MX2007016180A

MX2007016180A - Inhibidores de aspartil proteasas.

Info

Publication number: MX2007016180A
Application number: MX2007016180A
Authority: MX
Inventors: Brian Mckittrick; Andrew Stamford; William J Greenlee; Zhaoning Zhu; Corey Strickland; Johannes H Voigt; Xiaoxiang Liu; Mihirbaran Mandal
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2005-06-14
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2008-03-07
Also published as: NO20080187L; AR054617A1; WO2006138264A3; TWI332005B; AU2006259572A1; WO2006138264A2; TW201004961A; JP2008201784A; EP1896478B1; US20070060575A1; CN101228163A; EP1896478A2; KR20080029965A; CA2609582A1; RU2008100165A; ECSP078003A; SG162790A1; TW200716642A; BRPI0612072A2; IL187814A0

Abstract

Se describen compuestos de formula I (ver formula I) o su estereoisomero, tautomero o sal aceptable para uso farmaceutico, donde j, k, U, W, R, R1, R2, R3, R4, R6, R7 y R7a son segun se describieron anteriormente en la memoria descriptiva; ademas se describe el metodo para inhibir la aspartil proteasa, y en particular, los metodos para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas; ademas se describen metodos para tratar enfermedades cognitivas y neurodegenerativas utilizando los compuestos de formula I en combinacion con un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 o antagonista m2 muscarinico.

Description

INHIBIDORES DE ASPA T1L PRQTEASAS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a inhibidores de aspartil proteasas, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y a su uso como inhibidores del Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la actualidad se conoce una cantidad de proteasas aspárticas, que incluyen la pepsina A y C, renina, BACE, BACE 2, Napsina A, y catepsina D, las cuales se han implicado en afecciones patológicas. La función del sistema renina-angiotensina (RAS -por sus siglas en inglés) en la regulación de la presión sanguínea y electrolitos de fluidos ha sido bien establecida (Oparil, S, etal. N Engl J Med 1974; 291 :381-401/446-57). El octapéptido Angiotensina-ll, un potente vasoconstrictor y estimulador para la liberación de la aldosterona adrenal, es procesado a partir del decapéptido precursor Angiotensina-I, el cual a su vez es procesado a partir del angiotensinógeno por la enzima renina. Además se halló que la Angiotensina- II cumple funciones en el desarrollo celular del músculo liso vascular, inflamación, generación de especies con oxígeno reactivo y trombosis y tiene influencia en la aterogénesis y el daño vascular. En materia clínica, se conoce muy bien el beneficio de la interrupción de la generación de la angiotensina-ll a través del antagonismo de la conversión de la angiotensina-l y existe una cantidad de fármacos inhibidores de ACE (por sus siglas en inglés) en el mercado. Se espera que el bloqueo de la conversión temprana de la angiotensina en angiotensina-l, es decir la inhibición de la enzima renina, tenga efectos similares aunque no idénticos. Dado que la renina es una aspartil proteasa cuyo único sustrato natural es el angiotensinógeno, se cree que habría menos efectos adversos frecuentes para controlar la presión sanguínea alta y los síntomas relacionados regulados por la angiotensina-ll a través de su inhibición. Otra proteasa, la Catepsina D, está involucrada en la biogénesis de los lisosomas y la localización de proteínas, y además puede estar involucrada en el procesamiento del antígeno y presentación de los fragmentos del péptido. Se la ha vinculado a numerosas enfermedades que incluyen la enfermedad de Alzheimer, enfermedad del tejido conectivo, distrofia muscular y cáncer de mama. La enfermedad de Alzheimer (AD -por sus siglas en ingíés) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que finalmente es fatal. El avance de la enfermedad está asociado con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el juicio. Los cambios en el comportamiento que incluyen confusión, depresión y agresión también se manifiestan a medida que avanza la enfermedad. Se cree que la disfunción cognitiva y psicomotriz surge de la función neuronal alterada y de la pérdida neuronal en el hipocampo y corteza cerebral. Los tratamientos para la AD normalmente disponibles son paliativos, y aunque alivian los trastornos cognitivos y psicomotrices, no evitan el avance de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de que los tratamientos de la AD detengan el avance de la enfermedad. Los sellos distintivos patológicos de la AD son la deposición de placas de ß-amiloide extracelular (Aß) y nudos neurofibrilares intracelulares que contienen la proteína tau fosforilada en forma anormal. Los individuos con AD exhiben depósitos de Aß característicos, en regiones del cerebro conocidas como importantes para la memoria y la cognición. Se cree que Aß es el agente causante fundamental de la pérdida y disfunción de las células neuronales que se asocia con la declinación cognitiva y psicomotriz. Las placas amiloides consisten predominantemente en péptidos Aß compuestos de 40 a 42 residuos de aminoácidos, los cuales derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP -por sus siglas en inglés). La APP es procesada por múltiples y diferentes actividades de proteasa. Los péptidos Aß surgen de la escisión de la APP por la ß-secretasa en la posición correspondiente al extremo N-terminal de Aß, y en el extremo C-terminal por la actividad de ?-secretasa. Además la APP es escindida por la actividad de a- secretasa que da por resultado el fragmento no-amiloidogénico secretado conocido como APP soluble. Una aspartil proteasa conocida como BACE-1 ha sido identificada como la actividad de ß-secretasa responsable por la escisión de la APP en la posición correspondiente al extremo N-terminal de los péptidos Aß. La evidencia genética y bioquímica acumulada sostiene un papel central de Aß en la etiología de la EA. Por ejemplo, se ha demostrado que Aß es tóxica para las células neuronales in vitro y cuando se inyectan en cerebros de roedores. Más aún, se conocen formas heredadas de AD de aparición temprana en las cuales están presentes mutaciones bien definidas de APP o las presenilinas. Estas mutaciones intensifican la producción de Aß y se consideran causales de la AD. Dado que los péptidos Aß se forman como resultado de la actividad de ß-secretasa, la inhibición de BACE-1 debe inhibir la formación de péptidos Aß. De este modo, la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico al tratamiento de AD y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas por la deposición de la placa Aß. El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se ha demostrado clínicamente que los compuestos tales como indinavir, ritonavir y saquinavir, que son inhibidores de la aspartil proteasa del VIH, dan por resultado la disminución de la carga viral. Como tales, los compuestos descritos en la presente serían útiles para el tratamiento del SIDA.

Tradicionalmente, un blanco principal de los investigadores ha sido la VIH-1 proteasa, una aspartil proteasa relacionada con la renina. Además, el virus de la leucemia de células T humana tipo I (HTLV-I -por sus siglas en inglés) es un retrovirus humano que ha sido clínicamente asociado con la leucemia de células T en adultos y otras enfermedades crónicas. Al igual que otros retrovirus, el HTLV-1 requiere una aspartil proteasa para procesar las proteínas precursoras virales, las cuales producen viriones maduros. Esto hace que la proteasa sea un blanco atractivo para el diseño de inhibidores. (Moore, et al. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US Noviembre 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS). Las plasmepsinas son enzimas aspartil proteasas esenciales del parásito de la malaria. Los compuestos para la inhibición de las aspartil proteasas plasmepsinas, particularmente I, II, IV y HAP (por sus siglas en inglés), están en desarrollo para el tratamiento de la malaria. (Freiré, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, et al., Aspartic proteases of Plaspnodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of Parasitology (Junio 2004), 42(2) 61-6. Journal code: 9435800). Más aún, los compuestos utilizados para apuntar a las aspartil proteasas plasmepsinas (por ej., I, II, IV y HAP), han sido utilizados para matar a los parásitos de la malaria, tratando de este modo a los pacientes así afectados.

Los compuestos que actúan como inhibidores de aspartil proteasas se describen, por ejemplo, en la Solicitud E.U.A.SN 11/010,772, presentada el 13 de diciembre de 2004, incorporada a la presente como referencia. El documento WO/9304047, incorporado a la presente como referencia, describe los compuestos que tienen un núcleo de quinazolin-2-(ti)ona. El documento argumenta que los compuestos descritos en el mismo son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La Publicación Estadounidense No. E.U.A. 2005/0282826 A1 , incorporada a la presente como referencia, describe difenilimidazopirimidin o -imidazol aminas, que se consideran útiles para el tratamiento terapéutico, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un paciente. Los estados de la enfermedad mencionados en la publicación incluyen la enfermedad de Alzheimer, el desequilibrio cognitivo leve, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la angiopatía amiloide cerebral y la demencia degenerativa. La Publicación Estadounidense No. E.U.A. 2005/0282825 A1 , incorporada a la presente como referencia, describe amino-5,5-difenilimidazolonas, que se consideran útiles para el tratamiento terapéutico, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un paciente. Los estados de la enfermedad mencionados en la publicación incluyen la enfermedad de Alzheimer, el desequilibrio cognitivo leve, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la angiopatía amiloide cerebral y la demencia degenerativa. Otras publicaciones que describieron compuestos que son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluyen la WO 2006/044492, la cual describe compuestos de espiropiperidina que son inhibidores de la ß-secretasa, y la WO 2006/041404, la cual describe amino compuestos sustituidos que son útiles para el tratamiento o profilaxis de patologías relacionadas con Aß. Ambas publicaciones se incorporan como referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula I estructural o su estereoisómero, tautómero o sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, donde j es 0 o 1 ; k es 0 o 1 , siempre que cuando k es 1 , U no puede ser -N-; W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, - C(R6)(R7)-, -N(R5)-, -C(R6)(R7)C(=0)-, o -C(=N(R5))-; U es -N- o -C(R6)-¡ R es 1 a 5 grupos R21¡ R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heferoarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arílalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil- heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -CN, -C(=NR11)R8, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, - C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, - N=C(R8)2 y -N(R11)(R12), siempre que R1 y R5 no sean ambos seleccionados de -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12); R3, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, - N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; R4 y R7a se seleccionan independientemente del grupo integrado por un enlace, alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arílcicloalquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquileno, arilheterocicloalquilalquileno, heteroarilheterocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heteroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterociclo-alquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heteroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalqueníleno, heteroarilheterocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquienilarileno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heterocicloalquilheteroarileno, cicloalquenilheteroarileno y heterocicloalquenilheteroarileno, siempre que ambos R4 y R7a no sean ambos un enlace; R4 y R7a juntos pueden ser una cadena de carbono de Ci a C8, donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden ser reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-, y R4 y R7a junto con los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con R, con las siguientes condiciones: que cuando al menos uno de los carbonos es reemplazado por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(O)2-o -N(R5)-, entonces el número de carbonos en la porción R4 y R7a de la cadena que se une a U es b, donde b es 0 a 5, y el número de carbonos que están en la porción R4 y R7a de la cadena que se une con el carbono de -C(R3)- es c, donde c es 0 a 5; que cuando j es 0 o 1 , al menos uno de los carbonos del anillo debe estar reemplazado por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(0)2-o -N(R5)-; que cuando j es 0 o 1 y sólo un carbono del anillo es reemplazado con -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(O)2-o -N(R5)-, R4 y R7a no pueden formar un cicloalquiléter; R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, cícloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloaiquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R9 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheferocicloalquiOalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo; R10 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcícloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarílheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloaiquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroaril y -N(R15)(R16): R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloaiquenilo, arilcicloalquenílo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(0)N(R 5)(R16), -S(O)2N(R15)(R 6) y -CN; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenílarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R18-alquílo, R18-arilalquilo, R 8-heteroarilalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilcicloalquilalquilo, R18- heteroarilcicloalquilalquilo, R18-arilheterocicloalquil-alquilo, R18- heteroarilheterocicloalquilalquilo, R18-cicloalquilo, R18-arilcicloalquilo, R18- heteroarilcicloalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-arilheterocicloalquilo, R18- heteroarilheterocicloalquilo, R18-alquenilo, R18-arilalquenilo, R18-cicloalquenílo, R18-arilcicloalquenilo, R18-heteroarilcicloalquenilo, R18-heterocicloalquenilo, R18-arilheterocicloalquenilo, R18-heteroarilheterocicloalquenilo, R 8-alquinilo, R18-arilalquinilo, R18-arilo, R18-cicloalquilarilo, R18-heterocicloalquilarilo, R18-cicloalquenilarilo, R18-heterocicloalquenilarilo, R18-heteroarilo, R18-cícloalquílheteroarilo, R18-heterocicloalquilheteroarilo, R18-cicloalquenilheteroarilo, y R18-heterocicloalquenilheteroarilo; o R15, R16 y R17 son donde R23 representa 0 a 5 sustituyentes, m es O a d y n es O a 5; R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquílalquilo, cicloalquílo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquílo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -NO2, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil- CN, -C(O)R >1'99, -C(O)NH2, -C(0)NH2-C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R18 sobre carbonos adyacentes pueden estar unidos para formar R19 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroaril o heterocicloalquenilheteroarilo; R20 es arilo sustituido con halo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo, y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquil-alquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, en R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7; R8, R9, R10, R11, R12 y R13; están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalqu?üalquilo, heteroarilheterocicloalqui-lalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocícloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -C(=NR11)R15, -OR15, C(O)R15, -C(O)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2- N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, - N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2- N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(0)R15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquil-alquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterociclo-alquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo en R21 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CF3, -CN, -C(=NR11)R15, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -alquil-C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, - S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R 5)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, - N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), - N(R15)C(O)N(R 6)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, - CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, -N02, -S(O)R15 y -S(O)2R15; o dos restos R2 o dos R22 sobre carbonos adyacentes pueden estar unidos para formar r - r ° r y cuando R21 o R22 se seleccionan del grupo integrado por -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R 5)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(O)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden ser reemplazados por -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenílarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquíl-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R2 )(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R2 )S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R 4)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R2 )C(0)N(R 5)(R26), -N(R2 )C(0)OR25, -CH2-N(R2 )C(0)OR25, -S(O)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterociclo- alquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo en R23 son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, aplalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquüalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocícloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, alquil-C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil- N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R )C(O)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 y -S(O)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenílo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenílarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R27-alquilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilcicloalquilalquilo, R27-heteroarilcicloalquilalquilo, R27-arilheterociclo-alquilalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilalquilo, R27-cicloalquilo, R27-arilcicloalquilo, R27-heteroarilcicloalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-arilheterocicloalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilo, R 7-alquenilo, R27-arilalquenilo, R27-cicloalquenilo, R27-arilcicloalquenilo, R27-heteroarílc¡cloalquenilo, R27-heterocicloalquenilo, R27-arilheterocicloalquenilo, R27-heteroarilheterocicloalquenilo, R27-alquinilo, R27-arilalquinilo, R27-arilo, R27-cicloalquilarilo, R27-heterocicloalquilarilo, R27-cicloalquenilarilo, R27-heterocicloalquenilarilo, R27-heteroarilo, R27- cicloalquilheteroarilo, R27-heterocícloalquilheteroarilo, R27- cicloalquenílheteroaril y R27-heterocicloalquenilheteroarilo; R27 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heferoarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR28, -S(O)2R29, -S(0)NH , -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquíl)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(0)2íSlH2, -S(O)2NHR28, -S(O)2NH(arilo), -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcícloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R29 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocícloalquilheteroarilo, cícloalquenil-heteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R30 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cícloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloaíquenil-heteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; y R31 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heferoarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arílheterociclo-alquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo; con la siguiente condición: que cuando U, R7a y R4 se ciclan para formar la siguiente estructura bicíclica: W no puede ser un enlace. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula 1 y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención comprende el método para inhibir aspartil proteasas que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita tal tratamiento. En forma más específica, la invención comprende: el método para tratar una enfermedad cardiovascular tal como hipertensión, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva u otra enfermedad modulada por la inhibición de la renina; el método para el tratamiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana; el método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer; el método para inhibir las plasmepsinas I y II para el tratamiento de la malaria; el método para inhibir la Catepsina D para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama y cáncer de ovario; y el método para inhibir enzimas de protozoos, por ejemplo la inhibición del plasmodium falciparnum, para el tratamiento de infecciones fúngicas. Dicho método de tratamiento comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En particular, la invención comprende el método para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención comprende el método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa o un agonista m-i o antagonista m2 muscarínico. En un aspecto final, la invención se refiere a un equipo que comprende en recipientes separados, en un único envase, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación, en el cual un recipiente comprende un compuesto de Fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y un segundo recipiente comprende un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 o antagonista m2 muscarínico en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA SNVENCDON En general, se entiende que los grupos divalentes deben leerse de izquierda a derecha. Los compuestos preferidos de fórmula I donde R, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R7a y W son según se definieron anteriormente e incluyen las siguientes estructuras: IV siempre que en la estructura II, W no sea un enlace. Los compuestos de fórmula I donde R, R1, R2, R3, R5, R6, R7 y W son según se definieron anteriormente también incluyen las siguientes estructuras: donde b es 1 a 5 y c es 0 a 5. donde R, R )11, n R2J 0 R3J n R5J DR6D, DR7' y W, donde b es 1 a 5 y c es 0 a donde R, R1, R2, R3, R5, R6, R7 y W son según se definieron anteriormente, b es 1 a 4 y c es 0 a 4. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R1 es alquilo o con mayor preferencia, R1 es metilo. Los compuestos más preferidos de la invención son aquéllos de fórmula I donde R2 es H.

Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R6 es arilo, (R21)?_5-ar¡lo, heteroarilo o (R2 )?.5-heteroarilo, o aún con mayor preferencia R6 es Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R21 es -CN, halo, arilo, (R22)?.2-arilo, heteroarilo o (R22)?.2-heteroarilo. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R22 es -CN, halo o alquino, o con mayor preferencia R22 es Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R21 es Los compuesíos más preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-. Oíro grupo de los compuesíos preferidos de fórmula I son aquellos compuesíos donde R4 y R7a forman, R4 y R7a forman Los compuesíos preferidos de fórmula I son aquellos compuesíos donde R es halo, con mayor preferencia donde R es F. Los compueslos preferidos de fórmula I son aquellos compuesios donde R es H o halo; R1 es alquilo; R2 es H; R6 es R21-arilo; R21 es R 2-arilo; R22 es halo o CN; W es -C(O)-; y R4 y R7a forman Oíro grupo de compuesíos preferidos de fórmula I son aquellos compuesíos donde R1 es alquilo; R2 es H; R6 es R21-arilo; R21 es R -arilo; R22 es halo o CN; W es -C(O)-; R4 y R7a forman Aún olro grupo de compuesíos preferidos de fórmula son aquellos compuesíos donde R1 es meíilo; R2 es H; R es R21 es W es -C(O)-; R y D R7'aa forman En un grupo de compuesíos preferidos de fórmula 1 eslán aquellos compueslos que tienen la estructura: Donde R es según se define en la presente. Los siguientes compueslos preferidos de fórmula I íienen las síguienles esíructuras; Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos doOnde R4 y R7a forman Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos que íienen la siguienle estructura: donde R5 y R6 son según se definieron aníeriormente. Un grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compueslos donde R5 se selecciona independienlemeníe del grupo integrado por arilalquilo, arilo, heteroarilo, -C(=NR1 )R8, -C(0)R8, -C(O)OR9, aril-R21 y heteroaril-R21, o con mayor preferencia, R5 es Aún oíro grupo de compueslos preferidos de fórmula I son aquellos compuesíos donde R8 o R9 se selecciona independieníemeníe del grupo integrado por, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, R 18 alquilo, R18-arilo, y R18-heteroarilo; o aún con mayor preferencia, R8 o R9 se selecciona independienlemente del grupo seleccionado de -CH3 Aún otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, halo, -CF3, -CN, -SR19 y -OR20, o aún con mayor preferencia, R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo intergado por halo, -CN, OCH(CH3)2, -OCH3, - Aún otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R21 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por halo, -OCH(CH3)2? -CH3, -CF3, -OCH3, -CH(CH3)2 y-CN. Debe observarse que los carbonos de fórmula I pueden reemplazarse con 1 a 3 áíomos de silicio en la medida que se satisfagan todos los requerimientos de valencia. Tal como se utilizó anteriormeníe, y a lo largo de la memoria descripliva, los siguienles lérminos, a menos que se indique lo conírario, debe enlenderse que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye ambos seres humanos y animales. "Mamífero" significa seres humanos y oíros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadameníe 20 álomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos coníienen aproximadameníe 1 a aproximadameníe 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos coníienen aproximadamenle 1 a aproximadamenle 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 áiomos de carbono en la cadena la cual puede ser recia o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Grupos alquilo R21-sustituido incluyen fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que coníiene al menos un enlace doble carbono-carbono y el cual puede ser recio o ramificado y que comprende aproximadamenle 2 a aproximadamente 15 áíomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos líenen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquenilo lineal. " alquenilo inferior" significa aproximadameníe 2 a aproximadamenle 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitanles de grupos alquenilo adecuados incluyen elenilo, propenilo, n- butenilo, 3-metilbuí-2-enilo, n-penlenilo, octenilo y decenilo.

"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo grupos preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-melilbulinilo, n-penlinilo, y decinilo. "Arilo" significa un sistema anular aromático, monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadameníe 10 áíomos de carbono. El grupo arilo grupo puede ser opcionalmeníe sustituido con uno o más sustiluyentes (por ejemplo, R18, R21' R22, etc.) que pueden ser iguales o diferentes, y are según se definió en la presente o dos sustituyentes sobre carbonos adyacentes pueden estar unidos para formar «> ¡ ^O -y - o ° J.0 Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

"Heleroarilo" significa un sislema de anillo aromáíico monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemeníe aproximadameníe 5 a aproximadameníe 10 átomos en el anillo, en el cual uno a cuatro de los átomos en el anillo es un elemento difereníe de carbono, por ejemplo niírógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heíeroarilos preferidos coníienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente susliluido con uno o más sustiíuyeníes R21 los cuales pueden ser iguales o difereníes, y son según se definieron en la preseníe. El prefijo aza, oxa o íia delaníe del nombre radical heíeroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitanles de heleroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, flalazínilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]liazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzoíienilo, quinolinilo, imidazolilo, íienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-íriazinilo, benzotiazolilo y similares. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromáíico mono- o mullicíclico que comprende aproximadameníe 3 a aproximadamente 15 áíomos de carbono, prefereniemeníe aproximadameníe 5 a aproxímadameníe 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadameníe 5 a aproximadamenle 7 álomos en el anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustiíuido con uno o más susíiluyeníes R21 los cuales pueden ser iguales o difereníes, y son según se definieron anteriormeníe. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclícos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohepíilo y similar. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalino, norbornilo, adamanlilo y similar. Oíros ejemplos no limiíantes de cicloalquilo incluyen los siguieníes "Cicloalquiléier" significa un anillo no aromálico de 3 a 15 átomos que comprende un átomo de oxígeno y 2 a 14 álomos de carbono. Los álomos de carbono en el anillo pueden ser susliluidos, siempre que los susliíuyeníes adyaceníes al oxígeno del anillo no incluyen halo o susíituyentes unidos al anillo a íravés de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. "Cicloalquenilo" significa un sisíema de anillo no aromáíico, mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadameníe 15 áíomos de carbono, prefereníemenle aproximadameníe 5 a aproximadameníe 10 áíomos de carbono el cual coníiene al menos un enlace doble carbono-carbono. El anillo de cicloalquenilo puede ser opcionalmeníe susliíuido con uno o más susíiíuyentes R21 los cuales pueden ser iguales o difereníes, y son según se definieron anleriormenle. Los anillos de cicloalquenilo preferidos coníienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. Ejemplos no limitaníes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopeníenilo, ciciohexenilo, ciciohepíenilo y similares. Un ejemplo no limiíaníe de un de un cicloalquenilo mullicíclico adecuado es norbornilenilo. "Heíerociclenilo" (o "heíerocicloalquenilo") significa un sisíema anular no aromálico, monocíclico o mullicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 áíomos en el anillo, preferenlemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y el cual coníiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-niírógeno. No existen áíomos de oxígeno y/o azufre adyacenles présenles en el sislema anular. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia delante del nombre radical heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. El heíerociclenilo puede ser opcionalmeníe susíiíuido con uno o más susíiiuyeníes del sisíema de anillo, donde el "susíiíuyeníe del sisíema de anillo" es según se definió aníeriormenle. El áíomo de niírógeno o azufre del helerociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondienle N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1 ,2,3,4- telrahidropiridilo, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-íeírahidropiridilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolínilo, 2-pirazolinilo y similares. Ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Un ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenilo mulíicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Ejemplos no limiíaníes de anillo liaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidroíiofenilo, dihidroliopiranilo y similares. "Halo" significa grupos de flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y con mayor preferencia flúor y cloro.

"Haloalquilo" significa un alquilo según se definió aníeriormeníe donde uno o más áíomos de hidrógeno sobre el alquilo es reemplazado por un grupo halo definido aníeriormenle. "Heíerociclilo" (o heíerocicloalquilo) significa un sisíema anular monocíclico o mullicíclico no aromálico saturado, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, prefe renlemeníe aproximadameníe 5 a aproximadameníe 10 átomos en el anillo, en el cual 1-3, preferentemeníe 1 o 2 de los álomos en el sistema de anillo es un elemenío diferenle de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadameníe 5 a aproximadamenie 6 álomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o lia delante del nombre radical heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustiíuido con uno o más suslituyentes R21 los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definieron en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclícos adecuados ¡ncluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, teírahidrofuranilo, leírahidroíiofenilo, tetrahidroliopíranilo y similares.

"Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y alquilo son según se describieron previameníe. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limiíaníes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-feneíilo y nafíalenilmeíilo. El enlace al resto madre es a íravés del alquilo. "Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados según se definió en la preseníe. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y cicloalquilo consisíe en aproximadameníe 5 a aproximadamenle 6 álomos en el anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustiíuyentes R21. Ejemplos no limitantes de arilcicloalquilos adecuados incluyen indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahídronaftilo y similares. El enlace al resto madre es a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilheterocicloalquilo" significa un grupo derivado de un arílo y heterocicloalquilo fusionado según se definió en la presente. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y heterocicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilheterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustiluyeníes R21. Ejemplos no limitantes de arilheterocicloalquilo adecuados incluyen El enlace al resío madre es a íravés de un alomo de carbono no aromático. De manera similar, "heteroarilalquilo" "cícloalquilalquilo" y "heterocicloalquilalquilo" significan un grupo heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, en el cual el heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo son según se describieron previameníe. Además se entiende que los lérminos "arilcicloalquilalquilo", "heteroarilcícloalquilalquilo", "arilheterocicloalquil-alquilo", "heteroarilheterocicloalquilalquilo", "heteroarilcicloalquilo", "heteroarilheterocícloalquilo", "arilcicloalquenilo", "heteroarilcicloalquenilo", "heterocicloalquenilo", "arilheíerocicloalquenilo", "heíeroarilheíerocicloalquenilo", "cicloalquilarilo", "heíerocicloalquilarilo", "heíerocicloalquenilarilo", "helerocicloalquilheíeroarilo", "cicloalquenilarilo" "cicloalquenilheíeroarílo", "heíerocicloalquenilarilo" y "heíerocicloalquenilheíeroarilo" represenlados de manera similar por la combinación de grupos arilo, cicloalquilo, alquilo, heíeroarilo, heíerocicloalquilo, cicloalquenilo y heíerocicloalquenilo según se describieron previameníe. Los grupos preferidos coníienen un grupo alquilo inferior. El enlace al resío madre es a íravés del alquilo.

"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquiníl-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el cual los diversos grupos son según se describieron previameníe. El enlace al resío madre es a íravés del carbonilo. Los acilos preferidos conlienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-meíilpropanoílo, buíanoílo y ciclohexanoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió previameníe. Ejemplos no limitaníes de grupos alcoxi adecuados incluyen meíoxi, eloxi, n-propoxi, isopropoxi, n-buíoxi y heptoxi. El enlace al resto madre es a través del éíer oxígeno. "Alcoxialquilo" significa un grupo derivado de un alcoxi y alquilo según se definió en la présenle. El enlace al resto madre es a través del alquilo. "Arilalquenilo" significa un grupo derivado de arilo y alquenilo según se definió en la presente. Los arilalquenilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y el alquenilo consiste en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo puede ser opcionalmenle sustiíuido con uno o más susíiluyentes R27. El enlace al resto madre es a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilalquinilo" significa un grupo derivado de arilo y alquinilo según se definió en la presente. Los arilalquinilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y el alquinílo consiste en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquinilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustiluyentes R ?27. El enlace al resto madre es a través de un átomo de carbono no aromáíico. El sufijo "eno" sobre alquilo, arilo, heíerocicloalquilo, etc. indica un resto divaleníe, por ejemplo, -CH2CH2- es elileno y Es para-fenileno. Debe entenderse que los grupos divalentes multicíclicos, por ejemplo, arílheterocicloalquileno, pueden esíar unidos a oíros grupos medíanle enlaces que se forman sobre cualquier anillo de dicho grupo. Por ejemplo El íérmino "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados, en la posición o las posiciones disponibles. Sustilución sobre un resto cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo incluye sustiiución sobre la porción del anillo y/o sobre la porción alquilo del grupo. Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo, por ejemplo, R8 en -N=C(R8)2, o una variable aparece más de una vez en la eslrucíura de fórmula I, por ejemplo, R15 puede aparecer en ambos R1 y R3, las variables pueden ser iguales o difereníes. Con referencia a la caníidad de resíos (por ejemplo, suslituyentes, grupos o anillos) en un compuesío, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que puede haber tantos resíos como los permiíe la química, y la delerminación del número máximo de dichos restos está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un compuesto de fórmula I," uno a fres compuesíos de fórmula I pueden adminislrarse al mismo íiempo, con preferencia uno. Tal como se utiliza en la presente, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como así también cualquier producto que resulía, direcla o indíreclamente, de la combinación de componentes especificados en las cantidades especificadas. La línea ondeada wv^ en forma de enlace en general indica una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo, que conliene est ereoquí mica (R)- y (S)-. Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas anulares, tales como, por ejemplo; indican que la línea señalada (enlace) puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo no sustiíuíbles. Según se conoce en la lécnica, un enlace dibujado a partir de un áíomo particular donde no se describe un resto en el extremo termina del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo; Debe observarse que cualquier heíeroálomo con valencias no satisfechas en el lexto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualquier cuadro en la presente se presume que íienen el alomo o álomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos compuestos de fórmula I son tauíoméricos, y lodas esas formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Por ejemplo, un compuesto donde R1 es H, dicho compuesto puede ser representado por cualquiera de las siguientes estructuras: Cuando, R8, por ejemplo es, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), y R16 y R17 forman un anillo, el resto formado es, por ejemplo Los profármacos y solvatos de los compueslos de la invención también se contemplan en la presente. Una descripción de los profármacos se aporta en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Camers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association & Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor del fármaco) que se transforma en vivo para dar un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto aceptable para uso farmacéutico. La transformación puede ocurrir mediante varios mecanismos (por ejemplo, mediante procesos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una descripción del uso de los profármacos se aporta en T. Higuchí y W. Slella, "Pro-drugs as Novel Delivery Syslems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers en Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association & Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidralo o solvato del compuesto aceptable para uso farmacéutico, contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco que comprende un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (C?-C8), alcanoiloximetilo de (C2-C1 ), 1-(alcanoiloxi)elilo que íienen de 4 a 9 álomos de carbono, 1 -meíil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximelilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 áíomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminomeíilo que íiene de 3 a 9 áíomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)eíilo que liene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-croíonolaclonilo, gamma-butirolacíon-4-ilo, di-N, N-alquilamino de (C C2)alquilo de (C2-C3) (íal como ß-dimelíloaminoelilo), carbamoil-alquilo de (Cr C2), N,N-dialquil de (C?-C2)carbamoíl-alquilo de (C1-C2) y píperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo de (C2-C3) y similares.

De manera similar, si un compuesío de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo lal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (CrC6), 1 -(alcanoiloxi de (C-?-C6))et¡lo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi de C?-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo de (C-i-Cß), N-alcoxicarbonilaminomeíilo de (CrC6), succinoílo, alcanoílo de (C-i-Cß), a-aminoalcanilo de (d-C ), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacílo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independieníemeníe de los L-aminoácidos naíurales, P(O)(OH)2, -P(O)(O(de CrC6)alquilo)2 o glicosílo (el radical que surge de la eliminación del grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato), y similares. Si un compuesío de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede formarse medíanle el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo íal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno de ellos independientemente alquilo de (C?-C,0), cicloalquilo de (C3-C ), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacílo natural, — C(OH)C(0)OY1 donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo de (C C ) e Y3 es alquilo de (CrC6), carboxialquilo de (CrC6), aminoalquilo de (C C4) o mono-N- o dí-N, N-alquilaminoalquilo de (CrC6), -C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-(de Ci-Cßjalquilamino morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y similares.

"Solvaío" significa una asociación física de un compuesío de esia invención con una o más moléculas de solvenle. Esía asociación física involucra variados grados de unión iónica y covalenle, incluyendo la unión puente de hidrógeno. En ciertos casos, el solvaío lendrá capacidad de aislamienlo, por ejemplo cuando una o más moléculas de solveníe se incorporan en la red crisíalina del sólido crislalino. "Solvato" abarca ambos solvatos, fase solución y aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolalos, y similares. "Hidraío" es un solvaío donde la molécula de solveníe es H2O. "Caníidad eficaz" o "caníidad eficaz para uso lerapéuiíco" describe una cantidad de compuesío o una composición de la présenle ¡nvención para inhibir la aspartil proteasa y/o inhibir BACE-1 y producir de este modo el efecto íerapéuííco deseado en un pacienle adecuado. Los compuesíos de fórmula I forman sales que además esíán deníro del alcance de esla invención. La referencia a un compuesío de fórmula I en la preseníe se enliende que incluye referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal/es", según se emplea en la presente, denota sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como así también sales de bases formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene ambos, un resto básico, tal como, pero sin limitación, piridina o imidazol, y un resto ácido, íal como, pero sin limilación, un ácido carboxílico, se pueden formar iones anfoléricos ("sales infernas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se utiliza en la preseníe. Se prefieren las sales acepíables para uso farmacéutico (es decir, no íóxicas, aceptables para uso fisiológico), si bien otras sales también son úíiles. Sales de los compuesíos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una caníidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofílizacíón. Se describen los ácidos (y bases) que se consideran, en general, adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuesíos farmacéuticos (o ácidos) básicos, en S. Berge ef al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Adminislralion, Washingíon, D.C. en su siíio web); y P. Heinrich Síahl, Camille G. Wermuíh (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Sales: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemisíry, págs. 330-331. Eslas descripciones se incorporan a la preseníe como referencia. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acéfalos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citraíos, alcanfóralos, alcanforsulfonaíos, ciclopenlanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaraíos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfaíos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidralos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, láclalos, maleatos, metansulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinaíos, nitralos, oxalaíos, pamoalos, pecíinaíos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalaíos, propionatos, salicilatos, succinatos, bisulfatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la preseníe), íartraíos, liocianatos, íoluensulfonaíos (lambién conocidos como losilatos), undecanoatos y similares. Ejemplos de sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)eíilendiamina), N-melil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tal como arginina, lisina y similar. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con ageníes lales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de melilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Dichas sales de ácido y sales de base son sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base se consideran equivaleníes a las formas libres de los compuesíos correspondieníes a los fines de la invención. Todos los esíereoisómeros (por ejemplo, isómeros geornélricos, isómeros ópticos y similar) de los presentes compuestos (que incluyen aquéllos de las sales, solvatos y profármacos de los compuesíos como así íambíén las sales y solvatos de los profármacos), tal como aquellos que pueden existir debido a carbonos asiméíricos sobre varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas roíaméricas, airopoisómeros, y formas diasíereoméricas, se coníemplan deníro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar susíancialmeníe libres de oíros isómeros, o pueden esíar mezclados, por ejemplo, como racemaíos o con iodos los oíros, u oíros seleccionados, esíereoisómeros. Los ceñiros quirales de la présenle invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones lUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, igualmente se aplican a la sal, solvato y profármaco de los enantíómeros, estereoísómeros, rotámeros, tautómeros, racemaíos o profármacos de los compueslos de la invención. Las formas polimórficas de los compueslos de fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, están incluidos en la presente invención.

Los compueslos de fórmula I pueden producirse utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguienles esquemas de reacción mueslran procedimienlos lípicos, pero los expertos en la técnica reconocerán que otros procedimientos también pueden ser adecuados. En los Esquemas y en el Ejemplo a continuación, se utilizan las siguienles abreviaturas: temperatura ambiente: t.a. cromatografía líquida de alta resolución: HPLC HPLC de fase reversa: RP-HPLC Espectrometría de masa-cromatografía liquida: LCMS Espectrometría de masa: MS politelrafluoroelilepo: PTFE hora/s: h minulo/s: min tiempo de retención: IR etilo: Et metilo: Me bencilo: Bn diisopropilamida de litio: LDA clorhidraío 1-(3-dimeíilaminopropil)-3-eíilo carbodiimida: EDCl DIEA significa N, N-diisopropilelilamina Acéfalo de eíilo: EíOAc N, N-dimetilformamida: DMF meíanol: MeOH Eianol: EtOH acetonitrilo: CH3CN ácido acético: AcOH sulfaío de magnesio: MgS04 yoduro de cobre: Cul diisopropilamina: iPr2NH Diclorobis(írifenilfosfina)paladio: PdCI2(PPh3)2 Hidróxido de amonio: NH4OH Ácido trifluoroacéíico: TFA benciloxicarbonilo: Cbz ier-butoxicarbonilo: Boc DCM: Diclorometano TMSCHN2: Trimetilsilildiazometano Teoc-OSu: N-hidroxilsuccinato de O-Trimeíilsilileíoxicarbonilo TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio THF: teira hidrof urano MCPBA: ácido meia-cloroperbenzoico TsOH: ácido íoluensulfónico PhIO: yodosobenceno Pb(OAc) : íeíra-acelaío de plomo MÉTODO A A7 Método A, Etapa 1 Se adapta un procedimienio de la literaíura ( Y. Kazuta, et.al. Bioorganic & Medicinal Chemisíry, 10 (2002), 3829-3848). De esíe modo, a una suspensión de NaNH2 (22.0 mmoles) en benceno (20 ml) se agrega una solución de 3-bromofenilaceíoniírilo (10 mmoles) en benceno (10 ml) a 0°C, y la reacción se agiía a temperalura ambiente duraníe 2h. Después que se evapora el solveníe el residuo se cromalografía para dar el produelo A3.

