KR20080029965A

KR20080029965A - 아스파르틸 프로테아제 억제제

Info

Publication number: KR20080029965A
Application number: KR1020077029300A
Authority: KR
Inventors: 자오닝 주; 브라이언 맥킷트릭; 앤드류 스탬포드; 윌리엄 제이. 그린리; 치아오치앙 리우; 미히르바란 만달; 요하네스 에이취. 보이트; 코레이 스트릭랜드
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 2005-06-14
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2008-04-03
Also published as: US20070060575A1; ECSP078003A; PE20070135A1; BRPI0612072A2; US7868000B2; JP2008543849A; JP2008201784A; WO2006138264A3; AU2006259572A1; IL187814A0; EP1896478A2; NO20080187L; WO2006138264A2; EP1896478B1; AR054617A1; SG162790A1; CA2609582A1; MX2007016180A; TW200716642A; RU2008100165A

Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 기술되어 있다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

j, k, U, W, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ 및 R^7a는 상기 명세서에 정의된 바와 같다.

또한, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법, 및 특히, 심혈관병, 인지 및 신경변성 질환을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 또한, 화학식 I의 화합물과 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 m₁ 효능제 또는 m₂ 길항제와 조합하여 사용하여 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법이 기술되어 있다.

인지 또는 신경변성 질환 치료, 아스파르틸 프로테아제 억제제, 심혈관병.

Description

아스파르틸 프로테아제 억제제{ASPARTYL PROTEASE INHIBITORS}

본 발명은 아스파르틸 프로테아제 억제제, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 심혈관병, 인지 및 신경변성 질환의 치료시 이의 용도, 및 사람 면역결핍 바이러스, 플라스멥신(plasmepsin), 카텝신 D 및 원생동물 효소의 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다.

생리학적 상태와 연관되어온 펩신 A 및 C, 레닌, BACE, BACE 2, 나프신(Napsin) A, 및 카텝신 D를 포함하는 다수의 아스파르틱 프로테아제가 지금까지 공지되어 있다. 혈압 및 체액 전해질의 조절에 있어 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 역활은 잘 확립되어 있다(참조: Oparil, S, et al. N Engl J Med 1974; 291 :381-401/446-57). 강력한 혈관수축인자 및 부신 알도스테론의 방출을 위한 자극제인, 옥타펩타이드 안지오텐신-II는 전구체 데카펩타이드 안지오텐신-I으로부터 프로세싱되었으며, 이는 다시 레닌 효소에 의해 안지오텐시노겐으로부터 프로세싱된다. 안지오텐신-II는 또한 혈관 평활근 세포 성장, 염증, 반응성 산소 종 생성 및 혈전증에 있어 역활을 하며 아테롬경화발생((atherogenesis) 및 혈관 손상에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 임상적으로, 안지오텐신-I의 전환의 길항작용을 통한 안지오텐신-II의 생성 차단의 이점은 잘 알려져 있으며, 다수의 ACE 억제제 약물이 시판되고 있다. 안지오텐시노겐의 안지오텐신-I로의 조기 전환의 차단, 즉, 레닌 효소의 억제는 유사하지만 동일하지 않은 효과를 지닌 것으로 예측된다. 레닌은, 이의 유일한 천연 기질이 안지오텐시노겐인 아스파르틸 프로테아제이므로, 안지오텐신-II에 의한 이의 억제를 통해 조절된 고혈압 및 관련 증후군을 조절하는데 있어 빈번한 부작용이 거의 없는 것으로 여겨진다.

다른 프로테아제, 카텝신-D는 라이소좀 생발생 및 단백질 표적화에 관여하며, 또한 펩타이드 단편의 항원 프로세싱 및 항원 전달(antigen presentation)에 관여할 수 있다. 이는 알츠하이머병, 연결조직병, 근육퇴행위축(muscular dystrophy) 및 유방암을 포함하는, 다수의 질병에 연관되어 왔다.

알츠하이머병(AD)은 궁극적으로 치사되는 진행성 신경변성병이다. 질병 진행은 기억, 추론, 지남력 및 판단과 관련된 인지 작용의 점진적인 손실과 연관되어 있다. 혼돈, 우울증 및 공격을 포함하는 행위 변화 또한 질병이 진행하면서 빈번해진다. 인지 및 행위 기능장애는 해마 및 대뇌 피질내 변경된 신경세포 작용 및 신경세포 손실로부터 초래되는 것으로 여겨진다. 현재 이용가능한 AD 치료는 완화성이어서, 이들이 인지 및 행위 장애를 완화시키지만, 질병 진행을 예방하지는 못한다. 따라서, 질병 진행을 정지시키는 AD 치료에 대해 충족되는 않는 의학적 요구가 존재한다.

AD의 병리학적 특징은 세포외 β-아밀로이드(Aβ) 플라크 및 비정상적으로 포스포릴화된 단백질 tau로 이루어진 세포내 신경섬유 매듭의 침착이다. AD를 가진 개인은 기억 및 인지에 중요한 것으로 알려진 뇌 영역내에서 특징적인 Aβ 침착 을 나타낸다. Aβ는 신경 세포 손실 및 인지 및 행위 저하와 관련된 기능장애의 근본적인 원인물질이다. 아밀로이드 플라크는 40 내지 42개의 아미노산으로 이루어진 Aβ 펩타이드로 주로 이루어지며, 당해 펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 프로세싱으로부터 기원한다. APP는 다수의 명백한 프로테아제 활성으로 프로세싱된다. Aβ 펩타이드는 Aβ의 N-말단에 상응하는 위치에서 β 세크레타제에 의해, 및 C-말단에서 γ-세크레타제 활성에 의해 APP의 분해로부터 생성된다. APP는 또한 α-세크레타제 활성에 의해 분해되어 가용성 APP로 공지된, 분비되는 비-아밀로이드성 단편을 생성한다.

BACE-1으로 공지된 아스파르틸 프로테아제는 Aβ 펩타이드의 N-말단에 상응하는 위치에서 APP의 분해에 관여하는 β-세크레타제 활성으로 확인되어왔다.

축적된 생화학적 및 유전적 현상은 AD의 병인에서 Aβ의 중추적 역활을 지지한다. 예를 들어, Aβ는 시험관내에서 및 설치류 뇌로 주사하는 경우 신경 세포에 대해 독성인 것으로 밝혀졌다. 또한, 초기-발병된 AD의 유전된 형태는 잘 알려져 있는데, 여기서, APP 또는 프레세닐린의 잘-정의된 돌연변이가 존재한다. 이들 돌연변이는 Aβ의 생성을 증진시키고, AD의 유발제로서 고려된다.

Aβ 펩타이드는 β-세크레타제 활성의 결과로서 형성되므로, BACE-1의 억제는 Aβ 펩타이드의 형성을 억제하여야 한다. 따라서, BACE-1의 억제는 AD 및 Aβ 플라크 침착으로 유발된 기타 인지 및 신경변성 질환의 치료에 대한 치료학적 시도이다.

사람 면역결핍 바이러스(HIV)는 선천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 유발인자이 다. HIV 아스파르틸 프로테아제의 억제제인, 인디나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르와 같은 화합물은 바이러스 부하(viral load)를 저하시키는 것으로 임상적으로 입증되었다. 그 자체로서, 본원에 기술된 화합물은 AIDS의 치료에 유용한 것으로 예측된다. 전통적으로, 연구자의 주요 표적은 레닌과 관련된 아스파르틸 프로테아제인 HIV-1 프로테아제이다.

또한, 사람 T-세포 백혈병 바이러스 제I형(HTLV-I)은 성인 T-세포 백혈병 및 기타 만성 질병과 임상적으로 연관되어온 사람 레트로바이러스이다. 다른 레트로바이러스와 같이, HTLV-I은 성숙된 비리온을 생성하는 바이러스 전구체 단백질을 프로세싱시키기 위해 아스파르틸 프로테아제를 필요로 한다. 이는 프로테아제가 억제제 설계를 위한 매력적인 표적이 되도록 한다[참조: Moore, et al. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55^th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US November 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS].

플라스멥신은 말라리아 기생충의 필수적인 아스파르틸 프로테아제 효소이다. 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신 억제용 화합물, 특히 I, II, IV 및 HAP는 말라리아 치료용으로 개발중에 있다[참조: Freire, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, et al., Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of Parasitology (2004 June), 42(2) 61-6. Journal code: 9435800]. 또한, 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신을 표적화하는데 사용된 화합물(예: I, II, IV 및 HAP)을 사용하여 말라리아 기생충을 사멸시킴으로써, 감염된 환자를 치료할 수 있다.

아스파르틸 프로테아제 억제제로서 작용하는 화합물은 예를 들면, 본원에 참조로 인용된, 2004년 12월 13일자로 출원된 미국 특허원 제USSN 11/010,772호에 기술되어 있다.

본원에 참조로 인용된 제WO/9304047호는 퀴나졸린-2-(티)온 핵을 지닌 화합물을 기술하고 있다. 당해 문헌은, 본원에 기술된 화합물이 HIV 역전사효소의 억제제임을 주장하고 있다.

본원에 참조로 인용된 미국 특허 공보 제US 2005/0282826 A1호는 환자에서 상승된 β-아밀로이드 침착 또는 β-아밀로이드 수준으로 특징화되는 질병 또는 질환의 치료학적 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 일컬어지는 디페닐이미다조피리미딘 또는 -이미다졸 아민을 기술하고 있다. 당해 공보에 언급된 질병 상태는 알츠하이머병, 가벼운 인지 손상, 다운 증후군(Down's syndrome), 독일형(Dutch type)의 아밀로이드증을 지닌 유전성 뇌 출혈, 중추 아밀로이드 혈관병증 및 퇴행성 치매를 포함한다.

본원에 참조로 인용된 미국 특허공보 제US 2005/0282825 A1호는 환자에서 상승된 β-아밀로이드 침착 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료학적 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 일컬어지는 아미노-5,5-디페닐이미다졸론을 기술하고 있다. 당해 공보에 언급된 질병 상태는 알츠하이머병, 가벼운 인지 손상, 다운 증후군, 독일형의 아밀로이드증을 지닌 유전성 뇌 출혈, 중추 아밀로이드 혈관병증 및 퇴행성 치매를 포함한다.

