PL194480B1 - Niektóre kwasy 5-alkilo-2-aryloaminofenylooctowe oraz ich pochodne kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie oraz sposób otrzymywania - Google Patents

Niektóre kwasy 5-alkilo-2-aryloaminofenylooctowe oraz ich pochodne kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie oraz sposób otrzymywania

Info

Publication number
PL194480B1
PL194480B1 PL98338357A PL33835798A PL194480B1 PL 194480 B1 PL194480 B1 PL 194480B1 PL 98338357 A PL98338357 A PL 98338357A PL 33835798 A PL33835798 A PL 33835798A PL 194480 B1 PL194480 B1 PL 194480B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
methyl
fluoro
compound
phenylacetic acid
Prior art date
Application number
PL98338357A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338357A1 (en
Inventor
Roger Aki Fujimoto
Leslie Wighton Mcquire
Benjamin Biro Mugrage
Duzer John Henry Van
Daqiang Xu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26736901&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL194480(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL338357A1 publication Critical patent/PL338357A1/xx
Publication of PL194480B1 publication Critical patent/PL194480B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze I w którym R oznacza metyl lub etyl; R 1 oznacza chlor lub fluor; R 2 oznacza wodór lub fluor; R 3 oznacza wodór, fluor, chlor, metyl, etyl, metoksyl, etoksyl lub hydroksyl; R 4 oznacza wodór lub fluor; i R 5 oznacza chlor, fluor, trifluorometyl lub metyl; jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; lub jego farmaceutycznie dopuszczalny estrowy prolek, wybrany z grupy estrów C 1-7-alkilowych, estrów karboksy-C 1-7- -alkilowych oraz estrów nitroksy-C 1-7-alkilowych. 11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera skutecznie hamujaca cyklooksygenaze-2 ilosc zwiazku o wzorze I albo la okreslonego zastrz. 1 albo 2 w polaczeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem. 12. Zwiazek o wzorze I albo la okreslony w zastrz. 1 albo 2 do zastosowania jako lek do leczenia zaburzen zaleznych od cyklooksygenazy-2 u ssaków. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kwasy 5-alkilo-2-aryloaminofenylooctowe oraz ich pochodne niniejszym zdefiniowane, które są szczególnie czynnymi i selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2 (COX-2), sposoby ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne zawierające wymienione związki, oraz zastosowanie związków jako leków do leczenia zaburzeń zależnych od cyklooksygenazy-2 u ssaków.
Rozmaite podstawione kwasy 2-aryloaminofenylooctowe zostały ujawnione np. w J. Med. Chem., 33, 2358 (1990), opisach patentowych U.S. 3 558 690, 3 652 762, 4 173 577 i 4 548 952, DE 3445011 i zgłoszeniach pCt WO 97/09977 oraz WO 96/00716 jako niesteroidowe środki przeciwzapalne i inhibitory cyklooksygenazy. Odnośnie kwasów 5-alkilo-2-aryloaminofenylooctowych, jedynym znanym przykładem ujawnionym w literaturze jest kwas 5-metylo-2-(2,6-dimetyloanilino)fenylooctowy i jego sól sodowa (opis patentowy U.S. 3 558 690), dla których nie podano danych biologicznych.
Niesteroidowe środki przeciwzapalne blokują syntezę prostaglandyn poprzez inhibitowanie enzymu cyklooksygenazy. Cyklooksygenaza, jak obecnie wiadomo, obejmuje formą ogólnoustrojową (cyklooksygenaza-1, COX-1) i izoformę indukcyjną (cykloksygenaza-2, COX-2). COX-1 wydaje się być odpowiedzialna za ochronę pozytywnych działań prostaglandyn np. na drogi żołądkowo-jelitowe, nerki itp., podczas gdy izoforma indukcyjna COX-2 wydaje się odpowiedzialna za stany patologiczne związane z prostaglandynami, takie jak stany zapalne. Ograniczeniem dla stosowania klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAlD-y obejmujące diklofenak sodowy, który jest solą sodową kwasu 2,6-dichloroanilinofenylooctowego) jest toksyczność żołądkowo-jelitowa obecnie przypisywana inhibitowaniu izoformy COX-1 cykloksygenazy. Selektywne inhibitowanie indukcyjnego COX-2 in vivo, jak doniesiono, działa przeciwzapalnie i nie powoduje wrzodów (Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1994; 91: 3228-3232).
Niniejszy wynalazek dostarcza nowe 5-alkilopodstawione kwasy 2-arylofenylooctowe oraz pochodne, które niespodziewanie inhibitują COX-2 bez istotnego inhibitowania COX-1. Wynalazek zatem dostarcza nowe niesteroidowe środki przeciwzapalne, które są niespodziewanie pozbawione działań ubocznych zwykle towarzyszących klasycznym nie-steroidowym środkom przeciwzapalnym, takich jak uboczne działania żołądkowo-jelitowe i nerkowe.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze l
R3 w którym
R oznacza metyl lub etyl;
R1 oznacza chlor lub fluor;
R2 oznacza wodór lub fluor;
R3 oznacza wodór, fluor, chlor, metyl, etyl, metoksyl, etoksyl lub hydroksyl;
R4 oznacza wodór lub fluor; i
R5 oznacza chlor, fluor, trifluorometyl lub metyl;
ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków.
Szczególna praktyczna realizacja według wynalazku dotyczy związków o wzorze l, w którym R oznacza metyl lub etyl; R1 oznacza chlor lub fluor; R2 oznacza wodór; R3 oznacza wodór, fluor, chlor, metyl lub hydroksyl; R4 oznacza wodór; i R5 oznacza chlor, fluor lub metyl; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrów.
Korzystna praktyczna realizacja dotyczy związków o wzorze l, w którym R oznacza metyl lub etyl; R1 oznacza fluor; R2 oznacza wodór; R3 oznacza wodór, fluor lub hydroksyl; R4 oznacza wodór; i R5 oznacza chlor; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków.
PL 194 480 B1
Kolejna korzystna praktyczna realizacja według wynalazku dotyczy związków o wzorze l, w którym R oznacza etyl lub metyl; Ri oznacza fluor; R2 oznacza wodór lub fluor; R3 oznacza wodór, fluor, etoksyl lub hydroksyl; R4 oznacza wodór lub fluor; i R5 oznacza chlor, fluor lub metyl; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków.
Dalszymi korzystnymi są wymienione związki, w których R oznacza metyl lub etyl; Ri oznacza fluor; R2-R4 oznaczają wodór lub fluor; i R5 oznacza chlor lub fluor; ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; i ich farmaceutycznie dopuszczalne estrowe proleki.
Dalsza praktyczna realizacja według wynalazku dotyczy związków o wzorze l, w którym R oznacza metyl lub etyl; Ri oznacza fluor; R2 oznacza fluor; R3 oznacza wodór, etoksyl lub hydroksyl; R4 oznacza fluor; i R5 oznacza fluor, fluor lub metyl; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków.
Inna praktyczna realizacja według wynalazku dotyczy związków o wzorze l, w którym R oznacza metyl; Ri oznacza fluor; R2 oznacza wodór; R3 oznacza wodór lub fluor; R4 oznacza wodór; i R5 oznacza chlor; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków.
Szczególne praktyczne realizacje według wynalazku dotyczą związków o wzorze l:
(a) w którym R oznacza metyl; Ri oznacza fluor; R2 oznacza wodór; R3 oznacza wodór; R4 oznacza wodór; i R5 oznacza chlor; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków;
(b) w którym R oznacza metyl; Ri oznacza fluor; R2 oznacza wodór; R3 oznacza fluor; R4 oznacza wodór; i R5 oznacza chlor; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków;
(c) w którym R oznacza etyl; Ri oznacza fluor; R2 oznacza fluor; R3 oznacza wodór; R4 oznacza fluor; i R5 oznacza fluor; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków; i (d) w którym R oznacza etyl; Ri oznacza chlor; R2 oznacza wodór; R3 oznacza chlor; R4 oznacza wodór; i R5 oznacza metyl; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków.
Ogólne definicje niniejszym stosowane mają następujące znaczenia w obrębie zakresu niniejszego wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalne estrowe proleki są pochodnymi estrowymi, które są przekształcane poprzez solwolizę lub w warunkach fizjologicznych w wolne kwasy karboksylowe o wzorze I. Takimi estrami są np. niższe estry alkilowe (takie jak estry metylowe lub etylowe), niższe estry karboksyalkilowe, takie jak ester karboksymetylowy, niższe estry nitrooksyalkilowe (takie jak ester 4-nitrooksybutylowy) i podobne. Korzystnymi są związki o wzorze la
w którym R i Ri-R5 mają znaczenie zdefiniowane powyżej dla związków o wzorze I; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole reprezentują sole metali, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowa lub wapniowe, jak również sole amonowe i amoniowe, które są tworzone np. z amoniakiem i mono- lub dialkiloaminami, takie jak sole dietyloamoniowe, i z aminokwasami, takie jak sole argininy i histydyny.
Niższa grupa alkilowa zawiera do 7 atomów węgla, korzystnie i do 4 atomów węgla i stanowi na przykład metyl, etyl, propyl lub butyl, i może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona.
Związki według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne, lub mogą być metabolicznie przekształcone w związki, które są szczególnie użyteczne, jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy COX-2.
PL 194 480 B1
Są one zatem szczególnie użyteczne do leczenia zaburzeń cyklooksygenazo-zależnych u ssaków, obejmujących stany zapalne, gorączkę, ból, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, ból migrenowy, choroby neurodegeneratywne (takie jak stwardnienie rozsiane), chorobę Alzheimera, osteoporozę, astmę, toczeń i łuszczycę.
Związki według niniejszego wynalazku są ponadto użyteczne do leczenia nowotworu, szczególnie nowotworu, który wytwarza prostaglandyny lub ujawnia cyklooksygenazę, obejmującego zarówno łagodne jak i rakowate nowotwory, nowotwory w fazie wzrostu i polipy. Związki według obecnego wynalazku mogą być wykorzystywane do leczenia jakiegokolwiek nowotworu, jak na przykład przytoczonego w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/16227, opublikowanej 23 kwietnia 1998, w szczególności powstawania nowotworu pochodnego komórek nabłonka. Związki według niniejszego wynalazku są w szczególności użyteczne do leczenia raka wątroby, pęcherza, trzustki, jajnika, prostaty, szyjki macicy, płuc i piersi, a zwłaszcza raka dróg żołądkowo-jelitowych, na przykład raka okrężnicy oraz raka skóry, na przykład komórek łuskowych i podstawnych raka i czerniaka.
Termin „leczenie” używany niniejszym winien być rozumiany jako obejmujący zarówno sposób terapii leczniczej jak i profilaktycznej, np. w odniesieniu do leczenia powstawania nowotworu, terapii zapobiegającej początkom dowiedzionego klinicznie lub przedklinicznie nowotworu lub profilaktyki zapoczątkowania złośliwienia komórek lub w celu zahamowania lub inhibitowania przekształcenia komórek przedzłośliwych w złośliwe, jak również zapobiegania lub inhibitowania rozwoju nowotworu lub przerzutów. W tym kontekście, niniejszy wynalazek winien być rozumiany jako obejmujący zastosowanie związków według niniejszego wynalazku do inhibitowania lub zapobiegania rozwojowi raka skóry, np. komórek łuskowych i podstawnych raka wynikłych z ekspozycji na światło UV, np. w wyniku przewlekłej ekspozycji na światło słoneczne.
Związki według wynalazku są aktywne w powyższych wskazaniach, przy czym zasadniczo unika się niepożądanego owrzodzenia żołądkowo-jelitowego, które towarzyszy użyciu konwencjonalnych inhibitorów cyklooksygenazy.
Związki według wynalazku absorbują również UV i są użyteczne do blokowania absorbowania promieniowania UV; na przykład do leczenia i zapobiegania oparzeniom słonecznym, np. w produktach z filtrami przeciwsłonecznymi.
Związki według wynalazku mogą być również użyte w aplikacjach ocznych, które obejmują leczenie zaburzeń ocznych, w szczególności w zaburzeniach zapalnych oczu, w bólach oczu towarzyszących chirurgii ocznej, takiej jak PRK lub chirurgia zaćmy, w alergii ocznej, w fotofobii o rozmaitej etiologii, w podwyższonym ciśnieniu wewnątrzocznym (w jaskrze) poprzez inhibitowanie wytwarzania proteiny siatki włókien kolagenowych indukującej reakcją glukokortykoidową (TIGR), i w chorobie suchego oka.
