ES2321535T3 - Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas. - Google Patents
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Abstract
Ácido 6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico o una de sus sales.
Description
Compuestos de piridina para el tratamiento de
enfermedades mediadas por prostaglandinas.
La presente invención se refiere a un compuesto
de piridina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que lo contienen y a su uso en medicina, en particular
a su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por la acción de
PGE_{2} en el receptor EP_{1}.
Los receptores de prostaglandina, incluyendo los
receptores EP_{1-4}, DP, FP IP y TP son las
proteínas efectoras de los productos (prostaglandinas) en dirección
3' de la activación de COX-1/2 (PGE_{2}, PGD2,
PGF2a, PGI2 y tromboxano, respectivamente). Los AINE (fármacos
antinflamatorios no esteroideos) son inhibidores de cicloxigenasa
indiscriminados y reducen los niveles de estas prostaglandinas. Esto
a su vez reduce la acción de las prostaglandinas en sus respectivos
receptores. En vista de la cantidad relativamente grande de
receptores afectados, la farmacología de los AINE es compleja.
El receptor EP_{1} es un receptor de 7
transmembranas y su ligando natural es la prostaglandina PGE_{2}.
La PGE_{2} también tiene afinidad hacia los otros receptores EP
(tipos EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}). El receptor EP_{1} está
asociado con la contracción del músculo liso, el dolor (en
particular inflamatorio, neuropático y visceral), inflamación,
actividades alérgicas, regulación renal y secreción de mucosidad
gástrica o entérica.
Se ha encontrado ahora un nuevo grupo de
compuestos que se une con gran afinidad al receptor EP_{1}. Estos
compuestos son antagonistas del receptor EP_{1}.
Una serie de artículos de revisión describen la
caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores
prostanoides así como los agonistas y antagonistas selectivos usados
más comúnmente: Eicosanoids; From Biotechnology to
Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo
eds, Plenum Press, New York, 1996, cap. 14, 137-154
y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14,
83-87 y Prostanoid Receptors, Structure, Properties
and Function, S. Narumiya et al., Physiological Reviews 1999,
79(4), 1193-126. Un artículo de The
British Journal of Pharmacology, 1994, 112,
735-740 sugiere que la prostaglandina E_{2}
(PGE_{2}) produce alodinia a través del receptor subtipo EP_{1}
e hiperalgesia a través de los receptores EP_{2} y EP_{3} en la
médula espinal de ratón. Además, un artículo de The Journal of
Clinical Investigation, 2001, 107 (3), 325 muestra que en el ratón
privado de EP_{1} las respuestas de sensibilidad al dolor se
reducen aproximadamente un 50%. Dos publicaciones de Anesthesia and
Analgesia han demostrado que (2001, 93, 1012-7) un
antagonista del receptor EP (ONO-8711) reduce la
hiperalgesia y la alodinia en un modelo de rata de lesiones por
constricción crónica, y que (2001, 92, 233-238) el
mismo antagonista inhibe la hiperalgesia mecánica en un modelo de
roedor de dolor post-operatorio. S. Sarkar et
al., en Gastroenterology, 2003, 124(1),
18-25 demuestran la eficacia de los antagonistas
del receptor EP_{1} en el tratamiento del dolor visceral en un
modelo humano de hipersensibilidad. En The American Physiological
Society (1994, 267, R289-R-294), los
estudios sugieren que la hipertermia inducida por la PGE_{2} en
la rata está mediada predominantemente por el receptor
EP_{1}.
EP_{1}.
El receptor TP (conocido también como TxA_{2})
es un subtipo de receptor prostanoide estimulado por el mediador
endógeno tromboxano. La activación de este receptor da como
resultado diferentes acciones fisiológicas principalmente
provocadas por sus efectos de agregación de las plaquetas y sus
efectos de constricción del músculo liso, oponiéndose de este modo
a los de la activación del receptor de la prostaciclina.
Los receptores TP han sido identificados en los
riñones humanos (G.P. Brown et al., Prostaglandins and other
lipid mediators, 1999, 57, 179-188) en el tejido
vascular glomerular y extraglomerular. La activación de los
receptores TP estrecha los capilares glomerulares y reduce las tasas
de filtración glomerular (M.D. Breyer et al., Current
Opinion in Nephrology and Hypertension, 2000, 9,
23-29), indicando que los antagonistas del receptor
TP podrían ser útiles para la disfunción renal en la
glomerulonefritis, diabetes mellitus y septicemia.
La activación de los receptores TP induce la
broncoconstricción, el incremento de la permeabilidad microvascular,
la formación de edema mucosal y la secreción de mucosidad,
características típicas del asma bronquial (T. Obata et al.,
Clinical Review of Allergy, 1994, 12(1),
79-93). Los antagonistas TP han sido investigados
como tratamientos potenciales del asma dando como resultado, por
ejemplo, Seratrodast (AA-2414) oralmente activo (S.
Terao et al., Yakugaku Zasshi, 1999,
119(5), 377-390). Ramatroban es otro
antagonista del receptor TP que actualmente está en ensayos
clínicos de fase III como un compuesto
anti-asmático.
Los antagonistas del receptor TP han demostrado
tener un efecto gastroprotector. Se ha demostrado en las ratas que
SQ 33961 y BM 13505 inhiben las lesiones gástricas inducidas por
ácido taurocólico, aspirina o indometacina (E.H. Ogletree et
al., Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 1992, 263(1),
374-380.
Ciertos compuestos descritos en la presente
memoria también exhiben antagonismo en el receptor TP y, por lo
tanto, se indican como útiles para tratar afecciones mediadas por la
acción de tromboxano en el receptor TP. Tales afecciones incluyen
las descritas en el documento WO 2004/039807 (Merck Frosst Canada
& Co) e incluyen enfermedades respiratorias p. ej. asma,
enfermedades alérgicas, disfunción eréctil del varón, trombosis,
trastornos renales y lesiones gástricas.
Los documentos WO 96/06822 (7 de Marzo de 1996),
WO 96/11902 (25 de Abril de 1996), EP 752421-A1 (8
de Enero de 1997), WO 01/19814 (22 de Marzo de 2001), WO 03/084917
(16 de Octubre de 2003), WO 03/101959 (11 de Diciembre de 2003), WO
2004/039753 (13 de Mayo de 2004), WO 2004/083185 (30 de Septiembre
de 2004), WO 2005/037786 (28 de Abril de 2005), WO 2005/037793 (28
de Abril de 2005), WO 2005/037794 (28 de Abril de 2005), WO
2005/040128 (6 de Mayo de 2005), WO 2005/054191 (16 de Junio de
2005) y WO2005/108369 (17 de Noviembre de 2005) describen
compuestos como útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas
por prostaglandinas.
P. Lacombe et al., (220th National
Meeting of The American Chemical Society, Washington D.C., EE. UU.,
20-24 de Agosto de 2000) describieron los
2,3-diariltiofenos como ligandos para el receptor
humano prostanoide EP_{1}. Y. Ducharme et al., (18th
International Symposium on Medicinal Chemistry; Copenhagen, Denmark
and Malmo, Suecia; 15-19 de Agosto de 2004)
describieron los 2,3-diariltiofenos como
antagonistas del receptor EP_{1}. Y. Ducharme et al,
Biorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(4): 1155 también
describen los 2,3-diariltiofenos como antagonistas
selectivos del receptor EP_{1}.
El documento DT 2602340 A1 describe ciertos
derivados de ácido bencil picolínico como hipotensores e inhibidores
de dopamina \beta-hidroxilasa.
En la presente memoria se describen compuestos
de fórmula (I):
en la
que:
X es N y Y es CH, o X es CH y Y es N;
Z es O, S, SO o SO_{2};
R^{1} es CO_{2}H, CONHSO_{2}R^{6},
CH_{2}CO_{2}H, NR^{4}COR^{7}, tetrazol o
CH_{2}tetrazol;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, halo, CN, SO_{2}alquilo,
SR^{5}, NO_{2}, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente
sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido o NR^{10}R^{11};
R^{x} es alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo
opcionalmente sustituido,
CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo bicíclico
opcionalmente sustituido o CQ^{a}Q^{b}-arilo
opcionalmente sustituido;
R^{4} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{5} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{6} es alquilo opcionalmente sustituido,
arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
R^{7} es alquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heterocicliloxi
opcionalmente sustituido o ariloxi opcionalmente sustituido;
R^{6} es hidrógeno, flúor o alquilo;
R^{9} es hidrógeno, hidroxi, flúor o
alquilo;
o R^{3} y R^{9}, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo, que
opcionalmente contiene hasta un heteroátomo seleccionado entre O S,
NH y N-alquilo; o R^{8} y
R^{9} junto con el átomo de carbono al que
están unidos forman un grupo carbonilo;
Q^{a} y Q^{b} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, CH_{3} y flúor;
R^{10} y R^{20} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno o alquilo; o R^{10} y R^{11},
junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico alifático, que opcionalmente contiene un heteroátomo
adicional seleccionado entre O S, NH y
N-alquilo;
y derivados del mismo.
Un ejemplo de un compuesto de fórmula (I) es
ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales, particularmente una de sus sales
farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sales formadas con sodio, ácido metanosúlfónico o
tris(hidroximetil)aminometano (trometamol).
Los derivados del compuesto de fórmula (I)
incluyen sales, solvatos (incluyendo hidratos), solvatos (incluyendo
hidratos) de sales, ésteres y polimorfismos del compuesto de
fórmula (I). Los derivados de los compuestos de fórmula (I)
incluyen derivados farmacéuticamente aceptables.
Se entenderá que la presente memoria comprende
todos los isómeros de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente
aceptables, entre ellos todas las formas geométricas, tautómeras y
ópticas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas). Cuando hay
más centros quirales en los compuestos de la fórmula (I), la
presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles
diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas
isoméricas se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos
convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante
métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis
estereoespecífica o asimétrica.
La presente memoria también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los compuestos de
fórmula (I), excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un
átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la
masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la
naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los
compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como
^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{35}S, ^{123}I
y ^{125}I.
Los compuestos de fórmula (I) y derivados
farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de dichos
compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u
otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la
presente memoria. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula
(I), por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos
radiactivos tales como ^{3}H y/o ^{14}C, son útiles en los
ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos.
^{3}H y ^{14}C se consideran útiles debido a su facilidad de
preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F se
consideran útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y
los isótopos ^{125}I se consideran útiles en SPECT (tomografía
computerizada de emisión de fotones individuales), todos útiles en
la formación de imágenes del cerebro. La sustitución con isótopos
más pesados, tales como ^{2}H, puede producir ciertas ventajas
terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo semivida in vivo aumentada o menores requerimientos
de dosificación, e incluso se considera útil en algunas
circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I)
pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos
descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a
continuación, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos
fácilmente disponible por un reactivo no marcado con isótopos.
En este documento, a menos que se indique otra
cosa, se usan las siguientes definiciones.
La expresión "derivado farmacéuticamente
aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, éster o solvato de una sal o éster de los
compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que después
de la administración al receptor sea capaz de proporcionar (directa
o indirectamente) un compuesto de fórmula (I). En un aspecto, la
expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a
cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de
sal. En un aspecto alternativo, la expresión "derivado
farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal
farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, los
derivados indicados anteriormente serán derivados farmacéuticamente
aceptables, pero otros derivados pueden encontrar uso, por ejemplo,
en la preparación de compuestos de fórmula (I) y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
las descritas por Berge, Bighley y Monkhouso, J. Pharm.
Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales
preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables
incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas
de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio,
cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas,
manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas
de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
aminas primarias, secundarias, y terciarias; aminas sustituidas
incluyendo las aminas sustituidas naturales; y las aminas cíclicas.
Las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables particulares
incluyen arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina,
procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina,
tripropilamina, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS,
trometamol) y similares. Las sales se pueden formar también a partir
de resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo resinas de
poliamina. Cuando el compuesto de la presente invención es básico,
se pueden preparar sales a partir de ácidos farmacéuticamente
aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos
incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico,
cítrico, etanosulfónico, etanodisulfónico, fumárico, glucónico,
glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico,
p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
en forma cristalina o no cristalina, y pueden estar opcionalmente
hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance
los hidratos estequiométricos así como los compuestos que contienen
cantidades variables de agua.
Los solvatos adecuados incluyen solvatos
farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos.
Los solvatos incluyen solvatos estequiométricos
y solvatos no estequiométricos.
Los términos "halógeno" o "halo" se
usan para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte
de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada
o cíclica o combinaciones de las mismas. A menos que se hayan
definido antes en esta memoria, los ejemplos de alquilo incluyen
alquilo C_{1-8}, por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo o combinaciones de los mismos tales como
ciclopropilmetileno, ciclohexilmetilo y ciclopentilmetileno.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico que
comprende hasta ocho átomos de carbono en un anillo.
El término "alquenilo" se refiere a
estructuras lineales o ramificadas y sus combinaciones, del número
indicado de átomos de carbono, que tienen por lo menos un doble
enlace carbono a carbono, donde el hidrógeno se puede reemplazar
por un doble enlace carbono a carbono adicional. Alquenilo
C_{3}._{8}, por ejemplo, incluye
2-metil-2-propenil y
similares.
El término "alquinilo" se refiere a
estructuras lineales o ramificadas y sus combinaciones, del número
indicado de átomos de carbono, que tienen por lo menos un triple
enlace carbono a carbono. Alquinilo C_{3-8}, por
ejemplo, incluye propinilo y similares.
El término "alcoxi" como un grupo o como
parte de un grupo significa un grupo alcoxi de cadena lineal,
ramificada o cíclica. A menos que se haya definido antes en esta
memoria, "alcoxi" incluye alcoxi C_{1-8}, p.
ej. metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi,
t-butoxi, pentoxi, hexiloxi, ciclopentoxi o
ciclohexiloxi. En un aspecto "alcoxi" es alcoxi
C_{1-6}.