알츠하이머병을 치료하는데 유용한 화합물을 기술하고 있는 기타 공보는 β-세크레타제의 억제제로 일컬어지는 스피로피페리딘 화합물을 기술하고 있는 제WO 2006/044492호, 및 Aβ 관련 병리학의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 일컬어지는 치환된 아미노 화합물을 기술하고 있는 제WO 2006/041404호를 포함한다. 이들 공보 둘다는 본원에 참조로 인용되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:

상기 화학식 I에서,

j는 0 또는 1이고;

k는 0 또는 1이며, 단, k가 1인 경우, U는 -N-일 수 없고;

W는 결합, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(=O)-, -O-, -C(R⁶)(R⁷)-, -N(R⁵)-, -C(R⁶)(R⁷)C(=O)-, 또는 -C(=N(R⁵))-이며;

U는 -N- 또는 -C(R⁶)-이고;

R은 1 내지 5개의 R²¹ 그룹이며;

R¹, R² 및 R⁵는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -OR¹⁵, -CN, -C(=NR¹¹)R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -NO₂, -N=C(R⁸)₂ 및 -N(R¹¹)(R¹²)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으 로 선택되며, 단, R¹ 및 R⁵은 둘다 -NO₂, -N=C(R⁸)₂ 및 -N(R¹¹)(R¹²)로부터 선택되지 않고;

R³, R⁶ 및 R⁷은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -SH, -CN, -OR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁴ 및 R^7a는 결합, 알킬렌, 아릴알킬렌, 헤테로아릴알킬렌, 사이클로알킬알킬렌, 헤테로사이클로알킬알킬렌, 아릴사이클로알킬알킬렌, 헤테로아릴사이클로알킬알킬렌, 아릴헤테로사이클로알킬알킬렌, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬렌, 사이클로알킬렌, 아릴사이클로알킬렌, 헤테로아릴사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴헤테로사이클로알킬렌, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬렌, 알케닐렌, 아릴알케닐렌, 사이클로알케닐렌, 아릴사이클로알케닐렌, 헤테로아릴사이클로알케닐렌, 헤테로사이클로알케닐렌, 아릴헤테로사이클로알케닐렌, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐렌, 알키닐렌, 아릴알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬아릴렌, 헤테로사이클로알킬아릴렌, 사이클로알케닐아릴렌, 사이클로알케닐아릴렌, 헤테로사이클로알케닐아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴렌, 사이클로알케닐헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, R⁴ 및 R^7a가 둘다 결합이 아니며;

R⁴ 및 R^7a는 함께 C₁ 내지 C₈ 탄소 쇄일 수 있고, 여기서, 임의로, 1, 2 또는 3개의 환 탄소는 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -N(R⁵)-로 대체될 수 있으며, R⁴ 및 R^7a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R로 임의 치환된 3 내지 8원의 환을 형성하고, 단,

하나 이상의 탄소가 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(O)₂- 또는 -N(R⁵)-로 대체되는 경우, U와 결합하는 쇄의 R⁴ 및 R^7a 부위는 b이고, 여기서, b는 O 내지 5이며, -C(R³)-의 탄소와 결합하는 쇄의 R⁴ 및 R^7a 부분에 존재하는 탄소의 수는 c이고 여기서, c는 O 내지 5이며;

단, j가 0 또는 1인 경우, 하나 이상의 환 탄소는 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(O)₂- 또는 -N(R⁵)-로 대체되어야 하며;

j가 O 또는 1이고 단지 하나의 환 탄소가 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- , -S(O)₂- 또는 -N(R⁵)-로 대체되는 경우, R⁴ 및 R^7a는 사이클로알킬에테르를 형성할 수 없고;

R⁸은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케 닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -OR¹⁵, -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알 킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴 및 -N(R¹⁵)(R¹⁶)으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹¹, R¹² 및 R¹³은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶) 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, R¹⁸-알킬, R¹⁸-아릴알킬, R¹⁸-헤테로아릴알킬, R¹⁸-사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-아릴사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로아릴사이클로알킬알킬, R¹⁸-아릴헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-사이클로알킬, R¹⁸-아릴사이클로알킬, R¹⁸-헤테로아릴사이클로알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬, R¹⁸-아릴헤테로사이클로알킬, R¹⁸-헤테로아릴헤테로사이클로알킬, R¹⁸-알케닐, R¹⁸-아릴알케닐, R¹⁸-사이클로알케닐, R¹⁸-아릴사이클로알케닐, R¹⁸-헤테로아릴사이클로알케닐, R¹⁸-헤테로사이클로알케닐, R¹⁸-아릴헤테로사이클로알케닐, R¹⁸-헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, R¹⁸-알키닐, R¹⁸-아릴알키닐, R¹⁸-아릴, R¹⁸-사이클로알킬아릴, R¹⁸-헤테로사이클로알킬아릴, R¹⁸-사이클로알케닐아릴, R¹⁸-헤테로사이클로알케닐아릴, R¹⁸-헤테로아릴, R¹⁸-사이클로알킬헤테로아릴, R¹⁸-헤테로사이클로알킬헤테로아릴, R¹⁸-사이클로알케닐헤테로아릴, 및 R¹⁸-헤테로사이클로알케닐헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은

이고, 여기서, R²³은 0 내지 5개의 치환체이고, m은 0 내지 6이며, n은 0 내지 5이고;

R¹⁸은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -NO₂, 할로, HO-알콕시알킬, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R¹⁹, -C(O)OH, -C(O)OR¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NH₂-C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR¹⁹, -S(O)₂R²⁰, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR¹⁹, -S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OCF₃, -OH, -OR²⁰, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁰, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁰, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁰, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는

인접한 탄소상의 2개의 R¹⁸ 잔기는 서로 결합되어

을 형성할 수 있고;

R¹⁹는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬릴, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이며;

R²⁰은 할로 치환된 아릴, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이 클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이고, 여기서, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³에서 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CN, -C(=NR¹¹)R¹⁵, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -CH(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-R¹⁵; -CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -S(O)R¹⁵, -N₃, -NO₂ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²¹ 그룹으로 치환되며;

여기서, R²¹에서 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 및 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이 클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -C(=NR¹¹)R¹⁵, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -알킬-C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂, -S(O)R¹⁵ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²² 그룹으로 치환되거나; 또는

인접한 탄소 상의 2개의 R²¹ 또는2개의 R²² 잔기는 서로 결합되어

을 형성할 수 있으며;

R²¹ 또는R²²가 -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶ 및 -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, R¹⁵ 및 R¹⁶은 함께 C₂ 내지 C₄ 쇄일 수 있고, 여기서, 임의로, 1, 2 또는 3개의 환 원자는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있고, R¹⁵ 및 R¹⁶은 이들이 부착된 탄소와 함께 R²³에 의해 임의 치환된 5 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;

R²³은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵),

-C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R²³에서 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 및 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클 로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, 알킬-C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 R²⁷ 그룹으로 치환되고;

R²⁴, R²⁵ 및 R²⁶은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, R²⁷-알킬, R²⁷-아릴알킬, R²⁷-헤테로아릴알킬, R²⁷-사이클로알킬알킬, R²⁷-헤테로사이클로알킬알킬, R²⁷-아릴사이클로알킬알킬, R²⁷-헤테로아릴사이클로알킬알킬, R²⁷-아릴헤테로사이클로알킬알킬, R²⁷-헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, R²⁷-사이클로알킬, R²⁷-아릴사이클로알킬, R²⁷-헤테로아릴사이클로알킬, R²⁷-헤테로사이클로알킬, R²⁷-아릴헤테로사이클로알킬, R²⁷-헤테로아릴헤테로사이클로알킬, R²⁷-알케닐, R²⁷-아릴알케닐, R²⁷-사이클로알케닐, R²⁷-아릴사이클로알케닐, R²⁷-헤테로아릴사이클로알케닐, R²⁷-헤테로사이클로알케 닐, R²⁷-아릴헤테로사이클로알케닐, R²⁷-헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, R²⁷-알키닐, R²⁷-아릴알키닐, R²⁷-아릴, R²⁷-사이클로알킬아릴, R²⁷-헤테로사이클로알킬아릴, R²⁷-사이클로알케닐아릴, R²⁷-헤테로사이클로알케닐아릴, R²⁷-헤테로아릴, R²⁷-사이클로알킬헤테로아릴, R²⁷-헤테로사이클로알킬헤테로아릴, R²⁷-사이클로알케닐헤테로아릴 및 R²⁷-헤테로사이클로알케닐헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²⁷은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -NO₂, 할로, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R²⁸, -C(O)OH, -C(O)OR²⁸, -C(O)NHR²⁹, -C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR²⁸, -S(O)₂R²⁹, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR²⁸, -S(O)₂N H(아릴), -S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OH, -OR²⁹, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁹, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁹, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁹, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;

R²⁸은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤 테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이며;

R²⁹는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이고;

R³⁰은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이며;

R³¹은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이고;

단, U, R^7a 및 R⁴는 폐환되어 다음 비사이클릭 구조를 형성하며:

W는 결합일 수 없다.

다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법을 포함한다.

보다 상세하게, 본 발명은, 고혈압, 신부전, 울혈성 신부전 또는 레닌 억제에 의해 조절되는 기타 질병을 치료하는 방법; 사람 면역결핍 바이러스를 치료하는 방법; 알츠하이머병과 같은 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법; 말라리아 치료를 위해 플라스멥신 I 및 II를 억제하는 방법; 알츠하이머병, 유방암 및 난소암의 치료를 위해 카텝신 D를 억제하는 방법; 및 원생동물 효소를 억제하는 방법, 예를 들면, 진균 감염의 치료를 위해 플라스모디움 팔시파늄(plasmodium falciparnum)을 억제하는 방법을 포함한다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 알츠하이머병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 m₁ 효능제 또는 m₂ 길항제의 조합물을 알츠하이머병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.

최종 측면에서, 본 발명은 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장(package)내의 별개의 용기속에 포함하는 키트(kit)에 관한 것이며, 여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 화학식 I의 화합물을 포함하고, 제2 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 m₁ 효능제 또는 m₂ 길항제를 포함하며, 조합된 양은 알츠하이머병과 같은 인지 질환 또는 신경변성 질환을 치료하는데 효과적인 양이다.

일반적으로, 2가 그룹이 좌측에서 우측으로 판독되어야 함은 이해된다.

R, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^7a 및 W가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물은 다음 구조식의 화합물을 포함하며, 단, 식 II에서, W는 결합이 아니다:

R, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 W가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또한 다음 구조식을 포함하거나:

(여기서, b는 1 내지 5이고 c는 0 내지 5이다), 또는

다음 식을 포함하거나:

(여기서, R, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 W는 위에서 정의한 바와 같고, b는 1 내지 5이며 c는 0 내지 5이다), 또는

다음 식을 포함한다:

(여기서, R, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 W는 위에서 정의한 바와 같고, b는 1 내지 4이며 c는 0 내지 4이다).

화학식 I의 바람직한 화합물은 R¹이 알킬이거나 또는 보다 바람직하게는, R¹이 메틸인 화합물이다.

본 발명의 보다 바람직한 화합물은 R²가 H인 화학식 I의 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 그룹은, R⁶이 아릴, (R²¹)_1-5-아릴, 헤테로아릴 또는 (R²¹)_1-5-헤테로아릴이거나 또는 심지어 보다 바람직하게는 R⁶이

인 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물은, R²¹이 -CN, 할로, 아릴, (R²²)_1-2-아릴, 헤테로아릴 또는 (R²²)_1-2-헤테로아릴인 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물은, R²²가 -CN, 할로 또는 알킨이거나, 또는 보다 바람직하게는 R²²가 F 또는

인 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물은, R²¹이

인 화합물이다.

화학식 I의 보다 바람직한 화합물은, W가 -C(O)-인 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 그룹은, R⁴ 및 R^7a가 R⁴를 형성하고 R^7a가

를 형성하는 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물은, R이 할로이고, 보다 바람직하게는, R이 F인 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물은,

R이 H 또는 할로이고;

R¹이 알킬이며;

R²가 H이고;

R⁶이 R²¹-아릴이며;

R²¹가 R²²-아릴이고;

R²²가 할로 또는 CN이며;

W가 -C(O)-이고;

R⁴ 및 R^7a가

를 형성하는 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 그룹은,

R¹이 알킬이고;

R²가 H이며;

R⁶이 R²¹-아릴이고;

R²¹이 R²²-아릴이며;

R²²가 할로 또는 CN이고;

W가 -C(O)-이며;

R⁴ 및 R^7a가

를 형성하는 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 여전히 추가의 그룹은,

R¹이 메틸이고;

R²가 H이며;

R⁶이

이고;

R²¹이

이며;

W가 -C(O)-이고;

R⁴ 및 R^7a가

를 형성하는 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 그룹은 하기 구조식

(여기서, R은 본원에 정의한 바와 같다)을 갖는 화합물이다.

