FI57594B - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt verksamma n-(bentstiazol-2-yl)-oxamidsyra-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt verksamma n-(bentstiazol-2-yl)-oxamidsyra-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57594B FI57594B FI773738A FI773738A FI57594B FI 57594 B FI57594 B FI 57594B FI 773738 A FI773738 A FI 773738A FI 773738 A FI773738 A FI 773738A FI 57594 B FI57594 B FI 57594B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- melting point
- mol
- methoxy
- ethyl ester
- benzthiazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R5F*1 [e] <11)KUU,LUTUSJULKA,SU 57594 l J v ; UTLÄGGNINGSSKRIFT 3 ^ ~ c («) r····· .::.: u- ' - n m >S ¥ ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 277/82 SUOMI-FINLAND (M) PatanttlhakwiN»--PatMtaMttkning 773738 (22) HaktmitpJUvi — Ansftlcnlngtdtc 12.12.77 ^ ^ (23) Alkupllvt — Giltlgh«csdag 12.12.77 (41) Tulkit JulklMkti — Bllvltoffamllg 15.06.78
Patanttl· Ja rakirterihallltu. Ntottvitolpwoo j. kuuLjulkatam pvm._
Patant· och regicterstyralsan ' 7 AmMun utltgd och utl.ikrHUn publlcm-ad 30.05.80 __ (32)(33)(31) Pry4«**y «««Ikuu* priorlt«t li.12.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2656I68.I
(71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Werner Winter, Heppenheim, Max Thiel, Mannheim, Androniki Roesch, Mannheim, Otto-Henning Wilhelms, Heddesheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*+) Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä antiallergisesti vaikuttavien N-(bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av anti-allergiskt verksamma N-(bentstiazol-2-yl)-oxamidsyra-derivat Tämä keksintö koskee menetelmää N-(bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-johdannaisten, joiden yleiskaava I on R1 R2VS)—«
Il II 00 (i),
NH-C-C-O-X
R4 jossa R^, R2, R^, R4 merkitsevät vetyä, halogeenia, hydroksyyliä, fenyy-li-, suoraketjuista tai haarautunutta pienalkyyli- tai pienalkoksi-tähdettä, nitro- tai trifluorimetyyliryhmää, tai R2 ja R^ yhdessä metyleenidioksidiryhmää, ja X merkitsee vetyä tai pienalkyylitähdettä, jolloin siinä tapauksessa, että X merkitsee etyyliryhmää, R^, R2, R3 ja R4 eivät samanaikaisesti saa olla vetyjä, ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
2 57594
Substituenttien R^, R2, R3, R^ ja X "pienalkyyli"- ja "pienalkoksi-tähteellä" tarkoitetaan tähteitä, joissa on 1-6, lähinnä 1-4 hiili-atomia. Substituentin X pienalkyylitähteenä käytetään erityisesti etyyliryhmää.
Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria ja bromia, lähinnä klooria.
Substituenttien R^, Rj, Rj ja suoraketjuiset tai haarautuneet pienalkyylitähteet merkitsevät lähinnä metyyli-, etyyli-, n-pro-pyyli-, isopropyyli- tai tert.-butyyliryhmää.
On todettu, että uusilla kaavan I mukaisilla N-(bentstiatsol-2- “ yyli)-oksamidihappo-johdannaisilla on parenteraalisesti ja myöskin suun kautta annettuna selväpiirteinen allergiaa ehkäisevä vaikutus, mikä voidaan osoittaa rotilla in vivo suoritettavan farmakologisen passiivisen ihon herkistymiskokeen (PCA-testi) avulla.
Tämän aineluokan ehkäisyteho on osoitettavissa vakuuttavasti myös in vitro vasta-aineella indusoidun syöttösolujyvästen häviämisen nojalla.
Kirjallisuuden perusteella tunnetaan keksinnön mukaisen alaluokan I substituoimaton edustaja, nimittäin N-(bentstiatsol-2-yyli)-oks-amidihappo-etyyliesteri (vrt. P.A. Petjunin, Zh. Obshch. Khim 34 (1), 28-32 ^19677)· Tämän esterin osalta ei kuitenkaan ilmoiteta mitään terapeuttista käyttöä tai vaikutustapaa, ainoastaan sen käyttämisestä välituotteena valmistettaessa N-(bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappohydratsidia, erästä tuberkuloosia torjuvaa ainetta .
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat sen vuoksi myös arvokkaita välituotteita syntetisoitaessa farmaseuttisesti käyttökelpoisia aineita, esim. uusia N-(bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happohydratsideja, joilla on tuberkuloosia ehkäisevä vaikutus.
Keksinnön mukainen menetelmä, jolla valmistetaan yhdisteitä, joiden yleiskaava I on 57594 3
Ri FL· 1
^ri!-N
I II 0 0 (I) , ^^nh-c-c-o-x R4 jossa R^, R^/ R^, R4 merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksyyliä, fenyyli-, suoraketjuista tai haarautunutta pienalkyyli- tai pienalkoksitäh-dettä, nitro- tai trifluorimetyyliryhmää, tai R2 ja R^ yhdessä me-tyleenidioksiryhmää, ja X merkitsee vetyä tai pienalkyylitähdettä, jolloin siinä tapauksessa, että X merkitsee etyyliryhmää, R^, R2/ R^ ja R4 eivät saa samanaikaisesti olla vetyjä, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja, suoritetaan sinänsä tunnettuja menetelmiä noudattaen, lähinnä antamalla 2-amino-bentstiatsoli-yhdisteen, jonka yleiskaava II on R1 FL· . X.
2 XX*Xl--N
I il (II), R3' "Y NH2 R4 jossa substituenteilla R·^, R2» R3 ja R4 on edellä mainittu merkitys, reagoida oksaalihappo-johdannaisen kanssa, jonka yleiskaava III on Y - S - S - ox (XII), 0 o jossa X:llä on edellä mainittu merkitys, ja Y merkitsee pienalkoksitähdettä tai halogeenia, tai tämän johdannaisen suolan kanssa, jolloin muodostuneet oksamidihappo-johdannaiset, jotka ovat kaavan I mukaiset, jossa X merkitsee vetyä tai pienalkyylitähdettä, tai niiden suolat voidaan välituotteina muuttaa sinänsä tunnetuin esteröinti- tai saippuointimenetelmin vastavuoroisesti toisikseen, kun taas 4 57594 vapaita karboksyylihappoja, jotka ovat kaavan I mukaisia, jossa X merkitsee vetyä, voidaan saada erityisin menetelmämuunnelmin termolyytti-sesti tertiäärisestä butyyliesteristä.
Edelleen kaavan I mukaiset oksamaatit, joissa R^, R2, R3 tai R^ merkitsevät hydroksia tai alkoksia, voidaan vastavuoroisesti muuttaa toisikseen eetteröimällä tai lohkaisemalla eetteri, jolloin tämän reaktion yhteydessä voi tapahtua samanaikaisesti muuntoesteröity-minen tai saippuoituminen.
Lähtöyhdisteenä käytettävät yleiskaavan II mukaiset 2-amino-bents-tiatsolit ovat osittain uusia yhdisteitä ja niitä valmistetaan kirjallisuuden tuntemin renkaansulkureaktioin, lähinnä syklisoimalla dehydraamalla a) Hugershoff'in reaktion mukaisesti tiovirtsa-ainetta, jonka yleiskaava IV on R1 s R2\>Jvv.NH-c-NH2 I II (IV) ' E4 jossa substituenteilla R^, R2, R3, R^ on edellä mainittu merkitys, bromilla sopivassa liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa, jolloin muodostuu yhdistettä II, tai b) rodanidoimalla Kaufmann'in menetelmällä ~ aniliini-johdannaisen, jonka kaava V on *1 R~ X .NH, I (v),
R3^y^H
R4 jossa
substituenteilla R^, R2, R3, R^ on edellä mainittu merkitys, orto-asema ja syklisoimalla, mahdollisesti eristämättä, tiosyaani-yhdis-te VI
*fl R2\^syxNH2 |1 (VI) , 57594 5 jossa substituenteilla R^, R2, R3, R^ on edellä mainittu merkitys, kaavan II mukaisiksi 2-aminobentstiatsoleiksi.