El término "heterociclilo" como un grupo o
como parte de un grupo significa un anillo aromático o no aromático
de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sin
sustituir o sustituido con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes,
preferiblemente uno o dos sustituyentes. Los ejemplos de
heterociclos de 5 miembros incluyen furano, tetrahidrofurano,
tiofeno, tetrahidrotiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina,
dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina,
pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol,
triazol, tiadiazol y tetrazol. Los ejemplos de heterociclos de 6
miembros incluyen piran, tetrahidropiran, piridina, piperidina,
dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina,
pirazina, piperazina y triazina.
El término "heterocicliloxi" como grupo o
parte de un grupo se refiere a un grupo
"-O-heterociclilo", donde el término
"heterociclilo" se define como antes.
El término "heterociclilo alifático" como
un grupo o como parte de un grupo significa un anillo alifático de
cinco o seis miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sin sustituir o
sustituido con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes,
preferiblemente uno o dos sustituyentes.
El término "arilo" como un grupo o parte de
un grupo significa un anillo aromático de 5 o 6 miembros, por
ejemplo fenilo, o un sistema de anillos bicíclicos de 7 a 12
miembros en el que al menos uno de los anillos es aromático, por
ejemplo naftilo. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes, por ejemplo hasta 4, 3 o 2
sustituyentes. Preferiblemente el grupo arilo es fenilo.
El término "ariloxi" como grupo o parte de
un grupo se refiere a un grupo "-O-arilo",
donde el término "arilo" se define como antes.
El término "heteroarilo" como un grupo o
como parte de un grupo significa un anillo aromático monocíclico de
cinco o seis miembros, o un sistema anular aromático bicíclico
fusionado que comprende dos de tales anillos aromáticos
monocíclicos de cinco o seis miembros. Estos anillos de heteroarilo
contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno o azufre, donde los N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos de
azufre son sustituciones admisibles de los heteroátomos. Un grupo
heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, por ejemplo hasta 3 o hasta 2 sustituyentes. Los
ejemplos de "heteroarilo" utilizados en esta memoria incluyen
furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo; pirimidinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo e indazolilo.
El término "heterociclilo bicíclico",
cuando se usa en esta memoria, significa un sistema anular
heterociclilo aromático o no aromático bicíclico fusionado que
comprende hasta cuatro, preferiblemente uno o dos, heteroátomos
seleccionados cada uno entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada
anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el
anillo. Un sistema bicíclico de anillos heteroaromáticos puede
incluir un anillo carbocíclico. Los ejemplos de grupos
heterociclilo bicíclicos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo,
benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo,
benzotiadiazolilo, indolilo, benzotriazolilo o naftiridinilo.
Cuando el heteroátomo nitrógeno reemplaza a un
átomo de carbono en un grupo alquilo, o cuando está presente
nitrógeno en un heteroarilo, heterociclilo o grupo heterociclilo
bicíclico, el átomo de nitrógeno, cuando sea apropiado, estará
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno y
alquilo C_{1-8}, preferiblemente hidrógeno y
alquilo C_{1-6}, más preferiblemente
hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
como se indica en el siguiente Esquema y en los Ejemplos.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en
los que R^{1} es CO_{2}H, en adelante denominados compuestos de
fórmula (IB), pueden prepararse por la ruta general que se muestra
en el Esquema I a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
donde L^{1} y L^{2} son grupos
halo, seleccionados, por ejemplo, entre bromo y yodo; X, Y, Z,
R^{2a}, R^{2b}, R^{3a}, R^{3b}, R^{8}, R^{9} y R^{x}
se definen igual que para los compuestos de fórmula (I); y P y
P^{1} son grupos
protectores.
Los compuestos de fórmula (IB) pueden prepararse
a partir de un intermedio de fórmula (II) por reacción con una
fuente adecuada de R^{x} en la que R^{x} se define igual que
para un compuesto de fórmula (I). Las fuentes adecuadas de R^{x}
incluyen R^{x}OH, R^{x}Br, R^{x}OTs y R^{x}OMs. Las
condiciones de reacción adecuadas cuando la fuente de R^{x} es
R^{x}Br incluyen calentamiento en presencia de una base, p. ej.
carbonato de potasio en un disolvente adecuado, p. ej. acetona o
N,N-dimetilformamida, seguido de un grupo protector
P. Alternativamente, el compuesto de fórmula (IB) puede prepararse
por reacción con R^{x}OH bajo condiciones Mitsunobu
(Ph_{3}P/diisopropilazodicarboxilato) (O. Mitsunobu et al.,
Bull. Chem. Soc. Japón, 40, 935 (1967); O. Mitsunobu, Y. Yamada,
ibid. 2380), seguido de eliminación del grupo protector
P.
La persona con experiencia en la técnica
conocerá cuáles son los grupos protectores adecuados. Adecuadamente,
P es alquilo C_{1-4} o bencilo opcionalmente
sustituido.
La persona con experiencia en la técnica
conocerá cuáles son los métodos de desprotección adecuados. Las
personas con experiencia en la técnica conocen cuáles son las
condiciones para la desprotección de un éster para dar el ácido
carboxílico correspondiente, e incluyen calentamiento en presencia
de una base adecuada, p. ej. hidróxido de sodio acuoso, en un
disolvente p. ej. un alcohol.
Las condiciones adecuadas para la reacción de un
compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) para
dar un compuesto de fórmula (II) incluyen tratar el compuesto de
fórmula (IV) con cinc activado en un disolvente adecuado, p. ej.
tetrahidrofurano, y añadir el reactivo resultante al compuesto de
fórmula (III) en presencia de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
Adecuadamente, P^{1} es bencilo cuando Z es O.
La eliminación del grupo protector P^{1} se puede lograr
calentando con metanotiolato de sodio en
N,N-dimetilformamida. El experto en la materia
reconocerá que este procedimiento puede también provocar la pérdida
del grupo P. Un grupo protector puede reemplazarse por medios
convencionales.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
en los que R^{1} es CO_{2}H [compuestos de fórmula (IB)],
pueden prepararse por la ruta general que se muestra en el Esquema
II:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
donde P es un grupo protector (p.
ej. metilo o etilo), L es un grupo saliente (p. ej. Br), L^{3} es
un grupo activador, p. ej. ácido borónico o éster borónico, L^{4}
es un grupo saliente (p. ej. Cl), y X, Y, Z, R^{2a}, R^{2b},
R^{3a}, R^{3b}, R^{8}, R^{9} y R^{x} se definen igual que
para los compuestos de fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (IB) pueden prepararse
por reacción de un intermedio de fórmula (VI) con un intermedio de
fórmula (VII). Adecuadamente, el intermedio de fórmula (VII) es un
ácido borónico [L^{3} es B(OH)_{2}] o un éster
borónico [L^{3} es p. ej.
4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano].
Adecuadamente, L^{4} del compuesto de fórmula (VI) es cloro. Las
condiciones de reacción adecuadas cuando (VII) es un ácido o éster
borónico y L^{4} del compuesto de fórmula (VI) es cloro incluyen
calentar los intermedios en presencia de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base,
p. ej. carbonato de potasio, en un sistema disolvente adecuado (p.
ej. de 1:1 a 15:1 tolueno/etanol), y luego eliminar el grupo
protector P.
Los intermedios de fórmula (VII) cuando L^{3}
es B(OH)_{2} pueden prepararse de acuerdo con
métodos convencionales a partir del correspondiente yodobenceno de
fórmula (VIII) por tratamiento con bromuro de isopropilmagnesio y
posterior trimetilborato en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano bajo condiciones anhidras en una atmósfera inerte.
Los intermedios de fórmula (VII) cuando L^{3} es un éster borónico
pueden preparse bajo condiciones similares, y usando, por ejemplo,
isopropiltetrametildioxaborolano en lugar de trimetilborato.
Los intermedios de fórmula (VIII) pueden
prepararse, por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula
(XI) con R^{x}L. Las condiciones de reacción adecuadas incluyen
calentar los compuestos juntos en presencia de una base (p. ej.
carbonato de potasio) en un disolvente adecuado, por ejemplo
acetona. Los expertos en la materia apreciarán que cuando Z es SO o
SO_{2}, la etapa de alquilación se realiza cuando Z es S, y el
azufre es oxidado entonces hasta el estado de oxidación requerido
por medios convencionales en una etapa apropiada de la síntesis.
Los intermedios de fórmula (VI) en la que
L^{4} es cloro pueden prepararse, por ejemplo, a partir del
correspondiente intermedio hidroxi de fórmula (IX). Las condiciones
de reacción adecuadas incluyen hacer reaccionar el compuesto de
fórmula (IX) con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado tal
como diclorometano.
Los expertos en la materia reconocerán que los
compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es distinto de
CO_{2}H, pueden derivar del ácido carboxílico (IB). Los compuestos
en los que R^{1} es una acilsulfonamida pueden prepararse por
activación del ácido carboxílico, por ejemplo formando el cloruro de
ácido (por ejemplo, por reacción del ácido carboxílico con cloruro
de tionilo) seguido de reacción con una sulfonamida respectivamente.
Se puede acceder a otros derivados usando la reacción Curtius
(P.A.S. Smith, Org. React. 3, 337-449 (1946) y J.H.
Saunders, R. J. Slocombe, Chem. Rev. 43, 205 (1948)), seguida de
desprotección del carbamato resultante y reacción con un derivado
de ácido carboxílico tal como un cloruro de ácido. Los compuestos en
los que se ha insertado un grupo metileno entre el anillo piridina
y el grupo ácido carboxílico pueden prepararse usando la reacción
Arndt-Eistert (F. Arndt, B. Eistert, Ber. 68, 200
(1935), W. E. Bachmann, W. S. Struve, Org. React. 1,
38-62 (1942), G. B. Gill, Comp. Org. Syn. 3,
888-889 (1991), T. Aoyama, Tetrahedron Letters, 21,
4461 (1980)). Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden
formar tetrazoles a partir de ácidos carboxílicos, convirtiendo el
ácido carboxílico a las amidas primarias, por ejemplo por reacción
con cloruro de sulfonilo seguido de amoníaco, seguido de
deshidratación de la amida al nitrilo, por ejemplo calentando en
oxicloruro de fósforo, seguido por reacción con azida.
Por consiguiente, se describe en la presente
memoria un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) o uno de sus derivados:
en la
que:
X es N y Y es CH, o X es CH y Y es N;
Z es O, S, SO o SO_{2};
R^{1} es CO_{2}H, CONHSO_{2}R^{6},
CH_{2}CO_{2}H, NR^{4}COR^{7}, tetrazol o
CH_{2}tetrazol;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, halo, CN, SO_{2}alquilo,
SR^{5}, NO_{2}, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente
sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido o NR^{10}R^{11};
R^{x} es alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo
opcionalmente sustituido,
CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo bicíclico
opcionalmente sustituido o CQ^{a}Q^{b}-arilo
opcionalmente sustituido;
R^{4} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{5} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{6} es alquilo opcionalmente sustituido,
arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
R^{7} es alquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heterocicliloxi
opcionalmente sustituido o ariloxi opcionalmente sustituido;
R^{8} es hidrógeno, flúor o alquilo;
R^{9} es hidrógeno, hidroxi, flúor o
alquilo;
o R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo, que
opcionalmente contiene hasta un heteroátomo seleccionado entre O, S,
NH y N-alquilo; o R^{8} y
R^{9} junto con el átomo de carbono al que
están unidos forman un grupo carbonilo;
Q^{a} y Q^{b} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, CH_{3} y flúor;
R^{10} y R^{20} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno o alquilo; o R^{10} y R^{11},
junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico alifático, que opcionalmente contiene un heteroátomo
adicional seleccionado entre O S, NH y N-alquilo;
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un grupo protector y
Z, R^{8}, R^{9}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3a} y R^{3b} son
como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula
(I);
con un compuesto R^{x}-L;
donde R^{x} se define igual que para el
compuesto de fórmula (I) anteriormente expuesto, y L es Cl, Br o
OH;
y si se requiere, y en cualquier orden;
convertir un grupo R^{1} a otro grupo R^{1};
y/o
efectuar la desprotección; y/o
formar uno de sus derivados.
Los sustituyentes opcionales para los grupos
alquilo, alquenilo o alquinilo incluyen OH, CO_{2}R^{y},
NR^{y}R^{z}, (O), OCalquilo_{1-6} o halo,
donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente de
hidrógeno y alquilo C_{1-6}. Un grupo alquilo
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes opcionales, por
ejemplo hasta 5, 4, 3 ó 2 sustituyentes opcionales.
Los sustituyentes opcionales para restos arilo,
heteroarilo o heterociclilo como un grupo o parte de un grupo se
seleccionan de alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido y halógeno.
\newpage
Además, se describe en la presente memoria un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o
uno de sus derivados:
en la
que:
X es N y Y es CH, o X es CH y Y es N;
Z es O, S, SO o SO_{2};
R^{1} es CO_{2}H, CONHSO_{2}R^{6},
CH_{2}CO_{2}H, NR^{4}COR^{7}, tetrazol o
CH_{2}tetrazol;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, halo, CN, SO_{2}alquilo,
SR^{5}, NO_{2}, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente
sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido o NR^{10}R^{11};
R^{x} es alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo
opcionalmente sustituido,
CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo bicíclico
opcionalmente sustituido o CQ^{a}Q^{b}-arilo
opcionalmente sustituido;
R^{4} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{5} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{6} es alquilo opcionalmente sustituido,
arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
R^{7} es alquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heterocicliloxi
opcionalmente sustituido o ariloxi opcionalmente sustituido;
R^{8} es hidrógeno, flúor o alquilo;
R^{9} es hidrógeno, hidroxi, flúor o
alquilo;
o R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo, que
opcionalmente contiene hasta un heteroátomo seleccionado entre O S,
NH y N-alquilo; o R^{8} y
R^{9} junto con el átomo de carbono al que
están unidos forman un grupo carbonilo;
Q^{a} y Q^{b} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, CH_{3} y flúor;
R^{10} y R^{20} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno o alquilo; o R^{10} y R^{11},
junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico alifático, que opcionalmente contiene un heteroátomo
adicional seleccionado entre O S, NH y N-alquilo;
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VII):
en la que L^{3} es un grupo
activador y Z, R^{x}, R^{2a} y R^{2b} son como se definió
anteriormente para un compuesto de fórmula
(I);
con un compuesto de fórmula (VI):
en la que P es un grupo protector y
X, Y, R^{a}, R^{9}, R^{3a} y R^{3b} son como se definió
anteriormente para un compuesto de fórmula (I), y L^{4} es un
grupo
saliente;
y si se requiere, y en cualquier orden;
convertir un grupo R^{1} a otro grupo R^{1};
y/o
efectuar la desprotección; y/o
formar uno de sus derivados.
