CN1780621A - 作为γ分泌酶抑制剂的磺酰胺衍生物 - Google Patents

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H·B·乔西恩
J·W·克拉德
T·阿斯贝伦
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Abstract

公开了新型芳基和杂芳基磺酰胺类。作为γ分泌酶抑制剂的磺酰胺类由式(I)表示。其中Ar1和Ar2独立代表芳基或杂芳基，而Y代表一个键或(C(R3) 2) 1－3基团。也公开了一种用所述式I化合物抑制γ分泌酶的方法以及一种用所述式I化合物治疗早老性痴呆的方法。

Description

作为γ分泌酶抑制剂的磺酰胺衍生物
本专利申请要求于2001年8月3日申请的临时申请顺序号60/310068的优先权。
背景
于2000年8月13日公布的WO 00/50391公开了具有可用于治疗和预防早老性痴呆和其他与淀粉状蛋白沉积有关的疾病的磺酰胺部分的化合物。
鉴于目前对治疗或预防神经变性性疾病诸如早老性痴呆的关注，用于这种治疗或预防的化合物是对本领域受欢迎的贡献。本发明提供了这样的贡献。
发明概述
本发明提供作为γ分泌酶抑制剂(例如拮抗剂)的化合物或药学上可接受的盐或溶剂合物。其中所述化合物为下式：
Figure A0281935200141
其中：
(A)Ar1和Ar2独立选自芳基或杂芳基；
(B)Y是一个键，或者Y是-(C(R3)2)1-3-基团；
(C)每个R1独立选自：
(1)-(C1-C6)烷基；
(2)芳基；
(3)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的芳基：卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OCF3、NH2或CN；
(4)杂芳基；
(5)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂芳基：卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OCF3、NH2或CN；
(6)卤素；
(7)-CF3；
(8)-OCF3；
(9)-CN；
(10)-NO2；
(11)-NH2；
(12)-C(O)NH(C1-C6)烷基；
(13)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个(C1-C6)烷基相同或不同；
(14)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个(C1-C6)烷基相同或不同，并且所述(C1-C6)烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个环；
(15)-NHC(O)(C1-C6)烷基；
(16)-NHC(O)O(C1-C6)烷基；
(17)-NHC(O)NH(C1-C6)烷基；
(18)-NHSO2(C1-C6)烷基；
(19)-OH；
(20)-OC(O)(C1-C6)烷基；
(21)-O(C1-C6)烷基，
(22)-O芳基；或
(23)-O芳基(C1-C6)烷基；
(D)每个R2独立选自：
(1)-(C1-C6)烷基；
(2)卤素；
(3)-CF3；
(4)-OCF3；
(5)-CN；
(6)-NO2；
(7)-NH2；
(8)-C(O)O(C1-C6)烷基；
(9)-C(O)NH(C1-C6)烷基；
(10)-N(C1-C6烷基)2，其中每个C1-C6烷基取代基相同或不同；
(11)-N(C1-C6烷基)2，其中每个C1-C6烷基取代基相同或不同；并且所述C1-C6烷基取代基与其所结合的氮
原子结合在一起形成一个环；
(12)-NHC(O)(C1-C6)烷基；
(13)-NHC(O)O(C1-C6)烷基；
(14)-NHC(O)NH(C1-C6)烷基；
(15)-NHSO2(C1-C6)烷基；
(16)-OH；
(17)-OC(O)(C1-C6)烷基；
(18)-O(C1-C6)烷基；
(19)-O芳基；
(20)-O芳基(C1-C6)烷基；
(21)芳基；
(22)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的芳基：卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OCF3、NH2或CN；
(23)杂芳基；
(24)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂芳基：卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OCF3、NH2或CN；
(25)一个选自以下的基团：
Figure A0281935200171
Figure A0281935200172
或
Figure A0281935200173
(26)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的；或
(27)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，并且其中所述烷基与其所结合的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基环；
(E)每个R3独立选自H或-(C1-C3)烷基；
(F)每个R4独立选自：
(1)-(C1-C3)烷基；
(2)-OH；或
(3)-O(C1-C3)烷基；
(G)R5选自：
(1)氢；
(2)-(C1-C6)烷基；
(3)芳基；
(4)杂芳基；
(5)-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C3)烷基；
(6)-(C1-C6)亚烷基-S(O)0-2(C1-C3)烷基；
(7)-(C1-C6)亚烷基-S(O)0-2NH(C1-C3)烷基；
(8)-C(O)(C1-C6)烷基；
(9)-C(O)芳基；
(10)-C(O)芳基(C1-C3)烷基；
(11)-C(O)杂芳基；
(12)-C(O)杂芳基(C1-C3)烷基；
(13)-C(O)O(C1-C6)烷基；
(14)-C(O)NH(C1-C6)烷基；
(15)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同；
(16)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同，并且其中所述C1-C6烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环；
(17)-C(O)(C1-C3)亚烷基-NH(C1-C3)烷基；
(18)-C(O)(C1-C3)亚烷基-N((C1-C3)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的；
(19)-SO2(C1-C6)烷基；
(20)-SO2NH(C1-C6)烷基；
(21)-SO2N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同；
(22)-SO2N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同，并且其中所述C1-C6烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环；或
(23)一个如下式的基团：
Figure A0281935200191
或
Figure A0281935200192
(H)R6是-H或-(C1-C6)烷基；
(I)X选自：CH2、O、S、SO、SO2或N-R7；
(J)R7选自：
(1)-(C1-C6)烷基；
(2)-(C3-C6)环烷基；
(3)-(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基；
(4)芳基；
(5)芳基(C1-C3)烷基；
(6)杂芳基；
(7)杂芳基(C1-C3)烷基；
(8)-C(O)(C1-C6)烷基；
(9)-C(O)芳基；
(10)-C(O)芳基(C1-C3)烷基；
(11)-C(O)杂芳基；
(12)-C(O)杂芳基(C1-C3)烷基；
(13)-C(O)O(C1-C6)烷基；
(14)-C(O)NH(C1-C6)烷基；
(15)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同；
(16)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同，并且所述C1-C6烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环；