Méíodo A, Etapa 2 Se adapta un procedimiento de literalura similar (Casadio, S. et.al. Bolletlino Chimico Farmacéutico (1978), 117(6), 331-42). El compuesto A3 se disuelve en NH37N/MeOH y la solución se calienta en un tubo sellado hasta 70 0°C durante 1 hora, antes que el solvente se evapore. La amida resulíante (10 mmoles) redisuelía en MeOH se íraía con NaOBr acuoso (5 eq) duranle la noche anles que la mezcla de reacción se reparta entre DCM/agua. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca con Na2SO4 y se evapora para dar el carbamaío cíclico en bruto, que se hidroliza con Ba(OH)2 en dioxano/agua con calentamiento durante la noche para dar el aminoalcohol. La solución se enfría hasta t.a. y su pH se ajusta a 9 utilizando NaHSO4 acuoso antes de agregar TEOC-OSu (1.1 eq). La reacción se agita durante 5 h antes que la solución se reparta entre DCM/agua. La solución orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO4 y a continuación se evapora para dar el producto bruto, que se purifica mediante una columna de gel de sílice al compuesto A4.

Método A. Eíapa 3 Se adapta un procedimiento de la liíeralura (Tetrahedron Letters 2003). A una mezcla de A4 en CCU/acetonilrilo/^O (5/5/1) se agrega RuCI3 (0.1 eq), NalO4 (10 eq) y NaHCO3 (10 eq) y la reacción se agita durante la noche antes que la mezcla se acidifique hasta pH 3 y se reparta entre DCM/agua. La capa orgánica se seca y el solvenle se evapora para dar el producío aminoácido el cual se disuelve en MeOH y se trata con TMSCHN2 para dar el correspondienle aminoéster después de la evaporación del solvente. El aminoéster se trata con TBAF 1 N en THF durante 20 min antes que la mezcla de reacción se diluya con éler y se filtre a través de un íaco de gel de sílice para dar el producío aminoésler A5.

Méíodo A, Eíapa 4 A una solución de A5 en DMF se agrega N-meíil-N'-Boc-íiourea (1 eq) seguido del agregado de EDCl (1eq) y DIEA (2 eq) y la solución se agita durante la noche. El solvenie se evapora al vacío y el residuo se cromatografía para dar la iminopirimidinona protegida con boc A6.

Método A, Eíapa 5 Una mezcla del compueslo A6, ácido 3-cianofenilborónico, Fibrecal (4.26% de Pd, 0.7 g) y K2CO3 ac 1 N. (0.5 ml) en ler-butanol (10 ml) se calienta a 110°C durante 15 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se transfiere a una columna de Si-Carbonalo pre-empacada y se eluye con MeOH/CH2CI2 (1 :1). El eluyente se recolecta y se concenlra bajo presión reducida para dar un producto bruto el cual se purifica por cromatografía de gel de sílice (20-50% gradiente de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Después del tralamiento del producto con 30% de TFA en DCM duraníe 20 min seguido de la evaporación del solveníe, se obíiene el producío A7.

MÉTODO B Méíodo B, Eiapa 1 Se adapía un procedimienío de la lileraíura (Bernard, A. eí.al Tetrahedron (2004), 60(2), 449-457). El compuesío B1 (1g) y B2 (1.1 eq) en THF anhidro se íraía con NaH (1.5 eq) y la mezcla se agiía a íemperaíura ambíenle duraníe la noche. Después de la evaporación del solveníe el residuo se purifica medíanle una columna de gel de sílice para dar el compuesto B3.

Método B. Etapa 2 Una mezcla del compuesto B3 (1g), MCPBA (2eq) y NaHC03 (5 eq) se agita durante la noche antes que de diluirse con DCM y se lava con NaHC03 ac, salmuera y se seca. El solvente se evapora para dar un epóxido bruto. Este producto bruto se disuelve en benceno anhidro y se agregan 100 mg de ácido p-toluensulfónico. La reacción se refluja duraníe la noche anles de enfriarse hasta t.a., se lava con NaHCO3 ac y se concentra para dar el producto B4.

Método B, Elapa 3 Una solución de B4 (1 g) en 20% TFA en DCM se trata con trietilsilano (3 eq) o con NaBH . Después de la eliminación de los volátiles, el residuo se cromatografía para dar un producto que se disuelve en una mezcla de CCU/Acetonitrilo/agua (5/5/1) y RuCI3 (0.1 eq)/NalO4 (10 eq). La mezcla de reacción se agita durante la noche antes que el sólido se filtre y la mezcla líquida se concentra. El residuo se agita con 10 ml de anhídrido acético durante 30 min antes que los volátiles se evaporen para dar un producto bruto B5.

Méíodo B. Eíapa 4 El anhídrido del produelo brulo se redisuelve en MeOH. La reacción se refluja durante 1 hora y el solvente se evapora. El residuo se redisuelve en DMF seguido del agregado de NH4CI (5 eq) y clorhidrato de EDCl (1.5 eq) y DIEA (5 eq). La mezcla de reacción se agita duraníe la noche aníes que se reparta enlre DCM/Agua. La capa orgánica se seca, el solvente se evapora y el residuo se cromatografía para dar la amida primaria B6.

Método B, Etapa 5 A una solución de B6 en acetonitrilo/agua/ácido fórmico (3/1/6) se agrega PhIO (2 eq) y la mezcla se agita durante la noche antes que dicha mezcla se lorne básica (pH 10) utilizando Na2C03 ac y se reparte entre DCM y agua. La capa orgánica se seca y el solvente se evapora. El residuo se redisuelve en DMF y EDCl (1.1 eq), se agrega N-metil-N'-Boc-tiourea (1.1 eq) y DIEA (2 eq). La reacción se agita durante la noche antes que se areparta entre DCM y agua. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO y el solvente se evapora. El residuo se purifica con una columna de gel de sílice para dar el producto B7.

Método B. Eíapa 6 El producío B8 se obtiene uíilizando el méíodo similar al Mélodo A Elapa 5.

MÉTODO H Método C. Etapa 1 Se adapta un procedimiento de la literatura (JOC, 1993, (58), 7916). A una solución de 36 g de m-bromofenilacetonitrilo y glioxaldehído (44.4 ml de solución acuosa al 50%) en 350 ml de MeOH se agregan 63 g (2.5 eq) de K2CO3 y la mezcla de reacción se agita a temperaíura ambienle durante 4 h. El sólido se filtra y se lava con éter antes de resuspenderse en agua fría y se agiía vigorosamente durante 1 hora. El sólido color blanco se filtra para dar el producto bruto C2.

Méíodo C, Eíapa 2 El producto bruto C2 (50 g) se disuelve en 400 ml de ácido fórmico y 40 ml de ácido sulfúrico conc. y la solución se refluja durante la noche. Después que la reacción se enfría, la mezcla se vierte en agua helada y el sólido se filtra para dar el producto C3.

Méíodo C, Eíapa 3 A una solución de C3 (0.27 g) y C4 (1.0 eq) en 3 ml de DCM anhidro se agrega 0.5 de TFA y la solución se agiía a lemperaíura ambienle duraníe la noche. Después de la eliminación del solvenle, el restduo se purifica ulilizando una columna C-19 de fase reversa para dar el produelo C5.

Método C, Etapa 4 El compuesto C6 se obtiene utilizando un procedimiento similar al Método B, etapa 5.

Método C. Etapa 5 El producto C7 se obtiene utilizando el procedimiento similar al Método A etapa 4,5.

Método C. Etapa 6 El compuesto C8 se obtiene a través de la desbencilación de C7 en condiciones de hidrogenación con Pd.

Método C, Etapa 7, 8, 9 Las condiciones de formación de amida, sulfonamida y urea convencionales se utilizan para el compueslo C9, C10 y C11.

Mé odo D, Etapa 1 Un procedimiento de la liíeraíura se utiliza para la generación del compuesto D2 y D3 (Gwaltney, S. eí.al Bioorganic & Medicinal Chemisíry Letters (2003), 13(7), 1359-1362). Se íraía meíil ésíer del ácido 3-m-bromofenil-isonícoíínico (D1) con BnBr en DCM duranle 3 h a 50°C anies de enfriarlo hasta t.a. y se agrega NaBH3CN (6 eq). La reacción se agila duraníe la noche anles de diluirla con DCM y se lava con agua y salmuera. El residuo después de la eliminación del solvenle orgánico se purifica medíanle una columna de gel de sílice para dar D2.

Méíodo D, Etapa 2 El compuesto D2 se trata con 1-cloroetilcloroformiato en DCM durante 2 h a temperatura ambiente antes de templarse con MeOH. Después de la dilución con DCM, la mezcla de reacción se lava con Na2C?3 ac. La capa orgánica se seca y el solvente se evapora para dar un producto bruío el cual se íraía con anhídrido írifluoroacéíico (2 eq) y TEA (2 ea) en DCM. La reacción se agila duraníe 1 hora anles de íemplarse con agua y la solución en DCM se seca y se concentra para dar el compuesto D3 después de la purificación.

Método D, Eíapa 3 Se adapía un procedimienlo de la lileratura (aiiri JDOUgieiéDTi selectiva de esteres olefdroicos. Deshmukh, M.; Chavan, P.; Kharade, D Monalshefte fuer Chemie (1994), 125(6-7), 743-6). A una solución en DCM de D3 y D4 (1.2 eq) se agrega telra-acelalo de plomo (2 eq) y la reacción se agita durante la noche antes de diluirla con DCM y se lava con NaHC03 ac, salmuera. La capa de DCM se seca y el solvente se evapora. El residuo se cromatografía para dar el compuesto D5.

Método D, Etapa 4 Se adapta un procedimiento de la literalura (Aíkinson, R eí.al. Tetrahedron Leíiers (2002), 43(11), 2083-2085). A una solución en THF de D5 se agrega Sml2 en THF (4 eq) antes de lemplar la reacción con agua y la reacción se ajusfa hasía pH 9. La mezcla de reacción se reparte eníre DCM y agua. La solución orgánica se seca y el solvente se evapora para dar el producto bruto D6.

Método D, Eíapa 5 El Produelo D7 se obtiene utilizando un procedimiento similar al Método A Etapa seguido del Método Etapa 5 para el acoplamiento de Suzuki.

Método D, Etapa 6 El Compuesto D8 se obíiene medianíe el iratamiento de D7 con amoníaco 2N en MeOH.

Méíodo D. Eíapa 7, 8, 9 Los procedimieníos de formación de amida, sulfonamida y urea convencionales se utilizaron para la generación de D9, D10 y D11 después de la desproíección con TFA del grupo Boc.

MÉTODO E Oi H q?)CO OH CM 1) HCOOH/ El E 2 E3 4 E? E@ i ETJ E10 E S EB El? Méíodo E, Eíapa 1 A una solución de aldehido E1 (R6 = 4-bromoíien-2-ilo, 20 g) en 100 ml de meíanol se agregaron 4 g de NaBH a 0°C y la solución resullaníe se agitó hasta que la reacción se completó a 0°C. La reacción se íempló con agua (100 ml) aníes que el solveníe se evapore. El residuo se exírajo con aceíaío de eíilo/agua, y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO , se evaporaron para dar un alcohol que se utilizó sin purificación posíerior. RMN (H1, CDCI3) del alcohol producío (R6 = 4-bromoíien-2-ilo): d 7.17, s, 1 H; 6.93 s, 1 H; 4.80, d (J = 6.0 Hz), 2H; 1.84, í (J = 6.0 Hz), 1 H. A una solución del alcohol anierior en 10 ml CH2CI2 se agregó 1.2 equiv. de SOCI2 a 0°C. La mezcla de reacción resulíante se agitó a 0°C durante 30 min y a ta duraníe 2h. La mezcla de reacción se exírajo con aceíaío de etilo/agua y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se evaporaron para dar un cloruro. RMN (H1, CDCI3) del cloruro produelo (R6 = 4-bromolien-2-ilo): d 7.15-7.30, m, 2H; 4.73, s, 2H. Al cloruro (4.4 g, 21 mmoles) en 50 ml de AcCN se agregó KCN (3.6 equiv, 5 gm, 76 mmoles) y la mezcla de reacción resulianle se agiíó a ía duranle 1 hora antes de calentarse a reflujo hasta la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con aceíato de etilo, se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. El filírado combinado se lavó con agua, salmuera, se secó y se conceníró. El residuo se cromaíografió utilizando acetato de etilo/hexano para dar el producto E2 (R6 = 4-bromotien-2-ilo, 75%). RMN (H1, CDCI3) de E2 (R6 = 4-bromotien-2-ilo): d 7.18, s, 1 H; 7.00, s, 1 H, 3.89, s, 2H.

