JP5384733B2 - 6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸アミドの誘導体 - Google Patents
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Description
1. 技術分野
本発明は、一般的に6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸アミドの一連の新規誘導体、これらの化合物の合成、炎症性疾患の治療におけるそれらの使用及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
最近の10年間に及ぶ研究は、体内における細胞-細胞相互作用に伴う分子現象、特に免疫系内における細胞の移動と活性化に関与する当該現象の解明を助けた(一般的に、von Andrian UH, et al. N Engl J Med 2000; 343(14):1020-1034参照)。それに応じて、細胞表面タンパク質、特に細胞間細胞接着分子(Intercellular Cellular Adhesion Molecule)(「ICAM」)及び「ロイコインテグリン(Leukointegrin)」(LFA-1、MAC-1及びp150,95(WHO命名法では、それぞれCD18/CD11a、CD18/CD11b、及びCD18/CD11cと呼ばれる)が挙げられる)が、目標として損傷部位への白血球の血管外漏出及び明確な標的への白血球の移動のプロセスにおける介入を有する医薬の研究開発の主題であった。例えば、現在では、炎症反応の必須要素である白血球の血管外漏出前に、白血球上で構成的に発現されるインテグリンの活性化が起こり、次いでインテグリン(例えば、LFA-1)と、血管の上皮細胞表面及び他の白血球上に発現されるICAM-1、ICAM-2又はICAM-3と命名された1個又は数個の明確な細胞間接着分子(ICAM)との間で密接なリガンド/受容体相互作用が起こると認められている。ICAMとロイコインテグリンの相互作用は、免疫系が正常に機能するのに重要なステップである。抗原提示、T細胞媒介細胞傷害性及び白血球の血管外漏出などの免疫プロセスは全て、ロイコインテグリンと相互作用するICAMによって媒介される細胞接着を必要とする。一般的にKishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 and Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532を参照されたい。
その結果、ICAMのロイコインテグリンへの結合に直接かつ選択的に拮抗するための大型タンパク質分子と同様の能力を有する小分子が好ましい治療薬を生じさせるであろうといことになる。
ICAMとロイコインテグリンの相互作用に影響を与えるいくつかの小分子が文献に記載されている。例えば、米国特許第6,355,664号(及び対応するWO98/39303)、第6,710,664号、第6,977,267号、第7,199,125号及びWO2006065908は、LFA-1とICAM-1の相互作用の阻害薬である、ヒダントインコアを有する分類の小分子を開示している。米国特許第6,492,408号(及び対応するWO01/07440A1)、米国特許第6,844,360号、米国特許第6,852,748号、米国特許第7,517,897号及び米国特許出願公開2006/0229287は、全て、これと同じ活性を有し、代わりに6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾールコアを有する化合物を開示しており、また1H-イミダゾ-[1,2-a]イミダゾール-2-オンコアを有する阻害薬はJ-P Wu, et al., J. Med Chem. 2004; 47(22) 5356-5366によって開示されている。加えて、米国特許第6,673,825号及び第6,974,815号及び米国特許出願公開20060052434は、LFA-1とICAM-1の相互作用の阻害薬である、それぞれウラゾール、ヘキサヒドロベンズイミダゾール及びピロリジンコアを有する小分子を開示している。
本発明は、6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸アミドの新分類の誘導体及びその製造方法を含む。これらの化合物は炎症状態の治療に有用である。すなわち、それらはICAMとロイコインテグリンの相互作用に対して良い阻害効果を示す。それらは、全血環境内で良い機能性LFA-1拮抗作用を維持しながら、既知のLFA-1拮抗薬を超える改良された代謝プロファイルを有することも予想される。従って、本発明は、炎症状態の治療のためのこれらの化合物の使用及び活性成分として該化合物を含む医薬組成物をさらに含む。
一実施形態では、下記式I
R1は、-CN、-OCF3、ハロゲン、任意にハロゲン又は又はC1-3アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール及び任意にハロゲンで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R2は、ハロゲン又は-CF3であり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、下記基:
(A) H、
(B) 任意に下記基:
a) C3-6シクロアルキル、
b) -OR11、
c) -NR11R12、
d) -SOR11、
e) -SO2R11、
f) -C(O)NR11R12、
g) ヘテロアリール、
h) ヘテロシクリル、及び
i) フェニル
から選択される1又は2つの基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(C) C3-6シクロアルキル、
(D) ヘテロアリール、及び
(E) 任意にハロゲン、-OR11、-CN又は-CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され;
R5は、H、C1-5アルキル又はC3-4シクロアルキルであり(ここで、C1-5アルキルは任意に-OHで置換されていてもよい);又は
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、ここで、前記炭化水素環の1個の炭素原子は、
a) 任意にC1-3アルキル、ハロゲン、-OR11、-CH2OR11、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)CH2CO2R11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-CN、-C(O)OR11、-N(R11)C(O)R12、ヘテロシクリル又はヘテロアリール(ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意にC1-4アルキル、-OH又は-CF3で置換されていてもよい)で置換されていてもよく、
或いは
b) -O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR11-、又は-NC(O)R11-と置き換わっていてもよく;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
R7は、CH3であり;或いは
R6とR7が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し;
Yは、それぞれN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族5〜8員単環式基又は芳香族8〜11員二環式基であり;
R8は、
(A) -C(O)NR9R10又は
(B) -COOR11であり;
R9は、下記基:
(A) H、
(B) 任意に下記基:
a) C3-6シクロアルキル、
b) -OR11、
c) -COOR11,
d) -NR11R12、
e) -CONR11R12、
f) -NR11C(O)R12,
g) ヘテロアリール、
h) ヘテロシクリル、
i) フェニル、
j) -SOR11、及び
k) -SO2R11
から選択される1又は2つの基で置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) C3-6シクロアルキル
から選択され;
R10は、H又はC1-3アルキルであり;或いは
R9とR10が、それらが結合しているNと一緒に3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、ここで、
a) 前記ヘテロ環式環中の1又は2個の炭素原子は、
-OR11、-CH2OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12及び-NR11R12で一置換又は二置換され、
或いは
b) 前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子は、任意に-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR11-、-NC(O)R11-又は-NSO2R13-と置き換わっていてもよく;
R11は、H又はC1-3アルキルであり;
R12は、H又はC1-3アルキルであり;或いは
R11とR12が、それらが結合しているNと一緒に3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子は任意に-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR13-、又は-NC(O)R13-と置き換わっていてもよく;かつ
R13は、C1-3アルキルである)
の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
R1が-CN及び-OCF3から選択され;
R2がClであり;
R3がH又はFであり;
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し;
R6とR7が、それらが結合している炭素と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し;
Yが、1〜3個の環窒素原子を含む6員ヘテロアリール基であり;
R8が、
(A) -COOH、又は
(B) -C(O)NR9R10であり;
R9が、下記基:
(A) H、
(B) 任意に下記基:
a) C3-6シクロアルキル、
b) -OR11、
c) -COOR11、
d) -NR11R12、
e) -CONR11R12、
f) -NR11C(O)R12、
g) ヘテロアリール、
h) ヘテロシクリル、及び
i) フェニル
から選択される1又は2つの基で置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) C3-6シクロアルキル
から選択され;
R10がH又はC1-3アルキルであり;或いは
R9とR10が、それらが結合しているNと一緒に3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、ここで、
a) 前記ヘテロ環式環中の1又は2個の炭素原子が、
-OR11、-CH2OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12及び-NR11R12で一置換又は二置換され、
或いは
b) 前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子が任意に-O-、-NR11-、-NC(O)R11-又は-NSO2R13-と置き換わっていてもよく;
R11がH又はC1-3アルキルであり;
R12がH又はC1-3アルキルであり;かつ
R13がC1-3アルキルである、
式Iの化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
R1が-CN及び-OCF3から選択され;
R2がClであり;
R3がH又はFであり;
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
Yがピリジル基であり;
R8が-C(O)NR9R10であり、かつYの4位、5位、又は6位に結合しており;
R9が下記基:
(A) H;
(B) 任意に下記基:
a) -OH、
b) -C(O)NH2、
c) -NHC(O)CH3、
d) -COOH、
e) -OCH3、
f) ピリジル、
g) フラニル、
h) イミダゾリル、
i) フェニル、
j) シクロプロピル、及び
k) -NR11R12
から選択される1又は2つの基で置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) C3-5シクロアルキル
から選択され;
R10がH、-CH3、又は-CH2CH3であり、或いは
R9とR10が、それらが結合しているNと一緒に3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、ここで、
a) 前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子が任意に
-OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3又は-NCH3C(O)CH3で置換されていてもよく、
或いは
b) 前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子が任意に-O-、又は-NH-、-NCH3-、-NSO2CH3-又は-NC(O)CH3-と置き換わっていてもよく;
R11がH又は-CH3であり;
R12がH又は-CH3である、
式Iの化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
R1が-CN及び-OCF3から選択され;
R2がClであり;
R3がH又はFであり;
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
Yが下記基
R8が-C(O)NR9R10であり、かつYの4位又は5位に結合しており;
R9が下記基:
(A) H、
(B) 任意に下記基:
a) -OH、
b) -C(O)NH2、
c) -NHC(O)CH3、
d) -COOH、
e) -OCH3、
f) ピリジル、
g) フラン-2-イル、
h) 1-H-イミダゾール-1-イル、
i) フェニル、
j) シクロプロピル、
k) -N(CH3)2、及び
l) -NH2
の1又は2つで置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) C3-4シクロアルキル
から選択され;
R10が-H、又は-CH3であり、或いは
R9とR10が、それらが結合しているNと一緒に3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、かつ前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子が任意に-OH、-CH2OH又は-C(O)NH2で置換されていてもよく、或いは任意に-O-と置き換わっていてもよい、
式Iの化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
R1が-CN及び-OCF3から選択され;
R2がClであり;
R3がH又はFであり;
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
Yが下記基
R8が-C(O)NR9R10であり、かつYの4位又は5位に結合しており;
R9が下記基:
(A) H、
(B)任意に下記基:
a) -OH、
b) -C(O)NH2、又は
c) -COOH
の1つで置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) シクロプロピル
から選択され;
R10がHである、
式Iの化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
以下の化合物は、一般的合成スキーム、合成例に記載の方法、及び技術上周知の方法で調製できる本発明の代表化合物である。
表1
別の実施形態では、本発明は、表1中の化合物3、4、6、13、14、17、19、21、27、29、31、35、36、41、42、44、46、49、50、52、53、55、59、60、62、66、68、69、71〜73、77〜79、81、82、86〜88、90、91、94〜96、99〜102、105、107、109、112、114、117、120、121、126、128、129、131-133、136、139〜142、144、146〜149、154、155、159、160、163、164、166及び172から選択される化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
以下に記載の方法で本発明の化合物を調製することができる。下記各スキーム中、基R1〜R8及びYは、特に断らない限り、一般式Iについの上記定義どおりである。最適の反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物によって変化し得る。特に断らない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションで具体的手順を提供する。典型的に、所望により反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)又はHPLC-MSでモニターすることができる。シリカゲル上クロマトグラフィー、再結晶及び/又は逆相HPLCで中間体及び生成物を精製することができる。HPLC精製方法は、いずれの場合も0.1%のギ酸又は0.1%のTFAを含む水中0〜100%のアセトニトリルを使用し、かつ以下のカラムの1つを使用した。
a) Waters Sunfire OBD C18 5μm 30×150mmカラム
b) Waters XBridge OBD C18 5μm 30×150mmカラム
c) Waters ODB C8 5μm 19×150mmカラム
d) Waters Atlantis ODB C18 5μm 19×50mmカラム
e) Waters Atlantis T3 OBD 5μm 30×100mmカラム
f) Phenomenex Gemini Axia C18 5μm 30×100mmカラム
スキームIに示すように、式Iの化合物を中間体IIから調製し得る。中間体IIの合成は、下記米国特許:第6,492,408号、第6,414,161号、第6,844,360号、及び第6,852,748号並びに米国特許出願公開2006/0025447及び2007/0173517にも報告されている。Wu et al., 米国特許第6,492,408号及びFrutos et al., 米国特許第6,414,161号に記載のように適宜置換された試薬の選択によって、式IIの化合物上に所望のR1を得ることができる。
下記スキームIに中間体IIからの式Iの化合物の合成を示す。
スキームI
中間体の合成:
3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニルアミン:
[(R)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
(R)-2-アミノ-N-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド:
(2S,5R)-2-tert-ブチル-3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-イミダゾリジン-4-オン:
4-[(2R,4R)-2-tert-ブチル-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-5-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-イミダゾリジン-4-イルメチル]-ベンゾニトリル:
(R)-2-(4-シアノ-フェニル)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-エチル-アンモニウムトルエン-4-スルホン酸塩:
(R)-3-(4-シアノ-フェニル)-N-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[3-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ウレイド]-2-メチル-プロピオンアミド:
4-[(R)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イルメチル]-ベンゾニトリル:
4-[(R)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-ヨード-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イルメチル]-ベンゾニトリル:
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸:
上記と同様に以下の中間体を合成した。
(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸
(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸
1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸
得られたエステル(12.6g,22mmol)をTHF(100mL)と混ぜ合わせた。モルフォリン(18.6mL,210mmol)及びPd(PPh3)4(500mg,0.40mmol)を加えて反応を室温で16時間撹拌した。溶液を珪藻土でろ過してから濃縮した。残留物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2×50mL)、1M HCl(2×50mL)、食塩水(1×50mL)で洗浄してから乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)でヘキサン中10〜100%の酢酸エチルを用いて精製して10.4gの表題化合物を得た。
上記と同様に以下の中間体を合成した。
1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸:
1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸:
1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸:
6-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル
1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン:
上記と同様に以下の中間体を合成した。
1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン
1-(6-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸{1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル-カルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
上記と同様に以下の中間体を合成した。
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸{1-[1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド:
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸{1-[1-(6-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド:
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸{1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド:
(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸{1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド:
(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸{1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド:
6-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ニコチン酸
上記と同様に以下の中間体を合成した。
2-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-イソニコチン酸
6-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ニコチン酸
6-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ピリジン-2-カルボン酸
6-{1-[(1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ニコチン酸
6-{1-[(1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ニコチン酸
実施例1. (3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-N-{1-[(1-{4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)カルバモイル]-シクロプロピル}-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド
上記と同様に以下の化合物を合成した:
上記と同様に以下の化合物を合成した。
下記実験プロトコルによって式Iの代表化合物の生物学的特性を調べた。
(LFA-1のICAM-1への結合の阻害を定量するためのアッセイ)
アッセイの目的:
このアッセイプロトコルは、ICAM-1とロイコインテグリンCD18/CD11a(LFA-1)の相互作用の、試験化合物による直接的拮抗作用を研究するために設計される。
アッセイプロトコルの説明:
LFA-1/ビオチン-sICAM-1分子アッセイは、PerkinElmerのTS2/4(抗LFA-1)-カスタム結合型AlphaLisaアクセプタービーズ及びストレプトアビジン被覆ドナービーズを用いるAlphaScreen技術を利用して、試験化合物がLFA-1のビオチン化-sICAMへの結合を阻害する能力を測定する(参考文献:Wilson, J, Rossi, CP, Carboni, S, Fremaux, C, Perrin, D, Soto, C, Kosco-Vilbois, M, and Scheer, A: A Homogeneous 384-Well High-Throughput Binding Assay for a TNF Receptor Using Alphascreen Technology. J Biomol Screen 2003;8:522-532)。アッセイ緩衝液(カルシウム及びマグネシウムを含有するダルベッコのPBS、2mM MgCl2、0.1mM PMSF、0.1%BSA、pH 7.1)を用いて白色OptiPlates-384内60μLの体積でこのアッセイを行なった。各ウェルにビオチン-sICAMを添加した後、精製LFA-1(50mMのトリエチルアミン、150mM NaCl、1%のβオクチルグルコシド、2mM MgCl2の緩衝液中、1Mのトリス-HClで中性pHに中和、pHpH 7.5)を添加した。化合物の試験のため、25uL中の上記のものに5uL中の化合物を加えた。LFA-1とビオチン-sICAM-1は、8〜10のバックグラウンド比にシグナルを生じさせるであろう濃度で使用した。化合物の最高濃度は、1%DMSO中1μMだった。ポジティブコントロールは、化合物を含まず、LFA-1を含むウェルだった。一方ブランクは化合物もLFA-1も含まないウェルだった。プレートを混合し、37℃で90分間インキュベートした。この後、10μg/mLという最終濃度のため0.1%BSAを含むPBSで希釈したTS2/4結合型アクセプタービーズを15μL/ウェル添加した。プレートを混合し、暗所で室温にて30分間インキュベートした後、0.1%BSAを含むPBSに15μg/mLという最終濃度で希釈したストレプトアビジン被覆ドナービーズを15μL/ウェル添加した。プレートを混合し、暗所で室温にて60分間インキュベートしてから、EnVision MultilabelリーダーでAlphaScreen 384-ウェル OptiPlateプロトコルを利用して解読した。
上記実施例で調製した化合物をこのアッセイで試験し、各化合物がIC50<1μMを有することが分かった。このアッセイのデータを以下に示す。
アッセイの目的:
このアッセイプロトコルは、ICAM-1とロイコインテグリンCD18/CD11a(LFA-1)の相互作用の、試験化合物による機能的拮抗作用を研究するために設計される。
アッセイプロトコルの説明:
ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)によるex vivo刺激後の引き出したばかりのヘパリン処置したヒト全血中に存在する細胞によるIL-2の産生を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。化合物をヒトAB血清で希釈して11×それらの最終アッセイ濃度にした。1.12%のDMSOを含むヒトAB血清中における濃度反応曲線に合わせたさらなる希釈後、化合物にヒト全血を加えた。血液と化合物の30分のインキュベーション後、次にSEBを添加して600ng/mLという最終濃度のSEB及び0.1%の最終DMSO濃度にした。一晩のインキュベーション(37℃の加湿CO2インキュベーター)後、血漿サンプルを収集し、電気化学発光プロトコルを利用してIL-2の存在について分析した。このアッセイでは、ビオチン化抗ヒトIL-2抗体(R&D Systems BAF202)、MSD Sulfo-TAG(MSD R91AN-2)標識化抗ヒトIL-2モノクロナール抗体(R&D Systems MAB602)、及びMSD Standard Avidinプレートを利用して血漿サンプル中のIL-2を測定した。
上記実施例で調製した代表化合物をこのアッセイで試験し、ほとんどの化合物がIC50<10μMを有することが分かった。
アッセイの目的:
このアッセイプロトコルは、ヒト肝臓ミクロソームによる代謝的酸化に対する試験化合物の安定性を研究するために設計される。
アッセイプロトコルの説明:
ヒト肝臓ミクロソーム内で化合物をインキュベートして親化合物の消失t1/2を推定した。50mMのリン酸カリウム緩衝液、pH 7.4及び2.5mM NADPH内でアッセイを行なった。1μMの最終アッセイ濃度で化合物を試験した。タンパク質濃度は1mg/mLだった。反応を37℃で5分間プレインキュベートし、NADPHを添加して代謝反応を惹起した。一定分量を0、5、及び30分に取りだし、内部標準物質を含むアセトニトリルで沈殿させた。0.25mmのガラス繊維フィルタープレートを通してサンプルをろ過し、上清をLC/MS/MSで分析した。ゼロ分サンプルのピーク面積比(化合物/内部標準物質)と比較した各時点のピーク面積比から親化合物の損失パーセントを計算して、分でのt1/2を決定した。1mgのミクロソームタンパク質を用いた分での半減期を、下記式を利用して、データをミクロソームタンパク質(mg)/肝臓(g)及び肝臓(g)/体重(kg)についてスケールアップすることによって、固有クリアランス(CLint)に換算した。
CLint(mL/分/kg)=0.693/T1/2*mL/1mg*45 LM(mg)/肝臓(g)*25.7肝臓(g)/体重(kg)
次に下記式を利用して、よく撹拌したモデルを用いてClintをスケールアップして全身クリアランスを推定した。
CLH(mL/分/kg)=QH*CLint/(QH+CLint)
式中、QHは、肝血流量であり、ヒトでは20.7mL/分/kgである。そして、QHのパーセント(%QH)としてCLHを表すことができる。
上記実施例で調製した代表化合物をこのアッセイで試験して、ほとんどの化合物が<75%QHの低速乃至適度な速度で代謝されることが分かった。
本発明で提供する式Iの新規小分子は、ヒトリンパ球のICAM-1/LFA-1依存性のホモタイプな凝集及びヒトリンパ球のICAM-1への接着を阻害する。これらの化合物には、例えば、CAM及びロイコインテグリンに関係する細胞間リガンド/受容体結合反応の競合的阻害薬として、免疫細胞の活性化/増殖の調節における治療的有用性がある。さらに詳しくは、本発明の化合物を用いて一定の炎症状態を治療することができる。この治療し得る状態には、哺乳動物における特異的免疫系の反応の結果起こる状態(例えば、喘息、乾癬、臓器/組織移植拒絶反応、移植片対宿主反応並びに自己免疫疾患、例えばレイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎など、及び全身性エリテマトーデス)及び哺乳動物における非特異的免疫系の反応の結果起こる状態(例えば、成人呼吸促迫症候群、ショック、酸素中毒、敗血症に続発する多臓器損傷症候群、外傷に続発する多臓器損傷症候群、心肺バイパス術に起因する組織の再灌流傷害、心筋梗塞、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症要素による皮膚症、脳卒中、熱傷、血液透析、白血球除去、壊死性腸炎及び顆粒球輸血関連症候群)が含まれる。好ましくは、本発明の化合物を用いて乾癬及び多発性硬化症を治療することができる。
従って、本発明の別の態様は、治療量又は予防量の式Iの1種以上の化合物の投与による上記状態の治療又は予防方法の提供である。
本発明で提供する方法によれば、式Iの新規化合物を単独又は他の免疫抑制薬若しくは抗炎症薬と共に予防又は治療目的のために投与することができる。予防的に与える場合、いずれの免疫反応又は症状よりも先立って(例えば、多発性硬化症の再発時の前、その時、又は直後)に本免疫抑制化合物を与える。式Iの化合物の予防的投与は、その後のいずれの炎症反応(例えば、多発性硬化症における再発のような)をも防止又は減弱するのに役立つ。式Iの化合物の治療的投与は、いずれの実際の炎症(例えば、多発性硬化症における再発のような)を減弱するのに役立つ。従って、本発明によれば、炎症の発生前(予測される炎症を抑制するように)又は炎症の開始後に式Iの化合物を投与することができる。
本発明の化合物を経口経路で投与すべき場合、適合性の医薬担体材料と共に本化合物を含む医薬製剤の形態の薬物として本化合物を投与することができる。該担体材料は、経口投与に適した不活性な有機又は無機担体材料であってよい。該担体材料の例は、水、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビアガム、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等である。
非経口使用では、式Iの化合物を医薬的に許容できる油又は液体混合物中の水性若しくは非水性溶液、懸濁液又はエマルションで投与することができ、これらは、静菌剤、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤又は溶液を血液と等張にするための他の溶質、増粘剤、懸濁剤又は他の医薬的に許容できる添加剤を含んでよい。このタイプの添加剤としては、例えば、酒石酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯体形成剤(例えばEDTA)、抗酸化剤(例えば亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸)、粘度調節用の高分子量ポリマー(例えば液体ポリエチレンオキシド)及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体が挙げられる。必要な場合、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び他の四級アンモニウム化合物などの保存剤を添加してもよい。
この発明の化合物を経鼻適用の溶液として投与してもよく、水性ビヒクルにこの発明の化合物に加えて、適切な緩衝剤、浸透圧調整剤、微生物防腐剤、抗酸化剤及び粘度増加剤を含有し得る。粘度を増加するために使用する薬剤の例は、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加する微生物防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロ-ブタノール又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。
さらに、本発明が提供する化合物を局所的に又は座剤によって投与することができる。
Claims (11)
- 下記式I:
(式中、
R1は、-CN、-OCF3、ハロゲン、任意にハロゲン又は又はC1-3アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール及び任意にハロゲンで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R2は、ハロゲン又は-CF3であり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、下記基:
(A) H、
(B) 任意に下記基:
a) C3-6シクロアルキル、
b) -OR11、
c) -NR11R12、
d) -SOR11、
e) -SO2R11、
f) -C(O)NR11R12、
g) ヘテロアリール、
h) ヘテロシクリル、及び
i) フェニル
から選択される1又は2つの基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(C) C3-6シクロアルキル、
(D) ヘテロアリール、及び
(E) 任意にハロゲン、-OR11、-CN又は-CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され;
R5は、H、C1-5アルキル又はC3-4シクロアルキルであり(ここで、前記C1-5アルキルは任意に-OHで置換されていてもよい);又は
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、ここで、前記炭化水素環の1個の炭素原子は、
a) 任意にC1-3アルキル、ハロゲン、-OR11、-CH2OR11、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)CH2CO2R11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-CN、-C(O)OR11、-N(R11)C(O)R12、ヘテロシクリル又はヘテロアリール(ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意にC1-4アルキル、-OH又は-CF3で置換されていてもよい)で置換されていてもよく、
或いは
b) -O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR11-、又は-NC(O)R11-と置き換わっていてもよく;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
R7は、CH3であり;或いは
R6とR7が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し;
Yは、それぞれN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族5〜8員単環式基又は芳香族8〜11員二環式基であり;
R8は、
(A) -C(O)NR9R10又は
(B) -COOR11であり;
R9は、下記基:
(A) H、
(B) 任意に下記基:
a) C3-6シクロアルキル、
b) -OR11、
c) -COOR11,
d) -NR11R12、
e) -CONR11R12、
f) -NR11C(O)R12,
g) ヘテロアリール、
h) ヘテロシクリル、
i) フェニル、
j) -SOR11、及び
k) -SO2R11
から選択される1又は2つの基で置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) C3-6シクロアルキル
から選択され;
R10は、H又はC1-3アルキルであり;或いは
R9とR10が、それらが結合しているNと一緒に3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、ここで、
a) 前記ヘテロ環式環中の1又は2個の炭素原子は、
-OR11、-CH2OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12及び-NR11R12で一置換又は二置換され、
或いは
b) 前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子は、任意に-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR11-、-NC(O)R11-又は-NSO2R13-と置き換わっていてもよく;
R11は、H又はC1-3アルキルであり;
R12は、H又はC1-3アルキルであり;或いは
R11とR12が、それらが結合しているNと一緒に3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子は任意に-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR13-、又は-NC(O)R13-と置き換わっていてもよく;かつ
R13は、C1-3アルキルである)
の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩。 - 式中、
R1が-CN及び-OCF3から選択され;
R2がClであり;
R3がH又はFであり;
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し;
R6とR7が、それらが結合している炭素と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し;
Yが、1〜3個の環窒素原子を含む6員ヘテロアリール基であり;
R8が、
(A) -COOH、又は
(B) -C(O)NR9R10であり;
R9が、下記基:
(A) H、
(B) 任意に下記基:
a) C3-6シクロアルキル、
b) -OR11、
c) -COOR11、
d) -NR11R12、
e) -CONR11R12、
f) -NR11C(O)R12、
g) ヘテロアリール、
h) ヘテロシクリル、及び
i) フェニル
から選択される1又は2つの基で置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) C3-6シクロアルキル
から選択され;
R10がH又はC1-3アルキルであり;或いは
R9とR10が、それらが結合しているNと一緒に3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、ここで、
a) 前記ヘテロ環式環中の1又は2個の炭素原子が、
-OR11、-CH2OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12及び-NR11R12で一置換又は二置換され、
或いは
b) 前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子が任意に-O-、-NR11-、-NC(O)R11-又は-NSO2R13-と置き換わっていてもよく;
R11がH又はC1-3アルキルであり;
R12がH又はC1-3アルキルであり;かつ
R13がC1-3アルキルである、
請求項1に記載の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩。 - 式中、
R1が-CN及び-OCF3から選択され;
R2がClであり;
R3がH又はFであり;
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
Yがピリジル基であり;
R8が-C(O)NR9R10であり、かつYの4位、5位、又は6位に結合しており;
R9が下記基:
(A) H;
(B) 任意に下記基:
a) -OH、
b) -C(O)NH2、
c) -NHC(O)CH3、
d) -COOH、
e) -OCH3、
f) ピリジル、
g) フラニル、
h) イミダゾリル、
i) フェニル、
j) シクロプロピル、及び
k) -NR11R12
から選択される1又は2つの基で置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) C3-5シクロアルキル
から選択され;
R10がH、-CH3、又は-CH2CH3であり、或いは
R9とR10が、それらが結合しているNと一緒に3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、ここで、
a) 前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子が任意に
-OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3又は-NCH3C(O)CH3で置換されていてもよく、
或いは
b) 前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子が任意に-O-、又は-NH-、-NCH3-、-NSO2CH3-又は-NC(O)CH3-と置き換わっていてもよく;
R11がH又は-CH3であり;
R12がH又は-CH3である、
請求項1に記載の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩。 - 式中、
R1が-CN及び-OCF3から選択され;
R2がClであり;
R3がH又はFであり;
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
Yが下記基
R8が-C(O)NR9R10であり、かつYの4位又は5位に結合しており;
R9が下記基:
(A) H、
(B) 任意に下記基:
a) -OH、
b) -C(O)NH2、
c) -NHC(O)CH3、
d) -COOH、
e) -OCH3、
f) ピリジル、
g) フラン-2-イル、
h) 1-H-イミダゾール-1-イル、
i) フェニル、
j) シクロプロピル、
k) -N(CH3)2、及び
l) -NH2
の1又は2つで置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) C3-4シクロアルキル
から選択され;
R10が-H、又は-CH3であり、或いは
R9とR10が、それらが結合しているNと一緒に3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してヘテロ環式環を形成し、かつ前記ヘテロ環式環中の1個の炭素原子が任意に-OH、-CH2OH又は-C(O)NH2で置換されていてもよく、或いは任意に-O-と置き換わっていてもよい、
請求項1に記載の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩。 - 式中、
R1が-CN及び-OCF3から選択され;
R2がClであり;
R3がH又はFであり;
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に3個の炭素原子の飽和炭化水素環を構成し;
Yが下記基
R8が-C(O)NR9R10であり、かつYの4位又は5位に結合しており;
R9が下記基:
(A) H、
(B)任意に下記基:
a) -OH、
b) -C(O)NH2、又は
c) -COOH
の1つで置換されていてもよいC1-4アルキル、及び
(C) シクロプロピル
から選択され;
R10がHである、
請求項1に記載の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩。 - 化合物3、4、6、13、14、17、19、21、27、29、31、35、36、41、42、44、46、49、50、52、53、55、59、60、62、66、68、69、71〜73、77〜79、81、82、86〜88、90、91、94〜96、99〜102、105、107、109、112、114、117、120、121、126、128、129、131〜133、136、139〜142、144、146〜149、154、155、159、160、163、164、166及び172から選択される請求項6に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体又はアジュバントとを含む医薬組成物。
- 薬物として使うための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 炎症又は炎症状態の治療用薬物として使うための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 成人呼吸促迫症候群、ショック、酸素中毒、敗血症に続発する多臓器損傷症候群、外傷に続発する多臓器損傷症候群、心肺バイパス術に起因する組織の再灌流傷害、心筋梗塞、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症要素による皮膚症、脳卒中、熱傷、血液透析、白血球除去、壊死性腸炎又は顆粒球輸血関連症候群、乾癬、臓器/組織移植拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス又は喘息の治療用薬物として使うための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
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