Myös välituotteina tarvittavat yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet ovat osittain uusia yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa kirjallisuuden tuntemin menetelmin edellä mainituista yleiskaavan V mukaisista aniliineista kuten esimerkeissä on selostettu (Org. Synth.
Coll, Voi. Ill 795 /19537).
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio yleiskaavan III raukaisten oksaalihappo-johdannaisten kanssa taapahtuu oksaalihappo-esteri-halogenidien, erityisesti oksaalihappoetyyliesterikloridin avulla aproottisissa liuottimissa kuten metyleenikloridissä, pyri-~ diinissä, kloroformissa ja tetrakloorimetaanissa huoneen lämpötilas sa (menetelmä A).Kaavan II mukaisen 2-amino-yhdisteen reaktiot ok-saalihappodialkyyliesterien, kuten oksaalihappodietyyliesterin ja oksaalihappo-etyyli-tert.-butyyliesterin kanssa, tapahtuvat lähinnä ilman liuottimia kiehumislämpötilassa tai lämpötilojen ollessa enintään noin 150°C (menetelmä B). Käytettäessä oksaalihappo-etyyli-tert ,-butyyliesteriä muodostuu suoraan vapaita oksamidihappo-johdannaisia, koska tämän menetelmän B mukaisesti 2-metyylipropeeni- (1) lohkeaa reaktio-olosuhteissa termolyyttisesti.
Mahdollisesti kondensoitiin liittyen suoritettava substituenttien Rl, R2, R3, R4 tai X muuttaminen voi tapahtua sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten esimerkiksi yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa merkitsee esim. hydroksiryhmää, voidaan muuttaa vastaavan alky-lointiaineen avulla alkoksiryhmäksi. Toisaalta taas alkoksiryhmät voidaan muuttaa tavanomaisin menetelmin hydroksiryhmiksi. Edelleen yleiskaavan I mukaiset (X=alkyyli) karboksyylihappoesterit voidaan saippuoida epäorgaanisilla hapoilla tai alkalihydroksideilla polaarisessa liuottimessa (kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, dioksaa-nissa tai asetonissa) vastaaviksi karboksyylihapoiksi (x=vety). Saippuoin- ti voidaan suorittaa edullisesti vahvalla emäksellä (kuten natrium-tai kaliumhydroksidillä) metanolin ja veden seoksessa huoneen lämpötilassa tai kohtuuden rajoissa tätä korkeammissa lämpötiloissa. Toisaalta karboksyylihapotkin voidaan tavalliseen tapaan esteröidä tai esteri muuttaa tietyn tähteen X kanssa muuntoesteröimällä esteriksi, jossa tähde X on toinen. Karboksyylihappojen esteröinti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happamen katalyytin, kuten esim. kloorivedyn, 6 57594 rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon tai vahvasti happamen ioninvaih-tajahartsin läsnäollessa. Muuntoesteröinnit sitä vastoin edellyttävät vähäisen emäksisen ainemäärän, esim. alkali- tai maa-alkali-metallihydroksidin tai alkalialkoholaatin lisäämistä.
Suolojen valmistamiseksi farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten emästen, kuten esim. natriumhydroksidin, kalium-hydroksidin, kalsiumhydroksidin, ammoniumhydroksidin, metyyliglu-kamiinin, morfoliinin tai etanoliamiinin kanssa karboksyy 1 ihappojen voidaan antaa reagoida vastaavien emästen kanssa, kysymykseen tulevat myös karboksyylihappojen seokset sopivan alkalikarbonaatin tai -vetykarbo-naatin kanssa.
Lääkeaineiden valmistamiseksi yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantajien, aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa ja muokataan esimerkiksi tableteiksi tai lääkerakeiksi tai suspendoidaan tai liuotetaan vastaavia apuaineita lisäten veteen tai öljyyn, kuten esim. oliiviöljyyn.
Yleiskaavan I mukaisia aineita voidaan annostella nestemäisessä tai kiinteässä muodossa suun kautta tai parenteraalisesti. Injektioväli-aineena käytetään lähinnä vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavallisesti käytettäviä stabilointiaineita, liukenemista välittäviä aineita ja/tai puskureita. Näiden tapaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- tai boraatti-puskurit, etanoli, dimetyylisulfoksidi, kompleksien muodostajat (kuten etyleenidiamiinitetraetikka-happo), suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetylee-nioksidi) viskositeetin säätämistä varten tai sorbiittianhydridien polyetyleeni-johdannaiset.
Kiinteitä kantajia ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, me-tyyliselluloosa, talkki, erittäin hienojakoinen piihappo, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat tai kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykolit). Suun kautta annosteltaviksi soveltuvat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeutusaineita. Ulkoista käyttöä silmällä pitäen keksinnön mukaisia aineita I voidaan käyttää myös jauheiden ja voiteiden muodossa; tätä varten ne sekoitetaan esim. jauhemaisten, fysiologisesti hyväksyttävien laimentimien tai tavanomaisten voide-pohjien kanssa.
7 57594
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää lähemmin keksintöä.
Seuraavien esimerkki-yhdisteiden rakenne on varmennettu CHN-analyy-sien, IR-, UV-, NMR- ja massaspektrien avulla. Kokonaisanalyysin ohella yksityisissä esimerkeissä ilmoitetaan fysikaalisten arvojen tyypilliset yksittäismääritykset.
Esimerkki 1
N- (4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli).-oksamidihappo-etyyliesterl Menetelmä A
18.02 g 2-amino-4-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia) liuotetaan 250 ml:aan metyleenikloridia lisäämällä 16,1 ml pyridiiniä ja 15 minuutin kuluessa lisätään 8-10°C:ssa liuos, jossa on 15,01 g ok-saalihappoetyyliesterikloridia (12,3 ml/0,11 moolia) 30 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen 20 minuuttia 10°C:ssa, eroittunut sakka suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Haihdutusjäännöstä sekoitetaan sitten laimean suolahapon (noin 0,5-n) kanssa ja kiinteä aine eristetään suodattamalla. Sen jälkeen pestään laimealla suolahapolla ja vedellä, kuivataan (raakatuotteen saanto 27,8 g, sp. 173-174°C) ja kiteytetään uudelleen nitrometaanista.
Saadaan 24,8 g haluttua tuotetta, jonka sp. on: 174-175°C.
Saanto: 88,47 % teoreettisesta.
Rakenne on varmistettu CHN-analyysin, IR-, UV-, NMR- ja massa-_ spektrin (mp. 280) avulla.
Menetelmä B
18.02 g 2-amino-4-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia) lämmitetään 4 tuntia kiehuttaen 135 ml:ssa oksaalihappodietyyliesteriä (1 mooli). Suodatetaan kuumana, jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen, pestään kylmällä alkoholilla ja kiteytetään uudelleen nitro-metaanista. Saadaan 18,1 g (64,6 % teoreettisesta) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste on 175°C.
IR-spektri osoittaa sen olevan identtistä menetelmällä A saadun aineen kanssa (mm. karbonyyliolat kohdilla 1705 cm”* /5,87^u7 ja 1740 cm”1 75,75/U?).
