JP2008507538A - 置換アミドβセクレターゼインヒビター - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の新規化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示されており、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、本明細書中で定義したとおりである。式（Ｉ）の化合物を含有住め医薬組成物もまた、開示されている。認知症または神経変性疾患を治療する方法もまた開示されており、該方法は、このような治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物との組み合わせを投与する工程を包含する：式（Ｉ）のもの以外のβ−セクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、非ステロイド抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼインヒビターおよび抗−アミロイド抗体。

Description

（発明の分野）
本発明は、置換アミドβセクレターゼインヒビター、該化合物を含有する医薬組成物、循環器病、認知症および神経変性疾患、ヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原生動物酵素のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。

（背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性の神経変性疾患であり、これは、最終的に、致命的である。疾患の進行は、記憶、推理、見当識および判断に関連した認知機能が徐々に喪失されることを伴う。この疾患が進行するにつれて、錯乱、憂鬱および攻撃を含めた挙動の変化もまた、顕れる。認知および挙動の機能障害は、海馬および大脳皮質における神経細胞機能の変化および神経細胞の喪失が原因であると考えられている。現在利用できるＡＤの治療は、対症的であり、それらは、認知および挙動障害を改善するものの、疾患の進行を阻止しない。従って、ＡＤの治療には、疾患の進行を停止するという現在対処されていない医学的な要求がある。

ＡＤの病理学的に顕著な特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）の堆積および細胞内神経原線維変化（これは、異常なリン酸化タンパク質ｔａｕから構成される）である。ＡＤに罹った人は、記憶および認知に重要であることが知られている脳の領域にて、特徴的なＡβの堆積を示す。Ａβは、認知および挙動の衰退に関連した神経細胞の喪失および機能障害の基本的な原因物質であると考えられている。アミロイドプラークは、主に、４０〜４２個のアミノ酸残基から構成されるＡβペプチドからなり、これらは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングから誘導される。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性により処理される。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端に対応する位置にて、β−セクレターゼにより、または、Ｃ−末端にて、γ−セクレターゼ活性により、ＡＰＰの開裂から生じる。ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性により開裂され、その結果、溶解性ＡＰＰとして知られている分泌された非アミロイド形成断片が生じる。

ＢＡＣＥ−１として知られているアスパルチルプロテアーゼは、ＡβのＮ−末端に対応する位置でのＡＰＰの開裂の原因となるβ−セクレターゼ活性として、同定されている。

蓄積された生化学的および遺伝的な証拠により、ＡＤの病因論におけるＡβの中心的な役割が裏付けられている。例えば、Ａβは、インビトロで、また、齧歯類の脳に注射したとき、神経細胞に毒性であることが明らかとなっている。さらに、早期発症型ＡＤにおける遺伝形態は、ＡＰＰの明確な突然変異またはプレセニリンが存在していることが知られている。

置換アミンＢＡＣＥ−１インヒビターは、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６で開示されている。（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−複素環）エチル部分を含むレニンインヒビターは、特許文献７で開示されている。特許文献８は、４個の疎水性部分から構成される機能的に記述されたＢＡＣＥインヒビターだけでなく、複素環またはヘテロアリール部分を好ましくは含む一連の化合物を開示している。
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（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉを有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで、Ｒ^１は、

である；
Ｒ^２は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである；
Ｒ^３は、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンまたはシクロアルキレンである；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである；
Ｒ^５およびＲ^７は、１個〜４個の部分であり、各部分は、別個に、水素、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ^５およびＲ^７が、−ＯＨ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシであるとき、Ｒ^５およびＲ^７は、環窒素に隣接した環炭素に結合されない；
Ｒ^６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^８または−ＣＮである；但し、Ｙが＝Ｏであるとき、Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^８または−ＣＮではあり得ない；
Ｒ^８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である；
Ｒ^９およびＲ^１０は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ^１１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｘは、Ｒ^３とＲ^４とを連結している結合、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキレン、−アルキレンＮＨ−、−アルキレンＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレンＮＨＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＳＯ_２−である；
Ｙは、＝Ｏまたは（Ｈ，Ｈ）である；
ｍは、０、１、２または３である；そして
ｎは、１、２または３である；
ここで、各アルキルは、必要に応じて、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される；そして
ここで、各アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリレン、シクロアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシは、必要に応じて、１個〜４個の部分で置換されており、該部分は、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ^１Ｙ^２Ｎ−、Ｙ^１Ｙ^２Ｎ−アルキル−、Ｙ^１Ｙ^２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ^１Ｙ^２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ^１Ｙ^２からなる群から選択され、ここで、Ｙ^１およびＹ^２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルおよびアラルキルからなる群から選択されが、但し、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリレンは、＝Ｏで置換できる。

式Ｉで表わされる化合物は、アルツハイマー病の予防および治療に有用なβセクレターゼインヒビターである。

別の局面では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。

別の局面では、本発明は、このような治療を必要とする患者に式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与することに関する。

さらに具体的には、本発明は、以下を包含する：循環病（例えば、高血圧症、腎不全、鬱血性心不全、またはレニンの阻害により調節される他の疾患）を治療する方法；ヒト免疫不全ウイルスを治療する方法；認知症または神経変性疾患（アルツハイマー病）を治療する方法；マラリアを治療ためにプラスメプシンＩおよびＩＩを阻害する方法；アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌を治療するためにカテプシンＤを阻害する方法；および真菌感染を治療するために、原生動物酵素（熱帯マラリア原虫）を阻害する方法。該治療方法は、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。特に、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。

別の局面では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物とコリンエステラーゼインヒビターあるいはムスカリンｍ_１アゴニストまたはｍ_２アンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を包含する。

最後の局面では、本発明は、単一パッケージ内の別個の容器にて併用する医薬組成物を含むキットに関し、ここで、一方の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの化合物を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、コリンエステラーゼインヒビターあるいはムスカリンｍ_１アゴニストまたはｍ_２アンタゴニストを含み、合わせた量は、認知症または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する有効量である。

