MX2011005046A - Moduladores de gamma secretasa. - Google Patents

Moduladores de gamma secretasa.

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William J Greenlee
Zhaoning Zhu
Zhong-Yue Sun
Xianhai Huang
Hongmei Li
Jun Qin
Xiaoxiang Liu
Mihirbaran Mandal
Chad E Bennett
Gioconda Gallo
Wei Zhou
Xiaohong Zhu
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Abstract

En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de compuestos heterocíclicos del grupo A o grupo B, como se define aquí, como moduladores de gamma secretasa, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de una o más enfermedades asociadas con el sistema nervioso central que usan dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.

Description

MODULADORES DE GAMMA SECRETASA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA La solicitud reclama el beneficio de Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/114233 presentada el 13 de noviembre de 2008.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe ciertos compuestos heterociclicos útiles como moduladores de gamma secretasa (que incluyen inhibidores, antagonistas y lo similar), composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento que usan los compuestos y composiciones para tratar varias enfermedades que incluyen trastornos del sistema nervioso central tal como, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades que relacionan la deposición de proteina amiloide. Son especialmente útiles para reducir la producción de beta amiloide (más adelante referido como ?ß) que es efectivo en el tratamiento de enfermedades causadas por ?ß tal como, por ejemplo, Alzheimer y síndrome de Down.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por la degeneración y pérdida de neuronas y también por la formación de placas seniles y cambio neurofibrilar. Actualmente, el tratamiento de enfermedad de Alzheimer se limita a terapias sintomáticas con un agente que mejora el síntoma representado por un inhibidor de acetilcolinesterasa, y el remedio básico que previene el progreso de la enfermedad no se ha desarrollado. Un método para controlar la causa del comienzo de condiciones patológicas necesita ser desarrollado para la creación del remedio básico de enfermedad de Alzheimer.
Proteina ?ß, que es un metabolito de proteína de precursor amiloide (más adelante referido como APP), se considera que se involucra grandemente en la degeneración y pérdida de neuronas así como el comienzo de condiciones de demencia (por ejemplo, véase Klein W L, et al Proceeding National Academy of Science USA, 2 de septiembre de 2003, 100(18), p. 10417-22, sugiere una base molecular para pérdida de memoria reversible.
Nitsch R M, y 1 otros 16, Antibodies against ß-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 22 de Mayo, 2003, 38(4), p. 547-554) sugiere que los componentes principales de proteína ?ß son ?ß40 que consiste de 40 aminoácidos y ?ß42 que tiene dos aminoácidos adicionales en la terminal C. ?ß40 y ?ß42 tienden a agregar (por ejemplo, véase Jarrell J T et al, The carboxy terminus of the ß amyloid protein is critical for the seeding of amyioid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 11 de mayo de 1993, 32(18), p. 4693-4697) y constituyen componentes principales de placas seniles (por ejemplo, Glenner GG, et al, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyioid protein, Biochemical and Biophysical Research Communications, 16 de Mayo 1984, 120(3), p. 885-90. Véase también Masters C L, et al, Amyioid plaque core protein ¡n Alzheimer disease and Down syndrome. Proceeding National Academy of Science USA, Junio 1985, 82(12), p. 4245-4249.).
Además es conocido que mutaciones de APP y genes preseniles, que se observan en enfermedad de Alzheimer familiar, incrementan la producción de ?ß40 y ?ß42 (por ejemplo, véase Gouras G K, et al, Intraneuronal ?ß142 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, Enero 2000, 156(1 ), p. 15-20. Véase también Scheuner D, et al, Nature Medicine, Agosto 1996, 2(8), p 864-870; y Forman M S, et al, Differential effects of the Swedish mutant amyioid precursor protein on ß-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal of Biological Chemistry, Dec. 19, 1997, 272(51), p. 32247-32253). Por lo tanto, los compuestos que reducen la producción ?ß40 y ?ß42 se esperan como un agente para controlar el progreso de enfermedad de Alzheimer o para prevenir la enfermedad.
Estos ?ß se producen cuando APP se divide por beta secretasa y consecutivamente se unido por gamma secretasa. En consideración de esto, la creación de inhibidores de ? secretasa y ß secretasa se ha intentado para el propósito de reducir la producción de ?ß. Muchos de estos inhibidores de secretasa ya conocidos son péptidos o peptidomiméticos tal como L-685,458. L-685,458, un mímico añejo de transición de proteasa, es un inhibidor potente de actividad de ?-secretasa de precursor de ß-proteína amiloide, Biochemistry, 1 de agosto, 2000, 39(30), p 8698- 8704).
También son de interés junto con la presente invención: US 2007/01 17798 (Eisai, publicado el 24 de Mayo, 2007), US 2007/01 17839 (Eisai, publicado el 24 de Mayo, 2007), US 2006/0004013 (Eisai, publicado el 5 de enero, 2006), WO 2005/ 10422 (Boehringer Ingelheim, publicado el 24 de noviembre, 2005), WO 2006/045554 (Cellzone AG, publicado el 4 de mayo, 2006), WO 2004/1 10350 (Neurogenetics , publicado el 23 de diciembre, 2004), WO 2004/071431 (Myriad Genetics, publicado el 26 de agosto, 2004), US 2005/0042284 (Myriad Genetics, publicado el 23 de febrero, 2005) y WO 2006/001877 (Myriad Genetics, publicado el 5 de enero, 2006).
Existe una necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con ?ß. Esto es, por lo tanto un objetivo de esta invención para proveer compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejora de dichas enfermedades y trastornos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos heterociclicos como moduladores de gamma secretasa (que incluyen inhibidores, antagonistas y lo similar), métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención o mejora de una o más enfermedades asociadas con la ?ß utilizando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.
Como se usa aquí, Grupo A representa compuestos Q1 1 , RA, 12, U2, W3, X2, Y3, Z2, Aa2, Ab2, Ac6, Af3, Ag4, Ah2, A¡2, Aj4, Ak2, AI2, Am3, Am4, An4, Ao5, Ap15, Aq7, Ar3, 201-203, 206-215, 220-222, 226-227, 229, 231 , 233 y 245-394, identificados a continuación.
Como se usa aquí, Grupo B representa compuestos 201-203, 206-215, 220-222, 226-227, 229, 231 , 233 y 253-394, identificados a continuación.
Los compuestos de esta invención (Grupos A y B) pueden ser útiles como moduladores de gamma secretasa y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades tal como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (MCI), síndrome de Down, Glaucoma (Guo et.al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 104, 13444-13449 (2007)), angiopatia amiloide cerebral, apoplejía o demencia (Frangione et al., Amyloid: J. Protein folding Disord. 8, suppl. 1 , 36-42 (2001), microgliosis e inflamación cerebral (M P Lamber, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95, 6448-53 (1998)), pérdida de función olfatoria (Getchell, et.ai. Neurobioiogy of Aging, 663-673, 24, 2003).
Esta invención proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de: compuestos del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato o profármaco del mismo.
Esta invención también proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato o del mismo.
Esta invención también proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A.
Esta invención también proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo B, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato o profármaco del mismo.
Esta invención proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo B, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo.
Esta invención proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo B.
La presente invención además incluye los compuestos de la invención en todas las formas aisladas.
Esta invención también proporciona los compuestos del grupo A o B en su forma pura y aislada.
Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo B, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, y una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) de otros ingredientes farmacéuticamente activos (por ejemplo, fármacos), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo B, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, y una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) de otros ingredientes farmacéuticamente activos (por ejemplo, fármacos), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula A o B pueden ser útiles como moduladores de gamma secretasa y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades tal como, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central tal como enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down.
Por lo tanto, esta invención también proporciona métodos para: (1) método de modulación (incluyendo inhibición, antagonización, y lo similar) de gamma-secretasa, (2) tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, (3) inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), (4) enfermedad de Alzheimer, y (5) tratamiento del síndrome de Down, en donde cada método comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Por lo tanto, esta invención también proporciona métodos para: (1 ) método de modulación (incluyendo inhibición, antagonización y lo similar), de gamma-secretasa, (2) tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, (3) inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), (4) enfermedad de Alzheimer, y (5) tratamiento del síndrome de Down, en donde cada método comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la fórmula B a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Esta invención también proporciona terapias de combinación de (1) modulación de gamma-secretasa, o (2) tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, o (3) inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejidos neurológicos (por ejemplo, el cerebro), o (4) tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Las terapias de combinación se dirigen a métodos que comprenden la administración de una cantidad efectiva de uno o más (un ejemplo, uno) compuestos del Grupo A y la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) de otros ingredientes farmacéuticos activos (por ejemplo, fármacos).
Esta invención también proporciona terapias de combinación de (1) modulación de gamma-secretasa, o (2) tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, o (3) inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (4) tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Terapias de combinación se dirigen a los métodos que comprenden la administración de una cantidad efectiva de uno o más (un ejemplo, uno) compuestos del Grupo B y la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) de otros ingredientes farmacéuticos activos (por ejemplo, fármacos).
Esta invención también proporciona métodos para: (1 ) tratar el deterioro cognitivo leve, (2) tratar glaucoma, (3) tratar angiopatia amiloide cerebral, (4) tratar apoplejía, (5) tratar demencia; (6) tratar microgliosis; (7) tratar inflamación del cerebro, y (8) tratar la pérdida de función olfatoria, en donde cada método comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo Al a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Esta invención también proporciona métodos para: (1 ) tratar el deterioro cognitivo leve, (2) tratar glaucoma, (3) tratar angiopatía amiloide cerebral, (4) tratar apoplejía, (5) tratar demencia; (6) tratar microgliosis; (7) tratar inflamación cerebral, y (8) tratar la pérdida de función olfatoria, en donde cada método comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo B a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Esta invención también proporciona un kit que comprende, en recipientes separados, en un solo paquete, composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en donde un recipiente comprende una cantidad efectiva de un compuesto del Grupo A en un portador farmacéuticamente aceptable, y otro recipiente (es decir, un segundo recipiente) comprende una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéuticamente activo (como se describe más adelante), las cantidades combinadas del compuesto del Grupo A y el otro ingrediente farmacéuticamente activo es eficiente para tratar las enfermedades o condiciones mencionadas en cualquiera de los métodos anteriores.
Esta invención también proporciona un kit que comprende, en recipientes separados, en un solo paquete, las composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en donde un recipiente comprende una cantidad efectiva de un compuesto del Grupo B en un portador farmacéuticamente aceptable, y otro recipiente (es decir, un segundo recipiente) comprende una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéuticamente activo (como se describe más adelante), las cantidades combinadas del compuesto del Grupo Bl y el otro ingrediente farmacéuticamente activo es efectivo para tratar las enfermedades o condiciones mencionadas en cualquiera de los métodos anteriores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De esta manera, una modalidad de esta invención está dirigida a compuestos del Grupo A.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos del Grupo B.
Los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tal como, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la deposición de proteina amiloide. Son especialmente útiles para reducir la producción de beta amiloide (más adelante referido como ?ß) que es efectivo en el tratamiento de enfermedades causadas por ?ß tal como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down.
De esta manera, por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar las siguientes enfermedades o condiciones: enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (MCI), Síndrome de Down, glaucoma (Guo et.al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 104, 13444-13449 (2007)), angiopatia amiloide cerebral apoplejía o demencia (Frangione et al, Amiloid: J, Protein folding Disord. 8, Suppl 1 , 36-42 (2001 ), microgliosis e inflamación cerebral (MP Lamber, Proc. Nati. Acad. Sci USA 95, 6448-53 (1998)), y pérdida de función olfatoria (Getchell, et. al. Neurobiology of Aging, 663-673, 24, 2003).
Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Q11. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto R4. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto U2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto W3. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto X2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Y3. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Z2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Aa2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Ab2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Ac6. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Af3. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Ag4. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Ah2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Ai2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Aj4. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Ak2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto AI2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Am3. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Am4. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Ao5. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Ap15. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Aq7. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto Ar3. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 201 . Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 202. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 203. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 206. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 207. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 208. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 209. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 210. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 211 . Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 212. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 213. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 214. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 215. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 220. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 221 . Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 222. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 226. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 227. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 229. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 231. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 233. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 245. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 246. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 247. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 248. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 249. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 250. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 251. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 252. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 253. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 254. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 255. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 256. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 257. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 258. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 259. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 260. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 261. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 262. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 263. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 264. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 265. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 266. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 267. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 268. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 269. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 270. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 271. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 272. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 273. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 274. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 275. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 276. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 277. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 278. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 279. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 280. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 281 . Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 282. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 283. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 284. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 285. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 286. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 287. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 288. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 289. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 290. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 291. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 292. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 293. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 294. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 295. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 296. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 297. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 298. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 299. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 300. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 301. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 302. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 303. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 304. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 305. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 306. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 307. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 308. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 309. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 310. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 311. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 312. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 313. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 314. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 315. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 316. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 317. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 318. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 319. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 320. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 321. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 322. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 323. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 324. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 325. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 326. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 327. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 328. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 329. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 330. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 331. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 332. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 333. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 334. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 335. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 336. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 337. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 338. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 339. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 340. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 341. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 342. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 343. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 344. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 345. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 346. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 347. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 348. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 349. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 350. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 351. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 352. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 353. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 35 Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 355. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 356. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 357. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 358. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 359. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 360. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 361 . Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 362. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 363. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 364. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 365. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 366. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 367. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 368. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 369. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 370. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 371. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 372. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 373. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 374. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 375 Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 376. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 377. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 378. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 379. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 380. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 381. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 382. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 383 Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 384. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 385. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 386. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 387. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 388. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 389. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 390. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 391. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 392. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 393. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 394.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Q1 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto R4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto U2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto W3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto X2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Y3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Z2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Aa2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Ab2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Ac6. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Af3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Ag4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Ah2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Ai2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Aj4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Ak2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto AI2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Am3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Am4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Ao5. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Ap15. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Aq7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto Ar3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 201. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 202. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 203. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 206. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 207. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 208. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 209. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 210. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 211. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 212. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 213. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 214. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 215. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 220. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 221 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 222. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 226. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 227. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 229. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 231. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 233. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 245. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 246. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 247. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 248. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 249. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 250. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 251. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 252. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 253. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 254. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 255. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 256. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 257. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 258. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 259. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 260. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 261. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 262. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 263. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 264. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 265. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 266. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 267. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 268. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 269. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 270. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 271. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 272. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 273. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 274. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 275. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 276. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 277. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 278. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 279. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 280. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 281. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 282. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 283. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 284. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 285. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 286. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 287. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 288. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 289. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 290. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 291. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 292. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 293. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 294. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 295. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 296. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 297. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 298. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 299. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 300. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 301 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 302. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 303. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 304. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 305. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 306. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 307. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 308. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 309. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 310. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 31 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 312. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 313. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 314. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 315. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 316. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 317. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 318. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 319. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 320. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 321. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 322. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 323. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 324. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 325. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 326. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 327. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 328. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 329. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 330. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 331 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 332. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 333. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 334. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 335. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 336. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 337. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 338. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 339. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 340. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 341 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 342. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 343. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 344. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 345. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 346. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 347. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 348. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 349. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 350. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 351. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 352. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 353. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 354. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 355. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 356. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 357. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 358. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 359. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 360. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 361. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 362. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 363. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 364. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 365. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 366. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 367. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 368. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 369. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 370. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 371. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 372. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 373. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 374. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 375. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 376. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 377. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 378. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 379. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 380. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 381. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 382. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 383. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 384. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 385. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 386. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 387. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 388. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 389. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 390. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 391. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 392. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 393. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 394.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Q1 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto R4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto U2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto W3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto X2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Y3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Z2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Aa2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Ab2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Ac6. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Af3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Ag4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Ah2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Ai2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Aj4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Ak2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto AI2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Am3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Am4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Ao5. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Ap 5. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Aq7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto Ar3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 201. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 202. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 203. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 206. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 207. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 208. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 209. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 210. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 211. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 212. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 213. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 214. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 215. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 220. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 221. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 222. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 226. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 227. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 229. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 231 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 233. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 245. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 246. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 247. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 248. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 249. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 250. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 251 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 252. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 253. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 254. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 255. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 256. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 257. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 258. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 259. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 260. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 261. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 262. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 263. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 264. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 265. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 266. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 267. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 268. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 269. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 270. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 271. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 272. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 273. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 274. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 275. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 276. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 277. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 278. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 279. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 280. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 281. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 282. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 283. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 284. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 285. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 286. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 287. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 288. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 289. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 290. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 291. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 292. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 293. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 294. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 295. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 296. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 297. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 298. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 299. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 300. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 301. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 302. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 303. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 304. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 305. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 306. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 307. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 308. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 309. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 310. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 31 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 312. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 313. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 314. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 315. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 316. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 317. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 318. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 319. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 320. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 321. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 322. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 323. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 324. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 325. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 326. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 327. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 328. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 329. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 330. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 331 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 332. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 333. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 334. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 335. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 336. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 337. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 338. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 339. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 340. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 341. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 342. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 343. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 344. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 345. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 346. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 347. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 348. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 349. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 350. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 351. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 352. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 353. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 354. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 355. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 356. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 357. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 358. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 359. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 360. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 361. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 362. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 363. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 364. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 365. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 366. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 367. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 368. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 369. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 370. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 371. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 372. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 373. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 374. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 375. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 376. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 377 Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 378. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 379. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 380. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 381. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 382. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 383. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 384. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 385. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 386. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 387. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 388. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 389. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 390. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 391. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 392. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 393. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto 394.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Q1 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto R4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto U2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto W3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto X2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Y3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Z2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Aa2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Ab2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Ac6. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Af3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Ag4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Ah2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Ai2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Aj4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Ak2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto AI2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Am3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Am4. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Ao5. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Ap15. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Aq7. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto Ar3. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 201. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 202. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 203. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 206. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 207. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 208. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 209. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 210. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 211 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 212. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 213. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 214. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 215. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 220. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 221. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 222. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 226. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 227. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 229. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 231. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 233. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 245. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 246. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 247. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 248. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 249. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 250. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 251. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 252. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 253. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 254. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 255. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 256. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 257. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 258. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 259. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 260. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 261 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 262. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 263. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 264. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 265. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 266. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 267. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 268. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 269. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 270. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 271. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 272. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 273. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 274. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 275. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 276. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 277. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 278. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 279. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 280. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 281 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 282. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 283. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 284. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 285. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 286. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 287. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 288. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 289. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 290. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 291. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 292. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 293. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 294. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 295. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 296. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 297. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 298. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 299. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 300. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 301. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 302. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 303. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 304. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 305. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 306. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 307. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 308. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 309. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 310. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 31 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 312. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 313. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 314. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 315. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 316. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 317. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 318. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 319. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 320. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 321 . Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 322. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 323. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 324. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 325.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 326. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 327. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 328. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 329. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 330. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 331. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 332. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 333. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 334. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 335. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 336. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 337. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 338. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 339. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 340. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 341. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 342. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 343. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 344. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 345. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 346. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 347. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 348. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 349. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 350. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 351. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 352. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 353. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 354. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 355. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 356. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 357. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 358. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 359. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 360. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 361. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 362. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 363. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 364. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 365. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 366. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 367. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 368. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 369. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 370. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 371. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 372. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 373. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 374. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 375. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 376. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 377. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 378. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 379. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 380. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 381. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 382. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 383. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 384. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 385. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 386. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 387. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 388. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 389. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 390. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvalo del compuesto 391. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 392. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 393. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato del compuesto 394.
En las modalidades posteriores los Grupos A y B son como se definen anteriormente.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un cmpuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) en forma pura y aislada.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) en forma pura.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) en forma aislada.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su éster, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un éster farmacéuticamente aceptable de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un solvato de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) de otros ingredientes farmacéuticamente activos (por ejemplo, fármacos), y un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de los otros ingredientes farmacéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a fármacos seleccionados forman el grupo que consiste de (a) fármacos útiles para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, (b) fármacos útiles para inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), (c) fármacos útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas, y (d) fármacos útiles para inhibir la gamma-secretasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los inhibidores de colinesterasa, inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más inhibidores de BACE, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil y/o butirilcolínesterasa), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más antagonistas muscarínicos (por ejemplo, antagonistas de m-i o m2) , y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de Exelon (rivastigmina), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de Cognex (tacrina), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de un inhibidor de Tau quinasa, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más inhibidores de Tau quinasa (por ejemplo, inhibidor de GSK3beta, inhibidor de cdk5, inhibidor de ERK), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de una vacuna anti-Abeta (inmunización activa), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más ligandos APP, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más agentes que sobre-regulan enzima y/o neprilisina de degradación de insulina, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más agentes de disminución del colesterol (por ejemplo, estatinas tal como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina e inhibidor de absorción de colesterol tal como ezetimibe), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más fibratos (por ejemplo, clofibrato, clofibrida, etofibrato, clofibrato de aluminio), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más antagonistas de LXR, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más mímicos de LRP, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor 5-HT6, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor nicotinico, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor H3, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más inhibidores de histona deacetilasa, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más inhibidores de hsp90, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor muscarínico m1 , y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a combinaciones, es decir, una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1 -ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más moduladores o agonistas alostéricos positivos mGluRI o mGluR5 de antagonistas del receptor 5-HT6, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más antagonistas de mGluR2/3, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuroinflamación, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor EP2 de prostaglandina, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más inhibidores de PAI-1 , y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), y la cantidad efectiva de uno o más agentes que pueden inducir eflujo Abeta tal como gelsolina, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos seleccionados de los compuestos del Grupo B) pueden ser útiles como moduladores de gamma secretasa y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades tales como, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (tal como enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down), deterioro cognitivo leve, glaucoma, angiopatía amiloide cerebral, apoplejía, demencia, microgliosis, inflamación cerebral, y pérdida de función olfatoria.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar un trastorno del sistema nervioso central que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan del compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar un trastorno del sistema nervioso central que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o éster del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar un trastorno del sistema nervioso central que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o éster del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de colinesterasa, inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de modulación (que incluye inhibición, antagonización y lo similar) de gamma-secretasa, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del Grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de modulación (que incluye inhibición, antagonización y lo similar) de gamma-secretasa, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos de Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de inhibición de la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta-amiloide) en, sobre o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de inhibición de la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta-amiloide) en, sobre o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar deterioro cognitivo leve, glaucoma, angiopatia amiloide cerebral, apoplejía, demencia, microgliosis, inflamación cerebral, o pérdida de función olfativa, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar deterioro cognitivo leve, glaucoma, angiopatia amiloide cerebral, apoplejía, demencia, microgliosis, inflamación cerebral, o pérdida de función olfatoria, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar deterioro cognitívo leve, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar glaucoma, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar angiopatía amiloide cerebral, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar apoplejía, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar demencia, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar microgliosis, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar inflamación cerebral, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar pérdida de función olfatoria, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también proporciona terapias de combinación para (1 ) modular gamma-secretasa, o (2) tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, o (3) inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, la proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (4) tratar la enfermedad de Alzheimer. Las terapias de combinación están dirigidas a métodos que comprenden la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) y la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) de otros ingredientes farmacéuticamente activos (por ejemplo, fármacos). Los compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) y los otros fármacos se pueden administrar por separado (es decir, cada uno está en su propia forma de dosificación separada), o los compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) se pueden combinar con otros fármacos en la misma forma de dosificación.
Por lo tanto, otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de los métodos de tratamiento, o métodos para inhibir, como se describen aquí, en donde una cantidad efectiva del compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) se usan en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activas (por ejemplo, fármacos). Los otros ingredientes farmacéuticamente activos (es decir, fármacos) se seleccionan del grupo formado por: inhibidores de BACE (inhibidores de beta secretasa), antagonistas muscarinicos (por ejemplo, agonistas mi o antagonistas m2), inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, los inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa), inhibidores de gamma secretasa, moduladores de gamma secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, agentes antiinflamatorios no esferoidales; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato; anticuerpos anti-amiloide; vitamina E; agonistas del receptor de acetilcolina nicotinica, agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 , un antibiótico, secretagogos de hormona de crecimiento, antagonistas de histamina H3, agonistas de AMPA, inhibidores de PDE4, agonistas inversos de GABAA, inhibidores de agregación amíloide; inhibidores de glicogen sintasa beta quinasa; promotores de la actividad alfa secretasa, inhibidores de PDE-10; Exelon (rivastigmina), Cognex (tacrina), inhibidores de Tau quinasa (por ejemplo, los inhibidores de GSK3beta, inhibidores de cdk5, o inhibidores de ERK), vacuna anti-Abeta, ligandos APP, agentes que sobreregulan agentes de disminución de colesterol de insulina (por ejemplo, estatinas tal como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina), inhibidores de absorción del colesterol (como ezetimibe), fibratos (tal como, por ejemplo, clofibrato, clofibrida, etofibrate, clofibrato de aluminio), agonistas de LXR, mímicos de PRL, agonistas del receptor nicotinico, antagonistas del receptor H3, inhibidores de histona deacetilasa, inhibidores de hsp90, agonistas del receptor muscarínico m1 , antagonistas del receptor 5-HT6, mGluRI , mGluR5, moduladores o agonistas alostéricos positivos, antagonistas mGluR2/3, agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuroinflamación, antagonistas del receptor de prostaglandina EP2, inhibidores de PAI-1 , y agentes que pueden inducir eflujo de Abeta como gelsolina.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de BACE.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de Exelon (rivastigmina).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de Cognex (tacrina).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de inhibidor de Tau quinasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de Tau quinasa (por ejemplo, inhibidor GSK3beta, inhibidor de cdk5, inhibidor de ERK).
Esta invención también provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de una vacuna anti-Abeta (inmunización activa).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más ligandos APP.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes que sobre-regulan en2ima y/o neprilisina de degradación de insulina.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes de disminución de colesterol (por ejemplo, estatinas tal como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, e inhibidor de absorción de colesterol tal como ezetimibe).
Esta invención también provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más fibratos (por ejemplo, clofibrato, clofibrida, etofibrato, clofibrato de aluminio).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agonistas de LXR.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más mímicos de LRP.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor 5-HT6.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor nicotinico.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor H3.
Esta invención también provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de histona deacetilasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de hsp90.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor muscarinico m1.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más moduladores o agonistas alostéricos positivos mGluR o mGluR5 de antagonistas del receptor 5-HT6.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas mGluR2/3.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuroinflamación.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor EP2 de prostaglandina.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de PAI-1.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes que pueden inducir eflujo Abeta tal como gelsolina.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar Síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1 -ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar Síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 Hrinden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un kit que comprende, en recipientes separados, en un paquete único, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación, en donde un recipiente comprende una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) en un portador farmacéuticamente aceptable, y otro receptor (es decir, un segundo recipiente) comprende una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéuticamente activo (como se describe anteriormente), las cantidades combinadas del compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del grupo B) y el otro ingrediente farmacéuticamente activo que es efectivo para, (a) tratar enfermedad de Alzheimer, o (b) inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide), en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (c) tratar enfermedades neurodegenerativas, o (d) modular la actividad de gamma-secretasa, o (e) deterioro cognitivo leve, o (f) glaucoma, o (g) angiopatía amiloide cerebral, o (h) apoplejía, o (i) demencia, o (j) microgliosis, o (k) inflamación cerebral, o (I) pérdida de función olfatoria.
Esta invención también proporciona un kit que comprende, en recipientes separados, en un solo paquete, composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en donde un recipiente comprende una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) en un portador farmacéuticamente aceptable, y otro recipiente (es decir, un segundo recipiente) comprende una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéuticamente activo (como se describe anteriormente), las cantidades combinadas del compuesto seleccionado de el grupo que consiste de los compuestos del grupo A (y en otra modalidad de los compuestos se seleccionan de los compuestos del Grupo B) y el otro ingrediente farmacéuticamente activo que es efectivo: (a) tratar enfermedad de Alzheimer, o (b) inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, la proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (c) tratar enfermedades neurodegenerativas, o (d) modular la actividad de gamma-secretasa.
Como se usa aquí, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados: "ADDP" significa 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina.
"DCM" significa diclorometano.
"(DHQ)2PHAL" significa "DIAD" significa di-isopropilazodicarboxilato.
"DIEA" significa di-isopropiletilamina.
"DMF" significa dimetilformamida.
"EDCI" significa N-etil-N'-dimetilaminopropil carbod EtOAc" significa acetato de etilo.
"TEA" significa trietilamina.
"TFA" significa ácido trifluoroacético.
"Al menos uno" significa uno o más de uno, por ejemplo, 1 , 2, o 3, o en otro ejemplo, 1 o 2, o en otro ejemplo 1.
"Uno o más" con referencia al uso de compuestos de esta invención significa que uno o más de un compuesto se usa, por ejemplo, 1 , 2 o 3, o en otro ejemplo, 1 o 2 o en otro ejemplo 1.
"Paciente" incluye humanos y animales.
"Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos.
Se nota que los carbonos de los compuestos del grupo A o B y otras fórmulas aquí se pueden reemplazar con 1 a 3 átomos de silicio mientras todos los requerimientos de valencia están satisfechos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior", significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Alquilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, oxima, (por ejemplo, = N-OH), -NH (alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo, carboxi- y -C(O)0-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace carbono-carbono doble y que puede ser recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquenilo lineal". Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Alquenilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y S-(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquileno", significa un grupo difuncional obtenido por separación de un átomo de hidrógeno a partir de un grupo alquilo que se define más anteriormente. Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace carbono-carbono triple y que puede ser recta o ramificada y que comprende aproximadamente de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. "Alquinilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multiciclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema se anillo" que pueden ser ¡guales o diferentes, y son como se definen aquí. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monociclico o muilticiclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en que uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación. Heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo " que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente. "Heteroarilo también puede incluir un heteroarilo como se define anteriormente fusionado a un arilo como se definió anteriormente. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirodina (que incluyen piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-bjtiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y lo similar. El término "heteroarilo" también se refiere a radicales heteroarilo saturados tal como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y lo similar.