Méíodo E, Eíapa 2 Se adaptó un procedimiento de la literaíura (JOC, 1993, (58), 7916). A una solución de 4 g de E2 (R6 = 4-bromoíien-2-ílo) y glioxaldehído (1. eq, solución acuosa al 50%) en 50 ml de MeOH se agregó 6.9 g (2.5 eq) de K2C03 y la mezcla de reacción se agiló a íemperatura ambiente durante 4 h. El sólido se filtró y se lavó con éter antes de resuspenderse en agua fría y se agitó vigorosamente duraníe 1 hora. El sólido blanco se filíra y se seca para dar el producío brulo E3 (R6 = 4-bromolien-2-ilo) el cual se utilizó sin purificación posterior. Una pequeña cantidad de E3 se extrajo con EtOAc/HCI 1 N y la solución orgánica se evaporó para dar el correspondienle ácido libre de E3 (R6 = 4-bromotien-2-ilo). RMN (H1, CDCI3) de E3 (R6 = 4-bromotien-2-ilo) como ácido libre: d 7.69, s, 1 H; 7.56, s, 1 H; 6.96, s, 1 H.

Méíodo E, Elapa 3 El producto bruto E3 (R6 = 4-bromotien-2-ilo) (50 g) se disolvió en 400 ml de ácido fórmico y 40 ml ácido sulfúrico conc. La solución se reflujo durante 2h. aníes de enfriar hasía la. La solución se vertió en agua helada y el sólido se filtró para dar el producto E4 (R6 = 4-bromotien-2-ilo) (80 %). RMN (H1, CDCI3) de E4 (R6 = 4-bromotien-2-ilo): d 7.88, s, 1 H; 7.84, s, 1 H; 7.09, s, 1 H.

Método E. Etapa 4 Una solución de E4 (R6 = 4-bromotien-2-ilo) (27 g) en 300 ml de una mezcla de aceíoniírilo y agua (10%) se calentó a 40°C hasta que el material de partida desapareció. La solución de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto E5 (R6 = 4-bromoíien-2-ilo) con rendimienlo cuaníiíaíivo. RMN (H1, CDCI3) de E4 (R6 = 4-bromotien-2-ilo): d 7.66, s, 1 H; 7.40, s, 1 H; 6.42, s, 1 H.

Método E, Eíapa 5 A una solución de E5 (R6 = 4-bromoíien-2-ilo) ( 5 g, 18.17 mmoles) en 72 ml de THF anhidro se agregó E4 (2.0 equiv. 6 ml) a 0°C y la solución resulíaníe se agiló a 0°C duranle 90 min. antes que la reacción se templara con 10 ml de HCl 1 N a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04 anhidro, luego se concentró para dar 6 g de E6 (R6 = 4-bromotien-2-ilo), el cual se utilizó para la próxima etapa sin purificación posterior. RMN (H1, CD3OD) de E6 (R6 = 4-bromotien-2-ilo): d 7.45-7.60, m, 7H; 4.49, m, 2H; 4.30, d (J = 12 Hz), 1 H; 3.8-4.0, m, 4 H.

Método E. Etapa 6 A un frasco secado al horno con contenido de E6 (R6 = 4-bromolien-2-ilo) (6 g) se agregó anhídrido acético (100 ml) a ta. La solución resultante se calentó durante 30 min a 90°C antes que la mezcla de reacción se enfriase hasta ta, se vertió en un frasco que contiene 500 ml de metenol a 0 C y la solución se evaporó hasía sequedad. El producío bruío se disolvió en 200 ml CH2CI2, se lavó con HCl 1H, salmuera, se secó con Na2SQ4 y se conceníró para obíener 6 g del produelo E7 (R6 = 4-bromoíien-2-ilo) en forma de sal del HCl (rendimiento 96%) el cual se tomó para la próxima etapa sin purificación. RMN (H1, CDCb) de E7 (R6 = 4-bromotien-2-ilo): d 7.10 - 7.60, m, 7H; 4.3, m, 2H; 4.12, d (J = 12 Hz), 1 H; 3.7-3.9, m, 4H; 3.6, s, 3H.

Méíodo E, Eíapa 7 A un malraz secado en esíufa que coníenía el Compuesío E7 (R6 = 4-bromoíien-2-ilo) (4.67 g) en 10 ml de tolueno se agregó DPPA (2 equiv, 14.18 mmoles, 3 ml) seguido de trieíilamina (2.2 equiv, 2.16 ml) a 0°C aníes de agiíar la mezcla a ía duraníe la noche. A la mezcla de reacción se agregó trimeíilsililelanol (4 equiv. 4 ml) y la mezcla de reacción se reflujo duraníe 1 hora aníes de enfriarse hasía la, se diluyó con acéfalo de etilo (150 ml), se lavó con salmuera, agua, se secó con Na2SO y se concentró. El producto bruto se cromatografió uíilizando una columna de gel de sílice eluida con (30% de acetato de eíilo en hexanos) para obíener 1.5 g de E8 (R6 = 4-bromolien-2-ilo) (40%). RMN (H1, CDCI3) de E8 (R6 = 4-bromolien-2-ilo): d 7.20-7.40, m, 5H; 7.07, d (J = 1.5 Hz), 1 H; 6.94, d (J = 1.5 Hz), 1 H; 4.11 , m, 2H; 3.79, AB (J = 11 Hz), 1 H; 3.70, s, 3H; 3.69, AB (J = 11 Hz), 1 H; 3.54, AB (J = 10 Hz), 1 H; 3.32, t (J = 8 Hz), 1 H; 3.21 , AB (J = 10 Hz), 1 H; 3.16, t (J = 8 Hz), 1 H; 2.88, í (J = 8 Hz), 1 H; 0.97, m, 2H; 0.03, s, 9H.

Méíodo E, Eíapa 8 A una solución de 35.2 g de E8 (R6 = 4-bromotíen-2-ilo) en 200 ml de dioxano se agregó 20 ml de HCl 4N en dioxano a 0°C y la solución se dejó entibiar hasía ía duraníe 14 h antes de agregarse éter (400 ml). El precipitado blanco se recolectó y se lavó con 200 ml de éíer, se secó en un horno al vacío duraníe la noche para dar 36.7 g de una sal HCl, el cual se uíilizó sin purificación posíerior. RMN (H1, CDCI3) del produelo sal del HCl de amina (R6 = 4-bromolien-2-ilo): d 7.17, d (J = 1.5 Hz), 1 H; 6.86, d (J = 6.86 Hz), H; 3.65-2.71 , m, 1 H; 3.45-3.31 , m, 6H; 3.29, s, 3H. A una solución en DMF (300 ml) de la sal del HCl (76 ppmoles) se agregó DIEA (5 eq), y N-meíil-N'-Boc-íiourea (1 eq) seguido del agregado de EDCl. HCl (1.05 eq) y la solución se agiló a ta durante 48 h aníes de extraerse con EtOAc/agua. Después de la eliminación del solvente orgánico, el residuo se cromatografió medíanle una columna de gel de sílice para dar el producto E11 (R6 = 4-tien-2-ilo, R1 = Me). RMN (H1, CDCI3) para E11 (R6 = 4-íien-2-ilo, R1 = Me): d 7.25-7.34, m, 5 H; 7.15, d (J = 1.5 Hz), 1 H; 6.91 , d (J = 1.5 Hz), 1 H; 3.75, m, 2H; 3.42, m, 1 H; 3.34, m, 1H; 3.31 , S, 3H; 3.22, AB (J = 10 Hz), 1 H; 3.09, AB (J = 10 Hz), 1 H; 3.02, M, 1 H; 1.54, S, 9H.

Méíodo E, Eíapa 9 A una mezcla de una solución en DCM (10 ml) de E11 (R6 = 4-ííen-2-ilo, R1 = Me; 1 g) y carbonalo de polasio (300 mg) se agregó 1-cloroetilcloroformialo a -15°C y la solución se agitó duraníe 1.5 h a lemperatura ambiente antes de filtrar la mezcla seguido de la evaporación del solvente. El residuo se disolvió nuevamente en 10 ml de metanol y la reacción se dejó duraníe la noche. Después de la eliminación de meíanol al vacío, el residuo se cromatografió para dar E12 en forma de un sólido (R6 = 4-tien-2-ilo, R1 = Me; 70% de rendimiento). RMN (H1, CDCI3) para E12(R6 = 4-tien-2-ilo, R1 = Me): d 10.30, br, s, 1 H; 7.17, d (J = 1.5 Hz), 1 H; 6.86, d (J=1.5 Hz), 1H; 3.68, m, 1 H; 3.42, d(J = 12 Hz), 1H, 3.31-3.40, m, 3H, 3.29, s, 3H; 1.52, s, 9H.

Método E, Etapa 10 A una solución de 13 g de E12 (R6 = 4-tien-2-ilo, R1 = Me) en 100 ml de DCM se agregó Teoc-OSu (1.03 eq) y DIEA (1.1 eq) a 0°C. La reacción se agitó hasía la desaparición de E12 (R6 = 4-lien-2-ilo, R1 = Me) aníes de extraerse con EtOAc/agua. La capa orgánica se secó y el solvente se evaporó y el residuo se cromatografió para dar E13 (R6 = 4-tien-2-ilo, R1 = Me) en forma de un aceiíe. RMN (H1, CDCI3) para E13 (R6 = 4-íien-2-ilo, R1 = Me): d 10.40, br, m, 1 H; 7.22, br. s, 1 H; 6.90, 1 H; 4.20, m, 2H; 3.68-4.06, m, 4H; 3.47, m, 1 H; 3.30, s, 3H; 1.29, s, 9H; 1.01 , m, 2H; 0.03, s, 9H. Se resolvió E13 (R6 = 4-íien-2-ilo, R1 = Me) uíilizando una columna semi-prep ChiralPak AS eluida con 50% de isopropanol en hexano (50 ml/min): 1 = 19.3 min, enantiómero I, E19 (R6 = 4-tien-2-ilo, R1 = Me), [D] = -94° ml g"1 drc?1 ( MeOH, C = 1. 23 °C); i = 39.5 min, enantiómero II, E20 (R6 = 4-tien-2-ilo, R1 = Me), [D] = +105° ml g-1 dnr?1 (MeOH, C = 1. 23 °C). Los siguientes compuesíos se prepararon utilizando mélodos similares: Los siguienles compueslos se generaron utilizando un método similar al Método E seguido de la desprotección de Boc utilizando TFA 20% en DCM.

Masa Estructura Masa Obs. Estrucíura Obs. 385.21 MÉTODO F Méíodo F. Eíapa 1 Una solución en MeOH (40 ml) de E17(1.8 g, R1 = Me) se hidrogenó a 1 aim con 0.9 g de 10% de Pd/C durante 1.5 h. Después que la solución se ajustó a pH básico utilizando Et3N, se filíró, se concentró y el residuo se cromatografió para dar F2 (1.41 g, R1 = Me). RMN (H1, CDCI3) para F2 (R1 = Me): d 10.40, br, m, 1 H; 7.31 , br. m, 1 H; 6.97-6.99, m,2H; 4.20, m, 2H; 3.68-4.06, m, 4H; 3.50, m, 1H; 3.30, s, 3H; 1.53, s, 9H; 1.01 , m, 2H; 0.03, s, 9H.

Método F, Eíapa 2 Una solución en DMF (15 ml) de F2 (1.41 g, R1 = Me) se íraíó con NBS (1.2 eq) y la reacción se agiíó duraníe la noche anles de extraerse uíilizando EtOAc/agua. La solución orgánica se evaporó y el residuo se cromatografió para dar F3 (R1 = Me). RMN (H1, CDCI3) para F3 (R1 = Me): d 10.39, br, m, 1 H; 6.94, d (J = 4 Hz), 1H; 6.76, m,1 H; 4.20, m, 2H; 3.68-4.04, m, 4H; 3.43, m, 1H; 3.29, s, 3H; 1.53, s, 9H; 1.01 , m, 2H; 0.03, s, 9H.