（詳細な説明）
上記式Ｉを参照して、本発明の好ましい化合物は、以下の原子の空間的配置を備えたものである：

式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ^１は、

であり得、ここで、ｎは、２であり、そしてＲ^６およびＲ^７は、本明細書中で定義されている。

Ｒ^２は、好ましくは、アルキルであり、さらに好ましくは、メチルである。

Ｒ^３は、アリーレンまたはハロ−置換アリーレンであり、さらに好ましくは、フェニレンのまたはハロ−置換フェニレンであり、具体的には、ハロ−置換フェニレンであって、ここで、該ハロは、好ましくは、フッ化物である。

Ｒ^４は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール、置換アラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールである。

あるいは、代替例では、Ｒ^４は、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏエチル、

である。

好ましくは、Ｒ^５およびＲ^７は、別個に、シクロアルキル基で置換したアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換したアルキルである。

式Ｉの化合物の好ましい実施態様では、Ｒ^６は、アラルキル、好ましくは、

であり得る。

あるいは、代替例では、Ｒ^６は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８であるか、または、さらに好ましくは、Ｒ^６は、

である。

好ましくは、Ｘは、Ｒ^３とＲ^４とを連結している結合、Ｏ、アルキレン、−アルキル−ＮＨＳＯ_２−または−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−てある；Ｙは、Ｏであり、そしてｎは、２である。

式Ｉの化合物の特に好ましい実施態様では、
Ｒ^１は、

である；
ｎは、２である；
Ｒ^２は、アルキルである；
Ｒ^３は、フェニレンまたはハロ−置換フェニレンである；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール、置換アラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールである；
Ｒ^５およびＲ^７は、水素、シクロアルキル基で置換したアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換したアルキルである；
Ｒ^６は、アラルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８である；
Ｒ^８は、

である；
Ｘは、Ｒ^３とＲ^４とを連結している結合、Ｏ、アルキレン、−アルキル−ＮＨＳＯ_２−または−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−である；そして
Ｙは、Ｏである。

上記好ましい実施態様では、Ｒ^２は、好ましくは、メチルである；
Ｒ^３は、好ましくは、

である；
Ｒ^４は、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏエチル、

である；
Ｒ^６は、好ましくは、

である；
Ｒ^７は、好ましくは、水素である；そして
好ましくは、Ｘは、Ｒ^３とＲ^４とを連結している結合、Ｏ、アルキレニル、−アルキル−ＮＨＳＯ_２−または−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−である；
Ｙは、Ｏであり、そしてｎは、２である。

式Ｉの炭素は、全ての原子価要件が満たされる限り、１個〜３個のケイ素原子で置き換えられ得ることが注目される。

特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲を通じて、以下の定義を適用する。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。

上記に使用される場合、および本明細書全体を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。

「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。置換アルキル基には、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキレン」とは、上で定義されたアルキル基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルケニル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。

「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりであるか、あるいは隣接炭素原子上の２個の置換基は、一緒に連結でき、

を形成する。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「アリーレン」とは、上で定義されたアリール基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アリーレンの非限定的な例としては、フェニレンおよびナフチレンが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。

「ヘテロアリーレン」とは、上で定義されたヘテロアリール基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。ヘテロアリーレンの非限定的な例には、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレンおよびピリミジニレンが挙げられる。

「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例には、以下が挙げられる：

「シクロアルキレン」とは、上で定義されたシクロアルキル基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。シクロアルキレンの非限定的な例としては、シクロブチレンおよびシクロプロピレンが挙げられる。

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。

「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：

「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約４個〜約７個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクリル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリレン」とは、上で定義されたヘテロシクリル基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。ヘテロシクリレンの非限定的な例には、ピペリジレン、ピロリジニレン、ピペラジニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン、チオゾリジニレン、１，４−ジオキサニレン、テトラヒドロフラニレンおよびテトラヒドロチオフェニレンが挙げられる。

本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在せず、他のヘテロ原子に隣接した炭素原子にも、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：

当業者は、式Ｉの特定の化合物が互変異性体であり、このような全ての互変異性体は、本明細書中にて、本発明の一部と見なされることを認識する。例えば、以下の部分は、本発明の特定の実施態様にて、同等物であると見なされる：

同様に、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」および「シクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール−またはシクロアルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「アリールアルケニル」とは、本明細書中で定義したようなアリールおよびアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、そしてアルケニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換できる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。

「アリールアルキニル」とは、本明細書中で定義したようなアリールおよびアルキニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、そしてアルキニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換できる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。

「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヘテロアラルキルチオ」とは、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このヘテロアラルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルチオは、低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、イオウを介している。

「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含有する。その親部分への結合は、アルケニルを介している。

「ヘテロアリールアルキニル」とは、ヘテロアリール−アルキニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキニルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキニルは、低級アルキニル基を含有する。その親部分への結合は、アルキニルを介している。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロシクリルおよびアルキルは、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。

「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。

「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ−アルキル基を意味し、ここで、このアルコキシ基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシアルキル基の非限定的な例には、エトキシエチル、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキル基を介している。

「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール基を意味し、ここで、このアルキル基およびヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、ヘテロアリールを介している。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、このアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味し、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、ここで、このシクロアルキル基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヘテロアラルコキシ」とは、ヘテロアラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このヘテロアラルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、イオウを介している。

「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。

アルキル、アリール、ヘテロアルキルなどの「エン」との接尾辞は、二価部分を示し、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−は、エチレンであり、そして

は、パラ−フェニレンである。

多環式二価基（例えば、アリールヘテロシクロアルキレン）は、該基のいずれかの環上に形成された結合を介して、他の基に結合できることが理解される。例えば、

「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル部分における置換には、その基の環部分および／またはアルキル部分における置換が含まれる。

