JP4559749B2 - ピペラジニルピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
R2は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基を表し、
nは1又は2を表し、
X及びYはそれぞれ独立に炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表し、Zは炭素原子を表す、ただし、X又はYのいずれか一方は炭素原子を表し且つ他方は炭素原子以外の原子を表し、点線は炭素原子を表す場合のX又はYとZとの間に二重結合が存在することを表す、
で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩が提供される。
7−(S)−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルフロ[2,3−c]ピリジン、
7−(R)−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルフロ[2,3−c]ピリジン、
(7R,8aS)−2−(2−ブロモフロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール、
2−クロロ−4−(S)−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フロ[3,2−c]ピリジン、
3−クロロ−7−(S)−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン、
2−クロロ−7−(S)−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン、
(7R,8aS)−2−(2−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール、
4−(S)−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルチエノ[3,2−c]ピリジン、
(S)−2−(2−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
(S)−2−(2−クロロフロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
(R)−2−(2−メチルフロ[2,3−c]ピリジンー7−イル)オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
(S)−2−(2−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
(R)−2−(2−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、など。
本発明の式(I)の化合物は、また、場合により塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩;酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
のピリジン誘導体を式
のヘキサヒドロピロロピラジン誘導体と反応させることにより製造することができる。
反応式1:
反応式2:
(1)ヒト5−HT 1A 受容体に対する化合物の親和性の測定(インビトロ):
ヒト5−HT1A受容体を発現させたCHO細胞膜標本(パッカードバイオサイエンシーズ社(Packard Bioscience)より購入)0.25mL(約50ユニット)を24.75mLのインキュベーションバッファーA液(50mmol/LのTris−塩酸、10mmol/Lの硫酸マグネシウム、0.5mmol/LのEDTA及び0.1%アスコルビン酸の混合物の水溶液を、1N−水酸化ナトリウム水溶液を用いて27℃においてpH7.4に調整したもの)に加え、膜標本懸濁液A液とした。また、各被検化合物を270μmol/LのDMSO溶液とした後、インキュベーションバッファーA液を用いて所定の濃度まで希釈し、化合物溶液とした。
ヒト5−HT3受容体を発現させたHEK−293細胞膜標本(バイオリンクス株式会社より購入)0.05mL(約50マイクロアッセイ)を24.95mLのインキュベーションバッファーB液(50mmol/LのTris−塩酸、5mmol/Lの塩化マグネシウム及び1mmol/LのEDTAの混合物の水溶液を1N−水酸化ナトリウム水溶液を用いて25℃においてpH7.5に調整したもの)に加えてホモジナイズし、膜標本懸濁液B液とした。また、各被検化合物を270μmol/LのDMSO溶液とした後、インキュベーションバッファーB液を用いて所定の濃度まで希釈し、化合物溶液とした。
7週齢のSD系雄性ラットを1群あたり4〜5匹に分けた。これを実験環境に2度馴化させ、2度目の馴化の1週間後に透明なプラスチックケースに入れ、被検化合物10mg/kg(1N−塩酸に溶解した後、適量の生理食塩液にて希釈したもの)を腹腔内投与した。化合物の投与直前並びに投与後5、10、20及び30分後に、lower lip retraction(LLR)及びflat body posture(FBP)についての行動観察を行い、これを4段階(0:無反応、1:微反応、2:中程度反応、3:最大反応)で評価した。そして、各測定ポイントにおける各群の評価の最大値を求めた。その結果を下記表Bに示す。
270〜410gのSD系雄性ラットの腹腔内にウレタン1.25g/kg(蒸留水に溶解したもの)を投与して麻酔した後、左頚動脈に血圧測定及び心拍数測定用、右頚静脈に化合物投与用のカテーテルをそれぞれ挿入した。血圧及び心拍数が安定した後、5−ヒドロキシトリプタミン クレアチニン サルフェート(以下、セロトニンという)300μg/kgを静脈内に急速に投与し、一過性に発現する徐脈反応(BC1)を観察した。次に、セロトニン投与後に再び血圧及び心拍数が安定したところで、被検化合物を静脈内に投与し、投与10分後に再びセロトニン300μg/kgを急速静脈内投与した際に発現する一過性の徐脈(BC2)を観察した。各被検化合物の徐脈発現抑制率、すなわち、BJ反射抑制率は下記式により算出することができる。
実施例1
1H−NMR(CDCl3):7.70〜7.67(m,2H),7.45(s,1H),6.62〜6.61(m,1H),6.16(d,J=15.8Hz,1H)