화학식 I의 다음의 바람직한 화합물은 구조식

를 갖는다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 추가의 그룹은,

R⁴ 및 R^7a가

를 형성하는 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 추가의 그룹은 다음 구조식을 갖는 화합물이다:

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 위에서 정의한 바와 같다).

화학식 I의 바람직한 화합물의 그룹은, R⁵가 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=NR¹¹)R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, 아릴-R²¹ 및 헤테로아릴-R²¹로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 보다 바람직하게는, R⁵가

인 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 추가의 그룹은, R⁸ 또는R⁹가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, R¹⁸-알킬, R¹⁸-아릴, 및 R¹⁸-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 심지어 보다 바람직하게는, R⁸ 또는R⁹가

로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 심지어 추가의 그룹은, R¹⁸이 알킬, 할로, -CF₃, -CN, -SR¹⁹ 및 -OR²⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나, 또는 심지어 보다 바람직하게는, R¹⁸이 할로, -CN, -OCH(CH₃)₂, -OCH₃, -CH₃,

로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 심지어 추가의 그룹은, R²¹이 할로, -OCH(CH₃)₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -CH(CH₃)₂ 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체인 화합물이다.

화학식 I의 화합물중 탄소는, 모든 원자가의 요건이 충족되는 한, 1 내지 3개의 규소 원자로 대체될 수 있음에 주목한다.

위에서 사용된 바와 같이, 명세서 전체에서 사용된 것으로서, 다음 용어들은, 달리 나타내지 않는 한 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:

"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.

"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.

"알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n- 펜틸, 헵틸, 노닐 및 데실을 포함한다. R²¹ -치환된 알킬 그룹은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.

"알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다.

"아릴"은, 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수가 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의되어 있는 바와 같은 하나 이상의 치환체(예: R¹⁸, R²¹, R²², 등)로 임의 치환될 수 있거나, 인접한 탄소상의 2개의 치환체는 함께 결합되어

을 형성할 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"헤테로아릴"은, 1 내지 4개의 환 원자가 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합인, 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.

"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 15, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬의 추가의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:

.

"사이클로알킬에테르"는 산소 원자와 2 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 15원의 비-방향족 환을 의미한다. 환 탄소 원자는 치환될 수 있으며, 단, 환 산소에 인접한 치환체는 할로 또는 산소, 질소 또는 황 원자를 통해 환에 결합된 치환체를 포함하지 않는다.

"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소수가 약 3 내지 약 15, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 환은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐 환의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐,, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.

"헤테로사이클레닐"(또는 "헤테로사이클로알케닐")은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 원자의 단독 또는 조합이고, 이는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 비-제한적 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.

"할로알킬"은, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자가 위에서 정의한 할로 그룹으로 대체된 알킬을 의미한다.

"헤테로사이클릴" (또는 헤테로사이클로알킬)은, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합임을 의미한다. 환 시스템내 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피오피라닐 등을 포함한다.

"아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞에서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.

"아릴사이클로알킬"은 본원에 정의한 바와 같이 융합된 아릴 및 사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것들이다. 아릴사이클로알킬은 1 내지 5개의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴사이클로알킬의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.

"아릴헤테로사이클로알킬"은, 본원에 정의한 바와 같은 융합된 아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 헤테로사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것들이다. 아릴헤테로사이클로알킬은 1 내지 5개의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴헤테로사이클로알킬의 비-제한적 예는

를 포함한다.

모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.

유사하게, "헤테로아릴알킬" "사이클로알킬알킬" 및 "헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로아릴-, 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 알킬은 앞서 기술한 바와 같다. 또한, 용어 "아릴사이클로알킬알킬", "헤테로아릴사이클로알킬알킬", "아릴헤테로사이클로알킬알킬", "헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬", "헤테로아릴사이클로알킬", "헤테로아릴헤테로사이클로알킬", "아릴사이클로알케닐", "헤테로아릴사이클로알케닐", "헤테로사이클로알케닐", "아릴헤테로사이클로알케닐", "헤테로아릴헤테로사이클로알케닐", "사이클로알킬아릴", "헤테로사이클로알킬아릴", "헤테로사이클로알케닐아릴", "헤테로사이클로알킬헤테로아릴", "사이클로알케닐아릴", "사이클로알케닐헤테로아릴", "헤테로사이클로알케닐아릴" 및 "헤테로사이클로알케닐헤테로아릴"이 앞서 기술된 바와 같이 그룹 아릴-, 사이클로알킬-, 알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로사이클로알킬-, 사이클로알케닐- 및 헤테로사이클로알케닐-의 조합으로 유사하게 나타내었음은 또한 이해된다.

"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 앞서 기술한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.

"알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 앞서 기술된 바와 같다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.

"알콕시알킬"은 본원에 정의한 바와 같은 알콕시 및 알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.

"아릴알케닐"은 본원에 정의한 바와 같은 아릴 및 알케닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알케닐은, 아릴이 페닐이고 알케닐이 약 3 내지 약 6개의 원자로 이루어진 것들이다. 아릴알케닐은 하나 이상의 R²⁷ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.

"아릴알키닐"은 본원에 정의한 바와 같은 아릴 및 알키닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바라직한 아릴알키닐은, 아릴이 페닐이고 알키닐이 약 3 내지 약 6개의 원자로 이루어진 것들이다. 아릴알키닐은 하나 이상의 R²⁷ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.

알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 등에서 접미어 "엔"은 2가 잔기를 나타내며, 예를 들어, -CH₂CH₂-는 에틸렌이고,

는 파라-페닐렌이다.

멀티사이클릭 2가 그룹, 예를 들어, 아릴헤테로사이클로알킬렌은 상기 그룹의 어느 환에 형성된 결합을 통해 다른 그룹에 부착될 수 있다. 예를 들어,

이 있다.

용어 "임의 치환된"은 명시된 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 유용한 위치 또는 위치들에서의 임의의 치환을 의미한다.

사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 잔기상의 치환은 그룹의 환 부위 및/또는 알킬 부위상의 치환을 포함한다.

변수가 그룹내에 1회 이상 존재하는 경우(예를 들면, -N=C(R⁸)₂에서 R⁸), 또는 변수가 화학식 I의 구조내에 1회 이상 나타나는 경우(예를 들어, R¹⁵는 R¹ 및 R³ 둘 다에 나타날 수 있다), 변수는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

화합물내에서 다수의 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)을 참조하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는, 화학적으로 허용되는 많은 잔기가 존재할 수 있고, 이러한 잔기의 최대 수가 당해 분야의 숙련가의 지식내에서 결정됨을 의미한다. "적어도 하나의 화학식 I의 화합물"의 사용을 포함하는 조성물 및 방법과 관련하여, 1 내지 3개의 화학식 I의 화합물이 동시에, 바람직하게는 한번에 투여될 수 있다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은, 명시된 양의 명시된 성분, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

결합으로서 파선

은 일반적으로 예를 들면, (R)- 및 (S)-입체화학을 포함하는 가능한 이성체의 혼합물, 또는 가능한 이성체중 하나를 나타낸다. 예를 들어,

는 둘 다를 포함함을 의미한다.

예를 들어,

와 같이 환 시스템내로 그어진 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자의 어느것에도 부착될 수 있음을 나타낸다.

당해 분야에 잘 공지된 것으로서, 어떠한 잔기도 결합의 말단에 묘사되어 있지 않은 특정 원자로부터 그어진 결합은 달리 기술하지 않는 한, 원자에 대한 결합을 통해 결합한 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면:

는

를 나타낸다.

또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예, 구조식 및 어떠한 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 특정의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위한 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 추정된다. 당해 분야의 숙련가들은, 화학식 I의 특정 화합물이 토우토머이며, 모든 이러한 토우토머형이 본원에서 본 발명의 일부로 고려됨을 인식할 것이다. 예를 들어, R¹이 H인 화합물은 다음 식중 어느 것으로도 나타낼 수 있다:

.

예를 들어, R⁸이 -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)이고, R¹⁶ 및 R¹⁷이 한을 형성하는 경우, 형성된 잔기는 예를 들면,

이다.

본 발명의 전구약물 및 용매화물 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예: 약물 전구체)를 의미한다. 전환은 예를 들면, 혈액 속에서의 가수분해를 통한 각종 메카니즘(예를 들면, 대사적 또는 화학적 과정)에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용의 논의는 문헌(참조: T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 제공된다.

예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂- C₃)알킬 등과 같은 그룹으로 대체시켜 형성한 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게, 화학식 I의 화합물이 알코올 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알코올 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹으로 대체시켜 형성할 수 있으며, 여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연적으로 존재하는 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹을 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 혼입하는 경우, 전구약물은 아민 그룹내 수소 원자를 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있으며, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇) 사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연의 α-아미노아실 또는 천연의 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY¹(여기서, Y¹는 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질이다), -C(OY²)Y³(여기서, Y²는 (C₁-C₄)알킬이고, Y³는 (C₁-C₆)알킬, 카복시 (C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬이다), -C(Y⁴)Y⁵(여기서, Y⁴는 H 또는 메틸이고, Y⁵는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다)이다.

"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우에 분리될 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H₂O인 용매화물이다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 아스파르틸 프로테아제를 억제하고/하거나 BACE-1을 억제함으로써 적합한 환자에서 바람직한 치료 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.

화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염 뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기 염도 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에서 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염들이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 등량과 같은 양의 산 또는 염기를, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다. 일반적으로 염기성(또는 산성)의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산(및 염기)는 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 기술내용은 본원에 이에 대한 참조로 인용된다.

예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이브로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 비설페이트, 설페이트, 설포네이트(본원에서 언급된 것들과 같음), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염, 알루미늄 염, 아연 염과 같은 알칼리 토 금속 염, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.

모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물(당해 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예: 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들어, 거울상 이성체형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형, 아트로프이성체 및 부분입체이성체 형을 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들도 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와는 실질적으로 유리되거나, 또는 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의되는 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물의 다형체형, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 과정을 사용하여 제조할 수 잇다. 다음 반응식은 대표적인 과정을 나타내지만, 당해 분야의 숙련가들은, 다른 과정이 또한 적합할 수 있음을 인지할 것이다.

하기 반응식 및 실시예에서, 다음 약자들이 사용된다:

실온: r.t.

고압 액체 크로마토그래피: HPLC

역-상 HPLC: RP-HPLC

액체 크로마토그래피 질량 분광법: LCMS

질량 분광법: MS

폴리테트라플루오로에틸렌: PTFE

시간: h

분: min

보유 시간: tR

에틸: Et

메틸: Me

벤질: Bn

리튬 디이소프로필아미드: LDA

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드: EDCI

DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다.

에틸 아세테이트: EtOAc

N,N-디메틸포름아미드: DMF

메탄올: MeOH

에탄올: EtOH

아세토니트릴: CH₃CN

아세트산: AcOH

황산마그네슘: MgSO₄

요오드화구리: CuI

디이소프로필아민: iPr₂NH

디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐: PdCl₂(PPh₃)₂

수산화암모늄: NH₄OH

트리플루오로아세트산: TFA

벤질옥시카보닐: Cbz

3급-부톡시카보닐: Boc

DCM: 디클로로메탄

TMSCHN₂: 트리메틸실릴디아조메탄

Teoc-OSu:O-트리메틸실릴에톡시카보닐 N-하이드록시석시네이트

TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드

THF: 테트라하이드로푸란

MCPBA: 메타-클로로퍼벤조산

TsOH: 톨루엔설폰산

PhIO: 요오도소벤젠

Pb(OAc)₄; 납 테트라-아세테이트

방법 A.