Los sustituyentes opcionales para los grupos
alquilo, alquenilo o alquinilo incluyen OH, CO_{2}R^{y},
NR^{y}R^{z}, (O), OCalquilo_{1-6} o halo,
donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente de
hidrógeno y alquilo C_{1-6}. Un grupo alquilo
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes opcionales, por
ejemplo hasta 5, 4, 3 ó 2 sustituyentes opcionales.
Los sustituyentes opcionales para restos arilo,
heteroarilo o heterociclilo como un grupo o parte de un grupo se
seleccionan de alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido y halógeno.
Los compuestos de la fórmula
R^{x}-L en la que L es OH, Br o Cl, y R^{x} es
como se ha definido para los compuestos de la fórmula (I) están
comercialmente disponibles, o se puede preparar fácilmente mediante
transformaciones conocidas de compuestos comercialmente
disponibles.
Los compuestos de la fórmula (III):
en la que R^{3a}, R^{3b}, X y Y
se definen igual que para los compuestos de fórmula (I), L^{2} es
halo p. ej. Br o Cl y P es un grupo protector se pueden obtener en
el mercado, o pueden prepararse fácilmente por transformaciones
conocidas a partir de intermedios obtenibles en el
mercado.
Los compuestos de la fórmula (V):
en la que P^{1} es un grupo
protector, Z, R^{2a}, R^{2b}, R^{8} y R^{9} se definen igual
que para los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse en el
mercado, o pueden prepararse a partir de intermedios obtenibles en
el mercado por métodos convencionales tales como aquellos descritos
en los ejemplos a continuación. Por ejemplo, los procedimientos
para la preparación de 2-(hidroximetil)fenoles están
descritos en W.A. Sheppard, J. Org. Chem.;196833;
3297-3306.
Los compuestos de fórmula (IX):
en la que X, Y, R^{8}, R^{9},
R^{3a} y R^{3b} son como se definió anteriormente para los
compuestos de fórmula (I) y P es un grupo protector (p. ej. metilo
o etilo) pueden prepararse por métodos convencionales conocidos por
el experto en la técnica. Cuando R^{8} y R^{9} son ambos
hidrógeno, el compuesto de fórmula (IX) puede prepararse a partir
del correspondiente dicarboxilato de piridina por tratamiento con
borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como etanol. Los
dicarboxilatos de piridina se obtienen en el mercado, o pueden
prepararse a partir de intermedios obtenibles en el mercado por
métodos convencionales. Por ejemplo, se puede preparar un
dicarboxilato de piridina a partir de un ácido piridina
dicarboxílico, tratando con ácido sulfúrico concentrado en el
alcohol apropiado, p. ej.
etanol.
Los compuestos de fórmula (XI):
en la que Z, R^{2a} y R^{2b}
son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (I)
se comercializan o pueden prepararse a partir de materiales de
partida obtenibles en el mercado por métodos convencionales
conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, se pueden
preparar yodofenoles por tratamiento del correspondiente anisol con
tribromuro de boro en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los anisoles adecuados se obtienen en el
mercado.
Ciertos sustituyentes en cualquiera de los
intermedios de la reacción y compuestos de la fórmula (I) se pueden
convertir en otros sustituyentes por métodos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichas
transformaciones incluyen la hidrólisis de ésteres y a
esterificación de ácidos carboxílicos. Estas transformaciones son
bien conocidas por los expertos en la técnica y están descritas por
ejemplo, en Richard Larock, Comprehensive Organic
Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH, ISBN
0-471-19031-4.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede
ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante
algunos de los procedimientos anteriores. Los expertos reconocerán
cuándo es necesario un grupo protector. Se pueden utilizar técnicas
de protección y desprotección clásicas, tales como las descritas en
Greene T.W. "Protective groups in organic synthesis", New
York, Wiley (1981). Por ejemplo, los grupos ácido carboxílico
pueden ser protegidos como ésteres. La desprotección de tales grupos
se efectúa utilizando procedimientos convencionales conocidos en la
técnica. Se podrá apreciar que los grupos protectores pueden ser
interconvertidos por medios convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se unen al
receptor EP_{1} y son antagonistas de este receptor. Se
consideran, por lo tanto, útiles para tratar afecciones mediadas
por la acción de PGE_{2} en los receptores EP_{1}.
Una afección mediada por la acción de PGE_{2}
en los receptores EP_{1} es el dolor, que incluye dolor agudo,
dolor crónico, dolor articular crónico, dolor
músculo-esquelético, dolor neuropático, dolor
inflamatorio, dolor visceral, dolor asociado con cáncer, dolor
asociado con migraña, cefalea por tensión y cefalea en brotes,
dolor asociado con trastornos funcionales del intestino, lumbalgia y
dolor de cuello, dolor asociado con esguinces y distensiones
musculares, síndrome simpático reflejo; miositis, dolor asociado con
la gripe o con otras infecciones víricas tales como el resfriado
común, dolor asociado con fiebre reumática, dolor asociado con
isquemia de miocardio, dolor postoperatorio, cefaleas, dolor de
muelas y dismenorrea.
Las afecciones de dolor articular crónico
incluyen artritis reumatoide, artrosis, espondilitis reumatoide,
artritis gotosa y artritis juvenil.
El dolor asociado con trastornos funcionales del
intestino incluye dispepsia sin úlcera, dolor torácico no cardiaco
y síndrome del intestino irritable.
Los síndromes de dolor neuropático incluyen:
neuropatía diabética, ciática, lumbalgia inespecífica, dolor por
esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con el
VIH, neuralgia post-herpética, neuralgia
trigeminal y dolor producido por traumatismo físico, amputación,
cáncer, toxina o cuadros inflamatorios crónicos. Además, los
cuadros de dolor neuropático incluyen el dolor asociado con
sensaciones normalmente no dolorosas tales como "hormigueo"
(parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto
(hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo
(alodinia dinámica, estática, térmica o al frío), mayor sensibilidad
a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica),
sensación de dolor continuada después de la eliminación del
estímulo (hiperpatía), o una ausencia o déficit en la vías
sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Otras afecciones mediadas por la acción de
PGE_{2} en los receptores EP_{1} incluyen fiebre, inflamación,
enfermedades inmunológicas, enfermedades funcionales con plaquetas
anormales (p. ej. enfermedades vasculares oclusivas), impotencia o
disfunción eréctil; enfermedad ósea caracterizada por metabolismo o
resorción ósea anormales; efectos colaterales hemodinámicos de
fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de
cicloxigenasa-2 (COX-2),
enfermedades cardiovasculares; enfermedades neurodegenerativas y
neurodegeneración, neurodegeneración que sigue a un traumatismo,
acúfenos, dependencia de un agente inductor de dependencia tal como
los opioides (p. ej. morfina), depresores del SNC (p. ej. etanol),
psicoestimulantes (p. ej. cocaína) y nicotina; complicaciones de la
diabetes tipo I, disfunción renal, disfunción hepática (p. ej.
hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (p. ej. diarrea),
cáncer de colon, vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria.
Los cuadros inflamatorios incluyen afecciones de
la piel (p. ej. quemaduras solares, quemaduras, eccema, dermatitis,
psoriasis), enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis,
retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en el tejido ocular (p.
ej. conjuntivitis), trastornos pulmonares inflamatorios (p. ej.
asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de
dificultad respiratoria aguda, neumopatía de los avicultores,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); trastornos del
tracto gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de
Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa,
celiaquía, ileítis regional, síndrome del intestino irritable,
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo
gastrointestinal); trasplante de órganos y otras afecciones con un
componente inflamatorio, tales como enfermedad vascular, migraña,
panarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de
Hodgkin, esclerodoma, miastenia grave, esclerosis múltiple,
sorcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, gingivitis,
isquemia de miocardio, pirexia, lupus eritematoso sistémico,
polimiositis, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren.
Las enfermedades inmunológicas incluyen
enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de deficiencia
inmunológica o trasplante de órganos. Los compuestos de fórmula (I)
también son eficaces para aumentar la latencia de la infección por
el VIH.
Las enfermedades óseas caracterizadas por
metabolismo o resorción ósea anormal incluyen osteoporosis
(especialmente osteoporosis posmenopáusica), hipercalcemia,
hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteólisis,
hipercalcemia de tumores malignos con o sin metástasis ósea,
artritis reumatoidea, periodoncitis, artrosis, ostealgia,
osteopenia, caquexia asociada al cáncer, calculosis, litiasis
(especialmente urolitiasis), carcinoma sólido, gota y
espondiloartritis anquilosante, tendinitis y bursitis.
Las enfermedades cardiovasculares incluyen
hipertensión o isquemia de miocardio; insuficiencia venosa funcional
u orgánica; tratamiento varicoso; hemorroides y estados de choque
asociados con un descenso acusado de la presión arterial (por
ejemplo choque septicémico).
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen
demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia
senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de
Huntingdon, enfermedad de Parkinson y enfermedad de
Creutzfefdt-Jakob, ALS, enfermedad neuromotora);
demencia vascular (incluyendo demencia multinfarto); así como
demencia asociada a lesiones que ocupan el espacio intracraneal;
traumatismos; infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo
infección por VIH); metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de
vitaminas; y deterioro cognitivo leve asociado con el
envejecimiento, particularmente pérdida de memoria asociada con la
edad.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran
útiles también en el tratamiento de neuroprotección y en el
tratamiento de los traumatismos que siguen a la neurodegeneración
tal como ictus, paro cardíaco, circulación extracorpórea, lesión
cerebral traumática, lesión de la médula espinal o similares.
Las complicaciones de la diabetes de tipo 1
incluyen microangiopatía diabética, retinopatía diabética,
nefropatía diabética, degeneración macular, glaucoma, síndrome
nefrótico, anemia aplásica, uveítis, enfermedad de Kawasaki y
sarcoidosis.
La disfunción renal incluye nefritis,
particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial y síndrome
nefrítico.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran
útiles también para la preparación de un fármaco con acción
diurética.
Se tiene que entender que la referencia al
tratamiento incluye tanto el tratamiento de síntomas establecidos
como el tratamiento profiláctico, a menos que se indique
explícitamente de otro modo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
provee ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil}-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso en medicina
humana o veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
provee ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso en el
tratamiento de una afección mediada por la acción de PGE_{2} en
los receptores EP_{1}.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
provee el uso de ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la elaboración
de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por
la acción de PGE_{2} en los receptores EP_{1}.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
provee el uso de ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la elaboración
de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una
afección tal como dolor, inflamatorio, trastorno inmunológico, óseo,
neurodegenerativo o renal.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
provee el uso de ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la elaboración
de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una
afección tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor
visceral.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se administran de modo conveniente en
forma de composiciones farmacéuticas. De modo conveniente, dichas
composiciones se pueden presentar para su uso de manera
convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente acepta-
bles.
bles.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención,
se provee una composición farmacéutica que comprende ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-metil]-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Una dosis diaria propuesta de compuestos de
fórmula (I) o sus derivados farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento del hombre es de 0,01 a 80 mg/kg de peso corporal y más
particularmente 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal al día, por
ejemplo 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal al día, que se puede
administrar como una dosis única o fraccionada, por ejemplo una a
cuatro veces al día. El intervalo de dosis para un ser humano
adulto es, en general, de 8 a 4000 mg diarios, más particularmente
de 8 a 2000 mg diarios, tal como de 20 a 1000 mg diarios, por
ejemplo de 35 a 200 mg diarios.
La cantidad precisa de los compuestos de la
fórmula (I) administrada a un sujeto, particularmente un paciente
humano, será responsabilidad del médico que le atienda. Sin embargo,
la dosis empleada dependerá de una serie de factores, entre ellos
la edad y el sexo del paciente, la afección concreta que se esté
tratando y su gravedad, y la vía de administración.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se pueden formular para su
administración de cualquier manera adecuada. Se pueden formular
para administración por inhalación o para administración oral,
tópica, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede
estar en una forma tal que pueda efectuar la liberación controlada
de los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables.
Para la administración por vía oral, la
composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo,
comprimidos (entre ellos comprimidos sublinguales), cápsulas,
polvos, soluciones, jarabes o suspensiones, preparados por medios
convencionales con excipientes aceptables.
Para la administración transdérmica, la
composición farmacéutica puede ser administrada en forma de un
parche transdérmico, tal como un parche transdérmico
iontoforético.
Para la administración parenteral, la
composición farmacéutica se puede administrar como una inyección o
una perfusión continua (por ejemplo por vía intravenosa, por vía
intravascular o por vía subcutánea). Las composiciones pueden tomar
formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos
oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales
como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Para la
administración por inyección pueden tomar la forma de una
presentación de dosis unitaria o como una presentación de dosis
múltiple preferiblemente con un conservante añadido.