Wyżej wymienione właściwości są demonstrowane w testach in vitro i in vivo, korzystnie na ssakach, np. szczurach, myszach, psach, małpach i ich wyizolowanych komórkach lub preparatach enzymatycznych. Wymienione związki mogą być zastosowane in vitro w postaci roztworów, np. roztworów wodnych i in vivo, korzystnie doustnie, miejscowo lub pozajelitowo, np. dożylnie. Dawkowanie in vitro może znajdować się w zakresie od około 10- do 10- stężenia molowego. Dawkowanie in vivo może znajdować się w zakresie, zależnie od drogi podawania, pomiędzy około 1 i 100 mg/kg.
Inhibitowanie cyklooksygenazy jest określane in vitro z użyciem oznaczenia komórkowego inhibitowania zarówno cyklooksygenazy-1 jak i cykloksygenazy-2.
Oznaczenie komórkowe do testowania inhibitorów cyklooksygenazy jest oparte na fakcie, że enzym cyklooksygenazy (syntaza prostaglandyny H) katalizuje etap określający szybkość reakcji syntezy prostaglandyny z kwasu arachidonowego. Dwa enzymy pośredniczą w tej reakcji: COX-1 jest ogólnoustrojową formą enzymu, podczas gdy COX-2 jest indukowany w reakcji na różne czynniki wzrostu i cytokiny. Opracowano linie komórkowe, które ujawniają jedną formę enzymu: linia ludzkich fibroblastów skóry, która może być indukowana za pomocą IL-1 do syntezowania COX-2, i linia komórek nabłonkowych 293 nerki, które są trwale transfekowane do ogólnoustrojowego ujawniania COX-1. Obie izoformy metabolizują kwas arachidonowy w trwałe metabolity prostaglandyhy E2. Kwas arachidonowy może być dodawany egzogennie w celu zwiększenia wydajności do poziomów, które mogą być łatwo zmierzone. Poziomy prostaglandyny E2 w środowisku pozakomórkowym są oznaczane testem radioimmunologicznym i są miarą aktywności enzymu. Względne aktywności każdej z izoform są porównywane w celu oszacowania selektywności związku.
PL 194 480 B1
Inhibitowanie in vitro cykloksygenazy-i (COX-i) i cykloksygenazy-2 (COX-2) jest określane za pomocą oznaczenia komórkowego w celu oszacowania aktywności in vitro inhibitowania COX-2, z użyciem testu radioimmunologicznego prostaglandyny E2. Używane komórki są pierwotnymi ludzkimi fibroblastami indukowanymi interleukiną-i do wytwarzania COX-2 oraz linią komórek nabłonkowych 293 ludzkiej nerki trwale transfekowanych do ogólnoustrojowego wytwarzania COX-i. Komórki rozłożono w studzienkach płytek, w których przeprowadzano oznaczenie. Fibroblasty stymulowano do syntezowania COX-2 poprzez traktowanie IL-2 przez noc; komórki 293 nie wymagają indukcji. Obie linie komórkowe wstępnie traktowano rozcieńczonymi związkami przez i5 minut w 37°C, następnie dodano 40 μΜ kwasu arachidonowego jako substratu egzogennego do wytwarzania PGE2, która jest oznaczana w supernatancie testem radioimmunologicznym. W celu określenia IC50 związki testowano w 5 stężeniach z czterema identycznymi próbkami (największe stężenie 30 μΜ); obliczono średnią inhibitowania PGE2 (w porównaniu z komórkami, których nie traktowano związkiem) dla każdego stężenia, wykonano wykres % inhibitowania względem logarytmu stężenia związku dla wszystkich eksperymentów i obliczono całościową wartość IC50 z użyciem 4-parametrowej metody logistycznej.
Typowe wartości IC50 dla związków o wzorze l w oznaczeniu inhibitowania COX-2 są niskie, około 0,005 μΜ, podczas gdy wartości IC50 w oznaczeniu inhibitowania COX-i są wyższe od 30 μΜ.
Dla zilustrowania wynalazku, związki z przykładów 6, 9 i i8 mają IC50, odpowiednio, około 0,i3, 0,25, 0,007 μΜ dla inhibitowania COX-2 przy braku znaczącego inhibitowania COX-i przy 30 μΜ.
Inhibitowanie wytwarzania prostaglandyny E2 wytwarzanej przez COX-2 może być określone in vivo w prowokowanym lipopolisacharydem (LPS) teście kieszeni powietrznej u szczura (patrz „Advances in Inflammation Research”, Raven Press, i986 i J. Med. Chem., 39, i846 (i996)).
Samice szczurów Lewis znieczulono i powietrzne kieszenie grzbietowe przygotowano poprzez podskórne wstrzyknięcie i0 ml powietrza przez dołączony do strzykawki 0,45 mikronowy filtr sterylizujący. Dwadzieścia cztery godziny po tym przygotowaniu do kieszeni powietrznych wstrzyknięto (8 μg/kieszeń) LPS zawieszony w sterylnej solance z buforem fosforanowym. Oceniane związki zawieszono we wzbogaconej skrobi kukurydzianej i podawano przez zgłębnik na jedną godzinę przed prowokacją LPS. Zawartość kieszeni zebrano w trzy godziny po prowokacji LPS i poziomy PGE2 obecnej w płynach kieszeni zmierzono enzymatycznym testem immunologicznym. Wartości ED50 inhibitowania tworzenia PGE2 obliczono z regresji liniowej metodą najmniejszych kwadratów. Dla zilustrowania wynalazku, związki z przykładów 6, 9, i8 i 24 mają ED50 w zakresie około 0,2 mg/kg p.o. do około 0,6 mg/kg p.o.
Inhibitowanie in vivo tromboksanu B2 (TXB2) wytwarzanego przez COX-i może być zmierzone ex vivo w surowicy szczurów po doustnym podaniu związku.
Pokrótce, szczury pościły przez noc, związek podano w zaróbce - wzbogaconej skrobi kukurydzianej przez zgłębnik, a w osiem godzin później zwierzęta uśmiercono drogą inhalacji dwutlenku węgla przez 30 minut. Pobrano krew poprzez punkcję serca do probówek bez środka przeciwkrzepliwego, pozostawiono do skrzepnięcia i oddzielono surowicę przez wirowanie. Surowicę przechowywano zamrożoną do dalszej analizy na tromboksan B2 testem radioimmunologicznym. W każdym eksperymencie użyto następujące grupy (5-6 szczurów w grupie): kontrolna z zaróbką oraz ze związkami testowanymi z różnymi dawkami lub różnymi punktami czasowymi. Dane tromboksanu B2 wyrażono jako procent poziomu zmierzonego dla grupy kontrolnej z zaróbką. Dla zilustrowania wynalazku, związki i(d), i(g), 3(a) i 6(a) wywołują mniejsze niż 50% inhibitowanie wytwarzania tromboksanu B2 w surowicy przy dawce doustnej, która jest 50-i50-krotnością wartości ED50 dla inhibitowania COX-2 in vivo.
Czynność przeciwzapalna została określona z użyciem oznaczenia indukowanego karageniną obrzęku łapy szczura.
Szczury Sprague-Dawley (200-225 g) pościły przez noc, a następnie dawkowano im doustnie związek zawieszony w roztworze wzbogaconej skrobi kukurydzianej. Po jednej godzinie wstrzyknięto im objętość 0,i ml i% karageniny w solance do obszaru podpodeszwowego lewej tylnej łapy, co wywołało reakcję zapalną. W trzy godziny po karageninie szczury uśmiercono, odcięto obie tylne łapy na linii włosów łapy i zważono na wadze elektronicznej. Stopień obrzęku łapy z zapaleniem określono poprzez odjęcie ciężaru łapy bez stanu zapalnego (prawej) od ciężaru łapy ze stanem zapalnym (lewej). Procent inhibitowania przez związek określono dla każdego zwierzęcia jako procent przyrostu ciężaru łapy w porównaniu z przeciętną próbą kontrolną. Wartości ED30 określono dla każdej dawkireakcji z użyciem krzywej dopasowanej do wzoru:
PL 194 480 B1
100/1 + (stężenie leku/ED5o)nachylenie.
Uśrednione wartości ED30 obliczono jako średnia wartości ED30 określone z niezależnych oznaczeń dawka-reakcja.
Oznaczenie tolerowalności żołądkowej użyto do ogólnego oszacowania owrzodzenia u szczurów, mierzonego cztery godziny po podaniu doustnym związku testowanego. Test przeprowadzono następująco.
Szczury pościły przez noc, związek podano w zaróbce - wzbogaconej skrobi kukurydzianej przez zgłębnik, a w cztery godziny później zwierzęta uśmiercono drogą inhalacji dwutlenku węgla. Usunięto żołądki, zliczono makroskopowe żołądkowe zmiany chorobowe i zmierzono, uzyskując całkowitą wielkość zmian dla szczura. Każdy eksperyment obejmował następujące grupy (5-6 szczurów w grupie): porównawczą z zaróbką, ze związkami testowanymi i z diklofenakiem jako związkiem wzorcowym.
Dane przeliczono jako średnią liczbę owrzodzeń w grupie, średnią wielkość owrzodzenia (mm) w grupie i wskaźnik owrzodzenia (Ul) Ul = średnia wielkość owrzodzeń w grupie x zapadalność owrzodzenia, gdzie zapadalność owrzodzenia jest ułamkiem zwierząt w grupie ze zmianami (100% zapadalności oznacza 1).
Dla zilustrowania wynalazku, związki z przykładów 6, 9, 18 i 24 są zasadniczo pozbawione jakiegokolwiek działania powodującego owrzodzenie przy 100 mg/kg p.o.
Tolerowalność jelitowa może być określona poprzez zmierzenie efektu przepuszczalności jelitowej. Brak zwiększonej przepuszczalności jest wskazaniem tolerowalności jelitowej.
Użyta metoda jest modyfikacją procedury Davies'a, et al., Pharm. Res., 1994, 11: 1652-1656, i opiera się na fakcie, że wydzielanie podanego doustnie 51Cr-EDTA, markera przepuszczalności jelita cienkiego, jest zwiększane przez NSAlD-y. Grupom szczurów (> 12/grupa) podano pojedynczą, doustną dawkę związku testowanego lub zaróbkę po intubowaniu żołądka. Natychmiast po dawce związku każdemu szczurowi podano 51Cr-EDTA (5 pCi/szczur) poprzez intubację żołądka. Szczury umieszczono w indywidualnych klatkach metabolicznych i podawano im pożywienie i wodę według potrzeb. Mocz zbierano przez okres 24 godzin. W dwadzieścia cztery godziny po podaniu 51Cr-EDTA szczury uśmiercono. W celu ilościowego określenia działania na przepuszczalność jelit, zmierzono 51Cr-EDTA wydzielony z moczem szczurów traktowanych związkiem i porównano ze zmierzonym 51Cr-EDTA wydzielonym z moczem szczurów traktowanych zaróbką. Względną przepuszczalność określono poprzez obliczenie aktywności obecnej w każdej próbce moczu jako procentu podanej dawki po skorygowaniu o promieniowanie tła.
Dla zilustrowania wynalazku, związki z przykładów 6, 9, 18 i 24 wykazują brak działania lub jedynie minimalne działanie na przepuszczalność jelitową w dawce 30 mg/kg p.o.
Czynność znieczulającą związków według wynalazku określono z użyciem dobrze znanego oznaczenia Randall-Selitto.
Oznaczenie ciśnienia łapy Randall-Selitto mierzy antynocycepcję (czynność znieczulającą) w zapalnej tkance poprzez porównanie ciśnienia progowego łap szczurów ze stanem zapalnym po doustnym podaniu związku testowanego z tym dla łap szczurów ze stanem zapalnym, którym podano doustnie zaróbkę - skrobię kukurydzianą.