8 57594
Esimerkki 2
N-(4-metoksi-bentstiatsol-2-yyll)-oksamidihappo/natriurasuola Menetelmä A
a) 5 g esimerkissä 1 selostettua etyyliesteriä (0,0178 moolia) suspendoidaan 150 ml:aan vettä ja 45 minuutin kuluessa lisätään huoneen lämpötilassa 17,8 ml 1-n natronlipeää. Kaksituntisen sekoittamisen jälkeen suodatetaan ja oksamidihapon natriumsuola eristetään raakatuotteena jäähdytyskuivausta käyttäen. Sen jälkeen aine liuotetaan 100 ml:aan vettä, suodatetaan uudelleen ja lisäämällä 2-n suolahappoa vapautetaan haluttu happo. Kuivauksen jälkeen saadaan _ 3,05 g (68 % teoreettisesta) otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 223-225°C.
b) 1,2 g happoa suspendoidaan 100 ml:aan vettä ja neutraloidaan 4,75 ml:11a 1-n natronlipeää, Sen jälkeen kirkas liuos kuivataan jäädytyskuivausta käyttäen. Saadaan 1,21 g N-(4-metoksi-bentsti^t-sol-2-yyli)-oksamidihapon natriumsuolaa (vesipitoisuus 8 %), jonka sulamispiste on 255-256°C (haj.).
Menetelmä B
5 g 2-amino-4-metoksi-bentstiatsolia (0,0277 moolia) lämmitetään 2 tuntia 150°C:ssa 24,13 g:n kanssa oksaalihappo-etyyli-tert.-bu-tyyliesteriä. Jäähdyttämisen jälkeen pullon sisältö laimennetaan eetterillä ja suodatetaan. Sitten pestään eetterillä ja saadaan 6,17 g yhdistettä, jonka sulamispiste on 221-223°C, joka osoittautuu mm. IR-spektrin perusteella identtiseksi esimerkissä 2, menetelmällä A valmistetun N-(4-metoksi-bentstiatSod- 2-yyli)-oksamidihapon kanssa.
Saanto: 88,3 % teoreettisesta.
Massaspektri, saatu: mp. 252.
Esimerkki 3 N-(6-metoksi-bentst.iatsol - 2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteri Samalla tavalla kuin esimerkin 1 menetelmän A yhteydessä on selostettu 18,02 g 2-amino-6-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia) annetaan reagoida 15,01 g:n kanssa oksaalihappo-etyyliesterikloridia (0,11 moolia) 280 ml:ssa metyleenikloridia siten, että läsnä on 16 ml pyridiiniä. Sakka eristetään suodattamalla ja pestään laimealla suolahapolla ja vedellä. Etikkaesteristä suoritetun uusintakitey-tyksen jälkeen jäljelle jää 9,1 g ainetta, jonka sulamispiste on 9 57594 193-194°C. Ensimmäinen suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännöstä sekoitetaan eetterin kanssa ja kiinteä tuote eristetään suodattamalla. Pestään laimealla suolahapolla ja vedellä ja sen jälkeen kiteytetään uudelleen etikkaesteristä lisäämällä aktiivi-hiiltä. Saadaan vielä 11,7 g ainetta, jonka sulamispiste on 192°C. Halutun oksamidihappoetyyliesterin kokonaissaanto on täten 20,8 g (74,20 % teoreettisesta).
IR-spektri: 1730 cm ^ (5,78^,u) , 1710 cm ^ (5,84^,u) karbonyyliolkien osalta; 3270 cm ^ (3,06^u) NH-olan osalta.
Massaspektri: mp. 280.
~ Esimerkki 4 N-(6-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo Esimerkin 2 menetelmän A mukaisesti 5 g esimerkissä 3 mainittua oksamidihappoesteriä (0,0178 moolia) suspendoidaan 150 ml:aan vettä ja kun on lisätty 17,8 ml 1-n natriumlipeää, saippuoidaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa sekoittaen. Suodatetaan ja halutun oksami-dihapon natriumsuola eristetään jäähdytyskuivausta käyttäen (sp.
> 300°C).
Saanto: 4,1 g (84,01 % teoreettisesta).
2 g natriumsuolaa liuotetaan 50 ml:aan vettä ja kirkas liuos tehdään happameksi lisäämällä 2-n suolahappoa kunnes pH-arvo on 2. Keltainen sakka suodatetaan erilleen, pestään sitten vedellä ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa. Saadaan eristetyksi 1,4 g vapaata oksamidihappoa, jonka sulamispiste on 227-228°C. Rakenne osoitetaan oikeaksi analyyttisesti mm. ydinresonanssi-spektrin avulla. Massa: 252.
Esimerkki 5 U-(6-etoksi-bentstiatsol-2-vvli)-oksamidihappoetyyliesteri Esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 5,8 g 2-amino-6-etoksibents-tiatsolia (0,03 moolia) ja 4,5 g oksaalihappoetyyliesteriklorldia (0,033 moolia) annetaan reagoida 85 ml:ssa raetyleenikloridia lisäämällä tunnin kuluessa 4,83 ml pyridiiniä. Saadaan 6,7 g haluttua oksamidihappoesteriä (76 * teoreettisesta), jonka sulamispiste on 183-184°C (nitrometaanista).
Massa: 294.
Levykromatogrammi: kloroformi:metanoli * 9:1.
10 57594
Esimerkki 6 N-(5-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamldihappo-etyyliesteri Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 menetelmässä A 18,02 g 2-amino- 5-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia) annetaan reagoida 15,01 g:n kanssa oksaalihappoetyyliesterikloridia (0,11 moolia), lisäämällä 16,1 ml pyridiiniä, 280 ml:ssa metyleenikloridia kokonaisreaktioajan ollessa 35 minuuttia 10°C:ssa. Tämän jälkeen suodatetaan», pestään suolahapolla (2-n) ja vedellä ja raakatuote (26,4 g; saanto 94,2%; sp. 165-166°C) kiteytetään uudelleen nitrometaanista.
Saadaan 22,9 g otsikon yhdistettä (saanto: 81,7 % teoreettisesta), jonka sulamispiste on 168-169°C. Molekyylipainoksi saatu: 280.
IR: 1738 ατΤ^ (5,77^,u), 1698 cm-^ (5,89yU) karbonyyliolkien osalta, 3265 cm”^ (3,06^u) NH-olan osalta.
Esimerkki 7 N-(5-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo/natriumsuola 5 g esimerkissä 6 selostettua esteriä (0,0178 moolia) suspendoi-daan esimerkin 2a, b, menetelmällä A 150 ml:aan vettä ja saippuoidaan, lisäämällä 17,8 ml natronlipeää, 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen vesiliuos kuivataan jäähdytyskuivausta käyttäen. Saadaan 3,4 g haluttua natriumsuolaa (69,7 % teoreettisesta) , sulamispiste: 329°C; vesipitoisuus: 5 %.
Natriumsuolanäyte liuotetaan veteen ja lisätään 1-n suolahappoa. Tällä tavalla eristetty happo on analyysipuhdasta ja sen sulamispiste on 228-229°C.
Esimerkki 8 N- (7-isopropyyli-4-metoksi-bentstiatsol-2-wli) -oksamidihappo-etvvliesteri a) 7,03 g bentsoyylikloridia (0,05 moolia) liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja 15° - 20°C:n lämpötilassa lisätään liuos, jossa on 3,8 g (0,05 moolia) ammoniumrodanidia 25 ml:ssa asetonia. Tähän liuokseen tiputetaan 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 8,26 g 2-amino-4-isopropyyli-anisolia (0,05 moolia) 25 ml:ssa asetonia, lämmitetään 4,5 tuntia kiehuttaen, erä kaadetaan jäihin ja suodattamalla saadaan välituotteena 1-(5-isopropyyli-2-metoksi-fenyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-ainetta, joka osoittautuu levykromatograafisesti riittävän puhtaaksi jatkokäsittelyä varten.
11 57594 b) Esimerkin 8 a mukaisesti valmistettu N-bentsoyyli-tiovirtsa-aine suspendoidaan 150 ml:aan metanolia ja lisätään 4 g natrium-metylaattia. Liukeneminen tapahtuu heti, sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 2-n suolahappoa kunnes pH-arvo on 4-4,5, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja öljymäistä jäännöstä hierretään ligroiinin kanssa. Kiinteä tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa 70°C:ssa. Tällä tavalla saadaan 1-(5-isopropyyli-2-metoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ai-netta, jonka sulamispiste on 109-111°C.
_ Saanto on 8,1 g (72,25 % teoreettisesta määrästä, 2-amino-4-iso- propyyli-anisolista laskien).
^ c) Tiovirtsa-aineesta valmistetaan, suorittamalla renkaan sulkemi nen Hugershoff'in menetelmällä, substituoitua 2-amino-bentstiatsolia.
7,85 g esimerkin 8 b mukaisesti valmistettua substituoitua fenyyli-tio-virtsa-ainetta (0,035 moolia) liuotetaan 70 ml:aan kloroformia ja 20-30°C:ssa lisätään 5 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,7 g bromia (0,0357 moolia) 10 ml:ssa kloroformia. Seosta kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 45 minuuttia, jona aikana kehittyy voimakkaasti bromivetyä. Sen jälkeen seoksen annetaan jäähtyä, sakka suodatetaan erilleen ja sitä sekoitetaan ensin natriumvetysulfiitti-liuoksen kanssa ja sen jälkeen 2-n natronlipeän kanssa. Uudelleen koottu sakka pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa.
Saadaan 6,4 g (82,26 % teoreettisesta) 2-amino-7-isopropyyli-4-metoksi-bentstiatsolia, jonka sulamispiste on 189-191°C.
_ d) Oksamaatin valmistamiseksi 4,45 g esimerkin 8 c mukaisesti val mistettua 2-amino-bentstiatsolia (0,02 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 2,99 g:n kanssa oksaaliesteri-kloridia (0,022 moolia) 60 ml:ssa metyleenikloridia ja lisäämällä 3,2 ml pyridiiniä. Samalla tavalla suoritetun jatkokäsittelyn jälkeen raakatuotteesta saadaan alkoholista uudelleen kiteyttämällä ja aktiivihiiltä lisäten 4,6 g (71,31 %) N-(7-isopropyyli-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 180-181°C.
Massaskeptri: molekyylipainoksi saatiin 322.
12 57594
Esimerkki 9 N-(4-metoksi-7-fenvvli-bentstiatsol - 2 - wli)-oksamidihappo-etyyli-esteri a) Esimerkin 8 a mukaisesti 9,96 grammasta (0,05 moolia) 2-amino-4-fenyyli-anisolia, 3,8 grammasta (0,05 moolia) ammoniumrodanidia ja 5,8 mlssta bentsoyylikloridia (0,05 moolia) saadaan 50 ml:ssa asetonia raakatuotteena käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisin saannoin l-,£(2-metoksi-5-fenyyli) -fenyyli7-3-bentsoyylitiovirtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 138-142°C.
b) Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 b esimerkin 9 a N-bentsoyyli-yhdisteestä saadaan, lisäämällä metanolisuspsensioon natriummety-laattia, 10,68 g (82,79 % teoreettisesta saannosta, käytetystä ani-soli-johdannaisesta laskien) l-,£(2-metoksi-5-fenyyli)-fenyyli/-tiovirtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 190-192°C.
c) Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 c 8 g:sta (0,031 moolia) esimerkissä 9 b selostettua tiovirtsa-ainetta saadaan Hugershoff'in menetelmällä 1,98 ml:n kanssa bromia (0,0388 moolia) 75 ml:ssa kloroformia 7,17 g kiinteätä ainetta, jonka sulamispiste on 187-190°C. Kysymyksessä on 2-amino-4-metoksi-7-fenyyli-bentstiatsoli/hydro-bromidin ja yhden vapaan emäsmoolin additioyhdiste. Jälkikäsittele-mällä vesipitoisella kaliumvetykarbonaatti-liuoksella jäljelle jää 5,82 g haluttua substituoitua 2-aminobentstiatsolia, jonka sulamispiste on 202-204°C.
Saanto: 73 % teoreettisesta määrästä. _ d) Reaktio oksamaatiksi suoritetaan esimerkin 8 d mukaisesti 5,8 g:sta (0,0226 moolista) esimerkin 9 c mukaisesti valmistettua 2-aminobentstiatsolia saadaan 3,95 ml:n kanssa oksaaliesterikloridia 90 ml:ssa metyleenikloridia ja 5 mlrssa pyridiiniä 7,45 g (92,38 % teoreettisesta) N-(4-metoksi-7-fenyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksami-dihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 183-185°C.
Molekyylipainoksi saatiin 356.
Muu analytiikka, ydinresonanssi-spektri mukaan luettuna, vahvistaa struktuurin.
57594 13
Esimerkki 10 N-(7-t-butyyli-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidlhappo-etyyli- esteri
Valmistus tapahtuu esimerkissä 8 kohdissa a-d selostettujen valmistusohjeiden mukaisesti: a) 1- (5-t-butyyli-2-metoksi-fenyyli) -3-bentsoyyli-t'iovirtsa-ai-netta saadaan 2-amino-4-t-butyylianisolista, ammoniumrodanidista ja bentsoyylikloridista lähes kvantitatiivisin raakasaannoin, sulamispiste: 160-162°C.
b) 1-(5-t-butyyli-2-metoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta saadaan poistamalla alkaleja käyttäen bentsoyyli esimerkissä 10 a seloste-tusta bentsoyylitio-virtsa-aineesta laimealla natronlipeällä tai metanolipitoisella natriummetylaatti-liuoksella 75-prosenttisin sannoin, käytetystä anisoli-johdannaisen määrästä laskien.
Sp.: 166-167°C.
c) Hugershoff'in reaktion avulla esimerkin 8 c mukaisesti 4,76 g:sta (0,02 moolia) esimerkin 10 b mukaisesti valmistettua fenyyli-tio-virtsa-ainetta saadaan 3,27 g· n kanssa bromia (0,0204 moolia) 40 ml:ssa kloroformia 4,1 g (86,86 % teoreettisesta) 2-amino-7-t-butyyli-4-metoksibentstiatsolia, jonka sulamispiste on 225-226°C.
d) Samalla tavalla kuin esimerkin 1 menetelmässä A 3,54 g (0,015 moolia) esimerkin 10 c mukaisesti valmistettua 2-amino-bentstiatso-lia annetaan reagoida 2,25 gramman kanssa oksaaliesterikloridia 45 mlrssa metyleenikloridia ja 2,4 ml:ssa pyridiiniä. Kun raakatuote on kiteytetty uudelleen alkoholista saadaan 3,5 g (69,44 % teoreettisesta) N-(7-t-butyyli-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 181-182°C.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatiin 336.
UV (MeOH): 308 nyu log ε 4,04.
Esimerkki 11 N-(4,7-dimetoksl-bentstiatsol-2-yyll)-oksamldlhappo-etyyliesteri Valmistus tapahtuu esimerkissä 8 kohdissa a-d mainittujen ohjeiden mukaisesti: a) 1-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-ainetta saadaan 14 57594 2,5-dimetoksianiliinista, bentsoyylikloridlsta ja ammoniumrodani-dista (moolisuhde 1:1:1) asetonissa.
Käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti saatavan raakatuotteen sulamispiste on 140-144°C.
b) 1-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta valmistetaan esimerkissä 11 a selostetusta raakatuotteesta käsittelemällä metanolipi-toisella natriummetylaati11a. 15,1 g:sta 2,5-dimetoksianiliinia (0,1 moolia) saadaan eristetyksi 13,12 g (61,9 % teoreettisesta) ^ haluttua tiovirtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 160-162°C.
c) Hugershoff'in renkaansulku-reaktion mukaisesti 12 grammasta — (0,056 moolia) esimerkissä 11 b selostettua tiovirtsa-ainetta saadaan bromin kanssa kloroformissa 9,41 g (79,54 % teoreettisesta) 2-amino-4,7-dimetoksi-bentstiatsolia, jonka sulamispiste on 210- 213°C.
d) 7 g esimerkin 11 c amino-bentstiatsolia (0,03 moolia) annetaan reagoida 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 6,3 ml:ssa pyridiiniä 4,78 ml:n kanssa oksaaliesterikloridia. Saadaan 7,55 g (81,1 % teoreettisesta määrästä) N-(4,7-dimetoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oks-amidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 223-225°C.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatiin 310.
UV (MeOH), Xmaks: 308 nyu log ε 4,01.
Esimerkki 12 N-(5,6-dimetoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidlhappo-etyyliesteri a) Esimerkin 8 kohtien a ja b mukaisesti 100 grammasta 3,4-dime-toksi-aniliinia (0,65 moolia), 94,2 grammasta bentsoyylikloridia (0,67 moolia) ja 49,7 grammasta ammoniumrodanidia saadaan 620 ml:ssa asetonia 113,6 g (83,31 % teoreettisesta määrästä) 1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta (alkoholista suoritetun uusintakiteytyk-sen jälkeen).
Sulamispiste: 228-230°C.
b) Suorittamalla renkaan sulkeminen esimerkissä 8 c selostetulla Hugershoff'in menetelmällä, 106,13 grammasta (0,5 moolista) esimerkin 12 a mukaisesti valmistettua tiovirtsa-ainetta muodostuvaa 2-amino-5,6-dimetoksi-bentstiatsolia saadaan 89,1 % sannoin (93,7 g alkoholista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen).
Sulamispiste: 220-221°C. i 15 57594 c) 6,3 g (0,03 moolia) esimerkin 12 b mukaisesti valmistettua amino-bentstiatsolia annetaan reagoida 4,3 ml:n kanssa oksaalies-terikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 5,6 mlrssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän A suoritusohjeen mukaisesti ja saadaan 7,14 g (76,7 % teoreettisesta) N-(5,6-dimetoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oks-amidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 190-191°C (alkoholista kiteytettynä).
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 310.
UV (MeOH): γ maks 331 nyu log ε 4,09.
Esimerkki 13 N-(6-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyllesteri
Noudatetaan esimerkeissä 8 a-d ilmoitettuja suoritusolosuhteita, jolloin saadaan: a) 1-(4-metoksi-3,5-dimetyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-ainetta käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisin saannoin 4-amino-2,6-dimetyyli-anisolista, ammoniumrodanidista ja bentsoyylikloridista. Sulamispiste: 118-120°C (asetonin kostuttamaa raakatuotetta).
b) 1-(4-metoksi-3,5-dimetyyli)-tiovirtsa-ainetta lohkaisemalla bentsoyyliryhmä esimerkin 14 a mukaisesti saadusta yhdisteestä.
Saanto: 81,35 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 216-217°C.
c) 2-amino-6-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsolia saadaan Hugershoff1 in renkaansulkemisreaktion avulla esimerkin 14 b mukai- — sesti saadusta tiovirtsa-aineesta (erän ollessa esim. 8 g - 0,038 moolia) 65 %:n saannoin.
Sulamispiste: 191-193°C.
d) 4,7 grammasta (0,0225 moolia) esimerkin 14 c mukaisesti valmis- 1β 57594 lb tettua arainobentstiatsolia saadaan, antamalla sen reagoida 3,2 ml:n kanssa oksaaliesterikloridia (0,0286 moolia) 75 mlrssa metylee- nikloridia ja 4,1 ml:ssa pyridiiniä, 6,45 g (93 % teoreettisesta) N-(6-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyli-esteriä.
Sulamispiste: 159-160°C.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 308.
UV-spektri: λ maks 327 nyu log e 4,09.
Esimerkki 14 N-(4-metoksi-5,7-dlmetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteri a) Esimerkissä 8 a, b esitetyn ohjeen mukaisesti 7,56 grammasta 2-amino-4,6-dimetyylianisolia (0,05 moolia), bentsoyylikloridista ja ammoniumrodanidista saadaan N-bentsoyyli-välivaiheen ominaisuuksia toteamatta 8,1 g 1-(2-metoksi-3,5-dimetyyli)-tiovirtsa-ainetta. Saanto: 77 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 141-142°C.
b) Esimerkin 15 a substituoidun tiovirtsa-aineen (7,36 g/0,035 moolia) annetaan reagoida esimerkin 8 c mukaisesti bromin kanssa kloroformissa 2-amino-4-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsoliksi. Saanto: 97,3 % teoreettisesta (7,1 g).
Sulamispiste: 164-166°C.
c) 4,16 grammaa (0,02 moolia) esimerkissä 15 b selostettua amino-bentstiatsolia annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 2,99 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,022 moolia) 60 ml:ssa metyleenikloridia ja 3,2 ml:ssa pyridiiniä. Alkoholista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 5,0 g (81,16 % teoreettisesta) N-(4-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyy-liesteriä, jonka sulamispiste on 143-144°C.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 308.
UV-spektri: λ maks 308 iryu log e 4,10.
Ydinresonanssi-spektri (DDMSO) vahvistaa struktuurin.
Esimerkki 15 N-(bentstiatsol-2-wli)-oksamidihappo-etvvliesterl
Kaupan olevan 2-amino-bentstiatsolin (4,5 g/0,03 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A ohjeen mukaisesti 4,5 gramman 17 t> f o > * kanssa oksaaliesterikloridia. Saadaan 6,6 g otsikon yhdistettä (88 % teoreettisesta), jonka sulamispiste on 187-188°C (alkoholista). P.A.Petjunin kuvaa tätä ainetta kemialliseksi välituotteeksi /.Zh. Obshch. Khim. 3_4, 28-34 (1964) (ven.J7, jonka sulamispiste on 183-184,5°C.
Esimerkki 16 N-(4-metyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidlhappo-etyyliesteri a) Esimerkin 8 a, b mukaisesti ammoniumrodanidin ja bentsoyyli-kloridin kanssa valmistetaan 1-(2-metyyli-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta.
^ Sulamispiste: 158-159°C.
b) Esimerkin 8 c mukaisesti käyttämällä Hugershoff1 in reaktiota — esimerkin 17 a tiovirtsa-aineesta (16,6 g/0,1 moolia) valmistetaan 2-amino-4-metyyli-bentstiatsolia.
Saanto: 12,5 g (76,21 % teoreettisesta).
Sulamispiste: 136-137°C.
c) Esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 4,9 grammasta (0,03 moolia) esimerkin 17 b amino-bentstiatsolia saadaan 4,5 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,033 moolia) 90 ml:ssa metyleenikloridia ja 4,8 ml:ssa pyridiiniä tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen 7,4 g (93,7 % teoreettisesta) N-(4-metyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 191-192°C. Sulamispiste ei kohoa etikkaesteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
IR: 5,74yU ja 5,86^u (karbonyyli).
~~ Massaspektri: molekyylipaino 264.
UV (MeOH): Xmaks 309 m^u log e 4,10.
** Esimerkki 17 N-(5.6-dimetyyll-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteri Kaupan olevan 2-amino-5,6-dimetyyli-bentstiatsolin (17,8 g/0,1 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 15 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,11 moolia) 250 ml:ssa metyleenikloridia ja 16,1 ml:ssa pyridiiniä.
Saadaan 23,3 g (94,6 % teoreettisesta) otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 155-157°C. Alkoholista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulamispiste on 156,5-157°C.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 278.
UV-spektri: λ maks (MeOH) 316 nyu log ε 4,12.
IR: 1740 cm"1 (5,75,u) ' 1705 cm"1 (5,87/U).
