CN1163495C - 吡啶化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐(1)：其中：W代表如说明书所定义的任选取代的萘基或式Y基团(其中Y见右式)，n代表1至6的整数，包括1和6，Z代表单键、氧原子或任选取代的氮原子，A和Q各自代表CH基团或氮原子，M与它所键合的吡啶环碳原子一起代表噻吩基、呋喃基、吡咯基或氧代吡咯基，药物。

Description

吡啶化合物、 其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的吡啶化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明化合物可用于病症的治疗，导致该病症的原因在于中枢血清素能系统出现了问题，这些病症已知在血清素的再摄取中和/或在5-HT1A受体的水平上被介导，例如焦虑症、恐慌发作、强迫性观念与行为病症、冲动性病症、认知性病症、恐怖症和抑郁症。
关于抑郁症的治疗，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)目前代表了最有效的药物之一。不过，它们的有益治疗效果至少在治疗的第二周结束以前并不明显，并且直到第三周甚至第四周以前的多数时间也不明显。该主要缺点对这类产物的功效来说是破坏性的。这种潜伏期可以由细胞体5-HT1A受体的脱敏作用来解释。实际上已经证实(TIPS，1993，14，262)，氟西汀等SSRI的功效可以被5-HT1A受体的活化作用降低，该活化作用导致血清素能神经元的放电频率降低。
因此，5-HT1A受体阻滞可能带来更有效的治疗(通过缩短潜伏期)。最近，利用一种部分5-HT1A激动剂所进行的临床研究(《临床精神药理学》1995，15，217)证实，这样一种物质可以提高共同给药的SSRI的功效和/或可以导致共同给药的SSRI生效所需时间缩短。
体外和体内实验已经能够证实，本发明化合物结合了就血清素再摄取而言的选择性抑制型活性(SSRI)和就5-HT1A受体而言的部分激动或拮抗活性。
因此，除了本发明化合物是新颖的这一事实以外，由于它们的特殊的药理学活性，它们可用于焦虑症、抑郁症、恐慌发作、强迫性观念与行为病症、恐怖症、冲动性病症和认知性病症的治疗。
文献中已经描述了相似结构的化合物。这尤其适用专利申请FR2738822和FR 2738823，特别是它们要求保护具有4-(1-哌嗪基)噻吩并[3，2-c]吡啶部分的化合物。该化合物可用于高血压、心机能不全、关节炎和微循环病症的治疗。专利US 4677104要求保护具有4-(1-哌嗪基)噻吩并、或呋喃并、或1H-吡咯并[3，2-c]吡啶部分或者7-(1-哌嗪基)噻吩并、或呋喃并、或1H-吡咯并[2，3-c]吡啶部分的化合物，该化合物可用作精神抑制剂或抗焦虑剂。这些化合物与本发明所述化合物的本质区别在于哌嗪基部分上被一个非常不同的环体系取代。
本发明尤其涉及式(I)化合物：
Figure C0012406500091
其中：
W代表：
-任选被一个或多个相同或不同基团取代的萘基，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，
-或式Y基团，其中：
其中E与它所键合的苯环碳原子一起代表具有5至7个环原子且含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的不饱和、部分饱和或芳族单环，所述基团Y可能通过苯基部分或单环E键合到式(I)化合物的(CH2)n基团上，每个所述Y基团可任选被一个或多个相同或不同基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、杂环烷基亚烷基，其中亚烷基部分含有1至6个碳原子并且可以是直链或支链的(且其中杂环是具有5或6个环原子并且含有1至4个选自氮、硫和氧的杂原子的不饱和或芳族单环)，和氧代，
其前提条件是，在基团Y仅被单独的氧代基团取代的情况下，E与它所键合的苯环碳原子一起代表具有5个环原子并且含有两个相同或不同的选自氧和氮的杂原子的单环，
n代表1至6的整数，包括1和6，
Z代表单键、氧原子、或被选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基(本身任选被一个或多个羟基取代)和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团取代的氮原子，
A代表CH基团或氮原子，
Q代表CH基团或氮原子，
其前提条件是基团A和Q中至少一个代表氮原子，并且当Z代表单键时，A代表氮原子，和
M与它所键合的吡啶环碳原子一起代表噻吩并、呋喃并、吡咯并或氧代吡咯并基团，
还涉及它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
“芳基”被理解为苯基、萘基、二氢萘基或四氢萘基。
有利的是，本发明优选的W取代基是萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、2H-苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、1，3-苯并噁唑-2-酮和吲哚基。
当W任选被杂环烷基亚烷基取代时，其中亚烷基部分是直链或支链的并且含有1至6个碳原子，所述杂环烷基亚烷基有利地是杂环烷基亚甲基，其中杂环烷基是具有5个环原子并且含有1至4个氮原子的不饱和或芳族单环。优选地，所述杂环烷基亚甲基是1，2，4-三唑-1-基甲基、咪唑-1-基甲基或1H-咪唑-5-基甲基。
在一种尤其有利的实施方式中，按照本发明优选的取代基W是1-萘基、异苯并二氢吡喃-1-基和2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基。
在另一种尤其有利的实施方式中，按照本发明优选的取代基W是5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基、5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基和5-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基。
在第三种尤其有利的实施方式中，按照本发明优选的取代基W是1，3-苯并噁唑-2-酮-1-基和1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-1-基。
优选地，本发明化合物中的Z代表单键。
根据一种重要的实施方式，优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中当A代表CH基团，Q代表氮原子，n是1，W代表2-萘基时，Z代表被选自氢、甲基和羟基亚乙基的基团取代的氮原子。
根据本发明的一种有利实施方式，优选的化合物是其中n代表2或3的那些。
根据本发明的另一种有利实施方式，优选的化合物是其中M与它所键合的吡啶环碳原子一起代表噻吩基或呋喃基的那些。
优选的本发明化合物尤其有利地是：
4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶，
4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶，
4-{4-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶，
4-{4-[2-(异苯并二氢吡喃-1-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶，
4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)呋喃并[3，2-c]吡啶，
4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，
1-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
和1-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
优选化合物的异构体以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐构成本发明的整体。
在药学上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
Figure C0012406500121
其中M是如式(I)所定义的，X代表氯、溴或碘原子或离去基团，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基(triflyl)，
*该式(II)化合物在碱的存在下与式(III)化合物反应：
其中W、n和A是如式(I)所定义的，Q1代表氮原子，Z1代表单键、氧原子或NH基团，
得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0012406500123
其中W、n、Z1、A、M和Q1是如上文所定义的，
*或者，该式(II)化合物按照常规有机合成条件转化为式(IV)化合物：
Figure C0012406500124