Grupy, po 10 samców, szczurów Wistar ważących 40-50 g pościły przez noc przed testem. Przeczulicę bólową indukowano poprzez iniekcję 0,1 ml 20% zawiesiny drożdży piwnych z użyciem igły rozmiaru 26 do podpodeszwowego rejonu prawej tylnej łapy. Lewej łapy nie poddawano iniekcji i użyto jej jako łapy kontrolnej do określenia przeczulicy bólowej. Doustnie podawano w 2 godziny po iniekcji drożdży: zaróbkę (3% zawiesinę wzbogaconej skrobi kukurydzianej) - 10 ml/kg, związek wzorcowy (diklofenak podawano w każdym eksperymencie w tej samej dawce jak związki testowane) i związki testowane w różnych dawkach zawieszone w zaróbce, po 10 ml/kg. Próg dla wycofania łapy kwantyfikowano miernikiem Basile Analgesy po doustnym podaniu związków testowanych. Próg nocyceptywny jest definiowany jako siła w gramach, z którą szczur wycofuje swą stopę lub wydaje dźwięk. Zarówno, wydanie dźwięku lub wycofanie stopy jest rejestrowane jako reakcja.
Dane analizowano poprzez porównanie średniego bólu progowego w grupie traktowanej zaróbką skrobiową dla łap ze stanem zapalnym i bez stanu zapalnego z tymi dla szczurów indywidualnie traktowanych lekiem. Indywidualne szczury w grupach traktowanych lekiem i pozytywna grupa kontrolna (diklofenak) zostały nazwane reaktywnymi, jeśli indywidualny próg bólowy w każdej łapie przekraczał średni próg grupy kontrolnej o dwa standardowe odchylenia średniej. Średni próg bólowy łapy ze
PL 194 480 B1 stanem zapalnym w grupie kontrolnej porównano z indywidualnymi pirogami bólowymi łap ze stanem zapalnym w grupie z testowanym lekiem. Średni próg ciśnienia bez stanu zapalnego w grupie kontrolnej porównano z indywidualnymi progami ciśnienia bez stanu zapalnego w grupach ze związkami testowanymi. Wyniki wyrażono jako liczbę reaktywnych w każdej grupie testowej (n=10) dla łap ze stanem zapalnym i bez stanu zapalnego. Dane w procentach obliczono dzieląc liczbę reaktywnych przez całkowitą liczbą szczurów wykorzystanych dla związku.
Dla zilustrowania wynalazku, wszystkie związki z przykładów 6, 9, 18 i 24 zwiększają próg bólu w łapie ze stanem zapalnym przy podaniu doustnym 10 mg/kg. Związki te selektywnie zwiększają próg bólu w łapie ze stanem zapalnym, nie zwiększając progu w łapie bez stanu zapalnego, co wskazuje na mechanizm obwodowy.
Działanie znoszące arytmię serca związków według wynalazku może być określone dobrze znanym testem przewlekłego zapalenia stawów z adiuwantem u szczura. Działania oftalmiczne mogą być zademonstrowane z użyciem metod dobrze znanych w dziedzinie.
Związki o wzorze l mogą być otrzymane np.:
(a) poprzez sprzęganie związku o wzorze II lub IIa
w którym R ma znaczenie zdefiniowane jak powyżej; Ra oznacza niższy alkil, korzystnie izopropyl; i R6 oraz R7 oznaczają niższy alkil; lub R6 i R7 łącznie z atomem azotu oznaczają piperydyno, pirolidyno lub morfolino; ze związkiem o wzorze III
w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane jak powyżej, w obecności miedzi i jodku miedziawego w celu otrzymania związku o wzorze IV lub IVa
i hydrolizę uzyskanego związku o wzorze IV lub IVa do związku o wzorze l; lub
PL 194 480 B1 (b) dla związków, w których R oznacza etyl, poprzez kondensację związku o wzorze
R3 w którym R1-R7 ma znaczenie niniejszym zdefiniowane, z reaktywną pochodną funkcyjną kwasu octowego, taką jak chlorek acetylu, w reakcji acylowania Friedela-Craftsa w celu otrzymania związku o wzorze VI
w którym R1-R7 ma znaczenie niniejszym zdefiniowane, z którego z kolei po wodorowaniu, a następnie hydrolizie otrzymuje się związek l, w którym R oznacza etyl; lub (c) poprzez hydrolizę laktamu o wzorze VII
w którym R i R1-R5 mają znaczenia niniejszym zdefiniowane, wobec silnej zasady; i w powyższym sposobie, jeśli żądane, czasowo zabezpieczając jakiekolwiek przeszkadzające, reaktywne grupy, a następnie izolując uzyskany związek według wynalazku; i, jeśli żądane, przekształcając jakikolwiek uzyskany związek w inny związek według wynalazku; i/lub, jeśli żądane, przekształcając wolny kwas karboksylowy według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalną jego pochodną estrową; i/lub, jeśli żądane, przekształcając uzyskany wolny kwas w sól lub uzyskaną sól w wolny kwas lub w inną sól.
W związkach wyjściowych i półproduktach, które są przekształcane w związki według wynalazku w sposób niniejszym opisany, obecne grupy funkcyjne, takie jak grupy aminowe, hydroksylowe i karboksylowe, są ewentualnie zabezpieczane tradycyjnymi grupami zabezpieczającymi, które są typowe w preparatywnej chemii organicznej. Zabezpieczone grupy hydroksylowe, aminowe i karboksylowe są takimi, które mogą być przekształcone w łagodnych warunkach w wolne grupy aminowe,
PL 194 480 B1 hydroksylowe i karboksylowe, unikając zajścia innych niepożądanych reakcji ubocznych. Na przykład grupami zabezpieczającymi hydroksyl są korzystnie benzyl lub podstawione grupy benzylowe.
Otrzymywanie związków o wzorze IV zgodnie ze sposobem (a) jest przeprowadzane w warunkach modyfikowanej kondensacji Ullmanna dla otrzymywania diaryloamin, np. w obecności proszku miedzi i jodku miedzi (l) oraz węglanu potasowego, w obojętnym wysokowrzącym rozpuszczalniku, takim jak nitrobenzen, toluen, ksylen lub N-metylopirolidon, w podwyższonej temperaturze, np. w zakresie 100O-200OC, korzystnie w temperaturze wrzenia, zgodnie z ogólną metodologią ujawnioną przez F. Nohara, Chem. Abstr., 94, 15402x (1951) oraz Moser, et a/., J. Med. Chem., 33, 2358 (1990).
Półprodukty o wzorze IV, w którym R1 lub R5 oznacza metyl lub etyl, mogą być otrzymane z półproduktów o wzorze IV, w którym R1 lub R5 oznacza brom, w reakcji z tetrametylocyną lub tetraetylocyną w warunkach reakcji Hecka, to jest w obecności soli palladu (takiej jak Pd(OAc)2 lub PdCI2), triarylofosfiny (takiej jak tri(o-tolilo)fosfina) i zasady (takiej jak trietyloamina, octan sodowy) w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid.
Hydroliza uzyskanych orto-anilinofenyloacetamidów o wzorze IV jest przeprowadzana wodnym wodorotlenkiem alkalicznym, na przykład 6N NaOH, w obecności alkoholu (np. etanolu, propanolu, butanolu) w podwyższonej temperaturze, takiej jak temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Hydroliza estrów o wzorze IVa jest przeprowadzana zgodnie ze sposobami znanymi w dziedzinie, np. w warunkach zasadowych opisanych powyżej dla związków o wzorze IV lub alternatywnie w warunkach kwaśnych, np. z użyciem kwasu metanosulfonowego.
Materiały wyjściowe o wzorze II są ogólnie znane lub mogą być otrzymane z użyciem metodologii znanej w dziedzinie, np. ujawnionej przez F. Nohara w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 78/96 434 (1978).
Na przykład kwas 5-metylo lub 5-etyloantranilowy jest przekształcany w pochodne ortodiazoniowe, a następnie traktowany jodkiem metalu alkalicznego w kwasie (np. kwasie sulfonowym) w celu otrzymania kwasu 5-alkilo-2-jodobenzoesowego. Redukcja do odpowiadającego alkoholu benzylowego (np. diboranem), konwersja alkoholu najpierw do bromku, a następnie do nitrylu, hydroliza nitrylu do kwasu octowego i konwersja do N,N-dialkiloamidu zgodnie z metodologią znaną w dziedzinie dostarcza wyjściowy materiał o wzorze II.
Alternatywnie, materiały wyjściowe o wzorze lI, w którym R oznacza etyl, mogą być otrzymane poprzez Friedela-Craftsa acetylowanie oksindolu np. chlorkiem acetylu w obecności chlorku glinu, redukcję uzyskanego ketonu np. poprzez wodorowanie katalityczne, a następnie rozszczepienie hydrolityczne uzyskanego 5-etylooksindolu do kwasu 5-etylo-2-aminofenylooctowego. Diazowanie w obecności np. jodku potasowego dostarcza kwas 5-etylo-2-jodofenylooctowy, który jest przekształcany do amidu o wzorze II. Estry o wzorze Ila są otrzymywane z odpowiadających kwasów zgodnie ze sposobami estryfikacji znanymi w dziedzinie.
Aniliny o wzorze III są znane w dziedzinie lub są otrzymywane zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie lub jak niniejszym zilustrowano.
Otrzymywanie związków 5-etylopodstawionych zgodnie ze sposobem (b) jest przeprowadzane w warunkach acylowania Friedel-Craftsa, np. w obecności chlorku glinu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak 1,2-dichloroetan, a następnie przez wodorowanie, np. z użyciem katalizatora - palladu na węglu aktywowanym, korzystnie w kwasie octowym jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem około 3 atmosfer.
Materiały wyjściowe o wzorze V są otrzymywane na ogół tak jak opisano w sposobie (a), ale wychodząc z amidu o wzorze II, w którym R oznacza wodór, np. jak ujawniono w J. Med. Chem., 33, 2358 (1990).
Otrzymywanie innych związków według wynalazku zgodnie ze sposobem (c) może być przeprowadzone w warunkach znanych w dziedzinie dla hydrolitycznego rozszczepienia laktamów; korzystnie z wodnym roztworem silnej zasady, takim jak wodny wodorotlenek sodowy, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, takiego jak metanol, w podwyższonej temperaturze w zakresie około 50° do 100°C, jak ujawniono ogólnie w opisie patentowymi U.S. 3 558 690.
PL 194 480 B1
Oksindolowe materiały wyjściowe są otrzymywane przez N-acylowanie diaryloaminy o wzorze VIII
w którym R i R1-R5 mają znaczenia zdefiniowane powyżej, z chlorkiem haloacetylu, korzystnie chlorkiem chloroacetylu, korzystnie w podwyższonej temperaturze, np. w pobliżu 100°C, w celu otrzymania związku o wzorze IX
w którym R i R1-R5 mają znaczenia niniejszym zdefiniowane. Cyklizacja związku o wzorze IX jest przeprowadzana w warunkach alkilowania Friedela-Craftsa w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorobenzen, w obecności katalizatorów Friedela-Craftsa, np. chlorku glinu i dichloroetyloglinu, w podwyższonej temperaturze, np. w 120-174°C.
Diaryloaminy o wzorze VIII mogą być otrzymane przez kondensację Ullmanna, jak opisano powyżej, lub innymi sposobami znanymi w dziedzinie, np. w reakcji sprzęgania Buchwalda.
Na przykład diaryloaminy o wzorze VIII, w którym R1, R2, R4 i R5 oznaczają fluor i R3 oznacza wodór, mogą być otrzymane poprzez poddanie reakcji odpowiedniej aniliny (4-etylo lub 4-metyloaniliny) z pentafluorobenzenem w obecności silnej zasady, takiej jak amidek litowy lub n-butylolit, zgodnie z ogólnym ujawnieniem w J. of Fluorine Chemistry, 5, 323 (1975).
Estry kwasów karboksylowych o wzorze l są otrzymywane poprzez kondensację kwasu karboksylowego, w postaci soli lub w obecności zasady, z halogenkiem (bromkiem lub chlorkiem) odpowiadającym estryfikującemu alkoholowi (takim jak chlorooctan benzylu) zgodnie z metodologią dobrze znaną w dziedzinie, np. w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, i jeśli wymagane, modyfikując uzyskany produkt.