Alternativamente, para la administración parenteral el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para ser reconstituido con un
vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular como una preparación de depósito. Estas formulaciones de
actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por
ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por
inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos
de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o
hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite
aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco
solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Los compuestos del receptor de EP_{1} para uso
en la presente invención pueden usarse en combinación con otros
agentes terapéuticos, por ejemplo inhibidores de
COX-2 (cicloxigenasa-2) tales como
celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib,
COX-189 o
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
(documento WO 99/012930); inhibidores de la
5-lipoxigenasa; AINE (antiinflamatorios no
esteroideos) tales como diclofenac, indometacina, nabumetona o
ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; DMARD
(fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) tales como
metotrexato; agonistas del receptor A1 de adenosina; bloqueantes de
los canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores del
receptor NMDA
(N-metil-D-aspartato),
tales como antagonistas del receptor de glicina; ligandos para la
subunidad \alpha_{2}\delta de canales de calcio de apertura
por voltaje, tales como gabapentina y pregabalina; antidepresivos
tricíclicos tales como amitriptilina; fármacos antiepilépticos
estabilizadores neuronales; inhibidores de la captación
monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos;
anestésicos locales; agonistas de 5HT_{1} tales como triptanos,
por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán,
frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; moduladores del receptor
nicotínico de acetilcolina (nACh); moduladores del receptor de
glutamato, por ejemplo moduladores del subtipo NR2B; ligandos del
receptor EP_{4}; ligandos del receptor EP_{2}; ligandos del
receptor EP_{3}; agonistas de EP_{4} y agonistas de EP_{2};
antagonistas de EP_{4}; antagonistas de EP_{2} y antagonistas
de EP_{3}; ligandos del receptor de cannabinoides; ligandos del
receptor de bradiquinina; ligando del receptor de vanilloides; y
ligandos de receptores purinérgicos, incluyendo antagonistas en
P2X_{3}, P2X_{2/3}, P2X_{4}, P2X_{7} o P2X_{4/7}. Cuando
los compuestos se usan en combinación con otros agentes
terapéuticos, se pueden administrar secuencial o simultáneamente
por cualquier vía conveniente.
Se dan a conocer inhibidores adicionales de
COX-2 en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.474.995
US 5.633.272; US 5.466.823, US 6.310.099 y US 6.291.523; y en los
documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO
99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 y WO
02/18374.
De esta manera, la invención proporciona, por lo
tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable con otro agente o
agentes terapéuticos.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una
formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes
individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencial
o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
Cuando un compuesto de la fórmula (I) o uno de
sus derivados farmacéuticamente aceptables se usa en combinación
con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad,
la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra
cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán
fácilmente por los expertos en la técnica.
Además de la actividad en el receptor EP_{1},
ciertos compuestos de la presente invención y sus derivados
farmacéuticamente aceptables presentan antagonismo del receptor TP y
están indicados por tanto como útiles en el tratamiento de
enfermedades mediadas por la acción de tromboxano en el receptor TP.
Las afecciones mediadas por la acción de tromboxano en el receptor
TP incluyen trastornos renales, asma o lesiones gástricas.
En ciertas situaciones se prevé que la
administración de un compuesto que presenta antagonismo de los
receptores TP en combinación con un compuesto que presenta
antagonismo de los receptores EP_{1} puede ser ventajosa.
Ciertos compuestos de la invención son
selectivos de EP_{1} por encima del EP_{3}.
Actualmente, no se han observado efectos
toxicológicos con los compuestos de la invención.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin
limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas
en esta memoria, se incorporan a la presente como referencia como
si se indicara específica e individualmente que cada publicación
individual se incorpora a la presente como referencia como si
estuviera expuesta en su totalidad.
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran
la preparación de los compuestos farmacológicamente activos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
AcOH, ácido acético, Bn (bencilo), Bu, Pr, Me,
Et (butilo, propilo, metilo, etilo), DMSO (sulfóxido de dimetilo),
DCM/MDC (diclorometano), DME (etilenglicol dimetil éter), DMF
(N,N-dimetilformamida), EDTA (ácido
etilendiamintetraacético), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol),
HPLC (cromatografía líquida de alta presión), IPA (isopropanol),
LCMS (cromatografía líquida/espectroscopia de masas), MDAP
(Autopreparación Dirigida a Masas), MeOH (metanol), ML (aguas
madres), NMR (Resonancia Magnética Nuclear (espectro)), NMP
(n-metil pirrolidona), Ph (fenilo), pTSA (ácido
para-tolueno sulfónico), RT/Rt (tiempo de
retención), SM (material de partida), SPE (Extracción en Fase
Sólida - cromatografía en cartucho de gel de sílice), TBAF (fluoruro
de tetrabutilamonio), TBME (butilo terciario metil éter), THF
(tetrahidrofurano), s, d, dd, t, q, m, a (singlete, doblete, doble
de dobletes, triplete, cuartete, multiplete, ancho).
En la presente memoria, se pueden usar técnicas
convencionales para tratar las reacciones y purificar los productos
de los Ejemplos.
Las referencias de los Ejemplos que siguen se
refieren al secado de las capas orgánicas, o las fases se pueden
referir al secado de la solución sobre sulfato de magnesio o sulfato
de sodio y a la separación por filtración del agente de secado de
acuerdo con técnicas convencionales. Los productos pueden en general
obtenerse eliminando el disolvente por evaporación a presión
reducida.
La purificación de los Ejemplos se puede llevar
a cabo por métodos convencionales tales como cromatografía y/o
recristalización, usando disolventes adecuados. Los expertos en la
materia conocen los métodos cromatográficos e incluyen, p. ej.,
cromatografía en columna, cromatografía ultrarrápida, HPLC
(cromatografía líquida de alta resolución) y MDAP (autopreparación
dirigida a masas).
El término "Biotage", cuando se usa en el
presente documento, se refiere a cartuchos de gel de sílice
pre-cargados que se comercializan en el
mercado.
Se utilizaron las siguientes condiciones de LCMS
en la preparación de los Ejemplos.
- \bullet
- Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 \mum ABZ+PLUS
- \bullet
- Caudal: 3 ml/min
- \bullet
- Volumen de inyección: 5 \mul
- \bullet
- Temp: Temperatura ambiente
- \bullet
- Intervalo de detección UV: 215 a 330 nm
- Disolventes:
- A: ácido fórmico al 0,1% + acetato de amonio 10 mMolar.
- \quad
- B: acetonitrilo al 95% + ácido fórmico al 0,05%
Todos los tiempos de retención se miden en
minutos.
Se mantuvieron a reflujo
4-cloro-2-(hidroximetil)fenol
(5 g, 31 mmol), bromuro de bencilo (3,74 ml, 31 mmol) y carbonato
de potasio (4,78 g, 34 mmol) en acetona (30 ml) durante dos horas.
La TLC no exhibió más SM (material de partida). Se enfrió, se
separó el sólido por filtración y se sometió a vacío (el filtrado)
para dar un aceite transparente (8,2 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (1H, t),
4,68 (2H, d, J = 6,4Hz), 5,07 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,6
(1H, d, J = 8,6Hz), 7,30-7,39 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
{5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metanol
(8,2 g, 33 mmol) en diclorometano seco en atmósfera de nitrógeno y
se enfrió hasta -10ºC. Se añadió tribromuro de fósforo (3,12 ml, 33
mmol) en diclorometano seco (15 ml) lentamente. La mezcla se dejó a
-10ºC durante 15 min, después se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. La TLC no reveló más material de partida. La
mezcla luego se inactivó con una solución saturada de
hidrógenocarbonato sódico añadida muy lentamente. La mezcla se
diluyó con diclorometano y se añadió salmuera para ayudar en la
separación. La fase orgánica se lavó con agua (x2), después se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó (columna SPE de
50 g). Se separa el producto usando acetato de etilo al 5% en
isohexano. Se obtiene un sólido blanquecino (8,1 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 4,53 (2H, s),
5,14 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,8,
2,6Hz), 7,32-7,47 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(J. Org. Chem., 1988, 53,
2392-94).
Se calentó una suspensión de cinc (2,5 g) en THF
(1 ml) que contenía 1,2-dibromoetano (146 \mul,
1,53 mmol) a 65ºC durante 1 minuto. La mezcla se enfrió hasta 25ºC
y se añadió clorotrimetilsilano (132 \mul; 1,15 mmol). Se agitó a
20ºC durante 15 minutos.
Se añadió gota a gota éter fenilmetílico de
4-cloro-2-(bromometil)fenilo
(3 g, 9,6 mmol) en THF a la suspensión anterior de polvo de cinc
activado. La solución se transfirió entonces (usando un acrodisco
redondo para separar el cinc por filtración) a una mezcla de
6-bromo-2-piridinacarboxilato
de etilo (1,2 g, 5,3 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (cantidad
catalítica) en THF seco (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. El producto
resultante (aproximadamente 0,0096 mol) y metanotiolato de sodio
(3,36 g, 5 equivalentes) en DMF (\sim10 ml)) se calentó a 100ºC
durante una noche. LC/MS - se vio bien. Se enfrió, se inactivó
(diluyó) con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x), se secó
sobre MgSO_{4}. Parte del compuesto se rompió al agregar agua. Se
mezclaron entre sí el residuo de la fase orgánica y el residuo
sólido y se utilizaron en la etapa siguiente.
El producto y 0,5 ml de H_{2}SO_{4} se
calentaron hasta reflujo en etanol (30 ml) durante una noche. La
LC/MS - se vio bien. Se enfrió, se sometió a vacío, se inactivó
(diluyó) con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). El
residuo se purificó por cromatografía (Biotage, acetato de etilo al
25% en isohexano) para dar un sólido blanco (1 g).
Rt = 3,24, [MH+] 292,294 [MH-] 290,292.
El compuesto del título se preparó en un modo
similar a
6-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo, usando
5-bromo-3-piridinacarboxilato
de etilo en lugar de
6-bromo-2-piridinacarboxilato
de etilo. Rt = 3,18 [MH+] 292, 294.
Procedimiento General
1
Una mezcla de
6-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo (92 mg, 0,31 mmol), carbonato de potasio (109 mg, 2,5
equivalentes) y bromuro de
4-cloro-2-fluorobencilo
(78 mg, 1,1 equivalentes) en acetona (\sim6 ml) se calentó a 50ºC
durante 3-4 horas hasta que no hubo más SM (material
de partida). Se enfrió, se separó por filtración y se lavó con
acetona. La LC/MS se vio bien, Rt 4,05. Se purificó por SPE, el
producto se formó con acetato de etilo \sim20% en isohexano. Se
obtuvieron 108 mg de un sólido blanco. Rt = 4,05 [MH+] 434, 437.
Procedimiento General
1A
A 100 mg del fenol apropiado
{6-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-2-piridinacarboxilato)
de etilo o
5-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-3-piridinacarboxilato}
de etilo (0,34 mmol) en \sim3 ml de acetona, se le añadieron 2,5
eq de K_{2}CO_{3} (0,86 mmol 118 g) y 1,1 equivalentes de
bromuro de bencilo (0,37 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 4
horas. La LC/MS - no reveló material de partida. Se enfrió, se
separó el sólido por filtración y se sometió a vacío. Se purificó
por SPE (10 g, Flashmaster). Se comenzó con acetato de etilo al 5%
en isohexano, se separó el exceso de bromuro de bencilo. Luego se
usó acetato de etilo al 15-20% (en isohexano) - el
producto se separó. Se obtuvo LC/MS. Se obtuvieron aproximadamente
100 mg de producto.
Los siguientes compuestos se prepararon haciendo
reaccionar el bromuro de bencilo apropiado con
6-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-2-piridinacarboxilato,
usando métodos similares al descrito para el Procedimiento General
1 o el Procedimiento General 1A:
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
6-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo (60 mg, 0,21 mmol) en dimetilformamida seca (2,1 ml) a
temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadió carbonato de
potasio (44 mg, 0,32 mmol) a la solución agitada. Se añadió bromuro
de 2-clorobencilo (51 mg, 0,25 mmol) a la solución
agitada. La solución se calentó a 80ºC durante \sim17 horas (una
noche). La reacción se trató para proporcionar el compuesto del
título.
Rt = 3,61 [MH+] 416, 419.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
6-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo (128 mg, 0,44 mmol), trifenilfosfina (115 mg, 0,44 mmol),
diisopropilazodicarboxilato (86 \mul, 0,44 mmol) y
ciclopentanometanol (43 \mul, 0,4 mmol) en THF (5 ml) a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron más alícuotas de
trifenilfosfina (58 mg, 0,22 mmol), diisopropilazodicarboxilato (43
\mul) y ciclopentanometanol (22 \mul, 0,2 mmol), y la reacción
se agitó durante otras 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y
el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando
acetato de etilo al 15% en isohexano para dar el compuesto del
título en forma de un aceite transparente (164 mg). Rt = 4,13 [MH+]
374, 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del fenol (0,060 g, 0,12
mol) en DMF seca (2,1 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de
argón. Se añadió carbonato de potasio (0,044 mg, 0,32 mmol) a la
solución agitada. El bromuro de alquilo deseado (RBr, 0,25 mol) se
añadió a la solución agitada. La solución se calentó a 80ºC durante
\sim17 horas (durante una noche). Se trató la reacción y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2},
eluyendo con hexano que contenía un gradiente de acetato de etilo
(100-25%) para proporcionar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon haciendo
reaccionar el bromuro de bencilo apropiado, bromuro de alquilo o
bromuro de alquenilo con
6-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-2-piridinacarboxilato,
usando métodos similares al descrito para el Procedimiento General
2, usando 1,5 a 3 equivalentes de carbonato de potasio:
\newpage
Ejemplo de Referencia
1
Se agitó
6-({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-2-piridinacarboxilato
de etilo (5,26 g, 13,8 mmol) a 60ºC durante 2 horas en etanol (15
ml) y solución de hidróxido sódico 2 M (5 mL). La mezcla de reacción
se enfrió y evaporó. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con
éter dietílico. La fase acuosa luego se acidificó con ácido acético
glaciar y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título en forma
de un aceite amarillo (4,78 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 4,19 (2H, s),
4,98 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,21-7,18
(4H, m), 7,32-7,33 (4H,m), 7,77 (1H, t, J = 7,7Hz),
8,04 (1H, d, J = 7,6Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se agitó
6-({5-cloro-2-[(2-metil-2-propen-1-il)oxi]fenil)metil)-2-piridinacarboxilato
de etilo (60 mg, 0,17 mmol) a 60ºC durante 2 horas en etanol (3 ml)
y solución de hidróxido sódico 2 M (0,4 ml). La mezcla de reacción
se enfrió y evaporó. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con
éter dietílico. La fase acuosa luego se acidificó con ácido acético
glaciar y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título en forma
de un aceite amarillo (38 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,67 (3H, s);
4,18 (2H, s); 4,34 (2H, s), 4,90 (1H, s), 4,92 (1H, s), 6,76 (1H, d
J 8,8Hz), 7,15-7,17 (2H, m), 7,33 (1H, s a), 7,76
(1H, s a), 8,01 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\newpage
Se suspendió
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo (421,4
mg, 0,97 mmol) en etanol (4 ml) e hidróxido sódico 2 M (1 ml) y se calentó a 90ºC durante 1,75 horas. La reacción se completó después de aproximadamente 1 hora. LC/MS: Rt = 3,29 [ES+] 406, 408 [ES-] 404, 406
mg, 0,97 mmol) en etanol (4 ml) e hidróxido sódico 2 M (1 ml) y se calentó a 90ºC durante 1,75 horas. La reacción se completó después de aproximadamente 1 hora. LC/MS: Rt = 3,29 [ES+] 406, 408 [ES-] 404, 406
El sólido blanco se diluyó con agua. El sólido
se recogió por filtración y se secó en una pistola de secado
durante una noche a 50ºC. Se recogió el sólido blanco (387,2 mg,
93%).
LC/MS: Rt = 3,28 [ES+] 404, 406, 408.
^{1}H NMR (d-_{6} DMSO) \delta:
4,09 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J = 7,6, 1,1Hz), 7,13
(1H, d, J = 8,8Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,7,
2,7Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,3, 2,2Hz), 7,46 (1H, dd, J = 10,0, 2,1
Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,2, 8,2Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,6, 7,6Hz),
7,67 (1H, dd, J = 7,6, 1,1 Hz).
Se agitó una mezcla de 95 g (0,569 mol) de ácido
2,6-piridinadicarboxílico en 1 litro de etanol
mientras se añadían 50 ml de ácido sulfúrico cautelosamente. La
suspensión resultante se calentó a 90ºC, y todo se convirtió en una
solución al cabo de \sim10 minutos. Se mantuvo a reflujo durante 4
horas, se disolvió aproximadamente 80% pero no hubo cambios, de
modo que se añadieron otros 10 ml de ácido sulfúrico y se mantuvo a
reflujo durante una noche - sin cambios. Se enfrió, se evaporó y se
disolvió en éter/agua/hielo y se añadieron 200 ml de amonio acuoso
concentrado. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar 82,6 g
de un sólido blanco.
Reacción
1
Se añadieron 2,28 g (60 mmol) de borohidruro de
sodio a una solución agitada de 22,3 g (100 mmoles) de
2,6-piridinadicarboxilato de dietilo en 200 ml de
etanol y se agitó durante 4 horas, luego se añadieron 570 mg (15
mmoles) adicionales de borohidruro de sodio y se agitó durante 15
horas. Se evaporó, se disolvió en 200 ml de diclorometano y se lavó
con 50 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las
fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera. Se secó, se
evaporó, se trituró con éter y se retiró por filtración para dar
13,01 g de un sólido de color blanco.
Reacción
2
Se añadieron 11,4 g (0,3 mol) de borohidruro de
sodio en una porción a una solución agitada de 111,5 g (0,5 mol) de
2,6-piridinadicarboxilato de etilo en 1 litro de
etanol y se agitó durante 6 horas, luego se añadieron otros 2,85 g
(0,075 mol) de borohidruro de sodio y la mezcla se agitó durante una
noche antes de evaporarse. El residuo se disolvió en 800 ml de
diclorometano y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con 4 x
50 ml de diclorometano. Los compuestos orgánicos reunidos se
secaron, se evaporaron y se combinaron con el producto de la
reacción 1 (13,1 g). El material reunido se lavó a través de
una almohadilla de sílice en un gran aparato de sinterización con
acetato de etilo (2 litros), que se evaporó y trituró con éter y se
eliminó por filtración para dar 72,6 g de un sólido de color
blanco. Las MLS (aguas madres) se evaporaron y se cromatografiaron
(Biotage) [acetato de etilo/hexano (3:1)] para dar otros 2,9 g de
producto.
Reacción
1
Se añadieron 28,56 g (0,24 mol) de cloruro de
tionilo durante 5 minutos a una solución agitada de 36,2 g (0,2
mol) de
6-(hidroximetil)-2-piridinacarboxilato
de etilo en diclorometano (250 ml) con enfriamiento en un baño de
agua, y se agitó durante 30 minutos. Se evaporó a vacío y se volvió
a evaporar con 100 ml de tolueno para dar 48 g de un aceite blanco,
que se usó inmediatamente.
Reacción
2
Como para la Reacción 1, usando 45,14 g de
6-(hidroximetil)-2-piridinacarboxilato
de etilo y 33 g de cloruro de tionilo en 500 ml de diclorometano.
Rendimiento 59,9 g.
Se añadieron 109,4 g (0,436 mol) de tribromuro
de boro durante 10 minutos a una solución agitada de 90 g (0,335
mol) de
4-cloro-2-yodoanisol
en diclorometano (900 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. El
enfriamiento se eliminó y se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 5 horas. Se vertió en hielo y se diluyó
con otros 800 ml de agua. La fase orgánica se separó, la fase acuosa
se extrajo con diclorometano, y las fracciones orgánicas se lavaron
con bicarbonato sódico saturado, se secaron y se evaporaron para
proporcionar 84,87 g de un sólido blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción
1
Se agitó una mezcla de 53,5 g (0,21 mol) de
4-cloro-2-yodofenol,
55,2 g (0,4 mol) de carbonato de potasio y 48 g (0,215 mol) de
bromuro de
4-cloro-2-fluorobencilo
en acetona (500 ml) y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se
enfrió, se filtró y se evaporó y trituró con hexano (500 ml) a -10ºC
y se separó el sólido por filtración. Las MLS (aguas madres) se
evaporaron a vacío y se re-trituraron con hexano (75
ml) a -10ºC y el sólido se separó por filtración para dar otros 3,1
g de producto. Rendimiento total de 81,5 g.
Reacción
2
Como para la Reacción 1, usando 84,87 g de
4-cloro-2-yodofenol,
76 g de bromuro de
4-cloro-2-fluorobencilo
y 92 g de carbonato de potasio en 900 ml de acetona. Rendimiento
129,36 g. Idéntico por TLC con el producto de la Reacción 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción
1
Se añadieron gota a gota 250 ml (0,5 mol) de
cloruro de isopropilmagnesio 2 M durante 30 minutos a una solución
agitada de 99,25 g (0,25 mol) de
4-cloro-1-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}-2-yodobenceno
en THF seco (1 litro) en argón a -40ºC. Se agitó durante una hora a
-40ºC, luego se añadieron 52 g (0,5 mol) de borato de trimetilo
durante 20 minutos a -40ºC, se eliminó el enfriamiento y la mezcla
se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido
clorhídrico 2 M (500 ml) agitando vigorosamente, la temperatura se
elevó hasta \sim30ºC.
Se separó la fase orgánica, se lavó con
salmuera, se secó, se evaporó, se trituró con éter y se separó el
sólido por filtración. Las MLS (aguas madres) se evaporaron, se
trituraron con éter y el sólido se separó por filtración, se
evaporaron las MLS, se trituraron con éter y el sólido se separó
nuevamente por filtración. Se obtuvieron tres lotes: el primero de
45 g, el segundo de 19 g y el tercero de 7 g. Todos idénticos por
TLC. Rendimiento total de 71 g.
Reacción
2
Como para la Reacción 1, usando 90,5 g de
4-cloro-1-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}-2-yodobenceno,
228 ml de cloruro de isopropilmagnesio y 47,42 g de borato de
trimetilo. Rendimiento 66,8 g. La NMR mostró indicios de impurezas.
LCMS OK.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de 78,56 g (249,4 mmol) de
ácido
(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)borónico,
59,9 g (249,4 mol) de hidrocloruro de
6-(clorometil)-2-piridinacarboxilato
de etilo, 137,68 g (997,7 mol) de carbonato de potasio y 28,89 g
(24,95 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en
tolueno/etanol 1:1 (1840 ml) y se calentó a 90ºC en argón durante 2
horas. Se enfrió, se diluyó con agua/éter y se filtró. La fase
orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 M y agua, se secó durante
una noche (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó. Se disolvió
en diclorometano, se filtró para eliminar parte del material
insoluble y el filtrado se aplicó a una gran columna en Biotage 75
y se eluyó con acetato de etilo al 15% en hexano. Comenzó cierta
purificación pero con menos manchas para eluir con producto, de modo
que el eluyente cambió a acetato de etilo/hexano (1:1) y todas las
fracciones que contenían producto se combinaron y evaporaron. Se
redisolvió en diclorometano (cromatografía Biotage) nuevamente en
una columna del mismo tamaño, eluyendo con 4 litros de
diclorometano/hexano (3:1) cambiando a 5% de etanol en
diclorometano para eliminar el producto restante. Se evaporó a vacío
y se recristalizó a partir de etanol (1 litro) enfriando hasta 20ºC
en un baño de hielo, luego separando por filtración inmediatamente
para dar 46 g de producto. Las MLS (aguas madres) se dejaron durante
el fin de semana, momento en que se separó más sólido y se eliminó
por filtración pero la TLC mostró impurezas que quedaron en el
filtrado. Las MLS se evaporaron y recristalizaron a partir de
etanol (140 ml) para dar 9,4 g de producto. Las NMR y LC/MS de
ambos productos fueron idénticas. (rendimiento total de 55,4 g).
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Se disolvieron 117 g (0,27 mol) de
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]-oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo en etanol (1 litro) (se requiere calentamiento) y se
añadió hidróxido de sodio 2 M (200 ml) aún en caliente. Se dejó
cristalizar y se diluyó a temperatura ambiente con una cantidad
equivalente de agua. Después de una hora a temperatura ambiente, el
sólido se separó por filtración y se lavó con etanol/agua (1:3). Las
MLS (aguas madres) se evaporaron para eliminar el etanol, el sólido
se separó por filtración y los dos lotes se combinaron y lavaron
con agua y éter. Se secó en estufa de vacío durante 16 horas a 40ºC
y 3 días a 60ºC. Rendimiento 110,5 g.
^{1}H NMR (d-6 DMSO) \delta:
4,14 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 7,7, 1,1Hz). 7,14 (1H,
d, J = 8,8Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,7Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,7,
2,7Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 2,0Hz), 7,46 (1H, dd, J = 10,1,
1,9Hz), 7,47 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,7, 7,7Hz), 7,76 (1 H, dd,
J = 7,7, 1,1Hz).
^{13}C NMR (d-6 DMSO)
\delta: 167,9, 159,8 (d, 249,9Hz), 158,2, 157,3, 154,3, 136,6,
133,5 (d, 10,5Hz), 131,3 (d, 5,0Hz), 130,7, 130,1, 127,1, 124,8 (d,
3,4Hz), 124,6, 122,8 (d, 14,6Hz), 122,3, 121,1, 115,9 (d, 24,9Hz),
113,9, 63,3 (d, 3,1Hz), 37,5.
Se suspendió
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de sodio (3,0 g) en acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) con
agitación. Se añadió ácido acético (1,0 ml) para dar dos fases
transparentes que se separaron. La capa de acetato de etilo se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un aceite que se
cristalizó después de algunos minutos. Se añadió tolueno (100 ml) y
la solución se re-evaporó para dar un sólido blanco.
Se dejó a 20 mBar durante 5 horas a 45ºC. 2,69 g.
^{1}H NMR (Bruker AV400) (CD_{3}OD)
\delta: 4,21 (2H, s); 5,03 (2H, s); 7,04 (1H, d J = 8,7Hz);
7,12-7,19 (2H, m); 7,22-7,29 (3H,
m); 7,29-7,34 (1H, m); 7,80 (1H, t, J = 7,7Hz); 7,95
(1H, d, J = 7,7Hz).
Se añadió tribromuro de boro (1349 g) a una
solución de
4-cloro-2-yodoanisol
(1025 g) en diclorometano (10,3 L) en atmósfera de nitrógeno a un
índice tal que la temperatura permaneciera a 0-5ºC.
La solución luego se calentó hasta 20ºC y se agitó durante aprox.
19 h hasta que la reacción se había completado según HPLC. Esta
solución orgánica se añadió a agua (8,2 L) y la mezcla se enfrió
hasta 5ºC a 10ºC. Se añadió DCM (770 ml) y la mezcla bifásica
resultante se agitó luego a 5ºC durante 15 min antes de calentarse
hasta 22ºC y después se agitó finalmente a 22ºC durante 20 min,
antes de separar las fases. La fase orgánica separada se lavó con
bicarbonato de sodio saturado acuoso (3,1 L), agua (3,1 L) y luego
se evaporó en un Buchi para dar el compuesto del título. (963,6
g).
Se añadió cloruro de tionilo (13,8 ml) durante
\sim15 minutos a una solución agitada de
6-(hidroximetil)-2-piridinacarboxilato
de etilo (28,5 g) en MDC (200 ml), manteniendo la temperatura a
10-15ºC usando un baño de agua enfriada con hielo.
Cuando la adición fue completa, la mezcla se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se
repartió entre tolueno (200 ml) y bicarbonato saturado (solución de
bicarbonato sódico, 200 ml). Las capas se separaron y la fase
orgánica se lavó con agua (150 ml). El disolvente se evaporó para
dejar un aceite pálido que se solidificó en reposo. (31,3 g).