"Aralquilo" o "arilalquilo", significa un grupo aril-alquil- en que arilo y alquilo son como se describe anteriormente. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplo son limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en que el alquilo y arilo son como se describe anteriormente. Alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado tolilo. El enlace al radical de origen es a través de arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monociclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y lo similar. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multiciclicos adecuados incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo y lo similar.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical cicloalquilo como se dfine anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y lo similar.
"Cicloalqueniio" significa un sistema de anillo mono o multiciclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace carbono-carbono doble. Anillos cicloalqueniio preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalqueniio se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo'' que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocídicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y lo similar. Ejemplos no limitantes de un cicloalqueniio multiciclico adecuado es norbornilenilo.
"Cicloalquenilalquilo" significa un radical cicloalqueniio como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y lo similar.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo, Son preferidos flúor, cloro y bromo. "Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Sustituyeme del sislema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, heterociclilo, -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), oxima (por ejemplo, =N-OH), YiY2N-, YiY2N-alquilo-, Y1Y2NC(0)-, YiY2NS02- y -S02NY1Y2, en donde Y-, y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también significa un radical único que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles o dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) o un sistema de anillo. Ejemplos de dichos radicales son metileno dioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y lo similar que forman radicales tal como, por ejemplo: "Heteroarilalquilo" significa un radical heteroarilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y lo similar.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en que uno o más de los átomos de en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación. No existe átomos de de oxigeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo Heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y lo similar; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclico adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y lo similar. "Heterociclilo" también puede significar un anillo heterociclilo en donde un radical sencillo (por ejemplo, =O) reemplaza de manera simultánea dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono o un sistema de anillo. Un ejemplo de dicho radical es pirrolidona: "Heterociclilalquilo" significa un radical heterociclilo como se definió anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y lo similar.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillo no aromático monociclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un enlace carbono-carbono doble o enlace carbono-nitrógeno doble. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa, tia antes del nombre de raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en donde "sustituyente del sistema de anillo" es como se define anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabicic!o[2.2.1 ]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y lo similar. "Heterociclenilo" también puede significar un radical sencillo (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza de manera simultánea dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono o en el sistema de anillo. Ejemplo de dicho radical es pirrolidinona: "Heterociclenilalquilo" significa un radical heterociclenilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen.
Se debe notar que en sistemas de anillo que contienen heteroátomo de esta invención, no existen grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como no existen grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. De esta manera, por ejemplo, en el anillo: H no existe -OH directamente unido a carbonos marcados 2 y 5. Se debe notar que formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los radicales: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo en que el alquinilo y alquilo son como se describe previamente. Alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y alquilo inferior. El enlace al radical de origen es a través del alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilos adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en que el heteroarilo y alquilo son como se describe previamente. Heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en que alquilo es como se define previamente. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo-C(O), en que los varios grupos son como se describe previamente. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo o propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo aril-C(O) en que el grupo arilo es como se describe previamente. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1 -naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en que el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al radical de origen es a través del oxigeno de éter.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en que el grupo arilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al radical de origen es a través del oxígeno de éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en que el grupo aralquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. El enlace al radical de origen es a través del oxígeno de éter.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en que el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metilito y etiltio. El enlace al radical de origen es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en que el grupo arilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al radical de origen es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en que el grupo aralquilo es como se describe previamente. Ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al radical de origen es a través de azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O). Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través de carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-. Grupos preferidos son aquellos en que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al radical de origen es a través del sulfonilo.
""Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace al radical de origen es a través de sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se excede, y que la sustitución resulta en un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.
El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado fisico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), o fuente natural o su combinación. De esta manera, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado fisico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocido para aquellos de experiencia en la técnica (por ejemplo, cromatografía, recristalización y lo similar), en pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándar descritas aquí o bien conocidas para aquellos de experiencia en la técnica.
Se debe notar que cualquier carbono además del heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se asume que tienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional es un compuesto denominado "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para excluir las reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica asi como por referencia a libros de texto estándar tal como, por ejemplo, T.W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente (o en un compuesto del Grupo A o B), su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia.
Como se usa aquí, el término "composición" se destina a incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Una discusión de profármacos se provee en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, mediante procedimientos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se provee por T. Higuchi and W. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drugs Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto del grupo A o B o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (CrC8), alcanoiloximetilo de (C2-C12), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1 - (alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C C2)-alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C rC2) , N,N-dialquilcarbamoilo (Ci-C2)-alquilo (C rC2) y piperidino-, pirrolidino-, o morfolinoalquilo de (C2-C3), y lo similar.
De manera similar, si un compuesto del grupo A o B contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar al reemplazar el átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (CrC6), 1-(alcanoiloxi (d-C6)etilo, 1-metil-1 -((alcanoiloxi (C1-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo de (d-C6) , N-alcoxicarbonilaminometilo (C C6) , succinoilo, alcanoilo de (C C6), a-aminoalcanilo (C 1-C4) , arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, -P(O)(O-alquilo (CrC6)2 o glicosilo (el radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y lo similar.
Si un compuesto del grupo A o B incorpora un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar al reemplazar un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C Cio), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural -C(OH)C(0)OY' en donde Y' es H, alquilo de (d-C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de (C C4) y Y3 es alquilo de (C C6), carboxialquilo de (C C6), aminoalquilo de (CrC4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (CrC6), -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino (?-??ß) morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1 -ilo, y lo similar.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, etanol, y lo similar, y se intenta que la invención incluya las formas solvatadas y no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra variación de grados de uniones iónicas y covalentes, que incluyen unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en redes cristalinas del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos de fase de solución y que se pueden aislar. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y lo similar. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20.
Uno o más compuestos de la invención opcionalmente se pueden convertir a un solvato. Preparación de solvatos es generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci. 93(3), 601-61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo asi como a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos, y lo similar se describen por E.C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1 ), articulo 12 (2004); y A.L. Bingham et al. Chem. Común. 603-604 (2001). Un procedimiento no limitante, usual involucra disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) en una temperatura más alta que la ambiente, y enfriar la solución en una proporción suficiente para formar cristales que después se aislan mediante métodos estándar. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia I.R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significan que describen una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva en inhibir las enfermedades anotadas anteriormente y de esta manera producir el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos del grupo A o B pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto del grupo A o B aquí se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)" como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, asi como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto del grupo A o B contiene un radical básico, tal como, pero sin limitarse a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como, pero sin limitarse a ácido carboxilico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) se prefieren, aunque otras sales también son útiles. Sales de compuestos del grupo A o B se pueden formar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto del grupo A o B con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodo idratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y lo similar. De manera adicional, ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Ziruch: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, Internacional J. of Pharmaceuticals (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí para referencia.
Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tal como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil-aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y lo similar. Grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Todas las sales ácidas y sales básicas se destinan a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención.
Esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) esteres del ácido carboxilico obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en que el radical no carbonilo de la porción de ácido carboxilico de la agrupación de éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo) ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C -4, o alcoxi de Ci-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente por, por ejemplo, un alcohol de Ci-2o o su derivado reactivo, o mediante un 2,3-diacil glicerol de (C6-24) - Compuestos del grupo A o B, y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida, enol, ceto o imino éter). Todas las formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención.
Los compuestos del grupo A o B pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se intenta que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos del grupo A o B así como mezclas de los mismos, que incluyen mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto del grupo A o B incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis- y trans-, así como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención.
Mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en las bases de sus diferencias fisico químicas por métodos bien conocidos para aquellos con experiencia en la técnica, tal como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto activo ópticamente apropiado (por ejemplo, auxiliaridad quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separar los diastereómeros y convertir (por ejemplo, hidrolización) de diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos del grupo A o B pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Enantiómeros también se pueden separar por el uso de columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos del grupo A o B puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas las formas se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y lo similar) de los compuestos presentes (que incluyen aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, que incluyen formas enantioméricas (que pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto del grupo A o B incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas cis- y trans-, asi como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención). Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, ser libres sustancialmente de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con otros, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y lo similar, se destina a aplicar igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos inventivos.
La presente invención también incluye compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a aquellos descritos aquí, pero para el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor, y cloro y yodo, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 3 P, 32P, 35S, 8F, 36CI y 3l, respectivamente.
Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 1 C) son útiles en ensayos de distribución de tejido de compuesto y/o sustrato. Isótopos de carbono 14 (es decir, 14C) y tritiados (es decir 3H) son particularmente preferidos para su facilidad de preparación y detectabilidad. Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la invención pueden ser útiles para propósitos de formación de imagen médica. Por ejemplo, aquellos etiquetados con isótopos que emiten positrón tipo 11C o 18F pueden ser útiles para la aplicación en tomografia de emisión de positrón (PET) y aquellos etiquetados con isótopos que emiten rayos gamma tipo 1 3l pueden ser útiles para la aplicación en tomografia computada de emisión de fotón sencillo (SPECT). Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, H) pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducida) y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación requeridos) y por lo tanto puede ser preferido en algunas circunstancias. De manera adicional, sustitución isotópica en un sitio donde la epimerización ocurre puede detener o reducir el procedimiento de epimerización y con lo cual retiene la forma más activa o eficaz del compuesto por un periodo de tiempo más largo.
Compuestos etiquetados isotópicamente de la invención, en particular aquellos que contienen isótopos con vidas medias más largas (T1/2 > 1 día), generalmente se pueden preparar por los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos aquí más adelante, mediante la sustitución de un reactivo etiquetado isotópicamente apropiado para un reactivo etiquetado no isotópicamente.
Formas polimórficas de los compuestos del grupo A o B, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos del grupo A o B, se destinan a ser incluidos en la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden tener propiedades farmacológicas; en particular, ios compuestos del grupo A o B pueden ser moduladores de gamma secretasa (que incluyen inhibidores, antagonistas y lo similar).
Más específicamente, los compuestos del grupo A o B pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar y lo similar.
Otros aspecto de esta invención es un método para tratar un mamífero (por ejemplo, humano) que tiene una enfermedad o condición del sistema nervioso central mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto del grupo A o B, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al mamífero.
Una dosificación preferida es aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de peso del cuerpo/día del compuesto del grupo A o B. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso del cuerpo/día de un compuesto del grupo A o B, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación (administrado juntos o de manera secuencial) con uno o más agentes adicionales enlistados anteriormente.
Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o de manera secuencial) con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa.
Si se fórmula como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí y el otro agente activo farmacéuticamente o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación.
En consecuencia, en un aspecto, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto del grupo A o B, o su sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de uno o más agentes adicionales enlistados anteriormente en donde las cantidades de los compuestos/tratamientos resultan en el efecto terapéutico deseado.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por un número de ensayos farmacológicos. Ciertos ensayos se ejemplifican después en este documento.
Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto del grupo A o B, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto del grupo A o B.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto del grupo A o B.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un solvato de un compuesto del grupo A o B.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto del grupo A o B en forma aislada.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto del grupo A o B en forma pura.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto del grupo A o B en forma aislada y pura.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un éster farmacéuticamente aceptable de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un solvato de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o mas (por ejemplo, uno) de otros ingredientes farmacéuticamente activos (por ejemplo, fármacos) y un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de otros ingredientes farmacéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a fármacos seleccionados del grupo que consiste de: (a) fármacos útiles para tratar enfermedad de Alzheimer; (b) fármacos útiles para inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide), en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), (c) fármacos útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas, y (d) fármacos útiles para inhibir la gamma-secretasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de BACE, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos del grupo A o B pueden ser útiles como moduladores de gamma secretasa y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades tales como, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central tal como enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down.
De esta manera, otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para modulación (que incluye inhibición, antagonización y lo similar) de gamma-secretasa que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para modulación (que incluye inhibición, antagonización y lo similar) de gamma-secretasa que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee terapias de combinación para (1 ) modular gamma-secretasa, o (2) tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, o (3) inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (4) tratar enfermedad de Alzheimer. Las terapias de combinación están dirigidas a métodos que comprenden la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B y la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) de otros ingredientes activos farmacéuticos (por ejemplo, fármacos). Los compuestos del grupo A o B y los otros fármacos se pueden administrar separadamente (es decir, cada uno en su propia forma de dosificación separada), o los compuestos del grupo A o B se pueden combinar con los otros fármacos en la misma forma de dosificación.
De esta manera, otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de los métodos de tratamiento, o métodos de inhibición, descritos aquí, en donde una cantidad efectiva del compuesto del grupo A o B se usa en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de: inhibidores de BACE (inhibidores de beta secretasa); antagonistas muscarinicos (por ejemplo, agonistas rrh o antagonistas m2); inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa); inhibidores de gamma secretasa, moduladores de gamma secretasa, inhibidores de reductasa HMG-CoA, agentes anti-inflamatorios no esteroidales; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato; anticuerpos anti-amiloide; vitamina E; agonistas del receptor acetilcolina nicotlnico; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; un antibiótico, secretagogos de hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3, agonistas AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos GABAA; inhibidores de agregación de amiloide; inhibidores de glicogen sintasa quinasa beta; promotores de actividad de alfa secretasa; inhibidores de PDE- 0 e inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimibe).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de BACE.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de Exelon (rivastigmina).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de Cognex (tacrina).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de Tau quinasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de Tau quinasa (por ejemplo, inhibidor de GSK3beta, inhibidor de cdk5, inhibidor de ERK).
La invención también provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de una vacunación anti-Abeta (inmunización activa).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más ligandos APP.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes que sobre-regulan enzima y/o neprilisina de degradación de insulina.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes de disminución de colesterol (por ejemplo, estatinas tales como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, e inhibidor de absorción de colesterol tal como ezetimibe).
Esta invención también provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más fibratos (por ejemplo, clofibrato, clofibrida, etofibrato, clofibrato de aluminio).
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agonistas LXR.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más mímicos de LRP.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor 5-HT6.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor nicotínico.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor H3.
Esta invención también provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de histona deacetilasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de hsp90.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor muscarinico m1.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más moduladores o agonistas alostéricos positivos mGluRI o mGluR5 de antagonistas del receptor 5-HT6.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas mGluR2/3.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuroinflamación.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor EP2 prostaglandina.
Esta invención también provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de PAI-1.
Esta invención también provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes que pueden inducir eflujo Abeta tal como gelsolina.