(17)-C(O)(C1-C3)亚烷基-NH(C1-C3)烷基；
(18)-C(O)(C1-C3)亚烷基-N(C1-C3)烷基)2，其中所述C1-C3烷基相同或不同；或
(19)-(C1-C3)亚烷基-O-(C1-C3)烷基；
(K)n和p独立选自0-3，以形成4-7元环；
(L)r为0-3；
(M)q为0-3；且
(N)t为0-3。
本发明也提供一种包含有效量的至少一种式I化合物和至少一种药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明也提供抑制需要这种治疗的患者的γ-分泌酶的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种式I的化合物。
本发明也提供治疗需要这种治疗的患者的神经变性性疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种式I的化合物。
本发明也提供抑制需要这种治疗的患者的淀粉状蛋白(例如β淀粉状蛋白)在神经组织(例如大脑)内部、上面和周围沉积的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种式I的化合物。
本发明也提供治疗需要这种治疗的患者的早老性痴呆的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种式I的化合物。
发明详述
除非另有定义，本文所用的如下术语具有如下含义：
患者包括人类和其他哺乳动物。“哺乳动物”是指人和其他动物。
AcOEt：代表乙酸乙酯；
AcOH：代表乙酸；
烷基：(包括烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的烷基部分)代表直链和支链碳链，并且含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，所述烷基可被一个或多个(例如1个、2个或3个)独立选自以下的取代基任选取代：卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；
亚烷基：代表-(CH2)m-基团，其中m为1-20，一般为1-6，更常见为1-4，所述亚烷基可被一个或多个(例如1-3个)独立选自以下的取代基任选取代：卤素、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；
芳基：代表以下定义的芳基；
芳烷基(芳基烷基)：代表与烷基(如上定义)结合的芳基(如下定义)，其中所述烷基与一种分子(例如本发明要求保护的化合物或本发明化合物的中间体)结合；
芳(C1-C3)烷基：代表芳基烷基，其中所述烷基含1-3个碳；
芳基：(包括芳氧基、芳氧基和芳烷基(即芳基烷基)的芳基部分)代表含有6-15个碳原子的碳环基团，并具有至少一个芳环(例如苯基、萘基、菲基、四氢萘基或茚满基)，并且碳环基团中所有可用的可取代的碳原子都有可能是附着点；所述碳环基团可被一个或多个(例如1-3个)独立选自以下的取代基任选取代：卤基、烷基、羟基、烷氧基、-CN、苯基、苯氧基、-CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基(条件是如果该芳基被一个或多个芳基任选取代，则后者芳基不被芳基进一步取代)、芳烷氧基(条件是如果所述芳烷氧基(即芳基烷氧基)基团的芳基部分被一个或多个芳基任选取代，则后者芳基不被芳基进一步取代)、芳氧基(条件是如果所述芳氧基的芳基部分被一个或多个芳基任选取代，则后者芳基不被芳基进一步取代)、-S(O)0-2-芳基(条件是如果所述-S(O)0-2-芳基的芳基部分被一个或多个芳基任选取代，则后者芳基不被芳基进一步取代)、-COOR8或-NO2；其中所述R8代表H、烷基、芳基(条件是如果所述芳基部分被一个或多个含基团的芳基任选取代，则后者含基团的芳基不被含基团的芳基进一步取代)、或芳烷基(如苄基)(条件是如果所述芳烷基的所述芳基部分被一个或多个含基团的芳基任选取代，则后者芳基不被含基团的芳基进一步取代)；
BOC：代表叔丁氧基羰基；
“环烷基”代表一个包含约3-8个碳原子的非芳环直链或支链系统。优选环烷基环含有约3个至约6个环原子。合适直链环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等；合适支链环烷基的非限制性实例包括2-甲基环丙基、3-乙基环戊基等等；
“(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基”代表通过一个(C1-C3)亚烷基连接到主要分子上的(C3-C6)环烷基。合适的(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基的非限制性实例为：
Figure A0281935200221
-C(O)芳基(C1-C3)烷基：代表-C(O)-芳烷基，其中所述烷基具有1-3个碳；
-C(O)杂芳基(C1-C3)烷基：代表-C(O)-杂芳烷基，其中所述烷基具有1-3个碳；
-(C(R3)2)1-3-：代表1-3个碳亚烷基，其中每个碳被相同或不同的(C1-C3)烷基任选取代；
DCE：代表1，2-二氯乙烷；
DEAD：代表偶氮二羧酸二乙酯；
DMAP：代表4-二甲基氨基吡啶；
DME：代表1，2-二甲氧基乙烷；
DMF：代表N，N-二甲基甲酰胺；
EDCI：代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物；
Et3N：代表三乙胺；
Et2O：代表乙醚；
EtOAc：代表乙酸乙酯；
EtOH：代表乙醇；
FMOC：代表9-芴基甲氧羰基；
卤素(卤基)：代表氟基、氯基、溴基和碘基；
杂芳基：(包括杂芳基烷基的杂芳基部分)代表具有独立选自O、S或N的至少一个杂原子(例如1、2或3个)的单环，双环或三环基团，所述杂原子间隔有一个碳环结构，并具有足够数量的离域π电子，以提供芳族特性，其中优选包含2-14个碳原子的芳族杂环基团例如三唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呲喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吲哚基、1，5-二氮杂萘基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)或吡啶N-氧化物(例如2-、3-或4-吡啶N-氧化物)，其中吡啶N-氧化物可以代表如下：
Figure A0281935200231
或
Figure A0281935200232
且所述环状基团上所有合适的可取代碳原子和杂原子将趋向于成为可能的附着点，所述环状基团被一个或多个(例如1、2或3)独立选自以下的基团任选取代：卤基、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、-NO2、-CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR8(其中R8如上定义)或杂芳基(条件是如果所述杂芳基团(定义如上)被一个或多个杂芳基任选取代，则后者杂芳基不被杂芳基进一步取代)；
杂芳烷基(杂芳基烷基)：代表与烷基(如上定义)结合的杂芳基(如上定义)，其中所述烷基与一种分子(例如本发明要求保护的化合物或本发明化合物的中间体)结合；
杂芳(C1-C3)烷基：代表杂芳基烷基，其中所述烷基具有1-3个碳；
HOBT：代表1-羟基苯并三唑；
MeOH：代表甲醇；
-O芳基(C1-C6)烷基：代表-O-芳烷基，其中所述烷基具有1-6个碳；
Ph：代表苯基；
PPh3：代表三苯膦；
TBDMS：代表叔丁基二甲基甲硅烷基；
TFA：代表三氟乙酸；
THF：代表四氢呋喃；和
TLC：代表薄层色谱。
至于涉及到化合物的所述部分(例如取代基、基团或环)的数量，除非另有定义，短语“一个或多个”和“至少一个”是指存在的部分和化学上许可的数量一样多，这样部分的最大数量的测定是本领域技术人员所熟知的。例如，“一个或多个”或“至少一个”可指1-6个部分，一般是1-4个部分，通常是1-3个部分。
本发明的方法和药用组合物中所用的术语“有效量”是指治疗上有效的量，即需要达到所需疗效的量。
本领域技术人员将会认识到，术语“神经变性性疾病”具有其通常被接受的医学含义，描述由神经元的异常功能引起的疾病和病症，包括神经元死亡和神经递质或神经毒性物的异常释放。在这种情况下，也包括由β淀粉状蛋白异常水平所导致的所有疾病。这样的疾病的实例包括但不限于早老性痴呆、老年性痴呆、大脑或系统性淀粉样变性病、具淀粉样变性的遗传性脑出血和唐氏综合症。
所述环系统中划线表明所指明的键可能与可取代环上任一碳原子相连。
本发明的某些化合物以不同的异构体(如对映异构体和非对映异构体)形式存在。本发明考虑了所有这样的异构体，无论是以纯形式还是以混合物形式，包括外消旋混合物。也包括烯醇形式。
本发明的化合物可以以外消旋混合物或对映体纯的化合物给予。
某些化合物在本质上是酸性的，例如那些具有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。这样的盐的实例可包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也考虑了与药学上可接受的胺(如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的盐。
某些碱性化合物也可形成药学上可接受的盐，例如酸加成盐。例如，吡啶并-氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基(如氨基)的化合物与弱酸也形成盐。形成盐的合适酸的实例是：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其他本领域技术人员所熟知的无机酸和羧酸。通过使所述游离碱形式与足量的所需酸以常规方式接触，产生盐，而制备所述盐。所述游离碱形式通过以下方法再生：用合适的稀碱水溶液诸如稀的氢氧化钠水溶液、碳酸钾水溶液、氨水和碳酸氢钠水溶液处理所述盐。所述游离碱形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上与其相应的盐形式有点不同，但另一方面，对于本发明目的，所述酸和碱的盐等同于其相应的游离碱形式。
所有这样的酸和碱的盐是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且对于本发明目的，认为所有酸和碱的盐等同于相应化合物的游离形式。
本发明的一个实施方案提供以下的式Ia化合物：
Figure A0281935200251
其中所有取代基如式I化合物所定义的。
本发明另一实施方案提供以下的式Ib化合物：
Figure A0281935200252
其中所有取代基如式I化合物所定义的。
对于式I化合物(以及对于式Ia化合物或式Ib化合物)：
(1)Ar1优选为1，4-亚芳基，最优选为苯基；
(2)R1优选选自：卤基、CF3、OCF3、-CN、-NO2、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NHSO2(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基或取代芳基；且最优选选自：卤基、-CF3、-OCF3或-O(C1-C3)烷基；当R1是卤基时，所述卤基优选为氯基；
(3)r优选为1；
(4)t优选为0；
(5)选择n和p以便优选形成一个3-哌啶环、一个4-哌啶环或一个3-吡咯烷环，最优选形成一个3-哌啶环，且
(6)Y优选选自：一个键或亚甲基(即-CH2-)。
对于式Ia化合物：
(1)Ar2优选为1，4-亚芳基，最优选为苯基；
(2)R2优选选自：
(a)-O(C1-C3)烷基，
(b)-C(O)O(C1-C6)烷基，
(c)-C(O)NH(C1-C6)烷基，
(d)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，
(e)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中所述烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环，
(f)取代芳基，或
(g)取代杂芳基；且
最优选为：
(a)-C(O)O(C1-C6)烷基，或
(b)取代杂芳基；且
更优选为：4-CO2CH3；
(3)q优选为1；
(4)R5优选选自：
(a)-(C1-C3)亚烷基-(取代的)芳基，
(b)取代芳基，
(c)-(C1-C3)亚烷基-(取代的)杂芳基，
(d)取代杂芳基，
(e)-C(O)(C1-C6)烷基，
(f)-C(O)-芳基(C1-C3)烷基，
(g)-C(O)芳基，
(h)-C(O)-杂芳基(C1-C3)烷基，
(i)-C(O)杂芳基，
(j)-C(O)O(C1-C6)烷基，
(k)-C(O)NH(C1-C6)烷基，
(l)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，
(m)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中所述烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环，
(n)-C(O)(C1-C3)亚烷基-NH(C1-C3)烷基，或
(o)-C(O)(C1-C3)亚烷基-N((C1-C3)烷基)2，且
最优选：
(a)-C(O)(C1-C6)烷基，
(b)-C(O)-芳基(C1-C3)烷基，
(c)-C(O)-杂芳基(C1-C3)烷基，或
(d)-C(O)O(C1-C6)烷基；且
更优选：
(a)-C(O)-芳基(C1-C3)烷基，或
(b)-C(O)-杂芳基(C1-C3)烷基。
对于式Ib化合物：
(1)Ar2优选为苯基；
(2)R2优选选自：-O(C1-C3)烷基或卤素，且最优选为卤素；
(3)R5优选选自：
(a)-(C1-C3)亚烷基-(取代的)芳基，
(b)取代芳基，
(c)-(C1-C3)亚烷基-(取代的)杂芳基，
(d)取代杂芳基，
(e)-C(O)(C1-C6)烷基，
(f)-C(O)-芳基(C1-C3)烷基，
(g)-C(O)芳基，
(h)-C(O)-杂芳基(C1-C3)烷基，
(i)-C(O)杂芳基，
(j)-C(O)O(C1-C6)烷基，
(k)-C(O)NH(C1-C6)烷基，
(l)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，
(m)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中所述烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环，
(n)-C(O)(C1-C3)亚烷基-NH(C1-C3)烷基，或
(o)-C(O)(C1-C3)亚烷基-N((C1-C3)烷基)2，且
最优选：
(a)-C(O)NH(C1-C6)烷基，
(b)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，或
(c)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中所述烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环；且
更优选
Figure A0281935200281
和
再更优选
其中R6是甲基；且
甚至再更优选：
其中R6是甲基或氢(再更优选为氢)，R7是-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)亚烷基-O-(C1-C3)烷基、-(C3-C6)环烷基或-(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基。
本发明的代表性化合物包括但不限于实施例1-230的化合物。本发明的优选化合物是实施例14、16、17、18、20、56、62、79、161、162、180、181、182、208、209、213、214、215、216、217、218、219或220中所述的化合物。
可以用本领域技术人员熟知的各种方法制备式I化合物。例如，用本领域技术人员已知的工艺，可采用以下反应方案所示的溶液相或固相合成法来生产式I化合物。
方案1：式I(a)化合物
Figure A0281935200292
Figure A0281935200293
YA代表一个键或-(C(R3)2)1-2。
任选在脱水剂诸如无水硫酸镁或4A分子筛的存在下，用醛(R2)q-YA-Ar2CHO处理N-Boc单保护双胺1.0。所生成的席夫碱在合适的溶剂诸如甲醇或乙醇中用还原剂诸如硼氢化钠处理，并且使中间体胺在溶剂诸如二氯甲烷中在碱诸如三乙胺存在下与芳基磺酰氯(R1)r-Ar1SO2Cl反应，得到磺酰胺中间体2.0。该磺酰胺中间体2.0用酸诸如TFA处理，以除去Boc-保护基。采用本领域技术人员已知的标准方法，将所生成的胺进一步官能化以引入基团R5，所述标准方法例如通过用合适的醛或酮进行还原性胺化、用烷基-或芳烷基-卤化物进行亲核置换、与酰基卤或酸形成酰胺化合物、与异氰酸酯或合适的碳酰氯试剂形成脲、或者磺酰胺化以提供预期的N-芳烷基磺酰胺Ia。例如Z可以为离去基团，如氯基、溴基、碘基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基或OH，或者R5Z一起可为醛，或R5可以用-NCO部分封端。
方案2：式I(b)化合物
Figure A0281935200311
Figure A0281935200312
Figure A0281935200313
芳基磺酰卤(R1)r-Ar1SO2Z1(其中Z＝F，Cl或Br)与苯胺(R2)q-Ar2NH2在溶剂(如吡啶)中的反应，得到磺酰胺5.0，将其与醇6.0进行Mitsunobu缩合，以得到N-芳基磺酰胺7.0。然后在标准条件下除去中间体7.0中的N-苄基保护基，所述标准条件例如用1-氯甲酸氯乙基酯处理，再用甲醇处理，得到的胺用与Ia的末端合成(上述方案1)相同的方法进一步官能化，以得到预期的N-芳基磺酰胺Ib。
采用除苄基以外的其他保护基例如但不限于Boc、Fmoc或TBDMS的替代方法对于本领域技术人员而言可能是显而易见的。
采用熟知的官能团转化法，例如酯水解、酯形成、酰胺形成和还原烷基化，本发明的某些化合物由本发明的其他化合物来制备，其实例可见制备法中的描述。原料是采用已知的方法和/或以下实施例中描述的方法来制备。
本发明的化合物的举例说明见于以下实施例，所述实施例不应认为是用来限制本说明书的范围。本发明范围内的替代机械途径和类似结构对于本领域技术人员而言可能是显而易见的。
在下述实施例中，“HRMS(MH+)”是指化合物经测量的高分辨质量。“LCMS(MH+)；Rt(min)”是指根据在Alltech铂C8柱(33mm×7mm内径，3微米粒度)上进行LC质谱所测定的质量和保留时间。LC/MS的洗脱条件如下：溶剂：A.0.5％TFA的水溶液(体积/体积)；B.0.05％TFA的乙腈溶液(体积/体积)；流速：1毫升/分钟
梯度方法：
时间(分钟)       ％B浓度
0                10
5                95
7                95
7.5              10
9                停止
实施例1
步骤1
将3-氨基-1-N-Boc-哌啶(3.00克，15.0毫摩尔)、4-甲酰苯甲酸甲酯(2.55克；15.5毫摩尔)、硅藻土(3克)和分子筛4_(4克)在无水甲醇中的混合物在室温下搅拌过夜。反应物于0℃用硼氢化钠(605毫克；16.0毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌3小时。将最终的混合物过滤、浓缩，用0.1N NaOH水溶液溶解所述残余物并用CH2Cl2萃取。混合有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且所述粗提物经硅胶快速色谱(洗脱剂为己烷/AcOEt 1∶1)纯化，得到4.46克(85％)的胺。
步骤2
将来自步骤1的胺(3.00克；8.60毫摩尔)、4-氯苯磺酰氯(4.22克；20毫摩尔)和Et3N(3.50毫升；25毫摩尔)在CH2Cl2(30毫升)中的混合物在室温下搅拌2天。所述溶液用0.1N NaOH水溶液洗涤，再用5％冰柠檬酸溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并经硅胶柱(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 95∶5)纯化，得到3.46克(77％)的产物Ia：1H-NMR(300兆赫，CDCl3)8.01(d，J＝8.2赫兹，2H)，7.77(d，J＝6.9赫兹，2H)，7.49(d，J＝7.0赫兹，2H)，7.43(d，J＝8.2赫兹，2H)，4.43(m，2H)，3.85-4.05(m，2H)，3.93(s，3H)，3.69(br s，1H)，2.46(t，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.30-1.45(m，2H)，1.41(s，9H)；
LCMS(MH+)523.1，Rt＝5.56分钟。
采用与实施例1相似的程序，制备表1的化合物。在表1中，“EX”代表“实施例”。
表1
Figure A0281935200341
Figure A0281935200361
Figure A0281935200381
Figure A0281935200411
Figure A0281935200421
Figure A0281935200431
实施例51
Figure A0281935200441
步骤1
将实施例1步骤2的产物的CH2Cl2(1.0克；1.91毫摩尔)和TFA的溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。残余物用1N NaOH水溶液处理，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到0.79克(98％)的胺。
步骤2
将来自步骤1的胺(60毫克；0.14毫摩尔)、4-吡啶羧甲醛(42升；0.42毫摩尔)和分子筛4_(100毫克)在DCE(2毫升)中的溶液在室温下搅拌45分钟，再加入三乙酸氢硼化钠(90毫克；0.42毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜，用MeOH(0.1毫升)猝灭10分钟，然后用1N NaOH水溶液稀释。所述溶液用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并经制备型硅胶色谱(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 4∶6)纯化。终产物通过用HCl的醚溶液处理而转变为HCl盐，得到38.4毫克的白色固体：1H-NMR(游离碱，300兆赫，CDCl3)8.51(d，J＝4.5赫兹，2H)，7.99(d，J＝6.6赫兹，2H)，7.69(d，J＝6.9赫兹，2H)，7.30-7.45(m，4H)，7.10(d，J＝4.5赫兹，2H)，4.43(m，2H)，3.85-4.00(m，1H)，3.93(s，3H)，3.33(m，2H)，2.64(br d，1H)，2.58(br d，1H)，1.60-1.75(m，2H)，1.45-1.60(m，3H)，1.10-1.30(m，1H)；HRMS(MH+)514.1563。
采用与实施例51相似的程序，制备表2的化合物。在表2中“EX”代表“实施例”。
表2
实施例56
将实施例51步骤1的胺(50毫克；0.12毫摩尔)、4-吡啶乙酸氢氯化物(36毫克；0.21毫摩尔)、EDCI(40毫克；0.21毫摩尔)、HOBT(30毫克；0.22毫摩尔)和N-甲基吗啉(70升)的DMF溶液于45℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用0.1N NaOH稀释，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并经制备型硅胶色谱(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 4∶6)纯化，得到31.4毫克泡沫状物：1H-NMR(300兆赫，CDCl3)8.50(br d，1H)，8.41(s，1H)，7.90-8.05(m，2H)，7.70-7.80(m，2H)，7.35-7.60(m，5H)，7.23(m，1H)，4.24和4.72(m，1H)，4.35-4.55(m，2H)，3.90(s，3H)，3.50-3.90(m，4H)，2.57和2.71(br t，1H)，2.17和2.38(br t，1H)，1.20-1.75(m，4H)；HRMS(MH+)542.1505。
采用与实施例56相似的程序，制备表3的化合物。在表3中“EX”代表“实施例”。
表3
Figure A0281935200481
Figure A0281935200491
Figure A0281935200501
Figure A0281935200511
Figure A0281935200531
Figure A0281935200551
实施例94
Figure A0281935200552
将实施例51步骤1的胺(50毫克；0.12毫摩尔)的CH2Cl2(0.5毫升)溶液用氯甲酸甲酯(12升；0.15毫摩尔)和三乙胺(24毫克；0.24毫摩尔)处理，并在室温下搅拌过夜。反应物用0.1N NaOH水溶液稀释，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并经制备型硅胶色谱(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 95∶5)纯化，得到31.4毫克泡沫状物：1H-NMR(300兆赫，CDCl3)8.01(d，J＝8.4赫兹，2H)，7.80(d，J＝6.9赫兹，2H)，7.51(d，J＝6.9赫兹，2H)，7.44(d，J＝8.4赫兹，2H)，4.45(m，2H)，3.65-4.05(m，3H)，3.93(s，3H)，3.64(s，3H)，2.46(br t，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.35-1.45(m，2H)；LCMS(MH+)481.1 Rt＝5.11分钟。