Na przykład, jeśli produktem estryfikacji jest ester, to taki może być przekształcony w kwas karboksylowy, np. poprzez wodorowanie uzyskanego estru benzylowego, Również, jeśli produktem estryfikacji jest halogenek, to taki na przykład może być przekształcony w pochodną nitrooksylową poprzez reakcję z np. azotanem srebra.
Na przykład związki o wzorze la są korzystnie otrzymywane poprzez kondensację soli kwasu karboksylowego o powyższym wzorze l ze związkiem o wzorze
X-CH2COORa, w którym X oznacza grupę opuszczającą i Ra oznacza grupę zabezpieczającą karboksyl, w celu otrzymania związku o wzorze l w postaci z zabezpieczonym karboksylem, i kolejne usunięcie grupy zabezpieczającej Ra.
Estryfikacja może być przeprowadzona w warunkach estryfikacji znanych w dziedzinie, np. w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do około 100°C, korzystnie w zakresie od 40 do 60°C.
Solą kwasu o wzorze la jest korzystnie sól metalu alkalicznego, np. sól sodowa, która może być otrzymywana in situ.
Grupą opuszczającą X jest korzystnie halogen, inp. chlor lub brom, lub niższy alkilosulfonyloksyl, np. metanosulfonyloksyl;
Grupą zabezpieczającą karboksyl Rajest korzystnie benzyl.
PL 194 480 B1
Uzyskane estry benzylowe mogą być przekształcone w wolne kwasy o wzorze la korzystnie poprzez wodorowanie wodorem w obecności np. katalizatora Pd/C w kwasie octowym pod ciśnieniem atmosferycznym lub w aparacie Parra w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do około 50°C.
Wynalazek obejmuje wszelkie nowe materiały wyjściowe i sposoby ich wytwarzania.
Finalnie, związki według wynalazku są otrzymywane zarówno w postaci wolnej lub jako ich sole, jeśli grupy tworzące sole są obecne.
Związki kwasowe według wynalazku mogą być przekształcone w sole metali z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami, np. wodnymi wodorotlenkami metali alkalicznych, korzystnie w obecności rozpuszczalnika eterowego lub alkoholowego, takiego jak niższy alkohol. Uzyskane sole mogą być przekształcone w wolne związki działaniem kwasów. Te lub inne sole mogą być również wykorzystywane do oczyszczania otrzymanych związków. Sole amoniowe są otrzymywane w reakcji z odpowiednią aminą, np. dietyloaminą i podobnymi.
Związki według wynalazku mające grupy zasadowe mogą być przekształcone w kwasowe sole addycyjne, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole. Są one tworzone na przykład z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwasy mineralne, na przykład kwas siarkowy, fosforowy lub halogenowodorowy, lub z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwasy (Ci-C4)alkanokarboksylowe, które na przykład są niepodstawione lub podstawione przez halogen, na przykład kwas octowy, takie jak nasycone lub nienasycone kwasy dikarboksylowe, na przykład kwas szczawiowy, bursztynowy, maleinowy lub fumarowy, takie jak kwasy hydroksykarboksylowe, na przykład kwas glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy lub cytrynowy, takie jak aminokwasy, na przykład kwas asparaginowy lub glutaminowy, lub z organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwasy (Ci-C4)alkilosulfonowe (na przykład kwas metanosulfonowy), lub kwasami arylosulfonowymi, które są niepodstawione lub podstawione (na przykład przez halogen). Korzystne są sole tworzone z kwasem solnym, metanosulfonowym i maleinowym.
Ze względu na bliską relację pomiędzy wolnymi związkami i związkami w postaci ich soli, to gdziekolwiek związek jest cytowany w niniejszym kontekście, jego sól jest również uwzględniania, pod warunkiem, że taka jest możliwa lub właściwa w danych warunkach.
Związki, łącznie z ich solami, mogą być również otrzymywane w postaci ich hydratów lub mogą zawierać inne rozpuszczalniki stosowane do ich krystalizacji.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są takimi, które są odpowiednie do podawania dojelitowego, takiego jak i doustne lub doodbytnicze, przezskórnego, miejscowego i pozajelitowego ssakom, łącznie z ludźmi, w celu inhibitowania czynności COX-2 i do leczenia zaburzeń zależnych od COX-2, i zawierają skuteczną ilość farmaceutycznie czynnego związku według wynalazku, samego lub w połączeniu z, jednym lub więcej, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami.
Bardziej szczegółowo, kompozycje farmaceutyczne zawierają związek według wynalazku w ilości skutecznie inhibitującej cyklooksygenazę-2, który związek jest zasadniczo pozbawiony czynności inhibitującej cykloksygenazę-i i skutków ubocznych z tym związanych.
Związki farmakologicznie czynne według wynalazku są użyteczne w wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych zawierających skuteczną ich ilość w połączeniu lub z domieszką zaróbek lub nośników właściwych do aplikowania dojelitowego lub pozajelitowego. Korzystne są tabletki i kapsułki żelatynowe zawierające składnik aktywny łącznie z a) rozcieńczalnikami, np. laktozą, dekstrozą, sukrozą, mannitolem, sorbitolem, celulozą i/lub glicyną; b) środkami poślizgowymi, np. krzemionką, talkiem, kwasem stearynowym, jego solą magnezową lub wapniową i/lub glikolem polietylenowym; w przypadku tabletek również z c) spoiwami, np. krzemianem magnezowo-glinowym, pastą skrobiową, żelatyną, tragakantą, metylocelulozą i/lub poliwinylopirolidonem; jeśli żądane z d) środkami dezintegrującymi, np. skrobiami, agarem, kwasem alginowym lub jego solą sodową lub mieszaninami musującymi; i/lub e) absorbentami, środkami barwiącymi, aromatyzującymi i słodzikami. Kompozycje iniekcyjne są korzystnie wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinami, a czopki są korzystnie otrzymywane z emulsji tłuszczowych lub zawiesin. Wymienione kompozycje mogą być sterylizowane i/lub zawierają adiuwanty, takie jak środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające lub emulgujące, aktywatory solubilizacji, sole regulujące ciśnienie osmotyczne i/lub bufory. W dodatku, mogą one zawierać inne substancje cenne terapeutycznie. Wymienione kompozycje są otrzymywane, odpowiednio, zgodnie z typowymi sposobami mieszania, granulowania lub powlekania, i zawierają około 0,i do 75%, korzystnie około i do 50% składnika czynnego.
PL 194 480 B1
Tabletki mogą być powlekane filmem lub powlekane dojelitowo, zgodnie ze sposobami znanymi w dziedzinie.
Odpowiednie preparaty do aplikowania przezskórnego zawierają skuteczną ilość związku według wynalazku i nośnik. Korzystne nośniki obejmują absorbowalne, farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki, wspomagające przenikanie przez skórę gospodarza. Na przykład, urządzenia przezskórne mają postać bandaży zawierających warstwę podłoża, zbiornik zawierający związek ewentualnie z nośnikami, ewentualnie barierę kontrolującą dostarczanie związku do skóry gospodarza z regulowaną i wstępnie zadaną szybkością przez długi okres czasu i środki do przymocowania urządzenia do skóry.
Odpowiednie preparaty do aplikowania miejscowego, np. na skórę i do oczu, obejmują wodne roztwory, zawiesiny, maści, kremy, żele lub preparaty w sprayu, na przykład do dostarczania w postaci aerozolu lub podobne. Takie systemy dostarczania miejscowego są szczególnie odpowiednie do aplikowania skórnego, np. do leczenia raka skóry, na przykład do zastosowania profilaktycznego w kremach przeciwsłonecznych, płynach do rozpylania i podobnych. W tym względzie należy zaznaczyć, że związki według niniejszego wynalazku, na przykład związki z niniejszych przykładów 2 i 9, są zdolne do absorbowania promieni UV w zakresie 290-320 nm, przy jednoczesnej przepuszczalności dla promieni opalających przy wyższych długościach fali. Są one zatem szczególnie dopasowane do preparatów miejscowych, łącznie z kosmetycznymi, które to wymienione są dobrze znane w dziedzinie. Mogą one zawierać środki solubilizujące, stabilizatory, środki zwiększające toniczność, bufory i środki konserwujące. Preparaty odpowiednie do aplikowania miejscowego mogą być otrzymane np. według ujawnienia w opisie patentowym U.S. 4 784 808. Preparaty do podawania doocznego mogą być otrzymane na przykład według ujawnień w opisach patentowych U.S. 4 829 088 i 4 960 799.
Preparaty farmaceutyczne zawierają skutecznie inhibitującą COX-2 ilość związku według wynalazku zdefiniowanego powyżej, zarówno samego lub w połączeniu z innym środkiem terapeutycznym.
Odpowiednie dodatkowe środki czynne do zastosowania w leczeniu nowotworu obejmują np. jakiekolwiek środki przeciwnowotworowe lub środki radio-ochronne cytowane w wymienionej publikacji międzynarodowego opisu patentowego WO 98/16227, od strony 124, wiersz 19.
Przy łączeniu z innym składnikiem czynnym, związek według wynalazku może być podawany zarówno jednocześnie, przed lub po innym składniku czynnym, jak i oddzielnie tą samą lub inną drogą podawania, lub łącznie w tym samym preparacie.
Dawkowanie związku czynnego jest uzależnione od gatunku zwierzęcia ciepłokrwistego (ssaka), ciężaru ciała, wieku i indywidualnego stanu oraz od drogi podawania. Jednostkowa dawka do podawania doustnego, dla ssaka ważącego około 50 do 70 kg, może zawierać między około 5 i 500 mg składnika czynnego.
Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobów stosowania związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich kompozycji farmaceutycznych, u ssaków do inhibitowania COX-2 i do leczenia stanów zależnych od COX-2, niniejszym opisanych, np. stanu zapalnego, bólu, zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, zaburzeń ocznych, w szczególności zapalnych zaburzeń ocznych, jaskry i choroby suchego oka.
Dalej, wynalazek dotyczy zastosowania związków według wynalazku do otrzymywania lekarstw do leczenia chorób i stanów COX-2.
Szczególnie, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu selektywnego inhibitowania czynności cyklooksygenazy-2 u ssaka z pominięciem znaczniejszego inhibitowania czynności cyklooksygenazy-1, który obejmuje podawanie ssakowi, który tego wymaga, skutecznej ilości inhibitującej cyklooksygenazę-2 związku według wynalazku.
A zatem niniejszy wynalazek dotyczy równiej sposobu leczenia zaburzeń zależnych od cyklooksygenazy-2 u ssaków, który to sposób obejmuje podawanie ssakowi, który tego wymaga, skutecznej ilości inhibitującej cyklooksygenazę-2 związku według wynalazku.
Szczególnie, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu leczenia zaburzeń zależnych od cyklooksygenazy-2 u ssaków przy zasadniczym wyeliminowaniu niepożądanych efektów ubocznych towarzyszących czynności inhibitowania cyklooksygenazy-1, który obejmuje podawanie ssakowi, który tego wymaga, skutecznie inhibitującejicyklooksygenazę-2 ilości związku według wynalazku, który zasadniczo jest pozbawiony czynności inhibitowania cyklooksygenazy-1.
Bardziej konkretnie dotyczy sposobu leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, bólu lub stanu zapalnego u ssaków bez wywoływania owrzodzenia dróg żołądkowoPL 194 480 B1 jelitowych, który to sposób obejmuje podawanie ssakowi, który tego wymaga, odpowiednio skutecznej ilości związku według wynalazku.
Następujące przykłady mają za zadanie ilustrować wynalazek, a nie stanowić jego ograniczenie. Temperatury podano w stopniach Celsjusza. Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie odparowywania przeprowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie między około i5 i i00 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktury finalnych produktów i materiałów wyjściowych potwierdzono standardowymi metodami analitycznymi, np. analizą elementarną i charakterystykami spektralnymi (np. MS. IR, ΝΜΡ). Stosowane skróty są typowymi w dziedzinie.
