JP2008543841A

JP2008543841A - 大環状複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター

Info

Publication number: JP2008543841A
Application number: JP2008516964A
Authority: JP
Inventors: ウーリッヒイーザーロー，; チャオニンチュー，; アンドリュースタンフォード，; ヨハネスハー．フォークト，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2005-06-14
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2008-12-04
Also published as: US8557798B2; WO2006138195A1; US7812013B2; AR053902A1; CA2609562A1; EP1902057B1; US20060281729A1; TW200716645A; CN101193892A; EP1902057A1; MX2007016185A; PE20070078A1; US20100063121A1

Abstract

開示されているのは、式Ｉの化合物または立体異性体、互変異性体あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル（ここで、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｌ、Ｙ、Ｍ、Ｚ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｓ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、明細書中で定義されたとおりである）；および式Ｉの化合物を含む薬学的組成物である。また、開示されているのは、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、ならびに特に、心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を処置する方法である。また、開示されているのは、式Ｉの化合物をコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストと組み合わせて使用して認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法である。

Description

（発明の分野）
本発明は、大環状複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター、この化合物を含む薬学的組成物、心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患の処置におけるこれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原生動物の酵素のインヒビターとしてのこれらの使用に関連している。

（背景）
Ａ１（ペプシン様）ファミリーのヒトアスパラギン酸プロテアーゼは、以下のとおりである：病理状態におけるペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ＮａｐｓｉｎＡ、カテプシンＤ。

血圧および液体電解質の調節におけるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、充分に確立された（非特許文献１）。オクタペプチドであるアンギオテンシン−ＩＩ（強力な血管収縮薬および副腎アルドステロンの放出についての刺激物質）は、前駆体デカペプチドであるアンギオテンシン−Ｉからプロセシングされたが、アンギオテンシン−Ｉは次いで、レニン酵素によってアンギオテンシノゲンからプロセシングされる。アンギオテンシン−ＩＩはまた、血管平滑筋細胞の増殖、炎症、活性酸素種の産生および血栓症において役割を果たし、そしてアテローム発生および血管損傷に影響を与えることも見出されている。臨床的に、アンギオテンシン−Ｉの変換の拮抗作用をとおしてアンギオテンシン−ＩＩの産生を妨害することの利点は周知であり、市場には多くのＡＣＥインヒビター剤がある。アンギオテンシノゲンのアンギオテンシン−Ｉへの変換初期の遮断（すなわち、レニン酵素の阻害）は、同一ではないが、類似した効果を有することが期待される。レニンは、唯一の天然の基質がアンギオテンシノゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるので、この阻害をとおして高血圧およびアンギオテンシン−ＩＩによって調節される関連症状を制御することは悪影響の頻度がより低いと考えられている。

別のプロテアーゼであるカテプシン−Ｄは、リソソームの生合成およびタンパク質の標的化に関連しており、そして抗原プロセシングおよびペプチドフラグメントの提示にも関連し得る。これは、多くの疾患（アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィーおよび乳癌を含む）に関連付けられている。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的には致命的である進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、思考、見当識および判断に関する認知機能の漸進的喪失に関連している。行動の変化（混乱、うつおよび攻撃を含む）もまた疾患が進行するにつれて現れる。認知および行動の機能障害は、海馬および大脳皮質における変化したニューロン機能およびニューロンの喪失から生じると考えられている。現在入手可能なＡＤの処置法は、待期療法であり、これらは、認知障害および行動障害を改善するが、疾患の進行を妨げない。ゆえに、ＡＤ処置に関して疾患の進行を停止させるという満たされていない医学的必要性がある。

ＡＤの病理学的特徴は、異常なリン酸化タンパク質であるタウを含む、細胞外β−アミロイド（Ａβ）斑の沈着および細胞内神経細線維もつれである。ＡＤにかかっている個人は、記憶および認知にとって重要であることが公知である脳の領域中にＡβ沈着の特徴を示す。Ａβは、ニューロン細胞の喪失ならびに認知低下および行動減退に関連する機能不全の根本的原因となる因子であると考えられている。アミロイド斑は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングから誘導された４０〜４２アミノ酸残基を含むＡβペプチドを主に含む。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性によってプロセシングされる。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端に対応する位置においてβ−セクレターゼによって、そしてγ−セクレターゼ活性によってＣ末端においてＡＰＰが切断されることから生じる。ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性によっても切断され、その結果、可溶性ＡＰＰとして公知である分泌された非アミロイド発生性フラグメントを生じる。

ＢＡＣＥ−１として公知であるアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する位置におけるＡＰＰの切断を担うβ−セクレターゼ活性として同定された。

蓄積された生化学的証拠および遺伝学的証拠によって、ＡＤの病因におけるＡβの中心的役割が確認されている。例えば、Ａβは、インビトロにおいて、およびげっ歯類の脳に注入された場合に、ニューロン細胞に対して有毒であると示された。さらに、遺伝形態の早期発症性ＡＤが公知であり、ここではＡＰＰの充分に明確にされた変異もしくはプレセニリンが存在する。これらの変異は、Ａβの生成を増大させ、そしてＡＤの原因となると考えられている。

Ａβペプチドは、β−セクレターゼ活性の結果、形成されるので、ＢＡＣＥ−１の阻害はＡβペプチドの形成を阻害するはずである。ゆえに、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＤならびにＡβプラーク沈着によって引き起こされる他の認知疾患および神経変性疾患の処置に対する治療学的アプローチである。

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因となる因子である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのインヒビターであるインジナビル、リトナビルおよびサキナビルのような化合物は、ウイルス量を結果として減少させることが臨床的に証明されている。そのような機能において、本明細書中に記載される化合物は、ＡＩＤＳの処置において有用であることが期待される。伝統的に、研究者たちにとっての主な標的は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ（レニンに関連するアスパルチルプロテアーゼ）である。

さらに、ヒトＴ細胞白血病ウイルスタイプＩ（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病および他の慢性疾患に臨床的に関連したヒトレトロウイルスである。他のレトロウイルスのように、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを生成するウイルス性前駆体タンパク質をプロセシングするためにアスパルチルプロテアーゼを必要とする。このことから、プロテアーゼは、インヒビター設計の魅力的な標的となる（非特許文献２）。