A una solución de
4-cloro-2-yodofenol
(899 g, 1 eq) y bromuro de
4-cloro-2-fluorobencilo
(700 g, 1,02 eq) en acetona (8,1 L) se le añadió carbonato de
potasio anhidro (926 g). La suspensión agitada se calentó luego a
reflujo durante 30 min. Se observó 0,12% de material de partida por
HPLC. La mezcla de producto se enfrió a 20-25ºC. La
HPLC mostró el consumo completo del material de partida. El material
inorgánico se eliminó luego por filtración. El residuo se lavó con
acetona (3,6 L) y los lavados y el filtrado reunidos se concentraron
hasta 5 vol por destilación atmosférica. Se añadió isooctano (4,5
L) y se reconcentró hasta 5 vol por destilación atmosférica. Esto
se repitió una vez más. La solución luego se enfrió de 85ºC hasta
75ºC. No hubo precipitación. El lote después se enfrió más hasta
55ºC durante 30 minutos, conduciendo a la formación de una
suspensión inmóvil. El lote se volvió a calentar hasta 65ºC, lo que
diluyó la suspensión. Después se enfrió el lote hasta 55ºC en
aproximadamente 30 minutos. Esto generó una precipitación más
controlada con una suspensión móvil.
Después se enfrió el lote hasta 20ºC en 30 min.
Esto hizo que se formara una capa de producto en todas las
superficies del recipiente, mientras la suspensión permanecía móvil.
La mezcla luego se agitó durante una noche a 20ºC. La mezcla luego
se enfrió hasta -5ºC durante 30 minutos y se envejeció a -5ºC
durante 1,5 h. Se formo una crosta en el fondo del recipiente. Las
aguas madres se reciclaron 4 veces para eliminar este material.
Cuando se desalojó la crosta, ésta se acuñó contra el agitador
causando la ruptura de la parte superior de la guía. El reciclado
final de las aguas madres se eliminó de este recipiente después de
la ruptura manual con una espátula larga. Después el sólido se
recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con isooctano
(1,5 L) enfriado hasta -5ºC. El sólido después se secó a vacío a
45ºC hasta que se obtuvo un peso constante. Rendimiento 1312,4
g.
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Reacción
1
Se disolvió
4-cloro-1-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}-2-yodobenceno
(18,8 g) en THF seco (188 ml) bajo N_{2} y la solución se enfrió
hasta -10ºC en un baño de hielo seco/acetona. A la solución enfriada
se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (47 ml de solución 2 M en
éter dietílico) gota a gota a lo largo de 23 minutos, manteniendo
la temperatura de reacción a -10ºC (temp. máx durante la adición
-9ºC, temp mín durante la adición -12ºC). Después de completar la
adición, el cloruro residual (cloruro de isopropilmagnesio) se lavó
en la reacción con THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
-10ºC durante 15 minutos, luego se añadió
isopropiltetrametildioxaborolano (23 ml) en una porción. Reacción
exotérmica (-10ºC a 5ºC). Se eliminó el baño de enfriamiento y la
mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche bajo
flujo de N_{2} estático.
La mezcla de reacción turbia se inactivó con
adición de solución saturada al 50% de cloruro de amonio (188 ml) y
se agitó, luego se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con
THF (50 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (190 ml). Se
formó una emulsión. Se añadió NaCl sólido para romper la emulsión,
fue necesario calentar con una pistola de aire para terminar la
separación. La solución de THF (todavía levemente turbia) se
evaporó a presión reducida a 40ºC para dejar un sólido húmedo. Se
añadió alcohol isopropílico (50 ml) y se volvió a destilar para
dejar un sólido blanco. Se añadió alcohol isopropílico (20 ml) y la
suspensión blanca se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos.
El sólido se filtró, se lavó con aguas madres, luego se lavó en una
almohadilla con IPA (10 ml, frío) y se secó con aspiración en la
almohadilla. El sólido se transfirió a una placa y se secó en una
estufa de vacío a 50ºC durante un fin de semana para dar el producto
del título (16,77 g). La NMR mostró un producto limpio.
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Reacción
2
Se enfrió una solución de
4-cloro-1-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}-2-yodobenceno
(20 g, 50 mmol) en THF seco (200 ml) hasta -10ºC. Se añadió gota a
gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 50 ml, 100 mmol)
durante \sim15 min, después la mezcla se agitó a -10ºC durante 15
min. Se añadió
2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,3-borolano
(24,4 ml, 120 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadieron TMBE (200 ml) y
NH_{4}Cl (200 ml) y se separaron las capas. La fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta obtener un semisólido
blanco. La trituración con isohexano (50 ml) proporcionó un sólido
blanco. El sólido se separó por filtración, se lavó con isohexano
(20 ml) y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante 18 horas
para producir el compuesto del título (16,2 g).
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Reacción
3
Se enfrió una solución de
4-cloro-1-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}-2-yodobenceno
(20 g, 50 mmol) en THF seco (200 ml) hasta -10ºC. Se añadió gota a
gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en éter dietílico, 50 ml,
100 mmol) durante \sim15 min, después la mezcla se agitó a -10ºC
durante 15 min. Se añadió
2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,3-borolano
(24,4 ml, 120 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadieron TMBE (200 ml) y
NH_{4}Cl (200 ml) y se separaron las capas. La fase orgánica se
lavó con agua (200 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta
un semisólido blanco. La trituración con isohexano (50 ml)
proporcionó un sólido blanco que se filtró, se lavó con isohexano
(20 ml) y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante 18 h para
dar el compuesto del título (16,4 g).
Reacción
1
Se agitó una mezcla de
2-(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(8 g),
6-(clorometil)-2-piridinacarboxilato
de etilo (4 g), K_{2}CO_{3} (5,6 g) y
(tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,2 g)
en tolueno (75 ml) y etanol (5 ml), y se calentó a
80-90ºC durante 4 horas. Se consumió completamente
el SM (material de partida), se formó el producto y cierto producto
homoacoplado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió
agua (100 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos.
Se formó una mezcla bifásica transparente. Las capas se separaron y
la fase orgánica se lavó con agua (100 ml). El disolvente se
evaporó para dejar un sólido amarillo-pardo (11
g).
Se preparó otro lote más de producto bruto de la
siguiente manera: Se agitó una mezcla de
2-(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(16 g),
6-(clorometil)-2-piridinacarboxilato
de etilo (8 g), K_{2}CO_{3} (11,2 g) y
Pd(PPh)_{4}
(tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), (2,4 g)
en tolueno (150 ml) y etanol (10 ml), y se calentó a
80-90ºC durante 6 horas. La HPLC demostró que se
había consumido completamente el SM (material de partida), se había
formado el producto y cierto material homoacoplado. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (150 ml) y la mezcla
se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se formó una mezcla
bifásica transparente. Las capas se separaron y la fase acuosa se
lavó con agua (150 ml). El disolvente se evaporó para dejar un
sólido amarillo-pardo (22 g).
Los dos lotes se combinaron y disolvieron en MDC
(diclorometano, 200 ml). Se filtró la solución para eliminar una
pequeña cantidad de material insoluble. La solución se evaporó y el
residuo se recristalizó a partir de etanol (170 ml) con filtración
en caliente. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente
durante 2 horas, después a 0-5ºC durante 2 horas,
luego se separó el producto sólido por filtración, se lavó con
etanol (25 ml) y se secó en una estufa de vacío durante 18 horas a
45ºC para dar el compuesto del título (21,2 g). La HPLC mostró
algunas impurezas.
Reacción
2
Se añadieron tolueno (55 ml) y etanol (55 ml) a
una mezcla de
2-(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}
fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (11 g, 27 mol), 6-(clorometil)-2-piridinacarboxilato de etilo (5,5 g, 27 mol), K_{2}CO_{3} (7,7 g, 54 mol) y (tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), (1,65 g, 5% mol), y la mezcla se calentó a 80-90ºC durante 1 hora. Se añadió más tolueno (55 ml) y la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. El disolvente se evaporó para dejar un semisólido pardo. El material bruto se recristalizó a partir de etanol (75 ml) con filtración en caliente. El filtrado se enfrió hasta 0,5ºC durante 2 horas. El producto se filtró, se lavó con etanol y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante una noche. Se purificó una muestra de 7 g por cromatografía en gel de sílice (70 g), eluyendo con MDC (fracciones de 100 ml). Las fracciones 2-14 se combinaron y evaporaron para dar un sólido blanco, que se recristalizó a partir de etanol (25 ml).
fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (11 g, 27 mol), 6-(clorometil)-2-piridinacarboxilato de etilo (5,5 g, 27 mol), K_{2}CO_{3} (7,7 g, 54 mol) y (tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), (1,65 g, 5% mol), y la mezcla se calentó a 80-90ºC durante 1 hora. Se añadió más tolueno (55 ml) y la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. El disolvente se evaporó para dejar un semisólido pardo. El material bruto se recristalizó a partir de etanol (75 ml) con filtración en caliente. El filtrado se enfrió hasta 0,5ºC durante 2 horas. El producto se filtró, se lavó con etanol y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante una noche. Se purificó una muestra de 7 g por cromatografía en gel de sílice (70 g), eluyendo con MDC (fracciones de 100 ml). Las fracciones 2-14 se combinaron y evaporaron para dar un sólido blanco, que se recristalizó a partir de etanol (25 ml).
Se disolvió
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo (2 g) en etanol (15 ml) a reflujo. Se añadió hidróxido de
sodio 2 M (3,4 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 30
minutos. La HPLC no mostró material de partida residual. La solución
se filtró y el filtro se lavó con una mezcla de etanol caliente (5
ml) y agua (5 ml). El filtrado y el lavado reunidos se recalentaron
hasta reflujo, y se añadió agua (15 ml) gota a gota durante \sim5
minutos, y se dejó enfriar lentamente la solución transparente
hasta temperatura ambiente. El producto se cristalizó rápidamente a
\sim35ºC. La suspensión espesa resultante se enfrió hasta
20-25ºC y se agitó durante 1 hora. El producto se
aisló y se lavó con etanol:agua 1:3 (20 ml) y luego se secó
durante una noche a 50ºC a vacío para dar el compuesto del título
(1,94 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
(300 mg) en metanol (5 ml) a 60ºC. El
tris(hidroximetil)aminometano (TRIS, 89,5 mg) no se
disolvió en MeOH (1 ml) a TA (temperatura ambiente). La suspensión
de TRIS se añadió a la solución de ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
de una sola vez, lavando con la mezcla de reacción. Inmediatamente
después de la adición, el sólido precipitó y se solidificó. Se
añadió metanol (9 ml) para movilizar la suspensión. La suspensión se
dejó variar la temperatura a 0-40ºC durante el fin
de semana. El análisis de la suspensión por microscopía de luz
polarizada reveló material birrefringente. El sólido se aisló por
filtración y se secó a vacío a 40ºC durante una noche,
proporcionando un sólido blanco (281,6 mg). NMR concordante con una
sal 1:1.
^{1}H NMR (Bruker DPX400)
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,48 (6H, s); 4,07 (2H, s);
5,13 (2H, s); 7,01 (1H, d de d, J = 7,6, 0.8Hz); 7,13 (1H, d, J =
8,7Hz); 7,24-7,32 (3H, m); 7,42-7,50
(2H, m); 7,63 (1H, t, J = 7,7Hz); 7,69 (1H, dd, J = 7,6,
0,8Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
(300 mg,
0,738 mmol) en MIBK (metilisobutilcetona, 2,4 ml) a 80ºC. Se añadió ácido metano sulfónico (12 \mul a partir de un total de 47,9 \mul) a 80ºC. Precipitó el sólido y la mezcla de reacción se solidificó. Se añadió más MIBK (2,6 ml) para movilizar la suspensión. Se añadió el ácido metanosulfónico restante (35,9 \mul) y la suspensión se agitó a 80ºC. La suspensión se dejó variar la temperatura a 0-40ºC durante el fin de semana. El análisis de la suspensión por microscopía de luz polarizada reveló material birrefringente. El sólido se aisló por filtración, se lavó con MIBK y se secó a vacío a 40ºC durante una noche, proporcionando un sólido blanco (226,7 mg).
0,738 mmol) en MIBK (metilisobutilcetona, 2,4 ml) a 80ºC. Se añadió ácido metano sulfónico (12 \mul a partir de un total de 47,9 \mul) a 80ºC. Precipitó el sólido y la mezcla de reacción se solidificó. Se añadió más MIBK (2,6 ml) para movilizar la suspensión. Se añadió el ácido metanosulfónico restante (35,9 \mul) y la suspensión se agitó a 80ºC. La suspensión se dejó variar la temperatura a 0-40ºC durante el fin de semana. El análisis de la suspensión por microscopía de luz polarizada reveló material birrefringente. El sólido se aisló por filtración, se lavó con MIBK y se secó a vacío a 40ºC durante una noche, proporcionando un sólido blanco (226,7 mg).
^{1}H NMR (Bruker DPX400)
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,34 (3H, s); 4,15 (2H, s);
5,10 (2H, s); 7,14 (1H, d, J = 8,8Hz); 7,25 (1H, dd, J = 8,3,
1,9Hz); 7,29-7,36 (3H, m); 7,40-7,48
(2H, m); 7,83-7,91 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo, usando una ruta sintética similar a la "Ruta
alternativa 2".