MÉTODO O Méíodo G, Eíapa 1 Una mezcla de G1 (2. ,5 g), Cul (0.3 eq), íeírakislrifenilfosfina de paladio (0.05 eq), TBAF (1 N en THF, 1 eq), TMS-propino (1 eq) y írietilamina (3.3 eq) en 400 ml de íolueno se agiíó a la duranle 3h antes de extraerse con DCM y agua. La capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió para dar el compuesto G2 con 68% de rendimiento. RMN (H , CDCI3) para G2: § 8.54, m, 1 H; 8.51 , m, 1 H; 7.81 , m, 1 H; 2.08, s, 3H.

Método G, Etapa 2 A un matraz secado a la llama de 1000 ml cargado con tolueno anhidro (1.6 ml/mmoles, 188 ml) y THF anhidro (0.4 ml/mmoles, 47 ml) bajo nitrógeno se agregó borato de triisopropilo (32 ml, 141.36 mmoles, 1.2 equiv.) y 3-bromo-3-propinilpiridina (23 gm, 117.8 mmoles). La mezcla se enfrió hasta -40°C seguido del agregado de n-butillitio (2.5 M en hexanos, 56 ml, 141.36 mmoles) mediante una bomba de jeringa durante 1 hr. La mezcla se agiíó duraníe oíra media hora míenlras que la íemperaíura se maníenía a -40°C anles de entibiarse hasta - 20°C seguido del agregado de HCl ac. 2 N (120 ml). Después de la eliminación de la capa orgánica, el pH de la fase acuosa se ajustó a pH 7 ulilizando una solución de NaOH 5N. Un produelo sólido de color blanco precipitó a medida que el pH alcanzó 7. La mezcla acuosa luego se saturó con NaCI utilizando NaCI sólido, y se extrajo tres veces con THF (150 ml). Los extractos en THF combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido, (18 gm, 95% de rendimiento). RMN (H1, CDCI3) para G3: d 8.67, s, 1 H; 8.48, s, 1 H; 8.09, s, 1H; 2.06, s, 3H.

MÉTODO H E11 G3 H1 H2 Método H, Etapa 1 A una solución del bromuro E11 (1 g, 1.74 mmoles, R1= Me) y el ácido borónico G3 (1.5 eq, R21 = m-propinilpiridin-3-ilo) en 7 ml de íBuOH se agregó dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(ll) diclorometano (0.15 eq) seguido de K2CO3 acuoso (1 N, 1.5 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 60 C durante 1 h antes de enfriarse, se diluyó con aceíaío de eíilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se conceníró y el residuo se cromalografió utilizando una columna de gel de sílice eluida con acétalo de etilo en hexanos para dar H1 (R1= Me, R21 = m-propinilpiridin-3-ilo; Rendimiento 90%). RMN (H1, CDCI3) para H1 (R1= Me, R21 = m-propinilpiridin-3-ilo): d 10.45, br,1 H; 8.63, br. s, 1 H; 8.53, br. s, 1 H; 7.76, br s, 1H; 7.46, br s, 1 H; 7.20, m, 1 H; 4.20, m, 2H; 3.90-4.13, m, 3H; 3.74, m, 1 H; 3.73, m, 1 H; 3.31 , s, 3H; 2.08, s, 3H; 1.53, s, 9H; 1.01 , m, 2H; 0.03, s, 9H.

Método H, Eíapa 2 Dentro de un matraz de 25 ml que contenía H1 (1gm, 1.64 mmoles, R1= Me, R21 = m-propinilpiridin-3-ilo) se agregó 5 ml de TBAF 1 M en THF a 0°C y la solución se agitó a ta durante 4h. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaHCO3, se exírajo con aceíaío de etilo. La capa orgánica se concenlró y el residuo se purificó con 2% de MeOH/CH2CI2 para dar H2 (R1= Me, R21 = m-propinilpiridin-3-ilo) con 70% de rendimienío. RMN (H1, CDCI3) para H2 (R1= Me, R21 = m-propinilpiridin-3-ilo): d10.36, s, 1 H; 8.65, s, 1 H; 8.53, s, 1 H; 7.77, s, 1 H; 7.43, br s, 1 H; 7.18, m, 1 H; 3.73, m, 1 H; 3.49, m, 2H; 3.40, m, 2H; 3.32, s, 3H; 2.09, s, 3H; 1.54, s, 9H. Los síguieníes compuesíos se generaron utilizando un método similar: H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 Los siguientes compueslos se generaron uíilizando un método similar al méíodo H seguido de desprolección de Boc uíilizando TFA 20% en DCM. M Maassaa Masa Eslructura Estructura Obs. Obs. 377.2 MÉTODO i Método I. Etapa A A una solución en DCM (2 ml) de 11 (35 mg) se agregó HOBt (15 mg), ácido m-fluorobenzoico (15.8 mg), DIEA (28 mg) seguido de EDCl (21.5 mg) y la solución se agiló durante 3 h. antes de extraerse con EtOAc. La capa orgánica se secó, se concentró y el residuo se cromatografió para dar un producto el cual se desprotegió con 20% de TFA/DCM para dar el producío 11 después de la purificación de fase reversa. RMN (H1, CDCI3) para H2 (R = m-F-benzoílo, R1= Me, R21 = m-propínilpiridin-3-ilo): .510.71 , br s, 1 H; 8.85, s, 1H; 8.58, s, 1 H; 8.20, s, 1H; 7.01-7.66, m, 6H; 3.80-4.45, m, 5H; 3.38, s, 3H; 2.13, s, 3H. Los siguienles compuestos se generaron utilizando un método similar: Estructura Masa Obs. Estructura lasa Obs. 507.3 496.3 506.3 MÉTODO A una solución en DCM (2ml) de IH2 (25 mg, R21 = m-propinilpiridin-3-ilo, R1 = Me), ácido p-F-fenilborónico (20 mg), Cu(OAc)2, y 0.1 ml de írielilamina se agregaron lamices moleculares de 4 A preacíivados (5 micrones, 20 mg). La reacción se agiíó duraníe 48 h aníes de que el sólido se filtrara y la solución orgánica se concentró y el residuo se cromatografió para dar un producto que se desprotegió utilizando 20% de TFA/DCM para dar J1 (R 21 _ m-propinilpiridin-3-ilo, R >1 - = Me y R = p-fluorofenilo) después de la purificación de fase reversa. Los siguientes compueslos se generaron uíilizando un método similar: Esíructura Masa Obs. Eslruclura lasa Obs. 500.3 MÉTODO K K1 K2 K2 Méíodo K, Etapa 1 A una solución de K1 (3.5 g) en 60 ml de DCM/HOAc en relación 1 :1 se agregaron 1.5 g de NBS a 0°C y la solución se dejó entibiar hasía ía.

La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de DCM y K2CO3/Na2SO3 sai. (1 :1) y la capa orgánica se conceníró, el residuo se cromaíografió para dar K2 (100 mg) y K3 (750 mg).

Eslrucíura Masa Obs. 354.2 MÉTODO L L1 L3 A una solución del bromuro LH (500 mg, 0.872 mmoles, 1.0 equiv.) y ésíer borónico (300 mg, 1.30 mmoles, 1.5 equiv.) en 3 ml de ÍBuOH se agregaron Tris-(dibencilidenaceíona)dipaladio (0) (119 mg, 0.130 rnmoles, 0.15 equív.) y íelrafluoroboraío de íri-í-butilfosfonio (119 mg) seguido de K2C03 acuoso (1 M, 1.30 ml, 1.30 mmoles, 1.5 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 60°C duraníe 1 hr y la TLC indicó la íerminación de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acéfalo de eíilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgS04, se concenlró y se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos. RMN (H1, CDCI3) para L3: d 10.71 , m, 1 H; 8.96, s, 1 H; 8.80, s, 1 H; 8.40, s, 1 H; 7.56, s, 1 H; 7.24, s, 1 H; 4.17-4.22, m, 2H; 3.87-4.11 , m, 3H; 3.71-3.80, m, 1 H; 3.50-3.60, m, 1 H; 3.30, s, 3H; 1.52, s, 9H; 0.98-1.05, m, 2H; 0.07, s, 9H.

A una solución de la amina Mi (15 mg, 0.033 mmoles, 1.0 equiv.) y el bromuro M2 (5 equiv.) en 0.250 ml de íolueno se agregaron Tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (3.0 mg, 0.0032 mmoles, 0.10 equiv.) y 2, 2'-Bis-(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico (3.0 mg) seguido de 12 mg de NaOíBu. La mezcla resulíaníe se caleníó a 70°C duraníe 12 hr y el producío brulo se purificó medíanle una columna de gel de sílice eluido con ElOAc/Hexano para dar un producío que se trató con TFA 20% en DCM seguido de purificación por HPLC de fase reversa para dar el producío Rí33. RMN (H1, CD3OD) para M3: d7.57-8.04, m , 8H; 7.00-7.04, m, 1 H; 4.32-4.56, m, 4H; 4.12-4.17, m, 1 H; 3.35, s, 3H; 2.55, s, 3H. Los siguieníes compuesíos se generaron uíilizando un mélodo similar al Mélodo M.

Estructura Masa Obs. Estructura Masa Obs.

Ensavo FRET de Catepsina Humana Se ha descrito el sustrato utilizado a coníinuación fY.Yü©iu?dla ®t ai-, J. Biocheim.cj 1259 1137 (1999)). El sustraío y la enzima están disponibles en el comercio. El ensayo puede correrse en un volumen final de 30 µl utilizando una placa negra Nunc de 384 pocilios. Se pueden pre-incubar 8 concentraciones del compuesto con la enzima durante 30 minuíos a 37°C seguido del agregado del susíraío con incubación continua a 37°C durante 45 minuíos. La velocidad de aumento de la fluorescencia es lineal durante más de 1 hora y se mide al final del período de incubación ulilizando un lector de placas de estación FLEX de Molecular Devices. Las Kis se interpolan a partir de las IC50 utilizando un valor de Km de 4 µM y la conceníración del susíraío de 2.5 µM.

Reactivos Na-Acelalo pH 5 1% de Brij-35 a partir de solución patrón al 10% (Calbiochem) DMSO Calepsina D de hígado humano purificada (>95%) (Aluegos Research & Technology Cai# 16-12-030104) Suslralo pepíídico (Km=4uM) Mca-Gly-Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2 Bachem Cat # M-2455 Se utiliza pepstalina como inhibidor conlrol (Ki~0.5 nM) y esíá disponible de Sigma. Placas negras de 384 pocilios Condiciones del amortiguador de ensavo final Na Aceíalo 100 mM, pH 5,0 0,02% de Brij-35 DMSO 1% El compueslo puede diluirse hasía 3x la concenlración final en amortiguador de ensayo que contiene 3% de DMSO. Se agregarán 10 µl del compuesío a 10 µl de de enzima 2.25 nM (3x) diluida en amortiguador de ensayo sin DMSO, se mezclará brevemente, se rolará y se podrá incubar a 37°C duranle 30 minulos. Se prepara sustrato 3x (7.5 µM) en amortiguador de ensayo 1x sin DMSO. Se agregarán 10 µl de sustrato a cada pocilio, se mezclará y rotará brevemente para iniciar la reacción. Las placas de ensayo pueden incubarse a 37°C durante 45 min. y leerse en un lector de placas de fluorescencia de 384 utilizando una Ex de 328 nm y una Em de 393 nm.

Clonación de ProBACE-1, Expresión y Purificación de Proteína Una forma soluble predicha de BACE1 humana (sBACEl , correspondieníe a los aminoácidos 1-454) puede generarse a partir del ADNc de BACE1 de longitud completa (ADNc de BACE1 humano de longiíud compleía en la consírucción pCDNA4/mycHisA; Universidad de Toronto) por PCR ulilizando el equipo de PCR de ADNc advanlage-GC (Clontech, Palo Alto, CA). Un fragmento Hindlll/Pmel del pCDNA4-sBACE1myc/His se puede dejar con extremos romos utilizando Klenow y subclonarse en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Puede generarse un bácmido recombinante sBACEImycHis mediante transposición en células DHIOBac (GIBCO/BRL). A continuación, la construcción del bácmido sBACEl mycHis puede transfecíarse deníro de células sf9 utilizando CelIFecíin (Invilrogen, San Diego, CA) a fin de generar el baculovirus recombinaníe. Las células Sf9 se desarrollan en medio SF 900-11 (Invilrogen) suplemenlado con 3% de FBS inactivado por calor y 0,5X de solución de penicilina/estreptomicina (Invilrogen). Se utilizan cinco mililitros del virus sBACEmyc/His de título elevado purificado por placa para infectar 1 litro de células sf9 de desarrollo logarítmico durante 72 horas. Las células iníacías se peleíizan por cenlrifugación a 3000xg duraníe 15 minuíos. El sobrenadante, que contiene el sBACEl secretado, se recolecta y se diluye 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8.0. El medio diluido se carga en una columna de Q-sefarosa. La columna de Q-sefarosa se lava con Amortiguador A (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 50 mM).