방법 A, 단계 1

문헌의 과정을 채택한다[참조: Y. Kazuta, et.al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (2002), 3829-3848]. 따라서, 벤젠(20 mL)중 NaNH₂(22.0 mmol)의 현탁액에 벤젠(10 ml)중 3-브로모페닐아세토니트릴(10 mmol)의 용액을 O℃에서 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피하여 생성물 A3를 수득한다.

방법 A, 단계 2

유사한 문헌의 과정을 채택한다[참조: Casadio, S. et.al. Bollettino Chimico Farmaceutico (1978), 117(6), 331-42]. 화합물 A3을 7N NH₃/MeOH 속에 용해하고 용액을 밀봉 튜브속에서 70℃로 1시간 동안 가열한 후 용매를 증발시킨다. MeOH 속에 재용해시킨 수득되는 아미드(10 mmol)를 수성 NaOBr(5 당량)으로 밤새 처리한 후 반응 혼합물을 DCM/물 사이에 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 조 사이클릭 카바메이트를 수득하고 이를 디옥산/물중 Ba(OH)₂로 가열하에 밤새 가수분해하여 아미노알코올을 수득한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 이의 pH를 수성 NaHSO₄를 사용하여 9로 조절한 후 TEOC-OSu(1.1 당량)을 가한다. 반응물을 5시간 동안 교반한 후 용액을 DCM/물 사이에 분배시킨다. 유기 용액을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 후속적으로 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼을 통해 화합물 A4로 정제한다.

방법 A, 단계 3,

문헌의 과정을 채택한다(참조: Tetrahedron Letters 2003). CCl₄/아세토니트릴/H₂O(5/5/1)중 A4의 혼합물에 RuCl₃(0.1 당량), NaIO₄(1O 당량) 및 NaHCO₃(10 당량)을 가하고 반응물을 밤새 교반한 후 혼합물을 pH 3으로 산성화하고 DCM/물 사이에 분배한다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켜 아미노산 생성물을 수득하고 이를 MeOH속에 용해하고 TMSCHN₂로 처리하여 상응하는 아미노에스테르를 용매의 증발 후 수득한다. 아미노에스테르를 THF중 1N TBAF으로 20분 동안 처리한 후 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고 실리카 겔 패드를 통해 여과하여 아미노 에스테르 생성물 A5를 수득한다.

방법 A, 단계 4,

A5의 DMF 용액에 N-메틸-N'-Boc-티오우레아(1 당량)를 가한 후 EDCI(1 당량) 및 DIEA(2 당량)를 가하고 용액을 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔 사를 크로마토그래피하여 boc-ed 이미노피리미디논 A6을 수득한다.

방법 A, 단계 5.

3급-부탄올(10 mL)중 화합물 A6, 3-시아노페닐보론산, 피브레카트(Fibrecat)(4.26%의 Pd, 0.7 g) 및 1N 수성 K₂CO₃ (0.5 mL)의 혼합물을 110℃에서 15분 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 예비-충전시킨 Si-카보네이트 컬럼에 이전시키고 MeOH/CH₂Cl₂(1:1)로 용출시킨다. 용출액을 수집하고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20-50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 생성물을 수득한다. 생성물을 DCM중 30% TFA로 20분 동안 처리한 후, 용매를 증발시켜 생성물 A7을 수득한다.

방법 B

방법 B, 단계 1:

문헌의 과정을 채택한다[참조: Bernard, A. et.al Tetrahedron (2004), 60(2), 449-457]. 무수 THF중 화합물 B1(1g) 및 B2(1.1 당량)를 NaH(1.5 당량)로 처리하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 화합물 B3를 수득한다.

방법 B, 단계 2:

화합물 B3(1g), MCPBA(2당량) 및 NaHCO₃(5 당량)의 혼합물을 밤새 교반한 후 이를 DCM으로 희석시키고 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 에폭사이드를 수득한다. 당해 조 생성물을 무수 벤젠속에 용해하고 100 mg의 p-톨루엔설폰산을 가한다. 반응물을 밤새 환류시킨 후 이를 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO₃로 세척하고 농축시켜 생성물 B4를 수득한다.

방법 B, 단계 3;

DCM중 20% TFA중 B4 (1 g)의 용액을 트리에틸실란(3당량) 또는 NaBH₄로 처리한다. 휘발물을 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 수득하고 이를 CCl₄/아세토니트릴/물(5/5/1) 및 RuCl₃(0.1 당량)/NaIO₄(10 당량)의 혼합물에 용해한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 고체를 여과하고 액체 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 10ml의 아세트산 무수물과 30분 동안 교반한 후 휘발물을 증발시켜 조 생성물 B5를 수득한다.

방법 B, 단계 4.

조 생성물 무수물을 MeOH 속에 재용해시킨다. 반응물을 1시간 동안 환류시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 DMF 속에 재용해한 후 NH₄Cl(5 당량) 및 EDCI 하이드로클로라이드 염(1.5 당량) 및 DIEA(5 당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 이를 DCM/물 사이에 분배한다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피하여 1급 아미드 B6을 수득한다.

방법 B, 단계 5.

아세토니트릴/물/포름산(3/1/6)중 B6의 용액에 PhIO(2 당량)을 가하고 혼합물을 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 수성 Na₂CO₃을 사용하여 염기성화(pH 10)하고 DCM과 물 사이에 분배한다. 유기 층을 건조하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 DMF 속에 재용해하고 EDCI(1.1 당량), N-메틸-N'-Boc-티오우레아(1.1 당량) 및 DIEA (2 당량)을 가한다. 반응물을 밤새 교반한 후 DCM과 물 사이에 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 생성물 B7을 수득한다.

방법 B, 단계 6

생성물 B8을 방법 A 단계 5와 유사한 방법을 사용하여 수득한다.

방법 C

방법 C, 단계 1;

문헌의 과정을 채택한다[참조: JOC, 1993, (58), 7916]. 350 ml의 MeOH중 36 g의 m-브로모페닐아세토니트릴 및 글리옥스알데하이드(44.4ml 50% 수용액)의 용액에 63 g (2.5 당량)의 K₂CO₃를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고 에테르로 세척한 후 이를 냉수속에 재현탁시키고 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 백색 고체를 여과하여 조 생성물 C2를 수득한다.

방법 C, 단계 2;

조 생성물 C2(50 g)을 400 ml의 포름산 및 40 ml의 농 황산속에 용해하고 용액을 밤새 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 혼합물을 빙수속에 붓고 고체를 여과하여 생성물 C3를 수득한다.

방법 C, 단계 3;

3 ml의 무수 DCM중 C3(0.27 g) 및 C4(1.0 당량)의 용액에 0.5의 TFA를 가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 역상 C-18 컬럼을 사용하여 정제하여 생성물 C5를 수득한다.

방법 C, 단계 4;

화합물 C6을 방법 B, 단계 5와 유사한 과정을 사용하여 수득한다.

방법 C. 단계 5

생성물 C7을 방법 A 단계 4,5와 유사한 과정을 사용하여 수득한다.

방법 C, 단계 6

화합물 C8을 Pd 가수소반응 조건하에 C7을 탈벤질화시켜 수득한다.

방법 C, 단계 7,8,9

통상의 아미드, 설폰아미드 및 우레아 형성 조건을 화합물 C9, C10 및 C11에 대해 사용한다.

방법 D

방법 D, 단계 1

문헌의 과정을 화합물 D2 및 D3의 생성에 사용한다[참조: Gwaltney, S. et.al Bioorganic & MediClnal Chemistry Letters (2003), 13(7), 1359-1362]. 3-m-브로모페닐이소니코틴산 메틸 에스테르(D1)을 BnBr과 DCM 속에서 3시간 동안 50℃에서 처리한 후 이를 실온으로 냉각시키고 NaBH₃CN(6 당량)을 가한다. 반응물을 발새 교반한 후 이를 DCM으로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. 유기 용매를 제거한 후 잔사를 실리카 겔 걸럼을 통해 정제하여 화합물 D2를 수득한다.

방법 D, 단계 2.

화합물 D2를 DCM 중에서 1-클로로에틸클로로포르메이트로 실온에서 2시간 동 안 처리한 후 이를 MeOH로 퀀칭(quenching)시킨다. DCM으로 희석시킨 후, 반응 혼합물을 수성 Na₂CO₃로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 DCM중 트리플루오로아세트산 무수물(2 당량) 및 TEA(2 당량)로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후 이를 물로 퀀칭시키고 DCM 용액을 건조시키고 농축시켜 정제후 화합물 D3를 수득한다.

방법 D, 단계 3

문헌의 과정을 채택한다[참조: Selective aziridination of olefinic esters. Deshmukh, M.; Chavan, P.; Kharade, D Monatshefte fuer Chemie (1994), 125(6-7), 743-6]. D3 및 D4(1.2 당량)의 DCM 용액에 납 테트라아세테이트(2 당량)을 가하고 반응물을 밤새 교반한 후 이를 DCM으로 희석시키고 수성 NaHCO₃, 염수로 세척한다. DCM 층을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 D5를 수득한다.

방법 D, 단계 4

문헌의 과정을 채택한다[참조: Atkinson, R et al. Tetrahedron Letters (2002), 43(11), 2083-2085]. D5의 THF 용액에 THF (4 당량)중 SmI₂를 가한 후 반응물을 물로 퀀칭시키고 반응물을 pH 9로 조절한다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배한다. 유기 용액을 건조시키고 용매를 증발시켜 조 생성물 D6을 수득한다.

방법 D, 단계 5

생성물 D7을 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 위한 방법 A 단계 4와 유사한 과정에 이어 방법 단계 5에 의해 수득한다.

방법 D, 단계 6,

화합물 D8은 화합물 D7을 MeOH중 2N 암모니아로 처리하여 수득한다.

방법 D, 단계 7, 8 및 9

통상의 아미드, 설폰아미드 및 우레아 형성 과정을 Boc 그룹의 TFA 탈보호 후 화합물 D9, D10 및 D11의 생성에 사용한다.

방법 E

방법 E, 단계 1.

100 mL의 메탄올중 알데하이드 E1(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일, 20 g)의 용액에 4 g의 NaBH₄를 O℃에서 가하고 수득되는 용액을 반응이 0℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 반응물에 대해 물(100 mL)로 퀀칭시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 유기 층을 합하고 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시 키고, 증발시켜 알코올을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

생성물 알코올(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR(H¹, CDCl₃): δ 7.17, s, 1H; 6.93 s, 1H; 4.80, d (J = 6.0 Hz), 2H; 1.84, t (J = 6.0 Hz), 1H.

10 mL의 CH₂Cl₂중 상기 알코올의 용액에 1.2 당량의 SOCl₂를 O℃에서 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트/물로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고 증발시켜 클로라이드를 수득하였다.

생성물 클로라이드(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR(H¹, CDCl₃): δ 7.15-7.30, m, 2H; 4.73, s, 2H.

50 mL의 AcCN중 클로라이드 (4.4 g, 21 mmol)에 KCN (3.6 당량, 5 gm, 76 mmol)을 가하고 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 이를 환류하에 사라지기 시작할 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하며 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 물, 염수로 세척하고, 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피함으로써 생성물 E2(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일, 75%)를 수득하였다.

E2(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR (H¹, CDCl₃): δ 7.18, s, 1H; 7.00, s, 1H, 3.89, s, 2H.

