JPH04273877A - 新規なイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はインターロイキン−１（
以下、ＩＬ−１と略す。）産生阻害作用または／及び分
泌阻害作用を有する、新規なイミダゾール誘導体に関す
る。詳しく言えば、本発明による新規な化合物は、ＩＬ
−１産生または／及び分泌による炎症性疾患の治療薬・
予防薬として特に有効である。

【０００２】

【従来の技術】マクロファージなどの免疫担当細胞から
産生または／及び分泌される生理活性蛋白質であるＩＬ
−１は、生体の恒常性の維持に関与する一方、その産生
または／及び分泌が過多になると免疫応答の異常や炎症
反応などを誘導し、生体に対して悪影響をおよぼす。特
に最近、慢性関節リウマチ患者の関節液中や滑膜組織培
養上清中に強いＩＬ−１活性が認められ、このＩＬ−１
産生は罹患関節の骨破壊や滑膜組織の炎症の程度などと
よく相関するとの報告がなされている〔アースリティス
・アンド・リウマティズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈ
ｅｕｍ．）３１巻，４８０頁，１９８８年〕。

【０００３】２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］
イミダゾール誘導体については、ケミカル・アブストラ
クツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ），７
６巻，１４０６４２ｅ、ジャーナル・ケミカル・ソサイ
エティ　　ケミカル・コミュニケーション（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．），６４２頁
，１９７３年において５，６−ジフェニル体の合成法が
記載されている。また、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１５巻，４１
５頁，１９７２年には駆虫剤としての活性が記載されて
おり、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
（Ｉｎｄｉａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ），１６Ｂ巻，２２６頁，１９７８年には
抗けいれん作用について記載されている。更に、イミダ
ゾールを基本骨格に有する化合物に関しては、様々な生
理活性を有することが報告されているが、特開昭６２−
１５３２８６号公報において、ジアリール置換イミダゾ
ールがチアゾール、ピロール、チアジンまたはピリジン
環に縮合した化合物が、５−リポキシゲナーゼ抑制作用
やシクロオキシゲナーゼ抑制作用を有し、特表平１−５
０３７８２号公報においてそれらの化合物がＩＬ−１産
生も抑制すると報告されている。また、特開昭６２−１
５３２７４号公報においてジアリール置換アミノイミダ
ゾール誘導体が５−リポキシゲナーゼ抑制作用を有して
いると報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】炎症性疾患の治療剤と
しては、その起因物質と思われるＩＬ−１の産生または
／及び分泌を阻害することが望ましい。これまでに報告
されているＩＬ−１産生阻害剤は、その作用が高濃度で
しか現れないか、または他の作用、例えばシクロオキシ
ゲナーゼ抑制作用などをあわせもつものであった。この
シクロオキシゲナーゼ抑制作用は、プロスタグランジン
類の生合成を阻害し抗炎症作用を示す一方で、副作用と
して胃腸管障害を伴うことが多い。従って、長期間投薬
が必要な炎症性疾患治療薬として、副作用の少ない、Ｉ
Ｌ−１の産生または／及び分泌を選択的に阻害する化合
物の開発が要望されていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】　　本発明者らは上記課
題を解決するために鋭意検討の結果、副作用の少ない、
選択的なＩＬ−１産生阻害作用または／及び分泌阻害作
用を示す化合物を見い出し、本発明を完成した。

【０００６】即ち、本発明は式〔１〕

【化４】 〔式中、Ｒ１　及びＲ２　は下記（１）〜（５）のいず
れかを表す。 （１）　　Ｒ１　は水素原子を表し、Ｒ２　は式〔２〕

【化５】 （式中、Ａは直鎖または分枝状の低級アルキレン基を表
し、Ｘは水素原子またはハロゲンを表し、Ｒ４　は水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基
、または置換アリ−ル基を表す。）で表される基を表す
。 （２）　　Ｒ１　は４−ピリジル基を表し、Ｒ２　は４
−ピリジル基、アリール基、置換アリール基または上記
式〔２〕で表される基を表す。 （３）　　Ｒ１　はアリール基を表し、Ｒ２　は４−ピ
リジル基を表す。 （４）　　Ｒ１　は置換アリール基を表し、Ｒ２　は４
−ピリジル基を表す。 （５）　　Ｒ１　は上記式〔２〕を表す、Ｒ２　は４−
ピリジル基または上記式〔２〕で表される基を表す。 Ｒ３　は、水素原子、低級アルキル基、またはアシル基
を表す。ｎは２〜４の整数を表す。〕で表されるイミダ
ゾール誘導体またはその酸付加塩に関する。