Mass,m/e:138(M+,base)
ステップ1−B
1H−NMR(DMSO−d6):11.50(br s,1H),8.07(d,J=1.9Hz,1H),6.86(d,J=1.9Hz,1H),6.50(d,J=6.9Hz,1H)
Mass,m/e:135(M+,base)
ステップ1−C
1H−NMR(CDCl3):8.19(d,J=5.4Hz,1H),7.81(d,J=1.9Hz,1H),7.49(d,J=5.4Hz,1H),6.87(d,J=2.3Hz,1H)
Mass,m/e:153(M+,base)
ステップ1−D
この(8aS)−2−ベンジルオキシカルボニルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン4.0gをテトラヒドロフラン40mlに溶かし、水素化リチウムアルミニウム5.9gのテトラヒドロフラン60ml溶液へ滴下した後、14時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、ベンジルオキシカルボニルクロリドを加え、氷冷下1時間、続いて室温で2時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)で精製し、(8aS)−2−ベンジルオキシカルボニルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン2.77g(41%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):7.36〜7.35(m,5H),5.13(s,2H),4.28〜4.10(m,2H),3.10〜3.05(m,1H),2.98(br s,2H),2.61(br s,1H),2.15〜2.09(m,2H),1.88〜1.66(m,5H)
Mass,m/e:260(M+),91(base)
ステップ1−E
ステップ1−F
1H−NMR(CDCl3)δ:7.95(d,J=5.4Hz,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),6.72(d,J=1.9Hz,1H),4.80〜4.76(m,1H),4.71〜4.66(m,1H),3.325〜3.14(m,3H),2.87〜2.81(m,1H),2.44−2.40(m,1H),2.38〜2.13(m,2H),1.96〜1.84(m,2H),1.82〜1.74(m,1H),1.56〜1.51(m,1H)
Mass,m/e:243(M+),147(base)
実施例2
1H−NMR(CDCl3)δ:8.12(d,J=5.4Hz,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.31(d,J=5.4Hz,1H),7.23(d,J=5.4Hz,1H),4.44〜4.40(m,1H),4.34〜4.31(m,1H),3.27〜3.26(m,1H),3.23〜3.11(m,2H),2.92〜2.86(m,1H),2.50〜2.45(m,1H),2.27〜2.21(m,2H),1.95〜1.86(m,2H),1.83〜1.76(m,1H),1.59〜1.51(m,1H)
Mass,m/e:259(M+),163(base)
実施例3
1H−NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=5.4Hz,1H),7.43〜7.29(m,3H),4.17〜4.12(m,1H),4.07〜4.02(m,1H),3.28〜3.22(m,1H),3.19〜3.14(m,2H),2.94〜2.88(m,1H),2.51(dt,J=2.7Hz,7.2Hz,1H),2.29〜2.22(m,2H),1.94〜1.85(m,2H),1.85〜1.75(m,1H),1.56〜1.50(m,1H)
Mass,m/e:259(M+),107(base)
実施例4
1H−NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=5.8Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),6.93(d,J=5.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8Hz,2.3Hz,1H),4.48(ddd,J=1.9Hz,2.7Hz,12.3Hz,1H),4.35〜4.31(m,1H),3.30〜3.23(m,1H),3.18〜3.13(m,2H),2.91〜2.85(m,1H),2.44〜2.38(m,1H),2.25〜2.13(m,2H),1.95〜1.84(m,2H),1.82〜1.50(m,2H)
Mass,m/e:243(M+),147(base)
実施例5
1H−NMR(CDCl3)δ:8.05(d,J=5.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.17(d,J=5.8Hz,1H),4.06(td,J=2.3Hz,12.3Hz,1H),3.98〜3.94(m,1H),3.25〜3.14(m,3H),2.91〜2.85(m,1H),2.51〜2.47(m,1H),2.27〜2.19(m,2H),1.94〜1.82(m,2H),1.81〜1.75(m,1H),1.54〜1.49(m,1H)
Mass,m/e:337(M+),96(base)
実施例6
1H−NMR(CDCl3)δ:8.01(d,J=5.4Hz,1H),7.23〜7.22(m,1H),7.03(d,J=1.2Hz,1H),4.07(td,J=2.3Hz,12.0Hz,1H),3.98(d,J=11.8Hz,1H),3.23〜3.08(m,3H),2.90〜2.84(m,1H),2.58(dd,J=1.2Hz,4.3Hz,3H),2.53〜2.47(m,2H),2.37〜2.27(m,2H),1.93〜1.85(m,2H),1.81〜1.75(m,1H),1.54〜1.50(m,1H)
Mass,m/e:273(M+),177(base)
実施例7