Las proteínas pueden eluirse de la columna de Q-sefarosa con Amortiguador B (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Las fracciones de proteína de la columna de Q-sefarosa se combinan y se cargan sobre una columna de Ni-NTA agarosa. La columna de Ni-NTA luego puede lavarse con Amortiguador C (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Las proteínas unidas luego se eluyen con Amortiguador D (Amortiguador C + imidazol 250 mM). Las fracciones de mayor coníenido de profeina según lo deíerminado por el Ensayo Bradford (Biorad, CA) se conceníran uíilizando un concenírador Cenlricon 30 (Millipore). La pureza de sBACEl se esíima en ~90% según lo delerminado por SDS-PAGE y tinción con Azul Commassie. La secuenciación N-íerminal indica que más del 90% del sBACEl purificado contenía el prodominio; por lo íanío esía proíeína se denomina sproBACEL Ensavo de Hidrólisis del Péptido El inhibidor, suslralo APPsw enmarcado con EuK-bioíina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-bioíin; CIS-Bio Inlernaíional, Francia), el pépiido APPsw no marcado 5 µM (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Pepíide Company, Sunnyvale, CA), sproBACE17 nM, PIPES 20 mM, pH 5.0, 0.1% de Brij-35 (calidad proíeica, Calbiochem, San Diego, CA), y 10% de glícerol se preincuban duranle 30 min a 30°C. Las reacciones se inician por el agregado del suslrato en una alícuota de 5 µl dando por resultado un volumen total de 25 µl. Después de 3 horas a 30°C las reacciones se detienen medianíe el agregado de un volumen igual de amortiguador de detención 2x que contiene Tris-HCl 50 mM pH 8.0, KF 0.5 M, 0.001% de Brij-35, 20 µg/ml de SA-XL665 (proteína aloficocianina entrecruzada acoplada a estreptavidina; CIS-Bío International, Francia) (0.5 µg/pocíllo). Las placas se agitan brevemente y se centrifugan a 1200xg durante 10 segundos para peletizar todo el líquido a la parte inferior de la placa antes de la incubación. Las mediciones de HTRF (por sus siglas en inglés) se realizan sobre un lector de placas Packard Discovery® HTRF utilizando luz láser a 337 nm para excilar la mueslra seguido de un retardo de 50 µs y mediciones simultáneas de ambas emisiones de 620 nm y 665 nm durante 400 µs. Las determinaciones de IC5o para los inhibidores, (/), se determinan midiendo el cambio porcentual de la fluorescencia relativa a 665 nm dividido por la fluorescencia relativa a 620 nm, (relación 665/620), en presencia de concentraciones variables de / y una concentración fija de enzima y sustrato. El análisis de regresión no lineal de estos datos puede realizarse usando el software GraphPad Prism 3.0 seleccionando cuatro ecuaciones logísticas paramelrales, que permiten una pendiente variable. Y=Parte inferior + (Parle superior-parle inferior)/(1+10?((LogEC50-X)*pendieníe en colina)); X es el logarifmo de la concenlración de I, Y es el cambio porcenlual en la relación e Y se inicia en la parte inferior y asciende hacia la parle superior con una forma sigmoidea. Ulilizando el ensayo anterior, se determinaron los valores de K¡ de algunos de los compuestos. Los valores de K¡ oscilaron entre 0.1 y 100,000 Nm.

Ensavo de la enzima Renina madura humana La renina humana puede clonarse a partir de una genoteca de ADNc de riñon humano y marcarse en el epítope C-terminal con la secuencia V5-6His en pCDNA3.1. pCNDA3.1-Renin-V5-6His se expresa en forma eslable en las células HEK293 y se purifica >80% utilizando cromatografía de Ni-Afinidad estándar. El predominio de la renina-V5-6His humana recombinante puede eliminarse por proteólisis limitada uíilizando TPCK-tripsina inmovilizada para dar la renina humana madura. La actividad enzimática de la renina puede monitorearse uíilizando un susíraío peptídico de Transferencia de Energía por Fluorescencia en Resonancia (FRET -por sus siglas en inglés) disponible en el comercio, RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR) en Tris-HCl 50 mM pH 8.0, NaCI 100 mM, 0.1% de Brij-35 y 5% de amortiguador de DMSO duranle 40 min. a 30°Celsius en presencia o ausencia de difereníes concenlraciones de los compuesíos de ensayo. La renina humana madura eslá presente a aproximadamente 200 nM. La actividad inhibidora se define como la disminución porcentual en la fluorescencia inducida por renina al final de la incubación de 40 minutos en comparación con los vehículos control y las muestras que carecen de enzima. En el aspecto de la invención que se refiere a una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con al menos un inhibidor de colinesíerasa, se pueden utilizar inhibidores de aceíil- y/o bulirilcolinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivasíigmina, galanlamina, piridostigmina y neostigmina, prefiriéndose tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina. Preferentemente, eslas combinaciones se desíinan al íraíamienío de la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto de la invención, se puede utilizar una combinación de al menos un compuesío de fórmula I con al menos un agonista mi o antagonista m2 muscarínico. Ejemplos de agonistas mi son conocidos en la técnica. Ejemplos de antagonistas m2 también son conocidos en la técnica; en particular, aníagonisías m2 se describen en las Patentes Esíadounidenses 5,883,096; 6,037,352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 6,066,636; 5,977,138; 6,294,554; 6,043,255; y 6,458,812; y en WO 03/031412, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia. En otros aspecíos de la invención que se refieren a una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos oíro ageníe, por ejemplo un inhibidor de bela secreíasa; un inhibidor de gamma secreíasa; un inhibidor de HMG-CoA reducíasa tal como atorvastatina, lovastaíina, simvaslaíina, pravaslaíina, fluvasíaíina y rosuvasíaíina; agentes anti-inflamaíorios no esferoides íales como, pero sin eslar necesariamente limitados a, ¡buprofeno, relaten o naproxeno; antagonisías del receptor de N-metil-D-aspartasa tales como memanlina; anticuerpos aníi-amiloídes que incluyen anticuerpos monoclonales humanizados; viíamina E; agonisías del receptor de acetilcolina nicotínico; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonisías del recepíor CB1 ; antibióticos tales como doxiciclina; secretagogos de la hormona del crecimiento; antagonislas de hisíamina H3; agonisías de AMPA; inhibidores de PDE4; agonisías inversos de GABAA; inhibidores de agregación amiloide; inhibidores de la glucógeno siniasa quinasa befa; promotores de la acíividad de alfa secreíasa. Preferentemente, estas combinaciones se destinan al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esía invención, los vehículos inertes, aceplables para uso farmacéuíico pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden esíar consíiíuidos por 5 a aproximadamente 95 por ciento de componeníe acíivo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden uíilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para adminisíración oral. Ejemplos de vehículos acepíables para uso farmacéutico y méíodos de fabricación para diversas composiciones se pueden hallar en A. Gennaro (ed.), Remingíon's Pharmaceuíical Sciences, 18° Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglícol para inyección parenleral o agregado de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida además pueden incluir soluciones para administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden esíar en combinación con un vehículo acepfable para uso farmacéuíico, íal como un gas comprimido inerte, por ejemplo niírógeno. Además se incluyen las preparaciones en forma sólida que se convierten, antes de su uso, en preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención además pueden ser adminisírados por via íransdérmica. Las composiciones íransdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de la matriz o tipo depósito como son convencionales en la íécníca para esíe fin. Con preferencia el compueslo se adminislra por vía oral. Preferentemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que coníienen cantidades apropiadas del componente acíivo, por ejemplo una canlidad eficaz para lograr el fin deseado. La canlidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, con preferencia desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.