【０００７】以下、本発明化合物について詳説する。

【０００８】ハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素などが挙げられる。

【０００９】低級アルキル基としては、例えば炭素数が
１〜４個のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル
、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチ
ル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルなど
が挙げられる。

【００１０】低級アルコキシ基としては、例えば炭素数
が１〜４個のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブト
キシなどが挙げられる。

【００１１】直鎖または分枝状の低級アルキレン基とし
ては、例えば炭素数が１〜４個のアルキレン基が挙げら
れ、具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、
トリメチレン、２−メチルエチレン、テトラメチレン、
エチルエチレンなどが挙げられる。

【００１２】アリール基としては、例えば炭素数１０個
以下の基が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチルな
どが挙げられる。

【００１３】アシル基としては、例えば低級アルカノイ
ル基、アロイル基などが挙げらる。低級アルカノイル基
としては、例えば炭素数７個以下の基が挙げられ、具体
的にはフォルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブ
タノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基などが挙
げられる。アロイル基としては、例えば炭素数１１個以
下の基が挙げられ、具体的にはベンゾイル基などが挙げ
られる。

【００１４】フェニル基などのアリール基の置換基とし
ては、例えばハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ基
、メルカプト基、低級アルコキシ基、低級チオアルキル
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、シアノ基、アシル基などが挙げられる。置換
基の数は１個または２個以上である。置換基が２個以上
の場合各々の置換基は同一または異なってもよい。

【００１５】低級チオアルキル基としては、例えば炭素
数が１〜４個のチオアルキル基が挙げられ、具体的には
、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、２−プロピ
ルチオ、ブチルチオなどが挙げられる。

【００１６】低級アミノアルキル基としては、例えば炭
素数１〜４個のアルキル基で置換されたアミノ基などが
挙げられる。

【００１７】ジ低級アミノアルキル基としては、例えば
炭素数１〜４個のアルキル基で置換されたアミノ基など
が挙げられる。

【００１８】本発明において、好適な化合物としては、
式〔４〕

【化６】 〔式中、Ｒ５　、Ｒ６　の一方は４−ピリジル基を表し
、もう一方はフェニル基、または同一もしくは互いに異
なった、一つもしくは複数のハロゲン、低級アルキル基
または低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表し
、Ｒ７　は水素原子または低級アルキル基を表す。〕で
表される化合物、または式〔５〕

【化７】 〔式中、Ｒ８　、Ｒ９　の一方は水素原子または４−ピ
リジル基を表し、もう一方は式〔６〕

【化８】 （式中、Ｒ１０はフェニル基、または同一または互いに
異なった、一つもしくは複数のハロゲン、低級アルキル
基または低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表
し、Ｘは前記と同じ意味を表す。）を表す、Ｒ７　は前
記と同じ意味を表す。〕、またはその酸付化塩が挙げら
れる。

【００１９】更により好ましい化合物としては、式〔７
〕

【化９】 〔式中、Ｒ１１、Ｒ１２の一方は４−ピリジル基を表し
、もう一方はフェニル基、または同一もしくは互いに異
なったハロゲンの一つもしくは複数で置換されたフェニ
ル基を表し、Ｒ７　は前記と同じ意味を表す。〕で表さ
れる化合物、または式〔８〕

【化１０】 〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４の一方は水素原子または４−ピ
リジル基であり、もう一方は式〔３〕

【化１１】 （式中、Ｘは前記と同じ意味を表す。）を表し、Ｒ７　
は前記と同じ意味を表す。〕、またはその酸付化塩が挙
げられる。

【００２０】式〔１〕で表されるイミダゾール誘導体の
酸付化塩としては、例えば医薬品として許容される酸付
化塩が挙げられ、具体的には無機酸、有機カルボン酸、
スルホン酸などとの塩が挙げられる。無機酸としては例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる
。有機カルボン酸としては、例えばギ酸、酢酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸などが挙げられる。スルホン酸としては、
例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジ
ヒドロキシベンゼンスルホン酸などが挙げられる。本発
明にはすべての光学活性体および互変異性体を包含する
ものであり、更にすべての水和物および結晶形を包含す
るものである。

【００２１】式〔１〕で表されるイミダゾール誘導体は
、例えば、下記の方法によって製造することができる。

【化１２】 式中、Ｒ３　およびｎは前記と同じ意味を表す。Ｒ１５
は、フェニル基、同一または互いに異なったハロゲン、
低級アルキル基、もしくは低級アルコキシ基の一つまた
は複数で置換されたフェニル基、または式〔２〕

【化１
３】 （式中、Ａ、Ｘ、およびＲ４　は前記と同じ意味を表す
。）を表す。式〔１０〕で表される本発明化合物は、式

〔９〕の化合物をハロゲン化水素酸、好ましくは塩酸ま
たは臭化水素酸中にて室温または加熱下反応させること
によりハロゲン化水素酸塩として製造することができる
。

【００２２】

【化１４】 式中、Ｒ３　，Ｒ１５，およびｎは前記と同じ意味を表
す。 Ｒ１６は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル
基、フェノキシ基、ベンジル基、またはベンジルオキシ
基を表す。式〔１３〕で表される本発明化合物は、２工
程で製造することができる。第１工程は反応物を溶解し
、かつ不活性である有機溶媒中、式〔１１〕の化合物を
２：１の比率の過剰の塩基（例えばピリジンなどが挙げ
られる。）およびハロゲン化物（例えばアセチルブロミ
ド、ベンゾイルクロリド、クロロ蟻酸ベンジルがあげら
れ、好ましくはクロロ蟻酸エチルのような反応性アシル
エステルが挙げられる）により形成されるアシルピリジ
ニウム試薬と０℃〜溶媒の還流温度にて処理して式〔１
２〕の化合物を形成する。場合により、アシルピリジニ
ウム試薬を別途溶媒中で製造し、次いで式〔１１〕の化
合物の溶液中に加えても製造することができる。溶媒と
しては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル
類、トルエンなどの芳香族炭化水素類または過剰のピリ
ジンなどの塩基類が挙げられる。得られた化合物は、公
知の方法（例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶な
ど）により精製し、単離することができる。

【００２３】第２工程は、式〔１２〕の化合物であるＮ
−アシルジヒドロピリジン誘導体をメシチレン、デカリ
ン、テトラリンなどの高沸点溶媒中、硫黄などの温和な
酸化剤とともに加熱還流するか、またはブタノールなど
のアルコール類中、過剰のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコキシド類などの脱アシル化
剤および酸素にて処理することにより脱アシル化および
芳香族化して製造することができる。

【００２４】

【化１５】 式中、Ｒ３　，Ｒ１５，およびｎは前記と同じ意味を表
す。 式〔１６〕で表される本発明化合物は、まず、式〔１４
〕の化合物のハロゲン化水素酸塩および式〔１５〕の化
合物のハロゲン化水素酸塩を塩基（例えば炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、
トリエチルアミンなどの有機塩基）存在下、溶媒中（メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）で室温〜溶媒
の還流温度にて反応する。常法の後処理を経て得られた
化合物を酸性触媒（ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カ
ンファスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ートなどスルホン酸類）の存在下、トルエン、ベンゼン
、キシレン、１，２−ジクロロエタンなどの非極性溶媒
中で還流することにより製造することができる。

【００２５】本製法における原料化合物である

〔９〕お
よび〔１４〕は以下のようにして製造することができる
。

【化１６】 式中、Ｘ１　はハロゲンを表し、Ｒ３　，Ｒ１５および
ｎは前記と同じ意味を表す。式〔１８〕の化合物のハロ
ゲン化水素酸塩を濃水酸化ナトリウム水溶液、好ましく
は炭素数１〜２個のアルコール中のナトリウムアルコキ
シド１当量（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシドなど）で処理し、遊離した〔１８〕の化合物
を式〔１７〕の化合物のハロゲン化水素酸塩とジメチル
ホルムアミド中、室温にて処理して式

〔９〕の化合物の
ハロゲン化水素酸塩が製造される。

【００２６】

【化１７】 式中、Ｒ１５は前記と同じ意味を表す。式〔１４〕の化
合物は、アンゲバンテ・ケミー（Ａｎｇｅｗａｎｔｅ　
　Ｃｈｅｍｉｅ），８３巻，３５８頁，１９７１年に記
載の方法に準じて、式〔１９〕の化合物より３工程にて
製造される。第１工程で、式〔１９〕の化合物を常法に
従い塩化チオニルと処理して酸クロリドを製造し、第２
工程においてこの酸クロリドをテトラヒドロフラン中、
１：１の比率の過剰のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドお
よびメチルイソシアノアセテートもしくはエチルイソシ
アノアセテートにて０〜１０℃にて処理し、通常の精製
を経てオキサゾール化合物が製造される。第３工程は、
このオキサゾール化合物をハロゲン化水素酸、好ましく
は塩酸により室温から還流温度にて加水分解して式〔１
４〕の化合物のハロゲン化水素酸塩が製造することがで
きる。

【００２７】前記式〔１５〕、〔１８〕、および〔１９
〕で示される化合物は、それ自体公知化合物であるか、
または公知の合成法により合成できる化合物である（オ
ーガニク・シンセシス，コレクティブ・ボリューム　　
ＩＩＩ（Ｏｒｇａｎｉｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌ
ｌｅｃｔｉｖｅ　　Ｖｏｌｕｍｅ　　ＩＩＩ），４４０
頁，１９５５年）。また、式〔１７〕で示される化合物
は、それ自体公知化合物であるか、または公知の合成法
、例えばオーガニク・シンセシス，コレクティブ・ボリ
ューム　　ＩＩ（Ｏｒｇａｎｉｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌｕｍｅ　　ＩＩ），４８
０頁，１９４３年、およびオーガニク・シンセシス、コ
レクティブ・ボリューム　　ＶＩ（Ｏｒｇａｎｉｃ．Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　　Ｖｏｌｕ
ｍｅ　　ＶＩ），６３４頁，１９８８年に記載の方法に
より製造することができる。

【００２８】前記式〔１〕で表される本発明化合物およ
びその塩は、これを医薬として用いるにあたり経口的ま
たは非経口的に投与することができる。すなわち通常用
いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、懸濁液等のかたちで経口的に投与することができ、
あるいはその溶液、乳剤、懸濁液等の液剤のかたちにし
たものを注射のかたちで非経口投与することができる。 坐剤のかたちで直腸投与することもできる。

【００２９】また、前記の適当な投与剤型は許容される
通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物
を配合することにより製造することができる。また、注
射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤
、等張剤等を添加することもできる。投与量、投与回数
は症状、年令、体重、投与形態によって異なるが、通常
は成人に対し１日あたり経口の場合には約１〜２０００
ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇを、注射の場合には
０．１〜５００ｍｇを１回または数回に分けて投与する
ことができる。

【００３０】

【作用および発明の効果】本発明化合物〔１〕は、ＩＬ
−１産生または／及び分泌を阻害し、ＩＬ−１産生また
は／及び分泌による炎症性疾患の治療薬・予防薬として
特に有効である。具体的には、自己免疫疾患（例えば慢
性関節リウマチ、橋本病、重症筋無力症、全身性紅斑性
狼瘡、潰瘍性大腸炎、慢性活動型肝炎、糸球体腎炎、若
年型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、間質性肺線維症、全身性強
皮症、自己免疫性血液疾患（例えば再生不良性貧血、溶
血性貧血、特発性血小板減少症など））、乾癬、アトピ
ー性皮膚炎、痛風、変形性関節炎、アテローム硬化症、
ベーチェット病などの疾患の対する治療薬・予防薬とし
て有用である。特に本発明化合物は自己免疫疾患に有用
である。

【００３１】〔ＩＬ−１産生または／及び分泌阻害作用
について〕 （実験方法）１．ラットマクロファージのＩＬ−１産生
または／及び分泌阻害作用　　Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラッ
トの腹腔内に１０％プロテオースペプトンを投与して４
日間刺激し、浸潤してきたマクロファージを回収し、Ｐ
ＢＳ（−）で洗浄後、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭ
Ｉ１６４０培地で浮遊させた。この細胞浮遊液に刺激剤
としてリポ多糖類（ＬＰＳ）を、更にジメチルスルホキ
シドで溶解した被検化合物を最終濃度０．１μｇ／ｍｌ
〜１０μｇ／ｍｌの濃度になるように加え、４４時間、
３７℃、５％ＣＯ２　存在下で培養し、遠心操作により
上清を回収した。この刺激培養上清の中のＩＬ−１含有
量を測定して被検化合物による産生抑制率を算出した。 尚、ＩＬ−１の定量は次の方法に従った。

【００３２】２．ＩＬ−１の定量 ＩＬ−１の定量は常法に従い、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ系雄性マ
ウスの胸腺細胞を用い、２μｇ／ｍｌのフィトヘマグル
チニン（Ｗｅｌｃｏｍｅ社製）存在下でのＩＬ−１によ
る増殖反応をＭＴＴ法（ジャーナル・オブ・イムノロジ
カル・メソッズ（Ｊ．ｏｆ　　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ），６５，５５〜６３（１９８
５））によるフォルマザンの生成を指標にして行った。 尚、ＩＬ−１標準品としてはヒトリコンビナントＩＬ−
１β（Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を用いた。

【００３３】（実験結果）本発明の実施例の化合物の上
記ＩＬ−１産生阻害試験の結果を表１に示す。試料濃度
は、１０μｇ／ｍｌである。

【表１】 誓

【００３４】以上の結果より、本発明化合物がＩＬ−１
産生または／及び分泌阻害作用を有していることが明ら
かである。また、これらの化合物は慢性関節リウマチの
ようなヒトの慢性炎症に近い病態を発症するラットアジ
ュバント関節炎モデルに対して改善作用を示している。

【００３５】

【実施例】以下実施例および参考例により本発明を説明
するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではな
い。 実施例１

【化１８】 氷冷撹拌下、金属ナトリウム　　２２８ｍｇ（９．９０
ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解し、これを減圧
濃縮後、十分に減圧乾燥した。得られたナトリウムメト
キシドにジメチルホルムアミド　　６ｍｌを加え、５０
℃にて溶解し、これに１−メチル−２−イミノイミダゾ
リジン塩酸塩　　１．３４ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）を加
え、３０分間同温度にて加熱撹拌した。析出した白色固
体を濾別し、固体をジメチルホルムアミド　　２ｍｌに
て洗浄した。濾液と洗液を合わせて氷冷し、これに１−
ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−
２−ブタノン　　３．１８ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて１５時間撹拌した。析出した白色固体を濾
取し、エタノールより再結晶して、白色結晶を　　１．
０１ｇ（２４％）得た。このうち８２５ｍｇ（１．９６
ｍｍｏｌ）を濃臭化水素酸　　１０ｍｌに加え、３０分
間加熱還流した。反応液を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
にて塩基性にし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）にて抽出
した。有機層を芒硝乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣
を塩酸塩化し、これを２−プロパノール−ジ−２−プロ
ピルエーテルより再結晶して６−（１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル−２，３−ジヒドロ−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール
塩酸塩（３１６ｍｇ，４５％）の白色結晶を得た。 融点　　２００．５〜２０１℃

【００３６】実施例２

【化１９】 実施例１で得られた６−（１−（２−フルオロ−４−ビ
フェニルイル）エチル−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール塩酸塩　
　２２５ｍｇ（０．６２９ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液（５ｍｌ）にて中和し、これを塩化メチレ
ン（２×１０ｍｌ）にて抽出した。有機層を芒硝乾燥後
、減圧濃縮して得られた残渣を再び塩化メチレン　　５
ｍｌに溶解し、これにピリジン　　１．４９ｇ（１８．
９ｍｍｏｌ）およびクロロ蟻酸エチル１．３７ｇ（１２
．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて１５時
間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン
　　２０ｍｌ加え飽和重曹水　　２０ｍｌで２回洗浄し
、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメシチレ
ン５ｍｌに溶解し、これに粉末硫黄　　２２．１ｍｇ（
０．６９２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応
液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラ
フィーにて精製を繰り返したのち塩酸塩化して６−（１
−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−ピリジル）−１
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール塩酸塩の黄色
結晶を４２．３ｍｇ（１６％）得た。 融点　　１８５．５−１８７℃

【００３７】実施例２と同様の方法にて表２の化合物を
得た。

【表２】

【００３８】実施例５

【化２０】 ３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２−オキ
ソ−１−ブチルアミン塩酸塩　　５００ｍｇ（１．７０
ｍｍｏｌ）と２−メチルチオ−２−イミダゾリジンヨウ
素酸塩　　４１５ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）をメタノー
ル　　５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム　　２３５ｍｇを
加え、１時間還流した。室温まで冷却後、結晶を瀘去し
、瀘液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにて
精製し、閉環未脱水体と思われる中間体を１８５ｍｇ（
０．５７ｍｍｏｌ，３３％）得た。この中間体　　５０
ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）にトルエン　　５ｍｌを加え
、更にｐ−トルエンスルホン酸を触媒量加え、１．５時
間還流した。 溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにて２回精
製し、目的の５−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニ
ルイル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］イミダゾールを淡黄色結晶として１８ｍ
ｇ（３８％）得た。 融点　　１７０〜１７３℃（分解）

【００３９】前記の実施例に用いられた原料は例えば以
下の参考例のようにして合成される。 参考例１

【化２１】 ジャーナル　　オブ　　オーガニック　　ケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ），第２２巻，１５８１頁，１９５７年
記載の方法に準じて、１−メチル−２−イミノイミダゾ
リジン塩酸塩を得た。 融点　　２４８〜２４９℃

【００４０】参考例２

【化２２】 窒素雰囲気下、４−フルオロアセトフェノン　　１１３
．８ｇ（８２４ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム　　
１．６５ｇ）のジエチルエーテル　　５００ｍｌ溶液に
、５〜１０℃にて臭素　　１４２ｇ（８９０ｍｍｏｌ）
を滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた淡黄色オイルを石油エーテルより結晶化し
、さらに石油エーテルより再結晶してα−ブロモ−４−
フルオロアセトフェノン（１１３．１ｇ，６３％）の白
色針状晶を得た。 融点　　４８．５〜４９．０℃

【００４１】参考例３

【化２３】 特開昭第６２−１３９３０５公報記載の方法にて２−（
２−フルオロー４−ビフェニルイル）−プロピオン酸よ
り合成した３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）
−２−オキソ−１−ブタノールのトルエン　　１２０ｍ
ｌ溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン　　９．１
３ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）および四臭化炭素１１．５ｇ
（３４．８ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
法にて精製し、１−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ビフェニルイル）−２−ブタノンの淡黄色結晶　　３．
３８ｇ（４５％）を得た。 融点　　５７〜５９℃

【００４２】また、実施例１と同様の方法で表３の化合
物が合成された。

【表３】

【００４３】参考例６

【化２４】 フルルビプロフェン　　１５．０ｇ（６１．４ｍｍｏｌ
）をトルエン　　１５０ｍｌに溶かし、塩化チオニル　
　３０ｍｌを加え、８０℃で４時間攪拌した。溶媒を減
圧濃縮し、更にトルエンを加え減圧濃縮する操作を繰り
返してフルルビプロフェンの酸クロライドを得た。次に
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド　　１４．５ｇ（１２．
５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）懸濁液
に、０℃でメチルイソシアノアセテート　　１２．８ｇ
（１２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに
溶かした溶液を滴下し、続いて上記のフルルビプロフェ
ンの酸クロリドをテトラヒドロフラン　　２０ｍｌに溶
かした溶液を滴下し、１０℃以下で２時間攪拌した。溶
媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸　　３．７０ｇ（６．１６
ｍｍｏｌ）と水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マ
グネシウムを瀘去し、瀘液の溶媒を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムにて精製し、目的物の５−（１−（２
−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−４−メト
キシカルボニルオキサゾールを淡黄色油状物として１７
．１ｇ（８６％）得た。 　１Ｈ−ＭＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ　　ｐｐｍ；１．７
１（３Ｈ，ｄ，７．２６Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
，５．１３（１Ｈ，ｑ，７．２６Ｈｚ），７．１４〜７
．５４（８Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，０．６６Ｈ
ｚ）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７２０，１６００，
１５２０，１４９０，１３６０

【００４４】参考例７

【化２５】 ５−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル）−４−メトキシカルボニルオキサゾール　　１６．
９ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸　　６００ｍｌ中
で９５〜１００℃にて５時間攪拌した。反応液を一晩放
置し、析出した結晶を瀘取し、トルエンにて洗浄、乾燥
し、目的物の３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル
）−２−オキソ−１−ブチルアミン塩酸塩を白色結晶と
して　　１３．８ｇ（９０％）得た。 融点　　１７６〜１７７℃

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式〔１〕 【化１】 〔式中、Ｒ１　及びＲ２　は下記（１）〜（５）のいず
   れかを表す。 （１）　　Ｒ１　は水素原子を表し、Ｒ２　は式〔２〕
   【化２】 （式中、Ａは直鎖または分枝状の低級アルキレン基を表
   し、Ｘは水素原子またはハロゲンを表し、Ｒ４　は水素
   原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基
   、または置換アリ−ル基を表す。）で表される基を表す
   。 （２）　　Ｒ１　は４−ピリジル基を表し、Ｒ２　は４
   −ピリジル基、アリール基、置換アリール基または上記
   式〔２〕で表される基を表す。 （３）　　Ｒ１　はアリール基を表し、Ｒ２　は４−ピ
   リジル基を表す。 （４）　　Ｒ１　は置換アリール基を表し、Ｒ２　は４
   −ピリジル基を表す。 （５）　　Ｒ１　は上記式〔２〕を表す、Ｒ２　は４−
   ピリジル基または上記式〔２〕で表される基を表す。 Ｒ３　は、水素原子、低級アルキル基、またはアシル基
   を表す。ｎは２〜４の整数を表す。〕で表されるイミダ
   ゾール誘導体またはその酸付加塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　、Ｒ２　の一方は４−ピリジル
   基であり、もう一方はフェニル基または置換フェニル基
   を表し、Ｒ３　は水素原子または低級アルキル基を表し
   、ｎが２を表す請求項１記載のイミダゾール誘導体また
   はその酸付加塩。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　、Ｒ２　の一方は４−ピリジル
   基を表し、もう一方はフェニル基、または同一もしくは
   互いに異なった、一つもしくは２以上のハロゲンで置換
   されたフェニル基を表し、Ｒ３　は水素原子または低級
   アルキル基を表し、ｎは２を表す請求項１記載のイミダ
   ゾール誘導体またはその酸付加塩。
4. 【請求項４】　　Ｒ１　、Ｒ２　の一方は水素原子また
   は４−ピリジル基を表し、もう一方は式〔２〕（請求項
   １と同じ意味を表す。）で表される基を表し、Ｒ３　は
   水素原子または低級アルキル基を表し、ｎは２を表す請
   求項１記載のイミダゾール誘導体またはその酸付加塩。
5. 【請求項５】　　Ｒ１　、Ｒ２　の一方は水素原子また
   は４−ピリジル基を表し、もう一方は式〔３〕【化３】 （式中Ｘは請求項１と同じ意味を表す。）で表される基
   を表す請求項１記載のイミダゾール誘導体またはその酸
   付加塩。