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo (204,7 g) en etanol (1,5 L) y se agitó en atmósfera de
nitrógeno a reflujo hasta que todo el material de partida estuvo en
solución. Se añadió hidróxido de sodio 2 M (355 ml) y la solución se
calentó a reflujo durante 1 hora, 10 minutos. La HPLC reveló que no
había material de partida residual. La solución se filtró y el
filtro se lavó con una mezcla \sim1:1 de etanol caliente (515 ml)
y agua (520 ml). El filtrado y el lavado reunidos se lavaron y se
volvieron a calentar hasta reflujo y se añadió agua (1,5 L)
lentamente durante 5 minutos. La solución se enfrió entonces hasta
20 +/- 5ºC durante 2 horas y se agitó durante 1 hora. El producto se
retiró por filtración y se lavó con etanol:agua (1:1, 1030 ml),
luego con etanol: agua (\sim1:3; 385 ml etanol:agua 1,15 L). El
sólido resultante se secó hasta un peso constante a 60ºC a vacío,
para dar el compuesto del título. (186 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo (108 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de etanol y 1 ml de agua. Se
añadió hidróxido sódico (4 equivalentes). La mezcla se agitó a 60ºC
hasta que la TLC no reveló más SM (material de partida) (\sim2
horas). La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con acetato de
etilo (3x). Se secó sobre MgSO_{4}. Se obtuvo
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de sodio en forma de un sólido blanco (94 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia 4 a
26
Procedimiento General
3A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el éster apropiado (\sim100 mg) en
3 ml de EtOH y 1 ml de agua. Se añadió hidróxido sódico (4
equivalentes). Se calentó a 60ºC durante dos horas. La LC/MS no
exhibió más SM (material de partida). Se enfrió, se añadió agua, se
extrajo con acetato de etilo (x3) y se secó sobre sulfato de
magnesio.
\newpage
Cada uno de los Ejemplos de Referencia (Ejemplo
de Referencia 4 a Ejemplo de Referencia 26) se preparó a partir del
éster apropiado por un método similar al descrito para el
Procedimiento General 3 o para el Procedimiento General 3A:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-metil]-2-piridinacarboxílico
(81 mg) en diclorometano (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se le
añadió bencenosulfonamida (50 mg),
4-dimetilaminopiridina (3,5 mg) e hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(61 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. Se eliminó el disolvente a vacío y se añadió agua (5 ml). La
mezcla se extrajo con éter (2 x 5 ml) y los extractos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó por autopreparación dirigida a masas para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (46 mg, 42%);
LC/MS [MH+] = 545/547, Rt = 3,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos de Referencia 29 a
36
Los Ejemplos de Referencia 29 a 36 se prepararon
a partir de intermedios apropiados, usando métodos similares al
descrito en el Ejemplo de Referencia 28:
Ejemplo de Referencia
37
A una solución de
4-cloro-6-(hidroximetil)-2-piridinacarboxilato
de metilo (166 mg, Ref: Kittika et al., Tetrahedron,
44 (10), 2821, (1988)) en diclorometano seco (3 ml) se le
añadió cloruro de tionilo (66 \mul). La solución se agitó durante
40 minutos. La LC/MS reveló que se había completado la reacción. El
disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido blanco.
Se añadió tolueno (\sim2 ml), después se eliminó a presión
reducida. El residuo se secó a vacío para dar un sólido blanco.
(175 mg, 97%). LC/MS [MH+] = 220/222, Rt = 2,51 min. Se obtuvo el
compuesto del título en forma de la base libre.
A una solución en agitación de
4-cloro-6-(clorometil)-2-piridinacarboxilato
de metilo (175 mg), en tolueno seco (4 ml) y etanol (4 ml), se le
añadió ácido
(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)borónico
(250 mg), carbonato de potasio (330 mg) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (92 mg). La
mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el disolvente
a presión reducida y se añadieron agua (20 ml) y éter (20 ml) al
residuo. El sólido insoluble se eliminó por filtración en Hyflo y se
lavó con éter. La capa acuosa se separó por filtración y se lavó
con éter (15 ml), y las capas de éter reunidas se lavaron con
salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se purificó por autopreparación
dirigida a masas para dar un sólido blanco (46,3 mg, 12,8%). LC/MS
[MH+] = 468/470 1472, Rt = 4,11 min. La NMR y la LC/MS indicaron
que había tenido lugar la trans-esterificación para
dar el éster etílico.
Se agitaron
4-cloro-6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de metilo (46,3 mg), hidróxido sódico 2 N (0,25 ml) y etanol (1 ml)
a temperatura ambiente durante 1 hora. La LC/MS reveló que se había
completado la reacción. Se eliminó el disolvente a presión reducida
y se añadió agua (\sim5 ml) al residuo. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2 x 5 ml) y los extractos reunidos se lavaron con
salmuera (4 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se lavó con hexano y se secó a vacío a
50ºC para proporcionar el compuesto del título (35,6 mg, 77,9%) en
forma de un sólido rosado pálido. LC/MS [MH+] = 440/442/444, Rt =
3,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
38
Se suspendió ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
(300 mg) en DCM (1,5 ml). Se añadió cloruro de tionilo (268 \mul)
y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Tras enfriar
hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó. El residuo se
disolvió en THF (2,95 ml) y se añadió solución de amonio 0,88 (1,5
ml). Después de 1 hora, la mezcla se evaporó para dar un sólido
color crema que se repartió entre EtOAc y bicarbonato de sodio
saturado acuoso. Las capas se separaron y la capa de EtOAc se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice con hexano que contenía EtOAc
(30-50%) para proveer el compuesto del título (223
mg, 74%).
LC/MS [ES+] = 405/407, RT = 3,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
6-[(5-cloro-2{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-metil]-2-piridinacarboxamida
(115 mg) en cloruro de fosforilo (1,25 ml) a 60ºC durante 5 horas.
Se eliminó el exceso de cloruro de fosforilo a vacío y se añadió
acetato de etilo (5 ml). La solución se lavó con solución saturada
de bicarbonato sódico (5 ml), y la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (5 ml). Los extractos reunidos se lavaron con
salmuera (5 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó por autopreparación dirigida a
masas para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (93 mg, 85%).LC/MS [MH-] = 387/389, RT = 3,77
min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarbonitrilo
(93 mg), azida de sodio (51 mg), cloruro de amonio (42 mg) y
dimetilformamida (1 ml) a 120º durante 11 horas. Después de
enfriar, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
autopreparación dirigida a masas para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (29,7 mg, 29%).
LC/MS [MH+] = 430/432, RT = 3,38 min.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
39
A una solución de
5,6-dimetil-2-piridinacarbonitrilo
(3,68 g, Ref: Guay et al., Bioorg. Med. Chem. Letters,
8 (5); 453, (1998)) en cloroformo (25 ml) se le añadió
gota a gota una solución de ácido m-cloroperbenzoico (7,35
g) en cloroformo (75 ml) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 40 horas. Se añadió sulfito de sodio (2,4 g) y la
mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y el sólido se lavó con
diclorometano. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico saturado
(50 ml) y agua (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío.
El residuo se recristalizó a partir de éter para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (3,44 g, 83%). LC/MS
[MH+] = 149, RT = 1,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A anhídrido acético (12 ml) a 120ºC se le añadió
1-óxido de
5,6-dimetil-2-piridinacarbonitrilo
(3,02 g) y la solución se calentó a 120ºC durante 5 minutos, luego
a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar, la solución se
añadió a hielo (aprox. 80 g) y la mezcla se neutralizó con
bicarbonato de sodio. Se extrajo con éter (80 ml y después 2 x 40
ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía Biotage eluyendo con hexano : acetato de
etilo 2:1 para dar el compuesto del título (2,60 g, 67%) en forma de
un sólido amarillo pálido.
LC/MS [MH+] = 191, RT = 2,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (65 mg) a una
solución de acetato de
(6-ciano-3-metil-2-piridinil)metilo
(2,89 g) en metanol (20 ml), y la mezcla se agitó en argón a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se concentró a vacío hasta
aprox. ½ volumen y se añadió agua (40 ml). La mezcla se neutralizó
con ácido acético al 5% (1,2 ml) y se extrajo con diclorometano (40
ml, luego 2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera (20 mL), se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía Biotage eluyendo
con hexano : acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto del título
(1,45 g, 64%) en forma de un sólido de color amarillo ligero
pálido. LC/MS [MH+] = 149, RT = 1,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
6-(hidroximetil)-5-metil-2-piridinacarbonitrilo
(184 mg) y cloruro de tionilo (0,16 ml) en diclorometano (3,5 ml) a
temperatura ambiente durante 7 horas. Se eliminó el disolvente a
vacío y se añadió tolueno (2 ml), luego se eliminó a vacío para dar
el compuesto del título (205 mg, 99%) en forma de un sólido de
color amarillo ligero pálido.
LC/MS [MH+] = 167/169, RT = 2,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-(clorometil)-5-metil-2-piridinacarbonitrilo
(132,5 mg) en tolueno seco (4 ml) y etanol (4 ml) se le añadieron
ácido
(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)borónico
(250 mg), carbonato de potasio (330 mg) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (92 mg), y
la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el
disolvente a vacío y se añadieron agua (20 ml) y éter (20 ml). El
sólido insoluble se filtró sobre Celite y se lavó con éter. La capa
acuosa se extrajo adicionalmente con éter (15 ml) y los extractos
combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
autopreparación dirigida a masas para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo ligero pálido.
LC/MS [MH+] = 401/403, RT = 3,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-metil]-5-metil-2-piridinacarbonitrilo
(127 mg) en solución de hidróxido sódico 2 M (0,8 ml) y etanol (4
ml) a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a vacío y
se añadió agua (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3
x 5 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml),
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar
el compuesto del título (107 mg, 81%) en forma de un sólido blanco.
LC/MS [MH+] = 419/421, RT = 3,57 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-metil]-5-metil-2-piridinacarboxamida
(105 mg) en ácido clorhídrico conc. (6 ml) y dioxano (6 ml) a
reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró a vacío y el
residuo se purificó por autopreparación dirigida a masas. Se
disolvió en etanol (4 ml) y se añadió solución de hidróxido sódico
2 M (0,3 ml). Se eliminó el disolvente a vacío y se añadió agua (5
ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml) y los
extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar el
compuesto del título (36 mg, 33%) en forma de un sólido blanco.
LC/MS [MH+] = 420/422, RT = 3,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
40
A una solución de
3,6-dimetil-2-piridinacarbonitrilo
(8,20 g, se puede preparar como se describe en Russell et
al., J. Med. Chem., 48(5), 1367, (2005)) en cloroformo
(60 ml) se le añadió gota a gota una solución de ácido
m-cloroperbenzoico (20 g) en cloroformo (210 ml) y
la solución se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se
añadió sulfito de sodio (2,4 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 h,
se filtró y el sólido se lavó con diclorometano. El filtrado se
lavó con bicarbonato sódico saturado (120 ml) y agua (120 ml), se
secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se
recristalizó a partir de éter para proporcionar el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido (5,28 g, 58%).
LC/MS [MH+] = 149, RT = 1,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A anhídrido acético (20 ml) a 120ºC se le añadió
1-óxido de
3,6-dimetil-2-piridinacarbonitrilo
(5,28 g) y la solución se calentó a 120ºC durante 5 minutos, luego
a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la solución se
añadió a hielo (aprox. 150 g) y la mezcla se neutralizó con
bicarbonato de sodio. Se extrajo con éter (170 ml y después 2 x 75
ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (60 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía Biotage eluyendo con hexano : acetato de
etilo 2:1 para dar el compuesto del título (3,62 g, 67%) en forma de
un aceite amarillo pálido.
LC/MS [MH+] = 191, RT = 2,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (82 mg) a una
solución de acetato de
(6-ciano-5-metil-2-piridinil)metilo
(3,62 g) en metanol (25 ml) y la mezcla se agitó en argón a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró a vacío hasta
aprox. ¼ volumen y se añadió agua (50 ml). La mezcla se neutralizó
con ácido acético al 5% (1,5 ml) y se extrajo con diclorometano (50
ml, luego 2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera (25 mL), se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El residuo se recristalizó a partir de éter:hexano para
proporcionar el compuesto del título (2,26 g, 80%) en forma de un
sólido de color amarillo ligero pálido.
LC/MS [MH+] = 149, RT = 1,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
6-(hidroximetil)-3-metil-2-piridinacarbonitrilo
(148 mg) y cloruro de tionilo (0,16 ml) en diclorometano (3,5 ml) a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se eliminó el disolvente a
vacío y se añadió tolueno (2 ml) a vacío para proporcionar el
compuesto del título (160 mg, 96%) en forma de un sólido
gris-verde pálido.
LC/MS [MH+] = 167/169, RT = 2,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-(clorometil)-3-metil-2-piridinacarbonitrilo
(132,5 mg) en tolueno seco (4 ml) y etanol (4 ml) se le añadió
ácido
(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)borónico
(250 mg), carbonato de potasio (330 mg) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (92 mg) y
la mezcla se agitó a reflujo durante 2,5 horas. Se eliminó el
disolvente a vacío y se añadieron agua (20 ml) y éter (20 ml). El
sólido insoluble se filtró sobre Celite y se lavó con éter. La capa
acuosa se extrajo adicionalmente con éter (15 ml) y los extractos
combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
autopreparación dirigida a masas para proporcionar el compuesto del
título (204 mg, 64%) en forma de un sólido blanco.
LC/MS [MH+] = 401/403, RT = 3,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-metil]-3-metil-2-piridinacarbonitrilo
(202 mg) en solución al 20% de hidróxido sódico (3 ml) y etanol (2
ml) a reflujo durante 12 horas. Se eliminó el disolvente a vacío y
el residuo se lavó con agua y éter y se secó a vacío a 40º para
proporcionar el compuesto del título (60 mg, 27%) en forma de un
sólido blanco.
LC/MS [MH+] = 420/422, RT = 3,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
41
Se agitó una mezcla de
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxilato
de etilo (453 mg), tiometóxido de sodio (370 mg) y dimetilformamida
(5 ml) a 100ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar, se añadió
agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25
ml). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico conc. y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos combinados
se lavaron con agua (10 mL), se secaron con MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El residuo se lavó con agua y recristalizó a
partir de éter para proporcionar el compuesto del título (208 mg,
76%) como un sólido de color amarillo ligero pálido.
LC/MS [MH+] = 264/266, RT = 2,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución/suspensión de ácido
6-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-2-piridinacarboxílico
(308 mg) en diclorometano seco (12 ml) se le añadieron
2,2,2-tricloroacetimidato de
t-butilo (1,67 ml) y trifluoruro de boroeterato de
dietilo (0,05 ml) y la mezcla se agitó en argón a temperatura
ambiente durante 44 horas. Se añadió diclorometano (15 ml) y la
mezcla se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml).
