CZ2000714A3 - 5-Alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

5-Alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2000714A3
CZ2000714A3 CZ2000714A CZ2000714A CZ2000714A3 CZ 2000714 A3 CZ2000714 A3 CZ 2000714A3 CZ 2000714 A CZ2000714 A CZ 2000714A CZ 2000714 A CZ2000714 A CZ 2000714A CZ 2000714 A3 CZ2000714 A3 CZ 2000714A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
methyl
group
phenylacetic acid
compound
Prior art date
Application number
CZ2000714A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298522B6 (cs
Inventor
Roger Aki Fujimoto
Leslie Wighton Mcquire
Benjamin Biro Mugrage
Duzer John Henry Van
Daqiang Xu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26736901&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2000714(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ2000714A3 publication Critical patent/CZ2000714A3/cs
Publication of CZ298522B6 publication Critical patent/CZ298522B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 5-alkyl-2-arylaminofenyloctových kyselin a jejich derivátů, které jsou zvláště silnými a selektivními inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2), způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, způsobu selektivní inhibice aktivity COX-2 a léčení onemocnění savců, která jsou citlivá na inhibici COX-2, za použití jmenovaných sloučenin nebo farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Různé substituované 2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty jsou popsané například v J. Med. Chem. 33, 2358 (1990), US patentech 3,558,690, 3,652,762, 4,173,577 a 4,548,952, DE 3445011 a v PCT přihláškách WO 97/09977 a WO 96/00716 jako steroidní protizánětlivá činidla a inhibitory cyklooxygenázy. Pokud jde o 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny, je v literatuře popsán pouze příklad 5-methyl-2(2,6-dimethylanilino)fenyloctové kyseliny a její sodné soli (US patent 3,558,690), u které nejsou uvedeny žádné biologické údaje.
Nesteroidní protizánětlivá činidla blokují syntézu prostaglandinů pomocí inhibice enzymu cyklooxygenázy. O cyklooxygenáze je známé, že zahrnuje konstituční isoformu (cyklooxygenáza-1, COX-1) a indukovatelnou isoformu (cyklooxygenáza-2, COX-2). Zdá se, že COX-1 je zodpovědná za ochranné výhodné vlastnosti prostaglandinů, například v gastrointestinálním traktu, ledvinách, a tak dále, zatímco indukovatelná isoforma COX-2 je zřejmě zodpovědná za patologické stavy související s prostaglandiny, jako jsou zánětlivá onemocnění. Použití- klasických nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID obsahujících sodnou súl diclofenacu, což je sodná sůl 2,6-dichlorani1inofenyloctové kyseliny), je omezeno jejich gastrointestinální toxicitou, která se v současné době přisuzuje . inhibici isoformy cyklooxygenázy COX-1. Bylo zjištěno, že selektivní inhibice indukovatelné COX-,2 in vivo má protizánětlivé účinky a neulcerogenní účinky (Proč. Nati. Acad. Sci. (USA) 1994; 91: 3228-3232).
Předkládaný vynález poskytuje nové. 5-alkylovou skupinou substituované 2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty, které překvapivě inhibují COX-2, aniž by výrazně inhibovaly COX-1. Předkládaný vynález tedy poskytuje nová nesteroidní protizánětlivá činidla, která překvapivě nemají nežádoucí vedlejší účinky obvykle provázející klasická nesteroidní protizánětlivá činidla, jako jsou gastrointestinální a ledvinové vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
kde R3
R je methylová skupina nebo ethylová skupina;
Rj je atom chloru -nebo atom fluoru;
R2 je atom vodíku nebo atom fluoru;
R3 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo hydroxylová skupina.;
• · ···· · · ·· ·· ·· • · · ·«·« · · · · ···· ·· · · ··· • · · · · · · · · · · • · · · · ··· · ···· ··· ·· ···· ·· ··
R4 je atom vodíku nebo atom fluoru; a
R5 je atom chloru, atom fluoru, trifluormethylová skupina nebo methylová skupina;
jejich farmaceuticky přijatelných solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky.
Zvláště výhodné provedení se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R je methylová skupina nebo ethylová skupina; Ri je atom chloru nebo atom fluoru; R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina nebo hydroxylová skupina; R4 je atom vodíku; a R5 je atom chloru, atom fluoru nebo methylová skupina; jejich farmaceuticky přijatelných solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky.
Další výhodné provedení podle předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R je methylová skupina nebo ethylová skupina; R3 je atom fluoru; R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku, atom fluoru nebo hydroxylová skupina; R4 je atom vodíku; a R5 je atom chloru; jejich farmaceuticky přijatelných solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky. .
Další výhodné provedeni podle předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R je ethylová skupina nebo methylová skupina; Rx je atom fluoru; R2 je atom vodíku nebo atom fluoru; R3 je atom vodíku, atom fluoru, ethoxyskupina nebo hydroxylová skupina; R4 je atom vodíku nebo atom fluoru; a R5 je atom chloru, atom fluoru nebo methylová skupina; jejich farmaceuticky přijatelných solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky.
Dále jsou výhodné jmenované sloučeniny, kde R je methylová skupina nebo ethylová skupina; Rx je atom fluoru; R2-R4 jsou atom vodíku nebo, atom fluoru; a R5 je atom chloru nebo atom «····· 4 · · · 4 4 · ·
4 4 ······<· • · · · · · · · ·· · ♦ .444 · 4 ·· ·· · • · · * · · · 4 · ······· ······ «« 4 · fluoru; jejich farmaceuticky přijatelné soli; a jejich farmaceuticky přijatelné estery, které jsou předléky.
Další provedení se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R je methylová skupina nebo ethylová skupina; Rj je atom fluoru; R2 je atom fluoru; R3 je atom vodíku, ethoxyskupina nebo hydroxylová skupina; R4 je atom fluoru; a R5 je atom fluoru; jejich farmaceuticky přijatelných solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky.
Jiné výhodné provedení podle předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R je methylová skupina; Rx je atom fluoru; R2 je atom. vodíku; R3 je atom vodíku nebo atom fluoru; R4 je atom vodíku; a R5 .je atom chloru; jejich farmaceuticky přijatelných solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky.
Zvláště výhodné provedení se týká sloučenin obecného vzorce I (a) kde R je methylová skupina; Rx je atom fluoru; R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku; R4 je atom vodíku; a R5 je atom chloru; jejich farmaceuticky přijatelných solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky;
(b) kde R je methylová skupina; Rx je atom fluoru; R2 je atom vodíku; R3 je atom fluoru; R4 je atom vodíku; a R5 je atom chloru; jejich farmaceuticky přijatelných, solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky;
(c) kde. R je ethylová skupina; Rx je atom fluoru; R2 je atom fluoru; R3 je atom vodíku; R4 je atom fluoru; a R5 je atom fluoru; jejich farmaceuticky přijatelných solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky; a (d) kde R je ethylová skupina; Rx je atom chloru; R2 je atom vodíku; R3 je atom chloru; R4 je atom vodíku; a R5 je methylová ···«···« 9 9 ·· 9 9' · • 9 9 · ·· · 9 9 9 9 .
9··· 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9 99 9
9999 999 99 9999 99 99 ,
skupina; jejich' farmaceuticky přijatelných solí; a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, které jsou předléky.
Obecné, definice používané podle předkládaného vynálezu mají následující významy:
Farmaceuticky přijatelné estery, které jsou předléky, jsou esterové deriváty, které lze převést pomocí solvolýzy nebo za f yz.iologických podmínek na volné karboxylové' kyseliny vzorce I. Takovými estery jsou například nižší alkylestery (jako je methylester nebo ethylester), karboxyalkylestery obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je karboxymethylester, nitrooxyalkylestery obsahující nižší alkylovou skupinu, (jako je 4nitrooxybutylešter), a podobně. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce la
kde R a Ri-R5 mají významy definované výše pro sloučeniny obecného vzorce I; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli kovů, jako jsou soli alkalických kovů, například soli sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku a také amoniové solí, které vzniknou například s amoniakem a mono- nebo dialkylaminy, jako jsou diethylamoniové soli a soli s aminokyselinami, jako jsou soli argininu a histidinu.
Nižší alkylová skupina obsahuje až 7' atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a je to například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, a může být přímá'nebo rozvětvená.
·· ···· ·· ·· ··. ·· .· · · · · · · · « · « ' ···· · · · · · · · • · · · · · ·· .· · 0 • · · · · · ··· ······· *·«··· « · « ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné samotné nebo se mohou metabolicky převést na sloučeniny, které jsou zvláště vhodné jako selektivní inhibitory COX-2. Jsou tedy zvláště vhodné pro léčeni onemocnění závislých na cyklooxygenáze u savců, jako jsou záněty, horečka, bolest, osteoarthritida, revmatoidní arthritida, bolest hlavy způsobená migrénou, neurodegenerativní onemocnění .(jako je mnohočetná skleróza), Alzheimerova nemoc, osteoporóza, astma, lupus a psoriáza.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou dále vhodné pro léčení neoplazie, zvláště ne.oplazíe, která produkuje prostaglandíny nebo exprimuje cyklooxygenázu, včetně jak benigních, tak rakovinných nádorů, novotvarů .. a polypů. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použit pro léčení neoplazie, jak je například uvedeno v mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 98/16227, zveřejněné 23. dubna 1998, zejména neop.lazie odvozené od buněk epitelu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení rakoviny jater, měchýře, slinivky břišní, vaječníků, prostaty, krku, plic a prsu a zejména rakoviny gastrointesťinálního traktu, například rakoviny tlustého střeva a rakoviny kůže, například rakoviny dlaždicových buněk nebo bazálních buněk a melanomu.
Termínem léčení se1 podle předkládaného vynálezu rozumí, že zahrnuje jak léčebné, tak profylaktické způsoby terapie, například v souvislosti s neoplazií, léčení za účelem prevence začátku klinicky nebo předklinicky zřejmé neoplazie, ' nebo pro prevenci iniciace maligních buněk nebo zastavení nebo převrácení progrese premaligních nebo maligních buněk, a také prevenci nebo inhibici růstu nebo metastázování neoplazie. V. této souvislosti je třeba předkládaný vynálezchápat, tak, že zahrnuje použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro inhibici nebo prevenci vývoje rakoviny kůže, například rakoviny dlaždicových nebo bazálních buněk, která je důsledkem • 0
0000 0 0
00 0 00 0 0 0000 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 000 000 0 η 0000 000 00 0000 et ·· vystavení UV záření, například důsledkem chronického vystavení slunci.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou aktivní při výše uvedených indikacích a zároveň téměř úplně zabraňují nežádoucímu zvředovatění gastrointestinálního traktu, které je spojeno s běžnými inhibitorycyklooxygenázy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také absorbérý UV záření a jsou vhodné pro blokování nebo absorpci UV záření; například pro léčení a prevenci spálenin od slunce, například v opalovacích krémech.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při očních aplikacích včetně léčení očních onemocnění, zejména očních zánětlivých onemocnění, bolesti očí včetně bolesti související s chirurgickými očními zákroky, jako je PRK nebo operace šedého zákalu, oční alergie, fotofóbie s různou etiologií, zvýšeného očního tlaku (u zeleného očního zákalu) pomocí inhibice produkce proteinu trabekulární síťoviny, který může vyvolat glukokortikoidní odezvu (TI.GR) a nemocí suchých očí.
Výše uvedené vlastnosti je možné demonstrovat pomoci in vitro a in vivo testů s výhodou za použití savců, například krys, myší, psů, opic a izolovaných buněk nebo enzymových preparátů. Jmenované sloučeniny' se mohou aplikovat in vitro ve formě roztoků, například vodných roztoků, a in vivo s výhodou orálně, místně nebo parenterálně, například nitrožilně. Dávkování in vitro se může pohybovat v rozsahu molárních koncentrací mezi 10'5 až 10'9. Dávkování in vivo se může pohybovat, v závislosti na způsobu podávání, mezi 1 až 100 mg/kg.
Inhibice cyklooxygenázy se určí in vitro za použití buněčných testů inhibice jak cyklooxygenázy-1, tak cyklooxygenázy-2.