La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la capacidad de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales aceptables para uso farmacéuíico será regulada de acuerdo con el criterio del profesional actuante considerando tales factores como la edad, la condición y tamaño del paciente como así también la severidad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosis diaria recomendado típico para adminisíración oral puede variar de aproximadameníe 1 mg/día a aproximadameníe 300 mg/día, preferentemente 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cualro dosis divididas. Cuando un compuesío de fórmula I se uíiliza en combinación con un inhibidor de colinesterasa para íratar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden ser co-adminisírados en forma simultánea o secuencial, o se pueden administrar una única composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa en un vehículo aceplable para uso farmacéulico. Los componentes de la combinación se pueden administrar en forma individual o juntos en cualquier forma de dosis oral o parenteral convencional lal como cápsulas, comprimidos, polvo, sellos, suspensiones, soluciones, supositorios, pulverizador nasal, etc.. La dosis del inhibidor de colinesterasa puede determinarse a partir de material publicado, y puede variar desde 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal. Cuando se deben administrar composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa, pueden suminisírarse en un equipo que comprende en un solo envase, un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo acepíable para uso farmacéuíico, y un recipiente separado que comprende un inhibidor de colinesterasa en un vehículo aceplable para uso farmacéulico, con el compuesto de fórmula I y el inhibidor de colinesterasa presentes en cantidades tales que la combinación sea eficaz para uso terapéutico. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar a diferentes intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación. Aunque la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas establecidas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variantes de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Dichas alternaíivas, modificaciones y variantes, en su totalidad, deberán estar dentro del espíritu y alcance de la preseníe invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesío que íiene la fórmula I esírucíural 0 su esíereoisómero, íauíómero o sal o solvato del mismo aceplable para uso farmacéuíico, donde j es O o 1 ; k es O o 1 , siempre que cuando k es 1 , U no puede ser -N-; W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)-, -C(R6)(R7)C(=0)-, o -C(=N(R5))-; U es -N- o -C(R6)-; R es 1 a 5 grupos R21; R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquílo, arilcicloalquilalquilo, heleroarilcicloalquilalquilo, arilhelerocicloalquilalquilo, heíeroarílheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heíeroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocícloalquenilo, heíeroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheieroarilo, heíerocicloalquil-heíeroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -CN, -C(=NR11)R8, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, - N=C(R8)2 y -N(R11)(R12), siempre que R1 y R5 no sean ambos seleccionados de -N02, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12); R3, R6 y R7 se seleccionan independientemenle del grupo inlegrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenílo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicíoalquil- heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2- O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), - SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, - N(R11)S(0)R10, -N(R11)S(0)2R10, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y - C(=NOH)R8; R4 y R7a se seleccionan independientemente del grupo integrado por un enlace, alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocícloalquílalquileno, arilcicloalquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquileno, arilheterocicloalquilalquileno, heieroarilhelerocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heteroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterociclo-alquileno, heíeroarilheíerocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalqueníleno, heteroarilcicloalquenileno, heterociclo-alquenileno, arilheterocicloalquenileno, heteroarilhelerocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heíerocicloalquilarileno, cicloalquienilarileno, cicloalquenilarileno, helerocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heterocicloalquilheteroarileno, cicloalquenilheteroarileno y heíerocicloalquenilheteroarileno, siempre que ambos R4 y R7a no sean un enlace; R4 y R7a juntos pueden ser una cadena de carbonos de Ci a C8, donde, opcionalmenle, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden ser reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-, y R4 y R7a junto con los átomos de carbono a los cuales esíán unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, opcionalmeníe sustituido con R, con las siguientes salvedades: que cuando al menos uno de los carbonos es reemplazado por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(0)2-o -N(R5)-, entonces el número de carbonos en la porción R4 y R7a de la cadena que se une con U es b, donde b es 0 a 5, y el número de carbonos que esíán en la porción de R4 y R7a de la cadena que se une con el carbono de -C(R3)- es c, donde c es 0 a 5; que cuando j es 0 o 1 , al menos uno de los átomos en el anillo debe estar reemplazo por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(0)2-o -N(R5)-; que cuando j es 0 o 1 y sólo un carbono en el anillo esíá reemplazado con -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(0)2-o -N(R5)-, R4 y R7a no pueden formar un cicloalquiléter; R8 se selecciona independientemente del grupo iníegrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquiJalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquiDalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heíeroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, helerocicloalquíl-heíeroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heíerocícloalquenilheíeroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R 5)C(0)0R16; R9 se selecciona independieníemeníe del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquólalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarílheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heleroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenílo, arilheíerocícloalquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cícloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheíeroarilo y heíerocicloalquenilheteroarilo; R10 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenílo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenílo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinílo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarílo, heteroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heíerocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y -N(R15)(R16); R11, R12 y R13 se seleccionan independieníemeníe del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquílo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquílo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, helerocicloaíquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heleroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R1°, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R 5)(R16) y -CN; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquiDalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heleroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heíeroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilatquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheleroarilo, helerocicloalquil-heíeroarílo, cicloalquenilheleroarilo, heíerocicloalquenilheíeroarilo, R18-alquilo, R18-arilalquílo, R18-heteroarilalquilo, R18-cicloalquilalqu¡lo, R18-helerocícloalquilalquilo, R18-arilcicloalquilalquilo, R18-heíeroarilcicloalquilalquilo, R18-arilheíerocicloalquílalqu¡lo, R18- heleroarilheíerocicloalquilalquilo, R18-cicloalquilo, R18-arilcicloalquilo, R18- heíeroarilcicloalquilo, R18-heterocicloalquílo, R18-arilheterocicloalquilo, R18- heteroarilheíerocicloalquilo, R18-alquenilo, R18-arilalquenilo, R18-cicloalquenilo, R18-arilcicloalquenilo, R18-heíeroarilcicloalquen¡lo, R18-heíerocicloalquenilo, R18-arilhelerocicloalquenilo, R18-heteroarilheíerocicloalquenilo, R18-alquinilo, R18-arilalquinilo, R18-arilo, R18-cicloalquilarilo, R18-helerocicloalquilari[o, R18-cicloalquenilarilo, R18-helerocicloalquenilarilo, R 8-heíeroarilo, R18-cicloalquilheleroarilo, R18-heíerocicloalquilheíeroarilo, R 8-cicloalquenilheleroarilo, y R18-helerocicloalquenilheíeroarilo; o R15, R16 y R17 son donde R23 enumera 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 0 a 5; R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo inlegrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenílo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheíeroarilo, helerocicloalquilheleroarilo, cícloalquenil-heleroarilo, heíerocicloalquenilheíeroarilo, -N02, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR20, -C(0)NH2, - C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heíeroarilo), -SR19, -S(0)2R20, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heierocicloalquilo), - S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-helerocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-helerocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquilo)- (heíeroarilalquilo), -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), - NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo). -NHS(0)2R20, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R18 sobre carbonos adyacentes pueden estar unidos para formar R19 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquílo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heíeroarilhelerocicloalquenílo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cícloalquilheíeroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R20 es arilo sustiluido con halo, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquílo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilciclo-alquilalquilo, arilheíerocicloalquüalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarílheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heierocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo o heíerocicloalquenilheíeroarilo, y donde cada uno de alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heíeroarílheíerocicloalquílalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterociclo-alquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinílo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloatquenil- heleroarilo, heierocicloalquenilheíeroarilo, en R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7; R8, R9, R10, R1 , R12 y R13; esíán independientemente no susíiíuidos o susíiiuidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemenle del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterociclo-alquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heleroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heierocicloalquenilheíeroarilo, halo, -CN, -C(=NR11)R15, -OR15, -C(0)R15, -C(O)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2- N(R15)C(0)N(R 6)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, - N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2- N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)0R16, -S(0)R15, - N3, -N02 y -S(0)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterociclo- alquilalquilo, cícloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heleroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo en R21 están independientemente no susliíuidos o susíiíuidos con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heíeroarílalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheíerociclo-alquenilo, heleroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenílarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, halo, -CF3, -CN, -C(=NR11)R15, - OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquil-C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, - S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), - N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, - N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, - N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), - N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R 5)C(0)OR16, - CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, -N02, -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos resíos R2 o dos resíos R22 sobre carbonos adyacentes pueden eslar unidos para formar y cuando R21 o R22 se seleccionan del grupo integrado por -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R 6)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(0)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C4 donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden ser reemplazados por -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo iníegrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, helerocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heíeroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheleroarilo, heíerocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, helerocicloalquenilheíeroarilo, halo, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, -C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R2 )(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR2 )R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R2 )C(0)R25, -CH2-N(R 4)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R2 )C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 y -S(O)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilhelerociclo-alquenilo, heíeroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheleroarilo, helerocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo en R23 están independientemente no sustituidos o sustiíuidos con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, helerocicloalquenilo, arilheíerociclo-alquenilo, heíeroarilheterocicloalquenilo, alquínilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, helerocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo, helerocicloalquenilheíeroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(O)OR24, alquil-C(O)OR24, -C(O)N(R2 )(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R2 )(R25), -C(=NOR2 )R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R2 )C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R2 )C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquiEalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cícloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilhelerocicloalquílo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcícloalquenílo, heíeroarilcicloalquenilo, heíerocícloalquenilo, arílhelerocicloalquenilo, heleroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R27-alquilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilcicloalquilalquilo, R27-heteroarilcicloalquilalquilo, R27-arilheterocicloalquilalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilalquilo, R27-cicloalquilo, R27-arilcicloalquilo, R27-heleroarilcicloalquilo, R27-heíerocicloalquilo, R 7-arilheterocicloalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilo, R27-alquenilo, R27-arilalquenilo, R27-cicloalquenilo, R27-arilcicloalquenilo, R 7-heleroarilcicloalquenilo, R27-heterocicloalquenilo, R27-arilheterocicloalquenilo, R27-heíeroarilheíerocicloalquenilo, R27-alquinilo, R27-arilalquinilo, R27-arilo, R27-cicloalquilarilo, R27-heíerocicloalquilarilo, R27-cicloalquenilarilo, R27-helerocicloalquenilarilo, R27-heíeroarilo, R27-cicloalquilheíeroarilo, R27-heíerocicloalquilheleroarilo, R27-cicloalquenilheíeroarilo y R27-heíerocicloalquenilheíeroarilo; R27 es 1-5 susliíuyenles seleccionados independieníemeníe del grupo iníegrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterociclo- alquenilo, heíeroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenílarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, helerocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo, helerocicloalquenilheíeroarilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heíeroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alqu¡l), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arílo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heíerocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR29, -O-heíerocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heierocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquüalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquílo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheleroarilo, helerocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R29 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heíeroarilheterocicloalquilo, alquenílo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheierociclo-alquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo o heíerocicloalquenilheíeroarilo; R30 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilhelerocicloalquilalquilo, heíeroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, helerocicloalquenilo, arilheíerociclo-alquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heíerocicloalquílheíeroarilo, cicloalqueníl- heteroarilo o heterocícloalquenilheteroarilo; y R31 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquílo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheíerociclo-alquenilo, heleroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenílarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicloalquilheleroarilo, cícloatquenil-heteroarílo, heíerocícloalquenilheíeroarilo; con la siguieníe condición: que cuando U, R7a y R4 se ciclan para formar la siguiente esíruclura bicíclica W no puede ser un enlace.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que liene la siguiente estructura:

I IV donde R, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R7a y W son según se definieron anteriormente, siempre que en la estructura II, W no sea un enlace. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la siguiente estrucíura: donde R, R1, R2, R3, R5, R6 y W son según se definieron anteriormente, donde b es 1 a 5 y c es 0 a 5.

4.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la siguieníe esíructura: donde R, R1, R2, R3, R5, R6, R7 y W son según se definieron anteriormente, donde b es 1 a 5 y c es 0 a 5.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la siguiente estructura: donde R, R1, R2, R3, R5, R6, R7 y W son según se definieron aníeriormente, b es 1 a 4 y c es 0 a 4.

6.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo.

7.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 6, caracíerizado además porque R1 es metilo.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es H.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es arilo, (R21)?.5-arilo, heteroarilo o (R21)?-5-heferoarilo.

10.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque R6 es:

11.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque R21 es -CN, halo, arilo, (R22)?.2-arilo, heteroarilo o (R22)?.2-heíeroarilo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R22 es -CN, halo o alquino.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R22 es F o

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizado además porque R21 es

15.- El compuesto de de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque R4 y R7a forman

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la siguiente esírucíura: donde R )5 , y, D R6 son según se definieron aníeriormeníe.

18.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 17, caraclerizado además porque R5 se selecciona independientemente del grupo integrado por arilalquilo, arilo, heteroarilo, -C(=NR11)R8, -C(0)R8, - C(0)OR9, aril-R21 y heteroaril-R21.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caraterizado además porque R 5 es

20.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 18, caracíerizado además porque R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, R18-alqu?lo, Ríanlo y R18-heleroarilo.

21.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 18, caraclerizado además porque R9 se selecciona independientemente del grupo integrado por alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, R18-alquilo, R18-arilo y R18-heteroarilo.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por -CH2

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R9 se selecciona independientemenle del grupo integrado por -CH3

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, halo, -CF3, -CN, -SR19 y -OR20.

25.- El compuesto de conformidad con a reivindicación 21 , caracterizado además porque R18 es 1-5 sustiluyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, halo, -CF3, -CN, -SR19 y - OR 20.

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por halo, -CN, OCH(CH3)2, -OCH3, - CH5

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por halo, -CN, OCH(CH3)2, -OCH3, -CH3, \r,

28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R21 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por halo, -OCH(CH3)2, -CH3, -CF3, -OCH3, -CH(CH3)2 y -CN.

29.- Un compuesto seleccionado del grupo integrado por: 10

30.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo eficaz para uso farmacéutico.

31.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compueslo de la reivindicación 29 y un vehículo eficaz para uso farmacéutico.

32.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para inhibir aspartil proteasas en un paciente.

33.- El uso de un compuesto de la reivindicación 29, en la fabricación de un medicamento útil para inhibir aspartil proteasas en un paciente.

34.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepinas, catepsina D y enzimas de protozoos en un paciente.

35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde el medicamento es útil para tratar una enfermedad cogniíiva o neurodegenerativa.

36.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde el medicamento es útil para tralar la enfermedad de Alzheimer.

37.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para íraíar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognilivas y neurodegenerativas, y para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepinas, catepsina D y enzimas de protozoos en un paciente.

38.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde el medicamento es úíil para íralar una enfermedad cogniíiva o neurodegeneraíiva.

39.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en donde el medicamento es útil para íraíar la enfermedad de Alzheimer.

40.- Una composición farmacéutica que comprende una caníidad eficaz de un compueslo de la reivindicación 1 , y una cantidad eficaz de un inhibidor de colínesterasa o un agonista m-i o antagonista m2 muscarínico en un vehículo eficaz para uso farmacéutico.

41.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 29, y una cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa o un agonisia m-i o anlagonisía m2 en un vehículo eficaz para uso farmacéulico.

42.- El uso de un compuesío de la reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de colineslerasa, en la fabricación de un medicamento útil para traíar una enfermedad cogniíiva o neurodegenerativa en un paciente.

43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, en donde el medicamento es úíil para íraíar la enfermedad de Alzheimer.

44.- El uso de un compuesío de la reivindicación 29 en combinación con un inhibidor de colineslerasa, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.

45.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 44, en donde el medicamento es úíil para íralar la enfermedad de Alzheimer.

46.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de gamma secreíasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente anti-inflamalorio no-esíeroide, en la fabricación de un medicamento úíil para íralar una enfermedad cogniliva o neurodegenerativa en un paciente.

47.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde dicho inhibidor de HMG-CoA reducíasa es alorvasiatina, lovastatina, simvasíaíina, pravaslaíina, fluvasíaíina o rosuvasíaíina.

48.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde el medicamento es útil para íraíar la enfermedad de Alzheimer.

49.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde dicho ageníe aníi-inflamalorio no-esleroide es ibuprofeno, relaten o naproxeno.

50.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde el medicamento es úíil para íralar la enfermedad de Alzheimer.

51.- El uso de un compuesío de la reivindicación 29 en combinación con un inhibidor de gamma secreíasa, un inhibidor de HMG-CoA reduclasa o un ageníe aníi-inflamaíorio no-esteroide, en la fabricación de un medicamento útil para íraíar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.

52.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en donde dicho inhibidor de HMG-CoA reducíasa es atorvastatina, lovastaíina, simvislalina, pravasíaíina, fluvasíaíina o rosuvasíalina.

53.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 52, en donde el medicamento es úíil para traíar la enfermedad de Alzheimer.

54.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en donde dicho ageníe aníi-inflamaíorio no-esíeroide es ibuprofeno, relaten o naproxeno.

55.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el medicamento es úíil para íralar la enfermedad de Alzheimer.

56.- Una composición farmacéulica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , y una caníidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente anti-inflamalorio no-esleroide.

57.- Una composición farmacéutica que comprende una caníidad eficaz de un compuesío de la reivindicación 29, y una canlidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente anti-inflamaíorio no-esíeroide. 58 - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con uno o más compuestos seleccionados del grupo integrado por un inhibidor de colinesterasa, un agonisla rr>? o antagonista m2 muscarinico, un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente anti-inflamatorio no-esteroide, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente. 59.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 29 en combinación con uno o más compuestos seleccionados del grupo integrado por un inhibidor de colinesterasa, un agonisía m-i o aníagonisía m2 muscarínico, un inhibidor de gamma secreiasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente anti-inflamaíorio no-esteroide, en la fabricación de un medicamento úíil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.