ある基において、変数が１回より多く現れるとき（例えば、−Ｎ（Ｒ^８）_２におけるＲ^８）、または式Ｉの構造において、変数が１回より多く現れるとき（例えば、Ｒ^１５は、Ｒ^１およびＲ^３の両方で現れ得る）、これらの変数は、同一または異なり得る。

化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に定義しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との用語は、化学的に許容されるできるだけ多くの部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。「少なくとも１種の式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法に関連して、１〜３種（好ましくは、１種）の式Ｉの化合物は、同時に、投与できる。

結合としての波線、

は、一般に、可能な立体異性体（これは、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、

は、

の両方を含むことを意味する。

環系に引かれた線、例えば、

は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。

当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合であって、その結合の末端では部分が描写されていない結合は、特に明記しない限り、その結合をスイして原子に結合されたメチル基を示す。例えば、

は、

を表わす。

式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると解釈される。

ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。

本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。

ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から分かる。

任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ^２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。

本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されている。「プロドラッグ」との用語は、インビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。この変換は、例えば、血液中での加水分解によって、種々の機構（例えば、代謝または化学プロセス）により、起こり得る。プロドラックの使用の論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されている。

例えば、もし、式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含むなら、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば、以下のような基で置き換えることにより形成されたエステルを含有できる：（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、１−（アルカノイルオキシ）エチル（これは、４個〜９個の炭素原子を有する）、１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチ（これは、５個〜１０個の炭素原子を有する）、アルコキシカルボニルオキシメチル（これは、３個〜６個の炭素原子を有する）、１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル（これは、４個〜７個の炭素原子を有する）、１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル（これは、５個〜８個の炭素原子を有する）、Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル（これは、３個〜９個の炭素原子を有する）、１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル（これは、４個〜１０個の炭素原子を有する）、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなど。

同様に、もし、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含むなら、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば、以下のような基で置き換えることにより、形成できる：（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチルメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルであって、ここで、各α−アミノアシル基は、別個に、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（ヘミアセタール形状の炭水化物のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）などから選択される。

もし、式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を取り込むなら、プロドラッグは、そのアミン基の水素原子を、例えば、以下のような基で置き換えることにより、形成できる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ別個に、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（ここで、Ｙ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（ここで、Ｙ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、そしてＹ^３は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、あるいはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（ここで、Ｙ^４は、Ｈまたはメチルであり、そしてＹ^５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）など。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。塩基性（または酸性）医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄ Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（著）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

式Ｉの化合物、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。

式Ｉで表わされる化合物は、アルツハイマー病の予防および治療な有用なβ−セクレターゼインヒビターであり得る。

本発明の１局面は、ＢＡＣＥ−１（アスパルチルプロテアーゼ）により媒介または増悪される疾患または病気に罹っている哺乳動物（例えば、ヒト）に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与することにより、該哺乳動物を治療する方法である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＢＡＣＥ−１を阻害するのに有効な（それにより、適当な患者において、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。

好ましい投薬量は、約０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。

本発明のさらに別の局面は、認知症または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明のさらなる局面は、認知症または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、医薬組成物に関し、これは、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。

本発明はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療するための医薬組成物に関し、これは、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効治療量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。

好ましい投薬量は、約０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。

本発明のさらに別の局面は、認知症または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明のさらなる局面は、認知症または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、医薬組成物に関し、これは、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。

本発明はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療するための医薬組成物に関し、これは、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効治療量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。

組み合わせ局面には、式Ｉのもの以外のいずれかのβ−セクレターゼインヒビターの使用が考慮さげる；β−セクレターゼインヒビターの活性は、下記の手順により、決定できる。有用なβ−セクレターゼインヒビターには、ＷＯ ０２／０２５０５、ＷＯ ０２／０２５０６、ＷＯ ０２／０２５１２、ＷＰ ０２／０２５１８、ＷＯ ０２／０２５２０およびＷＯ ０２／０８８１０１で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、下記の他の化合物との組み合わせである。

従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、コリンエステラーゼインヒビターである。この組み合わせで使用するコリンエステラーゼインヒビターには、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼインヒビターが挙げられる。コリンエステラーゼインヒビターの例には、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンが挙げられる。

従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、抗−アミロイド抗体である。
抗アミロイド抗体は、例えば、Ｈｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８（２００２），ｐ．１２７０−１２７５で記載されている。

従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、抗炎症性化合物である。抗炎症性化合物の例には、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ、Ｃａｔａｆｌａｍ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、フルルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ、Ａｄｖｉｌ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ、Ｏｒｕｖａｉｌ）、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ、Ａｌｌｅｖｅ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。

従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、γ−セクレターゼインヒビターである。本発明の組み合わせで使用されるγ−セクレターゼインヒビターは、当該技術分野で公知の手順により、決定できる。典型的なγ−セクレターゼインヒビターには、ＷＯ ０３／０１３５２７、ＵＳ ６，６８３，０９１、ＷＯ ０３／０６６５９２、ＵＳＳＮ １０／６６３、０４２（これは、２００３年９月１６日に出願された）、ＷＯ ００／２４７６７１、ＷＯ ００／０５０３９１、ＷＯ ００／００７９９５およびＷＯ ０３／０１８５４３で記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬化合物である。式Ｉの化合物と併用するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬には、「スタイン（ｓｔａｉｎｓ）」（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。

従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）である。

好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

これらの組み合わせの化合物（式Ｉのもの以外のβ−セクレターゼインヒビター、ＮＳＡＩＤＳ、スタチン薬剤、コリンエステラーゼインヒビターなど）および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。

本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体剤形として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。

座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する単位用量に細分される。

認知障害または神経変性障害を治療するために、式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼインヒビターまたは抗−アミロイド抗体と併用するとき、これらの活性化合物は、同時または順次に共投与され得るか、または薬学的に受容可能な担体中にて式Ｉの化合物と他の薬剤の１種とを含有する医薬組成物が投与できる。この組み合わせの成分は、任意の通常の経口または非経口剤形（例えば、カプセル剤、粉剤、カシュ剤、懸濁液、溶液、座剤、鼻内スプレーなど）で、個々に、または一緒に、投与できる。式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼインヒビターまたは抗−アミロイド抗体の投薬量は、公開された資料から決定でき、そして０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であり得る。