其中A、Q和M是如式(I)所定义的，当A代表氮原子时，Z2代表氢原子，或者当A代表CH基团时，Z2代表NH2基团，
该式(IV)化合物：
-在偶联剂的存在下与式(V)化合物反应：
            W-(CH2)n-1-CO2H             (V)
其中W和n是如式(I)所定义的，
得到式(VI)化合物：
其中W、n、A、Q和M是如式(I)所定义的，当A代表氮原子时，Z3代表一条键，或者当A代表CH基团时，Z3代表NH基团，
该式(VI)化合物按照常规有机合成条件用还原剂处理，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0012406500132
其中W、n、A、Q、M和Z3是如上文所定义的，
-或者，在还原性胺化条件下与式(VII)化合物反应：
           W-(CH2)n-1-CHO                (VII)
其中W和n是如上文所定义的，
直接得到如上文所定义的式(I/b)化合物，
-或者，在相转移剂或碱的存在下与式(VIII)化合物反应：
               W-(CH2)n-X                (VIII)
其中W和n是如上文所定义的，X代表氯、溴或碘原子或离去基团，例如甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基，
也直接得到如上文所定义的式(I/b)化合物，
式(I/a)和(I/b)化合物组成式(I/c)化合物：
其中W、n、A、Q和M是如式(I)所定义的，Z4代表一条键、氧原子或NH基团，
当Z4是Z’4且代表NH基团、A是A1且代表CH基团时，该式(I/c)化合物按照常规有机合成方法进行烷基化反应，得到式(I/d)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
其中W、n、Q、M和A1是如上文所定义的，Z5代表氮原子，被直链或支链(C1-C6)烷基(本身任选被一个或多个羟基取代)或其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基取代，
式(I/a)至(I/d)化合物组成全体本发明化合物，如果必要的话，按照常规纯化技术进行纯化，如果需要的话，按照常规分离技术分离为它们的异构体，且如果需要的话，转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
式(II)、(III)、(V)、(VII)和(VIII)化合物是商业上可得到的化合物或者是按照常规有机合成方法得到的化合物。
本发明也涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物、其异构体或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐作为活性成分，单独或结合一种或多种药学上可接受的、惰性、无毒的赋形剂或载体。
在根据本发明的药物组合物中，尤其可以提到适合于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌、经眼或呼吸给药的那些，尤其是片剂或锭剂、舌下片、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
鉴于本发明化合物就血清素再摄取而言的选择性抑制活性和5-HT1A受体部分激动或拮抗活性，包含至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物可用于抑郁症、焦虑症、恐慌发作、强迫性观念与行为病症、恐怖症、冲动性病症和认知性病症的治疗。
可用剂量因患者年龄和体重、给药途径、病症性质和严重性以及可能的相关治疗而异，其范围为0.5至50mg，每天分一次或多次给药。
下列实施例阐述而绝非限制本发明。
所用原料是已知产物或者是按照已知程序制备的产物。
各种制备程序得到用于本发明化合物制备的合成中间体。
实施例和制备程序所述化合物的结构按照常规的分光光度技术(红外、核磁共振、质谱……)测定。熔点用Kofler热板(B.K.)或显微镜下的热板(M.K.)测定。
制备1：4-[(三氟甲基)磺酰基]呋喃并[3，2-c]吡啶
向冷却至-78℃的14.8mmol呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(《医药化学杂志》1989，32，1147-1156)与2.1当量吡啶的80ml二氯甲烷溶液中滴加2.1当量三氟甲磺酸酐的10ml二氯甲烷溶液。反应在-78℃下继续1小时，然后在环境温度下进行12小时。加入20ml水进行反应混合物的水解，然后用二氯甲烷萃取，有机相干燥，过滤，然后在减压下浓缩。硅胶色谱法(二氯甲烷)能够分离到预期产物。
制备2：4-[(三氟甲基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶
程序同制备1，使用噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮作为反应物。
熔点：110-112℃(B.K.)
制备3：4-(1-哌嗪基)呋喃并[3，2-c]吡啶
将0.065mol 4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶与5当量哌嗪的25ml乙醇溶液在120℃惰性气氛下加热17小时。冷却并在减压下浓缩后，所得残余物在150ml水与150ml二氯甲烷的存在下搅拌。倾析后用二氯甲烷萃取，有机相干燥，过滤，然后在减压下浓缩，能够分离到预期产物。
熔点：90-92℃(B.K.)
制备4：7-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-c]吡啶
程序同制备3，使用7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶作为反应物。
制备5：7-(1-哌嗪基)呋喃并[2，3-c]吡啶
程序同制备3，使用7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶作为反应物。
熔点：60-65℃(B.K.)
制备6：4-(1-哌嗪基)噻吩并[3，2-c]吡啶
程序同制备3，使用4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶作为反应物。
熔点：95-100℃(B.K.)
制备7：4-(4-哌啶基)呋喃并[3，2-c]吡啶
步骤A：1-乙酰基-4-羟基-4-(三丁基甲锡烷基)哌啶
在0℃惰性气氛下，向0.32mmol二异丙胺的750ml四氢呋喃溶液中历时5分钟加入0.32mmol正丁基锂(1.6M己烷溶液)。混合物搅拌15分钟后，加入0.32mmol三正丁基氢化锡。在0℃下1小时30分钟后，反应混合物冷却至-70℃，加入0.26mmol N-乙酰哌啶酮的225ml四氢呋喃溶液，然后加入380ml四氢呋喃稀释反应混合物。搅拌2小时30分钟后，加入200ml NaH2PO4的10％水溶液水解反应混合物，使温度达到0℃，然后用2升乙醚和1升水稀释。倾析后用饱和NaCl溶液洗涤，有机相干燥，过滤，然后在减压下浓缩。硅胶色谱法(二氯甲烷)能够分离到预期产物。
步骤B：1-乙酰基-1，2，3，6-四氢-4-三丁基甲锡烷基-吡啶
在0℃惰性气氛下，向0.16mmol步骤A中所得化合物与2.8当量三乙胺的1升二氯甲烷溶液中滴加1.3当量甲磺酰氯的15ml二氯甲烷溶液。混合物在环境温度下搅拌4天后，加入饱和NaCl水溶液。萃取后，有机相干燥，过滤，在减压下浓缩，残余物的硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：97/3)能够分离到预期产物。
步骤C：4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)呋喃并[3，2-c]吡啶
在氩气流下，向52.3mmol制备1的产物与1.2当量步骤B中所得产物的800ml二噁烷溶液中加入7当量LiCl，然后加入0.03当量Pd(PPh3)4。反应混合物加热至100℃，在反应12小时、24小时和48小时后依次加入0.03当量Pd(PPh3)4，反应混合物在100℃下再保持24小时。冷却后，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，残余物的硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：97/3)能够分离到预期产物；产物然后在戊烷中结晶。
熔点：128-130℃(B.K.)
步骤D：4-(1-乙酰基哌啶-4-基)呋喃并[3，2-c]吡啶
在氩气流下，向3.4g步骤C中所得产物与4.4g甲酸铵的150ml无水甲醇溶液中加入0.7g Pd/C(10％)。回流45分钟后，反应混合物冷却，加入4.4g甲酸铵和0.2g Pd/C(10％)，反应混合物然后加热回流30分钟。恢复至环境温度后，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，将残余物溶于水，然后用二氯甲烷萃取。通过萃取、干燥、过滤和在减压下浓缩分离得到预期产物。
熔点：108-110℃(B.K.)
步骤E：4-(4-哌啶基)呋喃并[3，2-c]吡啶
将2.7g步骤D中所得产物的80ml HCl(4N)溶液在100℃下加热12小时，然后冷却，用乙醚洗涤，加入氢氧化钠水溶液碱化至pH为10。用二氯甲烷萃取后，有机相干燥，过滤，然后蒸发至干，能够分离到预期产物。
制备8：4-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶
步骤A：2-(2-硝基乙基)噻吩
向32.2mmol 2-(2-硝基乙烯基)噻吩的210ml氯仿与70ml异丙醇溶液中加入15.7g硅胶60(230-400目)，然后加入2.95g NaBH4。混合物在环境温度下搅拌一小时后，滴加5ml乙酸，然后在15分钟后，所得悬浮液过滤，随后用二氯甲烷清洗。滤液在减压下浓缩，能够分离到预期产物。
步骤B：2-(2-氨基乙基)噻吩
向42g步骤A中所得产物的400ml甲醇溶液中加入0.5g氧化铂，然后将反应混合物放置在环境温度氢气流下。6小时后，通过硅藻土过滤，然后蒸发，能够分离到预期产物。
步骤C：1-苄基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶甲酰胺
向4.12g钠的103ml无水乙醇溶液中加入22.15g 1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯和1当量步骤B中所得产物。在回流下反应12小时后，反应混合物蒸发。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，有机相然后干燥，过滤，蒸发，能够得到一种油，在二异丙醚中结晶。
步骤D：4-(1-苄基-4-哌啶基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
将2g步骤C中所得产物的8ml甲苯溶液和12mmol POCl3加热回流。4小时后，将反应混合物倒在冰上，加入20％氢氧化钠溶液赋予碱性，然后用二氯甲烷萃取。有机相干燥，过滤，然后蒸发，能够分离到预期产物。
步骤E：4-(1-苄基-4-哌啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶
将6.5g步骤D中所得化合物和0.3g Pd/C(5％)在220-240℃氮气下加热40分钟，然后再加入0.3g Pd/C，继续反应50分钟。恢复至环境温度后，溶于乙醇，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，残余物的硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：95/5)能够分离到预期产物。
步骤F：4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌啶甲酸乙酯
向93ml氯甲酸乙酯与0.89g K2CO3在5ml甲苯中的悬浮液中滴加1g步骤E中所得产物。在环境温度下12小时后，反应混合物用水稀释，用甲苯萃取，然后在减压下浓缩。硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：95/5)能够分离到预期产物。
步骤G：4-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶
将0.57g步骤F中所得产物的4ml HCl(5N)溶液加热回流12小时，然后冷却，用乙醚洗涤，加入20％氢氧化钠溶液赋予碱性，用二氯甲烷萃取。有机相干燥，过滤，在减压下浓缩，然后硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH：90/10/1)能够分离到预期产物。
制备9：盐酸4-(4-氨基哌啶-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶
步骤A：4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
向0.224mol 1-苄基-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯的800ml无水乙醇溶液中加入6g Pd/C(10％)。将反应混合物放置在50℃4巴氢气压下48小时，然后通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，能够分离到预期产物。
熔点：154-156℃(B.K.)
步骤B：1-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基哌啶基氨基甲酸叔丁酯
将5.65g步骤A中所得产物与1当量制备2的产物的DMSO溶液在50℃下加热2小时，然后倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤后，有机相干燥，过滤，然后蒸发。硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：90/10)能够分离到预期产物。
步骤C：盐酸4-(4-氨基哌啶-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶
向5.4g步骤B中所得产物的200ml乙酸乙酯溶液中注入HCl气流，使温度升至50℃并保持几分钟。混合物恢复至环境温度后，搅拌2小时，滤出所得沉淀，用乙酸乙酯清洗，能够分离到预期产物。
熔点：＞260℃(B.K.)
制备10：7-(1-哌嗪基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮
步骤A：[2-(4-苄基-1-哌嗪基)-3-硝基-4-吡啶基]乙腈
将15g(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)乙腈与1.1当量N-苄基-哌嗪溶液在80℃氩气流下加热10分钟，然后在减压下浓缩。硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：100/0至95/5)能够分离到预期产物。
步骤B：[2-(4-苄基-1-哌嗪基)-3-氨基-4-吡啶基]乙腈
向已经在80℃下加热1小时的59mmol步骤A中所得产物在1.5l无水乙醇中的悬浮液中加入43ml盐酸和35g铁粉。在80℃下2小时30分钟后，趁热过滤，反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于水，用20％氢氧化钠溶液赋予碱性，用乙酸乙酯萃取。有机相随后干燥，过滤，蒸发，残余物的硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：90/10)能够分离到预期产物。
步骤C：7-(4-苄基-1-哌嗪基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮
将9.2g上述步骤B中所得化合物在300ml 6N盐酸水溶液中的悬浮液加热回流4小时。在减压下浓缩后，将固体残余物用水溶解，用20％氢氧化钠溶液调至碱性pH.溶液用乙酸乙酯萃取，有机相然后通过硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到预期产物。
熔点：218-220℃(M.K.)
步骤D：7-(1-哌嗪基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮
在10％钯-碳(0.3当量)的存在下，将1.9g步骤C中所得化合物在250ml无水乙醇中的悬浮液在50℃1巴下氢化2天。过滤除去催化剂，在减压下蒸发溶剂，纯化得到预期产物。
熔点：200-204℃(M.K.)
制备11：7-(4-氨基-1-哌啶基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮
步骤A：{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)-1-哌啶基]-3-硝基-4-吡啶基}乙腈
程序同制备10的步骤A，使用4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶作为反应物。
熔点：160-170℃
步骤B：{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)-1-哌啶基]-3-氨基-4-吡啶基}乙腈
将1.9g上述步骤A中所得产物溶于400ml甲醇，然后在5％钯-碳的存在下，在环境温度下氢化8小时。过滤和蒸发后，定量得到预期产物。
步骤C：7-(4-氨基-1-哌啶基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮
程序同制备10的步骤C，但是使用上述步骤B中所得产物。
制备12：7-(1-哌嗪基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
在5％钯-碳的存在下，将9.2g制备10步骤A中所得化合物的250ml无水乙醇溶液在65℃3巴下氢化4天。过滤除去催化剂和蒸发除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：100/0至95/0)纯化，得到预期产物。
制备13：7-(4-氨基-1-哌啶基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
步骤A：7-[4-(叔丁氧羰基氨基)-1-哌啶基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
程序同制备12，使用制备11步骤A中所得化合物作为反应物。
步骤B：7-(4-氨基-1-哌啶基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
向5.1g上述步骤A中所得产物的100ml无水乙醇溶液中加入50ml2.5N HCl乙醇溶液。所得溶液在环境温度下搅拌16小时。在减压下浓缩后，残余物用水稀释，用20％氢氧化钠溶液赋予碱性，用二氯甲烷萃取，有机相通过硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到预期产物。
制备14：4-(1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶及其盐酸盐
步骤1：1-苄基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
向52g三苯膦的1.5l二噁烷溶液中加入35g N-溴代琥珀酰亚胺。混合物搅拌1小时后，加入9g 1-苄基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮的200ml二噁烷溶液，混合物加热回流15小时。在减压下除去二噁烷后，向残余物中加入100ml三乙胺，然后全部在真空中浓缩。硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：50/50)能够分离到预期产物。
熔点：95-100℃
步骤2：1-苄基-4-(1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
将4.5g 1-苄基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶的25ml无水乙醇溶液与8g哌嗪在120℃惰性气氛下搅拌15小时，然后使温度达到环境温度，在减压下浓缩。将残余物溶于200ml二氯甲烷，用水洗涤。有机相以常规方式处理，然后浓缩，能够分离到预期产物。
步骤3：4-(1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶及其盐酸盐
将4.1g步骤2中所得化合物溶于75ml四氢呋喃，在-75℃下向190ml液氨中连续加入该溶液和1g钠。35分钟后，加入2.3g氯化铵，蒸发除去氨。然后加入20ml水，搅拌30分钟后，溶液用二乙醚萃取，干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物溶于25ml乙醇，加入10ml 2.9N氯化氢乙醚溶液，混合物然后在真空中浓缩。所得固体在30ml乙酸乙酯中搅拌18小时，导致沉淀的生成，过滤并用乙酸乙酯洗涤，能够分离到预期产物。
熔点：320-325℃
制备15：4-(4-哌啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
步骤1：4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯
向冷却至-10℃的25g 4-羟基哌啶与39ml三乙胺的500ml二氯甲烷溶液中加入59g二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)，同时保持温度在0℃以下。混合物在15℃以下的温度下搅拌1小时30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶于500ml二氯甲烷，用200ml 1NHCl水溶液洗涤。通过常规方式处理并在减压下浓缩，分离到预期产物。
熔点：55-60℃
步骤2：4-碘-1-哌啶甲酸叔丁酯
在环境温度下，向89g三苯膦与22g咪唑在800ml乙腈中的悬浮液中加入86g碘。反应是放热的。恢复至环境温度后，在30分钟内加入45.9g步骤1中所得产物的250ml乙腈溶液。在环境温度下搅拌18小时后，反应混合物过滤，用200ml乙腈清洗，所得滤液在真空中浓缩。所得残余物在250ml二乙醚中搅拌1小时，滤出沉淀。滤液在真空中浓缩后，硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯：90/10)能够分离到预期产物。
步骤3：4-(1-苄基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
在环境温度和氢气下，向1.35g锌粉在10ml四氢呋喃中的悬浮液中加入0.16ml 1，2-二溴乙烷。混合物在65℃下加热5分钟，然后使温度达到环境温度，加入0.23ml三甲基甲硅烷基。混合物搅拌30分钟后，缓慢加入4.5g步骤2中所得化合物的8ml四氢呋喃溶液，45分钟后在氩气下，通过套管插入术加入提前10分钟制备好的0.2g Pd2(dba)3与0.2g P(2-呋喃基)3的5ml四氢呋喃溶液，最后加入5.5g 1-苄基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶的30ml 1/1四氢呋喃/二甲胺混合物溶液。反应混合物在65℃下加热16小时，然后恢复至环境温度，过滤，在真空中浓缩。硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：50/50)能够分离到预期产物。
步骤4：1-苄基-4-(4-哌啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
向0.9g步骤3中所得化合物的15ml乙醇溶液中加入15ml 2.9NHCl乙醇溶液。反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后在真空中浓缩，能够分离到预期产物的二盐酸盐形式。将二盐酸盐转化为游离碱的方法是在水的存在下，在二氯甲烷中萃取，水已经预先用20％氢氧化钠溶液调至碱性pH。
步骤5：4-(4-哌啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
程序同制备14的步骤3，使用上述步骤4中所得产物作为反应物。
实施例1：1-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-N-(2-萘甲基)-4-哌啶胺及其富马酸盐
将2.5g 4-(萘-2-基甲氨基)哌啶和1.6g 7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶溶于含有3.6ml N，N-二异丙基乙胺的10ml乙醇，加热回流，然后蒸发至于，进行硅胶色谱分离(二氯甲烷/乙醇：95/5)。得到一种油，进行结晶；加入2％富马酸的乙醇溶液将该油转化为富马酸盐。
熔点：203-207℃(M.K.)(富马酸盐)
实施例2：7-[4-(2-萘甲氧基)-1-哌啶基]呋喃并[2，3-c]吡啶
程序同实施例1，使用4-(2-萘甲氧基)哌啶作为反应物。
熔点：74-77℃(M.K.)
实施例3：1-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-N-甲基-N-(2-萘甲基)-4-哌啶胺
步骤A：N-(2-萘甲基)-N-[1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸乙酯
在0℃下向0.9g实施例1化合物的50ml二氯甲烷与0.85ml三乙胺溶液中加入0.3ml氯甲酸乙酯的20ml二氯甲烷溶液。在环境温度下48小时后，用二氯甲烷和水稀释，萃取，干燥，在减压下浓缩，硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯：95/5)能够分离到预期产物。
熔点：118-120℃
步骤B：1-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-N-甲基-N-(2-萘甲基)-4-哌啶胺
在0℃下向123mg LiAlH4在20ml四氢呋喃中的悬浮液中加入700mg步骤A中所得产物的20ml四氢呋喃溶液。全部在环境温度下搅拌3小时，然后用0.17ml水、0.5ml 20％氢氧化钠溶液和0.70ml水水解。全部过滤，蒸发，用硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：95/5)纯化，能够分离到预期产物。
熔点：125-127℃(M.K.)
实施例4：富马酸N-(2-萘甲基)-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-4-哌啶胺程序同实施例1，使用7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶作为反应物。
熔点：186-192℃(M.K.)
实施例5：半富马酸N-(2-萘甲基)-1-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-4-哌啶胺
程序同实施例1，使用4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶作为反应物。
熔点：194-197℃(M.K.)
实施例6：半富马酸N-(2-萘甲基)-1-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-4-哌啶胺
程序同实施例1，使用4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶作为反应物。
熔点：208-212℃(M.K.)
实施例7：4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶及其富马酸盐
步骤A：1-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌啶基)-2-(1-萘基)-1-乙酮
向0.92g 1-萘乙酸的30ml二氯甲烷溶液中加入5.4mmol羰基二咪唑。在环境温度下2小时后，加入1g制备7化合物的20ml二氯甲烷溶液。通过水解、萃取、干燥和在减压下浓缩分离到预期产物。
熔点：50℃(B.K.)
步骤B：4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶及其富马酸盐
向215mg LiAlH4在20ml四氢呋喃中的悬浮液中加入1.4g上述步骤A中所得产物的50ml四氢呋喃溶液。在环境温度下2小时后，全部用2ml水水解，溶于10ml四氢呋喃，滤出不溶物，滤液蒸发，溶于乙醚，用水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发，能够分离到预期产物；将产物转化为富马酸盐。
熔点(富马酸盐)：224-226℃(M.K.)
实施例8：4-{1-[2-(2-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶
程序同实施例7步骤A和B，在步骤A中使用2-萘乙酸。
熔点：96-97℃(M.K.)
实施例9：4-{4-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶
程序同实施例7步骤A和B，在步骤A中使用2-苯并呋喃基乙酸和制备3中所得产物作为反应物。
熔点：99-100℃(M.K.)
实施例10：4-{4-[2-(1H-吲哚-5-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶
程序同实施例7步骤A和B，在步骤A中使用1H-吲哚-5-基乙酸和制备3中所得产物作为反应物。
熔点：153-156℃(M.K.)
实施例11：4-{4-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶
程序同实施例7步骤A和B，在步骤A中使用2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基乙酸和制备3中所得产物作为反应物。
熔点：105-107℃
实施例12：7-{4-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[2，3-c]吡啶
程序同实施例7步骤A和B，在步骤A中使用苯并呋喃-2-基乙酸和制备5中所得产物作为反应物。
熔点：111-113℃(M.K.)
实施例13：7-{4-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[2，3-c]吡啶
程序同实施例7步骤A和B，在步骤A中使用苯并呋喃-2-基乙酸和制备4中所得产物作为反应物。
熔点：97-98℃(M.K.)
实施例14：4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶及其盐酸盐
程序同实施例7步骤A和B，在步骤A中使用制备8产物作为反应物。
熔点(二盐酸盐)：256-260℃(M.K.)
实施例15：4-{4-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶
程序同实施例7步骤A和B，在步骤A中使用苯并呋喃-2-基乙酸和制备6中所得产物作为反应物。
熔点：99-100℃(M.K.)
实施例16：4-{4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶及其盐酸盐
程序同实施例7步骤A和B，在步骤A中使用2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基乙酸和制备6中所得产物作为反应物。
熔点(二盐酸盐)：140-145℃(M.K.)
实施例17：7-[4-(2H-苯并吡喃-3-基甲基)-1-哌嗪基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
在环境温度下，向0.8g 2H-苯并吡喃-3-基甲醛与1g制备12中所得产物的100ml二氯甲烷溶液中加入1.45g三乙酰氧基硼氢化钠和0.3ml乙酸。24小时后，加入20％氢氧化钠溶液赋予反应混合物碱性，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发，用硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：95/5)纯化，能够分离到预期产物。
熔点：165-169℃(M.K.)
实施例18：7-[4-(苯并二氢吡喃-4-基甲基)-1-哌嗪基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
程序同实施例17，使用苯并二氢吡喃-4-基甲醛作为反应物。
熔点：228-231℃(M.K.)
实施例19：7-{4-[2-(苯并二氢吡喃-4-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
程序同实施例17，使用苯并二氢吡喃-4-基乙醛作为反应物。
熔点：244-247℃(M.K.)
实施例20：4-{4-[2-(1-萘基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶
将50ml丙酮、1.5g 2-(萘-1-基)-1-溴乙烷、1.1g制备3的产物与1.5g碳酸钾的溶液加热回流24小时。溶液用水稀释，用乙醚萃取，再用1N盐酸萃取，用10％氢氧化钠溶液赋予酸性水相碱性。碱性相用二氯甲烷萃取后，萃取液干燥，蒸发，从乙醚中结晶，能够分离到预期产物。
熔点：94-98℃(M.K.)
实施例21：4-{4-[2-(2-萘基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶
程序同实施例20，使用2-(萘-2-基)-1-溴乙烷作为反应物。
熔点：113-115℃(M.K.)
实施例22：4-{4-[3-(苯并呋喃-2-基)丙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶及其二盐酸盐
程序同实施例20，使用2-(3-溴丙基)苯并呋喃作为反应物。
熔点(二盐酸盐)：194-197℃(M.K.)
实施例23：N-(2-萘甲基)-N-[1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-4-哌啶基]胺
程序同实施例20，使用2-(α-溴甲基)萘和制备13中所得产物作为反应物。
熔点：171-173℃(M.K.)
实施例24：7-{4-[(2-萘甲基)氨基]-1-哌啶基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮
程序同实施例20，使用2-(α-溴甲基)萘和制备11中所得产物作为反应物。
熔点：186-190℃(M.K.)
实施例25：7-{4-[2-(2-萘基)乙基]-1-哌嗪基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮
程序同实施例20，使用2-(萘-2-基)-1-溴乙烷和制备10中所得产物作为反应物。
熔点：184-186℃(M.K.)
实施例26：7-{4-[2-(2-萘基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
程序同实施例20，使用2-(萘-2-基)-1-溴乙烷和制备12中所得产物作为反应物。
熔点：149-151℃(M.K.)
实施例27：7-{4-[2-(1-萘基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
程序同实施例20，使用制备12中所得产物作为反应物。
熔点：169-172℃(M.K.)
实施例28：3-{2-[4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-哌嗪基]乙基}-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
程序同实施例20，使用3-(2-溴乙基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮和制备12的产物作为反应物。
熔点：225-227℃(M.K.)
实施例29：7-{4-[2-(2H-苯并吡喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
程序同实施例20，使用2-(2H-苯并吡喃-3-基)-1-溴乙烷和制备12的产物作为反应物。
熔点：177-180℃(M.K.)
实施例30：7-{4-[2-(2-萘基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[2，3-c]吡啶及其富马酸盐
程序同实施例20，使用制备5产物作为反应物。
熔点(富马酸盐)：175-181℃(M.K.)
实施例31：7-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-1-哌嗪]噻吩并[2，3-c]吡啶及其二盐酸盐
程序同实施例20，使用2-(α-溴乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯和制备4的产物作为反应物。
熔点(二盐酸盐)：195-200℃(M.K.)
实施例32：4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶及其盐酸盐
程序同实施例20，使用制备15的产物作为反应物。
熔点(盐酸盐)：180-185℃(M.K.)
实施例33：4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)呋喃并[3，2-c]吡啶及其三盐酸盐
程序同实施例20，使用2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1-溴乙烷代替2-(萘-1-基)-1-溴乙烷。
熔点(三盐酸盐)：196-200℃(M.K.)
实施例34：4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶及其二盐酸盐
程序同实施例20，使用制备14的产物和2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1-溴乙烷作为反应物。
熔点(二盐酸盐)：205-210℃(M.K.)
实施例35：1-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
步骤A：1-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-3-(1-苯基乙烯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
程序同实施例20，使用1-(2-溴乙基)-3-(1-苯基乙烯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮作为反应物。
步骤B：1-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将1.7g本实施例步骤A中所得产物、5ml浓盐酸与20ml水的混合物在65℃下加热30分钟。冷却后，反应混合物用乙醚洗涤，加入碳酸钾碱化至pH9-10，然后用乙醚萃取。通过干燥和用硅胶色谱法纯化，得到预期产物。
熔点：152-154℃(M.K.)