Esta invención también provee un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (+)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar deterioro cognitivo leve, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar glaucoma, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar angiopatía amiloide cerebral, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar apoplejía, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar demencia, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar microgliosis, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar inflamación cerebral, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee un método para tratar pérdida de función olfatoria, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee combinaciones (es decir, composiciones farmacéuticas) que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-Í-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa. Las composiciones farmacéuticas también comprenden un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también provee un kit que comprende, en recipientes separados, en un empaque sencillo, composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en donde un recipiente comprende una cantidad efectiva de un compuesto del grupo A o B en un portador farmacéuticamente aceptable, y otro recipiente (es decir, un segundo recipiente) comprende una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéuticamente activo (como se describe anteriormente), las cantidades combinadas del compuesto del grupo A o B y el otro ingrediente farmacéuticamente activo siendo efectivo para: (a) tratar enfermedad de Alzheimer, o (b) inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (c) tratar enfermedades neurodegenerativas, o (d) modular la actividad de gamma-secretasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto del grupo A o B en forma aislada.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto del grupo A o B en forma pura.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto del grupo A o B en forma aislada y pura.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un éster farmacéuticamente aceptable de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un solvato de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o mas (por ejemplo, uno) de otros ingredientes farmacéuticamente activos (por ejemplo, fármacos) y un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de otros ingredientes farmacéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a fármacos seleccionados del grupo que consiste de: (a) fármacos útiles para tratar enfermedad de Alzheimer; (b) fármacos útiles para inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide), en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), (c) fármacos útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas, y (d) fármacos útiles para inhibir la gamma-secretasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de BACE, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más antagonistas muscarínicos (por ejemplo, agonistas m^ o antagonistas m2), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de Exelon (rivastigmina), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de Cognex (tacrina), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de inhibidor de Tau quinasa, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o mas inhibidores de Tau quinasa (por ejemplo, inhibidor de GSK3beta, inhibidor de cdk5, inhibidor de ERK), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o mas ligandos APP, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o mas agentes que sobre-regulan enzima y/o neprilisina de enzima de degradación de insulina, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o mas agentes de disminución de colesterol (por ejemplo, estatinas tales como Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, Mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, e inhibidor de absorción de colesterol tal como ezetimibe); y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más fibratos (por ejemplo, clofibrato, clofibrida, etofibrato, clofibrato de aluminio); y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más angonistas de LXR, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más mímicos de LRP, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor 5-HT6, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor nicotínico, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor H3, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de histona deacetilasa, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de hsp90, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor muscarinico m1 , y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más moduladores o agonistas alostéricos positivos mGluRI o mGluR5 de antagonistas del receptor 5-HT6, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más antagonistas de mGluR2/3, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuroinflamación, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor EP2 prostaglandina, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de PAI-1 , y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y una cantidad efectiva de uno o más agentes que pueden inducir eflujo de Abeta tal como gelsolina, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos del grupo A o B pueden ser útiles como moduladores de gamma secretasa y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades tales como, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (tal como enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down), y tratar deterioro cognitivo leve, glaucoma, angiopatía amiloide cerebral, apoplejía, demencia, microgliosís, inflamación cerebral, y pérdida de función olfatoria.
De esta manera, otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para modulación (que incluye inhibición, antagonización y lo similar) de gamma-secretasa que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para modulación (que incluye inhibición, antagonización y lo similar) de gamma-secretasa que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto del Grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar deterioro cognitivo leve, glaucoma, angiopatia amiloide cerebral, apoplejía, demencia, microgliosis, inflamación cerebral, o pérdida de función olfatoria, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar deterioro cognitivo leve, glaucoma, angiopatia amiloide cerebral, apoplejía, demencia, microgliosis, inflamación cerebral, o pérdida de función olfatoria, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Esta invención también provee terapias de combinación para (1) modular gamma-secretasa, o (2) tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, o (3) inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (4) tratar enfermedad de Alzheimer. Las terapias de combinación están dirigidas a métodos que comprenden la administración de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y la administración de uno o más (por ejemplo, uno) de otros ingredientes activos farmacéuticos (por ejemplo, fármacos). Los compuestos del grupo A o B y los otros fármacos se pueden administrar separadamente (es decir, cada uno en su propia forma de dosificación separada), o los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar con los otros fármacos en la misma forma de dosificación.
De esta manera, otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de los métodos de tratamiento, o métodos de inhibición, descritos aquí, en donde los compuestos del grupo A o B se usan junto con una cantidad efectiva de uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de: inhibidores de BACE (inhibidores de beta secretasa); antagonistas muscarinicos (por ejemplo, agonistas mi o antagonistas m2); inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa); inhibidores de gamma secretasa, moduladores de gamma secretasa; inhibidores de reductasa HMG-CoA, agentes anti-inflamatorios no esferoidales; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato; anticuerpos anti-amiloide; vitamina E; agonistas del receptor acetilcolina nicotinico; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; un antibiótico, secretagogos de hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos GABAA; inhibidores de agregación de amiloide; inhibidores de glicogen sintasa quinasa beta; promotores de actividad de alfa secretasa; inhibidores de PDE-10; Exelon (rivastigmina); Cognex (tacrina); inhibidores de Tau quinasa (por ejemplo, inhibidores de GSK3beta, inhibidores cdk5, o inhibidores de ERK); vacuna anti-Abeta; ligandos APP; agentes que sobre-regulan agentes de disminución de colesterol de insulina (por ejemplo, estatinas tales como Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, Mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina); inhibidores de absorción de colesterol (tal como ezetimibe); fibratos (tales como, por ejemplo, clofibrato, clofibrida, etofibrato, y clofibrato de aluminio); agonistas de LXR; mímicos de LRP; agonistas del receptor nicotínico; antagonistas del receptor H3¡ inhibidores de histona deacetilasa; inhibidores de hsp90; agonistas del receptor muscarinico m1 ; antagonistas del receptor 5-HT6; mGluRI ; mGluR5; moduladores o agonistas alostéricos positivos; antagonistas de mGluR2/3; agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuro-inflamación; antagonistas del receptor EP2 de prostaglandina; inhibidores de PAI- ; y agentes que pueden inducir eflujo de Abela tal como gelsolina.
Esta invención también provee terapias de combinación para (1) modular gamma-secretasa, o (2) tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, o (3) inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (4) tratar enfermedad de Alzheimer. Las terapias de combinación están dirigidas a métodos que comprenden la administración de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, y la administración de uno o más (por ejemplo, uno) de otros ingredientes activos farmacéuticos (por ejemplo, fármacos). Los compuestos del grupo A o B, y los otros fármacos se pueden administrar separadamente (es decir, cada uno en su propia forma de dosificación separada), o los compuestos del grupo A o B, se pueden combinar con otros fármacos en la misma forma de dosificación.
De esta manera, otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de los métodos de tratamiento, o métodos de inhibición, descritos aquí, en donde los compuestos del grupo A o B se usan en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de: inhibidores de BACE (inhibidores de beta secretasa); antagonistas muscarinicos (por ejemplo, agonistas ITH O antagonistas m2); inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa); inhibidores de gamma secretasa, moduladores de gamma secretasa; inhibidores de reductasa HMG-CoA, agentes anti-inflamatorios no esferoidales; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato; anticuerpos anti-amiloide; vitamina E; agonistas del receptor acetilcolina nicotinico; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; un antibiótico, secretagogos de hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos GABAA; inhibidores de agregación de amiloide; inhibidores de glicogen sintasa quinasa beta; promotores de actividad de alfa secretasa; inhibidores de PDE-10; Exelon (rivastigmina); Cognex (tacrina); inhibidores de Tau quinasa (por ejemplo, inhibidores de GSK3beta, inhibidores cdk5, o inhibidores de ERK); vacuna anti-Abeta; ligandos APP; agentes que sobre-regulan agentes de disminución de colesterol de insulina (por ejemplo, estatinas tales como Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, Mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina); inhibidores de absorción de colesterol (tal como ezetimibe); fibratos (tales como, por ejemplo, clofibrato, clofibrida, etofibrato, y clofibrato de aluminio); agonistas de LXR; mímicos de LRP; agonistas del receptor nicotinico; antagonistas del receptor H3; inhibidores de histona deacetilasa; inhibidores de hsp90; agonistas del receptor muscarinico m1 ; antagonistas del receptor 5-HT6; mGluRI ; mGluR5; moduladores o agonistas alostéricos positivos; antagonistas de mGluR2/3; agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuro-inflamación; antagonistas del receptor EP2 de prostaglandina; inhibidores de PAI-1 ; y agentes que pueden inducir eflujo de Abeta tal como gelsolina.
Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de los métodos de tratamiento, o métodos de inhibir, descritos aquí, en donde los compuestos del grupo A o B se usan en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de BACE (inhibidores de beta secretasa); antagonistas muscarínicos (por ejemplo, agonistas m-? o antagonistas m2); inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa); inhibidores de gamma secretasa, moduladores de gamma secretasa; inhibidores de reductasa HMG-CoA, agentes antiinflamatorios no esferoidales", antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato, anticuerpos anti-amiloide; vitamina E; agonistas del receptor acetilcolina nicotinico; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; un antibiótico, secretagogos de hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos GABAA; inhibidores de agregación de amiloide; inhibidores de glicogen sintasa quinasa beta; promotores de actividad de alfa secretasa; inhibidores de PDE-10 e inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimibe).
Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de los métodos de tratamiento, o métodos de inhibir, descritos aquí, en donde los compuestos del grupo A o B se usan en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de: Exelon (rivastigmina); Cognex (tacrina); inhibidores de Tau quinasa (por ejemplo, inhibidores de GSK3beta, inhibidores cdk5, o inhibidores de ERK); vacuna anti-Abeta; ligandos APP; agentes que sobre-regulan agentes de disminución de colesterol de insulina (por ejemplo, estatinas tales como Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, Mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina); inhibidores de absorción de colesterol (tal como ezetimibe); fibratos (tales como, por ejemplo, clofibrato, clofibrida, etofibrato, y clofibrato de aluminio); agonistas de LXR; mímicos de LRP; agonistas del receptor nicotinico; antagonistas del receptor H3; inhibidores de histona deacetilasa; inhibidores de hsp90; agonistas del receptor muscarinico m1 ; antagonistas del receptor 5-HT6; mGluRI ; mGluR5; moduladores o agonistas alostéricos positivos; antagonistas de mGluR2/3; agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuro-inflamación; antagonistas del receptor EP2 de prostaglandina; inhibidores de PAI-1 ; y agentes que pueden inducir eflujo de Abeta tal como gelsolina.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1 -ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]- H-inden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B seleccionados del grupo que consiste de: en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva de uno o mas compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más inhibidores de BACE.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más inhibidores de BACE.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto del grupo A o B, a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente electiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1 -ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H-inden-1 -ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a combinaciones (es decir, composiciones farmacéuticas) que comprenden una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]- 1 H-¡nden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa. Las composiciones farmacéuticas también comprenden un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también provee un kit que comprende, en recipientes separados, en un empaque sencillo, composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en donde un recipiente comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos del grupo A o B en un portador farmacéuticamente aceptable, y otro recipiente (es decir, un segundo recipiente) comprende una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéuticamente activo (como se describe anteriormente), las cantidades combinadas de los compuestos del grupo A o B y el otro ingrediente farmacéuticamente activo siendo efectivo para: (a) tratar enfermedad de Alzheimer, o (b) inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteina beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (c) tratar enfermedades neurodegenerativas, o (d) modular la actividad de gamma-secretasa.
Esta invención también provee un kit que comprende, en recipientes separados, en un empaque sencillo, composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en donde un recipiente comprende una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del grupo A o B en un portador farmacéuticamente aceptable, y otro recipiente (es decir, un segundo recipiente) comprende una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéuticamente activo (como se describe anteriormente), las cantidades combinadas del compuesto del grupo A o B y el otro ingrediente farmacéuticamente aceptable siendo efectivo para: (a) tratar enfermedad de Alzheimer, o (b) inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (c) tratar enfermedades neurodegenerativas, o (d) modular la actividad de gamma-secretasa.
Ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina, con tacrina, donepezil, rivastigmina, y galantamina siendo preferidos.
Ejemplos de agonistas m-i son conocidos en la técnica. Ejemplos de antagonistas m2 también se conocen en la técnica, en particular, antagonistas m2 se describen en las patentes de E.U.A 5,883,096, 6,037,352, 5,889,006, 6,043,255, 5,952,349, 5,935,958, 6,066,636, 5,977,138, 6,294,554, 6,043,255 y 6,458,812, y en WO 03/031412, todos los cuales se incorporan aquí para referencia.
Ejemplos de inhibidores de BACE incluyen los descritos en: US2005/01 19227 publicada el 06/02/2005 (véase también WO2005/016876 publicada el 02/24/2005), US2005/0043290 publicada el 24/02/2005 (véase también WO2005/014540 publicada el 02/17/2005), WO2005/05831 1 publicada el 30/06/2005 (véase también US2007/0072852 publicada el 03/29/2007), US2006/011 1370 publicada el 05/25/2006 (véase también WO2006/065277 publicada el 06/22/2006), Solicitud de E.U.A. No. 1 1/710582 presentada el 02/23/2007, US2006/0040994 publicada el 02/23/2006 (véase también WO2006/014762 publicada el 09/02/2006), WO2006/0 4944 publicada el 09/02/2006 (véase también US2006/0040948 publicada el 02/23/2006), WO2006/138266 publicada el 28/12/2006 (véase también US2007/0010667 publicada el 01/11/2007), WO2006/138265 publicada el 12/28/2006, WO2006/138230 publicada el 12/28/2006, WO2006/138195 publicada el 28/12/2006 (véase también US2006/0281729 publicada el 12/14/2006), WO2006/138264 publicada el 12/28/2006 (véase también US2007/0060575 publicada el 03/15/2007), WO2006/138192 publicada el 12/28/2006 (véase también US2006/0281730 publicada el 12/14/2006), WO2006/138217 publicada el 12/28/2006 (véase también US2006/0287294 publicada el 12/21/2006), US2007/0099898 publicada el 05/03/200 (véase también WO2007/050721 publicada el 05/03/2007), WO2007/053506 publicada el 05/10/2007 (véase también US2007/099875 publicada el 05/03/2007), Solicitud de E.U.A serie No. 1 1/759336 presentada el 06/07/2007, Solicitud de E.U.A serie No. 60/874362 presentada el 12/12/2006, y Solicitud de E.U.A serie No. 60/874419 presentada el 12/12/2006, las descripciones de cada una se incorporan aquí para referencia.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de compuestos descritos por esta invención, portadores farmacéuticamente aceptables, inertes pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos que se pueden dispersar, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas se pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo Portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Preparaciones en forma liquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se destinan a ser convertidas, brevemente antes del uso, a preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral Dichas formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden suministrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o tipo depósito como son convencionales en la técnica para este propósito.
Los compuestos de esta invención también se pueden suministrar subcutáneamente.
Preferiblemente el compuesto se administra oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajusfar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación actual empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Para conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día como se requiere.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el juicio del medico que atiende considerando dichos factores como edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas a ser tratados. Un régimen de dosificación diaria recomendada usual para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente 1 mg/dia a 200 mg/dia, en dos a cuatro dosis divididas.