式Ｉの化合物と、式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼインヒビターまたは抗−アミロイド抗体との別個の医薬組成物を投与するとき、それらは、単一パッケージを含むキットにて提供でき、１つの容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの化合物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、他の薬剤を含み、式Ｉの化合物および他の薬剤は、その組み合わせが治療上有効であるように量で、存在している。キットは、例えば、これらの成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、またはそれらが異なる剤形であるとき、有利である。

本発明はまた、多剤組成物、キットおよび方法を包含し、例えば、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターおよび非ステロイド性抗炎症薬と併用して、投与できる。

式Ｉの化合物は、下記の調製および実施例において、以下の反応スキームで示すような溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスより生成できるが、当業者は、他の手順もまた適当であり得ることを認識する。

以下のスキームおよび実施例において、次の略語を使用する：
メチル：Ｍｅ；
エチル：Ｅｔ；
プロピル：Ｐｒ；
ブチル：Ｂｕ；
ベンジル：Ｂｎ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ：
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣまたはＥＤＣｌ
室温：ＲＴ
時間：ｈ
分間：ｍｉｎ
保持時間：ｔＲ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢｔ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
ジエチルエーテル：Ｅｔ_２Ｏ
酢酸：ＡｃＯＨ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
塩化第三級ジメチルシリル：ＴＢＳＣｌ
第三級ジメチルシリル：ＴＢＳ
トリフェニルホスフィン：ＰＰｈ_３
アゾジカルボン酸ジイソプロピル：ＤＩＡＤ
臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル：ＣｕＢｒ−Ｍｅ_２Ｓ
第三級ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ
パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４
トリフェニルホスフィン：ＰＰｈ_３
フッ化テトラブチルアンモニウム：ＴＢＡＦ
トリエチルアミン：Ｅｔ_３Ｎ、ＮＥｔ_３またはＴＥＡ
水素化ホウ素リチウム：ＬｉＢＨ_４
（トリメチルシリル）ジアゾメタン：ＴＭＳＣＨＮ_２
臭化ベンジル：ＢｎＢｒ
水素化リチウムアルミニウム：ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ_４
二炭酸ジ−第三級ブチル：（Ｂｏｃ）_２Ｏ
４−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
ブチルリチウム：ＢｕＬｉ
塩化ベンジル：ＢｎＣｌ
塩化オキサリル：（ＣＯＣｌ）_２
塩化ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２
分取薄層クロマトグラフィー：ＰＴＬＣ
高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート：ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ
トリエチルシラン：Ｅｔ_３ＳｉＨ
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡ
ジイソプロピルアミン：ＤＩＰＡ
無水酢酸：Ａｃ_２Ｏ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ
（一般的スキーム）

（調製実施例１）

Ｂｏｃ−Ｌ−３−ブロモフェニルアラニン（９．４４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍｌ）氷冷溶液に、ヘキサン（２０ｍｌ）中の２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンを加えた。この溶液を、ＲＴで、１時間撹拌し、そしてＡｃＯＨ（２ｍｌ）を加えた。その混合物を濃縮し、そして残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷水浴中にて冷却し、そして滴下漏斗を経由して、３０分間にわたって、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３６ｍｌ）を加えた。この添加が完了した後、その混合物をＲＴまで温め、そして４時間撹拌した。この混合物を濃縮して、生成物（８．９５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

工程１の生成物（８．９５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１４．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１５．９ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、２４時間撹拌した。この混合物をＲＴまで冷却し、そして水（１２０ｍｌ）ａｎｄ ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜５％）で精製して、生成物（１０．４ｇ、８７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程３）

工程２の生成物（１０．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）氷冷溶液に、数個の部分で、ＬＡＨ（１．４２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この添加が完了した後、その混合物をＲＴまで温め、そして４．５時間撹拌した。水（５ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）をゆっくりと加えて、反応をクエンチした。この混合物を、灰色が消えるまで撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）とブラインの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜１０％）で精製して、生成物（５．７０ｇ、５８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程４）

ピペラジノン（１０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）溶液に、氷水浴中にて、（ＢｏＣ）_２Ｏ（２２．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を、この氷水浴中にて、１時間、そしてＲＴで、４．５時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）、５％クエン酸（２００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（１８．０ｇ、９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程５）

工程４の生成物（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、氷水浴中にて、水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（６．６０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、４．５時間撹拌した。この反応物を、水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）で希釈し、そして水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０〜５％）で精製して、生成物（１０．７ｇ、７４％）を得た。

（工程６）

塩化オキサリル（１．０８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ＤＭＳＯ（１．１４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程３の生成物（３．０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）溶液を加え、その混合物を１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３．２８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、そして２分後、この冷却浴を取り除いた。この混合物を３０分間撹拌し、そして水（５０ｍｌ）で希釈した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）を加え、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、このアルデヒドを得、これは、さらに精製しなかった。

ジイソプロピルアミン（８９６ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ヘキサン（５．５ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムを加えた。５分後、その混合物を氷水浴に入れ、そして２０分間撹拌した。この溶液を、このドライアイス−アセトン浴中にて、再度冷却し、そして工程５の生成物（２．１４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を１時間撹拌した。上記アルデヒドのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、この混合物を１．５時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、そしてエーテル（４×５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜２０％）で精製して、生成物（２．６７ｇ、５２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６９８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程７）

工程６の生成物（１９４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．２ｍｌ）中の０．５Ｍ臭化プロピル亜鉛、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、そして封管中にて、１６時間にわたって、４５℃まで加熱した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（１２４ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６６２（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程８）

ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の工程７の生成物（１２４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１６９ｍｇ）、および触媒量のＡｃＯＨの混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、４時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（８１ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程９）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中の工程８の生成物（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、氷水浴中にて、２時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（８１ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５２４（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程１０）

工程９の生成物（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）溶液を、氷水浴にて、１時間、次いで、ＲＴで、３時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（４２ｍｇ、６７％）を得た。

調製実施例１で示した手順とほぼ同じ手順により、次の実施例を調製した。

（調製実施例２）

１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（５．１０５ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ヘキサン（１２．５ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムを加えた。２時間後、ベンズアルデヒド（２．２８７ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そして１６時間撹拌した。この反応物をブライン（７０ｍｌ）でクエンチし、そして水層をエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜１０％）で精製して、生成物（５．０３６ｇ、９０％）を得た。

（工程２）

工程１の生成物（５．０３６ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（１２．０ｍｌ、７４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、氷水浴中にて、冷却し、そして三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．３５ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そして５時間撹拌した。この反応物を、氷水浴中にて、冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）でクエンチした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（４．０９ｇ、８６％）を得た。

（工程３）

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−セリンメチルエステル（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）氷冷溶液に、イミダゾール（９．２６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）おわびＴＢＳＣｌ（７．５６ｇ、５０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、２０時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（１６．５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｎａ）^＋
（工程４）

工程３の生成物（１６．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（３７．１ｍｌ）中の２Ｍ水素化ホウ素リチウムをゆっくりと加えた。その混合物わ、ＲＴで、２．５時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、生成物（１４．５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程５）

トリフェニルホスフィン（１３．９５ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（１０．７６ｇ、５３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間撹拌し、そして１５分間にわたって、工程４の生成物（８．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。この添加が完了した後、氷水浴を取り除き、その混合物を、ＲＴで、２日間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜５％）で精製して、生成物（３．７５ｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程６）

火炎乾燥フラスコに、マグネシウムターニング（４９９ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、工程２の生成物（４．４５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン数滴および無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、１．５時間撹拌し、そしてドライアイス−アセトン浴中にて、ＣｕＢｒ−Ｍｅ_２Ｓ（２７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液を加えた。その混合物を１．５時間撹拌し、そして工程５の生成物（２．５２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を、氷水浴中にて温め、ＲＴまでゆっくりと温め、そして３日間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜８％）で精製して、生成物（１．５１ｇ、３６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程７）

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程６の生成物（７１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＴＢＡＦ（ＴＨＦ（２．８ｍｌ）中）の混合物を、ＲＴで、５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０〜２．５％）で精製して、生成物（５０８ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３８２（Ｍ＋Ｎａ）^＋
（工程８）

塩化オキサリル（２１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ＤＭＳＯ（３５６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程７の生成物（５０８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍｌ）溶液を加え、その混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（７００μｌ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。この混合物をＲＴまで温め、そして１５分間撹拌した。水（３０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）を加え、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、このアルデヒドを得、これは、さらに精製しなかった。

ジイソプロピルアミン（１８８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ヘキサン（１．４０ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムを加えた。５分後、その混合物を、氷水浴に入れ、そして２０分間撹拌した。この溶液を、ドライアイス−アセトン浴中にて、再度冷却し、そして調製実施例１、工程５の生成物（４６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を１時間撹拌した。上記アルデヒドのＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加え、その混合物を１．５時間撹拌した。この反応物を水（４０ｍｌ）でクエンチし、そしてエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。水層をエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、以下を得た：画分１（１３７ｍｇ、１５％）。ＭＳ ｍ／ｅ ６４８（Ｍ＋Ｈ）^＋；画分２（１４８ｍｇ、１６％）。ＭＳ ｍ／ｅ ６４８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程９）

工程８の生成物の画分１（１３６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を、氷水浴中にて、３０分間、次いで、ＲＴで、２．５時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＣＯ_３）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（１０％２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（７２ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程１０）

工程９の生成物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）氷冷溶液に、１時間にわたって、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中の無水酢酸（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そして２時間撹拌した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）で希釈し、そして０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、以下を得た：
画分Ａ（２４ｍｇ、３６％）。

画分Ｂ（２９ｍｇ、４３％）。

工程９および工程１０で示した手順とほぼ同じ手順により、工程８の画分２生成物から、次の実施例を調製した：
画分Ｃ（２７ｍｇ）ＭＳ ｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
画分Ｄ（２８ｍｇ）ＭＳ ｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
（調製実施例３）

（Ｓ）−ｍ−シアノフェニルアラニン（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液を還流状態まで加熱した。臭化ベンジル（１０．４ｍｌ、８６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、臭化ベンジル（１．５０ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を追加し、その混合物を１時間還流した。この混合物を冷却し、そしてエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜１０％）で精製して、生成物（１０．９ｇ、９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

工程１の生成物（２．３０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４をゆっくりと加え、その混合物を３．５時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍｌ）でクエンチし、そしてエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。残渣をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、そしてＴＨＦ（２ｍｌ）中の２Ｍ ＬｉＢＨ_４を加えた。その混合物を、ＲＴで、１８時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、そしてエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜４０％）で精製して、生成物（１．２６ｇ、７１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程３）

塩化オキサリル（５３８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ＤＭＳＯ（６６２ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程２の生成物（１．２６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）溶液を加え、その混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（１．７１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＲＴまで温め、そして３０分間撹拌した。水（３０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）を加え、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、このアルデヒドを得、これは、さらに精製しなかった。

ジイソプロピルアミン（４７２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ヘキサン（２．９２ｍｌ、４．６７ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムを加えた。５分後、その混合物を氷水浴に入れ、そして２０分間撹拌した。この溶液を、このドライアイス−アセトン浴中にて、再度冷却し、そして調製実施例１、工程５の生成物（１．２３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を１時間撹拌した。上記アルデヒドのＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加え、この混合物を１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、そして水（２０ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）で希釈した。水層をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜４０％）で精製して、生成物（８２０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６４５（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程４）

ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の工程３の生成物（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ）およびギ酸（０．１ｍｌ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、４０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣およびトリエチルアミン（３６μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶解し、そして氷水浴中にて、冷却した。この溶液に、（ＢｏＣ）_２Ｏ（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）溶液を滴下した。その混合物を、氷水浴中にて、１時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（５％２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（６２ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程５）

工程４の生成物（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）溶液を、氷水浴中にて、３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（５１ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６１１（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程６）

工程５の生成物（５１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）溶液を、ＲＴで、３０分間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＮＨ_４ＯＨ水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、そして濃縮して、生成物（３４ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程７）

工程６の生成物（３２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）氷冷溶液に、塩化プロピルスルホニル（９．６μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（５％２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（２７ｍｇ、６６％）を得た。

（調製実施例４）

ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の調製実施例３、工程３の生成物（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２９μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（６４ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）に溶解した。その溶液をＮＨ_４ＯＨ水溶液およびブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（１４ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５５３（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

工程１の生成物（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）溶液を、ＲＴで、１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（８ｍｇ、７４％）を得た。

（調製実施例５）

６０％ＮａＨ（６．４０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４００ｍｌ）懸濁液に、アリルアルコール（８．９０ｇ、０．１５４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、ＲＴで、１時間撹拌した。３，５−ジフロオロブロモベンゼン（３０．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を加え、この混合物を、ＲＴで、２４時間撹拌した。この反応物を水（１．５ｌ）でクエンチし、そしてエーテル（４×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、生成物（１４．３ｇ、４０％）を得た。

（工程２）

火炎乾燥フラスコに、マグネシウムターニング（２９２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、工程１の生成物（２．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を加えた。反応を１，２−ジブロモエタン（５０μｌ）で開始し、工程１の生成物の残りの溶液をゆっくりと加えた。この混合物を、ＲＴで、３０分間撹拌し、そして−４０℃で、ＣｕＢｒ−Ｍｅ_２Ｓ（３１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液を加えた。その混合物を、４℃で、３０分間撹拌し、そして調製実施例２、工程５の生成物（１．２０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を、４℃で、１時間、次いで、ＲＴで、３日間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜５％）で精製して、生成物（１．００ｇ、５５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程３）

工程２の生成物（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｌ）溶液を、ＲＴで、２０時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）と５Ｎ ＮＨ_４ＯＨ（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、そして濃縮して、生成物（３４５ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程４）

工程３の生成物（３．１０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）溶液を７０℃まで加熱した。臭化ベンジル（３．４２ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、 その混合物を、７０℃で、２．５時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去し、そして残渣をエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（４．４０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程５）

塩化オキサリル（７６２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ＤＭＳＯ（９３８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程４の生成物（２．０３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２．４２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして２分後、この冷却浴を取り除いた。この混合物を３０分間撹拌し、そして水（５０ｍｌ）で希釈した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）を加え、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、このアルデヒドを得、これは、さらに精製しなかった。

ジイソプロピルアミン（６６７ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ヘキサン（４．１３ｍｌ、６．６１ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムを加えた。５分後、その混合物を氷水浴に入れ、そして２０分間撹拌した。この溶液を、このドライアイス−アセトン浴中にて、再度冷却し、そして調製実施例１、工程５の生成物（１．７４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を１時間撹拌した。上記アルデヒドのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加え、この混合物をＲＴまでをゆっくりと温め、そして１６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、そしてエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜４０％）で精製して、生成物（１．２０ｇ、３５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６９４（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程６）

工程５の生成物（２８０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を、Ｎ_２で、５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに５分間脱気した。無水炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、ＲＴで、１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で希釈し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜２０％）で精製して、生成物（２３０ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６５４（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程７）

ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の工程６の生成物（２３０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２３０ｍｇ）および酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に吸収させた。無水酢酸（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、氷水浴中にて、１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０〜５％）で精製して、生成物（１４８ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程８）

ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の工程７の生成物（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチルピリジン（１５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、３日間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）に溶解した。この混合物を、ＲＴで、２．５時間撹拌し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（１０％２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（９ｍｇ、６３％）を得た。

調製実施例５で示した手順とほぼ同じ手順により、次の実施例を調製した。

（調製実施例６）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中の調製実施例５、工程７の生成物（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、２−ピリジルカルビノール（９．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、２４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（２０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６０７（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

工程１の生成物（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）溶液を、ＲＴで、２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（８ｍｇ、５７％）を得た。

調製実施例６で示した手順とほぼ同じ手順により、次の実施例を調製した。

（調製実施例７）

ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の調製実施例５、工程５の生成物（１４０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（９０ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２下にて、１．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、無水酢酸（２１μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、２５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、その混合物を濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（７５ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

工程１の生成物（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を、ＲＴで、３０分間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（６７ｍｇ、１００％）を得た。

（調製実施例８）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の調製実施例５、工程５の生成物（６９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、５−ブロモペンテン（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および第二世代グラッブ触媒（２^ｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｇｒｕｂｂｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）（１９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、そして６．５時間にわたって、５０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（６０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ８１４（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の工程１の生成物（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２下にて、２時間撹拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮して、生成物（３９ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程３）

工程２の生成物（３９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）溶液を、ＲＴで、２．５時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（３６ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６００（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程４）

工程３の生成物（３６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）溶液を、ＲＴで、１．５時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（１９ｍｇ、６２％）を得た。

調製実施例８で示した手順とほぼ同じ手順により、次の実施例を調製した。

（調製実施例９）

ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の調製実施例５、工程６の生成物（１．５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．７０ｇ）および酢酸（１ｍｌ）を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、４時間撹拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮して、生成物（１．０４ｇ、９６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（１．０４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＢＨ_３−ＳＭｅ_２（８．０ｍｌ）の混合物を、６５℃で、１８時間加熱した。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）をゆっくりと加え、そして加熱を１時間継続した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）中の残渣に、ＮＥｔ_３（８３３ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２８１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、ＲＴで、３０分間撹拌し、そして濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の７Ｎ ＮＨ_３を加え、そして得られた溶液を１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０〜３％）で精製して、生成物（６８０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程３）

ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（３００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２００ｍｇ）および酢酸（０．２ｍｌ）を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、１．２５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に溶解し、そして氷水浴中にて、冷却した。トリエチルアミン（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および塩化ｍ−トルエンスルホニル（１１５ｍｇ、０６０３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）で希釈し、５％クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配 ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０〜４％）で精製して、生成物（１７０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５６６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程４）

工程３の生成物（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ピペリジンメタノール（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および ＤＩＡＤ（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで、１時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（３２ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程５）

工程４の生成物（３２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を、ＲＴで、１時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％２Ｍ ＮＨａ／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物（２１ｍｇ、７７％）を得た。

調製実施例９で示した手順とほぼ同じ手順により、、次の実施例を調製した。

（調製実施例１０）

アセトン（５ｍｌ）中の調製実施例９、工程２の生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ペンテン（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、１８時間加熱した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、生成物（５０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５７０（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の工程１の生成物（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ）および酢酸（０．１ｍｌ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、生成物（３５ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程３）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の工程２の生成物（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、塩化ｍ−トルエンスルホニル（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、氷水浴中にて、３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（３０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６３６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程４）

工程３の生成物（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を、ＲＴで、１時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ中の５％２Ｍ ＮＨ_３／９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（２２ｍｇ、８９％）を得た。

（調製実施例１１）

（工程１）

ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の調製実施例１、工程６の生成物（１４２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ_３−Ｐｄ（１６０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２５ｍｌ）の混合物を脱気し、密封し、そして１００℃て、マイクロ波反応器にて、１５分間加熱した。この混合物をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（９６ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の工程１の生成物（９６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、触媒量の酢酸および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、６時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）とＮＨ_４ＯＨ（１５ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、生成物（５７ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程３）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の工程２の生成物（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷水浴にて、１時間撹拌し、次いで、ＲＴで、３時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（６３ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程４）

工程３の生成物（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．９ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）溶液を、ＲＴで、３時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（３９ｍｇ、７７％）を得た。

調製実施例１１で示した手順とほぼ同じ手順により、、次の実施例を調製した。

（調製実施例１２）

乾燥トルエン（８ｍｌ）中の調製実施例１、工程６の生成物（１９１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で、１６時間加熱した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（９６ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ８０４（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程２）

ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、触媒量の酢酸および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、４時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）に溶解し、そしてＮＨ_４ＯＨ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（５６ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６２４（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程３）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の工程２の生成物（５６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（９．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、氷水浴にて、１時間、次いで、ＲＴで、１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（５１ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６６６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程４）

工程３の生成物（５１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を、ＲＴで、４時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（２４ｍｇ、６８％）を得た。

（ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製）
ヒトＢＡＣＥ１の予想される可溶性形態（アミノ酸１〜４５４に対応する、ｓＢＡＣＥ１）を、アドバンテージ（ａｄｖａｎｔａｇｅ）−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いてＰＣＲによって完全長ＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物中の完全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏ）から得た。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／Ｈｉｓ由来のＨｉｎｄＩＩＩ／Ｐｍｅｌ フラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを用いて平滑末端にして、ｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ Ｉ部位中へサブクローニングした。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換えｂａｃｍｉｄを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中の転位によって得た。続いて、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ ｂａｃｍｉｄ構築物を、組換えバキュロウイルスを得るために、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてｓｆ９細胞中にトランスフェクトした。Ｓｆ９細胞を、３％熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補足したＳＦ ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させた。５ｍｌのより高い力価のプラーク数の精製されたｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを、７２時間、１Ｌの対数増殖期のｓｆ９細胞に感染させるために使用した。インタクトな細胞を、３０００×ｇにて１５分間、遠心分離によってペレットにした。分泌されたｓＢＡＣＥを含む上清を、回収して、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）で５０％ｖ／ｖに希釈した。希釈した培地を、Ｑ−セファロースカラム上に負荷した。このＱ−セファロースカラムを、緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。

タンパク質を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５００ｍＭ ＮａＣｌ）を用いてＱ−セファロースカラムから溶出させた。Ｑ−セファロースカラムから得たタンパク質のピークをプールして、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラム上に負荷した。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５００ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。次いで、結合タンパク質を、緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）を用いて溶出させた。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ，ＣＡ）によって決定される場合のピークタンパク質画分を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ ３０濃縮機（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濃縮した。ｓＢＡＣＥ１純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＣｏｍｍａｓｓｉｅ Ｂｌｕｅ染色によってアッセイした場合、約９０％であると評価した。Ｎ−末端配列は、精製されたｓＢＡＣＥ１の９０％より多くが、プロドメインを含んでいることを示し；従って、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１といわれる。

（ペプチド加水分解アッセイ）
インヒビター、２５ｎＭ ＥｕＫ−ビオチン標識されたＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭの未標識のＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、７ｎＭ ｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭ ＰＩＰＥＳ（ｐＨ５．０）、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質等級（ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｒａｄｅ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、および１０％グリセロールを、３０℃で３０分間、プレインキュベートした。反応を、５μｌアリコート中の基質を添加することによって開始して、２５μｌの全容積を得た。３０℃で３時間の反応後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、０．５Ｍ ＫＦ、０．００１％ Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌ ＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンに結合される架橋したアロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）（０．５μｇ／ウェル）を含む同体積の２倍の停止緩衝液を添加することによって終了させた。プレートを簡単に振盪し、次いで１２００×ｇで１０秒間、回転させて、インキュベーション前にプレートの底に全ての液体をペレットにした。ＨＴＲＦ測定を、３３７ｎＭのレーザー光線を用いてＰａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーで行い、サンプルを励起させ、続いて、５０μｓ遅らせて、４００μｓについて６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの両方の放射の同時測定を行った。