9999 » 9 9
9 99
9 . 9 9
9
Buněčné zkoušky pro testování inhibitorů cyklooxygenázy jsou založeny na skutečnosti, že enzym cyklooxygenáza (prostaglandin H syntháza) katalyzuje krok omezující rychlost při syntéze prostaglandinů z arachidonové kyseliny. Reakci zprostředkují dva enzymy: COX-1 je konstituční forma enzymu, zatímco COX-2 se vyvolá jako odezva na různé růstové faktory a cytokiny. Ustaví se buněčné kmeny, které exprimuj£ jednu z forem enzymu: kmen fibroblastů lidské kýže, který se může vyvolat IL-1 za syntetizování COX-2 a kmen buněk ledvinového epitelu 293, který se stabilně transfekuje za konstitutivní exprimace COX-1. Obě izoformy metabolizují kyselinu arachidonovou na stabilní metabolit, kterým je prostaglandin E2. Kyselina arachidonová se může přidat zvnějšku, čímž vzroste produkce na snadno měřitelné hladiny. Hladiny prostaglandinu E2 v extracelulárním médiu se testuji pomocí radioimunotestů jako míra aktivity enzymu. Příslušné aktivity obou forem se srovnají a určí se tak selektivita sloučeniny.
Aby se určila in vitro aktivita a selektivita vzhledem k inhibici COX-2, určí se in vitro inhibice cyklooxygenázy-1 (COX-1) a čyklooxygenázy-2 (COX-2) pomocí buněčného testu, za použiti radioimunotestu prostaglandinu E2. Jako buňky se použijí primární lidské fibroblasty indukované ínterleukinem-1 za vzniku COX-2 a lidký buněčný kmen ledvinového epitelu 293 stabilně transfekovaný za vzniku COX-1. Buňky se nanesou do jamek destiček, ve kterých se bude provádět test. Fibroblasty se stimulují, aby syntetizovaly COX-2 pomocí reakce s IL-1 přes noc; buňky 293 nevyžadují žádnou stimulaci. Oba buněčné kmeny’ se předem ošetřuji roztoky sloučeniny 15 minut při 37 °C, potom se přidá 40 μΜ kyseliny arachidonové jako exogenního substrátu pro produkci PGE2, která se měří v supernatantu pomocí radioimunotestu. Pro určení IC50 se sloučeniny testují při 5 koncentracích vždy ve čtyřnásobném provedení (nejvyšší koncentrace 3 0 μΜ) ; pro každou koncentraci se vypočte střední ·· ···· ·· «· ·· ·· • · · · · · · · · · · • ··· · · · · · · · • · · · · ······ • · · · · ··· · ···«··· 99 9999 99 99 b
inhibice PGE2 (ve srovnání. s buňkami, které nejsou ošetřeny sloučeninou), vynese 'se jako průměrná procentuální inhibice proti logaritmu koncentrace sloučeniny pro všechny pokusy, a celková hodnota IC50 se' vypočte za použití čtyřparametrové logaritmické funkce.
Typicky jsou hodnoty IC50 pro sloučeniny vzorce I při testu inhibice COX-2 až 0,005 μΜ, zatímco hodnoty IC50 při testu inhibice COX-1 jsou vyšší než 30 μΜ.
Pro ilustraci vynálezu mají sloučeniny z příkladů 6, 9 a 18 hodnoty IC50 0,13, 0,25, 0,007 μΜ, v tomto pořadí, pro,inhibici
COX-2, zatímco při 30 μΜ nedochází k významné inhibici COX-1.
Inhibice produkce prostaglandinu E2 produkovaného COX-2 se může určit in . vivo na modelu podkožního vzduchového váčku stimulovaného lipopolysacharidem (LPS) u krys (viz. „Advances in Inflammation Research, Raven Press, 1986 J. Med. Chem. 39, 1846 (1996)).
Samice Lewisových krys se anestetizují a potom se připraví dorzální vzduchový váček pomocí podkožní injekce 10 ml vzduchu přes sterilní 0,45mikronový filtr adaptovaný na stříkačku. Dvacetčtyři hodin po připravení váčku se do váčku injektuje LPS (8 pg/váček) suspendovaný ve sterilním solném roztoku pufrovaném fosfátem. Testované sloučeniny se suspendují ve fortifíkovaném roztoku kukuřičného škrobu a podávají se žaludeční sondou jednu hodinu před stimulací LPS. Obsah váčků se odebere 3 hodiny po stimulaci LPS a pomocí enzymového imunotestu se určí hladiny PGE2 přítomného v kapalině z váčku. Hodnoty ED50 pro inhibici vzniku PGE2 se vypočtou pomocí lineární regresní metody nejmenších čtverců. Pro ilustraci předkládaného vynález sloučeniny z příkladů 6, 9, 18 a 24 mají hodnoty ED50 mezi 0,2 mg/kg p.o. až 0,6 mg/kg p.o.
·· ···· *· ·· ·· ·· • · · « · · · · · · · • '»♦· » · · 9 9 9 9
999 9 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ίο ....... ..........
In vivo inhibice thromboxanu Β2 (ΤΧΒ2) produkovaného COX-1 se měří ex vivo v séru'krys po orálním podávání sloučeniny.
Krysy se přes noc postí, potom se jim. podává sloučenina ve fortifikovaném roztoku kukuřičného škrobu pomocí žaludeční sondy a po 8 hodinách se usmrtí pomocí 30 minut inhalóvání oxidu uhličitého. Krev se odebere pomocí propíchnutí srdce do zkumavky bez antikoagulantu, nechá se srazit a sérum se oddělí pomocí odstředění. Sérum se skladuje zmrazené pro pozdější analýzu thromboxanu B2 pomocí radioimunotestu. Při každém.pokusu se použijí následující skupiny (5 až 6 krys na skupinu): kontrolní skupina, které se podává vehikulum,... skupina, které se podává· sloučenina, buď v různých dávkách nebo v různých časech. Údaje o thromboxanu B2 jsou vyjádřeny jako procentuální hodnoty hladiny měřené u kontrolní skupiny, které se podávalo vehikulum. Pro ilustraci předkládaného vynálezu sloučeniny 1 (d) , 1 (g) , 3 (a) a 6 (a) způsobují méně než 50% inhibici produkce sérového thromboxanu B2 při orální dávce, což je 50 až 150násobek hodnoty ED50 pro in vivo inhibici COX-2.
Protizánětlivá ' aktivita se určí za použití testu otoku končetiny vyvolaného karagénem.
Krysy Sprague Dawley (2 0 0 až 22 5 g) se přes noc nekrmí, potom se jim orálně podá sloučenina suspendovaná ve fortifikovaném roztoku kukuřičného škrobu. Po 1 hodině se do subplanární oblasti levé zadní končetiny injektuje 0,1 ml 1% karagénu v solném roztoku, což způsobí zánětlivou odezvu. .3 hodiny po podání karagénu se krysy usmrtí a odříznou se obě zadní končetiny v místě hranice srsti a zváží se na elektronických vahách. Množství otoku v zanícené tlapce se určí odečtením hmotnosti nezanícené tlapky (pravé) od hmotnosti zanícené tlapky (levé). Procentuální inhibice 'Sloučeninou se určí pro každé zvíře jako procentuální hodnota přírůstku hmotnosti tlapky ve srovnání s průměrnou hodnotou u kontrolní skupiny.
9999
999 • ·· · · ·· ·9
999· ····
9 9 9 9 9 9 9 9 · 99 99 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 99
Hodnoty ED30 se,určí pro každou dvojici dávka-odezva za použití křivky odpovídající vzorci
100/1+(koncentrace léčiva/ED50)směrnice
Střední hodnoty ED30 se vypočtou jako průměr hodnot ED30 určených z nezávislých testů odezvy na dávku.
Test žaludeční snášenlivosti se použije pro stanovení viditeného zvředovatění u krys, které se měří 4, hodiny po orálním podání testované -sloučeniny. Test se provádí následujícím způsobem:
Krysy se přes noc nekrmí, potom se jim pomocí žaludeční sondy podá sloučenina ve fortifikovaném kukuřičném škrobu jako vehikulu a po čtyřech hodinách se usmrtí inhalováním oxidu uhličitého. Vyjmou se žaludky a spočítají se a změří viditelné žaludeční léze za získáni celkové délky lézí na krysu. Každý pokus zahrnuje následující skupiny (5-6 krys na skupinu): kontrolní skupina, které se podává vehikulum, skupina, které se podává testovaná sloučenina a skupina, které se podává .diclofenac jako referenční sloučenina.
Údaje se vyhodnotí jako střední počet vředů ve skupině, střední délka vředů (mm) ve skupině a jako vředový index (UI)..
UI '= střední délka vředů ve skupině x výskyt vředů kde výskyt vředů je zlomek zvířat.ve skupině, které mají vředy (100% výskyt vředů jel).
Pro ilustraci předkládaného vynálezu sloučeniny z příkladů 6, 9, 18 a 24 téměř nemají žádný vliv na zvředovatění žaludku při dávce 100 mg/kg p.o.
Intestinální snášenlivost se může určit měřením účinku na propustnost střev. Nezvýšení propustnosti je ukazatelem intestinální snášenlivosti.
• · 9 9 9 9 99 99 99 99
99 9 99 9 9 99 9
9999 99 9 9 99 9
999 9 9 99 99 9
99 9 9 9999
....... ·.........
Způsobem, který se použije, je modifikovaný způsob popsaný Daviesem a kol., Pharm. Res. 1994; 11:1652-1656 a je založený na skutečnosti, že vylučování orálně podávaného 51Cr-EDTA, což je ukazatel malé propustnost střev, se zvýší pomocí NSAID. Skupinám krys (> 12/skupina) se pomocí žaludeční sondy podá jedna orální dávka testované 'sloučeniny nebo vehikula. Okamžitě po podání sloučeniny se každé kryse podá pomocí žaludeční sondy 51Cr-EDTA (5 pCi/krysa). Krysy se umístí individuálně do metaboliekých klecí a podle libosti se jim podává potrava a voda. Po dobu 24 hodin se shromažďuje moč. Dvacetčtyři hodin po' podání 51Cr-EDTA se krysy usmrtí. Pro zjištění účinku množství sloučeniny na propustnost střev se měří vyloučené slCr^-EDTA v moči u krys léčených sloučeninou v porovnání s množstvím 51Cr-EDTA vyloučeným v moči krys léčených vehikulem. Relativní propustnost se určí vypočtením aktivity v každém vzorku moči j ako . procentuální hodnota podané dávky po korekci na pozadí při ozařování.
Pro ilustraci podle předkládaného vynálezu sloučeniny z příkladů 6, 9, 18 a 24 nevykazují žádný nebo pouze minimální účinek na propustnost střev při dávce 30 mg/kg p.o.
Analgetická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se určí za použití známého testu Randall-Selitto.
Pomocí Randall-Selittova testu tlaku na končetinu se měří analgetická aktivita na zanícenou tkáň za srovnání prahu tlaku na zanícenou končetinu krysy po orálním denním podávání testovaného léku s prahem tlaku na zanícenou končetinu po denním podávání kukuřičného škrobu jako vehikula.
Skupiny o 10 samcích Wistarových krys o hmotnosti 40 až- 50 g se před testem přes noc nekrmí. Hyperalgesie se vyvolá injekcí 0,1 ml 20% suspenze Brewerových kvasinek jehlou číslo 26 do subplanární oblasti pravé zadní končetiny. Levá končetina se neínjektuje a použije se jako kontrolní končetina pro určení ··»··· ·* ·· ·· ·· • · · ···· ««·· ···· ·· · ···· • · · · · ·*···· • · · · · *···
....... ...... *· *· hyperalgesie. Vehikulum (3% suspenze obohaceného škrobu) při 10 ml/kg, referenční sloučenina (diclof.e.nac se použije při každém testu ve stejné dávce, jako testovaná sloučenina) a testovaná sloučenina v různých dávkách suspendované ve vehikulu, se při 10 ml/kg orálně podávají 2 hodiny po injektování kvasinek. Práh odtažení tlapky se hodnotí pomocí přístroje Basile Analgesy-meter 1 hodinu po orálním podání testované sloučeniny. Nociceptivní práh se definuje jako sila v gramech, při které, krysa odtáhne tlapku nebo vydává zvuky. Vydání zvuku nebo odtažení tlapky se zaznamená jako odezva.
Údaje se. analyzují srovnáním středního prahu boles.ti zanícené, a nezanícené končetiny u skupiny léčené kukuřičným vehikulem s touto hodnotou u jednotlivých léčených krys. Jednotlivé krysy v léčených skupinách a pozitivní kontrolní skupina (diclofenac) se považují za „reaktory, pokud jsou jednotlivé prahy bolesti u každé končetiny vyšší než střední práh bolesti u kontrolní skupiny podle dvou směrodatných odchylek průměru. Střední práh bolesti zanícené končetiny u kontrolní skupiny se porovná s jednotlivými prahy bolesti zanícené končetiny u skupiny léčené testovanou sloučeninou. Střední práh tlaku nezanícené končetiny u kontrolní skupiny se porovná s jednotlivými prahy tlaku u nezanícené končetiny u skupiny léčené testovanou sloučeninou. Výsledky jsou vyjádřeny jako počet reaktorů v každé testované skupině (n=10) pro zanícené a nezanícené tlapky. Procentuální hodnoty se vypočtou vydělením počtu reaktorů celkovým počtem krys použitým pro sloučeninu.