방법 E, 단계 2;

문헌의 과정을 채택하였다[참조: JOC, 1993, (58), 7916]. 50 ml의 MeOH중 4 g의 E2(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일) 및 글리옥스알데하이드(1.5 당량, 50% 수용액)의 용액에 6.9 g(2.5 당량)의 K₂CO₃를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 에테르로 세척한 후 이를 냉수에 재현탁시키고 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 건조시켜 조 생성물 E3(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 소량의 E3를 EtOAc/1N HCl로 추출하고 유기 용액을 증발시켜 E3(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 상응하는 유리 산을 수득하였다.

유리 산으로서 E3(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR(H¹, CDCl₃): δ 7.69, s, 1H; 7.56, s, 1H; 6.96, s, 1H.

방법 E, 단계 3;

조 생성물 E3 (R⁶ = 4-브로모티엔-2-일) (50 g)을 400 ml의 포름산 및 40 ml의 농 황산속에 용해하였다. 용액을 2시간 동안 환류시킨 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 용액을 빙수 속에 붓고 고체를 여과하여 생성물 E4(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일) (80 %)를 수득하였다.

E4(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR(H¹, CDCl₃): δ 7.88, s, 1H; 7.84, s, 1H; 7.09, s, 1H.

방법 E, 단계 4;

아세토니트릴 및 물(10%)의 300 ml의 혼합물중 화합물 E4(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일) (27 g)의 용액을 40℃에서 출발 물질이 사라질 때까지 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고 잔사를 진공속에서 건조시켜 화합물 E5(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)를 정량적 수율로 수득하였다.

E4(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR(H¹, CDCl₃): δ 7.66, s, 1H; 7.40, s, 1H; 6.42, s, 1H.

방법 E, 단계 5.

72 mL의 무수 THF중 화합물 E5(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)(5 g, 18.17 mmol)의 용액에 화합물 E4(2.0 당량, 6 mL)을 0℃에서 가하고 수득되는 용액을 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 반응물을 10 mL의 1N HCl로 0℃에서 퀀칭시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 농축시켜 6 g의 화합물 E6(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.

화합물 E6(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR(H¹, CD₃OD): δ 7.45-7.60, m, 7H; 4.49, m, 2H; 4.30, d (J = 12 Hz), 1H; 3.8-4.0, m, 4H.

방법 E, 단계 6.

화합물 E6(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)(6 g)을 함유하는 오븐-건조된 플라스크에 아세트산 무수물(100 mL)을 실온에서 가하였다. 수득되는 용액을 30분 동안 90℃에서 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 500 mL의 메탄올을 함유하는 플라스크에 0℃에서 붓고 용액을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 200 mL의 CH₂Cl₂ 속에 용해하고 1H HCl, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 6 g의 생성물 E7(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)을 HCl 염(수율 96%)으로서 수득하고 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.

화합물 E7(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR(H¹, CDCl₃): δ 7.10 - 7.60, m, 7H; 4.3, m, 2H; 4.12, d (J = 12 Hz), 1H; 3.7-3.9, m, 4H; 3.6, s, 3H.

방법 E, 단계 7.

10 mL의 톨루엔중 화합물 E7 (R⁶ = 4-브로모티엔-2-일) (4.67gm)를 함유하는 오븐-건조된 플라스크에 DPPA(2 당량, 14.18 mmol, 3 mL)에 이어 트리에틸 아민(2.2 당량, 2.16 mL)을 0℃에서 가한 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 트리메틸실릴에탄올(4 당량, 4 mL)을 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시키고, 염수, 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 사용하여 크로마토그래피함으로써 (헥산중 30% 에틸 아세테이트)로 용출시켜 1.5 g의 화합물 E8(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)(40%)을 수득하였다.

화합물 E8 (R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR(H¹, CDCl₃): δ 7.20-7.40, m, 5H; 7.07, d (J = 1.5 Hz), 1H; 6.94, d (J = 1.5 Hz), 1H; 4.11 , m, 2H; 3.79, AB (J = 11 Hz), 1H; 3.70, s, 3H; 3.69, AB (J = 11 Hz), 1H; 3.54, AB (J = 10 Hz), 1H; 3.32, t (J = 8 Hz), 1H; 3.21 , AB (J = 10 Hz), 1H; 3.16, t (J = 8 Hz), 1H; 2.88, t (J = 8 Hz), 1H; 0.97, m, 2H; 0.03, s, 9H.

방법 E, 단계 8.

200 ml의 디옥산중 35.2 g의 화합물 E8(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 용액에 디옥산중 20 ml의 4N HCl을 0℃에서 가하고 용액을 실온으로 14시간에 걸쳐 가온되도록 한 후 에테르(400 ml)를 가하였다. 백색 침전물을 수집하고 200 ml의 에테르로 세척하고, 진공 오븐 속에서 밤새 건조시켜 36.7 g의 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

생성물 아민 HCl 염(R⁶ = 4-브로모티엔-2-일)의 NMR(H¹, CDCl₃):δ 7.17, d (J = 1.5 Hz), 1H; 6.86, d (J = 6.86 Hz), 1H; 3.65-2.71 , m, 1H; 3.45-3.31 , m, 6H; 3.29, s, 3H.

HCl 염(76 mmol)의 DMF 용액(300 ml)에 DIEA (5 당량), 및 N-메틸-N'-Boc-티오우레아(1 당량)를 가한 후 EDCl.HCl(1.05 당량)을 가하고 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc/물로 추출하였다. 유기 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼을 통해 크로마토그래피하여 생성물 E11 (R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me)을 수득하였다.

화합물 E11 (R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me)의 NMR(H¹, CDCl₃):δ 7.25-7.34, m, 5H; 7.15, d (J = 1.5 Hz), 1H; 6.91 , d (J = 1.5 Hz), 1H; 3.75, m, 2H; 3.42, m, 1H; 3.34, m, 1H; 3.31 , S, 3H; 3.22, AB (J = 10 Hz), 1H; 3.09, AB (J = 10 Hz), 1H; 3.02, M, 1H; 1.54, S, 9H.

방법 E. 단계 9

화합물 E11 (R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me; 1g)의 DCM 용액(10 ml) 및 탄산칼륨(300 mg)의 혼합물에 1-클로로에틸클로로포르메이트를 -15℃에서 가하고 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후 혼합물을 여과한 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 10 ml의 메탄올속에 재용해하고 반응물을 밤새 정치시켰다. 진공속에서 메탄올을 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 E12을 고체(R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me; 70% 수율)로서 수득하였다.

화합물 E12(R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me)에 대한 NMR(H¹, CDCl₃): δ 10.30, br, s, 1H; 7.17, d (J = 1.5 Hz), 1H; 6.86, d (J=1.5 Hz), 1H; 3.68, m, 1H; 3.42, d(J = 12 Hz), 1H, 3.31- 3.40, m, 3H, 3.29, s, 3H; 1.52, s, 9H.

방법 E, 단계 10

100 ml의 DCM중 13 g의 화합물 E12 (R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me)의 용액에 Teoc-OSu (1.03 당량) 및 DIEA (1.1 당량)을 0℃에서 가하였다. 반응물을 화합물 E12 (R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me)가 사라질때까지 교반한 후 이를 EtOAc/물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시키며 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 E13(R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me)을 오일로서 수득하였다.

화합물 E13(R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me)에 대한 NMR(H¹, CDCl₃): δ 10.40, br, m, 1H; 7.22, br. s, 1H; 6.90, 1H; 4.20, m, 2H; 3.68-4.06, m, 4H; 3.47, m, 1H; 3.30, s, 3H; 1.29, s, 9H; 1.01 , m, 2H; 0.03, s, 9H.

화합물 E13(R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me)를 반-제조 키랄팩(semi-prep ChiralPak) AS 컬럼을 사용하여 헥산중 50% 이소프로판올(50 ml/분)로 용출시킴으로써 분해하였다: t = 19.3 분, 거울상이성체 I, E19 (R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me), [D] = -94°mL g^-1 dm^-1 ( MeOH, C = 1, 23 ℃); t = 39.5 분, 거울상이성체 II, E20 (R⁶ = 4-티엔-2-일, R¹ = Me), [D] = +105°mL g^-1 dm^-1 (MeOH, C = 1, 23℃).

다음 화합물을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:

다음 화합물을 방법 E와 유사한 방법을 사용한 후 DCM중 20% TFA를 사용하여 Boc를 탈보호시켜 생성하였다:

방법 F

방법 F, 단계 1

화합물 E17(1.8 g, R¹ = Me)의 MeOH 용액(40 ml)을 1atm에서 0.9 g의 10% Pd/C로 1.5시간 동안 수소화반응시켰다. 용액을 Et₃N을 사용하여 염기성으로 조절한 후, 이를 여과하고, 농축시키며 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 F2(1.41 g, R¹ = Me)를 수득하였다.

화합물 F2 (R¹ = Me)에 대한 NMR(H¹, CDCl₃): δ 10.40, br, m, 1H; 7.31 , br. m, 1H; 6.97- 6.99, m,2H; 4.20, m, 2H; 3.68-4.06, m, 4H; 3.50, m, 1H; 3.30, s, 3H; 1.53, s, 9H; 1.01 , m, 2H; 0.03, s, 9H.

방법 F, 단계 2

화합물 F2(1.41 g, R¹ = Me)의 DMF 용액(15 ml)을 NBS (1.2 당량)로 처리하고 반응물을 밤새 교반한 후 이를 EtOAc/물로 추출하였다. 유기 용액을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 F3(R¹ = Me)를 수득하였다.

화합물 F3(R¹ = Me)에 대한 NMR(H¹, CDCl₃): δ 10.39, br, m, 1H; 6.94, d (J = 4 Hz), 1H; 6.76, m, 1H; 4.20, m, 2H; 3.68-4.04, m, 4H; 3.43, m, 1H; 3.29, s, 3H; 1.53, s, 9H; 1.01, m, 2H; 0.03, s, 9H.

방법 G

방법 G, 단계 1;

400 mL의 톨루엔중 화합물 G1 (2.5 g), CuI (0.3 당량), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.05 당량), TBAF (THF중 1N, 1 당량), TMS-프로핀(1 당량) 및 트리에틸아민(3.3 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 이를 DCM 및 물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시키며 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 G2를 68% 수율로 수득하였다.

화합물 G2에 대한 NMR(H¹, CDCl₃): δ 8.54, m, 1H; 8.51 , m, 1H; 7.81 , m, 1H; 2.08, s, 3H.

방법 G, 단계 2;

무수 톨루엔(1.6 mL/mmol, 188 mL) 및 무수 THF (0.4 mL/mmol, 47 mL)을 질소하에 충전시킨 1000 mL의 화염 건조시킨 플라스크에 트리이소프로필 보레이트(32 mL, 141.36 mmol, 1.2 당량) 및 3-브로모-3-프로피닐피리딘(23 gm, 117.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(헥산중 2.5 M, 56 mL, 141.36 mmol)을 주사기 펌프를 를 통해 1시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하면서 온도를 -40℃에서 유지한 후 이를 -20℃로 가온시킨 후 2 N 수성 HCl(120 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 제거한 후, 수성 상의 pH를 5N NaOH 용액을 사용하여 pH 7로 조절하였다. 백색 고체 생성물이 대략 pH 7로서 침전되었다. 이후에, 수성 혼합물을 고체 NaCl을 사용하여 NaCl로 포화시키고 THF (150 mL)로 3회 추출하였다. 합한 THF 추출물을 진공하에 증발시켜 고체(18 gm, 95 % 수율)를 수득하였다.