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto del grupo A o B, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Aún otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto del grupo A o B, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente adicional enlistado anteriormente, en donde las cantidades de dos o más ingredientes resultan en efecto terapéutico deseado.
La invención descrita aquí se ejemplifica por los siguientes ejemplos ilustrativos que no se deben construir para limitar el alcance de la descripción. Trayectorias mecánicas alternativas y estructuras análogas serán aparentes para aquellos de experiencia en la técnica.
Cuando se presentan los datos de RMN, el espectro 1H se obtiene en Varían VXR-200 (200 MHz, 1H), Vahan Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se reportan como ppm debajo del campo de Me4Si con número de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en Hertz indicados entre paréntesis. Cuando se presentan los datos LC/EM, los análisis se realizan usando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y columna LC SCL-10A Shimadzu: C18 de Altech platinum, 3 mieras, ID 33 mm x 7 mm; flujo de gradiente: 0 min - 10% de CH3CN, 5 min - 95% de CH3CN, 7 min - 95% de CH3CN, 7.5 min - 10% de CH3CN, 9 min - alto. El ión de origen observado se proporciona.
Método Q, Etapa 1 Q1 (R3 = R4 = Me) y Q2 (R7 = 4-F-fenilo) reaccionarán en THF en la presencia de KOtBu para proporcionar el compuesto Q3 (R7 = 4-F-fenilo, R3 = R4 = Me) después de tratamiento y purificación.
Método Q. Etapa 2 Q3 (R7 = 4-F-fenilo, R3 = R4 = Me) se convertirá a Q4 (R7 = 4-F-fenilo, R3 = R4 = Me) usando un método similar a L. Barboni and C. Lambertucci; J. Med. Chem. 2001 , 44, 1576.
A una solución agitada de carbamato de tere-butilo (2.32 g, 15.3 mmol) en 2-propanol (20 mi), una solución de NaOH (604 mg) en agua {37 mi), hipoclorito de tere-butilo (1.73 mi) y (DHQ)2PHAL (198 mg) en 2-propanol (17.3 mL) se añade de forma secuencial. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, 4.95 de mmol del compuesto se añade, seguido por K2OsO2(OH)4 (73 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 h, la reacción se trata por el enfriamiento en un baño de hielo y la adición de Na2SO3 saturado (49.5 mi). Después de agitar adicionalmente durante 15 minutos, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se cromatografía en el gel de sílice (hexanos-EtOAc) para proporcionar Q4 (R7 = 4-F-fenilo, R3 = R4 = Me).
Método Q, Etapa 3 A una solución de THF de Q4 (R7 = 4-F-fenilo, R3= R4 = Me) se añade N-hidroxilftalimida, ADDP y trifenilfosfina. La reacción se agita toda la noche para proporcionar el compuesto Q5 (R7 = 4-F-fenilo, R3 = R4 = Me) después se trata y se purifica.
Método Q, Etapa 4 Compuesto Q5 (R7 = 4-F-fenilo, R3= R4 = Me) se trata con TFA en DCM para proporcionar el compuesto Q6 (R7 = 4-F-fenilo, R3= R4 = Me).
Método Q, Etapa 5 Compuesto Q6 se acopla con Q7 (R7 = 4-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-il), R3= R4 = Me) usando condiciones de EDCI/TEA/DMF para proporcionar Q8 (R7 = 4-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-il), R3= R4 = Me) después se trata y purifica.
Método Q, Etapa 6 Compuesto Q8 (R7 = 4-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-il), R3= R4 = Me) se trata con NaH en DMF para proporcionar Q9 (R7 = 4-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-il), R3= R4 = Me) después se trata y purifica.
Método Q, Etapa 7 Compuesto Q9 (R7 = 4-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-il), R3= R4 = Me) se trata con hidrazina en metanol para proporcionar Q10 (R7 = 4-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-il), R3= R4 = Me) después se trata y purifica.
Método Q, Etapa 8 Compuesto Q10 (R7 = 4-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1 -il), R3= R4 = Me) se convierte a Q1 1 (R7 = 4-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-il), R3= R4 = Me) a través de reflujo con P2O5 en etanol.
Los siguientes compuestos se sintetizan usando el método similar al método Q.
Método R, Etapa 1 A una mezcla de agitación de 2-amino-1-(3,4,5-trifluorofenil) etanol (1 mmol), ácido R1 (R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-il), 1 0 mmol), HOBT (1.5 mmol) y DIEA (6 mmol) en DMF anhidro (5 mi) se añade EDCI (1.5 mmol). La solución resultante se agita después se agita toda la noche a temperatura ambiente. Al evaporar DMF bajo alto vacío, el residuo se toma en EtOAc (100 mi) y NaHCO3 saturado (30 mi). La capa de EtOAc se colecta y se seca sobre Na2SO4. Después de remover EtOAc, el residuo se disuelve en THF (10 mi). A esta solución de THF después se añade NaOMe (2 mmol, 4.2 M en MeOH). La mezcla resultante se agita toda la noche a temperatura ambiente. Después de lo cual, el THF se remueve y el residuo se divide entre EtOAc y H2O. La capa de EtOAc se colecta y se seca sobre Na2SO4. Después de evaporar EtOAc, . el residuo se purifica mediante cromatografía instantánea para producir la lactama deseada R2 (R6 = R7 = H, R3 = 3,4,5-tri-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-ilo)). 1H RMN: d (ppm) 7.93 (1 H, bs), 7.81 (1 H, bs), 7.34-7.37 (2H, m), 7.19 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.1 1 (2H, m), 7.04 (bs, 1 H), 5.18 (1 H, bs), 3.97 (3H, s), 3.94 (1 H, m), 3.60-3.70 (1 H, m), 3.50 (1 H, m), 3.3-3.4 (1 H, m), 2.89 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.14 (2H, m).
Método R, Etapa 2 La lactama R2 (R6 = R7 = H, R3 = 3,4,5-tri-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenílo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1 -ilo)), 0.5 mmol) se mezcla con PPh3 (1 mmol) y N-hidroxilftal¡mida (1 mmol) en THF anhidro (5 mi) bajo N2. La mezcla después se enfria a -10°C. Después se añade gota a gota DIAD (1 mmol). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y la agitación se continua por toda la noche. Después del cual, el THF se remueve, y el residuo después se toma en EtOAc (50 mi). La capa de EtOAc se lava adicionalmente con NaHC03 (2 x 30 mi) y después se seca sobre Na2SO4. Después de la remoción de EtOAc, el residuo se disuelve en EtOH (10 mi). Después se añade NH2NH2 (1 mmol) a la solución. Después de la agitación adicional durante toda la noche, el EtOH se remueve y el residuo se disuelve en CH2CI2 (50 mi). La capa de CH2CI2 se lava consecutivamente con H2O y salmuera, después, se seca sobre Na2SO4. El CH2CI2 después se remueve y el residuo se purifica a través de cromatografía instantánea para producir la hidroxilamina deseada R3 (R6 = R7 = H, R3 = 3,4,5-tri-F-fenilo, R 0 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1 -ilo)). 1H RMN, d (ppm): 7.80 (1 H, bs), 7.71 (1 H, s), 7.23-7.25 (1 H, m), 7.01 -7.1 (3H, m), 6.92 (1 H, s), 5.45 (2H, b), 4.90 (1 H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (1 H, m), 3.5- 3 6 (1 H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.80-1 .90 (2H, m).
Método R, Etapa 3 La hidroxilamina R3 (R6 = R7 = H, R3 = 3,4,5-tri-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-ilo)), 10 mg) se disuelve en EtOH (1 mi). Esta solución después se añade a una mezcla premezclada de P2O5 (30 mg) y EtOH (1 mi). La mezcla resultante después se agita a 80°C toda la noche. Después de que la mezcla de reacción se enfria, se diluye con CH2CI2 (50 mi) y H20. K2C03 en exceso después se añade para ajustar el pH a -9-10. La capa orgánica después se colecta y se seca sobre Na2S04. Después de la evaporación de CH2CI2, el residuo se purifica con cromatografía instantánea para producir el producto final deseado R4 (R6 = R7 = H, R3 = 3 ,4,5-tri-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-ilo)).
LCE , tiempo de retención. 2.67 min. EM observado, 469.3. 1H RMN, d (ppm): 7.68 (1H, s), 7.47 (1 H, bs), 7.23 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.03 (2H, m), 6.90-6.96 (3H, m), 4.70 (1 H, dd, J = 8.4 y 3.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.19- 3.47 (4H, m), 2.73 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.91 (2H, m).
Método T MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-ilo)), se sintetiza usando un método similar al método R, se convierte a T2 (R2 = Me, R3 = R6 = H, R7 = p-F-fenilo, R10 = 3-MeO-fenilo, R9 = 4-(4-metil-imidazol-1-ilo)), que usa un método similar al método R.
Los siguientes compuestos se sintetizan usando un método similar al que se enlistan en la última columna.
Los siguientes compuestos se sintetizarán usando un método similar al que se enlista en la última columna. i64 # Compuesto Método sintético 252 Q Método U Una solución de U1 (20 mg, R1 = R2 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método R, en CH2CI2 se enfria a -10°C. A esta solución se agrega, a continuación, BCI3 (0.15 mi, 1 M en hexanos). Luego se permite a la mezcla resultante calentarse a temperatura ambiente. Agitación continua a temperatura ambiente durante 2 horas antes que la reacción se temple por adición de agua. La capa orgánica se separa y descarta. La capa acuosa se basifica y se extrae con CH2CI2 (3 X 20 mi). La capa orgánica combinada se seca en Na2S04. Después de la eliminación del volátil, el residuo se purifica por cromatografía instantánea para producir el objetivo deseada U2 (R1 = R2 = H).
LCEM: 369.2 observado (M+ + 1 ). H RMN (CDCI3l 400 MHz, d): 7.82 (1 H, s), 7.54 (1H, s), 7.33 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.04-7 08 (3H, m), 4.44 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.95- 4.08 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.84 (1 H, d, J = 12 Hz), 3.55 (1 H, m), 3.44 (1 H, m), 3.28 (1 H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.02 (2H, m).
Método V Método V, etapa 1 Una mezcla de V1 (1 g. 2.72 mmol, R1 = R2 = H), que se sintetiza siguiendo el método U, V2 (919 mg, 6.25 mmol) y PPh3 (1.64 g, 6.26 mmol) se disuelve en THF anhidro (20 mi) y se enfría a -10°C bajo N2. DIAD (1 .26 g, 6.24 mmol) a continuación se agrega a la solución. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita continuamente hasta el análisis sugiere el consumo completo del alcohol de inicio. La reacción a continuación se templa por dilución con EtOAc (100 mi) y NaHCO3 acuoso (30 mi). La capa de EtOAc se lava adicionalmente con H20 (30 mi) y salmuera (25 mi). Después de lo cual la capa de EtOAc se seca en Na2S04 y la eliminación de todos los volátiles entonces producen el producto crudo. La purificación del crudo por cromatografía instantánea entonces produce el producto deseado V3 (R1 = R2 = H).
LCEM: 498 observado ( + +M). H RMN (CDCI3, 400 MHz, d): 7.85-7.88 (2H, m), 7.69-7.75 (3H, m), 7.39 (1 H, S), 7.20 (1 H, d, J =7.7 Hz), 6.87-7.00 (3H, m), 7.25 91H, d, J = 10.7 Hz), 4.10-4.15 (1 H, m), 3.89 (1 H, dd, J = 10 y 4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.66 (1 H, dd, J = 11.3 y 2.5 Hz), 3.54- 3.61 (1 H, m), 3.49-3.52 (1 H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 2.66-2.81 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.85-1.93 (2H, m).
Método V, etapa 2 A una solución de V3 (1 g, R = R2 = H) en EtOH (30 mi) se añade monohidrato de hidrazina (0.3 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de lo cual, la solución se calienta a 100 C con calentamiento mW durante 5 minutos. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra en vacío y el producto crudo de V4 (R1 = R2 = H) se aisla.
LCEM: 368 observado (M+ +1 ).
Método V, etapa 3 Amina V4 se disuelve en MeCN/THF (10 mg/1 mi, 3/1 ). A esta solución a continuación se agrega polímero enlazado a EDC (3 equiv.), HOBT (1.5 equiv) y RCO2H (1.5 equiv, solución 1 M en DMF) a continuación se añade. La suspensión a continuación se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de lo cual el polímero unido isocianato (57 mg) y polímero unido a trisamina (42 mg) y se agrega MeCN adicional (0.5 mi). Además, la mezcla se agita durante 24 horas. La resina a continuación se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío para producir una genoteca de amidas V5 (R1 = R2 = H).
Método W W1 (50 mg, R1 = R2 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método V, en CH2CI2 seco se trata con EtaN y W2 (1.5 equiv, n = 1). Se agita hasta que ningún material de inicio quede. Un tratamiento acuoso entonces produce una mezcla cruda. Esta mezcla cruda, a continuación, se disuelve en THF seco y NaOMe (2 equiv) se añade. La mezcla resultante se agita además hasta que el análisis sugiera que no hay intermedio no ciclizado. Luego se remueve el volátil y el residuo se divide en CH2CI2 y agua. Luego se remueve CH2CI2 y el residuo se purifica para producir el producto deseado W3 (R1 = R2 = H, n = 1) como su formiato.
LCEM: 436.2 observado (M+ +1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz, d): 7.76 (1 H, S), 7.42 (1 H, bs), 7.21 (1 H1 d, J = 7.4 Hz), 6.91-6.99 (3H, m), 4.08 (1 H, d, J = 1 1.7 Hz), 3.83 (3H, S), 3.37-3.69 (7H, m), 3.16-3.22 (1 H, m), 2.64- 2.80 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.30 (3H, s), 2.02-2.10 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m).
Amina X1 (50 mg, R1 = R2 = H), que se sintetiza siguiendo un procedimiento similar al descrito para el método V. Ácido aril borónico (30 mg, Ar = fenilo) y Cu (OAc)2 (15 mg) se mezcla con CH2CI2 (1 mi). Et3N (0.1 mi) se agrega, a continuación, y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla, a continuación, se filtra a través de celite y después de la eliminación de todos los volátiles, el residuo resultante se purifica por HPLC para producir X2 (R1 = R2 = H, Ar = fenilo) como la sal TFA.
LCEM: 444 observado (M+ + 1 ). 1H RMN (CD3OD8 400 MHz, d): 9.18 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.32 (2H, m), 7.22 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.65 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 4.56 (1 H, d, J = 1 1.0 Hz), 4.0-4.02 (1 H, m), 3.96 (3H, s), 3.76-3 85 (2H, m), 3.47-3.64 (3H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.85- 2.05 (2H, m).