Przykłady
Przykład i (a) N,N-dimetylo-5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenyloacetamid (i ,5 g, 4,3 mmol) hydrolizowano 6N NaOH (70 ml) w dwufazowym roztworze z n-BuOH (40 ml) w temperaturze wrzenia przez i4 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano na lód (i00 ml). Dodano toluen (i00 ml) i mieszaniną przeniesiono do rozdzielacza. Fazę wodną doprowadzono do pH i za pomocą 3N HCI. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ponownie ekstrahowano toluenem (100 ml). Połączone roztwory organiczne wysuszono|^gSO4) i zatężono w wysokiej próżni (35-50 mbar) na wyparce rotacyjnej, uważając aby nie przegrzewać powyżej 50°C po krystalizacji z Et2O/heksanu otrzymano kwas 5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctowy jako beżowe ciało stałe, t.t.: i37-i4i°C.
Materiał wyjściowy, N,N-dimetylo-5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenyloacetamid, otrzymano w następujący sposób.
Kwas 5-metylo-2-jodobenzoesowy (100 g, 0,38 mol) rozpuszczono w THF (350 ml) i ochłodzono w łaźni z lodem. Wkroplono kompleks boran-THF (380 ml, 1Μ w THF, 0,38 mol). Po zakończeniu reakcji, reakcję ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 14 godzin. Mieszaninę przeniesiono do dużej kolby Erlenmeyera, ochłodzono w łaźni z lodem i ostrożnie zadano wodą (250 ml). Po odparowaniu THF na wyparce rotacyjnej otrzymano białą zawiesinę, którą zadano dodatkowo wodą (1 l), a następnie przesączono i osad wysuszono w eksykatorze próżniowym nad P2O5, dostarczając alkohol 2-jodo-5-metylobenzylowy jako białe ciało stałe, t.t: 82-85°C.
Alkohol benzylowy (99,8 g, 0,38 mol) rozpuszczono w 48% HBr (500 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Uzyskany bromek benzylowy wyizolowano jako żółte ciało stałe poprzez wylanie ochłodzonej mieszaniny do dużej objętości wody (1,5 l), a następnie odsączenie. Bromek benzylowy (ostrożnie: lakrymator) rozpuszczono w EtOH (400 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej. Cyjanek sodowy (56 g, 1,14 mol) rozpuszczono w minimalnej ilości (~100 ml) wody i następnie dodano do etanolowego roztworu bromku benzylowego. Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Etanol usunięto na wyparce rotacyjnej, a pozostałość przemyto dużą objętością wody (i l). Uzyskany 2'-jodo-5'-metylofenyloacetonitryl wyizolowano drogą sączenia jako białe ciało stałe, t.t.: 77-79°C.
Nitryl (94,5 g, 0,37 mol) rozpuszczono w EtOH (350 ml) i zadano NaOH (29,4 g, 0,74 mol) rozpuszczonym w wodzie (200 ml). Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez i4 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, etanol usunięto na wyparce rotacyjnej i dodano 6N HCI aż do pH=i. Odsączono stały kwas 5-metylo-2-jodofenylooctowy i przemyto wodą (2 x 500 ml). Po wysuszeniu nad P2O5 w eksykatorze próżniowym, stały kwas 5-metylo-2-jodofenylooctowy (t.t: 112-114°C, 83 g, 0,30 mol) rozpuszczono w CH2CI2 (450 ml), który zawierał kilka kropel DMF. Do roztworu dodano chlorek tionylu (32 ml, 0,450 mol) i reakcje ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodatkowo CH2CI2 (500 ml) i przemyto wodą (2 x 250 ml), nasyconym NaHCO3 (250 ml) i solanką (250 ml). Roztwór wysuszono ^gSO4) i zatężono na wyparce rotacyjnej, dostarczając chlorek 5-metylo-2-jodofenyloacetylu jako żółtawy olej.
Do roztworu chlorku 5-metylo-2-jodofenyloacetylu w Et2O (500 ml), ochłodzonego w łaźni z lodem, wkraplano dimetyloaminę (200 ml 2Μ roztworu w THF). Po zakończeniu dodawania, dodano EtOAc (350 ml) i roztwór przemyto wodą (350 ml), solanką (250 ml) i wysuszono ^gSO4). Po odparowaniu na wyparce rotacyjnej i triturowaniu z i:i Et2O/frakcja heksanowa, otrzymano N,N-dimetylo-5-metylo-2-jodofenyloacetamid jako jasnobeżowe ciało stałe, t.t.: 47-49°C.
N,N-dimetylo-5-metylo-2-jodofenyloacetamid (3,5 g, ii,5 mmol) i 2,4-dichloro-6-metyloanilinę (4,i g, 23 mmol) mieszano w mieszaninie ksylenów (100 ml) z proszkiem miedzi (0,i8 g, 2,9 mmol), jodkiem miedzi(l) (0,55 g, 2,9 mmol) i bezwodnym węglanem potasowym (i,6 g, ii,5 mmol). Reakcję
PL 194 480 B1 ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Brązową, jeszcze lekko ciepłą (40°C) zawiesinę przesączono przez warstwę celitu, który spłukano toluenem (75 ml). Przesącz odparowano na wyparce rotacyjnej i poddano chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym (Rf 0,30 w 40% EtOAc/heksan), otrzymując N,N-dimetylo-5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenyloacetamid jako brudnobiałe ciało krystaliczne, t.t: 119-124°.
Podobnie otrzymano następujące związki o wzorze l, w którym podstawniki R są takie jak wskazane w tabeli 1.
T a b e l a 1
Przykł. nr R R1 R2 R3 R4 R5 T.t., °C
2 CH3 F F H F F 153-156
3 CH3 Cl H H H Cl 168-170
41 CH3 Cl H H H Cl 318-320
52 CH3 Cl H H H Cl >300
6 CH3 Cl H H H F 158-159
7 CH3 Cl H CH3 H Cl 179-182
8 CH3 Cl H H H CH3 138-140
9 CH3 F H F H Cl 157-159
10 CH3 F H Cl H Cl 178-180
11 CH3 Cl H F H CH3 154-156
12 CH3CH2 F H H H Cl 147-148
13 CH3CH2 Cl H H H CH3 125-126
14 CH3CH2 F F H H F 138-140
15 CH3CH2 F F C2H5O F F 131-132
16 CH3CH2 Cl H F H F 160-162
17 CH3CH2 Cl H Cl H F 169-171
18 CH3CH2 F F H F F 165-1693
19 CH3CH2 Cl H Cl H CH3 180-183
20 CH3CH2 F H Cl H CH3 153-156
21 CH3CH2 F H F H CH3 143-145
22 CH3CH2 Cl H F H CH3 151-154
23 CH3 Cl H OH H F 180-182
2 3
- sól potasowa; - sól sodowa; - po przekrystalizowaniu z cykloheksanu.
PL 194 480 B1
Materiał wyjściowy do przykładów 12 do 17, 5-etylo-2-jodo-N,N-dimetylofenyloacetamid, otrzymano następująco.
W 3-szyjnej kolbie zaopatrzonej w termometr i wkraplacz umieszczono AICI3 (303 g, 2,27 mol). Mieszając, wkraplano DMF (50 ml); temperatura wzrosła do około 60°. Mieszaninę ochłodzono do 45° i dodano oksindol (33 g, 0,25 mol) w 3 porcjach. Po kolejnych 10 minutach dodano chlorek acetylu (36 ml, 0,5 mol). Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano na lód (3000 g). Spowodowało to utworzenie ciała stałego, które odsączono, przemyto najpierw wodą a następnie zimnym metanolem (1000 ml) i wysuszono, uzyskując 5-acetylooksindol.
Zmieszano 5-acetylooksindol (54 g, 308 mmol), kwas octowy (400 ml) i pallad na węglu (10%, 5 g) i traktowano wodorem przez 14 godzin przy 5 psi. Katalizator oddzielono sącząc przez złoże celitu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość traktowano eterem, uzyskując
5-etylooksindol.
Zmieszano 5-etylooksindol (~54 g, ~335 mmol), etanol (750 ml), wodę (150 ml) i wodorotlenek potasowy (65 g, 1,62 mol) i ogrzewano we wrzeniu przez 3 dni. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, a następnie przesączono przez złoże celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę i pH skorygowano do 6,5. Osad odsączono, przemyto wodą i suszono w suszarce przez noc, uzyskując kwas 5-etylo-2-aminofenylooctowy.
Mieszaninę wody (405 ml) i stężonego HCI (48 ml) mieszano oraz ochłodzono do 0°. Powoli dodawano kwas 5-etylo-2-aminofenylooctowy (53,7 g, 300 ml), utrzymując temperaturę 0-2°C. Po dodaniu, wkraplano roztwór azotynu sodowego (22,2 g, 322 mmol) w 60 ml wody przez 30 minut, utrzymując temperaturę 0-2°C. Po dalszych 20 minutach wkroplono roztwór jodku potasowego (48 g, 290 mmol) w 18 ml stęż. HCI i 130 ml wody, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i eterem (mieszanina 1:1,4 x 300 ml), warstwę organiczną przemyto najpierw 30% wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego, a następnie roztworem wodorotlenku sodowego (0,1M), a następnie zakwaszono do pH 6 i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ten przemyto nasyconą solanką, wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktowano heksanem, uzyskując kwas 5-etylo-2-jodofenylooctowy.
Kwas 5-etylo-2-jodofenylooctowy rozpuszczono w chlorku metylenu (400 ml) i dodano DMF (1 ml). Następnie wkraplano chlorek tionylu (21 ml, 300 mmol) przez 20 minut. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 3,5 godziny, a następnie mieszaninę ochłodzono i dodano wodę z lodem (400 ml) oraz chlorek metylenu (300 ml). Warstwy rozdzielono, warstwę organiczną przemyto roztworem kwaśnego węglanu sodowego, nasycona solanką, wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując chlorek 5-etylo-2-jodofenyloacetylu.
Chlorek kwasowy (46 g, 150 mmol) rozpuszczono w eterze (500 ml) i mieszano w -35°. Wkroplono dimetyloaminę (250 ml, 2M roztwór w THF, 500 mmol) w -35° i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez 60 godzin. Dodano octan etylu i wodę, i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, a połączone warstwy wodne przemyto eterem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan magnezowy) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano heksan uzyskując N,N-dimetylo-5-etylo-2-jodofenyloacetamid jako ciało stałe.
N,N-dimetylo-5-etylo-2-jodofenyloacetamidowe materiały wyjściowe do przykładów 18 i 19 otrzymano w następujący sposób.
N,N-dimetylo-2-jodofenyloacetamid (60 g, 0,208 mol), 2',3',5',6'-tetrafluoroanilinę (100 g, 0,606 mol), proszek miedzi (6,6 g, 0,104 mol), jodek miedzi(l) (19,8 g, 0,104 mol) i bezwodny węglan potasowy (28,7 g, 0,208 mol) mieszano razem w 1000 ml mieszaniny ksylenów. Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Jeszcze lekko ciepłą (40°) brązową zawiesinę przesączono przez warstwę celitu, który spłukano toluenem (250 ml). Przesącz odparowano na wyparce rotacyjnej, a następnie poddano chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym (Rf 0,25 w 30% EtOAc/heksan). Krystalizacja z pentanu/Et2O dostarczyła N,N-dimetylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenyloacetamid, t.t: 109-110°.
W atmosferze obojętnej, chlorek acetylu (29,1 ml, 0,385 mol) powoli dodano do mieszanej zawiesiny chlorku glinu (51,2 g, 0,385 mol) w 1,2-dichloroetanie (750 ml). Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej uzyskano żółty roztwór. Roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i dodano N,N-dimetylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenyloacetamid (40 g, 0,123 mmol). Reakcję pozostawiono
PL 194 480 B1 do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano w 80° przez 0,5 godziny. Reakcję wylano na lód i ekstrahowano EtOAc (2 x 750 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (750 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (500 ml) i solanką (500 ml). Po odparowaniu na wyparce rotacyjnej i triturowaniu z Et2O uzyskano N,N-dimetylo-5-acetylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenyloacetamid jako białe ciało stałe, t.t.: 112-114°C.
N,N-dimetylo-5-acetylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenyloacetamid (30 g, 0,802 mol) rozpuszczono w HOAc (150 ml) i wodorowano (55 psi) z katalizatorem, 10% Pd/C (1,5 g), przez 8 godzin. Katalizator oddzielono sącząc przez celit, a przesącz wylano do wody (500 ml) i EtOAc (500 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (750 ml), zobojętniono nasyconym roztworem Na2CO3 (500 ml) i przemyto solanką (500 ml). Po odparowaniu na wyparce rotacyjnej i triturowaniu z mieszaniną heksanów uzyskano N,N-dimetylo-5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenyloacetamid, t.t.: 105-106°.