화합물 G3에 대한 NMR(H¹, CDCl₃): δ 8.67, s, 1H; 8.48, s, 1H; 8.09, s, 1H; 2.06, s, 3H.

방법 H

방법 H, 단계 1,

7 mL의 tBuOH 중 브로마이드 E11 (1 g, 1.74 mmol, R¹= Me) 및 보론산 G3 (1.5 당량, R²¹ = m-프로피닐피리딘-3-일)의 용액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(0.15 당량)에 이어 수성 K₂CO₃ (1N, 1.5 당량)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키며 잔사를 헥산중 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼을 사용하여 크로마토그래피함으로써 화합물 H1(R¹= Me, R²¹ = m-프로피닐피리딘-3-일; 수율 90%)을 수 득하였다.

화합물 H1(R¹= Me, R²¹ = m-프로피닐피리딘-3-일)에 대한 NMR(H¹, CDCl₃) : δ10.45, br.1H; 8.63, br. s, 1H; 8.53, br. s, 1H; 7.76, br s, 1H; 7.46, br s, 1H; 7.20, m, 1H; 4.20, m, 2H; 3.90-4.13, m, 3H; 3.74, m, 1H; 3.73, m, 1H; 3.31, s, 3H; 2.08, s, 3H; 1.53, s, 9H; 1.01, m, 2H; 0.03, s, 9H.

방법 H, 단계 2,

H1 (1gm, 1.64 mmol, R¹= Me, R²¹ = m-프로피닐피리딘-3-일)을 함유하는 25 mL의 플라스크내에 THF중 5 mL의 1M TBAF을 O℃에서 가하고 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃의 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 잔사를 2% MeOH/CH₂Cl₂로 정제하여 화합물 H2(R¹= Me, R²¹ = m-프로피닐피리딘-3-일)를 70% 수율로 수득하였다.

H2(R¹= Me, R²¹ = m-프로피닐피리딘-3-일)에 대한 NMR(H¹, CDCl₃): δ 10.36, s, 1H; 8.65, s, 1H; 8.53, s, 1H; 7.77, s, 1H; 7.43, br s, 1H; 7.18, m, 1H; 3.73, m, 1H; 3.49, m, 2H; 3.40, m, 2H; 3.32, s, 3H; 2.09, s, 3H; 1.54, s, 9H.

다음 화합물들을 유사한 방법으로 생성하였다:

다음 화합물들을 방법 H와 유사한 방법을 사용한 후 DCM중 20% TFA를 사용하여 Boc를 탈보호시켜 생성하였다.

방법 I

방법 I, 단계 A:

화합물 I(35 mg)의 DCM (2 ml) 용액에 HOBt (15 mg), m- 플루오로벤조산(15.8 mg), DIEA (28 mg)에 이어 EDCI(21.5 mg)을 가하고 용액을 3시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키며 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 수득하고 이를 20% TFA/DCM으로 탈보호시켜 역상 정제한 후 생성물 11을 수득하였다.

화합물 H2(R = m-F-벤조일, R¹= Me, R²¹ = m-프로피닐피리딘-3-일)에 대한 NMR(H¹, CDCl₃): δ 10.71 , br s, 1H; 8.85, s, 1H; 8.58, s, 1H; 8.20, s, 1H; 7.01 -7.66, m, 6H; 3.80-4.45, m, 5H; 3.38, s, 3H; 2.13, s, 3H.

다음 화합물들을 유사한 방법으로 생성하였다:

방법 J

화합물 H2(25 mg, R²¹ = m-프로피닐피리딘-3-일, R¹ = Me), p-F-페닐보론산(20 mg), Cu(OAc)₂, 및 0.1 ml의 트리에틸아민의 DCM 용액(2ml)에 예비활성화된 4Å 분자 체(molecular sieve)(5 마이크론, 20 mg)을 가하였다. 반응물을 48시간 동안 교반한 후 고체를 여과하고 유기 용액을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 수득하고 이를 20% TFA/DCM을 사용하여 탈보호시켜 화합물 J1(R²¹ = m-프로피닐피리딘-3-일, R¹ = Me 및 R = p-플루오로페닐)을 역상 정제 후 수득하였다.

다음 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:

방법 K

방법 K, 단계 1.

60 ml의 1:1 비의 DCM/HOAc 중 화합물 K1 (3.5 g)의 용액에 1.5 g의 NBS를 0℃에서 가하고 용액을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화된 K₂CO₃/Na₂SO₃ (1:1)의 혼합물에 붓고 유기 층을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 K2(100 mg) 및 화합물 K3(750 mg)를 수득하였다.

방법 L

3 mL의 tBuOH 중의 브로마이드 L1(500 mg, 0.872 mmol, 1.0 당량) 및 보론산 에스테르(300 mg, 1.30 mmol, 1.5 당량)의 용액에 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (119 mg, 0.130 mmol, 0.15 당량) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(119 mg)에 이어 수성 K₂CO₃(1 M, 1.30 mL, 1.30 mmol, 1.5 당량)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하면 TLC는 반응의 완료를 나타 내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 농축시키며 실리카 겔 컬럼을 통해 헥산중 에틸 아세테이트로 정제하였다.

화합물 L3에 대한 NMR(H¹, CDCl₃): δ 0.71 , m, 1H; 8.96, s, 1H; 8.80, s, 1H; 8. 40, s, 1H; 7.56, s, 1H; 7.24, s, 1H; 4.17-4.22, m, 2H; 3.87-4.11, m, 3H; 3.71-3.80, m, 1H; 3.50-3.60, m, 1H; 3.30, s, 3H; 1.52, s, 9H; 0.98-1.05, m, 2H; 0.07, s, 9H.

방법 M

0.250 mL의 톨루엔중 아민 M1(15 mg, 0.033 mmol, 1.0 당량) 및 브로마이드 M2 (5 당량)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.0 mg, 0.0032 mmol, 0.10 당량) 및 라세믹-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(3.0 mg)에 이어 12 mg의 NaOtBu를 가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하고 조 생성물을 실리카 겔을 통해 정제하여 EtOAc/헥산으로 용출시킴으로써 생성물을 수득하고 이를 DCM중 20% TFA에 이어 역상 HPLC 정제하여 생성물 M3을 수득하였다.

M3에 대한 NMR(H¹, CD₃OD): δ 7.57-8.04, m , 8H; 7.00-7.04, m, 1H; 4.32-4.56, m, 4H; 4.12-4.17, m, 1H; 3.35, s, 3H; 2.55, s, 3H.

다음 화합물들을 방법 M과 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:

사람 카텝신 D FRET 검정:

하기 사용된 기질은 문헌[참조: Y. Yasuda et al., J. Biochem., 125, 1137 (1999)]에 기술되어 있다. 기질 및 효소는 시판되고 있다.

검정은 384 웰 눈크 블랙 플레이트(well Nunc black plate)를 사용하여 30㎕의 최종 용적으로 수행할 수 있다. 8개 농도의 화합물을 효소와 함께 30분 동안 37℃에서 예비-항온처리한 후 기질을 첨가하면서 37℃에서 45분 동안 계속 항온처리하였다. 형광성에 있어서 증가율은 1시간에 걸쳐 선형이며 몰레큘러 디바이스 플렉스 스테이션 플레이트 판독기(Molecular Devices FLEX station plate reader)를 사용하여 항온처리 기간 말기에 측정한다. Kis는 IC₅₀으로부터 4μM의 Km 값 및 2.5μM의 기질 농도를 사용하여 외삽(interpolating)한다.

시약

Na-아세테이트 pH 5

10% 스톡[칼바이오켐(Calbiochem) 제조원]으로부터의 1% Brij-35

DMSO

정제된 (>95%) 사람 간 카텝신 D[아텐스 리서치 앤드 테크놀로지(Athens Research & Technology) 제품 번호 16-12-030104]

펩타이드 기질(Km=4uM) Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH₂[바켐(Bachem) 제품 번호 M-2455]

펩스타틴을 대조군 억제제(Ki~0.5 nM)로 사용하며 이는 시그마(Sigma)로부터 시판된다.

눈크 384 웰 블랙 플레이트

최종 검정 완충액 조건

100 mM Na 아세테이트 pH 5.0

0.02% Brij-35

1% DMSO

화합물을 3% DMSO를 함유하는 검정 완충액 속에서 3x 최종 농도로 희석시킬 수 있다. 10㎕의 화합물을 DMSO의 부재하에 검정 완충액속에서 희석시킨 10 ㎕의 2.25 nM 효소(3x)에 가하고, 약하게 혼합하며, 회전시키고, 37℃에서 30분 동안 항온처리할 수 있다. 3x 기질(7.5 μM)을 DMSO의 부재하에 1x 검정 완충액속에서 제조하였다. 10㎕의 기질을 각각의 웰에 가하고 혼합하고 약하게 회전시켜 반응을 개시한다. 검정 플레이트는 37℃에서 45분 동안 항온처리하고 384 상용성 형광성 플레이트 판독기상에서 328 nm Ex 및 393 nm Em을 사용하여 판독한다.

BACE -1 클로닝 , 단백질 발현 및 정제

사람 BACE1(sBACE1, 아미노산 1 내지 454에 상응)의 예측된 가용성 형태를 완전한 길이의 BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA 작제물중 완전한 길이의 사람 BACE1 cDNA; 토론토 대학)으로부터 PCR에 의해 어드밴티지(advantage)-GC cDNA PCR 키트[캘리포니아주 팔로 알토 소재의 클론테크(Clontech) 제조원]을 사용하여 생성시킬 수 있다. pCDNA4-sBACE1myc/His로부터 HindIII/PmeI 단편을 클레노우를 사용하여 평활말단화하고 pFASTBACI(A)[인비트로겐(Invitrogen) 제조원]의 Stu I내로 아클로닝시킨다. sBACE1mycHis 재조합체 박미드(bacmid)를 DH10Bac 세포[키브코(GIBCO)/BRL 제조원]속에서 전위시켜 생성할 수 있다. 후속적으로, sBACE1mycHis 박미드 작제물을 sf9 세포내로 CellFectin(캘리포니아주 샌 디에고 소재의 인비트로겐 제조원)을 사용하여 형질감염시켜 재조합 바큘로바이러스를 생성시킬 수 있다. Sf9 세포를 3% 열 불활성화시킨 FBS 및 0.5X 페니실린/스트렙토마이신 용액(인비트로겐 제조원)으로 보충시킨 SF 900-II 배지(인비트로겐 제조원) 속에서 성장시킨다. 5mL의 고 역가 플라크 정제된 sBACEmyc/His 바이러스를 사용하여 1L의 대수적으로 성장하는 sf9 세포를 72시간 동안 감염시킨다. 완전한 세포를 3000xg에서 15분 동안 원심분리하여 펠렛화한다. 분비된 sBACE1을 함유하는 상층액을 수집하고 50% v/v와 100 mM HEPES, pH 8.0로 희석시킨다. 희석시킨 배지를 Q-세파로즈 컬럼상에 로딩한다. Q-세파로즈 컬럼을 완충액 A (20 mM HEPES, pH 8.0, 50 mM NaCl)로 세척한다.

단백질은 Q-세파로즈 컬럼으로부터 완충액 B(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)를 사용하여 용출시킬 수 있다. Q-세파로즈 컬럼으로부터의 단백질 피크를 풀링(pooling)하고 Ni-NTA 아가로즈 컬럼상에 로딩한다. 이후에, Ni-NTA 컬럼을 완충액 C(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)로 세척할 수 있다. 결합된 단백질을 완충액 D (완충액 C+250 mM 이미다졸)로 용출시킨다. 브래드포드 검정[Bradford Assay: 캘리포니아주 소재의 바이오라드(Biorad) 제조원]으로 측정한 피크 단백질 분획은 센트리콘 30 농축기(Centricon 30 concentrator)[밀리포어(Millipore) 제조원]을 사용하여 농축시킨다. sBACE1 순도는 SDS-PAGE 및 꼬마지에 블루우 염색(Commassie Blue staining)에 의해 평가한 것으로서 약 90%인 것으로 추정된다. N-말단 서열분석은, 90% 이상의 정제된 sBACE1이 프로도메인을 함유하였으므로; 당해 단백질을 sproBACE1으로 언급한다.

펩타이드 가수분해 검정

억제제, 25 nM EuK-바이오틴 표지된 APPsw 기질[EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-바이오틴; 프랑스 소재의 시스-바이오 인터네셔널(ClS-Bio International) 제조원], 5μM의 표지되지 않은 APPsw 펩타이드[KTEEISEVNLDAEFRHDK; 캘리포니아주 서니베일 소재의 아메리칸 펩타이드 캄파니(American Peptide Company) 제조원], 7 nM sproBACE1, 20 mM PIPES pH 5.0, 0.1% Brij-35(단백질 등급, 캘리포니아주 샌디에고 소재의 칼바이오켐 제조원) 및 10% 글리세롤을 30분 동안 30℃에서 예비항온처리시킨다. 반응은 기질을 5㎕의 분취량으로 첨가하여 개시함으로써 25㎕의 총 용적이 되도록 한다. 30℃에서 3시간 후, 반응을 동일한 용적의 50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.5 M KF, 0.001% Brij-35, 20㎍/ml SA-XL665(스트렙트아비딘에 커플링된 가교-결합된 알로피코시아닌 단백질; 프랑스 소재의 시스-바이오 인터네셔날 제조원)(0.5 ㎍/웰)을 함유하는 2x 정지 완충액을 첨가하여 종결시킨다. 플레이트를 약하게 진탕하고 1200xg에서 10초 동안 회전시켜 모든 액체를 플레이트의 바닥에 펠렛화한 후 항온처리한다. HTRF 측정은 Packard Discovery^®HTRF 플레이트 판독기상에서 337 nm 레이저 광을 사용하여 수행함으로써 샘플을 여기시킨 후 50μs 지연후 620 nm 및 665 nm 방사 둘다를 400 μs 동안 동시 측정한다.

억제제, (I)에 대한 IC₅₀ 측정은 변화하는 농도의 I 및 고정된 농도의 효소 및 기질의 존재하에서, 665nm에서 상대적인 형광성의 변화율을 620nm에서 상대적인 형광성으로 나누어 측정한다(665/620 비). 당해 데이타의 비선형 회귀 분석을 다양한 기울기를 허용하는, 4개의 매개변수 로지스틱(logistic) 방정식을 선택하는 그래프파드 프리즘(GraphPad Prism) 3.0 소프트웨어를 사용하여 수행할 수 있다. Y=최저치 + (최상치-최하치)/(1+1O^((LogEC50-X)^*기울기)); 여기서, X는 I 농도의 대수이고, Y는 비에 있어서의 변화율이며, Y는 최하치에서 개시하여 S자 형태로 상부로 이동한다.

상기 검정을 사용하여, 일부 화합물의 K_i 값을 측정한다. K_i 값은 0.1 내지 100,000nM의 범위이다.

사람 성숙한 레닌 효소 검정:

사람 레닌은 사람 신장 cDNA 라이브러리로부터 클로닝할 수 있으며 V5-6His 서열을 사용하여 pCDNA3.1내로 C-말단적으로 에피토프-태그할 수 있다. pCNDA3.1- 레닌-V5-6His는 HEK293 세포내에서 안정하게 발현되며 표준 Ni-친화성 크로마토그래피를 사용하여 >80%로 정제한다. 재조합 사람 레닌-V5-6His의 프로도메인을 부 동화된 TPCK-트립신을 사용하여 제한된 단백질분석으로 제거함으로써 성숙한-사람 레닌을 수득할 수 있다. 레닌 효소 활성은 50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 100 mM NaCl, 0.1 % Brij-35 및 5% DMSO 완충액 속에서 시판되는 형광성 공명 에너지 전달(FRET) 펩타이드 기질, RS-1[오레곤주 유젠 소재의 몰레큘러 프로브스(Molecular Probes) 제조원]을 사용하여 40분 동안 30℃에서 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 모니터링할 수 있다. 성숙한 사람 레닌은 약 200nM로 존재한다. 억제 활성은 비히클 대조군 및 효소를 결여하고 있는 샘플과 비교하여 40분 항온처리의 말기에 레닌 유도된 형광성에 있어서의 감소율로 정의한다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제의 배합물에 관한 본 발명의 측면에서, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제가 사용될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 피리도스티그민 및 네오스티그민이며, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민이 바람직하다. 바람직하게는, 이들 배합물은 알츠하이머 병의 치료에 관한 것이다.

본 발명의 하나의 측면에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 무스카린 m₁ 효능제 또는 m₂ 길항제의 조합물이 사용될 수 있다. m₁ 효능제의 예는 당해 분야에 공지되어 있다. m₂ 길항제의 예도 또한 당해 분야에 공지되어 있으며; 특히, m₂ 길항제는 미국 특허 제5,883,096호; 제6,037,352호; 제5,889,006호; 제6,043,255호; 제5,952,349호; 제5,935,958호; 제6,066,636호; 제5,977,138호; 제 6,294,554호; 제6,043,255호; 및 제6,458,812호, 및 국제공개공보 제WO 03/031412호에 기술되어 있고, 이들 모두는 본원에 참조로 인용된다.

하나 이상의 화학식 I의 하합물 및 하나 이상의 다른 제제의 조합물에 관한 본 발명의 다른 측면에서, 예를 들면, 베타 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 로수바스타틴과 같은 HMG-CoA 리덕타제 억제제; 이부프로펜, 렐라펜 또는 나프록센과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 비-스테로이드성 소염제; 메만틴과 같은 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 사람화된 모노클로날 항체를 포함하는 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴산 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 독시사이클린과 같은 항생제; 성장 호르몬 세크레타고그; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABA_A 역 효능제; 아밀로이드 응집 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성 촉진제를 포함한다. 바람직하게는, 이들 조합물은 알츠하이머병의 치료용이다.

본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사 용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.

액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제의 첨가를 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.

흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말형 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 헝숑되는 담체와 조합될 수 있다.

또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환될 의도의 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취 속에 포함될 수 있다.

바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.

바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분된다.

제제의 단위 투여량중의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg으로 변하거나 또는 조절될 수 있다.

사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태를 위한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게는, 총 1일 용량은 아분할 수 있으며 필요에 따라 하루 동안 일부씩 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격과 같은 인자 및 치료하는 증상의 중증도를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용으로 대표적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 50 mg/일로 2 내지 4회 분할된 투여량의 범위일 수 있다.

화학식 I의 화합물을 콜린에스테라데 억제제와 함께 인지 질환을 치료하기 위해 사용하는 경우, 이들 2개의 활성 성분은 동시에 또는 연속적으로 공-투여될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제를 약제학적으로 허용되는 담체속에 포함하는 단일의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 조합물의 성분들은 개별적으로 투여되거나 또는 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 통상의 경구 또는 비경구 용량형으로 함께 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제의 용량은 공개된 물질로부터 결정될 수 있으며 0.001 내지 100 mg/kg 체중의 범위일 수 있다.

화학식 I의 화합물과 콜린에스테라제 억제제의 별개의 약제학적 조성물을 투여하여야 하는 경우, 이들은 단일 포장 내에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 중의 콜린에스테라제 억제제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트로 제공될 수 있으며, 화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제는, 당해 조합물이 치료학적으로 유효한 양으로 존재한다. 키트는 예를 들어, 화합물이 상이한 시간 간격으로 투여되어야 하거나 또는 이들이 상이한 용량형인 경우에 조합물을 투여하기에 유리하다.

본 발명은 상기 나타낸 특정 양태와 함께 기술하였으나, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 통상의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 대안, 변형 및 변화 모두는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

j는 0 또는 1이고;

k는 0 또는 1이며, 단, k가 1인 경우, U는 -N-일 수 없고;

W는 결합, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(=O)-, -O-, -C(R⁶)(R⁷)-, -N(R⁵)-, -C(R⁶)(R⁷)C(=O)-, 또는 -C(=N(R⁵))-이며;

U는 -N- 또는 -C(R⁶)-이고;

R은 1 내지 5개의 R²¹ 그룹이며;

R¹, R² 및 R⁵는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -OR¹⁵, -CN, -C(=NR¹¹)R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -NO₂, -N=C(R⁸)₂ 및 -N(R¹¹)(R¹²)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, R¹ 및 R⁵은 둘다 -NO₂, -N=C(R⁸)₂ 및 -N(R¹¹)(R¹²)로부터 선택되지 않고;

R³, R⁶ 및 R⁷은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사 이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -SH, -CN, -OR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁴ 및 R^7a는 결합, 알킬렌, 아릴알킬렌, 헤테로아릴알킬렌, 사이클로알킬알킬렌, 헤테로사이클로알킬알킬렌, 아릴사이클로알킬알킬렌, 헤테로아릴사이클로알킬알킬렌, 아릴헤테로사이클로알킬알킬렌, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬렌, 사이클로알킬렌, 아릴사이클로알킬렌, 헤테로아릴사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴헤테로사이클로알킬렌, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬렌, 알케닐렌, 아릴알케닐렌, 사이클로알케닐렌, 아릴사이클로알케닐렌, 헤테로아릴사이클로알케닐 렌, 헤테로사이클로알케닐렌, 아릴헤테로사이클로알케닐렌, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐렌, 알키닐렌, 아릴알키닐렌, 아릴렌, 사이클로알킬아릴렌, 헤테로사이클로알킬아릴렌, 사이클로알케닐아릴렌, 사이클로알케닐아릴렌, 헤테로사이클로알케닐아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴렌, 사이클로알케닐헤테로아릴렌 및 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, R⁴ 및 R^7a가 둘다 결합이 아니며;

R⁴ 및 R^7a는 함께 C₁ 내지 C₈ 탄소 쇄일 수 있고, 여기서, 임의로, 1, 2 또는 3개의 환 탄소는 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -N(R⁵)-로 대체될 수 있으며, R⁴ 및 R^7a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R로 임의 치환된 3 내지 8원의 환을 형성하고, 단,

하나 이상의 탄소가 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(O)₂- 또는 -N(R⁵)-로 대체되는 경우, U와 결합하는 쇄의 R⁴ 및 R^7a 부위내의 탄소의 수는 b이고, 여기서, b는 O 내지 5이며, -C(R³)-의 탄소와 결합하는 쇄의 R⁴ 및 R^7a 부분내에 존재하는 탄소의 수는 c이고, 여기서, c는 O 내지 5이며;

단, j가 0 또는 1인 경우, 하나 이상의 환 탄소는 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(O)₂- 또는 -N(R⁵)-로 대체되어야 하며;

단, j가 O 또는 1이고 단지 하나의 환 탄소가 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -N(R⁵)-로 대체되는 경우, R⁴ 및 R^7a는 사이클로알킬에테르를 형성할 수 없고;