プラスメプシンは、マラリア寄生虫の不可欠なアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン（特に、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）の阻害のための化合物は、マラリアの処置のために開発中である（Ｆｒｅｉｒｅらの特許文献１、非特許文献３）。さらに、アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）を標的にするために使用される化合物は、マラリア寄生虫を殺すため、つまり罹患した患者を処置するために使用されている。

アスパルチルプロテアーゼインヒビターとして作用する化合物は、例えば、２００４年１２月１３日に出願された米国特許出願第１１／０１０，７７２号明細書中に記載されており、これは、本明細書中に参考として援用される。
国際公開第２００２／０７４７１９号パンフレットＯｐａｒｉｌ，Ｓら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ１９７４；２９１：３８１−４０１／４４６−５７Ｍｏｏｒｅら、ＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＨＴＬＶ−ＩＰｒｏｔｅａｓｅａｎｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＴＬＶ−ＩＩｎｆｅｃｔｉｏｎ５５ｔｈＳｏｕｔｈｅａｓｔＲｅｇｉｏｎａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ、ＵＳ、２００３年１１月１６〜１９日（２００３）、１０７３．ＣＯＤＥＮ；６９ＥＵＣＨＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、ＡＮ２００４：１３７６４１ＣＡＰＬＵＳＮａＢｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋら、ＡｓｐａｒｔｉｃｐｒｏｔｅａｓｅｓｏｆＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｖｉｖａｘａｒｅｈｉｇｈｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｉｎｗｉｌｄｉｓｏｌａｔｅｓ、ＫｏｒｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００４年６月）、４２（２）６１−６、Ｊｏｕｒｎａｌｃｏｄｅ：９４３５８００

（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ

を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルに関連しており、ここで、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＳ（Ｏ）_１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＯ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ、−Ｎ（Ｒ^５）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＮ（Ｒ^５）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^５））（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＣ（＝Ｎ（Ｒ^５））−であり；ここで、ａは、０〜２であり；
Ｕは、結合、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６）−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ｂ−、−Ｎ（Ｒ^５）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^５））−であり；ここで、ｂは、０〜２であり；但し、Ｗが、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｕは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−のいずれでもなく；
Ｒ^１およびＲ^５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ^５は、

であり；
ここで、Ｒ^２６は、０〜５個の置換基であり、ｍは、０〜６であり、ｎは、１〜５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択され；ここで、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは、０〜４であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）−、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２−もしくは結合からなる群より独立して選択され；
Ｌ_（ｓ）およびＭ_（ｔ）は、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくは結合からなる群より独立して選択され；ここで、ＬおよびＭの環原子は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ^２４基で必要に応じて置換され；ここで、ｓは、１もしくは２であり、ｔは、１もしくは２であり；
Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは−Ｎ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）であり；
Ｒ^２１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２２およびＲ^２３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
但し、（ｉ）Ｕが、結合、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｒ^２は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｉｉ）Ｗが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり、ａが０である場合、Ｒ^２は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｉｉｉ）Ｗが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり、ａが、１もしくは２である場合、Ｗのヘテロ原子に隣接する炭素原子上のＲ^３およびＲ^４は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｉｖ）Ｕが、結合、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−であり、ｃが０である場合、Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２−のいずれでもなく；
（ｉｖ）Ｗが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり、ａおよびｃが０である場合、Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２−のいずれでもなく；
（ｖ）Ｚが、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｚに隣接する炭素原子上のＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｖｉ）Ｙが、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｙに隣接する炭素原子上のＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｖｉｉ）Ｘが、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｘに隣接する炭素原子上のＲ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｖｉｉｉ）ｄおよびｅが両方とも０であり、Ｍが結合である場合、ＺもしくはＹの両方ともが−Ｏ−ではあり得ず；
（ｉｘ）ｆおよびｇが両方とも０であり、Ｌが結合である場合、ＹもしくはＸの両方ともが−Ｏ−ではあり得ず；
（ｘ）ｈが１である場合、Ｘは、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−のいずれでもなく；
（ｘｉ）Ｘ、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚならびに−（Ｃ（Ｒ^１７）（Ｒ^１８））_ｈ−、−（Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６））_ｇ−、−（Ｃ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４））_ｆ−、−（Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２））_ｅ−、−（Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０））_ｄ−および−（Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８））_Ｃ−の炭素原子が、Ｗ、−Ｃ（Ｒ^２）−の炭素およびＷが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも５個の原子の環を形成し；
（ｘｉｉ）Ｗが結合である場合、Ｘ、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚおよび−（Ｃ（Ｒ^１７）（Ｒ^１８））_ｈ、−（Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６））_ｇ−、−（Ｃ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４））_ｆ−、−（Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２））_ｅ−、−（Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０））_ｄ−、−（Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８））_Ｃ−の炭素原子、Ｗ、−Ｃ（Ｒ^２）−の炭素およびＷに結合した窒素原子によって形成された環は、９原子より大きな環サイズを有し；
そしてここで、上記の定義中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル基のそれぞれは独立して、非置換であるか、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−ＣＨ（Ｒ^２２）Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１９）Ｒ^２２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１９）（ＯＲ^１９）、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−ＣＨ_２−Ｒ^２２、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、＝ＮＯＲ^１９−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ^２６部分によって置換され；
ここで、上記のＲ^２６基中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシのうちのそれぞれは独立して、非置換であるか、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−ＣＨ（Ｒ^２２）Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１９）Ｒ^２２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１９）（ＯＲ^１９）、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−ＣＨ_２−Ｒ^２２、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、＝ＮＯＲ^１９−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ^２７部分によって置換される。

別の局面において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関連している。

別の局面において、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害するための方法を含み、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。

さらに具体的に、本発明は以下を包含する：心臓血管疾患（例えば、高血圧症、腎不全、うっ血性心不全もしくはレニン阻害によって調節される別の疾患）を処置するための方法；ヒト免疫不全ウイルスを処置するための方法；認知疾患もしくは神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を処置するための方法；マラリアの処置のためにプラスメプシンＩおよびＩＩを阻害するための方法；アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌の処置のためにカテプシンＤを阻害するための方法；および真菌類感染の処置のために原生動物の酵素を阻害するための（例えば、熱帯性マラリア原虫の阻害）方法。前述の処置の方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。特に、本発明は、アルツハイマー病を処置するための方法を含み、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、アルツハイマー病を処置するための方法を含み、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物とコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン性ｍ_１アゴニストもしくはｍ_２アンタゴニストとの組み合わせを、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。