La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml) y los
compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó por autopreparación dirigida a masas para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (91 mg, 24%).
LC/MS [MH-] = 318/320, RT = 3,58 min.
Debe entenderse que la presente invención
incluye todas las combinaciones de subgrupos particulares y
preferidos descritos en la presente memoria anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
analizar usando los siguientes ensayos para demostrar su actividad
antagonista o agonista prostanoide in vitro e in vivo
y su selectividad.
Los receptores de prostaglandina que se pueden
investigar son DP, EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, IP y
TP.
La capacidad de los compuestos para antagonizar
los receptores EP_{1} y EP_{3} se puede demostrar usando un
ensayo de movilización del calcio funcional. Brevemente, las
propiedades antagonistas de los compuestos se evalúan por su
capacidad para inhibir la movilización del calcio intracelular
([Ca^{2}+]_{i}) en respuesta a la activación de los receptores
EP_{1} o EP_{3} por la hormona agonista natural prostaglandina
E_{2} (PGE_{2}). El aumento de las concentraciones de
antagonista reduce la cantidad de calcio que una concentración dada
de PGE_{2} puede movilizar. El efecto neto es desplazar la curva
concentración de PGE_{2} -efecto a concentraciones más altas de
PGE_{2}. La cantidad de calcio producida se evalúa usando un
colorante fluorescente sensible al calcio tal como
Fluo-4, AM y un instrumento adecuado tal como un
lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR). El aumento de
las cantidades de [Ca^{2+}]_{i} producido por la
activación del receptor aumenta la cantidad de fluorescencia
producida por el colorante y causa un aumento de la señal. La señal
se puede detectar usando el instrumento FLIPR y los datos generados
se pueden analizar con un software adecuado para ajuste de
curvas.
El ensayo de movilización de calcio de EP_{1}
o EP_{3} humano (en lo sucesivo denominado "el ensayo de
calcio") utiliza células de ovario de hámster chino K1
(CHO-K1) a las cuales se les ha transfectado
previamente un vector estable (pCIN; BioTechniques 20(1996):
102-110) que contenía cDNA o bien de EP_{1} o de
EP_{3}. Se cultivan las células en matraces adecuados que
contienen medio de cultivo tal como DMEM:F-12
enriquecido con suero de ternera fetal al 10% v/v,
L-glutamina 2 mM, geneticina a 0,25 mg/ml,
flurbiprofen 100 \muM y puromicina a 10 \mug/ml.
Para el ensayo, se recogen las células usando un
reactivo patentado que separa las células tal como Versene. Se
resuspenden las células en una cantidad adecuada de medio de cultivo
fresco para introducción en una placa de 384 pocillos. Después de
incubación durante 24 horas a 37ºC se reemplaza el medio de cultivo
con un medio que contiene Fluo-4 y el detergente
ácido plurónico, y se realiza una incubación adicional. Se añaden
entonces las concentraciones de los compuestos a la placa con el
fin de construir las curvas concentración-efecto.
Esto se puede realizar en el FLIPR con el fin de evaluar las
propiedades agonistas de los compuestos. Se añaden entonces las
concentraciones de PGE_{2} a la placa con el fin de evaluar las
propiedades antagonistas de los compuestos.
Los datos así generados se pueden analizar por
medio de una rutina de ajuste de curvas por ordenador. Se puede
estimar entonces la concentración de compuesto que produce una
inhibición semi-máxima de la movilización del
calcio inducida por PGE_{2} (pIC_{50}).
Ensayo de competición usando
[^{3}H]-PGE2.
Se determinan las potencias de los compuestos
usando un ensayo de unión de un radioligando. En este ensayo se
determinan las potencias de los compuestos a partir de su capacidad
para competir con la prostaglandina E_{2} tritiada
([^{3}H]-PGE_{2}) para unirse al receptor
EP_{1} humano.
Este ensayo utiliza células K1 de ovario de
hámster chino (CHO-K1) a las que ha sido
transfectado previamente un vector estable que contiene cDNA de
EP_{1}. Se cultivan las células en matraces adecuados que
contienen medio de cultivo tal como DMEM:F-12
enriquecido con suero de ternera fetal al 10% v/v,
L-glutamina 2 mM, geneticina a 0,25 mg/ml,
puromicina a 10 \mug/ml e indometacina 10 \muM.
Se desprenden las células de los matraces de
cultivo por incubación en solución salina tamponada con fosfato,
libre de calcio y magnesio, que contiene ácido
etilendiaminotetraacético sal disódica 1 mM (Na_{2}EDTA) e
indometacina 10 \muM, durante 5 min. Se aíslan las células por
centrifugación a 250 x g durante 5 min y se suspenden en un tampón
enfriado con hielo tal como Tris 50 mM, Na_{2}EDTA 1 mM, NaCl 140
mM, indometacina 10 \muM (pH 7,4). Se homogenizan las células
usando un desintegrador de tejidos Politron (pulsos de 2 x 10 s en
la posición máxima), se centrifugan a 48.000 x g durante 20 min y el
sedimento que contiene la fracción de la membrana se lava
(opcional) tres veces mediante suspensión y centrifugación a 48.000
x g durante 20 min. El sedimento membranal final se suspende en un
tampón de ensayo tal como ácido
2-[N-morfolino]etanosulfónico 10 mM,
Na_{2}EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM (pH 6). Se congelan alícuotas a
-80ºC hasta que sean requeridas.
Para el ensayo de unión se incuban las membranas
celulares, los compuestos competidores y
[^{3}H]-PGE2 (concentración final de ensayo 3 nM)
en un volumen final de 100 \mul durante 30 min a 30ºC. Todos los
reactivos se preparan en tampón de ensayo. Las reacciones se
terminan por filtración rápida con vacío sobre filtros GF/B usando
un recolector celular Brandell. Se lavan los filtros con tampón de
ensayo enfriado con hielo, se secan y la radiactividad retenida
sobre los filtros se mide por contaje por centelleo líquido en un
contador de centelleo Packard TopCount.
Se analizan los datos usando técnicas de ajuste
de curvas no lineales para determinar la concentración de compuesto
que produce el 50% de inhibición de la unión específica
(IC_{50}).
Para determinar si un compuesto tiene actividad
agonista o antagonista en el receptor TP se puede realizar un
ensayo de movilización del calcio funcional. En síntesis, las
propiedades del antagonista se evalúan por su capacidad de inhibir
la movilización de calcio intracelular ([Ca^{2+}]_{i}) en
respuesta a la activación de los receptores TP por el mimético
estable TXA_{2} U46619
(9,11-didesoxi-11\alpha,9\alpha-epoxi-metanoprostaglandina
F2 \alpha; comercializado, p. ej., por
Sigma-Aldrich). El aumento de las concentraciones de
antagonista reduce la cantidad de calcio que una concentración dada
de U46619 puede movilizar. El efecto neto es desplazar la curva
concentración de U46619 -efecto. La cantidad de calcio producida se
evalúa usando un colorante fluorescente sensible al calcio tal como
Fluo-4, AM y un instrumento adecuado tal como un
lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR). El aumento de
las cantidades de [Ca^{2+}]_{i}
producido por la activación del receptor aumenta la cantidad de fluorescencia producida por el colorante y causa un aumento de la señal. La señal se puede detectar usando el instrumento FLIPR y los datos generados se pueden analizar con un software adecuado para ajuste de curvas. La actividad agonista de los compuestos se determina por su capacidad para causar un aumento en la movilización intracelular en ausencia de U46619.
producido por la activación del receptor aumenta la cantidad de fluorescencia producida por el colorante y causa un aumento de la señal. La señal se puede detectar usando el instrumento FLIPR y los datos generados se pueden analizar con un software adecuado para ajuste de curvas. La actividad agonista de los compuestos se determina por su capacidad para causar un aumento en la movilización intracelular en ausencia de U46619.
El ensayo de movilización de calcio de TP humano
utiliza células de ovario de hámster chino K1
(CHO-K1) a las cuales se ha transfectado
previamente un vector estable (pCIN; BioTechniques 20(1996):
102-110) que contenía cDNA de TP. Se cultivan las
células en matraces adecuados que contienen medio de cultivo tal
como DMEM:F-12 enriquecido con suero de ternera
fetal al 10% v/v, L-glutamina 2 mM, geneticina a
0,25 mg/ml, flurbiprofen 100 \muM y puromicina a 10
\mug/ml.
Para el ensayo, se recogen las células usando un
reactivo patentado que separa las células tal como Versene. Se
resuspenden las células en una cantidad adecuada de medio de cultivo
fresco para introducción en una placa de 96 pocillos. Después de
incubación durante 24 horas a 37ºC se reemplaza el medio de cultivo
con un medio que contiene Fluo-4 y el detergente
ácido plurónico, y se realiza una incubación adicional. Se añaden
entonces las concentraciones de los compuestos a la placa con el
fin de construir las curvas concentración-efecto.
Esto se puede realizar en el FLIPR con el fin de evaluar las
propiedades agonistas de los compuestos. Se añaden entonces las
concentraciones de U46619 a la placa con el fin de evaluar las
propiedades antagonistas de los compuestos.
Los datos así generados se pueden analizar por
medio de una rutina de ajuste de curvas por ordenador. Se puede
estimar entonces la concentración de compuesto que produce una
inhibición semi-máxima de la movilización del
calcio inducida por U46619 (pIC_{50}), y el porcentaje de
activación causado por los compuestos directamente se puede usar
para determinar si existe algún agonismo.
Si los resultados se presentan con respecto al
compuesto del Ejemplo 3, se refieren a la sal de sodio.
Los compuestos de los Ejemplos
1-41 se ensayaron en el ensayo de unión para el
receptor humano prostaonide EP_{1}. Los resultados se expresan
como valores pIC_{50}. Un pIC_{50} es el logaritmo_{10}
negativo de IC_{50}. Los resultados dados son promedios de varios
experimentos. Los compuestos de los Ejemplos 1-26 y
28-41 presentaron un valor de pIC50 \geq6. Más
particularmente, los compuestos de los Ejemplos 3, 4,
10-12, 14, 28-30,
33-34, 36 y 38-39 exhibieron un
valor pIC_{50} \geq7,5. Los compuestos de los Ejemplos 27 y 41
exhibieron valores pIC_{50} <6.
Los compuestos de los Ejemplos
2-20 y 28-41 (bases libres o sales
de sodio) se ensayaron en el ensayo de movilización de calcio de
EP_{1} humano. Los resultados se expresan como valores pKi
funcionales. Un pKi funcional es el logaritmo_{10} negativo de la
constante de disociación antagonista según lo determinado en el
ensayo de movilización de calcio de EP_{1} humano. Los resultados
dados son promedios de varios experimentos. Los compuestos de los
Ejemplos 2-20, 28-30 y
33-39 exhibieron un valor pKi funcional >6. Más
particularmente, los compuestos de los Ejemplos
2-4, 12, 13, 18, 28-30, 34 y
36-38 exhibieron un valor pKi funcional de
\geq7,5. Los compuestos de los Ejemplos 31-32 y
40-41 exhibieron un valor pKi funcional <6.
Los compuestos de los Ejemplos
2-4, 8-20 y 28-41
(bases libres o sales de sodio) se ensayaron en el ensayo de
movilización de calcio de EP_{3} humano. Los resultados se
expresan como valores pKi funcionales. Un pKi funcional es el
logaritmo_{10} negativo de la constante de disociación antagonista
según lo determinado en el ensayo de movilización de calcio de
EP_{3} humano. Los resultados dados son promedios de varios
experimentos. Los compuestos de los Ejemplos 2-4,
8-20 y 28-41 exhibieron un valor pKi
funcional de \leq6,5. Los compuestos de los Ejemplos 2, 4,
8-11, 15-17, 19,
28-32, 35-36 y 40 exhiben un valor
pKi funcional <5.
Los compuestos de los Ejemplos 1,
3-15, 28-30, 33-34,
36 y 38-39 (bases libres o sales de sodio) se
ensayaron en el ensayo de movilización de calcio de TP humano. Los
resultados se expresan como valores pKi funcionales. Un pKi
funcional es el logaritmo_{10} negativo de la constante de
disociación antagonista según lo determinado en el ensayo de
movilización de calcio de TP humano. Los compuestos de los Ejemplos
3-12, 14, 28, 30, 34, 36, 38 y 39 exhibieron un
valor pKi funcional >6. Más particularmente, los compuestos de
los Ejemplos 3, 12, 34, 38 y 39 exhibieron un pKi funcional de
\geq7,5. Los compuestos de los Ejemplos 1, 13, 15, 29 y 33
exhibieron un pKi funcional de <6.
No se observaron efectos toxicológicos en estos
ensayos.
La solicitud de la que forman parte esta
descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como una base
para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las
reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden estar dirigidas
a cualquier característica o combinación de características
descritas aquí. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de
producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo
de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones:
Claims (11)
1. Ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico
o una de sus sales.
2. Ácido
6-[(5-cloro-2-{[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-2-piridinacarboxílico.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 como
una sal de sodio.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 como
una sal de tris(hidroximetil)aminometano.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo o
excipiente farmacéutico.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, para uso como una sustancia terapéutica activa.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, para uso en el tratamiento de una afección mediada por
la acción de PGE_{2} en los receptores EP_{1}.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una afección mediada por la acción de PGE_{2} en los
receptores EP_{1}.
9. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
o la prevención de una afección tal como dolor, o un trastorno
inflamatorio, inmunológico, óseo, neurodegenerativo o renal.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
o la prevención de una afección tal como dolor inflamatorio, dolor
neuropático o dolor visceral.
11. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la reivindicación 1, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II):
en la que P es un grupo
protector;
con un compuesto
en el que L se selecciona entre Cl,
Br y
OH.
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