R⁸은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -OR¹⁵, -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클 로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케 닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴 및 -N(R¹⁵)(R¹⁶)으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹¹, R¹² 및 R¹³은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶) 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로 알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, R¹⁸-알킬, R¹⁸-아릴알킬, R¹⁸-헤테로아릴알킬, R¹⁸-사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-아릴사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로아릴사이클로알킬알킬, R¹⁸-아릴헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-사이클로알킬, R¹⁸-아릴사이클로알킬, R¹⁸-헤테로아릴사이클로알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬, R¹⁸-아릴헤테로사이클로알킬, R¹⁸-헤테로아릴헤테로사이클로알킬, R¹⁸-알케닐, R¹⁸-아릴알케닐, R¹⁸-사이클로알케닐, R¹⁸-아릴사이클로알케닐, R¹⁸-헤테로아릴사이클로알케닐, R¹⁸-헤테로사이클로알케닐, R¹⁸-아릴헤테로사이클로알케닐, R¹⁸-헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, R¹⁸-알키닐, R¹⁸-아릴알키닐, R¹⁸-아릴, R¹⁸-사이클로알킬아릴, R¹⁸-헤테로사이클로알킬아릴, R¹⁸-사이클로알케닐아릴, R¹⁸-헤테로사이클로알케닐아릴, R¹⁸-헤테로아릴, R¹⁸-사이클로알킬헤테로아릴, R¹⁸-헤테로사이클로알킬헤테로아릴, R¹⁸-사이클로알케닐헤테로아 릴, 및 R¹⁸-헤테로사이클로알케닐헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은

이고, 여기서, R²³은 0 내지 5개의 치환체이고, m은 0 내지 6이며, n은 0 내지 5이고;

R¹⁸은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -NO₂, 할로, HO-알콕시알킬, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R¹⁹, -C(O)OH, -C(O)OR¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NH₂-C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR¹⁹, -S(O)₂R²⁰, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR¹⁹, -S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OCF₃, -OH, -OR²⁰, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁰, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁰, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁰, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나;; 또는 인접한 탄소상의 2개의 R¹⁸ 잔기는 서로 결합되어
을 형성할 수 있고;

R¹⁹는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로 알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이며;

R²⁰은 할로 치환된 아릴, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이고, 여기서, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷; R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³내 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로 알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CN, -C(=NR¹¹)R¹⁵, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -CH(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵KR¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-R¹⁵; -CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -S(O)R¹⁵, -N₃, -NO₂ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²¹ 그룹으로 치환되며;

여기서, R²¹내의 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테 로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 및 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -C(=NR¹¹)R¹⁵, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -알킬-C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂, -S(O)R¹⁵ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²² 그룹으로 치환되거나; 또는

인접한 탄소 상의 2개의 R²¹ 또는 2개의 R²² 잔기는 서로 결합되어
을 형성할 수 있으며; 여기서,

R²¹ 또는R²²이 -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶ 및 -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, R¹⁵ 및 R¹⁶은 함께 C₂ 내지 C₄ 쇄일 수 있고, 여기서, 임의로, 1, 2 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있고, R¹⁵ 및 R¹⁶은 이들이 부착된 탄소와 함 께 R²³에 의해 임의 치환될 수 있으며;

R²³은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂- N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R²³내의 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 및 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이 클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, 알킬-C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 R²⁷ 그룹으로 이루어진 그룹으로 치환되고;

R²⁴, R²⁵ 및 R²⁶은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴 사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, R²⁷-알킬, R²⁷-아릴알킬, R²⁷-헤테로아릴알킬, R²⁷-사이클로알킬알킬, R²⁷-헤테로사이클로알킬알킬, R²⁷-아릴사이클로알킬알킬, R²⁷-헤테로아릴사이클로알킬알킬, R²⁷-아릴헤테로사이클로알킬알킬,

R²⁷-헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, R²⁷-사이클로알킬, R²⁷-아릴사이클로알킬, R²⁷-헤테로아릴사이클로알킬, R²⁷-헤테로사이클로알킬, R²⁷-아릴헤테로사이클로알킬, R²⁷-헤테로아릴헤테로사이클로알킬, R²⁷-알케닐, R²⁷-아릴알케닐, R²⁷-사이클로알케닐, R²⁷-아릴사이클로알케닐, R²⁷-헤테로아릴사이클로알케닐, R²⁷-헤테로사이클로알케닐, R²⁷-아릴헤테로사이클로알케닐, R²⁷-헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, R²⁷-알키닐, R²⁷-아릴알키닐, R²⁷-아릴, R²⁷-사이클로알킬아릴, R²⁷-헤테로사이클로알킬아릴, R²⁷-사이클로알케닐아릴, R²⁷-헤테로사이클로알케닐아릴, R²⁷-헤테로아릴, R²⁷-사이클로알킬헤테로아릴, R²⁷-헤테로사이클로알킬헤테로아릴, R²⁷-사이클로알케닐헤테 로아릴 및 R²⁷-헤테로사이클로알케닐헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²⁷은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴, -NO₂, 할로, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R²⁸, -C(O)OH, -C(O)OR²⁸, -C(O)NHR²⁹, -C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR²⁸, -S(O)₂R²⁹, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR²⁸, -S(O)₂NH(아릴), -S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OH, -OR²⁹, -O-헤테로사이 클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁹, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁹, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁹, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;

R²⁸은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이며;

R²⁹는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로 알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이고;

R³⁰은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이며;

R³¹은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐헤테로아릴이고;

단, U, R^7a 및R⁴는 폐환되어 다음 비사이클릭 구조를 형성하며:

W는 결합일 수 없다.
제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 화합물:

상기 식 I, II, III 및 IV에서,

R, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^7a 및 W는 위에서 정의한 바와 같고, 단, 구조식 II에서, W는 결합이 아니다.
제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 화합물:

상기식에서,

R, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 W가 위에서 정의한 바와 같고,

b는 1 내지 5이고,

c는 0 내지 5이다.
제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 화합물:

상기식에서,

R, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 W는 위에서 정의한 바와 같고,

b는 1 내지 5이며,

c는 0 내지 5이다.
제1항에 있어서, 다음 식을 갖는 화합물:

상기식에서,

R, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 W는 위에서 정의한 바와 같고,

b는 1 내지 4이며,

c는 0 내지 4이다.
제1항에 있어서, R¹이 알킬인 화합물.
제6항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 H인 화합물.
제1항에 있어서, R⁶이 아릴, (R²¹)_1-5-아릴, 헤테로아릴 또는 (R²¹)_1-5-헤테로아릴인 화합물.
제9항에 있어서, R⁶이
인 화합물.
제1항에 있어서, R²¹이 -CN, 할로, 아릴, (R²²)_1-2-아릴, 헤테로아릴 또는 (R²²)_1-2-헤테로아릴인 화합물.
제11항에 있어서, R²²가 -CN, 할로 또는 알킨인 화합물.
제12항에 있어서, R²²가 F 또는
인 화합물.
제1항에 있어서, R²¹이

인 화합물.
제1항에 있어서, W가 -C(O)-인 화합물.
제1항에 있어서, R⁴ 및 R^7a가
를 형성하는 화합물.
제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 화합물:

상기식에서,

R⁵ 및 R⁶은 위에서 정의한 바와 같다.
제17항에 있어서, R⁵가 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=NR¹¹)R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, 아릴-R²¹ 및 헤테로아릴-R²¹로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
제18항에 있어서, R⁵가

인 화합물.
제18항에 있어서, R⁸이 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, R¹⁸-알킬, R¹⁸-아릴 및 R¹⁸-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 화합물.
제18항에 있어서, R⁹가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, R¹⁸-알킬, R¹⁸-아릴 및 R¹⁸-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 화합물.
제18항에 있어서, R⁸이 -CH₃,

로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 화합물.
제18항에 있어서, R⁹가 -CH₃,

로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 화합물.
제20항에 있어서, R¹⁸이 알킬, 할로, -CH₃, -CN, -SR¹⁹ 및 -OR²⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체인 화합물.
제21항에 있어서, R¹⁸이 알킬, 할로, -CH₃, -CN, -SR¹⁹ 및 -OR²⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체인 화합물.
제20항에 있어서, R¹⁸이 할로, -CN, -OCH(CH₃)₂, -OCH₃, -CH₃,
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체인 화합물.
제21항에 있어서, R¹⁸이 할로, -CN, -OCH(CH₃)₂, -OCH₃, -CH₃,
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체인 화합물.
제18항에 있어서, R²¹이 할로, -OCH(CH₃)₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -CH(CH₃)₂ 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체인 화합물.
하기 구조식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 효과적인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제29항에 따른 화합물 및 약제학적으로 효과적인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법.
유효량의 제29항에 따른 화합물을 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 심혈관병, 인지 및 신경변성 질환을 치료하고, 사람 면역결핍 바이러스, 플라스멥신, 카텝신 D 및 원생동물 효소를 억제하는 방법.
제34항에 있어서, 인지 또는 신경변성 질환이 치료되는 방법.
제35항에 있어서, 알츠하이머병이 치료되는 방법.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 심혈관병, 인지 및 신경변성 질환을 치료하고, 사람 면역결핍 바이러스, 플라스멥신, 카텝신 D 및 원생동물 효소를 억제하는 방법.
제37항에 있어서, 인지 또는 신경변성 질환이 치료되는 방법.
제38항에 있어서, 알츠하이머병이 치료되는 방법.
약제학적으로 효과적인 담체속에 유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 유효량의 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 m₁ 효능제 또는 m₂ 길항제를 포함하는 약제학적 조성물.
약제학적으로 효과적인 담체속에 유효량의 제29항에 따른 화합물, 및 유효량의 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 m₁ 효능제 또는 m₂ 길항제를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 콜린에스테라제 억제제와 조합하여, 유효량의 제1항에 따른 화합물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법.
제42항에 있어서, 알츠하이머병이 치료되는 방법.
유효량의 콜린에스테라제 억제제와 조합하여, 유효량의 제29항에 따른 화합 물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법.
제44항에 있어서, 알츠하이머병이 치료되는 방법.
유효량의 감마 세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 비-스테로이드성 소염제와 조합하여, 유효량의 제1항에 따른 화합물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법.
제46항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 또는 로수바스타틴인 방법.
제47항에 있어서, 알츠하이머병이 치료되는 방법.
제46항에 있어서, 비-스테로이드성 소염제가 이부프로펜, 렐라펜 또는 나프록센인 방법.
제49항에 있어서, 알츠하이머병이 치료되는 방법.
유효량의 감마 세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 비-스테로이드성 소염제와 조합하여 유효량의 제29항에 따른 화합물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법.
제51항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 또는 로수바스타틴인 방법.
제52항에 있어서, 알츠하이머병이 치료되는 방법.
제51항에 있어서, 비-스테로이드성 소염제가 이부프로펜, 렐라펜 또는 나프록센인 방법.
제54항에 있어서, 알츠하이머병이 치료되는 방법.
유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 유효량의 감마 세크레타제 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 비-스테로이드성 소염제를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제29항에 따른 화합물, 및 유효량의 감마 세크레타제 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 비-스테로이드성 소염제를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물과 함께 유효량의 콜린에스테라제 억제제, 무스카린성 m₁ 효능제 또는 m₂ 길항제, 감마 세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 비-스테로이드성 소염제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법.
유효량의 하나 이상의 제29항에 따른 화학식 I의 화합물과 함께 유효량의 콜린에스테라제 억제제, 무스카린성 m₁ 효능제 또는 m₂ 길항제, 감마 세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 비-스테로이드성 소염제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법.