实施例36：1-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
程序同实施例35步骤A和B，在步骤A中使用制备6的产物。
熔点：215-220℃(M.K.)
实施例37：4-{4-[N-(萘-2-基甲基)-N-(2-羟基乙基)氨基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶
步骤A：{N-(萘-2-基甲基)-N-[1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)]-4-哌啶基}氨基乙酸乙酯
将2.6g实施例6中所得产物、1ml溴乙酸乙酯、2.3g碳酸钾与50ml乙腈的混合物在环境温度下搅拌12小时，然后过滤，在减压下浓缩，能够得到预期产物。
步骤B：4-{4-[N-(萘-2-基甲基)-N-(2-羟基乙基)氨基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶
在0℃下，将4g步骤A中所得产物的100ml四氢呋喃溶液倒入0.43g氢化铝锂在60ml四氢呋喃中的悬浮液中。在该温度下30秒钟后，加入0.86g氢化铝锂，使反应剂进一步接触15分钟。随后，用0.6ml水、然后用0.5ml 20％氢氧化钠溶液进行水解。全部过滤，浓缩，用硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到预期产物。
熔点：53-55℃(M.K.)
实施例38：4-{4-[2-(异苯并二氢吡喃-1-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶及其二盐酸盐
在0℃下，向11.2mM 2-(异苯并二氢吡喃-1-基)乙醇与1.24g三乙胺的10ml二氯甲烷溶液中加入12.3mM甲磺酰氯的10ml二氯甲烷溶液。混合物在环境温度下搅拌两小时后，加入16.8mM制备6的产物在30ml二氯甲烷中的悬浮液，反应混合物然后加热回流，加入35ml乙二醇，同时蒸馏除去二氯甲烷。在80℃下3小时后，在环境温度下继续反应12小时。然后将反应混合物倒入200ml水，用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后在减压下浓缩。残余物的硅胶色谱法(乙酸乙酯)能够分离到油形式的预期产物，通过氯化氢乙醚溶液的作用转化为二盐酸盐。
熔点：146-148℃(M.K.)
实施例39：4-(4-{2-[5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
步骤1：2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙醇
向冷却至0℃的0.9g LiAlH4在35ml四氢呋喃中的悬浮液中滴加6g N-叔丁氧羰基-5-溴-3-乙氧羰基甲基吲哚的50ml四氢呋喃溶液。在环境温度下搅拌20小时后，混合物冷却至0℃，然后连续用0.9ml水、3.2ml 20％氢氧化钠水溶液和3.6ml水处理。过滤后，滤液在真空中浓缩，残余物的硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯：90/10)能够分离到预期产物。
熔点：85-89℃
步骤2：2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-1-溴乙烷
向冷却至0℃的4g步骤1中所得化合物与7.5g四溴化碳的100ml二氯甲烷溶液中加入11.5g三苯膦的60ml二氯甲烷溶液。在环境温度下搅拌48小时后，反应混合物在真空中浓缩。所得残余物的硅胶色谱法(二氯甲烷/环己烷：80/20)能够分离到预期产物。
熔点：65-70℃
步骤3：4-{4-[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
程序同实施例20，使用步骤2中所得产物和制备14的产物作为反应物。
熔点：112-115℃(M.K.)
步骤4：3-(2-[4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-吲哚-5-甲醛
将-78℃下的1.5mmol步骤3中所得化合物的四氢呋喃溶液用9mmol叔丁基锂(1.8M己烷溶液)处理。混合物搅拌1小时后，加入12mmol二甲基甲酰胺，使混合物温度达到环境温度。反应4小时后，溶液用饱和NH4Cl溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。以常规方式处理有机相后，残余物的硅胶色谱法能够分离到预期产物。
步骤5：4-{4-[2-(5-羟甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
将2mmol步骤4中所得化合物的50ml乙醇溶液用2.2mmol硼氢化钠处理24小时。在减压下蒸发除去溶剂，将所得残余物溶于水，然后用二氯甲烷萃取。有机相干燥，过滤，然后在减压下浓缩，能够分离到预期产物。
步骤6：4-{4-[2-(5-溴乙基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
程序同本实施例步骤2，使用步骤5中所得产物作为反应物。
步骤7：4-(4-{2-[5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
将3.7mmol步骤6中所得化合物与4.1mmol三苯甲基咪唑的50ml乙腈溶液加热回流24小时，然后在50ml甲醇的存在下，在60℃下加热24小时。反应混合物然后在真空中浓缩。将残余物溶于5/1两相混合物：二氯甲烷/20％氢氧化钠溶液。有机相干燥，过滤，在减压下浓缩，能够得到预期产物。
实施例40：4-(4-{2-[5-(1H-味唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
步骤1：(3-{2-[4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-吲哚-5-基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
在环境温度下，向2.0mmol 4-碘-1-三苯甲基咪唑的二氯甲烷溶液(0.25M)中加入2.2mmol乙基溴化镁的3M溶液，30分钟后加入2.2mmol实施例39步骤4中所得化合物。搅拌18小时后，混合物用饱和NH4Cl溶液处理，然后用二氯甲烷萃取，有机相以常规方式处理。硅胶色谱法能够分离到预期产物。
步骤2：4-(4-{2-[5-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
将冷却至-5℃的1.9mmol步骤1中所得化合物与9.5mmol三乙基硅烷的二氯甲烷溶液用19mmol三氟乙酸处理。在环境温度下搅拌18小时后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理，有机相然后用2N HCl溶液处理。用20％氢氧化钠溶液赋予水相碱性，用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩有机相后能够分离到预期产物。
本发明化合物的药理学研究
A.体外研究
实施例41：对血清素再摄取部位的亲合性的测定
利用[3H]-帕罗西汀(NEN，Les Ulis，法国)通过竞争实验测定亲合性。由大鼠额皮质制备膜，在25℃下用1.0nM[3H]-帕罗西汀和冷配体培养2小时，最终体积为0.4ml，一式三份。培养缓冲液含有50nMTRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。利用10μM西酞普兰测定非特异性结合。在培养结束时，培养基过滤，用5ml冷却过的缓冲液洗涤三次。用液体闪烁记数法测定过滤器上残留的放射性。用非线性回归分析结合等温线，以测定IC50值。利用Cheng-Prusoff方程将这些数值转化为离解常数(Ki)：
Ki＝IC50/(1+L/Kd)
其中L是[3H]-帕罗西汀的浓度，Kd是[3H]-帕罗西汀从血清素再摄取部位的离解常数(0.13nM)。结果以pKi表示。
本发明化合物证明对血清素再摄取部位具有非常好的亲合性。例如，实施例7化合物的pKi大于7.5。
实施例42：对5-HT1A受体的亲合性的测定
利用[3H]-8-OH-DPAT(NEN，Les Ulis，法国)通过竞争实验测定亲合性。如《神经药理学》1997，36，451-459所述方法制备用5HT1A受体转染的CHO细胞膜。膜在25℃下用0.4nM[3H]-8-OH-DPAT和冷配体培养两个半小时，最终体积为1.0ml，一式三份。培养缓冲液含有50mM HEPES-NaOH(pH7.4)和5mM MgCl2。利用10μM 5-HT测定非特异性结合。在培养结束时，培养基通过浸润了0.1％聚乙烯亚胺的过滤器过滤，用5ml冷却过的缓冲液洗涤三次。用液体闪烁记数法测定过滤器上残留的放射性。用非线性回归分析结合等温线，以测定IC50值。利用Cheng-Prusoff方程将这些数值转化为离解常数(Ki)：
Ki＝IC50/{(1+L/Kd)-1}
其中L是[3H]-8-OH-DPAT的浓度，Kd是[3H]-8-OH-DPAT从5HT1A受体的离解常数(0.65nM)。结果以pKi表示。
为了阐述本发明产物的活性，以实施例7化合物为例，pKi大于7.5。
B.体内研究
实施例43：大鼠微量透析实验
大鼠用戊巴比妥麻醉(60mg/kg i.p.)。将它们放置在Kopf立体定位装置中，按照Paxinos和Watson图谱(1982)所述的如下座标：AP＝+2.2；L＝±0.6；DV＝-0.2，将导向套管植入带状额皮质。将大鼠放置在单独的笼子中，直到5天后才用于透析。在透析当天，缓慢降低探针，固定在适当的位置。探针用147.2mM NaCl、4mM KCl和2.3mM CaCl2溶液灌注，流速为1μl/min，所用溶液用磷酸盐缓冲液(0.1M)调至pH7.3。植入后两小时开始每20分钟收集样本，收集4小时。在供试产物给药前取三份基线样本。在整个实验中将大鼠放置在各自的笼子中。当实验结束时，将大鼠斩首，取下脑部在异戊烷中冷冻。切下厚100μm的切片，用甲酚紫染色，以验证探针的位置。
同时进行多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的定量测定如下：每20μl透析样本用20μl移动相(NaH2PO4：75mM；EDTA：20μM；1-癸烷磺酸钠：1mM；甲醇：17.5％；三乙胺：0.01％；pH5.7)稀释，33μl样本用反相柱HPLC分析，保持45℃恒温，用库仑检测仪定量测定。检测仪第一电极的电位设置在-90mV(还原)，第二电极的电位设置在+280mV(氧化)。利用Beckman 116泵注入移动相，流速为2ml/min。每份样本对多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的敏感限度为0.55fmol。所有本发明产物皮下注射，体积为1.0ml/kg。产物溶解在蒸馏水中，必要时已向其中加入几滴乳酸。
结果：
为了阐述本发明产物的活性，以实施例7化合物为例，皮下给药的剂量为10mg/kg，使血清素水平提高了：140.5±15.2％(将基线水平定义为0％，与之相比的作用的最大％)。
实施例44：隔离小鼠的攻击性试验
本试验可评价产物对小鼠的种内抗攻击活性，小鼠已经隔离了几个月。
动物：
试验使用雄性CD小鼠(Charles River)，体重22至25g。动物一到达实验室即将它们隔离在单独的不透明黑色笼子中(23×14×13cm)，笼子带有栅栏盖子，长期(大约六个月)放置在实验房间内。
小鼠对的选择：
在动物已经隔离一个月后开始选择攻击性小鼠对，将其用于延长期的研究。每周一次或两次将来自另一只笼子的小鼠(入侵者)放置在另一只小鼠(居留者)笼子内，观察两只动物在试验过程中是否互相攻击(嗅、追赶、啃、咬)。在试验结束(最长10分钟)时，将每只小鼠再次隔离在各自的笼子中。如果发生了攻击，在下次试验中还试验同一对小鼠；如果没有发生攻击，在随后的试验中将该对小鼠各自与另一只小鼠放在一起。于是在以每周1或2次的速度进行的连续试验过程中，选择出将被用于实验的确定的小鼠对。小鼠对的选择基于从一次试验到下一次试验的动物好斗性的稳定性、第一次攻击潜伏期的短暂性和攻击的频率与持续时间。利用以这种方式选择的小鼠对，每周可以在试验当天前两天通过快速试验检查各参数，而无需处理。
试验：
一周进行一次试验。一对的两只小鼠放在一起前30分钟，每只接受相同的处理(产物或溶剂)，再隔离在各自的笼子中。在T0时将入侵小鼠放到居留小鼠的笼子中3分钟。记录第一次攻击的潜伏期(以秒计)和攻击的数量与总持续时间(以秒计)。也记录一只小鼠相对于另一只小鼠的任何优势上的逆转(一般来说，居留小鼠占据优势)。
在试验结束时，入侵小鼠回到自己的笼子中；动物保持隔离状态，直到进行下一次快速试验和下一周的试验。
结果：
为了阐述本发明产物的活性，以实施例7化合物为例，抑制剂量50小于1.5mg/kg i.p..
实施例45：小鼠大理石埋葬(Marble-burying)试验
本试验可评价药理学试剂抑制小鼠自发的大理石埋葬行为的能力，该抑制作用有抗抑郁和/或抗冲动作用的预兆。将在实验当天体重20至25g的雄性NMRI系小鼠(Iffa-Credo，l’Arbresle，法国)单独放在Macrolon盒子(30×18×19cm)内，盒子含有5cm锯屑，盖有穿孔的有机玻璃板。二十四块“虎眼”玻璃大理石均匀分布在盒子周边的锯屑上。在30分钟自由活动结束后，从盒子中取出动物，统计所埋葬的大理石数量。
结果：
作为举例，下表显示本发明产物与氟西汀的作用比较结果，后者是参照的抗抑郁剂。
    实施例   对小鼠大理石埋葬的ID50
    氟西汀   8.03
    7   1.64
    11   0.94
ID50＝抑制剂量50
剂量以mg/kg s.c.表示。
实施例46：药物组合物：片剂
制备1000片片剂的配方，每片含5mg活性成分：
实施例7化合物 ………………………………………5g
羟丙基甲基纤维素……………………………………5g
小麦淀粉………………………………………………10g
乳糖……………………………………………………100g
硬脂酸镁………………………………………………2g

Claims (17)

1、式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：
Figure C001240650002C1
其中：
W代表选自萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、2H-苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、1，3-苯并噁唑-2-酮、5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基、5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基和5-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基的基团，
n代表1至3的整数，包括1和3，
Z代表单键、氧原子、或被选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)羟烷基基团取代的氮原子，
A代表CH基团或氮原子，
Q代表CH基团或氮原子，
应理解基团A和Q中至少一个代表氮原子，并且当Z代表单键时，A代表氮原子，和
M与它所键合的吡啶环的碳原子一起代表噻吩并、呋喃并、吡咯并或氧代吡咯并基团。
2、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于W代表选自1-萘基、异苯并二氢吡喃-1-基和2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基的基团。
3、根据权利要求1或2的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于W代表选自1，3-苯并噁唑-2-酮-1-基和1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-1-基的基团。
4、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于Z代表单键。
5、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于当A代表CH基团，Q代表氮原子，n是1，W代表2-萘基时，Z代表被选自氢、甲基和羟基亚乙基的基团取代的氮原子。
6、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于n代表2或3。
7、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于M与它所键合的吡啶环碳原子一起代表噻吩基或呋喃基。
8、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，该化合物是4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶。
9、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，该化合物是4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶。
10、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，该化合物是4-{4-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶。
11、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，该化合物是4-{4-[2-(异苯并二氢吡喃-1-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶。
12、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，该化合物是4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)呋喃并[3，2-c]吡啶和4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶。
13、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，该化合物是1-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和1-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
14、制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
Figure C001240650004C1
其中M是如式(I)所定义的，X代表氯、溴或碘原子或离去基团，
*该式(II)化合物在碱的存在下与式(III)化合物反应：
其中W、n和A是如式(I)所定义的，Q1代表氮原子，Z1代表单键、氧原子或NH基团，
得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
Figure C001240650004C3
其中W、n、Z1、A、M和Q1是如上文所定义的，
*或者，该式(II)化合物按照常规有机合成条件转化为式(IV)化合物：
Figure C001240650005C1
其中A、Q和M是如式(I)所定义的，当A代表氮原子时，Z2代表氢原子，或者当A代表CH基团时，Z2代表NH2基团，
该式(IV)化合物：
-在偶联剂的存在下与式(V)化合物反应：
            W-(CH2)n-1-CO2H        (V)
其中W和n是如式(I)所定义的，
得到式(VI)化合物：
Figure C001240650005C2
其中W、n、A、Q和M是如式(I)所定义的，当A代表氮原子时，Z3代表一条键，或者当A代表CH基团时，Z3代表NH基团，
该式(VI)化合物按照常规有机合成条件用还原剂处理，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
Figure C001240650005C3
其中W、n、A、Q、M和Z3是如上文所定义的，
-或者，在还原性胺化条件下与式(VII)化合物反应：
            W-(CH2)n-1-CHO          (VII)
其中W和n是如上文所定义的，
直接得到如上文所定义的式(I/b)化合物，
-或者，在相转移剂或碱的存在下与式(VIII)化合物反应：
              W-(CH2)n-X        (VIII)
其中W和n是如上文所定义的，X代表氯、溴或碘原子或离去基团，
也直接得到如上文所定义的式(I/b)化合物，
式(I/a)和(I/b)化合物组成式(I/c)化合物：
Figure C001240650006C1
其中W、n、A、Q和M是如式(I)所定义的，Z4代表一条键、氧原子或NH基团，
当Z4是Z’4且代表NH基团、A是A1且代表CH基团时，该式(I/c)化合物按照常规有机合成方法进行烷基化反应，得到式(I/d)化合物，为式(I)化合物的一个特例：
Figure C001240650006C2
其中W、n、Q、M和A1是如上文所定义的，Z5代表被直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链的(C1-C6)羟烷基取代的氮原子，
式(I/a)至(I/d)化合物组成全体本发明化合物，如果必要的话，按照常规纯化技术进行纯化，如果需要的话，按照常规分离技术分离为它们的异构体，且如果需要的话，转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
15、根据权利要求14的方法，其中式(II)和式(VIII)中的X代表的离去基团均是甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基。
16、药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至13任意一项的式(I)化合物作为活性成分，单独或结合一种或多种药学上可接受的、惰性、无毒的赋形剂或载体。
17、根据权利要求16的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至13任意一项的活性成分，用于抑郁症、焦虑症、恐慌发作、强迫性观念与行为病症、恐怖症、冲动性病症和认知性病症的治疗。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2797874B1 (fr) * 1999-08-27 2002-03-29 Adir Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10031391A1 (de) * 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
AU2002242996A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Spiroisoquinoline compounds, methods for their preparation and intermediates
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
CA2508290C (en) * 2002-12-20 2017-02-28 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
JP4559749B2 (ja) * 2004-02-16 2010-10-13 あすか製薬株式会社 ピペラジニルピリジン誘導体
JP4596792B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-15 あすか製薬株式会社 ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
WO2005082887A1 (ja) 2004-02-26 2005-09-09 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジン誘導体
DE102004023508A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023501A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023506A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
JP2008507492A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー 殺菌剤としてのｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］ベンズアミド誘導体
JP2008521771A (ja) 2004-11-26 2008-06-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体
FR2909670B1 (fr) * 2006-12-12 2010-07-30 Sanofi Aventis Derive fluore de quinoleine-2(1h)-one,son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CA2933466A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
US9968604B2 (en) 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
WO2017012579A1 (zh) * 2015-07-23 2017-01-26 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CA3211341A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Centre National De La Recherche Scientifique Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2761068A (en) * 1953-10-15 1956-08-28 Gen Electric Automatic pole figure recorder
FR2312498A1 (fr) * 1975-05-30 1976-12-24 Parcor Procede de preparation de la thieno (3,2-c) pyridine et de derives de celle-ci
FR2395271A1 (fr) * 1977-06-21 1979-01-19 Parcor Procede de preparation de thieno (2,3-c) et thieno (3,2-c) pyridines
KR830003481A (ko) * 1980-09-22 1983-06-20 미야다께 도꾸지로 6-플루오로-1,8-나프티리딘 유도체의 제조방법
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
JP2815126B2 (ja) * 1990-08-31 1998-10-27 日清製粉株式会社 ピリジンカルボン酸アミド誘導体
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5300498A (en) * 1993-06-04 1994-04-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6-piperazinyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxylic acids, esters, amides and related compounds
FR2721800B1 (fr) * 1994-07-01 1997-12-26 Roussel Uclaf Nouveaux concentres emulsionnables renfermant un u plussieurs pesticides
US5770189A (en) * 1994-07-06 1998-06-23 Quest International B.V. Use of dibutyl malate as insect attractant
DE4447770C2 (de) * 1994-08-20 2002-12-19 Max Delbrueck Centrum Verfahren zur Herstellung von liposomal verkapseltem Taxol
TR199800464T1 (xx) * 1995-09-15 1998-05-21 Synthelabo Serotonin antagonistleri olarak kinolein-2(1H)-on t�revleri
FR2738823B1 (fr) * 1995-09-15 1997-10-31 Synthelabo Derives de 3-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2761071B1 (fr) * 1997-03-20 1999-12-03 Synthelabo Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2761068B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de piperazin-4-ylthieno[3,2-c]pyridin-4-yl-2- carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1999018077A1 (fr) * 1997-10-02 1999-04-15 Eisai Co., Ltd. Derives de pyridine condenses
FR2797874B1 (fr) * 1999-08-27 2002-03-29 Adir Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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