Pro ilustraci podle předkládaného vynálezu sloučeniny z příkladů 6, 9, 18 a 24 všechny zvyšují práh bolesti u zanícené končetiny při orálním podávání 10 mg/kg. Tyto sloučeniny selektivně zvyšují práh bolesti u zanícené končetiny, a současně nezvyšují práh bolesti u nezanícené končetiny, což se určí pomocí periferního mechanismu.
>· 9999
9 • 999
99
99
I 9 9
9 9 » 9 9
9· 999« » 9 9 4
9 99
Antiarthritický účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu se může určit pomocí známého chronického adjuvančního arthritického testu u krys. Oftalmický účinek se může demonstrovat, za použití způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit například následujícím způsobem:
(a) kondenzací sloučeniny obecného vzorce II nebo Ha
kde R má význam definovaný výše; Ra je nižší alkylová skupina, s výhodou isopropylová skupina; a R6 a R7 je nižší alkylová skupina; nebo R6 a R7 společně s atomem dusíku představují piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu nebo morfolinoskupinu;
se sloučeninou vzorce III
(lil) kde Ri, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný výše, v přítomnosti mědi a jodidu měďného za získání sloučeniny vzorce IV nebo IVa
4 4 44 4 4 4 4 4 44 44
(IVa) a hydrolýzou sloučeniny vzorce IV· nebo IVa na vzorce I; nebo sloučeninu (b) pro sloučeninuny, kde R je ethylová skupina, kondenzací sloučeniny obecného vzorce V
kde Ri až R7 mají význam definovaný podle vynálezu, s reaktivním funkčním 'derivátem kyseliny octové, jako je acetylchlorid, pomocí Friedel-Craftsovy acylace, za získání sloučeniny vzorce VI :
kde Ri až R7 mají význam definovaný podle vynálezu, která se potom hydrogenolyzuje a potom hydrolýzuje za získání sloučeniny obecného vzorce I,. kde R je ethylová skupina; nebp ·· »*·· ♦· ·· '··» ·· • · · ···.· · · · · « ··· · · · · · · · • · · · · ······ • · · ·· · · · · ···· ·«« ·· ·»·· ·· ·· (’c) hydrolýzou laktamu vzorce VII
kde R a Rx až R5 mají význam definovaný podle vynálezu, pomocí silné báze; a při výše uvedených způsobech, pokud je to vhodné, se rušivé, reaktivní skupiny přechodně chrání a potom se izolují za vzniku sloučeniny podle předkládaného vynálezu; a, pokud je to vhodné, vzniklé sloučeniny se převedou na jiné sloučeniny podle předkládaného vynálezu; a/nebo, pokud je to vhodné, se volné karboxylové kyseliny podle předkládaného vynálezu převedou na jejich farmaceuticky přijatelné estery; a/nebo, pokud je to vhodné, vzniklé volné kyseliny se převedou, na soli nebo vzniklé soli na volné kyseliny nebo na jiné soli.
Výchozí sloučeniny a meziprodukty, které se převedou na sloučeniny podle předkládaného vynálezu způsobem popsaným podle vynálezu, přítomné funkční skupiny, jako aminoskupiny, hydroxylové skupiny a karboxylové skupiny, se popřípadě chrání obvyklými chránícími skupinami, které jsou v syntetické organické chemii běžné. Chráněné hydroxylové skupiny, aminoskupiny a karboxylové skupiny jsou takové skupiny, které se mohou převést za mírných podmínek na volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny a karboxylové skupiny, aniž by došlo k jiným nežádoucím postranním reakcím. Například hydroxylové skupina se s výhodou chrání benzylovou skupinou nebo substituovanými benzylovými skupinami.
• · ··· · ··· ········ ···* ·· · · ·· · • · · · · ······ • · · · · · · · · ···· ··· ·· ···· ·* ··
Příprava sloučenin obecného vzorce IV podle' způsobu (a) se provádí'za podmínek modifikované Ullmannovy reakce pro přípravu diarylaminů, například v přítomnosti práškové mědi a jodidu mědhého a uhličitanu draselného, v inertním vysokovroucím roz-. pouštědle, jako je nitrobenzen, toluen,, xylen nebo N-methylpyrrolidon, při zvýšené teplotě, například v rozmezí 100 až 200’ °C, s výhodou při teplotě varu, podle obecného postupu popsaného v F. Nohara, Chem. Abstr. 94, 15402x (1951) a Moser a kol., J. Med. Chem. 33, 2358 (1990).
Meziprodukty vzorce IV, kde . Rx nebo R5 jsou methylová skupina nebo ethylová skupina se .mohou připravit z meziproduktu vzorce IV, kde Ri nebo R5 jsou atom. bromu, reakcí s tetramethylcínem nebo tetraethylcínem za podmínek Heckovy reakce, v přítomnosti soli palladia (jako je Pd(OAc)2 nebo PdCl2) , triarylfosfinu (jako- je tri (o-tolyl) fosfin) a báze (jako je triethylamin, octan sodný) v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
Hydrolýza získaných ortho-anilinfenylacetamidů vzorce IV se provádí ve vodném alkalickém hydroxidu, například 6N hydroxidu sodném v přítomnosti alkoholu (například ethanolu, propanolu, butanolu), za .zvýšené teploty, jako je teplota varu reakční směsi.
Hydrolýza esterů IVa se provádí podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například za bazických podmínek, jako je popsáno výše pro sloučeninu vzorce IV nebo alternativně za kyselých 1 podmínek, například za použití methansulfonové kyseliny.
Výchozí látky obecného vzorce II nebo Ha jsou známé nebo se mohou připravit za použití postupů, které jsou' odborníkům v této oblasti známé, například jak popsal F. Nohara v japonské patentové přihlášce číslo 78/96,434 (1978).
·· ·· ·· • · · · · · · · ·· · • · ·· · · · ····
Například 5-methyl nebo 5-ethylanthranilová kyselina se převede na orthodiazoniový derivát pomocí reakce s jodidem alkalického kovu v kyselině (například sulfonové kyselině) za získání 5-alkyl-2-jodbenzoové kyseliny. Redukce na odpovídající benzylalkohol (například diboranem), převedení alkoholu nejprve na bromid a potom na nitril, hydrolýza nitrilu na kyselinu octovou a převedení na N,N-dialkylamid podle známých postupů poskytne výchozí sloučeninu obecného vzorce II.
Alternativně se výchozí sloučenina obecného vzorce II, kde R je ethylová skupina, může připravit pomocí Friedel-Craftsovy acetylace například acetylchlorídem v přítomnosti chloridu hlinitého, redukce získaného ketonu například pomocí katalytické hydrogenolýzy, následného hydrolytického štěpení vzniklého 5-ethyloxindolu na 5-ethyl-2-aminofenyloctovou kyselinu. Diazotace v přítomnosti například jodidu draselného poskytne 5-ethyl-2-jodfenyloctovou kyselinu, která se převede na amid obecného vzorce II. Estery obecného vzorce Ila se připraví z odpovídájicích kyselin pomocí esterifikačních metod, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Aniliny obecného vzorce III jsou buď známé nebo se připraví podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé, nebo které jsou ilustrovány podle předkládaného vynálezu.
Příprava 5-ethylsubstituovaných sloučenin podle způsobu (b) se provádí za podmínek Friedel-Craftsovy acylace například v přítomnosti chloridu hlinitého v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, potom se provede hydrogenolýza, například za použití palladia na aktivním uhlí, s výhodou v kyselině octové jako rozpouštědle, při teplotě místnosti a při tlaku asi 304 kPa.
Výchozí sloučenina obecného vzorce V se obvykle připraví tak, jak je popsáno ve způsobu (a), ale vyjde se z amidu vzorce II, kde R je atom vodíku, jak je popsáno například v J. Med. Chem.
33, 2358 (1990).
φφ φφ φφ φφ φ φ φ . φ φφ φ φ · · · φφφφ φ φ φ φ · · · φ φφφ φ φ φφ φφ φ φ φ ΦΦΦ φφφ φ φφφφ ΦΦΦ φφ φφφφ φφ φφ
Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu podle způsobu (c) se může provést za podmínek, které jsou odborníkům v této oblasti známé pro hydrolytické štěpení laktamu, s výhodou silnými vodnými bázemi, jako je vodný roztok hydroxidu sodného, popřípadě v přítomnosti organického rozpouštědla mísitelného s vodou, jako je methanol, při zvýšené teplotě v rozmezí 5.0 až 100 °C, jak je obecně popsáno v US patentu 3,558,690.
Oxindolová výchozí aminu vzorce VIII látka se připraví pomocí N-acylace diaryl-
Rs (vin) kde R a Ri až R5 mají význam definovaný výše, halogenacetylchloridem, s výhodou chloracetylchloridem, s výhodou při zvýšené teplotě, například okolo 100 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce IX -
kde R a.Ri až R5 mají význam definovaný výše. Cyklizace. sloučeniny vzorce IX se provádí za podmínek Friedel-Craftsovy alkylační reakce v inertním rozpouštědle, jako je díchlorbenzen, v přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, například chloridu hlinitého a ethylaluminiumdichloridu, za zvýšené teploty, například 120 až 175 °C.
• 4 4444 44 4 4 · 44
44 4 44 4,.4 44 4
444 4 4 4 4 44 4
4 44 4 4 44 44 4'
4444 4 4 44
0 4444444 «4 4444 44 44
Díarylaminy obecného vzorce VIII se mohou připravit pomocí Ullmannovy kondenzace tak, jak je, popsáno výše a pomocí dalších známých způsobů, například Buchwaldovy kondenzační reakce.
Například díarylaminy obecného vzorce VIII, kde Ri, R2, R4 a R5 jsou atom fluoru a R3 je atom vodíku, se, mohou připravit pomocí reakce odpovídajícího anilinu (4-ethyl- nebo 4-methylanilinu) s pentaf.luorbenzenem v přítomnosti silné báze, jako je amid lithný nebo n-butyllithium, jak je obecně popsáno v J. of Fluorine Chemistry 5, 323 (1975) .
Estery karboxylových kyselin vzorce I se připraví pomocí kondenzace karboxylové kyseliny, ve formě soli v přítomnosti báze, s halogenidem (například bromidem nebo chloridem) odpovídajícím esterifikujícímu alkoholu (jako je benzylchloracetát) podle postupu, který je odborníkům v této oblasti známý, například v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid a pokud je to vhodné, pomocí další modifikace získaného, produktu.
Například pokud, je produktem esterifikace samotný ester, může se převést na karboxylovou kyselinu, například pomocí hydrogenolýzy vzniklého benzylesteru. Také pokud je esterifikačním produktem samotný halogenid, může se. například převést na nitrooxyderivát pomocí reakce například s dusičnanem stříbrným .
Například sloučeniny obecného vzorce Ia se s výhodou připraví pomocí kondenzace soli karboxylové kyseliny vzorce I výše se sloučeninou vzorce ·
X-CH2COORa kde X je odstupující skupina a Ra je skupina chránící karboxylovou skupinu, za získání sloučeniny vzorce I ve formě, kdy • · je karboxylová skupina chráněná, a potom se odstraní chránící skupina Ra. , ·'·
9 999 9999
999999 99 9999 99 99
Esterifikace se může provést za podmínek, které jsou pro esterifikaci známé, například v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě v rozmezí mezi teplotou .místnosti a 100 °C, s výhodou při teplotě 40 až 60 °C.
Solí kyseliny vzorce la je s výhodou sůl alkalického kovu, například sodná sůl, která se může připravit, in šitu. ·
Odstupující skupina X je s výhodou atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu nebo nižší alkylsulfonylová skupina, například methansulfonyloxyskupina.
Skupina chránící karboxylovou skupinu Ra je s výhodou benzylová skupina.
Získané benzylestery se mohou převést na volné kyseliny vzorce la s výhodou pomocí hydrogenolýzy vodíkem v přítomnosti například palladia na uhlí jako katalyzátoru v kyselině octové při atmosférickém tlaku nebo za pdmínek' Parrovy hydrogenace při teplotě okolo teploty místnosti až 50 °G.
Předkládaný vynález zahrnuje nové výchozí látky a způsoby jejich přípravy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou získat buď ve volné formě nebo, pokud jsou přítomny skupiny tvořící soli, ve formě solí.
Kyselé sloučeniny podle- předkládaného vynálezu se mohou převést na soli kovů reakcí s farmaceuticky přijatelnými bázemi, například vodnými roztoky hydroxidů alkalických kovů, s výhodou v přítomnosti etherického nebo alkoholového rozpouštědla, jako je nižší alkanol. Vznikající soli se mohou převést na volné sloučeniny reakcí s kyselinami. Tyto nebo jiné soli se ·· ···· ft · · • ··· mohou také použít pro čištěni získaných sloučenin. Amoniové soli se získají pomocí reakce s příslušnými aminy, -například diethylaminem a podobně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahující bazické skupiny se mohou převést na kyselé adiční soli, zejména farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli se připraví například s anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo hydrohalogenkyseliny nebo s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou alkankarboxylové kyseliny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou například .nesubstituované nebo substituované atomem halogenu, například kyselina octová, jako jsou nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina štavelová, jantarová, maleinová nebo fumarová, jako jsou hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina glykolová,'kyselina' mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyselina citrónová, jako jsou aminokyseliny, například kyselina asparagová nebo kyselina glutamová nebo s organickými sulfonovými kyselinami, jako jsou alkylsulfonové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například •methansulfonová kyselina) nebo arylsulfonové kyseliny, které jsou nesubstituované nebo substituované (například atomem halogenu). Výhodné jsou soli vzniklé s hydrohalogenkyselinami, methansulfonovou kyselinou a maleinovou kyselinou.
Protože mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě jejich solí existuje úzký vztah, je třeba uvést, že pokud je, v této souvislosti zmíněna, sloučenina, je zahrnuta také její odpovídající sůl za předpokladu, že je to za příslušných okolností možné nebo vhodné.
Sloučeniny včetně jejich solí se mohou také získat ve formě hydrátů nebo mohou obsahovat rozpouštědla použitá pro krystalizací.
40·· ·· ·· 00 0· ' ♦ · · 0 0 0 0 4 0 0 0 • 0 00 0 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · · · · · · · ·
0000 000 «4 0000 00 44 23
Farmaceutickými prostředky podle předkládaného vynálezu se rozumí takové prostředky, které jsou vhodné pro enterální podávání, jako je orální nebo rektální podávání, transdermální podávání, místní podávání a parentální podávání savcům, včetně člověka, pro inhibici aktivity COX-2 a pro léčení onemocnění závislých na COX-2, a které obsahují účinné množství farmakologicky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Přesněji farmaceutické prostředky obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro inhibici, cyklooxygenázy-2, za předpokladu, že téměř neinhibuje· aktivitu cyklooxygenázy-1 a nemá vedlejší účinky, které by tímto byly způsobeny.
Farmakologicky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících účinné množství této sloučeniny společně s přísadami nebo nosiči vhodnými buď pro enterální nebo parenterální podávání. Výhodné jsou tablety a želatinové tobolky obsahující aktivní složku společně s a) ředidly, například' laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitolem, sorbitolem, celulózou a/nebo glycinem; b) mazadly, jako je oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová, její hořečnatá nebo vápenatá sůl a/nebo polyethylenglyko.l; pro tablety také společně s c) pojivý, například křemičitanem hlinitohořečnatým, škrobovou pastou, želatinou, tragakantem, methylcelulózou, sodnou solí karboxymethylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidonem; pokud je to vhodné s d) činidly usnadňujícími, rozpad, například škroby, agarem, kyselinou alginovou nebo její sodnou solí nebo šumivými směsemi; a/nebo e) absorbenty, barvivý, příchutěmi a sladidly. Injektovatelnými roztoky jsou s výhodou , vodné isotonické roztoky nebo suspenze a čípky se s výhodou připraví z emulzí nebo suspenzí mastných kyselin. Jmenované prostředky se mohou
sterilizovat a/nebo mohou obsahovat přísady, jako jsou konzervační látky, stabilizátory, zvlhčující látky nebo emulgující činidla, látky podporující rozpouštění, soli. pro regulování osmotického tlaku a/nebo pufry. Jmenované prostředky se připraví pomocí obvyklého míšeni, granulace nebo potahovacích metod a obsahují 0,1 až 75 %, s výhodou 1 až 50 %, aktivní složky.
Tablety mohou být buď ve formě potažené filmem, ve formě enterických potažených tablet a připraví se známými způsoby.
Prostředky vhodné pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a nosič. Mezi výhodné nosiče patří absorbovatelná farmakologicky přijatelná rozpouštědla, která napomáháji průchodu přes pokožku pacienta. Transdermální prostředky jsou například ve formě obvazu obsahujícího krycí vrstvu, -zásobník . obsahující sloučeninu popřípadě s nosičim, popřípadě bariéru kontrolující rychlost uvolňování sloučeniny na pokožku pacienta kontrolovanou a předem určenou rychlostí během delší doby a dále obsahující zařízení pro upevnění na pokožku.
Prostředky vhodné pro místní aplikaci, například pokožku a do oka, zahrnují vodné roztoky, suspenze, masti,' krémy, gely nebo rozstřikovací prostředky, například pro přípravu aerosolu nebo podobně. Tyto systémy pro místní aplikaci jsou zejména vhodné pro aplikaci na pokožku, například při léčení rakoviny kůže, například pro profylaktické použití v opalovacích krémech, roztocích pro rozstřikování a podobně. V této souvislosti je třeba poznamenat, že' sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například sloučeniny z příkladů 2 a 9. níže, jsou schopné absorbovat UV záření v rozmezí 290 až 320 nm, zatímco umožňují průchod opalujících paprsků při vyšších vlnových délkách. Jsou tedy zvláště vhodné pro místní použití, včetně kosmetických prostředků, které byly uvedeny výše a jsou odborníkům v této
999 9
9 9
999
9 9
9 9
9 9 .2 5
9999 99 99 oblasti známé. Tyto prostředky mohou obsahovat solubilizační látky, stabilizační látky, látky zvyšující tonus, pufry a konzervační látky. Prostředky vhodné pro místní aplikaci se mohou připraví například tak, jak . je popsáno v US patentu 4,784,808. Prostředky pro oční podávání se mohou připravit například tak, jak je popsáno v US patentu 4,829,088 . a 4,960,799.
Farmaceutické prostředky obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu definované výše pro inhibici COX-2, bud' samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly.
Vhodnými dalšími aktivními látkami pro použití v souvislosti s léčením neoplazie zahrnují například jakákoli antineoplastická činidla nebo radioprotektivní činidla, která jsou uvedená v mezinárodní patentové přihlášce WO 98/16227, strana 24, řádek 19.
Ve spojení s dalšími aktivními složkami se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávat bud' současně, před nebo po jiné aktivní látce bud' odděleně stejnou nebo různou cestou podávání nebo společně ve stejném farmaceutickém prostředku.
Dávka aktivní sloučeniny je závislá na druhu teplokrevného živočicha (savce), tělesné hmotnosti, věku a individuálním stavu a na způsobu podávání. Jedna dávka pro orální podávání savci o hmotnosti 50 až 70 kg může obsahovat 5 až 500 mg aktivní složky.
Předkládaný vynález se také týká způsobu použití sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich farmaceutických prostředků, u savců pro inhibici COX-2 a pro léčení stavů závislých na COX-2, například zánětů, bolesti, revmatoidní arthritidy, osteoarthritidy,
99999999 99 99 99
999 9 9 ♦ 9 9999
999 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 99 9
9 999 9 999
9999 999 99 9999 99 99
6 očních onemocnění, zejména zánětlivých onemocnění očí, zeleného očního zákalu a nemoci suchých očí.
Dále se předkládaný vynález týká použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro přípravu léků pro léčení COX-2 onemocnění a stavů.
Předkládaný vynález se zejména týká způsobu selektivní inhibice aktivity cyklooxygenázy-2 , u savců, aniž se inhibuje- aktivita cyklooxygenázy-1, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny inhibující cyklooxygenázu-2 podle předkládaného vynálezu savcům, kteří takovou léčbu potřebují.
Předkládaný vynález se tedy také týká způsobu léčení onemocněni závislých na cyklooxygenáze-2 u savců, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny inhibující aktivitu cyklooxygenázy-2 podle předkládaného vynálezu savcům v případě, že takovou léčbu potřebují.
Předkládaný vynález se zejména týká způsobu léčení onemocnění závislých na cyklooxygenšze-2 u savců, kdy téměř nedochází k nežádoucím vedlejším účinkům spojeným s inhibici aktivity cyklooxygenázy-1, -kdy tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro inhibici cyklooxygenázy-2 savcům v případě, že.takovou léčbu potřebují,kdy tato sloučenina téměř neinhibuje aktivitu cyklooxygenázy1.
Přesněji se předkládaný vynález týká způsobu léčení revmatoidní arthritidy, osteoarthrítidy, bolesti nebo zánětů u savců, aniž -by docházelo k nežádoucímu 'vzniku vředů v gastrointestinálním traktu, kdy tento způsob zahrnuje podávání příslušného účinného množství aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, savcům, kteří takovou léčbu potřebují.
Následující příklady jsou, určeny pro ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném ohledu neomezují jeho rozsah. Teploty jsou • 9
9
9999 • 9 · ·
99 uvedeny ve stupních Celsia. Pokud neni uvedeno, jinak, každé odpařování se provádí za sníženého tlaku, s výhodou mezi 2 až 13,3 kPa (20 až 133 mbar). Struktury konečných produktů, meziproduktů a výchozích látek jsou potvrzeny pomocí standardních analytických metod, například pomocí elementární analýzy a spektroskopických metod (například MS, IČ, NMR). Zkratky, které jsou použity, jsou odborníkům v této oblasti dobře známé.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (a) N,N-dimethyl- 5-methyl-2 -(21,41-dichlor-61-methylanilino)fenylacetamid (1,5 g, 4,3 mmol) se hydrolyzuje 6N hydroxidem sodným (70 ml) jako dvoufázový roztok obsahující n-butanol (40 ml) při teplotě varu pod zpětným chladičem 14 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije na led (100 ml) . Přidá se toluen (100 ml) a směs se převede do dělící nálevky. Vodná vrstva se okyselí na. pH 1 3N , kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem (100 ml) . Spojené organické fáze se suší nad. síranem hořečnatým a odpaří se ve vysokém vakuu (3,5 až 5 kPa) na rotační odparce, přičemž se . kontroluje, aby teplota nepřekročila 50 °C. Po krystalizaci ze směsi diethylether/hexan se získá,5methyl-2 -(21 ,41-dichlor-61-methylanilino)fenyloctová kyselina ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 137-141 °C.
Výchozí látka, N,N-dimethyl-5-methyl-2-(21,41-dichlor-5’-methylanilino) f enylacetamid se připraví následujícím způsobem:
5-Methyl-2-jodbenzoová kyselina (100 g, 0,38 mol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (350 ml) a ochladí se ledové lázni. Přikape se komplex boran-tetrahydrofuran (380 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu, 0,38 mol). Po dokončení přidávání se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 14 hodin. Směs, se ·· 0000 0· 00 00 0 00 0 0 0 0 0 00 0
0000 00 0 0000 * 00000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0000 000 00 0000 00 00 převede do velké erlenmeyerovy baňky, ochladí se. v ledové lázni a opatrně se rozloží vodou (250 ml) . Po odpaření tetrahydrofuranu na rotační odparce se získá bílá suspenze, ke které se přidá další voda (1 1) a potom se filtruje a suší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným za získání 2-jod-5methylbenzylalkoholu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 82-85 °C.
Benzylalkohol (99,8 g, 0,38 mol) se rozpustí ' v 48%, kyselině bromovodíkové (500 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny. Získaný benzylbromid se izoluje jako žlutá pevná látka pomocí nalití ochlazené směsi do velkého objemu (1,5 1) vody a potom filtrací. Benzylbromid (pozor, slzotvorná látka) se rozpustí v ethanolu (400 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Kyanid sodný (56 g, 1,14 mol) se rozpustí v minimálním množství (asi 100 ml) vody a potom se přidá k ethanolovému roztoku benzylbromidu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti. Ethanol se odstraní na rotační odparce a zbytek se rpomyje velkým množstvím (1 1) vody. Pomocí filtrace se izoluje získaný 21 -jod-51-methylfenylacetonitril ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 77-79 °C.
Nitril (94,5 g, 0,37 mol) se rozpustí v ethanolu (350 ml) a reaguje se s hydroxidem sodným (29,4 g, 0,74 mol), který je rozpuštěný ve vodě (200 ml). Reakční směs se zahřívá 14 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se ethanol odpaří na rotační odparce a přidává se 6N kyselina chlorovodíková do pH 1. Pevná 5-methyl-2-jodfenyloctová kyselina se filtruje a promyje se vodou (2 X 500 ml) . Po sušení ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným se pevná 5-methyl-2-jodfenyloctová kyselina (teplota tání 112-114 °C, 83 g, 0,30 mol) rozpustí v dichlormethanu (450 ml), který obsahuje několik kapek dimethylformamidu. Přidá se roztok thionylchloridu. (32 ml, 0,450 mol) a reakční směs se zahřívá
4444 »4 44 44 44 • 4 · 4 4 4 4 4444
4444 4 4 4 4 44 4
444 4 444 44 4
4 444 4444 * 44444 4 4 44 4444 44 44 přes noc k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem (500 ml·) a promyje se vodou (2 X 250 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a solankou (250 ml) . roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce za získání 5-methyl-2-jodfenylacetylchloridu . ve formě žlutavého oleje.