インヒビター（／）についてのＩＣ_５０決定を、酵素および基質の種々の濃度／および固定した濃度の存在下で、６２０ｎｍにおける相対蛍光によって割られた６６５ｎｍにおける相対蛍光の変化の割合（６６５／６２０の比）を測定することによって決定した。このデータの非線形回帰分析を、可変勾配を可能にする４つのパラメーター論理式を選択するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０ソフトウェアを用いて行った。Ｙ＝底部（Ｂｏｔｔｏｍ）＋（頂部（Ｔｏｐ）−底部（Ｂｏｔｔｏｍ））／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）^*Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））；Ｘは、Ｉの濃度の対数であり、Ｙは、比の変化の割合であり、Ｙは、底部で出発し、頂部までいき、Ｓ字形になる。

本発明の化合物は、約１００〜約１０，０００ｎＭ、好ましくは、約１００〜約１０００ｎＭ、より好ましくは、約１００〜約５００ｎＭの範囲のＩＣ_５０を有する。好ましい立体化学の化合物は、約２〜約５００ｎＭ、好ましくは、約２〜約１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有する。

以下の式の化合物

は、１８６ｎＭのＩＣ_５０を有する。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (40)

1. 以下の構造式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：
   

   

   ここで、Ｒ^１は、
   

   

   である；
   Ｒ^２は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである；
   Ｒ^３は、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンまたはシクロアルキレンである；
   Ｒ^４は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである；
   Ｒ^５およびＲ^７は、１個〜４個の部分であり、各部分は、別個に、水素、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ^５およびＲ^７が、−ＯＨ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシであるとき、Ｒ^５およびＲ^７は、環窒素に隣接した環炭素に結合されない；
   Ｒ^６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^８または−ＣＮである；但し、Ｙが＝Ｏであるとき、Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^８または−ＣＮではあり得ない；
   Ｒ^８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
   またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクリル環を形成する；
   Ｒ^１１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
   Ｘは、Ｒ^３とＲ^４とを連結している結合、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキレン、−アルキレンＮＨ−、−アルキレンＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレンＮＨＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＳＯ_２−である；
   Ｙは、＝Ｏまたは（Ｈ，Ｈ）である；
   ｍは、０、１、２または３である；そして
   ｎは、１、２または３である；
   ここで、各アルキルは、必要に応じて、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される；そして
   ここで、各アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリレン、シクロアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシは、必要に応じて、１個〜４個の部分で置換されており、該部分は、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ^１Ｙ^２Ｎ−、Ｙ^１Ｙ^２Ｎ−アルキル−、Ｙ^１Ｙ^２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ^１Ｙ^２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ^１Ｙ^２からなる群から選択され、ここで、Ｙ^１およびＹ^２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルおよびアラルキルからなる群から選択されが、但し、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリレンは、＝Ｏで置換できる、
   化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。
2. Ｒ^１が、
   

   

   であり、そして
   ｎが、２である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、メチルである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^３が、アリーレンまたはハロ−置換アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^３が、フェニレンまたはフルオロ置換フェニレンである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^４が、水素、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール、置換アラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏエチル、
   

   

   

   

   である、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^５およびＲ^７が、水素、シクロアルキル基で置換したアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換したアルキルである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^６が、アラルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８である、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^６が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
12. Ｘが、Ｒ^３とＲ^４とを連結している結合、Ｏ、アルキレン、−アルキル−ＮＨＳＯ_２−または−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−である；Ｙが、Ｏであり、そしてｎが、２である、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^１が、
    

    

    である；
    ｎが、２である；
    Ｒ^２が、アルキルである；
    Ｒ^３が、フェニレンまたはハロ−置換フェニレンである；
    Ｒ^４が、水素、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール、置換アラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールである；
    Ｒ^５およびＲ^７が、水素、シクロアルキル基で置換したアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換したアルキルである；
    Ｒ^６が、アラルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８である；
    Ｒ^８が、
    

    

    である；
    Ｘが、Ｒ^３とＲ^４とを連結している結合、Ｏ、アルキレン、−アルキル−ＮＨＳＯ_２−または−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−である；そして
    Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^２が、メチルである、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^３が、
    

    

    である、請求項１３に記載の化合物。
16. Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏエチル、
    

    

    

    

    である、請求項１３に記載の化合物。
17. Ｒ^６が、
    

    

    である、請求項１３に記載の化合物。
18. Ｒ^７が、水素である、請求項１３に記載の化合物。
19. Ｘが、Ｒ^３とＲ^４とを連結している結合、Ｏ、アルキレン、−アルキル−ＮＨＳＯ_２−または−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−である；Ｙが、Ｏであれり、そしてｎが、２である、請求項１３に記載の化合物。
20. 以下の立体化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    
21. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
22. 請求項１に記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
23. 精製した形態である、請求項１に記載の化合物。
24. 単離した形態である、請求項１に記載の化合物。
25. 神経組織内、その上または周りにおけるβ−アミロイドプラークの形成、あるいは形成および堆積を阻止する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
26. 認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
27. アルツハイマー病が、治療される、請求項２６に記載の方法。
28. 薬学的に有効なな担体中にて、請求項１に記載の化合物の有効量と、コリンエステラーゼインヒビターの有効量とを含有する、医薬組成物。
29. 認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、コリンエステラーゼインヒビターの有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
30. 前記コリンエステラーゼインヒビターが、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼである、請求項２９に記載の方法。
31. 前記コリンエステラーゼインヒビターが、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
32. 認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、抗炎症性化合物の有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
33. 前記抗炎症性化合物が、非ステロイド抗炎症薬である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記非ステロイド抗炎症薬が、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブまたはロフェコキシブである、請求項３３に記載の方法。
35. 認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、γ−セクレターゼインヒビターの有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
36. 認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター化合物の有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
37. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター化合物が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項３６に記載の方法。
38. 認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストの有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
39. 前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストが、メマンチンである、請求項３８に記載の方法。
40. 認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、抗−アミロイド抗体の有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。