采用与实施例94相似的程序，制备表4的化合物。在表4中“EX”代表“实施例”。
表4
Figure A0281935200561
实施例101
Figure A0281935200572
将实施例94中描述的实验程序应用于来自实施例51步骤1的胺(50毫克；0.12毫摩尔)，但用1-吡咯烷碳酰氯(18升；0.15毫摩尔)替代氯甲酸甲酯，在经制备型硅胶色谱(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 9∶1)纯化后，得到25.7毫克油状物：1H-NMR(300兆赫，CDCl3)7.99(d，J＝8.4赫兹，2H)，7.77(d，J＝6.9赫兹，2H)，7.45-7.65(m，2H)，4.47(m，2H)，3.92(s，3H)，3.79(m，1H)，3.50-3.65(m，2H)，3.23(m，4H)，2.30-2.50(m，2H)，1.55-1.85(m，6H)，1.35-1.50(m，2H)；HRMS(MH+)520.1682。
采用与实施例101相似的程序，制备表5的化合物。在表5中“EX”代表“实施例”。
表5
Figure A0281935200591
Figure A0281935200611
实施例117
Figure A0281935200622
将实施例94中描述的实验程序应用于来自实施例51步骤1的胺(50毫克；0.12毫摩尔)，但用正丙基磺酰氯(30升)替代氯甲酸甲酯，在经制备型硅胶色谱(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 95∶5)纯化后，得到15.3毫克油状物：1H-NMR(300兆赫，CDCl3)8.01(d，J＝8.4赫兹，2H)，7.80(d，J＝6.9赫兹，2H)，7.51(d，J＝6.9赫兹，2H)，7.42(d，J＝8.4赫兹，2H)，4.46(m，2H)，3.93(s，3H)，3.80(m，1H)，3.55-3.70(m，2H)，2.75(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1.65-1.80(m，3H)，1.40-1.65(m，3H)；1.00(t，J＝7.5赫兹，2H)；HRMS(MH+)529.1227。
采用与实施例117相似的程序，制备表6的化合物。在表6中“EX”代表实施例。
表6
Figure A0281935200631
实施例127
步骤1
将溴乙酰氯(71升；0.85毫摩尔)加入到来自实施例51步骤1的胺(300毫克；0.71毫摩尔)和碳酸钾(290毫克；2.1毫摩尔)的CH2Cl2溶液中并在室温下搅拌过夜。反应混合物用0.1N NaOH水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并经硅胶塞(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 9∶1)纯化，得到281毫克(73％)溴乙酰胺：
步骤2
将来自步骤1的溴乙酰胺(60毫克)和硫代吗啉(100升)的溶液在DCE中于40℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用0.1N NaOH水溶液稀释，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并经制备型硅胶色谱(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 4∶6)纯化，得到13.3毫克油状物：1H-NMR(300兆赫，CDCl3)7.95-8.10(m，2H)，7.70-7.85(m，2H)，7.40-7.55(m，4H)，4.25和4.72(m，1H)，4.30-4.50(m，2H)，3.93(s，3H)，3.85-4.03(m，1H)，3.50-3.90(m，2H)，2.95-3.20(m，2H)，2.05-2.80(m，10H)，1.25-1.80(m，4H)；LRMS(MH+)566.1；Rt＝4.41分钟。
采用与实施例127相似的程序，制备表7的化合物。在表7中“EX”代表“实施例”。
                              表7
Figure A0281935200661
实施例130
Figure A0281935200662
步骤1
将实施例1所制备的甲酯(5.0克；9.6毫摩尔)溶液用溶于EtOH(40毫升)的1N NaOH(20毫升)水溶液处理。反应物于50℃搅拌2小时，蒸发EtOH，混合物用5％冰柠檬酸水溶液酸化并用CH2Cl2和AcOEt萃取，混合有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到5.0克酸。
步骤2
将酸(60毫克；0.12毫摩尔)、乙醇(35升；0.6毫摩尔))、EDCI(935毫克；0.18毫摩尔)和DMAP(5毫克)的CH2Cl2溶液在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩并经制备型硅胶色谱(洗脱剂为己烷/AcOEt 1∶1)直接纯化，得到45.3毫克油状物：1H-NMR(300兆赫，CDCl3)8.00(d，J＝8.4赫兹，2H)，7.77(d，J＝8.8赫兹，2H)，7.43(d，J＝8.4赫兹，2H)，6.97(d，J＝8.4赫兹，2H)，4.30-4.55(m，2H)，4.37(q，J＝7.2赫兹，2H)，3.85-4.00(m，2H)，3.87(s，3H)，3.65(br s，1H)，2.25-2.50(m，2H)，1.50-1.75(m，2H)，1.30-1.50(m，5H)，1.39(s，9H)；HRMS(MH+)533.2330。
采用与实施例130相似的程序，制备表8的化合物。在表8中，“EX”代表“实施例”。
表8
Figure A0281935200681
实施例134
将来自实施例130步骤1的酸(50毫克；0.10毫摩尔)、2-甲基吡咯烷(14微升；0.13毫摩尔)、PS-碳二亚胺(Argonaut Technologies)树脂(0.35克；0.85毫摩尔/克填充物)和HOBT(20毫克；0.15毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液振荡过夜。浆液用过量的PS-三胺(trisamine)(Argonaut Technologies)和N-甲基靛红酸酐聚苯乙烯(NovaBiochem)以相同的比例处理，用CH2Cl2稀释，再振荡3小时。过滤并浓缩所述溶剂，得到27毫克油状物：LRMS(MH+)572.1。
采用与实施例134相似的程序，制备表9的化合物。在表9中“EX”代表“实施例”。
表9
Figure A0281935200711
实施例140
Figure A0281935200721
向来自实施例139的产物(100毫克；0.18毫摩尔)、PPh3(71毫克；0.27毫摩尔)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(36升；0.27毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中加入DEAD(43升；0.27毫摩尔)，反应物在室温下搅拌2天。所述溶液用盐水稀释，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，经制备型硅胶色谱(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 7∶3)纯化，得到7.7毫克油状物：1H-NMR(300兆赫，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.4赫兹，2H)，7.81(d，J＝8.4赫兹，2H)，7.75(d，J＝8.1赫兹，2H)，7.60(d，J＝8.1赫兹，2H)，4.52(m，2H)，4.20(s，3H)，3.90-4.05(m，2H)，3.78(br s，1H)，2.30-2.55(m，2H)，1.35-1.75(m，4H)，1.42(s，9H)；HRMS(MH+)581.2169。
实施例141
Figure A0281935200722
步骤1