Método Y Método Y, etapa 1 Cloruro de oxalilo (6.79 mmol) se disuelve en CH2CI2 (15 mi) y se enfría a -78C. DMSO (530 mg) entonces se agrega a la solución. Después que la mezcla se agita por otros 30 minutos, una suspensión de Y1 (1 g, R1 = R2 = R3 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método U, en CH2CI2 (10 mi) a continuación se añade. La mezcla resultante entonces se deja agitar a esta temperatura durante una hora y media antes que se añada Et3N (690 mg). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Este intermedio aldehido Y2 (R = R2 = R3 = H) no se purifica adicionalmente.
Método Y, etapa 2 A la solución obtenida antes (2 mi) se añade HNR4R5 (2 equiv. R4 = R5 = Et) y porohidruro de triacetilo en exceso. La mezcla se agita a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Después de lo cual, la mezcla se diluye con CH2CI2 y la capa orgánica a continuación se lava con NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se recolecta y se evapora a sequedad. El residuo se purifica después a través de HPLC de fase inversa para producir el producto deseado Y3 (R = R2 = R3 = H, R4 = R5 = Et) como su formiato.
LCEM: 424 observado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz, d): 7.84 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.91 -6.97 (3H, m), 4.32 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.65 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.43-3 52 (2H, m), 3.14-3.20 (1 H, m), 2.93-2.98 (1 H, m), 2.63-2.86 (7H, m), 2.31 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.15 (6H, t, J = 6.8 Hz).
Método Z A una solución de aldehido Z1 (20 mg, R1 = R2 = R3 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método Y, en THF anhidro se agrega R M (R4M = 4-CI-bromuro de fenilmagnesio) (0.3 mi, solución 1 M en THF) a -20 C. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se templa. Luego se agrega EtOAc y H20. La capa de EtOAc se lava y seca adicionalmente en Na2SO4. Después de la eliminación de EtOAc, el residuo se purifica por TLC preparativa para producir Z2 (R = R2 = R3 = H, R4 = 4-CI-fenilo) como dos diasterómeros.
LCEM: 479.3 observado (M Método Aa A una mezcla de Aa1 (20 mg, R1 = R2 = H, R3 = 3,4,5-trifluoroíenilo), que se obtiene a través del método R, y N-yodosuccinimida (2 equiv) se añade CF3SO3H (0.5 mi) a 0 C. La mezcla se agita a esta temperatura durante 10 minutos. Luego se vierte la mezcla en solución Na2S203 helada. EtOAc se agrega para extraer el producto. Después de la purificación, Aa2 (R1 = R2 = H, R3 = 3,4,5-trifluorofenilo) se obtiene.
LCEM: 595 observado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz, d): 8.00 (1 H, br), 7.74 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 6.92-7.01 (4H, m). 4.26 (1 H, m), 4.08 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.07-3.16 (2H, m), 2.55 (2H, m). 2.39 (3H, s), 1.88 (2H, m).
Método Ab A una solución de Ab1 (R1 = R2 = H, R3 = 3,4,5-trifluorofenilo) (45 mg, 0.096 mmol), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método R, en 1.5 mi de MeOH se añade C/Pd(OH)2 (10%, 50 mg), 2 gotas de agua y se agita en H2 (1 atmósfera) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtrado a través de celite y el celite se lavado con MeOH (5 mi X3). Se combina todo el filtrado y se remueve el solvente para producir Ab2 (R1 = R2 = H, R3 = 3,4,5-trifluorofenilo, 25 mg, 56% de rendimiento).
EM (M+H) = 471.5; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.53 a 1.60 (m, 1 H), 1.65 a 1.79 (m, 2H), 1.87 a 1.95 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.78 a 2.84 (m, 1 H), 2.87 a 2.94 (m, 2H), 2.98 a 3.03 (m, 1 H), 3.28 a 3.33 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.84 a 3.88 (m, 1 H), 4.02 a 4.06 (m, 1 H), 4.15 a 4.17 (m, 1 H), 6.85 a 6.93 (m, 4H), 7.14 a 7.17 (d, J=8.23Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H).
Método Ac, etapa 1 Ac2 (R1 = R2 = R3 = H) se prepara a partir de Ac1 usando condiciones análogas descritas en el método R.
Método Ac, etapa 2 Sulfonato de trifluorometano trimetilsililo (2.37 mi) se agrega lentamente a una solución agitada de Ac2 (3.9 g, R = R2 = R3 = H) y TEA (1.83 mi) en 9.5 mi de DCE anhidro a -30°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos después de la eliminación del baño de hielo seco, y a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se templa con mezcla de hielo y bicarbonato de sodio acuoso y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtrado y evapora. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice con hexano y EtOAc para dar 2.5 g (66% de rendimiento) de Ac3 (R = R2 = R3 = H).
LCEM: 607.33 observado (M + 1).
Método Ac, etapa 3 Cloruro de acetilo (28 mi) se añade a gotas a metanol (400 mi) en un baño de hielo a 0°C. Entonces, una solución de Ac3 (4.3 g, R1 = R2 = R3 = H) en 100 mi de MeOH se agrega lentamente en 0°C. Al término de la adición, el baño de hielo se remueve y la solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutraliza con el carbonato de sodio acuoso a pH 7 en un baño de hielo, se concentra en vacio. El residuo resultante se disuelve en DCM y se trabaja. La fase orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice con DCM y MeOH que contiene 0.5% NH4OH para dar 2.37 g (91 % de rendimiento) de Ac4 (R1 = R2 = R3 = H).
LCEM: 369.2 observado (M + 1).
Método Ac, etapa 4 DMSO anhidro (0.3 mi) en 3 mi de DCM anhidro se agregan a gotas a una solución de cloruro de oxalilo (0 22 mi) en 16 mi de DCM anhidro a -78°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a -78°C y una solución de Ac4 (4.7 g, R = R2 = R3 = H) en 3 mi de DCM anhidro se agrega a gotas. Después de la agitación durante 1.5 horas, TEA (1.2 mi) se añade a -78°C. La mezcla de reacción se agita 30 minutos a -78°C, se agita por 30 minutos adicionales después de la remoción del baño de hielo seco, se templa diluyendo con 15 mi de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro para dar 765.3 mg de Ac5 (R1 = R2 = R3 = H) que se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación.
Método Ac, etapa 5 Una solución de 0.5 M de R M (R4M = bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio) en THF se agrega a gotas a una suspensión vigorosamente agitada de Ac5 (765.3 mg, R1 = R2 = R3 = H) en 2 mi de THF anhidro a -40°C. La mezcla de reacción se agita a - 40°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se templa sobre cloruro de amonio saturado acuoso y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El residuo resultante se purifica en una columna de gel de sílice instantánea con DCM y MeOH que contiene 0.5% NH4OH para dar 210 mg (21%) de una mezcla de 4 diastereómeros de Ac6 (R1 = R2 = R3 = H, R4 = 3,5-difluorofenilo). Diasteriómeros puros se obtienen por separación quiral usando una columna quiral Phenomenex Lux cellulose- con Hexanos y 2-Propanol para dar 1.9 mg de Diasteriómero 1 ; 9.4 mg de Diasteriómero 2; 6.7 mg de Diasteriómero 3 y 1.3 mg de Diasteriómero 4.
LCEM: 481 observado (M + 1).
A 0°C, al alcohol Af1 (1.46 g, 3.96 mmol, R = R2 = R3 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método U, en DCM (100 mi) se añade Et3N (0.803 g, 1.1 mi, 7.93 mmol, 2.0 equiv.) y MsCI (0.817 g, 0.55 mi, 7.13 mmol, 1.8 equiv.) respectivamente, la mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante una hora, y EM muestra la finalización de la reacción. Se templa con agua, la capa acuosa se separa y extrae con DCM, y las capas combinadas orgánicas se lavan con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtrada y se evapora para generar Af2 (1.65 g, 3.70 mmol, 93%, R = R2 = R3 = H). 1H RMN (CDCIa) d: 8.00 (s, 1H); 7.42 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.99-6.95 (m, 3H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.28-4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.69-3.46 (m, 1H), 3.46-3,38 (m, 1 H), 3.26-3.18 (m, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.84-2.62 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1 .82 (m, 2H) Electro-rociado EM: Obs. (M+ H]: 447.2.
Af2 (0.226 g, 0.50 mmol, R1 = R2 = R3 = H), Kl (0.252 g, 1.52 mmol, 3.0 equiv.) y NaS02CH3 (0.155 g, 1.52 mmol, 3.0 equiv.) en DMF (5 mi) se calienta a 120°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, se templa con agua y se extrae con DCM. Las capas combinadas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan. La mezcla de reacción cruda se purifica con cromatografía de columna (Eluyente: CH3OH/EtOAc = 0%-25%) para dar Af3 (0.060 g, 0.14 mmol, 29% de rendimiento, R1 = R2 = R3 = H). 1H RMN (CDCI3) d: 7.70 (s, 1 H); 7.40 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.98-6.90 (m, 3H), 4.35 (d, J = 1 1.6 Hz, 1 H), 3.90-3.96 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.84-3,76 (m, 1 H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 4.4, 1 1.6 Hz, 1 H), 3.22-3.12 ( m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H). Electro-rociado EM: Obs. [M+ H]: 431.2.
Método Aq Ag1 (1 .42 g, 3.18 mmol, R1 = R2 = R3 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método Af y Bu4NCN (1.280 g, 4.77 mmol, 1.5 Equiv) en tolueno (100 mi) se agita a 80°C durante 1 hora, después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. La mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía de columna (eluyente. CH3OH/EtOAc = 0% a 20%) y Ag2 (0.832 g, 2.20 mmol, 69% de rendimiento, R1 = R2 = R3 = H) se obtiene 1H RMN (CDCI3) d: 7.66 (s, 1 H)¡ 7.38 (s, 1 H). 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.98-6.86 (m, 3H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 20, 12.0 Hz, 1 H), 3.64-3.58 (m, 1 H), 3.52-3.40 (m, 1 H), 3.22-3.1.4 (m, 1 H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H). Electro-rociado EM: Obs. [M+ H] 378.2 Ag2 (0.489 g, 1.30 mmol, R1 = R2 = R3 = H) se agita en HCI concentrado (15 mi) bajo reflujo durante la noche, y solvente se remueve al vacio. A la mezcla de reacción cruda en CH3OH (20 mi) se añadió SOCI2 (0.309 g, 0.19 mi, 2.60 mmol, 2 0 Equiv.) lentamente, luego se agita a 50°C hasta que concluya la reacción. El solvente se remueve bajo vacio para dar Ag3 (R1 = R2 = R3 = H).
H RMN (CDCI3) d: 7.74 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.98-6.84 (m, 3H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3 60 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 3.18-3.04 (m, 1 H), 2.84-2.60 (m, 4H), 2.30 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H). Electro-rociado EM: Obs. [M+ H] 41 1.2.
A -78°C a Ag3 (0.292 g, 0.1 mmol, 1.0 equiv, R = R2 = R3 = H) en THF (10 mi) se añade LiHMDS (1 .1 mi, 1.1 mmol, 1.5 equiv) lentamente, se agita a esta temperatura durante 30 minutos, entonces R4I (0.152 g, 67 ul, 1 .07 mmol, 1.5 equiv., R4 = Me) en THF (1 mi) se añade. La reacción se calienta a temperatura ambiente lentamente y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templa con agua, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante cromatografía en columna (eluyente: CH3OH/EtOAc = 0% a 20%) y Ag4 (0.173 g, 0.41 mmol, 57% de rendimiento, R = R2 = R3 = H, R4 - Me) se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros. Los datos de RMN se representan por el isómero principal. 1H RMN (CDCI3) d: 7.67 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 8 0 Hz, 1 H), 6.98-6.82 (m, 6H), 4.25 (dd, J = 1.2, 1 1.2 Hz, H), 4.18-4.02 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 1 H), 3.48-3.38 (m, 1 H), 3.32-3.20 (m, 1 H), 3.16- 3.00 (m, 1 H), 2.98-2.82 (m, 1 H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) 1 .90-1.76 (m, 2H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H). Electro-rociado EM: Obs. [M+ H] 425.2.
Método Ah A Ah1 (0.268 g, 0.65 mmol, R1 = R2 = R3 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método Ag, en THF (20 mi) se añade R4M (R4M = MeMgBr, 3.0 M en Et20, 0.65 mi, 1.96 mmol, 3.0 equiv.) se añade a temperatura ambiente, una vez que TLC muestra la finalización de la reacción, se templa con NH4CI saturado y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 saturado, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan. La mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía de columna (eluyente: CH3OH/EtOAc = 0% a 20%) y Ah2 (0.050 g, 19% de rendimiento, R1 = R2 = R3 = H, R4 = Me) se obtiene. 1H RMN (CDCI3) d: 7.68 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.98-6.88 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 1.6, 1 1.2 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 1 H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.94-1.78 (m, 2H), 178-162 (m, 1 H), 130 (s, 6H). Electro-rociado EM: Obs. [M + H]: 41 1.2.
La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 4.5 horas, Ai1 se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método Af, solvente se remueve, el residuo se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca en MgS04, se filtra y se evapora. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante cromatografía en columna (eluyente: CH3OH/EtOAc = 0% a 20%) y el bromuro Ai2 (1.03 g, 2.39 mmol, 57% de rendimiento, R1 = R2 = R3 = H) se obtiene.
H RMN (CDCI3) d 7.74 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 7 6 Hz, 1 H), 6.98-6.90 (m, 3H), 4.45 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 1 H), 3.60 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.50- 3.42 (m, 3H), 3.22-3.16 (m, 1 H), 2.84-2.64 (m, 2h), 2.31 (s, 3H) 1.92-1 .84 (m, 2H) Electro-rociado EM. Obs. [M+ H) 433.2 Método Aj A -78°C, a (COCI)2 (0.243 g, 0.17 mi, 1.91 mmol, 2.2 equiv) en DCM (5 mi) se añade DMSO (0.150 g, 0.14 mi, 1.91 mmol, 2.2 equiv)) lentamente, y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Seguido por la adición de alcohol Aj1 (0.332 g, 0.87 mmol, R1 = ciclopropilo), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método R, en DCM (10 mi), la mezcla de reacción se agita a -78°C durante 2 horas y se templa con Et3N. Se calienta a temperatura ambiente, se diluye con DCM, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. El aldehido Aj2 obtenido se utiliza para la siguiente etapa sin ninguna purificación.
A -78°C, a la suspensión de CeCI3 (0.643 g, 2.61 mmol, 3.0 equiv) en THF (10 mi) se añade el reactivo de Grignard (R M = 4-F-bromuro de magnesio fenilo, 2.0 M en Et20, 1.30 mi, 2.61 mmol, 3.0 equiv.) lentamente, se agita a esta temperatura durante 45 minutos seguido por adición del aldehido (0.87 mmol, 1.0 equiv.) en THF (10 mi). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente lentamente, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se enfria a OXy se templa con NH4CI saturado, se extrae con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan. La mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía de columna (eluyente: CH3OH/EtOAc = 0% a 25%), y el alcohol se obtiene una mezcla de diastereómeros Aj3 (0. 15 g, 0.24 mmol, 25% de rendimiento para dos etapas, R1 = ciclopropilo, R2 = 4-F-fenilo).