1H−NMR(CDCl3)δ:8.13(d,J=5.4Hz,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.31(d,J=5.4Hz,1H),7.24(d,J=5.4Hz,1H),4.41(td,J=2.3Hz,12.0Hz,1H),4.35〜4.31(m,1H),3.24〜3.15(m,3H),2.93〜2.87(m,1H),2.51〜2.45(m,1H),2.28〜2.22(m,2H),1.94〜1.87(m,2H),1.81〜1.73(m、1H),1.56〜1.52(m,1H)
Mass,m/e:259(M+),163(base)
実施例8
1H−NMR(CDCl3)δ:8.07(d,J=5.4Hz,1H),7.43〜7.41(m,1H),7.37(d,J=5.4Hz,1H),7.33(dd,J=0.8Hz,5.8Hz,1H),4.17〜4.13(m,1H),4.05(ddd,J=1.9Hz,5.0Hz,12.7Hz,1H),3.26(dt,J=2.7Hz,12.3Hz,1H),3.19〜3.15(m,2H),2.95〜2.89(m,1H),2.52(dt,J=2.7Hz,11.2Hz,1H),2.30〜2.23(m,2H),1.94〜1.87(m,2H),1.82〜1.76(m、1H),1.56〜1.49(m,1H)
Mass,m/e:259(M+),163(base)
実施例9
1H−NMR(CDCl3)δ:7.93(d,J=5.0Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),6.94(d,J=5.4Hz,1H),6.70(d,J=2.3Hz,1H),4.79〜4.74(m,1H),4.69〜4.65(m,1H),3.324〜3.12(m,3H),2.86〜2.80(m,1H),2.43〜2.39(m,1H),2.37〜2.12(m,2H),1.95〜1.83(m,2H),1.81〜1.70(m,1H),1.56〜1.49(m,1H)
Mass,m/e:243(M+),147(base)
実施例10
1H−NMR(CDCl3)δ:7.93(d,J=5.4Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),4.76〜4.72(m,1H),4.68〜4.63(m,1H),4.56〜4.52(m,1H),3.60〜3.56(m,1H),3.19〜3.07(m,2H),2.78(dt,J=1.9Hz,10.4Hz,1H),2.61〜2.49(m,2H),2.23〜2.19(m,1H),1.92〜1.81(m,2H)
Mass,m/e:259(M+),147(base)
実施例11
1H−NMR(CDCl3)δ:8.11(d,J=5.4Hz,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.30(d,J=5.4Hz,1H),7.23(d,J=5.4Hz,1H),4.57〜4.52(m,1H),4.38〜4.34(m,1H),4.30〜4.25(m,1H),3.61〜3.56(m,1H),3.18(dt,J=3.1Hz,12.7Hz,1H),3.10(dt,J=2.7Hz,11.2Hz,1H),2.86〜2.81(m,1H),2.72〜2.59(m,2H),2.28〜2.24(m,1H),1.93〜1.81(m,2H)
Mass,m/e:275(M+),163(base)
実施例12
1H−NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=5.8Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),6.93(dd,J=0.8Hz,5.8Hz,1H),6.83〜6.82(m,1H),4.50〜4.46(m,1H),4.35〜4.31(m,1H),3.27(dt,J=3.1Hz.12.3Hz,1H),3.18〜3.14(m,2H),2.92〜2.86(m,1H),2.41(dt,J=3.4Hz,11.2Hz,1H),2.25〜2.15(m,2H),1.95〜1.85(m,2H),1.82〜1.75(m,1H),1.56〜1.48(m,1H)
Mass,m/e:243(M+),147(base)
実施例13
1H−NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=5.8Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),6.92(dd,J=1.2Hz,5.8Hz,1H),6.82(dd,J=0.8Hz,2.3Hz,1H),4.57〜4.53(m,1H),4.43(ddd,J=1.9Hz,2.7Hz,11.9Hz,1H),4.32〜4.27(m,1H),3.60〜3.56(m,1H),3.25〜3.20(m,1H),3.11〜3.07(m,1H),2.86〜2.81(m,1H),2.66〜2.52(m,2H),2.26〜2.23(m,1H),1.89〜1.82(m,2H)
Mass,m/e:259(M+),147(base)
実施例14
1H−NMR(CDCl3)δ:7.97(d,J=5.8Hz,1H),6.84(dd,J=0.8Hz,5.8Hz,1H),6.40(s,1H),4.42〜4.38(m,1H),4.28〜4.21(m,1H),3.24〜3.12(m,3H),2.86〜2.80(m,1H),2.43(d,J=1.2Hz,3H),2.42〜2.35(m,1H),2.26〜2.13(m,2H),1.93〜1.85(m,2H),1.80〜1.73(m,1H),1.55〜1.48(m,1H)
Mass,m/e:257(M+),161(base)
実施例15
1H−NMR(CDCl3)δ:8.11(d,J=5.8Hz,1H),7.56(d,J=5.4Hz,1H),7.34〜7.22(m,7H),4.49(dd,J=1.6Hz,3.5Hz,2H),4.39〜4.35(m,1H),4.30〜4.26(m,1H),3.56〜3.52(m,1H),3.20〜3.08(m,2H),2.85〜2.80(m,1H),2.62〜2.53(m,2H),2.38〜2.34(m,1H),1.99(ddd,J=1.5Hz,7.2Hz,13.1Hz,1H),1.81〜1.75(m,1H)
Mass,m/e:365(M+),91(base)
実施例16
1H−NMR(CDCl3)δ:8.06(d,J=5.8Hz,1H),7.41〜7.26(m,8H),4.53〜4.4(m,2H),4.25〜4.22(m,1H),4.10(td,J=2.3Hz,11.9Hz,1H),4.00(dd,J=2.7Hz,12.7Hz,1H),3.56〜3.52(m,1H),3.21〜3.14(m,1H),3.11〜3.07(m,1H),2.85〜2.80(m,1H),2.66〜2.56(m,2H),2.37(dd,J=5.4Hz,9.6Hz,1H),1.97(ddd,J=1.5Hz,6.2Hz,13.1Hz,1H),1.79〜1.71(m,1H)
Mass,m/e:365(M+),163(base)
実施例17
1H−NMR(CDCl3)δ:7.95(d,J=5.4Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),4.65〜4.58(m,1H),4.49〜4.43(m,1H),3.30〜3.20(m,1H),2.94〜2.77(m,3H),2.47〜2.38(m,1H),2.15〜2.04(m,2H),1.87〜1.77(m,1H),1.73〜1.64(m,3H),1.40〜1.29(m,2H)
Mass,m/e:257(M+),110(base)
実施例18
1H−NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=5.8Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),6.92(dd,J=0.7Hz,5.8Hz,1H),6.80(dd,J=1.2Hz,2.3Hz,1H),4.30〜4.22(m,1H),4.20〜4.13(m,1H),3.29(dt,J=2.7Hz,12.3Hz,1H),2.94〜2.81(m,3H),2.46〜2.37(m,1H),2.15〜2.04(m,2H),1.88〜1.75(m,1H),1.75〜1.57(m,3H),1.42〜1.24(m,2H)
Mass,m/e:257(M+),110(base)
実施例19
1H−NMR(CDCl3)δ:8.12(d,J=5.4Hz,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.31(d,J=5.4Hz,1H),7.23(d,J=5.4Hz,1H),4.32〜4.24(m,1H),4.16〜4.09(m,1H),3.26(dt,J=2.7Hz,12.3Hz,1H),2.95〜2.82(m,3H),2.49(dt,J=3.1Hz,12.0Hz,1H),2.20〜2.09(m,2H),1.86〜1.78(m,1H),1.74〜1.60(m,3H),1.40〜1.31(m,2H)
Mass,m/e:273(M+),110(base)
実施例20
1H−NMR(CDCl3)δ:8.07(d,J=5.4Hz,1H),7.41(d,J=5.4Hz,1H),7.37(d,J=5.4Hz,1H),7.33(d,J=5.4Hz,1H),4.01〜3.94(m,1H),3.87〜3.81(m,1H),3.26(dt,J=2.7Hz,12.3Hz,1H),2.95〜2.83(m,3H),2.52(dt,J=3.0Hz,11.6Hz,1H),2.24〜2.10(m,2H),1.87〜1.75(m,1H),1.73〜1.56(m,3H),1.42〜1.29(m,2H)
Mass,m/e:273(M+),110(base)
製剤例
錠剤:
mg/錠
活性成分 5.0
でん粉 10.0
乳糖 73.0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10.0
タルク 1.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
100.0
活性成分を70μm以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。10%のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を1000μm前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
Claims (8)
- 式(I)
R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
R2は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基を表し、
nは1又は2を表し、
X及びYはそれぞれ独立に炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表し、Zは炭素原子を表す、ただし、X又はYのいずれか一方は炭素原子を表し且つ他方は炭素原子以外の原子を表し、点線は炭素原子を表す場合のX又はYとZとの間に二重結合が存在することを表す、
で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。 - R1がハロゲン原子又は低級アルキル基を表す請求項1に記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
- R2が水素原子を表す請求項1又は2に記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
- nが1を表す請求項1〜3のいずれかに記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
- Xが炭素原子を表す請求項1〜4のいずれかに記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を有効成分として含むことを特徴とする、セロトニン受容体サブタイプ1A(5−HT1A)に対する作動作用を有するセロトニン受容体サブタイプ3(5−HT3)拮抗剤。
- 請求項6に記載の拮抗剤及び製薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
- 請求項6に記載の拮抗剤を含むことを特徴とする、過敏性腸症候群、不安、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、うつ病、統合失調症、過活動性膀胱症候群、悪心もしくは嘔吐、睡眠障害又は消化性潰瘍の処置剤。
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