向2，5-二氟苯胺(2.58克；20毫摩尔)的吡啶(100毫升)溶液中加入4-氯苯磺酰氯(4.22克；20毫摩尔)，该混合物在室温下搅拌16小时，然后于45℃搅拌2小时。将终反应物浓缩，在CH2Cl2中稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，粗提物经快速硅胶色谱(洗脱剂为己烷/CH2Cl2/AcOEt 70∶10∶2)纯化，得到4.94克(81％)的磺酰胺。
步骤2
将DEAD(5.60毫升；35毫摩尔)于0℃加入到步骤1的磺酰胺(7.59克；25毫摩尔)、N-苄基-3-羟基哌啶(m＝n＝0；p＝2；6.70克；35毫摩尔)和PPh3(9.18克；35毫摩尔)的THF溶液中，让反应物温至室温过夜。终溶液用NaOH水溶液稀释，用CH2Cl2萃取并经Na2SO4干燥。在浓缩所述溶剂后，粗提物经快速硅胶色谱(洗脱剂为CH2Cl2/AcOEt 95∶5至9∶1)纯化，得到10.53克(88％)的N-芳基磺酰胺。
步骤3
用1-氯甲酸氯乙基酯(26.5毫摩尔)于0℃处理步骤2的N-芳基磺酰胺(10.53克；22.1毫摩尔)的CH2Cl2溶液，然后在室温下搅拌8小时。所述溶剂经浓缩后的粗提物用无水甲醇稀释并回流过夜。终反应混合物浓缩后，用1N NaOH水溶液溶解，用CH2Cl2萃取，并经Na2SO4干燥，在浓缩所述溶剂后，粗提物经快速硅胶色谱(洗脱剂为CH2Cl2/MeOH 9∶1至CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.5)纯化，得到5.07克(60％)的胺。
步骤4
向步骤3的胺(50毫克；0.13毫摩尔)的THF溶液中于0℃加入三光气(13毫克；0.05毫摩尔)，然后再加入Et3N(27升；0.20毫摩尔)，反应物在室温下搅拌过夜。中间体碳酰氯溶液用过量的吗啉处理12小时，用1N NaOH水溶液稀释，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥并浓缩。粗提物经制备型硅胶色谱纯化，得到31.1毫克的标题化合物：1H-NMR(300兆赫，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7赫兹，2H)，7.42(d，J＝8.7赫兹，2H)，6.85-7.15(m，3H)，4.08(m，1H)，3.50-3.85(m，4H)，3.10-3.35(m，4H)，2.90-3.05(m，2H)，2.09(m，1H)，1.65-2.00(m，3H)，1.39(m，2H)；HRMS(M+H+)500.1219。
采用与实施例141相似的程序，包括采用步骤2的手性N-苄基-3-羟基哌啶，以及采用与实施例51、56、94、101、117、127、130和134相似的程序，制备表10的化合物。在表10中“EX”代表“实施例”。
表10
Figure A0281935200771
Figure A0281935200781
Figure A0281935200791
Figure A0281935200831
Figure A0281935200841
Figure A0281935200851
Figure A0281935200871
在以下表11中，实施例221依照实施例101的程序来制备，而实施例222-230则依照实施例141的程序来制备。
表11
Figure A0281935200881
Figure A0281935200891
Figure A0281935200901
测定：
依照Zhang等(Biochemistry，40(16)，5049-5055，2001)描述的方法，测定γ分泌酶的活性。活性或者以抑制百分率表示或者以对酶活性产生50％抑制的化合物浓度表示。
试剂。抗体W02、G2-10和G2-11得自Konrad Beyreuther博士(University of Heidelberg，Heidelberg，德国)。W02识别A肽的残基5-8，而G2-10和G2-11分别识别A 40和A 42的特异性C端结构。生物素-4G8购自Senetec(St.Louis，MO)。除非另有说明，本研究所用的所有组织培养试剂都来自Life Technologies，Inc.。胃酶抑素A购自Roche Molecular Biochemicals；DFK167来自Enzyme SystemsProducts(Livermore，CA)。
cDNA构建体、组织培养和细胞系构建。含有携带London突变的APP的前18个残基和C末端99个氨基酸的构建体SPC99-Lon已有描述(Zhang，L.，Song，L.和Parker，E.(1999)J.Biol.Chem.274，8966-8972)。在插入到膜上后，加工17个氨基酸的信号肽，在A的N末端留下一个额外的亮氨酸。将SPC99-lon克隆到pcDNA4/TO载体(Invitrogen)，并转染到已用pcDNA6/TR稳定转染的293细胞中，所述pcDNA6/TR在T-REx系统(Invitrogen)中提供。在补充10％胎牛血清、100单位/毫升青霉素、100克/毫升链霉素、250克/毫升zeocin和5克/毫升杀稻瘟菌素(Invitrogen)的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)中选择转染细胞。菌落根据A的产量进行选择，即通过用0.1克/毫升四环素诱导C99表达16-20小时并用夹心免疫测定分析条件培养基(参见下文)。在这些研究中使用一种称为pTRE.15的克隆。
细胞膜制备。用0.1克/毫升四环素诱导细胞中C99表达20小时。所述细胞用1摩尔佛波醇12-豆蔻酸13-乙酸(PMA)和1摩尔布雷菲德菌素A(BFA)于37℃预处理5-6小时，然后收获所述细胞。所述细胞用冷磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤3次，在含有20毫摩尔Hepes(pH7.5)、250毫摩尔蔗糖、50毫摩尔KCl、2毫摩尔EDTA、2毫摩尔EDTA和完全蛋白酶抑制剂片剂(Roche Molecular Biochemicals)的缓冲液中收获细胞。所述细胞沉淀在液氮中急速冷冻并贮存于-70℃待用。
为了制备细胞膜，将所述细胞重悬于缓冲液A中，并在氮炮中以600psi裂解。细胞裂解液以1500g离心10分钟，以去除细胞核和大的细胞碎片。上清液以100000g离心1小时。将细胞膜沉淀重悬于加有0.5摩尔NaCl的缓冲液A中，通过以200000g离心1小时收集细胞膜。盐洗涤的细胞膜沉淀再次用缓冲液A洗涤，然后以100000g离心1小时。用Teflon-玻璃匀浆器，将终细胞膜沉淀重悬于少量缓冲液A中。测定蛋白质浓度，然后将细胞膜等份样品在液氮中急速冷冻并贮存在-70℃。
-分泌酶反应和A的分析。为了测量-分泌酶活性，将细胞膜在50升含有20毫摩尔Hepes(pH 7.0)和2毫摩尔EDTA的缓冲液中于37℃温育1小时。温育结束时，用基于电化学发光(ECL)的免疫测定，测量Aβ40和Aβ42。Aβ40用抗体对TAG-G2-10和生物素-W02进行鉴定，而Aβ42用TAG-G2-11和生物素-4G8进行鉴定。用ECL-M8仪器(IGEN International，Inc.)，按照生产商的说明，测量ECL信号。所给出的数据是每次实验的两次或三次重复测定结果的平均值。用超过5种独立的细胞膜制备物证实所述-分泌酶活性的特征。
实施例1-214的化合物的IC50在约0.028微米至约69.550微米的范围内。实施例14、16、17、18、20、56、62、68、79、159、161、162、180、181、182、192、213和214的化合物的IC50在约0.028微米至约0.345微米的范围内。
药用组合物可包含一种或多种式I化合物。为了用本发明描述的化合物制备药用组合物，惰性药学上可接受的载体可以是固体或者是液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。所述散剂和片剂可以包含约5％至约95％的活性化合物。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和各种组合物的制备方法的实例可以在A.Gennaro(编著)，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例，对于胃肠外注射，可以举水或水-丙二醇溶液，或者对于口服溶液剂、混悬剂和乳剂，可以加入甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合于吸入的气雾剂制剂可包括溶液剂和粉状固体剂，其可以与药学上可接受的载体诸如惰性压缩气体(如氮气)联合使用。
还包括在临用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂，以供口服给药或胃肠外给药。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物也可以透皮给药。透皮组合物可以为乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包括在本领域为满足此目的而常规采用的基质或缓释型的透皮贴剂中。
所述药用制剂优选为单位剂型。以此形式，所述制剂可细分为含有适量的所述活性化合物(例如有效量)的大小合适的单位剂量，以达到所需目的。
活性化合物在单位剂量的制剂中的含量可以按照特定应用而在以下范围内进行变化或调整：约0.01毫克至约1000毫克，优选约0.01毫克至约750毫克，更优选约0.01毫克至约500毫克，最优选约0.01毫克至约250毫克。
实际所用的剂量可以根据患者的需要和待治疗病症的严重程度而变化。确定特定情况下的合适给药方案在本领域技术范围内。为了方便起见，总日剂量可以按需要在一天内分次给予或按份给予。
按照主治医师根据如患者的年龄、病症和体重以及待治疗症状的严重程度等因素的判断，来调节本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率。对于口服给药，典型的推荐日给药方案可以在约0.04毫克/天至约4000毫克/天的范围内，而且分1-4次给予。
虽然已结合上述具体的实施方案描述了本发明进行，但是对本发明的许多替代、修改和变化对于本领域普通技术人员而言将会是显而易见的。所有这些替代、修改和变化将计划属于本发明的精神和范围内。

Claims (24)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A028193520002C1
其中：
(A)Ar1和Ar2独立选自芳基或杂芳基；
(B)Y是一个键，或者Y是-(C(R3)2)1-3-基团；
(C)每个R1独立选自：
(1)-(C1-C6)烷基；
(2)芳基；
(3)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的芳基：
卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OCF3、NH2或CN；
(4)杂芳基；
(5)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂芳基：卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OCF3、NH2或CN；
(6)卤素；
(7)-CF3；
(8)-OCF3；
(9)-CN；
(10)-NO2；
(11)-NH2；
(12)-C(O)NH(C1-C6)烷基；
(13)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个(C1-C6)烷基相同或不同；
(14)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个(C1-C6)烷基相同或不同，并且所述(C1-C6)烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个环；
(15)-NHC(O)(C1-C6)烷基；
(16)-NHC(O)O(C1-C6)烷基；
(17)-NHC(O)NH(C1-C6)烷基；
(18)-NHSO2(C1-C6)烷基；
(19)-OH；
(20)-OC(O)(C1-C6)烷基；
(21)-O(C1-C6)烷基，
(22)-O芳基；或
(23)-O芳基(C1-C6)烷基；
(D)每个R2独立选自：
(1)-(C1-C6)烷基；
(2)卤素；
(3)-CF3；
(4)-OCF3；
(5)-CN；
(6)-NO2；
(7)-NH2；
(8)-C(O)O(C1-C6)烷基；
(9)-C(O)NH(C1-C6)烷基；
(10)-N(C1-C6烷基)2，其中每个C1-C6烷基取代基相同或不同；
(11)-N(C1-C6烷基)2，其中每个C1-C6烷基取代基相同或不同，并且所述C1-C6烷基取代基与其所结合的氮原子结合在一起形成一个环；
(12)-NHC(O)(C1-C6)烷基；
(13)-NHC(O)O(C1-C6)烷基；
(14)-NHC(O)NH(C1-C6)烷基；
(15)-NHSO2(C1-C6)烷基；
(16)-OH；
(17)-OC(O)(C1-C6)烷基；
(18)-O(C1-C6)烷基；
(19)-O芳基；
(20)-O芳基(C1-C6)烷基；
(21)-芳基；
(22)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的-芳基：
卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OCF3、NH2或CN；
(23)-杂芳基；
(24)被一个或多个独立选自以下的取代基取代的-杂芳基：卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OCF3、NH2或CN；
(25)一个选自以下的基团：
Figure A028193520004C1
Figure A028193520004C2
或
Figure A028193520004C3
(26)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的；或
(27)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，并且其中所述烷基与氮原子结合在一起形成一个杂环烷基环；
(E)每个R3独立选自H或-(C1-C3)烷基；
(F)每个R4独立选自：
(1)-(C1-C3)烷基；
(2)-OH；或
(3)-O(C1-C3)烷基；
(G)R5选自：
(1)氢；
(2)-(C1-C6)烷基；
(3)-芳基；
(4)-杂芳基；
(5)-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C3)烷基；
(6)-(C1-C6)亚烷基-S(O)0-2(C1-C3)烷基；
(7)-(C1-C6)亚烷基-S(O)0-2NH(C1-C3)烷基；
(8)-C(O)(C1-C6)烷基；
(9)-C(O)芳基；
(10)-C(O)芳基(C1-C3)烷基；
(11)-C(O)杂芳基；
(12)-C(O)杂芳基(C1-C3)烷基；
(13)-C(O)O(C1-C6)烷基；
(14)-C(O)NH(C1-C6)烷基；
(15)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同；
(16)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同，并且其中所述C1-C6烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环；
(17)-C(O)(C1-C3)亚烷基-NH(C1-C3)烷基；
(18)-C(O)(C1-C3)亚烷基-N((C1-C3)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的；
(19)-SO2(C1-C6)烷基；
(20)-SO2NH(C1-C6)烷基；
(21)-SO2N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同；
(22)-SO2N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同，并且其中所述C1-C6烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环；或
(23)一个下式的基团：
Figure A028193520006C1
或
(H)R6是-H或-(C1-C6)烷基；
(I)X选自：CH2、O、S、SO、SO2或N-R7；
(J)R7选自：
(1)-(C1-C6)烷基；
(2)-(C3-C6)环烷基；
(3)-(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基；
(4)-芳基；
(5)-芳基(C1-C3)烷基；
(6)-杂芳基；
(7)-杂芳基(C1-C3)烷基；
(8)-C(O)(C1-C6)烷基；
(9)-C(O)芳基；
(10)-C(O)芳基(C1-C3)烷基；
(11)-C(O)杂芳基；
(12)-C(O)杂芳基(C1-C3)烷基；
(13)-C(O)O(C1-C6)烷基；
(14)-C(O)NH(C1-C6)烷基；
(15)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同；
(16)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个C1-C6烷基相同或不同，并且所述C1-C6烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环；
(17)-C(O)(C1-C3)亚烷基-NH(C1-C3)烷基；
(18)-C(O)(C1-C3)亚烷基-N(C1-C3)烷基)2，其中所述C1-C3烷基相同或不同；或
(19)-(C1-C3)亚烷基-O-(C1-C3)烷基；
(K)n和p独立选自0-3，以形成4-7元环；
(L)r为0-3；
(M)q为0-3；且
(N)t为0-3。
2.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下结构式：
(Ia)
3.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下结构式：
4.权利要求1的化合物，其中：
(1)Ar1是1，4-亚芳基；
(2)R1选自：卤基、CF3、OCF3、-CN、-NO2、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基或取代芳基；
(3)r为1；
(4)t为0；
(5)选择n和p以便形成一个3-哌啶环、一个4-哌啶环或一个3-吡咯烷环；且
(6)Y选自：一个键或亚甲基。
5.权利要求4的化合物，其中：
(1)Ar1是苯基；
(2)R1是卤基、-CF3、-OCF3或-O(C1-C3)烷基；且
(3)选择n和p以便形成一个3-哌啶环。
6.权利要求5的化合物，其中当R1是卤基时，所述卤基是氯基。
7.权利要求2的化合物，其中：
(1)Ar1是1，4-亚芳基；
(2)R1选自：卤基、CF3、OCF3、-CN、-NO2、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基或取代芳基；
(3)r为1；
(4)t为0；
(5)选择n和p以便形成一个3-哌啶环、一个4-哌啶环或一个3-吡咯烷环；
(6)Ar2是1，4-亚芳基；
(7)R2选自：
(a)-O(C1-C3)烷基，
(b)-C(O)O(C1-C6)烷基，
(c)-C(O)NH(C1-C6)烷基，
(d)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，
(e)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中所述烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环，
(f)取代芳基，
(g)取代杂芳基；
(8)q为1；
(9)R5选自：
(a)-(C1-C3)亚烷基-(取代的)芳基，
(b)取代芳基，
(c)-(C1-C3)亚烷基-(取代的)杂芳基，
(d)取代杂芳基，
(e)-C(O)(C1-C6)烷基，
(f)-C(O)-芳基(C1-C3)烷基，
(g)-C(O)芳基，
(h)-C(O)-杂芳基(C1-C3)烷基，
(i)-C(O)杂芳基，
(j)-C(O)O(C1-C6)烷基，
(k)-C(O)NH(C1-C6)烷基，
(l)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，
(m)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中所述烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环，
(n)-C(O)(C1-C3)亚烷基-NH(C1-C3)烷基，或
(o)-C(O)(C1-C3)亚烷基-N((C1-C3)烷基)2。
8.权利要求7的化合物，其中：
(1)Ar1是苯基；
(2)R1选自：卤基、-CF3、-OCF3或-O(C1-C3)烷基；
(3)选择n和p以便形成一个3-哌啶环；
(4)Ar2是苯基；
(5)R2选自：
(a)-C(O)O(C1-C6)烷基，或
(b)取代杂芳基；
(4)R5选自：
(a)-C(O)(C1-C6)烷基，
(b)-C(O)-芳基(C1-C3)烷基，
(c)-C(O)-杂芳基(C1-C3)烷基，或
(d)-C(O)O(C1-C6)烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R2是4-CO2CH3；而R5选自：(a)-C(O)-芳基(C1-C3)烷基，或(b)-C(O)-杂芳基(C1-C3)烷基。
10.权利要求9的化合物，其中当R1是卤基时，所述卤基是氯基。
11.权利要求3的化合物，其中：
(1)Ar1是1，4-亚芳基；
(2)R1选自：卤基、CF3、OCF3、-CN、-NO2、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基或取代芳基；
(3)r为1；
(4)t为0；
(5)选择n和p以便形成一个3-哌啶环、一个4-哌啶环或一个3-吡咯烷环；
(6)Ar2是苯基；
(2)R2选自：-O(C1-C3)烷基或卤素；且
(3)R5选自：
(a)-(C1-C3)亚烷基-(取代的)芳基，
(b)取代芳基，
(c)-(C1-C3)亚烷基-(取代的)杂芳基，
(d)取代杂芳基，
(e)-C(O)(C1-C6)烷基，
(f)-C(O)-芳基(C1-C3)烷基，
(g)-C(O)芳基，
(h)-C(O)-杂芳基(C1-C3)烷基，
(i)-C(O)杂芳基，
(j)-C(O)O(C1-C6)烷基，
(k)-C(O)NH(C1-C6)烷基，
(1)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，
(m)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中所述烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环，
(n)-C(O)(C1-C3)亚烷基-NH(C1-C3)烷基，或
(o)-C(O)(C1-C3)亚烷基-N((C1-C3)烷基)2。
12.权利要求11的化合物，其中：
(1)Ar1是苯基；
(2)R1选自：卤基、-CF3、-OCF3或-O(C1-C3)烷基；
(3)选择n和p以便形成一个3-哌啶环；
(4)R2是卤素；
(5)R5选自：
(a)-C(O)NH(C1-C6)烷基，
(b)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，或
(c)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中所述烷基与其所结合的氮结合在一起形成一个杂环烷基环。
13.权利要求12的化合物，其中R5是：
14.权利要求12的化合物，其中R5是：
Figure A028193520012C2
其中R6是甲基。
15.权利要求12的化合物，其中R5是：
Figure A028193520012C3
其中R6是甲基或氢，并且R7选自：-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)亚烷基-O-(C1-C3)烷基、-(C3-C6)环烷基或-(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R6是氢。
17.权利要求12的化合物，其中当R1是卤基时，所述卤基是氯基。
18.权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例1-230的一种化合物。
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例14、16、17、18、20、56、62、79、161、162、180、181、182、208、209、213、214、215、216、217、218、219或220的一种化合物。
20.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体。
21.一种抑制需要这种治疗的患者的γ-分泌酶的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种权利要求1的化合物。
22.一种治疗需要这种治疗的患者的神经变性性疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种权利要求1的化合物。
23.一种抑制需要这种治疗的患者的β淀粉状蛋白沉积的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种权利要求1的化合物。
24.一种治疗需要这种治疗的患者的早老性痴呆的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种权利要求1的化合物。
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