18 57594
Esimerkki 18 N- (4-klooribentstiatsol-2-yyli) -oKsaxnldihappo-etyyliesteri Kaupan olevan 2-amino-4-klooribentstiatsolin (0,1 moolia/18,4 g) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 15 gramman kanssa oksaalihappoesterikloridia (0,11 moolia) 280 ml:ssa metylee-nikloridia ja 16,1 ml:ssa pyridiiniä.
Saadaan 23,3 g (82,04 % teoreettisesta) analyysipuhdasta otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 238-239°C. Etoksietanolista suoritettu uusintakiteytys ei muuta sulamispistettä.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 284.
IR: esterikarbonyyli 1732 cm ^ (5,77,u) _ i f amidikarbonyyli 1710 cm (5,85^u).
Esimerkki 19 N-(7-kloori-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamldihappo-etyyllesteri a) 157,6 grammaa 2-metoksi-5-kloorianiliinia (1 mooli) annetaan reagoida esimerkin 8 a mukaisesti 145,1 gramman kanssa bentsoyyli-kloridia ja 78,3 gramman kanssa ammoniumrodanidia 1000 mlrssa asetonia. Muodostuu 1-(2-metoksi-5-kloori-fenyyli)-3-bentsoyylitio-virtsa-ainetta, jota käsitellään edelleen raakatuotteena.
b) Koko vielä asetonista kostea N-bentsoyyliyhdistemäärä sekoite taan 2,8 litraan 2-n natronlipeää, kiehutetaan 10 minuuttia ja suodatetaan kuumana. Sen jälkeen jäähdytetään 5°C:een, sakka suodatetaan erilleen, sekoitetaan vetykarbonaattiliuoksen kanssa ja erilleen suodatettu kiinteä aine pestään vedellä. Saadaan 1-(2-metoksi- _ 5-kloorifenyyli)-tiovirtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 125-130°C.
Saanto: 182,5 g (84,23 % teoreettisesta määrästä, käytetystä kloori-anisidiinista laskien).
c) 108,4 g esimerkissä 20 b saatua tiovirtsa-ainetta annetaan reagoida esimerkin 8 c mukaisesti Hugershoff’in reaktiota hyväksi käyttäen. Ensimmäisenä sakkana saadaan 46,4 g (43,2 % teoreettisesta määrästä) 2-amino-7-kloori-4-metoksi-bentstiatsolia, jonka sulamispiste on 200-203°C. Emänesteistä voidaan eristää vielä 30-40 % haluttua yhdistettä.
d) Esimerkin 20 c mukaisesti saadun 2-amino-bentstiatsolin annetaan reagoida, erän ollessa 0,03 moolia (6,44 g), esimerkin 8 d tai esimerkin 1 menetelmän A ohjeen mukaisesti. Saadaan N-(7-kloori-4- 19 57594 metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 233-235°C, saannon ollessa 70-80 %.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 314.
UV-spektri: λmaks (MeOH) 305 nyu log ε 4,08.
Esimerkki 20 N-(5-kloori-4-metoksl-bentstiatsol-2-wli)-ok9amidihappo-etyyli-esteri a) 1-(3-kloori-2-metoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta valmistetaan w samalla tavalla kuin esimerkeissä 8 a ja b N-bentsoyyli-yhdisteen kautta.
Sulamispiste: 116-119°C.
^ Kokonaissaanto: 90,53 % teoreettisesta.
b) 2-amino-5-kloori-4-metoksi-bentstiatsolia saadaan 83 %:n saan-noin esimerkin 21 a tiovirtsa-aineesta esimerkin 8 c mukaisesti Hugershoff'in menetelmällä.
Sulamispiste: 185-187°C.
N
c) 10,73 g (0,05 moolia) esimerkin 21 b 2-amino-bentstiatsolia annetaan reagoida 7,5 g:n kanssa oksaaliesterikloridia (0,55 moolia) 150 ml:ssa metyleenikloridia ja 8 ml:ssa pyridiiniä esimerkin 8 d mukaisesti N-(5-kloori-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-etyyliesteriksi. Alkoholista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan eristetyksi 13 g (82,8 % teoreettisesta) haluttua - tuotetta.
Sulamispiste: 186-187°C.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 314.
— IR-spektri: 1694 cm-1 (5,90^u) amidikarbonyyli.
Esimerkki 21 H-(4-kloori-7-metoksi-bentstlatsol-2-wli)-oksamidihappo-etvvli-esterl a) Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 a-c esitetyissä suoritusohjeissa syntetisoidaan seuraavia välituotteita: 1-(2-kloori-5-metoksi-fenyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-aine, sulamispiste: 159-161°C.
Saanto käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen.
20 57594 1- (2-kloori-5-metoksi-fenyyli)-tiovirtsa-aine, sulamispiste: 168-170°C.
Saanto: 80,97 % teoreettisesta.
2- amino-4-kloori-7-metoks±-bentstiatsoli, sulamispiste: 266-267°C.
Saanto: 92,16 % teoreettisesta.
b) 6,44 g 2-amino-4-kloori-7-metoksi-bentstiatsolia (0,03 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmässä A mainitun synteesin mukaisesti 4,5 g:n kanssa oksaalihappoetyyliesterikloridia (0,033 moolia) 85 ml:ssa metyleenikloridia ja 4,8 ml:ssa pyridiiniä. Saadaan eristetyksi 8,7 g (92,16 % teoreettisesta) N-(4-kloori-7-me-toksi-bentstiatsol*-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä, jonka sula- ~ mispiste on 266-267°C.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 314.
UV-spektri: λ maks (MeOH) 300 nyu log ε 4,07.
IR-spektri: 5,78^,u; 5,85yU esteri- tai amidikarbonyyli.
Esimerkki 2 2 N-(4-trifluorimetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamldihappo-etyyli-esteri a) 2-(trifluorimetyyli)-fenyyli-tiovirtsa-ainetta saadaan esimerkin 8 a ja b mukaisesti 2-trifluorimetyylianiliinista 81-prosentin saannoin.
Sulamispiste: 158-160°C.
b) Esimerkissä 23 a mainitusta tiovirtsa-aineesta saadaan, suorittamalla renkaan sulkeminen esimerkin 8 c mukaisesti, 2-amino-4-trifluorimetyyli-bentstiatsolia, jonka sulamispiste on 149-151°C.
c) 4,36 g (0,02 moolia) 2-amino-4-trifluorimetyyli-bentstiatsolia annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 2,99 gramman kanssa (0,022 moolia) oksaalifesterikloridia. Etikkaesteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 5,0 g (78,6 % teoreettisesta) N-(4-trifluorimetyyli - bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 219-220°C.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 318.
UV-spektri: 317 m7u (MeOH) log 4,16.
f IR-spektri: 3246 cm (3,08^,u) NH-olka.
1742 cm"'1' (5,74^u), 1700 cm “1 (5,88^,u) esteri- ja amidi-karbonyyli.
2i 57594
Esimerkki 23 N-(6-nltro-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidthappo-etyyiiesteri Kaupan olevan 2-amino-6-nitrobentstiatsolin (5,85 g/0,03 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A ohjeen mukaisesti 4,5 g:n kanssa oksaalihappoesterikloridia (0,033 moolia) 85 ml:ssa mety-leenikloridia ja 4,8 ml:ssa pyridiiniä 45 minuutin ajan.
Saadaan 7,7 g (87 % teoreettisesta määrästä) otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 253-254°C.
Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 295.
Esimerkki 24 N- (4-nitro-bentstiatsol-2-yyli) -oksamidihappo-etyyiiesteri a) 2-amino-4-nitro-bentstiatsolia valmistetaan H. Erlenmeyer'in ja H·. Ueberwasser1 in kirjallisuudessa esittämien tietojen mukaisesti (Helv. chim. Acta 2_3, 328 /1940/) 88 %:n saannoin 2-nitro-fenyyli-tiovirtsa-aineesta.
Sulamispiste: 263-265°C.
b) 5,85 g (0,03 moolia) 2-amino-4-nitro-bentstiatsolia annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 4,5 gramman kanssa ok-saalihappoetyyliesterikloridia (0,033 moolia) 85 mlrssa metyleeni-kloridia ja 4,8 ml:ssa pyridiiniä 1,5 tunnin ajan. Epäpuhtaudet poistetaan raakatuotteesta kiehuttamalla nitrometaanissa. Saadaan 6,7 g (75,7 % teoreettisesta määrästä) N-(4-nitrobentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 269-270°C.
— Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 295.
IR-spektri: 3290 cm”1 (3,04,u) NH-olka.
-1 -Ί 1728 cm <5,79^,u), 1710 cm" (5,85^.u) esteri- tai amidi-karbonyyli. Esimerkki 25 N- (4-metoksi“6-nitro-bentstiatsöl-2-yyll) -oksafliidihappo-etyyHester 1 a) 2-amino-4-metoksi-6-nitro-bentstiatsolia valmistetaan Kaufmann'in rodanointi-käsittelyn mukaisesti seuraavasti: 250 g (1,49 moolia) 2-metoksi-4-nitro-aniliinia suspendoidaan 440 ml:aan jääetikkaa ja lisätään 300 g kaliumtiosyanaattia (3,1 moolia). Tämän jälkeen voimakkaasti sekoitettuun liuokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 237 g bromia 440 ml:ssa jääetikkaa ja sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan 2,5 litralla vettä, sakka suodatetaan erilleen, sekoitetaan laimean ammoniakin vesiliuoksen kanssa ja suodatetaan uudelleen.
22 57594
Sen jälkeen sakka pestään runsaalla vedellä, pienellä alkoholimäärällä ja vähäisellä eetterimäärällä ja kuivataan. Haluttu tuote eristetään saannon ollessa 282,6 g (84,4 % teoreettisesta määrästä) ja sulamispisteen ollessa 260-265°C. Se on riittävän puhdasta jatko-käsiteltäväksi .
b) 6,75 g (0,03 moolia) esimerkin 26 a mukaisesti valmistettua 2-aminobentstiatsolia annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 4,5 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,033 moolia) 85 ml:ssa metyleenikloridia ja 4,83 ml:ssa pyridiiniä 30 minuutin ajan. Eristettyä raakatuotetta kiehutetaan 300 ml:n kanssa alkoholia ja suodatetaan kuumana. Saadaan eristetyksi 6,3 g (64,94 % teoreettisesta) N-(4-metoksi-6-nitro-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 270-271°C.
IR-spektri: 3270 cm ^ (3,06^u) NH-olka.
1700 cm ^ (5,88^u) , 1710 cm”^ (5,85^.u) kaksoisolka ja 1728 cm *" (5,79yU) amidi- tai esteri-karbonyyli.
UV-spektri: λmaks 364 nyu log ε 4,10.
Massaspektri vahvistaa molekyylipainoksi 325.
Esimerkki 26 N- (1,3-dioksoloZ_4,5-f/bentstiatsol-6-yyli) -oksamidihappo-etyyli- esteri a) 1-(3,4-metyleeniodioksi-fenyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-ainetta valmistetaan esimerkin 8 a mukaisesti 3,4-metyleenidioksi-anilii-nista, ammonium-tiosyanaatista ja bentsoyylikloridista 91,7 %:n saannoin.
Sulamispiste: 160-161°C (metanolista).
b) 1-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta valmistetaan esimerkin 8 b mukaisesti N-bentsoyyli-yhdisteestä natriummetylaatin kanssa metanolissa 76,53 %:n kokonaissaannoin (käytetystä anilii-nista laskien).
Sulamispiste: 205-206°C.
c) Esimerkin 27 b tiovirtsa-aineesta (14,7 g/0,075 moolia) valmistetaan Hugershoff'in reaktiota käyttäen esimerkin 8 c mukaisesti, suorittamalla renkaan sulkeminen bromilla hapettaen, 6-amino-l,3-dioksolo£4,5-^/bentstiatsolia.
Saanto: 12,4 g (85,1 % teoreettisesta määrästä).
Sulamispiste: 228-229°C.
23 57594 d) 2-aminobentstiatsolin metyleenidioksi-johdannaisen (esimerkki 27 c/5,8 g/0,03 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 4,5 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,033 moolia) puolen tunnin ajan 85 mlrssa metyleenikloridia ja 4,83 ml:ssa py-ridiiniä. Raakatuote kiteytetään uudelleen nitrometaanista.
Puhtaan N-(1,3-dioksolo/4,5-£7bentstiatsol-6-yyli)-oksamidihappo-etyyliesterin saanto on 7,1 g (80,5 % teoreettisesta määrästä). Sulamispiste: 241-242°C.
Esimerkki 27 N-(4-hydroksi-bentstlatsol-2-wli)-oksamidihappoesteri (metyyli-etyyliesterl-seos) 5,6 g (0,02 moolia esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti valmistettua N-(4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä liuotetaan 200 ml saan kloroformia, jäähdytetään -20°C:een ja 15 minuutin kuluessa lisätään liuos, jossa on 10 g booritribromidia (0,04 moolia) 50 mlsssa kloroformia. Tämän jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sen jälkeen lisätään -10°C:ssa sama määrä (3,78 ml) booritribromidia ja sitten sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio saatetaan loppuun lisäämällä vielä 0,01 moolia booritribromidia. Sitten lisätään metanolia ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Saadaan 5 g sakkaa, jonka sulamispiste on 205-212°C, joka osoittautuu halutun oksamidihapon metyyliesterin ja etyyliesterin seokseksi, joka on muodostunut demetyloimalla ja saman-_ aikaisesti osittain muuntoesteröitymällä.
Massaspektri: saatu 252 (metyyliesteri) 262 (etyyliesteri).
Esimerkki 28 N-(6-metoksi-bentstiatsolyyli-2)-oksamidihappo-tert.-butyyliesteri 26 g etyyli-(t-butyyli)-oksalaattia (0,15 moolia) (valmistettu L.A. Carpino'n mukaisesti, J. chem. Soc. 82_, 2725; 1960) 100 ml:sta ksy-leeniä lämmitetään 100°C:een ja lisätään 18 g 2-amino-6-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia). Kun seosta on sekoitettu 8 tuntia 100°C:ssa, se jäähdytetään ja suodatetaan. Jäännöstä kiehutetaan etikkaesterin kanssa ja suodatetaan kuumana. Jäähtyessä muodostunutta sakkaa sekoitetaan perätysten 2-n HCl:n ja kaliumkarbonaatti-liuoksen kanssa ja suodatetaan. Tämä jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännöstä hierretään 24 57594 eetterin kanssa ja syntyneet kiteet suodatetaan erilleen; saanto: 8,1 g N-(6-metoksi-bentstiatsolyyli-2)-oksamidihappo-tert.- butyyliesteriä, jonka sulamispiste on 230-232°C.
Esimerkki 29 N-(6-propokslHbentstiatsol-2-yyll)-oksamidihappo-etyyliesteri 2-amino-6-propoksi-bentstiatsolin (5 g) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti oksaalihappo-etyyliesterikloridin kanssa pyridiinissä ja metyleenikloridissä. Saadaan 5,8 g haluttua oksami-dihappoetyyliesteriä (78 % teoreettisesta määrästä), jonka sulamis- w piste on 143-145°C.
Claims (1)
- 25 57594 Patenttivaatimus Menetelmä antiallergisesti vaikuttavien N-(bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-johdannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joiden yhdisteiden yleiskaava I on R1 R2^ X Ύ^ιΐ-F1 l !| oo (i), " " D / X NH-C-C-O-X R3 I R4 jossa R^, R2, R^ t merkitsevät vetyä, halogeenia, hydroksyyliä, fenyyli-, suoraketjuista tai haarautunutta pienalkyyli- tai pienalkoksitäh-dettä, nitro- tai trifluorimetyyliryhmää, tai R2 ja R^ yhdessä me-tyleenidioksiryhmää, ja X merkitsee vetyä tai pienalkyylitähdettä, jolloin siinä tapauksessa, että X merkitsee etyyliryhmää, R^, R2, R3 ja eivät saa samanaikaisesti olla vetyjä, tunnettu siitä, että 2-aminobentstiatsoli-yhdisteen, jonka yleiskaava II on R1 R2*^X\-N XXX (ii) R3 ] NH2 R4 jossa substituenteilla R^, R2, R3 ja R4 on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla oksaalihappo-johdannaisen, jonka yleiskaava III on Y-S- = -°x (III), o o jossa X:llä on edellä mainittu merkitys, ja Y merkitsee pienalkoksitähdettä tai halogeenia, tai tämän johdannaisen suolan kanssa, jolloin haluttaessa substituentit R^, R2, R3, R^ tai X kondensoin-nin jälkeen muutetaan tunnetulla tavalla muiksi substituenteiksi R^, R2, R3, R^ tai X ja mahdollisesti saadut hapot muutetaan farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2656468 | 1976-12-14 | ||
| DE19762656468 DE2656468A1 (de) | 1976-12-14 | 1976-12-14 | N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773738A FI773738A (fi) | 1978-06-15 |
| FI57594B true FI57594B (fi) | 1980-05-30 |
| FI57594C FI57594C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=5995427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773738A FI57594C (fi) | 1976-12-14 | 1977-12-12 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt verksamma n-(bentstiazol-2-yl)-oxamidsyra-derivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5377058A (fi) |
| AR (1) | AR216496A1 (fi) |
| AT (1) | AT360523B (fi) |
| AU (1) | AU510730B2 (fi) |
| BE (1) | BE861794A (fi) |
| CS (1) | CS203179B2 (fi) |
| DD (1) | DD133329A5 (fi) |
| DE (1) | DE2656468A1 (fi) |
| ES (1) | ES465034A1 (fi) |
| FI (1) | FI57594C (fi) |
| FR (1) | FR2374317A1 (fi) |
| GB (1) | GB1538822A (fi) |
| HU (1) | HU175340B (fi) |
| NL (1) | NL7713580A (fi) |
| SE (1) | SE7714074L (fi) |
| SU (1) | SU680647A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA777236B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2676775A (en) * | 1949-10-24 | 1954-04-27 | Gustav O Schulz | Electric flatiron cord holder |
| DE3017976A1 (de) * | 1980-05-10 | 1981-11-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte 2-amino-5-halogen-benzothiazole, verfahen zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4321372A (en) | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| DE3027527A1 (de) | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| GB2090826B (en) * | 1981-01-09 | 1985-06-12 | Usv Pharma Corp | New heterocyclic compounds useful as anti-allergie agents |
| DE3135250A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4826860A (en) * | 1987-03-16 | 1989-05-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
| FI91859C (fi) * | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| IL153278A0 (en) | 2000-06-21 | 2003-07-06 | Hoffmann La Roche | Benzothiazole derivatives |
| US7087761B2 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives |
| EA011279B1 (ru) | 2004-05-24 | 2009-02-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты |
| US7459563B2 (en) | 2004-11-05 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of isonicotinic acid derivatives |
| PL1863818T3 (pl) | 2005-03-23 | 2010-08-31 | Hoffmann La Roche | Pochodne acetylenylo-pirazolo-pirymidyny jako antagoniści MGLUR2 |
| ES2340321T3 (es) | 2005-09-27 | 2010-06-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150140A (en) * | 1976-12-23 | 1979-04-17 | The Upjohn Company | Benzothiazolyl oxanic acids, esters and salts |
-
1976
- 1976-12-14 DE DE19762656468 patent/DE2656468A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-12-03 HU HU77BO1695A patent/HU175340B/hu unknown
- 1977-12-05 ZA ZA00777236A patent/ZA777236B/xx unknown
- 1977-12-07 AR AR270289A patent/AR216496A1/es active
- 1977-12-07 GB GB50911/77A patent/GB1538822A/en not_active Expired
- 1977-12-07 SU SU772550552A patent/SU680647A3/ru active
- 1977-12-07 CS CS778173A patent/CS203179B2/cs unknown
- 1977-12-08 DD DD7700202483A patent/DD133329A5/xx unknown
- 1977-12-08 NL NL7713580A patent/NL7713580A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-08 AU AU31377/77A patent/AU510730B2/en not_active Expired
- 1977-12-12 SE SE7714074A patent/SE7714074L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-12 FI FI773738A patent/FI57594C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-13 AT AT890777A patent/AT360523B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-13 BE BE183407A patent/BE861794A/xx unknown
- 1977-12-13 FR FR7737467A patent/FR2374317A1/fr active Granted
- 1977-12-14 JP JP15041777A patent/JPS5377058A/ja active Pending
- 1977-12-14 ES ES465034A patent/ES465034A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI57594C (fi) | 1980-09-10 |
| FI773738A (fi) | 1978-06-15 |
| ATA890777A (de) | 1980-06-15 |
| FR2374317B1 (fi) | 1980-11-07 |
| JPS5377058A (en) | 1978-07-08 |
| CS203179B2 (en) | 1981-02-27 |
| BE861794A (fr) | 1978-06-13 |
| DD133329A5 (de) | 1978-12-27 |
| DE2656468A1 (de) | 1978-06-15 |
| AR216496A1 (es) | 1979-12-28 |
| SE7714074L (sv) | 1978-06-15 |
| SU680647A3 (ru) | 1979-08-15 |
| AT360523B (de) | 1981-01-12 |
| NL7713580A (nl) | 1978-06-16 |
| AU3137777A (en) | 1979-06-14 |
| GB1538822A (en) | 1979-01-24 |
| FR2374317A1 (fr) | 1978-07-13 |
| ZA777236B (en) | 1978-11-29 |
| AU510730B2 (en) | 1980-07-10 |
| ES465034A1 (es) | 1978-09-01 |
| HU175340B (hu) | 1980-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57594B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt verksamma n-(bentstiazol-2-yl)-oxamidsyra-derivat | |
| CA1102802A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| FI91063B (fi) | Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| CZ2000714A3 (cs) | 5-Alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| US5223513A (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| US3455924A (en) | Dianisylimidazoles | |
| US4572910A (en) | Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings | |
| NO794135L (no) | Substituerte 4(3h)-kinazolinoner, fremgangsmaate ved fremstilling og anvendelse av disse | |
| JPH0471914B2 (fi) | ||
| US3538086A (en) | 4-oxo-4h-pyrimido 2,1-b benzothiazoles | |
| HU180240B (en) | Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines | |
| Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
| NZ250458A (en) | 3-phenyl-benzofuran-2-yl- (and indol-2-yl-) acetamide, -propanamide and -urea derivatives; their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions | |
| US4968708A (en) | Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same | |
| FI67706C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboxyl atr | |
| US4254118A (en) | 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4]benzthiazine-2-carboxylic acid esters | |
| EP0041630B1 (en) | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them | |
| US5063229A (en) | Imidazolo [1,2-a]pyrimidines and medical use thereof | |
| Bajaj et al. | Synthesis and psychotropic evaluation of some new N-substitutedbenzothia/oxazepinylphenothiazines | |
| US3303191A (en) | Novel 4-ketodihydro-2, 1-benzothiazine-2, 2-dioxides | |
| JPH04273877A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体 | |
| EP0397169B1 (en) | Novel benzothiazole derivatives | |
| HU202526B (en) | Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU202506B (en) | Process for producing benzoxazolone derivatives | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |