ъ-ЧУ- 50 П. «К У Ά ОуАЬ
МН*:371.2, З.Имин.А МН+:420.2, 3.33 мин, А С1 МН+:395,2, 2.99 мин,А
51 , ж х -и =-Уу_^-гуД-.^у 52 % ни V У' ν==ΛΊί>Τ^ίο 53 о Η*} х -X О-ф+Х
МН*:413.2, З.Имин.А С1 МН+:409.2, 2.83 мин, А МН*:405.2,2С&0мин,А
54 НН 55 56 гуХ
а-ХЛ МН*:395.2, З.ООмип.А МН*:362.2,2.37мин,А МЙ*:370.2,ЗЛ5МИН,а
57 ^,.рХ 58 НМ АА^ ч Д 59 А А
С1 МН+:404.2,3-27мин, А МН’:360.8,2Л»мин.В МН*:365.9,2.19мин,В
60 ГТ. ™Хч с| ° 61 ичА' уумг 62 Μ Л.- У=\ НЧ''^ГГ ХнМг
МН* :370,9,1.95 мин,В МН*:364.9,1.98мнн,В
МН*:361.2, 2.66 мин,А
63 „У-* 1 ХуУ МН*:454.2, З.Збмин.А 64 у К // ΝΗ ЧД 1 Д=\ МЧ'^''А С1 МНТ409.2,2.87 мин, А 65 Дх- Ά» МН*:413.2, 3.16 мин, А
- 49 025120
66 V од ГУОДОДк С1 МН\396,2,2-49мин,А 67 МН МНОД53.9, 2.20мин,В 68 ОД- МН*:369.9,2.27мин,В
69 ОД\АлОД_ ~\ ? ' ОДР Ц 70 ОД\ КН руОДАл51-*С ОД' 71 ни нН^ОД 1¾. 11 л. од. од*·5
МН+:419.9,236мип,В МН*:413.9,2.42 мин,В МН*:363.9,2.28мйн,В
ΝΗ ОД\_Х. ОД“О ОД ΜΝ. / Л /од ΐ «к < А У:
72 73 74 ОДОД^уОДОД
МН*;386.2, 3.09 мин,А МН*359.2,2.17Мин,В МН’:348.0,2.38 мин,В
о-*
Ψ НМч / ОД-М .0 о. р Сод лОД
75 76 ОД ОД 77 ОД А ОД=\ ην^ν^
75 ‘'у « ОДод/ °
Чод
МН 355.0, 2-30 мин,В а 0 МНОД96.2,2.56 мин,А МН*:400.2,3.Юмин.А
С1 у/ /
78 Сл г \=\ 5-^ОДОД ОД=±О 79 . а мн Ά4 у >=, «-У' 80 мм одОД X
С1 ’ од }одА ододод
МН*:406.2, 2.88 мин, А С1 МН*:413.2,3,17мин,А - о МН*:375.О, 1.94 мин,В
:/ V I- \ /од < й
81 ΝΗ /~~П нг< А-ч' 82 83 од, н од СодОДо
ОДОД-ОД МН*:413.2, 2.96 мин.А МН*:374.2, 2.59 мин.А
МН*:369.0,1.95 мин, δ
- 50 025120
Примеры 45-95 и 95а-951 являются ссылочными.
Стадия 1. К раствору тиофена (схема 3) (238 мг, 0,54 ммоль) в безводном ТГФ (2,5 мл) при -78°С добавляют раствор ЬНМО§ (1,0 М в ТГФ, 1,63 мл). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч. К этому раствору добавляют метилиодид (0,086 мл, 1,36 ммоль). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение еще 1,25 ч. По истечении этого времени добавляют воду и смеси дают возможность нагреться до КТ. Затем водный слой экстрагируют Ε!ΟΑс (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №2804, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (δίΟ2: градиентное элюирование смесью гексаны:Ε!ΟΑс от 100:0 до 80:20), получая более быстро злюирующийся транс-изомер Н (20 мг, 8,1%) и более медленно элюирующийся цис-изомер I (168 мг, 68%).
- 51 025120
Стадия 2. К раствору I (16 мг, 0,035 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют ТРА (1 мл). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Раствор концентрируют, получая пример 96 (15 мг) в виде трифторацетатной соли. Данные ЖХ-МС: (способ А): Д=2,79 мин, т/е=354,2 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 16, за исключением того, что вместо ЬНМЭ8 на стадии 1 используют NаНΜ^8.
Таблица IX
Остов [каркас соединения] Алкилгзлогенид Примеры ЖХ-МС, наблю- даемый ΜΗ* ЖХ-МС, время удер- жива- ния, (мин’1) ЖХ-МС, способ- условия прове- дения
ΝβΟΟ ][ г 14/''·/ А/М=° Р о Р 97 ΝΗ ]ί Ρ СГЧ? Ρ 318.1 2.02 в
98 ΝΗ φΑτ Ρ 318.0 2.44 в
ΝΒοΰ Ρ НгА'Х аАИ ρ ° Ρ ΜεΙ 99 ΝΗ Ρ ΗΝϊΑ [< ’ ο Ρ 304.0 1.77 в
X Ρ Ηί.’ Ν Ρ 100 ΝΗ Ρ ΗΝ^Ν^ Ρ 348.1 2.12 в
Ν φ ΒοεΝ, / 1 .0 ΜβΙ 101 Ν ψ Ν, / Λ Αν 369.0 2.16 в
Примеры 97-101 являются ссылочными.
Схема 17
Закрытую плотно микроволновую ампулу, содержащую взвесь тиофена, полученного по схеме 13 (74 мг, 0,16 ммоль), РФ(Фрр£)С12-СН2С12 (19 мг, 0,023 ммоль), цинка (8,2 мг, 0,12 ммоль), цианида цинка (11 мг, 0,094 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (2,0 мл), дегазируют путем барботирования через нее Ν2 в течение 5 мин. Затем смесь нагревают до 85°С при перемешивании в течение 2 ч. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют посредством ЕьО. Органический слой промывают водой (2х), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают препаративной ТСХ (8Ю2: смесь 95:5 СН2С12:МеОН), получая ссылочный пример 102 (15 мг). Данные ЖХ-МС: (способ А): Д=2,22 мин, т/е=319,2 (М+Н).
Микроволновый сосуд объемом 20 мл сушат пламенем и охлаждают в вакууме, затем вновь заполняют Ν2, за которым следует два цикла обработки вакуум/заполнение Ν2. Анилин (схема 10) (55 мг, 142 ммоль), РФ2ФЬа3-СНС13 (17 мг, 19 мкмоль), ди-трет-бутилфосфинил-2-бифенил (15 мг, 50 мкмоль), третбутоксид натрия (31 мг, 322 мкмоль) и 4-бром-2,2-дифторбензо[Ф][1,3]диоксид I (48 мг, 202 мкмоль) суспендируют в безводном толуоле (2 мл), микроволновую ампулу плотно закрывают и погружают в предварительно нагретую до 65°С масляную баню. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь
- 52 025120 разбавляют посредством ЕЮАс, промывают насыщ. водным №НС.’О3, (1х), сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое масло, которое подвергают обработке хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0^-20% ЕЮАс/гексаны, с получением промежуточного продукта К в виде пленки (39 мг). С этого промежуточного продукта снимают защиту обработкой ТЕА (2 мл) в СН2С12 (3 мл) при КТ, затем разбавляют толуолом (5 мл), концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают обработке КР-НРЬС [ВЭЖХ с обращенной фазой] (С18, 30 мл/мин, 10-100% МеС№Н2О в присутствии 0,1% ТЕА), получая ссылочный пример 103 с выходом 32% (24,9 мг, ТЕА соль). ЖХ-МС (условия С): 1К=3,44 мин, т/е=443,2 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают, используя способы, описанные на схеме 18, при следующей модификации. Реакцию связывания проводят при 80°С.
Таблица 1Ха
Кримеры
(Данные ЖХ-МС: наблюдаемый ВЭЖХ и способ ЖХ-МС) ЛИ'. время удерживания согласно
103я ед юзь Лед и
ΜΗ2393,2.0ϊΜΠΗ,ϋ МН2389,1.88мин,0
Примеры 103а и 103Ь являются ссылочными.
Стадия 1. В микроволновую ампулу, содержащую 3 мл смеси толуол/вода (3:1) добавляют бромтиофен, полученный по схеме 13 (50 мг, 0,11 ммоль), Рй(ОАс)2 (5 мг, 0,02 ммоль), КиРБок (21 мг, 0,04 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (17 мг, 0,12 ммоль) и Ск2СО3 (108 мг, 0,33 ммоль). Ампулу плотно закрывают и продувают Ν2. Затем смесь нагревают при 70°С в течение 12 ч. Добавляют дополнительное количество Рй(ОАс)2 (5 мг, 0,02 ммоль), КиРБок (21 мг, 0,04 ммоль), циклопропилтрифторбората калия (17 мг, 0,12 ммоль) и смесь нагревают в атмосфере Ν2 до 70°С в течение еще 12 ч. Смесь охлаждают до КТ, фильтруют через целит и экстрагируют посредством СН2С12. Водный слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Затем необработанную смесь растворяют в СН2С12. К этому раствору добавляют Вос2О (24 мг, 0,11 ммоль) и Βί3Ν (13 мг, 0,13 ммоль). Полученный раствор перемешивают на протяжении ночи при КТ. Раствор концентрируют и сырой продукт очищают препаративной ТСХ (8Ю2; смесь 70:30 гексаны:ЕЮАс).
Стадия 2. Ссылочный пример 104 получают из вышеуказанного вещества, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь, стадия 2. Данные ЖХ-МС: (способ А): !К=2,85 мин, т/е=334, 2 (М+Н).
Схема 20
диоксан
Биарилкетон получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 15, стадия 1. Нижеследующие примеры получают, используя способы, аналогичные способу, описанному на схеме 1а, исходя из кетона со схемы 20 и соответствующего сульфонамида из табл. 1.
Таблица X
Примеры (Данные ЖХ-МС: наблюдаемый МН+, время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
105 КН 106 ΝΗ а Л , НН Ν ,5.Д-. ,έ°
МН':374.9,2,13 мин,В МН2388.9, 2,22 мин,В
Примеры 105 и 106 являются ссылочными.
- 53 025120
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ъ, стадия 2.
Таблица XI
Карбамат Примеры ЖХ-МС Нйбдю- лаемый ΜΗ* ЖХ-МС время удержи- вания (мин) ЖХ-МС способ
ΝΒσο НГГ0 ΒγάΧξ θ ΌΙ 107 ΗΝ Ν 300 ^'ΧΙ 374.2 2.81 А
ΝΒοο ϊ + ΗΝ Ν Μ= ° 01 108 ΝΗ Ο 374.2 2.69 А
Примеры 107 и 108 являются ссылочными.
Схема 21
Стадия 1. К раствору бромида (табл. 11Ъ, позиция 14) (50 0 мг, 1,11 ммоль) в ТГФ (7 мл) при -20°С добавляют раствор МсМдВг (3 М в Ε!2Ο, 0,48 мл, 1,4 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин при -20°С. Затем раствор охлаждают до -78°С. К раствору добавляют т-ВиЫ (1,7 М в пентане, 1,6 мл, 2,8 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч при -78°С. К раствору добавляют ЭМР (0,13 мл, 1,7 ммоль). Раствору дают возможность медленно нагреться до КТ на протяжении 2,5 ч. Затем к раствору добавляют насыщ. МН4С1(водн.) (20 мл) и смесь экстрагируют Ε!ΟΑс (3х). Объединенные органические слои сушат над Ν32δΟ4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (δίΟ2: смесь 3:1 гептан:Ε!ΟΑс), получая альдегид (237 мг, 54%).
К раствору альдегида (1,04 г, 2,60 ммоль) в МеОН (10 мл) при 0°С добавляют, порциями на протяжении 3 мин NаΒΗ4 (197 мг, 5,21 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем к раствору добавляют насыщ. ХН4С1(водн.) (30 мл) и смесь экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические слои сушат над Νη28Ο4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флешхроматографией (δίΟ2: смесь 1:1 гептан:Ε!ΟΑс), получая спирт (949 мг, 91%).
Стадия 2. К раствору спирта со стадии 1 (105 мг, 0,26 ммоль) и трифенилфосфина (102 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют 3-фторфенол (0,030 мл, 0,33 ммоль). К этому раствору добавляют по каплям Ό^Ό (0,075 мл, 0,39 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь нагружают на флеш-колонку на основе δίΟ2 и очищают (градиентное элюирование смесью гептан:Ε!ΟΑс от 100:0 до 0:100) с получением простого эфира (73 мг, 56%).
Ссылочный пример 109 получают из вышеуказанного вещества, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ъ стадия 2. ЖХ-МС (условия В): !К=2,10 мин, т/с=396,0 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают из бензилового спирта, описанного на схеме 21, стадия 1, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 21, стадия 2, используя подходящий ариловый спирт.
Таблица XII
Примеры (Данные ЖХ-МС, представленные для каждого соединения: наблюдаемый МН-, время
удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
11 0 ΝΗ Р С1 111 ΝΗ Р А . 0 Н1<ХГ САа 112 ΝΗ «Ар ’0 ‘ °
МН*:412.0, 2.17мин.В МИ*:413.0, 2.02 мин,В МНР397.0,1.99 ми»,В
11 3 ΝΗ \ УАх^г0 114 = Ах <040о •0' 115 7 Ах А/Ах^0 0 ‘
МН4:396Д г.0бмин,В МН+397,1,1.96 мин,В МН':412,9,2.08 мин,В
- 54 025120
Примеры 110-115 являются ссылочными.
Схема 22
К перемешиваемому раствору бромида (табл. 11Ь, позиция 14, 2,55 г, 5,66 моль) в безводном ТГФ (45 мл) добавляют раствор МеМдВг (3М в Ек2О, 2,4 мл, 7,20 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин. По истечении этого времени раствор н-ВцЫ (2,5 М в гексанах, 5,1 мл, 12,8 ммоль) добавляют по каплям на протяжении 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин при -78°С и удаляют охлаждающую баню. Газ СО2 барботируют через реакционную смесь в течение 50 мин. По истечении этого времени реакционную смесь гасят насыщ. водн. МН4С1 (50 мл) и 1 N хлороводородной кислотой (водн.) (100 мл). Полученную смесь экстрагируют ЕЮЛс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, смесь 10% метанол/метиленхлорид), получая карбоновую кислоту (1,49 г, 53%).
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь, используя кислоту со схемы 22 и подходящий ариламин. Молярные отношения, используемые для каждой кислоты, амина и ВОРС1, составляют 1:1,3:1,5 соответственно.
Примеры 116-119 являются ссылочными.
В герметизированную круглодонную колбу, содержащую раствор бромида (табл. V; Вос промежуточный продукт для пример 29) (48 мг, 0,084 ммоль) в ЕЮЛс (4 мл) в атмосфере Ν2, добавляют 1Рг2№б (22 мкл, 0,13 ммоль) и 10% Рб/С, типа Эеди^а (9,0 мг, 0,0042 ммоль). Колбу откачивают и обратно наполняют Ό2 (3Ж). Смесь перемешивают в атмосфере Ό2 в течение 4,5 ч. Смесь продувают Ν2, фильтруют и концентрируют. Остаток распределяют между ЕЮЛс и 1/2 насыщ. NаΠСО3(водΗ.). Водный слой экстрагируют ЕЮЛс (3Ж). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №-ьЗО+ фильтруют и концентрируют, получая дейтерат (38 мг, 92%) в виде белого твердого вещества. Ссылочный пример 120 получают в виде его ТЕА соли из вышеуказанного вещества, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь стадия 2. Данные ЖХ-МС: (способ Ό): ΐρ=1,76 мин, т/е=393,0 (М+Н).
- 55 025120
Стадия 1. К гидрохлориду метил 5-гидроксипиколината, полученному по схеме 11Н (0,40 г, 2,1 ммоль), в ЭМР (1 мл) добавляют карбонат калия (0,88 г, 6,3 ммоль) и (2-бромэтокси)-третбутилдиметилсилан (0,68 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение 18 ч. Добавляют еще эквивалент (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана и реакционную смесь перемешивают в течение еще 1,5 ч при 90°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь экстрагируют посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-30% ЕЮАс/гексан) на протяжении 30 мин, получая продукт (0,31 г, 47%).
Стадия 2. К соединению, полученному на стадии 1 (0,31 г, 1,0 ммоль), в ТГФ (1,5 мл) добавляют 2 N МОИ (1,5 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь доводят до рН ~4, используя насыщенную водную лимонную кислоту. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая карбоновую кислоту (0,18 г, 60%).
Стадия 3. К анилину, полученному по схеме 10 (0,15 г, 0,39 ммоль), в пиридине (1,5 мл) добавляют карбоновую кислоту, полученную на стадии 2 (0,17 г, 0,58 ммоль), за которым следует добавление ВОРС1 (0,23 г, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают ЕЮАс и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-30% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая продукт амида (0, 14 г, 54%).
Стадия 4. К продукту со стадии 3 (0,20 г, 0,30 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют ТВАР (1,0 М в ТГФ, 0,33 мл, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют ЕЮАс и смесь промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-70% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая спирт (0,14 г, 85%). К этому продукту (0,14 г, 0,25 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляют ТРА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч с метанолом (1 мл) и смесью 7 N NΗз/МеОН (0,5 мл). Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и обрабатывают ЕЮАс. Смесь промывают насыщ. NаΗСΟз, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая пример 121 (0,10 г, 88%). Данные ЖХ-МС: (способ Ό): 1К=1,68 мин, т/е=452,0 (М+Н).
Стадия 1. К 2-хлор-5-гидроксипиридину (10 г, 80 ммоль) в 1,5 М ^О^ода.) (67 мл) при 0°С добавляют по каплям тиофосген (6,0 мл, 79 ммоль) в хлороформе (46 мл). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь экстрагируют ΟΗ03. Объединенные СЧСЕ, слои промывают 1 N ΗΟ^) и водой, сушат (Мд§О4) и фильтруют. Через этот раствор барботируют газ С12 до тех пор, пока реакционная смесь не нагреется до комнатной температуры (~1 мин). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем снова через нее барботируют газ С12. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем для удаления остаточного газа-С12 через реакционную смесь барботируют газ-азот. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой |С,8 (800 г) 5% (2 об. колонки (СУ), 5100% (10 СУ), 100 (2 СУ); 0,1% муравьиная кислота/вода//0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил], получая трихлорметиловый эфир (4,0 г, 21%).
Стадия 2. К трифториду сурьмы (4,1 г, 22,7 ммоль) и пентахлориду сурьмы (0,22 мл, 1,7 ммоль) при 120°С добавляют трихлорметиловый эфир, полученный на стадии 1 (2,8 г, 11,3 ммоль). Смесь нагревают до 150°С, перемешивают в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют ОСМ
- 56 025120 и насыщ. КаНСО3(водн.) и водный слой экстрагируют ЭСМ. Комбинацию промывают 20% КР(водн.), водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт (2,0 г, 83%).
Стадия 3. К хлордифторметилэтиловому эфиру, полученному на стадии 2 (2,0 г, 9,3 ммоль), в пропаннитриле (11 мл) добавляют бромтриметилсилан (2,8 мл 21 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщ. NаΗСΟз. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт (2,1 г), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Через бромпиридин, полученный на стадии 3 (0,33 г, 1,3 ммоль), в ΌΜΡ (2,7 мл), в микроволновой реакционной ампуле барботируют πη-Ν2 в течение 5 мин. Добавляют Ζη(ί'.'Ν)2 (0,22 г, 1,9 ммоль) и через полученную реакционную смесь барботируют азот в течение 5 мин. Добавляют Рб(РРЬ3)4 (0,078 г, 0,07 ммоль) и через эту реакционную смесь барботируют азот в течение 5 мин. Реакционный сосуд плотно закрывают и нагревают до 100°С, затем перемешивают в течение 2,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и ЕЮАс и затем эту смесь фильтруют через подушку целлита, промывая посредством ЕЮАс. Затем фильтрат экстрагируют ЕЮАс. Затем органические слои объединяют и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, затем очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-8% ЕЮАс/гекс на протяжении 30 мин), получая продукт (0,21 г, 81%).
Стадия 5. К нитрату, полученному на стадии 4 (0,21 г, 1,0 ммоль), в этаноле (2 мл) добавляют 2 Ν ЬЮН(водн.) (2,7 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и этанол удаляют в вакууме. рН водного слоя доводят до рН ~4, используя насыщенную водную лимонную кислоту. Добавляют твердый хлорид натрия и смесь экстрагируют посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество (0,14 г, 62%).
Стадия 6. К анилину, полученному по схеме 10 (0,20 г, 0,52 ммоль), в ТГФ (0,84 мл) при 0°С добавляют карбоновую кислоту, полученную на стадии 5 (0,14 г, 0,63 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,27 мл, 1,6 ммоль) и 50% циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты в этилацетате (0,42 мл, 0,71 ммоль), в указанном порядке. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем еще 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь интенсивно перемешивают в течение 20 мин. Затем смесь экстрагируют посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-30% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая амид (0,26 г, 84%). К амиду (0,26 г, 0,44 ммоль) в ЭСМ (1 мл) при комнатной температуре добавляют ТРА (0,68 мл, 8,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ЭСМ и перемешивают с насыщ. ХаНСО3(водн.). Смесь экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные ЭСМ слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая пример 122. Данные ЖХ-МС: (способ ϋ): Р=2,06 мин, т/е=492 (М+Н).
Стадия 1. К трифториду сурьмы (4,05 г, 23 ммоль) и пентахлориду сурьмы (0,22 мл, 1,7 ммоль) при 120°С добавляют трихлорметиловый эфир, полученный на стадии 1 схемы 25 (2,80 г, 11 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 165°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 14 ч и затем нагревают до 175°С и перемешивают в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную твердую массу перемешивают интенсивно с насыщ. №НСО3,Н;од[|1 [выделение газа!] и ЕЮАс. Смесь фильтруют через подушку целлита, промывая ЕЮАс. Фильтрат экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-10% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин) (0,90 г, 40%).
Стадия 2. Трифторметиловый эфир, полученный на стадии 1, превращают в бромпиридин по способу стадии 3, схемы 25.
Стадия 3. Бромпиридин, полученный на стадии 2, превращают в цианопиридин по способу стадии 4, схемы 25.
- 57 025120
Стадия 4. Цианопиридин, полученный на стадии 3, превращают в пиридилкарбоновую кислоту по способу стадии 5, схемы 25.
Стадия 5. Пиридилкарбоновую кислоту, полученную на стадии 4, превращают в примере 123 по способу стадии 6, схемы 25. ЖХ-МС (условия Ό): ΐκ=2,04 мин, т/е=476,0 (М+Н).
Стадия 1. К бромтиофену, полученному по схеме 13 (1,34 г, 2,83 ммоль) в ТГФ (9,2 мл) при 0°С, добавляют метилмагнийхлорид (3,0 М в ТГФ, 1,18 мл, 3,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем охлаждают до -78°С. н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах, 2,55 мл, 6,38 ммоль) добавляют на протяжении 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -78° и затем через реакционную смесь барботируют газ-СО2. Холодную баню убирают и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, продолжая при этом барботирование через смесь газа-СО2. К смеси добавляют 1 N НС1(водн.) и смесь экстрагируют посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток счищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-80% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая карбоновую кислоту (0,97 г, 78%).
Стадия 2. К карбоновой кислоте, полученной на стадии 1 (0,027 г, 0,06 ммоль), в пиридине (0,25 мл) добавляют 2-амино-6-метилпиридин (0,013 г, 0,12 ммоль) и хлорангидрид бис-(2-оксо-3оксазолидинил)фосфиновой кислоты (0,024 г, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Добавляют воду и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ТСХ на силикагеле (8Ю2 1000 мкм, смесь 30% ЕЮАс/гексан), получая продукт (13 мг, 40%). К амиду (0,065 г, 0,14 ммоль) в ЭСМ (0,4 мл) добавляют ТРА (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при КТ и затем концентрируют в вакууме, получая пример 124 в виде ТРА соли. Данные ЖХ-МС: (способ Ό): ΐκ=1,59 мин, т/е=428,0 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 27, используя подходящие ариламины.
Примеры 125-130, 130а и 130Ь являются ссылочными.
- 58 025120
Схема 28
Пр. 131
Стадия 1. К альдегиду (промежуточному продукту со схемы 21 стадии 1 до его обработки посредством NаВН4) (0,10 г, 0,2 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и пиридине (0,5 мл) добавляют молекулярные сита 4А (100 мг), 2-амино-5-фторпиридин (0,056 г, 0,5 ммоль) и уксусную кислоту (0,02 мл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщенный бикарбонат натрия (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-35% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая продукт (0,077 г, 78%).
Стадия 2. К веществу, полученному на стадии 1 (0,077 г, 0,16 ммоль) в ЭСМ (0,4 мл) добавляют ТЕА (0,24 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ЭСМ и промывают насыщ. NаΠСО3(водΗ.), водой и насыщенным раствором соли. ЭСМ слой сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем остаток обрабатывают ЭСМ и добавляют избыточное количество 2 Ν НС1/простой эфир. Смесь концентрируют, получая ссылочный пример 131 (57 мг) в виде НС1 соли. Данные ЖХ-МС: (способ Ό): кв=1,56 мин, т/е=396,2 (М+Н).
Схема 29
Стадия 1. К 7-хлорхинальдину (1,2 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляют бис-(пинаколато)дибор (1,9 г, 7,6 ммоль), 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден гидрохлорид (0,17 г, 0,4 ммоль) и ацетат калия (1,6 г, 16 ммоль). Азот барботируют через реакционную смесь в течение 10 мин. Добавляют ацетат палладия (0,044 г, 0,20 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипении и перемешивают в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку силикагеля, промывая посредством ЕЮЛс. Фильтрат концентрируют в вакууме. Фильтрат очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-30% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая эфир бороновой кислоты (0,97 г, 55%).
Стадия 2. К эфиру бороновой кислоты, полученному на стадии 1 (0,78 г, 2,9 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют воду (24 мл) и метапериодат натрия (0,93 г, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют 3 М НС1(водн.) (19 мл). Смесь перемешивают в течение 45 мин и затем экстрагируют посредством ЕЮАс. Затем водный слой подщелачивают насыщ. NаНСО3(водΗ.) и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая бороновую кислоту (0,34 г, 63%).
Схема 30
пр из
Стадия 1. К бромиду (табл. 11Ь, позиция 14) (0,15 г, 0,33ммоль), в микроволновом реакционном сосуде, добавляют т-бутанол (1,5 мл), 1-(т-бутоксикарбонил)индол-2-бороновую кислоту (0,16 г, 0,60 ммоль) и водный карбонат калия (2 М, 0,25 мл, 0,50 ммоль). Через реакционную смесь барботируют азот в течение 10 мин. Добавляют РбС12(брр£) (0,054 г, 0,066 ммоль) и через реакционную смесь барботируют азот в течение 5 мин. Реакционный сосуд плотно закрывают, нагревают до 65°С и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ЕЮАс. Смесь промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-20% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая биариловый продукт (0,12 г, 60%).
Стадия 2. К продукту, полученному на стадии 1 (0,12 г, 0,20 ммоль) в ЭСМ (2 мл), добавляют ТЕА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме, получая ссылочный пример 132 в виде ТЕА соли (0,078 г, 78%). Данные ЖХ-МС: (способ Ό): ΐρ=1,96 мин, т/е=387,0 (М+Н). Остаток дополнительно очищают, по мере надобности, хроматографией с обращенной фазой [С!8 5% (2 об. колонки (ίΎ), 5-100% (10 ίΎ), 100 (2 ίΎ); 0,1% муравьиная кислота/вода//0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил].
- 59 025120
Нижеследующие примеры получают, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме, используя соответствующие арилбромиды и бороновые кислоты.
Таблица XV
Примеры
(Данные ЖХ-МС: наблюдаемый МН*, время удерживания согласно ВЭЖХ к способ ЖХ-МС)
133 / _ МН 134 МН 135 Ν4 ΝΗ Ηΐ/'Ν'
ΜΗ*4ί7.0,1.93 мин.Ц МН* :401.0,2,01 мин.Ц МН*412.0, 1.93 мин, О
136 ΝΗ СУ--·1'11'1 137 138 ΝΗ Ум ННХН
МН*421.0,2.03 мин.Ц ΜΜ*420,0,2.07 мин, ϋ МН*435.0,1.68 мин.Ц
139 ' ΝΗ' X ΗΝ Μ ЧА-/ 140 ΝΗ ρ ΗΜ'^'Ν'' 0Й ,7-0 Г° 141 ΝΗ ом» ТО
МН':409.0, 1.95 мин. О МН'423.0,1.99 мин.Ц МН*;439.0, 1.96 мин.Ц
141а 04 Ν Л- С! ** ** ** **
МН*:443.0, 2.13мин,Ц
Примеры 133-141 и 141а являются ссылочными.
Схема 31
Стадия 1. К 7-азаиндолу (1,5 г, 12,7 ммоль) в ЭМЕ (30 мл) при 0°С добавляют NаΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 0,56 г, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -40°С (ЕЮАс/СО2 охлаждающая баня). Затем добавляют (2(хлорметокси)этил)триметилсилан (2,5 мл, 14 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют ЕЮАс, смесь промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-10% 8ЮАс/гекс на протяжении 30 мин), получая 8ЕМ-защищенный индол (2,9 г, 91%).
Стадия 2. К 8ЕМ-защищеннму индолу, полученному на стадии 1 (0,99 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -40°С добавляют Н-ВцЫ (2,5 М в гексанах, 1,9 мл, 4,8 ммоль). Смесь перемешивают -40°С в течение 1 ч и затем добавляют триизопропилборат (1,2 мл, 5,2 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют 1 N НС1(водн.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь доводят до рН~5, используя насыщ. NаΗСОз(водΗ.). Смесь экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические эфирные экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-50%) ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая индолбороновую кислоту (0,20 г, 17%).
Стадия 3. К бромиду (табл. 11Ь, позиция 14) (0,21 г, 0,46 ммоль) в т-бутаноле (3 мл) в микроволновом реакционном сосуде добавляют бороновую кислоту, полученную на стадии 2 (0,20 г, 0,68 ммоль), и 2 М К2СО3(водн.) (0,34 мл, 0,68 ммоль). Через реакционную смесь барботируют азот на протяжении 10 мин. Добавляют РбС12(бррГ) (0,075 г, 0,092 ммоль) и реакционный сосуд плотно закрывают и нагревают до 65°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ЕЮАс. Смесь промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-20% ЕЮАс/гексан на протяжении 30 мин), получая продукт связывания (0,21 г, 74%).
- 60 025120
Стадия 4. К продукту связывания, полученному на стадии 3 (0,086 г, 0,14 ммоль), добавляют 4 М НС1 в этаноле (6 мл). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем очищают хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование смесью вода:МеСЫ:муравьиная кислота от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 142 (0,030 г). Данные ЖХ-МС: (способ Ό): ΐκ=1,67 мин, т/е=388,0 (М+Н).
Схема 32
Стадия 1. К нитропиридину (5,1 г, 30 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляют 1,1-метокси-Ы,Ыдиметилметанамин (15 мл, 110 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 130°С и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем переносят в химический стакан со льдом. Полученное твердое вещество выделяют фильтрацией, получая продукт (5,9 г, 88%).
Стадия 2. К енамину, полученному на стадии 1 (5,9 г, 26 ммоль) в этаноле (275 мл), добавляют 10% палладии на углероде, типа Эеди^а (1,5 г). Реакционную смесь встряхивают в атмосфере водорода (15 пси [15 фунт/дюйм2]) в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют через слой целлита, промывая посредством ЭСМ. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая индол (4,3 г, 61%).
Стадия 1. 4-Азаиндол защищают группой 8ЕМ согласно способу, описанному на стадии 1 схемы 31.
Стадия 2. 8ЕМ-защищенный индол, полученный на стадии 1, превращают в 2-бороновую кислоту способом, описанным на стадии 2 схемы 31.
Стадия 3. К 8ЕМ-защищенной индол 2-бороновой кислоте, полученной на стадии 2 (0,40 г, 1,37 ммоль), в микроволновом реакционном сосуде, в т-бутаноле (3 мл) добавляют карбонат калия (2 М, 0,6 мл, 1,1 ммоль) и бромтиофен, полученный по схеме 13 (0,36 г, 0,76 ммоль). Через реакционную смесь барботируют азот в течение 10 мин, после чего добавляют Р6С12(6ррГ) (0,12 г, 0,15 ммоль). Реакционный сосуд плотно закрывают и нагревают до 65°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют ЕЮАс и смесь промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ЭСМ (2 мл) и добавляют (Вос)2О (166 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-40% ЕЮАс/гексан), получая смесь желательного продукта и бис-Ьос продукта (360 мг). Смесь переносят непосредственно на следующую стадию.
Стадия 4. Биарил, полученный на стадии 3 (0,28 г, 0,43 ммоль), нагревают в 4 N НС1 в этаноле (12 мл) до 65°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт и индол Ν-гидроксилметил интермедиат. Смесь обрабатывают ацетоном (2 мл) и этанолом (1 мл) и добавляют карбонат калия (0,15 г, 1,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляют к насыщ. ЫН4С1(водн.). Смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ТСХ на силикагеле (смесь 10% МеОН/ОСМ), получая ссылочный пример 143 (0,10 г, 57%). Данные ЖХ-МС: (способ Ό): ΐκ=1,67 мин, т/е=410,0 (М+Н). (Альтернативно, остаток может быть очищен хроматографией с обращенной фазой [Ц8 5% (2 об. колонки (СУ), 5-100% (10 СУ), 100 (2 СУ); 0,1% муравьиная кислота/вода//0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил]).
- 61 025120
Используя условия, описанные на схеме 33, нижеследующие примеры получают из подходящих арилбромидов и арилбороновых кислот.
Таблица XVI
Примеры (Данные ЖХ-МС: наблюдаемый МН+, время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
144 ΝΗ оме ™ < ценз? 6 МН*:440.0, 1.65 мин,О 145 ΝΗ N Й С1ХГ 0 МНЭ410.0, 1.78 мин,И
146 ΝΚ МН:410.О,1.70 мин.И 147 МН X X ΗΝ^Ν Г ОЧХ' 0 МН*:410.0, 1.67 мин.О
Примеры 144-147 являются ссылочными.
Стадия 1. К взвеси анилина со схемы 10а (95 мг, 0,20 ммоль), пиколиновой кислоты (30 мг, 0,25 ммоль) и ВОРС1 (78 мг, 0,31 ммоль) в СЩС12 (4 мл) при 0°С добавляют |Рг2ХЕ1 (89 мкл, 0,51 ммоль). Полученную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 16 ч. Смесь распределяют между СВ2С12 и водой. Водный слой экстрагируют СЩС12 (3х). Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают препаративной ТСХ (§Ю2: смесь 1:1 гексаны:ЕЮАс), получая амид (47 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Пример 148 получают в виде его ТРА соли из вышеуказанного вещества, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 23. Данные ЖХ-МС: (способ И): 1р=1,75 мин, т/е=393,0 (М+Н).
Схема 35
Стадия 1. К КТ смеси анилина (схема 10, 0,1 г, 0,26 ммоль), 2 мл ИСМ, диизопропилэтиламина (45 мкл, 0,26 ммоль) и трифторацетофенона (0,045 г, 0,26 ммоль) медленно добавляют по каплям тетрахлорид титана (1,0 М в ИСМ, 0,26 мл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем насыщенный водный бикарбонат натрия выливают в реакционную смесь, образуя белый осадок, который затем отфильтровывают через целит. Целит промывают ИСМ и фильтрат экстрагируют ИСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-30% ЕЮАс/гексаны на протяжении 20 мин), получая продукт имина (0,051 г, 36%).
Стадия 2. К имину, полученному на стадии 1 (0,051 г, 0,09 ммоль), перемешивая в 2 мл МеОН, добавляют натрийборогидрид (0,007 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют досуха в вакууме. Реакционную смесь очищают препаративной ВЭЖх с обращенной фазой (10-100% ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты/вода с 0,1% муравьиной кислоты на протяжении 22 мин), получая продукт амина. Это вещество обрабатывают 2 мл смесью 20% ТРА/ИСМ в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме, получая пример 149 (1:1 смесь диастереомеров) в виде трифторацетатной соли (39 мг, 75%). Данные ЖХ-МС: (способ И): Ц=1,97 мин, т/е=445,0 (М+Η).
- 62 025120
Нижеследующие примеры получают согласно способам, описанным на схеме 35.
Таблица XVII
Примеры (Данные ЖХ-МС: наблюдаемый МН \ время удерживания согласно ВЭЖХ н способ ЖХ-МС)
150 Г ΗΝ ,ί _ Т ΚΝ 1 МН*:44б.О, 1.87 мин.Ц 151 'ъ МН*:464.0,1.93 мин.Б
152 V, ί ϊ ΗΝ. / „ νν*» гу Ϊ нм ! ’ο М-Р ΜΗ*:514.0, 1.99 мин,Е> 153 МН*:451.0, 1,93 мин.Ц
Примеры 150-153 являются ссылочными.
Нижеследующий пример получают в виде смеси диастереомеров, используя следующую последовательность: (1) схема 35, стадия 1, (2) схема 11Ь, стадия 2.
Таблица XVIII
Примеры (Данные ЖХ-МС: наблюдаемый МН+, время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
ΗΝ, / Л
154 юУ
МН+395.0, 1.89 мин, О
Пример 154 является ссылочным.
Схема 36
Стадия 1. К анилину (табл. IV, позиция 5, 0,2 г, 0,5 ммоль), перемешивая при комнатной температуре в ледяной уксусной кислоте (5 мл), по каплям добавляют раствор нитрита натрия (0,035 г, 0,5 ммоль) в воде (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч, затем концентрируют досуха в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-100% ЕЮАс/гексаны на протяжении 30 мин), получая продукт индазола в виде твердого вещества (0,060 г, 29%).
Стадия 2. Вещество со стадии 1 (0,005 г, 0,012 ммоль) обрабатывают согласно схеме 11Ь, стадия 2, получая ссылочный пример 155 в виде ТРА соли (0,005 г, 97%). Данные ЖХ-МС: (способ Ό): ΐρ=1,63 мин, т/е=312,0 (М+Н).
Схема 37
К соединению аминопиридина (табл. ШЬ, 0,068 г, 0,17 ммоль), перемешивая в 1,68 мл смеси 4:1 ЭМР:диизопропилэтиламин при комнатной температуре, добавляют 5-хлорпиколиноилхлорид (схема 11р) и 1 кристалл ОМАР. Реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь. 0-60% ЕЮАс/гексаны на протяжении 20 мин, затем смесь 60100% ЕЮАс/гексаны 20-30 мин), получая продукт амида (0,014 г, 15%). Это вещество обрабатывают согласно схеме 11Ь, стадия 2, получая ссылочный пример 156 (0,014 г, 97%) в виде трифторацетатной соли. Данные ЖХ-МС: (способ Ό): ΐρ=1,91 мин, т/е=443,0 (М+Н).
- 63 025120
Нижеследующие примеры получают согласно способам, описанным на схеме 37, используя хлорангидриды кислот из табл. IV].
Таблица XIX
Примеры (Данные ЖХ-МС: наблюдаемый МН+, время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
157 мм. Г и Н /о МН*:477,0,1.93 мин, В 158 НИ. / -•О в -Ж МН+:440Д 1.84 мин. ϋ
Примеры 157 и 158 являются ссылочными.
Схема 38
К ссылочному примеру 154 (0,020 г, 0,04 ммоль), перемешивая в 2 мл ЕЮН, добавляют 10% палладий на углероде (0,010 г). Этот раствор подвергают воздействию атмосферы водорода (баллон) и перемешивают 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (смесь 10-100% ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты/вода с 0,1% муравьиной кислоты на протяжении 22 мин), получая ссылочный пример 159 в виде смеси диастереомеров в виде формиатной соли (0,013 г, 65%). Данные ЖХМС: (способ ϋ); 1К=1,92 мин, т/е=397,0 (М+Н).
Схема 39
Стадия 1. К анилину (схема 10, 0,1 г, 0,26 ммоль), перемешивая в 3 мл ЭСМ, добавляют триэтиламин (54 мкл, 0,39 ммоль) и 1-пиперидинкарбонилхлорид (34 мкл, 0,27 ммоль) и смеси дают возможность перемешиваться в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (М§§04)), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь 0-80% ЕЮАс/гексаны на протяжении 20 мин), получая продукт мочевины (0,093 г, 72%). Затем это соединение обрабатывают по схеме 11Ь, стадия 2, получая ссылочный пример 160 (0,094 г, 98%) в виде трифторацетатной соли. Данные ЖХ-МС: (способ Ό); ΐκ=1,75 мин, т/е=398,2 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают согласно способам, описанным на схеме 39, используя подходящий карбонилхлорид.
Таблица XX
Примеры 161 и 161а являются ссылочными.
Схема 40
Соединение бромпиридина (схема 7а, стадия 6) 0,07 г, 0,16 ммоль) вместе с О-анизидином (22 мкл, 0,19 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладием (0,003 г, 0,003 ммоль), рацемическим 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (0,004 г, 0,006 ммоль) и т-бутоксидом натрия (0,022 г, 0,22 ммоль) перемешивают в осушенном пламенем, плотно закрытом микроволновом сосуде, продуваемом азотом, в 2 мл безводного толуола при 80°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду, и экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле
- 64 025120 (смесь 0-60% ЕкОАс/гексаны на протяжении 20 мин), получая продукт биариламина (0,007 г, 9%). Это вещество обрабатывают по схеме 11Ь, стадия 2, получая ссылочный пример 162 в виде трифторацетатной соли (0,007 г, 97%). Данные ЖХ-МС: (способ Ό): кр=1,80 мин, т/е=376,2 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают согласно способам, представленным на схеме 40.
Таблица XXI
Примеры (Данные ЖХ-МС: наблюдаемый МН+. время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
163 МН+:426.0, 2.05 мин, О 164 ДЧДДг МН4:372.0, Г83 мин.О 165 Чу спад МН*:377Д 1,65 мин,Э
166 Лад МЬГ:377.0, 1,18 мин.О 167 <4 .А,- МН*:376.0, 1.38 мин.О **
Примеры 163 и 167 являются ссылочными.
Схема 41
Пример 168 Пример 169
Представленный выше анилин (схема 10) обрабатывают по схеме 11Ь, используя 5циклопропилпиразин-2-карбоновую кислоту (табл. Ад, позиция 4), получая, после разделения, как ссылочный пример 169 [данные ЖХ-МС: (способ Ό): кк=1,80 мин, т/е=433,0 (М+Н)], так и ссылочный пример 168 [данные ЖХ-МС: (способ Ό): кк=1,8 3 мин, т/е=469,0 (М+Н)], оба, в виде ТЕА солей.
Схема 42
Представленный выше анилин (схема 10) обрабатывают по схеме 11Ь, используя 3,5диметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (схема 11д), получая, после разделения, как ссылочный пример 170 [данные ЖХ-МС: (способ Ό): кк=1,73 мин, т/е=452,0 (М+Н)], так и ссылочный пример 171 [данные ЖХ-МС: (способ Ό): кк=1,85 мин, т/е=438,0 (М+Н)], оба, в виде ТЕА солей.
Стадия 1. К -40°С смеси концентрированной Н2ЗО4 (100 мл) и дымящей НNО3 (100 мл) добавляют по каплям 1-(2,6-дифторфенил)этанон (20 г, 128 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -40°С в течение 2 ч, затем выливают медленно на лед. Эту смесь разбавляют ЭСМ и фазы разделяют. Органический слой нейтрализуют насыщ. водным NаНСО3 и затем экстрагируют ЭСМ. Все органические части объединяют, сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют, получая 1-(2,6-дифтор-3нитрофенил)этанон (26,3 г, 131 ммоль, теоретического), который используют без дополнительной очистки.
- 65 025120
Стадия 2. Нитрофенилкетон с предыдущей стадии обрабатывают согласно схеме 1а, стадия 1 [замещая (К)-2-метил-2-пропансульфинамид (8)-2-метил-2-пропансульфинамидом] с получением продукта кетимина (17,1 г, 44% исходя из 1-(2,6-дифторфенил)этанона со стади 1).
Стадия 3. Кетимин со стадии 2 (17,1 г, 56,2 ммоль) обрабатывают согласно схеме 1а, стадия 3, получая требуемый син аддитивный продукт (6 г, 20%), а также смесь из син- и анти-диастеремеров (6 г, 3:1, 20%).
Стадия 4. К раствору син аддитивного продукта со стади 3 (2,71 г, 5,1 ммоль) в 25 мл этанола добавляют 10% Рй/С (298 мг). Смесь выдерживают в атмосфере Н2 (поставляемого из баллона) на протяжении ночи. После фильтрации через целит фильтрат концентрируют. Сырой остаток очищают на флеш колонке на основе диоксида кремния (смесь 60%-100% ЕЮАс/гексаны), получая продукт анилина (1,75 г, выход 68%).
Стадия 5. Смесь анилина со стадии 4 (453 мг, 0,9 ммоль), 3,5-дифторпиколиновой кислоты (215 мг, 1,4 ммоль) и ВОРС1 (52 7 мг, 2,07 ммоль) в 4 мл пиридина перемешивают на протяжении ночи. После гашения смеси 1 Ν НС1(водн.) смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над М§8О4 и концентрируют. Сырой остаток очищают на флеш колонке на основе диоксида кремния (смесь 40% ЕЮАс/гексан), получая продукт амида (431 мг, выход 74%).
Стадия 6. К раствору вышеуказанного вещества (431 мг, 0,67 ммоль) в 3 мл ЭСМ и 1 мл метанола добавляют 4 Ν НС1 в диоксане (1 мл, 4,0 ммоль). После перемешивания смеси в течение 1 ч смесь концентрируют. Этот образец обрабатывают смесью ТЕА (4 мл) и тиогликолевой кислоты (0,46 мл, 6,7 ммоль). После перемешивания смеси в течение 4 ч ее концентрируют. Сырой остаток нейтрализуют, осторожно добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая продукт амина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7. К веществу со стадии 6 (предположительно в количестве 0,67 ммоль) в 5 мл ЭСМ добавляют бензоилизотиоцианат (0,12 мл, 0,87 ммоль). Смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ. После концентрирования смеси остаток растворяют в 5 мл метанола и добавляют метоксид натрия (25% в метаноле, 0,37 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь гасят 2 каплями уксусной кислоты. После концентрирования смеси сырой остаток разбавляют насыщенным карбонатом натрия и экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические части сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая продукт изотиомочевины, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8. К раствору продукта со стадии 7 (предположительно в количестве 0,67 моль) в 5 мл этанола добавляют метилиодид (0,05 мл, 0,8 ммоль). Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и затем разбавляют насыщенным бикарбонатом натрия. После экстракции смеси этилацетатом органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой остаток растворяют в 5 мл. этанола и смесь нагревают при 50°С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, радиальная компрессия, смесь 10 до 100% МеС^/вода с 0,1% ТЕА), получая ссылочный пример 172 в виде ТЕА соли (40,3 мг, 14% от продукта стадии 5). ЖХ-МС (условия Ά): 1К=2,43 мин, т/е=458,3 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают из 1-(2,6-дифторфенил)этанона, используя способы, аналогичные способам, описанным на схеме 43, заменяя соответствующую кислоту на стадии 5.
Таблица XXII
Примеры (Данные ЖХ-МС; наблюдаемый МН+, время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
173 МН н г нн'У'' о ед; 174 ΝΗ „ Г ΚιΆν''
МН':428-2, 2.46 мин, А МН*;442,2, 3.17мнн,А
Пример 174 является ссылочным.
- 66 025120
Стадии 1-4. 1-(5-Метил-4-нитротиофен-2-ил)этанон, полученный нитрованием 1-(5-метилтиофен-2ил)этанона согласно способу, опубликованному в литературе (Е. Сатра^пе, ТС П1е6гюН, I. Ат. СНет. 8ос. 1951, 73, 5240-5243), превращают в продукт стадии 4, используя аналогичные способы в следующей последовательности: (ί) схема 1а, стадии 1-4, (ίί) схема 3Ь.
Стадия 5. К раствору продукта со стадии 4 (570 мг, 1,37 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляют 10% Р6(ОН)2/С (250 мг) и реакционную смесь перемешивают в шейкере Парра в атмосфере Н2 (50 фунт/дюйм2 [50 пси]) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку целлита, остаток на фильтре промывают МеОН и объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении, получая остаток (423 мг, 80%). К раствору этого остатка (423 мг, 1,08 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляют КОАс (85 мг, 0,86 ммоль), уксусный ангидрид (0,205 мл, 2,16 ммоль) и трет-бутилнитрит (0,145 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 4,5 ч, затем охлаждают до КТ и разбавляют посредством ЕЮАс. После фильтрации через целит фильтрат коцентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который подвергают обработке хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 100:0 до 70:30). Полученную смесь ацетилированного и деацетилированного продуктов (298 мг) растворяют в ТГФ (5 мл) и обрабатывают водным 1 М ЬЮН (2 мл) в течение 30 мин при КТ. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, слои разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (1х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме, получая продукт стадии 5 (282 мг, 65%).
Стадия 6. Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 20 мг, 0,5 ммоль) добавляют к раствору продукта со стадии 5 (78 мг, 0,195 ммоль) в ЭМР (2 мл) при КТ. Через 5 мин добавляют 2-фтор-5бромпиридин (54 мг, 0,306 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 19 ч при КТ, затем гасят водой и ЕЮАс. Органический слой промывают насыщ. водн. ЫаНСО3(водн.), насыщенным раствором соли и затем сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. К раствору этого остатка в МеОН добавляют 10% Р6(ОН)2/С (110 мг) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере(баллон) Н2 в течение 72 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая смесь региоизомерных промежуточных продуктов, которые разделяют хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс). С каждого региоизомера снимают защиту способом, описанным на схеме 11Ь, стадия 2, затем подвергают обработке хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование смесью вода:МеСЫ:ТРА от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 175 и ссылочный пример 176 в виде их ТРА солей. ЖХ-МС для ссылочного примера 175 (условия Ό): 1К = 1,80 мин, т/е=377,0 (М+Н); ЖХ-МС для ссылочного примера 176 (условия Ό): 1К=1,78 мин, т/е=377,0 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 44, опуская часть гидрирования стадии 6.
Таблица XXIII
Пример
177 ΜΗ*:45ί.0,1.92 мин. Ц
Пример 177 является ссылочным.
- 67 025120
Стадия 1. К -78°С раствору 1-фенил-1Н-тиено[3,2-с]пиразола (1,94 г, 9,68 ммоль), полученного из 3бромтиофен-2-карбальдегида согласно способу, опубликованному в литературе (ЬеЪебеу е1 а1., 1. Огд. СНет. 2005, 70, 596-602), добавляют н-ВиЫ (4,25 мл 2,5 М раствора в гексанах, 10,65 ммоль) на протяжении 5 мин. Спустя 30 мин при -78°С, добавляют Ν-ацетилморфолин (2,3 мл, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при -78°С, затем перемешивают в течение 6 ч при медленном нагревании до КТ. Реакционную смесь гасят насыщ. водн. ΝΉ4Ο и разбавляют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщ. водным NаНСОз и насыщенным раствором соли, сушат над М§§О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают обработке хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 100:0 до 85:15), получая 1-(1-фенил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5ил)этанон (682 мг, 2,81 ммоль, 29%) вместе с регенерированным исходным продуктом (82 3 мг, 4,13 ммоль, 43%).
Стадии 2-5. Эти стадии осуществляют, используя способы, аналогичные следующей последовательности: (ί) схема 1а, стадии 1-4, (ίί) схема 3Ъ, опуская превращение в т-бутилкарбамат. Конечный промежуточный продукт подвергают обработке хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование смесью вода:МеС№ТРА от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 178 в виде его ТРА соли. ЖХ-МС для ссылочного примера 178 (условия Ό): ΐκ=1,82 мин, т/е=376,0 (М+Н).
Схема 46
Стадия 1. Си1 (7,6 мг, 0,04 ммоль) добавляют к раствору иодоанилина (200 мг, 0,39 ммоль, схема 10а), диизопропиламина (0,169 мл, 1,2 ммоль), Р6С12(РРН3)2 (28 мг, 0,0 4 ммоль) и фенилацетилена (0,132 мкл, 1,2 ммоль) в диметилацетамиде (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщ. водным раствором NаНСО3 и ЕЮАс, затем фильтруют через целит. После промывания остатка посредством ЕЮАс водный слой экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая остаток, который затем подвергают обработке хроматографией на силикагеле (смесь 1 —>20% ЕЮАс/гексаны), получая интермедиат анилиноацетилена (181 мг, 95%).
Стадия 2. Трифторуксусную кислоту (0,2 мл) добавляют к раствору продукта со стадии 1 (181 мг, 0,37 ммоль) в ЭСМ (1 мл) при КТ. Через 2 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. К части остатка (50 мг, 0,13 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляют 1пВг3 (46 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 115°С в течение 2 ч. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении остаток суспендируют в МеОН, фильтруют через РТРЕ-фильтр и фильтрат подвергают обработке хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование смесью вода:МеС№ТрА от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая пример 179 в виде его ТРА соли (11,7 мг, 30%). ЖХ-МС для пример 179 (условия Ό): 1в=1,98 мин, т/е=387,2 (М+Н).
Схема 47
Стадия 1. Интермедиат анилиноацетилена получают таким же способом, как на схеме 46, стадия 1, за исключением того, что вместо фенилацетилена используют изопропилацетилен.
Стадия 2. К интермедиату анилиноацетилена со стади 1 (100 мг, 0,22 ммоль) в ЕЮН (1 мл) добавляют АиС13 (133 мг, 0,44 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении остаток суспендируют в МеОН, фильтруют через РТРЕфильтр и фильтрат подвергают хроматографии с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование, смесь вода:МеС№ТРА от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 180 в виде ТРА соли (17,2 мг, 20%). ЖХ-МС для ссылочного примера 180 (условия Ό): 1^=2,04 мин, т/е=387,0 (М+Н).
- 68 025120
Схема 48
Стадия 1. Интермедиат анилиноацетилена получают таким же способом, как изображено на схеме 46, стадия 1, за исключением того, что вместо фенилацетилена используют циклопропилацетилен.
Стадия 2. К интермедиату анилиноацетилена со стади 1 (54 мг, 0,11 ммоль) в NΜΡ (1 мл) добавляют трет-бутоксид калия (37 мг, 0,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при КТ. Затем смесь разбавляют водой и ЕЮАс, органический слой сушат над №2804, фильтруют и концентрируют, получая отаток, который затем подвергают хроматографии на силикагеле (10^2 5% ЕЮАс/гексаны), получая интермедиат, Вос-защищенный индол (35 мг, 70%). С этого интермедиата снимают защиту согласно способу, описанному на схеме 11Ь, стадия 2, затем подвергают обработке хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное злюирование смесью вода:МеС№ТРА от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 181 в виде его ТРА соли. ЖХ-МС для ссылочного примера 181 (условия Ό): 1в=1,91 мин, т/е=351,2 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схемах 46, 47 и 48.
Таблица XXIV
Примеры (Данные ЖХ-МС. наблюдаемый МН+, время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
182 АА- МН*:421.2, 2.07 мин.О 183 ΜΗ*:3ί3.2, 1.96 мин, Ц 184 МН* :401.2,2.01 мин.Ц
185 'Ш-г 186 ии Α„χ~· 187
МН0353Д 1.98мин.О МНА325.0, 1.85 мин. О МН*:388.О, 1.74 мин, В
188 χΖ1 УХ 189
МНЛ367.0,2.02 мин,Π МНЛ339.0, 1.87 чин,Е>
Примеры 182-189 являются ссылочными.
р)вС)РС1. пир. РзС^сОгН д
121 АсОН р/ \
МВос
ттрАА, тел 121 ТРА. ОСМ (4]В0СгО.ТВА ($| К3СО3, МеОН
Сталия 1
Схема 49
Сталия 3
Пр Ι9Ο
Стадия 1. Трифторуксусный ангидрид (2,34 мл, 16,85 ммоль) добавляют по каплям к раствору анилина (5,5 г, 14,24 ммоль, схема 10) и триэтиламина (2,39 мл, 17,1 ммоль) в ЭСМ (30 мл) при 0°С. После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь гасят насыщ. водн. NаΗС0з и разбавляют посредством ЕЮАс. Органический слой сушат над №-ь804 и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество (6,0 г), которое растворяют в ЭСМ (10 мл) и перемешивают с ТРА (2 мл) в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в концентрированной Н2§04 (9 мл). После охлаждения до 0°С смесь дымящая ΗNΟз/конц. Н2§04 (1,26 мл/3 мл) медленно добавляют при помощи капельной воронки. Через 40 мин, реакционную смесь осторожно гасят насыщ. водн. NаΗС0з и разбавляют посредством ЕЮАс. Водный слой экстрагируют (3х) и объединенные органические слои сушат над №-ь804 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ЭСМ (100 мл), и добавляют триэтиламин (7,93 мл, 56,56 ммоль) и ди-третбутилкарбонат (3,09 г, 28,28 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при КТ реакционную смесь гасят насыщ. водн. Ν^Ο и разбавляют посредством ЕЮАс. Органический слой сушат над №2804, концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают обработке хроматографией на силикагеле (градиентное элюированием смесью гексаны:ЕЮАс от 80:20 до 75:25), получая смесь ацетилированного и деацетилированного продукта. К раствору этой смеси в МеОН (100 мл) при КТ добавляют раствор К2С03 (5 г, 36 ммоль) в воде (20 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь гасят 1 М НС1(водн.) и разбавляют посредством ЕЮАс. Органический слой сушат над №ь804 и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт (3,3 г, 54%).
- 69 025120
Стадия 2. К раствору продукта со стади 1 (600 мг, 1,39 ммоль) в смеси ЕЮАс/ЕЮН (10 мл/10 мл) добавляют 5% РФ/С (300 мг) и полученную смесь встряхивают в шейкере Парра в течение 4 ч в атмосфере Н2 при давлении 45 фунт/дюйм2. Катализатор отфильтровывают через целит и остаток промывают ЕЮАс, и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают обработке хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 95:5 до 90:10), получая продукт (377 мг, 68%).
Стадия 3. К раствору продукта со стадии 2 (150 мг, 0,37 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляют 3,3,3трифторпропионовую кислоту (0,032 мл, 0,37 ммоль) и хлорангидрид бис-(2-оксо-3оксазолидинил)фосфиновой кислоты (188 мг, 0,74 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при КТ летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток подвергают обработке хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексаньгЕЮАс от 60:40 до 30:70), получая смесь амидов (102 мг, 54%). Эту смесь растворяют в ледяной АсОН (2 мл) и нагревают до 130°С в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование, смесь вода:МеС№ТРА от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 190 в виде его ТРА соли. ЖХ-МС для ссылочного примера 190 (условия Ό): 1К1,29 мин, т/е=394,2 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 49.
Таблица XXV
Стадия 1. Тиофосген (0,320 мл, 4,21 ммоль) медленно добавляют в двухфазную смесь насыщен. водн. NаНСО3 и раствора дианилина (1,566 г, 3,90 ммоль, схема 49, стадия 2) в ЭСМ (15 мл). Через 1 ч при КТ, фазы разделяют и водный слой экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные органические слои промывают насыщ. водн. NаНСО3, насыщенным раствором соли, затем сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая тиомочевину (1,604 г, 93%).
Стадия 2. Карбонат калия (750 мг, 5,43 ммоль) добавляют к раствору тиомочевины со стади 1 (1,604 г, 3,62 ммоль) в ЭМЕ (18 мл) при КТ. Через 10 мин добавляют раствор метилиодида (0,23 мл, 3,68 ммоль) в ОМЕ (2 мл) на протяжении 10 мин и реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин. Реакционную смесь гасят насыщ. водн. NаНСО3 и разбавляют посредством ЕЮАс, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют при пониженном давлении (1,725 г). Остаток подвергают обработке хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексаны:ЕЮАс от 100:0 до 60:40), получая тиометилмочевину (846 мг, 51%).
Стадия 3. Мета-хлорпероксибензойную кислоту (72%, 150 мг, 0,63 ммоль) добавляют при КТ к раствору тиометилмочевины со стадии 2 (100 мг, 0,21 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Через 2 ч, смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщ. водн. NаНСО3 (2х), насыщенным раствором соли, и сушат над Мд§О4 и концентрируют при пониженном давлении, получая остаток (150 мг), который затем подвергают обработке хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование, смесь вода:МеС№ТРА от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 196 в виде его ТРА соли. ЖХ-МС для ссылочного примера 196 (условия Ό): Д=1,41 мин, т/е=390,0 (М+Н).
- 70 025120
Схема 51
Стадия 1. Раствор оксона (пероксимоносульфат калия, 3,2 г, 5,20 ммоль) в воде (10 мл) добавляют при КТ к раствору тиометилмочевины со схемы 50, стадия 2 (755 мг, 1,65 ммоль) в МеОН (10 мл). Через 1 ч, смесь фильтруют через целит, осадок на фильтре промывают ЕЮАс и фильтрат разбавляют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщ. водн. NаНСОз, сушат над М§§04 и концентрируют при пониженном давлении, получая промежуточный продукт (681 мг) с выходом 84%.
Стадия 2. С продукта со стади 1 (93 мг, 0,19 ммоль) снимают защиту, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь, стадия 2. После снятия защиты полученный остаток концентрируют в вакууме, и добавляют триэтиламин (0,132 мл, 0,95 ммоль) и фенол (90 мг, 0,95 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в течение 22 ч, затем охлаждают до КТ. Остаток подвергают обработке хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование, смесь вода:МеС№ТРА от 90:10:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 197 в виде его ТРА соли. ЖХ-МС для ссылочного примера 197 (условия Ό): 1^=1,78 мин, т/е=404,2 (М+Н).
Нижеследующие примеры получают, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 51, заменяя фенол на стадии 2 тиофенолом или анилином соответсвенно.
Таблица XXVI
Примеры (Данные ЖХ-МС. представленные для каждого соединения: наблюдаемый
МН+, время удерживания согласно ВЭЖХ и способ ЖХ-МС)
198 9, 1 199 9. X
ΜΗ*:420.ϋ, 1.76 мин.Ц МН*:40Э.2,1.64 минЛ>
Примеры 198 и 199 являются ссылочными.
Стадия 1. К суспензии 4-хлор-5Н-пирроо[3,2-й]пиримидина (1,53 г, 10,0 моль) в 30 мл ТГФ добавляют порциями NаН (560 мг, 14,0 ммоль, 60% в минеральном масле) в атмосфере Ν2. После охлаждения смеси до 0°С добавляют бензилхлорметиловый эфир (1,71 мл, 13,0 ммоль). Затем смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч (контролируя посредством ТСХ, смесь 40% ЕЮАс/гексан). В реакционную смесь добавляют 8 мл безводного МеОН, а затем добавляют порциями NаН (400 мг, 10,0 ммоль, 60% в минеральном масле). Полученную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. После того как смесь погасят насыщ. ΝΉ4Ο, ее экстрагируют посредством ЕЮАс (3х). Органический слой промывают насыщ. NаНСОз(воДн.), насыщенным раствором соли, затем сушат (М§§04) и концентрируют. Хроматография на силикагеле (элюирование смесью 0-30% ЕЮАс/гексан) дает продукт, 5-(бензилоксиметил)-4-метокси5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин (2,36 г).
Стадии 2 и 3. 5-(Бензилоксиметил)-4-метокси-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин обрабатывают по схеме 31, стадий 2 и 3, получая продукт биарила.
Стадия 4. К раствору продукта со стади 3 (26 мг, 0,039 ммоль) в 8 мл ЭСМ добавляют суспензию А1С13 (52 мг, 0,39 ммоль) в 4 мл ЭСМ. После перемешивания смеси при КТ в течение 1,5 ч добавляют 3 мл воды. Реакционную смесь подщелачивают при помощи NаНСОз и экстрагируют ЭСМ (3х). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат (№2804) и концентрируют.
Сырой остаток очищают препаративной ТСХ (10% 2 Ν ΝΉ3 Ме0Н в ЭСМ), получая ссылочный пример 200 (10 мг). ЖХ-МС (условия Е): 1К=0,60 мин, т/е=441,0 (М+Н).
- 71 025120
Схема 53
Пример 201
Стадия 1. Анилин со схемы 10 и кислоту (позиция 3, табл. 1УЬ) подвергают реакции связывания, используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь стадия 1.
Стадия 2. В сосуд высокого давления, содержащий раствор амида со стадии 1 (181 мг, 0,28 ммоль) в ЕЮН (15 мл), добавляют 10% Р6/С (50% воды-тип Оеди55а). Сосуд плотно закрывают, откачивают и обратно заполняют Ν2 (3х). Затем сосуд откачивают и обратно заполняют Н2 (3х). В сосуде создают избыточное давление Н2 50 фунт/дюйм2, после чего его содержимое подвергают встряхиванию при КТ в течение 6 ч. Смесь продувают Ν2, фильтруют через целит и концентрируют. Сырой продукт очищают флешхроматографией (8Ю2: градиентное элюирование смесью гексан:ЕЮАс от 100:0 до 1:1), получая гидрокси-соединение (24 мг, 15%).
Стадия 3. Ссылочный пример 201 получают из продукта со стадии 2 (24 мг), используя способ, аналогичный способу, описанному на схеме 11Ь стадия 2. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией с обращенной фазой (С18: градиентное элюирование смесью Н2О:МеС№муравьиная кислота от 95:5:0,1 до 0:100:0,1), получая ссылочный пример 201 (11 мг, 51%) в виде формиатной соли.
Условия ЖХ/МС.
Способ А.
Колонка: Оет1т С-18, 50х4,6 мм, 5 мкм, полученная от РЬепотепех.
Подвижная фаза: А: 0,05% трифторуксусная кислота в воде. В: 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле.
Градиент: от 90:10 до 5:95 (А:В) за 5 мин.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
УФ-детектирование: 254 нм.
Е81-М8: сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией (Е81-ЬС/М8) осуществляют на системе РЕ 8С1ЕХ АР1-150ЕХ, масс-спектрометр с одним квадруполем.
Способ В.
Колонка: \Уа1ег5 8ипИге С-18 4,6х50 мм.
Подвижная фаза: А: 0,05% трифторуксусная кислота в воде.
В: 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле.
Градиент: 90:10 (А:В) в течение 1 мин, от 90:10 до 0:100 (А:В) за 4 мин, 0:100 (А:В) в течение 2 мин.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
УФ-детектирование: 254 нм.
Масс-спектрометр: Рштдап ЬСЦ Эио электрораспыление.
Способ С.
Колонка: АдПеп! Ζо^Ьаx 8В-С18 (3,0х50 мм) 1,8 мкМ.
Подвижная фаза: А: 0,05% трифторуксусная кислота в воде.
В: 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле.
Градиент: 90:10 (А:В) в течение 0,3 мин, от 90:10 до 5:95 (А:В) за 5,1 мин, 5:95 (А:В) в течение 1,2 мин.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
УФ-детектирование: 254 и 220 нм.
Масс-спектрометр: квадрупольный АдПеп! 6140.
Способ Ό.
Колонка: АдПеп! Ζо^Ьаx 8В-С18 (3,0х50 м) 1,8 мкМ.
Подвижная фаза: А: 0,05% трифторуксусная кислота в воде.
В: 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле.
Градиент: 90:10 (А:В) в течение 0,3 мин, от 90:10 до 5:95 (А:В) за 1,2 мин, 5:95 (А:В) в течение 1,2 мин.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
УФ-детектирование: 254 и 220 нм.
Масс-спектрометр: квадрупольный АдПеп! 6140.
Способ Е.
Колонка: АдПеп! Ζо^Ьаx 8В-С18 (3,0х50 мм) 1,8 мкМ.
Подвижная фаза: А: 0,05% трифторуксусная кислота в воде. В: 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле.
- 72 025120
Градиент: 90:10 (Ά:В) в течение 0,1 мин, от 90:10 до 5:95 (АВ) за 1,0 мин, 5:95 (АВ) в течение 0,36 мин.
Скорость потока; 2,0 мл/мин.
УФ-детектирование: 254 и 220 нм.
Мас-спктрометр: квадрупольный ЛдПеШ 6140.
Способ Е.
Колонка: АдПеп! Ζо^Ьаx 8В-С18 (3,0х50 мм) 1,8 мкМ.
Подвижная фаза: Ά: 0,05% муравьиная кислота в воде. В: 0,05% муравьиная кислота в ацетонитриле.
Градиент: от 90:10 до 5:95 (АВ) за 1,5 мин, 5:95 (АВ) в течение 1,2 мин.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
УФ-детектирование: 254 и 220 нм.
Масс-спектрометр: квадрупольный АдПеп! 6140.
Испытания.
Протокол, который используют для определения цитируемых ниже полезных показателей, описан, как следует ниже.
^ализ активности ВΆСЕ1, используя метод НТКЕ ЕКЕТ.
Реагенты.
Nа+-Άцетат рН 5,0.
1% Вгу-35.
Глицерин.
Диметилсульфоксид (ДМСО |ЭМ8О|).
Растворимый каталитический домен рекомбинантной человеческой ВΆСЕ1 (чистота >95%).
Мутантный пептидный субстрат АРР 8хе01кБ (^8Υ7-ЛРРкνе-Еи): ^8Υ7-ЕI8ЕVN^^ЛЕЕС-Εвропийамид.
Гомогенный анализ, основанный на времяразрешенном флуоресцентном резонансном переносе энергии, используют для определения значений 1С50 для ингибиторов растворимого каталитического домена ВΆСЕ1 человека. Этот тест позволяет контролировать увеличение флуоресценции при 620 нм, которое является следствием расщепления ферментом ВΆСЕ1 мутантного пептидного ЕКЕТ субстрата ΆΚΓ 8хеЙ1кБ (^8Υ7-ЕI8ЕΑ^^ЛЕЕС-Εвропий-амид). Этот субстрат содержит Ν-концевую часть Ο8Υ7, которая служит в качестве гасителя [флуоресценции] С-концевого Европий-содержащего флуорофора (испускание 620 нм). В отсутствии активности фермента, в этом испытании флуоресценция при 620 нм низкая и она возрастает линейно на протяжении 3 ч в присутствии неингибированного фермента ВΆСЕ1. Ингибирование расщепления ^8Υ7-АРРкνе-Еи субстрата, вызываемого активностью ВΆСЕ1, ингибиторами проявляется в виде подавления флуоресценции при 620 нм.
Варьируемые концентрации ингибиторов при 3х конечной желательной концентрации в объеме 10 мкл предварительно инкубируют с очищенным каталитическим доменом ВΆСЕ1 человека (3 нм в 10 мкл) в течение 30 мин при 30°С в реакционном буфере, содержащем 20 мМ №Ацетата рН 5,0, 10% глицерина, 0,1% Вгу-35 и 7,5% ДМСО. Реакции инициируют добавлением 10 мкл 600 нМ ^8Υ7-АРРкνе-Еи субстрата (конечная 200 нМ), получая конечный реакционный объем 30 мкл в 384-луночном Νιιικ НТКЕ планшете. Реакционные смеси инкубируют при 30°С в течение 1,5 ч. Затем считывают флуоресценцию при 620 нм на КиЬук1аг НТКЕ планшет-ридере (ВМС ЬаЫесБпо1од1е5), используя 50 мкс задержку, за которой следует 400 мс временное окно сбора данных. Значения 1С50 ингибиторов получают, используя метод линейной регрессии для анализа кривых концентрация-ответ. Затем из значений 1С50 вычисляют значения К1, используя, уравнение СБеп§-Ргико££, используя заранее определенное значение Кт, равное 8 мкМ для ^8Υ7-ЛРРкνе-Еи субстрата по отношению к ΕΆΟΕ1.
В этом ВΆСΕ-1 анализе были тестированы все соединения примеров по настоящему изобретению (за исключением примеров 8, 9, 10, 14Ь, 14с, 14й, 14е и 14ί) и они показали значения К1 меньше чем около 7,5 мкМ и выше чем около 0,5 нМ в этом тесте. Все соединения примеров, за исключением примеров 19, 40х, 98, 101 и 189, показали значения К1 меньше чем около 5 мкМ в этом тесте. Некоторые из соединений примеров показали значения К1 меньше чем около 4 мкМ в этом тесте; другие меньше чем около 3 мкМ в этом тесте; другие меньше чем около 2 мкМ в этом тесте; другие меньше чем около 1 мкМ в этом тесте; другие меньше чем около 500 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 300 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 200 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 100 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 50 нМ в этом тесте, другие меньше чем около 10 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 5 нМ в этом тесте. Соединение примера 45 показало значение К1 около 26 нМ в этом тесте. Соединение примера 47 показало значение К1 около 6,5 нМ в этом тесте.
^ализ активности ВΆСΕ-2.
Концентрацию, вызывающую 50% ингибирование очищенной человеческой аутоВΆСΕ-2 [1С50], для соединений-ингибиторов по настоящему изобретению определяют в тесте, используя метод анализа протеолиза с временным разрешением, который позволяет измерить гидролиз ЕКЕТ пептидного субстрата
- 73 025120 ^ЗΥ7-ЕIЗЕVN^^ЛЕЕС-Еи-амида (ВАСЕ-НТКЕ а88ау). ВАСЕ-опосредованный гидролиз этого пептида приводит к увеличению относительной флуоресценции (КЕИ) при 620 нм после возбуждения светом 320 нм. Соединения-ингибиторы, полученные при 3x желательной конечной концентрации в 1ж буфере для анализа ВАСЕ (20 мМ ацетат натрия рН 5,0, 10% глицерина, 0,1% Вгу-35), дополненном 7,5% ДМСО, предварительно инкубируют с равным объемом фермента аутоВАСЕ-2, разведенным в 1 буфере для анализа ВАСЕ (конечная концентрация фермента 1 нМ) в черных 384-луночных NυNС планшетах в течение 30 мин при 30°С. Реакцию протеолиза инициируют путем добавления равного объема ^ЗΥ7ЕIЗЕVN^^ЛЕЕС-Еи-амидного субстрата (конечная концентрация 200 нм, Кт=8 мкМ для 4 мкМ аутоВАСЕ-2), полученного в 1ж буфере для ВАСЕ анализа, дополненном 7,5% ДМСО, и инкубируют в течение 90 мин при 30°С. В этом тесте ДМСО присутствует при конечной концентрации 5%. После возбуждения лазером лунок с образцом при 320 нм сигнал флуоресценции при 620 нм собирают в течение 400 мс после 50 мкс задержки на ΚΟΕΥδΙαΓ НТКЕ планшет-ридере (ВМС ЬаЫесЬпо1од1е8). Необработанные данные КЕИ нормируют к максимальному (1,0 нМ ВАСЕ/ДМСО) и минимальному (без фермента/ДМСО) значениям КЕИ. 1С50 определяют анализом методом нелинейной регрессии (сигмовидная кривая доза-ответ, переменной крутизны) данных ингибирования, выраженных в процентах, при минимальном и максимальном значениях, определенных как 0 и 100 процентов соответственно. Аналогичные 1С50 получают при использовании необработанных данных КЕИ. Значения К1 вычисляют, исходя из 1С50, используя уравнение СЬепд-Рги8оГГ.
В этом ВАСЕ-2 анализе были тестированы все соединения по настоящему изобретению, представленные примерами их получения, за исключением следующих примеров: 2, 3,4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14Ь, 14с, 146, 14е, 14Г, 15, 16, 17, 19, 40а, 40Ь, 40еа, 40Ь, 40о, 40р, 40ц, 40и, 40^, 40х, 40у, 40аа, 40аи, 40сс, 40со, 40ср, 40су, 40б), 40ду, 40д^ 40Ьа, 40ЬЬ, 40Ьс, 40Ш, 41, 43, 45, 49, 60, 61, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 105, 108, 109, 115, 116, 117, 122, 123, 125, 130Ь, 137, 138, 143, 145, 161Ь, 176, 179, 182, 189, 192, 194, 195, 199. Из соединений примеров по настоящему изобретению, которые были тестированы в этом ВАСЕ-2 анализе, все показали значения К1 меньше чем около 900 нМ и выше чем около 0,04 нМ в этом тесте. Все соединения примеров, которые были тестированы в этом анализе, кроме примеров 40ех, 40бо, 160, 161а, 164 и 197, показали значения К1 меньше чем около 500 нМ в этом тесте. Некоторые из соединений примеров показали значения К1 меньше чем около 200 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 100 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 50 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 25 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 10 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 5 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 1 нМ в этом тесте; другие меньше чем около 0,5 нМ в этом тесте. Соединение примера 47 показало значение К1 около 1 нМ в этом тесте.
Неожиданно было установлено, что новые производные иминотиадиазиндиоксида по настоящему изобретению проявляют свойства, которые, как предполагают, определяют возможность их применения в качестве ингибиторов ВАСЕ и/или разработки различных способов с их использованием.
Кортикальный АЗ.
Производные иминотиадиазиндиоксида по настоящему изобретению, как было обнаружено, неожиданно и преимущественно проявляют повышенную эффективность в снижении продуцирования АЗ40 в коре головного мозга в сравнении с их аналогами иминопиримидона. Для подтверждения вышесказанного используют нижеследующие способы. Результаты представлены в таблице ниже.
Взятие образца ткани у крыс.
Крыс линии СО, самцов (~100 г; Сг1:СЭ(ЗЭ); СЬаг1е8 КЕег ЬаЬогаког1е8, Кшд8коп, ΝΥ) размещают в клетки группами и подвергают акклиматизации в виварии в течение 5-7 дней до использования в исследовании. Соединения применяют в виде композиций, содержащих 20% гидроксипропил-βциклодекстрина, и вводят перорально крысам, объем дозирования 5 мл/кг массы тела. Через 3 ч после введения лекарственного средства, крыс умерщвляют избытком СО2. Головной мозг извлекают из черепа и незамедлительно замораживают, используя сухой лед. Все ткани хранят при -70°С до количественного определения АЗ.
Определение уровней А340 в коре головного мозга крыс методом ЕЫЗА.
Определение эндогенного А31-40 (А340) в кортикальном слое крыс опиралось на антитело 585 (АЬ585, ВюЗоигсе), каталожный № Ν0Ν0585), которое специфически распознает Ν-концевую последовательность А340 грызуна, и моноклональное антитело, С2-10, которое специфически распознает свободный С-конец А340. АЬ585 метят биотином (Ь-АЬ585), сначала подвергая экстенсивному диализу образец антитела против РВЗ (рН 7,8) для удаления примесей, с последующим разведением до концентрации белка между 1 и 2 мг/мл. Е2-Ыпк Зи1Го-ЖЗ-ЕС-Вюкш (Иегсе) растворяют в РВЗ (рН 7,8) при концентрации 1 мг/мл непосредственно перед использованием. АЬ585 метят Е2-Ыпк Зи1Го-NНЗ-^С-биотином, используя соотношение биотин: антитело, путем инкубации при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию мечения гасят добавлением 1,0 М глицина до конечной концентрации 0,1 М, за которым следует инкубация в течение 10 мин при комнатной температуре. Глицин удаляют экстенсивным диализом против РВЗ.
- 74 025120
Использование иммуноанализа на основе технологии Ьитшех для определения кортикального Άβ40 у крыс требует, чтобы антитело 02-10 было помечено Вю-Р1ех СООН Веаб 25 (Βίο-Раб 1аЬога1опек каталожный номер 171506025). Антитело связывают с микросферами, используя Вю-Р1ех Атте Соир1шд Набор (Вю-Каб) согласно рекомендациям производителя.
Уровни Άβ40 в кортикальном слое крысы измеряют из экстрактов коры головного мозга отдельной крысы в гуанидине НС1, используя иммунологический анализ на основе технологии Ьитшех. Головной мозг крыс оттаивают кратковременно при 37°С и удаляют области как среднего мозга, так и заднего мозга. Оставшееся вещество, состоящее, в основном, из коры головного мозга (~800 мг), подвергают процедуре экстракции гуанидином. Кору головного мозга добавляют в 2-мл пробирку ВюРиг (Эппендорф) вместе с 6,35 мм покрытым хромом стальным шариком и 1,0 мл содержащего сахарозу буфера, для гомогенизации (20 мМ НЕРЕ8 [рН 7,5], 50 мМ КС1, 50 мм сахароза, 2 мМ ЕЬТА, 2 мМ Е0ТА, дополненного полными ингибиторами протеаз [КосНе, без ЕЬТА|). Затем образцы гомогенизируют путем перемешивания в течение 1,5 мин при 30 циклов/с в тканевом смесителе ММ300 (КексЬ®). Полученный кортикальный гомогенат экстрагируют посредством гуанидина-НС1, смешивая 67 мкл гомогената с 133 мкл 5 М Гуанидина НС1, 50 мМ Тпк НС1 (рН 8,0). Для максимизирования эффективности экстракции Άβ, образцы встряхивают и затем подвергают обработке ультразвуком в течение 2 мин на бане со льдом, используя ультразвуковой аппарат с чашеобразным раструбом ИНгакотск ХЬ в режиме энергопотребления 8 (Неа1 8ук1етк, 1пс.). Нерастворимое вещество удаляют ультрацентрифугированием, используя ротор ТЬА-55 в настольной центрифуге ТЬ-100 (Весктап) при 100000хд в течение 30 мин. Затем полученный супернатант либо подвергают разведению 1:10 в 5 М гуанидине НС1, 0,05 М Тгк НС1 (рН 8,0) для анализа на белок (ВСА рго1ет аккау, Р1егсе ВюсЬетюак), либо анализируют, в неразбавленном виде, на уровень Άβ40. Ьитшех анализ Άβ40 грызуна осуществляют следующим образом. Сначала 96-луночные фильтровальные связывающие планшеты (МгШроге, каталожный символ М§ВУИ12) увлажняют 100 мкл 1х ЬА()40 буфера (0,05 М НЕРЕ8 [рН 7,5], 0,2% В8А, 0,2% Ттееп-20, 0,15 М №С1) путем вакуумной фильтрации на устройстве для одновременной фильтрации 96-лунок Мбброге. Дно планшета плотно закрывают и в каждую лунку добавляют 100 мкл 1х ЬА()40 буфера, с последующим добавлением 50 мкл каждого из 0210:СООН микросфер (1000 микросфер/лунка) и 50 мкл Ъ-АЪ585 при 0,5 мкг/мл в 1х ЬА()40 буфере. Гуанидин НС1 добавляют к синтетическим стандартам Άβ40 грызуна для осуществления контроля над возможным воздействием гуанидина, присутствующего в экстрактах головного мозга, на ход анализа. В каждую лунку добавляют десять микролитров кортикального экстракта, стандартов Άβ40 грызуна или кортикального экстракта белка-предшественника амилоида от мышей-нокаутов (для определения фоновой иммунореактивности). Планшеты закрывают и инкубируют на протяжении ночи при 4°С. После инкубации лунки осветляют в вакууме и промывают дважды 100 мкл 1х ЬА()40 буфера на фильтрационной установке Мбброге. Конъюгированный с фикоэритрином стрептавидин (РЕ-стрептавидин, ВюКаб) для обнаружения связанного Ъ-АЪ585 разводят в 100 раз в 1х ЬА()40 буфере и 50 мкл добавляют в каждую лунку и инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре при встряхивании. Несвязанный РЕстрептавидин удаляют тремя промывками по 100 мкл буфера для анализа цитокинов (ВюКаб). Отмытые микросферы ресуспендируют в 125 мкл буфера для анализа цитокинов при встряхивании на шейкере для микропланшетов. Планшеты считывают на ВюР1ех иммуноанализаторе (ВюКаб) в режиме 40 микросфер на считываемую область и верхним пределом параметра ΌΌ да1е установленным 10000. Необработанные данные флуоресценции анализируют, используя метод нелинейной регрессии, и экстраполяцией стандартной кривой получают абсолютные уровни Άβ40, используя программное обеспечение ОгарНРаб Рпкт 4.0.2. Άбсолютные количества Αβ1-40 выражают в виде пикограммов на микрограмм белка. Значения изменения, в процентах, для каждого соединения вычисляют путем нормирования среднего абсолютного кортикального уровня Άβι-40 в каждой группе крыс, обработанной соединением, к среднему, абсолютному кортикальному уровню Άβι-40 в группе, обработанной наполнителем. Сравнительные результаты представлены в таблице ниже. ΝΈ1 означает не тестированы.
- 75 025120
Соединения примеров 45, 46, 52 и 40а1 являются ссылочными.
Изменение в кортикальном АЩ() у крыс через 3 часа после пероральной дозы соединения 10 мг/кг
Нмнногнадиизин/гноксп.! . Иминопирнмпдннон
Пр.# (позиция) Структура ВАСЕ-1, ОДим) ВАСЕ-2, Κι(ημ) Изменение а кортикальном Ар40? крыс . Структура Изменение в кортикальном А04ОУ крыс
„н Γ инАЛ 0.949 /-ΝΗ Г ,,.,Ак^снэ
34 Ямг 0.22 -51% βί ЯА -19%
сГ 3, сн3 0 с( \ сн» Р
о ΝΗ ΝΗ
26 У-ΝΗ 0 С Г3с ΓΧ ΗμΆ'^ РО’0 Λ Ά 6 Ρ 1.261 2.46 -33% Р3С -νΛ'0Η> 0%
25 У-мн σί Τ СН . ΉΝ^'Ν' -> 1.753 0.37 -49% У-мн Ρ ί ΝΗ гйС -11%
(_ СНз 0 \ сн’ Р
О У-ΝΗ нАг,,сн. 10 а У—ΝΗ X-
36 — -25% 40 / ΝΤ
\а=ч , сн3 Ь 4.85 Км \=ь 0
40Ш О У-ΝΗ На/ У. У ζ меО р ΝΚ Т, нА-™’ *\ 6нэ Ь Р Е05 2.15 -38% о У-ΝΗ /*=/ у. 10 \ МеО / ΝΗ ~^нуА-СНз Р +5%
о ΝΗ V. ΝΗ
35 Хр у сн3 0 >.ύ 0.45 ΝΤ Ν==/ у_ 10 С ΝΤ
173 о У—ΝΗ ρί ΝΗ { ηνΆ'°+ Мл° 4.88 0.47 -27% А Ρί МН {ХЧ-сиз -3%
\ ОНа О Р \ сн3 и
ΟΝ ΟΝ
45 О ΝΗ 25.6 ΝΤ о ΝΗ X -5%
/ ΛΗΝ Ν ΝΤ о Н1П/
3
ί ио Ρ'ν)
ρ ΟΝ ρ ΟΝ
46 Λ__ΐ ΝΗ ιί Д.Ж Ν 46 8.23 ΝΤ Р л ΝΗ X ^ΗΝ Ν ΝΤ
5Χ 5Ζ ρΆο
/ /
ρ=\ 2.387 о
52 ΝΜ ΝΗ — -53% ΝΗ -54%
,ΗΜ'Ά'' 0.37 с ΪηνΆ
01 ί О С1
40а1 0 У-ΝΗ Κ=/ У \ 1Аи- -ч ΗήΓΤΑ 1.64 1.99 -51% /—ΝΗ Л\ > V** \ ΝΗ 1 ГЯ
МеО бН3 О Р Мей \ СИз Ρ
Двунаправленная проницаемость на культуре клеток Сасо-2.
Было установлено, что соединения по настоящему изобретению обнаруживают неожиданно пониженную склонность к оттоку при содействии Р-гликопротеина (Р-др) в сравнении с соединениями, содержащими часть иминопиримидинона, которые, в общем-то, структурно идентичны. Р-др обнаружен, среди других его месторасположений в тканях организма, в гематоэнцефалическом барьере, и снижение подверженности к оттоку при содействии этого белка является желательной характеристикой соединений-препаратов центрального действия (А. 8сЫике1 АФуаисеФ Эгид ОеПуегу Ке\те\У5 1999, 36, 179-194). Следующие способы используют для подтверждения вышесказанного. Результаты представлены в таблице ниже.
Двунаправленная проницаемость на культуре клеток Сасо-2.
Двунаправленную проницаемость в отношении потенциала оттока с потенциалом оттока выбранных соединений по настоящему изобретению в сравнении с, в общем-то, структурно идентичными иминопиримидинонами (сообща называемые испытуемыми соединениями, и представленные в таблице ниже) оценивают, используя клеточную линию Сасо-2. Клетки Сасо-2 поддерживают в ЭМЕМ (модифици- 76 025120 рованная по способу Дульбекко среда Игла), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 1% незаменимых аминокислот, 2 мМ Ь-глутамина, и 1% пенициллин-стрептомицина, в инкубаторе при ~37°С в атмосфере 5% СО2 и относительной влажности около 90%. Среду клеточной культуры меняют три раза в неделю. Монослои Сасо-2 клеток выращивают на полиэтилентерефталатных фильтрах, используя 24луночные планшеты для выращивания эпителиальных клеток ВИ Ра1сои™ (швей агеа 0,33 см2, размер пор 1 мкм; ВИ Вюзиеисез, ВебТогб, МА). Культурную среду планшета меняют через день до использования в эксперименте по переносу (21-28 дней после посева).
Буфер для переноса (ТМ) представляет собой сбалансированный солевой раствор Хэнкса (Μδδ) с 10 мМ ΗΕΡΕδ и 25 мМ глюкозы (рН 7,4) для дозирования и ТМ с 4% бычьего сывороточного альбумина для приемника (рН 7,4). Двунаправленную проницаемость испытуемых соединений тестируют при концентрациях 1, 10 и 100 мкМ, и ее измеряют в трех экземплярах при 2-часовой инкубации. Целостность монослоя клеток контролируют, измеряя трансэпителиальное электрическое сопротивление до и после проведения эксперимента и проницаемость флуоресцентного красителя - ЬисгТег Уе11о\у (БУ) после проведения эксперимента, инкубируя в течение 1 ч. Испытуемые образцы анализируют, используя ЖХМС/МС [сочетание жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии], и концентрацию ЬУ измеряют, используя аналитический планшет-ридер Регкт Е1тег 7000 Р1и8 Вю (ЛУаННат. МА) при длинах волн возбуждения и испускания 485 и 538 нм соответственно.
Кажущуюся проницаемость, значения извлечения и коэффициент истечения вычисляют, используя следующие уравнения:
Коэффициент _ Р»РР_ВЦ°АР истечения Рарр_ αριοβι.
Со Лпн| Накопленное количество в приемнике
Общее извлечение (%) = х 100 + -—-—............... х 100
Со
Со*Уо где 6С|</б1 - крутизна кривой (тангенс угла наклона) аккумулятивная концентрации в камереприемнике - время инкубации (мкМ-с-1);
СоЬг - концентрация донора (мкМ) сразу после дозирования;
С6, конечн. - концентрация донора (мкМ) в конце инкубации; δ - площадь поверхности мембраны (см2);
Уи - объем камеры-донора (мл);
Ук - объем камеры-приемника (мл);
Рарр_ВцоАР - проницаемость в направлении переноса от базолатеральной (стороны) (ВЬ) к апикальной (стороне) (АР);
Рарр_АРто вь - проницаемость в направлении переноса от АР к ВЬ.
Оценка ингибирования Р-др оттока, используя анализ даунаправленной проницаемости на культуре клеток Сасо-2.
Для оценки соединений, представленных в таблице ниже, в качестве потенциальных субстратов Рдр осуществляют предварительное исследование, используя анализ двунаправленного переноса в клетках Сасо-2. Дигоксин используют в качестве детектируемого субстрата Р-др. 3Н-дигоксин дозирующий раствор получают путем разведения исходного раствора дигоксина в ДМСО посредством ТМ и/или растворами ингибитора и титрования 3Н-дигоксином (конечная концентрация дигоксина составляла 5 мкМ при радиоактивности 0,5 мкКи/мл). Две концентрации испытуемых соединений (5 и 50 мкМ) получают путем разведения исходного раствора в ДМСО посредством ТМ (рН 7,4). Двунаправленную проницаемость 3Ндигоксина в клетках Сасо-2 в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения в качестве ингибитора измеряют, как описано в разделе двунаправленная проницаемость на культуре клеток Сасо-2, представленном выше. Общую радиоактивность для каждого образца считывают, используя жидкостной сцинтилляционный анализатор Раскагб 2250СА.
Примеры 45, 46, 52 и 40а1 являются ссылочными.
Ингибирование оттока дигоксина, в процентах, вычисляют, используя следующее уравнение:
η ингибитор η ингибитор
Т. , пг /4 арр ΒΐΛοΑΡ “' &рр
Ингибирование, % = (1 -——-— --— } 100
Раор _ ВЦоАР — Рарр _ АР1оВ1_ где Рарр_Вь к АР - проницаемость дигоксина в направлении переноса от ВЬ к АР;
РаРР ар к вь - проницаемость дигоксина в направлении переноса от АР к ВЬ;
Рэд-вш\р - проницаемость дигоксина в присутствии ингибитора в направлении переноса от ВЬ к АР. Проницаемость диоксина в присутствии ингибитора в направлении переноса от АР к ВЬ.
- 77 025120
Проницаемость (АР--»ВЕ) и соотношение оттока в клетках Сасо-2 (АР апикальная, ВР - базолатеральная)
Имикотиадиазиндиоксид Нминопиримидннон
Пр. ’лошция Структура Сасо-2 АР-ВЬ (нм/с) Сасо- 2 Соотнош?-ине оттоке Соединение # Саео-2 АР—ΒΙ (нм/с) Сасо- 2 Соотношение оттока
34 чад сУ Ч сн> ° 118 3.1 НН о ФУ ад адчд 0 ΝΑ
26 ΝΗ р 89 2.9 ад т сн, N=< р,с 'ЧЧ3' 0 17 11.3
25 /Рад мЧ'™3 Р Оадг 128 2.4 Ч_ ΝΗ /-ΝΗ 1 гы О ?ЛадУ3 Ч сн, 22 10,6
Зй ΝΗ /~КН 1 Γύ +--( нг./'-ч'™ / дччч 54 3.3 °л_ ΝΗ адчн л ™ ад Ул_и| Ν а ч адьад я 11 12,9
40сН °й ΝΗ X ГН, м=/ нады'скз V.ν \_/Чадг° МесГ 14 /*% ° 136 2.0 Ч_ 04 44-·=+ Р МеО р у 65 3.2
35 Т ΝΗ /=( V» вн-ЛГ ’ У) Су-кд*0 / СИ, О 151 2.1 чад 0 ΝΑ
173 ΝΗ . /~ЧН Г X ен, м=/ ул нн-^н14’- V? СУкЦХ / с»! 0 126 2.2 УЧиЛсн, рфад 25 6.1
0Ν
45 V-/ ΝΗ Οην'τΓ адч0 226 1.4 Сад мн 1 . ΓΧην м ΑΛ 174 2.6
р /сн ад
46 4/' ΝΗ Υτην'^ν'' - О 189 1.9 Х-? ΝΜ Чх 136 2.6
У /
52 0 ΝΗ Γ8!ΗΝΛΝ< т*ад^-зго а - Ь 278 1.6 ад г. Ρ\ΗΝ N 153 2,4
40а| Ь-ΝΗ 1Ϊ сн /Ч аднг/ЧгСНз 4 ) ГУ-С.?’0 №4ν ад&д 133 1.8 ΝΑ
Стабильность в растворе.
Производные иминотидиазиндиоксида по настоящему изобретению, как было установлено, неожиданно и преимущественно демонстрируют повышенную стабильность в растворе (например, резистентность к гидролизу) по сравнению со структурно подобными иминопиримидинонами. В подтверждение вышесказанному используют нижеследующие сравнительные способы исследования. Результаты последних представлены в ссылочных примерах А и В ниже.
Получают 1,05 мг/мл исходный раствор (5 мл) примера 45 в МеОН. Из исходного раствора отбирают 1,25 мл и разводят до 25 мл путем добавления 23,75 мл смеси 10 мМ фосфатный буфер (рН 7,4)/МеОН (70/30 об./об.). Этот новый раствор делят на три. Один раствор инкубируют при 4°С, другой инкубируют при 25°С и третий инкубируют при 40°С. Каждый раствор анализируют посредством ЬС/М8 по истечении 1, 2, 6 дней инкубирования соответственно и сравнивают со стандартной калибровочной кривой для примера 45.
Ссылочный пример А. Сравнительные исследования стабильности для ссылочного примера 45 и соединения Ζ.
В нижеприведенном исследовании измеряют стабильность в растворе соединения ссылочного примера 45 и сравнивают со стабильностью в растворе соединения Ζ. Соединение ссылочного примера 45
- 78 025120 представляет собой производное иминотиадиазиндиоксида по настоящему изобретению. Соединение Ζ представляет собой соответствующее производное иминопиримидинона. Структуры соединения ссылочного примера 45 и соединения Ζ показаны ниже. Исследования осуществляют в водном рН 7,4 буфере, содержащем метанол, при 4, 25 и 40°С. При 4°С по истечении 6 дней соединение ссылочного примера 45 демонстрировало 0,93% деградации, в то время как соединение Ζ демонстрировало 18,3% деградации уже через 1 день. При 25°С соединение ссылочного примера 45 демонстрировало 7,4%сдеградации по истечении 6 дней, в то время как соединение Ζ демонстрировало 53,87% деградации. При 40°С соединение ссылочного примера 45 демонстрировало 30,71% деградации спустя 6 дней, в то время как соединение Ζ демонстрировало 79,93% деградации уже через 1 день.
Пример 45 Соединение Ъ (патент США 20060111370)
Стабильность в растворе для Пр. 45 при рИ 7,4
Условие 1 4°С
Номер партии | 7
Время, дни 1 Исходный 1 Г 2 6
Анализ (Площадь %> 99,62 99,69 99,04 98,89
Условие 25°С
Анализ (Площадь %) 99,82 98,45|96,07 92,43
Условие 40°С
Анализ (Площадь %) 99,82 96,32 89,70169,11 -
а: результаты по нормированию площади ОТ) = не обнаружено. (-) означает >20% деградации
Стабильность в растворе для Соединения Ζ яри рН 7,4
Условие 4°С
Номер партии 7
Время, дни Исходный! 1 2 6
Анализ (Площадь %) 88,15 69,84 - - ' -
Условие 25°С
Анализ {Площадь %) 188,15 34,28 _ _ _
Условие 40°С
Анализ (Площадь %) 88,15 8,22
а: аппроксимативные КАТ для родственных соединений. Результаты по нормированию площади. ОТ) = не обнаружено. (-) означает >20% деградации
Исходные растворы испытуемых соединений получают путем растворения около 3 мг каждого соединения в 3 мл ацетонитрила. Стандарты для испытуемых соединений получают путем разбавления 1 мл исходного раствора еще 4 мл ацетонитрила. Эти стандарты хранят при 4°С. Образцы получают путем
- 79 025120 разведения 1 мл исходного раствора 4 мл 50 мМ фосфатного буфера рН 7,4. Эти образцы хранят при 25°С в отсутствии света. Стандарты и образцы анализируют посредством ЖХ/МС в начальной стадии и на день 1, день 4 и день 6.
Условия ВЭЖХ.
Подвижная фаза А: Буфер, 10 мМ ацетат аммония рН 5:метанол (90:10).
Подвижная фаза В: Буфер, 10 мМ ацетат аммония рН 5:метанол (10:90).
Колонка: Ζοιίχιχ 5Β-Ρ1κήυ1 4,6х50 мм, 1,8 мкм.
Температура колонки: 40°С.
Скорость потока: 0,8 мл/мин.
Градиент
Время (мин.) % в
0 40
9 100
11 100
Детекторы: УФ при 220 нм и 236 нм.
МС, электрораспылительная ионизация, режим регистрации положительных ионов, для идентификации только в конечный момент времени.
Термины, сообщаемые в нижеприведенных таблицах, имеют следующие значения.
Площадь % - интегрирование пика, полученного согласно ВЭЖХ, с помощью программного обеспечения 'Ма!сге Нтртхсг II.
ККТ представляет собой относительное время удерживания нового продукта по сравнению со стандартом испытываемого соединения.
Формула для расчета ККТ представляет собой
Время удерживания нового продукта
Время удерживания стандарта
М+1 представляет собой массу, наблюдаемую с учетом протонизации (+1 массовая единица).
ΝΟ означает, что пик не обнаруживается УФ-детектором.
* Означает, что ион не обнаруживается масс-спектрометром.
Ссылочный пример В. Сравнительные исследования стабильности ссылочного примера 47 и соединения Υ.
В нижеследующем исследовании, измеряют стабильность в растворе соединения ссылочного примера 47 и сравнивают со стабильностью в растворе соединения Υ. Соединение ссылочного примера 47 представляет собой производное иминотиадиазиндиоксида по настоящему изобретению. Соединение Υ представляет собой соответствующее производное иминопиримидинона. Структуры соединения ссылочного примера 47 и соединения Υ показаны ниже. Исследования осуществляют в рН 7,4 буфере при 25°С. В этих условиях соединение ссылочного примера 47 демонстрировало 0% продукта гидролиза по истечении 6 дней эксперимента, в то время как соединение Ζ показало 12,45% продукта гидролиза.
- 80 025120
Пример 20. ММ свободного основания = 374,09.
1 [Описание ЕЕТ М+1 Площадь Площадь Площадь Площадь
1 1 пика %, %, день %, день %, день
Стан- дарт Пример 47 1,00 375,10 исходная ~98[Тз~~ 1 _ 98,55 4_ 98,52 _6 _ 98,52
Неиз- зестн. 1,49 А 1,47 1,45 1,48 1,48
Образец при рН Пример 47 1,00 375,10 98, 55 98,56 98,53 98,53
7,4 Неиз- вестн. 1,49 * 1,45 1,44 1,47 1,47
Соединение Ϊ: ММ свободного основания = 338,12
Описание пика ЕЕТ М+1 Площадь %, исходная Площадь %, день 1 Площадь %, день 4 Пщадь %, день 6
Стан- дарт Соединение У 1, 00 339,15 100,0 100,0 100,0 100,0
Образец при рН Соединение Υ 1,00 339,10 99,36 96,89 93,02 87,55
7,4 Продукт гидро- лиза 0,76 357,10 0, 64 3,11 6,98 12,45
Хотя настоящее изобретение описано выше на конкретных примерах, иллюстрирующих варианты его осуществления, средним специалистам в данной области техники очевидна реализация его различных альтернатив, модификаций и внесения других изменений. В связи с вышесказанным подразумевается, что все такие альтернативы, модификации и изменения не выходят за рамки существа и объема настоящего изобретения.

Claims (53)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его таутомер структурной формулы
  2. 2. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (АЗ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его таутомера.
  3. 3. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1 или его таутомера.
  4. 4. Фармацевтически приемлемая соль по п.3, где указанную соль выбирают из ацетата, аскорбата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, фумарата, гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, лактата, малеата, метансульфоната, нафталинсульфоната, нитрата, оксалата, фосфата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата и толуолсульфоната.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (АЗ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.3, 4.
  6. 6. Соединение или его таутомер структурной формулы
  7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (АЗ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.6 или его таутомера.
  8. 8. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.6 или его таутомера.
  9. 9. Фармацевтически приемлемая соль по п.8, где указанную соль выбирают из ацетата, аскорбата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, фумарата, гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, лактата, малеата, метансульфоната, нафталинсуль- 81 025120 фоната, нитрата, оксалата, фосфата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата и толуолсульфоната.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Άβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.8, 9.
  11. 11. Соединение или его таутомер структурной формулы
  12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Άβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.11 или его таутомера.
  13. 13. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.11 или его таутомера.
  14. 14. Фармацевтически приемлемая соль по п.13, где указанную соль выбирают из ацетата, аскорбата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, фумарата, гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, лактата, малеата, метансульфоната, нафталинсульфоната, нитрата, оксалата, фосфата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата и толуолсульфоната.
  15. 15. Фармацевтически приемлемая соль по п.14, где указанная соль представляет собой соль гидрохлорида.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Άβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.13-15.
  17. 17. Соединение или его таутомер структурной формулы
  18. 18. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Άβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.17 или его таутомера.
  19. 19. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.17 или его таутомера.
  20. 20. Фармацевтически приемлемая соль по п.19, где указанную соль выбирают из ацетата, аскорбата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, фумарата, гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, лактата, малеата, метансульфоната, нафталинсульфоната, нитрата, оксалата, фосфата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата и толуолсульфоната.
  21. 21. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Άβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.19, 20.
  22. 22. Соединение или его таутомер структурной формулы
  23. 23. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Άβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.22 или его таутомера.
  24. 24. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.22 или его таутомера.
  25. 25. Фармацевтически приемлемая соль по п.24, где указанную соль выбирают из ацетата, аскорбата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, фу- 82 025120 марата, гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, лактата, малеата, метансульфоната, нафталинсульфоната, нитрата, оксалата, фосфата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата и толуолсульфоната.
  26. 26. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Άβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.24, 25.
  27. 27. Соединение или его таутомер структурной формулы
  28. 28. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида ('Άβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.27 или его таутомера.
  29. 29. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.27 или его таутомера.
  30. 30. Фармацевтически приемлемая соль по п.29, где указанную соль выбирают из ацетата, аскорбата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, фумарата, гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, лактата, малеата, метансульфоната, нафталинсульфоната, нитрата, оксалата, фосфата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата и толуолсульфоната.
  31. 31. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Άβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.29, 30.
  32. 32. Соединение или его таутомер структурной формулы
  33. 33. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Αβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.32 или его таутомера.
  34. 34. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.32 или его таутомера.
  35. 35. Фармацевтически приемлемая соль по п.34, где указанную соль выбирают из ацетата, аскорбата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, фумарата, гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, лактата, малеата, метансульфоната, нафталинсульфоната, нитрата, оксалата, фосфата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата и толуолсульфоната.
  36. 36. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Αβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.34, 35.
  37. 37. Соединение или его таутомер структурной формулы
  38. 38. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (Αβ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.37 или его таутомера.
  39. 39. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.37 или его таутомера.
  40. 40. Фармацевтически приемлемая соль по п.39, где указанную соль выбирают из ацетата, аскорбата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, фумарата, гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, лактата, малеата, метансульфоната, нафталинсульфоната, нитрата, оксалата, фосфата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата и толуолсульфоната.
    - 83 025120
  41. 41. Фармацевтически приемлемая соль по п.40, где указанная соль представляет собой соль гидрохлорида.
  42. 42. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологий, связанных с продуцированием β-амилоида (АЗ), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.39-41.
  43. 43. Способ лечения патологии, выбранной из болезни Альцгеймера, синдрома Дауна, болезни Паркинсона, внезапного удара [инсульт], микроглии, воспаления головного мозга, пресенильной деменции, сенильной [старческой] деменции, прогрессирующего супрануклеарного паралича, кортикобазальной дегенерации, нарушения обоняния, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения обоняния, связанного с болезнью Паркинсона, нарушения обоняния, связанного с синдромом Дауна, β-амилоидной ангиопатии, амилоидной церебральной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния, умеренного когнитивного расстройства (МСГ'), глаукомы, амилоидоза, диабета II типа, связанного с диабетом амилоидогенеза, скрепи, бычьего губчатого энцефалита, черепно-мозговой травмы (ТВР') и болезни Крейтцфельдта-Якоба, причем указанный метод включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения или его таутомера по любому из пп.1, 6, 11, 17, 22, 27, 32 или 37, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера по любому из пп.3, 8, 13, 19, 24, 29, 34 или 39.
  44. 44. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой болезнь Альцгеймера.
  45. 45. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой нарушение обоняния, связанное с болезнью Альцгеймера.
  46. 46. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой синдром Дауна.
  47. 47. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой нарушение обоняния, связанное с синдромом Дауна.
  48. 48. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой пресенильную деменцию.
  49. 49. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой β-амилоидную ангиопатию.
  50. 50. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой амилоидную церебральную ангиопатию.
  51. 51. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой умеренное когнитивное расстройство.
  52. 52. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой диабет II типа.
  53. 53. Способ по п.43, где указанная патология представляет собой черепно-мозговую травму.
EA201270505A 2009-10-08 2010-10-06 Производные иминотиадиазиндиоксида в качестве ингибиторов bace, композиции на их основе и их применение EA025120B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24968509P 2009-10-08 2009-10-08
PCT/US2010/051553 WO2011044181A1 (en) 2009-10-08 2010-10-06 Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270505A1 EA201270505A1 (ru) 2013-02-28
EA025120B1 true EA025120B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=43857101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270505A EA025120B1 (ru) 2009-10-08 2010-10-06 Производные иминотиадиазиндиоксида в качестве ингибиторов bace, композиции на их основе и их применение

Country Status (39)

Country Link
US (6) US8729071B2 (ru)
EP (2) EP2485736B1 (ru)
JP (4) JP5592494B2 (ru)
KR (3) KR101646424B1 (ru)
CN (2) CN104744403A (ru)
AR (1) AR078534A1 (ru)
AU (1) AU2010303591B2 (ru)
BR (1) BR112012008014B1 (ru)
CA (1) CA2774579C (ru)
CL (1) CL2012000872A1 (ru)
CR (1) CR20120158A (ru)
DK (1) DK2485736T3 (ru)
DO (1) DOP2012000067A (ru)
EA (1) EA025120B1 (ru)
EC (1) ECSP12011857A (ru)
ES (2) ES2773908T3 (ru)
GE (1) GEP20156366B (ru)
HK (2) HK1167608A1 (ru)
HN (1) HN2012000612A (ru)
HR (1) HRP20160185T1 (ru)
HU (1) HUE028672T2 (ru)
IL (3) IL218712A (ru)
MA (1) MA33726B1 (ru)
ME (1) ME02366B (ru)
MX (1) MX2012004148A (ru)
MY (1) MY163744A (ru)
NI (1) NI201200044A (ru)
NZ (1) NZ598694A (ru)
PE (1) PE20141935A1 (ru)
PL (1) PL2485736T3 (ru)
PT (1) PT2485736E (ru)
RS (1) RS54587B1 (ru)
SG (1) SG10201406365WA (ru)
SI (1) SI2485736T1 (ru)
TN (1) TN2012000112A1 (ru)
TW (3) TWI477502B (ru)
UA (1) UA108363C2 (ru)
WO (1) WO2011044181A1 (ru)
ZA (2) ZA201202517B (ru)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US8173642B2 (en) 2005-10-25 2012-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2305672B1 (en) 2008-06-13 2019-03-27 Shionogi & Co., Ltd. SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING ß-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY
WO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2010-04-29 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011044184A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
CN103261199A (zh) 2010-10-29 2013-08-21 盐野义制药株式会社 萘啶衍生物
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US9145426B2 (en) 2011-04-07 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
WO2012138734A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
AU2012243329B2 (en) * 2011-04-13 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as BACE inhibitors,compositions,and their use
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
WO2012147762A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 ピリジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
KR20140054295A (ko) 2011-08-22 2014-05-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Bace 억제제로서의 2-스피로-치환된 이미노티아진 및 그의 모노- 및 디옥시드, 조성물 및 그의 용도
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
CA2858157A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Ube Industries, Ltd. Method for producing pentafluorosulfanyl benzoic acid
NZ625684A (en) 2012-01-26 2016-02-26 Hoffmann La Roche Fluoromethyl-5,6-dihydro-4h-[1,3]oxazines
JP6267193B2 (ja) * 2012-05-22 2018-01-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 置換ジピリジルアミン類及びそれらの使用
US9416129B2 (en) 2012-10-17 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use
WO2014062549A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9540359B2 (en) 2012-10-24 2017-01-10 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having BACE1 inhibitory activity
US8865723B2 (en) 2012-10-25 2014-10-21 Tetra Discovery Partners Llc Selective PDE4 B inhibition and improvement in cognition in subjects with brain injury
EP2931284B1 (en) * 2012-12-14 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Bace inhibitors of iminothiadiazine dioxides
EP2934539B1 (en) 2012-12-20 2019-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. C5, c6 oxacyclic-fused iminothiazine dioxide compounds as bace inhibitors
US9489013B2 (en) 2012-12-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2014099768A1 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors
KR20190136125A (ko) 2012-12-21 2019-12-09 국립연구개발법인 양자과학기술연구개발기구 뇌 안에 축적된 타우 단백질을 이미징하기 위한 신규한 화합물
WO2014099788A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-spiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors
KR102220259B1 (ko) 2013-02-12 2021-02-25 버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징 Bace 매개 app 처리과정을 조절하는 히단토인
EP2961749B1 (en) 2013-03-01 2019-10-09 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
MX2015011618A (es) 2013-03-08 2015-12-17 Amgen Inc Compuestos de 1,3-oxazin-2-amina fusionados con ciclopropilo perfluorado como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
EP2968353B1 (en) 2013-03-15 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. C2-azaspiro iminothiazine dioxides as bace inhibitors
WO2014150331A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. S-imino-s-oxo iminothiazine compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9428476B2 (en) 2013-03-15 2016-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. S-imino-S-oxo-iminothiadiazine compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
CN103214413B (zh) * 2013-03-22 2015-05-13 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种含杂环的三氟甲基酮化合物及其制备方法
MX2015014861A (es) 2013-05-01 2016-03-09 Hoffmann La Roche Pirimidinas sustituidas con heterocicloalquilo c-enlazado y sus usos.
SG10201900025UA (en) * 2013-07-31 2019-02-27 Merck Patent Gmbh Pyridines, pyrimidines, and pyrazines, as btk inhibitors and uses thereof
WO2015094930A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. C-6 spirocarbocyclic iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
EP3082823B1 (en) 2013-12-18 2020-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazepane dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US10030004B2 (en) 2014-01-01 2018-07-24 Medivation Technologies Llc Compounds and methods of use
CN103910781B (zh) * 2014-03-18 2016-02-17 重庆大学 一种Aβ聚集抑制剂
PE20170327A1 (es) 2014-04-10 2017-04-21 Pfizer 2-AMINO-6-METIL-4,4a,5,6-TETRAHIDROPIRANO[3,4d] [1,3] TIAZIN-8a(8H)-IL-1,3-TIAZOL-4-ILAMIDAS
CN103880757B (zh) * 2014-04-15 2016-02-24 上海毕得医药科技有限公司 一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法
CA2957544C (en) 2014-08-08 2023-01-24 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
EP3189039A4 (en) * 2014-08-14 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel crystalline forms of a bace inhibitor, compositions, and their use
WO2016025359A1 (en) * 2014-08-14 2016-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for the preparation of a bace inhibitor
BR112016026814A8 (pt) * 2014-08-15 2021-07-20 Hoffmann La Roche 2,2,2-trifluoroetil-tiadiazinas, intermediário, seu uso e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
US9957269B2 (en) 2014-09-12 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. S-imino-S-oxo iminothiazine compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016044120A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazine-fused amidine compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US10017505B2 (en) 2014-09-30 2018-07-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline forms of a BACE inhibitor, compositions, and their use
WO2016053828A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6-fused tricyclic iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016085780A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6-oxacyclic fused iminopyrimidinone compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016118404A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
CA2979905A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Allgenesis Biotherapeutics, Inc. Compounds and their use as bace1 inhibitors
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
WO2017051276A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN105218425A (zh) * 2015-10-31 2016-01-06 丁玉琴 一种3,5-二甲氧基吡咯-2-甲酸的合成方法
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3383493B1 (en) 2015-12-04 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic fused iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
ES2916874T3 (es) * 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
EP3413895B1 (en) 2016-02-11 2021-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6-oxacylic fused iminothiadiazine dioxide compounds bearing an ether linker as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2017142804A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for the preparation of a bace inhibitor
GB201603104D0 (en) * 2016-02-23 2016-04-06 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
UA125391C2 (uk) 2016-06-20 2022-03-02 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
TWI735600B (zh) 2016-07-01 2021-08-11 美商美國禮來大藥廠 抗－N3pGlu類澱粉β肽抗體及其用途
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2019007101A (es) 2016-12-15 2019-12-16 Amgen Inc Derivados de oxazina como inhibidores de beta secretasa y metodos de uso.
CA3047287A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2018112083A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
ES2910367T3 (es) 2016-12-15 2022-05-12 Amgen Inc Derivados de tiazina y oxazina bicíclicos como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso
CA3047290A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. 1,4-thiazine dioxide and 1,2,4-thiadiazine dioxide derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
PT3558990T (pt) 2016-12-22 2022-11-21 Incyte Corp Derivados de tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina como indutores da internalização de pd-l1
EP3372599A1 (en) 2017-03-07 2018-09-12 Sandoz AG Crystalline form of verubecestat
US20200080154A1 (en) * 2017-05-02 2020-03-12 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Methods of diagnosing and treating alzheimer's disease
PT3619196T (pt) 2017-05-04 2022-07-06 Bayer Cropscience Ag Derivados de 2-{[2-(feniloximetil)piridin-5-il]oxi}-etanamina e compostos relacionados como agentes de controlo de pragas e.g. para a proteção de plantas
US11306080B2 (en) 2017-06-13 2022-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline form of a BACE inhibitor, compositions, and use
HUE061258T2 (hu) 2018-03-30 2023-05-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
GB201805816D0 (en) 2018-04-06 2018-05-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
US20210261561A1 (en) * 2018-04-23 2021-08-26 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic heterocycle derivatives having selective bace1 inhibitory activity
US11629154B2 (en) 2018-04-27 2023-04-18 Shionogi & Co., Ltd. Tetrahydropyranooxazine derivatives having selective BACE1 inhibitory activity
BR112020022741A2 (pt) * 2018-05-09 2021-02-02 Aprinoia Therapeutics Inc. compostos de heteroaril e usos dos mesmos
RS64188B1 (sr) 2018-05-11 2023-06-30 Incyte Corp Tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin derivati kao pd-l1 imunomodulatori
CN110467611B (zh) * 2018-05-11 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN108863983B (zh) * 2018-08-03 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN109180669B (zh) * 2018-09-06 2022-05-27 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN108997328B (zh) * 2018-09-06 2021-06-08 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN109180670A (zh) * 2018-09-17 2019-01-11 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN109180671A (zh) * 2018-09-21 2019-01-11 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN109180672A (zh) * 2018-09-29 2019-01-11 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN109796447B (zh) * 2019-01-07 2020-03-13 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
GB201906804D0 (en) 2019-05-14 2019-06-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
JP2022544189A (ja) 2019-08-09 2022-10-17 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
WO2021026884A1 (en) * 2019-08-15 2021-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antimalarial agents
WO2021032687A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 UCB Biopharma SRL Antimalarial hexahydropyrimidine analogues
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
JP2023500395A (ja) 2019-11-11 2023-01-05 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩及び結晶形態
CN114728071A (zh) 2019-11-13 2022-07-08 新旭生技股份有限公司 用于降解tau蛋白聚集体的化合物及其用途
EP4074700A4 (en) 2019-12-10 2024-02-07 Shionogi & Co HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR HAVING AN AROMATIC HETEROCYCLIC GROUP CONTAINING NITROGEN
CN113087669B (zh) * 2019-12-23 2023-11-17 南京药石科技股份有限公司 一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法
WO2021155612A1 (en) * 2020-02-09 2021-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antimalarial agents
WO2021195403A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Deuterated sgc stimulators
EP4178963A1 (en) * 2020-07-02 2023-05-17 Remix Therapeutics Inc. 5-[5-(piperidin-4-yl)thieno[3,2-c]pyrazol-2-yl]indazole derivatives and related compounds as modulators for splicing nucleic acids and for the treatment of proliferative diseases
GB202010606D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CR20230230A (es) 2020-11-06 2023-07-27 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
EP4294781A1 (en) 2021-02-22 2023-12-27 Solvay SA Catalytic method for the preparation of perfluoroalkoxy-substituted arenes and heteroarenes
CN113880755A (zh) * 2021-08-27 2022-01-04 成都药明康德新药开发有限公司 2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制备方法
WO2023102747A1 (en) * 2021-12-07 2023-06-15 Merck Sharp & Dohme Llc Antimalarial agents
WO2023133229A2 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006065277A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US20080200445A1 (en) * 2003-12-15 2008-08-21 Schering Corporation & Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Heterocyclic aspartyl protease inhibitors

Family Cites Families (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863936A (en) * 1982-12-14 1989-09-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 3,5-Substituted-2-pyridyl-alkylaminocyclobutenediones having histamine h1 -antagonist activity
IL92011A0 (en) 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
AU2436792A (en) 1991-08-16 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
CA2297950C (en) 1997-07-28 2007-09-18 Ober Utensili Pneumatici S.R.L. Pneumatic-hydraulic rivet gun
WO2000051992A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused bicyclic oxazinone and thiazinone fungicides
US7161962B1 (en) 1999-05-27 2007-01-09 Nuera Communications, Inc. Method and apparatus for coding modem signals for transmission over voice networks
PL372212A1 (en) 2001-08-03 2005-07-11 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
US6673821B2 (en) 2001-10-22 2004-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nitrogen heterocycle inhibitors of aspartyl protease
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1583750B1 (en) 2003-01-07 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic beta-secretase inhibitors for treatment of Alzheimer's disease
US7244764B2 (en) 2003-06-23 2007-07-17 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
AU2004255183A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US7348448B2 (en) 2003-07-01 2008-03-25 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CN1863797A (zh) 2003-08-08 2006-11-15 先灵公司 具有苯甲酰胺取代基的环胺bace－1抑制剂
JP4472700B2 (ja) 2003-08-08 2010-06-02 シェーリング コーポレイション 複素環置換基を有する環状アミンｂａｓｅ−１阻害剤
DE602004014170D1 (de) 2003-10-03 2008-07-10 Merck & Co Inc Benzylether- und benzylamino-beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer-krankheit
US20060034848A1 (en) 2003-11-07 2006-02-16 Ayae Kinoshita Methods and compositions for treating Alzheimer's disease
JP4576386B2 (ja) 2003-11-24 2010-11-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病治療用のベンジルエーテルおよびベンジルアミノ系β−セクレターゼ阻害薬
TW200619203A (en) * 2003-12-15 2006-06-16 Schering Corp Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
PL1699455T3 (pl) 2003-12-15 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Heterocykliczne inhibitory proteaz aspartylowych
AU2004311749A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Merck & Co., Inc. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1740581B1 (en) 2004-04-20 2012-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2005236020A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1740575A2 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as bace inhibitors
JP2008502684A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−３−イル化合物
MXPA06014793A (es) 2004-06-16 2007-02-16 Wyeth Corp Derivados de amino-5, 5-difenilimidazolona para la inhibicion de ??-secretasa.
MXPA06014792A (es) 2004-06-16 2007-02-16 Wyeth Corp Difenilimidazopirimidina y aminas imidazol como inhibidores de ??-secretasa.
CN101014577A (zh) 2004-07-22 2007-08-08 先灵公司 取代的酰胺β分泌酶抑制剂
CN101027297B (zh) 2004-07-28 2010-09-08 先灵公司 大环β-分泌酶抑制剂
JP2008515989A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのβ−セクレターゼ阻害薬として有用なスピロピペリジン化合物
US20090221579A1 (en) 2004-10-15 2009-09-03 Jeffrey Scott Albert Substituted Amino-Compounds and Uses Thereof
US20090062282A1 (en) 2004-10-15 2009-03-05 Astrazeneca Ab Substituted Amino-Pyrimidones and Uses Thereof
CA2585279A1 (en) 2004-10-29 2006-06-08 Merck & Co., Inc. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2587256A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
SG123624A1 (en) * 2004-12-17 2006-07-26 Singapore Tech Dynamics Pte An apparatus for altering the course of travellingof a moving article and a method thereof
EP1836208A2 (en) 2005-01-14 2007-09-26 Wyeth Incoporated AMINO-IMIDAZOLONES FOR THE INHIBITION OF ß-SECRETASE
JP2008526999A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病治療用ベータ−セクレターゼインヒビターとして活性な置換へテロ環含有三級カルビナミン
CA2594943A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US8110682B2 (en) * 2005-06-14 2012-02-07 Schering Corporation Preparation and use of compounds as aspartyl protease inhibitors
KR20080031189A (ko) 2005-06-14 2008-04-08 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제
CN101193859A (zh) 2005-06-14 2008-06-04 先灵公司 蛋白酶抑制剂的制备和用途
BRPI0612072A2 (pt) 2005-06-14 2010-10-19 Schering Corp inibidores da aspartil protease
WO2006138195A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Macrocyclic heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP2008543844A (ja) 2005-06-14 2008-12-04 シェーリング コーポレイション アスパルチルプロテアーゼ阻害剤
AU2006259573A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Pharmacopeia, Inc. Heterocyclic aspartyl protease inhibitors, preparation and use thereof
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
BRPI0613578A2 (pt) 2005-06-30 2012-01-17 Wyeth Corp composito da fórmula i; uso de um composto de fórmula i; e composição farmacêutica
JP2009502786A (ja) 2005-07-18 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのスピロピペリジンβ−セクレターゼ阻害剤
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
WO2007019078A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2006278713A1 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Cyclic ketal beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
RU2008106936A (ru) 2005-09-26 2009-11-10 Вайет (Us) Соединения амино-5-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фенилимидазолона для ингибирования бета-секретазы
US8173642B2 (en) 2005-10-25 2012-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives
US7763606B2 (en) 2005-10-27 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
AR056211A1 (es) 2005-10-31 2007-09-26 Schering Corp Derivados de [1,4,6]oxadiazepinas, composiciones farmaceuticas que los contienen en combinacion con otros agentes terapeuticos y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de aspartil-proteasas
WO2007058580A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Astrazeneca Ab Novel 2-aminopyrimidinone derivatives and their use
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
WO2007058581A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Astrazeneca Ab Novel 2-aminopyrimidine derivatives and their use
AU2006315817A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazolidinone compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
CN101360716A (zh) 2005-11-21 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基-咪唑-4-酮化合物及其在制备用于治疗认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆的药物中的用途
AR058381A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica
EP1966185A2 (en) 2005-12-19 2008-09-10 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
GB0602951D0 (en) 2006-02-14 2006-03-29 Novartis Ag Organic Compounds
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US20090099217A1 (en) 2006-04-05 2009-04-16 Astex Therapeutics Ltd. 2-Aminopyrimidin-4-Ones And Their Use For Treating Or Preventing Alpha Beta-Related Pathologies
MX2008015956A (es) 2006-06-12 2009-01-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de aspartil-proteasa.
TW200808796A (en) 2006-06-14 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds III
TW200815447A (en) 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds IV
TW200815443A (en) 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200815449A (en) 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW200817406A (en) 2006-08-17 2008-04-16 Wyeth Corp Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
JP2010502705A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病の治療用としてのスピロピペリジンベータセクレターゼ阻害剤
EP2077719B1 (en) 2006-09-21 2011-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine and pyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2007307170A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Merck & Co., Inc. Macrocyclic spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
JP2010508272A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのスピロピペリジンβセクレターゼ阻害剤
WO2008063114A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Astrazeneca Ab Amino- imidazolones and their use as medicament for treating cognitive impairment alzheimer disease, neurodegeneration and dementia
JP2010512389A (ja) 2006-12-12 2010-04-22 シェーリング コーポレイション アスパルチルプロテアーゼ阻害剤
JP2010512390A (ja) 2006-12-12 2010-04-22 シェーリング コーポレイション 三環式系を含むアスパルチルプロテアーゼ阻害剤
WO2008076044A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones
TW200831484A (en) 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW200831091A (en) 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
CL2008000784A1 (es) 2007-03-20 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co
AR065814A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Wyeth Corp Derivados de 5-fenilimidazolona,inhibidores de beta-secretasa,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para prevenir y/o tratar trastornos asociados a niveles beta-amiloides elevados.
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
WO2009015917A2 (en) 2007-05-14 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2009005471A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009005470A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009020580A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20090041201A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Carestream Health, Inc. Alignment apparatus for imaging system
US8158620B2 (en) 2008-01-18 2012-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused aminodihydrothiazine derivatives
KR101259240B1 (ko) 2008-02-18 2013-04-29 시에나 바이오테크 에스.피.에이. 4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일 아민 유도체
EP2257167B1 (en) 2008-02-28 2015-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminoimidazole beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP2288613B1 (en) 2008-04-22 2016-07-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
MX2010012066A (es) 2008-05-05 2010-12-06 Pfizer Nueva clase de espiro piperidinas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
EP2305672B1 (en) 2008-06-13 2019-03-27 Shionogi & Co., Ltd. SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING ß-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
US8501733B2 (en) 2008-07-28 2013-08-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010021680A2 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
BRPI0918449A2 (pt) 2008-09-11 2019-09-24 Amgen Inc compostos de anel espiro-tricíclico como moduladores de beta-secretas e métodos de uso
NZ591878A (en) 2008-09-30 2012-06-29 Eisai R&D Man Co Ltd Novel fused aminodihydrothiazine derivative
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2010-04-29 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体
WO2010056194A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2010056195A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
WO2010063718A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 ETH Zürich Screening assay for metabolic disease therapeuticals
US8865701B2 (en) 2009-02-20 2014-10-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer'S disease
PT2406240E (pt) 2009-03-13 2016-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inibidores de beta-secretase
EP2415756A4 (en) 2009-03-31 2012-08-29 Shionogi & Co ISOTHIOROUS DERIVATIVES OR ISO-HARVEST DERIVATIVES WITH BACE1-HEMMENDER EFFECT
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
TW201105650A (en) 2009-07-02 2011-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2011002409A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo[3,4-£>]pyrazin-7-amine derivatives inhibitors of beta-secretase
AR077365A1 (es) 2009-07-02 2011-08-24 Astrazeneca Ab Derivados de imidazol para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la formacion de abeta
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20110065695A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Jeremy Beauchamp Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) * 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011058763A1 (ja) 2009-11-13 2011-05-19 塩野義製薬株式会社 アミノリンカーを有するアミノチアジンまたはアミノオキサジン誘導体
WO2011072064A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Array Biopharma Inc. S piro [chroman - 4, 4 ' - imidazol] ones as beta - secretase inhibitors
WO2011071057A1 (ja) 2009-12-09 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
EP2514747A4 (en) 2009-12-09 2013-05-08 Shionogi & Co SUBSTITUTED AMINOTHIAZINE DERIVATIVE
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
US20120245155A1 (en) 2009-12-11 2012-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Fused heterocyclic compound having amino group
UA103272C2 (ru) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4h-оксазины как ингибиторы bace1 и/или bace2
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
WO2011077726A1 (ja) 2009-12-24 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ４－アミノ－１，３－チアジンまたはオキサジン誘導体
PE20121640A1 (es) 2009-12-31 2012-12-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de bace
CA2788363A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8889703B2 (en) 2010-02-24 2014-11-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
AU2011227511B2 (en) 2010-03-15 2014-02-20 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as Beta - secretase modulators
WO2011115928A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Amgen Inc. Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as beta - secretase modulators and their medical use
AR080865A1 (es) 2010-03-31 2012-05-16 Array Biopharma Inc Derivados de espirotetrahidronaftaleno, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y uso de los mismos para tratar enfermedades neurodegenerativas,tal como alzheimer.
US20130108645A1 (en) 2010-04-13 2013-05-02 The Johns Hopkins University Methods for enhancing axonal regeneration
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
WO2011142716A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Astrazeneca Ab Novel hemifumarate salt of isoindole compound acting as bace inhibitor
EA021240B1 (ru) 2010-06-09 2015-05-29 Янссен Фармацевтика Нв Производные 5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace)
JP2013531644A (ja) 2010-06-09 2013-08-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ βセクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な５−アミノ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体
NZ598137A (en) 2010-07-13 2014-06-27 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8815881B2 (en) 2010-08-09 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds
US20120083501A1 (en) 2010-09-24 2012-04-05 Hunt Kevin W Compounds for treating neurodegenerative diseases
CN103261199A (zh) 2010-10-29 2013-08-21 盐野义制药株式会社 萘啶衍生物
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
AR083953A1 (es) 2010-11-22 2013-04-10 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
EP2643325A1 (en) 2010-11-23 2013-10-02 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9242943B2 (en) 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8399459B2 (en) 2011-02-02 2013-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US9145426B2 (en) * 2011-04-07 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US9079919B2 (en) 2011-05-27 2015-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP2012250933A (ja) 2011-06-03 2012-12-20 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
KR20140054295A (ko) * 2011-08-22 2014-05-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Bace 억제제로서의 2-스피로-치환된 이미노티아진 및 그의 모노- 및 디옥시드, 조성물 및 그의 용도
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080200445A1 (en) * 2003-12-15 2008-08-21 Schering Corporation & Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2006065277A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011044181A1 (en) 2011-04-14
MX2012004148A (es) 2012-05-08
ME02366B (me) 2016-06-20
EP3034080B1 (en) 2019-12-25
NZ598694A (en) 2014-03-28
SG10201406365WA (en) 2014-11-27
KR101646424B1 (ko) 2016-08-05
US20140206675A1 (en) 2014-07-24
HK1219419A1 (zh) 2017-04-07
HN2012000612A (es) 2015-02-02
PE20141935A1 (es) 2014-12-17
TWI477502B (zh) 2015-03-21
MY163744A (en) 2017-10-31
US8729071B2 (en) 2014-05-20
RS54587B1 (en) 2016-08-31
EP2485736A1 (en) 2012-08-15
US20120183563A1 (en) 2012-07-19
TW201129562A (en) 2011-09-01
US9029362B2 (en) 2015-05-12
US9428475B2 (en) 2016-08-30
US9475785B2 (en) 2016-10-25
JP2013507368A (ja) 2013-03-04
CL2012000872A1 (es) 2012-08-31
ES2560788T3 (es) 2016-02-22
DOP2012000067A (es) 2017-09-15
JP2017002052A (ja) 2017-01-05
IL239833A0 (en) 2015-08-31
ZA201608799B (en) 2018-05-30
AR078534A1 (es) 2011-11-16
MA33726B1 (fr) 2012-11-01
KR101759856B1 (ko) 2017-07-19
TWI477501B (zh) 2015-03-21
US20160367563A1 (en) 2016-12-22
CN102639135B (zh) 2015-03-25
IL218712A0 (en) 2012-05-31
IL218712A (en) 2015-07-30
IL230926A (en) 2017-09-28
SI2485736T1 (sl) 2016-03-31
NI201200044A (es) 2012-08-17
BR112012008014B1 (pt) 2021-08-17
CA2774579C (en) 2015-12-15
US20150307465A1 (en) 2015-10-29
AU2010303591A1 (en) 2012-04-12
TW201520192A (zh) 2015-06-01
CR20120158A (es) 2012-08-27
US8940748B2 (en) 2015-01-27
CA2774579A1 (en) 2011-04-14
EA201270505A1 (ru) 2013-02-28
UA108363C2 (uk) 2015-04-27
HRP20160185T1 (hr) 2016-03-25
HUE028672T2 (en) 2016-12-28
EP2485736B1 (en) 2015-12-16
CN104744403A (zh) 2015-07-01
KR20140036048A (ko) 2014-03-24
US9687494B2 (en) 2017-06-27
HK1167608A1 (en) 2012-12-07
PL2485736T3 (pl) 2016-06-30
JP5592494B2 (ja) 2014-09-17
AU2010303591B2 (en) 2014-02-27
PT2485736E (pt) 2016-03-04
JP5976733B2 (ja) 2016-08-24
IL230926A0 (en) 2014-03-31
KR20120091188A (ko) 2012-08-17
GEP20156366B (en) 2015-09-25
ZA201202517B (en) 2019-10-30
JP2014224135A (ja) 2014-12-04
BR112012008014A2 (pt) 2019-10-01
TW201124412A (en) 2011-07-16
JP6023749B2 (ja) 2016-11-09
KR20160095199A (ko) 2016-08-10
TN2012000112A1 (en) 2013-09-19
EP3034080A1 (en) 2016-06-22
CN102639135A (zh) 2012-08-15
ECSP12011857A (es) 2012-08-31
US20140296221A1 (en) 2014-10-02
EP2485736A4 (en) 2013-03-27
JP2014169311A (ja) 2014-09-18
US20140296222A1 (en) 2014-10-02
ES2773908T3 (es) 2020-07-15
KR101435301B1 (ko) 2014-08-27
DK2485736T3 (en) 2016-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025120B1 (ru) Производные иминотиадиазиндиоксида в качестве ингибиторов bace, композиции на их основе и их применение
US10905665B2 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
US10058540B2 (en) 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluoromethyl)-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors
US20160194311A1 (en) Substituted nicotinamide derivatives as kinase inhibitors
US11130744B2 (en) Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
EA020259B1 (ru) Соединения бензотиадиазепина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US11046729B2 (en) Dipeptide analogs as TGF-beta inhibitors
US9000183B2 (en) Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9403800B2 (en) Compounds for inhibition of cancer cell proliferation
EP2780321B1 (en) Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
KR20200054046A (ko) 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
CA2942888C (en) Alkynyl indazole derivative and use thereof
US11505531B2 (en) Piperazine-2,5-diones as TGF-beta inhibitors
CN116444420A (zh) β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂及其应用
BR102017010607A2 (pt) 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorometil)-6-fenil-3,4,5,6- tetrahidropiridinas como inibidoras da bace1, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e seu uso para tratar a doença de alzheimer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD TJ TM