Dimethylamin (200 ml 2M roztoku v . tetrahydrofuranu) se přikape k roztoku 5-methyl - 2 - j odf enylacetylchloridu v diethyletheru (500 ml), který se ochladí v ledové'lázni. Po dokončení přidávání se přidá ethylacetát (350 ml) a roztok se promyje vodou (350 ml), solankou (250 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření na rotační odparce a trituraci směsí diethylether/hexan 1:1 se získá N,N-dimethyl-5-methyl-2-jodfenylacetamid ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 4749 °C.
N,N-Dimethyl-5-methyl-2-jodfenylacetamid (3,5 g, 11,5 mmol). a 2,4-dichlor-6-methylanilin (4,1 g, 23 mmol) se míchá v xylenu (100 ml) s práškovou mědí (0,18 g, 2,9 mmol), jodidem mšdhým (0,55 g, 2,9 mmol) a bezvodým uhličitanem draselným (1,6 g, 11,5 mmol). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 48 hodin. Při teplotě okolo 40 °C se hnědá suspenze filtruje přes křemelinu, která se potom .promyje toluenem (75 ml). Filtrát se odpaří na rotační odparce a čistí se pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (Rf 0,30 ve směsi 40 % ethylacetát/hexan) za získání N,N-dimethyl-5methyl-2-(21,4'-dichlor-6'-methylanilino)fenylacetamidu ve formě bělavé krystalické pevné látky o teplotě tání 119124 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny vzorce I, kde substituenty R jsou uvedeny v tabulce 1.
φφ φφφφ φφ φφ Φ· ·· φφφ φφφφ φφφφ • φφφ · φ φ · · · · c ΦΦΦ ♦ . Φ ·· Φ Φ · • · · φ φ · · · · φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφ
0
Tabulka 1
Příklad číslo R Ri Rz r3 FU RS t. t. ° c
' 2 ch3 F F H F F 153-156
3 ch3 Cl H H H Cl 168-170
41 ch3 Cl H H H Cl 318-320
52 ch3 Cl H H H Cl >300
6 ch3 Cl H H H F 158-159
7 ch3 Cl H ch3 H Cl 179-182
8 ch3 Cl H H H ch3 138-140
9 ch3 F H F H Cl 157-159
10 ch3 F 9 H Cl H Cl 178-180
11 ch3 Cl H F H ch3 154-156
12 ch3ch2 F H H H Cl 147-148
13 ch3ch2 Cl H H H ch3 125-126
14 ch3ch2 F F H H F 138-140
·· ·*·· e* ·· ·· ·· • · 4 · · · · · · · · • ··· · · · · $ · « • · · · · ·····» • · · · · « · » · ···· ··· ·· ···· ·· ··
..Příklad číslo R Ri r2 r3 R4 Rs t.t,°C
15 CH3CH2 F F c2h5o F F 131-132
16 ch3ch2 Cl H F H F 160-162
17 ch3ch2 Cl H Cl Η , F 169-171
18 ch3gh2 F F H F F 165-1693
19 ch3ch2 Cl H Cl H ch3 180-183
20 ch3ch2 F H Cl H ch3 153-156
21 ch3ch2 F H F H ch3 143-145
22 ch3ch2 Cl H F H ch3 151-154
23 gh3 Cl H OH H F 180-182
“-draselná sůl; 2-sodná sůl; 3-po rekrystalizaci z cyklohexanu.
- Ethyl-2-jod-N,N-dimethylfenylacetamid, což je výchozí látka pro příklady 12 až 17, se připraví následujícím způsobem:
Chlorid hlinitý (303 g, 2,27 mol) se umístí do tříhrdlé baňky opatřené teploměrem a přikapávací nálevkou. Za míchání se přikape dimethylformamid (50. ml) a teplota vzroste asi na 60 °C. Směs se ochladí na 45 °C a ve třech dílech se přidá oxindol (33 g, 0,25 mol). Po dalších 10 minutách se přidá acetylchlorid (36 ml, 0,5 mol). Směs se míchá dalších 30 minut při teplotě místnosti. Směs se nalije na led (3000 g) . Takto se získá pevná látka, která se odfiltruje, promyj-e nejprve vodou a potom studeným methanolem (1000 ml) a ptom se suší za získání 5-acetyloxindolu.
• · · 9 ·· 9 · · ·-. ·
9 9 9 ·· · * '9 · · • 9 9 9 9 · ·· 99 9 • 9 9 9 9 9999 β2 9999 999 99 9999 9 9 99
5-Acetyloxindol (54 g, 308 mmol), kyselina octová (400 ml) a palladium na uhlí (10%, 5 g) se smísí a směs se hydrogenuje vodíkem 14 hodin při tlaku 0,4 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje etherem za získání 5-ethyloxindolu.
5-Ethyloxindol (-54 g, -335. mmol) , ethanol (750 ml) , voda (150 ml) a hydroxid draselný (65 g, 1,62 mol) se smísí a zahříváj i se 3 dny k varu pod zpětným chladičem. Směs se nechá ochladit a potom se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a pH se upraví na 6,5. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se v sušárně přes noc za získání 5-ethyl-2-aminofenyloctové kyseliny.
Směs vody (405 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (48 ml) se míchá a ochladí se na 0 ?C. Při teplotě 0 až 2 °C se.
pomalu přidá 5-ethyl-2-aminofenyloctová kyselina. (53,7 g, 300 mmol) . Potom se během 30 minut při teplotě 0 až 2 °C přikape roztok dusitanu sodného (22,2 g, 322 mmol) v 60 ml vody. Po dalších 20 minutách se při teplotě pod 10 °C přikape roztok jodidu sodného (48 g, 290 mmol) v 18 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 130 ml vody. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se extrahuje, ethylacetátem a etherem (směs 1:1, 4 x 300 ml), organická vrstva se potom promyje nejprve' 30% vodným roztokem thiosiřičitanu sodného a potom roztokem hydroxidu, sodného (0,lM) a potom se okyselí na pH 6 a extrahuje se ethylacetátem. Tento roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje hexanem za získání 5-ethyl-2-jodfenyloctové kyseliny.
5-Ethyl-2-jodfenylová kyselina se rozpustí v dichlormethanu (400 ml) a přidá se dimethylformamid (1 ml). Potom se během 20
·······«·· ·· • 9 9 9 · 9 9 · ·· • 9 9
• ··· · · 9 9 9 9
• · 9 · * 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ·· 9
33 ···· .......
minut přikape thionylchlorid (21 ml, 300 mmol). Směs se
zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3,5 hodiny, potom se
reakční směs ochladí, ve směsi led voda (400 ml) a přidá se
dichlormethan (300 ml) . Vrstvy se oddělí, organická vrstva se
promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku za získání 5-ethyl-2-jodfenylacetylchloridu.
Chlorid kyseliny (46 g, 150 mmol) se rozpustí v etheru (500 ml) a míchá se při teplotě -35 °C. Při teplotě -35 °C se přikape dimethylamin (250 ml 2M roztoku v tetrahydrofuranu, 500 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 60 hodin. ' Přidá se voda a ethylacetát a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a spojené vodné vrstvy se promyjí etherem. Spojené organické vrstvy se nyní suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se hexan a získá se N,N-dimethyl-5-ethyl-2-jodfenylacetamid ve formě pevné látky.
N,N-dimethyl-5-ethyl-fenylacetamid,' což je výchozí látka pro příklady 18 a 19, se připraví následujícím způsobem:
N,N-Dimethyl-2-jodfenylacetamid (60 g, 0,208 mol),
21,3',51,6'-tetrafluoranilin (100 g; 0,606 mol), prášková měď (6,6 g, 0,104 mol), jodid mědný (19,8 g, 0,104 mol) a bezvodý uhličitan draselný (28,7 g, 0,208 mol) se společně míchají v 1000 ml xylenu. Reakční směs se zahřívá 48 hodin k varu pod zpětným chladičem. Při teplotě asi 40 °C se hnědá suspenze filtruje přes křemelinu, která se potom promyje toluenem (250 ml) . Filtrát se odpaří na rotační odparce a potom se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (Rf 0,25 ve, směsi 30 % ethylacetát/hexan) . Po krystalizací ze směsi pen• · · · · · ··· ··· ···· · • ··« ·· · · · · · c · · · β *····· '· · ♦ · .' · · · · · ···· ··· «· ··«· ·· ·· 34 tan/diethylether se získá N,N-dimethyl-2- (2 ' , 3 1,5 '6 '-tetrafluoranilin)fenylacetamid o teplotě tání 109-110 °C.
V atmosféře inertního plynu se acetylchlorid (29,1 ml, 0,385 mol) pomalu přidá k suspenzi chloridu hlinitého (51,2 g, 0,385 mol), který se míchá v 1,2-díchlorethanu (750 ml). Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se získá žlutý roztok. Roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se N,N-dimethyl-2-(2', 31 , 5', 6 ' tetrafluoranilin)fenylacetamid (40 g, 0,123 mol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, a potom se zahřívá 0,5 hodiny na 80 °C. Reakční směs se nalije na led a extrahuje se ethyíacetátem (2 x 750 ml). Organický extrakt se promyje vodou (750 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a solankou (500 ml) . Po odpaření na rotační odparce a trituraci diethyletherem se získá N, N-dimethyl-5-<ace tyl-2(2',3',51,6'-tetrafluoranilin)fenylacetamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 112-114 °C.
N,N-dimethyl-5-acetyl-2-(2',31,5',61-tetrafluoranilin)fenylacetamid (30 g, 0,802 mol) se rozpustí v kyselině octové (150 ml) a hydrogenuje se při 0,4 MPa.v přítomnosti 10% palladia na uhlí (1,5 g) jako katalyzátoru 8 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se nalije do vody (500 ml) a ethylacetátu (500 ml). Organická vrstva se promyje vodou (750 ml) , neutralizuje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného (500 ml) a promyje se solankou (500 ml) . Po odpaření na rotační odparce a trituraci hexanem se získá N,N-dimethyl5-ethyl-2-(21,31,5',6'-tetrafluoranilin)fenylacetamid o teplotě tání 105-106 °C.
N,N-Dimethyl-5-ethyl-2-(4'-chlor-2'-fluor-61-methylanilin)fenylacetamid, což je výchozí látka pro příklady 21 a 22, se připraví následjícím způsobem:
Pomocí Ullmannovy kondenzace N,N-dimethyl-5-ethyl-2-jod-fenyl.acetamídu s 2-brom-4-chlor-6-fluoranilinem podle postupu pop• · sáného v příkladu 1 se získá N,N-dimethyl-5-ethyl-2 -(2'-brom4'-chlor-61-fluoranilin)fenylacetamid.
» · 9
9999
N,N-Dimethyl-5-ethyl-2-(2'-brom-4'-chlor-6'-fluoranilin) fenylacetamid (2,5 g, 6,0 mmol) se smísí s dimethyl formami dem (10 ml), triethylaminem (10 ml), tri-o-tol-ylfosfinem (0,5 g, 1,6 mmol), tetramethylcínem (4 ml, 5,16 g, 28,9, mmol) a octanem palladnatým (0,25 g, 1,1 mmol) a směs se směs se zahřívá v uzavřené ampuli 3 dny na 95 °C. Ampule. s.e nechá ochladnout a opatrně se otevře. K reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a reakční směs se rozdělí. Organická fáze se promyje zředěným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml). Spojené vodné fáze se potom promyjí ethylacetátem a spojené organické fáze se potom suší nad síranem hořečnatým. Látka se absorbuje na malé množství silikagelu a čistí se pomocí velmi rychlé chromato-_ grafie (na silikagelu, ethylacetát:hexan, 1:4 až 1:1) za získání Ν,N-dimethyl- 5-ethyl-2 -(4'-chlor-2'- fluor-61-methylanilin)fenylacetamidu.
2-Chlor-4-pivaloyloxy-6-f luoranilin, což výchozí'· látka pro příklad 23, se.připraví následujícím způsobem:
Ke směsi 7,0 g (0,045 mol) 3-fluor-4-nitrofenolu a 6,7 g (0,067 mol) triethylaminu v 20 ml dichlormethanu ochlazené na 0 °C se přikape 6,5 g (0,054 mol) pivaloylchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a nasyceným roztoem solanky a potom- se suší nad síranme hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá 10,5 g surového 2-fluor-4-pivaloyloxy-nitrobenzenu, který se rozpustí v 200 ml absolutního ethanolu. K roztoku se přidá 0,9 g 5% palladia na uhlí,, a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,2 • φ.