Aj4 entonces se obtiene de Aj3 vía el método R. Para Aj4: 1H RMN (CDCI3) d: 8.18 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.20 (m, 4H), 5.18 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3H), 4.04-3.96 (m, 1 H). 3.42- 3.38 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.28-1.98 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 1 H), 1.08-0.98 (m, 1 H), 0.88-0.60 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 1 H). Electro-rociado EM: Obs. [M+ H]: 473.3.
Método Ak Una solución de Ak1 (519.0 mg, 1.20 mmol, R1 = R2 = R3 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método Ag, en DMF (20.0 mi) se trata con 2.0 M de HNR4R5 en metanol (0.720 mi, 1 .44 mmol, R4 = H, R5 = Et), y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodiimida (460.1 mg, 2.40 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (324.0 mg, 2.40 mmol) seguido por la adición a gotas de ?,?-diisopropiletilamina (0.836 mi, 4.80 mmol). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluye con NaHCO3 saturado acuoso y se extrae con EtOAc (3x). Las capas combinadas orgánicas se lavan con agua (1x), salmuera (1x), se secan sobre MgSO4 y se concentran en vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (0-25% MeOH/EtOAc) y a continuación por cromatografía en fase inversa para producir Ak2 como una sal TFA (43.7 mg, 0.130 mmol, 8.6%, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = Et). 1H RMN (CD3OD 400 MHz) d 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J = 15.37 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 1 1 71 Hz, 1 H), 4.13 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.21 (m, 2H), 2.92 (m. 2H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.14 (m, 3H). LCEM: encontrado 424.2 (M+1 ).
Método Al Una solución de AI1 (300.0 mg, 0.814 mmol, R1 = R2 = R3 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método U, en tolueno (30.0 mi) se trata con R OH (136.9 mg 1.22 mmol, R4 = 4-F-fenilo), trifenilfosfina (427.1 mg, 1.62 mmol) se enfría a 0 0°C a continuación la adición de azodicarboxilato de diisopropilo (0.320 mi, 1.62 mmol) a gotas y se calienta a 60.0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (150 mi) y se lava con NaOH 1 N, agua y salmuera. La mezcla cruda se seca sobre MgS04 y se concentra ¡n vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (0-50% EtOAc/Hex) y luego por cromatografía en fase inversa para dar AI2 como una sal TFA (300.0 mg, 0.648 mmol, 79.6%, 1 = R2 = R3 = H, R4 = 4-F-fenilo). 1H RMN (CD3OD 400 MHz) d 7.59 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.09 (m, 4H), 4.62 (d, J = 10 98 Hz, 1 H), 4.31 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (m, 2H) (m+H), m/z = 462.5, encontrado 463.3.
Método AM, etapa 1 Una solución de Am1 (300.0 mg, 0.671 mmol, R1 = R2 = R3 = H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método Af, en EtOH (50 mi) se trata con R4SH (172.2 mg, 1.34 mmol, R4 = 4-F-fenilo) y KOH (56.54 mg, 1.00 mmol) en porciones y se calienta a 70.0X durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se diluye con EtOAc (150 mi) después se lava con agua y salmuera. La mezcla cruda se seca sobre MgS04 y se concentra en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (10-75% EtOAc/Hex) para producir Am2 (256.3 mg, 0.53 mmol, 79.7%, R1 = R2 = R3 = H, R4 = 4-F-fenilo). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.70 (s, 1 H), 7.41 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 4.38 (d, J = 11.71 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.19 (m, 3H), 3.01 (m, 1 H), 2.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84 (m, 2H). (m+H), m/z = 478.5, encontrado 479.3.
Método AM, etapa 2 Una solución de Am2 (251.6 mg, 0.525 mmol, R1 = R2 = R3 = H, R4 = 4-F-fenilo) en CH2CI2 (60.0 mi) se trata con ácido m-cloroperbenzoico (353.4 mg, 1.57 mmol). Después de 1 hora la mezcla de reacción se templa con una proporción de 1 : 1 de NaHC03 acuoso saturado (75 mi), Na2S203 saturado (75 mi) y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrae con CH2CI2 (3x) y luego los extractos orgánicos combinados se lavan con NaOH 1 N y salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran en vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (0-30% MeOH/EtOAc), para dar Am4 (4.3 mg, 0.0087 mmol, .6%, R = R2 = R3 = H, R4 = 4-F-fenilo): H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.70 (m, 3H), 7.26 (m, 4H), 6.94 (m, 3H), 4.59 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 3.95 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.31 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91 (m, 2H). (m+H), m/z = 494.5, encontrado 495.5. El residuo se purifica además por cromatografía de fase inversa para dar Am3 como una sal de TFA (15.8 mg, 0.03 mmol, 5.9%, R1 =R2=R3=H, R4=4-F- fenilo). 1H RMN (CD3OD 400 MHz) d 8.09 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.99 (m, 5H), 3.72(m, 2H), 3.58 (m, 1 H), 2.79 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (m, 2H). (m+H), m/z = 510 5, encontrado 511.3.
Método An Método An, etapa 1 Una solución de An1 (1.12 g, 2.97 mmol, R1 = R2 = R3 - H), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método Ag, en ?,?-dimetil acetoamida (30 mi) se trata con (Me3Si)2S (0.93 mi, 4.45 mmol) a gotas. Después de 7 horas, la mezcla de reacción se diluye con NaHC03 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (3x). Las capas combinadas orgánicas se lavan con agua (1x), salmuera (1x), se seca sobre MgSO4 y se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (0-25% MeOH/EtOAc) para dar An2 (410 mg, 0.99 mmol, 33.6%, R1 = R2 = R3 = H). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.65 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 9.52 Hz, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 4.13 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 3.47 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 1.81 (m, 2H). (m+H), m/z = 411.5, encontrado 412.4.
Método An, etapa 2 Una solución de An2 (170.0 mg, 0.413 mmol, R1 = R2 = R3 = H) en D F (10.0 mi) se trata con An3 (229.0 mg, 1.24 mmol, R4 = H, R5 = t-butilo, X = Br). Después de 1 .5 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 mi) se lava con agua y salmuera. El residuo se seca sobre MgSO4 y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en fase inversa para producir An4 como una sal de TFA (40.2 mg, 0.08 mmol, 19.7%, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = tBu). 1H RMN (CD3OD 400 MHz) d 7.52 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.18 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 3.90 (s, 4H), 3.71 (m, 3H), 3.35 (m, 6H), 3.16 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), .32 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). (m+H), m/z = 491.6, encontrado 492.3.
Método Ao Ao1 Ao2 Ao3 Método AO, etapas 1 -3 A una solución de R1M (3 equiv., 60 mmol, R1 = 3,5-difluorofenil) en THF se añade una solución de aldehido Ao2 (20 mmol) en THF a 0°C y la solución resultante se agita durante 30 minutos a 0°C y a continuación se calienta a temperatura ambiente y se agita por otros 30 minutos. Al finalizar la reacción, la mezcla de reacción se templa con NH4CI saturados, se extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se seca con MgS04, se filtra, se concentra y purifica con acetato de etilo en hexanos para producir el alcohol amino Ao3 (R1 = 3,5-difluorofenilo) con 80% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3) d 7.31-7.19 (m, 10H), 6.71 (m, 3H), 4.69 (d, H 1 , J = 6.3 Hz), 3.69 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.47 (d, 2 H, J = 13 Hz), 3.04 (m, 1 H), 2.67 (br-1 H), 1.3 (d, 3H, J = 7Hz). A una solución de alcohol amino Ao3 (R1 = 3,5-difluorofenilo) en 100 mi de metanol se agrega Pd/C (2g de 10% Pd/C) y la solución resultante se agita en hidrógeno durante 18 horas o hasta que la reacción se completa. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celite y se concentra para producir Ao4 (R1 = 3,5-difluorofenilo), que se toma directamente a la siguiente etapa sin purificación.
Método Ao, etapas 4-6 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el método R, Ao4 se transforma en Ao5 (R1 = 3,5-difluorofenilo). 1H RMN (CDCI3), 7.69 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.21 (m, 2H), 6.92 (m, 4H), 6.8 (m, 1 H), 5.9 (br-s, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.13 (m, 1H), 2.80 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.01 (d, 2H, 6.3 Hz).
Ap15 Método Ap, compuesto Ap2 A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 I equipado con un embudo de adición, bajo nitrógeno y que contiene una solución de Ap1 (302.7 g, 1.65 mol) en DMF (2.5 I) se agrega K2C03 (905.3 g, 6.55 mol) en porciones por más de 5 minutos. Entonces se añade yoduro de metilo a gotas mediante un embudo de adición por 70 minutos y a continuación la mezcla se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte lentamente en un extractor XL que contiene una mezcla de agitación de agua (7 I) y hielo (3 I). La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (1 x 6 I, 1 x 4 I), se lava con agua (1 x 4 I) y salmuera (1 x 2 I). Las capas combinadas orgánicas se seca sobre MgSO4, se filtran y se concentran en vacio para producir Ap2 (344 g, 97%) como agujas amarillas. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.80 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
Método Ap, compuesto Ap3 A una botella Parr de 2 I que contiene una mezcla de Ap2 (95 g, 0.45 mol) en MeOH (anhidro, 1.3 I) en nitrógeno se agrega (suspensión de níquel Raney en agua (15 mi) intercambiada con metanol 3 veces). La mezcla de reacción se hidrogena en un agitador Parr a 45 psi durante la noche. La reacción se satura durante 30 minutos. La capa superior de la mezcla de reacción se decanta y filtra. El residuo se diluye con DCM (1 I), se agita durante 5 minutos y la filtración resulta en Ap3 (> cuantitativo) como un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCb, 400 MHz) d 7.52 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.21 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Método Ap, compuesto Ap4 A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 I equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, entrada de nitrógeno, y que contiene una suspensión de Ap3 (252 g, 1.39 mol) en agua (3.5 I) a 0°C se agrega H2S04 (20% vol., 700 ml). Una solución de NaN02 (105.6 g, 1 .53 mol) en agua (550 ml) se añade poco a poco por más de 1 hora a 0°C a 30°C y la mezcla de reacción se agita por más de 1 hora. Posteriormente, urea (25 g, 0.417 mol) se añade a la mezcla de reacción en porciones y se agita durante 15 minutos. Después una solución de Kl (242.3 g, 1.46 mol) en agua (600 ml) se agrega a la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción a continuación se calienta a 55°C durante 1.5 horas. A continuación, acetato de etilo (4 I) se utiliza para disolver la mezcla de reacción y la solución resultante se vierte lentamente en una solución de Na2S2O5 (650 g) en agua helada (4 I) y el matraz se enjuaga con acetato de etilo (2 I) y se agita durante 15 minutos. Las capas resultantes se separan y la fase acuosa (pH ~ 3) se extrae con acetato de etilo (2 I). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 I x 2), salmuera (1 I), se seca sobre Mg2S04, se filtra y se concentra en vacio. El material crudo se purifica a través de un tapón de gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para producir Ap4 (370 g, 91%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.83 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
Método Ap, compuesto Ap5 A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 I equipado con un agitador mecánico, termómetro, entrada de nitrógeno, y que contiene una solución de Ap4 (270 g, 0.925 mol) en THF (4 I) se añade en porciones LiBH4 (60.4 g, 2.77 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se coloca en un baño de hielo y metanol (135 mi) se añade a gotas. Después que la adición se completa se quita el baño de hielo y la reacción se calienta a 65°C durante 1 hora. La reacción entonces se enfría en un baño de hielo y se vierte en una solución enfriada con hielo de NH4CI acuoso saturado (2 I) y acetato de etilo (4 I) seguido de enjuague del matraz con acetato de etilo (2 I). La solución se agita por 15 minutos, se separan las capas y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (4 I). Las capas combinadas orgánicas se lavan con agua (2 I x 2), salmuera (1 I), se secan sobre MgS04, se filtran y concentran en vacio para producir Ap5 (> cuantitativo) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.70 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 4.64 (d, 2H), 3.88 (s, 3H).
Método Ap, compuesto Ap6 A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 I equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, entrada de nitrógeno, y que contiene una solución de (COCI)2 (123.7 g, 0.975 mol) en DCM (3.5 I) a -70°C se añade una solución de DMSO (173 g, 2.215 mol) en DCM (250 mi) durante 30 minutos y se agita durante otros 30 minutos a -72°C. A continuación, un solución de Ap5 (234 g, 0.886 mol) en DCM (1 I) se agrega durante 1.5 horas a la solución de reacción manteniendo la temperatura de reacción entre -65°C y -70°C y a continuación la solución de reacción se agita por 30 minutos adicionales a -70°C. A continuación, trietilamina (363 g, 3.587 mol) se agrega durante 15 minutos y a continuación la mezcla de reacción se agita por 1 hora adicional a -65°C. Se quita el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se vierte en un extractor llenado de agua helada (3 I) y se agita durante 15 minutos. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM (2 I). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCI (1 N, 1.5 I), agua (2 I x 3), salmuera (1 I), se seca sobre MgSO4, se filtran y se secan en vacio. El material crudo se tritura con hexanos (300 mi), se filtra, se lava con hexanos (100 mi x 2) y se seca al vacio para producir Ap6 (212.7 g, 92%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.93 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 3.94 (s, 3H).
Método Ap, compuesto Ap8 A una solución a temperatura ambiente de Ap7 (50.0 g, 0.152 mol) y Ap6 (37.7 g, 0.144 mol) en THF/EtOH (350 ml/105 mi) y en nitrógeno se agrega L¡OH*H2O (14.6 g, 0.349 mol). Después de 24 horas, la reacción se diluye con agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas combinadas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran en vacio. El material crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos para producir un aceite amarillo. El aceite amarillo entonces se disuelve en hexanos calientes y se enfría gradualmente a temperatura ambiente y se coloca entonces en un baño de hielo. El sólido resultante se filtra y se lava con hexanos fríos para producir Ap8 (23.97 g, 38%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 7.76 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
Método Ap, compuesto Ap9 A un matraz de fondo redondo equipado con un embudo de adición y entrada de nitrógeno y que contiene una solución a 10°C de Ap8 (23.97 g, 0.054 mol) en DCM (96 mi) se añade ácido trifluoroacético (48 mi) a gotas durante 45 minutos. Después que la adición se completa, se retira el baño frío. Después de 3 horas, la reacción se concentra en vacío y se seca al vacio para producir Ap9 (20.94 g, > 100%) como un sólido blancuzco.
H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.79 (t, 2H), 6.81 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.05 (m, 2H); EM (LCEM, M+1 ) 381 .0.