最終的な局面において、本発明は、単一のパッケージ中の別々の容器内に組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットに関連しており、ここで、１つの容器は、式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含み、そして２つめの容器は、コリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン性ｍ_１アゴニストもしくはｍ_２アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含み、その合わせた量は、認知疾患もしくは神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を処置するに有効な量である。

（詳細な説明）
一般的に、二価の基（例えば、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であるが、これに限定される必要はない）は、左から右に読まれるべきであることが理解されている。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−である化合物である。

あるいは、別の好ましい式Ｉの化合物群は、ａが０である化合物である。

別の好ましい式Ｉの化合物群は、ａが１である化合物である。

別の好ましい式Ｉの化合物群は、ｃ、ｄ、ｆおよびｈがそれぞれ０である化合物である。

本発明のさらに好ましい化合物は、ｅが２〜４である式Ｉの化合物である。

本発明のさらに好ましい化合物は、ｇが１である式Ｉの化合物である。

本発明のさらに好ましい化合物は、ＸおよびＺがそれぞれ結合である式Ｉの化合物である。

本発明のさらに好ましい化合物は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物である。

別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−である式Ｉの化合物である。

別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｌがヘテロシクロアルキレン基である化合物である。

なお別の好ましい式Ｉの化合物群は、ＬおよびＭが１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である化合物である。

別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｍが１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である化合物である。

別の好ましい式Ｉの化合物群は、ｃが１〜２であるか、もしくはｄ、ｆおよびｈが０である化合物である。

なお別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｌが１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である化合物である。

なお別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｌが１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン基である化合物である。

なお別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｍが１〜３個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である化合物である。

なお別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｍが１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン基である化合物である。

式Ｉの化合物は、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが０であり；ｃ、ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；ＬおよびＭが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である化合物である。

本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが０であり；ｃ、ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−であり；Ｌがヘテロシクロアルキレン基であり、そしてＭが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、式Ｉの化合物である。

本発明のさらに好ましい化合物は、Ｍ、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが０であり；ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｃが１〜２であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｌが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、式Ｉの化合物である。

別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｍ、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが０であり；ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｃが１〜２であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−であり；Ｌが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン基である、式Ｉの化合物である。

なお別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが１であり；ｃ、ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；ＬおよびＭが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である化合物である。

なお別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり、ａが１であり；ｃ、ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｅが２〜４であり、ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−であり；Ｌが、ヘテロシクロアルキレン基であり、Ｍが、１〜３個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である化合物である。

別の好ましい実施形態は、Ｍ、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが１であり；ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｃが１〜２であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｌが１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、式Ｉの化合物である。

なお別の好ましい実施形態は、Ｍ、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが１であり；ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｃが１〜２であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−であり；Ｌが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン基である、式Ｉの化合物である。

全ての原子価の必要条件が満たされる限り、式Ｉの炭素は、１〜３個のケイ素原子で置き換えられ得ることが注意される。

上記および本明細書にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。

「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１個以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。

「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましいのは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１個以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状というのは、１個以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。

「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基（例えば、Ｒ^１８、Ｒ^２１、Ｒ^２２など）で必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義したとおりであるか、あるいは隣接する炭素上の２個の置換基が一緒になって、

を形成し得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環原子のうちの１〜８個は炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい１個以上のＲ^２１置換基によって必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義するとおりである。ヘテロアリールの根名（ｒｏｏｔｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。

「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義するとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例としては、以下

が挙げられる。

「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２〜６個の炭素原子を含む３〜７個の原子の非芳香族環を意味する。環炭素原子は、環酸素に隣接する置換基がハロまたは酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して環に結合している置換基を含まないという条件で、置換され得る。

「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むものを意味する。シクロアルケニル環は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上のＲ^２１置換基で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。

「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１４個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１個以上が炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上のＲ^２１置換基によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式のオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式のチアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロもしくはブロモであり、さらに好ましいのは、フルオロおよびクロロである。

「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が上記で定義したハロ基によって置き換えられた、上記で定義したアルキルを意味する。

「ヘテロシクリル」（もしくはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１４個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系であって、環系内の原子のうちの１〜３個（好ましくは１個もしくは２個）は炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄）であるものを意味する。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサ、もしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上のＲ^２１置換基によって必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述のとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「アリールシクロアルキル」は、縮合した本明細書中で定義したようなアリールおよびシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、そしてシクロアルキルが約５〜約６個の環原子を含むものである。アリールシクロアルキルは、１〜５個のＲ^２１置換基によって必要に応じて置換され得る。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。

「アリールヘテロシクロアルキル」は、縮合した本明細書中で定義したようなアリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、そしてヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の環原子を含むものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１〜５個のＲ^２１置換基によって必要に応じて置換され得る。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、

が挙げられる。

親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。

同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール−、シクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましい基は、低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「アシル」は、種々の基が前述のとおりであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル基が前述のとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アルコキシアルキル」は、本明細書中で定義したアルコキシおよびアルキルから誘導された基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「アリールアルケニル」は、本明細書中で定義したアリールおよびアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、そしてアルケニルが約３〜約６個の原子を含むものである。アリールアルケニルは、１個以上のＲ^２７置換基によって必要に応じて置換され得る。親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。

「アリールアルキニル」は、本明細書中で定義したアリールおよびアルキニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、そしてアルキニルが約３〜約６個の原子を含むものである。アリールアルキニルは、１個以上のＲ^２７置換基によって必要に応じて置換され得る。親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。

アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどにつく接尾辞「エン」は、二価の部分を示す（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−はエチレンであり、そして

は、パラ−フェニレンである）。

多環式の二価の基（例えば、アリールヘテロシクロアルキレン）は、前述の基のいずれかの環上に形成される結合を介して他の基に結合し得ることが理解される。例えば、

。

用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での利用可能な位置（単数もしくは複数）における必要に応じた置換を意味する。

シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル部分上での置換は、基の環部分および／もしくはアルキル部分における置換を含む。

基中で１つより多くの可変物が存在するか、もしくは式Ｉの構造中で１つより多くの可変物が存在する場合（例えば、ＵおよびＷの両方中にＲ^５が存在し得る）、この可変物は同じであってもよいし、異なっていてもよい。

化合物中の部分（例えば、置換基、基もしくは環）の数に関しては、他に定義されない限り、語句「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に許容可能であるだけの数の部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、当該分野の知識内にきちんと入る。「少なくとも１つの式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法に関しては、１〜３個の式Ｉの化合物が同時に投与され得、好ましくは１つである。

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的に、もしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。

結合としての波線

は、一般的に可能な異性体（例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−の立体化学を含む）の混合物もしくはそのいずれかを示す。例えば、

。

環系内に引かれている線（例えば、

）は、表示された線（結合）が置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。

当該分野において周知であるように、他に述べられていない限り、結合の最終末端において部分が何も描かれていない、特定の原子から引かれている結合は、その結合を介してその原子に結合されているメチル基を示す。例えば：

。

本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表中の満たされていない原子価を有するいずれのヘテロ原子も、その原子価を満たすために水素原子もしくは原子を有すると考えられることも注意されるべきである。

当業者は、特定の式Ｉの化合物は、互変異性であり、そしてこのような互変異性形態は全て、本明細書中で、本発明の一部であると企図されることを理解する。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、（１９８７）ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ（編）、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ内に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、エステルもしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、多種のメカニズムによって（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって）起こり得る（例えば、血液中の加水分解をとおして）。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４によって、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ（編）、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。

例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、エステルもしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。

同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル)など）で置き換えることによって形成され得る。

式(Ｉ)の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して(Ｃ_１−Ｃ_１０)アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ^１がＨ、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルもしくはベンジルである−Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＹ^１、Ｙ^２が(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルであり、Ｙ^３が(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、カルボキシ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、アミノ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルアミノアルキルである−Ｃ(ＯＹ^２)Ｙ^３、Ｙ^４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ^５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ(Ｙ^４)Ｙ^５など）で置き換えることで形成され得る。

「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合、および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の例において、溶媒和物は単離可能であり、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に含まれている場合がそうである。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、アスパルチルプロテアーゼを阻害および／もしくはＢＡＣＥ−１を阻害し、ゆえに、所望する治療効果を適切な患者にもたらすに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。

式Ｉの化合物は、塩を形成し、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分(例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない)、および酸性部分(例えば、カルボン酸だが、これに限定されない)の両方を含む場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性で生理学上受容可能な)塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基を反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。塩基性（もしくは酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋによって；ＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）；およびＰ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈｌ、ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．ＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐｐ．３３０−３３１中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。

典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書中で述べたようなもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)(例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃａｍｉｄｅ）、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン)との塩、およびアミノ酸(例えば、アルギニン、リジン)との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)など）によって、四級化され得る。

このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。

本化合物のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの立体異性体、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む)(例えば、エナンチオマー形態(不斉炭素がなくても存在し得る)、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含め、種々の置換基上の不斉炭素について存在し得るもの)は、本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全ての立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。

式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。

式Ｉの化合物は、当該分野において公知である手順を使用して作られ得る。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もまた適切であり得ることを理解する。

以下のスキームおよび実施例において、以下の略語が使用される：
高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
逆相ＨＰＬＣ：ＲＰ−ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
質量分析：ＭＳ
ポリテトラフルオロエチレン：ＰＴＦＥ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
保持時間：ｔ_Ｒ
エチル：Ｅｔ
メチル：Ｍｔ
ベンジル：Ｂｎ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド：ＥＤＣｌ
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
アセトニトリル：ＣＨ_３ＣＮ
酢酸：ＡｃＯＨ
硫酸マグネシウム：ＭｇＳＯ_４
ヨウ化銅：ＣｕＩ
ジイソプロピルアミン：^ｉＰｒ_２ＮＨ
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム：ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２
水酸化アンモニウム：ＮＨ_４ＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：Ｂｏｃ。

スキーム１〜スキーム３において、構造を単純にするために、可変物「Ｒ^ｘ」が可変物Ｒ^７〜Ｒ^１８の代わりに使用される。「ＰＧ」は、アミン保護基を示す。適切なアミン保護基の例は、ＢｏｃおよびＣｂｚならびに第二アミンについてはＢｎである。

スキーム２〜スキーム５において、曲線

は、置換もしくは非置換の４〜８個の炭素原子もしくはヘテロ原子の鎖を表す。

スキーム１において、適切に置換されたブロモフェニルケトンＩＩは、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ条件下で対応するヒダントインＩＩＩに変換され得る。適切な臭化ベンジルを用いた塩基介在性のアルキル化もしくは適切なベンジルアルコールを用いたＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングによっても、誘導体ＩＶが入手され得る。

パラジウム介在性のＨｅｃｋ−、Ｓｕｚｕｋｉ−、ＳｔｉｌｌｅもしくはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ−タイプの反応中での臭化アリールＩＶと適切に官能化された試薬とのカップリングによって、パラジウムによる水素を使用した還元をとおして環化前駆体Ｖへと変換され得る中間体を獲得し得る。Ｖを、一連のアミンの脱保護およびエステルもしくは酸への環化（ＣＯ_２Ｒ中の適切なＲ基の例は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔである）に供して、大環状ヒダントインＶＩを獲得し得る。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を使用したＶＩのイミドカルボニル基の変換によって、チオヒダントインＶＩＩを獲得し得、このチオヒダントインＶＩＩを続いて、酸化的アミノ化の条件に供して、所望するイミノヒダントインＶＩＩＩを獲得し得る。

スキーム２において、ヒダントインＩＩＩは、塩基性条件下でアミノ酸ＩＸへと加水分解され得、このアミノ酸ＩＸは続いて、ＭｅＯＨ／ＨＣｌもしくはＴＭＳ−ジアゾメタン／ＭｅＯＨのような条件下でエステルＸへと変換され得る。チオホスゲンを使用したチオイソシアネート形成は、イソチオシアネートＸＩを与え、このイソチオシアネートＸＩを、適切に官能化されたアミンＸＩＩと反応させて、チオヒダントインＸＩＩＩを獲得し得る。アミン／ｔｅｒｔ−ＢｕＯＯＨを使用した酸化的アミノ化によって、イミノヒダントインＸＩＶを獲得し得る。

スキーム３において、パラジウム介在性のＨｅｃｋ−、Ｓｕｚｕｋｉ−、ＳｔｉｌｌｅもしくはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ−タイプの反応中での臭化アリールＸＩＶと適切に官能化された試薬とのカップリングによって、パラジウムによる水素を使用した還元をとおして環化前駆体ＸＶへと変換され得る中間体を獲得し得る。ＸＶを、一連のアミンの脱保護およびエステルもしくは酸への環化（ＣＯ_２Ｒ中の適切なＲ基の例は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔである）に供して、大環状ヒダントインＸＶＩを獲得し得る。

スキーム４において、適切に置換されたブロモフェニルケトンＩＩは、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４）によって促進されてｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合され得る。生じたイミンＸＶＩＩは、エステルエノラートで処理され得、そしてこの付加物を、酸性条件下で加水分解して、アミノメチルエステルＸＶＩＩＩを獲得し得る。チオ尿素ＸＩＸとのカップリングによって、イミノピリミドンＸＸを獲得し得、このイミノピリミドンＸＸを、適切な求電子剤（例えば、Ｒ^３ＸおよびＲ^４Ｘ）でアルキル化して、中間体ＸＸＩを獲得し得る。

スキーム５において、パラジウム介在性のＨｅｃｋ−、Ｓｕｚｕｋｉ−、ＳｔｉｌｌｅもしくはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ−タイプの反応中での臭化アリールＸＸＩと適切に官能化された試薬とのカップリングによって、パラジウムによる水素を使用した還元をとおして環化前駆体ＸＸＩＩへと変換され得る中間体を獲得し得る。ＸＸＩＩを、一連のアミンの脱保護およびエステルもしくは酸への環化（ＣＯ_２Ｒ中の適切なＲ基の例は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔである）に供し、イミノ保護基を取り除いた後、最終的に大環式イミノピリミジノンＸＸＩＩＩを獲得し得る。

以下の調製および実施例におけるＲＰ−ＨＰＬＣ分析およびＬＣＭＳ分析のための条件は、以下のとおりであり得る：
条件Ａ：０．１％ＴＦＡを有する１０％→９５％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏの５分間の勾配、その後、０．１％ＴＦＡを有する９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで２分間無勾配、分析Ｃ１８逆相カラムで１．０ｍＬ／分の流速。

条件Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを有する１０％→９５％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配、分取用Ｃ１８逆相カラムで３０ｍＬ／分の流速。

（実施例１：大環状分子７の合成）

５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１）：炭酸アンモニウム（２０．５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（８．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水（１６０ｍＬ、１／１）中の懸濁液に、２３℃で３−ブロモアセトフェノン（６．６１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。加圧チューブに封をして、そして９５℃で２４時間加熱し、その後、２３℃まで冷却した。この溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、固体をろ過によって除去し、真空下で乾燥させて、所望する物質（１１．３ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６９／２７１（Ｍ＋Ｈ）、３１０／３１２（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ_３ＣＮ）。

３−［４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（２）：文献（Ｍｏｌｏｎｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２３４７−２３６２）に類似して、３−ブロモメチル安息香酸メチル（４．７５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ヒダントイン１（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の懸濁液に、２３℃で加えた。１８時間後、この反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配して、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を、水（１×）、ＮａＨＣＯ_３（１×）、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ろ過の後、真空中で濃縮して油状物を得、この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、所望する物質を白色の粘着性泡状物（８．３２ｇ、１００％）として得た。

３−｛４−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（３）：ヒダントイン２（８３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−プロパルギルアミン（４６０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ；Ｙａｓｕｄａらによる文献（２００３年の特許出願である米国第２００３／０００４３５３号）にしたがって調製）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＨ（８５０μＬ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１５分加熱した（ＳｍｉｔｈＭｉｃｒｏｗａｖｅＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ（２×）、ＮａＨＣＯ_３（１×）、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、所望する物質を、無色の薄膜（５９８ｍｇ、５７％）として得た。

３−｛４−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（４）：Ｃｂｚ保護されたプロパルギルアミン３（５８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酢酸（５０μＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８４ｍｇ）で、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１８時間攪拌した。この懸濁液を、ＰＴＦＥ−フィルタにとおし、生じたろ液を真空下で濃縮して、所望する物質を黄色の固体（４４０ｍｇ、１００％）として得た。

２−メチル−３，５，１３−トリアザテトラシクロ［１５．３．１．１（２，５）．１（７，１１）］トリコサ−１（２１），７，９，１１（２２），１７，１９−ヘキサエン−４，１２，２３−トリオン（５）：アミノメチルエステル４（１２０ｍｇ、３００μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０ｗｔ％溶液、３００μＬ、９００μｍｏｌ）の存在下で８５℃で４日間加熱した。この反応混合物を２３℃に冷却し、ＡｃＯＨ（５０ｕＬ）で酸性化し、そして真空下で濃縮して固体を得、この固体をＲＰ−ＨＰＬＣ（条件Ｂ）にかけて、所望する大環状分子を白色固体（５２ｍｇ、４８％）として得た。

チオヒダントイン（６）：大環状ヒダントイン５（５０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（６６ｍｇ、１６５μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の懸濁液を、封をしたバイアル中で９５℃で１８時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却した後、この懸濁液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、そして合せた有機層をＮａＨＣＯ_３（２×）、水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。粗製物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件Ｂ）にかけて、所望する大環状チオヒダントイン６（３６ｍｇ、７０％）を、ジチオヒダントイン（７ｍｇ、１３％）と共に得た。

４−イミノ−２−メチル−３，５，１３−トリアザテトラシクロ［１５．３．１．１（２，５）．１（７，１１）］トリコサ−１（２１），７，９，１１（２２），１７，１９−ヘキサエン−１２，２３−ジオン（７）：大環状チオヒダントイン６（３６ｍｇ、９５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の懸濁液に、２３℃で濃縮ＮＨ_４ＯＨ溶液（水中２８％、１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロゲンペルオキシド（水中７０％、１ｍＬ）を加えた。この反応物を、２３℃で２日間攪拌し、その後真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、ＰＴＦＥ−フィルタをとおし、そしてろ液をＲＰ−ＨＰＬＣ（条件Ｂ）にかけて、所望する物質を得た。逆相ＨＰＬＣから生じたギ酸塩を、１ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨで２３℃で１５分間処理し、その後濃縮して、大環状イミノヒダントイン７のＨＣｌ−塩を、無色の薄膜（１５．９ｍｇ、４２％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）は、回転異性体の存在を示した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．２０分：３６３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。

（ヒトカテプシンＤＦＲＥＴアッセイ）
以下で使用される基質は記載されている（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５、１１３７（１９９９））。基質および酵素は、市販されている。

アッセイは、３８４ウェルのＮｕｎｃブラックプレートを使用して３０μｌの最終容積で行われ得る。８種の濃度の化合物を、酵素とともに３７℃で３０分間事前にインキュベートし得、その後、基質を加え、引き続き３７℃で４５分間インキュベートし得る。蛍光の増加率は、１時間以上線形であり、そしてＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＦＬＥＸステーションプレートリーダーを使用してインキュベート期間の最後に測定する。Ｋｉを、４μＭのＫｍ値および２．５μＭの基質濃度を使用してＩＣ_５０より補間する。

（試薬）
酢酸ナトリウムｐＨ５
１０％ストックからの１％Ｂｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
ＤＭＳＯ
精製された（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（ＡｔｈｅｎｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣａｔ＃１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４ｕＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ_２ＢａｃｈｅｍＣａｔ＃Ｍ−２４５５
コントロールインヒビターとしてペプスタチン（Ｋｉ〜０．５ｎＭ）が使用され、これはＳｉｇｍａより入手可能である。
Ｎｕｎｃ３８４ウェルブラックプレート。

（最終のアッセイ緩衝液条件）
１００ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．０
０．０２％Ｂｒｉｊ−３５
１％ＤＭＳＯ。

化合物を、３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中に３×最終濃度に希釈し得る。１０μｌの化合物を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中に希釈した１０μｌの２．２５ｎＭ酵素（３×）中に加え、少しの間混合し、スピンし、そして３７℃で３０分間インキュベートし得る。３×基質（７．５μＭ）を、ＤＭＳＯを含まない１×アッセイ緩衝液中に調製する。１０μｌの基質を、各ウェルに加え、混合し、そして少しの間スピンして、反応を開始させる。アッセイプレートを、３７℃で４５分間インキュベートし得、３２８ｎｍのＥｘおよび３９３ｎｍのＥｍを使用して、３８４コンパティブル蛍光プレートリーダーで読み取り得る。

（ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製）
ヒトＢＡＣＥ１の予測される可溶形態（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１−４５４に対応）を、全長ＢＡＣＥ１ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物中の全長ヒトＢＡＣＥ１ｃＤＮＡ；ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｏｒｏｎｔｏ）から、ＰＣＲによって、アドバンテージ−ＧＣｃＤＮＡＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、ＰａｌｏＡｌｔｏ、ＣＡ）を使用して産生し得る。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／ＨｉｓからのＨｉｎｄＩＩＩ／ＰｍｅＩフラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを使用して平滑末端にし得、そしてｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕＩ部位中にサブクローニングし得る。ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中への転移によってｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓの組み換えバクミド（ｂａｃｍｉｄ）を産生し得る。その後、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築物を、組み換えバキュロウイルスを産生するためにＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用してｓｆ９細胞中にトランスフェクトし得る。Ｓｆ９細胞を、３％の熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＳＦ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させる。５ｍｌの高力価のプラーク精製されたｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを使用して、１Ｌの対数増殖中のｓｆ９細胞を７２時間感染させる。インタクトな細胞を、３０００×ｇで１５分間の遠心分離によってペレット化する。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含む上澄みを収集し、そして、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０を使用して５０％ｖ／ｖに希釈する。希釈された培地を、Ｑ−セファロースカラムに入れる。このＱ−セファロースカラムを、緩衝液Ａ（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭＮａＣｌ）で洗浄する。

タンパク質を、Ｑ−セファロースカラムより緩衝液Ｂ（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭＮａＣｌ）で溶出し得る。Ｑ−セファロースカラムからのタンパク質ピークをプールして、そしてＮｉ−ＮＴＡアガロースカラムに入れる。その後、このＮｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭＮａＣｌ）で洗浄し得る。その後、結合タンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）で溶出させる。ＢｒａｄｆｏｒｄＡｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ、ＣＡ）によって決定されたピークタンパク質のフラクションを、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮機（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して濃縮する。ｓＢＡＣＥ１純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＣｏｍｍａｓｓｉｅＢｌｕｅ染色によって評価されると約９０％であると見積もられる。Ｎ末端の塩基配列決定は、精製されたｓＢＡＣＥ１のうちの９０％より多いｓＢＡＣＥ１がプロドメインを含んだことを示すので；このタンパク質をｓｐｒｏＢＡＣＥ１という。

（ペプチド加水分解アッセイ）
インヒビター、２５ｎＭＥｕｋ−ビオチン標識されたＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−ＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭの標識されていないＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；ＡｍｅｒｉｃａｎＰｅｐｔｉｄｅＣｏｍｐａｎｙ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、７ｎＭｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭＰＩＰＥＳｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（プロテイングレード（ｐｒｏｔｅｉｎｇｒａｄｅ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）および１０％グリセロールを、３０℃で３０分間、事前にインキュベートする。５μｌアリコート中の基質を加えて２５μｌの総容量にすることで反応を開始させる。３０℃で３時間後、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＩｐＨ８．０、０．５ＭＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌのＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンと結合した架橋アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）タンパク質；ＣＩＳ−ＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）を含む同容量の２×終了緩衝液（ｓｔｏｐｂｕｆｆｅｒ）（０．５μｇ／ウェル）を加えることで反応を終了させる。インキュベーションの前に、プレートを短時間振って、そして１２００×ｇで１０秒間スピンして、全ての液体をプレートの底にペレット化させる。ＨＴＲＦ測定を、ＰａｃｋａｒｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーで、３３７ｎｍのレーザー光を使用してサンプルを励起させ、その後、５０μｓ遅れてから、４００μｓにわたって６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ両方の放出の同時測定をすることによって行なう。

インヒビター（Ｉ）のＩＣ_５０決定は、種々の濃度のＩならびに一定濃度の酵素および基質の存在下で、６２０ｎｍにおける相対蛍光で割った６６５ｎｍでの相対蛍光のパーセント変化（６６５／６２０比）を測定することによって決定される。可変の傾きを許容する４つのパラメータのロジスティック式を選択するＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して、このデータの非線形回帰分析が実施され得る。Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０^{（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）×ヒル傾き）}）；Ｘは、Ｉの濃度の対数であり、Ｙは、比のパーセント変化であり、そしてＹは、Ｓ状形で最小値から始まり、最大値に進む。

（ヒト成熟レニン酵素アッセイ）
ヒトレニンを、ヒトの腎臓ｃＤＮＡライブラリーからクローニングして、そしてＣ末端においてＶ５−６Ｈｉｓ配列でエピトープ標識してｐＣＤＮＡ３．１中に入れ得る。ｐＣＮＤＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞中で安定して発現され、そして標準的Ｎｉ親和性クロマトグラフィーを使用して＞８０％まで精製される。組み換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、固定化ＴＰＣＫ−トリプシンを使用した限定されたタンパク分解によって取り除いて成熟ヒトレニンを入手し得る。レニン酵素活性を、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ８．０、１００ｍＭＮａＣｌ、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および５％ＤＭＳＯの緩衝液中の市販されている蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を使用して、テスト化合物の異なる濃度の存在下もしくはそれ無しで、３０℃で４０分間モニタリングし得る。成熟ヒトレニンは、おおよそ２００ｎＭで存在する。阻害活性を、ビヒクルコントロールおよびサンプルを有しない酵素と比較した、４０分のインキュベーションの最後におけるレニン誘発された蛍光パーセント減少として決定する。

少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つのコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせに関する本発明の局面において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターおよび／もしくはブチルコリンエステラーゼインヒビターが使用され得る。コリンエステラーゼインヒビターの例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好まれる。好ましくは、これらの組み合わせは、アルツハイマー病の処置に関する。

本発明の１つの局面において、少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つのムスカリン性ｍ_１アゴニストもしくはｍ_２アンタゴニストとの組み合わせが使用され得る。ｍ_１アゴニストの例は、当該分野において公知である。ｍ_２アンタゴニストの例もまた、当該分野において公知であり；特に、ｍ_２アンタゴニストは、米国特許第５，８８３，０９６号；同第６，０３７，３５２号；同第５，８８９，００６号；同第６，０４３，２５５号；同第５，９５２，３４９号；同第５，９３５，９５８号；同第６，０６６，６３６号；同第５，９７７，１３８号；同第６，２９４，５５４号；同第６，０４３，２５５号；および同第６，４５８，８１２号中；ならびにＷＯ０３／０３１４１２中に開示されており、これらの全ては、本明細書中に参考として援用される。

少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つの他の因子との組み合わせに関する本発明の他の局面においては、例えば、βセクレターゼインヒビター；γセクレターゼインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン）；非ステロイド抗炎症因子（例えば、イブプロフェン、レラフェン（ｒｅｌａｆｅｎ）もしくはナプロキセンであるが、これらに限定される必要はない）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）；抗アミロイド抗体（ヒト化されたモノクローナル抗体を含む）；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリンレセプターアゴニスト；ＣＢ１レセプター逆アゴニストもしくはＣＢ１レセプターアンタゴニスト；抗生物質（例えば、ドキシサイクリン）；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４インヒビター；ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト；アミロイド凝集のインヒビター；グリコーゲン合成キナーゼβインヒビター；αセクレターゼ活性のプロモーター。好ましくは、これらの組み合わせは、アルツハイマー病の処置に関する。

本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、（１９９０）、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が述べられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。

吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。

また、経口もしくは非経口のいずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくは貯蔵タイプの経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、本化合物は経口投与される。

好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量の活性化合物（例えば、所望する目的に達するに有効な量）を含む適切なサイズの単位用量に細分される。

調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇに調整され得、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の必要条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、合計１日投薬量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／もしくは薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

認知障害を処置するために式Ｉの化合物がコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて使用される場合、これらの２つの活性成分が、同時にもしくは逐次的に共投与され得るか、または薬学的に受容可能なキャリア内に式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターを含む単一の薬学的組成物が投与され得る。この組み合わせの成分は、個々にもしくは一緒に任意の従来の経口もしくは非経口の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻のスプレーなど）で投与され得る。コリンエステラーゼインヒビターの投薬は、公開されたものから決定され得、それは０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあり得る。

式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターの別々の薬学的組成物が投与されることが意図される場合、これらは、式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む１つの容器およびコリンエステラーゼインヒビターを薬学的に受容可能なキャリア内に含む別の容器を単一パッケージ内に含むキット中に提供され得、ここで、式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターは、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与されるべき場合、もしくはこれらが異なる投薬形態である場合に、組み合わせを投与するのに便利である。

本発明は、上記に述べたような特定の実施形態に関連して記載されているが、多くのその代案、改変および変更は、当業者には明らかである。全てのこういった代案、改変および変更は、本発明の趣旨および範囲内に入ると意図される。

Claims

構造式：

を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ここで、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＳ（Ｏ）_１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＯ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ、−Ｎ（Ｒ^５）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＮ（Ｒ^５）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^５））（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａＣ（＝Ｎ（Ｒ^５））−であり；ここで、ａは、０〜２であり；
Ｕは、結合、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６）−、−（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ｂ−、−Ｎ（Ｒ^５）−もしくは−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^５））−であり；ここで、ｂは、０〜２であり；但し、Ｗが、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｕは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−のいずれでもなく；
Ｒ^１およびＲ^５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ^５は、

であり；
ここで、Ｒ^２６は、０〜５個の置換基であり、ｍは、０〜６であり、ｎは、１〜５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択され；ここで、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは、０〜４であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）−、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２−もしくは結合からなる群より独立して選択され；
Ｌ_（ｓ）およびＭ_（ｔ）は、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくは結合からなる群より独立して選択され；ここで、ＬおよびＭの環原子は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ^２４基で必要に応じて置換され；ここで、ｓは、１もしくは２であり、ｔは、１もしくは２であり；
Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは−Ｎ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）であり；
Ｒ^２１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２２およびＲ^２３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
但し、（ｉ）Ｕが、結合、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｒ^２は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｉｉ）Ｗが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり、ａが０である場合、Ｒ^２は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｉｉｉ）Ｗが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり、ａが、１もしくは２である場合、Ｗのヘテロ原子に隣接する炭素原子上のＲ^３およびＲ^４は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｉｖ）Ｕが、結合、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−であり、ｃが０である場合、Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２−のいずれでもなく；
（ｉｖ）Ｗが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり、ａおよびｃが０である場合、Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２−のいずれでもなく；
（ｖ）Ｚが、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｚに隣接する炭素原子上のＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｖｉ）Ｙが、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｙに隣接する炭素原子上のＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｖｉｉ）Ｘが、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−である場合、Ｘに隣接する炭素原子上のＲ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より選択されず；
（ｖｉｉｉ）ｄおよびｅが両方とも０であり、Ｍが結合である場合、ＺもしくはＹの両方ともが−Ｏ−ではあり得ず；
（ｉｘ）ｆおよびｇが両方とも０であり、Ｌが結合である場合、ＹもしくはＸの両方ともが−Ｏ−ではあり得ず；
（ｘ）ｈが１である場合、Ｘは、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^５）−のいずれでもなく；
（ｘｉ）Ｘ、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚならびに−（Ｃ（Ｒ^１７）（Ｒ^１８））_ｈ−、−（Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６））_ｇ−、−（Ｃ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４））_ｆ−、−（Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２））_ｅ−、−（Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０））_ｄ−および−（Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８））_Ｃ−の炭素原子が、Ｗ、−Ｃ（Ｒ^２）−の炭素およびＷが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも５原子の環を形成し；
（ｘｉｉ）Ｗが結合である場合、Ｘ、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚおよび−（Ｃ（Ｒ^１７）（Ｒ^１８））_ｈ、−（Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６））_ｇ−、−（Ｃ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４））_ｆ−、−（Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２））_ｅ−、−（Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０））_ｄ−、−（Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８））_Ｃ−の炭素原子、Ｗ、−Ｃ（Ｒ^２）−の炭素およびＷに結合した窒素原子によって形成された環は、９原子よりも大きな環サイズを有し；
そしてここで、上記の定義中の該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル基のそれぞれは独立して、非置換であるか、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−ＣＨ（Ｒ^２２）Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１９）Ｒ^２２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１９）（ＯＲ^１９）、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−ＣＨ_２−Ｒ^２２、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、＝ＮＯＲ^１９−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ^２６部分によって置換され；
ここで、上記のＲ^２６基中の該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシのそれぞれは独立して、非置換であるか、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＨ、−ＯＲ^１９、−ＣＮ、−ＣＨ（Ｒ^２２）Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１９）Ｒ^２２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１９）（ＯＲ^１９）、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−ＣＨ_２−Ｒ^２２、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^２１、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、＝ＮＯＲ^１９−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）および−アルキル−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ^２７部分によって置換される、化合物か、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−である、請求項１に記載の化合物。
ａが０である、請求項１に記載の化合物。
ａが１である、請求項１に記載の化合物。
ｃ、ｄ、ｆおよびｈが０である、請求項１に記載の化合物。
ｅが２〜４である、請求項１に記載の化合物。
ｇが１である、請求項１に記載の化合物。
ＸおよびＺがそれぞれ結合である、請求項１に記載の化合物。
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−である、請求項１に記載の化合物。
Ｌがヘテロシクロアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
ＬおよびＭが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｍが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
ｃが１〜２である、請求項１に記載の化合物。
ｄ、ｆおよびｈが０である、請求項１に記載の化合物。
Ｌが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｌが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｍが、１〜３個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｌが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｍが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが０であり；ｃ、ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；ＬおよびＭが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが０であり；ｃ、ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−であり；Ｌがヘテロシクロアルキレン基であり、そしてＭが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｍ、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが０であり；ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｃが１〜２であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｌが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｍ、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが０であり；ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｃが１〜２であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−であり；Ｌが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが１であり；ｃ、ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；ＬおよびＭが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり、ａが１であり；ｃ、ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｅが２〜４であり、ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−であり；Ｌが、ヘテロシクロアルキレン基であり、Ｍが、１〜３個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｍ、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが１であり；ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｃが１〜２であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｌが１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたアリーレン基もしくはヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物。
Ｍ、Ｒ^２およびＲ^２４が上記で定義されたとおりであり、Ｕが結合であり；Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４））_ａ−であり；ａが１であり；ｄ、ｆおよびｈが０であり；ｃが１〜２であり；ｅが２〜４であり；ｇが１であり；ＸおよびＺがそれぞれ結合であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_１−２−であり；Ｌが、１〜５個のＲ^２４部分によって必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原生動物の酵素の阻害方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
認知疾患もしくは神経変性疾患が処置される、請求項３２に記載の方法。
アルツハイマー病が処置される、請求項３３に記載の方法。
有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン性ｍ_１アゴニストもしくはｍ_２アンタゴニストを薬学的に有効なキャリア内に含む、薬学的組成物。
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を有効量のコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせてこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
アルツハイマー病が処置される、請求項３６に記載の方法。
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を有効量のγセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子と組み合わせてこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
アルツハイマー病が処置される、請求項３８に記載の方法。
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンもしくはロスバスタチンである、請求項３８に記載の方法。
前記非ステロイド性抗炎症因子が、イブプロフェン、レラフェンもしくはナプロキセンである、請求項３８に記載の方法。
有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のγセクレターゼインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくは非ステロイド性抗炎症因子を含む、薬学的組成物。
認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物をコリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性ｍ_１アゴニストもしくはｍ_２アンタゴニスト、γセクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび非ステロイド性抗炎症因子からなる群より選択される有効量の１つ以上の化合物と組み合わせてこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。