φ φ φφφφ ·· φ φ ·· • ·Φ · ΦΦΦ · · · · • · φ φ ' φ · · · ·· · «ί φ ·· · ΦΦΦ ···
MPa 2 hodiny. Po odfiltrování katalyzátoru, a odstranění rozpouštědla se získá 2-fluor-4-pivaloyloxyanilin.
Směs 7,3 g (0,035 mol) 2-f luor-4-pivaloýloxyanilinu a 5,1 g (0,038 mol) N-chlorsukcinimidu v 50 ml fluorbenzenu se v dusíkové atomosféře zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se získá zbytek, který se čisti pomocí chromatografie na silikagelu (20% ethylacetát/hexan) za získání 2-chlor-4-pivaloyloxy-6-fluoranilinu.
Převedení 2-chlor-4-pivaloyloxy-6-fluoranilinu na 5-methyl-2(2 1 -ch’lor-4 ' -hydroxy-6 '-f luoranilin) fenyloctovou kyselinu se· provede podobným, způsobem, jako je popsáno v. příkladu 1, pivaloylová skupina se hydrolyzuje v posledním kroku spolu s dimethylamidem za získání cílového produktu. ...
Příklad 24
5-Ethyl-2-(21 ,31 , 5',6'-tetrafluoranilin)fenyloctová kyselina (1,0 g, 3,06 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se reaguje s IN roztokem hydroxidu sodného (3,06 ml, 3,06 mmol) 1 hodinu. Směs se odpaří na rotační, odparce a suší se odpařením nejprve s tetrahydrofuranem (2 x 10 0 ml) a potom s benzenem (2 x 100 ml). Získaná bělavá sodná, sůl 5-ethyl-2-(2',3',5',6'tetrafluoranilin) fenyloctové kyseliny se suší za vysokého vakua přes noc. Sodná sůl 5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilin)fenyloctové kyseliny (0,5 g, .1,43 mmol) a benzyl-2-bromacetát (272 μΐ, 1,72 mmol) se míchají při 50 °C v dimethylformamidu (50 ml) 14 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místností a extrahuje se mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml) . Organická vrstva se znovu promyje vodou (2 x 200 ml), solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se na ·» ···· • ♦ · • 9 ·· ♦ · ·« 99 ·9 99 «· · · * · *
9 9 9 · 9 ·
9 · 9 9 · 9 9 rotační odparce. Surový benzylester se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (10-15 % -ethylacetát/hexan) za získání benzyloxykarbonylmethylesteru 5-ethyl-2(21 , 3', 5', 61-tetrafluoranilino)fenyloctové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. Olej se rozpustí v kyselině octové (-20 ml) a hydrogenuje se při 0,4 MPa na 10% palladiu na uhlí (0,1. g) 1 hodinu. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se nalije do vody (200 ml) a ethylacetátu (200 ml) . Organická vrstva se promyje vodou (250 ml) a solankou (100 ml). Po odpaření na rotační odparce a trituraci směsí ether/hexan se získá ester, karboxymethyl-5-ethyl-2-(2' , 3',5',61tetrafluoranilin)fenylacetát, o teplotě tání 151-153 °C, vzorce la, kde
R je ethylová skupina, Rx = R2 = R4 = R5 = fluorid a R3 = H.
Podobně se připraví sloučeniny vzorce la, kde substituenty R jsou uvedeny v tabulce 2:
9 99 9 9 · · · * * • 9 9 9 · 9 9 999* < . 9 9 9 9 999*
9999999 *99999 ♦· * ·
Tabulka 2
Příklad číslo R R, ' r2 r3 R4 r5 t.t.°c
25 CH3CH2 Cl H Cl H ch3 123-125
26 ch3ch2 Cl H H H Cl 124-126
27 ch3ch2 F H F H Cl 142-144
28 ch3ch2 Cl H Cl H F 132-134
29 ch3ch2 Cl H H H F 106-108
30 ch3 F H Cl H Cl 148-150
• 31 ch3 Cl H H H Cl 125-126
32 ch3 Cl H H H F 96-98
33 ch3 F H F H Cl
Příklad 34
5-Ethyl-2- (21,31,5',61 -tetrafluoranilino)fenylocúová kyselina (1,0 g, 3,06 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se reaguje s IN roztokem hydroxidu sodného (3,06 ml, 3,06 mmol) 1 hodinu. Směs se odpaří na rotační odparce a zbytek se odpaří do sucha nejprve s tetrahydrofuranem (2 x 100 ml) a potom s benzenem ,(2 x 100 ml). Získaná bělavá sodná sůl 5-ethyl-2-(21,3',51,6'tetrafluoranilin)fenyloctóvé kyseliny se suší za vysokého vakua přes noc. Sodná sůl .5-ethyl-2-(2',31,51,6'-tetrafluoranilin) fenyloctové kyseliny (2,0 g, 6,2 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (70 ml) a reaguje se s l-brom-4-chlorbutanem (1,2 g, 6,9 mmol) při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se odpaří za vysokého vakua (3,5 až 5,0 kPa) na rotační odparce. Získaný olej se extrahuje mezi vodu (200 ml) a diethylether (200 ml). Organická vrstva se promyje solankou (100 ml), suší se nad síranem horečnatým a odpaří se na • · ··«» ·» ·· ·· · · • * · ·*···♦♦♦ • · ·« · · · · ·· « • . · · 9 ♦ · ♦ · · · · rotační odparce za získání chlórbutylesteru ve formě světle hnědého oleje. Chlorbutyl-ester se. rozpustí v cetonitrilu (100 ml) a reaguje s dusičnanem stříbrným (8,7 g, 50 mmol)- za varu pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční .' směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Zbytek se extrahuje mezi dichlormethan (200 ml) a vodu (2Ό0 ml) . Organická vrstva se. suší nad síranem hořečnatým, odpaří se a čistí se pomocí velmi rychlé chromatografie (5 % ethylacetát/hexan) za získání nitrooxybutyl-5-ethyl-2 -(2',3',5',6'tetrafluoranilin)fenylacetátu ve formě čirého oleje.
Příklad 35
Sodná sůl 5-ethyl-2-(2 ' , 3 ' , 5.' , 6 '-tetrafluoranilin) fenylacetátu (7,3 g, 20,9 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml) a reaguje se s benzyl-2-methyl-2-brompropionátem (6,2 g, 24,2 mmol) 96 hodin při 50 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se za vysokého vakua (3,5-5 kPa) na rotační odparce. Získaný olej se extrahuje mezi vodu (200 ml) a diethylether (200 ml). Organická vrstva se promyje solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce za získání světle hnědého oleje. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagělu (0-10 % ethylacetát/hexan) se získá ester ve formě světle červeného oleje. Ester (1,5 g, 3,0 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (150 ml) a hydrogenuje se při tlaku vodíku 0,4 MPa na 10% palladiu na uhlí (0,3 g) jako katalyzátoru 1 hodinu. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu (500 ml). Po odpaření na rotační odparce a trituraci hexanem se získá 1-karboxy-l-methylethyl5-ethyl-2 -(2',3',5',6'-tetrafluoranilin)fenylacetát ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 104-1.08 °C.
Příklad 36
Isopropyl-5-methyl-2 -(2'-fluor-6'-trifluormethylanilín)fenylacetát (2,9 g, 8,4 mmol) se rozpustí v methansulf onové kyše• 9 99 ·· ·· ' 9 9 9 9 9 9 9 «9 *
9999 9 » · 9 99 9
9999 99999 · line (25 ml) a míchá se při teplotě místnosti 8 hodin. Reakční směs se pomalu přidá k 200 ml ledu v kádince. Když led roztaje, roztok se míchá za vzniku bílé pevné látky, která se izoluje filtrací. Pevná látka se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za el.uce směsí 35 % ethylacetátu v hexanu za získání 5-methyl-2-(21-fluor-6'trifluormethylanilino)fenyloctové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 155-156 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
2-Jod-5-methylfenyloctová kyselina (20,0 g, 72 mmol) a katalytické množství 98% kyseliny sírové (0,2 ml) se rozpustí v isopropylalkoholu (200 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem 48 hodin.> Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a získaný olej se extrahuje mezi ethylacetát (500 ml) · a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce. Získaný olej se destiluje za použití zařízení kugelrohr (destilace na krátké dráze') za získání čirého, bezbarvého oleje, který tuhne stáním při teplotě místnosti za získání isopropyl-2-jod-5-methylfenylacetátu o teplotě tání 48-50 °C.
Isopropyl-2-jod-5-methylfenylacetát (10,0 g, 31 mmol), 2-amino-3-fluorbenzotrifluorid (20,0 g, 111 mmol), prášková měď (1,1 g, 16 mmol), jodid měďný (3,1 g, 16 mmol) a uhličitan draselný (4,3 g, 31 mmol) se míchají v xylenu (200 ml). Reakční směs se zahřívá 48 hodin k varu pod zpětným chladičem. Při teplotě asi 40 °C se hnědá suspenze filtruje přes křemelinu, která se potom promyje toluenem (100 ml). Filtrát se odpaří na rotační odparce a potom se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi 3-4 % ethylacetátu v hexanu jako eluentu. Produkt, isopropyl-5-methyl-2 -(21 - fluor-6'-trifluormethylanilin)fenylacetát, se.izoluje ve formě žlutého oleje.
0 0 0 0 » * · 0 0 0 0 0· «09 0 00 0 » 00 0
0000 00 0 0 00 * • 000 0 0 « 0 00 0
0000 «009
0 0000 00 0000 '00 00
Příklad 37
Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 36 se připraví 5-methyl-2-(2',4'-dichlor-6'-trifluormethylanilino)fenyloctová kyselina o teplotě tání 157-158 °C.
Příklad 38
N- (2,3,5,6-tetrafluórfenyl)-5-ethyloxindol (72,67 g, 0,235 mol) se suspenduje ve vodě obsahující malé množství methanolu (10% objemově; 253 ml), a přidá se roztok hydroxidu sodného (50 % hmotnostních; 16,1 ml) . Směs se míchá při teplotě- 8085 °C 2 až 4 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se částečně odpaří za sníženého tlaku (3,3 až 4 kPa) ., Po odstranění 50 ml rozpouštědla se směs zředí vodou (150 ml) a t-butylmethyletherem (250 ml) . Ochlazená směs se okyselí na pH 6,5-7,0 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (12, IN; 19,5 ml),, přičemž se udržuje při teplotě 0 až 5 °C. Vodná vrstva se vylije a organická vrstva se promyje vodou (250 ml). Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku (2,7 až 13,3 kPa) a rozpouštědlo se vymění za·toluen. Po odstranění těkavějších složek se objem upraví na 400 až 450 ml. Tato směs se ohřeje na 70 °C, vyčeří se, odpaří se na polovinu objemu a ochladí se na 0 °C. Při této teplotě se míchá 2 hodiny, izoluje se produkt a promyje .se směsí toluen/heptan (10:90; 100 ml) . Získaná pevná látka se suší za sníženého tlaku při 50 až 60 °C 4 až 8 hodin za získání ,5-ethyl-2-(21,3',5',6'-tetrafluoranilin)fenyloctové kyseliny z příkladu 18.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
4-Ethylanilin (242,36 g; 2,00 mol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (900 ml) . V dusíkové atmosféře, za chlazení a udržování při teplotě nižší'než 15 °C se přidá n-BuLí (2,5 M v hexanu, 800 ml; 2,00 mol). Po 1 hodině míchání při 10 °C se za chlazení směsi na 10 až 20 °C přidá čistý pentafluorbenzen
0001 0 0 0
0 00
0004 (168,06 g; 1,00 mol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, potom 'se pomalu- za energického míchání a chlazení na teplotu nižší než 35 °C přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (6N, 500 ml). Rozložená reakční směs se míchá,při teplotě místnosti 0,5 až 18 hodin. Spodní vodná vrstva se oddělí a horní organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku (4 až 2Ό kPa) na jednu čtvrtinu objemu. Koncentrát se zředí heptanem (3 00 ml) a extrahuje se vodou (3 00 ml) . Oddělená horní organická vrstva se míchá se silikagelem o zrnitosti 230-400 (50 g) a filtruje se. Filtrační, koláč se promyje heptanem (4 x 50 ml) . Filtrát a promývací roztoky se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (2,7 až 4 kPa) za získání pevného surového produktu. Tato látka se rekrystalizuje z horkého heptanu (200 ml) a odfiltruje se při 0 °C. Tato pevná látka se promyje. studeným heptanem (100 ml) a suší se za sníženého tlaku při 40 °C za získání čistéhoN-(2',3',5',6ltetrafluorfenyl)-4-ethylanilinu.
Derivát difenylaminu (230,0 g; 0,854 mol; 1,0 ekv.) se reaguje s chloracetylchloridem (192,96 g; 1,709 mol; 2,0 ekv.) při teplotě 100-115 °C 2 hodiny (silné uvolňování chlorovodíku se kontroluje mírou zahřívání). Směs se ochladí na teplotu místnosti, potom se odpaří za sníženého tlaku (1,3 až 1,6 kPa) na 80 až 90 % původního objemu. Přidá se 1,2-dichlorbenzen (80 ml) a zředěná směs se odpařuje za sníženého tlaku (1,3 až 1,6 kPa) dokud se podle analýzy pomocí plynové chromatografie neodstraní chloracetýlchlorid (oddestilováno 30 až 40 ml) za získání surového N-(21,3',5',61-tetrafluorfenyl)-N-chloracetyl-4-ethylanilinu v roztoku.
Bezvodý chlorid hlinitý (170,84 g; 1,281 mol; 1,5 ekv.) se v dusíkové atmosféře a při 0 °C suspenduje v 1,2-dichlorbenzenu (480 ml,).. Za energického míchání a udržování teploty pod 60 °C se pomalu přidá roztok surového produktu z předchozího kroku (teoreticky obsahuje 295,34. g; 0,854 mol; 1,0
444» 44 44 44 '44 »4 4 44 4 4 44 4
444 · 4 4 4 · 4 4
ekv.) . Přidá se roztok EtAlCl2 (1,8M v toluenu; 733 ml; 1,319 mol; 1,7 ekv.) a energicky míchaná směs se zahřeje, asi na 160 °C, a při atmosférickém tlaku se oddestiluje toluen (135160 °C) . Po zastavení destilace (asi 690 ml) se reakční směs udržuje při teplotě 155-165 °C 3,5-5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, potom se za silného míchání a v dusíkové atmosféře nalije na drcený led (2,5 kg) . Reakční nádoba se promyje 1,2-dichlorbenzenem (50 ml). Studená rozložená suspenze produktu se filtruje a filtrační koláč se promyje postupně směsí 1Ď % 1,2-dichlorbenzen/heptan (100 ml) a heptanem (100 ml) . Produkt se suší za sní ženého tlaku 12 až 16 hodin za získání N-(21,31,5',61 -tetrafluorfenyl)-5-ethyloxindolu.

Claims (6)

  1. PAT E NTOVÉ NÁROKY·
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    ^CHjCOOH U H Ri. || /R5 (1)7 II 4 Λ
    kde
    R je methylová skupina nebo ethylová skupina;
    Rx je atom chloru nebo atom fluoru;
    R2 je atom vodíku nebo atom fluoru;
    R3 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo hydroxylová skupina;
    R4 je atom vodíku nebo atom fluoru; a
    R5 je atom chloru, atom fluoru, trifluormethylová skupina nebo methylová skupina;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; a její farmaceuticky přijatelný ester, který je předlékem.
  2. 2. Sloučenina obecného'vzorce Ia kde R, Rx, R2, R3, její farmaceuticky podle nároku
    1;
    R4 a R5 jsou definovány přijatelné soli.
    * 9 • 9 9
    9 9 · ♦ 9 ·
    9 9 9
  3. 3. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, kde R je methylová skupina nebo ethylová skupina; Rx je atom chloru nebo atom fluoru; R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina nebo hydroxylová skupina; R4 je atom vodíku; a R5 je atom chloru, atom fluoru nebo methylová skupina; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; nebo její farmaceuticky přijatelný ester, který je předlékem.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
  5. 5 -methyl - 2 - (2 1 , 4 ' -di chlor - 6 1 -methylanilino) fenyl octová kyše-, lina;
    5-methyl-2-(21 ,31,51,61 -tetrafluoranilin)fenyloctová kyselina;.
    5-methyl-2-(21,61-dichloranilín)fenyloctová kyselina; draselná sůl 5-methyl-2-(21,6'-dichloranilin)fenyloctové kyseliny;
    sodná sůl 5-methyí-2-(2',6'-dichloranilin)fenyloctové kyseliny;· ,
    5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilin)fenyloctová kyselina; 5-methyl-2-(2',6'-dichlor-4'-methylanilin)fenyloctová kyselina ;
    5-methyl-2-(2'-chlor-6'-methylanilin)fenyloctová kyselina; 5-methyl-2-(2',4'-difluor-6'-chloranilin)fenyloctová kyselina;
    5-methyl-2-(2'-fluor-4' , 6 '-dichloranilin)fenyloctová kyselina;
    5-methyl-2-(2'-chlor-4'-fluor-6'-methylanilin)fenyloctová kyselina;
    5-ethyl-2-(2'-fluor-6'-chloranilin)fenyloctová kyselina; 5-ethyl-2-(2'-chlor-6'-methylanilin)fenyloctová kyselina; 5-ethyl-2-(21,3',6'-trifluoranilin)fenyloctová kyselina;
    5-ethyl-2- (2 1 , 3 '5 ' , 6 ' - tetraf luor-4 ' - ethoxyanil in) fenyloctová kyselina;
    ·· ·» φ · · Φ • φ φ · φ φ φ Φ φ · φ Φ ·· ·· kyseli• φ·· φ φ · φ φφφφ * φ φ φ · φ φ
    46 ····'··· ” ···’
    5-ethyl-2-(2'-chlor-4',6'-difluroanilin)fenyloctová na ;
    5-ethyl-2-(2',4'-dichlor-6'-fluoranilin)fenyloctová na;
    5-ethyl-2-(2',3', 5',6tetrafluoranilin)fenyloctová na ;
    5-.ethyl-2- (2 ' , 4 ' -dichlor-6 ' -methylanilin) fenyloctová na ;
    5-ethyl-2- (2 1 -fluor-4 ' -c.hlor-6 ' -methylanilin) fenyloctová kyselina;
    5-ethyl- 2 -(21, 41-difluor-61-methylanilin)fenyloctová kyselina ;
    5-ethyl-2-(2'-chlor-41-fluor-61-methylanilin)fenyloctová kyselina;
    5-methyl-2 - (2 '-chlor-41-hydroxy-6'-fluoranilin)fenyloctová ' kyselina;
    karboxymethyl-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilin)fenylacetát;
    karboxymethyl-5-ethyl-2-(2'-chlor-6'-methylanilin)fenylacetát ;
    karboxymethyl-5-ethyl-2-(2 ' , 6 1-dichloranilin)fenylacetát; karboxymethyl-5-ethyl-2-(21,4'-difluor-61-chloránilín)fenylacetát ;
    karboxymethyl-5-ethyl-2-(21,4'-dichlor-6'-fluoranilin)fenylacetát ; .
    karboxymethyl-5-ethyl-2-(2'-chlor-61 -fluoranilin)fenylacetát ;
    karboxymethyl-5-methyl-2-(2'-fluor-4',61-dichloranilin)fenylacetát;
    karboxymethyl-5-methyl-2-(2',6'-dichloranilin)fenylacetát; karboxymethyl-5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilin)fenylacetát ;
    kařboxymethyl-5-methyl-2-(21,4'-difluor-6'-chloranilin)fenylacetát;
    kyselikyselikyseli0.0 ·
    0 0 0 0
    0 0
    0 0
    0 0 0
    0 0 0
    0 0 ·
    0 0 0 nítrooxybutyl- 5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilin)fenylacetát;
    l-karboxy-l-methylethyl-5-ethyl-2-(2 ' , 3 ',51,6'-tetrafluoranilin)fenylacetát
    5-methyl-2 -(2'- fluor-6'-trifluormethylanilin)fenyloctová kyselina;
    5-methyl-2-(2',4'-dichlor-6'trifluormethylanilin)fenyloctová kyselina, nebo
    5-ethyl-2 - (2 1 , 3 ' , 5 ' , 6tetrafluoranilin)fenyloctová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelné soli; nebo její farmaceuticky přijatelné estery,, které jsou předlékem.
    Farmaceutický prostředek vyznačující s e -tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro inhibici cyklooxygenázy-2 v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.
    Způsob léčení onemocnění závislých na cyklooxygenáze-2 u savců, vyznačující se tím, že zahrnuj e podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro inhibici cyklooxygenázy-2 savcům, pokud takovou léčbu potřebují.
    Způsob selektivní inhibice aktivity cyklooxygenázy-2 u savců téměř bez inhibice aktivity cyklooxygenázy-1, v y z n a č.u j í c £ se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 ‘ nebo 2 savcům, kteří takovou léčbu potřebují.
    Způsob léčení revmatoidní arthritidy, osteoarthritidy, bolesti, zánětu, zánětlivých onemocnění očí,, zeleného očního zákalu nebo nemoci nedostačně zvlhčených očí u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání odpovídajícího účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 savcům, kteří takovou léčbu potřebují.
    • 9 99*9 99 99 ·* ··
  6. 9 9 9 9 * · ♦ 9 9 9 9
    Jí·· · · · · Jí ί
    9 99·· ······
    9 9 9· · ···· ·«·· ··· ·· ···· ·· ··
    9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I v y z n a č u jící se tím, že zahrnuje:
    (a) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce II nebo Ha kde R má význam definovaný podle nároku 1; Ra je nižší alkylová skupina; a R6 a R? je nižší alkylová skupina; nebo Rg a R7 společně s atomem dusíku představují piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu nebo morfolinoskupinu;
    se sloučeninou vzorce III (lil) kde Rlz R2, R3z R4 a R5 mají význam definovaný podle nároku 1, v přítomnosti mědi a jodidu mědhého za získáni sloučeniny vzorce IV nebo IVa «3
    FL (IV), (IVa)
    99 9999 » 9 9
    9 99«
    9 ' 9
    99 ·
    9 9 9 • 9 9
    I 9 9 9 9 9 9 •9 9999 99 99 a hydrolýzu sloučeniny vzorce IV nebo IVa na ·sloučeninu vzorce I; nebo (b) pro sloučeniny, kde R je ethylová skupina, kondenzaci sloučeniny obecného vzorce V (V) kde Ri až R7 mají význam definovaný podle vynálezu, s reaktivním funkčním derivátem kyseliny octové, jako je acetylchlorid, pomocí Friedel-Craftsovy acylace, za získání sloučeniny vzorce VI (VI) kde Ri až R7 mají význam definovaný podle vynálezu, která se potom .hydrogenolyzuje a potom hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R je ethylová skupina; nebo , '
    Ic) hydrolýzu laktamu vzorce VII kde R a Rx až . R5 mají význam definovaný podle vynálezu, pomocí.silné báze; a při výše uvedených způsobech, pokud je to vhodné, přechodné chránění všech rušivých reaktivních skupin a potom jejich izolaci za získání, sloučeniny podle vynálezu; a, pokud je to vhodné, převedení jakékoli získané sloučeniny na jinou· sloučeninu podle předkládaného vynálezu; a/nebo, pokud je to vhodné, převedení volné karboxylové kyseliny podle vynálezu na její farmaceuticky přijatelný esterový derivát; a/nebo, pokud je to vhodné, převedení získané volné kyseliny na sůl nebo získané soli na volnou.kyselinu nebo na jinou sůl.
CZ20000714A 1997-08-28 1998-08-26 5-Alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ298522B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6983797P 1997-08-28 1997-08-28
US5780397P 1997-08-28 1997-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000714A3 true CZ2000714A3 (cs) 2000-06-14
CZ298522B6 CZ298522B6 (cs) 2007-10-24

Family

ID=26736901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000714A CZ298522B6 (cs) 1997-08-28 1998-08-26 5-Alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (34)

Country Link
US (5) US6291523B1 (cs)
EP (1) EP1007505B1 (cs)
JP (1) JP3704470B2 (cs)
KR (1) KR100637296B1 (cs)
CN (1) CN1140500C (cs)
AR (1) AR015157A1 (cs)
AT (1) ATE237580T1 (cs)
AU (1) AU743371B2 (cs)
BR (1) BR9812010B1 (cs)
CA (1) CA2298033C (cs)
CO (1) CO4960662A1 (cs)
CY (1) CY2007020I2 (cs)
CZ (1) CZ298522B6 (cs)
DE (4) DE122007000035I1 (cs)
DK (1) DK1007505T3 (cs)
ES (1) ES2197508T3 (cs)
FR (1) FR09C0011I2 (cs)
HU (1) HU225774B1 (cs)
ID (1) ID23953A (cs)
IL (2) IL134498A0 (cs)
LU (2) LU91346I2 (cs)
MY (1) MY127881A (cs)
NL (1) NL300379I2 (cs)
NO (2) NO326196B1 (cs)
NZ (1) NZ502669A (cs)
PE (1) PE108099A1 (cs)
PL (1) PL194480B1 (cs)
PT (1) PT1007505E (cs)
RU (1) RU2186762C2 (cs)
SI (1) SI1007505T1 (cs)
SK (1) SK283773B6 (cs)
TR (1) TR200000447T2 (cs)
TW (1) TWI250142B (cs)
WO (1) WO1999011605A1 (cs)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
ATE284691T1 (de) * 1998-11-02 2005-01-15 Merck & Co Inc Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
GB9922830D0 (en) * 1999-09-27 1999-11-24 Novartis Ag Processes
ATE283048T1 (de) 1999-12-08 2004-12-15 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt
PE20020351A1 (es) * 2000-09-11 2002-06-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico como inhibidor de la ciclooxigenasa-2
WO2002040018A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Alcon, Inc. Treatment of glaucoma and ocular hypertension
US20050264906A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Haratsch Erich F Method and apparatus for reduced-state Viterbi detection in a read channel of a magnetic recording system
US7656959B2 (en) 2001-04-13 2010-02-02 Agere Systems Inc. Pipelined decision-feedback unit in a reduced-state viterbi detector with local feedback
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030114527A1 (en) * 2001-08-31 2003-06-19 Karnachi Anees Abdulquadar Pharmaceutical composition
CA2459879A1 (en) 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US7504231B2 (en) * 2001-09-13 2009-03-17 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of alleviating chronic pain via peripheral inhibition of neurotransmitter synthesis
US7288246B2 (en) * 2001-09-13 2007-10-30 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of alleviating chronic pain via peripheral glutaminase regulation
GB0124459D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Novartis Ag Organic compounds
CA2464309C (en) * 2001-10-25 2012-01-03 Novartis Ag Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
DK1443967T3 (da) * 2001-11-06 2007-04-16 Novartis Ag Kombination af cyclooxygenase-2-inhibitor/histondeacetylaseinhibitor
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
GB0201520D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Pharmaceutical uses
US20030171437A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-11 Jurij Holinej Pharmaceutical composition
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
CA2487414A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
WO2004009056A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Novartis Ag Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
WO2004028448A2 (en) * 2002-09-13 2004-04-08 Miller Kenneth E Method of alleviating pain via inhibition of neurotransmitter synthesis
GB0224198D0 (en) * 2002-10-17 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
US7632866B2 (en) 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
AR042206A1 (es) * 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
CA2506809A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Giles Victor Campion Combinations of valsartan with cox-2 inhibitors
US7157577B2 (en) 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
TWI327913B (en) * 2003-03-12 2010-08-01 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
US7220422B2 (en) 2003-05-20 2007-05-22 Allergan, Inc. Methods and compositions for treating eye disorders
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
WO2005037193A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
CN1897929A (zh) * 2003-10-08 2007-01-17 诺瓦提斯公司 包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯胺基)苯乙酸的药物组合物
WO2005046615A2 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compositions for treatment of central nervous system mediated disorders
CN101921347B (zh) 2004-01-07 2014-07-30 生化学工业株式会社 透明质酸衍生物及含有其的药剂
EP1729729B1 (en) * 2004-03-23 2014-04-23 Novartis AG Pharmaceutical compositions
TW200603792A (en) * 2004-04-23 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US7487432B2 (en) * 2004-05-25 2009-02-03 Agere Systems Inc. Method and apparatus for multiple step Viterbi detection with local feedback
US7653154B2 (en) * 2004-05-25 2010-01-26 Agere Systems Inc. Method and apparatus for precomputation and pipelined selection of intersymbol interference estimates in a reduced-state Viterbi detector
US7380199B2 (en) * 2004-05-25 2008-05-27 Agere Systems Inc. Method and apparatus for precomputation and pipelined selection of branch metrics in a reduced-state Viterbi detector
GB0415320D0 (en) * 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0416508D0 (en) * 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE102004044827A1 (de) * 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag Jod-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
EP1817282B1 (en) 2004-11-23 2011-07-20 AstraZeneca AB Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
AR052429A1 (es) 2004-12-23 2007-03-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de arilpiridina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para l a eleboracion de un medicamento y procedimiento para prepararlo
BRPI0607801A2 (pt) * 2005-02-22 2009-06-13 Merial Ltd método para tratar seletivamente distúrbio mediado pela cox-2 através da administração de gama-tocoferol
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
DOP2006000195A (es) 2005-09-07 2017-08-15 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
AR061623A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de acido fenilacetico
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CN101868443A (zh) 2007-09-20 2010-10-20 特拉维夫大学拉莫特有限公司 N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途
US20090082452A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lumiracoxib
US8067445B2 (en) 2008-02-01 2011-11-29 Panmira Pharmaceuticals, Llc N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8242145B2 (en) 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP2011513242A (ja) 2008-02-25 2011-04-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニスト
WO2009145989A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
CN102076661B (zh) 2008-07-03 2014-04-09 潘米拉制药公司 前列腺素d2受体的拮抗剂
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
US8227451B2 (en) * 2008-11-12 2012-07-24 Auspex Pharmaceuticals Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
SG178109A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Panmira Pharmaceuticals Llc Ophthalmic pharmaceutical compositions of dp2 receptor antagonists
SG178252A1 (en) 2009-08-05 2012-03-29 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
AU2011203649A1 (en) 2010-01-06 2012-06-14 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
RU2439053C1 (ru) * 2010-08-03 2012-01-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" Диариламины и способ их получения
US8892989B1 (en) * 2010-08-26 2014-11-18 Clearslide, Inc. Method for searching companies and people
US20120090486A1 (en) 2010-10-18 2012-04-19 Celin Savariar-Hauck Lithographic printing plate precursors and methods of use
US8900798B2 (en) 2010-10-18 2014-12-02 Eastman Kodak Company On-press developable lithographic printing plate precursors
US20120141941A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Mathias Jarek Developing lithographic printing plate precursors in simple manner
US20120141942A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Domenico Balbinot Method of preparing lithographic printing plates
US20120141935A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Bernd Strehmel Developer and its use to prepare lithographic printing plates
ES2541416T3 (es) 2011-01-19 2015-07-20 Convergence Pharmaceuticals Limited Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2
US20120199028A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Mathias Jarek Preparing lithographic printing plates
WO2013037705A2 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Fovea Pharmaceuticals Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application
US8632941B2 (en) 2011-09-22 2014-01-21 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursors with IR dyes
US9029063B2 (en) 2011-09-22 2015-05-12 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursors
CN102311355B (zh) * 2011-09-26 2014-02-05 扬州天和药业有限公司 罗本考昔的一种制备方法
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
US8679726B2 (en) 2012-05-29 2014-03-25 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursors
US9063423B2 (en) 2013-02-28 2015-06-23 Eastman Kodak Company Lithographic printing plate precursors and use
US9201302B2 (en) 2013-10-03 2015-12-01 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursor
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
EP3509604A4 (en) 2016-09-07 2020-08-26 Trustees of Tufts College POLYTHERAPIES USING IMMUNO-DASH INHIBITORS AND PGE2 ANTAGONISTS
KR20220031748A (ko) 2017-03-14 2022-03-11 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트
EP3597199A4 (en) 2017-03-14 2021-01-20 Seikagaku Corporation JOINT DISEASE TREATMENT COMPOSITION AND KIT WITH IT
KR102069205B1 (ko) 2017-08-09 2020-01-22 연성정밀화학(주) 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체
CN109694330B (zh) * 2017-10-24 2023-10-20 乳源瑶族自治县东阳光生物科技有限公司 一种酸的制备方法
EA202190330A1 (ru) 2018-07-27 2021-06-04 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Способ получения полиморфной формы робенакоксиба
CN109503399B (zh) * 2018-12-29 2021-12-24 江苏天和制药有限公司 一种罗本考昔的制备方法
CN110437090A (zh) * 2019-07-31 2019-11-12 江苏天和制药有限公司 一种罗本考昔三聚体及其制备方法
CN111807978B (zh) * 2020-07-29 2023-03-14 武汉川泰科技有限公司 一种罗贝考昔的制备方法
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
WO2023181053A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Alivira Animal Health Limited An improved process for purification of robenacoxib
CN120004366B (zh) * 2025-04-18 2025-07-25 浙江九安检测科技有限公司 一种二噁英前处理过程中有机试剂的回收方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895063A (en) 1965-04-08 1975-07-15 Ciba Geigy Corp Substituted Anilino Benzyl Alcohols
US3558690A (en) 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
GB1166861A (en) 1966-01-15 1969-10-15 Aspro Nicholas Ltd New Diphenylamine Derivatives and Compositions containing them
US3652762A (en) 1970-04-14 1972-03-28 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions and methods employing substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and esters
US4173577A (en) 1970-09-09 1979-11-06 Ciba-Geigy Corporation Phenylacetohydroxamic acids
ES520813A0 (es) 1983-03-21 1984-05-16 Prodes Sa Procedimiento para la obtencion del ester del acido 2-(2,6-diclorofenil)amino bencenoacetico con acido glicolico.
DE3445011A1 (de) 1983-12-13 1985-06-13 Ciba-Geigy Ag, Basel Neues anilinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
US5708024A (en) 1994-06-29 1998-01-13 Novartis Corporation Salts of 2- (2,6-dichlorophenyl)amine!phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations
JPH0977664A (ja) 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados

Also Published As

Publication number Publication date
NL300379I1 (nl) 2009-05-06
EP1007505B1 (en) 2003-04-16
FR09C0011I2 (cs) 2011-04-01
NO2009007I1 (no) 2009-04-06
US6310099B1 (en) 2001-10-30
KR100637296B1 (ko) 2006-10-23
DE69813570T2 (de) 2004-02-12
PE108099A1 (es) 1999-11-18
RU2186762C2 (ru) 2002-08-10
US6291523B1 (en) 2001-09-18
CO4960662A1 (es) 2000-09-25
NZ502669A (en) 2002-02-01
CZ298522B6 (cs) 2007-10-24
BR9812010B1 (pt) 2010-12-14
EP1007505A1 (en) 2000-06-14
MY127881A (en) 2006-12-29
CY2007020I1 (el) 2012-01-25
NO20000943L (no) 2000-02-25
ID23953A (id) 2000-06-08
ES2197508T3 (es) 2004-01-01
DE122007000035I1 (de) 2007-07-19
AR015157A1 (es) 2001-04-18
BR9812010A (pt) 2000-12-12
CN1140500C (zh) 2004-03-03
SI1007505T1 (en) 2003-10-31
US6727281B2 (en) 2004-04-27
CN1268112A (zh) 2000-09-27
HUP0002514A3 (en) 2002-11-28
TR200000447T2 (tr) 2000-07-21
US20020183391A1 (en) 2002-12-05
NO2009007I2 (no) 2010-06-07
PL338357A1 (en) 2000-10-23
DE69813570D1 (de) 2003-05-22
US6451858B2 (en) 2002-09-17
IL134498A (en) 2009-06-15
PT1007505E (pt) 2003-08-29
NO326196B1 (no) 2008-10-13
CY2007020I2 (el) 2012-01-25
HK1031374A1 (en) 2001-06-15
DE122007000035I2 (de) 2010-07-01
CA2298033C (en) 2007-10-02
NO20000943D0 (no) 2000-02-25
LU91346I2 (fr) 2007-09-11
PL194480B1 (pl) 2007-06-29
US20020013369A1 (en) 2002-01-31
KR20010023344A (ko) 2001-03-26
US20040122254A1 (en) 2004-06-24
ATE237580T1 (de) 2003-05-15
WO1999011605A1 (en) 1999-03-11
WO1999011605A8 (en) 2000-03-02
TWI250142B (en) 2006-03-01
LU91540I2 (fr) 2009-05-11
CA2298033A1 (en) 1999-03-11
AU743371B2 (en) 2002-01-24
HU225774B1 (en) 2007-08-28
DK1007505T3 (da) 2003-07-21
SK2472000A3 (en) 2000-09-12
NL300379I2 (nl) 2010-02-01
AU9534098A (en) 1999-03-22
DE122009000013I1 (de) 2009-06-25
JP2001514244A (ja) 2001-09-11
IL134498A0 (en) 2001-04-30
FR09C0011I1 (cs) 2009-04-17
HUP0002514A2 (hu) 2000-12-28
JP3704470B2 (ja) 2005-10-12
US7115662B2 (en) 2006-10-03
SK283773B6 (sk) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2000714A3 (cs) 5-Alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US8586782B2 (en) Phenylacetic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180826

MK4A Patent expired

Effective date: 20230826