Método Ap, compuesto Ap 1 A una solución a temperatura ambiente de Ap9 (20.94 g, 0.055 mol), Ap10 (10.52 g, 0.055 mol, R1 = R3 = H, R2 = 3,4-5-trifluorofenil), y HOBT (11.16 g, 0.082 mol) en DMF (149 mi) y bajo nitrógeno se agrega diisopropiletilamina (58 mi, 0.33 mol) seguido de EDCI*HCI (19.51 g, 0.10 mol). Después de 16 horas, la reacción se diluye con acetato de etilo (1 I), se lava con NaHC03 saturado acuoso (2 x 300 mi), agua (2 x 200 mi) y salmuera, (1 x 100 mi). La capa orgánica entonces se seca sobre Na2S04, se concentra en vacío y se seca al vacío para producir Ap crudo (R1 = R3 = H, R2 = 3,4-5-trifluorofenilo) como un aceite de naranja.
EM (LCEM, M + 1 ) 554.0.
Método Ap, compuesto Ap12 A una solución a temperatura ambiente de Ap1 1 crudo (35.58 g, R1 = R3 = H, R2 = 3,4-5-trifluorofenilo) en DMF (225 mi) y en nitrógeno se agrega t-BuOK (8.8 g) en dos porciones. Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se vierte sobre salmuera helada y a continuación se extrae con acetato de etilo. Las capas combinadas orgánicas se secan sobre Na2SO4 y se concentra en vacío. El material crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/metanol/hexanos para dar el compuesto Ap12 (R1 = R3 = H, R2 = 3,4-5-trifluorofenilo). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.78 (m, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.79 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.68 (t, 1 H), 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.78 (m, 2H), 1.81 (m, 2H); EM (LCEM. M+1) 518.2.
Método Ap, compuesto Ap13 El compuesto Ap13 (R1 = R3 = H, R2 = 3,4,5-triflurofenilo) se sintetiza usando un método similar al método R, etapa 2.
H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.82 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 6.93 (t, 2H), 6.80 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.13 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.81 (m, 2H), 1.86 (m, 2H); EM (LCEM, M+1) 533.2.
Método Ap, compuesto Ap2:Ap14 El compuesto Ap14 se sintetiza usando el método similar al método R, etapa 3. El compuesto Ap14 purificado (R1 = R3 = H, R2 = 3,4,5-trifluorofenilo) entonces se resuelve vía SFC usando una columna OD-H.
H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.73 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.98 (t, 2H), 6 76 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); EM (LCEM, M+1 ) 515.0.
Método Ap, compuesto Ap15 A un vial de microondas bajo nitrógeno se agrega compuesto Ap14 (R1 = R3 = H, R2 = 3,4-5-trifluorofenilo, 0.250 g, 0.486 mmol), Pd(PPh3)4 (0.056 g, 0.0486 mmol), R4Bpin (R Bpin = éster pinacol del ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-borónico, 0.303 g, 1.46 mmol), Na2C03 (0.155 g, 1.46 mmol) en agua (1.5 mi) y acetonitrilo (3.5 mi). Esta mezcla entonces se calienta en el microondas a 130°C durante 30 minutos en alta absorción. La mezcla resultante luego se vierte en salmuera helada, y a continuación se extrae con acetato de etilo. Las capas combinadas orgánicas se secan sobre Na2S04 y se concentra ¡n vacuo. El material crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice con metanol/hidróxido de amonio/DCM y MeOH/CHC para producir el compuesto Ap15 (R1 = R3 = H, R2 = 3,4-5-trífiuorofenilo, R4 = 4-(1-metil-1 H-pirazol), 0.109 g, 48%) como un sólido amarillo.
H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 7.86 (d. 2H), 7.51 (m, 2H), 6.99 (t. 3H), 6.91 (s, 1 H), 4.26 (t, 1 H), 4 03 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3 2H), 2.86 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 1.86 (m, 2H); EM (LCEM, M+1 ) 469.3.
Método Aq (R1 = R3 = R4 = H, R2 = 3,4-5-trifiuorofenilo, R5 = Me) Método Aq, etapa 1 Una mezcla de compuesto Aq1 (7 g), propanopóxido (16 mi) y ZrCI4 (0.27 g) se agita a temperatura ambiente durante la noche antes de filtrarse a través de celite. Se retira el solvente y el residuo crudo se purifica por cromatografía de columna con EtOAc/hexanos para producir el compuesto Aq2 (6 g).
Método Aq, etapa 2 NEt3 (5.2 mi) se añade a Aq2 (6.77 g) en DCM (150 mi) seguido con la adición de cloruro de 3,3-dimetil propenoilo (2.5 mi) a 0°C. La reacción se templa en 2 horas con adición de solución de NaHC03. La capa acuosa se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra para dar el producto crudo que se purifica por cromatografía de columna eluyendo con EtOAc/hexanos para producir el compuesto Aq3 (4.3 g).
Método Aq, etapa 3 MeCHCICC^CI (0.26 mi) se agrega a una solución de compuesto Aq3 (2.1 g) en MeOH (15 mi) a temperatura ambiente. La reacción se trabajada en 3 horas al remover el solvente. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexanos para producir diol (1.0 g). El diol (3.5 g) en THF (100 mi) se trata con N-hidroxiftalimida (2.6 g), 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipepiridína (5.33 g) y PBu3 (5.1 mi) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a 80°C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el sólido se filtra a través de celite. El residuo se filtra en EtOAc y se trata con solución de NaHC03. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra para dar el producto crudo que se purifica por cromatografía de columna eluyendo con EtOAc/hexanos para producir el compuesto Aq4 (3.0 g).
Método Aq, etapa 4 El compuesto Aq4 (3.0 g) en MeOH/DCM (60 mi, 1/1 ) se trata con NH2NH2.XH2O (1.07 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 2 horas antes de diluirse con DCM y solución de NaHC03. La capa acuosa se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra para dar el producto crudo se purifica por cromatografía de columna eluyendo con EtOAc/hexanos para obtener oxiamina (1.6 g). La oxiamina se disuelve en EtOH (100 mi) y se añade a P2O5 (13.1 g). La mezcla resultante se remueve a 80°C durante la noche antes de que se enfríe y concentre a 20 mi. El residuo se diluye con solución de EtOAc y NaOH (10%). La capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, y se concentra para dar el producto crudo que se purifica por cromatografía de columna eluyendo con EtOAc/hexanos para producir el compuesto Aq5 (1.5 g).
Método Aq, etapa 5 Compuesto Aq5 (1.9 g) en MeOH/DCM (150 mi, 2/3) se ozoniza a -78°C durante 1 hora. Después de purgar con exceso de 03 con O2, Me2S (3.3 mi) se agrega para templar la reacción. Se quita el solvente. El residuo se diluye con solución EtOAc y NaCI (10%). La capa acuosa se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra para dar el producto crudo que se purifica por cromatografía de columna con EtOAc/hexanos para producir el compuesto Aq6 (0.9 g).
Método Aq, etapa 6 Compuesto Aq6 (0.46 g) en CICH2CH2CI/MeCN (20 mi, 1/1) se trata con PPh3.HBr (0.73 g) y se calienta durante 5 horas antes de retirar el solvente. El residuo se toma en THF/DMF (27.5 mi, 10/1) y 3-metox¡-4-(1-(4-metilinidazolil)) benzaldehido (0.29 g) se añade. La mezcla se enfría a 0°C y LHMDS (4.5 mi, 1.0 m en THF) se añade a gotas. La mezcla se agita 0°C durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que NH4CI se agregue para templar la reacción. El residuo se diluye con EtOAc. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra para dar el producto crudo que se purifica por cromatografía de columna eluyendo con EtOAc/hexanos para producir el compuesto Aq7 (0.13 g).
Método Ar TFA (7.9 ul) se añade a temperatura ambiente a una solución de compuesto Ar1 (40 mg, R1 = R3 = H, R2 = 3,4,5-trifluorofenilo), que se sintetiza siguiendo el procedimiento similar al descrito para el método R y compuesto Ar2 (43.7 ul) en THF (1 .2 mi). La mezcla se agita durante la noche antes de retirar el solvente. El residuo se purifica con HPLC de fase inversa Gilson para dar el producto Ar3 (38 mg, R1 = R3 = H, R2 = 3,4,5-trifluorofenilo), LCEM (M + H) = 602.3.
Los compuestos (253-394) en el siguiente cuadro se sintetizan por los siguientes procedimientos similares a los indicados en la columna "Método de síntesis". 20 210 213 214 216 219 222 20 229 230 232 Ensayo Reacción de secretasa y análisis ?ß en células completas: Células HEK293 sobreexpresan APP con mutaciones suecas y londinenses se tratan con los compuestos específicos durante 5 horas a 37°C en 100 mi de medio DMEM que contiene 10% de suero bovino fetal. Al final de la incubación, ?ß total, ?ß40 y ?ß42 se miden usando ¡nmunoensayos intercalados basados en electroluminiscencia (ELC). ?ß total se determina usando un par de anticuerpos TAG-W02 y biotina-4G8, ?ß40 se identifica con pares de anticuerpo TAG-G2-10 y biotina-4G8, mientras ?ß42 se identifica con TAG-G2-1 1 y biotina-4G8. La señal de ECL se mide usando un formador de imagen Sector 2400 (Meso Scale Discovery).
Análisis EM del perfil ?ß: perfil ?ß en medio condicionado se determina usando espectrometría de masa de desorción/ionización láser incrementada superficial (SELDI). Medio condicionado se incuba con arreglo PS20 ProteinChip recubierto con anticuerpo W02. Espectros de masa de ?ß capturados en el arreglo se leen en lector SELDI ProteinChip (Bio-Rad) de acuerdo con las instrucciones de fabricación.
Análisis ?ß CSF: ?ß en CSF de rata se determina usando tecnología de MSD como se describe anteriormente. ?ß40 se mide usando par de anticuerpos Tag-G2-10 y biotin-4G8, mientras ?ß42 se mide usando Tag-anti ?ß42 (Meso Scale Discovery) y biotin-4G8. La señal de ECL se mide usando formador de imagen Sector 2400 (Meso Scale Discovery) Análisis espectrométrico de masa de desorción/ionización láser asistido de matriz (MALDI EM) de ?ß se realiza en un espectrómetro de masa STR Voyager-DE (ABI, Framingham, MA). El instrumento se equipa con un láser de nitrógeno pulsado (337 nm). Espectros de masa se adquieren en el modo lineal con un voltaje de aceleración de 20 kV. Cada espectro presentado en este trabajo representa un promedio de 256 disparos láser. Para preparar la solución de muestra-matriz, 1 µ? de muestra ?ß inmunoprecipitado se mezcla con 3 µ? de solución saturada de ácido a-ciano-4-hidroxicinámico en 0.1 % de TFA/acetonitrilo. La solución muestra-matriz después se aplica a la placa de muestra y se seca a temperatura ambiente antes del análisis espectrométrico de masa. Todos los espectros se calibran externamente con una mezcla de insulina de bovino y ACTH (sujetador 18-39).
Ciertos compuestos de la invención tienen un IC50 de Ab42 dentro del intervalo de aproximadamente 1 1.4 nM a aproximadamente 20,000 n .
Ciertos compuestos de la invención tienen un IC50 de Ab42 dentro del intervalo de aproximadamente 1 1.4 nM a aproximadamente 97 nM.
Ciertos compuestos de la invención tienen una relación Abtotal/Ab42 dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 1222.
Ciertos compuestos de la invención tienen una relación Abtotal/Ab42 dentro del intervalo de aproximadamente 205 a 602.
Aunque la presente invención se ha descrito junto con las modalidades especificas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones serán aparentes para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Todas las alternativas, modificaciones y variaciones se destinan a caer dentro de la esencia y alcance de la presente invención.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos de Q1 1 , R4, 12, U2, W3, X2, Y3, Z2, Aa2, Ab2, Ac6, Af3, Ag4, Ah2, Ai2, Aj4, Ak2, AI2, Am3, Am4, An4, Ao5, Ap15, Aq7, Ar3, 201-203, 206-215, 220-222, 226-227, 229, 231 , 233 y 245-394, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2 - La sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1.
3.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
4 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de uno o más fármacos farmacéuticamente activos diferentes seleccionados del grupo que consta de: (a) fármacos útiles para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, (b) fármacos útiles para inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteina amiloide beta) en, sobre o alrededor de tejido neurológico, (c) fármacos útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas, y (d) fármacos útiles para inhibir gamma-secretasa.
5 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de BACE.
6.- Una composición farmacéutica: (1 ) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, o (2) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de uno o más fármacos farmacéuticamente activos diferentes seleccionados del grupo que consta de: (a) fármacos útiles para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, (b) fármacos útiles para inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteina amiloide beta) en, sobre o alrededor de tejido neurológico, (c) fármacos útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas, y (d) fármacos útiles para inhibir gamma-secretasa, o (3) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de BACE, (4) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de colinesterasa, o (5) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de BACE; antagonistas muscarínicos; inhibidores de colinesterasa; inhibidores de gamma secretasa, moduladores de gamma secretasa; inhibidores de reductasa HMG-CoA, agentes anti-inflamatorios no esferoidales; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato; anticuerpos anti-amiloide; vitamina E; agonistas del receptor acetilcolina nicotínico; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; un antibiótico, secretagogos de hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de agregación de amiloide; inhibidores de sintasa quinasa beta glicógeno; promotores de actividad de alfa secretasa; inhibidores de PDE-10 e inhibidores de absorción de colesterol o (6) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de clorhidrato de donepezilo.
7.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde el medicamento se adapta para ser opcionalmente administrable con un inhibidor de BACE.
8.- El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la fabricación de un medicamento para: (1) el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde el medicamento se adapta para ser administrable con uno o más de ingredientes activos farmacéuticamente seleccionados del grupo que consta de: inhibidores de BACE; antagonistas muscarínicos; inhibidores de colinesterasa; inhibidores de gamma secretasa, moduladores de gamma secretasa; inhibidores de reductasa HMG-CoA, agentes anti-inflamatorios no esteroidales; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato; anticuerpos anti-amiloide; vitamina E; agonistas del receptor acetilcolina nicotínico; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; un antibiótico, secretagogos de hormona de crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de agregación de amiloide; inhibidores de sintasa quinasa beta glicógeno; promotores de actividad de alfa secretasa; inhibidores de PDE-10 e inhibidores de absorción de colesterol o (2) tratamiento de síndrome de Down; o (3) tratamiento de deterioro cognitivo medio; o (4) tratamiento de glaucoma; o (5) tratamiento de angiopatia amiloide cerebral; o (6) tratamiento de apoplejía; o (7) tratamiento de demencia; o (8) tratamiento de microgliosis; o (9) tratamiento de inflamación de cerebro; o (10) tratamiento de la pérdida de la función olfatoria; o (1 1) tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en donde el medicamento se adapta para ser administrable con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consta de inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa; o (12) modulación de actividad de gamma secretasa; o (13) inhibición de la deposición de proteína beta amiloide; o (14) tratamiento de una o más enfermedades neurodegenerativas.
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