N,N-dimetylo-5-etylo-2-(4'-chloro-2'-fluoro-6'-metyloanilino)fenyloacetamidowe materiały wyjściowe do przykładów 21 i 22 otrzymano następująco.
Kondensacja N,N-dimetylo-5-etylo-2-jodofenyloacetamidu z 2-bromo-4-chloro-6-fluoroaniliną zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1 dostarcza N,N-dimetylo-5-etylo-2-(2'-bromo-4'-chloro-6'-fluoroanilino)fenyloacetamid.
Zmieszano N,N-dimetylo-5-etylo-2-(2'-bromo-4'-chloro-6'-fluoroanilino)fenyloacetamid (2,5 g, 6,0 mmol) w DMF (10 ml) z trietyloaminą (10 ml), tri-o-tolilofosfiną (0,5 g, 1,6 mmol), tetrametylocyną (4 ml, 5,16 g, 28,9 mmol) i octanem palladu (0,25 g, 1,1 mmol), i mieszaninę ogrzewano w zatopionej rurze przez 3 dni w 95°C. Rurę ochłodzono i ostrożnie otwarto. Do reakcji dodano wodę i octan etylu, i mieszaninę rozdzielono. Frakcję organiczną przemyto rozcieńczonym roztworem NaCI (2 x 50 ml). Połączone frakcje wodne przemyło następnie octanem etylu, a połączone frakcje organiczne wysuszono (siarczan magnezu). Materiał zaabsorbowano na małej ilości żelu krzemionkowego i oczyszczano przez chromatografię typu flash (na żelu krzemionkowym, octan etylu:frakcja heksanowa, 1:4 do 1:1) dostarczając N,N-dimetylo-5-etylo-2-(4'-chloro-2'-fluoro-6'-metyloanilino)fenyloacetamid.
2-Chloro-4-piwaloiloksy-6-fluoroanilinę, materiał wyjściowy do przykładu 23, otrzymano w następujący sposób.
Do mieszaniny 7,0 g (0,045 mol) 3-fluoro-4-nitrofenolu i 6,7 g (0,067 mol) trietyloaminy w 20 ml chlorku metylenu, ochłodzonej do 0°, dodano kroplami 6,5 g (0,054 mol) chlorku piwaloilu. Reakcję pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Reakcję zadano wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno 1N kwasem solnym, nasyconym wodnym kwaśnym węglanem sodowym i nasyconą solanką, i wysuszono siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników uzyskano 10,5 g surowego 2-fluoro-4-piwaloiloksynitrobenzenu, który rozpuszczono w 200 ml absolutnego etanolu. Do roztworu dodano 0,9 g 5% palladu na węglu i mieszaninę wodorowano przy 30 psi wodoru przez 2 godziny. Katalizator odsączono, a rozpuszczalnik usunięto dostarczając 2-fluoro-4-piwaloiloksyanilinę.
Mieszaninę 7,3 g (0,035 mol 2-fluoro-4-piwaloiloksyaniliny i 5,1 g (0,038 mol) N-chlorosukcynimidu w 50 ml fluorobenzenu ogrzewano we wrzeniu, w atmosferze azotu, przez dwie godziny. Po chłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 1N wodorotlenkiem sodowym i nasyconą solanką, i wysuszono siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników otrzymano pozostałość, którą oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksan), dostarczając 2-chloro-4-piwaloiloksy-6-fluoroanilinę.
Konwersję 2-chloro-4-piwaloiloksy-6-fluoroaniliny do kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-4'-hydroksy-6'-fluoroanilino)fenylooctowego przeprowadzono w podobny sposób do opisanego w przykładzie 1, hydrolizując grupę piwaloilową w ostatnim etapie razem z dimetyloamidem, dostarczając finalny produkt.
P r z y k ł a d 24
Kwas 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowy (1,0 g, 3,06 mmol) w THF (100 ml) traktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (3,06 ml, 3,06 mmol) przez jedną godzinę. Mieszaninie zatężono na wyparce rotacyjnej, a następnie wysuszono najpierw odparowując z THF (2 x 100 ml), a następnie z benzenem (2 x 100 ml). Pozostałą, brudnobiałą sól sodową kwasu 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego suszono w wysokiej próżni przez noc. 5-Etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctan sodowy (0,5 g, 1,43 mmol) i 2-bromooctan benzylu (272 ml, 1,72 mmol) mieszano w 50° w dimetyloformamidzie (50 ml) przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy EtOAc (200 ml) i wodę (200 ml). Warstwę organiczną przemyto ponownie wodą (2 x 200 ml), solanką (100 ml), wysuszono (siarczan magnezowy) i zatężoPL 194 480 B1 no na wyparce rotacyjnej. Surowy ester benzylowy poddano chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym (10-15% EtOAc/heksan), dostarczając ester benzyloksykarbonylometylowy kwasu
5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego jako bezbarwny olej. Olej ten rozpuszczono w HOAc (20 ml) i wodorowano (55 psi) z katalizatorem, 10% Pd/C (0,1 g), przez 1 godzinę. Katalizator oddzielono sącząc przez celit, a przesącz wylano do wody (200 ml) i EtOAc (200 ml). Warstwą organiczną przemyto wodą (250 ml) i solanką (100 ml). Po odparowaniu na wyparce rotacyjnej i triturowaniu z Et2O/frakcją heksanową otrzymano ester, 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctan karboksymetylu, t.t: 151-153°C, o wzorze (1a), w którym R oznacza etyl, R1=R2=R4=R5=fluor i R3=H.
Podobnie otrzymano związki o wzorze (1a), w Którym podstawniki R są takie jak wskazano w tabeli 2.
T a b e l a 2
Przykł. nr R R1 R2 R3 R4 R5 T.t., °C
25 CH3CH2 Cl H Cl H CH3 123-125
26 CH3CH2 Cl H H H Cl 124-126
27 CH3CH2 F H F H Cl 142-144
28 CH3CH2 Cl H Cl H F 132-134
29 CH3CH2 Cl H H H F 106-108
30 CH3 F H Cl H Cl 148-150
31 CH3 Cl H H H Cl 125-126
32 CH3 Cl H H H F 96-98
33 CH3 F H F H Cl
Przykła d 34
Kwas 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowy (1,0 g, 3,06 mmol) w THF (100 ml) traktowano 1N wodorotlenkiem sodowym (3,06 ml, 3,06 mmol) przez jedną godzinę. Mieszaninę zatężono na wyparce rotacyjnej, a pozostałość zadano, następnie odparowując do sucha, najpierw z THF (2 x 100 ml) a następnie z benzenem (2 x 100 ml). Pozostałą, brudnobiałą sól sodową kwasu 5-etylo2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego suszono w wysokiej próżni przez noc. 5-Etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctan sodowy (2,0 g, 6,2 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (70 ml) i traktowano 1-bromo-4-chlorobutanem (1,2 g, 6,9 mmol) w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono w wysokiej próżni (35-50 mbar) na wyparce rotacyjnej. Uzyskany olej podzielono pomiędzy wodę (200 ml) i Et2O (200 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono na wyparce rotacyjnej, otrzymując ester chlorobutylowy jako jasnobrązowy olej. Ester chlorobutylowy rozpuszczono w CH3CN (100 ml) i traktowano azotanem srebra (8,7 g, 50 mmol) w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto na wyparce rotacyjnej. Pozostałość podzielono między CH2CI2 (200 ml) i wodę (200 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono i poddano chromatografii typu flash (5% EtOAc/heksan), dostarczając 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctan nitrooksybutylu jako klarowny olej.
PL 194 480 B1
P r z y k ł a d 35
5-Etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctan sodowy (7,3 g, 20,9 mmol) rozpuszczono w DMF (100 ml) i traktowano 2-metylo-2-bromopropionianem benzylu (6,2 g, 24,2 mmol) w 50° przez 96 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w wysokiej próżni (35-50 mbar) na wyparce rotacyjnej. Uzyskany olej podzielono pomiędzy wodę (200 ml) i Et2O (200 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono na wyparce rotacyjnej, otrzymując jasnobrązowy olej. Chromatografia typu flash (0-10% EtOAc/heksan) na żelu krzemionkowym dostarczyła ester jako jasnoczerwony olej. Ester (1,5 g, 3,0 mmol) rozpuszczono w EtOAc (150 ml) i wodorowano (55 psi) z katalizatorem, 10% Pd/C (0,3 g), przez 1 godzinę. Katalizator oddzielono sącząc przez celit (500 ml). Po odparowaniu na wyparce rotacyjnej i triturowaniu z frakcją heksanową otrzymano 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctan 1-karboksy-1-metyloetylu jako białe krystaliczne ciało stałe, t.t.: 104-108°C.
P r z y k ł a d 36
5-Metylo-2-(2'-fluoro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctan izopropylu (2,9 g, 8,4 mmol) rozpuszczono w kwasie metanosulfonowym i mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną powoli dodano do zlewki z 200 ml lodu. Po stopieniu lodu, mieszano roztwór do uzyskania białego ciała stałego, które oddzielono przez sączenie. Ciało stałe poddano chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym z użyciem 35% EtOAc jako eluenta, dostarczając kwas 5-metylo-2-(2'-fluoro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctowy jako białe ciało stałe, t.t: 155-156°.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco.
Kwas 2-jodo-5-metylofenylooctowy (20,0 g, 72 mmol) i katalityczną ilość 98% kwasu siarkowego (0,2 ml) rozpuszczono w alkoholu izopropylowym (200 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce rotacyjnej, a pozostały olej podzielono między EtOAc (500 ml) i nasycony roztwór NaHCO3 (500 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i zatężono na wyparce rotacyjnej. Pozostały olej destylowano z kulki do kulki, dostarczając klarowny, bezbarwny olej, który zestala się w trakcie przechowywania w temperaturze pokojowej, dostarczając 2-jodo-6'-metylofenylooctan izopropylu, t.t.: 48-50°.
2-Jodo-5-metylofenylooctan izopropylu (10,0 g, 31 mmol), fluorek 2-amino-3-fluorobenzylidynu (20,0 g, 111 mmol), proszek miedzi (1,1 g, 16 mmol), jodek miedzi(l) (3,1 g, 16 mmol) i K2CO3 (4,3 g, 31 mmol) mieszano razem w mieszaninie ksylenów (200 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Jeszcze lekko ciepłą (40°) brązową zawiesinę przesączono przez Warstwę celitu, którą następnie spłukano toluenem (100 ml). Przesącz odparowano na wyparce rotacyjnej, a następnie poddano chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym z użyciem 3-4% EtOAc we frakcji heksanowej jako eluentem. Produkt, 5-metylo-2-(2'-fluoro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctan izopropylu, wyizolowano jako bladożółty olej.
P r z y k ł a d 37
Podobnie, według sposobu opisanego w przykładzie 36, otrzymano kwas 5-metylo-2-(2',4'dichloro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctowy, t.t.: 157-158°.
P r z y k ł a d 38
N-(2,3,5,6-tetrafluorofenylo)-5-etylooksindol (72,67 g, 0,235 mol) zawieszono w wodzie zawierającej trochę metanolu (10% obj./obj., 253 ml) i dodano roztwór wodorotlenku sodowego (50% wag., 16,1 ml). Mieszaninę mieszano w 80-85° przez 2-4 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Roztwór reakcyjny częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (25-30 mm). Po usunięciu 50 ml rozpuszczalnika mieszaninę rozcieńczono wodą (150 ml) i eterem t-butylowometylowym (250 ml). Ochłodzoną mieszaninę zakwaszono do pH 6,5-7,0 wodnym HCI (12,1 N, 19,5 ml), utrzymując temperaturę 0-5°. Warstwę wodną odrzucono, a warstwę organiczną przemyto wodą (250 ml). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20-100 mm), wymieniając rozpuszczalnik na toluen. Po usunięciu bardziej lotnych składników, objętość zawartości skorygowano do 400-450 ml. Mieszaninę ogrzano do 70°, sklarowano, zatężono do połowy objętości i ochłodzono do 0°. Po 2 godzinach mieszania w tej temperaturze oddzielono produkt i przemyto toluenem/heptanem (10:90, 100 ml). Uzyskane ciało stałe suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50-60° przez 4-8 godzin, dostarczając kwas 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowy.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco.
4-Etyloanilinę (242,36 g, 2,00 mol) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (900 ml). Pod N2 dodano roztwór n-BuLi (2,5M we frakcji heksanowej, 800 ml, 2,00 mol), chłodząc aby utrzymać temperaturę reakcji poniżej 15°. Po 1 godzinie mieszanina w 10° dodano pentafluorobenzen (168,06 g, 1,00 mol)
PL 194 480 B1 bez rozpuszczalnika, chłodząc mieszaninę i utrzymując temperaturę 10-20°. Reakcję mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny, następnie powoli dodano wodny HCI (6N, 500 ml) energicznie mieszając i chłodząc, utrzymując temperaturę reakcji poniżej 35°. Mieszaninę poreakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 0,5-18 godzin. Dolną, wodną warstwę oddzielono, a górną fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (30-150 mm) do jednej-czwartej objętości. Zatężony roztwór rozcieńczono heptanem (300 ml) i ekstrahowano wodą (300 ml). Oddzieloną górną warstwę organiczną mieszano z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (50 g) i przesączono. Placek filtracyjny przemyto heptanem (4 x 50 ml). Połączone, przesącz i przemycia, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20-30 mm), dostarczając surowy, stały produkt. Materiał ten przekrystalizowano z gorącego heptanu (200 ml) i wydzielono w 0°. Ciało stałe przemyto zimnym heptanem (100 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°, dostarczając czystą N-(2',3',5',6'-tetrafluorofenylo)-4-etyloanilinę.
Pochodną difenyloaminową (230,0 g, 0,854 mol, i równow.) traktowano chlorkiem chloroacetylu (192,96 g, 1,709 mol, 2 równow.) w 100-115° przez 2 godziny (energiczne wydzielanie HCI jest kontrolowane stopniem grzania). Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (10-12 mm) do 80-90% pierwotnej objętości. Dodano i ,2-dichlorobenzen (80 ml) i rozcieńczoną mieszaninę zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem (i0-i2 mm), aż analiza GC nie wykrywała obecności chlorku chloroacetylu (wydestylowano 30-40 ml), dostarczając surową N-(2',3',5',6'-tetrafluo-rofenylo)-N-chloroacetylo-4-etyloanilinę w roztworze.
Bezwodny AICI3 (170,84 g, 1,281 mol, 1,5 równow.) zawieszono w 1,2-dichlorobenzenie (480 ml) pod N2 i ochłodzono do 0°. Roztwór surowego produktu z poprzedniego etapu (zawierający teoretycznie 295,34 g, 0,854 mol, 1,0 równow.) dodawano powoli, energicznie mieszając i utrzymując temperaturę poniżej 60°. Dodano roztwór EtAICI2 (1,8Μ w toluenie, 733 ml, 1,319 mol, 1,7 równow.) i energicznie mieszaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ~160° oddestylowując toluen (135-160°) pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zakończeniu destylacji (~690 ml) temperaturę reakcji utrzymywano w 155-165° przez 3,5-5 godzin. Mieszaniną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano na pokruszony lód (2,5 kg) przy energicznym mieszaniu pod N2. Naczynie reakcyjne spłukano i ,2-dichlorobenzenem (50 ml). Zimną zawiesinę poreakcyjną przesączono, a placek filtracyjny przemyto kolejno 10% 1,2-dichlorobenzenem/heptanem (100 ml) i heptanem (100 ml). Materiał suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 80-90° przez i2-i6 godzin, dostarczając N-(2',3',5',6'-tetrafluorofenylo)-5-etylookindol.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    i. Związek o wzorze I w którym
    R oznacza metyl lub etyl;
    R1 oznacza chlor lub fluor;
    R2 oznacza wodór lub fluor;
    R3 oznacza wodór, fluor, chlor, metyl, etyl, metoksyl, etoksyl lub hydroksyl;
    R4 oznacza wodór lub fluor; i
    R5 oznacza chlor, fluor, trifluorometyl lub metyl;
    PL 194 480 B1 jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalny estrowy prolek, wybrany z grupy estrów C-|.7-alkilowych, estrów karboksy-C-|.7-alkilowych oraz estrów nitroksy-C-|.7-alkilowych.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wzór (la) w którym R, R-ι, R2, R3, R4 i R5są określone w zastrz. 1, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza metyl lub etyl; R-ι oznacza chlor lub fluor; R2 oznacza wodór; R3 oznacza wodór, fluor, chlor, metyl lub hydroksyl; R4 oznacza wodór; i R5 oznacza chlor, fluor lub metyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że R oznacza metyl lub etyl; R-ι oznacza fluor; R2 oznacza wodór; R3 oznacza wodór, fluor lub hydroksyl; R4 oznacza wodór; i R5 oznacza chlor; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że R oznacza metyl; R-ι oznacza fluor; R2 oznacza wodór; R3 oznacza wodór albo fluor; R4 oznacza wodór; i R5 oznacza chlor; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza metyl lub etyl; R-ι oznacza fluor; R2 oznacza fluor; R3 oznacza wodór albo fluor; R4 oznacza fluor; i R5 oznacza fluor; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany spośród: kwasu 5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-metylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego; kwasu 5-metylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctowego;
    kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenylooctowego; kwasu 5-metylo-2-(2',6'-dichloro-4'-metyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-metylo-2-(2',4'-difluoro-6'-chloroanilino)fenylooctowego; kwasu 5-metylo-2-(2'-fluoro-4',6'-dichloroanilino)fenylooctowego; kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2'-fluoro-6'-chloroanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2',3',6'-trifluoroanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoro-4'-etoksyanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4',6'-difluoroanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-fluoroanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2'-fluoro-4'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2',4'-difluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-4'-hydroxy-6'-fluoroanilino)fenylooctowego; 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctanu karboksymetylu; 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctanu karboksymetylu; 5-etylo-2-(2,6'-dichloroanilino)fenylooctanu karboksymetylu;
    PL 194 480 B1
    5-etylo-2-(2',4'-difluoro-6'-chloroanilino)fenylooctanu karboksymetylu;
    5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-fluoroanilino)fenylooctanu karboksymetylu;
    5-etylo-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenylooctanu karboksymetylu;
    5-metylo-2-(2'-fluoro-4',6'-dichloroanilino)fenylooctanu karboksymetylu;
    5-metylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctanu karboksymetylu;
    5-metylo-2-(2'-chloro-6'-tluoroanilino)fenylooctanu karboksymetylu;
    5-metylo-2-(2',4'-difluoro-6'-chloroanilino)fenylooctanu karboksymetylu;
    5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctanu nitrooksybutylu;
    5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctanu 1-karboksy-1-metyloetylu; kwasu 5-metylo-2-(2'-fluoro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctowego; kwasu 5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctowego, oraz kwasu 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrowych proleków, wybranych z grupy estrów Ci-7-alkilowych, estrów karboksy-Ci-7-alkilowych oraz estrów nitroksy-C1-7-alkilowych.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim kwas 5-metylo-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenylooctowy, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego farmaceutycznie dopuszczalny estrowy prolek, wybrany z grupy estrów C1-7-alkilowych, estrów karboksy-C1-7-alkilowych oraz estrów nitroksy-C1-7-alkilowych.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim kwas 5-metylo-2-(2',4'-difluoro-6'-chloroanilino)fenylooctowy, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego farmaceutycznie dopuszczalny estrowy prolek, wybrany z grupy estrów C1-7-alkilowych, estrów karboksy-C1-7-alkilowych oraz estrów nitroksy-C1-7-alkilowych.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim kwas 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowy, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego farmaceutycznie dopuszczalny estrowy prolek, wybrany z grupy estrów C1-7-alkilowych, niższych estrów karboksy-C1-7-alkilowych oraz estrów nitroksy-C1-7-alkilowych.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skutecznie hamującą cyklooksygenazę-2 ilość związku o wzorze I albo la określonego zastrz. 1 albo 2 w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
  12. 12. Związek o wzorze I albo la określony w zastrz. 1 albo 2 do zastosowania jako lek do leczenia zaburzeń zależnych od cyklooksygenazy-2 u ssaków.
  13. 13. Zastosowanie związki o wzorze I albo la określonego w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, bólu, stanu zapalnego, zaburzeń zapalnych oka, jaskry lub choroby suchego oka u ssaków.
  14. 14. Sposób otrzymywania związku o wzorze I, znamienny tym, że obejmuje:
    (a) sprzęganie związku o wzorze II lub IIa w którym R jest określony jak w zastrz. 1; Ra oznacza C1-7alkil; i R6 oraz R7 oznaczają C1-7alkil; albo R6 i R7 łącznie z atomem azotu oznaczają grupę piperydynową, pirolidynową lub morfolinową;
    PL 194 480 B1 ze związkiem o wzorze III w którym R1, R2, R3, R4 i R5 są określone w zastrz. 1, w obecności miedzi i jodku miedzi(I) do uzyskania związku o wzorze IV i hydrolizę uzyskanego związku o wzorze IV lub IVa do związku o wzorze I; albo (b) dla związków, w których R oznacza etyl, kondensację związku o wzorze V w którym R1-R7 są określone powyżej, z reaktywną pochodną funkcyjną kwasu octowego, korzystnie chlorkiem acetylu, w reakcji acylowania Friedela-Craftsa do uzyskania związku o wzorze VI
    PL 194 480 B1 w którym Ri-R7 są określone powyżej, a następnie wodorolizę otrzymanego związku, po czym hydrolizę do związku o wzorze I, w którym R oznacza etyl; albo (c) hydrolizę laktamu o wzorze VII w którym R i R1-R5 są określone powyżej, w obecności silnej zasady; oraz ewentualnie, czasowe zabezpieczenie przeszkadzających grup reaktywnych, oraz izolowanie uzyskanego związku o wzorze I; oraz, ewentualnie przekształcanie uzyskanego związku w inny związek o wzorze I; lub, ewentualnie, przekształcanie wolnego kwasu karboksylowego o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną estrową pochodną; lub, ewentualnie, przekształcanie uzyskanego wolnego kwasu o wzorze I w sól lub uzyskanej soli w wolny kwas lub w inną sól.
PL98338357A 1997-08-28 1998-08-26 Niektóre kwasy 5-alkilo-2-aryloaminofenylooctowe oraz ich pochodne kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie oraz sposób otrzymywania PL194480B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5780397P 1997-08-28 1997-08-28
US6983797P 1997-08-28 1997-08-28
PCT/EP1998/005414 WO1999011605A1 (en) 1997-08-28 1998-08-26 Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338357A1 PL338357A1 (en) 2000-10-23
PL194480B1 true PL194480B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=26736901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98338357A PL194480B1 (pl) 1997-08-28 1998-08-26 Niektóre kwasy 5-alkilo-2-aryloaminofenylooctowe oraz ich pochodne kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie oraz sposób otrzymywania

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6291523B1 (pl)
EP (1) EP1007505B1 (pl)
JP (1) JP3704470B2 (pl)
KR (1) KR100637296B1 (pl)
CN (1) CN1140500C (pl)
AR (1) AR015157A1 (pl)
AT (1) ATE237580T1 (pl)
AU (1) AU743371B2 (pl)
BR (1) BR9812010B1 (pl)
CA (1) CA2298033C (pl)
CO (1) CO4960662A1 (pl)
CY (1) CY2007020I1 (pl)
CZ (1) CZ298522B6 (pl)
DE (4) DE122007000035I1 (pl)
DK (1) DK1007505T3 (pl)
ES (1) ES2197508T3 (pl)
FR (1) FR09C0011I2 (pl)
HK (1) HK1031374A1 (pl)
HU (1) HU225774B1 (pl)
ID (1) ID23953A (pl)
IL (2) IL134498A0 (pl)
LU (2) LU91346I2 (pl)
MY (1) MY127881A (pl)
NL (1) NL300379I2 (pl)
NO (2) NO326196B1 (pl)
NZ (1) NZ502669A (pl)
PE (1) PE108099A1 (pl)
PL (1) PL194480B1 (pl)
PT (1) PT1007505E (pl)
RU (1) RU2186762C2 (pl)
SI (1) SI1007505T1 (pl)
SK (1) SK283773B6 (pl)
TR (1) TR200000447T2 (pl)
TW (1) TWI250142B (pl)
WO (1) WO1999011605A1 (pl)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
GB9922830D0 (en) * 1999-09-27 1999-11-24 Novartis Ag Processes
AR030630A1 (es) * 2000-09-11 2003-08-27 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
WO2002040018A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Alcon, Inc. Treatment of glaucoma and ocular hypertension
US20050264906A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Haratsch Erich F Method and apparatus for reduced-state Viterbi detection in a read channel of a magnetic recording system
US7656959B2 (en) 2001-04-13 2010-02-02 Agere Systems Inc. Pipelined decision-feedback unit in a reduced-state viterbi detector with local feedback
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
PE20030323A1 (es) * 2001-08-31 2003-05-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
CA2459879A1 (en) 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US7504231B2 (en) * 2001-09-13 2009-03-17 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of alleviating chronic pain via peripheral inhibition of neurotransmitter synthesis
EP1434576A4 (en) 2001-09-13 2006-03-29 Kenneth E Miller METHOD FOR RELIEVING PAIN
GB0124459D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Novartis Ag Organic compounds
NZ552335A (en) * 2001-10-25 2008-11-28 Novartis Ag Combinations comprising a selective COX-2 inhibitor and a microtubule interfering agent
IL160970A0 (en) * 2001-11-06 2004-08-31 Novartis Ag Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
GB0201520D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Pharmaceutical uses
KR20040089654A (ko) * 2002-03-07 2004-10-21 노파르티스 아게 약제학적 조성물
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2003248642A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
CA2492989C (en) 2002-07-23 2012-11-20 Novartis Ag Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
WO2004028448A2 (en) * 2002-09-13 2004-04-08 Miller Kenneth E Method of alleviating pain via inhibition of neurotransmitter synthesis
GB0224198D0 (en) * 2002-10-17 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
US7632866B2 (en) * 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
AR042206A1 (es) * 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
EP1575581A1 (en) * 2002-12-18 2005-09-21 Novartis AG Combinations of valsartan with cox-2 inhibitors
US7157577B2 (en) 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
TWI327913B (en) * 2003-03-12 2010-08-01 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
US7220422B2 (en) * 2003-05-20 2007-05-22 Allergan, Inc. Methods and compositions for treating eye disorders
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
CA2541265A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-28 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid
BRPI0415939A (pt) * 2003-11-12 2007-01-02 Pharmacia & Upjohn Co Llc composições de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e um agente de modulação do fator neurotrófico para o tratamento de distúrbios mediados pelo sistema nervoso central
RU2390529C2 (ru) 2004-01-07 2010-05-27 Сейкагаку Корпорейшн Производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство
KR20120091378A (ko) 2004-03-23 2012-08-17 노파르티스 아게 제약 조성물
TW200603792A (en) * 2004-04-23 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US7653154B2 (en) * 2004-05-25 2010-01-26 Agere Systems Inc. Method and apparatus for precomputation and pipelined selection of intersymbol interference estimates in a reduced-state Viterbi detector
US7380199B2 (en) * 2004-05-25 2008-05-27 Agere Systems Inc. Method and apparatus for precomputation and pipelined selection of branch metrics in a reduced-state Viterbi detector
US7487432B2 (en) * 2004-05-25 2009-02-03 Agere Systems Inc. Method and apparatus for multiple step Viterbi detection with local feedback
GB0415320D0 (en) * 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0416508D0 (en) * 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE102004044827A1 (de) * 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag Jod-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
JP5208510B2 (ja) 2004-11-23 2013-06-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体
ES2321535T3 (es) 2004-12-23 2009-06-08 Glaxo Group Limited Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.
EP1912654A4 (en) * 2005-02-22 2008-09-17 Merial Ltd METHOD FOR THE SELECTIVE TREATMENT OF COX-2-MEDIATED ILLNESSES BY ADMINISTRATION OF GAMMA-TOCOPHEROL
EP1877444A2 (en) 2005-04-26 2008-01-16 Pfizer, Inc. P-cadherin antibodies
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
EA201300320A1 (ru) 2005-09-07 2014-02-28 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональные антитела человека к киназе-1, подобной рецептору активина
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8148572B2 (en) 2005-10-06 2012-04-03 Astrazeneca Ab Compounds
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
AR061623A1 (es) * 2006-06-26 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de acido fenilacetico
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2203411B1 (en) 2007-09-20 2016-01-06 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof
US20090082452A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lumiracoxib
CN101952244B (zh) 2008-02-01 2014-11-05 潘米拉制药公司 前列腺素d2受体的n，n-二取代氨基烷基联苯拮抗剂
US8242145B2 (en) 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8497381B2 (en) 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2268611A2 (en) 2008-04-02 2011-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010003120A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of prostaglandin d2 receptors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
US8227451B2 (en) * 2008-11-12 2012-07-24 Auspex Pharmaceuticals Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011014587A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic pharmaceutical compositions of dp2 receptor antagonists
US8815917B2 (en) 2009-08-05 2014-08-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc DP2 antagonist and uses thereof
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
SG182398A1 (en) 2010-01-06 2012-08-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
US8892989B1 (en) * 2010-08-26 2014-11-18 Clearslide, Inc. Method for searching companies and people
US8900798B2 (en) 2010-10-18 2014-12-02 Eastman Kodak Company On-press developable lithographic printing plate precursors
US20120090486A1 (en) 2010-10-18 2012-04-19 Celin Savariar-Hauck Lithographic printing plate precursors and methods of use
US20120141942A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Domenico Balbinot Method of preparing lithographic printing plates
US20120141935A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Bernd Strehmel Developer and its use to prepare lithographic printing plates
US20120141941A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Mathias Jarek Developing lithographic printing plate precursors in simple manner
EP2665729B1 (en) 2011-01-19 2015-04-01 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
US20120199028A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Mathias Jarek Preparing lithographic printing plates
PE20142083A1 (es) 2011-09-16 2014-12-30 Fovea Pharmaceuticals Derivados de anilina, su preparacion y su aplicacion terapeutica
US9029063B2 (en) 2011-09-22 2015-05-12 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursors
US8632941B2 (en) 2011-09-22 2014-01-21 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursors with IR dyes
CN102311355B (zh) * 2011-09-26 2014-02-05 扬州天和药业有限公司 罗本考昔的一种制备方法
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
US8679726B2 (en) 2012-05-29 2014-03-25 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursors
US9063423B2 (en) 2013-02-28 2015-06-23 Eastman Kodak Company Lithographic printing plate precursors and use
US9201302B2 (en) 2013-10-03 2015-12-01 Eastman Kodak Company Negative-working lithographic printing plate precursor
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
TWI662971B (zh) 2017-03-14 2019-06-21 日商生化學工業股份有限公司 關節疾患處置用組成物及含有該組成物的套組
WO2018168921A1 (ja) 2017-03-14 2018-09-20 生化学工業株式会社 関節疾患処置用組成物およびこれを含むキット
KR102069205B1 (ko) * 2017-08-09 2020-01-22 연성정밀화학(주) 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체
CN109694330B (zh) * 2017-10-24 2023-10-20 乳源瑶族自治县东阳光生物科技有限公司 一种酸的制备方法
EA202190330A1 (ru) 2018-07-27 2021-06-04 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Способ получения полиморфной формы робенакоксиба
CN109503399B (zh) * 2018-12-29 2021-12-24 江苏天和制药有限公司 一种罗本考昔的制备方法
CN110437090A (zh) * 2019-07-31 2019-11-12 江苏天和制药有限公司 一种罗本考昔三聚体及其制备方法
CN111807978B (zh) * 2020-07-29 2023-03-14 武汉川泰科技有限公司 一种罗贝考昔的制备方法
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases
WO2023181053A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Alivira Animal Health Limited An improved process for purification of robenacoxib

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558690A (en) 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
US3895063A (en) 1965-04-08 1975-07-15 Ciba Geigy Corp Substituted Anilino Benzyl Alcohols
GB1166861A (en) 1966-01-15 1969-10-15 Aspro Nicholas Ltd New Diphenylamine Derivatives and Compositions containing them
US3652762A (en) 1970-04-14 1972-03-28 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions and methods employing substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and esters
US4173577A (en) 1970-09-09 1979-11-06 Ciba-Geigy Corporation Phenylacetohydroxamic acids
ES8404783A1 (es) 1983-03-21 1984-05-16 Prodes Sa Procedimiento para la obtencion del ester del acido 2-(2,6-diclorofenil)amino bencenoacetico con acido glicolico.
DE3445011A1 (de) 1983-12-13 1985-06-13 Ciba-Geigy Ag, Basel Neues anilinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
WO1996000716A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Ciba-Geigy Ag New salts of 2-[(2,6-dichlorophenyl)amine]phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados

Also Published As

Publication number Publication date
RU2186762C2 (ru) 2002-08-10
CA2298033C (en) 2007-10-02
PT1007505E (pt) 2003-08-29
US6310099B1 (en) 2001-10-30
NO20000943L (no) 2000-02-25
WO1999011605A8 (en) 2000-03-02
TWI250142B (en) 2006-03-01
AR015157A1 (es) 2001-04-18
BR9812010A (pt) 2000-12-12
DE69813570D1 (de) 2003-05-22
US6451858B2 (en) 2002-09-17
SK2472000A3 (en) 2000-09-12
HU225774B1 (en) 2007-08-28
FR09C0011I1 (pl) 2009-04-17
JP2001514244A (ja) 2001-09-11
CN1268112A (zh) 2000-09-27
LU91540I2 (fr) 2009-05-11
DE122009000013I1 (de) 2009-06-25
US20040122254A1 (en) 2004-06-24
ES2197508T3 (es) 2004-01-01
WO1999011605A1 (en) 1999-03-11
NO20000943D0 (no) 2000-02-25
KR20010023344A (ko) 2001-03-26
US6291523B1 (en) 2001-09-18
US20020013369A1 (en) 2002-01-31
CY2007020I2 (el) 2012-01-25
ATE237580T1 (de) 2003-05-15
HUP0002514A2 (hu) 2000-12-28
NL300379I1 (nl) 2009-05-06
HK1031374A1 (en) 2001-06-15
NO2009007I2 (no) 2010-06-07
JP3704470B2 (ja) 2005-10-12
DE122007000035I2 (de) 2010-07-01
CO4960662A1 (es) 2000-09-25
AU743371B2 (en) 2002-01-24
TR200000447T2 (tr) 2000-07-21
KR100637296B1 (ko) 2006-10-23
PL338357A1 (en) 2000-10-23
CY2007020I1 (el) 2012-01-25
IL134498A0 (en) 2001-04-30
SI1007505T1 (en) 2003-10-31
NL300379I2 (nl) 2010-02-01
AU9534098A (en) 1999-03-22
HUP0002514A3 (en) 2002-11-28
DE69813570T2 (de) 2004-02-12
EP1007505B1 (en) 2003-04-16
CZ298522B6 (cs) 2007-10-24
CN1140500C (zh) 2004-03-03
FR09C0011I2 (pl) 2011-04-01
EP1007505A1 (en) 2000-06-14
IL134498A (en) 2009-06-15
NO2009007I1 (no) 2009-04-06
ID23953A (id) 2000-06-08
NZ502669A (en) 2002-02-01
SK283773B6 (sk) 2004-01-08
DK1007505T3 (da) 2003-07-21
NO326196B1 (no) 2008-10-13
US20020183391A1 (en) 2002-12-05
CZ2000714A3 (cs) 2000-06-14
BR9812010B1 (pt) 2010-12-14
LU91346I2 (fr) 2007-09-11
CA2298033A1 (en) 1999-03-11
US7115662B2 (en) 2006-10-03
PE108099A1 (es) 1999-11-18
MY127881A (en) 2006-12-29
US6727281B2 (en) 2004-04-27
DE122007000035I1 (de) 2007-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194480B1 (pl) Niektóre kwasy 5-alkilo-2-aryloaminofenylooctowe oraz ich pochodne kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie oraz sposób otrzymywania
US8586782B2 (en) Phenylacetic acid derivatives
MXPA00001585A (en) Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives